TWI343417B - Androgen receptor complex-associated protein - Google Patents
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Description
五 L，發明說明（1) 發明所屬之技術領域 本發明係有關於雄性素受 有關於一種偵測人類雄性素成 :物相關蛋白，特別是 )基因表現的引子及探針&體複合物相關蛋白（ARCAP 先前技術 目前已鑑定出在癌細胞中的旦 數種基因。據推測，此類基因 =較正常細胞為高的 癌症診斷之標的基因。相較於盆二1將可提供抗癌藥物及 細胞上的類固醇受胃（例如雄=徤康肝細胞，肝癌 多。 京又體）的數量顯然較 -般而言，類固醇賀爾蒙為發揮 斑其專一性的核受體报Λ $人此 、生理作用’係错由 ,、再寻㈣h又體形成稷合物以作 物與類固醇反應基因之促進子上禾因子17亥複合 r㈣睹符庳开去、特疋的核替酸序列結合 (類固知反應7L素），&而促進上述基因之轉錄。 發明内容 有鑑於此，本發明之目的為提供用於情測人類雄 受體複合物相關蛋白（ARCAP )基因表現的引子及探針。t 本發明之基礎在於一人類蛋白質的發現，該蛋白質於 肝癌細胞有過度表現（相較於其鄰近的健康肝細胞而古； )，且其與雄性素受體結合而增加該受體對雄性素反^基 因的轉錄活化能力。因之，將上述新發現的人類蛋白g & 之為雄性素受體複合物相關蛋白（ARCAP )。兹將完整的
]〇57-5787-PF(Nl)；AIicewu.ptd
1343417 五、發明說明（2) 人類雄性素受體複合物相關蛋白之cDNA序列（稱之為SEQ I D NO : 1 )顯示如下，其中起始碼與結束碼係以下標線標 示之。 ΪΤΑΑΑ Γ&ΤΑΑ CCGGCTCAGGCAGAGCCATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCCACACCTGTTGTGGGACGTGAGGAAMGGTCCCTC GGGCTGGAGGACCCGTCCCGGCTGCGGAGTCGCTACCTGGGAAGAAGAGAATTTATCCAAAGATTAAAACTrGA AGCAACCCrrAATGTGCATGATGGTTGTGTTAATACAATCTGTrGGAATGACACTGGAGAATATAmTATCTG GCTCAGATGACACCAAATTA&TAATTAGTAATCCTTACAGCAGAAAGGTTTTGACAACAATTCGTrCAGGGCAC CGAGCAAACATATTTAGTGCAAAGTTCTTACCTTGTACAAATGATAAACAGATTGTATCCTGCTCTaCAOATGG ACTAATATTTTATACCAACGTTGAGCAAGATGCAGAAACCAACAGACAATGCCAAnTACGTCTCATTATGGAA CTACTrATGAGATTATGACTCTACCCAATGACCCTTACACTnTCTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGTTAGG TGGTITGATACAC GCATCAAAACTAGCTGCA CAAAAGAAGATTGTAAAGATGATATnTAATrAACTGTC GAC G TGCTGCCACGTCTGTTGCTATTTGCCCACCAATACCATATTACCTTGCTGTTGGTrGTTCTGACAGCTCAGTAC GAATATATGATCGGCGAATGCTGGGCACAAGAGCTACAGGGAATTATGCAGGTCGAGGGACTACTGGAATGGTT GCCCGnTTATTCCTTCCCATCTTAATAATAAGTCCTCCAGAGTGACATCTCTGTGTTACAGTGAAGATGGTCA ACAGATrCTCGTTAGTTACTCTTCAGATTACATATATCTTTTrGACCCGAAAGATGATACAGCACGAGAACTTA AAACTCCTTCTGCGGAAGAGAGAAGAGAAGAGTTGCGACAACCACCAGTTAAGCGTrrGAGACTTCGTGGTGAT TGGTCAGATACTGGACCCAGAGCAAGGCCGGAGAGTGAACGAGAACGAGATGGAGAGCAGAGTCCCAATGTGTC ATTGATGCAGAGAATGTCTGATATGTTATCAAGATGGTTTGAAGAAGCAAGTGAGGTTGCACAAAGCAATAGAG GACGAGGAAGATCTCGACCCAGAGGTGGAACAACTCAATCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTCCCATCAAGT CCTGATTTGGAAGTGAGTGAAACTGCAATGGAAGTAGATACTCCAGCTGAACAATTTCTTCAGCCTTCTACATC CTCTACAATGTCAGCTCAGGCTCATTCGACATCATCTCCCACAGAAAGCCCTCATTCTACTCCTTTGCTATCTT CTCCAGACAGTGAACAAAGGCAGTCTGTTGAGGCATCTGGACACCACACACATCATCAGTCTGATAACAATAAT GAAAAGCTGAGCCCCAAACCAGGGACACGTGAACCAGTTTTAAGTTTGCACTACAGCACAGAAGGAACAACTAC AAGCACAATAAAACTGAACnTACAGATGAATGGAGCAGTATACCATCAAGTTCTAGAGGAATTGGGAGCCATT GCAAATCTGAGGGTCAGGAGGAATCTTTCGTCCCACAGAGCTCAGTGCAACCACCAGAAGGAGACAGTGAAACA AAAGCTCCTGAAGAATCATCAGAGGATGTGACAAAATATCAGGAAGGAGTATCTGCAGAAAACCCAGTTGAGAA CCATATCAATATAACACAATCAGATAAGTTCACAGCCAAGCCATTGGATTCCAACTCAGGAGAAAGAAATGACC TCAATCTTGATCGCTCTTGTGGGGTTCCAGAAGAATCTGCTTCATCTGAAAAAGCCAAGGAACCAGAAACTTCA