TWI383807B - 醫學氣霧配方 - Google Patents

Description

醫學氣霧配方

本揭示內容是有關於藥學領域。詳言之，本揭示內容是有關於一種可用於定量噴霧劑(Metered dose inhaler,MDI)的氣霧配方。此氣霧配方的特徵在於具有可治療氣喘的雷巴威林(ribavirin)微顆粒。

在包括如肺炎、支氣管氣喘及慢性肺阻塞這類常見疾病以及如疼痛管理、荷爾蒙治療等系統性疾病在內的各類疾病治療上，經由吸入來將藥物傳送至肺部是一種相當重要的治療方式。

近來，已證實以經鼻方式對個體施用一種習知的抗感染劑-雷巴威林，可有效地治療諸如氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克之類的過敏性疾病(參見Chiang and Huang,WO 2007/104070)。因此，亟需研發出一種雷巴威林的配方，該配方包含大小在可吸入範圍之雷巴威林顆粒，且這些雷巴威林顆粒可經由口吸入和/或鼻腔吸入方式施用，以治療一個體之過敏性疾病。

本發明即是為了上述目的而提出的一種解決方案，本發明在此提出一種氣霧配方，其包含有大小在可吸入範圍之雷巴威林顆粒，且這些微顆粒可被併入至一種包含有推進劑且適用於加壓的定量噴霧劑之分散液中。對定量噴霧劑之應用而言，所製成的氣霧配方後續會被填充至一配備有定量劑量閥的氣霧罐中。使用者可經由一致動器來分散該配方，以將該配方從閥中引導至患者體內。

本揭示內容特徵是一種可用於定量噴霧劑(MDI)之新穎的氣霧配方，此氣霧配方可用來治療一個體之過敏性疾病，特別是患有氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克之個體。此氣霧配方包含有大小在可吸入範圍(respirable or inhalable)之一活性藥劑的微顆粒，該些微顆粒可經由一流體載體而被傳送至一個體體內。

因此，本揭示內容第一態樣是提供一種可用於定量噴霧劑(MDI)之新穎的氣霧配方。此氣霧配方包含約0.0001至1%(重量%)之雷巴威林(ribavirin)；約0.0001至15%(重量%)之共溶劑；約0.0001至1%(重量%)之界面活性劑；以及約83至99%(重量%)之非-氟氯烷碳化物(non-chlorofluorocarbon,non-CFC)之推進劑。

依據本揭示內容特定實施方式，該非-氟氯烷碳化物之推進劑是任一種以下化合物：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)或其之混合物。在某些實例中，該非-氟氯烷碳化物之推進劑是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)。

依據本揭示內容特定實施方式，該共溶劑是選自以下物質所組成的群組中：丙烷、丁烷、正-戊烷、異戊烷、新戊烷、乙醇、異丙醇及丙二醇。在某些實例中，該共溶劑是乙醇。

依據本揭示內容特定實施方式，該界面活性劑是選自以下物質所組成的群組中：山梨醇單月桂酸酯(SPAN 20)、山梨醇單油酸酯(SPAN 80)、山梨醇三油酸酯(SPAN 85)、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯(TWEEN 20)、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯(TWEEN 80)、卵磷脂(EPIKURON 200)、油基聚氧乙烯醚(BRJI 92)、硬脂酸基聚氧乙烯醚(BRJI 72)、月桂酸基聚氧乙烯醚(BRJI 30)、氧乙烯與氧丙烯之嵌段共聚物(block copolymer)、油酸、二乙二醇二油酸酯、四氫呋喃基油酸酯、油酸乙酯、十四酸異丙酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單順蓖麻酸甘油酯、鯨蠟醇、十八烷醇、聚乙二醇、丙氧基化聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、橄欖油、玉米油、棉花籽油、向日葵籽油及其之組合。在一實例中，該界面活性劑是小於約1%(重量%)之聚乙二醇。在另一實例中，該界面活性劑是由約0.5%(重量%)之聚乙二醇與約0.5%(重量%)之油酸組合而成。

本揭示內容第二態樣是提供一種定量噴霧劑，其特徵是包含有上述之本發明的氣霧配方。

透過以下的詳細明與附隨之申請專利範圍將可更了解本揭示內容的這些及其他特徵。

需知以上的概述及以下的詳細說明僅為例示，用來闡述本揭示內容，而非用以限制本揭示內容之範疇。

以下揭示內容是有關於一種氣霧配方；特別是有關於一種可用於定量噴霧劑(Metered dose inhaler,MDI)的氣霧配方，此氣霧配方的特徵在於包含有雷巴威林(ribavirin)作為其唯一的活性藥劑，以治療諸如氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克之類的過敏性疾病。

