TWI360552B

TWI360552B - Thrombopoietic compounds

Info

Publication number: TWI360552B
Application number: TW96122147A
Authority: TW
Inventors: Hosung Min; Kenneth W Walker; Colin V Gegg Jr; Francesco Galimi; Jeonghoon Sun; Mei-Mei Tsai
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2012-03-21
Also published as: CL2007001786A1; TW200817429A; PE20080379A1; AR061507A1

Description

1360552 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】一般而言，本發明係關於具有促血小板生成活性之化合物、尤其肽及多肽的領域。本發明之化合物可用於增加哺乳動物之血小板或血小板前驅體（例如巨核細胞）生成。【先前技術】内源性血小板生成素（TPO)之選殖（Lok等人，Nature

369:568-571 (1994) ; Bartley 等人，Cell 77:1117-1124 (1994) ; Kuter等人，Proc·Natl·Acad·Sci.USA91:11104-11108 (1994) ; de Sauvage 等人，Nature 369:533-538 (1994) ，Kato等人 ’ Journal of Biochemistry 119:229-236 (1995) ，Chang 等人 ’ Journal of Biological Chemistry 270:511-514 (1995))已迅速增加吾人對巨核細胞生成及血小板生成之瞭解。主要在肝及腎中生成之内源性人類TP〇(60至70 kDa糖基化蛋白質）由332個胺基酸組成（Bartley等人，Cell 77:1117- 1124 (1994)，Chang等人 ’ journai 〇f Bi〇l〇gicai chemistry 270:511-514 (1995)) »該蛋白質在不同物種之間高度保守，且在胺基末端（胺基酸1至172仙奶々等人，Ceil 77:1117-1124 (1994))與人類紅血球生成素（Gurney等人， Blood 85:981-988 (1995))具有23%同源性。已顯示内源性 TPO具有血小板生成之關鍵生物調節劑的所有特徵。其活體外作用包括自經純化之鼠類造血幹細胞（Zeigler等人，

Blood 84:4045-4052 (1994))與人類 CD34 +細胞（Lok 等人， 121612.doc • 6 - 1360552

Nature 369:568-571 (1994) ; Rasko 等人，Stem Cells 15:33-42 (1997))特定誘導巨核細胞群落形成，以增加之倍數產生巨核細胞（Broudy 等人，Blood 85:402-413 (1995))，及誘導末端巨核細胞成熟及血小板生成（Zeigler等人，

Blood 84:4045-4052 (1994); Choi等人，Blood 85:402-413

(1995))。反之，TPO受體（c-Mpl)之合成反義寡脫氧核苷酸顯著抑制巨核細胞祖細胞之群落形成能力（Methia等人， Blood 82:1395-1401 (1993))。此外，c-Mpl基因剔除小鼠血小板嚴重減少且巨核細胞不足（Alexander等人，Blood 87:2162-2170 (1996)) °

重組人類MGDF (rHuMGDF, Amgen Inc.，Thousand Oaks， CA)為與TPO相關之另一種促血小板生成多肽。其係使用經含有編碼截短蛋白之cDNA之質體轉化的大腸桿菌（五. co/〇產生，該截短蛋白包含人類TPO之胺基末端受體結合域（Ulich等人，Blood 86:971-976 (1995))。多肽經提取、再折疊及純化，且聚[乙二醇](PEG)部分與胺基末端共價連接。所得分子在本文中稱為PEG-rHuMGDF或簡稱 MGDF。使用動物模型之各種研究（Ulich，T.R.等人，Blood 86:971-976 (1995) ； Hokom, Μ.Μ.等人，Blood 86:4486-4492 (1995))已清楚地證明TPO及MGDF在骨髓移植及在治療血小板減少症（常由化學療法或輻射療法所產生之病狀）中之治療功效。人類之初步資料已證實MGDF以各種設定增加血小板計數之效用（Basser等人，Lancet 348:1279-81 121612.doc 1360552 (1996) ; Kato等人，Journal of Biochemistry 119:229-236 (1995) ; Ulich等人 ’ Blood 86:971-976 (1995))。由於投與 MGDF使循環血λ|、板計數增加至健康企小板供體之原始值的約三倍，因此MGDF可用於增強血小板供給過程。 ΤΡΟ及MGDF經由與c-Mpl受體結合而發揮其作用，該c· Mpl受體主要在諸如巨核細胞、血小板、CD34+細胞及原始祖細胞之某些造血細胞之表面上表現（Debili，N.等人，

Blood 85:391-401 (1995) ; de Sauvage，F.J.等人，Nature 369:533-538 (1994) ; Bartley，T.D.，等人，〇〇1177:1117-1124 (1994) ; Lok，S.等人 ’ Nature 369: 565-8 (1994))。如同介白素及蛋白質激素之多數受體，c_Mpi屬於i類細胞激

素受體總科（Vigon，I.等人，proc_ Natl. Acad. Sci. USA 89:5640-5644 (1992)p此類受體之活化涉及配位體結合誘導之均二聚作用’其繼而觸發信號轉導事件之級聯。一般而言’蛋白質配位體與其受體之相互作用通常在相

對大的界面處發生。然而，如在與其受體結合之人類生長激素的狀況下所證明，界面處僅少數關鍵殘基實際對大部分結合能有貢獻（Clackson，T·等人，Science 267:383-386 (1995))。其及大多數剩餘蛋白質配位體僅用以在正確拓撲中呈現結合抗原決定部位之事實使得能夠發現更小尺寸之活性配位體。在致力於其之成果中’噬菌體肽庫呈現系統已顯現為鑑別大蛋白質配位體之小肽模擬物的有效技術（Sc〇u，j κ等人 ’ Science 249:386 (1990) ; Devlin，J.J.等人，Science 121612.doc 249:404 (1990)) 〇另外’在尋求小結構作為開發具有更理想特性之治療劑之主導化合物的成果中，設計TMp及相關結構之不同類型二聚體，其中一個TMP肽之c末端直接或經由連接子與第一個TMP肽之N末端連接，且接著研究此二聚策略對所得二聚分子之生物活性的影響（美國專利第6,835,8〇9號，Liu 等人；以引用的方式全部併入本文中）β在一些狀況下，此等所謂串聯二聚體（C-N連接）經設計以在兩個單體之間具有連接子，該等連接子較佳包含天然胺基酸，由此使得其合成為重組技術可達（美國專利第6,835,8〇9號，見上文）。另外，串聯二聚體可進一步與一或多個來源於免疫球蛋白之部分（一般稱為該等免疫球蛋白之Fc區）連接。所得化合物稱為TMP串聯二聚體之Fc融合體（美國專利第 6,835,809號，見上文）。抗體包含兩個功能上獨立之部分：稱作"Fab"之可變域，其結合抗原；及稱作”Fc"之恆定域，其提供與諸如補體結合或吞噬作用之效應功能相聯繫。免疫球蛋白之氏部分具有長血漿半衰期，而Fab壽命短（Cap〇n，等人，Nature 337:525-531 (1989)) 〇已使用Fc域建構治療性蛋白質產物以試圖提供更長半衰期或合併諸如Fc受體結合、蛋白a結合、補體結合及胎盤轉運（其全部皆存在於免疫球蛋白之Fc區中）之功能 (Capon，等人，Nature 337:525-531 (1989)) » 舉例而言， IgGl抗體之Fc區已與CD30_l融合，該CD30-L為與在霍奇 121612.doc 1360552 金氏病（Hodgkin's Disease)腫瘤細胞、多形性淋巴瘤細胞、T細胞白血病細胞及其他惡性細胞類型上表現之CD30 受體結合的分子。參見美國專利第5,480,981號。IL-10(消炎劑及防排斥劑）已與鼠類Fcy2a融合以增加細胞激素之短半衣期（Zheng，X.等人，Journal of Immunology，154: 5 590-5600 (1995))。研究亦已評估與人類IgG12Fc蛋白連接以治療患有敗血性休克之患者之腫瘤壞死因子受體的用

途（Fisher, C.等人，N. Engl· J. Med.，334: 1697-1702 (1996) ; Van Zee, K.等人，The Journal of Immunology， 156: 2221-2230 (1996))。Fc亦已與CD4受體融合以產生用於治療AIDS之治療性蛋白質。參見Capon等人，Nature, 337:525-531 (1989)。另外’介白素 2 已與 IgGl 或 IgG3 之 Fc 部分融合以克服介白素2之短半衰期及其全身毒性。參見 Harvill等人，Immunotechnology，1: 95-105 (1995) °

治療劑之開發亦可藉由使用肽庫篩選來達成。蛋白質配位體與其受體之相互作用通常在相對大的界面處發生。然而，如對於人類生長激素及其受體所證明，界面處僅少數關鍵殘基對大部分結合能有貢獻^ Clackson等人， 267: 3 83-6 (1995)。大多數蛋白質配位體僅在正確拓撲中呈現結合抗原決定部位或用於與結合無關之功能β因此，僅"肽"長度（2至40個胺基酸及甚至2至80個胺基酸）之分子可與特定大蛋白質配位體之受體蛋白質結合。該等肽可模擬大蛋白質配位體之生物活性（”肽促效劑"），或經由競爭性結合來抑制大蛋白質配位體之生物活性（"肽拮抗劑，，）。 • 10 - 121612.doc 1360552 噬菌體呈現肽庫已顯現為鑑別該等肽促效劑及拮抗劑之有效方法。參見，例如Scott等人，《Sc/ewce 249: 386

(1990) ; Devlin等人，Sci’wce 249: 404 (1990);美國專利第5,223,409號，於1993年6月29日頒布；美國專利第 5,733,731號，於1998年3月31曰頒布；美國專利第 5,498,530號’於1996年3月12曰頒布；美國專利第 5,432,018號，於1995年7月11日頒布；美國專利第 5,338,665號’於1994年8月16日頒布；美國專利第 5,922,545 號，於 1999 年 7 月 13 日頒布；W0 96/40987，於 1996年12月19日公開；及W0 98/15833，於1998年4月16曰公開（其各者皆以引用的方式併入本文中）。在該等庫中，隨機肽序列係藉由與絲狀噬菌體之鞠蛋白融合而呈現。通常，所呈現之肽係相對於受體之抗體固定胞外域經親和力溶離。所保留之噬菌體可由連續數輪親和純化及再繁殖而富集。可對最佳結合肽定序以鑑別一或多個結構上相關之肽家族中的關鍵殘基。參見，例如Cwirla等人， 276: 1696-9 (1997) ’其中鑑別兩個不同家族。肽序列亦可表明在DNA水平上藉由丙胺酸掃描或藉由突變可安全置換哪個殘基。可建立及篩選突變庫以進一步優化最佳結合物之序列。Lowman，Λβν· jBiXys. 26: 401_24 (1997)。其他方法在肽研究中堪比噬菌體呈現。肽庫可與丨3(；抑制體之羧基末端融合且在大腸桿菌中表現。另一基於大腸桿菌之方法允許藉由與肽聚糖相關脂蛋白（PAL)融合而在 121612.doc 1360552 細胞外膜上呈現。在下文中，此等方法及相關方法共同稱為"大腸桿菌呈現"。篩選可溶性肽混合物之另一生物方法使用酵母進行表現及分泌。參見Smith等人， 43: 741-8 (1993)。在下文中，Smith等人之方

法及相關方法稱為"基於酵母之篩選"。在另一方法中，中斷隨機RNA之轉譯，隨後釋放核糖體，產生具有仍與其連接之相關RNA的多肽庫。在下文中，此方法及相關方法共同稱為"核糖體呈現”。其他方法使用肽與RNA之化學連結；參見’例如Roberts 及 Szostak，/V〇c. iVii//. jcarf. ί/Μ，94·· 12297-12303 (1997)。在下文中，此方法及相關方法共同稱為"RNA-肽篩選"。已開發源自化學之肽庫，其中肽係固定於諸如聚乙烯棒材或溶劑可滲透樹脂之穩定、非生物物質上。另一源自化學之肽庫使用光微影以掃描固定於玻璃載片上之肽。在下文中，此等方法及相關方法共同稱為”化學-肽筛選"。化學-肽篩選之有利之處在於其允許使用D-胺基酸及其他非天然類似物以及非肽元件。生物與化學方法均論述於Wells及Lowman，Cur/·. Biotechnol. 3: 355-362 (1992)17 。在已知生物活性肽之狀況下’合理設計具有有利治療特性之肽配位體可得以完成。在該方法中，吾人逐步改變肽序列且確定取代對肽之生物活性或預測生物物理特性（例如溶液結構）的影響。在下文中，此等技術共同稱為"合理設計"。在一該種技術中，吾人製成一系列肽，其中吾人每次用丙胺酸置換單一殘基。此技術通常稱為"丙胺酸行 121612.doc -12. 1360552 走（alanine walk)"或"丙胺酸掃描"。當置換兩個殘基（相連或間隔分開）時，其稱為"雙丙胺酸行走"。可單獨或組合使用所得胺基酸取代以產生具有有利治療特性之新肽實體。蛋白質·蛋白質相互作用之結構分析亦可用於表明模擬大蛋白質配位體之結合活性的肽。在該分析中，晶體結構可表明肽可自其設計之大蛋白質配位體之關鍵殘基的一致性及相對方位。參見例如 Takasaki 等人，

扪WaA· 15: 1266_1270 (1997)。在下文中，此等方法及相關方法稱為"蛋白質結構分析"。此等分析方法亦可用於研究受體蛋白質與由噬菌體呈現所選擇之肽之間的相互作用’其可表明對狀進一步修飾以增加結合親和力。概念上而言，吾人可使用上述噬菌體呈現及其他方法發現任何蛋白質之肽模擬物。此等方法已用於抗原決定部位定位，鑑別蛋白質-蛋白質相互作用中之關鍵胺基酸，及作為發現新治療劑之導向。例如，c〇rtese等人，Cwrr.

办/«·別价7: 616_621 (1996)β目前，肽庫最常用於免疫學研究，諸如抗原決定部位定位。Kreeger， 10(13): 19-20 (1996)。在此尤其關注於肽庫及其他技術在發現藥理學活性肽中之用途。此等肽中之一些已經修飾（例如，以形成c末端交聯二聚體）。通常，針對與藥理學活性蛋白質之受體（例如 EPO受體）之結合來對肽庫進行篩選。在至少一種情況 (CTLA4)下，針對與單株抗體之結合來對肽庫進行篩選。由狀庫筛選所鑑別之肽長期被簡單視為開發治療劑之 121612.doc -13-

(S 1360552 "先導"而非本身作為治療劑。如同其他蛋白質及肽，其將由腎過渡、網狀内皮系統中之細胞清除機制或蛋白水解降解而 /舌體内迅速移除。Francis, Focws Grow/A •Factors L心11 (1992)。因此，此項技術使用所鑑別之肽以確認藥物乾點或作為骨架用於設計可能尚未經由化學庫篩選同樣谷易或同樣快速鐘別之有機化合物。.L〇wman，d/ι«•及ev. πίιι/ιΑγ· 26: 401-424 (1997); Kay等人，

Z)isc. 3: 370-378 (1998)。

新近發展為隨機產生之肽與Fc域之融合體。參見美國專利第6,660,843號’於2003年12月9曰頒予Feige等人（以引用的方式全部併入本文中）。該等分子已被稱作"肽體 (peptibody)"。其包括一或多個與n末端、C末端、胺基酸侧鏈或與此等位點中之一者以上連接之肽。肽體技術能夠設計合併靶向一或多個配位體或受體之肽、腫瘤標的肽 (tumor-homing peptide)、膜轉運肽及類似物之治療劑。已證實肽體技術適用於設計許多該等分子，包括線性及雙硫鍵限制性肽’其為"串聯肽多聚體”（亦即，一個以上狀在Fc 域之單鏈上）。參見’例如美國專利第6,660,843號；美國專利申請案第2003/0195156號’於2003年10月16日公開（對應於WO 02/092620，於2002年11月21日公開）；美國專利申請案第2003/0176352號，於2003年9月18日公開（對應於 WO 03/03 1589，於2003年4月Π日公開）；美國第 09/422,838號，於1999年10月22日中請（對應於w〇 00/24770，於2000年5月4日公開）；美國專利申請案第 121612.doc •14-

(S 1360552 2〇03/〇229〇23 號，於 2〇03 年 I2 月 11 日 A „ A 開；W〇 03/05 7134，於2003年7月17日公開；美國專利申性〒h案第 2003/0236193 號，於 2003 年 12 月 25 日公 r Λ· 【對應於 PCT/US04/010989，於 2004 年 4 月 8 日申培、.g τ明）’美國第 10/666,480號，於2003年9月18日申請（對應於 04/026329，於2004年4月1曰公開），其各者皆藉此以引用的方式全部併入。

此項技術將得益於使多肽治療劑之該合理設計成為可育t 的其他技術’此係由於在此項技術中對具有刺激血小板生成之生物活性（促企小板生成活性）及/或刺激血小板前驅細胞（尤其巨核細胞）生成之生物活性（促巨核細胞生成活性）之其他化合物仍存在需要。【發明内容】

本文提供能與c-Mpl受體結合且經由其觸發跨膜信號（亦即活化）之一組化合物，該C-Mpl受體為介導内源性血小板生成素（TPO)之活性的相同受體。因此，該等化合物具有促血小板生成活性，亦即能刺激活體内及活體外血小板生成；及/或促巨核細胞生成活性’亦即能刺激活體内及活體外血小板前驅體生成》化合物包含經修飾以包括至少一個抗體Fc區之多肽或肽及視情況一或多個水溶性聚合物。在一態樣中’提供大體上同源化合物，其包含式I中所列之結構， 121612.doc 丄及其多聚體，其中： F1為媒介體； X係獨立地選自： pl-(L2)e- P2-(L3)f-p'.(L2)e. ΡΆ-ρΜΆ-α2)。-及

^L5)h-P3-(L4)g-P2.(L3)f.pi.(L2^ x係獨立地選自： •(L^e-P1 -(L^e-P^iL^f-P2 -(LVpwvpiaVp^avy 其中P1、列；理學活性肽之序 p、P3及P4各自獨立地為藥 L L、L、L4及L5各自獨立地為連接子；

a b卜（1、6、卜8及11各自獨立地為0或1; 〇 ' 1、2或更大；且 wsp為水溶性聚合物’其附屬物係受Fl中任何反應性部分之影響；當以多劑量方式投藥時，該化合物具有改良之生物功效之特！生在一態樣中，該化合物為多聚體，且在另一態樣中’該化合物為二聚體。在實施例中，本發明提供式I化合物，其包含式π中所列之結構 121612.doc -16- 1360552 式 II : [X'F'HLVwSPd 其中F1為Fc域且在X1之c末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子。與以域連接。具有此結構之化合物在一態樣中以多聚體的形式且在另一態樣中以二聚體的形式提供。在另一實施例中，本發明提供式I化合物，其包含式m 中所列之結構

式 III: [(Fiz-Xl^L^c-WSPd 其中F1為Fc域且在X2之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子:^與以域連接。亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。本發明亦提供式I化合物，其包含式IV中所列之結構式 IV: [(Fl-CLbe-PyjLl-WSPd

其中F1為Fc域且在-(L^-P1之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接。亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。本發明進一步涵蓋式I化合物，其包含式v中所列之結構式V : [(FyHL'-PWOf-PljLbc-WSPd 其中F1為Fc域且在-Ι^-Ρ^Ι^-Ρ2之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接。亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。在一態樣中，如上所述提供化合物，其中P!及/或p2係獨立地選自表1-6及表8中之任一者中所列之TPO模擬物（參見本文中之實例）。在一態樣中，Ρι及/或P2具有相同胺基酸 < S ) 121612.doc •17· 1360552 序列》在另一態樣中，如上所述提供化合物，其中1^為連接基團，該連接基團為可選擇的且存在時係獨立地選自由以下各基團組成之連接基團： γη，其中Y為天然產生之胺基酸或其立體異構體且η 為1至20 ;

(Gly)n，其中η為1至20，且當η大於1時，高達半數Gly 殘基可經選自其他19種天然胺基酸之另一種胺基酸或其立體異構體取代； (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO: 4)； (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO: 5)； (Gly)3Cys(Gly)4 GlyProAsnGly (SEQ ID NO: 6)； (SEQ ID NO: 7)；

Cys殘基；及 (CH2)n，其中n為1至20。

在一態樣中，L係選自由Υη組成之群，其中Υ係選自天然產生之胺基酸或其立體異構體且η為1至20。在另一態樣中，L包含（Gly)n，其中η為1至20，且當η大於1時，高達半數Gly殘基可經選自其他19種天然胺基酸之另一種胺基酸或其立體異構體取代。在又一態樣中，L係選自由以下各物組成之群： (Gly)3Lys(Gly)4 (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO: 4)； (SEQ ID NO: 5)； (SEQ ID NO: 6);及 121612.doc •18· 1360552

GlyProAsnGly (SEQ ID NO: 7)。在本發明之另一態樣中，L包含Cys殘基。在另一態樣中，本發明包括化合物，其中L包含（CH2)n，其中n為1至 20 〇

在另一態樣中，如本文中所述提供本發明之化合物，其中F1為Fc域。在另一態樣中，提供化合物，其中WSP為 PEG。在又一態樣中，提供如上所述之化合物，其中炉為 Fc域且WSP為PEG。在一態樣中，本文中所述之化合物之PEG組份具有介於約2 kDa與100 kDa之間的分子量。在另一態樣中，本文中所述之化合物之PEG組份具有介於約6 kDa與25 kDa之間的分子量。

本發明進一步提供包含本文中所述之化合物的組合物，其中該組合物包含至少50〇/〇之聚乙二醇化化合物。在另一態樣中’組合物包含至少75%之聚乙二醇化化合物、至少 85%之聚乙二醇化化合物、至少90%之聚乙二醇化化合物、至少95%之聚乙二醇化化合物及至少99%之聚乙二醇化化合物。本發明亦提供治療造血病症之方法，其包含以有效治療該病症之方案投與本文中所述之化合物或組合物。在一實施例中，P包含以下通式結構： l^-Y'Cys、Leu、Met、Pro、Gin、Val 或 Xd-Y^Phe、 Lys、Leu、Asn、Gin、Arg、Ser、Thr、Val 或又2)_ Y3(Cys、Phe、Ile、Leu、Met、Arg、Ser、Va卜 Trp 或 X3)_ 121612.doc 19- < S ) 1360552 Y -Y5(Ala、Asp、Glu、Gly、Lys、Met、Gin、Arg、 Ser、Thr、Val、Tyr 或 X5)-Y6(Cys、Phe、Gly、Leu、 Met、Ser、Va卜 Trp、Tyr或 X6)-Y7(Cys、Gly、lie、Lys、 Leu、Met、Asn、Arg、Val 或 X7)-U2，其中Υ]-Υ3及γ5_γ7中之至少一者對應於相應又1_乂3及χ5_ X7 ；其中U1或u2為任何胺基酸或肽，

其中當Y1不為選自由Cys、Leu、Met、Pro、Gin及Val組成之群的胺基酸時，則Xi係選自由Ala、Asp、Glu、Phe、 Gly、His ' lie、Lys、Asn、Arg、Ser、Thr、Trp及 Tyr 組成之群；其中當 Y2不為選自由 Phe、Lys、Leu、Asn、Gin、Arg、 Ser、Thr及Val組成之群的胺基酸時，則χ2係選自由Ala、 Cys、Asp、Glu、Gly、His、lie、Met、Pro、Trp及 Tyr 組成之群；

其中當 Y3不為選自由 Cys、Phe、lie、Leu、Met、Arg、 Ser、Val及Trp組成之群的胺基酸時，則χ3係選自由Ala、 Asp、Glu、Gly、His、Lys、Asn、Pro、Gin、Thr及 Tyr 組成之群；其中Y4為任何胺基酸；其中當 Υ5不為選自由 Ala、Asp、Glu、Gly、Lys、Met、 Gin、Arg、Ser、Thr、Val及Tyr組成之群的胺基酸時，則 Xs 係選自由 Cys、Phe、His、lie、Leu、Asn、Pro及 Trp 組成之群； < S ) 121612.doc -20- 1360552 其中當 Y6不為選自由 Cys、Phe、Gly、Leu、Met、Ser、 Val、Trp及Tyr組成之群的胺基酸時，則X6係選自由Ala、

Asp、Glu、His、lie、Lys、Asn、Pro、Gin、Arg及 Thr 組成之群；且其中 Y7 不為選自由 Cys、Gly、lie、Lys、Leu、’Met、 Asn、Arg及Val組成之群的胺基酸，則X7係選自由Ala、 Asp、Glu、Phe、His、Pro、Gin、Ser、Thr、Trp及 Tyr 組成之群；

及其生理學上可接受之鹽》在另一態樣中，本發明涵蓋化合物，其中γ、γ7中之至少兩者分別對應於X丨-X7中之兩者；γΐ_γ7中之至少三者分別對應於X丨-X?中之三者；γ!·γ7中之至少四者分別對應於 Χ1-Χ7中之四者；γ^γ7中之至少五者分別對應於Χι_Χ7中之五者；Yi-Y7中之至少六者分別對應於Χι_Χ7中之六者；且Υ!-Υ7中之僅一者分別對應於χ〗_χ7中之一者。

在一實施例中，本發明包括式I中所列之結構之化合物，其中至少a或b為1。在另一實施例中’本發明包括式I中所列之結構之化合物’其中1?、（：、£1、6、£1及11為〇。在另一實施例中，本發明包括與mpi受體結合之化合物，該化合物基本上由式I所列之結構組成。在另一實施例中，本發明包括式〗中所列之結構之化合物，其中： F1為Fc域，該Fc域經修飾以使其在環區中包含至少一個

121612.doc •21· CS XJ ； χ3係獨立地選自： -(L6)rp5_(L7)j， (L6)i-p5.(L7)rp6.(L8)k , -〇Λ-ρ5-(ι^_Ρ6.(Ι/)ΐ{_Ρ7-α9)ι，及 -(L6)i-P5-(L7)j-P6-(L8)k-P7-(L9)rP8-(L10)m ； p、P6、p7及p8各自獨立地為藥理學活性肽之序列； L·6、L7、L8、L9及L1G各自獨立地為連接子； 1、·）、k、1及m各自獨立地為〇或j ;且 z為1、2或更大。本發明包括上述結構之化合物，其中a及b各自為〇。在一實施例中，本發明包括化合物，其中Fc域包含lgG Fc域。在一態樣中’此IgG Fc域為IgG1 Fc域。

在另一實施例中，Fc域包含選自SEQ ID NO: 3及344-3 52中之任一者的序列。在另一態樣中，IgGi Fc域包含 SEQ ID NO: 3且X3插入至或置換全部或部分選自seq ID NO: 428、429、431、432、434、435、437、439、441 及 443之序列。在又一態樣中，χ3插入至或置換全部或部分選自 SEQ ID NO: 430、433、436、438、440、442及 444之序列。在一更特定態樣中，X3插入在Leu139/Thr140處。在又一實施例中，IgGl Fc域包含SEQ ID NO: 347且X3 插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 428、429、 431、432、434 ' 435 ' 437、439、441 及 443 之序列》在一態樣中，X3 插入在 H53/E54、Y81/N82、N丨丨。/κηι、 (S ) 121612.doc -22- 1360552 L143/T144、Ql7l/Pl72、E173/N174、Si86/Di87、Gi88/Sl89 或 G205/N2O6 處。在另一實施例中，IgGl Fc域包含SEQ ID NO: 348且X3 插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 428、429、 431、432、434、435、439、441、443 及 451之序列 °在一態樣中，X3 插入在 H53/E54、Y81/N82、N110/Km、 L143/T144、Q171/P172 ' E173/N174、Si86/Di87、Gi8s/Sl89 或 G20 5/N206 處。

本發明亦包括化合物，其中Fc域包含IgG3 Fc域。在一態樣中，IgG3 Fc域包含SEQ ID NO: 349且X3插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 426、428、429、431、 434、446、448、451、452及453之序列。在另一態樣中， X3 插入在 Hi〇〇/Ei〇i、F128/N129、N157/K158、Mi9〇/Ti9l、 Q218/P219、E220/N22I、S232/D233、G234/S235 或 G252/N253 處。

在又一實施例中，本發明包括化合物，其中Fc域包含 IgG2 Fc域。在一態樣中，Fc域包含SEQ ID NO: 350且X3 插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 428、429、 431、439、443、446、447、449、451 及 453 之序歹'J 0 在另一態樣中，X3 插入在 H49/E50、F77/N78、Νι〇6/Κι〇7、 M139/T140、Ql67/Pl68、E169/N170、Si8l/Di82、Gm/Si84 或 G2〇l/N2〇2 處。在另一實施例中，本發明包括化合物，其中FC域包含 IgG4 Fc域。在一態樣中，Fc域包含SEQ ID NO: 351且X3 插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 427、428、 121612.doc -23 - 1360552 431、434、439、441、445、446、450及 451 之序歹ij 。在另一態樣中 ’ X3 插入在 Q50/E51、F78/N79、N107/K108、 Mi4〇/Ti41、Ql68/Pl69、Ei7〇/Ni7l、S182/D183、Gi84/Si85 或 G202/N203 處。

在另一實施例中，本發明包括化合物，其中Fc域包含 SEQ ID NO: 3 52且X3插入至或置換全部或部分選自SEQ ID NO: 428、429、435、431、434、439、443、446、451 及 453之序列。在一態樣中，X3插入在H112/E113、F i4〇/Nhi、 N169/K170、M204/T205、Q232/P233、E234/N235、S246/D247、 G248/S249或 G268/N269處。在又一實施例中，本發明包括化合物，其中Υ^Υ7中之至少兩者或至少三者或至少四者或至少五者或至少六者分別對應於Χ1-Χ7中之兩者。然而，本發明亦包括化合物，其中γΐ-γ7中之僅一者分別對應於Xl_x7中之一者。

下文展示通式結構之例示性化合物。對於此等肽使用單字母胺基酸縮寫。， (SEQ ID NO: 8) (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 12) (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 15)

QGCSSGGPTQREWLQCRRMQHS

QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS

QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKNWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKHWLQCVRAKHS

QGGCRSGPTNREWLACREVQHS

QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS 121612.doc • 24- 1360552 QGTCEQGPTLRLWLLCRQGRHS (SEQ ID NO: 16) QGTCEQGPTLRIWLLCRQGRHS (SEQ ID NO: 17) 下文提供包含一或多個與肽連接之Fc區的其他例示性化合物。使用肽之單字母胺基酸缩寫。

Fc-QGCSSGGPTQREWLQCRRMQHS (SEQ. ID NO: 18) Fc-QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS (SEQ. ID NO: 19) Fc-QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 20) Fc-QGCSWGGPTLKNWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 21) Fc-QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 22) QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS-Fc (SEQ ID NO: 23) Fc2-QGGCRSGPTNREWLACREVQHS (SEQ ID NO: 24) Fc2-QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 25) QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS-Fc (SEQ ID NO: 26) Fc-QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS (SEQ ID NO: 27) 下文提供其他例示性化合物（Y^Y7)。對於肽使用單字母胺基酸縮寫。Y4可包含此項技術中所熟知之20種天然產生之胺基酸或非天然產生之胺基酸中的任一者。 etly4qwl (SEQ ID NO: 28) htly4qwl (SEQ ID NO: 29) ktly4qwl (SEQ ID NO: 30) gtgy4qwl (SEQ ID NO: 31) ptly4iwl (SEQ ID NO: 32) ptly4lwl (SEQ ID NO: 33) ptly4ewf (SEQ ID NO: 34) < S > 121612.doc -25- 1360552

ptly4hwl (SEQ ID NO: 35) pily4ewl (SEQ ID NO: 36) ktly4ewl (SEQ ID NO: 37) ptly4lwl (SEQ ID NO: 38) pmly4ewl (SEQ ID NO: 39) ptly4nwl (SEQ ID NO: 40) pply4ewl (SEQ ID NO: 41) ptqy4ewq (SEQ ID NO: 42) ptly4ews (SEQ ID NO: 43) ptyy4ewl (SEQ ID NO: 44) ptay4qwl (SEQ ID NO: 45) pcly4qwl (SEQ ID NO: 46) ptly4fwl (SEQ ID NO: 47) ptgy4qwl (SEQ ID NO: 48) ptly4hwl (SEQ ID NO: 49) pily4iwl (SEQ ID NO: 50) ptly4lwl (SEQ ID NO: 51) pmly4qwl (SEQ ID NO: 52) ptly4nwl (SEQ ID NO: 53) ptpy4qwl (SEQ ID NO: 54) ptly4qwq (SEQ ID NO: 55) ptly4qws (SEQ ID NO: 56) ptty4qwt (SEQ ID NO: 57) ptly4wwl (SEQ ID NO: 58) (S ) 121612.doc -26- 1360552

ptyy4qwl (SEQ ID NO: 59) ptly4ewf (SEQ ID NO: 60) gtly4ewl (SEQ ID NO: 61) ptly4hwl (SEQ ID NO: 62) pily4ewl (SEQ ID NO: 63) ptly4lwl (SEQ ID NO: 64) ptqy4ewl (SEQ ID NO: 65) ptly4ews (SEQ ID NO: 66) ptly4fwf (SEQ ID NO: 67) gtly4qwl (SEQ ID NO: 68) ptly4iwl (SEQ ID NO: 69) ptly4lwl (SEQ ID NO: 70) ptly4nwl (SEQ ID NO: 71) ptly4qwp (SEQ ID NO: 72) ptly4wwl (SEQ ID NO: 73) ptyy4qwl (SEQ ID NO: 74) 其他例示性化合物下文提供。對於肽使用單字母胺基酸寫。 KDTEVTAPRLWMVASVDE (SEQ ID NO: 75) REMEGPTMRQWLAYRAVL (SEQ ID NO: 76) CQNAGPTLRCWLAGRAYM (SEQ ID NO: 77) CEREGPTLRCWLATREGS (SEQ ID NO: 78) WRIEGPTLRHWLAARAWD (SEQ ID NO: 79) ANMEGPTLRHWLAMRARV (SEQ ID NO: 80) 121612.doc -27- 1360552

LDMEGPTLRHWLAARANG WRMEGPTLRHWLAARAWG WAMEGPTLRHWLAARAVL KSMEGPSLRQWLAARAQL TKIEGPTLRHWLAARAEL PRIEGPTLRLWLVTRALS IYMEGPTLRHWLANRAAK WPIEGATLRQWLKIRAGY RNMEGPTLRNWLAARAQH NGIEGPTLRLWLSERAKK MWMEGPTLRHWLEARARY YGIDGPTLRHWLAARARY RIIDGQTLRHWLAAGADP NGRDGPTVRHRLAGRAQK THIEGPTLRIWLASRAKA KGMEGPTLRHWLAARAHL QRIEGPTLRHWLAARASH KDTEVTAPRLWMVASVDE 下文提供其他例示性化合物縮寫。

ENMEGPTLRHWLAARAHE

SWMEGPTLRHWLMNRATY

SMMEGPTLRHWLAARAKD

QGIEGPTLRLWLAARTHP (SEQ ID NO: 81) (SEQ ID NO: 82) (SEQ ID NO: 83) (SEQ ID NO: 84) (SEQ ID NO: 85) (SEQ ID NO: 86) (SEQ ID NO: 87) (SEQ ID NO: 88) (SEQ ID NO: 89) (SEQ ID NO: 90) (SEQ ID NO: 91) (SEQ ID NO: 92) (SEQ ID NO: 93) (SEQ ID NO: 94) (SEQ ID NO: 95) (SEQ ID NO: 96) (SEQ ID NO: 97) (SEQ ID NO: 98) 。對於肽使用單字母胺基酸 (SEQ ID NO: 99) (SEQ ID NO: 100) (SEQ ID NO: 101) (SEQ ID NO: 102) < S ) 121612.doc -28- 1360552

YMMEGPTLRHWLATRAGR

GNMEGPTLRHWLAANERD

NRMEGPTLRHWLAERAGS

NMMEGPTLRHWLAARVAA

SPIEGPTLRQQLCARAVK

VQMEGTTLRQWLAERALD

KRKDGHRPRQWLAPLACK

EMMEGPTLRHWLAARAEK

NMIEGPTLRHWLAERASQ

KLMEGPTLRHWLAYRAGL

YMMEGPTLRHWLAARALV

GNMEGPTLRHWLAARALL

WMMEGPTLRHWLAARARY

TDRGGYTLRQWLAARAVL

SAIEGPTLRHWLAWRAML

RAIEGPTLRHCLAAGAGL

VKRKGPTLRHWLAAWAFP

TCMEGPTLRHWLAARAEG

WFMEGPTLRHWLAARAYR

ADIEGPTLRHWLAARALV

WVMEGPTLRHWLAARASL

PPGDGPTLRHWLAARARM

DFMEGPTLRQRVDARAHY

RWIEGPTQRQWLAARAYF (SEQ ID NO: 103) (SEQ ID NO: 104) (SEQ ID NO: 105) (SEQ ID NO: 106) (SEQ ID NO: 107) (SEQ ID NO: 108) (SEQ ID NO: 109) (SEQ ID NO: 110) (SEQ ID NO: 111) (SEQ ID NO: 112) (SEQ ID NO: 113) (SEQ ID NO: 114) (SEQ ID NO: 115) (SEQ ID NO: 116) (SEQ ID NO: 117) (SEQ ID NO: 118) (SEQ ID NO: 119) (SEQ ID NO: 120) (SEQ ID NO: 121) (SEQ ID NO: 122) (SEQ ID NO: 123) (SEQ ID NO: 124) (SEQ ID NO: 125) (SEQ ID NO: 126) (S ) 121612.doc -29- 1360552