GATCAGACTAGCACTGAGAGTGCTACCAATGAAAATAACACCAATCCTGAGCC 丁 CAGTTCCAAACAGAAGCCAC TGGGCCTTCAGCTCATGAAGAAACATCCACCAGGGACTCTGCTCTTCAGGACACAGATGACAGTGATGATGACC CAGTCCTGATCCCAGGTGCAAGGTATCGAGCAGGACCTGGTGATAGACGCTCTGCTGTTGCCCGTATrCAGGAG TTCTTCAGACGGAGAAAAGAAAGGAAAGAAATGGAAGAArrGGATACTrrGAACATTAGAAGGCCGCTAGTi AATGGTTTATAAAGGCCATCGCAACTCCAGGACAATGATAAAAGAAGCCAATTTCTGGGGTGCTAACTm TGAGTGGTTCTGACTGTGGCCACAmTCATCTGGGATCGGCACACTGCTGAGCATTrGATGCTTCTGGAACCT GATAATCATGTGGTAAACTGCCTGCAGCCACATCCGTTTGACCCAATnTAGCCTCATCTGGCATAGATTiTGA CATAAAGATCTGGTCACCATrAGAAGAGTCAAGGATTTTTAACCGAAAACTTGCTGATGAAGTrATAACTCGAA ACGAACTCATGCTGGAAGAMCTAGAAACACCATTACAGTrCCACCCTCTTTCATGTTGAGGATGTTGGCTTCA CTTAATCATATCCGAGCTGACCGGTTGGAGGGTGACAGATCAGAAGGCTCTGGTCAAGAGAATGAAAATGAGGA 丁&AGGAATAATAAACTCTTTTTGGCAAGCACTTAAATGTTC 丁 GAAATTTGTATAAGACATITATTATA' •TTTTTGl .TTGTAT. AAAGTGCAATAmTC 丨 AAAATGTTGCTTCAAA·
TTTTTT GGAGTTmCCCTTTTTTTGGGATAACCTAACA AAAACAAAACTAGCAGAATGTTTTTAAAACTT CCCTAAC CTTCAAATGTGGGAGCTTGGA .TAAATT 丁 CTACACHGCCATITGCATG _ TCTTTACAGAGCnTAGTGCAATnTAAGGTTATGG· TTGGTTTGGAATGATTGTGTGC ATGAATTTG GGAGA' TTTGCCGTGTATGAGGAGTGCTAGAAAATGC TCAATGTrGAAGAATAATTTTCATCATAGTG. TTTGTTGCnTCTAATTAAAGAAACTGGTTGmTAAAAAAAAAAAAAAGGAATTC (SEQ ID N0:1) 本發明提供一分離的核酸，其一股可於嚴格環境下與
第5頁 1057.5787-PF(NI);Alicewu.ptd 1343417 ------ r 五、發明說明（3) —' ------
ID NO:l^^SEQ . 互補序列。上述核酸之長度至少為1 5個枯：y；於 )叫如.至少30、50、1(J〇、200、500、1 000 個核 g 酸夂
5X 士上^人之雜合的「嚴格環境」，係指於攝氏65度' '，口 ，繼之於攝氏45度、〇. 1 χ SSC中清洗。 处二，「分離的核酸」係指-㈣，其結構與任何自 酸不同，亦與任何散佈於至少三個不同= 涵·‘ r图？ f體核酸片段不同。0此「分離的核酸：-詞 毕色二NA'舌下例：（a ) 一DNA分子，其具有-自缺生成 木色體DNA分子之部分序列，曰…、生成 該自然生成染色體DNA分子力*於其兩翼之基因序列與 序列不同；色)體二;子4生物體中存在時之兩翼基因 於-原核或真核生物中，刀使係置於一載體中’或置 的栽體DNA或染色體DNA不同于^置入後之分子與自然生成 如：cDNA、染色體片段、酵素)—分離的分子’例 制片段；（d) 一重組核酸序素連鎖反應生成之片段、或限 丨» 分，亦即，載有一融合蛋白質^係為一雜合基因之一部 存在於下列混合物中的核酸（的基因。上述定義特別排除 不同轉染細胞；或⑴i )不回）不同DNA混合物；（i i ) 如cDNA或染色體DNA之DNA基因°庫細胞株，例如存在於類似 本發明提供之核酸可以用者 組織或細胞中ARCAP mRNA是；s： J·肝癌之0斷其係判斷— 作為引子，用於以酵素連鎖表現。上述核酸可以 …為基礎之方法，亦可作為
1343417 五、發明說明（4) 探針，用於核酸墨潰方法（例如北方墨潰法）。 以下列舉數個由人類ARCAP cDNA序列中選出的酵素連 鎖反應引子對： (1) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCCA (SEQ ID N0:2)，及 ACAGTTCCATCTTCACCACAAGAGAG (SEQ ID NO:10)； (2) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID N0:2)，及 CCGATCATATATTCGTACTGAGCTGT (SEQ ID N0:11); (3) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID N0:2)，及 GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATCTGA (SEQ ID N0:12)； 鲁 (4) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID N0:2)，及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID N0:13); (5) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID N0:2)，及 GAGGTCATTTCTTTCTCCTGAGTTGGA (SEQ ID N0:14); (6) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID Ν0··2)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID