TWI335325B

TWI335325B - Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Info

Publication number: TWI335325B
Application number: TW091100296A
Authority: TW
Inventors: Adams Jeffrey; Bemis Jean; Booker Shon; Cai Guolin; Chen Guoqing; Dipietro Lucian; Dominguez Celia; Elbaum Daniel; Geuns-Meyer Stephanie; Handley Michael; Huang Qi; L Kim Joseph; Kim Tae-Seong; Kiselyov Alexander; Ouyang Xiaohu; F Patel Vinod; M Smith Leon; Tasker Andrew; Xi Ning; Xu Shimin
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2011-01-01
Also published as: AR035729A1

Description

1335325 A7 ^_B7___ 五、發明説明（彳）發明領域本發明有關醫藥劑之領域，尤其有關用以處置癌症及血管生成-相關障礙之化合物、組合物、用途及方法。發明背景蛋白質激酶代表在廣泛種類細胞過程之調節作用中扮演重要角色而維持整個細胞功能之控制之大族群蛋白質。部分列示之此激酶包含 abl、ATK、bcr- abl、Blk、Brk、Btk、 c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、 CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 ' CDK9、CDK10、cRafl、 CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、 Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、 Fgr、fit-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF- 1R、INS-R、Jak、 KDR ' Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、 PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes及 Zap70。抑制此激酶已變成重要治療標的》某些疾病已知與失調之血管生成有關，例如眼内新血管生成如視網膜病（包含糖尿病視網膜病）、年齡相關之斑點退化' 牛皮癬、血管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化、發炎性疾病如類風濕性或風濕性發炎疾病，尤其是關節炎（包含風濕性關節炎）或其他慢性發炎疾病如慢性氣喘、動脈或移植後動脈硬化、子宮内膜組織異位生成及贅瘤疾病，例如所謂之實心腫瘤及液態腫瘤（如白血病）^ 在網路調節血管系統之生長及分化及其成分之中心，在胚胎發展及正常生長兩者期間及在大量病理異常及疾病本紙張尺度適財g g家榡準(CNS) Α4規格(21QX297公爱）裝訂

線 1335325 A7 B7 五、發明說明（2 ) 中’原因為已知稱為"血管内皮生長因子"（VEGF ;原稱為" 血管渗透因子"，VPF)之血管生成因子以及其細胞受體（參見G. Breier等人，細胞生物趨勢，6, 454-6 ( 1996))。 VEGF為與"血小板衍生之生長因子"（PDGF)有關之二聚二硫瞇鍵結之46-kDa糖蛋白；其藉正常細胞株及腫瘤細胞株產生；為内皮細胞特異之促細胞分裂素；於體内測試系統（如兔予角膜）中顯示血管生成活性；對内皮細胞及單細胞具趨化學性；且於内皮細胞内誘發胞漿素原活化劑，其在毛細血管生成期間涉及細胞外基質之蛋白水解降解。數種VEGF等形為已知，其顯示相當之生物活性但不同處為可分泌該等形之細胞種類以及其肝素結合能力。此外，尚有 VEFG家族之其他成員，如"胎盤生長因子"（PLGF)及VEGF -Ο VEGF受體（VEGFR)為穿膜受體酪胺酸激酶。其特徵為具有七個似免疫球蛋白之區域之細胞外區域及細胞内酪胺酸激酶區域。各種VEGF受體為已知如VEGFR-1(亦稱為flt-1)、VEGFR-2(亦稱為KDR)及 VEGFR-3。大量人類腫瘤尤其是神經膠瘤及癌瘤表現高程度之VEGF 及其受體。此引起一種假設，亦即藉腫瘤細胞釋出之VEGF 刺激毛細i管生長及腫瘤内皮以旁分泌方式且經由改善之補充血液而增殖、加速腫瘤生長。增加之VEGF表現可解釋患神經膠瘤病患之腦水腫之發生。VEGF於體内作為腫瘤血管生成因子之角色之直接證據顯示於其中抑制VEGF表現或 VEGF活性之研究中。此可藉抗-VEGF抗體，以可抑制訊號 _____- 10 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(2i〇x297公釐) 1335325 A7 B7 五.、發明説明（3 ) 傳達之區域-陰性之VEGFR- 2突變體及以反意-VEGF RNA 技術達成。.所有方法導致神經交流細胞株或其他腫瘤細胞株於活體内因抑制腫瘤血管生成結果之生長減少。血管生成被認為為生長超出直徑約卜2毫米之腫瘤之絕對必要條件’高達此極限，可藉擴散對腫瘤細胞補充;氧及營養素。因此無關其來源及其肇因，每一腫瘤與其達到某種大小後生長之血管形成有關。三種主要基置在血管生成抑制劑抗腫瘤活性中扮演重要角色：1)血管（尤其毛細血管）生長成脈管休眠腫瘤之抑制作用’結果為並無由於細胞;周亡與增殖間達平衡引起之淨細胞腫瘤；2)避免腫瘤細胞因血液不自腫瘤流進及流出而遷移；及3)抑制内皮細胞增殖，因此避免旁分泌生長-刺激效果藉使血管正常排列之内皮細胞而作用在周圍組織。參見 R. Connell及 J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents，11，77· 114 (2001)。 VEGFs獨特性為其為已知造成血管過度滲透及形成水腫之唯一血管生成生長因子。確實，與許多其他生長因子表現及支配有關之血管過度滲透及水腫似乎經由VEGF產生而調節。發炎性細胞素刺激VEGF產生。缺氧導致VEGF於數種組織中顯著.向上調節，因此發生梗塞、阻塞、絕血、貧血或循環受損’典型上刺激VEGF/VPF-調節之反應。血管過度滲透、伴隨之水腫、改變之經内皮交換及巨分子外滲作用 -(經常伴隨有血球游出）可導致過量之基質沉積、迷管基質 -11 - 本紙浪尺度適財S S轉準(CNS> A4規格(210 X 297公釐) -----