IRMEGPTLRHWLASRAEI

YYLEGPTLRHWLAARAYL

GVIEGPTLRHWLAARAAQ

GAMEGPTLRCWLAASDEK

SVIDGPTLRQRLAARARY

GGIERPTLRHCLAARPTS

TKMEGPTLRHWLAWRAAY

LKMEGPTLRNWLAWRAFQ

GLVEGPTLRFWLAARAAE

GLTDGPNLRHCLAARAPI

DRNKGPTLRHWLAARAHA

ASMVGPKLRHGLAAVAKK

DAIEGPTLRLWLEARRKQ

NIIKRATDREWLDARTAL

GDNEGPSPRVCLAARAVL

EFMEGPTLRHWLASRARV

WGMEGPTLRHWLAARGKR

RWMEGPTLRHWLAERAML

LMVEGPTLRHWLAARWRM

NYIEGPTLRHWLAARAKL

TWMEGPTLRLWLMARALY

QYMEGPTLRHWLAARAAL

AWMEGPTLRHWLAARAAY

KQFEGPPMRRSLAGVNTP (SEQ ID NO: 127) (SEQ ID NO: 128) (SEQ ID NO: 129) (SEQ ID NO: 130) (SEQ ID NO: 131) (SEQ ID NO: 132) (SEQ ID NO: 133) (SEQ ID NO: 134) (SEQ ID NO: 135) (SEQ ID NO: 136) (SEQ ID NO: 137) (SEQ ID NO: 138) (SEQ ID NO: 139) (SEQ ID NO: 140) (SEQ ID NO: 141) (SEQ ID NO: 142) (SEQ ID NO: 143) (SEQ ID NO: 144) (SEQ ID NO: 145) (SEQ ID NO: 146) (SEQ ID NO: 147) (SEQ ID NO: 148) (SEQ ID NO: 149) (SEQ ID NO: 150) (s ) 121612.doc -30- 1360552

ALMEGPTLRQRLAARAAQ

ARMKGTTLRQWVAARAFV

DKIEIPTVQLRRAAYACQ

YRMEGPTLRHWLAARAGV

ALMEGPTLRHWLAARALM

IWAGGPTLRHWLAARAAL

GWVDGPTLRHWLAARARM

ARMEGPTLRHWLAARAKM

ESMEGASQRHCMAARAGG

MPVDGPVLRTWHAAQAIE

LEHNRPLTNPIPKPRTPIRP

TTMEDPTLRHWLATGAPT

HPIEGPTLRLWLAARARA

FPMEGTTLRHWLAARVQM

RGMNGPTLRHWLEESAKD

DQMEGSMVHQWLARHVWG

RNMEGPTLRHWLAARATY

DGMEGPTLRLWMAARAGE

ASMYGPTVSQRLAARTRG

PMMEGPTLRHWLAARALR

WPMEGPTLRHWLAARAAR

VQMEGPTLRHWLAGRAPN

HGIEGPTHRQWLAARADI

GMMEGPTLRHWLAARAML (SEQ ID NO: 151) (SEQ ID NO: 152) (SEQ ID NO: 153) (SEQ ID NO: 154) (SEQ ID NO: 155) (SEQ ID NO: 156) (SEQ ID NO: 157) (SEQ ID NO: 158) (SEQ ID NO: 159) (SEQ ID NO: 160) (SEQ ID NO: 161) (SEQ ID NO: 162) (SEQ ID NO: 163) (SEQ ID NO: 164) (SEQ ID NO: 165) (SEQ ID NO: 166) (SEQ ID NO: 167) (SEQ ID NO: 168) (SEQ ID NO: 169) (SEQ ID NO: 170) (SEQ ID NO: 171) (SEQ ID NO: 172) (SEQ ID NO: 173) (SEQ ID NO: 174) 121612.doc 31 1360552 HDMEGPTLRHWLALRATG (SEQ ID NO: 175) DNMERTRRRHSLAAHFML (SEQ ID NO: 176)

RNMEGPTLRHWLAARADR

WKFEGFTLRQWLTARAFG

RGMEGPTLRQRLVERAQM

DVMEGTTLRQWLACRALM

RKMERATLRQWLTARANM

GTKEGPTLRQWPAARANE

CAIEGPTLRHWLAARAAT

LTMEGPTLRHWLRARAYA

MTMEGPTLRQWFAARADT

SPMEGPTLRHSAAGRPWG

VHMEDPTLRHGNAARAAE

YPMEGPTLRHWLAARARH

GKTQGPKQLKWQVGSSLP

(SEQ ID NO: 177) (SEQ ID NO: 178) (SEQ ID NO: 179) (SEQ ID NO: 180) (SEQ ID NO: 181) (SEQ ID NO: 182) (SEQ ID NO: 183) (SEQ ID NO: 184) (SEQ ID NO: 185) (SEQ ID NO: 186) (SEQ ID NO: 187) (SEQ ID NO: 188) (SEQ ID NO: 189) (SEQ ID NO: 190) (SEQ ID NO: 191) (SEQ ID NO: 192) (SEQ ID NO: 193) (SEQ ID NO: 194) (SEQ ID NO: 195) (SEQ ID NO: 196) (SEQ ID NO: 197) (SEQ ID NO: 198)

GEMEGPTLLHWRAARAMQ

INMEGPTLRLWLAARAAA

FRIEGPTLRNWLAARAAK

GRMEGPTLRHWLAARAHP

VLIQGHTVRNCMVARVDA

DWIEGPTLRHWLAARALY

SWTEGPTLRHWLAARARN

RELEGPTLRLWLVERARM

VSMEGPTLRNWLAARARM (S ) 121612.doc -32- 1360552

TTMEGPTLRHWLATRAVD

AKLEGPTLRLWLAERAGR

ARMEGPTLRHWLAARARY

NIMDGPALRHWLPARAIQ

NMIGGPTLGHRLADPAIQ

VWMEGATLRQWLAARALI

RVMEGPTLLQRLAARARS

QPMDEPARRQWLSARAGL

AWTEGPTLRHWLAARGRS

ATMEGPTLRHWLAARAAL

GRMEGPTLRHWLAARALF

ENMQGRTLRHWLAARDYF

KGVEGPTLRLWLAARALM

VEMEGPTLRHWLAARASV

AFIEGPTLKNWLAARAIM

TVMEGPTLRHWLAARSRS

AHMEGPTLRHWLATRAKM

KDIEGPTLRHWLAARANY

RIHDGRKLRQWLTVRDTM

KPIEGPTLKLWLAERMAA

AKDVGTRLRQWLAAGARA

QSQEGPTLRLWLAERAKW

MYTEGATLRQWLAARARI

PKMEGPTRRTRLADRSTS (SEQ ID NO: 199) (SEQ ID NO: 200) (SEQ ID NO: 201) (SEQ ID NO: 202) (SEQ ID NO: 203) (SEQ ID NO: 204) (SEQ ID NO: 205) (SEQ ID NO: 206) (SEQ ID NO: 207) (SEQ ID NO: 208) (SEQ ID NO: 209) (SEQ ID NO: 210) (SEQ ID NO: 211) (SEQ ID NO: 212) (SEQ ID NO: 213) (SEQ ID NO: 214) (SEQ ID NO: 215) (SEQ ID NO: 216) (SEQ ID NO: 217) (SEQ ID NO: 218) (SEQ ID NO: 219) (SEQ ID NO: 220) (SEQ ID NO: 221) (SEQ ID NO: 222) < .5 ) 121612.doc -33- 1360552

NVMEGPTLRHWLAYRARM TWMEGPTLRHWLAARALG LTMEGPTLRHWLAARATR YTMEGPTLRHWLAARALH NEMEGATLRQWLAARAKW FSKEGATLRQWLAARALD SNGVCRTLRQWLAARAEE KGMEGPTLRNWLAERAML QDMVGPTLRHWLAARARL YSHEGPTLRHWLAARALL GVIEGPTLRHWLAARMKV MHMEGPTLRHWLATRALI CRSEGPTLRCWLAARAGY MCIEGPTLRQWQVCRVGL CRVEGPSQRQCLAARACW CTMEGPTLRHWLAARACI CQVDGPTVRHCRAARAGL CDMAGATLRQWLACRSGT ICTEGCTLRLWLAERSRV CGMEGPALRQWLACRAVD 在又一實施例中，其他例示使用單字母胺基酸縮寫。 (SEQ ID NO: 223) (SEQ ID NO: 224) (SEQ ID NO: 225) (SEQ ID NO: 226) (SEQ ID NO: 227) (SEQ ID NO: 228) (SEQ ID NO: 229) (SEQ ID NO: 230) (SEQ ID NO: 231) (SEQ ID NO: 232) (SEQ ID NO: 233) (SEQ ID NO: 234) (SEQ ID NO: 235) (SEQ ID NO: 236) (SEQ ID NO: 237) (SEQ ID NO: 238) (SEQ ID NO: 239) (SEQ ID NO: 240) (SEQ ID NO: 241) (SEQ ID NO: 242) 性化合物下文提供。對於肽 QGCSSGGPTLREWQQCVRMQHS (SEQ ID NO: 243)； QGCSSGGPTLREWQQCRRAQHS (SEQ ID NO: 244)；

(S 121612.doc • 34· 1360552 QGCSSGGPTLREWQQCVRAQHS (SEQ ID NO: 245)； IEGQSWEFENDRVPAHSLERVLLLRRVPTEPSGPSICAQI EGPTFKQWQECINGHS (SEQ ID NO: 246)； IEGPTFKQWQKCRNMHS (SEQ ID NO: 247)； IEGPTFKQWQKLRRVHS (SEQ ID NO: 248)； IEGEPVSDGKRRPRVHSLERVDAVHAKVGPSICAQIEGP TFKQWQKCKRAHS (SEQ ID NO: 249)；

IEGRWPPPQFPVTQQHSLERVGRPPPSVELPRPTFVCAQI

(SEQ ID NO: 250) (SEQ ID NO: 251) (SEQ ID NO: 252) (SEQ ID NO: 253)

EGPTFKQWQRCLREHS

IEGPTFKQWQRWRLLHS

IEGPTFKQWQAWRKKHS

IEGPTFKQWQRWRKMHS IEGRWPPPQFPVTEHHSLERVGRRPPNAQMPQSIFICGQ NEGPTFQYCQRCLREHS (SEQ ID NO: 254)； IEGWWWQFYFHAKEDHS (SEQ ID NO: 255)；

PSICAQIEGPTFKQWQTCMRAHS (SEQ ID NO: 256)； IEGYVGGPYEQTNSLERVPPTLAWKYGPRTPSICAQIEGP TFKQWQQCLSDHS (SEQ ID NO: 257)； (SEQ ID NO: 258) (SEQ ID NO: 259) (SEQ ID NO: 260) (SEQ ID NO: 261) (SEQ ID NO: 262) (SEQ ID NO: 263)

IEGPTFKQWQGRSKRHS

IEGWPWQLYVHPEGEHS

IEGWWWQLYFHAKDDHS

IEGPTFKQWQKLRRSHS

IEGWWWQFYFHPKEDHS

IEGPTFKQWQKSRTKHS < S ) 121612.doc -35- 1360552

IEGWTWQFYVHPKGDHS (SEQ ID NO: 264)； IEGPTFKQWQAARMHHS (SEQ ID NO: 265)； IEGPTFKQWQACLHSHS (SEQ ID NO: 266)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 267)； IEGPSFTPWFHERRSHS (SEQ ID NO: 268)； IEGPTFKQWQWLRRHHS (SEQ ID NO: 269)； IEGWWWQFYVHAKGDHS (SEQ ID NO: 270); IEGPTFKQWQVWRNRHS (SEQ ID NO: 271)； IEGQSWLRRLHWKEEHS (SEQ ID NO: 272)； IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPTF KQWQICKDQHS (SEQ ID NO: 273)； IEGPTFKQWQKWRKTHS (SEQ ID NO: 274)； IEGPTFKQWQYWRAKHS (SEQ ID NO: 275)； IEGPTFKQWQVRQKTHS (SEQ ID NO: 276)； IEGWSWQFYFHAKGDHS (SEQ ID NO: 277)； IEGRTWQLYFHAKEEHS (SEQ ID NO: 278)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 279)； IEGWPRQLYAHAKEDHS (SEQ ID NO: 280)； IEGWWWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 281)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 282)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 283)； IEGHGSQKPTAARALESTSSLTTRTRTTSICAQQDMVGP TIRQWLAARACI (SEQ ID NO: 284)； IEGPTFEQWQHWRRGHS (SEQ ID NO: 285)； (S ) 121612.doc •36- 1360552

IEGWIWRQWLAARA (SEQ ID NO: 286)； IEGWIWRPWLAARA (SEQ ID NO: 287)； IEGYWWYASWAARA (SEQ ID NO: 288)； IEGWPWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 289)； IEGWVWCQWLAARA (SEQ ID NO: 290)； IEGPTLHEWLRWLRQHS (SEQ ID NO: 291)； IEGWVWRPWLAARA (SEQ ID NO: 292)； IEGWVWCPWLAARA (SEQ ID NO: 293)； IEGEALVFWWRVRGGHS (SEQ ID NO: 294)； IEGWVWCPWLAARA (SEQ ID NO: 295)； IEGWVWWPWLAARA (SEQ ID NO: 296)； IEGWTWQFYALPRGDHS (SEQ ID NO: 297)； IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPTF KQWQICKDQHS (SEQ ID NO: 298)； IEGPTLRQRLAARA (SEQ ID NO: 299)； IEGWSWQFYAHPKGDHS (SEQ ID NO: 300)； IEGWVWRQWLAARA (SEQ ID NO: 301)； IEGRHYQKWPARRLGHS (SEQ ID NO: 302)； IEGFVGTVDWRQGRPHS (SEQ ID NO: 303)； IEGQEPTRLRLqMDRHS (SEQ ID NO: 304)； IAQVRMLGRFTLLVLSRARAASTQLSFQHSICAQIEGGA QTQWDAARA (SEQ ID NO: 305)； IEGEIWAGPGAARA (SEQ ID NO: 306)； IEGEALVFWWAARA (SEQ ID NO: 307)； < S > 121612.doc -37- 1360552

IEGSYRERQQAARA (SEQ ID NO: 308)； IEGWVWRPWLAARA (SEQ ID NO: 309)； IEGWNPWRGAASRV (SEQ ID NO: 310)； IEGWTRRQWLAARA (SEQ ID NO: 311)； IEGWVWRPWLAARA (SEQ ID NO: 312)； IEGPTFKQWQAMRRHS (SEQ ID NO: 313)； IEGMVKLGVIRLLVL (SEQ ID NO: 314)； IEGPTFKQWQAWRRWHS (SEQ ID NO: 315)； IEVWQSHWYQAARALESTSSRLLPMRPPPSICAQIEGPT LPQRMAARA (SEQ ID NO: 316)； IEGWTWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 317)； IEGPTFKQWQALRKRHS (SEQ ID NO: 318)； IEGPTFKQWQKLRLGHS (SEQ ID NO: 319)； IEGPTFKQWQLMGFPHS (SEQ ID NO: 320)； IEGWIWRQWLMQTLWHS (SEQ ID NO: 321)； IEGPTFKQWQAMRKNHS (SEQ ID NO: 322)； IEGPTFKQWQKWRLSHS (SEQ ID NO: 323)； IEGWQEGRQSAARA (SEQ ID NO: 324)； IEGPTFKQWQRWLKYHS (SEQ ID NO: 325)； IEGNYWFWQQVGQENTLSREWIQTLGQKYWYRPPSICA QIEGWSRHQHYSAMSGHS (SEQ ID NO: 326)； IEGPTFKQWQLWRLQHS (SEQ ID NO: 327)； IEGPTFKQWQMLRRHHS (SEQ ID NO: 328)； IEGPTFKQWQRLRKNHS (SEQ ID NO: 329)； ( s ) 121612.doc -38 1360552

IEGLLSQLWQAARA

IEGPSLPEWLHVWRHHS

IEGPTLHEWLAERRKHS

IEGPTLHEWLALLRSHS

IEGPTLHEWLAQRREHS

IEGPTLHEWLLYRRAHS

IEGPTLHEWLRQRRQHS

CSSGGPTLREWQQCSRAQ

CSSGGPTLREWQQCQRAQ

CSSGGPTLREWQQCGRAQ 在另一實施例中，包含TPO模擬肽之例示性化合物中之任一者可與Fc區融合或插入Fc環（經修飾之Fc分子）中。Fc 環描述於本文中及於美國專利申請公開案第US2006/

(SEQ ID NO: 330)； (SEQ ID NO: 331) (SEQ ID NO: 332) (SEQ ID NO: 333) (SEQ ID NO: 334) (SEQ ID NO: 335) (SEQ ID NO: 336) (SEQ ID NO: 454) (SEQ ID NO:455 ;及 (SEQ ID NO: 456) 〇 0140934號中，該公開案以引用的方式全部併入本文中。本發明包括該等包含Fc域之分子，該Fc域經修飾以包含作為Fc域之内部序列（較佳在環區中）之肽》fc内部肽分子在特定内部區域中可包括一個以上串聯肽序列，且其在其他内部區域中可包括其他肽。儘管例示公認環區，但插入Fe 之任何其他非末端域中亦視為本發明之部分。在另一實施例中’本發明涵蓋包含插入Fc胺基酸序列中之肽的化合物。在一態樣中，該肽插入Fc胺基酸序列之環區中。在另一態樣中’該Fc胺基酸序列為SEQ ID NO: 3。在又一態樣中’該肽插入SEQ ID NO: 3之Fc胺基酸序列的環區中於胺基酸139(Leu)與140(Thr)之間。該肽可使用一 (S ) 12I612.doc -39- 1360552 或多個連接子插入Fc之環區中。在一態樣中，連接子在肽之N末端包含四個甘胺酸殘基。在另一態樣中，連接子在肽之N末端包含兩個甘胺酸殘基且在肽之C末端包含兩個甘胺酸殘基。亦預期如美國專利申請公開案第US 2006/0140934號中所述之其他連接子用於修飾本發明之Fc 分子。例示性TPO模擬融合蛋白質包含包括SEQ ID NO: 9 或SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的肽。

本發明之例示性化合物包括選自由SEQ ID NO: 353-422 組成之群的化合物。上述化合物中之任一者之衍生物亦提供於本發明中。所提供之化合物可經衍生如以下所述之一或多者：

肽基[-C(0)NR-]連結（鍵結）中之一或多者業經非肽基鍵置換，諸如-CH2-胺基甲酸酯連結[-ch2-oc(o)nr-]、膦酸酯連結、-CH2·磺醯胺[-CH2-S(0)2NR-]連結、脲 [-NHC(0)NH-]連結、-CH2-第二胺連結或烷基化肽基連結 [-C(0)NR6-，其中R6為低碳烷基]; N 末端為-NRR1基團、-NRC(0)R 基團、-NRC(0)0R 基團、-NRS(0)2R基團、-NHC(0)NHR基團，其中R及R1為氫及低碳烷基，其限制條件為R及R1不同時為氫；丁二醯亞胺基團；苄氧羰基-NH-(CBZ-NH-)基團；或苄氧羰基-NH-基團，其在苯環上具有1至3個選自由低碳烷基、低碳烷氧基、氣基及溴基組成之群的取代基； C末端為-C(0)R2，其中R2係選自由低碳烷氧基組成之群，及-NR3R4，其中R3及R4係獨立地選自由氫及低碳烷基 < 5 ) 121612.doc -40- 1360552 組成之群。"低碳"意謂具有1至6個碳原子之基團。在另一態樣中，提供化合物，其中所有胺基酸具有]〇構型’或胺基酸中之至少一者具有D構型。在另一態樣中，該等化合物可為環狀》在又一態樣中，p受缚於經由半胱胺酸殘基之間的雙硫鍵，使得p為環狀。在另一態樣中，p 在其N末端包含四個甘胺酸殘基。本發明亦包括化合物，其中P在P之N末端包含兩個甘胺酸殘基且在p之c末端包含兩個甘胺酸殘基。

在一態樣中，化合物為肽，且其可由標準合成方法、由噬菌體庫或由製備肽之任何其他方法來製備。除標準肽化學反應（適用時）以外，包含非肽部分之化合物可由標準有機化學反應來合成β 所提供之化合物可藉由將其與適當醫藥載劑物質合併且將有效量投予諸如人類（或其他哺乳動物）之受檢者而用於達成治療或預防之目的。

亦提供增加有其需要患者中巨核細胞或血小板的方法，其包含將有效量之本發明之化合物投予該患者。在一態樣中，該量為 1 gg/kg至 100 mg/kg。本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物中之任一者’並混雜一可與其醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中’本發明提供編碼本發明之化合物之聚核苷酸、包含該等聚核苷酸之載體及包含該等載體之宿主細胞。在另一實施例中’本發明提供產生本發明之化合物之方 121612.doc •41 - 1360552 法，其包含使該等宿主細胞在合適之營養培養基中生長且自該細胞或營養培養基分離該化合物。其他相關態樣亦提供於本發明中。【實施方式】定義術語"包含"意謂化合物在特定序列之N末端或c末端中之

任一者或兩者上可包括其他胺基酸。當然，此等其他胺基酸不應顯著干擾化合物之活性。術語"媒介體"係指防止降解及/或增加半衰期、減小毒性、降低免疫原性或增加治療性蛋白f之生物活性的分子。例示性媒介體包括Fc域以及線性聚合物；分枝聚合物 (參見，例如美國專利第4,289,872號，於1981年9月^曰頒予 Denkenwalter等人；第 5,229,49〇號，於 1993 年7月 2〇日頒予Tam ; Frechet等人之w〇 93/21259，於^们年⑺月μ 曰公開）；脂質；膽固醇組；碳水化合物或寡醣；或與補

救受體結合之任何天然或合成蛋白質、多肽或肽。媒介體在下文中進一步描述。術浯原生Fc"係指包含由完整抗體消化而得之非抗原結 Q片段之序列的分子或序列，其呈單體或多聚體形式。在 —態樣中，原生Fc之原始免疫球蛋白源為人類起源且可為免疫球蛋白中之任一者。原生以為可由共價締合（亦即雙硫鍵）、非共價締合或兩者之組合而連接成二聚體或多聚體形式之單體多肽。視種類（例如IgG、IgA.、IgE)或亞類 (例如 IgGl、IgG2、IgG3、IgAl、IgGA2)而定，原生 Fc分 12l612.doc -42- 1360552 子之單體次單位之間的分子間雙硫鍵之數目在1個至4個範圍内。原生Fc之一實例為由igG之木瓜蛋白酶消化而得之雙硫鍵鍵結二聚體。E1丨 ison 等人（1982)，Nucleic Acids Res. 10: 4071-9。如本文中所使用，術語"原生Fc"為單體、二聚體及多聚體形式之總稱。 . 術逢Fc變異體"係指自原生Fc修飾但較佳仍包含補救受

體FcRn之結合位點的分子或序列。國際申請案WO 97/34631(於1997年9月25日公開）及w〇 96/32478描述例示性Fc變異體以及與補救受體之相互作用，且藉此以引用的方式併入。在一態樣中，術語"Fc變異體"包含自非人類原生Fc人源化之分子或序列。在另一態樣中，原生&包含可移除之位點，此係由於該等位點提供非本發明之融合分子所需之結構特徵或生物活性。因此術語”變異體"包含缺乏一或多個影響或涉及以下各者之原生Fc位點或殘基的刀子或序列·（1)雙硫鍵形成，（2)與所選擇之宿主細胞不 0^相今’（3)在所選擇之宿主細胞中表現後N末端異質性，（4) 糖基化，（5)與補體相互作用，（6)與除補救受體以外之Fe . 又體、、°。，（7)在需要更短半衰期之狀況下與FcRn補救受體、αα或（8)杬體依賴細胞毒性（ADCC)。Fc變異體在下文中進一步詳述。術扣Fc域包含如上文所定義之原生&及&變異體分子序歹〗如同Fc變異體及原生Fes，術語"Fc域"包括呈單體或夕聚體形式之分子，無論自完整抗體消化或由其他方 1產生|例而5，在—實施例中，&域或&區可包含： 121612.doc •43· (S ) 1360552 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS PGK(SEQIDNO: 3). 在另一實施例中，來自IgA、IgM及IgG亞型之人類Fc區的其他例示性胺基酸序列（SEQ ID NO: 344至3 52)亦用於本發明。

如應用於Fc域或包含Fc域之分子，術語"多聚體"係指具有兩個或兩個以上共價、非共價締合或由共價與非共價相互作用締合之多肽鏈的分子。IgG分子通常形成二聚體； IgM形成五聚體；IgD形成二聚體；且IgA形成單體、二聚體、三聚體或四聚體。多聚體可藉由利用Fc之原生Ig源之序列及所得活性或藉由使該原生Fc衍生（如下文所定義）而形成。如應用於Fc域或包含Fc域之分子，術語"二聚體"係指具有兩個共價或非共價締合之多肽鍵的分子。

術語π衍生"或"衍生物"包含以下方法及所得化合物：其中，舉例而言且不受限制地，（1)化合物具有環狀部分，例如，該化合物内之半胱胺醯基殘基之間的交聯；（2)化合物經交聯或具有交聯位點，例如，該化合物具有半胱胺醯基殘基且由此在培養物中或活體内形成交聯二聚體；（3)—或多個肽基連結經非肽基連結置換；（4)Ν末端經-NRR,、 NRC(0)R, ' -NRC(0)0R! ' -NRS(0)2Ri ' -NHC(0)NHR ' 丁二醯亞胺基團或經取代或未經取代之苄氧羰基-NH-置換，其中R及心及環取代基係如下文所定義；（5)C末端經 < s) 121612.doc -44 - 1360552 -C(0)R2或-NR3R4置換，其中、r3及&係如下文所定義，及（6)個別胺基酸部分經由用能與所選擇之側鏈或末端殘基反應之減劑處理而修飾之化合物。衍生物在下文中進一步描述。

術s吾肽"係指約2至80個胺基酸之分子、2至40個胺基酸之分子、3至20個胺基酸之分子及6至15個胺基酸之彼等分子。舉例而言，具有選自不多於75個、不多於7〇個、不多於65個、不多於60個、不多於5S個、不多於5〇個、不多於 45個、不多於40個、不多於35個、不多於3〇個、不多於25 個、不多於20個胺基酸及/或不多於15個胺基酸之大小的肽涵蓋於本文中。例示性肽可由如本文中所述所引用之方法中之任一者隨機產生’載入肽庫（例如噬菌體呈現庫）中，由蛋白質消化而得，或以化學方法合成及由類似方法產生。肽包括D及L形式，其經純化或為兩種形式之混合物。例示性肽為本文中所提供之化合物之"生物學活性，，部分’亦即，提供具有Mpl結合能力之化合物。如用於指肽序列，術語"隨機化"係指完全隨機序列（例如，由噬菌體呈現方法選擇）及天然產生之分子中之一或多個殘基經未在該天然產生之分子之彼位置處出現之胺基酸殘基置換的序列。用於鑑別肽序列之例示性方法包括嗤菌體呈現、大腸桿菌呈現、核糖體呈現、基於酵母之篩選、RNA-肽篩選、化學篩選、合理設計、蛋白質結構分析及類似方法。術語"藥理學活性，•意謂所述物質經確定具有影響醫學參

121612.doc • 45- < S 數（例如血屋、血細胞計數、膽固醇含量）或疾病病況（例如癌症、自體免疫病症）之活性。因此，藥理學活性狀包含如下文所定義之促效肽或模擬肽及括抗狀。術語"模擬狀"及"促效狀·.係指具有與與所關注之蛋㈣相互作用之蛋白質(例如τρ〇)相當之生物活性的肽。此等術語進一步·包括(諸如)藉由增強所關注之蛋白質之天缺配位體的作用來直接模擬所關注之蛋白質之活性的狀。一般熟習此項技術者應瞭解，此等文獻中之每一者能使吾人藉由按照所揭示之程序以不同狀庫選擇不同於其中實際所揭不之肽的狀。該等肽可模擬大蛋白質配位體之生物活性，或經由競爭性結合來抑制大蛋白質配位體之生物活性，且通吊稱為"肽模擬物’'或"模擬肽"。術語，，ΤΡΟ模擬肽，，或”ΤΜρ"包含可如於2〇〇〇年5月4日公開之國際巾請案W〇 _247观美國專利第Μ35,8〇9號（藉此以引用的方式全部併入）或視為具有τρ〇模擬物主題之任何其他文獻所述而鑑別或得到之肽…般熟f此項技術者應瞭解’此等文獻中之每一者能使吾人藉由按照所揭示之程序以不同肽庫選擇不同於其中實際所揭示之肽的狀。術語"生理學上可接受之鹽"包含已知或稍後發現為醫藥 :上可接受之任何鹽一些特定實例為··乙酸鹽；三氟乙酸鹽；氫函化物，諸如鹽酸鹽及氫溴酸鹽；硫酸鹽；檸檬酸鹽；酒石酸鹽；羥乙酸鹽；及草酸鹽。術語”WSP”係指水溶性聚合物，其防止其所連接之狀、蛋白質或其他化合物在水性環境（諸如生理環境）中沈殿。 12l612.doc •46· UEG係指聚乙二醇’且如本文中所使用，意欲包括下文詳細描述之各種形式β 如本文中關於本發明之製劑所❹，除非另外規定全部治療性分子之特；t百分率，否則"大體上同源"意謂該製劑包括在製備製劑t之全部治療性分子中可偵測之單—種類的治療性化合物。—般而言，大體上同源製劑充分同源以顯示同源製劑之優勢’例如易於臨床應用於預測批次之間的藥物動力學。

生物功效係扣產生所要生物效應之能力。不同化合物或同一化合物之不同劑量或同一化合物之不同投藥的生物功效一般標準化為允許適當比較之化合物之量。化合物結構

本文提供能與c-Mpl受體結合且經由其觸發跨膜信號（亦即活化）之一組化合物，該c_Mpl受體為介導内源性血小板生成素（TPO)之活性的相同受體。因此，該等化合物具有促血小板生成活性，亦即能刺激活體内及活體外血小板生成’及/或促巨核細胞生成活性，亦即能刺激活體内及活體外血小板前驅體生成。化合物包含經修飾以包括至少一個在N末端或c末端與肽連接之媒介體（亦即以區）的多肽或肽及視情況一或多個媒介體在該媒介體-肽分子中之任何反應性部分與媒介體_ 肽分子共價連接之WSP » 在一態樣中，提供大體上同源化合物，其包含式I中所列之結構， < S ) 121612.doc -47- 1360552 式1: 及其多聚體，其中： F1為媒介體； X1係獨立地選自. P、(L2)e· p2'(L3)f-P,-(L2)e. P^(L4VP、(L3)f.pl-(L2)e-及

P '(L5)h'p3'(L4)g-P2-(L3)f-P1-(L2)e. X2係獨立地選自： -(L^e-P1 * -(L2)e-P1-(L3)rP2 , _(L2)e-PL(L3)f-P2-(L4)g-P3，及 -(L2)e-P，-(L3)rP2.(L4)g_p3.(L5)h_p4 其中P、p2、？3及p4 列 . ^ 句樂理學活性肽之/

L L L、L及L5各自獨立地為連接子； a 1)、£;、（1、6、卜8及11各自獨立地為〇或1; z為0、1、2或更大；且 WSP為水溶性聚合物，其附屬物係受…中任何反應性部分之影響；當以多劑量方式投藥時，該化合物具有改良之生物功效之特性。在一態樣中，該化合物為多聚體，且在另一態樣中，該化合物為二聚體。本發明亦提供式I化合物，其包含式π中所列之結構 121612.doc -48 · 1360552 式 II: [X'FbdKiJvwSPd 其中F為Fc域且在X1之c末端處連接，且零個、—個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接。具有此結構之化合物在一態樣辛以多聚體的形式且在另一態樣中以二聚體的形式提供。本發明亦提供式I化合物，其包含式m中所列之結構式 III: [(F'-Xl-Cd-WSPd

其中F1為Fc域且在X2之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接。亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。本發明亦提供式I化合物’其包含式IV中所列之結構式 IV: [(FyHLi-Py-aqc-WSPd 其中F1為Fc域且在-(Uh-P1之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接》亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。

本發明進一步提供式I化合物，其包含式V中所列之結構式V : [(Ft-O^e-PLO^f-PMjLi^wsPd 其中F1為Fc域且在-ΐΖ-Ρ1-!/-?2之N末端處連接，且零個、一個或多個WSP視情況經由連接子L1與Fc域連接。亦提供具有此結構之化合物之多聚體及二聚體。本文提供如上所述之化合物，其中P1及/或P2係獨立地選自本文中表1-6及表8中之任一者中所列之TPO模擬物。在一態樣中，P1及/或P2具有相同胺基酸序列。式中所使用之術語"P"意謂由至少7個次單位（γ^γ7)構成 121612.doc -49- 1360552 (亦即包含其）之部分，其中Υ^Υ7包含核心結構。u1及u2在 y -Y7核心結構之任一側包含任何胺基酸或肽β γ1γ7次單位較佳為獨立地選自20種天然產生之胺基酸的胺基酸然而，本發明涵篕γ!·γ7係獨立地選自此項技術中所熟知之非典型、非天然產生之胺基酸之群的化合物。在某些實施例中’對每個位置鑑別特定胺基酸。舉例而言，γ1為

Cys、Leu、Met、Pro、Gin、Val 或 X! ; Υ2 為 Phe、Lys、 Leu、Asn、Gin、Arg、Ser、Thr、Val 或 X2 ; Y3 為 Cys、

Phe、lie、Leu、Met、Arg、Ser、Val、Trp 或 X3 ; Y4 為任何胺基酸；Y5為 Ala、Asp、Glu、Gly、Lys、Met、Gin、 Arg、Ser、Thr、Val、Tyr 或 X5 ; Y6 為 Cys、Phe、Gly、 Leu、Met、Ser、Va卜 Trp、Tyr 或 X6 ;且 Y7為 Cys、Gly、 lie、Lys、Leu、Met、Asn、Arg、Val 或 X7。X!-X7次單位較佳為獨立地選自20種天然產生之胺基酸的胺基酸，然而，本發明涵蓋X1-X7係獨立地選自此項技術中已知之非典型、非天然產生之胺基酸之群的化合物。其中規定γΐ_ Υ7對應於相應Χι-Χ7 ’當然，Υ1對應於Xi，Υ2對應於χ2， Υ3對應於x3，Υ5對應於x5，Υ6對應於Χ6，Υ7對應於χ7，且Υ4本身不具有相應Χ4，此係由於Χ4可為此項技術中已知之任何胺基酸或非天然產生之胺基酸。在一實施例中，Ρ包含以下通式結構： l^-Y'Cys、Leu、Met、Pro、Gin、Val 或 XJ-Y^Phe、 Lys、Leu、Asn、Gin、Arg、Ser、Thr、Val 或乂2)-Y3(Cys、Phe、lie、Leu、Met、Arg、Ser、Va卜 Trp或 X3)_ 12l612.doc •50· S ) 1360552 Y _Y (Ala、Asp、Glu、Gly、Lys、Met、Gin、Arg、 Ser、Thr、Val、Tyr 或 X5)-Y6(Cys、Phe、Gly、Leu、 Met、Ser、Va卜 Trp、Tyr或 X6)-Y7(Cys、Gly、lie、Lys、 Leu、Met、Asn、Arg、Val 或 X7)-U2，其中Yi-Y3及Y5-Y7中之至少一者對應於相應Xl_X3及χ5_ X7 ; 其中U1或U2為任何胺基酸或肽，

其中當Y1不為選自由Cys、Leu、Met、Pro、Gin及Val組成之群的胺基酸時，則X〗係選自由Ala、Asp、Glu、Phe、 Gly、His、lie、Lys、Asn、Arg、Ser、Thr、Trp及 Tyr組成之群；其中當 Y2不為選自由 Phe、Lys、Leu、Asn、Gin、Arg、 Ser、Thr及Val組成之群的胺基酸時，則χ2係選自由Ala、 Cys、Asp、Glu、Gly、His、lie、Met、Pro、Trp及 Tyr組成之群；

其中當 Y3不為選自由 Cys、Phe、lie、Leu、Met、Arg、 Ser ' Val及Trp組成之群的胺基酸時，則χ3係選自由Ala、 Asp、Glu、Gly、His、Lys、Asn、Pro、Gin、Thr及 Tyr 組成之群；其中Y4為任何胺基酸；其中當 Υ5不為選自由 Ala、Asp、Glu、Gly、Lys、Met、 Gin、Arg、Ser、Thr、Val及Tyr組成之群的胺基酸時，則 X5係選自由 Cys、Phe、His、lie、Leu、Asn、Pro及 Trp 組成之群； < S ) 121612.doc -51 - 1360552 其中當 Y6不為選自由 Cys、Phe、Gly、Leu、Met、Ser、 Val、Trp及Tyr組成之群的胺基酸時，則又6係選自由Ala、 Asp、Glu、His、lie、Lys、Asn、Pro、Gin ' Arg及 Thr 組成之群；且其中當 Y7不為選自由 Cys、Gly、lie、Lys、Leu、Met、 Asn、Arg及Val組成之群的胺基酸時，則χ7係選自由Ala、 Asp、Glu、Phe、His、Pro、Gin、Ser、Thr、Trp及 Tyr 組成之群；

及其生理學上可接受之鹽。在另一態樣中’本發明涵蓋化合物，其中γΐ·γ7中之至少兩者分別對應於Χ「Χ7中之兩者；γ^γ7中之至少三者分別對應於中之三者；γ^γ7中之至少四者分別對庳於 &-X7中之四者；γ^γ7中之至少五者分別，應於Χι Χ7中之五者；γ^γ7中之至少六者分別對應於Χι_Χ7中之六者；且Υ^γ7中之僅一者分別對應於中之一者。

在一實施例中，本發明包括式I中所列之結構之化合物，其中至少a或b為1。在另一實施例中，本發明包括式I中所列之結構之化合物’其中b、c、d、e、f、g及h為0。在另一實施例甲，本發明包括與mpl受體結合之化合物’該化合物基本上由式I所列之結構組成。在另一實施例中’本發明包括式I中所列之結構之化合物，其中： F1為Fc域，該Fc域經修飾以使其在環區中包含至少一個 •52· 121612.doc (S ) 1360552 x3 x3係獨立地選自： -(L6)rP5-(L7)j， •(L6)i-P5-(L7)j-P6-(L8)k > -(l'-p^Wp^Wp7#9),，及 -(L6)i-P5-(L7)j-P6-(L8)k-P7-(L9)1-P8-(L,0)in ;

P5、P6、P7及P8各自獨立地為藥理學活性肽的序列 L6、L7、L8、L9及[1G各自獨立地為連接子； ^ j k、1及m各自獨立地為〇或1 ;且 z為1、2或更大。本發明包括上述結構之化合物，其中a&b各自為〇。本文中係使用胺基酸之三字母與單字母縮寫；在各種狀況下，該等縮寫為用於2〇種天然產生之胺基酸或其所熟知之變體的標準縮寫。此等胺基酸具有L或D立體化學（除Gly 外，其既非L亦非D)，且pi可包含立體化學之組合◊然而，L立體化學對於ρι鏈中之所有胺基酸而言為較佳。本發明亦提供反向N分子，其巾胺基酸之絲末端與叛基末端序列相反。舉例而言，具有正規序列γι_γ7之分子的反向分子將為γ7·γ1。本發明亦提供逆反向pi分子，其中，如1同反向pi，胺基酸之胺基末端與絲末端序列相反且在 P1中通常為"L”對映異構體之殘基變成"D"立體異構體形除上述核心結構Υι_Υ7(Χι·Χ7)以外，特定涵蓋之其他結構為-或多個其他γ基團與核心結構連接之彼等結構。因 121612.doc •53· 1360552 此，一或多個Y基團構成結構U1及U2。因此，U1及/或U2可與核心結構連接。下文顯示通式結構之例示性化合物。對於此等肽係使用單一字母胺基酸縮寫表示。