N0:15); (7) ATGTCTCGGGGTGGCTCCTACCC (SEQ ID N0:2)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16); (8) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID N0..3)，及 CCGATCATATATTCGTACTGAGCTGT (SEQ ID N0:11); (9) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID N0:3)，及 GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATACTGA (SEQ ID NO:12); (10) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID N(h3)，及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID N0:13); (11) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID NO:3)，及
1057-5787-PF(Nl);Alicewu.ptd 第7頁 1343417 五、發明說明（5) GAGGTCATTTCTTTCTCCTGAGTTGGA (SEQ ID NO:14); (12) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID N0:3)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID N0:15); (13) ATGACTGTACCCAATGACCCTTACAC (SEQ ID N0:3)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16); (14) ACAGCTCAGTACGAATATATGATCGG (SEQ ID N0:4)，及 GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATACTGA (SEQ ID NO:12); (15) ACAGCTCAGTACGAATATATGATCGG (SEQ ID NO:4)，及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID NO:13); (16) ACAGCTCAGTACGAATATATGATCGG (SEQ ID N0:4)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID NO:15); (17) ACAGCTCAGTACGAATATATGATCGG (SEQ ID NO:4)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID NO:16); (18) CTACTGGAATGGTTGCCGTT (SEQ ID NO:5)，及 GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATACTGA (SEQ ID NO:12); (19) CTACTGGAATGGTTGCCGTT (SEQ ID NO:5)，及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID NO:13); (20) CTACTGGAATGGTTGCCGTT (SEQ ID NO:5)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID NO:15); (21) CTACTGGAATGGTTGCCGTT (SEQ ID NO:5),及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID NO:16); (22) ATGCAGAGAATGTCTGATATGTTATC (SEQ ID NO:6)，及 GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATACTGA (SEQ ID NO:12); (23) ATGCAGAGAATGTCTGATATGTTATC (SEQ ID NO:6)，及
1057-5787-PF(Nl);A1icewu.ptd 第 8 頁 1343417 五、發明說明（6) ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID N0:13); 及 (24) ATGCAGAGAATGTCTGATATGTTATC (SEQ ID N0:6), TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID N0：15); (25) ATGCAGAGAATGTCTGATATGTTATC (SEQ ID N0:6)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16)； (26) TCCAACTCAGGAGAAAGAAATGACCTC (SEQ ID N0:7)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID N0:15); (27) TCCAACTCAGGAGAAAGAAATGACCTC (SEQ ID N0:7)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16); _ (28) GCCACTGGGCCTTCAGCTCA (SEQ ID N0:8)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16)； (29) GTGCTAACTTTGTAATGAGTG (SEQ ID N0:9)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID