TWI380813B - 新穎之２－巰環戊烷羧酸化合物、其製造方法及包含彼等之醫藥組合物 - Google Patents

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Description

新穎之2-巰環戊烷羧酸化合物、其製造方法及包含彼等之醫藥組合物
本發明係關於新穎之2-巰環戊烷羧酸化合物、係關於其製備方法且係關於包含彼等之醫藥組合物。
本發明化合物係TAFIa抑制劑(活化凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑)。
TAFI(亦稱為血漿羧肽酶原B、羧肽酶原R或羧肽酶原U)係由肝臟產生之60 kDa血漿糖蛋白，其以酶原形式循環。在血液凝固及纖維蛋白溶解期間，凝血酶及纖溶酶在Arg92-Ala93鍵處解離TAFI前片段以使其轉化為活性酶TAFIa，在37℃下TAFIa半衰期為8至15分鐘。血栓調節蛋白(存於血漿中及血管內皮細胞表面上之輔因子)可加速凝血酶解離前片段(Bouma BN及Meijers JC,Thrombin -activatable fibrinolysis inhibitor ,2003,Journal of Thrombosis and Haemostasis,1: 1566-1574)。TAFIa藉由解離纖維蛋白纖維之C-端離胺酸殘基來負向調節纖維蛋白溶解，該等殘基在纖維蛋白經最初痕量纖溶酶部分降解時出現。部分降解纖維蛋白上之此等C-端離胺酸殘基可充當循環血漿纖維蛋白溶酶原及在血栓形成性缺血情形下由內皮細胞產生之組織纖維蛋白溶酶原激活物(tPA)的配體。因此，其能夠在無循環纖溶酶抑制劑α2-抗纖溶酶或組織纖維蛋白溶酶原激活物之循環抑制劑(PAI-1)干預之情況下藉由tPA使纖維蛋白溶酶局部轉化為纖溶酶。因此，TAFIa解離C-端離胺酸位點致使產生纖溶酶之速率降低。進而抑制內源性纖維蛋白溶解並降低纖維蛋白性動脈及靜脈血栓形成之溶解以及在血栓形成後急性局部缺血期患者中發生之治療性溶栓。因此，TAFIa抑制劑具有增加內源性及治療性纖維蛋白溶解電位及充當抗血栓形成劑及前纖維蛋白溶解劑之潛力，因其在止血期間不干預血小板活化以及凝固而無重大出血性風險。
因此，抑制TAFIa之性質使得人們能夠考慮在有風險患者之血栓形成事件之治療及預防中使用本發明化合物。其使用將在與動脈粥樣化血栓形成性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血脂症、高血壓、慢性靜脈疾病、與肥胖症相關之代謝症候群、及癌症相關之血管併發症(尤其心血管、肺部及腦血管併發症)的治療、預防及二級預防中具有價值。本發明化合物尤其可用於心肌梗塞、心絞痛、腦血管意外、主動脈瘤、下肢動脈炎、靜脈血栓形成及肺栓塞之治療、預防及二級預防。
血管風險因素及血管疾病(例如高血壓、肥胖症、糖尿病、心臟病、腦血管疾病及高血脂症及由該等疾病引發之動脈粥樣硬化)可影響諸如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)及血管性癡呆等癡呆症之發生(Qiu C.、De Ronchi D.及Fratiglioni L.,The epidemiology of the dementias: an update ,2007,Current Opinion in Psychiatry,20: 380-385)。因此，本發明化合物將亦可用於治療及/或預防諸如阿爾茨海默病及血管性癡呆等癡呆症。
TAFIa會使內源性纖維蛋白溶解電位降低。作為TAFIa抑制劑，本發明化合物因此可用作使用用於緊急情況(例如，心肌梗塞、腦血管意外)之可注射纖維蛋白溶解劑(例如重組tPA(例如，阿替普酶(alteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、瑞替普酶(reteplase))、重組uPA或鏈激酶)之急性治療的輔助劑。
本發明化合物可增強彼等可注射纖維蛋白溶解劑之活性且因此使得其在使用時具有較小的出血性及神經毒性風險(其劑量降低且因此其副作用減少)。
更特定而言，本發明係關於式(I)化合物：
其中：R1 代表氫原子或式COR4 之基團，其中R4 代表直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基或芳基，或R1 代表式(A)之基團：
R2 代表式NR5 R6 之基團，其中R5 與R6 相同或不同，其各自代表氫原子或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，或R2 代表含氮雜環基團、芳基或雜芳基，R3 代表氫原子或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，m代表介於1與6間之整數，包括1及6，n代表0、1或2，係關於其光學異構體，且亦係關於其與醫藥上可接受之酸之加成鹽。
芳基應理解為視情況經一或多個相同或不同的選自鹵素、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷氧基、胺基(視情況經1個或2個直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基取代)及胺基烷基(胺基視情況經1個或2個直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基取代)之基團取代之苯基。
雜芳基應理解為含有1個、2個或3個選自氧、氮及硫之雜原子之5-至12-員單環或二環芳香族基團，應理解，雜芳基可視情況經一或多個相同或不同的選自鹵素、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷氧基、胺基(視情況經1個或2個直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基取代)及胺基烷基(胺基視情況經1個或2個直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基取代)之基團取代。
在未暗示任何限制之情況下，在雜芳基中可提及之基團為噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基。
含氮雜環基團應理解為含有一或多個氮原子及視情況一或多個選自氧及硫之其他雜原子的4-至7-員飽和或不飽和單環基團。
在未暗示任何限制之情況下，在含氮雜環基團中可提及之基團為氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基。
光學異構體應理解為非對映異構體及對映異構體。
式(I)化合物含有至少兩個不對稱中心(在環1位及2位)且因此可以單個對映異構體、單個非對映異構體形式或以非對映異構體混合物形式存在。
在未暗示任何限制之情況下，在醫藥上可接受之酸中可提及者為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸。
本發明之一個態樣係關於其中R1 代表氫原子之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於其中R2 代表胺基之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於其中R2 代表吡啶基之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於其中R3 代表氫原子之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於其中m代表3之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於其中n代表1之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於式(Ia)化合物(式(I)化合物之特例)：
其中n、R1 、R3 、R5 及R6 係如式(I)中所定義。
本發明之另一態樣係關於以下式(I)化合物：
-　(1R ,2S )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸、以及其光學異構體及其與醫藥上可接受之酸之加成鹽，
-　(1R ,2S )-2-乙醯基硫基-1-(3-胺基丙基)-環戊烷甲酸、以及其光學異構體及其與醫藥上可接受之酸之加成鹽。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其自式(II)化合物開始：
其中n代表0、1或2，且G代表羧基官能基之保護基團，使式(II)化合物與式(III)化合物反應：
X-(CH2 )m -R'2 　(III)，
其中X代表鹵素原子或三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團，m代表介於1與6間之整數，包括1及6，且R'2 代表式NR'5 R'6 之基團，其中R'5 與R'6 可相同或不同，其各自代表胺基官能基之保護基團或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，或R'2 代表視情況經胺基官能基之保護基團取代之含氮雜環基團，或R'2 代表芳基或雜芳基，產生式(IV)化合物：
其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，用還原劑還原式(IV)化合物之側氧基官能基，產生式(V)化合物：
其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，使式(V)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(VI)化合物：