QGCSSGGPTQREWLQCRRMQHS

QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS

QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKNWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS

QGCSWGGPTLKHWLQCVRAKHS

QGGCRSGPTNREWLACREVQHS

QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS

QGTCEQGPTLRLWLLCRQGRHS

QGTCEQGPTLRIWLLCRQGRHS

(SEQ ID NO: 8) (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 12) (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 16) (SEQ ID NO: 17) 下文提供包含一或多個與肽連接之Fc區的其他例示性化合物。對於肽使用單字母胺基酸縮寫。

Fc-QGCSSGGPTQREWLQCRRMQHS (SEQ. ID NO: 18) Fc-QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS (SEQ. ID NO: 19)

Fc-QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 20)

Fc-QGCSWGGPTLKNWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 21)

Fc-QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS (SEQ ID NO: 22) QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS-Fc (SEQ ID NO: 23) Fc2-QGGCRSGPTNREWLACREVQHS (SEQ ID NO: 24) Fc2-QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS(SEQ ID NO: 25) < S > 121612.doc -54· 1360552

QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS-Fc (SEQ ID NO: 26) Fc-QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS (SEQ ID NO: 27) ETLY4QWL (SEQ ID NO: 28) htly4qwl (SEQ ID NO: 29) ktly4qwl (SEQ ID NO: 30) gtgy4qwl (SEQ ID NO: 31) ptly4iwl (SEQ ID NO: 32) ptly4lwl (SEQ ID NO: 33) ptly4ewf (SEQ ID NO: 34) ptly4hwl (SEQ ID NO: 35) pily4ewl (SEQ ID NO: 36) ktly4ewl (SEQ ID NO: 37) ptly4lwl (SEQ ID NO: 38) pmly4ewl (SEQ ID NO: 39) ptly4nwl (SEQ ID NO: 40) pply4ewl (SEQ ID NO: 41) ptqy4ewq (SEQ ID NO: 42) ptly4ews (SEQ ID NO: 43) ptyy4ewl (SEQ ID NO: 44) ptay4qwl (SEQ ID NO: 45) pcly4qwl (SEQ ID NO: 46) ptly4fwl (SEQ ID NO: 47) p.tgy4qwl (SEQ ID NO: 48) ptly4hwl (SEQ ID NO: 49) 121612.doc -55- 1360552 pily4iwl (SEQ ID NO: 50) ptly4lwl (SEQ ID NO: 51) pmly4qwl (SEQ ID NO: 52) ptly4nwl (SEQ ID NO: 53) ptpy4qwl (SEQ ID NO: 54) ptly4qwq (SEQ ID NO: 55) ptly4qws (SEQ ID NO: 56) ptty4qwt (SEQ ID NO: 57) ptly4wwl (SEQ ID NO: 58) ptyy4qwl (SEQ ID NO: 59) ptly4ewf (SEQ ID NO: 60) gtly4ewl (SEQ ID NO: 61) ptly4hwl (SEQ ID NO: 62) pily4ewl (SEQ ID NO: 63) ptly4lwl (SEQ ID NO: 64) ptqy4ewl (SEQ ID NO: 65) ptly4ews (SEQ ID NO: 66) ptly4fwf (SEQ ID NO: 67) gtly4qwl (SEQ ID NO: 68) ptly4iwl (SEQ ID NO: 69) ptly4lwl (SEQ ID NO: 70) ptly4nwl (SEQ ID NO: 71) ptly4qwp (SEQ ID NO: 72) ptly4wwl (SEQ ID NO: 73) 121612.doc ·56· 1360552 PTYY4QWL (SEQ ID NO: 74) 下文提供其他例示性化合物。對於肽使用單字母胺基酸縮寫。

KDTEVTAPRLWMVASVDE

REMEGPTMRQWLAYRAVL

CQNAGPTLRCWLAGRAYM

CEREGPTLRCWLATREGS

WRIEGPTLRHWLAARAWD

ANMEGPTLRHWLAMRARV

LDMEGPTLRHWLAARANG

WRMEGPTLRHWLAARAWG

WAMEGPTLRHWLAARAVL

KSMEGPSLRQWLAARAQL

TKIEGPTLRHWLAARAEL

PRIEGPTLRLWLVTRALS

(SEQ ID NO: 75)； (SEQ ID NO: 76)； (SEQ ID NO: 77)； (SEQ ID NO: 78)； (SEQ ID NO: 79)； (SEQ ID NO: 80)； (SEQ ID NO: 81)； (SEQ ID NO: 82)； (SEQ ID NO: 83)； (SEQ ID NO: 84)； (SEQ ID NO: 85)； (SEQ ID NO: 86)； (SEQ ID NO: 87)； (SEQ ID NO: 88)； (SEQ ID NO: 89)； (SEQ ID NO: 90)； (SEQ ID NO: 91)； (SEQ ID NO: 92)； (SEQ ID NO: 93)； (SEQ ID NO: 94)； (SEQ ID NO: 95)；

IYMEGPTLRHWLANRAAK

WPIEGATLRQWLKIRAGY

RNMEGPTLRNWLAARAQH

NGIEGPTLRLWLSERAKK

MWMEGPTLRHWLEARARY

YGIDGPTLRHWLAARARY

RIIDGQTLRHWLAAGADP

NGRDGPTVRHRLAGRAQK

THIEGPTLRIWLASRAKA 121612.doc •57- (5 1360552

KGMEGPTLRHWLAARAHL (SEQ ID NO: 96)； QRIEGPTLRHWLAARASH (SEQ ID NO: 97)； KDTEVTAPRLWMVASVDE (SEQ ID NO: 98)； ENMEGPTLRHWLAARAHE (SEQ ID NO: 99)； SWMEGPTLRHWLMNRATY (SEQ ID NO: 100)； SMMEGPTLRHWLAARAKD (SEQ ID NO: 101)； QGIEGPTLRLWLAARTHP (SEQ ID NO: 102)； YMMEGPTLRHWLATRAGR (SEQ ID NO: 103)； GNMEGPTLRHWLAANERD (SEQ ID NO: 104)； NRMEGPTLRHWLAERAGS (SEQ ID NO: 105)； NMMEGPTLRHWLAARVAA (SEQ ID NO: 106)； SPIEGPTLRQQLCARAVK (SEQ ID NO: 107)； VQMEGTTLRQWLAERALD (SEQ ID NO: 108)； KRKDGHRPRQWLAPLACK (SEQ ID NO: 109)； EMMEGPTLRHWLAARAEK (SEQ ID NO: 110)； NMIEGPTLRHWLAERASQ (SEQ ID NO: 111); KLMEGPTLRHWLAYRAGL (SEQ ID NO: 112)； YMMEGPTLRHWLAARALV (SEQ ID NO: 113)； GNMEGPTLRHWLAARALL (SEQ ID NO: 114)； WMMEGPTLRHWLAARARY (SEQ ID NO: 115)； TDRGGYTLRQWLAARAVL (SEQ ID NO: 116)； SAIEGPTLRHWLAWRAML (SEQ ID NO: 117)； RAIEGPTLRHCLAAGAGL (SEQ ID NO: 118)； VKRKGPTLRHWLAAWAFP (SEQ ID NO: 119)； (s ) 121612.doc -58 - 1360552

TCMEGPTLRHWLAARAEG

WFMEGPTLRHWLAARAYR

ADIEGPTLRHWLAARALV

WVMEGPTLRHWLAARASL

PPGDGPTLRHWLAARARM

DFMEGPTLRQRVDARAHY

RWIEGPTQRQWLAARAYF

IRMEGPTLRHWLASRAEI

YYLEGPTLRHWLAARAYL

GVIEGPTLRHWLAARAAQ

GAMEGPTLRCWLAASDEK

SVIDGPTLRQRLAARARY

GGIERPTLRHCLAARPTS

TKMEGPTLRHWLAWRAAY

LKMEGPTLRNWLAWRAFQ

GLVEGPTLRFWLAARAAE

GLTDGPNLRHCLAARAPI

DRNKGPTLRHWLAARAHA

ASMVGPKLRHGLAAVAKK

DAIEGPTLRLWLEARRKQ

NIIKRATDREWLDARTAL

GDNEGPSPRVCLAARAVL

EFMEGPTLRHWLASRARV

WGMEGPTLRHWLAARGKR (SEQ ID NO: 120)； (SEQ ID NO: 121)； (SEQ ID NO: 122)； (SEQ ID NO: 123)； (SEQ ID NO: 124)； (SEQ ID NO: 125)； (SEQ ID NO: 126)； (SEQ ID NO: 127)； (SEQ ID NO: 128)； (SEQ ID NO: 129)； (SEQ ID NO: 130)； (SEQ ID NO: 131)； (SEQ ID NO: 132)； (SEQ ID NO: 133)； (SEQ ID NO: 134)； (SEQ ID NO: 135)； (SEQ ID NO: 136)； (SEQ ID NO: 137)； (SEQ ID NO: 138)； (SEQ ID NO: 139)； (SEQ ID NO: 140)； (SEQ ID NO: 141)； (SEQ ID NO: 142)； (SEQ ID NO: 143)； 121612.doc -59- 1360552

RWMEGPTLRHWLAERAML

LMVEGPTLRHWLAARWRM

NYIEGPTLRHWLAARAKL

TWMEGPTLRLWLMARALY

QYMEGPTLRHWLAARAAL

AWMEGPTLRHWLAARAAY

KQFEGPPMRRSLAGVNTP

ALMEGPTLRQRLAARAAQ

ARMKGTTLRQWVAARAFV

DKIEIPTVQLRRAAYACQ

YRMEGPTLRHWLAARAGV

ALMEGPTLRHWLAARALM

IWAGGPTLRHWLAARAAL

GWVDGPTLRHWLAARARM

ARMEGPTLRHWLAARAKM

ESMEGASQRHCMAARAGG

MPVDGPVLRTWHAAQAIE

LEHNRPLTNPIPKPRTPIRP

TTMEDPTLRHWLATGAPT

HPIEGPTLRLWLAARARA

FPMEGTTLRHWLAARVQM

RGMNGPTLRHWLEESAKD

DQMEGSMVHQWLARHVWG

RNMEGPTLRHWLAARATY (SEQ ID NO: 144)； (SEQ ID NO: 145)； (SEQ ID NO: 146)； (SEQ ID NO: 147)； (SEQ ID NO: 148)； (SEQ ID NO: 149)； (SEQ ID NO: 150)； (SEQ ID NO: 151)； (SEQ ID NO: 152)； (SEQ ID NO: 153)； (SEQ ID NO: 154)； (SEQ ID NO: 155)； (SEQ ID NO: 156)； (SEQ ID NO: 157)； (SEQ ID NO: 158)； (SEQ ID NO: 159)； (SEQ ID NO: 160)； (SEQ ID NO: 161)； (SEQ ID NO: 162)； (SEQ ID NO: 163)； (SEQ ID NO: 164)； (SEQ ID NO: 165)； (SEQ ID NO: 166)； (SEQ ID NO: 167)； < S ) 121612.doc -60- 1360552

DGMEGPTLRLWMAARAGE

ASMYGPTVSQRLAARTRG

PMMEGPTLRHWLAARALR

WPMEGPTLRHWLAARAAR

VQMEGPTLRHWLAGRAPN

HGIEGPTHRQWLAARADI

GMMEGPTLRHWLAARAML

HDMEGPTLRHWLALRATG

DNMERTRRRHSLAAHFML

RNMEGPTLRHWLAARADR

WKFEGFTLRQWLTARAFG

RGMEGPTLRQRLVERAQM

DVMEGTTLRQWLACRALM

RKMERATLRQWLTARANM

GTKEGPTLRQWPAARANE

CAIEGPTLRHWLAARAAT

LTMEGPTLRHWLRARAYA

MTMEGPTLRQWFAARADT

SPMEGPTLRHSAAGRPWG

VHMEDPTLRHGNAARAAE

YPMEGPTLRHWLAARARH

GKTQGPKQLKWQVGSSLP

GEMEGPTLLHWRAARAMQ

INMEGPTLRLWLAARAAA (SEQ ID NO: 168)； (SEQ ID NO: 169)； (SEQ ID NO: 170)； (SEQ ID NO: 171)； (SEQ ID NO: 172)； (SEQ ID NO: 173)； (SEQ ID NO: 174)； (SEQ ID NO: 175)； (SEQ ID NO: 176)； (SEQ ID NO: 177)； (SEQ ID NO: 178)； (SEQ ID NO: 179)； (SEQ ID NO: 180)； (SEQ ID NO: 181)； (SEQ ID NO: 182)； (SEQ ID NO: 183)； (SEQ ID NO: 184)； (SEQ ID NO: 185)； (SEQ ID NO: 186)； (SEQ ID NO: 187)； (SEQ ID NO: 188)； (SEQ ID NO: 189)； (SEQ ID NO: 190)； (SEQ ID NO: 191)； 121612.doc -61 - 1360552

FRIEGPTLRNWLAARAAK

GRMEGPTLRHWLAARAHP

VLIQGHTVRNCMVARVDA

DWIEGPTLRHWLAARALY

SWTEGPTLRHWLAARARN

RELEGPTLRLWLVERARM

VSMEGPTLRNWLAARARM

TTMEGPTLRHWLATRAVD

AKLEGPTLRLWLAERAGR

ARMEGPTLRHWLAARARY

NIMDGPALRHWLPARAIQ

NMIGGPTLGHRLADPAIQ

VWMEGATLRQWLAARALI

RVMEGPTLLQRLAARARS

QPMDEPARRQWLSARAGL

AWTEGPTLRHWLAARGRS

ATMEGPTLRHWLAARAAL

GRMEGPTLRHWLAARALF

ENMQGRTLRHWLAARDYF

KGVEGPTLRLWLAARALM

VEMEGPTLRHWLAARASV

AFIEGPTLKNWLAARAIM

TVMEGPTLRHWLAARSRS

AHMEGPTLRHWLATRAKM (SEQ ID NO: 192) (SEQ ID NO: 193) (SEQ ID NO: 194) (SEQ ID NO: 195) (SEQ ID NO: 196) (SEQ ID NO: 197) (SEQ ID NO: 198) (SEQ ID NO: 199) (SEQ ID NO: 200) (SEQ ID NO: 201) (SEQ ID NO: 202) (SEQ ID NO: 203) (SEQ ID NO: 204) (SEQ ID NO: 205) (SEQ ID NO: 206) (SEQ ID NO: 207) (SEQ ID NO: 208) (SEQ ID NO: 209) (SEQ ID NO: 210) (SEQ ID NO: 211) (SEQ ID NO: 212) (SEQ ID NO: 213) (SEQ ID NO: 214) (SEQ ID NO: 215) < S ) 121612.doc -62- 1360552

KDIEGPTLRHWLAARANY

RIHDGRKLRQWLTVRDTM

KPIEGPTLKLWLAERMAA

AKDVGTRLRQWLAAGARA

QSQEGPTLRLWLAERAKW

MYTEGATLRQWLAARARI

PKMEGPTRRTRLADRSTS

NVMEGPTLRHWLAYRARM

TWMEGPTLRHWLAARALG

LTMEGPTLRHWLAARATR

YTMEGPTLRHWLAARALH

NEMEGATLRQWLAARAKW

FSKEGATLRQWLAARALD

SNGVCRTLRQWLAARAEE

KGMEGPTLRNWLAERAML

QDMVGPTLRHWLAARARL

YSHEGPTLRHWLAARALL

GVIEGPTLRHWLAARMKV

MHMEGPTLRHWLATRALI

CRSEGPTLRCWLAARAGY

MCIEGPTLRQWQVCRVGL

CRVEGPSQRQCLAARACW

CTMEGPTLRHWLAARACI

CQVDGPTVRHCRAARAGL (SEQ ID NO: 216) (SEQ ID NO: 217) (SEQ ID NO: 218) (SEQ ID NO: 219) (SEQ ID NO: 220) (SEQ ID NO: 221) (SEQ ID NO: 222) (SEQ ID NO: 223) (SEQ ID NO: 224) (SEQ ID NO: 225) (SEQ ID NO: 226) (SEQ ID NO: 227) (SEQ ID NO: 228) (SEQ ID NO: 229) (SEQ ID NO: 230) (SEQ ID NO: 231) (SEQ ID NO: 232) (SEQ ID NO: 233) (SEQ ID NO: 234) (SEQ ID NO: 235) (SEQ ID NO: 236) (SEQ ID NO: 237) (SEQ ID NO: 238) (SEQ ID NO: 239) < .5 ) 121612.doc -63 - 1360552

CDMAGATLRQWLACRSGT ICTEGCTLRLWLAERSRV CGMEGPALRQWLACRAVD QGCSSGGPTLREWQQCVRMQHS QGCSSGGPTLREWQQCRRAQHS QGCSSGGPTLREWQQCVRAQHS IEGQSWEFENDRVPAHSLERVLLLRRVPTEPSGPSICAQI EGPTFKQWQECINGHS (SEQ ID NO: 246)；

IEGPTFKQWQKCRNMHS (SEQ ID NO: 247)； IEGPTFKQWQKLRRVHS (SEQ ID NO: 248)； IEGEPVSDGKRRPRVHSLERVDAVHAKVGPSICAQIEGP TFKQWQKCKRAHS (SEQ ID NO: 249)；

IEGRWPPPQFPVTQQHSLERVGRPPPSVELPRPTFVCAQI

EGPTFKQWQRCLREHS

IEGPTFKQWQRWRLLHS

(SEQ ID NO: 240) (SEQ ID NO: 241) (SEQ ID NO: 242) (SEQ ID NO: 243) (SEQ ID NO: 244) (SEQ ID NO: 245) (SEQ ID NO: 250)； (SEQ ID NO: 251)； (SEQ ID NO: 252)； (SEQ ID NO: 253)；

IEGPTFKQWQAWRKKHS

IEGPTFKQWQRWRKMHS IEGRWPPPQFPVTEHHSLERVGRRPPNAQMPQSIFICGQ NEGPTFQYCQRCLREHS (SEQ ID NO: 254)； IEGWWWQFYFHAKEDHS (SEQ ID NO: 255)； PSICAQIEGPTFKQWQTCMRAHS (SEQ ID NO: 256)； IEGYVGGPYEQTNSLERVPPTLAWKYGPRTPSICAQIEGP TFKQWQQCLSDHS (SEQ ID NO: 257)； IEGPTFKQWQGRSKRHS (SEQ ID NO: 258)； (.5 ) 121612.doc -64- 1360552

IEGWPWQLYVHPEGEHS (SEQ ID NO: 259)； IEGWWWQLYFHAKDDHS (SEQ ID NO: 260); IEGPTFKQWQKLRRSHS (SEQ ID NO: 261)； IEGWWWQFYFHPKEDHS (SEQ ID NO: 262)； IEGPTFKQWQKSRTKHS (SEQ ID NO: 263)； IEGWTWQFYVHPKGDHS (SEQ ID NO: 264)； IEGPTFKQWQAARMHHS (SEQ ID NO: 265)； IEGPTFKQWQACLHSHS (SEQ ID NO: 266)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 267)； IEGPSFTPWFHERRSHS (SEQ ID NO: 268)； IEGPTFKQWQWLRRHHS (SEQ ID NO: 269)； IEGWWWQFYVHAKGDHS (SEQ ID NO: 270)； IEGPTFKQWQVWRNRHS (SEQ ID NO: 271)； IEGQSWLRRLHWKEEHS (SEQ ID NO: 272)； IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPTF ^WQICKDQHS (SEQ ID NO: 273)； IEGPTFKQWQKWRKTHS (SEQ ID NO: 274)； IEGPTFKQWQYWRAKHS (SEQ ID NO: 275)； IEGPTFKQWQVRQKTHS (SEQ ID NO: 276)； IEGWSWQFYFHAKGDHS (SEQ ID NO: 277)； IEGRTWQLYFHAKEEHS (SEQ ID NO: 278)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 279)； IEGWPRQLYAHAKEDHS (SEQ ID NO: 280)； IEGWWWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 281)； < S ) 121612.doc ·65· 1360552 IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 282)； IEGWSWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 283)； IEGHGSQKPTAARALESTSSLTTRTRTTSICAQQDMVGP TIRQWLAARACI (SEQ ID NO: 284)； IEGPTFEQWQHWRRGHS (SEQ ID NO: 285)；

IEGWIWRQWLAARA (SEQ ID NO: 286)

IEGWIWRPWLAARA IEGYWWYASWAARA IEGWPWQFYAHPQGDHS IEGWVWCQWLAARA IEGPTLHEWLRWLRQHS IEGWVWRPWLAARA IEGWVWCPWLAARA IEGEALVFWWRVRGGHS IEGWVWCPWLAARA (SEQ ID NO: 287) (SEQ ID NO: 288) (SEQ ID NO: 289) (SEQ ID NO: 290) (SEQ ID NO: 291) (SEQ ID NO: 292) (SEQ ID NO: 293) (SEQ ID NO: 294) (SEQ ID NO: 295)

IEGWVWWPWLAARA (SEQ ID NO: 296) IEGWTWQFYALPRGDHS (SEQ ID NO: 297)

IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPTF

KQWQICKDQHS IEGPTLRQRLAARA IEGWSWQFYAHPKGDHS IEGWVWRQWLAARA (SEQ ID NO: 298)； (SEQ ID NO: 299)； (SEQ ID NO: 300)； (SEQ ID NO: 301)； IEGRHYQKWPARRLGHS (SEQ ID NO: 302)； IEGFVGTVDWRQGRPHS (SEQ ID NO: 303)； 121612.doc -66 1360552 IEGQEPTRLRLqMDRHS (SEQ ID NO: 304)； IAQVRMLGRFTLLVLSRARAASTQLSFQHSICAQIEGGA QTQWDAARA (SEQ ID NO: 305)； IEGEIWAGPGAARA (SEQ ID NO: 306)； IEGEALVFWWAARA (SEQ ID NO: 307)； IEGSYRERQQAARA (SEQ ID NO: 308)； IEGWVWRPWLAARA (SEQ ID NO: 309)； IEGWNPWRGAASRV (SEQ ID NO: 310)； IEGWTRRQWLAARA (SEQ ID NO: 311)； IEGWVWRPWLAARA (SEQ ID NO: 312)； IEGPTFKQWQAMRRHS (SEQ ID NO: 313)； IEGMVKLGVIRLLVL (SEQ ID NO: 314)； IEGPTFKQWQAWRRWHS (SEQ ID NO: 315)； IEVWQSHWYQAARALESTSSRLLPMRPPPSICAQIEGPT LPQRMAARA (SEQ ID NO: 316)； (S ) IEGWTWQFYAHPQGDHS (SEQ ID NO: 317)； IEGPTFKQWQALRKRHS (SEQ ID NO: 318)； IEGPTFKQWQKLRLGHS (SEQ ID NO: 319)； IEGPTFKQWQLMGFPHS (SEQ ID NO: 320)； IEGWIWRQWLMQTLWHS (SEQ ID NO: 321)； IEGPTFKQWQAMRKNHS (SEQ ID NO: 322)； IEGPTFKQWQKWRLSHS (SEQ ID NO: 323)； IEGWQEGRQSAARA (SEQ ID NO: 324)； IEGPTFKQWQRWLKYHS (SEQ ID NO: 325)； 121612.doc -67 1360552

IEGNYWFWQQVGQENTLSREWIQTLGQKYWYRPPSICA QIEGWSRHQHYSAMSGHS (SEQ ID NO: 326)； IEGPTFKQWQLWRLQHS (SEQ ID NO: 327)； IEGPTFKQWQMLRRHHS (SEQ ID NO: 328)； IEGPTFKQWQRLRKNHS (SEQ ID NO: 329)； IEGLLSQLWQAARA (SEQ ID NO: 330)； IEGPSLPEWLHVWRHHS (SEQ ID NO: 331)； IEGPTLHEWLAERRKHS (SEQ ID NO: 332)； IEGPTLHEWLALLRSHS (SEQ ID NO: 333)； IEGPTLHEWLAQRREHS (SEQ ID NO: 334)； IEGPTLHEWLLYRRAHS (SEQ ID NO: 335)； IEGPTLHEWLRQRRQHS (SEQ ID NO: 336)； CSSGGPTLREWQQCSRAQ (SEQ ID NO: 454)； CSSGGPTLREWQQCQRAQ (SEQ ID NO:455);及 CSSGGPTLREWQQCGRAQ (SEQ ID NO: 456)。如上所列之本發明之一些例示性化合物亦展示於表1 -6、表8及表12中，且列於本文實例中。使用單字母胺基酸縮寫，且為清楚起見，所示連接子由破折號隔開。本發明之其他例示性化合物列於本文表1 0中》連接子任何"連接子"基團（L1、L2、L3 、L4及L5)為可選擇的。當存在時，其化學結構並不關鍵，此係由於其主要充當間隔基。因此，術語n連接子"及”間隔基"在本文中可互換使用。在一態樣中，連接子由胺基酸構成，該等胺基酸由肽 (S > 121612.doc -68- 1360552

鍵連接在一起。因此，在一些實施例中，連接子由1至20 個由肽鍵連接之胺基酸構成，其中該等胺基酸係選自20種天然產生之胺基酸。如熟習此項技術者充分瞭解，可使此等胺基酸中之一些糖基化。在另一實施例中，1至20個胺基酸係選自甘胺酸、丙胺酸、脯胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸及離胺酸。在另一態樣中，連接子由大部分非位阻胺基酸（諸如甘胺酸及丙胺酸）構成。因此，連接子為聚甘胺酸（尤其（Gly)4、（Gly)5)、聚（Gly-Ala)及聚丙胺酸。連接子之其他特定實例為： (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO: 4)； (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO: 5) (當其在能使該等位點糖基化之哺乳動物細胞系統中重組產生時，此結構提供糖基化位點）； (Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO: 6);及

GlyProAsnGly (SEQ ID NO: 7)。

為說明上述命名法，舉例而言，（Gly)3Lys(Gly)4意謂 Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly。亦涵蓋 Gly 及 Ala之組合。在此所示之連接子為例示性的；在本發明之範疇内之連接子可更長且可包括其他殘基》在另一實施例中’甘胺酸連接子（或間隔基）用於將本發明之TPO模擬化合物插入Fc環中。此等連接子（或間隔基）可對稱或不對稱。當連接子（或間隔基）用於連接串聯或多個肽序列時，該等連接子可相同或不同。此外，在肽插入其他序列中之程度下，N末端及c末端之連接子可相同或 121612.doc -69- < S ) 1360552 不同。非狀連接子亦為可能。舉例而言，可使用諸如_ΝΗ· (CH2)S-C(0)-之烷基連接子，其中s = 2·20。此等烷基連接子可進一步經諸如低碳烷基（例如C1_c6)、低碳醯基、鹵素（例如Cl、Br)、CN、NH2、苯基等之任何非位阻基團取代。一例示性非肽連接子為PEG連接子，其具有1〇0至 5000 kD或1〇〇至500 kD之分子量。可改變肽連接子以形成如下所述之衍生物。

衍生物亦預期TMP(TMP之肽及/或媒介體部分）之"衍生物"可取代上述TMP。該等衍生物可改良化合物之溶解性、吸收性、生物半衰期及類似特性。或者，該等部分可消除或減少化合物之任何不良副作用及類似缺陷。該等衍生TMP包括化合物，其中：

1 ·化合物或其某部分為環狀。舉例而言，肽部分可經修飾以含有兩個或兩個以上Cys殘基（例如在連接子中），其可藉由形成雙硫鍵而環化。 2. 化合物經交聯或使能夠在分子之間交聯。舉例而言，肽部分可經修飾以含有一個Cys殘基且進而能與類似分子形成分子間雙硫鍵。化合物亦可經由其C末端交聯。 3. —或多個肽基[-C(0)NR-]連結（鍵結）經非肽基連結置換。例示性非肽基連結為-CH2-胺基甲酸酯[_CH2-0C(0)NR-]、膦酸酯、-CH2-磺醯胺[-CH2-S(0)2NR-]、脲 [-NHC(0)NH-]、-CH2-第二胺及烷基化肽[_C(〇)NR6-，其 -70· 121612.doc (*5> 1360552 中R為低瑞烧基]。 4.使N末端衍生。通常，可使N末端醯化或修飾成經取代之胺。例示性N末端衍生基團包括_NrRi(除·ΝΗ2以外）、

-NRCCCOR1 ' -NRC^OR1、-NRS(0)2Ri、_NHC(0)NHRi、丁一酿亞胺或苄氧羰基-NH-(CBZ-NH-)，其中R及r1各自獨立地為氫或低碳烷基，其限制條件為R及尺〗不同時為氫’且其中苯環可經1至3個選自*C1_C4烷基、C1_C4烷氧基、氣基及溴基組成之群的取代基取代；丁二醯亞胺基團；节氧羰基-NH-(CBZ-NH-)基團；及肽，其中游離c末端經衍生為-C(0)R2 ’其中R2係選自由低碳烷氧基組成之群，及-NR3R4，其中R3及R4係獨立地選自由氫及低碳烷基組成之群。”低碳"意謂具有1至6個碳原子之基團。

5.使游離C末端衍生。通常，使C末端酯化或醯胺化。舉例而言，吾人可使用此項技術中所述之方法將（nh_Ch2· CHz-NH2)2添加至本發明之化合物的c末端。同樣地，吾人可使用此項技術中所述之方法將—ΝΑ添加至本發明之化合物的C末端。例示性C末端衍生基團包括（例如）_c(〇)R2，其中R為低破烷氧基’或_NR3R4 ’其中尺3及R4獨立地為氫或C1-C8烷基（較佳為C1-C4烷基）。 6·雙硫鍵經另一部分，較佳為更穩定、交聯部分（例如伸烧基）置換。參見，例如Bhatnagar等人（1996), J. Med

Chem. 39: 3814_9 ; Alberts等人（1993) Thirteenth Am. Pep.

Symp·，357-9 〇 7.修飾一或多個個別胺基酸殘基。如下文詳細描述，已 121612.doc -71 - <S > 1360552 知各種衍生劑與所選擇之側鏈或末鸡殘基特定反應。另外，可藉由使肽之所靶向之胺基酸殘基與能與所選擇之側鏈或末端殘基反應的有機衍生劑反應而將個別胺基酸之修飾引入ΤΜΡ序列中。以下為例示性的。

可使離胺醯基及胺基末端殘基與丁二酸酐或其他羧酸酐反應。此等試劑之衍生作用具有使離胺醯基殘基之電荷逆轉之作用。用於使含α·胺基之殘基衍生之其他合適試劑包括亞胺酯（諸如吡啶甲醯亞胺酸曱酯）、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氣硼氫化物、三硝基苯磺酸、〇_甲基異脲、2,4-戊二酮’及與乙醛酸之轉胺酶催化反應。精胺醯基殘基可藉由與一或數種習知試劑反應而修飾，其中有苯曱醯甲醛、2,3_丁二酮、丨，2_環己二酮及節三酮。精胺酸殘基之衍生作用需要反應在鹼性條件下進行，此係由於胍官能基之高pKa。此外，Λ等試劑可與離胺酸之基團以及精胺酸胍基反應。

已廣泛研究酪胺醯基殘基本身之特定修飾，尤其關注於藉由與芳族重线化合物或四硝基甲院反應來將光譜標記引入路胺酿基殘基中。最為通常地，⑷乙酿基㈣及四硝基曱烧可分制於形成〇_乙酿祕㈣基物質及3頌基衍生物。叛基侧基（天冬胺酿基或楚胺醯基）可藉由與諸如^環己基-3_(2-嗎淋基_(4_乙基）碳化二酿亞胺幻乙基邻氣錯_ 4,4-二甲基戊基）碳化二酿亞⑮之碳化二酿亞胺（r|_n=c=n_ R’）反應而選擇性㈣^此外，天冬㈣基及㈣醯基殘基 121612.doc •72· 1360552 可藉由與銨離子反應而轉化為天冬醯胺醯基及麩醯胺醯基殘基。常使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基脫醯胺成相應麩胺醯基及天冬胺酿基殘基。或者，可在微酸性條件下使此等殘基脫醯胺。此等殘基之任一形式皆屬於本發明之範疇内。

半胱胺醯基殘基可經胺基酸殘基或其他部分置換以消除雙硫鍵鍵結或相反地穩定交聯。參見，例如Bhatnagar等人 (1996)，J. Med. Chem. 39: 3814-9。

用雙官能劑衍生適用於使肽或其官能衍生物與水溶性支撐基質或與其他巨分子媒介體交聯。常用交聯劑包括（例如）1，1-雙（重氮乙醯基）-2_苯基乙烷；戊二醛；小羥基丁二醯亞胺酯，例如與4-疊氮基水楊酸之酯；同型雙官能亞胺酯，包括二丁二酿亞胺酯，諸如3,3，_二硫基雙（丙酸丁二醯亞胺酯），及雙官能順丁烯二醯亞胺，諸如雙_N_順丁烯二酼亞胺基-1，8-辛烷。諸如曱基_3_[(對疊氮基苯基）二硫基]丙酸醯亞胺酯之衍生劑得到在光存在下能形成交聯之光活化中間物《或者，諸如溴化氰活化之碳水化合物的反應性水溶性基質及美國專利第3 969 287號、第3,691，〇16 號、第 4，195，128號、第 4,247,642 號、第 4,229,537號及第 4,330，440號中所述之反應性受質可用於蛋白質固定。其他可能修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基的磷酸化；Cys中之硫原子的氧化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α·胺基的甲基化 C .S ? 121612.doc •73· 1360552 (Creighton, T.E., Proteins: Structure and Molecule

Properties，W· H. Freeman & Co.，San Francisco，第 79-86 頁（1983)) ’ N末端胺之乙酿化；及在—些情況下，匸末端羧基之醯胺化。

該等經衍生之部分較佳改良本發明化合物之一或多種特徵’其包括促血小板生成活性、溶解性、吸收性、生物半衰期及類似特徵。或者，經衍生之部分產生具有未經衍生之化合物之相同或基本上相同之特徵及/或特性的化合物。或者，該等部分可消除或減少化合物之任何不良副作用及類似缺陷。

如由肽定位及N末端定序所確定，所提供之製劑為至少 5 0〇/。二聚物/肽共軛物及至多5〇%未反應肽及/或單聚物/肽共軛物。在其他實施例中，所提供之製劑為至少75%二聚物/肽共輛物及至多25%未反應肽及/或單聚物/肽共軛物；至少85%二聚物/肽共軛物及至多15%未反應肽及/或單聚物 /肽共軛物；至少90%二聚物/肽共軛物及至多1〇%未反應肽及/或單聚物/肽共軛物；至少95%二聚物/肽共軛物及至多 5/&未反應狀及/或單聚物/狀共輕物；及至少99%二聚物/肤共軛物及至多1%未反應肽及/或單聚物/肽共軛物。碳水化合物（寡醣）基團可便利地與已知為蛋白質中之糖基化位點的位點連接。一般而言，〇·連接之寡聽與絲胺酸 (Ser)或蘇胺酸（Thr)殘基連接，而N-連接之寡酶與天冬醯胺酸（Asn)殘基連接’此係在其為序列Asn-X-Ser/Thr之部分時，其中X可為除脯胺酸以外之任何胺基酸。X較佳為 121612.doc •74- < S ) 1360552

除脯胺酸以外之19種天然產生之胺基酸中的一者。N•連接及〇-連接之寡醣及每一類型中所見之糖殘基之結構皆不同。兩者中常見之一種類型之糖為1^•乙醯基神經胺糖酸 (稱為唾液酸）。唾液酸通常為N_連接與〇_連接之寡醣的末端殘基，且甴於其負電荷，可賦予糖基化化合物以酸性特性。該（該等）位點可併入本發明之化合物之連接子中且較佳在重組產生多肽化合物期間由細胞（例如在哺乳動物細胞中，諸如CHO、BHK、COS)糖基化。然而，該等位點可進一步由此項技術中已知之合成或半合成程序糖基化。本發明之化合物亦可在DNA水平上改變。該化合物之任何部分之DNA序列可變成與所選擇之宿.主細胞更相容之密碼子。對於在一態樣中為宿主細胞之大腸桿菌而言，最佳密碼子在此項技術中已知。密碼子可經取代以消除限制性位點或包括靜止限制性位點，其可有助於在所選擇之宿主細胞中加工DNA。媒介體、連接子及肽DNA序列可經修飾以包括上述序列變化中之任一者。同位素及毒素共軛衍生物。另一組適用衍生物為與毒素、示蹤物或放射性同位素共輥之上述分子。該共軛尤其適用於包含與腫瘤細胞或病原體結合之肽序列的分子。該等分子可用作治療劑或用以輔助手術（例如放射免疫導向手術或RIGS)或用作診斷劑（例如放射免疫診斷或RID)。作為治療劑，此等共軛衍生物具有許多優勢。其有利於使用毒素及放射性同位素，若在無肽序列提供之特異性結口的凊況下投與該等毒素及放射性同位素，則將有毒。其 121612.doc -75- 1360552 亦可藉由促進較低有效劑量之共觀搭配物來減少使用韓射及化學療法所伴隨之副作用。適用共輛搭配物包括： •放射性同位素，諸如9〇釔、m碘、us釣及⑴紐； •蓖麻毒素A毒素，源自微生物之毒素，諸如假單胞菌 (PseUd〇m〇nas)内毒素（例如PE38、PE40)及類似毒素； •捕捉系統中之搭配分子（見下）；