N0:16); (30) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0M7)，及 CCGATCATATATTCGTACTGAGCTGT (SEQ ID N0:11)； 及 (31 )CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17), AACGGGCAACCATTCCAGTAG (SEQ ID N0:18); 及 (32) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17), GACCGTAGGAAGAGTTGAAATATCTGA (SEQ ID N0:12); (33) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17),及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID N0：13); (34) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17)’ 及 GAGGTCATTTCTTTCTCCTGAGTTGGA (SEQ ID N0:14); (35) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17)’ 及
1057-5787-PF(Nl);Alicewu.ptd 第9頁 1343417 五、發明說明（7) TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID N0:15)； (36) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID N0:17)，及 CACTCATTACAAAGTTAGCAC (SEQ ID NO：19); (37) CTCTCTTGTGGTGAAGATGGAACTGT (SEQ ID NO:17)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID NO：16)； (38) TCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTC (SEQ ID N0:20)，及 ACTGGTTCACCTGTCCCTGGTTTGG (SEQ ID NO:13); 及 (39) TCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTC (SEQ ID N0:20), GAGGTCATTTCTTTCTCCTGAGTTGGA (SEQ ID NO:14); 及 (40) TCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTC (SEQ ID N0：20), TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID NO:15); (41) TCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTC (SEQ ID N0:20)，及 CACTCATTACAAAGTTAGCAC (SEQ ID NO:19); (42) TCAGATATTTCAACTCTTCCTACGGTC (SEQ ID N0:20)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID NO：16); (43) CCAAACCAGGGACAGGTGAACCAGT (SEQ ID N0..21)，及 GAGGTCATTTCTTTCTCCTGAGTTGGA (SEQ ID NO:14); (44) CCAAACCAGGGACAGGTGAACCAGT (SEQ ID NO:21)，及 TGAGCTGAAGGCCCAGTGGC (SEQ ID NO:15); (45) CCAAACCAGGGACAGGTGAACCAGT (SEQ ID NO:21),及 CACTCATTACAAAGTTAGCAC (SEQ ID NO:19); (46) CCAAACCAGGGACAGGTGAACCAGT (SEQ ID NO:21)，及 TTATTCCTCATCCTCATTTTCATTCTCTTG (SEQ ID NO:16)； (47) GCCACTGGGCCTTCAGCTCA (SEQ ID NO:22)，及
1057-5787-PF(N1);A1icewu.ptd 第10頁 1343417 五、發明說明（8) CACTCATTACAAAGTTAGCAC (SEQ ID N0:19). 本發明亦提供一對放大引子，其包含第一引子及第二 引子，其中每一引子長度為20至40個核苷酸（例如：20至 35個核苷酸或20至30個核苷酸）。上述第一引子及第二引 子，係可以為：該第一引子包含SEQ ID NO: 2，該第二引 子包含下列序列之一：SEQ ID NO: 10、11、12、13、14、 15、16 ;該第一引子包含SEQ ID N0:3，該第二引子包含 下列序列之一 ：SEQ I D NO : 1 1 ' 1 2 ' 1 3、1 4、1 5、1 6 ;該 第一引子包含SEQ ID NO: 4，該第二引子包含下列序列之 一：SEQ ID N0:12、13、15、16 ;該第一引子包含 SEQ ID NO: 5，該第二引子包含下列序列之一：SEQ ID NO: 12、 13、 15、16 ;該第一引子包含SEQ ID NO: 6，該第二引子 包含下列序列之一：SEQ ID NO: 12、13、15、16 ;該第一 引子包含SEQ ID N0:7，該第二引子包含SEQ ID NO: 15或 16 ;該第一引子包含SEQ ID NO: 8，該第二引子包含SEQ ID NO·· 16 ;該第一引子包含SEQ ID NO: 9，該第二引子包 含SEQ ID NO: 16 ;該第一引子包含SEQ ID NO: 17，該第二 引子包含下列序列之一：SEQ ID NO: 1 1、18、12、13、 14、 15、16、或19 ;該第一引子包含SEQ ID NO :20，該第 二引子包含下列序列之一：SEQ ID NO :13、14、15、16、 或19 ;該第一引子包含SEQ ID N0:21 ，該第二引子包含下 列序列之一 ·· SEQ I D NO Μ 4、1 5、1 6、或1 9 ;或該第一·引 子包含SEQ ID ΝΟ:22，該第二引子包含SEQ ID Ν0:19。 藉由上述引子對及一人類核酸模版，經複製放大反應
