TWI374759B - Stabilized vitamine preparation - Google Patents

Description

1374759 .、 .. 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關在含有呋喃硫胺鹽酸鹽（Fursuitiamine hydrochloride)、維他命Βό類、維他命b12類及泛酸鈣之固 形維他命製劑令，使泛酸飼及維他命B ] 2類能同時穩定化。 L 【先前技術】 泛酸#5已知與抗壞血酸之調配性不良，並降低其穩定 魯性。又，對於水分亦不穩定。因此，在含有抗壞血酸或其 鹽及泛酸鈣之製劑中，已知有採用含有泛酸鈣組成物且低 水分化而使之穩定化之方法（參考專利文獻丨及2)。 另外’尚知維他命Bn類對於水分不穩定，因此，調 配、准他咔Be類就會不穩定化，所以便提出若干維他命Re 類之穩定化方法之提議（參考專利文獻3至6)。 然而，上述中，對於調配呋喃疏胺鹽酸鹽、維他命B6 、隹他〒B12類及泛酸詞，且在有關低水分化製劑中之 鲁泛酸飼及維他命Bi2類之不穩定化方面尚未明朗，亦益解 決方法之記載或暗示。 專利文獻1 :日本專利第2891744號說明書。 專利文獻2 :日本專利特開2003_128543號公報。 專利文獻3.日本專利特開2〇〇〇-1694〇號公報。 專利文獻4·日本專利特開平9_】24彻號公報。 專利文獻5 :日本專利第2916227號說明書。 專利文獻6 ·日本專利第2689458號說明書。 【發明内容】 317987 5 1374759 、多辛、填酸吼。多酸等。維料&類之例舉有氛姑胺明、 鹽酸經銘胺、乙酸經銘胺、甲銘胺。 本發明所使用之含泛酸鈣組成物記載於上述日本專利 第2891744號說明書中，可依據該說明書中所記載方法而 •製成，具體而f，將泛酸飼與本身為中性至驗性之鎮或詞 •之乳酸鹽或碳酸鹽，在水及/或低級醇之存在下混合，繼 之，將該混合物經由乾燥而得H較佳為將泛^與 乳酸鈣在水之存在下混合，再將該混合物經由乾燥而得之 組成物。又，該組成物可藉市販品而取得（例如BASF武田 維他命公司製品，商品名為泛酸妈s型）。 本發明中，視需要時尚可調配上述以外之維他命類， 例如維他命B2類（核黃素、磷酸核黃素'丁酸核黃素等）、 維他命E類（破珀酸dl-α-生育酚鈣、琥珀酸du育酚、 乙酸d- α -生育酚等）、菸鹼酸、菸鹼醯胺、7 _谷維醇、乳 清酸、葡糖醛酸内酯、葡糖醛醯胺、薏仁、桔皮苦、生物 馨素、維他命C類（抗壞血酸、抗壞血酸約、抗壞血酸納等）、 ' L-半胱胺酸、琉酸軟骨素鈉等。 ， 本發明中’喷霧維他命Biz類之水溶液或水分散液之 藥物種類，例如呋喃硫胺鹽酸鹽、維他命36類（鹽酸吡哆 辛、磷酸吼哆醛）、維他命&類（核黃素、磷酸核黃素、丁 酸核黃素等）、維他命E類（玻拍酸dl- α -生育齡約、破珀 酸d-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚等）、菸鹼酸、菸鹼醯胺、 r -谷維醇、乳清酸、葡糖醛酸内酯、葡糖醛醯胺、蹇仁、 桔皮苷、生物素、維他命C類（抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗 8 317987 1374759 ...· ·. •壞血酸鋼等）七半胱胺酸、硫酸軟骨素鈉等。尤其以咬鳴 硫胺鹽酸鹽、硫酸軟骨素鈉為最佳。 