線 1335325 A7 B7 五.、發明説明（4 ) 增殖、纖維變性等。因此，VEGF-調節之過度滲透可明顯地造成具有該等病原特徵之障礙。因此’血管生成之調節劑已變成重要之治療標的。 3。1^??61'之118? 3,226,394( 1965年12月28日頒布）描述鄰· 胺基苯甲醯胺作為CNS抑制劑。日本專利JP 2000256358描述叶b咬衍生物其可阻斷妈釋出-活化之約通道。EP申請案 9475000( 1999年10月6日公告）描述作為PGE2拮抗劑之化合物》PCT公告號WO 96/41795( 1996年12月27日公告）描述苯甲醯胺作為血管加壓素拮抗劑。WO 01/29009描述胺基吡啶作為KDR抑制劑。WO 01/30745描述鄰-胺基苯甲酸作為 CGMP石粦酿二醋西每抑制劑。WO 00/0285 1(2000年1月20日公告）描述芳基磺醯基胺芳基醯胺作為鳥糞核茹酸酯環酶活化劑。WO 98/45268描述煙鹼醯胺衍生物作為PDE4抑制劑。 WO 98/24771描述苯甲醯胺作為血管加壓素拮抗劑。 1^? 5,532,3 5 8( 1996年7月2日頒布）描作為10¥抑制劑之中間物之2-(環丙胺基）-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶羧醯胺之製備。三畊-取代之胺經描述具有凝集作用（J. Amer. Chem. Soc.，1 15, 905- 16( 1993))。經取代咪唑啉經測試其抗抑鬱活性見於 Ind. J. Het. Chem.，2，129-32( 1992) » N-( 4-吡啶基）-鄰-胺基苯曱醯胺描述於化學摘要 97:109837(1981)。PCT 公告號 W0 99/32477( 1999年7月 1 日公告）描述鄰-胺基苯甲醯胺作為抗凝集劑。USP 6,140,351 描述鄰·胺基苯甲磕胺作為抗凝集劑。PCT公告號W0 99/62885( 1999年12月9日公告）描述1-(4-胺基苯基）吡唑作 •12* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 五，、發明説明（5 ) 為消炎劑。PCT公告號W0 00/3 9111 (2000年7月6目公告）描述醯胺作為因子Xa抑制劑。PCT公告號WO 00/39117(2000 年7月6日公告）描述雜芳族醯胺作為因子xa抑制劑。pcT公告號WO 00/278 19(2000年5月18日公告）描述鄰-胺基苯甲酸醯胺作為VEGF抑制劑。PCT公告號WO 00/27820(2000年5 月18日公告）描述N-芳基鄰-胺基苯·甲酸醯胺作為VEGF抑制劑。7-氣-奎啉基胺於FR2168227中描述為消炎劑。WO 01/55114(2001年8月2日公告）描述煙鹼醯胺可用以處置癌症。WO 01/55115(2001年8月2日公告）描述煙鹼醯胺用於處置細胞调亡。然而，本發明之化合物並未描述作為血管生成之抑制劑如用以處置癌症。發明說明可用以處置癌症及血管生成之一類化合物以式I界定

其中A1及A2各獨立為C或N ; 其中A環係選自： a) 5-或6-員部分飽和之雜環基， --------- 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公釐） 1335325 五發明說明（ A7 B7 較好為二氫u比喃基、二氫p塞吩基、二虱吱喃基、氧代一 IL咬喃、P比洛B林基、二氫違唆基、一鼠^亏^ 基、二氫異嘍唑基、二氫異崎唑基' 咪唑啉基及吡唑啉基， b) 5·或6-員雜芳基，較好為 D 5-員雜芳基，係選自塞吩基、咬喃基、吡咯基、 p塞吐基嗅基、味嗅基、ρ比吐基、異号咬基、三唑基及異喳唑基，甚至更佳為5_員雜芳基，係選自

-14 - 本纸張尺度適用中國国家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、奋明説明（7 ) 更好 A)

11)較好為6-員雜芳基，係選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基及三啩基，甚至更好為6-員雜芳基，係選自 -15 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（8

c) 9-、10-或11-員稠合部分飽和雜環基，較好為四氫°奎B林基， d) 9-或10-員稠合雜芳基，較好為 i)稠合9-員雜芳基，係選自苯并嘍吩基、苯并。塞唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并呋喃基、4丨嗅基及異吲嗓基，及 i i)調合10 -員雜芳基，係選自·»奎B林基、異p奎》林基、莕淀基、峻°号B林基及奎咬琳基， e) 莕基，及 f) 4-、5-或6-員環烯基，較好為5-員環烯基，更好環戊二烯基或環戊烯基；其中X係選自 _- 16 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（9