其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，且X代表甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團或鹵素原子，當期望獲得呈單個非對映異構體形式之式(I)化合物時，對式(VI)化合物之非對映異構體實施分離，且然後使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應：MS-(CO)-R'1 　(VII)，其中M代表鉀、鈉或鋰，且R'1 代表烷基或芳基，產生式(VIII)化合物：
其中R'1 、R'2 、G、m及n係如上文所定義，當期望獲得呈單個對映異構體形式之式(I)化合物時，藉由對掌性層析來分離式(VIII)化合物之對映異構體，在適當情況下，使式(VIII)化合物之硫醇、胺基及羧基官能基去保護，產生式(I)化合物，當期望獲得式(I)化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽時，使式(I)化合物與相應酸反應。
本發明亦係關於製備式(Ia)化合物(其中m代表3且R2 代表NR5 R6 之式(I)化合物之特例)之方法，其自式(II)化合物開始：
其中n代表0、1或2，且G代表羧基官能基之保護基團，使式(II)化合物與丙烯醛在不對稱觸媒(例如觸媒Q或QD，視期望獲得(1R)或(1S)構型化合物而定)存在下反應，
產生(1R)或(1S)構型之式(IX)化合物：
其中n及G係如上文所定義，將式(IX)化合物之醛官能基還原，產生式(X)化合物：
其中n及G係如上文所定義，使式(X)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(XI)化合物：
其中n及G係如上文所定義，且X代表鹵素原子或三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團，借助還原劑還原式(XI)化合物之酮官能基，產生式(XII)化合物：
其中n、G及X係如上文所定義，使式(XII)化合物與式(XIII)化合物反應：
NHR"5 R"6 　(XIII)，
其中R"5 及R"6 各自代表胺基官能基之保護基團或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，產生式(XIV)化合物：
其中n、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，使式(XIV)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(XV)化合物：
其中n、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，且X代表甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團或鹵素原子，且然後使式(XV)化合物與式(VII)化合物反應：
MS-(CO)-R'1 　(VII)，
其中M代表鉀、鈉或鋰，且R'1 代表烷基或芳基，產生式(XVI)化合物：
其中n、R'1 、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，在適當情況下，使式(XVI)化合物之硫醇、胺基及羧基官能基去保護，產生式(Ia)化合物：
其中n、R1 、R3 、R5 及R6 係如上文所定義，當期望獲得式(Ia)化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽時，使式(Ia)化合物與相應酸反應。
光學純式(Ia)化合物係藉由使用對掌性還原劑對式(XI)之酮實施不對稱還原或在稍後階段將其從非對映異構體混合物中分離出來而獲得。
本發明化合物係TAFIa抑制劑。
因此，其可用於預防或治療有風險之患者之血栓形成事件。其使用將在與動脈粥樣化血栓形成性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血脂症、高血壓、慢性靜脈疾病、與肥胖症相關之代謝症候群、或癌症相關之血管併發症(更具體而言心血管、肺部及腦血管併發症)的治療及預防中具有價值。
本發明化合物尤其可用於心肌梗塞、心絞痛、任一起因之腦血管意外(尤其動脈粥樣化血栓形成性、心因性或由心房顫動引起之腦血管意外)、下肢主動脈瘤或動脈炎、靜脈血栓形成(尤其在插入導管的癌症患者中)及肺栓塞之治療、預防及二級預防。
血管風險因素及血管疾病(例如高血壓、肥胖症、糖尿病、心臟病、腦血管疾病及高血脂症及由該等疾病引發之動脈粥樣硬化)可影響諸如阿爾茨海默病及血管性癡呆等癡呆症之發生(Qiu C.、De Ronchi D.及Fratiglioni ..,The epidemiology of the dementias: an update ,2007,Current Opinionin Psychiatry,20: 380-385)。因此，本發明化合物將亦可用於治療及/或預防諸如阿爾茨海默病及血管性癡呆等癡呆症。
TAFIa會使內源性纖維蛋白溶解電位降低。作為TAFIa抑制劑，本發明化合物因此可用作使用用於緊急情況(例如，心肌梗塞、腦血管意外)之可注射纖維蛋白溶解劑(例如重組tPA(例如，阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶)、重組uPA或鏈激酶)之急性治療的輔助劑。
本發明化合物可增強彼等可注射纖維蛋白溶解劑之活性且因此使得其在使用時具有較小的出血性及神經毒性風險(其劑量降低且因此其副作用減少)。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物與一或多種惰性、無毒、醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。
在本發明醫藥組合物中，可提及者更具體而言係彼等適用於經口、非經腸(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、經鼻、經直腸、經舌、經眼或經呼吸投與者，且尤其錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚用凝膠、可注射或可飲用製劑、氣溶膠、滴眼劑及滴鼻劑。
除式(I)化合物外，本發明醫藥組合物亦包含一或多種賦形劑或載劑，例如稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑。
作為賦形劑或載劑之實例，可提及者為：
◆ 　 作為稀釋劑： 乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，
◆　 作為潤滑劑： 二氧化矽、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽及鈣鹽、聚乙二醇，
◆　 作為黏結劑： 矽酸鋁、矽酸鎂、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯啶酮，
◆　 作為崩解劑： 瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰合劑。
醫藥組合物中式(I)活性成份之百分比較佳為5重量%至50重量%。
可用劑量視患者年齡及體重、投與途徑、病症性質及嚴重程度及任何相關治療之施用而有所變化且每天在0.5 mg至1000 mg範圍內投與一或多次。
根據本發明之一個態樣，本發明醫藥組合物不含除式(I)化合物外的任一活性成份。
根據本發明之另一態樣，除式(I)化合物外，本發明醫藥組合物亦包含纖維蛋白溶解劑、更具體而言可注射纖維蛋白溶解劑，例如重組tPA(例如，阿替普酶)、重組uPA或鏈激酶。在此情形下，組合物係呈可注射形式。
tPA劑量可在介於0 mg與100 mg間之範圍內變化。
根據本發明之另一態樣，除式(I)化合物外，本發明醫藥組合物還包含抗凝血劑，例如，華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran etexilate)、利伐沙班(rivaroxaban)。
華法林劑量可在介於1 mg與100 mg間之範圍內變化。
根據本發明之另一態樣，除式(I)化合物外，本發明醫藥組合物還包含抗血小板劑，例如，阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)....阿司匹林劑量可在介於10 mg與1000 mg間之範圍內變化。
氯吡格雷劑量可在介於10 mg與1000 mg間之範圍內變化。
下列實例對本發明加以闡釋。根據習用分光光度測定技術(紅外、核磁共振、質譜)確定實例中所闡述化合物之結構。
縮寫
(+)-DIPCl：(+)-二異松蒎基氯硼烷((+)-二異松蒎基氯化硼)
DMAP：二甲基胺基吡啶
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
eq.：莫耳當量
HMPA：六甲基磷醯胺
HPLC：高效液相層析
NMR：核磁共振
TAFIa：活化凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑
THF：四氫呋喃
tPA：組織纖維蛋白溶酶原激活物
uPa：尿激酶或尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物
實例1：(1R,2S)-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙 酸鹽
步驟A ：2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯
在安裝有Dean-Stark儀器及冷凝器之4升燒瓶中，將2-側氧基-環戊烷甲酸甲基酯(380 mL;3 mol)、苄醇(342 mL;3.3 mol;1.1當量)及DMAP(18.3 g;0.15 mol;0.05當量)溶於1800 mL環己烷中。將反應混合物在回流下攪拌48小時(混合物溫度：90℃)並蒸餾掉所形成甲醇。冷卻後，濃縮反應混合物並將其吸收於1500 mL二氯甲烷中。將有機相用1 N鹽酸、用水且然後用飽和氯化鈉溶液洗滌。然後將其乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由在減壓下(128℃-130℃/4×10-2 毫巴)分餾來純化由此所獲得之油狀物，產生預期產物。