生物素抗生蛋白鏈菌素（適用作捕捉系統中之搭配分子或適用作示蹤物，尤其用於診斷用途）；及 •細胞毒性劑（例如阿黴素）。

此等共軛衍生物之一有用適應性為在捕捉系統中使用。在該系統中，本發明之分子將包含良性捕捉分子。此捕捉分子將能夠與包含（例如）毒素或放射性同位素之個別效應刀子特異性結合。媒介體共軛分子與效應分子將投予患者。在該系統中’效應分子除當與媒介體共軛捕捉分子結 5以外將具有短半衰期，由此使任何毒性副作用降至最低。媒介體共軛分子將具有相對長的半衰期，但將為良性且無毒的。兩個分子之特異性結合部分可為已知特異性結合對之部分（例如生物素、抗生蛋白鏈菌素）或可由肽產生方法（諸如本文中所述之彼等方法）產生。該等共辆衍生物可由此項技術中已知之方法來製備。在蛋白質效應分子（例如假單胞菌内毒素）之狀況下，該等分子可表現為來自相關DNA構築體之融合蛋白質。放射性同仅素共軛衍生物可（例如）如對於ΒΕχΑ抗體（c〇ulter)所述來 121612.doc •76- 1360552 製備。包含細胞毒性劑或微生物毒素之衍生物可（例如）如對於BR96抗體（Bristol-Myers Squibb)所述來製備。捕捉系統中所使用之分子可（例如）如由來自Ne〇Rx之專利、專利申請案及公開案所述來製備。用於RIGS及RID之分子可 (例如）由來自NeoProbe之專利、專利申請案及公開案來製備。

本發明之化合物亦可與以下各物共價或非共價締合：媒介體分子，諸如線性聚合物（例如聚乙二醇、聚離胺酸、葡聚糖等）、分枝聚合物（參見，例如美國專利4,289,872，於 1981 年 9月 15 日頒予 Denkenwalter 等人；5,229,490，於 1993年 7月 20日頒予 Tam ; Frechet等人之 WO 93/21259，於 1993年1 0月28日公開）；脂質；膽固醇組（諸如類固醇）；或碳水化合物或募醣。其他可能媒介體包括一或多種如美國專利第 4,640,835 號、第 4,496,689號、第 4,301，144號、第 4,670,417號、第4,791，192號及第4，179,337號中所述之水

溶性聚合物連接體’諸如聚氧乙二醇或聚丙二醇。此項技術中已知之其他適用聚合物包括單曱氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纖維素或其他基於碳水化合物之聚合物、聚（N_乙烯基。比咯啶酮）聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯化多元醇（例如甘油）及聚乙烯醇，以及此等聚合物之混合物。在一態樣中，媒介體為聚乙二醇（PEG) ^該pE(J基團可具有任何適宜分子量，且可為線性或分枝的。pEG之平均分子量將在約2 kDa至約100 kDa、或約5 _至約5〇 _、 121612.doc -77- 1360552 或約5 kDa至約i〇 kDa之範圍内。 PEG基團-般將經由醯化、還原院基化、加成、硫醇院基化或其他化學選擇性共轭/接合方法經觸部分之反應性基團（例如搭、胺基、醋、硫醇、α•齒乙酿基、順丁稀二酿亞胺基或肼基）與目標化合物之反應性基團（例如酸胺基g曰、硫醇、α_^乙酿基、順丁婦二酿亞胺基或肼基）而與本發明之化合物連接。

媒介體本發明需要經由胺基酸殘基中之一者之Ν末端、c末端或側鏈與肽連接之至少一種媒介體（Fl、F2)存在。Fc域為本文中所提供之媒介體。因此，Fc域可與肽之N末端或c 末端或N末端與C末端兩者融合。亦可使用多個媒介體；例如，各個末端處為！^，或一末端處為以及其他末端或側鏈處為PEG基團。在各種實施例中’ Fc組份為原生以或Fc變異體。以實例說明且不受限制地，Fc組份較佳為人類免疫球蛋白IgGl重鏈或其生物學活性片段、衍生物或二聚體之Fc區，參見 - Ellison，J.W.等人 ’ Nucleic Acids Res. 10:4071-4079 (1982)。原生Fc域由可藉由共價（亦即雙硫鍵）及/或非共價締合而連接成二聚體或多聚體形式之單體多肽構成。視種類（例如 IgG、IgA、IgE)或亞類（例如 IgGl、IgG2、IgG3、 IgAl、IgGA2)而定’原生以分子之單體次單位之間的分子間雙硫鍵之數目在1至4之範圍内。原生Fc之一實例為由 IgG之木瓜蛋白酶消化而得之雙硫鍵鍵結二聚體（參見 121612.doc -78· 1360552

Ellison等人（1982)，Nucleic Acids Res. 10: 4071-9)。在一態樣令，SEQ ID NO: 3所示之Fc序列為本文中所提供之化合物的Fc序列。亦提供化合物，其中Fc為SEQ ID NO: 3之序列的二聚體形式且每個Fc鏈與TMP串聯二聚體連接。其他Fc序列在此項技術中已知且預期用於本發明。舉例而言，Fc IgGl(GenBank 寄存編號 P01857)、Fc

IgG2(GenBank 寄存編號 P01859)、Fc IgG3(GenBank 寄存編號 P01860)、Fc IgG4(GenBank 寄存編號 P01861)、Fc IgAl(GenBank寄存編號 P01876)、Fc IgA2(GenBank寄存編號 P01877)、Fc IgD(GenBank 寄存編號 P01880)、Fc IgM(GenBank寄存編號 P01871)及 Fc IgE(GenBank寄存編號 P01854)為預期用於本文中之一些其他Fc序列。

Fc部分之變異體、類似物或衍生物可藉由（例如）進行殘基或序列之各種取代而建構。在一態樣中，所合併之Fc變異體包含自非人類原生Fc人源化之分子或序列。或者，Fc 變異體包含缺乏一或多個影響或涉及以下各者之原生Fc位點或殘基的分子或序列：（1)雙硫鍵形成，（2)與所選擇之宿主細胞不相容，（3)在所選擇之宿主細胞中表現後N末端異質性，（4)糖基化，（5)與補體相互作用，（6)與除補救受體以外之Fc受體結合，或（7)抗體依賴細胞毒性（ADCC)，其各者皆詳細描述於美國專利申請案第20040087778號中，該申請案之揭示内容以引用的方式全部併入。變異體（或類似物）多肽包括插入變異體，其中一或多個胺基酸殘基補充Fc胺基酸序列《插入可位於蛋白質之任一 < S > 121612.doc •79· 1360552 或兩個末端，或可位於Fc胺基酸序列之内部區域内。在任一或兩個末端具有其他殘基之插入變異體可包括（例如）融合蛋白質及包括胺基酸標籤或標記之蛋白質。舉例而言， F c分子可視情況含有N末端Me t，尤其當該分子在細菌細胞（諸如大腸桿菌）中重組表現時。

在Fc缺失變異體中，移除Fc多肽中之一或多個胺基酸殘基。缺失可在Fc多肽之一或兩個末端處或以移除Fc胺基酸序列内之一或多個殘基來實現。因此，缺失變異體包括& 多肽序列之所有片段。在Fc取代變異體中，移除Fc多肽之一或多個胺基酸殘基且經替代性殘基置換。在一態樣中，取代性質上為保守的且此類型之保守取代在此項技術中已為熟知。或者，本發明涵蓋亦為非保守性之取代。

舉例而言，可使半耽胺酸殘基缺失或經其他胺基酸置換以防止Fc序列之一些或所有雙硫鍵交聯形成。每個半胱胺酸殘基可加以移除及/或經其他胺基酸（諸如Ala或Ser)取代。作為另一實例，亦可進行修飾以引入胺基酸取代以（1) 除去Fc受體結合位點；（2)除去補體（Clq)結合位點；及/或 (3)除去抗體依賴細胞介導之細胞毒性（ADCC)位點。該等位點在此項技術中已知，且任何已知之取代在如本文中所使用之Fc範鳴内。舉例而言，參見Molecular

Immunology，第 29卷，第 5號，633-639 (1992)，關於 IgGl 中之ADCC位點。同樣地，一或多個酪胺酸殘基可經苯丙胺酸殘基置換。 121612.doc -80- 1360552 另外’亦涵蓋其他變異胺基酸插入、缺失及/或取代且其在本發明之範疇内。保守胺基酸取代一般將為較佳。此外’變化可呈經改變之胺基酸的形式，諸如肽模擬物或D_ 胺基酸。

如上所述’原生Fes與Fc變異體為在本發明之範嘴内使用之合適Fc域。可廣泛修飾原生Fc以形成Fc變異體，其限制條件為維持與補救受體之結合；參見，例如w〇 97/34631及WO 96/32478。在該等Fc變異體中，吾人可移除原生Fc之一或多個位點，該或該等位點提供非本發明之融合分子所需之結構特徵或功能活性。吾人可藉由（例如）使殘基取代或缺失、將殘基插入位點中或截短含有該位點之部分來移除此等位點》所插入或經取代之殘基亦可為經改變之胺基酸，諸如肽模擬物或D-胺基酸。Fc變異體出於許多原因而可合乎需要’以下描述若干原因。例示性以變異體包括分子及序列，其中：

1·移除涉及雙硫鍵形成之位點。該移除可避免與存在於用於產生本發明之分子的宿主細胞中之其他含半胱胺酸之蛋白質反應。為達成此目的，可截短N末端之含半胱胺酸片段’或可使半胱胺酸殘基缺失或經其他胺基酸（例如丙胺酿基、絲胺醯基）取代。詳言之’吾人可截短SEQ ID NO: 3之N末端20個胺基酸的片段或使SEq id NO: 3之7位及10位半胱胺酸殘基缺失或經取代。甚至當移除半胱胺酸殘基時’單鏈Fc域仍可形成非共價固持在一起之二聚以域。 (S ) 121612.doc 1360552 2.修飾原生Fe以使其與所選擇之宿主細胞更相容。舉例而言，吾人可移除典型原SFC2N末端附近的pA序列，其可由大腸桿菌中之消化酶（諸如脯胺酸亞胺基肽酶）識別。吾人亦可添加N末端甲硫胺酸殘基，尤其當分子在諸如大腸柃菌之細菌細胞中重組表現時。SEQ ID N〇: 3之卜域為一該種Fc變異體。

3.移除原生Fc之N末端之一部分以防止當在所選擇之宿主細胞中表現時N末端異質性。為達成此目的，吾人可使 N末端之前20個胺基酸殘基’尤其1位、2位、3位、4位及5 位處之彼等胺基酸殘基中之任一者缺失。 4·移除一或多個糖基化位點。通常經糖基化之殘基（例如天冬醯胺酸）可賦予細胞溶解反應。可使該等殘基缺失或經未糖基化殘基（例如丙胺酸）取代。

5.移除涉及與補體相互作用之位點，諸如c 1 q結合位點。舉例而言，吾人可使人類IgG 1之EKK序列缺失或經取代。對於本發明之分子而言補體募集可並不有利，且因此可用該Fc變異體避免。 6.移除影響與除補救受體以外之Fc受體結合之位點。原生Fc可具有非本發明之融合分子所需之與某些白血球相互作用的位點，且因此可加以移除。 7·移除ADCC位點》ADCC位點在此項技術中已知；參見，例如Μσ/ec. /wwmwo/· 29 (5): 633-9 (1992)，關於IgGl 中之ADCC位點。此等位點亦非本發明之融合分子所需，且因此可加以移除。 C S ) 121612.doc -82· 1360552 8.當原生Fc源自非人類抗體時，可使該原生以人源化。通常，為使原生Fc人源化，吾人將以人類原生Fc中常見之殘基取代非人類原生Fc中之所選擇之殘基。抗體人源化之技術在此項技術中已為熟知。

較佳Fe變異體包括以下各者。在SEQ ID NO: 3中，15位處之白胺酸可經楚胺酸取代；99位處之麩胺酸可經丙胺酸取代，且101位及103位處之離胺酸可經丙胺酸取代。另外’一或多個酪胺酸殘基可經苯丙胺酸殘基置換。應注意，除非防止經由形成雙硫鍵二聚之特定條件存在，否則當適當半胱胺酸殘基存在時FC單體將自發二聚。即使移除在Fc二聚體中通常形成雙硫鍵之半胱胺酸殘基或經其他殘基置換時，單體鏈一般仍將經由非共價相互作用形成二聚體。本文中之術語"Fc"用於意謂此等形式中之任一者：原生單體、原生二聚體（雙硫鍵連接）、經修飾之二

聚體（雙硫鍵及/或非共價連接）及經修飾之單體（亦即衍生物）。亦可使Fc序列衍生，亦即具有除胺基酸殘基之插入、缺失或取代以外之修飾。在一態樣中，修飾性質上為共價的，且包括（例如）與聚合物、脂質、其他有機及無機部分化學鍵結。然而，亦涵蓋非共價修飾。可製備本發明之衍生物以增加循環半衰期，或可對其加以設計以改良多肽對所要細胞、組織或器官之靶向能力。亦可能使用完整F c分子之補救受體結合域作為本發明之化合物之FC部分，諸如題為"Ahered p〇lypeptides 121612.doc ·83· < S ) 1360552

Increased Half-Life"之WO 96/32478 中所述。本文中命名為Fc之該類分子之其他成員為題為"Immunoglobulin-Like Domains with Increased Half-Lives"之 WO 97/34631 中所述之彼等分子。本段所引用之公開PCT申請案兩者藉此以引用的方式併入。

如本文中所討論，Fc融合可在本發明之TMP之N末端或 C末端處，或在TMP之N末端與C末端兩者處。先前已顯示 Fc部分與TMP基團之N末端接合之肽與其他可能性相比更具生物活性。當Fc在TMP或連接子之N末端融合時，該融合一般將在Fc鏈之C末端發生，且反之亦然。

替代性媒介體將為能與補救受體結合之蛋白質、多肽、肽、抗體、抗體片段或小分子（例如肽模擬化合物）。舉例而言，吾人可使用如於1998年4月14日頒予Presta等人之美國專利第5,739,277號中所述之多肽作為媒介體。亦可由針對與FcRn補救受體結合之噬菌體呈現來選擇肽。該等補救受體-結合化合物亦包括於"媒介體”之含義内且在本發明之範疇内。應針對增加半衰期（例如藉由避免由蛋白酶所識別之序列）及降低免疫原性（例如藉由偏向於非免疫原性序列，如抗體人源化中所發現）來選擇該等媒介體。如上所述，聚合物媒介體亦可用於F1及F2。用於連接適用作媒介體之化學部分的各種方式目前可得，參見，例如題為"N-Terminally Chemically Modified Protein Compositions and Methods” 之專利合作條約（Patent Cooperation Treaty，"PCT")國際公開案第 WO 96/11953 121612.doc -84- 1360552 號’其以引用的方式全部併入本文中。此PCT公開案尤其揭示水溶性聚合物與蛋白質之N末端的選擇性連接。、水溶性聚合物

本發明涵蓋包含水溶性聚合物（WSP)之化合物。合適的、臨床上可接受之wsp不受限制地包括：PEG、聚乙二醇丙醛、乙二醇/丙二醇之共聚物、單甲氧基聚乙二醇、羧曱基纖維素、聚縮醛、聚乙烯醇（pvA)、聚乙烯n比咯啶酮、聚-1，3-二氧戊環、聚-1，3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚（β-胺基酸均聚物或無規共聚物）、聚（η_乙烯基吡咯啶酮）聚乙二醇、聚丙二醇均聚物（ppG)及其他聚伸烷基氧化物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯化多元醇（POG)(例如甘油）及其他聚氧乙烯化多元醇、聚氧乙烯化山梨糖醇或聚氧乙烯化葡萄糖、結腸酸（c〇1〇nic acid)或其他碳水化合物聚合物、聚蔗糖（Fic〇u)或葡聚糖及其混合物。實際上，提供已用於使其他蛋白質衍生之 PEG之任何形式，諸如且不限於單（cl_cl〇)烷氧基·或芳氧基-聚乙二醇。聚乙二醇丙醛可因其於水中之穩定性而在製造方面具有優勢。 PEG基團可具有任何適宜分子量，且可為線性或分枝的。預期用於本發明之PEG的平均分子量在約2 kDa至約 100 kDa、約5 kDa至約50 kDa、約5 kDa至約1〇 kDa之範圍内。在另一態樣中，PEG部分具有約6 kDa至約25 kDa之分子量。PEG基團一般經由醢化或還原烧基化經pEG部分之反應性基團（例如搭、胺基、硫醇或醋基）與乾肽或蛋白質 121612.doc -85 - 1360552 之反應性基團（例如醛、胺基或酯基）而與肽或蛋白質連接。使用本文十所述之方法，可製備聚合物，肽共軛物分子之混合物，且本文中所提供之優勢在於能選擇混合物中所包括之聚合物/肽共軛物之比例。因此，必要時可以聚合物/蛋白質共軛物之預定比例來製備肽與所連接之不同數目之聚合物部分（亦即零個、一個或兩個）的混合物。

用於使合成肽聚乙二醇化之適用策略由經由在溶液中形成共輛連結使肽與WSP(PEG)部分（各自具有彼此相互反應之特殊官能基）組合所構成。肽可易於以習知固相合成來製備。在特定位點以適當官能基使肽"預活化"^在與PE。部分反應前，純化及充分表徵前驅體。肽與pEG之接合通常在水相中進行且可易於由逆相分析型HpLc監測。聚乙二醇化肽可易於由製備型HPLC純化且由分析型HpLC、胺基酸分析及雷射脫附質譜分析來表徵。

多醣聚合物為另一類型之WSP，其可用於蛋白質修飾。葡聚糖為包含主要由α1_6連結連接之葡萄糖之個別次單位的多醣聚合物。葡聚糖本身係以許多分子量範圍而得到，且易於以約i kD至約7〇 kD之分子量得到。葡聚糖為合適之水溶性聚合物，其在本發明中單獨或與另一媒介體⑽ 如FC)組合用作媒介體。參見，例如W0 96/11953及臀〇 96/05309。已報導與治療性或診斷性免疫球蛋白共軛之葡聚糖之用途；參見，例如歐洲專利公開案第q 315 —號，其藉此以引用的方式併人。當根據本發明將葡聚糖用作媒介體時，約1 kD至約20 kD之葡聚糖為較佳。 121612.doc -86 - 1360552 分子之WSP部分可為分枝或未分枝的。對於最終產物製劑之治療性用途而言，聚合物為醫藥學上可接受的。一般而言，基於聚合物共軛物是否將用於治療之考慮，且倘若如此，則基於所要劑量、循環時間、抗蛋白水解性及其他考慮來選擇所要聚合物》在各個態樣中，各wsp之平均分子置在約2 kDa與約100 kDa之間、約5 kDa與約50 kDa之間、約12 kDa與約40 kDa之間及約20 kDa與約35⑽巳之

間在又態樣中，各聚合物之分子量係介於約6 kDa與約25 kDa之間。如本文中所使用及貫穿全文，術語”約"指示在水溶性聚合物之製劑中，一些分子將比規定分子量更大，-些將更小。-般而言’分子量愈高或分枝愈多，聚合物/蛋白質比率愈高。可使用其他尺寸，其視以下各者而定:所要治療概況，包括(例如)持續釋放之持續時間；對生物活性之影響（若有）；操#簡易性；抗原性稱度或抗原性缺乏及水溶性聚合物對治療性蛋白質之其他已知影響。慮及對肽或蛋白質之功能或抗原域的影響，wsp應與肽或蛋白質連接…般而言’可在用於使蛋白質與經活化之聚合物分子反應的任何合適條件下進行化學衍生。可用於使水溶性聚合物與-或多個蛋白質連接之活化基團不受限制地包括砜、順丁烯二醯亞胺、硫氫基、硫醇、三氟曱磺酸醋基、三1乙項酸醋基、阿吉丁（azidirine)、氧％及5_。比咬基:若藉由還原貌基化與肽連接’則所選擇之聚合物應具有單一反應性醛以控制聚合度。

121612.doc •87- < S 1360552 化合物產生/製造方法本文中所述之化合物主要可在經轉化之宿主細胞中使用重組DNA技術來製成。為此，製備編碼肽之重組dna分子。製備該等DNA分子之方法在此項技術中已為熟知。舉例而言，可使用合適之限制酶自DNA移去編碼肽之序列。或者’可使用諸如胺基鱗酸酯方法之化學合成技術來合成 DN A分子。又’可使用該等技術之組合。

本發明亦包括能在適當宿主中表現狀之载體。該載體包含編碼與適當表現控制序列操作性連接之肽的DN A分子。在將DNA分子插入載體之前或之後，實現此操作性連接之方法已為熟知。表現控制序列包括啟動子、活化子、強化子、操縱子、核糖體結合位點、啟動信號、終止信號、帽子k號（cap signal)、多聚腺嘌呤信號及涉及控制轉錄或轉譯之其他信號。

其上具有DNA分子之所得载體用於使適當宿主轉化。此轉化可使用此項技術中所熟知之方法來進行。大量可用及熟知之宿主細胞中之任一者可用於實施本發明。特定宿主之選擇視由此項技術所識別之許多因素而定。此等因素包括（例如）與所選擇之表現載體的相容性、由DNA分子編碼之肽的毒性、轉化速率、肽回收簡易性、表現特徵、生物安全性及成本。須達到此等因素之平衡，條件為並非所有宿主可對表現特定DNA序列同等有效。在此等普通準則中，適用微生物宿主包括培養物中之細菌 (諸如大腸桿菌類）、酵母（諸如酵母類）及 <S) 121612.doc -88· 1360552 其他真菌、昆蟲、植物 '哺乳動物（包括人類）細胞或此項技術中已知之其他宿主。其次，培養及純化經轉化之宿主。宿主細胞可在習知醱酵條件下培養以表現所要化合物。該等醱酵條件在此項技術中已為熟知。最後，由此項技術中所熟知之方法自培養物純化肽。

化合物亦可由合成方法製得。舉例而言，可使用固相合成技術。合適之技術在此項技術中已為熟知且包括以下文獻中所述之彼等方法：Merrifield (1973)，Chem

Polypeptides ’ 第 335-61 頁（Katsoyannis 及 Panayotis 編）； Merrifield (1963)，J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 ; Davis等人 (1985)，Biochem. Inti. l〇: 394-414 ; Stewart 及 Young (1969)，Solid Phase Peptide Synthesis ;美國專利第 3,941，763 號；Finn等人（1976)，The Proteins(第 3版）2: 105-253，及 Erickson 等人（1976)，The Proteins(第 3版）2: 257·

527。固相合成為製造個別肽之較佳技術，此係由於其為製造小肽之最具成本效益之方法。在一態樣中，化合物為肽，且其可由標準合成方法或由製備肽之任何其他方法來製備◎除標準肽化學反應（適用時）以外，包含非肽部分之化合物可由標準有機化學反應來合成。詳言之，噬菌體呈現適用於產生用於本發明之肽。已規定自隨機肽庫之親和力選擇可用於鑑別任何基因產物之任何位點的肽配位體。Dedman等人（1993)，J. BioL Chem. 121612.doc • 89 · < s ) 1360552 268: 23025-3 0。噬菌體呈現尤其充分適於鑑別與作為細胞表面受體之所關注之該等蛋白質或具有線性抗原決定部位之任何蛋白質結合的肽。Wilson等人（1998)，Can. J.

Microbiol. 44: 313-29 ; Kay 等人（1998)，Drug Disc. Today 3: 370-8。該等蛋白質廣泛論述於Herz等人（1997)，j

Receptor & Signal Transduction Res. 17(5): 671-776中，其藉此以引用的方式併入。預期所關注之該等蛋白質用於本發明。

涵蓋肽化合物，其中所有胺基酸具有D構型，或胺基酸中之至少一者具有D構型。亦預期該等肽化合物可為環狀。可由熟知之有機化學技術合成含有衍生肽或含有非肽基團之化合物。

本發明之製劑之ΤΜΡ可使用重組χ)ΝΑ技術來製備。或者，使用此項技術中已知之化學合成技術（諸如胺基磷酸醋方法）製備編碼ΤΜΡ之聚核苷酸。在又一替代方法中，使用此等技術之組合。載體對於重組蛋白質表現而言，本發明提供編碼ΤΜΡ多肽之載體，該ΤΜΡ多肽可在適當宿主中表現。該載體包含在有或無Fc域修飾之情況下編碼呈單體或多聚體（一般呈串聯結構）排列之TMP的聚核苷酸，該TMp操作性連接適當表現控制序列。在將DNA分子插入載體之前或之後實現操作性連接之方法在此項技術中已為熟知。表現控制序列包括

121612.doc -90- < S 1360552 啟動子、活化子、強化子、操縱子、核糖體結合位點、啟動k號、終止信號、帽子信號、多聚腺嘌呤信號及/或涉及控制轉錄或轉譯之其他信號。熟習此項技術者將瞭解，可利用此等控制序列之各種組合，其視（例如）TMP待表現之佰主細胞的選擇而定。使用此項技術中所熟知之方法使所得載體轉化成適當宿主。宿主細胞

大1可用及熟知之宿主細胞中之任一者用於表現TMP多肽。宿主之選擇視許多因素而定，該等因素包括（例如）且不限於：與所選擇之表現載體的相容性、由經轉化之聚核苦酸編碼之所表現之TMP的毒性、轉化速率、所表現之 TMP的回收簡易性、表現特徵、糖基化程度及類型、（必要時）生物安全性及成本。須達到此等因素之平衡，條件為並非所有宿主可對表現特定TMP序列同等有效。視所使用之宿主細胞而定’ TMP表現產物可經哺乳動物或其他真核生物碳水化合物糖基化，或其可為非糖基化的。若在 (例如）細菌宿主細胞中表現，則TMP表現產物亦可包括初始甲硫胺酸胺基酸殘基（-1位胺基酸殘基）。在此等普通準則中’適用宿主細胞包括於培養物中之細菌、酵母及其他真菌、昆蟲、植物、哺乳動物（包括人類）細胞或此項技術中已知之其他宿主細胞。在此項技術中所熟知之習知撥酵條件下培養宿主細胞以允許表現所要化合物且使用此項技術中亦已知之技術純化TMP表現產物。視用於表現TMP之宿主細胞而定，碳水化合物（寡醣）灵 12l6l2.doc •91 - 1360552 團可便利地與已知為蛋白質中之糖基化位點的位點連接。一般而言，〇-連接之寡醣與絲胺酸（Ser)或蘇胺酸（Thr)殘基連接’而N-連接之寡醣與天冬醯胺酸（Asn)殘基連接，此係在其為序列Asn-X-Ser/Thr之部分時，其中又可為除脯胺酸以外之任何胺基酸β x較佳為脯胺酸不算在内之19種 ' 天然產生之胺基酸中的一者。N-連接及〇_連接之寡醣及每 • 一類型中所見之糖殘基之結構皆不同。兩者中常見之一種類型之糖為N-乙醯基神經胺糖酸（稱為唾液酸）。唾液酸通常為N-連接與〇_連接之寡醣的末端殘基且由於其負電荷，可賦予糖基化化合物以酸性特性。該（該等）位點可併入本發明之#合物之連接子中且較佳在重組產生多肽化合物期間由細胞（例如在哺乳動物細胞中，諸如CH〇、 BHK、COS)糖基化。然、而，該等位點可進一步由此項技術中已知之合成或半合成程序糖基化。化合物之WSP修飾亦涵蓋製備共軛衍生物之方法。舉例而言，腫瘤細胞顯 Z未在其正常對應物上發現之抗原決定部位。該等抗原決 . $ P位包括（例如）由其快速增殖產生之不同轉譯後修飾。 - 目此，本發明之—態樣為-方法，其包含：a)選擇至少- 種。抗原決疋部位特異性結合之隨機狀；及^製備包含乂下各物之藥理劑：⑴至少一個媒介體听域為較佳）、⑼ 所選擇之狀的至少—個胺基酸序列及㈣效應分子。在t樣中，靶抗原決定部位為腫瘤特異性抗原決定部位或對病原性生物體具特異性之抗原決定部位。效應分子 1216I2.doc -92- 1360552 可為上述共軛搭配物中之任一者且較佳為放射性同位素。

為在有或無Fc修飾及/或連接子之情況下獲得經修飾以包括共價連接WSP之化合物，使用本文中所述或此項技術中另外已知之任何方法。以實例說明且不受限制地，可利用還原烷基化化學修飾程序法。使用Francis等人，In: Stability of protein pharmaceuticals: in vivo pathways of degradation and strategies for protein stabilization (編者 Ahern·，T.及]Vlanning，M. C.) Plenum, Ν· Y.，1991 中戶斤述之 WSP修飾之一替代方法。又一態樣為Delgado等人， "Coupling of PEG to Protein By Activation With Tresyl Chloride, Applications In Immunoaffinity Cell Preparation", In: Fisher 等人，編，Separations Using Aqueous Phase

Systems, Applications In Cell Biology and Biotechnology, Plenum Press, N.Y.N.Y.，1989 第 211-213 頁中所述之方法，該方法涉及使用三氟乙磺醯氯，其在WSP部分與TMP多肽部分之間不產生連結基。然而，此替代方法在用於產生治療性產物方面可存在困難，此係由於使用三氟乙磺醯氯可產生毒性副產物。在其他態樣中，如此項技術中所熟知，經由使用羧甲基甲氧基聚乙二醇之N-羥基丁二醯亞胺酯來實現WSP之連接。

視所選擇之WSP連接方法而定，與靶肽或蛋白質分子連接之WSP分子之比例將改變，其在反應混合物中之濃度同樣如此。一般而言，最佳比率（依據反應效率，該反應效率在於無過量未反應蛋白質或聚合物）係由所選擇之WSP 121612.doc -93 - 1360552 當使用涉及非特異性連接及稍後純該比率可視可用反應性基團（通常之分子量確定。另外，化所要物質之方法時，為胺基）之數目而定。還原烧基化在一態樣中如本文中所提供以選擇性修飾N末端α_ 胺基之還原烷基化化學修飾程序來進行在有或無以修御及有或無連好之情以wsp與TMp的㈣料，且測試所

得產物之所要生物特徵，諸如本文中所提供之生物活性檢定0 用於使WSP與蛋白f或肽連接之還原院基化利用可用於在特定蛋白質中衍生之不同類型第—胺基(例如離胺酸對N 末端）之差異反應性。在適當反應條件下，達成在n末端以含羰基聚合物使蛋白質大體上選擇性衍生。使用還原烷基化，還原劑應在水溶液中穩定，且較佳能僅使在還原烷基化之初始過程中所形成之Schiff鹼還原。還原劑係選自且不限於♦•硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二甲基fe蝴酸鹽、三甲基胺爛酸鹽及η比咬硼酸鹽。 • 反應pH值影響聚合物與待使用之蛋白質之比率。一般而言，若反應pH值低於目標反應性基團之pKa值，則對蛋白質而§將需要較大過量之聚合物。若pH值高於目標pKa，則聚合物：蛋白質比率無需如此大（亦即，更多反應性基團可用’因此需要較少聚合物分子）。因此’在一態樣中’在允許吾人利用離胺酸殘基之心胺基與蛋白質之N末端殘基之α-胺基之間的pKa差異之PH值 < S ) 121612.doc -94· 1360552 下進行反應。由該選擇性衍生，控制水溶性聚合物與蛋白質之連接；與聚合物之共軛主要在蛋白質之N末端進行且無其他反應性基團（諸如離胺酸側鏈胺基）之顯著修飾發生0

因此，在一態樣中，提供用於使WSP與靶TMP共價連接之方法，且該方法在無使用其他化學修飾化學法所需之進一步大規模純化的情況下提供WSP/蛋白質共軛分子之大體上同源製劑。更特定言之，若使用聚乙二醇，則所述方法得以產生缺乏可能性抗原連結基之N末端聚乙二醇化蛋白質，亦即聚乙二醇部分與蛋白質部分直接偶合而無潛在毒性副產物。純化經WSP修飾之化合物

在一態樣中，獲得大體上均質WSP-TMP製劑之方法係藉由自TMP物質之混合物純化經修飾之TMP的主要單一物質。以實例說明，首先由離子交換層析法分離大體上均質 TMP物質以獲得具有單一物質之電荷特徵的物質（儘管可存在具有相同表觀電荷之其他物質），且接著使用尺寸排阻層析法分離所要物質。已報導其他方法且由本發明所涵蓋，包括（例如）於1990年5月3日公開之PCT WO 90/04606，其描述用於使PEG-蛋白質加合物之混合物分級之方法，該方法包含使PEG/蛋白質加合物在含PEG之水性兩相系統中分溶。因此，本發明之一態樣為用於製備WSP-TMP共輛物之方法，其包含：（a)在還原烷基化條件下、在適合於選擇性 121612.doc -95- 活化蛋白質部分之胺基末端之α胺基的pH值下使具有一個以上胺基之TMP與水溶性聚合物部分反應，使得該水溶性聚合物選擇性連接該α_胺基；及（b)獲得反應產物。視情況’且尤其對於治療性產物而言，使反應產物自未反應部分分離。生物檢定對於評估本發明之製劑的生物活性而言，涵蓋標準檢疋諸如且不限於題為"Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation'*^ W095/26746中及美國專利第6，835 8()9號中所述之彼等檢定’該等文獻全部併入本文中。在該種檢疋中，以大丸劑治療或連續傳遞將本發明之製劑投予類似年齡之正常小鼠。所投與之化合物包括於醫藥組合物中之任何製劑’無論有或無適當對照物。在指定時刻對小鼠採血’一般為每週最少採血次數。在 :定結束時刻’量測也液參數，例如白血球、紅血球、血谷比、血色素、血小板、嗜中性白血球。醫藥组合物桊發明亦提供使用本發明之醫藥組合物之方法。該4 藥組合物可用於注射或經σ、經肺、經鼻、 ^ 藥形式之投筚。一舻而丄 ^ ^ ^ ^而吕，本發明涵蓋醫藥組合物，^ 含有效量之本發明之化合物以及醫藥學上可接成之劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑及/或載劑。以合物包括各種緩衝液含量(例如TdsHci、乙酸鹽瑞 I21612.doc •96- 1360552 =^1\離子強度之稀釋劑；添加劑，諸如清潔劑及壞血酸、偏亞硫酸氫鈉）、防腐劑（例如… ⑽mers命烟及膨化物質（例如乳糖、甘露糖醇）、；將物質併入聚合化合物(諸如聚乳酸、聚乙醇酸等)之微粒製劑中或併入脂質體中。亦可使用玻糖醛酸，且其可具有促進循環持續期之作用。該等組合物可影響本發明蛋白質及

衍生物之物理狀態、穩定性、活體内釋放速率及活體内清除速率。參見’例如 Remington，s Pharmaceutical Sciences，第 18版（1990, Mack Publishing c〇 , East〇n pA 18042)第1435-1712頁，其以引用的方式併入本文中組合物可製成液體形式，或可製成諸如凍乾形式之乾粉。亦涵蓋可植入之持續釋放調配物，如經皮調配物。口服劑型

預期本文中使用口服固體劑型，其一般描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)，第 18 版， Mack Publishing Co. Easton PA 18042之第 89章中，該文獻以引用的方式併入本文中。固體劑型包括錠劑、膠囊、丸劑、口含錠或口含劑、扁膠劑或小球。又，脂質體或類蛋白封裝可用於調配本發明組合物（例如美國專利第 4,925,673號中所報導之類蛋白微球體）。可使用脂質體封裝且脂質體可用各種聚合物衍生（例如美國專利第 5,013,556號）。治療用之可能固體劑型的描述在由G. S. Banker 及 C. T. Rhodes 所編之 Marshall，K·，Modern 121612.doc -97- 1360552

Phamaceutics (1979)之第1〇章中給出，該文獻以引用的方 ^併入本文中…般而言，調配物將包括本發明化合物及得以保護胃環境及生物學活性物質在腸中釋放之惰性成份。

必要時，化合物可經化學修飾以使口服傳遞有效。一般而言，所涵蓋之化學修飾為使至少一個部分與化合物分子本身之連接，其中該部分允許（a)抑制蛋白質水解；及（b) 自胃或腸吸收至血流中。亦需要增加化合物之總穩定性且增加在體内之循環時間。在本發明中適用作共價連接媒介體之部分亦可用於達成此目的。該等部分之實例包括： PEG、乙二醇與丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚脯胺酸。參見，例如

Abuchowski 及 Davis, Soluble Polymer-Enzyme Adducts， Enzymes as Drugs (1981)，Hocenberg 及 Roberts，編， Wiley-Interscience, New York，NY ,第 367-83 頁； Newmark，等人（1982)，j. APP1. Biochem. 4:185-9。可使用之其他聚合物為聚-1，3·二氧戊環及聚— H6·三噁烷。在一態樣中’如上所述，提供PEG部分用於醫藥用途。對於口服傳遞劑型而言，亦可能使用諸如N-(8-[2-羥节酿基]胺基）辛酸鈉（SNAC)之經修飾之脂族胺基酸的鹽作為增強本發明之治療性化合物吸收之載劑。使用SNAC之肝素調配物之臨床功效已在由Emisphere Technologies所進行之階段II試驗中證明。參見美國專利第5,792,451號，"Oral drug delivery composition and methods" 0 121612.doc •98· (s ) 1360552

本發明之化合物可以3 A 乂呈粒度為約1 mm之顆粒或小球式之精細多微粒而包括於調配物中。用於膠囊投藥之物質之調配物亦可呈散劑、輕制縮之栓塞或甚至呈錠劑形式。該治療劍可藉由壓縮製備。著色劑及調味劑均可包括。舉例而言，可調配蛋白質 (或街生物）(諸如藉由脂質體或微球體封裝）且接著使其進步3於可食用產品(諸如含有著色劑及調味劑之冷凍料）中。

吾人可用惰性物質稀釋或增加本發明化合物之體積。此等稀釋劑可包括碳水化合物，尤其甘露糖醇、α•乳糖、無欠乳糖·纖維素、薦糖、改質葡聚糖及殿粉。某些無機鹽亦可用作填充劑’纟包括三磷酸鈣、碳酸鎂及氣化鈉。一些市售稀釋劑為Fast_F1〇、Emdex、STA_Rx 15⑽、

Emcompress及 Avicell。崩解劑可包括於呈固體劑型之治療劑調配物中。用作崩解劑之物質包括(但不限於)澱粉，其包括基於澱粉之市售崩解劑（Explotab)。羥基乙酸澱粉鈉、Amberlite、叛曱基 ”.、維素鈉超支鏈澱粉（ultramylopectin)、海藻酸納、明膠桔皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿及膨潤土皆可使。一形式之崩解劑為不可溶性陽離子交換樹脂。粉末狀膠可用作朋解劑及黏合劑且此等粉末狀膠可包括諸如瓊月曰、刺梧桐樹膠或黃蓍膠之粉末狀膠。褐藻酸及其鈉鹽亦適用作崩解劑。黏0劑可用於將治療劑固持在一起以形成硬錠劑且包括