1057-5787-PF(N]);A1icewu.ptd 第11頁 1343417 五、發明說明（9)
rn^l。杉馱其可作為雜合探針用以偵測人類ARCAP ，卜一=明亦提供用以診斷肝癌的試劑組。該試劑組含至 二厂二之/子或探針。其係可包含其他内容物，例如： ΜΑ t σ酵素 '酵素連鎖反應緩衝 — 係使：能㈣至少-上述之引子或探針固定體於支Λ物，其 本發明提供—種診斷肝癌的方 _ ^ 體取得樣本（例如一類似如白 ^方法f先由一個 並測定上述樣本中枓去，球衣樣本之血液樣本）， 量，例如目關蛋白之基因表現 及雜合反應為之。豆中苦#子對及铋針進行複製放大反應 蛋白基因表現量高於一來:樣2中雄性素爻體複合物相關 患肝癌。上述個體可以Α正吊個體之樣本，則該個體罹 肝炎患者或其親Π群㈣’例如：Β型 或其親屬、肝癌患者之親〜者或…親屬、肝硬化患者 斷’其正確率高達98 %j。使用本發明方法進行肝癌診 )來進行肝癌診斷的』確交之傳統上利用〒胎蛋白（AFP 本發明亦提供判高出許多。 個肝癌患者得樣本（例二二心段的方法。該方法首先由一 本），並測定上述樣本中類似如白血球衣樣本之血液樣 因表現量，例如：分別 性素受體複合物相關蛋白之基 大反應及雜合反應為之。$述之引子對及探針進行複製放 相關蛋白之基因表現量測丄上述樣本之雄性素受體複合物 的樣本的測定結果比較，又、纟°果與取自不同肝癌階段病患 以判斷泫肝癌患者之肝癌階段。
1057-5787-PF(Nl)；A1icewu.ptd 第12頁 1343417 五、發明說明（丨〇) -------- 明以ί::ί ί他特徵和益處’將說明於下列發明詳細說 明以及肀清專利範圍中。 實施方式 “上發明係I關於一新鑑定的雄性素受體複合物相關蛋白 ，二CAP )之基因’相較於正常肝細胞，其於肝癌細胞有 里ί除了表現篁差異之外，亦發現雄性素受體複合 物相關蛋白與雄性音喹辦纴人而秘* — ' 丨土 I又篮、，‘〇合而增加该跫體的轉錄活化能 力。上述發現意味著，A r C A P it i — f4 μ· * 活化有絲分裂基因其传二精雄由^ 促進子包含一雄性基因（亦即’其 度表現會增強雄性素媒；^性’A·之過 , I 素反應有絲分裂基因的轉 矣；頦今吨A 致癌症；其亦意味著，抑制ARCAP之 ί 雄性素反應有絲分裂基因的表 現，進而使付癌細胞回復到較正 係為一新的癌症藥物標的。 几u此mlap ARCAP分子可以作為：里 先兆之標記、疾病誘因之標”吊或狀況的標記、疾病 體之藥理基因特性之標記。使：：,之標1己、或-個 測ARCAP分子之有無或含量起*用本文所述之方&’可以偵 内生物狀態。舉例言之，將之關聯於至少一種細胞 物，以檢查至少-種異常^分子可以作為代表標記 況。此謂之「代表標記=病狀況或者導致疾病的狀 己」係為一目標生化標記，其係與疾 1343417
五、發明說明（11)
病或異常狀況之有無相關，或者與疾病之病程相關（例如 肝腫瘤之有無）。此類標記物之有無或含量係與該疾病無 關。因此，該標記物可用於指示一特定療程是否能夠減輕 一異常或疾病狀况。代表標記特別用於：當—異常或疾病 狀況之有無或發展程度難以用一般方法得知時（例如旱期 腫瘤），或者當欲在一疾病發展到具有δ*床潛在危險之刖 得知其疾病發展狀況時（例如：使用膽固醇量做為代表楳 記來評估心血管疾病 '或者使用Η I V RNA量做為代表標記 來分析Η I V的感染狀況，使得能在心肌梗塞或已發病的愛 滋病等不良臨床結果出現之前得知疾病狀況）。代表標記 物之使用例包括下列已知文獻：Κ ο 〇 m a n e t a 1 · ( 2 0 0 0 )
J. Mass Spectrom. 35:258-264 ; James (1994) AIDS
Treatment News Archive 209 。 此謂之「藥 其特別與藥物 含量係與該藥 標記物之有無 性。例如，一 組織内的濃度 係與該藥物含 標記物而得知 學標記物之有 此該標記物之 對代謝速率。 AKCAP分子亦可做為樂物動力學標記物（ 物動力學標記物」係為一目標生化標記物， 效用有關聯。此藥物動力學標記物之有無或 物所針對的疾病無關；因此，該藥物動力學 或含量可用於指示一個體中藥物之有無或活 藥物動力學標記物可以指示該藥物於—生物 其中該標記物於該組織中是否被表現及轉譯 量相關。如此一來，即可藉由該藥物動力^ 該藥物的分佈或吸收。同樣地，該藥物動= 無及含量亦可與該藥物之代謝產物相關，如 有無或含量可以指示出該藥物於細胞内的相
1057-5787-PF(N1);Ali ccwu.ptd 第14頁 1343417 五、發明說明（12) 藥物動力學標記物特別用於增進藥物效用測量的敏感度’ 尤其是在藥物以低劑量施予時。即使是小量的藥物也可能 足以造成標記物（例如ARCAP標記物）多次的轉錄或表 現，而經過複製放大的標記物，其量較高而較藥物本身更 容易被偵測。而且，該標記物本身的性質也使得其更容易 被偵測，舉例言之，依據本文所述方法，可以在一免疫基 礎偵測方法中使用ARCAP抗體，來偵測ARCAP蛋白標記物， 或者可以使用一ARCAP專一性放射探針來偵測一 ARCAP mRNA標記物。而且，使用藥物動力學標記物可以在可直接 觀察的範圍以外，實現以機制為基礎的藥物治療風險預 測。藥物動力學標記物之使用例包括下列已知文獻： Matsuda et al. US 6,033,862 ；Hattis et al. (1991) Env. Health Perspect. 90:229-238 ；Schentag (1999) Am. J. Health-Syst. Pharm. 56 Suppl. 3:S21-S24 ； Nicolau (1999) Am. J. Health-Syst. Pharm. 56 Suppl. 3:S16-S20 。 ARCAP分子亦可作為藥理基因標記物。此謂之「藥理 基因標記物」係為一目標生化標記物，其與個體之專一臨 床藥物反應或感藥性有關聯（其例參見：McLeocl e t a丄.