步驟B ：1-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)-2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯
在周圍溫度下，將於上一步驟中所獲得之2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯(1 g;5.43 mmol)於5 mL無水丙酮中之溶液倒入無水碳酸鉀(3 g;21.7 mmol;4當量)於10 mL無水丙酮中之懸浮液中，同時劇烈攪拌。繼續將反應混合物劇烈攪拌1小時且然後快速倒入溶於2 mL丙酮中之4-溴丁酸第三丁基酯(2.04 g;9.16 mmol;2當量)。將反應混合物在回流下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物過濾且然後吸收於20 mL二氯甲烷中。將有機相洗滌，乾燥，過濾且然後蒸發。
粗製產物藉由在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯(95/5)混合物作為洗脫液急驟層析純化。
步驟C ：4-{1-[(苄基氧基)羰基]-2-側氧基環戊基}丁酸
在周圍溫度，將140 mL三氟乙酸經20分鐘倒入上一步驟中所獲得之第三丁基酯(200 g;0.545 mol)於700 mL無水二氯甲烷中之溶液中。反應混合物在周圍溫度攪拌過夜。
注意：若攪拌過夜後有任何起始材料剩餘，則再添加10%三氟乙酸，並繼續攪拌3小時。
將反應混合物蒸發，並吸收於甲苯(3×500 ml)中以去除最大量的三氟乙酸。在幫浦真空下乾燥後，將所獲得之粗製油吸收於碳酸氫鈉溶液(84 g/l L；2當量)中。然後鹼性水相用醚(3×300 mL)洗，然後用4 N鹽酸溶液再酸化。用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取酸性水相。將合併的有機相洗滌，乾燥並蒸發。產物未經純化即用於下一步驟。
步驟D ：1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)-2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯
在周圍溫度，向上一步驟之酸(123.7 g;0.406 mol)於1 L無水甲苯中之溶液中經5分鐘逐滴添加三乙胺(84.5 mL;0.610 mol;1.5當量)、苄醇(75.6 mL;0.731 mol; 1.8當量)，及然後疊氮化磷酸二苯酯(96.3 mL;0.447 mol;1.1當量)。反應混合物在回流攪拌過夜。
冷卻後，將反應混合物蒸發，並吸收於1 L乙酸乙酯中。乙酸乙酯相用1 N鹽酸溶液(3×200 mL)、水、飽和碳酸氫鈉溶液及然後飽和氯化鈉溶液洗。將有機相乾燥，過濾，然後蒸發。
粗製產物在50℃至70℃在4×10-2 毫巴下蒸餾移除雜質(主要係苄醇)純化。
步驟E ：1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
在-10℃下，將硼氫化鈉(11.4 g;0.301 mol;1.25當量)分十份添加至來自上一步驟之酮基酯(98 g;0.239 mol)於600 mL無水甲醇中之溶液中。使反應混合物在-10℃下保持1小時且然後使其上升恢復至周圍溫度並在該溫度下攪拌2小時。在蒸發掉甲醇後，將反應混合物吸收於1 L乙酸乙酯中。將有機相用10%氯化銨溶液、水且然後飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相乾燥，過濾且然後蒸發。
步驟F ：1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
在周圍溫度下，將三乙胺(49.53 mL;0.357 mol;1.5當量)添加至於上一步驟中所獲得之醇(98 g;0.238 mol)於950 mL無水四氫呋喃中之溶液中。將反應混合物冷卻至-30℃且然後逐滴倒入溶於120 mL無水四氫呋喃中之甲磺醯氯(27.61 mL;0.357 mol;1.5當量)。使混合物上升恢復至周圍溫度並於該溫度下攪拌2小時。在蒸發掉四氫呋喃後，將反應混合物吸收於1 L乙酸乙酯中。將有機相洗滌，乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由使用庚烷/乙酸乙酯(7/3至6/4)梯度作為洗脫液在矽膠(5kg)上實施急驟層析來純化粗製產物。
按洗脫順序反式非對映異構體係第一個。
步驟G ：2-(乙醯基硫基)-1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)環戊烷甲酸苄基酯(外消旋順式非對映異構體)
硫代乙酸鉀之製備 ： 極具吸濕性-並非無水-臨時製備並使用。
將40 g硫代乙酸鉀於350 mL無水乙腈中之懸浮液在回流下加熱30分鐘並過濾，然後再次重複該操作。
向來自上一步驟之(外消旋反式)甲磺酸酯(25 g;0.051 mol)於800 ml無水乙腈中之溶液中添加預先洗滌之硫代乙酸鉀(未經抽吸過濾時為45 g-理論為：29.2 g;0.255 mol;5當量)及18C6冠醚(13.5 g;0.051 mol;1當量)，且然後將反應混合物在回流下加熱20小時。冷卻後，將反應混合物過濾且然後蒸發掉溶劑。
藉由使用庚烷/乙酸乙酯(8/2至5/5)梯度作為洗脫液在矽膠(2 kg)上實施急驟層析來純化粗製產物。
注意：此第一管柱達成預純化及未反應起始材料之回收。
藉由使用二氯甲烷/乙酸乙酯(99/1至95/5)梯度作為洗脫液在矽膠(200 g)上實施急驟層析來純化含有預期產物(6.5 g)之部分。
步驟H ：(1R,2S)-2-(乙醯基硫基)-1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)環戊烷甲酸苄基酯
藉由製備型對掌性層析在CHIRALPAK AD-H 5 μm管柱上使用CO2 /EtOH(80/20)混合物作為流動相來分離於上一步驟中所獲得之外消旋順式化合物之對映異構體。
檢測波長為230 nm。
按洗脫順序(1R,2S) 對映異構體=對映異構體 2係第二個。
步驟I ： (1R,2S)-1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)-2-巰環戊烷甲酸苄基酯
在10℃下，向於上一步驟中所獲得之化合物(8.16 g；0.0174 mol)於150 mL無水脫氣二噁烷中之溶液中逐滴添加1N氫氧化鈉溶液(35 mL;0.0348 mol;2當量)。將混合物在60℃下加熱30分鐘。冷卻後，藉由添加35 mL 1 N鹽酸中和反應混合物且然後凍乾。
步驟J ：(1R,2S)-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽
將600 mL氨壓縮於2升反應器中並在-78℃下分十份添加鈉(10 g;0.435 mol;25當量)。使反應混合物在-78℃下保持45分鐘。然後經30分鐘向其中逐滴添加於上一步驟中所獲得之化合物於經預先脫氣之四氫呋喃/甲醇(140 mL/12 mL)混合物中之溶液。在-78℃下保持攪拌1小時，並使混合物上升恢復至周圍溫度並於該溫度下攪拌。在去除氨後，將氯化銨溶液(23.3 g，存於110 mL水中)經30分鐘添加至反應混合物中，蒸發掉四氫呋喃且然後用6 M鹽酸溶液(15 mL)實施酸化。實施過濾且然後凍乾。
藉由製備型HPLC在Kromasil管柱上使用水/乙腈/三氟乙酸梯度作為流動相(以100/0/0.1進行10分鐘，然後以100/0/0.1至70/30/0.1進行20分鐘，隨後以70/30/0.1進行等梯度操作)使粗製產物脫鹽。
將含有預期產物以及相應二聚體(二硫化物橋)之部分凍乾。
向以上凍乾物(4.3 g)於100 mL乙酸中之溶液中添加4.5 g鋅(10當量)且然後將反應混合物在60℃下邊劇烈攪拌邊加熱直至二聚體消失(約6小時)。冷卻後，將反應混合物過濾並用400 mL水稀釋濾液且然後凍乾。
藉由製備型HPLC在Kromasil管柱(1 kg-600 mm×60 mm-70 ml/min)上使用水/乙腈/三氟乙酸(85/15/0.1)混合物作為流動相來純化粗製產物。
將含有預期產物之部分凍乾。
旋光度 ：溶劑：甲醇，C=1，T=21℃，L=589 nm，[α]D =+32.46°。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =204.1，與預期結構一致。
實例2：(1 R ,2 S )-2-乙醯基硫基-1-(3-胺基丙基)-環戊烷甲酸鹽酸鹽
在周圍溫度下，向實例1步驟H之化合物(2.40 g；4.72毫莫耳)於20 mL無水二氯甲烷中之溶液中逐滴添加4 M HCl/二噁烷溶液(35.5 mL；141.6毫莫耳；30當量)。將反應混合物保持在周圍溫度，同時攪拌，直至兩個官能基已去保護(由LC/MS檢驗-大致持續時間：過夜)且然後蒸發掉溶劑。在BIOGEL P2管柱上使用水/乙腈/1 N鹽酸(1000/1000/2)混合物作為流動相來純化所獲得產物。將含有預期產物之部分凍乾。
實例3：(1 R ,2 S )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸鹽酸鹽
將實例2化合物(4.51 g；16毫莫耳)於148 mL 4 M HCl溶液中之溶液在45℃下加熱過夜。冷卻後，用150 mL水稀釋反應混合物且然後凍乾。
藉由製備型HPLC在Kromasil管柱(1 kg-600 mm×60 mm-70 ml/min)上使用水/乙腈(95/5)混合物作為流動相來純化粗製產物。
將含有預期產物之部分凍乾。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =204.1，與預期結構一致。
實例3a：(1R,2S)-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸
步驟A ：己二酸二-第三丁基酯
