TWI384999B - 載體之製作方法及其裝置 - Google Patents

Description

載體之製作方法及其裝置

本發明係關於一種製作載體之方法及其裝置，特別是一種可製作不同孔隙度、不同管徑及不同長度載體之方法及其裝置。

目前，載體已廣泛應用於生醫領域當中，而神經導管(nerve guidance conduits)亦是一種條狀載體於組織工程領域的應用，可用以引導神經細胞生長，亦可將阻礙神經再生的細胞及其分泌物阻擋在管外。

以神經導管之製作方法為例，目前有下述幾種製作方法：

1.冷凍乾燥法

其主要係將高分子材料(例如PLLA、PCL或PCE等)溶於溶劑當中而形成高分子溶液，並使該高分子溶液形成長條狀後，以液態氮急速冷卻後，再抽真空乾燥，便可獲得多孔性之條狀載體作為神經導管使用。

然而，此法由於製程繁複，不適用於連續式生產，使其具有製作效率低落及製作品質穩定性不佳之缺點。

2.擠製成型及鹽析法

其主要係以溶劑將高分子材料及鹽類溶解。待溶劑揮發後便可獲得高分子與鹽類的複合材料(polymer/salt composite)。接著，將該複合材料以擠製法(extrusion)製成條狀的神經導管，最後以水洗去除該神經導管中所含之鹽顆粒，便可獲得多孔隙的神經導管。

然而，此法之製程亦較為繁複，亦不適用於連續式生產，使其相同具有製作效率低落及製作品質穩定性不佳之缺點。

3.圓筒編織法

此主要係以高分子纖維作為材料，透過圓筒編織法(cylindrically woven)編織成神經導管。使得高分子纖維之間可形成孔洞。

然而，由於此法係以編織方式製成該神經導管，因此將會使得該神經導管之機械強度不足。

4.氣泡成型法

此法係於高分子中混入如碳酸氫銨(NH₄ HCO₃ )等碳酸顆粒後，塑形為條狀之神經導管後，再將該神經導管浸泡於檸檬酸(citric acid)等酸性水溶液中，以透過該酸性水溶液使該碳酸氫銨顆粒分解為二氧化碳(CO₂ )、氨氣(NH₃ )及水(H₂ O)，利用二氧化碳所形成之氣泡製成具有多孔隙之神經導管。

然而，此法亦不適用於連續式生產，因此相同具有生產製作效率低落之缺點。

前述神經導管之製作方法大多具有製作效率低落，無法適用於連續式生產之缺點，且該製作方法之神經導管品質不穩定，其中該品質不穩定之情形包含有該神經導管之管徑大小參差不齊，該神經導管之孔隙度不均勻，或者該神經導管之緻密度高(孔隙少)，神經細胞不易依附其生長。

此外，球狀載體已廣泛應用於藥物釋放領域。習用球狀載體之製作方法及裝置如中華民國專利第I301422號「載體微球之預固化方法及裝置」發明專利所述，請參照第1圖所示，該裝置係用於製作一球狀載體，其中該習知裝置9設置有一Y型分岔流道91、一固化劑注入孔92、一材料溶液注入孔93及一十字型微流道94，該Y型分岔流道91與該十字型微流道94連接，其中該Y型分岔流道91之分流道與該固化劑注入孔92連通，該固化劑注入孔92可注入一固化劑溶液，及該Y型分岔流道91之另一分流道與該材料溶液注入孔93連通，供一材料溶液注入，該固化劑與該材料溶液於第三端形成一預固化混合溶液，且該第三端與該十字型微流道94連通；此外，一油相溶液由該十字型微流道94之其中二端注入，利用該油相溶液注入該十字型微流道94之剪應力使流入該十字型微流道94之該預固化混合溶液形成各自分離之乳膠晶球，最終形成一載體微球。

然而，公告第I301422號「載體微球之預固化方法及裝置」發明專利案之載體製作僅限於一微球狀載體之連續式生產；再且，由於該裝置僅具有一固化劑注入孔及一材料溶液注入孔，進行載體製作時僅可將預先配置好的固定濃度之固化劑及材料溶液通入該Y型分岔流道91中，因此於製作過程無法即時調整該預固化混合溶液之濃度，而無法即時調整該載體之孔隙度，造成其具有製程可調性不佳之缺點。