< S 121612.doc -99· 1360552 來自天然產物之物質’諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、澱粉及明膠。其他黏合劑包括甲基纖維素（MC)、乙基纖維素（EC)及緩甲基纖維素（CMC)。聚乙烯。比咯啶酮（PVP)及羥丙基曱基纖維素（HPMC)均可用於醇類溶液以使治療劑成顆粒。

抗摩擦劑可包括於治療劑調配物中以防止在調配過程中黏附。潤滑劑可用作治療劑與模壁之間的層，且此等潤滑劑可包括（但不限於）硬脂酸（包括其鎂鹽及鈣鹽）、聚四氟乙烯（PTFE)、液體石蠟、植物油及蠟。亦可使用可溶性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量之聚乙二醇、Carbowax 4000及 6000。可添加可在調配期間改良藥物流動特性且用以在壓縮期間幫助重排之助流劑。助流劑可包括殿粉、滑石粉、熱解二氧化石夕及水合石夕艇酸鹽。

為幫助本發明之化合物溶解於水性環境中，可添加界面活性劑作為濕潤劑。界面活性劑可包括陰離子清潔劑，諸如月桂基硫酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛酯及磺酸鈉二辛酯。可使用陽離子清潔劑且其可包括氯化苯甲烴銨或苄索氣銨。可包括於調配物中作為界面活性劑之可能非離子清潔劑的清單為聚桂醇4〇〇，硬脂酸聚烴氧4〇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60,單硬脂酸甘油酯，聚山梨醇酯4〇、 6〇、65及8〇,脂肪㈣㈣旨’甲基纖維素讀甲基纖維素。此等界面活性劑可單獨或以不同比率之混合物存在於蛋白質或衍生物之調配物中。添加劑亦可包括於調配物中以增強化合物之吸收。可能 121_612.doc -100· 1360552 '、有此特性之添加劑為(例如)脂肪酸：油酸、亞麻油酸及次亞麻油酸。可月b*要控釋調配物。可將本發明之化合物併入允許藉由擴散或次出機制釋放之惰性基質（例如膠）中。亦可將緩慢變性之基質（例如海藻酸鹽、多醣）併入調配物中。本發明之化合物之另—控釋形式係根據基於Oros治療系統（Alza Corp.)之方法，亦即將藥物封閉於由於滲透作用而允許經

單一小開口使水進入且將藥物推出之半透膜中。—些腸溶衣亦具有延遲釋放效應。

其他塗層可用於調配物。此等塗層包括可應用於塗覆盤之多種糖。治療劑亦可以薄膜塗覆之錠劑給出，且用於此情況之物質分為2組。第一組為非腸性物質且包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥基-乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、普維酮（providone)及聚乙二醇。第二組由腸性物質組成，其通常為鄰苯二甲酸之酯。物質之混合物可用於提供最佳薄膜塗層。薄膜塗覆可在盤塗覆機或流化床中或藉由壓縮塗覆來進行。肺部傳遞形式本文亦涵蓋本發明蛋白質（或其衍生物）之肺部傳遞。蛋白質（或衍生物）於吸入時傳遞至哺乳動物之肺且橫穿肺上皮内襯至血流。其之其他報導包括Adjei等人，pharma. Res. (1990) 7: 565-9 ; Adjei 等人（1990)，lnternatl· j Pharmaceutics 63: 135-44(醋酸亮丙瑞林（ieuprolide 121612.doc -101 - 1360552 acetate)) ; Braquet 等人（1989)，J. Cardiovasc. Pharmacol· 13 (增刊 5): s.143-146(内皮素-1) ; Hubbard 等人（1989)， Annals Int. Med. 3: 206-12(al-抗胰蛋白酶）；Smith等人 (1989)，J. Clin. Invest. 84: 1145-6(al-蛋白酶）；Oswein等

人(March 1990)，"Aerosolization of Proteins", Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II，Keystone，Colorado(重組人類生長激素）；Debs 等人（1988)，J. Immunol. 140: 3482-8(干擾素-γ 及腫瘤壞死因子α);及Platz等人，美國專利第5,284,656號 (顆粒球群落刺激因子）。

預期用於實施本發明的為經設計用於肺部傳遞治療性產物之大範圍機械裝置，其包括（但不限於）：喷霧器、定劑量吸入器及散劑吸入器，其所有皆為熟習此項技術者所熟悉。適合於實施本發明之市售裝置之一些特定實例為 Ultravent喷霧器，由Mallinckrodt，Inc.，St. Louis，Missouri 製造；Acorn II 嗔霧器，由 Marquest Medical Products， Englewood, Colorado 製造.；Ventolin 定劑量吸入器，由 Glaxo Inc_，Research Triangle Park，North Carolina製造；及 Spinhaler 散劑吸入器，由 Fisons Corp.，Bedford, Massachusetts製造〇所有該等裝置需要使用適合於分配本發明化合物之調配物。通常，每種調配物對所使用之裝置類型具特異性且除適用於治療之稀釋劑、佐劑及/或載劑以外可涉及使用適當推進劑物質。本發明化合物最有利地應製備成具有小於10 μιη(或微 121612.doc -102- 1360552 米）、最佳0.5至5 μιη之平均粒度的微粒形式以最有效地傳遞至遠端肺。

樂予上了接受之載劑包括破水化合物，諸如海蕩糖、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、乳糖及山梨糖醇。用於調配物之其他成份可包括DPPC、DOPE、DSPC及DOPC。可使用天然或合成界面活性劑。可使用PEG(甚至除其用於使蛋白質或類似物衍生以外）。可使用諸如環糊精之葡聚糖。可使用膽汁鹽及其他相關增強劑。可使用纖維素及纖維素衍生物。可使用胺基酸，諸如在緩衝調配物中使用。又，涵蓋使用脂質體、微囊或微球體、包合錯合物或其他類型之載劑。適合以噴霧器（噴射或超音波）方式使用之調配物將通常包3以母毫升溶液約〇1至25 mg生物學活性蛋白質之濃度溶解於水中之本發明化合物。調配物亦可包括緩衝液及單糖（例如，用於穩定蛋白質及調節滲透壓）。喷霧器調配物亦可含有界面活性劑以減少或防止由形成氣溶膠時溶液霧化所引起之表面誘導蛋白質凝集。 . 以疋劑量吸入裝置之方式使用之調配物一般將包含藉助 ' 於界面活性劑而懸浮於推進劑中之含有本發明化合物的細粉狀散劑。該推進劑可為用於此目的之任何習知物質諸如氣氟碳化物、氫氯氟碳化物、氫氟碳化物或烴，包括三氯氟曱烷、二氣二氟甲烷、二氣四氟乙醇及丨，丨，丨’I四氟乙烷或其組合《合適之界面活性劑包括山梨糖醇三油酸酯及大豆卵磷脂。油酸亦可適用作界面活性劑。 121612.doc • 103 · 由散齊I吸入裝置分配之調配物將包含含有本發明化合物之細粉狀乾粉且亦可包括促進散劑自該裝置分散之量（例如調配物之50至90重量％)之膨化劑，諸如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或木糖醇。鼻傳遞形式亦涵蓋本發明化合物之鼻傳遞。鼻傳遞使得在向鼻子投與治療性產物後蛋白質直接經過血流而無需使產物沈積於肺部。用於鼻傳遞之調配物包括具有葡聚糖或環糊精之彼等調配物。亦涵蓋經由跨越其他黏膜輸送之傳遞。頰傳遞形式亦涵蓋本發明化合物之頰傳遞。頰傳遞調配物在此項技術中已知與肽一起使用。劑量涉及用於治療上述病狀之方法的給藥方案將由主治醫師考慮改變藥物作用之各種因素來確定，該等因素例如患者之年齡、病狀、體重、性別及飲食；任何感染之嚴重性；投藥時間及其他臨床因素。一般而言，日方案應在每公斤體重o.i-iooo微克之本發明化合物、較佳每公斤〇1_15〇微克之範圍内。本文提供包含本發明之製劑的醫藥組合物。該等醫藥組合物可用於注射或經口、經鼻、經皮或其他投藥形式之投藥’包括（例如）經靜脈内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼内、眼球後、肺内（例如氣溶膠化藥物）或皮下注射（包括用於長期釋放之積存投藥）；經舌下、肛門、

(S 121612.doc •104- 丄 JUU：〇2

陰道或由手術植人（例如埋人脾被膜、腦下或角膜中治 2可由經一定時段之單一劑量或複數次劑量組成。一般而本發明涵蓋醫藥組合物’其包含有效量之本發明之化口物以及醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑及/或載劑。該等組合物包括各種緩衝液含量 (例如Tns-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽）、pH值及離子強度之稀劑添加劑’諸如清潔劑及增溶劑（例如Tween 80、麥山柒醇SB 80)、抗氧化劑（例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉）、防腐劑（例如地莫醇、苄醇）及膨化物質（例如乳糖、甘露糖醇），將物質併入聚合化合物（諸如聚乳酸、聚乙醇酸等）之微粒製劑中或併入脂質體中。亦可使用玻糖醛酸，且其可具有促進循環持續期之作用。醫藥組合物可視情況包括充备醫藥媒劑、賦形劑或介質之其他醫藥學上可接受之液體、半固體或固體稀釋劑，其包括（但不限於）：聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、硬脂酸鎂、羥基苯曱酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、澱粉、蔗糖、右旋糖、阿拉伯膠、磷酸鈣、礦物油、可可脂及可可油。該等組合物可影響本發明蛋白質及衍生物之物理狀態、穩定性、活體内釋放速率及 /舌體内/月除速率。參見’例如Remingt〇n,s pharmaeeuticai

Sciences，第 18 版（1990，Mack Publishing Co·，Easton，PA 18042)第1435-1712頁，其以引用的方式併入本文中。組合物可製成液體形式’或可製成諸如床乾形式之乾粉。亦涵蓋可植入之持續釋放調配物，如經皮調配物。亦可單獨或以與其他細胞激素、可溶性c_Mpi受體、造 (S ) 121612.doc •105· 1360552 血因子、介白素、生長因子或抗體組合使用本發明之治療方法、組合物及化合物以治療特徵為其他症狀以及血小板缺乏之疾病病況。預期本發明之製劑將證實適用於與一般造血刺激劑（諸如IL-3或GM-CSF)組合以治療一些形式之血小板減少症。其他巨核細胞刺激因子（亦即meg_cSF、幹細胞因子（SCF)、白血病抑制因子（UF)、抑瘤素M(〇卿或具有巨核細胞刺激活性之其他分子亦可與Mpi配位體一起

用於琢兴同投犯级I攻适—Θ 丁巴？ IL_la、IL，、IL-2、IL_3、IL_4、IL_5、iL 6 iL ii 5 落刺激因子W1 W、⑽、GM_CSF、顆㈣群落刺激因子（G_CSF)、卿、干擾素_a(IFNa)、複合5 擾素、IFN-β、IFN-V、η 7 Ττ 〇 Ρ 7 IL-7、 IL_8、 IL-9、 IL-10、 iL.12、 IL-13、IL-14、IL-15、π 1 ή TT ,- * rTpn. 、 _17、IL_18、血小板生成

素(則)、A管生成素(例如、心_4、心 Y)人類血管生成素樣多肽、血管内皮生長因子 (vEGF)、血管生長素、骨形態發生蛋白]、骨形態發生蛋白-2、骨形態發生蛋白_3、骨月形^發生蛋白-4、骨形態發生蛋白-5、骨形態發生白骨形態發生蛋白-7、骨形態發生蛋白_8、晋取能1 Α求骨形… 蛋白·9、骨形態發生蛋白务月开/,4»、發生蛋白_11、哥报能欲丄次，形釔發生蛋白-12、骨形態發生蛋白1形態發生蛋白_14、骨形態發生蛋白…雄發生蛋白受體ΙΑ、骨开> 能〜、 ^發生蛋白受體IB、腦源性神經營養因子、睫狀神經營養因子、睫狀神經#翻子受體、細 121612.doc 1360552 胞激素誘導之嗜中性白血球趨化因B、細胞激素誘導之嗜中性白血球、趨化因子2α、細胞激素誘導之嗜中性白血球趨化因子2β、β内皮細胞生長因子、内

因子、源自上皮之嗜中性白血球引誘劑、纖維母細胞生長因子4、纖維母細胞生長因子5、纖維母細胞生長因子^ 纖維母細胞生長因子7、纖維母細胞生長因子8、纖維母細胞生長因子8b、纖維母細胞生長因子8c、纖維母細胞生長因子9、纖維母細胞生長因子1〇、酸性纖維母細胞生長因子、驗性纖維母細胞生長因子、源自膠質細胞株之神經營養因子受體αι、源自膠質細胞株之神生長相關蛋白、生長相關蛋白.、生長相關蛋白二2相關蛋白γ、肝素結合表皮生長因？、肝細胞生長因子、肝細胞生長因子受體、姨島素樣生長因子卜騰島素樣生長因子受體、胰島素樣生長因子„、胰島素樣生長因子結合蛋白、角質細胞生長因子、白血病抑制因+、白血病抑：因子受體α、神經生長因子、神經生長因子受體、神經營養素-3、神經營養素_4、胎盤生長因子、胎盤生長因子2、源自血小板之内皮生長因子、源、自血小板之生長因子、源自血小板之生長因子Α鏈、源自血小板之生長因子ΑΑ、源自血小板之生長因子AB、调ά ‘丨丁源自血小板之生長因子Β鏈、源自血小板之生長因子ΒΒ、源自血小板之生長因子受體α、源自血小板之生長因子受體ρ、前3細胞生長刺激因子、幹細胞因子受體、TNF(包括TNF〇、丁刪、tnf2)、轉化生長因子《、轉化生長因子P、轉化生長因子β1、轉化生長因 121612.doc -107- (5 y 1360552 子βΐ.2、轉化生長因子β2、轉化生長因子p3、轉化生長因子β5、潛伏型轉化生長因子βι、轉化生長因子ρ結合蛋白 I、轉化生長因子β結合蛋白Π、轉化生長因子0結合蛋白 III、腫瘤壞死因子受體I型、腫瘤壞死因子受體卩型、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化因子受體、血管内皮生長因子及嵌合蛋白’及其生物學或免疫學活性片段。

可進一步適用的為同時或依序投與有效量之可溶性哺乳動物C-Mpl，其似乎具有一旦巨核細胞已達到成熟形式即使該等巨核細胞分裂成血小板之作用。因此，預期投與本發明之製劑（以增加成熟巨核細胞之數目）、接著投與可溶性c-Mpl(以使配位體失活且使成熟巨核細胞產生血小板刺激血小板生成之尤其有效之方式。應調整上述劑量以補償治療性組合物中之該等其他組份。所治療之患者之進程可由習知方法來監測。治療用途對於本文中之化合物而言，吾人可利用如題為 "Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation、w〇95/26746 中所述之彼等檢定的該等標準檢定。活體内檢定亦呈現於下文實例中。待治療之病狀一般為涉及現有巨核細胞/血小板缺乏或所預期之巨核細胞/血小板缺乏（例如由於計劃内手術或血小板捐獻）之彼等病狀。該等病狀通常將為活體内活性血小板生成素缺乏（暫時性或持久性）之結果。血小板缺乏之通用術語為血小板減少症，且本發明之方法及組合物一般 121612.doc -108- 1360552 可用於治療有其需要之患者.的血小板減少症β

血小板減少症（血小板缺乏）可出於各種原因而存在，包括化學療法及使用多種藥物之其他療、輻射療法、手術、意外失血及其他特定疾病病狀。涉及血小板減少症且可根據本發明治療之例示性特定疾病病狀為：再生障礙性貧血’特發性或免疫性血小板減少症（ιτρ)，包括與乳癌相關之特發性血小板減少性紫癜；HIV相關之ΙΤΡ及HIV相關之血栓性血小板減少性紫癜；導致血小板減少症之轉移性腫瘤；全身性紅斑性狼瘡症，包括新生兒狼瘡症候群；脾增大，范康尼氏症候群（Fanconi’s syndrome);維生素β 12缺乏；葉酸缺乏；May-Hegglin異常；Wiskott-Aldrich症候

群，慢性肝病；與血小板減少症相關之骨髓發育不良症候群；陣發性睡眠性血紅蛋白尿症；C7E3 Fab(阿昔單抗 (Abciximab))治療後急性深度血小板減少症；同種免疫性血小板減少症’包括母系同種免疫性血小板減少症；與抗麟月曰抗體及检塞相關之血小板減少症；自體免疫性血小板減少症；藥物誘發之免疫性血小板減少症，包括卡鉑 (carboplatin)誘發之血小板減少症、肝素誘發之血小板減少症；胎兒血小板減少症；妊娠性血小板減少症；休斯症候群（Hughes’ syndrome);狼瘡樣血小板減少症；意外及/ 或大量失血；脊趙增生病；患有惡性疾病之患者之血小板減少症；血栓性血小板減少性紫癜，包括表現為癌症患者之血栓性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒瘋候群之血栓性微血管病變；自體免疫性溶血性貧血；隱發性空腸憩室穿 121612.doc •109- 1360552

孔；純紅細胞再生障礙；自體免疫性血小板減少症；流行性腎病；利福平（rifampicin)相關之急性腎衰竭；Paris_ Trousseau血小板減少症；新生兒同種免疫性血小板減少症；陣發性睡眠性血紅蛋白尿症；胃癌之血液學變化；兒童溶血性尿毒癥候群；與包括A型肝炎病毒之病毒感染及 CMV相關之血小板減少症相關之血液學表現。除a型病毒性肝炎（HAV)以外，涉及血小板減少症且可根據本發明治療之其他肝病或病狀包括（但不限於）：酒精性肝炎、自體免疫性肝炎、藥物誘發之肝炎、流行性肝炎、傳染性肝炎、長潛伏期肝炎、非傳染性肝炎、血清肝炎、短潛伏期肝炎、中毒性肝炎、輸血性肝炎、B型病毒性肝炎 (HBV)、C型病毒性肝炎（HCV)、D型病毒性肝炎（HDV)、δ 型肝k、Ε型病毒性肝炎（hev)、F型病毒性肝炎（HFV)、G 型病毒性肝炎（HGV)、肝病、肝臟發炎、肝衰竭及其他肝病。又，對AIDS之某些治療導致血小板減少症（例如 AZT)。某些傷口癒合病症亦可得益於血小板數增加。關於所預期之血小板缺乏，例如，由於未來手術，可在需要血小板之前的數天至數小時投與本發明之化合物。關於緊急情況，例如意外及大量失血，可與血液或經純化之血小板一起投與本發明之化合物。本發明之化合物亦可適用於刺激除巨核細胞以外之某些 '、田胞類型，條件為發現該等細胞表現受體。與表現琴受體之該等細胞相關之病狀亦在本發明之範鳴内，該 Mpl梵體對Mpl配位體刺激起反應。 121612.doc 110- < S ) 1360552 另外’本發明之化合物可用於需要生成血小板或血小板前驅細胞或需要刺激c_Mpl受體之任何情況。因此，舉例而言，本發明之化合物可用於治療對企小板、巨核細胞及類似物存在需要之哺乳動物之任何病狀。該等病狀詳細描述於以下例示性來源中：W095/26746 ; w〇95/2i9i9 ; W〇95/18858; WO95/21920,且其皆併入本文中。，本發明之化合物亦可適用於維持血小板及/或巨核細胞

及相關細胞之成活力或儲存壽命^因&，可適用的為含有該等細胞之組合物中包括有效量之—或多種該等化合物。亦可單獨或以與其他細胞激素、可溶性Mp丨受體、造血因子、介白素、生長因子或抗體組合使用本發明之治療方法、組合物及化合物以治療特徵為其他症狀以及血小板缺乏之疾病病況。預期本發明化合物將證實適用於與一般造血刺激劑（諸如IL-3或GM-CSF)組纟以治療一些形式之血小板減少症。其他巨核細胞刺激因子（亦即meg_csF、幹細胞因子（SCF)'白血病抑制因子（UF)、抑瘤素m(〇sm))或具有巨核細胞刺激活性之其他分子亦可與Mpl配位體一起使用用於δ亥共同投藥之其他例示性細胞激素或造血因子包括 IL-la、IL，、IL_2、IL_3、IL_4、iL_5、iL 6、iL ii、群落刺激因子_1(CSF·!)、SCF、GM_CSF、顆粒球群落刺激因子（G-CSF)、EP0、干擾素♦複合干擾素、聰-β或跡γ。可進-步適用料同時或依序投與有效量之可溶性哺乳動物剛受胃，其似乎具有一旦巨核細胞已達到成熟形式即使該等巨核細胞分裂成血小板之作用。因 (S ) 121612.doc -111 - 丄 πυ:〇2 此預期投與本發明化合物（以增加成熟巨核細胞之數目）接著投與可溶性Mpl受體（以使配位體失活且使成熟巨核細胞產生血小板)為刺激血小板生成之尤其有效之方弋應調·^上述劑量以補償治療性組合物中之該等其他組份。所治療之患者之進程可由習知方法來監測。在將本發明化合物添加至血小板及/或巨核細胞及相關細胞之組合物中的狀況下’所包括之量一般係將以此項技

術:已知之技術及檢定以實驗方法確定。量之例示性範圍為每10個細胞0.1叩_丨mg本發明化合物。除治療用途以外，本發明之化合物可適用於診斷疾病，該等錢之特徵為其所關注之相關蛋白質的功能不良。在 -實施例中’纟生物樣本中偵測能夠活化之所關注之蛋白質（例如受體）的方法包含以下步驟：⑷使該樣本與本發明之化合物接觸；及(b)由該化合物偵測所關注之蛋白質的活化生物樣本包括組織試樣、完整細胞或其提取物。本發明之化合物可用作診斷套組之部分則貞測生物樣本中其^ 關注之相關蛋白質的存在。該等套組使用具有允許谓測之附著標記的本發明之化合物。該等化合物適用於鑑別正常或異常之所關注之蛋白質。當然’本發明之教示對特定問題或情況的應用將在一般熟習此項技術者依據本文所含之教示的能力範圍内。本發明之產物及其分離、使用及製造之代表性方法的實例呈現知下。實例 121612.doc

112- < S 1360552 ι.以下陳述製造本文中所揭示之第一组之一些化合物的例示性方法。 . A.物質與方法 • 肽合成中所使用之所有胺基酸衍生物（所有L構型）及樹 . 脂皆可購自Novabiochem。肽合成試劑（DCC、11〇趴等）可以溶液形式購自Applied Biosystems，Inc。兩種pEG衍生物係來自Shearwater Polymers，Inc。所有溶劑（二氯甲烷、ν· 甲基吡咯啶酮、甲醇、乙腈）係來自EM Sciences。分析型 HPLC係在具有Vydac管柱（〇 46 cmx25 cm，⑴逆相，$ mm)之Beckman系統上、以1 mi/min之流動速率及以22〇 nm及280 nm處之雙重UV偵測來進行。線性梯度用於具有以下兩個移動相之所有HPLC操作：緩衝液A-h2〇(〇1% TFA)及緩衝液B_乙腈（0·1% TFA)。本文中所涉及之τρ〇模擬物在表1-6、表8、表10及表12中提供，且其中一些進一步在圖2至圖4中說明。肽合成使用此項技術中已知之多種方法（包括沿用已久之逐步固相合成法）來製備肽。以Fmoc化學之固相合成係使用 * * ABI肽合成器來進行。通常’肽合成以〇.1 mmol規格之預、負載型王氏樹脂（Wang resin)起始。以標準哌啶方案進行 ♦ Fmoc脫保護。使用DCC/HOBt實現偶合◊側鏈保護基為：

Glu(O-t-Bu)、Thr(t-Bu)、Arg(Pbf)、Gln(Trt)、Trp(t-Boc) 及Cys(Trt)。對於聚乙二醇化之第一肽前驅體而言，Dde用於連接子上之Lys的側鏈保護且Boc-Ile-ΟΗ用於最後偶 121612.doc -113 - 1360552

合。藉由使用無水肼（於NMP中之2%，3x2 min)移除Dde，接著由DCC作用進行與溴乙酸酐之偶合。對於肽18而言，由三苯甲基保護連接子中之半胱胺酸側鏈。在室溫下使用含有2.5% H20、5%酚、2.5%三異丙基矽烷及2.5%硫代苯甲醚之三氟乙酸（TFA)實現所有肽基樹脂之最終脫保護及裂解，歷時4小時。移除TFA後，以冷無水乙醚使經分解之肽沈澱。藉由使用於Η20(ρΗ 7.5)中之15% DMSO直接在粗物質上進行環狀肽之雙硫鍵形成。由製備型逆相HPLC 純化所有粗肽且由ESI-MS及胺基酸分析來確認結構。亦由噬菌體庫產生法來製備肽。庫產生法及噬菌體淘選法之細節先前已描述（參見PCT/US〇2/：32657及 US/2003/0176352)。亦使用每100 pL抗生蛋白鏈菌素 Dynabead(Dynal，Lake Success，NY)10-0.01 pg範圍内之經結合生物素之MPL來進行噬菌體淘選法。在噬菌體與珠粒結合後，將其洗滌20-50次，接著將其溶離。如先前所述

(PCT/US02/32657 及 US/2003/0176352)，進行對於類 TPO 活性之噬菌體ELISA及定序分析。或者，亦可藉由使用t-Boc化學來製備本申請案中所述之所有肽。在此狀況下，起始樹脂將為傳統Merrifield或 Pam樹脂，且側鏈保護基將為：Glu(OBzl)、Thr(Bzl)、 Arg(Tos)、Trp(CHO)、Cys(p-MeBzl)。氟化氫（HF)將用於肽基樹脂之最終裂解。亦可由重組DNA技術來製備本文中所述之具有包含天然胺基酸之連接子的所有肽及串聯二聚肽。 121612.doc •114· 1360552 聚乙二醇化

開發用於使合成肽聚乙二醇化之新顆、彙集策略，其由經由在溶液中形成共概連結使肽與PEG部分（各自具有彼此相互反應之特殊官能基)組合所組成。前驅肽可易於以如上所述之習知固相合成來製f如下所述，在特定位點以適當官能基使此等肽••預活化，，。在與pEG部分反應前，純化及充分表徵前驅體1與PEG之接合通常在水相中進行且可易於由逆相分析型HPLC監測^乙二醇化肽可易於由製備型HPLC純化且由分析型HPLC、胺基酸分析及雷射脫附質譜分析來表徵。生物活性檢定

TPO活體外生物檢定為利用已經人類mpl受體轉染之鼠類32D細胞之IL-3依賴性純系的促有絲分裂檢定。此檢定更詳細地描述於WO 95/26746中。將細胞維持於含有1〇0/〇胎純系II及1 ng/ml mIL-3之MEM培養基中》在添加樣本前，藉由用缺乏mIL-3之生長培養基沖洗兩次來製備細胞。製備擴展之十二點TPO標準曲線，範圍為3333至39 pg/ml。對於每個樣本而言製備四個稀釋液’據估計屬於標準曲線之線性部分（1000至125 pg/ml)，且進行三重複。將體積為 1〇〇 μΐ之樣本或標樣之每個稀釋液添加至含有1〇,〇〇〇個細胞/孔之96孔微量滴定盤之適當孔中◊在37°C及10% C02下四十四小時後，將MTS(由細胞生物還原成甲臢之四唑鏽化合物）添加至每一孔中。約六小時後，在490 nm處在盤讀取器上讀取光學密度。產生劑量回應曲線（TPO濃度對數 121612.doc • 115- 1360552 對O.D.-背景）且進行屬於標準曲線之線性部分的線性回歸分析。使用所得線性方程式及對於稀釋因子之修正來確定 . 未知測試樣本之濃度。TPO活體内生物檢定測試在投與本發明之化合物後小鼠中之血小板生成。 - 缩寫 HPLC :高效液相層析法；ESI_MS :電灑離子化法_質譜法；MALDI-MS :基質輔助雷射脫附離子化法-質譜法； PEG:聚（乙二醇）。所有胺基酸均以標準三字母或單字母代碼表示。t-B〇c :第三丁氧基羰基；tBu:第三丁基； Bzl :苄基；DCC :二環己基碳化二醯亞胺；pjOBt : 1-經基苯幷三唾；NMP : N-甲基-2-0比洛咬嗣；pbf : 2,2,4,6 7_ 五甲基二氫-苯幷0夫喃-5-績酿基；Trt :三苯甲基；Dde : 1-(4,4-二曱基-2,6-二側氧基·亞環己基）乙基。 B.結果 TMP單逋、多聚體及Fc_T]VIp融合蛋白質

合成一系列TP0模擬肽及TP0模擬融合蛋白質。TPO模擬肽易於由用Fmoc或t-Boc化學之習知固相肽合成法 (Mernfiled, R.B., Journal of the American Chemical Society 85:2149 (1963))、由噬菌體肽庫合成法或此項技術中已知之任何其他方法來合成。在該等庫中，隨機肽序列藉由與絲狀噬菌體之鞘蛋白融合而呈現。通常，所呈現之肽相對於受體之抗體固定胞外域為親和力溶離的。所保留之嗤菌體可由連續數輪親和純化及再繁殖而富集。可對最佳結合肽定序以鑑別肽之一或多個結構上相關之家族中的 121612.doc • 116- 1360552 關鍵殘基。直接測試合成肽之小鼠活體内生物活性（血小板數：1 〇9 ^ 個細胞/公升）（參見圖2及圖3)或活體外相對活性（參見表2 及表7)。如測試結果所示（參見圖2及圖3)，一些TPO模擬 • 肽及TPO融合蛋白質與其他者相比對刺激小鼠中血小板生成更為有效。表1-10及表12列出本發明之一些TPO模擬肽。粗體胺基酸指示Y]-Y7胺基酸。粗體胺基酸之N末端之一串N末端胺基酸為U1子群之部分。粗體胺基酸之C末端之一串C末端胺基酸為U2子群之部分。表1-ΤΡΟ模擬肽 TPO模擬物胺基酸序列 SEQ ID NO: 8 QGCSSGGPTOREWLOCRRMQHS 8 9 OGCSSGGPTLREWOOCRRMQHS 9 10 QGCSWGGPTLKIWLQCVRAKHS 10 11 QGCSWGGPTLKNWLQCVRAKHS 11 12 QGCSWGGPTLKLWLQCVRAKHS 12 13 QGCSWGGPTLKHWLQCVRAKHS 13 14 QGGCRSGPTNREWLACREVQHS 14 15 QGTCEQGPTLRQWPLCRQGRHS 15 16 QGTCEQGPTLRLWLLCRQGRHS 16 17 QGTCEQGPTLRIWLLCRQGRHS 17

基於如上所述之活體外檢定，依據相對效能，表2概述本發明之一些ΤΡΟ模擬融合蛋白質之相對活性（對照活性 %)。Fc分子在肽之Ν末端或C末端融合。一些ΤΡΟ模擬物包含在肽之二聚體之N末端連接的Fc分子（參見，例如卩卜 2-(SEQ ID NO: 9))。"Fc-2-肽"及"Fc-2X-肽"可互換使用以指示Fc分子在串聯連接之肽之兩個複本的N末端融合。如 (S > 1216l2.doc •117· 1360552 同所有TPO模擬化合物，肽可在Fc分子之C末端與連接子/ 間隔基連接或插入Fc環中，視情況使用對稱或不對稱連接子/間隔基。表2-TPO模擬融合蛋白質 TPO模擬物對照活性％誤差％ Fc-(SEQIDNO: 9) 88.5 24.9 Fc-2-(SEQ ID NO: 9) 80.5 14.9 Fc-(SEQ ID NO: 11) 78.6 19.1 Fc-2-CSEQ ID NO: 8) 74.8 11.4 Fc-(SEQ ID NO: 12) 67.4 16.0 Fc-(SEQ ID NO: 13) 60.9 7.7 (SEQIDNO: 10)-Fc 45.7 11.2 Fc-(SEQ ID NO: 10) 40.5 9.8 Fc-2-(SEQ ID NO: 12) 37.7 8.7 Fc-(SEQ ID NO: 15) 26.2 6.1 Fc-(SEQ ID NO: 8) 25.8 6.1 (SEQIDNO: 15)-Fc 24.6 6.1 Fc-(SEQ ID NO: 13) 23.2 2.5 Fc-2-(SEQ ID NO: 14) 22.0 8.5

表3列出本發明之一些其他TPO模擬肽（Υ^Υ7)。Y4指定為胺基酸序列中之Υ4，此係由於其可包含如下所列之任何胺基酸及類似物。測試此等肽且發現其具有c-mpl受體結合活性。表3-TPO模擬肽（Υ^Υ7) TPO模擬物胺基酸序列 SEQ ID NO: 28 ETLY4QWL 28 29 htly4qwl 29 30 ktly4qwl 30 31 gtgy4qwl 31 32 ptly4iwl 32 33 ptly4lwl 33 34 ptly4ewf 34 35 ptly4hwl 35 121612.doc •118· 1360552

36 pily4ewl 36 37 ktly4ewl 37 38 ptly4lwl 38 39 pmly4ewl 39 40 ptly4nwl 40 41 pply4ewl 41 42 PTQY^WQ 42 43 ptly4ews 43 44 PTYY4EWL 44 45 ptay4qwl 45 46 pcly4qwl 46 47 ptly4fwl 47 48 ptgy4qwl 48 49 ptly4hwl 49 50 pily4iwl 50 51 ptly4lwl 51 52 pmly4qwl 52 53 ptly4nwl 53 54 ptpy4qwl 54 55 ptly4qwq 55 56 ptly4qws 56 57 ptty4qwt 57 58 ptly4wwl 58 59 ptyy4qwl 59 60 ptly4ewf 60 61 gtly4ewl 61 62 ptly4hwl 62 63 pily4ewl 63 64 ptly4lwl 64 65 ptqy4ewl 65 66 ptly4ews 66 67 ptly4fwf 67 68 gtly4qwl 68 69 ptly4iwl 69 70 ptly4lwl 70 71 ptly4nwl 71 72 ptly4qwp 72 73 ptly4wwl 73 74 ptyy4qwl 74 表4列出涵蓋在内且發現具有c-mpl受體結合活性之其他 TPO模擬肽。 < S .) 121612.doc -119- 1360552

表4-TPO模擬肽胺基酸序列 SEQ Π) NO: KDTEVTAPRLWMVASVDE 75 REMEGPTMRQWLAYRAVL 76 CQNAGPTLRCWLAGRAYM 77 CEREGPTLRCWLATREGS 78 WRJEGPTLRHWLAARAWD 79 ANMEGPTLRHWLAMRARV 80 LDMEGPTLRHWLAARANG 81 WRMEGPTLRHWLAARAWG 82 WAMEGPTLRHWLAARAVL 83 KSMEGPSLRQWLAARAQL 84 TKIEGPTLRHWLAARAEL 85 PRIEGPTLRLWLVTRALS 86 IYMEGPTLRHWLANRAAK 87 WPIEGATLRQWLKIRAGY 88 RNMEGPTLRNWLAARAQH 89 NGIEGPTLRLWLSERAKK 90 MWMEGPTLRHWLEARARY 91 YGIDGPTLRHWLAARARY 92 RIIDGQTLRHWLAAGADP 93 NGRDGPTVRHRLAGRAQK 94 TfflEGPTLRIWLASRAKA 95 KGMEGPTLRHWLAARAHL 96 QRIEGPTLRHWLAARASH 97 KDTEVTAPRLWMVASVDE 98 表5列出涵蓋在内且發現具有c-mpl受體結合活性之其他 TPO模擬肽。表5-TPO模擬肽胺基酸序列 SEQ ID NO: ENMEGPTLRHWLAARAHE 99 SWMEGPTLRHWLMNRATY 100 SMMEGPTLIOiWLAARAKD 101 QGIEGPTLRLWLAARTHP 102 YMMEGPTLRHWLATRAGR 103 GNMEGPTLRHWLAANERD 104 NRMEGPTLRHWLAERAGS 105 121612.doc -120· 1360552

NMMEGPTLRHWLAARVAA 106 SPIEGPTLRQQLCARAVK 107 VQMEGTTLRQWLAERALD 108 KRKDGHRPRQWLAPLACK 109 EMMEGPTLRHWLAARAEK 110 NMIEGPTLRHWLAERASQ 111 KLMEGPTLRHWLAYRAGL 112 YMMEGPTLRHWLAARALV 113 GNMEGPTLRHWLAARALL 114 WMMEGPTLRHWLAARARY 115 TDRGGYTLRQWLAARAVL 116 SAIEGPTLRHWLAWRAML 117 RAIEGPTLRHCLAAGAGL 118 VKRKGPTLRHWLAAWAFP 119 TCMEGPTLRHWLAARAEG 120 WFMEGPTLRHWLAARAYR 121 ADIEGPTLRHWLAARALV 122 WVMEGPTLRHWLAARASL 123 PPGDGPTLRHWLAARARM 124 DFMEGPTLRQRVDARAHY 125 RWIEGPTQRQWLAARAYF 126 IRMEGPTLRHWLASRAEI 127 YYLEGPTLRHWLAARAYL 128 GVIEGPTLRHWLAARAAQ 129 GAMEGPTLRCWLAASDEK 130 SVIDGPTLRQRLAARARY 131 GGIERPTLRHCLAARPTS 132 TKMEGPTLRHWLAWRAAY 133 LKMEGPTLRNWLAWRAFQ 134 GLVEGPTLRFWLAARAAE 135 GLTDGPNLRHCLAARAPI 136 DRNKGPTLRHWLAARAHA 137 ASMVGPKLRHGLAAVAKK 138 DAIEGPTLRLWLEARRKQ 139 NIIKRATDREWLDARTAL 140 GDNEGPSPRVCLAARAVL 141 EFMEGPTLRHWLASRARV 142 WGMEGPTLRHWLAARGKR 143 RWMEGPTLRHWLAERAML 144 LMVEGPTLRHWLAARWRM 145 NYIEGPTLRHWLAARAKL 146 TWMEGPTLRLWLMARALY 147 QYMEGPTLRHWLAARAAL 148 121612.doc -121 - 1360552