(1999) Eur. J. Cancer 35:1650-1652 )。此藥理基因標 j物之有無或含量係與投藥前針對該個體對特定藥物（或 藥物群）的反應之預測有關。針對一個體測量至少一種藥 理基因標記物之有無或含量，其測量結果可藉以選擇對該 個體最適合或預測療效最大的藥物治療。舉例而言，根據
1057-5787-PF(N1)；AIicewu.ptd 第15頁 1343417 五、發明說明（13) 一個體中特定腫瘤標記物的RNA或蛋白質（例如ARCAP蛋白 或RNA)的有無及含量，可以選取一較佳的藥物或療程， 來治療該個體可能罹患的該特定腫瘤。同樣地，ARCAP DNA上一特定序列突變之有無可能與ARCAP藥物反應有關。 如此一來，藥理基因標記物之使用，可以使得無須實際嘗 試治療，即可對一個體選擇施予一最適當的治療。 該ARCAP DNA的表現量係可以藉由以一引子對進行複 製放大為之，該引子對例如：一引子為SEQ ID NO: 2，另 一引子為SEQ ID N0:10、11、12、13、14、15、或 16 ; — 引子為SEQ ID N0:3，另一引子為下列序列之一：SEQ ID N0:11 、12 、13 、14 、15 、或16 ; —引子為SEQ ID N0:4 ， 另一引子為SEQ ID NO: 12、13 ' 15、或16 ; — 引子為SEQ ID NO: 5，另一引子為下列序列之一：SEQ ID N0M2、 13、15、或16 ; —引子為SEQ ID N0:6，另一引子為下列 序列之一：SEQ ID NO: 12、13、15、或16 ;—引子為SEQ ID NO: 7，另一引子為SEQ ID NO: 1 5 或1 6 ; — 引子為SEQ ID NO: 8，另一引子為SEQ ID NO: 1 6 ; — 引子為SEQ ID N0:9，另一引子為 SEQ ID N0:16 ; — 引子為 SEQ ID N0:17 ，另一引子為SEQ ID N0:11 、18 、12 、13 、14 、 15、16、或 19 ; 一 引子為 SEQ ID N0:20，另一引子為 SEQ ID N0:13 、14 、15 、16 、或19 ; 一引子為SEQ ID N0:21 ， 另一引子為SEQ ID NO M4、15、16、或19 ;或一引子為 SEQ ID NO: 22，另一引子為SEQ ID NO: 19。或者，其亦可 以藉由以一核酸探針進行雜合（例如北方墨潰法）反應為
1057-5787-PF(N1);A1icewu.ptd 第16頁 1343417
之，例如藉由一人類核酸模版及一上述引子對進行複製放 大反應獲得之一核酸。 上述複製放大模版可以為DNA (亦即，CDNA )或Rna (亦即完整RNA或mRNA )，其係可以為純化或未純化者。 其係可以為由一病患取得之生物樣本（例如：一類似如肝 切片之切片樣本、或類似如白血球衣樣本之血液樣本）。 一般而言，一引子之長度介於1 4到4 0個核苷酸之間 (酵素連鎖反應應用手冊，Boehringer Mannheim， 1995 ’ 37頁）》本發明亦提供引子對，其長度較上述實施 例（亦即SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO:22 )短少數個核普 酸，看仍能用以偵測人類ARCAP mRΝΑ。此類引子之鑑定， 係藉由判斷其是否可用以由一人類ARCAP核酸模版，經酵 素連鎖反應而產生一預期長度之酵素連鎖反應產物。長度 較上述實施例長的引子（例如：長度介於20到40 ' 20至 35、20至30核苷酸者），亦可用於偵測人類ARCAP μνα。 ，例而言，可以依據人類…以卩基因序列’添加額外的核 苔酸到上述引子的5，端或3，端。亦可將非人類ARCAP基因 序列添加至5，端。舉例而言，非人類…以卩基因序列為一 包含限制酵素切割位置之序列，其係可以加速該複製放大 產物的選殖。 該複製放大產物之觀察，係可藉由膠體（例如：洋菜 勝或裝丙烯酿胺凝膠（P〇lyacrylamide))電泳解析為之， 或藉由與探針雜合而為之。該探針可以固定在一固體支持 物表面’例如一膜片（如尼龍膜或硝化纖維膜）、一玻
1057-5787-PF(N]);Ancewu ptd 第17頁 1343417 五、發明說明（15) 片、或一塑膝聚合物。欲將探針固定在膜上，可以將之於 攝氏80度中烘烤或使用子外光交叉連結。該探針係可以與 被覆在玻片表面的物質（例如：聚離胺酸）共價連結《亦 可將該探針一開始就合成於一固體物質的特定位置上。參 見Schena et al.， 1995， Science 270:467; Kozal et al., 1996, Nature Medicine 2(7):753; Cheng et al., 1996, Nucleic Acid Res. 24(2):380; Lipshutz et al.，1995，BioTechniques 19(3):442; Pease et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5022; Fodor et al., 1993, 92/10092 。 來產生標定 後，藉由化 限於）：螢 )、放射性 學發光試劑 常以生物素 如Cy3或Cy5 (例如一蛋 任一端 參
Chem. 65(1
Nature 364:355; Fod 為加速該偵測之進行， 的放大產物。該標定亦 學或酵素的方法為之。 光分子（例如：榮光黃 同位素（例如32 P及125 I ) 。一膜片或一塑膠聚合 和洋地黃毒為之。破片 的螢光標定物。再者， 白或其抗體）連接到該 見Stetsenko and ρ„ ·, u ^ a 11 6 ) : 4900。 or et a 1. , WO 可以一標定的放大引子 可以於複製放大反應 標定反應劑包含（但不 或桃紅精（R h 〇 d a m i n e ) 、色度試劑、以及化 物上色度試劑之偵測， 上的偵測則常使用類似 亦可將人工標記末端 引子的5’端或該探針之 ,2000, J. Org.