基於上述原因，因此，有必要進一步改良上述習知神經導管之製作方法及其裝置。

本發明目的乃改良上述缺點，以提供一種載體之製作方法，以克服習用載體之製作方法不適用於連續式生產之問題。

本發明之次要目的係提供一種載體之製作方法，可於連續式生產過程中即時調整載體之孔隙度、管徑大小及載體長度。

本發明之再一目的係提供一載體之製作裝置，以供進行上述之載體之製作方法。

本發明之又一目的係提供一載體之製作裝置，該載體之製作裝置上具有一稀釋液注入孔以供即時調整製作之載體之孔隙度。

為達到前述發明目的，本發明所運用之技術手段係提供一種載體之製作裝置，係包含：一基板，該基板內設有一第一混合流道、其中含一材料溶液注入孔、一稀釋液注入孔、一固化劑溶液注入孔、一第二混合流道及兩調控液體注入孔；該第一混合流道，具有一注入端及一交接端；該材料溶液注入孔、該稀釋液注入孔及該固化劑溶液注入孔，分別連通至該第一混合流道之注入端；該第二混合流道，具有一輸出端及兩調控液體注入孔輸入端，該第二混合流道係連通至該第一混合流道之交接端；及該調控液體注入孔，係連通至該第一混合流道之交接端。

一種載體之製作方法，係包含：提供一如前述之載體之製作裝置，由該材料溶液注入孔、該稀釋液注入孔及該固化劑溶液注入孔分別注入一材料溶液、一稀釋液及一固化劑溶液，使得該材料溶液、該稀釋液及該固化劑溶液經由該第一混合流道連通至該交接端混合成一載體材料混合液；及由該調控液體注入孔注入與該載體材料混合液不互溶之一調控液體，使該調控液體流至該第一混合流道之交接端藉此調控載體形成，而與該載體材料混合液共同流至該輸出端，且該載體材料混合液於該第二混合流道內受該固化劑溶液固化形成一載體而由該輸出端輸出。

為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：

「實施例一：本發明之載體之製作裝置」

請參照第2及3圖所示，本發明之載體之製作裝置係包含一基板1，該基板1上係設有一第一混合流道2、一材料溶液注入孔3a、一稀釋液注入孔3b、一固化劑溶液注入孔3c、一第二混合流道4及至少一調控液體注入孔5，較佳為二調控液體注入孔5。

請參照第2及3圖所示，舉例而言，本實施例之基板1係由一第一基板11、一第二基板12及一第三基板13所共同疊合而成，該第一基板11、第二基板12及第三基板13係可選擇以螺合或熱壓合方式共同結合作為該基板1。舉例而言，本發明較佳實施例之基板1係可選擇以玻璃材質、高分子材質或壓克力材質製成，且本實施例之第一基板11、第二基板12及第三基板13較佳係選擇壓克力材質製成並以螺合方式結合成該基板1。

請參照第4圖所示，該第一混合流道2係設有一注入端21及一交接端22，其中該第一混合流道2之寬度設為D1(請參照第6圖)。例如，本實施例之第一混合流道2係設置於該第二基板12。本實施例載體之製作裝置的基板1較佳係另設有三分流道2a、2b及2c，該三分流道2a、2b及2c係分別連通於該注入端21。

一材料溶液注入孔3a、一稀釋液注入孔3b及一固化劑溶液注入孔3c，係分別連通至該第一混合流道2之注入端21。例如本實施例之該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b及該固化劑溶液注入孔3c係貫穿該第一基板11，且該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b、該固化劑溶液注入孔3c分別連通至該分流道2a、2b及2c，使該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b、該固化劑溶液注入孔3c可透過該分流道2a、2b及2c連通至該注入端21。其中，該材料溶液注入孔3a係供一材料溶液注入該第一混合流道2；該固化劑溶液注入孔3c係供一固化劑溶液注入該第一混合流道2；且該稀釋液注入孔3b係用以供稀釋液注入該第一混合流道2，以即時調整該材料溶液與該固化劑溶液之比例，該材料溶液、該稀釋液及該固化劑溶液於該第一混合流道2混合後，利用該稀釋液之注入進而達到即時調整該載體之孔隙度。

