1374759 .、 .. 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關在含有呋喃硫胺鹽酸鹽(Fursuitiamine hydrochloride)、維他命Βό類、維他命b12類及泛酸鈣之固 形維他命製劑令,使泛酸飼及維他命B ] 2類能同時穩定化。 L 【先前技術】 泛酸#5已知與抗壞血酸之調配性不良,並降低其穩定 魯性。又,對於水分亦不穩定。因此,在含有抗壞血酸或其 鹽及泛酸鈣之製劑中,已知有採用含有泛酸鈣組成物且低 水分化而使之穩定化之方法(參考專利文獻丨及2)。 另外’尚知維他命Bn類對於水分不穩定,因此,調 配、准他咔Be類就會不穩定化,所以便提出若干維他命Re 類之穩定化方法之提議(參考專利文獻3至6)。 然而,上述中,對於調配呋喃疏胺鹽酸鹽、維他命B6 、隹他〒B12類及泛酸詞,且在有關低水分化製劑中之 鲁泛酸飼及維他命Bi2類之不穩定化方面尚未明朗,亦益解 決方法之記載或暗示。 專利文獻1 :日本專利第2891744號說明書。 專利文獻2 :日本專利特開2003_128543號公報。 專利文獻3.日本專利特開2〇〇〇-1694〇號公報。 專利文獻4·日本專利特開平9_】24彻號公報。 專利文獻5 :日本專利第2916227號說明書。 專利文獻6 ·日本專利第2689458號說明書。 【發明内容】 317987 5 1374759 、多辛、填酸吼。多酸等。維料&類之例舉有氛姑胺明、 鹽酸經銘胺、乙酸經銘胺、甲銘胺。 本發明所使用之含泛酸鈣組成物記載於上述日本專利 第2891744號說明書中,可依據該說明書中所記載方法而 •製成,具體而f,將泛酸飼與本身為中性至驗性之鎮或詞 •之乳酸鹽或碳酸鹽,在水及/或低級醇之存在下混合,繼 之,將該混合物經由乾燥而得H較佳為將泛^與 乳酸鈣在水之存在下混合,再將該混合物經由乾燥而得之 組成物。又,該組成物可藉市販品而取得(例如BASF武田 維他命公司製品,商品名為泛酸妈s型)。 本發明中,視需要時尚可調配上述以外之維他命類, 例如維他命B2類(核黃素、磷酸核黃素'丁酸核黃素等)、 維他命E類(破珀酸dl-α-生育酚鈣、琥珀酸du育酚、 乙酸d- α -生育酚等)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、7 _谷維醇、乳 清酸、葡糖醛酸内酯、葡糖醛醯胺、薏仁、桔皮苦、生物 馨素、維他命C類(抗壞血酸、抗壞血酸約、抗壞血酸納等)、 ' L-半胱胺酸、琉酸軟骨素鈉等。 , 本發明中’喷霧維他命Biz類之水溶液或水分散液之 藥物種類,例如呋喃硫胺鹽酸鹽、維他命36類(鹽酸吡哆 辛、磷酸吼哆醛)、維他命&類(核黃素、磷酸核黃素、丁 酸核黃素等)、維他命E類(玻拍酸dl- α -生育齡約、破珀 酸d-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚等)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、 r -谷維醇、乳清酸、葡糖醛酸内酯、葡糖醛醯胺、蹇仁、 桔皮苷、生物素、維他命C類(抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗 8 317987 1374759 ...· ·. •壞血酸鋼等)七半胱胺酸、硫酸軟骨素鈉等。尤其以咬鳴 硫胺鹽酸鹽、硫酸軟骨素鈉為最佳。 本發明中,噴霧維他命B】2類之水溶液或水分散液之 賦形劑種類,例如部分α化澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、 -稻米澱粉、馬鈐薯澱粉 '結晶纖維素、粉末纖維素、低取 、代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 交聯緩甲基纖維素鈉、W基乙基纖維素,甲基纖維素、 乳糖、甘露糖醇、赤蘚醇、粉末還原麥芽糖、麥芽糖醇、 木糖醇、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖、鹽酸葡萄糖胺、滑 石、沈澱碳酸鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣等。