較好X係選自

更好X為其中Z為氧或硫；其中Y係選自

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ϊ335325

五、發明説明（ A7 B7 10 )

R5 人RZ、

II (0)p (〇)p, i 較好Y係選自

/Ν〆，更好Y係選自

甚至更好Υ為-NH-CH2-; 其中Ra及0獨立選自Η、鹵素、氰基及經R2取代之C1-4·烷基，或其^Ra及Rb —起形成C3-C4環烷基’ 較好為H、鹵素、氰基及經R2取代之Cu烷基，或其中1^及 Rb—起形成C3-C4環烷基，更好為H、鹵素及Ci-CV燒基，甚至更好為Η ; 其中Rz係選自C「C4伸烷基，其中CH2基之一可經氧原子咬 -NH-取代，較好為C「C2伸燒基’其中CH2基之一可經氧原子或nh -18 -

⑴5325 11 發明説明取代，更好為Cj-q伸烷基；其中Rd為環烷基，較好為C3-C6環烷基：其中R係選自 a) 經取代或未取代之5-6員雜瓖基，較好為包括一或多個氮原子之經取代或未取代.5-6員雜芳基，更好為4-吡唑基、三唑基、4-吡啶基、4-嘧啶基、 5-嘧啶基、6-嘧啶基、4-嗒畊基或6-嗒畊基，甚至更好為4- p比淀基、4-喊淀基及4-塔呼基，又甚至更佳為4-吡啶基，及 b) 經取代或未取代桐合9-、10-或11-員雜環基，較好為包括一或多個氮原子之經取代或未取代9-1〇員碉合雜芳基，更佳為吲唑基、喹啉基、異喳啉基或喳唑啉基，甚至更佳為吲唑基、4-喳啉基、5-喳啉基、6-喹啉基、4-異喹啉基、5_異喹啉基及6_異喹啉基，其中取代基R係經一或多個獨立選自鹵素、-OR3、- SR3、 -S02R3、-C02R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3 ' -S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3、環烷基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之苯基、經R2 取代之低碳烷基、氰基、硝基、低碳晞基及低碳炔基之取代基取代： ____- 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7

五、發明説明（' 12 B7 較好為卣素、-OR3、-SR3、-C02R3、-CONR3R_3、_CC)R3 、-nr3r3 ' -so2nr3r3、-nr3c(o)or3、_NR3C(0)r3、環燒基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之苯基、C丨-(：2_烷基、氰基、（：丨_2_羥燒基、硝基及2•鹵烷基；其中R1係選自 a) 經取代或未取代6-10員芳基，較好為苯基、茬基、茚基或四氫莕基，更好為苯基， b) 經取代或未取代5-6員雜環基，較好為5-6員雜芳基，更好為嘍吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡唑基、咪咬基、号唑基、《•塞哇基、u塞二吐基、咬喃基或〃比咯基， c ) 經取代或未取代9 - 1 〇員稠合雜環基，較好為9-10員稠合雜芳基，更好為蚓唑基、啕哚基、2，1，3-苯并嘍二唑基、異„奎啉基、喳啉基、四氫喳啉基、苯并二氧環戊烷基或 0奎喷啉基， d) 環烷基，及 e) 環烯基，其中取代基R1經一或多個獨立選自鹵素、-OR3、-SR3、 -C〇2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NHCCVCi伸烷基R14)、-S02R3、-S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3 ___- 20 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 __B7 _ 一五、發明説明（13 ) 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之苯基、經R2取代之低碳烷基、氰基、硝基、低碳烯基及低碳炔基之取代基取代；較好R1為未取代或經一或多個獨立選自鹵素、-OR3' -SR3 ' -S02R3 ' -C02R3 > -C〇NR3R3 ' -COR3 ^ -NR3R3 、-NH(CrC2 伸烷基 R3)、-(CVC2 伸坡基）nr3R3、 -S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-NR3C(〇)R3、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況取代之苯基-C 伸烷基、視情況經取代之5-6員雜環基伸燒基、Ci· 2-炫基、氰基、 CN 2-經虎基、硝基及6-2-鹵燒基之取代基取代，更好R1為未取代或經一或多個獨立選自氯、氟、溴、甲氧基、苯氧基、芊基、甲硫基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、羥甲基、氰基、羧基、胺基羰基、甲基羰基、胺基、甲胺基、環丙基、環己基、哌啶基、嗎啉基、N-甲基哌畊基、N-乙基哌"井基、嗎啉基甲基、甲基-哌啶基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基胺基硫羰基、N-甲胺基-甲基乙基、視情況經取代苯基、N，N-二乙胺基或Ν,Ν-二甲胺基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自Η、鹵素、-OR3、氧代基、 -SR3、，C02R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3 、-NR3C(0)0R3 ' -NR3C(0)R3、環烷基、視情況經取代之苯基伸烷基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之雜芳基伸烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷 -21 - ______ 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）装訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（14 ) 基、氰基、低碳羥烷基、低碳羧烷基、硝基、低碳缔基、低碳炔基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低碳鹵烷基之取代基，較好R2為一或多個獨立選自Η、鹵素、- OR3、氧代基、 -SR3、-C02R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-S02NR3R3 、-nr3c(o)or3、-nr3c(o)r3、環境基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之苯基、（:,.2-烷基、氰基、Ci.2-羥烷基、Cm-羧烷基、硝基、C2_3-烯基、C2. 3-炔基及Ci-2-齒烷基之取代基，其中R3係選自Η、低碳烷基、苯基、5-6員雜環基、C3-C6環烷基及低碳齒垸基，較好為11、〇!1.2-燒*基、苯基、匚3-€6-環垸基及〇；1_2-鹵统基，更好為Η、甲基、苯基、環丙基、環己基及三氟甲基；其中R4獨立選自C2_4-伸烷基、C2-4-伸烯基及C2-4-伸炔基，其中CH2基之一可經氧原子或-NH-基取代’ 較好為C2-3-伸烷基其CH2基之一可經氧原子或- NH-取代，更好為C2-C3伸烷基；其中R5係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基，較好為Η、甲基或乙基；其中R6係選自Η或Cm烷基，較好為Η或¢:^2烷基；及其中Rc係選自Η、甲基及視情況經取代之苯基； ___- 22 - ____ 本紙張尺度遴用+國國家搮準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