在周圍溫度下，將己二醯氯(629.8 g；3.44莫耳)逐滴倒入第三丁醇(3.27 L；34.4莫耳-10當量)及吡啶(800 mL；10.32莫耳-3當量)於3 L無水甲苯中之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱，同時攪拌，過夜。
冷卻後，濾出吡啶鎓氯化物沉澱並用甲苯沖洗。將甲苯相用1 N鹽酸溶液(4×500 mL)、10%碳酸鈉溶液(1×500 mL)、水(1×500 mL)且然後用飽和氯化鈉溶液(1×500 mL)洗滌。
有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由在減壓下(100℃/2×10-2 mmHg)分餾來純化所獲得之粗製油狀物。
步驟B ：2-側氧基-環戊烷甲酸第三丁基酯
在周圍溫度下，將第三丁醇(5.66 mL；0.06莫耳-0.05當量)以及14 g己二酸二-第三丁基酯倒入NaH(108.54 g 60%物質；2.71莫耳-2.15當量)於1.1 L無水甲苯中之懸浮液中。在回流下加熱反應混合物。在該溫度下，逐滴倒入己二酸二-第三丁基酯(324.6 g；1.26莫耳)溶於500 mL無水甲苯中之溶液，同時控制氣體逸出。
添加大致持續時間：3小時。
注意：在己二酸二-第三丁基酯添加過程中將觀察到反應混合物實質上結塊，但此將向懸浮液發展。
完成添加後，使反應混合物在回流下保持5小時。
冷卻後，在0℃下使用10%乙酸溶液(1 L)將反應混合物水解。分離出有機相，並用甲苯(300 ml)萃取水相。將合併的甲苯相用水(2×300 ml)且然後用飽和氯化鈉溶液(300 ml)洗滌。
有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由在減壓下(65-70℃/1×10-1 mmHg)分餾來純化橙色油狀物。
步驟C ：(1S)-2-側氧基-1-(3-側氧基丙基)環戊烷甲酸第三丁基酯
在-25℃及氬下並在緩慢攪拌下將丙烯醛(4.19 g；74.83毫莫耳-2.5當量)於10 mL無水二氯甲烷中之溶液經30分鐘倒入2-側氧基-環戊烷甲酸第三丁基酯(5.51 g；29.93毫莫耳)及觸媒Q(1.46 g；2.99毫莫耳-0.1當量)於60 mL無水二氯甲烷中之溶液中。
在添加結束時，將反應混合物在該溫度下攪拌4小時且然後在-5℃下過夜。
蒸發掉濾液，產生無色油狀物。
步驟D ：(1S)-1-(3-羥基丙基)-2-側氧基環戊烷甲酸第三丁基酯
向來自上一步驟之酮基酯醛(6.5 g；26.9毫莫耳)於80 mL無水四氫呋喃中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.84 g；32.3毫莫耳-1.2當量)。將反應混合物在回流下加熱5小時30分鐘，同時攪拌。在恢復至周圍溫度後，蒸發反應混合物。將殘餘物吸收於100 mL CH2 Cl2 中並用飽和碳酸氫鈉溶液(2×20 mL)洗滌。用CH2 Cl2 萃取鹼性水相。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且然後蒸發。藉由使用CH2 Cl2 /異丙醇(95/5)混合物作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析來純化粗製產物。
步驟E ： (1S)-1-(3-溴丙基)-2-側氧基環戊烷甲酸第三丁基酯
向來自上一步驟之醇(5.4 g；22.12毫莫耳)及三苯基膦(6.7 g；25.44毫莫耳-1.15當量)於35 mL無水二氯甲烷中之溶液中逐份添加N-溴琥珀醯亞胺(4.53 g；25.44毫莫耳-1.15當量)，同時將溫度保持在5℃。在周圍溫度下攪拌1小時後，蒸發反應混合物。將殘餘物吸收於100 mL異丙基醚中並研磨以獲得三苯基氧化膦晶體。濾出固體並沖洗。濃縮濾液，然後將其吸收於戊烷中且然後再次過濾。蒸發含有戊烷之濾液。藉由使用庚烷/乙酸乙酯(8/2)混合物作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析來過濾粗製產物。
步 驟F ：(1S,2R)-1-(3-溴丙基)-2-羥基環戊烷甲酸第三丁基酯
在周圍溫度下，將市售( +)DIPCl 於己烷(320 mL；0.577莫耳-1.5當量)中之1.8M溶液傾倒在於上一步驟過程中所獲得之酮基酯(117.5 g；0.385莫耳)上，同時攪拌。將反應混合物在55℃下攪拌，在周圍溫度下過夜。
向反應混合物中添加950 mL乙醚且然後在0℃下邊攪拌邊添加乙醛(35.9 mL；0.635莫耳-9.65當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌4小時。在將反應混合物冷卻至10℃後，添加6N氫氧化鈉溶液(480 mL；2.88莫耳-7.5當量)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。分離出有機相，用水(3×300 ml)、10%檸檬酸溶液(2×300 mL)且然後飽和氯化鈉溶液(3×150 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且然後蒸發。藉由使用庚烷/乙酸乙酯(95/5至85/15)梯度作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析來純化粗製產物。
步驟G ：(1S,2R)-1-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-羥基環戊烷甲酸第三丁基酯
在周圍溫度下，向來自上一步驟之溴化醇(11.8 g；36.06毫莫耳)於110 mL無水DMF中之溶液中添加雙(第三丁基氧基羰基)胺(7.83 g；36.06毫莫耳；1當量)且然後添加碳酸銫(11.75 g；36.06毫莫耳；1當量)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌3小時。
將反應混合物過濾。在濃縮濾液後，將油狀殘餘物吸收於300 mL乙酸乙酯中。將乙酸乙酯相用水(3×100 mL)且然後用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。
藉由使用庚烷/乙酸乙酯(9/1至85/15)梯度作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析來純化粗製產物。
步驟H ：(1S,2R)-1-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊烷甲酸第三丁基酯
在周圍溫度下，將三乙胺(4.11 mL；29.55毫莫耳；1.5當量)添加至來自上一步驟之醇(8.70 g；19.7毫莫耳)於130 mL無水四氫呋喃中之溶液中。將反應混合物冷卻至-30℃並向其中逐滴倒入溶於10 mL無水四氫呋喃中之甲磺醯氯(2.29 mL；29.55毫莫耳；1.5當量)。使混合物上升恢復至周圍溫度並於該溫度下攪拌2小時。在蒸發掉四氫呋喃後，將反應混合物吸收於200 mL乙酸乙酯中。將乙酸乙酯相用水(2×20 mL)且然後用飽和氯化鈉溶液(1×20 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由使用庚烷/乙酸乙酯(85/15至8/2)梯度作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析來純化粗製產物。
步驟I ：(1R,2S)-2-(乙醯基硫基)-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}環戊烷甲酸第三丁基酯
預期產物係自於上一步驟中所獲得之化合物開始根據實例1步驟G之程序而獲得。
步驟J ：(1R,2S)-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸鹽酸鹽
酸及胺官能基之去保護：
在周圍溫度下，向於上一步驟中所獲得之化合物(8.80 g；17.6毫莫耳)於100 mL無水CH2 Cl2 中之溶液中逐滴添加4 M HCl/二噁烷溶液(132 mL；0.53莫耳；30當量)。將反應混合物保持在周圍溫度，同時攪拌，直至兩個官能基已去保護(由LC/MS檢驗-大致持續時間：過夜)且然後蒸發掉溶劑。所獲得之產物未經純化即用於下一步驟。
硫醇之去保護：
將蒸發產物吸收於預先經氬脫氣之200 mL 4 M HCl水溶液中且然後在45℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物用100 mL脫氣水稀釋且然後凍乾。
步驟K ：(1R,2S)-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸
將上一步驟之化合物(10 g,41.5 mmol)溶於80 mL水中並攪拌。溶液為澄清淺黃色(pH：約1.2)。邊攪拌邊添加約11 mL飽和碳酸氫鈉溶液。自pH=4開始觀察到初次沉澱並濾出。然後使濾液鹼性升高至pH=5.5，在形成沉澱時濾出。在減壓下(熱浴=55℃)蒸發濾液。當剩餘約10 mL溶液時，再次實施過濾。
收集同等品質之沉澱並在真空中乾燥，產生標題產物。NMR譜： (1 H NMR,D2 O,600 MHz) δ=3.08 ppm(1H,dd);2.91(2H,t);2.18(1H,m);2.11(1H,m);1.79(1H,m);1.69-1.56(4H,m);1.52(1H,m);1.45(1H,m);1.37(1H,m)。
實 例3b：(1 R ,2 S )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸磷酸鹽
使實例3a化合物與85%存於水中之磷酸反應且然後凍乾。N MR譜： (1 H NMR,D2 O,600 MHz) δ=3.09 ppm(1H,t);2.93(2H,t);2.18(2H,m);1.82(1H,m);1.79(1H,dt);1.72-1.50(5H,m);1.41(1H,dt)。
實例3c：(1 R ,2 S )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸苯磺酸鹽
