TWI337543B - Controlled release composition and preparation thereof - Google Patents

Description

133,7543 . Μ * 七、指定代表圖： ' (―)本案指定代表圖為：第（一）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明： 盔 ^ :本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 M. < »*> 鲁九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭露一種控制劑型與其製備方法。 【先前技術】 藉由緩釋（sustained release)或控制藥物釋放(c〇ntr〇Ued release)的藥物傳輸系統可有效減少病人服用藥物之次數，進而 提升病人服藥的配合度。許多不同的方法都被應用於生產緩釋或 馨控制釋放的藥物傳輸系統。這些方法包括，例如以高分子聚合物 塗層（coating)於錠劑或圓粒上，或以不溶或難溶之聚合物生產錠 劑。 舉例而言，其中錠劑和圓粒塗層的製造是相當費時的，並且 通常是使用水溶性塗料為原料。-般而言，賴麟劑和圓粒不 133,7543 ， 適合用來製備對溼氣敏感的藥物。同樣地，若僅僅是使用不溶或 ' 難溶之聚合物’也會因批次不同的聚合物品質影響錠劑的製備， 而無法有效表現藥效的再現性（美國專利申〶公開號 20060099254)。 美國第5,055,306號專利〇].5.卩31:.此_5,055,306)揭示一 緩釋劑型配方（a sustained-release formulation)，此配方具 有一顆粒核心包含藥物活性成分，與一大幅覆蓋整個核心表面之 塗層’其中塗層含有以丙稀酸乙g旨（ethyl acrylate)與甲基丙稀 _ 酸甲酯（methyl methacrylate) ’和一種水溶性羥基纖維素衍生物 (hydroxylated cellulose derivative)等組成之天然共聚合物 (copolymer)，此為一不溶於水，但遇水會膨脹之薄層。美國第 4, 952, 402號專利（U.S. Pat. No. 4,952,402)揭示一控制釋放粉 末(a controlled release powder) ’包含成分有一活性物質與下 列至少一種物質之緊密混合：無毒且不具水溶性，具通透性，不 可通透性’生物可分解之控制釋放聚合物，或這些物質之混合物。 大部份控制釋放成分或劑型是由兩部分組成，即核心和塗 層。核心含活性成分和賦形劑（excipients)。塗層材料在其成 鲁 分、組成比例、溶解度、疏水或親水性而有許多變化。不同的配 方和製程參數可以有多種多樣的組合，以達到藥物釋放最佳化的 形式（如塗料的層數、與添加塑化劑的種類和數量）。活性成分從 核心釋放出來的型態正逐漸被探討，將不溶於水的液態懸浮物， 1337543 ι * c ' i * 與腸溶聚合物（enteric polymer)混合以用於錠劑的塗層也在研究 中，例如乙基纖維素（ethyl cellulose):羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯（hydroxypropyl methyCellui〇se acetate succinate) (EC : _CAS)和乙基纖維素：f基丙稀酸乙5旨共聚物(methacryHcacid ethyl acrylate copolymer) (EC ： Eudragit L) (F. Siepmann et bL 2005, J. Controlled Release 105： 226-239)a 關於控釋製劑的主要㈣之_在於服賴的第—個小時内釋 放了大量的活性成分’ ϋ常這樣的槪結果料致藥物漢度在血 籲液中/農度突然的上昇。