兹將本發明較佳實施例 本發明，任何熟悉此項技藝 範圍内’當可做些許更動與 揭露如下，然其並非用以限定 者，在不脫離本發明之精神和 間飾，因此本發明之保護範圍
1343417 五、發明說明（16) 當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 · 由血球細胞製備白血球衣 1. 自每一樣本中抽取l〇ml之全血。 2. 分離血球細胞，其係於攝氏20度中’以3500rpm (PK-131R，ALC International S.r.l.，Italy)離心15 分鐘。 3. 利用一刻度滴管將白血球細胞（WBC )移出，並將 細胞移置於一 1 5m 1離心管中。 ’ 4. 將3倍體積的磷酸鹽緩衝液（PBS )加入白血球中 (WBC : PBS=1 : 3 )，並將之混合均勻。 ^ 5. 將4ml白血球混合液置入一 1 5ml離心管中，並加入 2ml 之Ficoll-Paciue 分離液（Ficol Ι-Paque 分離液：樣本 = 1:2)。勿擾動白血球混合液與Ficoll-Paque分離液之界 面，並確認白血球混合液置於F i c ο 1 1 - P a q u e分離液之上。 6. 於攝氏20 度中，以 3500rpm (PK-131R，ALC International S.r.l., Italy)离隹心 15 分鐘。 7. 利用一刻度滴管（2m 1 )將第二層白血球細胞移 出，並將細胞移置於一 1 5m 1離心管中。 8. 將2ml的磷酸鹽緩衝液（PBS )加入白血球中 (WBC : PBS=1 : 1 )，並將之混合均勻。 · 9. 於攝氏 20 度中，以 350 0rpm (PK-131R，ALC International S.r.l.， Italy)離心 15 分鐘 ° 1 0.移除上清液。 1 1.以1 m 1的磷酸鹽緩衝液（P B S )衝散沈澱物。
1057-5787*PF(N1)；Ai icewu.ptd
1343417 五、發明說明（17) 12.於攝氏20 度中，以12, 0〇〇rpin (PK-131R, ALC International S. r. 1. , Italy )離心 15 分鐘 〇 1 3.移除上清液’將沈澱物（此時稱之為白血球衣） 分別置於兩個微量離心管中。若需要的話可以將該白血球 衣置於攝氏零下20度中保存之。 完整RNA之分離 1. 將1 m 1的T R I ζ ο 1試劑置入含有製備完成的白血球衣 的1. 5 m 1微量離心管中。 2. 以滴管將白血球衣吸放數次使得其均勻懸浮。 3. 使上述溶液反覆通過1 8 g針頭2 0次，使得細胞破 裂。 4. 將20 0 // 1三氣甲烷至入細胞混合液中（TRIzol試劑 之5分之1體積），劇烈振盪之。 5. 將該細胞混合液置於冰（攝氏4度）中1 0分鐘。 6. 於攝氏 4 度中，以 1 2,0 0 0 rpm (PK-131R，ALC International S.r.l., Italy )離心 10 分鐘 ° 7. 將上層液（約6 0 0 μ 1之RNA液）移置於一1. 5ml微量 離心管中。 8. 將等量的（約600 " 1 )異丙醇加入該RNA液，並將 之混合均勻。 9. 將該混合液置於冰（攝氏4度）中30分鐘。 10. 於攝氏4 度中，以12, OOOrpm (PK-131R， ALC International S.r.l.， Italy)離心30 分鐘。 1 1.移除上清液，並保留RNA沈澱物。
l057-5787-PF(N]);Alicewu.ptd 第 20 頁 1343417 五、發明說明（18) 12. 將 200 el 75% 之 Alcl-DEPC (diethyl pyrocarbonate，焦端·酸二乙 SI ’Sigma)加入該 RNA 沈般 物。 13. 於攝氏 4 度中，以 12,000rpm (PK-131R，ALC International S.r.l.， Italy)離心10 分鐘。 14. 移除上清液，並保留RNA沈澱物。 15. 將10 " 1 75 %之ddH20-DEPC力〇入該RNA沈澱物，分 散之。 16.將該RNA混合液置於攝氏4度中隔夜。
上述75 %之Alcl-DEPC : 75ml純酒精與25ml之 ddl^O-DEPC混合而成，保存於攝氏4度中。 上述ddH20-DEPC : lml之DEPC與1 0 0 0ml二次蒸餾水混合 而成，高壓滅菌後保存於攝氏4度中。 反轉錄聚合酵素連鎖反應（RT_pCR) 1.將1 " 1之該RNA與99 /z 1二次蒸餾水混合，並以 RNA/DNA計算器（GeneQuant Pro Classic; Amersham
Biosciences )決定RNA濃度。每一RT_pCR必須 完整RNA。 將最終體積調整為1 7 " 2.將該RNA液與}|2〇-DEPC混合 3.將RNA液置於掘_ 奋&1Λ Α ^ ^ '攝氏6 5度中1 〇刀鐘，使其變性。 4· 1備一反轉錄混合液，其成分自令.5Χ μ _螇椒„ (6^1) ^ dNTPs r〇 , , x 刀包 3 . 5X 第一緩衝及 (l β^/ βΐ) (\ U] , ( β ) '〇llg〇~d1 )、RNA酵素抑制劑（27. 5u/ # 1 )