使實例3a化合物與苯磺酸在水中反應且然後凍乾。NMR譜： (1 H NMR,DMSO-D6,600 MHz) δ=12.38 ppm(1H,sl);7.64(3H,sl);7.59(2H,m);7.32(2H,m);7.29(1H,m);3.02(1H,t1);2.76(2H,m);2.33(1H,sl);2.13(2H,m);1.84-1.65(3H,m);1.61(1H,m);1.52(3H,m);1.32(1H,m)。
實例4：(1 S ,2 R )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽
預期產物係根據實例1步驟I及J中所述程序自於實例1步驟H中所獲得之另一對映異構體(即(1S,2R)-2-(乙醯基硫基)-1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)環戊烷甲酸苄基酯)開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =204.1，與預期結構一致。
實例5：(1 S ,2 R )-2-乙醯基硫基-1-(3-胺基丙基)-環戊烷甲酸鹽酸鹽
預期產物係根據針對實例2所述之程序自於實例1步驟H中所獲得之另一對映異構體(即苄基(1S,2R)-2-(乙醯基硫基)-1-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丙基)環戊烷甲酸酯)開始而獲得。
實例6：1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟I及J中所述程序自於實例1步驟G中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =204.1，與預期結構一致。
實例7：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
步驟A ：1-(4-溴丁基)-2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯
在裝配有磁性攪拌器及冷凝器之500 mL三頸燒瓶中，在惰性氮氣氛下使氫化鈉95%(2.2 g;87.1 mmol;1.25當量)懸浮於無水THF(115 mL)與HMPA(14.6 mL)之混合物中。逐滴添加2-側氧基環戊烷甲酸苄基酯(15.3 g;70.3 mmol)於45 mL無水THF中之溶液以保持溫度低於45℃。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將1,4-二溴丁烷(12.6 mL;105.4 mmol;1.5當量)添加至澄清黃色溶液中。再次將反應混合物在回流下攪拌14小時。在恢復至周圍溫度後，添加80 mL飽和氯化銨水溶液。將混合物倒入500 mL醚中並將有機相用100 mL水洗滌5次，且然後用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。
使用環己烷/乙酸乙酯(梯度95/5至80/20)混合物作為洗脫液在矽膠上純化產物，產生呈黃色油狀物形式之預期產物。
步驟B ：1-(4-溴丁基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
預期產物係根據實例1步驟E中所述程序自上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
步驟C ：1-(4-疊氮基丁基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
在燒瓶中，在惰性氮氣氛下，將上一步驟中所獲得之化合物(4.41 g;16.6 mmol)、疊氮化鈉(5.5 g;84.6 mmol;5當量)及碘化鈉(0.2 g)懸浮於60 mL乙醇中。反應混合物在回流攪拌24小時，然後濃縮至乾燥。將油狀殘餘物溶於150 mL醚及80 mL水中。用80 mL水及40 mL飽和氯化鈉水溶液洗有機相。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。
所形成之(外消旋)-反式及(外消旋)-順式疊氮化物混合物直接用於下一反應。
步驟D ：1-(4-胺基丁基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
在燒瓶中，將(外消旋)-反式及(外消旋)-順式疊氮化物混合物(20.64 g;62.3 mmol)及三苯基膦(24.4 g;93 mmol;1.5當量)溶於500 mL THF中。溶液在50℃攪拌1小時。添加水(10 mL;556 mmol;9當量)。反應混合物在50℃攪拌4小時，然後濃縮至乾燥。將油狀殘餘物溶於250 mL醚中，有機相用120 mL 1 N鹽酸水溶液萃取2次。用100 mL醚洗水相。藉由添加固體氫氧化鉀使水相之pH達到12-13。水相用250 mL乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用100 mL水及然後用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗。有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。
所獲得呈順式/反式混合物形式之預期產物直接用於下一反應。
步驟E ：1-(4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
在燒瓶中，將上一步驟中所獲得之產物(62.3 mmol)溶於160 mL二噁烷中。添加碳酸鈉(13.16 g;124 mmol;2當量)於160 mL水中之水溶液。在0℃，緩慢添加氯甲酸苄基酯(12 mL;84.4 mmol;1.35當量)於30 mL二噁烷中之溶液。反應混合物在周圍溫度攪拌12小時，然後部分濃縮。水相用250 mL醚萃取2次。將合併的有機相洗滌，乾燥，過濾並濃縮。
在矽膠上純化產物(石油醚/乙酸乙酯：梯度為9/1至2/8)，產生呈黃色油狀物形式之預期產物。
步驟F ：1-(4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-2-[(甲基磺醯基)氧基-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
按洗脫順序順式非對映異構體係第一個。
步驟G ：2-(乙醯基硫基)-1-(4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G中所述程序自於上一步驟中所獲得之順式化合物開始而獲得。
步驟H ：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
實例8：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：1-(4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-2-[(甲基磺醯 基)氧基-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係於實例7步驟F中所獲得之另一非對映異構體(反式非對映異構體)。
步驟B ：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
實例9：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(順式非對映異構體，對映異構體1)
步驟A ：2-(乙醯基硫基)-1-(4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-環戊烷甲酸苄基酯(順式非對映異構體，對映異構體1)
預期產物係根據實例1步驟G及H中所述程序自於實例8步驟A中所獲得之化合物開始而獲得。
按洗脫順序對映異構體1係第一個。
步驟B ：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(順式非對映異構體，對映異構體1)
預期產物係根據實例1步驟I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =218，與預期結構一致。
實例10：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(順式非對映異構體，對映異構體2)
步驟A ：2-(乙醯基硫基)-1-(4-{[苄基氧基)羰基]胺基}丁基)-環戊烷甲酸苄基酯(順式非對映異構體，對映異構體2)
預期產物係於實例9步驟A中所獲得之另一對映異構體。
步驟B ：1-(4-胺基丁基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(順式非對映異構體，對映異構體2)
預期產物係根據實例1步驟I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =218，與預期結構一致。
實 例11：1-[(4-胺基甲基)苄基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：1-[(4-溴甲基)苄基]-2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯
預期產物係根據實例7步驟A中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及1,4-二溴甲基苯開始而獲得。
步驟B ：1-[(4-溴甲基)苄基]-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
根據實例1步驟E中所述程序，隨後藉由使用環己烷/乙酸乙酯混合物(梯度為90/10至65/35)作為洗脫液在矽膠上實施急驟層析以對由此獲得之化合物實施非對映異構體分離而獲得預期產物。
按洗脫順序反式非對映異構體係第一個。