装訂

其中R係選自Η、苯基、5-6員雜環基及c3.6環烷基；其中p為〇至2，較好p為2 ; 及其醫藥可接受性鹽；但條件為當X為-C(〇)NH-且當R1為苯基當γ為·Νη(：Η2-及备汉為肛吡啶基時’八不為莕基：又條件為當父為^^^士及當R丨為4-[3,5-雙（三氟甲基）· ΐΗ_吡唑-卜基]苯基及當γ 為-N(CH3) -及當R為4-甲基-哌啶基時，a不為吡啶基；又條件為當X為-C(0)NH·及當Y為-NHCH2·及當R為4-吡啶基喊唉-4-基、1_第三丁基哌啶·4_基、異丙基哌啶_4基或 1-環燒基哌啶-4-基時，A不為吡啶基；又條件為當X為 -C(0)NH-及當R1為4-[3-(3-吡啶基）-5-(三氟甲基）-1Η-吡吐-1-基]苯基及當Y為-NHCH2-及當R為4-吡啶基時，A不為p比呢基；及又條件為R不為未取代之2-Ρ塞吩基、2-吡啶基或3 -吡啶基》本發明亦有關一種下式之化合物：

其中Ra及妒獨立選自Η、卣素、（：丨.4烷基及-N(R6)2，較好為Η ; 其中η為0-2 ; 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 16 16 A7 B7 發明説明（其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-6員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4-吡啶基、嘧啶基、三唑基、嗒啩基、#哚基、異啕哚基、4唑基、喹啉基、異喹啉基、苯啶基或峻吐淋基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Cu6-烷基、 ci-6__烷基及C^.6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基'三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6員雜芳基及9-10員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基、莕基、異喹啉基 '喳啉基、吡啶基、嘧啶基' 嗒啡基、啕哚基、異4丨嗓基、茶啶基、，奎嗅p林基、四氫p奎》林基、Μ丨也基、苯并 ρ塞吩基、苯并17夫喃基、苯并咪峻基、苯并<»号峻基或苯并噻唑基，其中R1係經一或多個選自鹵素、C! ·6·垸基 '視情況經取代之C3·6-環燒基、視情況經取代之苯基、Ci_6_ _燒氧基、視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5_6 員雜環.基-CrCr伸烷基、視情況經取代之雜芳基、梘情況經取代之雜芳氧基、Cue自烷基及(^·6-烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎„休 _- 24 - 本纸張尺度適用中國國^揉準(CNS) A4規格(210X297公釐）

裝訂

k

1335325 A7 B7 五、發明説明（ 17 基甲基、甲基·哌啶基甲基、甲基哌畊基甲基、乙基、丙基、三氟曱基、苯氧基、曱氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 C “ 6-燒基、 C 1，卣燒基、燒氧基、

Cl-6_鹵烷氧基、

Cu6•羧烷基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5- 6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：Η、氯、氟 '溴、胺基、羥基'甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自嘧吩基、呋喃基、吡啶基 '咪峻基及吨唆基；及其中R6為Η或C卜2-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式III之化合物 ___- 25 - 本纸張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)

裝訂

丄幻5325 A7

工工工其中R及Rb獨係選自H、鹵素、Ci 4烷基及_N(R6)2，較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9·或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4-吡啶基、嘧啶基、嗒„井基、丨哚基、異叫丨嗓基、4唑基、喳啉基、異喹啉基、莕啶基或喳嗅 *休基，其中R係經—或多個選自鹵素、胺基、羥基、Ci 6_烷基、 C|·6-齒烷基及(^-6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基'丙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中Rl係選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9- 10 員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基 '四氫荅基、莕基、異B奎啦基' B奎淋基' 11比淀基、喊咬基、》荅11井基、丨嗓基、異B弓丨、基、茶淀基、！《奎咬淋基、四氫d奎琳基、4丨嗅基、苯并 ____- 26 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CMS.) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、、發明説明（ B塞吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呤唑基或苯并嘍唑基，其中R1係經一或多個選自鹵素、C!-π烷基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情況經取代之苯基、CU6- _烷氧基、視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5- 6員雜環基-C! - C2-伸炫•基、視情況經取代之雜芳基、視情沈經取代之雜芳氧基、Cbi-卣烷基及匚^6·烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、經基、環己基、苯基甲基、嗎"林基甲基、曱基-哌啶基甲基、曱基哌啩基甲基、乙基、丙基、三氟曱基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 C 1 - 6_燒基、