其中,最 佳為部分α:化澱粉、結晶纖維素、粉末還原麥芽糖。 本發明中,在維他命Β〗2類之水溶液或水分散液中可 溶解或懸浮經丙基纖維素、經丙基曱基纖維素、甲基纖維 素、羥乙基纖維素、普路蘭(pullulan) '阿拉伯膠粉末 '糊 精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚維酮等之結合劑。 • 本發明中,維他命B!2類係將該維他命B12類之適當 濃度之水溶液或水分散液,按照常法噴霧在藥物及/或賦形 • 劑上’經乾燥而得粒子使含於固形製劑中。 而該粒子中,可使用塗覆劑並依常法塗覆。該塗覆劑 之例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、 乙基纖維素、普路蘭、阿拉伯膠粉末、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、共聚維酮、聚乙稀醇縮醛二乙胺乙酸酯、甲基 丙烯酸共聚物丄、甲基丙烯酸共聚物-LD、曱基丙烯酸共 裝物-S、胺基烧基甲基丙焊酸酯共聚物_e、胺基烧基甲基 317987 9 =酸酷共聚物_RS、聚乙二醇6_、經丙基曱基纖維素 夂酉曰、羥丙基f基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等。 本發明之固形製劑,例如可形成為顆粒劑、細粒劑、 =、膜錠、薄層糖讀、糖衣錠"且嚼錠等之劑型,必 、’:可含有上述之外之固形製劑t 一般所使用之成分。 本發明之固形製劑,例如可按照造粒手冊(日本粉體工 二t協會編,歐母公司出版)、經口投與製劑之配方設計 (時考:都大學研究所藥學研究系教授,橋田充編著,藥學 子」出:)、粉體之I缩成型技術(粉體工學·製劑及粒 ==編、日刊工業新聞社出版)等刊物所記載之一般 2在^明中’上述含泛_之組成物與維他 式方法調配者為佳。此乃例如將維他命b12 =之IT粒粉末中經由混合含泛酸_物而 订繼之’將該混合物在乾燥狀態下製成固形製劑即可。 更由於咬南硫胺鹽酸鹽具有惡臭及怪味 =宜將固形製劑加以塗覆,據此,可得服用;優= 固形製劑。本發明所用之塗覆方法,例如覆膜、糖= f無特別限制’惟施以本發料究者所 照日本專利特開纖·π9559號公報)為較佳。(参 使用糖類、賦形劑、結合劑並無特別限制。薄層:二衣二 施底層(UC : under coating)、加厚層(Bc曰二貝 coating)、糖嶒爲 . build-up 基纖維素寻之水溶性高分子、滑石等之賦形 317987 ⑸4759 劑等,加厚層可使用赤蘚醇等之糖類、 形劑、阿拉伯膠粉末-結晶纖維素等之:= χ曰以調配赤痒醇等之糖類,核黃 — 佳。此拄土 — β 汽東寺之者色劑為較 製白糖= 調配1種以上之選自例如嚴糖(精 ;= )、海藻糖、麥芽糖醇、粉末還原麥芽糖、甘 私山梨糖醇、木糖醇、乳糖等之糖類。 本發㈣藉τ述實歸“更加詳細說明 不受其侷限。 氓明並 實施例1 :咳喃硫胺鹽酸鹽1142g’核黃素U8 8g,鹽酸^多 t 〇g,乳糖1950g,玉米殿粉439.2g中, =_"之經丙基纖維一),之水溶液= 層U_D-5S型,寶力克(音譯)公司製品)喷霧並造粒。 所得造粒粉末用整粒機(動力磨,昭和機械化工公司製品) 整粒,而得整粒粉末。在部份m7g,玉米殿粉 l.〇79g中將溶解在精製水7〇8g中之氰鈷胺丨Μ。之水溶 液以流動層造粒機(FD_5S型,寶力克公司製品)喷霧,而 得氰鈷胺吸附粉末。繼 < ’將羥丙基甲基纖維辛 (TC-5MW)180g;容解在精製水U2〇g中之水溶液以流動層 造粒機(FD-5S型,寶力克公司製品)喷霧,而得氛钻胺塗 覆粒所得塗覆粒係使用整粒機(動力磨,昭和化學機械公 司製品)整粒。 將整粒粉末3216g,經整粒之氰鈷胺塗覆粒528g、泛 酸鈣S型189.4g、結晶纖維素(旭化成公司製品,pHl〇】 317987 11 1374759 ,,_ ., •型)240g、玉米澱粉125g、硬脂酸鎂21.6g,使用混合機(轉 鼓混合機(tumbler mixer ; 1 5L),昭和化學機械公司製品) 混合而得混合粉末。