本發明中，噴霧維他命B】2類之水溶液或水分散液之 賦形劑種類，例如部分α化澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、 -稻米澱粉、馬鈐薯澱粉 '結晶纖維素、粉末纖維素、低取 、代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 交聯緩甲基纖維素鈉、W基乙基纖維素，甲基纖維素、 乳糖、甘露糖醇、赤蘚醇、粉末還原麥芽糖、麥芽糖醇、 木糖醇、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖、鹽酸葡萄糖胺、滑 石、沈澱碳酸鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣等。其中，最 佳為部分α:化澱粉、結晶纖維素、粉末還原麥芽糖。 本發明中，在維他命Β〗2類之水溶液或水分散液中可 溶解或懸浮經丙基纖維素、經丙基曱基纖維素、甲基纖維 素、羥乙基纖維素、普路蘭（pullulan) '阿拉伯膠粉末 '糊 精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚維酮等之結合劑。 • 本發明中，維他命B!2類係將該維他命B12類之適當 濃度之水溶液或水分散液，按照常法噴霧在藥物及/或賦形 • 劑上’經乾燥而得粒子使含於固形製劑中。 而該粒子中，可使用塗覆劑並依常法塗覆。該塗覆劑 之例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、 乙基纖維素、普路蘭、阿拉伯膠粉末、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、共聚維酮、聚乙稀醇縮醛二乙胺乙酸酯、甲基 丙烯酸共聚物丄、甲基丙烯酸共聚物-LD、曱基丙烯酸共 裝物-S、胺基烧基甲基丙焊酸酯共聚物_e、胺基烧基甲基 317987 9 =酸酷共聚物_RS、聚乙二醇6_、經丙基曱基纖維素 夂酉曰、羥丙基f基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等。 本發明之固形製劑，例如可形成為顆粒劑、細粒劑、 =、膜錠、薄層糖讀、糖衣錠"且嚼錠等之劑型，必 、’：可含有上述之外之固形製劑t 一般所使用之成分。 本發明之固形製劑，例如可按照造粒手冊（日本粉體工 二t協會編，歐母公司出版)、經口投與製劑之配方設計 (時考:都大學研究所藥學研究系教授，橋田充編著，藥學 子」出:)、粉體之I缩成型技術(粉體工學·製劑及粒 ==編、日刊工業新聞社出版)等刊物所記載之一般 2在^明中’上述含泛_之組成物與維他 式方法調配者為佳。此乃例如將維他命b12 =之IT粒粉末中經由混合含泛酸_物而 订繼之’將該混合物在乾燥狀態下製成固形製劑即可。 更由於咬南硫胺鹽酸鹽具有惡臭及怪味 =宜將固形製劑加以塗覆，據此，可得服用；優= 固形製劑。本發明所用之塗覆方法，例如覆膜、糖= f無特別限制’惟施以本發料究者所 照日本專利特開纖·π9559號公報）為較佳。(参 使用糖類、賦形劑、結合劑並無特別限制。薄層：二衣二 施底層（UC : under coating)、加厚層（Bc曰二貝 coating)、糖嶒爲 . build-up 基纖維素寻之水溶性高分子、滑石等之賦形 317987 ⑸4759 劑等，加厚層可使用赤蘚醇等之糖類、 形劑、阿拉伯膠粉末-結晶纖維素等之:= χ曰以調配赤痒醇等之糖類，核黃 — 佳。