Cl. 6_鹵垸基、

Cu6-烷氧基、 C 1 - 6-鹵燒氧基、 C 1 - 6 ·幾燒基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：H、氯、氟、漠、胺基、幾基、甲基、乙基、丙基、三氣甲基、甲氧基乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基'未取代或經取代苯基及 -27 - 本纸蒗尺度適用t國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) ^^5325

五、發明説明（2〇 ) 未取代或經取代雜芳基其係選自嘍吩基、呋喃基、吡啶基'咪唑基及吡唑基；及其中R6為Η或CN2-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式IV之化合物

其中A3係選自CR2及N ; 其中A4係選自CR2及N ;但條件為A3及A4之一不為CR2 ; 其中Ra及Rb獨係選自H、鹵素、Cu4-烷基及-N(R6)2，較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4- p比歧基、01密淀基、"荅β井基、叫丨》朵基 '異味.基、叫丨峻基、I»奎β林基、異β奎β林基 '茶咬基或β奎峻 17林基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基 '羥基' (^.6-烷基、 c丨-6·齒烷基及C丨-6-烷氧基之取代基取代，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) M规格(21〇Χ 297公釐) o / o / 21 發明説明較好經一或多個選自氣、氟、胺基 '羥基、甲基、乙基丙基、三氣甲基、甲乳基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6員雜芳基及9_1〇員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫葚基、莕基、異峻啉基、嗜-林基、吡啶基、嘧啶基、.嗒11井基、吲嗓基、異4丨噪基、莕啶基、邊唑》林基、四氫tr奎淋基、啕唑基、苯并 °塞吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并β号唑基或苯并嘧吐基，其中R1係經一或多個選自鹵素、Ch6-烷基、視情況經取代之匸3- 6-環烷基、視情況經取代之苯基、C I - 6-齒淀氧基' 視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5- 6員雜環基-Crc2-伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、Ci-6_齒燒基及Ci-6_燒•氧基之取代基取代，較好為經氣、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基-哌啶基甲基、甲基哌啡基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、

Ci. 6-燒基、 C 1 _ 齒娱*基、 C 1.6-燒氧基、 -29 - 本纸蒗尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 丄335325 A7

B7 五、發明説明（22 ) C1-6-鹵烷氧基、 C1-6-幾境基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為—或多個獨立選自下列之取代基：H、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基 '三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自p塞吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑墓；及其中R6為只或匚^-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式V之化合物：

其中A5係選自s、〇及NR6 ; 其中《/及妒獨係選自H、鹵素、Ci 4·烷基及-N(R6)2 , 較佳為g ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a)未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 ------- - 30 - 本纸張尺歧財@目家料- 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（23 ) b)未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4- p比咬基、喊咬基、塔〃井基、p?卜朵基、異吲嗓基、^丨峻基、〃奎淋基、異P奎淋基、萘咬基或a奎峻 11林基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、C^-烷基、 Ci-6_南烷基及Cl_6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9-1〇員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基、莕基、異喹啉基、〃奎I»林基、（7比咬基、0·密淀基' B答·»井基、4丨嗓基、異„弓丨嗓基、茶咬基、I»奎嗅》林基、四氫I»奎I»林基、〃5丨唆基、苯并 »塞吩基、苯并呋喃基 '苯并咪唑基、苯并噚唑基或苯并 Ρ塞唆基，其中R1係經一或多個選自鹵素、C i · π虎基、視情況經取代之C：3·6·環烷基、視情況經取代之苯基、（^-6-鹵烷氧基、視情況經取代之苯氧基、苄基、視情況經取代之5 - 6員雜環基-C1 - Cr伸统基 '視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、Chci烷基及CU6-烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基-11 展淀基甲基、甲基喊ρ井基甲基、乙基、丙基、.三氟曱基、苯氧基 '曱氧基及乙氧基取代； __ - 31 - 本紙張尺度適用中@ S家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公爱) ---- 1335325 A7 B7 五、發明説明（24 ) 其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η ' 鹵素、 C丨-6-烷基、 C 1 - 6 _ _ 院基、

Ch6-院氧基、

Cn-鹵烷氧基、 C,.6-羧烷基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：Η、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧曱基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自11塞吩基、嗅喃基、ρ比咬基、咪唆基及吹吐基；及其中R6為Η或CU2-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式VI之化合物