步驟C ：1-[(4-胺基甲基)苄基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸 鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例7步驟C至H中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =266.1，與預期結構一致。
實例12：2-巰-1-(六氫吡啶-4-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
步驟A ：4-({1-[(苄基氧基)羰基]-2-羥基-環戊基}甲基)-1-六氫吡啶甲酸苄基酯(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例7步驟A及B中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及4-溴甲基-1-六氫吡啶甲酸苄基酯開始而獲得。
按洗脫順序順式非對映異構體係第二個。
步驟B ：4-({1-[(苄基氧基)羰基]-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊基}甲基)-1-六氫吡啶甲酸苄基酯(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
步驟C ：2-巰-1-(六氫吡啶-4-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
實例13：2-巰-1-(六氫吡啶-4-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：4-({1-[(苄基氧基)羰基]-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊基}甲基)-1-六氫吡啶甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係於實例12步驟B中所獲得之另一非對映異構體(反式非對映異構體)。
步驟B ：2-巰-1-(六氫吡啶-4-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
實例14：1-(5-胺基戊基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
步驟A ：1-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}戊基)-2-羥基-環戊烷甲酸苄基酯
預期產物係根據實例7步驟A至E中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及1,5-二溴戊烷開始而獲得。
步驟B ：1-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}戊基)-2-[(甲基磺醯基)氧基-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
按洗脫順序順式非對映異構體係第二個。
步驟C ：1-(5-胺基戊基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =232.1，與預期結構一致。
實例15：1-(5-胺基戊基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：1-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}戊基)-2-[(甲基磺醯基)氧基-環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係於實例14步驟B中所獲得之另一非對映異構體(反式非對映異構體)。
步 驟B ：1-(5-胺基戊基)-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
實例16：2-巰-1-(2-六氫吡啶-4-基乙基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：4-(2-{1-[(苄基氧基)羰基]-2-羥基-環戊基}乙基)- 1-六氫吡啶甲酸苄基酯
預期產物係根據實例7步驟A及B中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及4-(2-溴乙基)-1-六氫吡啶甲酸苄基酯開始而獲得。
按洗脫順序反式非對映異構體係第一個。
步驟B ：4-(2-{1-[(苄基氧基)羰基]-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊基}乙基)-1-六氫吡啶甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
步驟C ： 2-巰-1-(2-六氫吡啶-4-基乙基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =258，與預期結構一致。
實例17：2-巰-1-(吡啶-3-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：2-側氧基-1-(3-吡啶基甲基)環戊烷甲酸苄基酯
在裝配有磁性攪拌器及冷凝器之1升三頸燒瓶中，在惰性氮氣氛下，將氫化鉀32%(25 g；200毫莫耳；1.1當量)懸浮於無水THF(200 mL)中。將反應混合物冷卻至-78℃且然後逐滴添加2-側氧基環戊烷甲酸苄基酯(39.7 g;182毫莫耳)，同時保持溫度低於-78℃。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將3-(氯甲基)-吡啶鹼(38.7 g；226毫莫耳；1.24當量)於100 mL無水THF中之溶液添加至澄清黃色溶液中。將反應混合物在回流下攪拌12小時。在恢復至周圍溫度後，將反應混合物蒸發至乾燥並將其吸收於80 mL水及500 mL乙酸乙酯中。將水相用50 mL乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌且然後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。
使用二氯甲烷/乙醇混合物(梯度為98/2至95/5)作為洗脫液在矽膠上純化產物，產生呈黃色油狀物形式之預期產物。
步 驟B ：2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟E中所述程序而獲得。
使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(梯度為7/3至5/5)作為洗脫液在矽膠上純化產物，產生呈無色油狀物形式之預期產物。
按洗脫順序反式非對映異構體係第二個。
步驟C ：2-巰-1-(吡啶-3-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F、G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =238.1，與預期結構一致。
實例18：2-巰-1-(2-吡啶-2-基乙基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：2-側氧基-1-(2-吡啶-2-基乙基)環戊烷甲酸苄基酯
預期產物係根據實例17步驟A中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及甲磺酸2-吡啶-2-基乙烷基酯開始而獲得。
步驟B ： 2-羥基-1-(2-吡啶-2-基乙基)環戊烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例17 步驟B 中所述程序而獲得。
按洗脫順序反式非對映異構體係第二個。
步驟C ：2-巰-1-(2-吡啶-2-基乙基)-環戊烷甲酸三氟乙酸 鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F、G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =252.1，與預期結構一致。
實例19：1-[(6-胺基吡啶-3-基甲基)]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：2-側氧基-環戊烷甲酸第三丁基酯
1)　己二酸二-第三丁基酯：
在周圍溫度下，將己二醯氯(629.8 g；3.44莫耳)逐滴倒入第三丁醇(3.27 L；34.4莫耳-10當量)及吡啶(800 mL；10.32莫耳-3當量)於3 L無水甲苯中之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱，同時攪拌，過夜。
冷卻後，濾出吡啶鎓氯化物沉澱並用甲苯沖洗。將甲苯相用1 N鹽酸溶液(4×500 mL)、10%碳酸鈉溶液(1×500 mL)、水(1×500 mL)且然後用飽和氯化鈉溶液(1×500 mL)洗滌。
將有機相乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由在減壓下(100℃/2×10-2 mmHg)分餾來純化所獲得之粗製油狀物。
2)　2-側氧基-環戊烷甲酸第三丁基酯
在周圍溫度下，將第三丁醇(5.66 mL；0.06莫耳-0.05當量)以及14 g己二酸二-第三丁基酯倒入NaH(108.54 g 60%物質；2.71莫耳-2.15當量)於1.1 L無水甲苯中之懸浮液中。在回流下加熱反應混合物。在該溫度下，逐滴倒入己二酸二-第三丁基酯(324.6 g；1.26莫耳)溶於500 mL無水甲苯中之溶液，同時控制氣體逸出。
添加大致持續時間：3小時。
注意：在己二酸二-第三丁基酯添加過程中將觀察到反應混合物實質上結塊，但此將向懸浮液發展。
完成添加後，使反應混合物在回流下保持5小時。