AWMEGPTLRHWLAARAAY 149 KQFEGPPMRRSLAGVNTP 150 ALMEGPTLRQRLAARAAQ 151 ARMKGTTLRQWVAARAFV 152 DKIEIPTVQLRRAAYACQ 153 YRMEGPTLRHWLAARAGV 154 ALMEGPTLRHWLAARALM 155 IWAGGPTLRHWLAARAAL 156 GWVDGPTLRHWLAARARM 157 ARMEGPTLRHWLAARAKM 158 ESMEGASQRHCMAARAGG 159 MPVDGPVLRTWHAAQAIE 160 LEHNRPLTNPIPKPRTPIRP 161 TTMEDPTLRHWLATGAPT 162 HPIEGPTLRLAVLAARARA 163 FPMEGTTLRHWLAARVQM 164 RGMNGPTLRHWLEESAKD 165 DQMEGSMVHQWLARHVWG 166 RNMEGPTLRHWLAARATY 167 DGMEGPTLRLWMAARAGE 168 ASMYGPTYSQRLAARTRG 169 PMMEGPTLRHWLAARALR 170 WPMEGPTLRHWLAARAAR 171 VQMEGPTLRHWLAGRAPN 172 HGIEGPTHRQWLAARADI 173 GMMEGPTLRHWLAARAML 174 HDMEGPTLRHWLALRATG 175 DNMERTRRRHSLAAHFML 176 RNMEGPTLRHWLAARADR 177 WKFEGFTLRQWLTARAFG 178 RGMEGPTLRQRLVERAQM 179 DVMEGTTLRQWLACRALM 180 RKMERATLRQWLTARANM 181 GTKEGPTLRQWPAARANE 182 CAIEGPTLRHWLAARAAT 183 LTMEGPTLRHWLRARAYA 184 MTMEGPTLRQWFAARADT 185 SPMEGPTLRHSAAGRPWG 186 VHMEDPTLRHGNAARAAE 187 YPMEGPTLRHWLAARARH 188 GKTQGPKQLKWQVGSSLP 189 GEMEGPTLLHWRAARAMQ 190 INMEGPTLRLWLAARAAA 191 (S ) 121612.doc •122- 1360552

FRIEGPTLRNWLAARAAK 192 GRMEGPTLRHWLAARAHP 193 VLIQGHTVRNCMVARVDA 194 DWIEGPTLRHWLAARALY 195 SWTEGPTLRHWLAARARN 196 RELEGPTLRLWLVERARM 197 VSMEGPTLRNWLAARARM 198 TTMEGPTLRHWLATRAVD 199 AKLEGPTLRLWLAERAGR 200 ARMEGPTLRHWLAARARY 201 NIMDGPALRHWLPARAIQ 202 NMIGGPTLGHRLADPAIQ 203 VWMEGATLRQWLAARALI 204 RVMEGPTLLQRLAARARS 205 QPMDEPARRQWLSARAGL 206 AWTEGPTLRHWLAARGRS 207 ATMEGPTLRHWLAARAAL 208 GRMEGPTLRHWLAARALF 209 ENMQGRTLRHWLAARDYF 210 KGVEGPTLRLWLAARALM 211 VEMEGPTLRHWLAARASV 212 AFIEGPTLKNWLAARAIM 213 TVMEGPTLRHWLAARSRS 214 AHMEGPTLRHWLATRAKM 215 KDIEGPTLRHWLAARANY 216 RIHDGRKLRQWLTVRDTM 217 KPIEGPTLKLWLAERMAA 218 AKDVGTRLRQWLAAGARA 219 QSQEGPTLRLWLAERAKW 220 MYTEGATLRQWLAARARI 221 PKMEGPTRRTRLADRSTS 222 NVMEGPTLRHWLAYRARM 223 TWMEGPTLRHWLAARALG 224 LTMEGPTLRHWLAARATR 225 YTMEGPTLRHWLAARALH 226 NEMEGATLRQWLAARAKW 227 FSKEGATLRQWLAARALD 228 SNGVCRTLRQWLAARAEE 229 KGMEGPTLRNWLAERAML 230 QDMVGPTLRHWLAARARL 231 YSHEGPTLRHWLAARALL 232 GVIEGPTLRHWLAARMKV 233 MHMEGPTLRHWLATRALI 234 121612.doc -123 - 1360552 CRSEGPTLRCWLAARAGY 235 MCEGPTLRQWQVCRVGL 236 CRVEGPSQRQCLAARACW 237 CTMEGPTLRHWLAARACI 238 CQVDGPTVRHCRAARAGL 239 CDMAGATLRQWLACRSGT 240 ICTEGCTLRLWLAERSRV 241 CGMEGPALRQWLACRAVD 242

表6列出具有c-mpl受體結合活性之其他TPO模擬肽。預期此等肽單獨或以ΤΡΟ模擬融合蛋白質之形式使用，其中 ΤΡΟ模擬肽在Fc區之Ν末端或在Fc環（經修飾之Fc分子）内融合。Fc環描述於本文中及於美國專利申請公開案第US 2006/0 140934號中，該公開案以引用的方式全部併入本文中〇

表6-TPO模擬肽胺基酸序列 SEQ ID NO: QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS 9 QGCSSGGPTLREWQQCVRMQHS 243 OGCSSGGPTLREWQQCRRAQHS 244 QGCSSGGPTLREWQQCVRAQHS 245 IEGQSWEFENDRVPAHSLERVLLLRRVPTEPSGPSICAQI 246 EGPTFKQWQECINGHS IEGPTFKQWQKCRNMHS 247 IEGPTFKQWQKLRRVHS 248 IEGEPVSDGKRRPRVHSLERVDAVHAKVGPSICAQIEGP 249 TFKQWQKCKRAHS IEGRWPPPQFPVTQQHSLERVGRPPPSVELPRPTFVCAQ 250 IEGPTFKQWQRCLREHS IEGPTFKQWQRWRLLHS 251 IEGPTFKQWQAWRKKHS 252 IEGPTFKQWQRWRKMHS 253 IEGRWPPPQFPVTEHHSLERVGRRPPNAQMPQSIFICGQ 254 NEGPTFQYCQRCLREHS IEGWWWQFYFHAKEDHS 255 121612.doc -124- 1360552

PSICAQIEGPTFKQWQTCMRAHS 256 IEGYVGGPYEQTNSLERVPPTLAWKYGPRTPSICAQIEG 257 PTFKQWQQCLSDHS IEGPTFKQWQGRSKRHS 258 IEGWPWQLYVHPEGEHS 259 IEGWWWQLYFHAKDDHS 260 IEGPTFKQWQKLRRSHS 261 IEGWWWQFYFHPKEDHS 262 IEGPTFKQWQKSRTKHS 263 IEGWTWQFYVHPKGDHS 264 IEGPTFKQWQAARMHHS 265 ffiGPTFKQWQACLHSHS 266 IEGWSWQFYAHPQGDHS 267 IEGPSFTPWFHERRSHS 268 IEGPTFKQWQWLRRHHS 269 IEGWWWQFYVHAKGDHS 270 IEGPTFKQWQVWRNRHS 271 IEGQSWLRRLHWKEEHS 272 IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPT 273 FKQWQICKDQHS IEGPTFKQWQKWRKTHS 274 IEGPTFKQWQYWRAKHS 275 IEGPTFKQWQVRQKTHS 276 IEGWSWQFYFHAKGDHS 277 IEGRTWQLYFHAKEEHS 278 IEGWSWQFYAHPQGDHS 279 IEGWPRQLYAHAKEDHS 280 IEGWWWQFYAHPQGDHS 281 IEGWSWQFYAHPQGDHS 282 IEGWSWQFYAHPQGDHS 283 IEGHGSQKPTAARALESTSSLTTRTRTTSICAQQDMVGP 284 TIRQWLAARACI IEGPTFEQWQHWRRGHS 285 IEGWIWRQWLAARA 286 IEGWIWRPWLAARA 287 IEGYWWYASWAARA 288 IEGWPWQFYAHPQGDHS 289 IEGWVWCQWLAARA 290 121612.doc -125 - 1360552

IEGPTLHEWLRWLRQHS 291 IEGWVWRPWLAARA 292 IEGWVWCPWLAARA 293 IEGEALVFWWRVRGGHS 294 IEGWVWCPWLAARA 295 IEGWVWWPWLAARA 296 IEGWTWQFYALPRGDHS 297 IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRSCAQIEGPT 298 FKQWQICKDQHS IEGPTLRQRLAARA 299 IEGWSWQFYAHPKGDHS 300 IEGWVWRQWLAARA 301 IEGRHYQKWPARRLGHS 302 IEGFVGTVDWRQGRPHS 303 IEGQEPTRLRLqMDRHS 304 IAQVRMLGRFTLLVLSRARAASTQLSFQHSICAQIEGGA 305 QTQWDAARA IEGEIWAGPGAARA 306 IEGEALVFWWAARA 307 IEGSYRERQQAARA 308 IEGWVWRPWLAARA 309 IEGWNPWRGAASRV 310 IEGWTRRQWLAARA 311 IEGWVWRPWLAARA 312 IEGPTFKQWQAMRRHS 313 IEGMVKLGVIRLLVL 314 IEGPTFKQWQAWRRWHS 315 IEVWQSHWYQAARALESTSSRLLPMRPPPSICAQIEGPT 316 LPQRMAARA IEGWTWQFYAHPQGDHS 317 IEGPTFKQWQALRKRHS 318 IEGPTFKQWQKLRLGHS 319 IEGPTFKQWQLMGFPHS 320 IEGWIWRQWLMQTLWHS 321 IEGPTFKQWQAMRKNHS 322 IEGPTFKQWQKWRLSHS 323 IEGWQEGRQSAARA 324 IEGPTFKQWQRWLKYHS 325 121612.doc •126· 1360552 ffiGNYWFWQQVGQENTLSREWIQTLGQKYWYRPPSIC AQIEGWSRHQHYSAMSGHS 326 IEGPTFKQWQLWRLQHS 327 IEGPTFKQWQMLRRHHS 328 IEGPTFKQWQRLRKNHS 329 IEGLLSQLWQAARA 330 IEGPSLPEWLHVWRHHS 331 IEGPTLHEWLAERRKHS 332 IEGPTLHEWLALLRSHS 333 IEGPTLHEWLAQRREHS 334 IEGPTLHEWLLYRRAHS 335 IEGPTLHEWLRQRRQHS 336

Fc環如上所列，預期本文所述之所有肽單獨或以TPO模擬融合蛋白質之形式使用，其中ΤΡΟ模擬肽在Fc區之Ν末端或在Fc環（經修飾之Fc分子）内融合》

以將至少一種生物學活性肽作為内部序列併入Fc域中之方法來製備包含TPO模擬肽之Fc環。可藉由插入（亦即，在已有Fc域中之胺基酸之間）或藉由置換已有Fc域中之胺基酸（亦即，移除已有Fc域中之胺基酸且添加肽胺基酸）來添加該内部序列。在後一狀況下，所添加之肽胺基酸之數目無需對應於自已有Fc域所移除之胺基酸的數目。舉例而言，在一態樣中，提供移除10個胺基酸且添加15個胺基酸之分子。所提供之藥理學活性化合物由包含以下步驟之方法來製備：a)選擇至少一種調節所關注之蛋白質活性之肽；及b)製備包含所選擇之肽之胺基酸序列作為Fc域之内部序列的藥理劑。舉例而言，如美國專利申請案第 2003/0195156號、第 2003/0176352號、第 2003/0229023號 (S ) 121612.doc •127· 1360552 及第2003/0236193號及國際公開案第WO 00/24770號及第 WO 04/026329號中所述，此方法可用於修飾已經由n末端或C末端或側鏈與肽連接之F c域。美國專利申請公開案第 US2006/0 140934號中所述之方法亦可用於修飾域為抗體之部分之Fc域。以此方式，可產生具有其他功能之不同分子’諸如結合於不同抗原決定部位之結合域或結合於前驅分子之現有抗原決定部位之另一結合域。包含内部肽序列之分子亦稱為’'Fc内部肽體"或"Fc内部肽分子"。

Fc内部肽分子在特定内部區域中可包括一個以上串聯肽序列，且其在其他内部區域中可包括其他肽。儘管公認環區為較佳，但插入Fc之任何其他非末端域中亦視為本發明之部分。上述化合物之變異體及衍生物（如下所述）亦由本發明所涵蓋。本發明之化合物可由標準合成法、重組DNA技術或製備肽及融合蛋白質之任何其他方法來製備。

Fc内部肽分子所預期之用途為作為治療劑或預防劑。所 k擇之肽了具有與肽所模擬之天然配位體相當或甚至更高之活I·生。另外，某些基於天然配位體之治療劑可誘導抗體抗患者自身内源性配位體。相反，媒介體連接之肽的獨特序列因與天然、配位體具有較少序列—致性或通常無序列— 致性而避免此缺^此外，Fe内部肽體在再折疊及純化方面與N或C末端連接之Fc分子相比可具有優勢。另外，& 内。P肽體可在熱力學上更穩定’此係歸因於嵌合域之穩定 ^且在化予上更穩定，此係歸因於對自胺基及敌基肽酶 121612.doc -128- < £ ) 1360552 蛋白水解降解之抵抗性增加。Fc内部肽體亦可顯示改良之藥物動力學特性。

在一實施例中，本發明包括Fc環-QGCSSGGPTLREWQQCRRMQHS (SEQ ID NO: 9) ’其中SEQ ID NO: 9之肽序列係使用連接子插入Fc分子（SEQ ID NO: 3)之環區中於胺基酸139(Leu) 與140(Thr)之間。在一態樣中，連接子在SEq id NO: 9之胺基酸序列之N末端包含四個甘胺酸殘基。在另一態樣中’連接子在SEQ ID NO: 9之N末端包含兩個甘胺酸殘基且在SEQ ID NO: 9之C末端包含兩個甘胺酸殘基。

在另一實施例中，本發明包括Fc環-QGCSSGGPTLREW QQCVRMQHS (SEQ ID NO: 243)，其中 SEQ ID NO: 9之肽序列係使用連接子插入Fc分子（SEQ ID NO: 3)中之環區中於胺基酸139(L)與140(Thr)之間。在一態樣中，連接子在 SEQ ID NO: 243之胺基酸序列之N末端包含四個甘胺酸殘基。在另一態樣中，連接子在SEQ ID NO: 243之N末端包含兩個甘胺酸殘基且在SEQ ID NO: 243之C末端包含兩個甘胺酸殘基。亦預期如美國專利申請公開案第US2006/0140934號中所述之其他連接子用於修飾此實施例中之Fc環分子。表7列出具有c-mpl受體結合活性之其他TPO模擬肽。如同本文所述之所有肽，預期此等肽單獨或以TPO模擬融合蛋白質之形式使用，其中TPO模擬肽在Fc區之N末端或在 Fc環（經修飾之Fc分子）内融合。Fc環描述於美國專利申請公開案第US2006/0140934號中，該公開案以引用的方式 121612.doc -129- < .5 1360552 全部併入本文t。在血液正常小鼠（BDF1)中以劑量回應檢定篩選本發明之 . 化合物。每隔一天量測血小板數直至企小板回到基線為止，通常少於三週。 • 亦使用噬菌體-ELISA篩選本發明之化合物。噬菌體- ELISA方法描述於US 2003/0176352中。表6中所列出之一些肽的噬菌體-ELISA TPO活性展示於下表7中。所有 ELISA活性值具有小於10%之誤差值。具有不同活性水平之TPO模擬肽適用作治療劑。表7-—些TPO模擬肽之噬菌體-ELISA活性

胺基酸序列 SEQ ID NO: 相對活性 IEGPTLRQWLAARA(陽性對照） 337 150 未知序列(陰性對照） <2.0 IEGQSWEFENDRVPAHSLERVLLLRRVPTEP SGPSICAQIEGPTFKQWQECINGHS 246 173.43 IEGPTFKQWQKCRNMHS 247 164.21 IEGPTFKQWQKLRRVHS 248 154.55 IEGEPVSDGKRRPRVHSLERVDAVHAKVGP SICAQIEGPTFKQWQKCKRAHS 249 150.03 IEGRWPPPQFPVTQQHSLERVGRPPPSVELP RPTFVCAQIEGPTFKQWQRCLREHS 250 149.48 IEGPTFKQWQRWRLLHS 251 149.28 IEGPTFKQWQAWRKKHS 252 145.97 IEGPTFKQWQRWRKMHS 253 143.61 IEGRWPPPQFPVTEHHSLERVGRRPPNAQM PQSIFICGQNEGPTFQYCQRCLREHS 254 137.49 IEGWWWQFYFHAKEDHS 255 135.88 PSICAQIEGPTFKQWQTCMRAHS 256 133.12 IEGYVGGPYEQTNSLERVPPTLAWKYGPRT PSICAQIEGPTFKQWQQCLSDHS 257 131.28 IEGPTFKQWQGRSKRHS 258 130.94 IEGWPWQLYVHPEGEHS 259 129.31 IEGWWWQLYFHAKDDHS 260 126.15 IEGPTFKQWQKLRRSHS 261 124.92 (S ) 121612.doc •130· 1360552

IEGWWWQFYFHPKEDHS 262 124.27 IEGPTFKQWQKSRTKHS 263 123.60 IEGWTWQFYVHPKGDHS 264 122.24 IEGPTFKQWQAARMHHS 265 121.50 IEGPTFKQWQACLHSHS 266 114.00 IEGWSWQFYAHPQGDHS 267 112.55 IEGPSFTPWFHERRSHS 268 109.80 IEGPTFKQWQWLRRHHS 269 109.46 IEGWWWQFYVHAKGDHS 270 108.67 IEGPTFKQWQVWRNRHS 271 108.23 IEGQSWLRRLHWKEEHS 272 108.03 IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRS 273 105.68 CAQIEGPTFKQWQICKDQHS IEGPTFKQWQKWRKTHS 274 105.28 IEGPTFKQWQYWRAKHS 275 105.24 IEGPTFKQWQVRQKTHS 276 105.18 IEGWSWQFYFHAKGDHS 277 103.56 IEGRTWQLYFHAKEEHS 278 101.72 IEGWSWQFYAHPQGDHS 279 98.46 IEGWPRQLYAHAKEDHS 280 95.57 IEGWWWQFYAHPQGDHS 281 94.99 IEGWSWQFYAHPQGDHS 282 93.70 IEGWSWQFYAHPQGDHS 283 93.70 ffiGHGSQKPTAARALESTSSLTTRTRTTSICA· 284 92.11 QQDMVGPTIRQWLAARACI IEGPTFEQWQHWRRGHS 285 91.49 IEGWIWRQWLAARA 286 91.41 IEGWIWRPWLAARA 287 83.33 IEGYWWYASWAARA 288 80.41 IEGWPWQFYAHPQGDHS 289 80.26 IEGWVWCQWLAARA 290 79.14 IEGPTLHEWLRWLRQHS 291 78.29 IEGWVWRPWLAARA 292 76.04 IEGWVWCPWLAARA 293 74.05 IEGEALVFWWRVRGGHS 294 73.91 IEGWVWCPWLAARA 295 73.05 IEGWVWWPWLAARA 296 63.46 IEGWTWQFYALPRGDHS 297 63.25 IEGWPWQFYALSRESGTSPSSAARTSSYLRS 298 62.08 CAQIEGPTFKQWQICKDQHS IEGPTLRQRLAARA 299 57.27 IEGWSWQFYAHPKGDHS 300 52.59 IEGWVWRQWLAARA 301 52.14 C S ) 121612.doc -131 - 1360552

IEGRHYQKWPARRLGHS 302 51.98 IEGFVGTVDWRQGRPHS 303 49.81 IEGQEPTRLRLQMDRHS 304 48.29 IAQVRMLGRFTLLVLSRARAASTQLSFQHSI CAQIEGGAQTQWDAARA 305 47.37 IEGEIWAGPGAARA 306 46.50 IEGEALVFWWAARA 307 40.33 IEGSYRERQQAARA 308 35.23 IEGWVWRPWLAARA 309 33.96 IEGWNPWRGAASRV 310 33.90 IEGWTRRQWLAARA 311 33.29 IEGWVWRPWLAARA 312 28.88 IEGPTFKQWQAMRRHS 313 28.41 IEGMVKLGVIRLLVL 314 28.30 IEGPTFKQWQAWRRWHS 315 28.15 IEVWQSHWYQAARALESTSSRLLPMRPPPS ICAQIEGPTLPQRMAARA 316 24.91 IEGWTWQFYAHPQGDHS 317 24.20 IEGPTFKQWQALRKRHS 318 21.63 IEGPTFKQWQKLRLGHS 319 17.86 IEGPTFKQWQLMGFPHS 320 17.79 IEGWIWRQWLMQTLWHS 321 16.43 IEGPTFKQWQAMRKNHS 322 16.35 IEGPTFKQWQKWRLSHS 323 14.65 IEGWQEGRQSAARA 324 13.75 IEGPTFKQWQRWLKYHS 325 13.51 IEGNYWFWQQVGQENTLSREWIQTLGQKY WYRPPSICAQIEGWSRHQHYSAMSGHS 326 13.21 IEGPTFKQWQLWRLQHS 327 12.61 IEGPTFKQWQMLRRHHS 328 12.49 IEGPTFKQWQRLRKNHS 329 12.14 IEGLLSQLWQAARA 330 7.11 IEGPSLPEWLHVWRHHS 331 117.03 IEGPTLHEWLAERRKHS 332 88.36 IEGPTLHEWLALLRSHS 333 80.68 IEGPTLHEWLAQRREHS 334 75.86 IEGPTLHEWLLYRRAHS 335 73.66 IEGPTLHEWLRQRRQHS 336 64.53 表8列出具有c-mpl受體結合活性之其他TPO模擬肽，其用於本發明。 < S ) 121612.doc -132- 1360552 表8-TPO模擬肽胺基酸序列 SEQ ID NO: YSHCAQGAVPQGPTLKQWLLWRRCAHSLETVES 338 YSHCAQGYCDEGPTLKQWLVCLGLQHSLETVES 339 YSHCAQGCSSGGPTLREWLQCRRMQHSLETVES 340 YSHCAQGCSWGGPTLKQWLQCVRAKHSLETVES 341 YSHCAQGGCRSGPTLREWLACREVQHSLETVES 342 YSHCAQGTCEQGPTLRQWLLCRQGRHSLETVES 343

Fc環插入位點

如上所列，預期本文所述之所有肽單獨或以TPO模擬融合蛋白質之形式使用，其中TPO模擬肽在Fc區之N末端或在Fc環（經修飾之Fc分子）内融合。Fc環描述於美國專利申請公開案第US2006/0140934號中，該公開案以引用的方式全部併入本文中。對於肽添加至Fc環中而言較佳之内部位點以如下粗體所示：

1 MDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVWDVSHE 51 DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRWSVLTVL HQDWLNGKEY 101 KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV 151 KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ 201 GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK (SEQ ID NO: 3). 尤其較佳之位點為SEQ ID NO: 3之插入位點 (H49/E50)、（Y77/N78)、（K107/A108)、（L139/T140)、 (丑169/1^170)、（8181/8182)及（0201〜202)»最佳為8£()10 NO: 3之插入位點（L139/T140)及CH2域中之兩個其他環 (H49/E50)及（Y77/N78)。在一實施例中，TPO模擬肽係插入人類IgGl Fc環域中於 SEQ ID NO: 3之Leul39與Thrl40之間且包括2個Gly殘基作 -133· 121612.doc < S ) 1360552 為側接所插入之肽之任一側的連接子。除SEQ ID NO: 3所列之Fc區以外，如下表9中所列，來自IgA、IgM及IgG亞型之人類Fc區之其他例示性胺基酸序列（SEQ ID NO: 344至351)亦可用於本發明。一致序列在 (SEQ ID NO: 352)中列出。表9-其他人類Fc區之胺基酸序列

胺基酸序列 Ala Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gin Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gin Gly Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gin Gly Ser Gin Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gin Glu Pro Ser Gin Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser lie Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Ixu Pro beu Ala Phe Thr Gin Lys Thr lie Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys Tyr_ SEQ ID NO: 344

Asp Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gin Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys His Pro Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gin Gly Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Yal Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys Ala Gin Pro Trp Asn His Gly Glu Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala His Pro Glu Leu Lys Thr Pro Leu Thr Ala Asn lie Thr Lys Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser 345 C S ) 121612.doc -134- 1360552

Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gin Gly Ser Gin Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gin Glu Pro Ser Gin Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser lie Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gin Lys Thr lie Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys Tyr_

Glu Gly Lys Gin Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gin Val Gin Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr lie Lys Glu Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gin Gin Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gin Asp Thr Ala lie Arg Val Phe Ala lie Pro Pro Ser Phe Ala Ser lie Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr lie Ser Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gin Thr lie Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gin Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr lie Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gin Trp Met Gin Arg Gly Gin Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gin Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser lie Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Tip Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Ala His Asp Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr_

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys TTir lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 346 347 121612.doc -135 - 348 1360552

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Tip Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys__ Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg 349 Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn lie Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys__ Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 350 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Axg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys__ < S ) 121612.doc -136- 1360552

Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 351 Glu Xaa Lys Ser Xaa Asp Xaa Thr Val Pro Cys Pro Xaa Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Xaa Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Xaa Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Xaa Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Xaa Xaa Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Xaa Xaa Xaa Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Xaa Xaa 352 由熟習此項技術者所知之習知方法使Fc環TPO模擬純系

轉化成大腸桿菌。在室溫混合下將經分離之包涵體部分（1 g)溶解於6 Μ胍鹽酸鹽、50 mM Tris、8 mM DTT(pH 9)(10 ml)中，歷時1小時。藉由以1:25(v/v)稀釋至2 M脲、50 mM C S ) 121612-doc -137- 1360552

Tris、4 mM半胱胺酸、1 mM胱胺（pH 8.5)中自溶解之包涵體部分使經變性及經還原之肽體再折疊。在4°C攪拌下，將所溶解之肽體逐滴添加至再折疊緩衝液中。將再折疊反應物攪拌48小時，且接著由SDS-PAGE及逆相HPLC評估等分試樣。使用2-管柱法達成純化》首先使重組蛋白A管柱以2 Μ

脲、50 mM Tris(pH 8.5)平衡且用經過濾之肽體再折疊反應物裝載》接著用2管柱體積之平衡緩衝液洗滌管柱，繼而以2管柱體積之PBS洗滌。用50 mM NaOAc(pH 3)溶離肽體部分且以 1:4稀釋至 10 mM NaOAc、50 mM NaCl(pH 5) 中而快速中和。再次過濾經稀釋之蛋白A溶離液且裝載於

以 10 mM NaOAc、50 mM NaCl(pH 5)平衡之 SP Sepharose HP陽離子交換柱（Pharmacia)上。接著將肽體部分以線性 50-500 mM NaCl梯度溶離，彙集且濃縮至約2 mg/ml。由 SDS-PAGE及RP-HPLC評估Fc環TPO模擬物之最終彙集物。在活體内小鼠生物檢定中測試Fc環TPO模擬物之最終表10列出插入SEQ ID NO: 3之Fc環中之一些TPO模擬肽的胺基酸序列。表ΊΟ-Fc環中之TPO模擬肽胺基酸序列 SEQID NO: Fc 環 H49/E50 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGOGCSSGGPTLREWOOCRRMOHSGGE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLT 353 (S ) 121612.doc -138- 1360552

VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGOGCSSGGPTLREWOOCVRMOHSGGE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 354 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGOGCSSGGPTLREWOOCRRAOHSGGED PEVKFNWYVDGVEVHNAKIXPREEQYNSTYRWSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSRDELIXNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 355 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGOGCSSGGPTLREWOOCVRAOHSGGED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 356 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHGGLDMEGPTLRHWLAARANGGGEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 357 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGYMMEGPTLRHWLATRAGRGGEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 358 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGTHIEGPTLRIWLASRAKAGGEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY 359 (S ) 121612.doc -139- 1360552

KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGSAIEGPTLRHWLAWRAMLGGEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 360 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGWMMEGPTLRHWLAARARYGGEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 361 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHGGAWMEGPTLRHWLAARAAYGGEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 362 Fc 環 Y77/N78 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GOGCSSGGPTLREWOOCRRMOHSGGNSTYRWSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTYDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 363 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GOGCSSGGPTLREWOOCVRMOHSGGNSTYRWSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 364 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GOGCSSGGPTLREWOOCRRAOHSGGNSTYRWSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ 365 121612.doc -140· 1360552

PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GOGCSSGGPTLREWOOCVRAOHSGGNSTYRWSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 366 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GLDMEGPTLRHWLAARANGGGNSTYRWSVLTVLHO DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 367 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GYMMEGPTLRHWLATRAGRGGNSTYRWSVLTVLHO DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 368 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GTHIEGPTLRIWLASRAKAGGNSTYRWSVLTVLHOD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 369 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GSAIEGPTLRHWLAWRAMLGGNSTYRWSVLTVLHOD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 370 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GWMMEGPTLRHWLAARARYGGNSTYRWSVLTVLHO DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 371 121612.doc •141 - 1360552

MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG GAWMEGPTLRHWLAARAAYGGNSTYRWSVLTVLHO DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 372 Fc 環 K107/A108 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNKGGOGCSSG GPTLREWOOCRRMOHSGGALPAPIEmSKAKGOPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 373 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNKGGOGCSSG GPTLREWOOCVRMOHSGGALPAPIEKTISKAKGOPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 374 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNKGGOGCSSG GPTLREWOOCRRAOHSGGALPAPIEKTISKAKGOPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNWSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 375 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNKGGOGCSSG GPTLREWOOCVRAOHSGGALPAPIEKTISKAKGOPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 376 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNKGGLDMEGP TLRHWLAARANGGGALPAPIEKTISKAKGOPREPOVYT LPPSRDELIXNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPYLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 377 < S ) 121612.doc •142- 1360552

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MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGOGCSSGGPTLREWOOCVRMOHSGG TKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGOGCSSGGPTLREWOOCRRAOHSGGT KNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYYDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGOGCSSGGPTLREWQOCVRAOHSGGT KNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGLDMEGPTLRHWLAARANGGGTKNO VSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWTOVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGYMMEGPTLRHWLATRAGRGGTKNO VSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV 384 385 386 387 388 121612.doc -144- 389 1360552

YTLPPSRDELGGTHIEGPTLRIWLASRAKAGGTKNOVS LTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEraSKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGSAIEGPTLRHWLAWRAMLGGTKNOV SLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 390 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGWMMEGPTLRHWLAARARYGGTKNO VSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 391 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSRDELGGAWMEGPTLRHWLAARAAYGGTKNO VSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 392 Fc 環 E169/N170 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGOGCSSGGPTLREWOOCRRMOHS GGNNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 393 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGOGCSSGGPTLREWOOCVRMOHS GGNNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 394 (S ) 121612.doc •145- 1360552

MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVA^VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEra SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGOGCSSGGPTLREWOOCRRAOHSG GNNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 395 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrwsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie™ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGOGCSSGGPTLREWOOCVRAOHSG GNNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 396 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CV\^VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGLDMEGPTLRHWLAARANGGGNN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 397 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGYMMEGPTLRHWLATRAGRGGNN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 398 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGTHIEGPTLRIWLASRAKAGGNNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 399 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGSAIEGPTLRHWLAWRAMLGGNNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 400 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN 401 ·( S ) 121612.doc •146· 1360552

STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGWMMEGPTLRHWLAARARYGGN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrwsvltylhqdwlngkeykckvsnkalpapie™ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPEGGAWMEGPTLRHWLAARAAYGGNN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 402 Fc 環 S181/D182 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGOGCSSGGPTLRE WOOCRRMOHSGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 403 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGOGCSSGGPTLRE WOOCVRMOHSGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 404 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKn SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGOGCSSGGPTLRE WOOCRRAOHSGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 405 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGOGCSSGGPTLRE WOOCVRAOHSGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 406 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN 407 < 5 ) 121612.doc •147· 1360552

styrwsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie™ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKITPPVLDSGGLDMEGPTLRHW LAARANGGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGYMMEGPTLRHW LATRAGRGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 408 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGTHIEGPTLRIWLA SRAKAGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK 409 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGSAIEGPTLRHWL AWRAMLGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 410 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGWMMEGPTLRHW LAARARYGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 411 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSGGAWMEGPTLRHW LAARAAYGGDGSFFLYSKLTVDKSRWOOGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 412 Fc 環 G201/N202 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN 413 121612.doc •148· 1360552

STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP 正 ΚΉ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGOGCSSGGPTLREWOOCRRMOHSGGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrwsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie™ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGOGCSSGGPTLREWOOCVRMOHSGGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 414 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGOGCSSGGPTLREWOOCRRAOHSGGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 415 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGOGCSSGGPTLREWOOCVRAOHSGGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 416 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CV\^VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGLDMEGPTLRHWLAARANGGGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 417 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGYMMEGPTLRHWLATRAGRGGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 418 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD 419 121612.doc •149· 1360552 IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGTHIEGPTLRIWLASRAKAGGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrwsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie™ SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGSAIEGPTLRHWLAWRAMLGGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK 420 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGWMMEGPTLRHWLAARARYGGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK 421 MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WOOGGGAWMEGPTLRHWLAARAAYGGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK 422 在不同IgG亞型之Fc域内及物種之間的二級及三級結構構形中存在高度同源性。對於此等結構之X射線晶體結構座標可見於RCSB蛋白資料庫（http://www.rcsb.org/pdb/) 中〇在用於肽體融合之人類IgG 1 Fc序列（SEQ ID NO: 3)中，所預測之Fc環區見於SEQ ID NO: 428、429、431、432、 434、43 5、43 7、43 9、441及443中。此等位點之任何或所有位點可適合於經肽序列完全或部分置換或插入，且被視為本發明之部分。特別較佳之内部位點為SEQ ID NO: 430、433、436、438、440 ' 442 及 444 ° 一較佳位點為 SEQ ID NO: 438，於 DELTK(SEQ ID NO: 437)環中之

(S ) 121612.doc -150· 1360552 1^11139與Thr14〇之間。其他Ig亞型中之可能環位點在此項技術中已瞭解。來自IgA、IgM及IgG亞型之人類Fc區之例示性胺基酸序列為SEQ ID NO: 344至351。一致序列提供於SEQ ID NO: 352 中。對應於SEQ ID NO: 3中之Fc序列之彼等内部位點的對於添加肽而言較佳之内部位點列出如下： • SEQ ID NO: 347至 352 内之 SEQ ID NO: 428 ;

• SEQ ID NO: 347至 350及 352 内之 SEQ ID NO: 429 ; • SEQ ID NO: 351 内之 SEQ ID NO: 445 ; • SEQ ID NO: 347至 352 内之 SEQ ID NO: 431 ; • SEQ ID NO: 347及 348 内之 SEQ ID NO: 432 ; • SEQ ID NO: 349至 352 内之 SEQ ID NO: 446 ; • SEQ ID NO: 347 至 349、351 及 352 内之 SEQ ID NO: 434 ；

• SEQ ID NO: 350 内之 SEQ ID NO: 447 ; • SEQ ID NO: 347、348及 352 内之 SEQ ID NO: 435 ; • SEQ ID NO: 349 内之 SEQ ID NO: 448 ; • SEQ ID NO: 350 内之 SEQ ID NO: 449 ; • SEQ ID NO: 351 内之 SEQ ID NO: 45 0 ; • SEQ ID NO: 347 内之 SEQ ID NO: 437 ; • SEQ ID NO: 348 至 352 内之 SEQ ID NO: 451 ; • SEQ ID NO: 347、348、350、351 及 352 内之 SEQ ID NO: 439 ；

< S 121612.doc -151 - 1360552 • SEQ ID NO: 349 内之 SEQ ID NO: 452 ; • SEQ ID NO: 347、348及 351 内之 SEQ ID NO: 441 ; • · SEQ ID NO: 349、350及 3 52 内之 SEQ ID NO: 453 ; • SEQ ID NO: 347、348、350 及 352 内之 SEQ ID NO: • 443 ； • SEQ ID NO: 349 内之 SEQ ID NO: 426 ;及 • SEQ ID NO: 351 内之SEQ ID NO: 427。序列對準表明Q167/P168及/或g183/s184處之兩個更可能插入位點（使用SEQ ID NO: 3之編號）。此等位置對應於IgG序列中之缺口，其中在所對準之IgA及IgM序列中發現兩個及三個殘基插入。一些較佳插入位點列出如下： SEQ ID NO: 347及 348 中之 H53/E54 ; SEQ ID NO: 349 中之 H100/E101 ; SEQ ID NO: 350 中之H49/E50 ; SEQ ID NO: 351 中之 Q50/E51 ;

SEQ ID NO: 352 中之 H112/E113 ; SEQ ID NO: 347及 348 中之 Y81/N82 ; SEQ ID NO: 349 中之 F128/N129 ; SEQ ID NO: 350 中之F77/N78 ; SEQ ID NO: 35 1 中之F78/N79 ; SEQ ID NO: 352 中之 F140/N141 ; SEQ ID NO: 347及 348 中之Nno/Km ; SEQ ID NO: 349 中之 N157/K158 ; SEQ ID NO: 350 中之N106/K107 ; 121612.doc -152- 1360552 • SEQ ID NO: 351 中之Ν107/Κ108 ; • SEQ ID NO: 352 中之N169/K170 ; • SEQ ID NO: 347及 348 中之 L143/T144 ; • SEQ ID NO: 349 中之 M190/T191 ; • SEQ ID NO: 350 中之 M139/T140 ; • SEQ ID NO: 351 中之 M140/T141 ; • SEQ ID NO·· 352 中之 M204/T205 ; • SEQ ID NO: 347及 348 中之 Q171P172 ;

• SEQ ID NO: 349 中之 Q218/P219 ; • SEQ ID NO: 350 中之 Q167/P168 ; • SEQIDNO:351f2Q168/P169; • SEQ ID NO: 352 中之 Q232/P233 ; • SEQ ID NO: 347及 348 中之 E173N174 ; • SEQ ID NO: 349 中之 E220/N221 ; • SEQ ID NO: 350 中之E169/N170 ;

• SEQ ID NO: 351 中之 E170/N171 ; • SEQ ID NO: 352 中之 E234/N235 ; • SEQ ID NO: 347及 348 中之 S186/D187 ; • SEQ ID NO: 349 中之 S232/D233 ; • SEQ ID NO: 3 50 中之 S181/D182 ; • SEQ ID NO: 351 中之 S182/D183 ; • SEQ ID NO: 352 中之 S246/D247 ; • SEQ ID NO: 347及 348 中之 G188/S189 ; • SEQ ID NO: 349 中之 G234/S235 ; < S ) 121612.doc -153 - 1360552 • SEQIDNO:350 中之 G183/S184; • SEQIDNO:351 中之 G184/S185; • SEQIDNO:352 中之 G248/S249 ; • SEQIDNO:347及 348 中之 G205/N206 ; • SEQIDNO:349 中之 G252/N253 ; • SEQ ID NO: 3 50 中之 G201/N202 ; • SEQIDNO:351 中之 G202/N203 ;及 • SEQIDNO:352 f2G268/N269。