装訂

-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 25丄幻5325 A7 B7 發明説明其中A5係選自S、0及NR6 ; 其中Ra&Rb獨係選自Η、鹵素、Cm-烷基及-N(R6)2， Μ佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4-说峻基、响咬基、塔Β井基、>?丨朵基、異P弓丨嗓基、叫丨咬基、峻》林基、異ρ奎淋基、莕啶基或峻唑琳基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Ci6_烷基、 Ci-6-卣烷基烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9-10員裯合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基、莕基、異„奎,林基、"奎琳基、P比咬基、π密咬基、塔井基、叫丨嗓基、異4丨 °朵基、莕啶基、《4吐淋基 '四氫峻淋基、„5丨吐基、苯并 11塞吩基 '苯并吱喃基、苯并咪咬基、苯并„号吐基或苯并 "塞吐基，其中R係經一或多個選自鹵素、C1 ·6·淀基、視情況經取代之C3·6-環烷基、視情況經取代之苯基、cU6-画燒氧基、視情況經取代之苯氧基、苄基、視情況經取代之5_ 6員雜 ________- 33 -____ 本紙張尺度適用巾目g家揉準(CNS) A4規格(21G X 297公釐7" ~ -----—

訂

k 1335325 A7 B7_. 五、發明説明（26 ) 環基-C^Cz-伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、Ci-6-齒烷基及Cl-6-燒氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基-哌啶基甲基、曱基哌1*井基甲基、乙基、丙基、三氟曱基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、

Cl-6_烷基、

Cl· 6-鹵燒基、

Cl-6-烷氧基、

Cl-6-鹵燒氧基、

Cl-6-羧燒> 基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：Η、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選.自嘧吩基 '呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及其中R6為Η或C丨.2-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。 _ 34 - 本纸張尺度仙中目S家料(CNS) Α4規格(21〇 Χ 297公爱〉

訂

1335325 A7 B7 27 ) 五、發明説明（本發明亦有關式VII之化合物：

其中A5係選自S、0及NR6 ; 其中尺4及妒獨係選自Η、鹵素、CU4-烷基及-N(R6)2，較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4-吡啶基、嘧啶基、嗒啡基、吲哚基、異„?丨哚基、啕唑基、喹啉基、異喹啉基、莕啶基或喳唑 β林基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、經基、Cl_6_烷基' Ci-e-齒烷基及C丨·6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氣、氟、胺基、經基'甲基、乙基、丙.基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9-1〇員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫萘基、莕基、異峻„林 ___ - 35 - 本家標準(CNS) Α4規格(2lQX 297公爱) 1335325

五、發明説明（28 ) A7 B7

基、》奎"林基、p比咬基、喊症基、塔11井基、〇?丨嗓基、異叫丨哚基、莕啶基、喳唑啉基、四氫喹啉基、吲唑基、苯并嗟吩基、苯并呋喃基 '苯并咪唑基、苯并呵唑基或苯并嘍唑基，其中R1係經一或多個選自鹵素、C1 ·6·燒基、視情況經取代之C：3· 環炫(基 '視情況經取代之本基、C!· 6·商垸氧基、視情況經取代之苯氧基 '芊基、視情況經取代之5_ 6員雜環基-CrC2-伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、Cl· 6-画淀基及Cl-6_燒氧基之取代基取代，較好經氣、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基-哌啶基甲基、甲基哌啩基甲基、乙基'丙基、三氟甲基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、

Cl-6-烷基、

Cl-6-鹵烷基、

Cl-6-烷氧基、

Cl-6·鹵烷氧基、 C 1-6-羧槔基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5· 6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：η、氯、氟、溴、 ____- 36 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐)

訂

k 1335325 A7 B7 29 發明説明（胺基、喪基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自p塞吩基、咳喃基、比淀基、咪咬基及p比峻基；及其中R6為Η或Cu烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽β 本發明亦有關式VIII之化合物：

其中Α5係選自S、0及NR6 ; 其中iHR%係選自Η、鹵素、C丨.4-烷基及-N(R6)2，較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4- u比咬基、喊咬基、"答"井基、吲嗓基、異α 嗓基、吲唑基、》奎基、異B奎》林基、莫啶基或喹嗤淋基， __ - 37 - 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 ——__B7 五、發明説明（30 ) 其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、經基、Gy-燒基、 CU6-齒烷基及(^-6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、幾基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9-1〇員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基、萘基、異，奎„林基、β奎淋基、p比淀基、喊淀基、》荅《«井基、μ丨嗓基、異叫丨嗓基、荅咬基、11 奎嗅Β林基、四氫奎》林基、"!丨沒基、苯并嘍吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咩唑基或苯并喧也基，其中R1係經一或多個選自鹵素、C t · 6_燒基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經取代之苯基、（^_6-自烷氧基、視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5- 6員雜環基-Ci- C2-伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、（：卜6-画烷基及(^_6-烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、環己基'苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基-哌啶基甲基、甲基哌畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 C 1.6 _ 燒•基、 -38^_ 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 31 ) 五、發明説明（ C 1 - 6_齒燒基、 c 1.6 -燒乳基、

Cy鹵烷氧基、

Cl.6-羧烷基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：H、氣、氟、漠、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自》塞吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基：及其中R0為Η或C丨.2-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式IX之化合物：

其中Α5係選自s、0及NR6 ; 其中Ra&Rb獨係選自Η、鹵素、Cm-烷基及-N(R6)2， _____- 39 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 山 5325