請參照第4圖所示，該第二混合流道4係具有一輸出端41，其中該第二混合流道4之寬度設為D2(請參照第6圖)，該第二混合流道4係連通至該第一混合流道2之交接端22。例如，本實施例之第二混合流道4係設置於該第二基板12。舉例而言，本實施例之該基板1較佳係設有二調控流道4a及4b，該二調控流道4a及4b連通該第一混合流道2之交接端22。

更進一步言之，該第一混合流道2之寬度D1係小於該第二混合流道4之寬度D2，本實施例較佳係該第一混合流道2之寬度D1範圍係100~300μm，該第二混合流道4之寬度D2範圍係200~600μm，且二者較佳係以該第一混合流道2之寬度D1小於該第二混合流道4之寬度D2之組合作選擇。

該調控液體注入孔5係連通至該第一混合流道2之交接端22。例如，本實施例之調控液體注入孔5係設置於該第二基板12。舉例而言，本實施例之調控液體注入孔5較佳係設有二調控液體注入孔5a及5b，該二調控液體注入孔5a及5b分別連通至該調控流道4a及4b，使該二調控液體注入孔5a及5b可透過該調控流道4a及4b連通至該第一混合流道1之交接端22，至此便完成本發明之載體之製作裝置。

本實施例較佳係於該基板1另設有一輸出孔6係與該第二混合流道4之輸出端41連通。例如，本實施例之輸出孔6係設置於該第三基板13。

「實施例二：本發明之載體之製作方法」

本發明之載體之製作方法係提供一如前述之製作裝置，由該製作裝置提供數種載體材料及一調控液體之分流及混合製作一載體，其中該載體材料與該調控液體兩者具有不相溶之特性，本實施例較佳係利用不同極性溶液不相溶之原理，其中該載體材料係一水相溶液，而該調控液體係一油相溶液。

首先，本發明之載體之製作方法係提供一如前述之製作裝置，由該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b、該固化劑溶液注入孔3c分別注入一材料溶液、一稀釋液及一固化劑溶液，使得該材料溶液、該稀釋液及該固化劑溶液經由該分流道2a、2b及2c連通至該第二混合流道2混合成一載體材料混合液。

請參照第4及5圖，本實施例之該材料溶液、該稀釋液及該固化劑溶液分別以“+”、“△”及“‧”等符號表示之，經由該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b、該固化劑溶液注入孔3c分別注入該三分流道2a、2b及2c而連通至該第一混合流道2之注入端21，於該第一混合流道2內形成一載體材料混合液，且該第一混合流道2之交接端22連通至該第二混合流道4。

本發明之數種材料係為水相溶液，其中包含有一材料溶液、一稀釋液及一固化劑溶液。

其中，前述之材料溶液較佳係使用一高分子材料，如褐藻膠(Alginate)、聚己內酯(Polycaprolactone；PCL)，更佳係可添加一藥物成分，例如係促進神經再生之生長因子(Nerve Growth Factor；NGF)，並藉由該條狀載體釋放出該NGF，促進神經細胞之生長。本實施例較佳係選擇1~5% Alginate作為該材料溶液，且該材料溶液之灌流速度係0.01~0.1ml/min。

該固化劑溶液與該材料溶液接觸後發生固化作用而形成一載體，其中該固化劑溶液之比例係該固化作用時間長短之主要調控因素，且該固化劑可選擇為氯化鈣或氯化鋇。本實施例較佳係選擇1~5%氯化鈣作為該固化劑溶液，且該材料溶液之灌流速度係1~5ml/min。

該稀釋液之添加比例係調控該材料溶液之濃稠度，以控制該載體的孔隙比例。如果單純使用該材料溶液與該固化劑溶液進行該載體之製作，其製造過程無法即時改變該載體內的孔隙度，本實施例利用該稀釋液之添加，使該材料溶液之濃度降低，當固化後的孔隙度降低，製造出多孔隙之載體。本實施例較佳之該稀釋液係選擇為水，且該材料溶液之灌流速度係0.5~1ml/min。