依據本揭示內容一實施方式，提供一種可用於MDI之氣霧配方。此氣霧配方包含約0.0001至1%(重量%)之雷巴威林(ribavirin)；約0.0001至15%(重量%)之共溶劑；約0.0001至1%(重量%)之界面活性劑；以及約83至99%(重量%)之非-氟氯烷碳化物(non-chlorofluorocarbon,non-CFC)之推進劑。

過去都是將雷巴威林當作一種可用來治療病毒性感染的抗感染劑來使用。但是最近已有公開文獻指出，單獨施用雷巴威林即可有效地治療過敏性疾病，包括，但不限於，氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克(參見Chiang and Huang,WO 2007/104070)。對本發明之藥學配方來說，其目的是必須能使藥學配方被患者吸入到肺部內，因此必須將藥物微粒化，使得每一藥學有效劑量的藥物都以微顆粒形式存在。一般來說，每一藥物顆粒平均直徑在約1至10 m間，較佳是約1至6 m間，最佳是約3 m，使得該些藥物顆粒可被吸入至個體的呼吸道和/或肺部內。藥物是以治療上有效劑量形式存在，也就是說經由口腔或鼻腔所施用的每一劑量是以分散液、氣霧的形式存在，並能達成欲求的治療效果；較佳是經由一次劑量或多次劑量來達成欲求的治療效果。典型是以習知的閥，如定量噴霧器閥，經由氣霧轉接頭(又稱為作動器)，來施用治療藥物。在本發明配方中，該配方中所含藥物或是雷巴威林的量約為配方總重量之約0.0001至1%(重量%)間，較佳是約0.01至0.8%(重量%)間，更佳是約0.5%(重量%)。

在本揭示內容中，氣霧配方是以下述方式製備：將活性藥物(即，雷巴威林)微粒化，使其形成平均直徑約1至10 m間之顆粒；挑選適當大小的藥物顆粒，使得配方中含有至少或大於約90%之平均直徑約1至10 m間之雷巴威林微顆粒，例如含有約91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%之平均直徑約在1至10 m間之雷巴威林微顆粒；將所挑選出來的雷巴威林微顆粒與其他成分(例如，共溶劑、界面活性劑和推進劑)混合均勻；將混合好的配方混合物密封在密封罐中。欲求的雷巴威林微顆粒的平均直徑大小是在10 m以下，較佳是在約1至6 m間，更佳是約3 m。

縮減雷巴威林顆粒直徑的目的在於使一個體在開始吸入本發明藥學配方時，即能吸入一定量的雷巴威林顆粒到肺部內，以達到傳送藥物的目的。可以任何習知方式來縮減雷巴威林顆粒直徑，例如經由研磨(milling)或微粒化(micronization)等方式來降低顆粒尺寸。微粒化(micronization)技術一般是將藥物放在磨粉機內進行研磨，這類磨粉機通常為市面上出售的機器，例如瑞士Jetpharma公司出品的JET MILLMC-50D。簡言之，將藥物，即雷巴威林，放入磨粉機中一密閉的腔室內，利用磨粉機內部各移動部件(如，板、刀、球、珠粒等可移動的研磨部件)進行機械式研磨。或者，除了上述各種可撞擊或敲擊藥物的研磨部件外，還可轉動或旋轉可將上述腔室加以密閉的磨粉機之外殼，使得腔室內的藥物可進一步撞擊各移動部件，而使藥物顆粒直徑變小。某些磨粉機，例如液能研磨機(fluid energy mill)或噴射研磨機(air jet mill)，都含有一高壓氣流，可迫使腔室內的大塊藥物與磨粉機內部各移動部件彼此撞擊，而產生粉碎效果。一旦達成欲求藥物尺寸，即可停止研磨並回收具有欲求尺寸大小的藥物顆粒。一般來說，可透過研磨雷巴威林乾粉而使其顆粒直徑縮減到適當的平均大小，例如，約介於1至10 m間，更佳是約介於1至6 m間，最佳是約3 m左右，上述這些尺寸均在適於吸入呼吸道或肺部內的尺寸大小。因此，一般預期整體藥物顆粒直徑的範圍要比上述範圍(包括較佳或最佳)來得廣。需知雖然大部分的顆粒直徑都會落在一較小的欲求範圍內，但是，並非所有顆粒直徑都會落在該較小的欲求範圍內。顆粒直徑落在欲求範圍內之比例約超過90%，例如約91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%之顆粒平均直徑會落在上述欲求範圍內，端視各配方的特定需求而定。