A7 B7 較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9_或1〇_員稠合含氮雜芳基，較好為4-吡啶基、嘧啶基、嗒啡·基、啕哚基、異啕嗓基、啕唑基、喹啉基、異喳啉基' 莕啶基或喹唑琳基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Ci6_烷基、 Ci-6·鹵烷基及Cl-6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氣、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、曱氧基及乙氧基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代芳基、5_ 6_員雜芳基及9_ j〇貝稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基、莕基、異喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、異啕 p朵基、茶咬基、奎嗅>»林基、四氫p奎淋基、^丨吐基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吒唑基或苯并 '«塞唑基，其中R1係經一或多個選自鹵素、¢:^6-烷基、視情況經取代之c3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、Ci.6•自烷氧基、視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5- 6員雜環基-CrCz-伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、C^-画烷基及匚丨.6-烷氧基之取代基取 -40 - 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

裝訂

線 7^^ _ B7 五、發明^' 代，較好蛵氣、氟、胺基'羥基、環己基、苯基甲基、嗎啉基甲基 '曱基-哌啶基甲基、甲基哌畊基甲基、乙基、丙其 \三氟曱基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代：、中R為—或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 C 1.6 ·燒基、

Cl-6·鹵虼基、

Cl-6-烷氧基、 C〖-6-鹵烷氧基、 c ι-e-幾燒基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5-6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：H、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自嘧吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及其中R6為Η或Cu-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽。本發明亦有關式X之化合物 ___- 41 - 本纸蒗尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ R10

其中A5係選自s、〇及NR6 ; 其中A6係選自n及CR2 ; 其中iHRb獨係選自Η、鹵素' Ci.4-烷基及_N(R6)2 ’ 較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，較好為4- p比淀基、响症基、塔11井基、^丨嗓基、異叫丨嗓奉、<^丨嗅基、t»奎B林基、異B奎淋基、茶淀基或(》奎啥 -林基，其中R係經一或多個選自_素、胺基、羥基、Ci.6-烷基、 ci-6__烷基及(：丨.6-烷氧基之取代基取代，較好經一或多個選自氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中Rl係.選自未取代或經取代芳基、5-6-員雜芳基及9-1〇員稠合雜芳基，較好為未取代或經取代苯基、四氫莕基 '莕基、異喳啉基、I»奎琳基、（7比咬基、〇密咬基、塔p井基、叫丨嗓基、異4丨 -------_42 - 本紙張尺度適财® S家樣準(CNS) A4规格(21GX 297公爱) 1335325

五、發明説明（35 ) A7 B7 嗓基、莕啶基、喹唑啉基、四氩喳啉基、吲唑基、苯并嚷吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噚唑基或苯并噻唑基，其中R1係經一或多個選自鹵素、ci烷基、視情況經取代之C%6·環烷基、視情況經取代之苯基、cU6-卣垸·氧基、視情況經取代之苯氧基、芊基、視情況經取代之5_ 6員雜環基-CrCr伸烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、基及Ci·6-坡氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、環己基、苯基甲基、嗎β林基甲基、甲基-哌啶基甲基、甲基哌，井基甲基、乙基、丙基、三氟曱基、苯氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 C 1 - 6 _燒基、

Cl-6-鹵燒基、 c 1 - 故氧基、

Cl-6_鹵烷氧基、

Cl-6-幾燒基、未取代或經取代之芳基及未取代或經取代之5- 6員雜芳基；較好為一或多個獨立選自下列之取代基：H、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、 -43 - ΐ紙張尺度適财㈣家料(CNS) A4餘(21G><297公爱)

訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（36 )

乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自嘧吩基、呋喃基、吡啶基 '咪唑基及吡唑基；其中 1 R1 \ /(C《Rb)n a)尺丨0為/^\N/ , R丨丨為 R > R12 Η 為Η，及R13為Η ;或、 .(CRaRb)n II ( b) R1(U \N〆、R ，R11 為 /R ，R12

H / \N

H 為H，及R13為H ;或 c) R1。為 Η，RnA \N/(C^)n ’ R12為 11 r1

H ，及R13為H ;或〇 d) R1。為 H，R"為 /^\N/R，R12為

H

\ /(CfRb)n ，及 R丨3為H;或、R H -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

裝訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（37 ) 〇 e) R1Q為 Η，R11為 Η，R12為/ 、Ν ，及1113為\N/(e々n :或 Η f) R1()為 Η，R"為 Η，R12為〇 /(CRaRb)n H - 及R13為人其中R6為HSCm-烷基；及其醫藥可接受性異構物及其鹽本發明亦有關式ΙΓ之化合物：

IX7 其中R係選自 a) 未取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，及 b) 未取代或經取代9-或10-員稠合含氮雜芳基，其中R係經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、CU6-烷基、 C 1 · 6-鹵炫*基、C丨_ 6-虎氧基、視情況經取代之雜環基-C丨.6-烷氧基、視情況經取代之雜環基-C卜6-烷胺基、視情況 -45 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