此拄土 — β 汽東寺之者色劑為較 製白糖= 調配1種以上之選自例如嚴糖(精 ;= )、海藻糖、麥芽糖醇、粉末還原麥芽糖、甘 私山梨糖醇、木糖醇、乳糖等之糖類。 本發㈣藉τ述實歸“更加詳細說明 不受其侷限。 氓明並 實施例1 :咳喃硫胺鹽酸鹽1142g’核黃素U8 8g，鹽酸^多 t 〇g，乳糖1950g，玉米殿粉439.2g中， =_"之經丙基纖維一)，之水溶液= 層U_D-5S型，寶力克（音譯）公司製品）喷霧並造粒。 所得造粒粉末用整粒機（動力磨，昭和機械化工公司製品） 整粒，而得整粒粉末。在部份m7g，玉米殿粉 l.〇79g中將溶解在精製水7〇8g中之氰鈷胺丨Μ。之水溶 液以流動層造粒機(FD_5S型，寶力克公司製品)喷霧，而 得氰鈷胺吸附粉末。繼 < ’將羥丙基甲基纖維辛 (TC-5MW)180g;容解在精製水U2〇g中之水溶液以流動層 造粒機（FD-5S型，寶力克公司製品）喷霧，而得氛钻胺塗 覆粒所得塗覆粒係使用整粒機（動力磨，昭和化學機械公 司製品）整粒。 將整粒粉末3216g，經整粒之氰鈷胺塗覆粒528g、泛 酸鈣S型189.4g、結晶纖維素（旭化成公司製品，pHl〇】 317987 11 1374759 ，，_ ., •型）240g、玉米澱粉125g、硬脂酸鎂21.6g，使用混合機（轉 鼓混合機（tumbler mixer ; 1 5L)，昭和化學機械公司製品） 混合而得混合粉末。所得混合粉末在旋轉式製錠機（Collect 12HUK型，菊水製作所製品）中，利用直徑8mm之磨臼及 . 曲率半徑9mm、3mm之2段R之杵棒製成重量1 8Omg， , 厚度3.90mm之胚鍵。 將所得胚錠3240g放入塗覆機（塗利亞（音譯）塗覆機 DRC-500型，寶力克公司製品）中，將羥丙基曱基纖維素 ® (TC-5MW)108g、滑石12g溶解、懸浮於精製水1080g之 塗覆液喷霧在胚錠上，每胚錠上塗覆4mg而得底層錠。繼 之，在底層錠上將赤蘚醇1003g、滑石189.2g、沈澱碳酸 鈣340.6g、氧化鈦37.85g、結晶纖維素（阿比賜爾（音 譯）PH-F20)94.62g、阿拉伯膠粉末227.1g溶解、懸浮於精 製水2839g中之塗覆液加喷霧，每錠塗覆76mg，而得加厚 層錠。繼之，在加厚層錠上使用將精製白糖418.8g、赤蘚 φ 醇179.5g、核黃素1.707g溶解、懸浮於精製水300.9g之 - 塗覆液，每錠塗覆20mg而得糖漿塗覆（SC)錠。該糖漿層 . 錠上以溶解有巴西棕櫚蠟、蟲膠珍珠、蓖麻籽油、乙醇、 正己烷之打光液注液、乾燥而得打光薄層糖衣錠。 實施例2 於呋喃硫胺鹽酸鹽2883g、結晶纖維素（旭化成公司製 品，卩11101)714.5邑上，使用將氰鈷胺40§溶於精製水300(^ 之水溶液在流動層造粒機（FD-5S型，寶力克公司製品）中 喷霧。然後，在流動層造粒機（FD-5S型，寶力克公司製品） 12 317987 1374759 '中將HPC-L 112.5g溶於精製水1763g之水溶液噴霧、造 粒。所得造粒粉末用整粒機（動力磨，昭和機械化工公司製 品）整粒而得T群整粒粉末。在琥珀酸dK α -生育酚鈣 1544g、鹽酸吡哆辛1400g、7 -谷維醇143.1g、輕質無水 . 矽酸（西利矽亞（音譯）320)216.3g'結晶纖維素（旭化成公司 製品KG802)554g中，於流動層造粒機（FD-5S型，寶力克 公司製品）中，將HPC-L 203g溶於精製水3181g之水溶液 噴霧、造粒。所得造粒粉末用整粒機（動力磨，昭和化學機 • 械公司製品）整粒，而得E群整粒粉末。 