冷卻後，在0℃下使用10%乙酸溶液(1 L)將反應混合物水解。分離出有機相，並用甲苯(300 ml)萃取水相。將合併的甲苯相用水(2×300 ml)且然後用飽和氯化鈉溶液(300 ml)洗滌。
有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且然後蒸發。
藉由在減壓下(65-70℃/1×10-1 mmHg)分餾來純化橙色油狀物。
步 驟B ：1-({6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-吡啶基}甲基)-2-側氧基環戊烷甲酸第三丁基酯
預期產物係根據實例17步驟A中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸第三丁基酯及[5-(氯甲基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁基酯開始而獲得。
步驟C ：1-({6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-吡啶基}甲基)-2-羥基-環戊烷甲酸第三丁基酯
預期產物係根據實例17步驟B中所述程序而獲得。
使用二氯甲烷/乙醇混合物(梯度為98/2至95/5)在矽膠上純化產物，產生呈無色油狀物形式之預期產物。
按洗脫順序反式非對映異構體係第二個。
步驟D ：1-({6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-吡啶基}甲基)- 2-[(甲基磺醯基)氧基]-環戊烷甲酸第三丁基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
步驟E ：1-[(6-胺基吡啶-3-基甲基)]-2-(乙醯基硫基)-環戊烷甲酸(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
步驟F ：1-[(6-胺基吡啶-3-基甲基)]-2-巰環戊烷甲酸三氟 乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
酸及胺官能基之去保護：
在周圍溫度下，向於上一步驟中所獲得之化合物(2.40 g；4.72毫莫耳)於20 mL無水CH2 Cl2 中之溶液中逐滴添加4 M HCl/二噁烷溶液(35.5 mL；141.6毫莫耳；30當量)。將反應混合物保持在周圍溫度，同時攪拌，直至該兩個(胺及酸)官能基已去保護(由LC/MS檢驗-大致持續時間：過夜)且然後蒸發掉溶劑。
硫醇之去保護：
將蒸發產物吸收於4 M HCl水溶液中且然後在45℃下加熱過夜。將反應混合物用水稀釋且然後凍乾。
使用水/乙腈(1/1)混合物作為洗脫液在BIOGEL P2上純化產物。將含有預期產物之部分凍乾。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =253.1，與預期結構一致。
實例20：(1R,2S,1'R,2'S)-2,2'-二硫烷二基雙[1-(3-胺基丙基)環戊烷甲酸]二鹽酸鹽
將實例1步驟J中所述化合物(0.44 g；1.39毫莫耳)於3 mL 1N氫氧化鈉中之溶液在65℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物用3 mL 1 N鹽酸溶液中和。
使用水/乙腈(1/1)混合物作為洗脫液在BIOGEL P2上純化產物。將含有預期產物之部分凍乾。
實例21：(1R,2S)-1-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽
步驟A ：(1R,2S,1'R,2'S)-2,2'-二硫烷二基雙[1-(3-(二甲基胺基)丙基)環戊烷甲酸
在周圍溫度下，向於實例20中所獲得之化合物(0.57 g；0.70毫莫耳)於4.5 mL甲酸中之溶液中逐滴添加0.2 mL 37%甲醛水溶液。將反應混合物在回流下加熱1小時，同時攪拌。冷卻後，將反應混合物用10 mL水稀釋且然後蒸發掉溶劑。產物未經純化即用於下一步驟。
步驟B ： (1R,2S)-1-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸鹽
在周圍溫度下，向於上一步驟中所獲得之化合物於35 mL水/THF(1/1)混合物中之溶液中逐滴添加2 mL三丁基膦。將反應混合物在50℃下加熱過夜，同時攪拌。冷卻後，用100 mL水稀釋反應混合物且然後用醚(3×25 mL)洗滌水相。蒸發掉水相。
藉由製備型HPLC在Kromasil管柱(1 kg-600 mm×60 mm-70 ml/min)上使用水/乙腈/三氟乙酸(85/15/0.1)混合物作為流動相來純化粗製產物。
將含有預期產物之部分凍乾。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =232.1，與預期結構一致。
實例22：1-[3-(甲基胺基)丙基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸 鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：2-[(甲基磺醯基)氧基]-1-(3-吡啶基甲基)環戊烷 甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例17步驟A、B及C所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及甲磺酸3-[[(苄基氧基)羰基](甲基)胺基]丙基酯開始而獲得。
按洗脫順序反式非對映異構體係第二個。
步驟B ：1-[3-(甲基胺基)丙基]-2-巰環戊烷甲酸三氟乙酸 鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例1步驟G、I及J中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =218.1，與預期結構一致。
實例23：2-巰-1-(氮雜環丁-3-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
步驟A ：3-({1-(第三丁基氧基羰基)-2-羥基-環戊基}甲基)-1-氮雜環丁烷甲酸苄基酯
預期產物係根據實例7步驟A及B中所述程序自2-側氧基-環戊烷甲酸苄基酯及3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-胺基甲酸第三丁基酯開始而獲得。
步驟B ：3-({1-(第三丁基氧基羰基)-2-[(甲基磺醯基)氧基]環戊基}甲基)-1-氮雜環丁烷甲酸苄基酯(外消旋反式非對映異構體)
預期產物係根據實例19步驟D中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(梯度為9/1至8/2)作為洗脫液在矽膠上純化產物，產生呈無色油狀物形式之預期產物。
按洗脫順序反式非對映異構體係第二個。
步驟C ：2-巰-1-( 氮雜環丁-3-基甲基)-環戊烷甲酸三氟乙 酸鹽(外消旋順式非對映異構體)
預期產物係根據實例19步驟F中所述程序自於上一步驟中所獲得之化合物開始而獲得。
CAD/MS/MS譜[M+H]+ =216.1，與預期結構一致。
藥理學研究
實例24：TAFIa之抑制
藉由在氯化鈣存在下添加凝血酶-血栓調節蛋白複合物來活化純化人類TAFI(25 ng)。在20℃下培育20分鐘後，藉由添加不可逆凝血酶抑制劑PPACK(TAFI活性套組，American Diagnostica)終止反應。
將所測試化合物添加至(3.2 nM) TAFIa溶液中並在20℃下培育5分鐘。添加顯色TAFIa基質且然後在37℃下培育30分鐘。藉由添加硫酸(TAFI活性套組，American Diagnostica)終止酶反應。借助分光光度計(Spectramax,Molecular Devices)在490 nm下量測溶液之光學密度(OD)。所量測之每一OD值均扣除含有無TAFI之試劑之孔的OD值。使用下式測定在所測試化合物給定濃度下TAFIa之抑制百分比：%抑制=100-[(化合物OD×100)/載劑OD]自對增加濃度之所測試化合物量測之OD值之抑制百分比使用非線性回歸根據S形四參數方程(效應-劑量)來計算抑制50%的TAFIa酶活性之本發明化合物之濃度(IC50 )。由本發明代表性化合物獲得之IC50 值以nM記錄於下表中：
實例25：醫藥組合物-錠劑
製備1000個錠劑之配方，每一錠劑皆含有10 mg活性成份：
實例1至23中一者之化合物.................................10 g
羥基丙基纖維素..................................................2 g
小麥澱粉...........................................................10 g
乳糖................................................................100 g
硬脂酸鎂............................................................3 g
滑石粉...............................................................3 g
實例26：醫藥組合物-與華法林聯合之錠劑
製備1000個錠劑之配方，每一錠劑皆含有10 mg活性成份：
實例1至23中一者之化合物.................................10 g
華法林...............................................................2 g
羥基丙基纖維素..................................................2 g
小麥澱粉...........................................................10 g