用於肽體平臺之人類IgGl Fc域（SEQ ID NO: 423)與來自 FcRn/Fc複合物之晶體結構之大鼠IgG2A(SEQ ID NO: 424) 的對準提供一致序列（SEQ ID NO: 425)。表11列出用於本發明之一些Fc序列及用於添加/插入肽之一些内部位點的胺基酸序列。表ΙΙ-IgG序列及插入位點之胺基酸序列胺基酸序列 SEQ ID NO: Glu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 423 Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr lie Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp lie Ser Gin Asn Asp Pro Glu Val Arg Phe Ser Trp Phe lie Asp Asp Val Glu Val His Thr 424

< S ) 121612.doc .154- 1360552

Ala Gin Thr His Ala Pro Glu Lys Gin Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro lie Val His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr Phe Lys Cys Lys Val Asn Ser Gly Ala Phe Pro Ala Pro lie Glu Lys Ser lie Ser Lys Pro Glu Gly Thr Pro Arg Gly Pro Gin Val Tyr Thr Met Ala Pro Pro Lys Glu Glu Met Thr Gin Ser Gin Val Ser lie Thr Cys Met Val Lys Gly Phe Tyr Pro Pro Asp lie Tyr Thr Glu Tip Lys Met Asn Gly Gin Pro Gin Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Thr Trp Gin Gin Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Lys Xaa Lys Asp Xaa Leu Xaa lie Ser 425 Xaa Thr Pro Xaa Val Thr Cys Val Val Val Asp lie Ser Xaa Xaa Asp Pro Glu Val Lys Phe Xaa Trp Phe lie Asp Xaa Val Glu Val His Xaa Ala Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Gin Xaa Asn Ser Thr Xaa Arg Xaa Val Ser Xaa Leu lie Leu His Xaa Asp Trp Leu Asn Gly Lys Xaa Phe Lys Cys Lys Val Xaa Xaa Xaa Ala iaa fro Ala Pro lie Glu Lys Ser lie Ser Lys Xaa Xaa Gly Xaa Pro Arg Xaa Pro Gin Val Tyr Thr Leu Xaa Pro Xaa Lys Asp Glu Leu Thr Xaa Xaa Gin Val Ser lie Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Xaa Asp lie Xaa Xaa Glu Trp Xaa Xaa Asn Gly Gin Pro Xaa Xaa Asn Tyr Lys Xaa Thr Pro Pro Xaa Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Xaa Val Xaa Lys Xaa Xaa Trp Gin Gin Gly Asn Xaa Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His His Thr Xaa Lys Ser Leu Ser Xaa Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn He 426 Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val 427 Pro Pro 428 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 429 Ser His Glu 430 Val His Asn Ala 431 Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 432 Tyr Asn Ser 433 Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 434 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys 435 Asn Lys Ala 436 Asp Glu Leu Thr Lys 437 Leu Thr Lys 438 Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 439 Glu Asn Asn 440 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 441 Val Leu Asp Ser Asp 442 Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val 443 Gin Gly Asn 444 Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu 445 < 5 ) 121612.doc -155- 1360552

Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr 446 Val Val His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 447 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 448 Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 449 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lie Glu Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 450 Glu Glu Met Thr Lys 451 Ser Gly Gin Pro Glu Asn Asn 452 Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser 453

表12列出具有c-mpl受體結合活性之其他TPO模擬肽。預期此等肽單獨或以ΤΡΟ模擬融合蛋白質之形式使用，其中 ΤΡΟ模擬肽在Fc區之Ν末端或在Fc環（經修飾之Fc分子）内融合。Fc環描述於本文中及於美國專利申請公開案第US 2006/0 140934號中，該公開案以引用的方式全部併入本文中〇表12-TPO模擬肽胺基酸序列 SEQ ID NO: CSSGGPTLREWQQCSRAQ 454 CSSGGPTLREWQQCQRAQ 455 CSSGGPTLREWQQCGRAQ 456 表13報導有效濃度（以ng/ml為單位之Pb EC50)，在該有

效濃度下本發明之一些TPO模擬融合蛋白質基於活體外活

性檢定使用表現人類MPL之鼠類32D細胞以如上所述之報導體檢定格式來證明肽體活性。此TPO活體外生物檢定為利用已經人類mp 1受體轉染之鼠類32D細胞之IL-3依賴性純系的促有絲分裂檢定。此檢定更詳細地描述於WO 95/26746中。Fc分子在肽之N末端或C末端融合。此表中之一些TPO模擬物係插入Fc環中（參見，例如Fc環-(SEQ ID < S ) 121612.doc -156- 1360552 NO: X))，包含在串聯連接之兩個不同肽序列之N末端連接的 Fc 分子（參見，例如Fc-(SEQ ID NO:91)-(SEQ ID NO: 81))，或包含在相同肽之兩個串聯複本之N末端連接的Fc 分子（參見，例如Fc-2X-(SEQ ID NO: 81))。表13-—些TPO模擬肽之活性 TPO模擬物 TPO模擬物中所使用之肽序列 Pb EC50 (ng/ml) Fc環-(SEQ ID NO: 454) CSSGGPTLREWQQCSRAQ (SEQ ID NO: 454) 0.28 Fc環-(SEQ ID NO: 455) CSSGGPTLREWQQCQRAQ (SEQ ID NO: 455) 0.27 Fc環-(SEQ ID NO: 456) CSSGGPTXREWQQCGRAQ (SEQ ID NO: 456) 2.31 SEQ ID NO: 9 CSSGGPTLREWQQCRRMQ (SEQ ID NO: 9) 0.44 SEQ ID NO: 11 CSWGGPTLKNWLQCVRAK (SE〇 ID NO: 11) 4.01 Fc-(SEQ ID NO:91)-(SEQ ID NO: 81) MWMEGPTLRHWLEARARY (SEQ ID NO: 91)-LDMEGPTLRHWLAARANG (SEQ ID NO: 81) 0.65 SEQ E) NO: 103 YMMEGPTLRHWLATRAGR (SEQ ID NO: 103) 0.79 Fc-(SEQ ID NO: 95) THIEGPTLRIWLASRAKA (SEQ ID NO: 95) 1.04 SEQ ID NO: 117 SAIEGPTLRHWLAWRAML (SEQ ID NO: 117) 1.09 SEQ ID NO: 115 WMMEGPTLRHWLAARARY (SEQ ID NO: 115) 1.43 SEQ ID NO: 115 WMMEGPTLRHWLAARARY (SEQ ID NO: 115) 1.81 SEQ ID NO: 149 AWMEGPTLRHWLAARAAY (SEQ ID NO: 149) 1.84 SEQ ID NO: 171 WPMEGPTLRHWLAARAAR (SE〇 ID NO: 171) 1.56 SEQ ID NO: 241 ICTEGCTLRLWLAERSRV (SEQ ID NO: 241) 1.83 SEQ ID NO: 139 DAIEGPTLRLWLEARRKQ (SEQ ID NO: 139) 1.89 SEQ ID NO: 128 YYLEGPTLRHWLAARAYL (SEQ ED NO: 128) 1.82 Fc-2x-(SEQ ID NO: 81) LDMEGPTLRHWLAARANG (SEQ ID NO: 81) 2.56 SEQ ID NO: 123 WVMEGPTLRHWLAARASL(SEQIDNO: 123) 2.08 SEQ ID NO: 225 LTMEGPTLRHWLAARATR (SEQ ID NO: 225) 3.10 SEQ ID NO: 163 HPIEGPTLRLWLAARARA (SEQ ID NO: 163) 2.80

表14報導本發明之一些TPO模擬化合物之活體外及活體内活性。使用表現人類MPL之鼠類32D細胞以如上所述之報導體檢定格式來評估表14中所列出之構築體的活體外活性。此TPO活體外生物檢定為利用已經人類mpl受體轉染之鼠類32D細胞之IL-3依賴性純系的促有絲分裂檢定。此檢定更詳細地描述於WO 95/26746中。當慮及合理檢定變 < S ) 121612.doc -157- 1360552 異數時，構築體之活性經確定具可比性。亦藉由以3、5、50、100或200 pg/kg之所提及構築體注射小鼠且接著經17天之時段觀測血小板數變化而使構築體經受活體内活性研究。"++++"之活體内活性指示高活性，而” + "之活體内活性指示低活性。使用此活體内檢定系統，表14所示之全部八種TPO模擬化合物似乎不可分辨。

Fc-(SEQ ID NO: 9) (M19A)指示在 SEQ ID NO: 9之 19位胺基酸處之Μ經A置換。Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V)指示在 17位胺基酸處之R經V置換。因此，Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V/M19A)表示在SEQ ID NO: 9中存在兩個取代；17位處之R經V置換且19位處之Μ經A置換。表14中之Fc環（不對

稱）（SEQ ID NO: 9)表示使用N末端之四個甘胺酸間隔基及 C末端之兩個甘胺酸間隔基在位置L139/T140處將SEQ ID NO: 9插入Fc之環區中。表14中之Fc環（對稱）（SEQ ID NO: 9)表示使用N末端與C末端之兩個甘胺酸間隔基在位置 L139/T140處將SEQIDNO:9插入Fc之環區中。表14-活體外及活體内TPO模擬融合蛋白質活性構築體活體外 EC5〇(pM) 活體外 EC5〇(95% Cl) 活體内 Fc-(SEQ ID NO: 9) 14.6 8.9-24.0 ++++ Fc-(SEQ ID NO: 9) (M19A) 10.4 8.0-13.6 ++++ Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V) 25.1 14.0-45.2 ++++ Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V/M19A) 5.5 3.6-8.4 ++++ Fc環(不對稱)(SEQ ID NO: 9) 12.7 9.1 - 17.7 ++++ Fc環(對稱)(SEQ Π) NO: 9) 13.7 10.1 - 18.5 ++++ Fc環(不對稱R17V) 5.7 4.2-7.7 ++++ Fc環(對稱R17V) 9.9 6.9- 14.0 ++++ 121612.doc -158- 1360552 表1 5進一步報導本發明之一些TPO模擬化合物之活體外活性。表15中之Fc環（不對稱）（SEQ ID NO: 9)表示使用Ν末 . 端之四個甘胺酸間隔基在位置L139/T140處將SEQ ID NO: 9插入Fc之環區中。表15中之Fc環（不對稱）（SEQ ID NO: • 243)表示使用N末端之四個甘胺酸間隔基及C末端之兩個甘胺酸間隔基在位置L139/T140處將SEQ ID NO: 243插入Fc 之環區中。表15中之構築體名稱末端之後綴"-C"表示經純化之環狀形式（SEQ ID NO: 9中之半胱胺酸形成鏈内雙硫鍵）。表1 5中之構築體名稱末端之後綴"XL"表示經純化之交聯形式（SEQ ID NO: 9中之半胱胺酸形成鏈間雙硫鍵）。表1 5中之構築體名稱末端之後綴混合型"表示存在環狀及交聯形式之混合物。表15中之Fc環（對稱）（SEQ ID NO: 9或 243或244)表示使用N末端之兩個甘胺酸間隔基及C末端之兩個甘胺酸間隔基在位置L139/T140處將SEQ ID NO: 9、 243或244插入Fc之環區中。

3 2Dcl23/Mpl細胞之TPO依賴性增殖及初級人類CD34 +祖細胞之分化用於量測TPO模擬化合物之活體外效能。在後一檢定中，選擇表現CD61表面標記之細胞的百分率作為量測巨核細胞分化之關鍵參數。對於兩種檢定，量測表示成相對於對於經充分表徵之陽性對照（Fo2X-(SEQ ID NO: 33 7))所量測之峰值（細胞增殖或分化）的POC。在 32Dcl23/Mpl增殖檢定中對每個分子進行至少三次測定，且在CD34 +分化檢定中對每個分子在兩個獨立供體上進行至少三次測定。 121612.doc -159- 1360552 CD34—液體培養檢定以100 ng/mL重組人類幹細胞因子（rhSCF，Amgen, Inc.) 補充之StemPro-34無血清培養基係用作生長培養基。 CD34 +細胞獲自由All Cells，Inc.所提供之正常、G-CSF動員供體。在使用5-2〇xl03個CD34 +細胞/孔之96孔盤中進行所有實驗。

分別以2 pg/mL及0.6 pg/mL之濃度製備每一 TPO模擬化合物（或肽體）之兩種溶液。自此等溶液中之每一者，對含有體積為180微升/孔（20 μΐ樣本至最終200 μΐ)之生長培養基的96孔組織培養盤進行1:10連續稀釋以獲得200、60、 20、6、2、0.6及0.2 ng/mL之濃度曲線。接著，將來自每孔之100 μΐ轉移至另一 96孔盤中且添加再懸浮於SP34培養基（以 100 ng/mL SCF補充）中之 100 μ1(5-20,000個 CD34 +細胞）之細胞。測試分子之最終濃度為100、30、10、3、 1.0、0.3及 0.1 ng/mL 〇

將組織培養盤在5% C02、100%潮濕空氣中在37°C下培養7天。接著，在96孔盤中（根據BD Biosciences方案）用2 微升（0.1微克）/孔FITC-CD15或0.5微升（0.1微克）/孔APC-CD6 1以及適當同型對照物將細胞染色。恰在分析前，將1 μ1(0.05 pg)破化丙咬添加至每一孔中以將死細胞染色。由適當FSC/SSC設閘法及碘化丙啶排除法來鑑別活細胞。在 FACSCalibur流式細胞儀（Beckton Dickinson)上獲取資料。 32Dcl23/Mpl細胞增殖檢定在37°C下、5% C02中將32Dcl23/Mpl細胞培養於含有

(.S 121612.doc -160- 1360552 10% FBS、PGS(100個單位/毫升盤尼西林G鈉（penicillin G sodium)、100 pg/mL硫酸鏈黴素、292 pg/mL L-麵胺醯胺）及 5 ng/mL 鼠類 IL-3 之 MEM 中。由 Beckman Coulter Vi-Cell XR儀器（Beckman Coulter Inc·, Fullerton, CA)證實大於 80% 之細胞成活力。對於每一實驗而言，將32Dcl23/Mpl細胞在生長培養基中洗滌兩次，且以1 X 1〇6個細胞/毫升使細胞小球再懸浮。

以60,000個細胞/孔（60微升/孔）之細胞密度將細胞塗於96孔 Costar圓底盤中。

將測試分子以1:3連續稀釋於生長培養基中以獲得40 ng/mL至0.01 ng/mL之劑量範圍。將60微升經稀釋之肽體添加至含有60 μί之60,000個細胞/孔之細胞盤中。將經處理之細胞在5% C02增濕恆溫箱中培育24小時。接著，根據製造商之說明書，用Promega CellTiter-Glo試劑（目錄號 G7572)對於細胞增殖以代用標記量測細胞ATP。用分子裝置 LMax3 84儀器（Molecular Devices Inc.，Sunnyvale, CA)量測發光信號。資料分析基於前向散射/側向散射及碘化丙啶排除法對活細胞設閘，以FCS Express 3.0版軟體來計算表現CD61之細胞的百分率。以Spotfire DecisionSite 8.2.1版來繪製劑量回應。統計分析將資料標繪成平均值士 SD。對於相關候選物而言，EC50 係以GraphPad Prism 4.01版套裝軟體使用以下8形劑量回 121612.doc -161 - 1360552 應方程式來計算： Y=min+(max-min)/( l + 10A((LogEC50-X))) 其中X為濃度對數，且Y為回應值。表15-ΤΡΟ模擬融合蛋白質活性構築體序列關於 32Dcl23/ Mpl 之 EC5〇 (PM) 關於CD34+ 之 EC50 (pM) Fc環(不對稱)(SEQ ID NO: 9) 13 0.1 Fc環(對稱)(SEQ ID NO: 9) 15 2 Fc環(不對稱)(SEQ ID NO: 243) 6 5 Fc-(SE〇 ID NO: 9) (M19A) 10 6 Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V/M19A)-C 5 6 Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V/M19A)-XL 9 5 Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V)-XL 15 5 Fc-(SEQ ID NO: 9) &17ν)-混合型 11 0.01 Fc-(SEQ ID NO: 9) (R17V) 25 3 Fc-(SEQ ID NO: 9) 15 5 Fc環(對稱)(SEQ ID NO: 243) 10 5 Fc環(對稱)(SEQ ID NO: 244) 12 0.6 Fc-2X-(SEQ ID NO: 337)(陽性對照） 15 4.5 亦已直接測試以上所列之一些ΤΡΟ模擬物在小鼠活體内

之生物活性（參見圖4)。圖4中之血小板值表示成曲線下面積（AUC)或曲線積分。GraphPad Prism 4.1統計軟體 (GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)用於言十算血小板值。此程式使用具有以下方程式之梯形法則：結果Y(i)= 結果 Y(i-l)+0.5[Y(i-l)+Y(i)][X(i)-X(i-l)]。陽性對照（Fc-2X-(SEQ ID NO: 337))為表15所示之實驗的相同陽性對照。一些TPO模擬肽及TPO模擬融合蛋白質與其他者相比對刺激小鼠中之血小板生成更為有效。

(S 121612.doc -162- 1360552 本發明現已充分加以描述，一般熟習此項技術者應顯而易見’在不脫離本文所陳述之本發明之精神及範疇的情況下可對其作出許多變化及修改。【圖式簡單說明】圖1A及圖1B展示可用於本發明之Fc融合也合物之人類 IgGl的例示性Fc聚核苷酸及蛋白質序列（SEQ ID NO: 1為 5'·3'閱讀之編碼股；SEQ ID NO: 2為3，-5,閱讀之互補股；且SEQ ID NO: 3為所編碼之胺基酸序列）。

圖2展示給予陽性對照或本發明之TPO模擬化合物（1〇〇 pg/kg)之小鼠的例示性血小板值。圖3展示注射後六天給予陽性對照或本發明之TPO模擬化合物（1 〇〇 gg/kg)之小鼠的例示性血小板值。圖4展示注射後六天給予陽性對照或本發明之TPO模擬化合物（以3-200 pg/kg之劑量）之小鼠的例示性血小板值。

121612.doc 163- 1360552 序列表 <110>美商安美基公司 <120>促血々'®生成之化合物

V

'<130> 01017/42314A % . <140〉 096122147 <141> 2007-06-20 <150> US 60/844,301 <151> 2006-09-13 <150> US 60/814,990 <151> 2006-06-19 <160> <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 684 <212> DNA <213>智人 <400> 1 atggacaaaa ctcacacatg tccaccttgt ccagctccgg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc • · aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa <210> 2 121612-序列表.doc 60 1360552 <211> 684 <212> DNA <213>智人 <400> 2 % tacctgtttt gagtgtgtac aggtggaaca ggtcgaggcc ttgaggaccc ccctggcagt cagaaggaga aggggggttt tgggttcctg tgggagtact agagggcctg gggactccag % ♦ tgtacgcacc accacctgca ctcggtgctt ctgggactcc agttcaagtt gaccatgcac ctgccgcacc tccacgtatt acggttctgt ttcggcgccc tcctcgtcat gttgtcgtgc atggcacacc agtcgcagga gtggcaggac gtggtcctga ccgacttacc gttcctcatg ttcacgttcc agaggttgtt tcgggagggt cgggggtagc tcttttggta gaggtttcgg _ tttcccgtcg gggctcttgg tgtccacatg tgggacgggg gtagggccct actcgactgg ttcttggtcc agtcggactg gacggaccag tttccgaaga tagggtcgct gtagcggcac ctcaccctct cgttacccgt cggcctcttg ttgatgttct ggtgcggagg gcacgacctg aggctgccga ggaagaagga gatgtcgttc gagtggcacc tgttctcgtc caccgtcgtc cccttgcaga agagtacgag gcactacgta ctccgagacg tgttggtgat gtgcgtcttc tcggagaggg acagaggccc attt <210> 3 <211> 228 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 3

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 15 10 15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30

Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 121612-序列表.doc -2- 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 684 1360552 50 55 60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val 145 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val W 195 200 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220

Ser Pro Gly Lys 225 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 4

Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly 1 5

• <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <400> 5

Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 6

Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly

<210〉 7 <211〉 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 7 Gly Pro Asn Gly <210> 8 121612-序列表.doc 1360552 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 8 • Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Gin Arg Glu Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Arg Arg Met Gin His Ser 20 赢 <210> 9 <211> <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 9

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys 15 10 15

Arg Arg Met Gin His Ser 20 <210> 10 <211> <212> PRT <213>人工序列 <220> _ <223>合成肽 <400> 10

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys lie Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20 121612·序列表.doc 1360552 <210> 11 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 • <220〉 <223>合成肽 • <400〉 11

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Asn Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20 <210> 12 <211〉 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 12

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Leu Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20

<210> 13 <211> 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 13

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys His Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20 121612-序列表.doc 1360552 <210> 14

<211> 22 <212> PRT • <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400〉 14

Gin Gly Gly Cys Arg Ser Gly Pro Thr Asn Arg Glu Trp Leu Ala Cys 15 10 15 ▲ Arg Glu Val Gin His Ser <210> 15 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 15

Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Pro Leu Cys 15 10 15

Arg Gin Gly Arg His Ser

<210> 16 <211> 22 <212> PRT • <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 16

Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Leu Cys 1 5 10 15 121612-序列表.doc 1360552

Arg Gin Gly Arg His Ser 20 <210> 17 <211> 22 -<212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <400〉 17

Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg lie Trp Leu Leu Cys 15 10 15

Arg Gin Gly Arg His Ser 20 <210> 18 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 18

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Gin Arg Glu Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Arg Arg Met Gin His Ser 20 <210〉 19 <211> 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 19

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys 15 10 15 121612-序列表.doc 1360552

Arg Arg Met Gin His Ser 20 • <210> 20 <211> 22 <212> PRT • <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <400> 20

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys lie Trp Leu Gin Cys ▲ 1 5 10 15 #·

Val Arg Ala Lys His Ser 20 <210> 21 <211> 22 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 21

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Asn Trp Leu Gin Cys 4P9 1

Val Arg Ala Lys His Ser 20 <210〉 22 <211> 22 <212> PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成肽 <400> 22 121612-序列表.doc 1360552

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Leu Trp Leu Gin Cys 15 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20 * <210> 23 * <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 23

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys lie Trp Leu Gin Cys 1 5 10 15

Val Arg Ala Lys His Ser 20 <210> 24 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 24

Gin Gly Gly Cys Arg Ser Gly Pro Thr Asn Arg Glu Trp Leu Ala Cys 15 10 15

Arg Glu Val Gin His Ser 20 <210> 25 <211> 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 121612-序列表4〇c - 10- 1360552 <400> 25

Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Leu Trp Leu Gin Cys 15 10 15 • Val Arg Ala Lys His Ser 20 <210> 26 <211> 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 26

Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Pro Leu Cys 15 10 15

Arg Gin Gly Arg His Ser 20 <210> 27 <211> 22 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 27

Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Pro Leu Cys 15 10 15

Arg Gin Gly Arg His Ser 20 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 -11 - 121612·序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 28

Glu Thr Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5

<210> 29 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 29

His Thr Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210〉 30 <211〉 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 30

Lys Thr Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5 •12- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 31

Gly Thr Gly Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 32

Pro Thr Leu Xaa lie Trp Leu 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <220〉 -13 121612-序列表.doc 1360552 <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 33

Pro Thr Leu Xaa Leu Trp Leu 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220>

<223>合成肽 <220> <221> misc—feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 34

Pro Thr Leu Xaa Glu Trp Phe 1 5 <210〉 35 <211> 7 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 35

Pro Thr Leu Xaa His Trp Leu 1 5 <210> 36 <211〉 7 •14 121612-序列表.doc 1360552 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <220> <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 36

Pro lie Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀

<220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 37

Lys Thr Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> mi sc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 -15 121612-序列表.doc 1360552 <400〉 38

Pro Thr Leu Xaa Leu Trp Leu 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>

<221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 39

Pro Met Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 40

Pro Thr Leu Xaa Asn Trp Leu 1 5 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> • 16 121612-序列表.doc 1360552 <223〉合成肽 <220> <221> misc^feature <222〉（4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 41

Pro Pro Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5

<210> 42 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <4O0> 42

Pro Thr Gin Xaa Glu Trp Gin 1 5 <210> 43 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 43

Pro Thr Leu Xaa Glu Trp Ser -17 121612-序列表.doc 1360552 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <220〉 <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 44

Pro Thr Tyr Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 45

Pro Thr Ala Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) • 18· 121612-序列表.doc 1360552 <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 46

Pro Cys Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210> 47 * <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽應 <220> <221> misc.feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 47

Pro Thr Leu Xaa Phe Trp Leu 1 5 <210> 48 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽

<220> <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 48

Pro Thr Gly Xaa Gin Trp Leu 1 <210〉 49 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 -19- 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400〉 49

Pro Thr Leu Xaa His Trp Leu

<210> 50 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 50

Pro lie Leu Xaa lie Trp Leu 1 5 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222〉（4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 51

Pro Thr Leu Xaa Leu Trp Leu -20- 121612-序列表.doc 1360552 1 5 <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> raisc_feature <222> (4)..(4)

<223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 52

Pro Met Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222〉（4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 53

Pro Thr Leu Xaa Asn Trp Leu 1 5 <210> 54 <211> 7 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 121612-序列表.doc 1360552 <220> <221> mi sc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 54 Pro Thi • Pro Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210> 55 <211〉 7 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成肽

<220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 55

Pro Thr Leu Xaa Gin Trp Gin 1 5 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 56

Pro Thr Leu Xaa Gin Trp Ser 1 5 <210> 57 •22 121612-序列表.doc 1360552 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 57 Pro Thi * Thr Xaa Gin Trp Thr 1 5 <210> 58 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 58 遽_ Pro Thr Leu Xaa Trp Trp Leu V·1 <210〉 59 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> mi sc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 -23 121612-序列表.doc 1360552 <400> 59

Pro Thr Tyr Xaa Gin Trp Leu 1 5

<210> 60 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400〉 60

Pro Thr Leu Xaa Glu Trp Phe 1 5 <210> 61 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> raisc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之基酸 <400> 61

Gly Thr Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 62 <211> 7 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> • 24· 121612·序列表.doc 1360552 <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4)

<223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 62

Pro Thr Leu Xaa His Trp Leu 1 5 <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 63

Pro lie Leu Xaa Glu Trp Leu 1 5 <210> 64 <211> 7 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 64

Pro Thr Leu Xaa Leu Trp Leu 1 5 -25 121612-序列表.doc 1360552 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 65

Pro Thr Gin Xaa Glu Trp Leu <210> 66 <211〉 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400>

Pro Thr Leu Xaa Glu Trp Ser 1 5 <210> 67 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) -26 121612-序列表.doc 1360552 <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400〉 67

Pro Thr Leu Xaa Phe Trp Phe 1 5 <210> 68 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽

<220〉 <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 68

Gly Thr Leu Xaa Gin Trp Leu 1 5 <210〉 69 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 69

Pro Thr Leu Xaa lie Trp Leu 1 5 <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <220> • <221> misc一feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 70

Pro Thr Leu Xaa Leu Trp Leu 1 5 <210> 71 ▲ _ <211> 7

<2\2> PRT W <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 71

Pro Thr Leu Xaa Asn Trp Leu 1 5 #» <210〉 72 <211〉 7 <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 72 -28- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 78

Cys Glu Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Cys Trp Leu Ala Thr Arg Glu 15 10 15 • Gly Ser <210〉 79 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> ▲ 一 <223>合成肽 <4〇〇> 79

Trp Arg lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Trp Asp <210〉 80 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> 9m <223>合成肽 <400> 80

Ala Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Met Arg Ala 15 10 15

Arg Val <210> 81 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> -31 - 121612-序列表.doc 1360552 <223>合成肽 <400> 81

Leu Asp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Asn Gly <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 ▲ 一 <220> 办· <223>合成肽 <400> 82

Trp Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Trp Gly <210> 83 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 83

Trp Ala Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Val Leu <210> 84 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 -32- 121612·序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 84 • Lys Ser Met Glu Gly Pro Ser Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Gin Leu

<210> <211〉 <212〉 <213〉 <220〉 <223> 85 18 PRT 人工序列合成肽 <400> 85

Thr Lys lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Glu Leu <210> 86 <211> <212> <213>

18

PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 86

Pro Arg lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Val Thr Arg Ala 15 10 15

Leu Ser <210〉 87 <211> 18 -33 - 121612-序列表.doc 1360552 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 * <400> 87 lie Tyr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Asn Arg Ala •15 10 15

Ala Lys

<210> 88 ▲ 一 <211> 18 <212> PRT 零 <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 88

Trp Pro lie Glu Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Lys lie Arg Ala 15 10 15

Gly Tyr <210> 89 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 '<400> 89

Arg Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Asn Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Gin His 34· 121612-序列表.doc 1360552 <210> 90 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 90

Asn Gly lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ser Glu Arg Ala 15 10 15

Lys Lys <210> 91 W <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 91

Met Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Glu Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Tyr u <210> 92 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 * · <223>合成肽 β <400〉 92

Tyr Gly lie Asp Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Tyr -35- 121612·序列表.doc 1360552 <210〉 93 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 93

Arg lie lie Asp Gly Gin Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Gly Ala 15 10 15

Asp Pro

<210〉 94 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 94

Asn Gly Arg Asp Gly Pro Thr Val Arg His Arg Leu Ala Gly Arg Ala 15 10 15

Gin Lys

<210> 95 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 95

Thr His lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg lie Trp Leu Ala Ser Arg Ala 15 10 15

Lys Ala -36- 121612·序列表.doc 1360552

<210> 96 <211> 18 <212> PRT • <213>人1序列 <220> • <223>合成肽 <400> 96

Lys Gly Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

His Leu <210〉 97 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 97

Gin Arg lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ser <210〉 98 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 98

Lys Asp Thr Glu Val Thr Ala Pro Arg Leu Trp Met Val Ala Ser Val 15 10 15 -37- 121612-序列表.doc 1360552

Asp Glu • <210> 99 • <211> 18

<212> PRT * <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 99

Glu Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

His Glu <210> 100 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 100

Ser Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Met Asn Arg Ala ••15

Thr Tyr <210> 101 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 101

Ser Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala -38- 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

Lys Asp <210> 102 <211> 18 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400〉 102

Gin Gly lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Ala Arg Thr i

His Pro <210〉 103 <211> 18 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 103 f· Tyr Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Thr Arg Ala 15 10 15

Gly Arg <210> 104 <211> 18 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 104 •39- 121612-序列表.doc 1360552

Gly Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Asn Glu 15 10 15

Arg Asp • <210〉 105 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽秦 <400> 105 #·

Asn Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Gly Ser <210〉 106 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 t· <400〉 106

Asn Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Val 15 10 15

Ala Ala <210> 107 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 40- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 107

Ser Pro lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Gin Leu Cys Ala Arg Ala 15 10 15

Val Lys <210> 108 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> ▲ <223>合成肽

Mm w <400> 108

Val Gin Met Glu Gly Thr Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Leu Asp <210> 109 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> 9m <223>合成肽 <400> 109

Lys Arg Lys Asp Gly His Arg Pro Arg Gin Trp Leu Ala Pro Leu Ala 15 10 15

Cys Lys <210> 110 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> -41 - 121612·序列表.doc 1360552 <223>合成肽 <400> 110

Glu Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Glu Lys <210> 111 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> ™ <223〉合成肽 <400〉 111

Asn Met lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Ser Gin <210> 112 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 #· <220> <223>合成肽 <400> 112 β Lys Leu Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Tyr Arg Ala 1 5 10 15

Gly Leu <210> 113 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 42- 121612-序列表.doc 1360552 <220〉 <223>合成肽 <400〉 113 • Tyr Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Val <210> 114

<211> 18 ▲ 一 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 114

Gly Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Leu 115 18 PRT 人工序列 <210〉 <211> <212> ,· <213> <220> <223>合成肽 _ <400> 115

Trp Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Tyr <210> 116 <211> 18 •43 · 121612·序列表.doc 1360552 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -<400> 116

Thr Asp Arg Gly Gly Tyr Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala •15 10 15

Val Leu <210> 117 在 <211> 18

<212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 117

Ser Ala lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Trp Arg Ala 15 10 15

Met Leu •在 <210〉118 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> . <223>合成肽 <400> 118

Arg Ala lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Cys Leu Ala Ala Gly Ala 15 10 15

Gly Leu 44- 121612-序列表.doc 1360552 <210〉 119 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 119

Val Lys Arg Lys Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Trp Ala 15 10 15

Phe Pro Λφ <210> 120 胃 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 120

Thr Cys Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Glu Gly <210> 121 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 • _ <220〉 <223>合成肽 ' <400〉 121

Trp Phe Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Tyr Arg -45 - 121612-序列表.doc 1360552 <210〉 122 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 122

Ala Asp lie GIu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Val

<210> 123 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 123

Trp Val Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ser Leu

<210> 124 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 124

Pro Pro Gly Asp Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15 46- 121612-序列表.doc 1360552

Arg Met <210> 125 <211> 18 • <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <400> 125

Asp Phe Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Arg Val Asp Ala Arg Ala 15 10 15

His Tyr <210> 126 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 126

Arg Trp lie Glu Gly Pro Thr Gin Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Tyr Phe <210> 127 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 127 lie Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ser Arg Ala 15 10 15 -47· 121612-序列表.doc 1360552

Glu lie • <210> 128

<211> 18 • <212> PRT • <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 128

Tyr Tyr Leu Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala ▲ 1 5 10 15 #·

Tyr Leu <210〉 129 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 129

Gly Val lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala ••15

Ala Gin <210> 130 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成狀 <400> 130

Gly Ala Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Cys Trp Leu Ala Ala Ser Asp -48 - 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

Glu Lys

<210> 131 <211> 18 • <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 131

Ser Val lie Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gin Arg Leu Ala Ala Arg Ala ™ 1 5 10 15

Arg Tyr <210〉 132 <211> 18 <212> PRT. <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400〉 132 t· Gly Gly lie Glu Arg Pro Thr Leu Arg His Cys Leu Ala Ala Arg Pro 15 10 15

Thr Ser <210> 133 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 133 -49- 121612-序列表.doc 1360552

Thr Lys Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Trp Arg Ala 15 10 15

Ala Tyr <210> 134 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 134

Leu Lys Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Asn Trp Leu Ala Trp Arg Ala 15 10 15

Phe Gin <210> 135 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 t· <400> 135

Gly Leu Val Glu Gly Pro Thr Leu Arg Phe Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Glu <210> 136 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 50- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 136

Gly Leu Thr Asp Gly Pro Asn Leu Arg His Cys Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Pro lie <210〉 137 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ~ <400> 137

Asp Arg Asn Lys Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

His Ala <210> 138 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 #· <223>合成肽 <400> 138

Ala Ser Met Val Gly Pro Lys Leu Arg His Gly Leu Ala Ala Val Ala 15 10 15

Lys Lys <210〉 139 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 -51 - 121612-序列表,doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 139

Asp Ala lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Glu Ala Ar£ Arg 15 10 15

Lys Gin <210> 140 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> 零 <223>合成肽 <400〉 140

Asn lie lie Lys Arg Ala Thr Asp Arg Glu Trp Leu Asp Ala Arg Thr 15 10 15

Ala Leu <210> 141 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 t· <220> <223>合成肽 <400> 141 _ Gly Asp Asn Glu Gly Pro Ser Pro Arg Val Cys Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Val Leu <210〉 142

<211> 18 <212> PRT 52- 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 142

Glu Phe Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ser Arg Ala 15 10 15

Arg Val <210> 143 <211> 18 麵<212> PRT Λφ <213> ΛΧ^Ο <220> <223>合成肽 <400> 143

Trp Gly Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Gly 15 10 15

Lys Arg 144 18 PRT 人工序列 <210> <211> Λ <212> ·· <213> <220> <223>合成肽 # <400> 144

Arg Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Met Leu <210> 145 <211> 18 53 - 121612-序列表.doc 1360552 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉合成肽 • <400> 145

Leu Met Val Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Trp 15 10 15

Arg Met • <210〉 146 <211>

胃 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉合成肽 <400〉 146

Asn Tyr lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Lys Leu 147 18 PRT 人工序列 <210> · <211> <212〉 <213> <220> . <223>合成肽 <400> 147

Thr Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Met Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Tyr 54- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 148 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 148

Gin Tyr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Leu <210> 149 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 149

Ala Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Tyr #· <210> 150 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 ..<220> <223>合成肽 # <400> 150

Lys Gin Phe Glu Gly Pro Pro Met Arg Arg Ser Leu Ala Gly Val Asn 15 10 15

Thr Pro -55- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 151 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 151

Ala Leu Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Arg Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Gin

<210> 152 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 152

Ala Arg Met Lys Gly Thr Thr Leu Arg Gin Trp Val Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Phe <210> 153 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 153

Asp Lys lie Glu lie Pro Thr Val Gin Leu Arg Arg Ala Ala Tyr Ala 15 10 15 •56· 121612-序列表.doc 1360552

Cys Gin

<210> 154 <211> 18 -<212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <400> 154

Tyr Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Gly Val <210> 155 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 155

Ala Leu Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15 參· Leu Met <210> 156 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 156 lie Trp Ala Gly Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15 -57. 121612-序列表.doc 1360552

Ala Leu

-<210> 157 <211> 18 * <212> PRT • <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 157

Gly Trp Val Asp Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala ▲ 1 5 10 15 #·

Arg Met <210> 158 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 158

Ala Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala ··

Lys Met <210> 159 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 159 121612-序列表.doc 1360552

Glu Ser Met Glu Gly Ala Ser Gin Arg His Cys Met Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Gly Gly • <210> 160 * <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 160

Met Pro Val Asp Gly Pro Val Leu Arg Thr Trp His Ala Ala Gin Ala 胃 1 5 10 15 lie Glu <210> 161 <211> 20 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 161 $9 Leu Glu His Asn Arg Pro Leu Thr Asn Pro He Pro Lys Pro Arg Thr 1 5 10 15

Pro lie Arg Pro 20 <210> 162 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 162 -59- 121612-序列表.doc 1360552

Thr Thr Met Glu Asp Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Thr Gly Ala 15 10 15

Pro Thr • <210〉 163 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400>

His Pro lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Ala <210> 164 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400>

Phe Pro Met Glu Gly Thr Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Val 15 10 15

Gin Met <210> 165 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 60- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 165

Arg Gly Met Asn Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Glu Glu Ser Ala 15 10 15

Lys Asp <210> 166 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> 血赢<223>合成肽 <400> 166

Asp Gin Met Glu Gly Ser Met Val His Gin Trp Leu Ala Arg His Val 15 10 15

Trp Gly <210> 167 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 167

Arg Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Thr Tyr <210> 168 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 -61 - 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 168