所得混合粉末在旋轉式製錠機(Collect 12HUK型,菊水製作所製品)中,利用直徑8mm之磨臼及 . 曲率半徑9mm、3mm之2段R之杵棒製成重量1 8Omg, , 厚度3.90mm之胚鍵。 將所得胚錠3240g放入塗覆機(塗利亞(音譯)塗覆機 DRC-500型,寶力克公司製品)中,將羥丙基曱基纖維素 ® (TC-5MW)108g、滑石12g溶解、懸浮於精製水1080g之 塗覆液喷霧在胚錠上,每胚錠上塗覆4mg而得底層錠。繼 之,在底層錠上將赤蘚醇1003g、滑石189.2g、沈澱碳酸 鈣340.6g、氧化鈦37.85g、結晶纖維素(阿比賜爾(音 譯)PH-F20)94.62g、阿拉伯膠粉末227.1g溶解、懸浮於精 製水2839g中之塗覆液加喷霧,每錠塗覆76mg,而得加厚 層錠。繼之,在加厚層錠上使用將精製白糖418.8g、赤蘚 φ 醇179.5g、核黃素1.707g溶解、懸浮於精製水300.9g之 - 塗覆液,每錠塗覆20mg而得糖漿塗覆(SC)錠。該糖漿層 . 錠上以溶解有巴西棕櫚蠟、蟲膠珍珠、蓖麻籽油、乙醇、 正己烷之打光液注液、乾燥而得打光薄層糖衣錠。 實施例2 於呋喃硫胺鹽酸鹽2883g、結晶纖維素(旭化成公司製 品,卩11101)714.5邑上,使用將氰鈷胺40§溶於精製水300(^ 之水溶液在流動層造粒機(FD-5S型,寶力克公司製品)中 喷霧。然後,在流動層造粒機(FD-5S型,寶力克公司製品) 12 317987 1374759 '中將HPC-L 112.5g溶於精製水1763g之水溶液噴霧、造 粒。所得造粒粉末用整粒機(動力磨,昭和機械化工公司製 品)整粒而得T群整粒粉末。在琥珀酸dK α -生育酚鈣 1544g、鹽酸吡哆辛1400g、7 -谷維醇143.1g、輕質無水 . 矽酸(西利矽亞(音譯)320)216.3g'結晶纖維素(旭化成公司 製品KG802)554g中,於流動層造粒機(FD-5S型,寶力克 公司製品)中,將HPC-L 203g溶於精製水3181g之水溶液 噴霧、造粒。所得造粒粉末用整粒機(動力磨,昭和化學機 • 械公司製品)整粒,而得E群整粒粉末。 將T群整粒粉末1800g,E群整粒粉末3480g、泛酸鈣 S型562.7g、輕質無水矽酸(西利矽亞320)66.6g、結晶纖 維素(旭化成公司製品,KG802)354.7g,L-HPC(LH31) 336g、硬脂酸鎂60g,使用混合機(轉鼓混合機(601),昭和 化學機械公司製品)混合而得混合粉末。所得混合粉末使用 旋轉式製錠機(Collect 12HUK型,菊水製作所製品),以直 φ 徑8.3mm之磨臼和曲率半徑為9.3mm,3.1mm之二段R之 • 件棒,製成重量為1 85mg,厚度4.11mm之胚鍵。 . 將所得胚錠3330g放入塗覆機(塗利亞塗覆機 DRC-500型,寶力克公司製品)中,將羥丙基曱基纖維素 (TC-5MW)129.6g,滑石14.4g溶解、懸浮於精製水1152g 之塗覆液喷霧於胚錠上,每錠塗覆4mg而得底層錠。繼之, 底層錠上將赤蘚醇l〇82g、滑石204.1g、沈澱碳酸鈣 367.4g、氧化鈦 40.82g、結晶纖維素(阿比賜爾 PH-F20)102.1g,阿拉伯膠粉末244.9g溶解、懸浮於精製 13 317987 1374759 -·.' ... •水3062g之塗覆液噴霧,每錠塗覆81 mg,而得加厚層錠。 繼之,加厚層錠上將精製白糖351.8g、赤蘚醇150.8g '核 黃素1.428g溶解' 懸浮於精製水252.8g之塗覆液喷霧, 每錠塗覆20mg,而得糖漿層錠。該糖漿層錠上,將溶有巴 西棕櫊躐、蟲膠珍珠、蓖麻籽油、乙醇、正己烧之打光液 注液、乾燥,而得打光薄層糖衣錠。 實施例3 在流動層造粒機(FD-3SN型,寶力克公司製品)中,將 • 氰鈷胺〇.3g溶於精製水100g之水溶液,喷霧在呋喃硫胺 鹽酸鹽545.8g、核黃素59.27g、鹽酸吡哆辛100g、乳糖 ' 1222.63g、結晶纖維素(阿比賜爾-PH101)340g上,繼之, 將HPC-L 70g溶於精製水1097g之水溶液噴霧之,並造 粒。所得造粒粉末用整粒機(動力磨,昭和機械化工公司製 品)整粒,而得整粒粉末。 