將T群整粒粉末1800g，E群整粒粉末3480g、泛酸鈣 S型562.7g、輕質無水矽酸（西利矽亞320)66.6g、結晶纖 維素（旭化成公司製品，KG802)354.7g，L-HPC(LH31) 336g、硬脂酸鎂60g，使用混合機（轉鼓混合機（601)，昭和 化學機械公司製品）混合而得混合粉末。所得混合粉末使用 旋轉式製錠機（Collect 12HUK型，菊水製作所製品），以直 φ 徑8.3mm之磨臼和曲率半徑為9.3mm，3.1mm之二段R之 • 件棒，製成重量為1 85mg，厚度4.11mm之胚鍵。 . 將所得胚錠3330g放入塗覆機（塗利亞塗覆機 DRC-500型，寶力克公司製品）中，將羥丙基曱基纖維素 (TC-5MW)129.6g，滑石14.4g溶解、懸浮於精製水1152g 之塗覆液喷霧於胚錠上，每錠塗覆4mg而得底層錠。繼之， 底層錠上將赤蘚醇l〇82g、滑石204.1g、沈澱碳酸鈣 367.4g、氧化鈦 40.82g、結晶纖維素（阿比賜爾 PH-F20)102.1g，阿拉伯膠粉末244.9g溶解、懸浮於精製 13 317987 1374759 -·.' ... •水3062g之塗覆液噴霧，每錠塗覆81 mg，而得加厚層錠。 繼之，加厚層錠上將精製白糖351.8g、赤蘚醇150.8g '核 黃素1.428g溶解' 懸浮於精製水252.8g之塗覆液喷霧， 每錠塗覆20mg，而得糖漿層錠。該糖漿層錠上，將溶有巴 西棕櫊躐、蟲膠珍珠、蓖麻籽油、乙醇、正己烧之打光液 注液、乾燥，而得打光薄層糖衣錠。 實施例3 在流動層造粒機（FD-3SN型，寶力克公司製品）中，將 • 氰鈷胺〇.3g溶於精製水100g之水溶液，喷霧在呋喃硫胺 鹽酸鹽545.8g、核黃素59.27g、鹽酸吡哆辛100g、乳糖 ' 1222.63g、結晶纖維素（阿比賜爾-PH101)340g上，繼之， 將HPC-L 70g溶於精製水1097g之水溶液噴霧之，並造 粒。所得造粒粉末用整粒機（動力磨，昭和機械化工公司製 品）整粒，而得整粒粉末。 將整粒粉末1870.4g，泛酸鈣S型61.6g、結晶纖維素 φ (旭化成公司製品，PH101)120g、低取代度羥丙基纖維素 - (L-HPC)(LH31)98g、硬脂酸鎂10g在混合機（轉鼓混合機 . (1 51)，昭和化學機械公司製品）中混合，得到混合粉末。所 得混合粉末用旋轉式製錠機（Collect 19AWC，菊水製作所 製品），以直徑8mm之磨臼及曲率半徑為9mm、3mm之二 段R之杵棒，製成重量180mg，厚度3.90mm之胚鍵。 將所得胚錠300g放入塗覆機（高塗覆機MINI型，夫 洛因特（音譯）公司製品），將赤蘚醇530g、滑石100g、沈 澱碳酸鈣180g、氧化鈦20g、結晶纖維素（阿比賜爾 14 317987 1374759 * .· ·.- PH-F20)50g，阿拉伯膠粉末120g溶解、懸浮於精製水1632g 之塗覆液噴霧，每錠塗覆60mg。繼之，將精製白糖530g、 滑石170g、沈澱碳酸鈣170g、氧化鈦20g、阿拉伯膠粉末 60g、PEG6000 50g溶解、懸浮於精製水1632g之塗覆液喷 . 霧，每鍵塗覆20mg，而得加厚層鍵。繼之，在加厚層錠上 將精製白糖748.3g、核黃素1.7g溶解、懸浮於精製水374.3g 之塗覆液，每錠塗覆20g，而得糖漿層錠。以溶解有巴西 棕櫚蠟、蟲膠珍珠 '蓖麻籽油、乙醇、正己烷之打光液注 ® 液在該糖漿層錠上，乾燥而打光之薄層糖衣錠。 . 