1057-5787-PF(N1);AIicewu.ptd
第21頁 1343417 五、發明說明（19) 變 (1^1) 'M-MLV 反轉錄酵素（200u/"l) ( 1 β 性之完整 RNA(10/zg) (17//1)。 5. 於攝氏37度中反應60分鐘’繼之置於攝氏65度中1〇 分鐘，以獲得cDNA (其係可儲存於攝氏零了2〇度中）。 6. 製備聚合酵素連鎖反應混合液，其成分包含：“Μ (1糾）、前置引子（〇.1幻）、反置引子（〇」幻）、 7ΤΡ1〇!.』么VW _聚合酵素（5U/川〔°·5"1 (2Q 應緩衝液（2.5川、二次蒸傲水 其係於1 · 0 %洋菜膠 7. 偵測聚合酵素連鎖反應產物 中以110V電泳20分鐘。 其他實施例 雖然本發明已以數個較佳實施 用以限定本發明，任何孰来此」揭路如上，然其並非 精神和範圍内，當可作各種之：f ’在不脫離本發明之 更動與湖飾皆在本發明後附之潤飾’凡所做之各種 Θ佼丨竹弋甲凊專利範圍内。
1057-5787-PF(N1)；AIicewu.ptd 第22頁 1343417
1057-5787-PF(N1);A1icewu.ptd 第23頁
Claims (1)
- 第〇9寺請 曰修(更)正本 ΓΓΜ七、申請ϋ 範-i 1‘一對引子對，其係用於高度嚴格條件下 IDΝ0·1序列之人類雄性素受體複合物相關蛋白、基因，之 包含第一引子及第二引子’其具有下列序列之—者： δ亥第一引子為SEQ ID Ν0:2，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQ ID ΝΟ:10 ' 11、12、13、14、15、16 ; 該第一引子為SEQ ID Ν0:3，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQIDN0:11、12、13、14、15、16 ; 該第一引子為SEQ ID N0:4，該第二引子為下列序 列之一 ·· SEQ ID N0:12、13、15、16 ; 該第一引子為SEQ ID N0:5，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQIDN0:12、13、15、16 ; 該第一引子為SEQ ID N0:6，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQIDN0:12、13、15、16 ; 該第一引子為SEQ ID N0:7，該第二引子為SEQ ID N0:15 或 16 ; 該第一引子為SEQ ID N0:8，該第二引子為SEQ ID NO： 16 ； 該第一引子為SEQ ID N0:9，該第二引子為SEQ ID N0:16 ； 該第一引子為SEQ ID N0:17，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQ ID NO:n、18、12、13、14、15、16、或 19 ； 該第一引子為SEQ ID NO:20，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQIDN0:13、14、15、16、或 19 ; 該第一引子為SEQIDN0:21，該第二引子為下列序 列之一 ：SEQIDN0:14、15、16、或 19 ;及 該第一引子為SEQIDNO:22,該第二引子為SEQID 第092 120042號專利申請案 23曰 專利筘.111 #槌水（100年2月 NO:19。 2.—種可用以偵測具有sEQ ID ΝΟ:1序列之人類雄性素 受體複合物相關蛋白之核酸，其係藉由申請專利範圍第1 項所述之引子對及一人類核酸模版複製放大而得。 3·—種檢查肝癌的方法，包括： 取—個體之血液樣本；及 ☆測定上述血液樣本中具有SEQ ID ΝΟ··1序列之雄性 ΐί?複合物相關蛋白之基因表現量，其係藉由以申請 圍第m1項所述之引子對複製放大或與中請專利範 圍第2項所述之核酸雜合為之， 體之ϋΓί血液樣本中基因表現量高於—來自正常個 白第3項所述之方法，其中該血液樣本為 第屬:項所述之方法’其中該個體為b ==㈣5項所述之綠，其中該血液樣本為 項㈣之松，其中該個體為c 第7項所述之方W液樣本為 峨咖，_個體為肝硬 為白血球9項所叙方法，其㈣血液樣本 爾姆，㈣個體為肝 第092120042號專利申請案 恶劃線之申凊專利範圍替1鱼本（1〇〇年7月23曰） 12. 如申請專利範圍第η項所述之方法，其中該血液樣本 為白血球衣樣本。 13. —種判斷肝癌階段的方法，包括： 取一個肝癌患者之血液樣本；及 測定上述血液樣本中具有SEQ ID ΝΟ:1序列之雄性素受 ，複合物相關蛋白之基因表現量，其係藉由以申請專利 範圍第1項所述之引子對複製放大或與申請專利範圍第2 項所述之核酸雜合為之， 將上述測定結果與取自不同肝癌階段病患的血液樣本的 測定結果比較’以判斷該肝癌患者之肝癌階段。 14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該血液樣本 為白血球衣樣本。
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