還可透過過篩、均質化和/或顆粒化等其他方式來進一步縮減藥物顆粒直徑。可單獨使用上述任一技術或合併其中至少二種技術一起使用。一般來說，可先對藥物進行研磨及均質化，之後，再過篩，以獲得具有欲求平均直徑大小，例如平均直徑約3 m的雷巴威林顆粒。

為使一氣霧配方發揮最大功能，必須在配方中組合使用適當的市售界面活性劑、共溶劑與推進劑，以防止配方中的活性藥物(即，微粒化之雷巴威林顆粒)在擾動後太快沉降，以致患者需要施加二次劑量方能達到治療有效劑量。因此，本發明的氣霧配方包含分散得極均勻之微粒化的雷巴威林顆粒，該些顆粒基本上可自由流動，使得其能夠很輕易地在吸入器具(例如，MDI)中被分散；並接著被患者經由口或鼻腔而吸入至肺部中。因此，上述這些微粒化之雷巴威林顆粒大小基本上是適於吸入至肺部內的尺寸。

一般來說，可透過組合下列來製造出本發明之氣霧配方：(1)一有效量之以上述方式製成的微粒化的雷巴威林顆粒，該量係足以提供多次治療有效劑量的雷巴威林顆粒；(2)一有效量之共溶劑，該量係足以幫助上述微粒化之雷巴威林顆粒分散於其中以形成一分散液；(3)一有效量之界面活性劑，以穩定該配方；及(4)一有效量之流體或推進劑，以推進多次劑量，例如從一密封罐中推出該些劑量。

可用於本發明氣霧配方之適當的共溶劑包括，但不限於，丙烷、丁烷、正-戊烷、異戊烷、新戊烷、乙醇、異丙醇及丙二醇。本發明之氣霧配方較佳是包含約0.0001至15%(重量%)之共溶劑，更佳是包含約0.01至13%(重量%)之共溶劑，且最佳是包含約10%(重量%)之共溶劑。在一實例中，所述配方包含約10%(重量%)之乙醇作為該共溶劑。

界面活性劑通常被用來穩定一氣霧配方。適當的界面活性劑包括，但不限於，源自天然來源的油，例如玉米油、橄欖油、棉花籽油、向日葵籽油；SPAN系列之界面活性劑，例如山梨醇單月桂酸酯(SPAN 20)、山梨醇單油酸酯(SPAN 80)、山梨醇三油酸酯(SPAN 85)；聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯(TWEEN 20)、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯(TWEEN 80)；卵磷脂(EPIKURON 200)；BRJI系列之界面活性劑，例如油基聚氧乙烯醚(BRJI 92)、硬脂酸基聚氧乙烯醚(BRJI 72)、月桂酸基聚氧乙烯醚(BRJI 30)；氧乙烯與氧丙烯之嵌段共聚物(block copolymer)；油酸；二乙二醇二油酸酯；四氫呋喃基油酸酯；油酸乙酯；十四酸異丙酯；油酸甘油酯；硬脂酸甘油酯；單月桂酸甘油酯；單順蓖麻酸甘油酯；鯨蠟醇；十八烷醇；聚乙二醇；丙氧基化聚乙二醇；二乙二醇單乙基醚；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；及其之組合。需知可組合使用二或多種上述之界面活性劑於本發明之氣霧配方。此領域中習知技藝人士可在不需過度實驗下輕易地找出適當的界面活性劑組合並用於本發明配方中。本發明配方較佳是包含小於約1%(重量%)之界面活性劑，例如約0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或0.01(重量%)之界面活性劑。在一實例中，該界面活性劑是聚乙二醇。在另一實例中，本發明配方包含一界面活性劑，其係由約0.5%(重量%)之聚乙二醇與約0.5%(重量%)之油酸組合而成。