比較例1 ' 在流動層造粒機（FD-3SN型，寶力克公司製品）中，將 氰鈷胺0.3g溶於精製水100g之水溶液，噴霧在呋喃硫胺 鹽酸鹽545.8g、核黃素59.27g、鹽酸吡哆辛100g、泛酸鈣 結晶50g、乳糖1249.63g、結晶纖維素（旭化成公司製品， PH101)340g上，繼之，將HPC-L 70g溶於精製水1097g φ 之水溶液喷霧之，並造粒。所得造粒粉末用整粒機（動力 * 磨，昭和機械化工公司製品）整粒而得整粒粉末。 . 將整粒粉末1932g、結晶纖維素（旭化成公司製品， PH101)120g '低取代度羥丙基纖維素（L_HPC)(LH31)98g、 硬脂酸鎂l〇g在混合機（轉鼓混合機（151)，昭和化學機械） 中混合而得混合粉末。所得混合粉末用旋轉式製錠機 (collect 19AWC，菊水製作所製品），以直徑8mm之磨臼和 曲率半徑為9mm、3mm之二段R之杵棒，製成重量為 18Omg，厚度為3.90mm之胚錠。 15 317987 1374759 ·. 而得打光之薄 按照實施例3相同方法塗覆所得胚錠， 層糖衣錠。 試驗例1 及泛酸鈣含 實施例卜2、3及比較例！之薄層糖衣錠經低水分化 ^平衡相對濕度（ERH)4G%以下，然後在玻魏中，4代下 岔封保存1個月’再測定氰銘胺及;乏酸甸含量之殘存率， 其結果不於表1。 氰鈷胺及泛酸鈣含量穩定性（玻璃瓶密封保存在40。(：下1 個月） 實施例1 實施例2 ΐ施例3 比較例1 水分（ERH(%)) 22.9 22.0 34.7 36.2 氰鈷胺殘留率（％) 100.6 100.4 96.7 78.9 泛酸#5殘留率（〇/0) 100.6 98.7 .97.8 88.7 實施例4 將實施例2中溶有氰鈷胺40G之精製水改用i〇〇〇g， 使用h散氛钻胺於精製水中之懸浮液，其他皆按照實施例 2同樣操作而得薄層糖衣鍵。 比較例2 實施例2中之氰鈷胺4〇g改用粉末並放入流動層造粒 機（FD_5S型’寶力克公司製品）中’然後，按照實施例2 相同操作而得薄層糖衣鍵。 試驗例2 16 317987 1374759 • m .贫中之氰鈷胺含詈之穩定枓 將實施例2'4及比較例2之薄層糖衣錠經低水分化成 為平衡相對濕度（ERH)40%以下，然後在玻璃瓶中密封保存 於60°C下4星期，測定其氰鈷胺含量之殘留率，其結果示 • 於表2。 .表2 氰鈷胺及泛酸鈣含量穩定性（6(TC，4星期，玻璃瓶密封保 存） 貫施例2 實施例4 比較例2 水分（ERH(%)) 26.0 28.0 30.0 氰鈷胺殘留率（％) 88.3 87.8 79.8 產業上之可利用 如同上述，依據本發明即可提供一種固形製劑，係含 有呋喃硫胺鹽酸鹽、維他命Βό類、維他命B12類及泛酸辦 之固形維他命製劑，泛酸鈣及維他命Bl2類同時經穩定化。 317987 17

Claims (1)

1374759 公告本 第95107730號專利申請案 101年4月9曰修正替換頁 十、申請專利範圍： 1. 一種固形製劑，係含有咬喃硫胺鹽酸鹽（fursultiamine hydrochloride)、維他命Βό類、維他命B12類及泛酸約 之固形製劑，其特徵為所含有之泛酸鈣係將泛酸鈣及本 身為中性至鹼性之鎂或鈣之乳酸鹽或碳酸鹽，在水及/ 或低級醇之存在下混合，繼之乾燥該混合物而得之組成 物，所含有之維他命B12類係作成將其水溶液或水分散 液喷霧在泛酸鈣以外之藥物及賦形劑後經乾燥而得之 粒子。 2. 如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中該泛酸鈣以外 之藥物係呋喃硫胺鹽酸鹽。 18 317987修正本