這樣的情形’在許多情況下會使得人體無 法接受而產生毒性問H方面，因為在給錢突然且快逮的 釋放大量活性物質，也同時降低了活性藥物成分的停留時間3 第一個問4在於，當使用微膠囊（micr〇enc叩如1扣丨〇11)的常 規包覆技術時常得到相對低效包封率（encapsulati〇n _)，特 別是當活性成分是一種水溶性藥用產品。 第三個問題必須解決的是在於發展這些配方時會產生活性成 刀不C疋的問崎，因為活性成分在生產微粒時需要 面對嚴苛的條件’例如高溫或在溶職發步财會和有機溶劑有 鲁長時間的接觸。 為解決上述種種問題，已有許多試驗展開研究。因此一些添 加Μ ’像疋糖、油脂、蝶、蛋白質、聚合物、鹽類或酸都已用於 氣備藥劑組成物的微粗(micr〇sphere)中，這些添加劑 > 是作為將 1337543 、 · f ，· 樂用產品保留在微粒中的物質，可以增加微膠囊包復技術的效 率’甚至可能的話，可以保護活性成分，在包封的過程中，扮演 穩定劑的角色。 a然而’在微粒中加入這些添加物，會導致活性成分和添加物 或是聚合物基質產生交互作用的問題，因而引發藥用產品毒理上 和藥理活性上的問題。此外，添加劑在製造過程巾會保留活性成 分於微粒中，同時也可能在投與齡後防止活性成分連續釋放而 影響活性物質的後續釋放情況。 其他用於微膠囊包覆技術的方法也已在使用混合有機溶劑的 基礎上陸續研發，試圖提高將活性分子以微膠囊技術包封在微粒 裡的效率，但這種方法卻會造成活性成分在微粒製作過程中的穩 疋性問題。 丙基戊酸（2-Propylpentanoic acid)，俗稱丙戊酸 (Valproic acid, VPA )，其隨胺基化合物（vaipromide,VP〇)和 某些鹽類和脂酸可有效治療癲、癇（epilepSy)或可作為抗精神病 藥。美國專利第4, 988, 731號(U.S. Pat. No. 4, 988, 731)揭露了 丙戊酸與二丙戊酸納之寡聚合物（ο 1 igomer)以1:1之分子比例形 • 成4個單位結構，而美國專利第5,212,326號（U.S. Pat. No. 5, 212, 326)揭示一穩定且非吸濕性固體形式之丙戊酸，其中包含 以1:1分子比例結合的丙戊酸鈉與丙戊酸之募聚合物（oligomer) 並將此結構擴張至四-六個單位。戴弗普斯納（Divalproex sodium) 1337543 « k 磷 是目前世界上最廣泛接受的抗癲癇藥物之一。 然而，儘管丙戊酸鈉在治療癲癇有其療效，但半衰期卻短於 其匕常用之抗癇劑。依據報導，丙戊酸在成人體内之半衰期為6至 Π小時之間，在兒童為4至14個小時之間，這將造成血漿中藥物濃 度的大幅波動，特別是對長期投藥而言。 為了克服此缺點，研發人員們專心致力於開發可在服藥後維 持丙戊酸在血漿中能更恆定的新型製劑。最終的研究目標是希望 可以藉由一天一錠的服藥次數提供血漿中穩定的藥物濃度。基於 φ 上述原因’一種能使活性成分更緩慢釋放於人體進行新陳代謝的 製劑是必須的。 戴弗普斯納(Divalproex sodium)雖然已有各種形式的藥品製 劑發表，但配方改進仍是需要研究和必要的。 美國專利第5, 009, 897號(U.S. Pat. No. 5, 009,897)揭示一 適合擠壓成藥錠之顆粒，此顆粒包含具戴弗普斯納之核心與一由 聚合物和微晶纖維素(m i Cr〇cry sta 1 1 i ne ce丨1 u 1 〇se)組合之塗層。 