將整粒粉末1870.4g,泛酸鈣S型61.6g、結晶纖維素 φ (旭化成公司製品,PH101)120g、低取代度羥丙基纖維素 - (L-HPC)(LH31)98g、硬脂酸鎂10g在混合機(轉鼓混合機 . (1 51),昭和化學機械公司製品)中混合,得到混合粉末。所 得混合粉末用旋轉式製錠機(Collect 19AWC,菊水製作所 製品),以直徑8mm之磨臼及曲率半徑為9mm、3mm之二 段R之杵棒,製成重量180mg,厚度3.90mm之胚鍵。 將所得胚錠300g放入塗覆機(高塗覆機MINI型,夫 洛因特(音譯)公司製品),將赤蘚醇530g、滑石100g、沈 澱碳酸鈣180g、氧化鈦20g、結晶纖維素(阿比賜爾 14 317987 1374759 * .· ·.- PH-F20)50g,阿拉伯膠粉末120g溶解、懸浮於精製水1632g 之塗覆液噴霧,每錠塗覆60mg。繼之,將精製白糖530g、 滑石170g、沈澱碳酸鈣170g、氧化鈦20g、阿拉伯膠粉末 60g、PEG6000 50g溶解、懸浮於精製水1632g之塗覆液喷 . 霧,每鍵塗覆20mg,而得加厚層鍵。繼之,在加厚層錠上 將精製白糖748.3g、核黃素1.7g溶解、懸浮於精製水374.3g 之塗覆液,每錠塗覆20g,而得糖漿層錠。以溶解有巴西 棕櫚蠟、蟲膠珍珠 '蓖麻籽油、乙醇、正己烷之打光液注 ® 液在該糖漿層錠上,乾燥而打光之薄層糖衣錠。 . 比較例1 ' 在流動層造粒機(FD-3SN型,寶力克公司製品)中,將 氰鈷胺0.3g溶於精製水100g之水溶液,噴霧在呋喃硫胺 鹽酸鹽545.8g、核黃素59.27g、鹽酸吡哆辛100g、泛酸鈣 結晶50g、乳糖1249.63g、結晶纖維素(旭化成公司製品, PH101)340g上,繼之,將HPC-L 70g溶於精製水1097g φ 之水溶液喷霧之,並造粒。所得造粒粉末用整粒機(動力 * 磨,昭和機械化工公司製品)整粒而得整粒粉末。 . 將整粒粉末1932g、結晶纖維素(旭化成公司製品, PH101)120g '低取代度羥丙基纖維素(L_HPC)(LH31)98g、 硬脂酸鎂l〇g在混合機(轉鼓混合機(151),昭和化學機械) 中混合而得混合粉末。所得混合粉末用旋轉式製錠機 (collect 19AWC,菊水製作所製品),以直徑8mm之磨臼和 曲率半徑為9mm、3mm之二段R之杵棒,製成重量為 18Omg,厚度為3.90mm之胚錠。 15 317987 1374759 ·. 而得打光之薄 按照實施例3相同方法塗覆所得胚錠, 層糖衣錠。 試驗例1 及泛酸鈣含 實施例卜2、3及比較例!之薄層糖衣錠經低水分化 ^平衡相對濕度(ERH)4G%以下,然後在玻魏中,4代下 岔封保存1個月’再測定氰銘胺及;乏酸甸含量之殘存率, 其結果不於表1。 氰鈷胺及泛酸鈣含量穩定性(玻璃瓶密封保存在40。(:下1 個月) 實施例1 實施例2 ΐ施例3 比較例1 水分(ERH(%)) 22.9 22.0 34.7 36.2 氰鈷胺殘留率(%) 100.6 100.4 96.7 78.9 泛酸#5殘留率(〇/0) 100.6 98.7 .97.8 88.7 實施例4 將實施例2中溶有氰鈷胺40G之精製水改用i〇〇〇g, 使用h散氛钻胺於精製水中之懸浮液,其他皆按照實施例 2同樣操作而得薄層糖衣鍵。 比較例2 實施例2中之氰鈷胺4〇g改用粉末並放入流動層造粒 機(FD_5S型’寶力克公司製品)中’然後,按照實施例2 相同操作而得薄層糖衣鍵。 試驗例2 16 317987 1374759 • m .贫中之氰鈷胺含詈之穩定枓 將實施例2'4及比較例2之薄層糖衣錠經低水分化成 為平衡相對濕度(ERH)40%以下,然後在玻璃瓶中密封保存 於60°C下4星期,測定其氰鈷胺含量之殘留率,其結果示 • 於表2。 .表2 氰鈷胺及泛酸鈣含量穩定性(6(TC,4星期,玻璃瓶密封保 存) 貫施例2 實施例4 比較例2 水分(ERH(%)) 26.0 28.0 30.0 氰鈷胺殘留率(%) 88.3 87.8 79.8 產業上之可利用 如同上述,依據本發明即可提供一種固形製劑,係含 有呋喃硫胺鹽酸鹽、維他命Βό類、維他命B12類及泛酸辦 之固形維他命製劑,泛酸鈣及維他命Bl2類同時經穩定化。 317987 17