乳糖................................................................100 g
硬脂酸鎂............................................................3 g
滑石粉...............................................................3 g
實例27：醫藥組合物-與阿司匹林聯合之錠劑
製備1000個錠劑之配方，每一錠劑皆含有10 mg活性成份：
實例1至23中一者之化合物.................................10 g
阿司匹林.........................................................100 g
羥基丙基纖維素..................................................2 g
小麥澱粉...........................................................10 g
乳糖................................................................100 g
硬脂酸鎂............................................................3 g
滑石粉................................................................3 g
實例28：與阿替普酶聯合之可注射溶液
製備10 ml溶液之配方：
實例1至23中一者之化合物..............................20 mg
阿替普酶........................................................10 mg
L-精胺酸.........................................................350 g
聚山梨醇酯80...................................................1 mg
磷酸.......................................................試藥級pH7
注射用水.........................................................10 ml

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：R1 代表氫原子或式COR4 之基團，其中R4 代表直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基或芳基，或R1 代表式(A)之基團： R2 代表式NR5 R6 之基團，其中R5 與R6 相同或不同，各代表氫原子或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，或R2 代表含氮雜環基團、芳基或雜芳基，R3 代表氫原子或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，m代表介於包括1與6間之整數，n代表0、1或2，其光學異構體，以及其與醫藥上可接受酸之加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 代表氫原子。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R2 代表胺基或吡啶基。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R3 代表氫原子。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中m代表3。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中n代表1。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為式(Ia)化合物： 其中n、R1 、R3 、R5 及R6 係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其選自：(1R ,2S )-1-(3-胺基丙基)-2-巰環戊烷甲酸、其光學異構體及其與醫藥上可接受酸之加成鹽，及(1R ,2S )-2-乙醯基硫基-1-(3-胺基丙基)-環戊烷甲酸、其光學異構體及其與醫藥上可接受酸之加成鹽。
  9. 一種合成如請求項1之式(I)化合物之方法，其自式(II)化合物開始： 其中n代表0、1或2，G代表羧基官能基之保護基團，使該式(II)化合物與式(III)化合物反應：X-(CH2 )m -R'2 (III)，其中X代表鹵素原子或三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團， m代表介於包括1與6間之整數，R'2 代表式NR'5 R'6 之基團，其中R'5 與R'6 可相同或不同，各代表胺基官能基之保護基團或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，或R'2 代表視情況經胺基官能基之保護基團取代之含氮雜環基團，或R'2 代表芳基或雜芳基，產生式(IV)化合物： 其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，用還原劑還原該式(IV)化合物之側氧基(oxo)官能基，產生式(V)化合物： 其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，使該式(V)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(VI)化合物： 其中R'2 、G、m及n係如上文所定義，X代表甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團或鹵素原子，當期望獲得呈單一非對映異構體形式之式(I)化合物 時，分離該式(VI)化合物之非對映異構體，然後使該式(VI)化合物與式(VII)化合物反應：MS-(CO)-R'1 (VII)，其中M代表鉀、鈉或鋰，R'1 代表烷基或芳基，產生式(VIII)化合物： 其中R'1 、R'2 、G、m及n係如上文所定義，當期望獲得呈單一對映異構體形式之式(I)化合物時，藉由對掌性層析分離該式(VIII)化合物之對映異構體，在適當情況下，使該式(VIII)化合物之硫醇、胺基及羧基官能基去保護，產生該式(I)化合物，當期望獲得該式(I)化合物與醫藥上可接受酸之加成鹽時，使該式(I)化合物與相應酸反應。
  10. 一種製備如請求項7之式(Ia)化合物之方法，其自式(II)化合物開始： 其中n代表0、1或2，G代表羧基官能基之保護基團，使該式(II)化合物與丙烯醛在不對稱觸媒存在下反應，產生(1R)或(1S)構型之式(IX)化合物： 其中n及G係如上文所定義，將該式(IX)化合物之醛官能基還原，產生式(X)化合物： 其中n及G係如上文所定義，使該式(X)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(XI)化合物： 其中n及G係如上文所定義，X代表鹵素原子或三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團，藉助還原劑還原該式(XI)化合物之酮官能基，產生式 (XII)化合物： 其中n、G及X係如上文所定義，使該式(XII)化合物與式(XIII)化合物反應：NHR"5 R"6 (XIII)，其中R"5 及R"6 各代表胺基官能基之保護基團或直鏈或具支鏈C1 -C6 烷基，產生式(XIV)化合物： 其中n、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，使該式(XIV)化合物與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐或鹵化試劑反應，產生式(XV)化合物： 其中n、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，X代表甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團或鹵素原子，然後使該式(XV)化合物與式(VII)化合物反應：MS-(CO)-R'1 (VII)，其中M代表鉀、鈉或鋰，R'1 代表烷基或芳基，產生式(XVI)化合物： 其中n、R'1 、G、R"5 及R"6 係如上文所定義，在適當情況下，使該式(XVI)化合物之硫醇、胺基及羧基官能基去保護，產生該等式(Ia)化合物，當期望獲得該式(Ia)化合物與醫藥上可接受酸之加成鹽時，使該式(Ia)化合物與相應酸反應。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物與一或多種惰性、無毒、醫藥上可接受之賦形劑或載劑組合。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其特徵在於另外包含纖維蛋白溶解劑、抗凝血劑或抗血小板劑。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，呈可注射形式，其特徵在於另外包含選自重組tPA、重組uPA及鏈激酶之纖維蛋白溶解劑。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用以製造用於預防、二級預防或治療以下疾病之藥劑：心肌梗塞、心絞痛、下肢動脈炎、靜脈血栓形成、肺栓塞、腦血管意外、糖尿病血管併發症、主動脈瘤或癡呆症。
  15. 如請求項14之化合物之用途，其用於與纖維蛋白溶解劑、抗凝血劑或抗血小板劑聯合。
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