Asp Gly Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Met Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Gly Glu <210> 169 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> W <223〉合成肽 <400> 169

Ala Ser Met Tyr Gly Pro Thr Val Ser Gin Arg Leu Ala Ala Arg Thr 15 10 15

Arg Gly <210> 170 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 170 ' Pro Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 Ί0 15

Leu Arg <210> 171 <211> 18 <212> PRT 62- 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 171

Trp Pro Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Arg

<210> 172 <211> 18 m <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 172

Val Gin Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Gly Arg Ala 1 5 10 15

Pro Asn 173 18 PRT 人工序列 <210> <211> 麄 I <212〉 <213> <220> <223>合成肽 <400> 173

His Gly lie Glu Gly Pro Thr His Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Asp lie <210> 174 -63 - 121612-序列表.doc 1360552 <211> 18 <212> <213> PRT 人工序列 <220> * <223> 合成狀 <400> 174 ' * Gly Met Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Met Leu <210> <211> 響 <212〉 <213> 175 18 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 175

His Asp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Leu Arg Ala 15 10 15

Thr Gly 詹 <210> <211〉 <212> <213> 176 18 PRT 人工序列 <220〉 • <223> 合成狀 <400> 176

Asp Asn Met Glu Arg Thr Arg Arg Arg His Ser Leu Ala Ala His Phe 15 10 15

Met Leu 64- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 177 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 177

Arg Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Asp Arg #· 零 <210> 178 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 178

Trp Lys Phe Glu Gly Phe Thr Leu Arg Gin Trp Leu Thr Ala Arg Ala 15 10 15

Phe Gly #· <210> 179 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 * <220> <223>合成肽 ' <400〉 179

Arg Gly Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Arg Leu Val Glu Arg Ala 1 5 10 15

Gin Met -65- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 180 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 180

Asp Val Met Glu Gly Thr Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Cys Arg Ala 1 5 10 15

Leu Met #· <210> 181 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 181

Arg Lys Met Glu Arg Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Thr Ala Arg Ala 15 10 15

Asn <210> 182 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 182

Gly Thr Lys Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Pro Ala Ala Arg Ala 15 10 15 •66· 121612·序列表.doc 1360552

Asn Glu <210> 183 <211> 18 • <212> PRT <213>人工序列 * <220> <223>合成肽 <400> 183

Cys Ala lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Thr <210〉 184 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 184

Leu Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Arg Ala Arg Ala 15 10 15 t·

Tyr Ala <210> 185 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 185

Met Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Phe Ala Ala Arg Ala 15 10 15 -67- 121612-序列表.doc 1360552

Asp Thr • <210> 186

<211> 18 • <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 186

Ser Pro Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Ser Ala Ala Gly Arg Pro ▲ 1 5 10 15 #·

Trp Gly <210〉 187 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 187

Val His Met Glu Asp Pro Thr Leu Arg His Gly Asn Ala Ala Arg Ala ••15 10

Ala Glu <210> 188 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 188 68- 121612-序列表.doc 1360552

Tyr Pro Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg His • <210> 189 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 189

Gly Lys Thr Gin Gly Pro Lys Gin Leu Lys Trp Gin Val Gly Ser Ser w i 5 10 15

Leu Pro <210〉 190 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 190 #· Gly Glu Met Glu Gly Pro Thr Leu Leu His Trp Arg Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Met Gin <210> 191 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 69- 121612-序列表.doc 1360552 <400〉 191 lie Asn Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15 • Ala Ala <210> 192 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 192

Phe Arg lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Asn Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Lys <210> 193 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ·· <400> 193

Gly Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

His Pro <210> 194 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 70- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 194

Val Leu lie Gin Gly His Thr Val Arg Asn Cys Met Val Ala Arg Val 15 10 15

Asp Ala <210> 195 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> ^^®<223>合成肽 <400> 195

Asp Trp lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Tyr <210> 196 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列倉血<220〉 ·· <223>合成肽 <400> 196

Ser Trp Thr Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Asn <210> 197 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 -71 - 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 197

Arg Glu Leu Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Val Glu Arg Ala 15 10 15

Arg Met <210> 198

<211> <212〉 <213> <220> <223〉 18 PRT 人工序列合成狀 <400〉 198

Val Ser Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Asn Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1.5 10 15

Arg Met <210> 199 <211> 18 <212> PRT f· <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 199 * Thr Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Thr Arg Ala 15 10 15

Val Asp <210〉 200 <211> 18 <212> PRT 72- 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223〉合成肽 <400〉 200

Ala Lys Leu Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Gly Arg

<210> 201 <211> 18 ▲ . <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 201

Ala Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg Tyr <210> 202 ^ <211> 18 <212〉PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 • - <4〇0> 202

Asn lie Met Asp Gly Pro Ala Leu Arg His Trp Leu Pro Ala Arg Ala 1 5 10 15 lie Gin <210> 203 -73 - 121612·序列表.doc 1360552 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 203

Asn Met lie Gly Gly Pro Thr Leu Gly His Arg Leu Ala Asp Pro Ala 15 10 15 lie Gin <210> 204 <211>

™ <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 204

Val Trp Met Glu Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu lie <210> 205 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 • <220> • · <223>合成肽 <400> 205 • ·

Arg Val Met Glu Gly Pro Thr Leu Leu Gin Arg Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Arg Ser 74- 121612-序列表.doc 1360552 <210〉 206 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 .<220> <223>合成肽 • <400> 206

Gin Pro Met Asp Glu Pro Ala Arg Arg Gin Trp Leu Ser Ala Arg Ala 15 10 15

Gly Leu <210> 207 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 207

Ala Trp Thr Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Gly 15 10 15

Arg Ser

<210> 208 <211〉 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 208

Ala Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ala Leu 75- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 209 <211> 18 <212> PRT -<213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 209

Gly Arg Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Phe <210> 210 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 210

Glu Asn Met Gin Gly Arg Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Asp 15 10 15 #· Tyr Phe <210> 211 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 211

Lys Gly Val Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15 76· 1216丨2-序列表.doc 1360552

Leu Met <210> 212 .<211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 212

Val Glu Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Ser Val <210> 213 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 213

Ala Phe lie Glu Gly Pro Thr Leu Lys Asn Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

lie Met <210> 214 - <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 214

Thr Val Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ser 15 10 15 •77- 121612-序列表.doc 1360552

Arg Ser • <210〉 215 <211> 18 <212> PRT ‘ <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 215

Ala His Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Thr Arg Ala 1

Lys Met <210> 216 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 216

Lys Asp lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala • W 1 5 10 15 / Asn Tyr <210> 217 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 217 78- 121612-序列表.doc 1360552

Arg lie His Asp Gly Arg Lys Leu Arg Gin Trp Leu Thr Val Arg Asp 15 10 15

Thr Met • <210> 218 ' <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 218

Lys Pro lie Glu Gly Pro Thr Leu Lys Leu Trp Leu Ala Glu Arg Met 胃 1 5 10 15

Ala Ala <210> 219 <211〉 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ·· <400〉 219

Ala Lys Asp Val Gly Thr Arg Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Gly Ala 15 10 15

Arg Ala <210> 220 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 79- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 220

Gin Ser Gin Glu Gly Pro Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15 • Lys Trp <210> 221 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 221

Met Tyr Thr Glu Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Arg lie <210> 222 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 t· <400> 222

Pro Lys Met Glu Gly Pro Thr Arg Arg Thr Arg Leu Ala Asp Arg Ser 15 10 15

Thr Ser <210> 223 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> 80· 121612-序列表.doc 1360552 <223>合成肽 <400> 223

Asn Val Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Tyr Arg Ala 15 10 15

Arg Met <210> 224 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> Sythetic peptide <400> 224

Thr Trp Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Gly <210> 225 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> •響<223>合成肽 <400> 225

Leu Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala . 15 10 15

Thr Arg <210> 226 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 -81 - 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 226 • Tyr Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu His

<210> 227 <211> 18 <212> PRT ▲秦<213>人工序列 <220> <223> Synethetic peptide <400> 227

Asn Glu Met Glu Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Lys Trp <210> 228 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 228 * Phe Ser Lys Glu Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Asp

<210> 229 <211> 18 <212> PRT 82- 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 229

Ser Asn Gly Val Cys Arg Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Glu Glu <210> 230 • <211> 18

<212> PRT ~ <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 230

Lys Gly Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg Asn Trp Leu Ala Glu Arg Ala 15 10 15

Met Leu

<210> 231 <211> 18 9W <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 • · <400> 231 e Gin Asp Met Val Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala krg Ala 1 5 10 15

Arg Leu <210> 232 -83 - 121612-序列表.doc 1360552 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 232

Tyr Ser His Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Leu Leu <210> <211> <212> <213>

233 18

PRT 人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 233

Gly Val lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Met 15 10 15

Lys Val #· <210> 234 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 . <220> '· <223>合成肽 <400> 234 ♦.

Met His Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Thr Arg Ala 15 10 15

Leu lie 84- 121612·序列表.doc 1360552 <210> 235 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 -<400〉 235

Cys Arg Ser Glu Gly Pro Thr Leu Arg Cys Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Gly Tyr #· w <210> 236 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 236

Met Cys lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Gin Val Cys Arg Val 15 10 15

Gly Leu

<210> 237 <211> 18 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 237

Cys Arg Val Glu Gly Pro Ser Gin Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Cys Trp 85- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 238 <211> 18 <212> PRT • <213>人工序列 <220> I <223>合成肽 <400> 238

Cys Thr Met Glu Gly Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 15

Cys lie #· <210> 239 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 239

Cys Gin Val Asp Gly Pro Thr Val Arg His Cys Arg Ala Ala Arg Ala 1 5 10 15

Gly Leu <210> 240 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 240

Cys Asp Met Ala Gly Ala Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Cys Arg Ser 15 10 15 -86 - 121612-序列表.doc 1360552

Gly Thr • <210> 241 • <211> 18

<212> PRT • _ <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 241 lie Cys Thr Glu Gly Cys Thr Leu Arg Leu Trp Leu Ala Glu Arg Ser 15 10 15 #·

Arg Val <210> 242 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400〉 242

Cys Gly Met Glu Gly Pro Ala Leu Arg Gin Trp Leu Ala Cys Arg Ala 1 5 10 15

Val Asp <210> 243 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> ‘ <223>合成肽 <400> 243

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys -87 - 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

Val Arg Met Gin His Ser 20

<210> 244 <211> 22 • <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 244

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys 1

Arg Arg Ala Gin His Ser 20 <210> 245 <211> 22 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 245

Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys 1

Val Arg Ala Gin His Ser 20 <210> 246 <211> 56 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 246 -88 - 121612-序列表.doc 1360552 lie Glu Gly Gin Ser Trp Glu Phe Glu Asn Asp Arg Val Pro Ala His 15 10 15

Ser Leu Glu Arg Val Leu Leu Leu Arg Arg Val Pro Thr Glu Pro Ser 20 25 30

Gly Pro Ser lie Cys Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp 35 40 45

Gin Glu Cys lie Asn Gly His Ser 50 55

<210> 247 ^P9<211> 17 胃 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 247 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Cys Arg Asn Met His 15 10 15

Ser 248 17 PRT 人工序列 •赢 <210> F 攀 <211> <212> <213> <220> . <223>合成肽 <400> 248 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Leu Arg Arg Val His 15 10 15

Ser 89- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 249 <211> 52 <212> PRT <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 249 lie Glu Gly Glu Pro Val Ser Asp Gly Lys Arg Arg Pro Arg Val His 15 10 15

Ser Leu Glu Arg Val Asp Ala Val His Ala Lys Val Gly Pro Ser lie 20 25 30

Cys Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Cys Lys 胃 35 40 45

Arg Ala His Ser 50 <210> 250 <211> 56 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 250 #· lie Glu Gly Arg Trp Pro Pro Pro Gin Phe Pro Val Thr Gin Gin His 15 10 15

Ser Leu Glu Arg Val Gly Arg Pro Pro Pro Ser Val Glu Leu Pro Arg 20 25 30

Pro Thr Phe Val Cys Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp 35 40 45

Gin Arg Cys Leu Arg Glu His Ser 50 55 <210〉 251 90- 121612-序列表.doc 1360552 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 251 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Arg Trp Arg Leu Leu His 15 10 15

Ser <210> <211> <212> <213>

252 17

PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 252 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Trp Arg Lys Lys His 15 10 15

Ser #· <210> 253 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 . <220〉 ' <223>合成肽 <400> 253 • · lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Arg Trp Arg Lys Met His 15 10 15

Ser -91 - 121612-序列表.doc 1360552 <210> 254 <211> 56 <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 * <400> 254 lie Glu Gly Arg Trp Pro Pro Pro Gin Phe Pro Val Thr Glu His His 15 10 15

Ser Leu Glu Arg Val Gly Arg Arg Pro Pro Asn Ala Gin Met Pro Gin 20 25 30 #· Ser lie Phe He Cys Gly Gin Asn Glu Gly Pro Thr Phe Gin Tyr Cys 35 40 45

Gin Arg Cys Leu Arg Glu His Ser 50 55 <210〉 255 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ·· <400> 255 lie Glu Gly Trp Trp Trp Gin Phe Tyr Phe His Ala Lys Glu Asp His 15 10 15

Ser <210> 256 <211> 23 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 92- 121612·序列表.doc 1360552 <400> 256

Pro Ser lie Cys Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin 15 10 15

Thr Cys Met Arg Ala His Ser 20 <210> 257 <211> 53 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 _ <223>合成肽 ™ <400> 257 lie Glu Gly Tyr Val Gly Gly Pro Tyr Glu Gin Thr Asn Ser Leu Glu 15 10 15

Arg Val Pro Pro Thr Leu Ala Trp Lys Tyr Gly Pro Arg Thr Pro Ser 20 25 30 lie Cys Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Gin Cys 35 40 45

Leu Ser Asp His Ser 50 ·· <210> 258 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 • · <220> <223>合成肽 ' <400> 258 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Gly Arg Ser Lys Arg His 15 10 15

Ser 93- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 259 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 259 lie Glu Gly Trp Pro Trp Gin Leu Tyr Val His Pro Glu Gly Glu His 15 10 15

Ser #· <210> 260 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 260 lie Glu Gly Trp Trp Trp Gin Leu Tyr Phe His Ala Lys Asp Asp His 15 10 15 ··

<210> 261 <211> 17 <212> PRT . <213>人工序列 <220> .. <223>合成肽 <400〉 261 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Leu Arg Arg Ser His 15 10 15

Ser 94· 121612-序列表.doc 1360552

<210> 262 <211> 17 <212> PRT • <213>人工序列 <220> • <223>合成肽 <400> 262 lie Glu Gly Trp Trp Trp Gin Phe Tyr Phe His Pro Lys Glu Asp His 15 10 15 赛·Ser <210> 263 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 263 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Ser Arg Thr Lys His 15 10 15 ••Ser <210> 264 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400〉 264 lie Glu Gly Trp Thr Trp Gin Phe Tyr Val His Pro Lys Gly Asp His 15 10 15 -95- 121612·序列表.doc 1360552

Ser • <210> 265 <211> Π

<212> PRT ^ <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 265 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Ala Arg Met His His 15 10 15 ^ser <210> 266 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 266 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Cys Leu His Ser His 15 10 15

Ser <210> 267 <211> 17 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 267 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15 -96- 121612-序列表.doc 1360552

Ser • <210> 268

<211> 17 . <212> PRT • <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 268 lie Glu Gly Pro Ser Phe Thr Pro Trp Phe His Glu Arg Arg Ser His 赢▲ 15 10 15 #·

Ser <210> 269 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 269 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Trp Leu Arg Arg His His 1

Ser <210> 270 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 270 lie Glu Gly Trp Trp Trp Gin Phe Tyr Val His Ala Lys Gly Asp His -97· 121612-序列表.doc 1360552

Ser <210〉 271 <211> 17 <212> PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成肽 <400> 271 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Val Trp Arg Asn Arg His 1

Ser <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 272 lie Glu Gly Gin Ser Trp Leu Arg Arg Leu His Trp Lys Glu Glu His VV 1 5 10 15

Ser <210> 273 <211> 51 <212> PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成肽 <400〉 273 -98 - 121612-序列表.doc 1360552 lie Glu Gly Trp Pro Trp Gin Phe Tyr Ala Leu Ser Arg Glu Ser Gly 15 10 15

Thr Ser Pro Ser Ser Ala Ala Arg Thr Ser Ser Tyr Leu Arg Ser Cys 20 25 30

Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin lie Cys Lys Asp 35 40 45

Gin His Ser 50 ▲ _ <210〉274 <211>

W <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 274 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Trp Arg Lys Thr His 15 10 15

Ser <210> 275 99<211> <212> PRT <213>人工序列 <220〉 . <223>合成肽 * <400〉 275 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Tyr Trp Arg Ala Lys His 15 10 15

Ser 99- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 276 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 * <220> <223>合成肽 * <400> 276 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Val Arg Gin Lys Thr His 15 10 15

Ser 零 <210> 277 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 277 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Phe His Ala Lys Gly Asp His 15 10 15

Ser

<210> 278 <211〉 17 <212> PRT <213>人工序列 * <220> <223>合成肽 * <400> 278 lie Glu Gly Arg Thr Trp Gin Leu Tyr Phe His Ala Lys Glu Glu His 1 5 10 15

Ser 100- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 279 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 279 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15 <210> 280 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 280 lie Glu Gly Trp Pro Arg Gin Leu Tyr Ala His Ala Lys Glu Asp His 15 10 15 #«Ser <210〉 281 <211> 17 <212> PRT <213>人°工序列 <220〉 <223>合成肽 <400〉 281 lie Glu Gly Trp Trp Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15 101 - 121612-序列表.doc 1360552

Ser

<210> 282 <211> 17 - <212> PRT <213>人工序列 • <220> <223>合成肽 <400> 282 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15 著籲Ser <210> 283 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 283 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15

Ser <210> 284 <211> 51 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 284 lie Glu Gly His Gly Ser Gin Lys Pro Thr Ala Ala Arg Ala Leu Glu 1 5 10 15 •102- 121612-序列表.doc 1360552

Ser Thr Ser Ser Leu Thr Thr Arg Thr Arg Thr Thr Ser He Cys Ala 20 25 30

Gin Gin Asp Met Val Gly Pro Thr lie Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 35 40 45

Ala Cys lie 50

<210> <211> <212〉 <213> <220〉 <223> 285 17 PRT 人工序列合成肽 <400> 285 lie Glu Gly Pro Thr Phe Glu Gin Trp Gin His Trp Arg Arg Gly His 15 10 15

Ser

<210〉 <211> <212> <213〉 286 14 PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 286 lie Glu Gly Trp lie Trp Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 287 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> 121612-序列表.doc 103- 1360552 <223>合成肽 <400> 287 lie Glu Gly Trp lie Trp Arg Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 • <210> 288 * <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 288 lie Glu Gly Tyr Trp Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Ala Arg Ala ™ 1 5 10 <210> 289 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 289 lie Glu Gly Trp Pro Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15

Ser <210〉 290 <211> 14 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 290 lie Glu Gly Trp Val Trp Cys Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 -104- 121612-序列表.doc 1360552 ΛΑΛΑ 0 12 3 lx lx lx \ \ 291 17

PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 291 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Arg Trp Leu Arg Gin His 15 10 15

Ser

<210> 292 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 292 lie Glu Gly Trp Val Trp Arg Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 籌· <210> 293 <211> 14 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 293 lie Glu Gly Trp Val Trp Cys Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 294 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 105- 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400〉 294 lie Glu Gly Glu Ala Leu Val Phe Trp Trp Arg Val Arg Gly Gly His #· <210> <211> <212> <213> <220〉 <223> 295 14 PRT 人工序列合成肽 <400> 295 lie Glu Gly Trp Val Trp Cys Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 296 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 ft· <400> 296 lie Glu Gly Trp Val Trp Trp Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 297 * <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 297 lie Glu Gly Trp Thr Trp Gin Phe Tyr Ala Leu Pro Arg Gly Asp His 15 10 15 121612-序列表.doc -106- 1360552

Ser • <210> 298 <211> 51

C <212> PRT W <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 298 lie Glu Gly Trp Pro Trp Gin Phe Tyr Ala Leu Ser Arg Glu Ser Gly ▲ 1 5 10 15 纛·

Thr Ser Pro Ser Ser Ala Ala Arg Thr Ser Ser Tyr Leu Arg Ser Cys 20 25 30

Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin lie Cys Lys Asp 35 40 45

Gin His Ser 50

<210> 299 <211> 14 <212> PRT Λφ <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 299 -lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Arg Leu Ala Ala Arg Ala ^ 1 5 10 <210> 300 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -107- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 300 lie Glu Gly Trp Ser Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Lys Gly Asp His 15 10 15

Ser τ v <210〉 301 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> mL· <223>合成肽 W <400〉 301 lie Glu Gly Trp Val Trp Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210〉 302 <211> 17 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 302 lie Glu Gly Arg His Tyr Gin Lys Trp Pro Ala Arg Arg Leu Gly His 15 10 15

Ser

<210> 303 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 303 108· 121612-序列表.doc 1360552 lie Glu Gly Phe Val Gly Thr Val Asp Trp Arg Gin Gly Arg Pro His 15 10 15

Ser <210> 304 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 304 lie Glu Gly Gin Glu Pro Thr Arg Leu Arg Leu Gin Met Asp Arg His 15 10 15

Ser <210> 305 <211> 48 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 »· <400> 305 lie Ala Gin Val Arg Met Leu Gly Arg Phe Thr Leu Leu Val Leu Ser 15 10 15

Arg Ala Arg Ala Ala Ser Thr Gin Leu Ser Phe Gin His Ser lie Cys 20 25 30

Ala Gin lie Glu Gly Gly Ala Gin Thr Gin Trp Asp Ala Ala Arg Ala 35 40 45

<210> 306 <211> 14 <212> PRT •109· 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 306 lie Glu Gly Glu lie Trp Ala Gly Pro Gly Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 307 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> 赢<223>合成肽 <400> 307 lie Glu Gly Glu Ala Leu Val Phe Trp Trp Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 308 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 308 lie Glu Gly Ser Tyr Arg Glu Arg Gin Gin Ala Ala Arg Ala βΡ i

<210> 309 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 ^ <220> <223>合成肽 <400> 309 lie Glu Gly Trp Val Trp Arg Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 -110- 121612-序列表.doc 1360552 -r <210> 310 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 310 lie Glu Gly Trp Asn Pro Trp Arg Gly Ala Ala Ser Arg Val 1 5 10

<210> 311 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <223>合成肽 <400> 311 lie Glu Gly Trp Thr Arg Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 312 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽孀· <400> 312 lie Glu Gly Trp Val Trp Arg Pro Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 313 <211> 16 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成狀 <400〉 313 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Met Arg Arg His Ser -111 - 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

<210> 314 <211> 15 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 314 lie Glu Gly Met Val Lys Leu Gly Val lie Arg Leu Leu Val Leu 15 10 15 <210> 315 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 315 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Trp Arg Arg Trp His 15 10 15

Ser 316 48 PRT 人工序列 <210> <211> <212> <213> <220> <223>合成肽 <400> 316 lie Glu Val Trp Gin Ser His Trp Tyr Gin Ala Ala Arg Ala Leu Glu 15 10 15

Ser Thr Ser Ser Arg Leu Leu Pro Met Arg Pro Pro Pro Ser lie Cys 20 25 30 • 112· 121612-序列表.doc 1360552

Ala Gin lie Glu Gly Pro Thr Leu Pro Gin Arg Met Ala Ala Arg Ala 35 40 45 <210> 317 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 317 lie Glu Gly Trp Thr Trp Gin Phe Tyr Ala His Pro Gin Gly Asp His 15 10 15 一 Ser <210> 318 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 318 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Leu Arg Lys Arg His 5 10 15

Ser <210> <211> <212> <213> <220> <223〉 <400> 319 17

PRT 人工序列合成肽 319 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Leu Arg Leu Gly His 15 10 15 -113 - 121612-序列表.doc 1360552

Ser <210> 320 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 320 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Leu Met Gly Phe Pro His 15 10 15

Ser <210> 321 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 321 lie Glu Gly Trp lie Trp Arg Gin Trp Leu Met Gin Thr Leu Trp His ▲ 1 5 10 15

Ser <210> 322 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 322 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Ala Met Arg Lys Asn His •114- 121612-序列表.doc 1360552 10 15

Ser <210> 323 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 323

He Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Lys Trp Arg Leu Ser His 1 10 15

Ser <210> 324 <211> 14 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 324 lie Glu Gly Trp Gin Glu Gly Arg Gin Ser Ala Ala Arg Ala <210> 325 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 325

He Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Arg Trp Leu Lys Tyr His 15 10 15 -115 - 121612·序列表.doc 1360552

Ser <210> 326 <211> 56 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 326 lie Glu Gly Asn Tyr Trp Phe Trp Gin Gin Val Gly Gin Glu Asn Thr 15 10 15

Leu Ser Arg Glu Trp lie Gin Thr Leu Gly Gin Lys Tyr Trp Tyr Arg 20 25 30

Pro Pro Ser lie Cys Ala Gin lie Glu Gly Trp Ser Arg His Gin His 35 40 45

Tyr Ser Ala Met Ser Gly His Ser 50 55 <210> 327 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 327 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Leu Trp Arg Leu Gin His 15 10 15

Ser <210> 328

<211> 17 <212> PRT 116- 121612-序列表.doc 1360552 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 328 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Met Leu Arg Arg His His 15 10 15

Ser <210> 329 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 329 lie Glu Gly Pro Thr Phe Lys Gin Trp Gin Arg Leu Arg Lys Asn His 15 10 15

Ser 330 14 PRT 人工序列 <210> <211〉 ▲ <212〉 • <213> <220> <223>合成肽 <400> 330 lie Glu Gly Leu Leu Ser Gin Leu Trp Gin Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 331 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> 117· 121612·序列表.doc 1360552 <223>合成肽 <400> 331 lie Glu Gly Pro Ser Leu Pro Glu Trp Leu His Val Trp Arg His His 15 10 15

Ser <210> 332 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 332 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Ala Glu Arg Arg Lys His 15 10 15

Ser <210> 333 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 ΛΛ <220> <223>合成肽 <400> 333 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Ala Leu Leu Arg Ser His 15 10 15

Ser <210> 334 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 118- 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 334 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Ala Gin Arg Arg Glu His 15 10 15

Ser

<210> 335 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 335 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Leu Tyr Arg Arg Ala His 15 10 15

Ser 336 17 PRT 人工序列 <210> <211> 座 <212> • <213> <220> <223>合成肽 <400> 336 lie Glu Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Arg Gin Arg Arg Gin His 15 10 15

Ser <210> 337 <211> 14 121612·序列表.doc - 119- 1360552 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 337 lie Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 338 <211> 33 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 338

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Ala Val Pro Gin Gly Pro Thr Leu Lys 15 10 15

Gin Trp Leu Leu Trp Arg Arg Cys Ala His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30

Ser 339 33 PRT 人工序列在 <210〉 <211> <212〉 <213> <220> <223>合成肽 <400> 339

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Tyr Cys Asp Glu Gly Pro Thr Leu Lys 1 5 10 15

Gin Trp Leu Val Cys Leu Gly Leu Gin His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30 •120- 121612-序列表.doc 1360552 * Ser <210> 340 <211> 33 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 340

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg 15 10 15

Glu Trp Leu Gin Cys Arg Arg Met Gin His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30

Ser <210〉 341 <211> 33 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 341

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys 15 10 15

Gin Trp Leu Gin Cys Val Arg Ala Lys His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30

Ser <210> 342 <211> 33 <212> PRT <213>人工序列 121612-序列表.doc - 121 _ 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 342

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Gly Cys Arg Ser Gly Pro Thr Leu Arg 15 10 15

Glu Trp Leu Ala Cys Arg Glu Val Gin His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30

Ser <210> 343 <211> 33 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 343

Tyr Ser His Cys Ala Gin Gly Thr Cys Glu Gin Gly Pro Thr Leu Arg 15 10 15

Gin Trp Leu Leu Cys Arg Gin Gly Arg His Ser Leu Glu Thr Val Glu 20 25 30

Ser <210> 344 <211> 275 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 344

Ala Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser 15 10 15 -122· 121612-序列表.doc 1360552

Gin Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro 20 25 30

Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg 35 40 45

Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu 50 55 60

Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val 65 70 75 80

Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gin Gly Pro

Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro 100 105 110

Gly Cys Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala 115 120 125

Ala Tyr Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser 130 135 140

Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu 145 150 155 160

Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly 165 170 175

Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gin Gly Ser Gin Glu 180 185 190

Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gin Glu Pro Ser 195 200 205

Gin Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser lie Leu Arg Val Ala Ala 210 215 220 121612-序列表.doc -123 - 1360552

Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu 225 230 235 240

Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gin Lys Thr lie Asp Arg Leu Ala Gly 245 250 255

Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly 260 265 270

Thr Cys Tyr 275

<210> 345 <211> 262 <212> PRT 響^ <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400> 345

Asp Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser 15 10 15

Gin Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys 20 25 30

His Pro Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu 35 40 45

Gly Ser Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala 50 55 60

Ser Gly Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val 65 70 75 80

Gin Gly Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser 85 90 95

Val Leu Pro Gly Cys Ala Gin Pro Trp Asn His Gly Glu Thr Phe Thr 100 105 110 -124- 121612·序列表.doc 1360552

Cys Thr Ala Ala His Pro Glu Leu Lys Thr Pro Leu Thr Ala Asn lie 115 120 125

Thr Lys Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro 130 135 140

Pro Ser Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu 145 150 155 160

Ala Arg Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gin Gly 165 170 175

Ser Gin Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gin 180 185 190

Glu Pro Ser Gin Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser lie Leu Arg 195 200 205

Val Ala Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val 210 215 220

Gly His Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gin Lys Thr lie Asp Arg 225 230 235 240

Leu Ala Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu 245 250 255

Val Asp Gly Thr Cys Tyr 260 <210> 346 <211> 253 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 346

Glu Gly Lys Gin Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gin Val Gin Ala -125· 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu 20 25 30

Thr lie Lys Glu Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gin Gin Asn Ala Ser 35 40 45

Ser Met Cys Val Pro Asp Gin Asp Thr Ala lie Arg Val Phe Ala lie 50 55 60

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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Gly Gly Trp Met Met Glu Gly 195 200 205

Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala Arg Tyr Gly Gly Asn 210 215 220

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr A 225 230 235 240 Φ

Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 422 <211> 250 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 422

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu •233 · 121612-序列表.doc 1360552 15 10 15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30

Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80

IT

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val ▼ 145 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Gly Gly Ala Trp Met Glu Gly 195 200 205

Pro Thr Leu Arg His Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ala Tyr Gly Gly Asn - 234 - 121612-序列表.doc 1360552 210 215 220

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 225 230 235 240

Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210〉 423 <211〉 183 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 423

Glu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 15 10 15

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 20 25 30

Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 35 40 45

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 50 55 60 ♦

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 65 70 75 80

Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 85 90 95

Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 100 105 110

Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin 115 120 125 - 235 - 121612-序列表.doc 1360552

Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 130 135 140

Thr Lys Asn Gin Val Ser Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 145 150 155 160

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 165 170 175

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 180 <210> 424 <211> 205 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 424

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr lie Thr 15 10 15

Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp lie Ser Gin Asn Asp 20 25 30

Pro Glu Val Arg Phe Ser Trp Phe He Asp Asp Val Glu Val His Thr 35 40 45

Ala Gin Thr His Ala Pro Glu Lys Gin Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser 50 55 60

Val Ser Glu Leu Pro lie Val His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr 65 70 75 80

Phe Lys Cys Lys Val Asn Ser Gly Ala Phe Pro Ala Pro lie Glu Lys 85 90 95

Ser lie Ser Lys Pro Glu Gly Thr Pro Arg Gly Pro Gin Val Tyr Thr 100 105 110 -236- 121612-序列表.doc 1360552

Met Ala Pro Pro Lys Glu Glu Met Thr Gin Ser Gin Val Ser lie Thr 115 120 125

Cys Met Val Lys Gly Phe Tyr Pro Pro Asp lie Tyr Thr Glu Trp Lys 130 135 140

Met Asn Gly Gin Pro Gin Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met 145 150 155 160

Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys 165 170 175

Glu Thr Trp Gin Gin Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 180 185 190

Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 195 200 205 <210> 425 <211> 204 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ^ <220> <221> misc.feature <222> (9)..(9) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223〉Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> mi sc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature 237 - 121612-序列表.doc 1360552 <222> (17)..(17) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (30)..(31) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (38)..(38) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (43)..(43) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (48)..(48) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (50)..(50) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220〉 <221> misc_feature • <222> (52)..(54) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220〉 <221> misc_feature <222〉（56)..(56) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc—feature <222> (58)..(58) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (62)..(62) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 -238 - 121612-序列表.doc 1360552 <220> <221> misc_feature <222> (64)..(64) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (67)..(67) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc一feature <222> (72)..(72) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> mi sc一feature <222> (79)..(79) 攀 <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (85)..(87) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (89)，，（89) <223〉Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222〉（100)..(101) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 ΛΛ <220> <221> misc一feature <222〉（103)..(103) <223〉Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (106)..(106) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220〉 <221> misc_feature <222> (113)..(113) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature •239 121612-序列表.doc 1360552 <222> (115)..(115) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (121)..(122) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (136)*.(136) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220〉 <221> raisc_feature <222> (139)..(140)

<223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <221> misc_feature <222〉（143)·,(144) <223〉Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (149)..(150) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222〉（154)..(154) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature flP <222> (158)..(158) W <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (172)..(172) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222〉（174) "(174) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc.feature <222> (176)..(177) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 -240- 121612-序列表.doc 1360552 <220> <221> misc_feature <222> (183)..(183) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> raisc_feature <222> (199).·(199) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <220> <221> misc_feature <222> (204)..(204) <223> Xaa可爲任何天然產生之胺基酸 <400> 525

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Lys Xaa Lys Asp Xaa Leu Xaa lie Ser 1 5 10 15

Xaa Thr Pro Xaa Val Thr Cys Val Val Val Asp lie Ser Xaa Xaa Asp 20 25 30

Pro Glu Val Lys Phe Xaa Trp Phe lie Asp Xaa Val Glu Val His Xaa 35 40 45

Ala Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Gin Xaa Asn Ser Thr Xaa Arg Xaa 50 55 60

Val Ser Xaa Leu lie Leu His Xaa Asp Trp Leu Asn Gly Lys Xaa Phe 65 70 75 80

Lys Cys Lys Val Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Pro Ala Pro lie Glu Lys Ser 85 90 95 lie Ser Lys Xaa Xaa Gly Xaa Pro Arg Xaa Pro Gin Val Tyr Thr Leu 100 105 110

Xaa Pro Xaa Lys Asp Glu Leu Thr Xaa Xaa Gin Val Ser lie Thr Cys 115 120 125

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Xaa Asp lie Xaa Xaa Glu Trp Xaa Xaa 130 135 140 121612·序列表.doc -241 · 1360552

Asn Gly Gin Pro Xaa Xaa Asn Tyr Lys Xaa Thr Pro Pro Xaa Leu Asp 145 150 155 160

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Xaa Val Xaa Lys Xaa 165 170 175

Xaa Trp Gin Gin Gly Asn Xaa Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala 180 185 190

Leu His Asn His His Thr Xaa Lys Ser Leu Ser Xaa 195 200 秦 <210> 426 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 426

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn lie 1 5

<210> <211> <212> <213> <220> <223> 427 9 PRT 人工序列合成肽 <400> 427

Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val 1 5 <210> 428 <211> 2 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 242- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 428

Pro Pro 1 <210> 429 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 429

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 一1 <210> 430 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <400> 430 Ser His Glu 1

麵 <210> 431 fflP <211> 4 ▼ <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 431 Val His Asn Ala 1 <210> 432 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 •243 121612·序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <400> 432

Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 1 5 <210> 433 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <400> 433 Tyr Asn Ser 1

<210> 434 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 434

Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 1 5 10 <210> 435 <211> 16 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 435

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys 1 5 10 15 <210> 436 -244- 121612·序列表.doc 1360552 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 436 Asn Lys Ala <210> 437 <211> 5 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223〉合成肽 <400> 437

Asp Glu Leu Thr Lys 1 5 <210〉 438 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽座 <400> 438 Φ

Leu Thr Lys <210> 439 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成肽 <400> 439

Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 1 5 -245 121612·序列表.doc

1360552 <210> 440 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成狀 <400> 440 Glu Asn Asn 1 <210> 441 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 441 Thr Thr Pro Pro

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 1 5 10 <210> 442 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> 胃<223〉合成肽 <400> 442

Val Leu Asp Ser Asp 1 5 <210> 443 <211> 9 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 -246- 121612-序列表.doc 1360552 <400> 443

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val 1 5 <210> 444 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 444

Gin Gly Asn 1 <210〉 445 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 445

Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu 1 5 <210> 446 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400〉 446

Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr 1 5 <210> 447 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 -247 121612-序列表.doc 1360552 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 447

Val Val His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 1 5 10 <210> 448 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 448

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys 15 10 15

Gly Gin Pro Arg Glu Pro 20

<210> 449 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 449

Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys 15 10 15

Gly Gin Pro Arg Glu Pro 20 <210> 450 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 248 - 121612-序列表.doc 1360552 <400> 450

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser lie Glu Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 15 10 15

Glu Pro <210> 451 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> A <223>合成肽 <400> 451

Glu Glu Met Thr Lys 1 5 <210> 452 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 452

Ser Gly Gin Pro Glu Asn Asn <210> 453 <211> 11 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 453

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser 1 5 10 -249- 121612-序列表.doc 1360552 <210> 454 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 454

Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys Ser Arg 15 10 15

Ala Gin W <210> 455 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <400〉 455

Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys Gin Arg 15 10 15

Ala Gin

<210> 456 <211> 18 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 456

Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Gin Gin Cys Gly Arg 1 5' 10 15

Ala Gin -250- 121612·序列表.doc

Claims

1360552 第096122147號專利申請案中文申請專利範圍替換本(100年7月）十、申請專利範圍： 1. 一種與mpl受體結合之化合物，其中該化合物係選自由 SEQ ID NO : 353-422組成之群。 2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，並混雜一可與其醫藥學上可接受之載劑。 3. —種聚核苷酸，其編碼如請求項1之化合物。 4. 一種載體，其包含如請求項3之聚核苷酸。 5. —種宿主細胞，其包含如請求項4之載體。 _ 6. 一種產生與mpl受體結合之化合物之方法，其包含使如請求項5之宿主細胞在合適之營養培養基中生長，及自該細胞或營養培養基分離該化合物。 121612-1000713.doc