如此，本方法係透過該材料溶液注入孔3a、該稀釋液注入孔3b、該固化劑溶液注入孔3c與該分流道2a、2b及2c之設置，使得本方法可隨時調控該材料溶液之濃度，製作過程能即時改變製成載體之孔隙度。

接著，如第4圖所示，由該調控液體注入孔5a、5b注入與該載體材料混合液不互溶之一調控液體，使該調控液體流至該第一混合流道2之交接端22與混合成一載體材料混合液接觸，流至該輸出端41，且該載體材料混合液於該第二混合流道4受該固化劑溶液固化形成一載體而輸出。本實施例之該調控液體係為一油相液體，該油相液體選擇一食用油，如葵花籽油。

如第6圖所示之該調控液體以“-”符號表示之，經由該二調控液體注入孔5a及5b注入該二調控流道4a及4b，該調控液體與該載體材料混合液於該第二混合流道4接觸，並連通至該輸出端41。

本實施例之載體的管徑係可根據該載體材料混合液及該調控液體之灌流速度調整，當該載體材料混合液之灌流速度較快，則該載體材料混合液所佔據該第二混合流道4之體積比例較大，則輸出之載體管徑便較貼近該第二混合流道2之寬度D2，本實施例之該調控液體之灌流速度係1~5ml/min。

更進一步而言，當該調控液體之灌流速度越小，則該載體材料混合液佔據該第二混合流道4之體積會越接近該第二混合流道4之體積，當該載體材料混合液受該固化劑溶液固化而形成一載體，而由該輸出端41輸出，該載體之管徑大小即約等於該第二混合流道4之寬度D2大小；當該調控液體之灌流速度相對前述較高，使該調控液體佔據該第二混合流道4之體積相對較大，則該載體材料混合液佔據該第二混合流道4之體積變小，該載體材料混合液受該固化劑溶液固化形成一載體，而由該輸出端41輸出，該載體之管徑相對前述條件所製得之載體較小。

因此，本發明之載體之製作方法及製作裝置可根據不同需求製作不同管徑大小及不同長度之載體。

為證實本發明之載體之製作方法確實能根據該調控液體之灌流速度改變該條狀載體之管徑大小，請參照第1表所示，利用具有不同管徑大小的第二混合流道4之製作裝置製作載體，該製作裝置之第二混合流道4之寬度D2分別為300μm、350μm及400μm，且該調控液體之灌流速度分別為1、2、3、4及5ml/min，所製造之載體平均管徑與該調控液體之灌流速度成正比。

其中，第1表中所測量之載體管徑係尚未經過乾燥之管徑大小，經過乾燥後之載體則如第7及8圖所示顯示本發明確實能製造不同管徑大小之載體，且該載體之管徑具有良好的均一性。

此外，本實施例可調整該調控液體之灌流速度，使該調控液體擠壓該載體材料混合液之液流，同時使該載體材料混合液發生固化後自該輸出端輸出時，形成一條狀載體，其中，該調控液體之擠壓程度的調整可截斷該載體材料混合液之液流，而決定該條狀載體之長度，當改變該調控液體之擠壓頻率越高，則形成的條狀載體越短，甚至可製成一顆粒狀或球狀載體。

總結上述，本發明之載體之製作方法及其裝置包含有一第一混合流道2能提供數種載體材料混合，其中該載體之製作裝置係包含有一稀釋液注入孔供一稀釋液注入，使該稀釋液能即時改變該載體材料混合液之比例，以即時調控該載體之孔隙度。又，本發明之載體之製作方法及其裝置包含有一第二混合流道4能提供與該載體材料不相溶之調控液體灌入，使該載體材料混合液發生固化時，形成不同管徑大小之載體；同時，該調控液體之灌流速度改變的頻率係可決定該條狀載體之長度，因此本發明可製成一條狀、顆粒狀或球狀載體。