低碳數的氟化烷類，特別是，非-氟氯烷碳化物氣體，乃是最適合用於本發明的推進氣體(在本文中又稱推進劑)。這些推進氣體在配方中的用量一般至少約83%(重量%)，例如約在83%(重量%)至99%(重量%)間，如83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%(重量%)。更佳是，這些推進氣體在配方中的用量約在85%(重量%)至95%(重量%)間；最佳是約90%(重量%)。非-氟氯烷碳化物氣體的實例包括，但不限於，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)及其之混合物。在本發明配方中，劑佳是包含約83%(重量%)至99%(重量%)間之非-氟氯烷碳化物推進劑；更佳是包含約85%(重量%)至95%(重量%)間之非-氟氯烷碳化物推進劑；最佳是包含約90%(重量%)之非-氟氯烷碳化物推進劑。在某些實例中，該非-氟氯烷碳化物之推進劑是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)。在其他實例中，該非-氟氯烷碳化物之推進劑是1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)。

本發明配方中的組成包括微粒化之雷巴威林顆粒、共溶劑、界面活性劑與推進劑，可利用習知的攪拌器或均質機，或是利用搖盪、或超音波能量將上述這些組成分散。利用閥-至-閥之類的傳送方式，或是加壓充填方式，將所配製成的大量配方分別轉移到較小型、個別的氣霧容器中。可利用配備有習知閥的氣霧罐，較佳是配備有定量噴霧劑閥的氣霧罐來傳送本發明配方。

可經由口吸入方式將本發明配方傳送到呼吸道和/或肺中，來治療可因吸入本發明配方而達成治療效果的疾病，例如氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克。也可經由鼻腔吸入方式來傳送本發明配方以治療任一種上述之疾病，包括，但不限於，氣喘、花粉熱、支氣管型氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性休克。

需知除非另外指明，否則在本文及附隨之請求項範圍中所述及之單數型式詞，「一(“a“,“an”)或該(”the)」均涵蓋其複數形式。

所述實施方式與專有名詞是為了闡述發明內容之用，並非用以限制本揭示內容範疇。本揭示內容範疇也涵蓋並未特意揭示於此，但習知技藝人士在閱讀過本揭示內容後可輕易推知的其他實施方式。

除非另行定義，文中所使用之所有專業與科學用語與習知技藝者所熟悉之意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等之方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述之較佳實施方法與材料僅做示範之用。於本申請書中所提到之所有參考文獻均全體納入參考，以揭露並敘述該文獻所記載之相關方法及/或材料。此外，文中所討論之文獻僅揭露本發明申請日前之習知技術。並且無任何文獻顯示本發明內容曾為習知技術所揭露。本發明內容所得到之實際數據會因個別的實施條件而與本發明揭露於說明書內容中之數據有所不同。

以下實施例是用來闡明本揭示內容特定態樣並幫助習知技藝者了解並實施本揭示內容。但本揭示內容範疇並不限於這些實施例中。

實施例 實施例1 噴射研磨雷巴威林

雷巴威林係購自Archimica公司(Origgo,Italy)並使用一噴射磨粉機(JET MILL® MC-50D)來將雷巴威林加以微粒化。每次磨粉時，約使用60克的藥物，並以氣動顆粒尺寸儀(Aerodymanic Particle Sizer 3225,USA)來測試並分析每次研磨後的藥物顆粒大小，以決定出研磨後之雷巴威林顆粒的大小分佈範圍。結果顯示超過90%以上之未經研磨的雷巴威林顆粒的平均直徑為約小於29.6±2 m：超過90%以上經過微粒化之雷巴威林顆粒的平均直徑為小於約5.3±0.3 m；且該些經過微粒化的雷巴威林顆粒的平均直徑約為3.4±0.1 m；且通過噴射磨粉機後之雷巴威林的產率約為72%。

實施例2 以實施例1中該些微粒化之雷巴威林顆粒來製造氣霧配方

攪拌並混合7.5克的聚乙二醇400(PEG 400)與170.4克的乙醇約10分鐘。加入7.5克實施例1之經微粒化的雷巴威林顆粒到此PEG 400/乙醇混合物中，並繼續攪拌混合約20分鐘，接著以超音波震盪約10分鐘。接著，邊攪拌邊將所獲得的雷巴威林懸浮液饋入Iprocomsa攪拌器中(速率約300rpm)，接著饋入約1532.4克的HFA-134a推進劑，並以所形成的混合物來填充120瓶密封罐，進而形成欲求的氣霧配方。所製得的氣霧配方中包含重量比例約為0.5：0.5：10：90之雷巴威林：PEG 400：乙醇：HFA-134a。