美國專利第5, 019, 398號(U.S. Pat. No. 5, 019, 398)揭示以 一丙烤酸與丙戊酸鈉1:1比例混合之緩釋片（susta i ned-re 1 ease 鲁 tablet)，添加水合氧化石夕（hydrated silica, Levilite®)賦型劑 與經丙基曱基纖維素（hydr〇Xypr〇pyl methycellul〇se)為基質， 並以丙烯酸甲酯衍生物（Eudragit E 100, Eudragit NE 30)與羥 丙基甲基纖維素(HPMC)作為膜衣材料。 1337543 喷液至裸錠上形成犋衣^ • ㈣㈣每鍵具重量腦料（相當於具有_毫克之丙戊酸 鈉活性）。 實施例六溶離測試 為了決定郷藥㈣效果，進行溶離度的試驗。 戴弗普斯鈉緩釋片250毫克與5〇〇毫克進行試驗。溶離的情 況為在pH 6. 8魏鹽緩衝液令，在適當的授拌器中以1〇〇轉速 (rpm)的攪拌速度攪拌18個小時。藥錠的圖片如圖一和圖二所示， φ 包含藥錠未測试前（見圖一（a)和圖二(a))以及測試後（見圖一 (b) 和圖二(b))。藥錠橫斷面的圖片也可見於圖一（c)和圖二 (c) 。圖3顯示戴弗普斯鈉緩釋藥錠5⑽毫克在溶離試驗下的釋放 圖表。根據溶離度試驗的結果，可以很清楚顯示本藥錠具有良好 的緩釋效果。 雖然本發明之製造與使用，為熟悉本領域之技藝人士做充分 詳細的描述和舉例佐證，但各種替代、修改與改進均不應該明顯 背離的本發明之精神和範圍。 φ 熟悉本技藝之人士很容易可以賞識到，本發明不僅完全符合 實現本發明計畫與達到所提的目標與有利條件，同時也保有原本 應存在之原理。製程與方法為生產本發明較佳實施例的代表，堪 稱舉例，並非為意圖作為本發明範圍之限制。本領域習之技藝之 人可就此進行修改與任何應用。但這些修改都包含在本發明的精 20 13.37543 神與本發明所界定的權刊範圍中。 就本領域習之技私人而f ’對於在此揭露的本發明有任何 的修改或替代，顯然地都不會偏離本發明之精神和範圍。 在本說明書所提及的任何專利與出版刊物都顯示了本發明所 屬領域的習之技藝程度。所有專利與出版刊物所提及的參考索引 如同個別單—指出的公間刊物或個人創作作為本發明之參酌。 本發明在此的敘述説明可適用於實施上缺少任何在此未特別 揭露之單一元素或組成，以及單一限制或局限。在此所使用的任 • 何用5司與表達是作為本文敘述的辭句，而非限制，因此於此所使 用的用詞與表達並無意圊排除任何相等於本文所提之特點、敘述 與部份内容，但是也應該承認不同的修改都是本發明可能的權利 範圍。因此，應該認識到雖然目前的發明已明確揭露較佳的實施 例與可選擇的特點，但是在此透露的改造和變化的概念可能會為 热悉本技藝之人士所採用，所以這些修改與變動都被視為本發明 的範圍，亦界定於本發明之權力範圍。 其他的具體實施例載於下列申請專利範圍。 1337543 【圖式簡單說明】 圖一顯示控釋測試結果，250毫克戴弗普斯鈉緩釋片（a )指所 製備鍵劑之外觀；⑹指在溶離測試18小時下錠劑之外 觀；（c)係溶離試驗18小時下該錠劑之橫斷面。 圖二顯示_毫克的戴弗普斯鈉緩釋片控制釋放試驗縣。⑷ 指該所製備旋劑之外觀；（b)指在溶離測試18小時下副 之外觀；（c)係溶離試驗18小時下該錠劑之橫斷面。 Γ^Ι -«Μ» 顯示戴弗普斯納500宅克緩釋片在溶離試驗下之釋放圖。

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Claims (1)