藉此，本發明之載體之製作方法能製造一載體，能達到連續式生產該載體之功效。

本發明之載體之製作方法能藉由一稀釋液及一調控液體，達到即時調控、製作出具有不同孔隙度、不同管徑大小及不同長度之載體的功效。

本發明之載體之製作裝置係用以提供上述之載體之製作方法所能達成之功效。

本發明之載體之製作裝置係具有一稀釋液注入孔以供即時調整製作之載體之孔隙度，以達到製作一具有較佳孔隙度之載體之功效。

雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

1‧‧‧基板

11‧‧‧第一基板

12‧‧‧第二基板

13‧‧‧第三基板

2‧‧‧第一混合流道

2a、2b及2c‧‧‧分流道

21‧‧‧注入端

22‧‧‧交接端

3a‧‧‧材料溶液注入孔

3b‧‧‧稀釋液注入孔

3c‧‧‧固化劑溶液注入孔

4‧‧‧第二混合流道

4a及4b‧‧‧調控流道

41‧‧‧輸出端

5‧‧‧調控液體注入孔(5a及5b)

6‧‧‧輸出孔

D1‧‧‧第一主流道寬度

D2‧‧‧第二主流道寬度

9‧‧‧習知裝置

91‧‧‧Y型分岔流道

92‧‧‧固化劑注入孔

93‧‧‧材料溶液注入孔

94‧‧‧十字型微流道

第1圖：習知載體之製作裝置之流道示意圖。

第2圖：本發明之載體之製作裝置之立體組合圖。

第3圖：本發明之載體之製作裝置之立體外觀圖。

第4圖：本發明之載體之製作裝置之剖視圖。

第5圖：本發明較佳實施例之載體之製作裝置之放大示意圖。

第6圖：本發明較佳實施例之載體之製作裝置又一放大示意圖。

第7圖：本發明較佳實施例之載體之顯微外觀示意圖。

第8圖：本發明較佳實施例之載體之顯微外觀又一示意圖。

1．．．基板

11．．．第一基板

12．．．第二基板

13．．．第三基板

2．．．第一混合流道

2a、2b及2c．．．分流道

21．．．注入端

22．．．交接端

3a．．．材料溶液注入孔

3b．．．稀釋液注入孔

3c．．．固化劑溶液注入孔

4．．．第二混合流道

4a及4b．．．調控流道

41．．．輸出端

5．．．調控液體注入孔(5a及5b)

6．．．輸出孔

Claims (8)

1. 一種載體之製作裝置，係包含：一基板，該基板內設有一第一混合流道、一材料溶液注入孔、一稀釋液注入孔、一固化劑溶液注入孔、一第二混合流道及至少一調控液體注入孔；該第一混合流道，具有一注入端及一交接端；該材料溶液注入孔、該稀釋液注入孔及該固化劑溶液注入孔，分別連通至該第一混合流道之注入端；該第二混合流道，具有一輸出端，該第二混合流道係連通至該第一混合流道之交接端；及該調控液體注入孔，係連通至該第一混合流道之交接端。
2. 依申請專利範圍第1項所述之載體之製作裝置，其中該第一混合流道之寬度係小於該第二混合流道之寬度。
3. 依申請專利範圍第1項所述之載體之製作裝置，其中該第一混合流道之注入端與該材料溶液注入孔、該稀釋液注入孔及該固化劑溶液注入孔之間分別設有三分流道。
4. 依申請專利範圍第1項所述之載體之製作裝置，其中該基板另包含有一輸出孔，該輸出孔與第二混合流道之輸出端連通。
5. 一種載體之製作方法，係包含：提供一如申請專利範圍第1項所述的載體之製作裝置；由該材料溶液注入孔、該稀釋液注入孔及該固化劑溶液注入孔分別注入一材料溶液、一稀釋液及一固化劑溶液，使得該材料溶液、該稀釋液及該固化劑溶液經由該第一混合流道連通至該交接端混合成一載體材料混合液；及由該調控液體注入孔注入與該載體材料混合液不互溶之一調控液體，使該調控液體流至該第一混合流道之交接端，而與該載體材料混合液共同流至該輸出端，且該載體材料混合液於該第二混合流道內受該固化劑溶液固化形成一載體而由該輸出端輸出。
6. 依申請專利範圍第5項所述之載體之製作方法，其中該材料溶液、該固化劑溶液及該稀釋液係水相溶液，且該調控液體係一油相溶液。
7. 依申請專利範圍第6項所述之載體之製作方法，其中該材料溶液係褐藻膠(Alginate)或聚己內酯(Polycaprolactone；PCL)。
8. 依申請專利範圍第5項所述之載體之製作方法，其中該油相溶液係一葵花籽油。