實施例3至16

依據下表1中實施例3至16之組成分配比，並大致依照實施例2所揭示的方法，製備出實施例3至16的氣霧配方。

比較實施例1至4

依據下表1中比較例1-4之組成分配比，且除了不使用界面活性劑和/或共溶劑之外，大致依照實施例2所揭示的方法，製備出比較實施例1-4的氣霧配方。

註：RBV代表依據實施例1所述方式經過微粒化之雷巴威林顆粒

依據美國食品藥物管理局(FDA)在1998年所發佈之MDI/DPI準則或是歐洲醫藥局(European Medicines Agency,EMEA)在2006年所發佈之吸入和鼻用產物藥學品質基準內所揭示的檢驗標準，對包含所述氣霧配方且配備有一定量噴霧劑閥的密封罐進行傳輸劑量均一性之測試。測試結果顯示總共10次劑量之平均值並未超過250 g/噴(puff)+ 15%或是212.5-287.5 g/噴。

其他實施例

雖然本揭示內容已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本揭示內容，任何熟習此技藝者，在不脫離本揭示內容之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本揭示內容之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

無代表圖

Claims (14)

1. 一種用於定量噴霧劑(Metered dose inhaler,MDI)之氣霧配方，包含：約0.0001至1%(重量%)之雷巴威林(ribavirin)；約5%至15%(重量%)之共溶劑；約0.0001至1%(重量%)之界面活性劑；以及約83至<95%(重量%)之非-氟氯烷碳化物(non-chlorofluorocarbon,non-CFC)之推進劑。
2. 如請求項1所述之氣霧配方，其中該非-氟氯烷碳化物之推進劑是任一種以下化合物：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)或其之混合物。
3. 如請求項2所述之氣霧配方，其中該非-氟氯烷碳化物之推進劑是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)。
4. 如請求項1所述之氣霧配方，其中該共溶劑是選自以下物質所組成的群組中：丙烷、丁烷、正-戊烷、異戊烷、新戊烷、乙醇、異丙醇及丙二醇。
5. 如請求項1所述之氣霧配方，其中該界面活性劑是選自以下物質所組成的群組中：山梨醇單月桂酸酯、山梨醇單油酸酯、山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、卵磷脂、油基聚氧乙烯醚、硬脂酸基聚氧乙烯醚、月桂酸基聚氧乙烯醚、氧乙烯與氧丙烯之嵌段共聚物(block copolymer)、油酸、二乙二醇二油酸酯、四氫呋喃基油酸酯、油酸乙酯、十四酸異丙酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單順蓖麻酸甘油酯、鯨蠟醇、十八烷醇、聚乙二醇、丙氧基化聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、橄欖油、玉米油、棉花籽油、向日葵籽油及其之組合。
6. 如請求項5所述之氣霧配方，其中該界面活性劑是聚乙二醇。
7. 如請求項5所述之氣霧配方，其中該界面活性劑是聚乙二醇與油酸之組合，且在該配方中之用量分別約為0.5%(重量%)。
8. 一種定量噴霧劑，包含如請求項1所述之氣霧配方。
9. 如請求項8所述之定量噴霧劑，其中該非-氟氯烷碳化物之推進劑是任一種以下化合物：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)或其之混合物。
10. 如請求項9所述之定量噴霧劑，其中該非-氟氯烷碳化物之推進劑是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)。
11. 如請求項8所述之定量噴霧劑，其中該共溶劑是選自以下物質所組成的群組中：丙烷、丁烷、正-戊烷、異戊烷、新戊烷、乙醇、異丙醇及丙二醇。
12. 如請求項8所述之定量噴霧劑，其中該界面活性劑是選自以下物質所組成的群組中：山梨醇單月桂酸酯、山梨醇單油酸 酯、山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、卵磷脂、油基聚氧乙烯醚、硬脂酸基聚氧乙烯醚、月桂酸基聚氧乙烯醚、氧乙烯與氧丙烯之嵌段共聚物(block copolymer)、油酸、二乙二醇二油酸酯、四氫呋喃基油酸酯、油酸乙酯、十四酸異丙酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單順蓖麻酸甘油酯、鯨蠟醇、十八烷醇、聚乙二醇、丙氧基化聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、橄欖油、玉米油、棉花籽油、向日葵籽油及其之組合。
13. 如請求項12所述之定量噴霧劑，其中該界面活性劑是聚乙二醇。
14. 如請求項13所述之定量噴霧劑，其中該界面活性劑是聚乙二醇與油酸之組合，且在該配方中之用量分別約為0.5%(重量%)。