133750 --— 公告本 ??年^月V。日修正本 99年10月20日替換頁 十、申請專利範圍： 種控制釋放的組合物，包含呈均勻分布之微膠囊顆粒，該微 膠囊顆粒係由乙烷基纖維素包覆核心形成，.該核心係包含呈均 勻狀態之疏水性纖維素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分，其中 疏水性纖維素係乙燒基纖維素，活性成份係戴弗普斯納β 2 如申凊專利範®第1項之組合物，其巾冰基_素係粒徑1〇 至100微米之微細粉末（jrp)。 3如_4專鄕邮1項植合物，其中乙絲纖維素具有黏度 是由3至120黏度m pa s (cp)。 4如申4專娜®第3項之組合物’其+淡基纖㈣具有黏度 是從90至11〇黏度m pa s (cp)。 5如申料娜圍第1項之組合物，其中f基丙棘共聚物是甲 基丙烯酸（methacry 1 ic acid)與曱基丙烯酸曱酯（methyi methacrylate)之共聚物。 6如申請專利範圍第5項之組合物，其中曱基丙烯酸與甲基丙稀 酸曱酯的比例為3:1至1:3。 7如申請專利範圍第6項之組合物’其中甲基丙稀酸與甲基丙稀 酸曱酯的比例是1:1或1:2。 8如申請專利範圍第1項之組合物，其中戴弗普斯納含量佔組合 物重25%至55%。 13 9如申請專利範圍第i項之組合物，其中疏水性纖維素和甲基丙 烯酸共聚物的比例為10:1至1:10。 23 1337543 .， 4 99年10月20曰替換頁 . 10如申請專利範圍第9項之組合物，其中疏一_. 婦酸共聚物的比例為3: 1至1:3。 11如申請專利範圍第1〇項之組合物，其中疏水性纖維素和甲基丙 稀酸共聚物的比例為1.2: 1。 12如申請專利範圍第1項之組合物，其中包覆核心之乙烷基纖維 素含量範圍佔組合物重量〇. 5%至1 〇%。 13如申請專利範圍第12項之組合物，其中包覆核心之乙烷基纖維 鲁 素含量範圍佔組合物重量1%至3%。 Η如申請專利範圍第丨項之組合物，其進一步包括二氧化矽 (silicon dioxide)、硬脂酸鎂（magnesium stearate)及鎂鋁 石夕酸鹽（magnesium aluminum silicate)。 15如申請專利範圍第14項之組合物，其中二氧化矽的含量佔組合 物重量0· 1%至6%，硬脂酸鎂含量佔組合物重量〇. 至热，鎂鋁 矽酸鹽含量佔組合物重量〇. 1%至4%。 • 16 一種用於生產控制釋放錠劑之方法，其係包括 (a) 混合疏水性纖維素、曱基丙烯酸共聚物和活性成分成— 均勻混合物’其中疏水性纖維素係乙烧基纖維素，活性 成份係戴弗普斯納； (b) 喷塗乙烧基纖維素至混合物，以形成微膠囊顆粒； (c) 喷塗黏合劑溶液至微膠囊顆粒形成粒狀；及 ⑷加入二氧化石夕、硬脂酸鎭、馳石夕酸鹽至微膠囊顆粒混 24 1337543 勻成旋。 17如申請專利範圍第16項之方法，其 (Opadryllwhite)進行色料塗層。

99年 其進一步包含利用骐衣喷液 丙烯酸與甲基丙烯酸甲酉旨之共聚物。 18如申請專利範㈣·之方法，其中甲基丙烯酸共聚物是甲基 19如申請專利範圍第18項之方法， 甲酯的比例為3:1至1:3 。 其中甲基丙稀酸與甲基丙婦酸 甲酯的比例為1:2。 如申請專利範圍第·之方法，其中甲基丙烯酸與甲基丙稀酸 21如申請專概圍第則之方法，其中疏水性纖維姊曱基丙烯 酸共聚物的比例為10:1至1:10。 22如申請專利範圍第顧之方法，其中控制釋放錠劑包含約53. 8 重里分戴弗普斯鈉；約Π. 7重量分乙烷基纖維素；約14.丨重量 分甲基丙烯酸共聚物；約5. 6重量分微晶纖維素；約〇. 8重量分 聚乙烯；約4重量分二氧化矽；約2重量分硬脂酸鎂；約2重量 分鎂鋁矽酸鹽；以及約有控制釋放錠劑總重量之3重量百分比 之膜衣嘴液（Opadryllwhite)。 25