B7 經取代之雜環基_Ci 6_烷基、CU6-烷胺基-c2_4-炔基、〔1-6-院胺基-0；丨-6-燒1氧基、（^丨-6-燒胺基-^)丨.6-院氧基-匸1-6-'坡氧基及視情況經取代之雜環基-C2. 4炔基之取代基取代；其中R1係選自未取代或經取代之芳基、環烷基、 5-6員雜芳基、及 9-10員雙環及13_14員三環雜環基，其中R1係經一或多個選自鹵素、Cue烷基、視情況經取代之C：3· ό-環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-Ci — 4-伸燒基、Ci_2-鹵燒氧基、視情況經取代之5-6 員雜環基-C^-Cc伸烷基、視情況經取代之5·6員雜環基-C2-4-伸烯基、視情況經取代之5- 6員雜環基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之5· 6員雜環基氧基、視情況經取代之5· 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之5- 6員雜環基胺基、視情況經取代之5- 6員雜環基羰基、視情況經取代之5-6員雜環基-CL4-烷基羰基、Cn鹵烷基、 C“4-胺基燒基 '确基、胺基、經基、氛基、胺基績醯基、Cl.2·燒基續酿基、函績縫基、Cl.4 -燒基幾基' Ci-3_ 燒胺基：· C 1.3 _燒基、C 1.3 -炫> 胺基-C | _ 3 -淀氧基、C 1.3 -炫•胺基-C|-3-统氧基-Ci.3_燒氧基、C!-4-垸氧基幾基、C!· 4-

烷氧基羰基胺基-Ct.4-烷基、C,.4-羥基烷基 ____ - 46 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（39 ) 及C 1 · 4 -淀乳基；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基：Η、鹵素、經基、胺基、 Cu-烷基、 Cm-鹵烷基、 C 1 - 6 _燒乳基、 C 1 _ 2 -炫*胺基、胺基績酿基、〇3.6_環燒基、氰基、 Cu-羥基烷基、硝基、 C 2 - 3 _缔基、 C 2 - 3 -決基、 Ci.6-函燒乳基、 Cu-羧烷基、 5-6員雜環基-<：丨.6-烷胺基、未取代参經取代之苯基及未取代或經取代之5- 6員雜環基；其中R4係選自化學鍵、C,.4-烷基、及

訂

k- -47 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325

A7 B7 40 五、發明説明（其中Rz係選自Ci·2·燒基、Ch6-分支坑基、C2-4-分支鹵燒基 '胺基-C丨-4·烷基及C丨_2-烷胺基-C丨-2-烷基；其中1^及1^獨立選自Η及C|-2-鹵烷基；及其中R7係選自Η、C卜π烷基、視情況經取代之苯基_Ci 3_院基、4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基-CU3·淀基' Cw烷氧基-C丨·2-烷基及C丨_3-烷氡基-C丨-3-烷氧基_ Cj.3-烷基；但條件為R不為Η或R1不為雜芳基或芳基或r經視情況經取代之雜環基烷氧基、視情況經取代之雜環基_Ci 6_ 烷胺基、視情況經取代之雜環基烷基、cu6-烷胺基-C：2-4-炔基、C卜6·烷胺基-C丨_6·烷氧基、c丨-6-烷胺基_ Cl-δ-烷氧基-Ct·6-烷氧基、或視情況經取代之雜環基_ C2·4-炔基取代’或R1經視情況經取代之苯氧基、视情況經取代之5- 6員雜環氧基、視情況經取代之5_ 6員雜環基續酿基、視情況經取代5- 6員雜環基胺基、視情況經取代之5-6員雜環基羰基、視情況經取代之5_6員雜環！_Ci 4_ 燒基羰基、Cy烷胺基烷氧基、或cu3-烷胺基_ C|-3_烷氧基-(:丨.3·烷氧基取代；又條件為當R5為chjiJR 不為3 · p比咬基；及其醫藥可接受性異構物及衍生物。式II"之較佳化合物包含化合物其中R係選自4_吡啶基' 3_ 响咬基、2-吡啶基、嘧啶基、三唑基、嗒畊基、吲哚基、異吲哚基、峋唑基、喳啉基、異喳啉基 '苯并三唑基、笨并[1’3]二氧雜環戊基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2-

1335325 A7

一氫喹啉-7-基、莕啶基及喹唑啉基，其中R為未取代或經一或多個選自氣、氟、胺基、經基、甲基、乙基、两基、二氣甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基-哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中 R1係選自苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基、莕基.、環己基、異S唆基、吡唑基、嘍唑基、嘧二.咬基、嘧吩基、咐哫基' 嘧啶基、嗒P井基、2-氧代-1,2-二氫喹啉-7-基、1·氧代-1，2,3,4-四氫-異喳啦基、異喳琳基、喳琳基、吲哚基、異叫丨嗓基、2,3-二氫-1H-吲哚基、莕啶基、喹唑啉基、 2,3,4，“，9,9&-六氫-111-3-氮雜-芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三吐并[3，4-a]異b奎》林基、四氫，奎β林基、峭峻基、2,1，3-苯并„塞二嗤基、苯并二氧雜環己基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊基、苯并咪唑基、苯并呤唑基及苯并嘍唑基’其中R1為未取代或經一或多個選自漠、氯、氟、琪、硝基、胺基、氰基、胺基乙基' B〇c_胺基乙基 '羥基 '胺基磺醯基、4-甲基哌畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基-哌啶基甲基、嗎啉基乙基、丨_(4-嗎啉基）-2,2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基丙烯基、吡咯啶基丁烯基、氟磺醯基、曱基磺醯基、曱基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌畊基羰基乙基、甲氧基羰基、3-乙氧基羰基-2-甲基-呋喃-5-基、甲基哌-井基、甲基-哌啶基、1-甲基-(1,2,3,6-四氫ρ比咬基）、咪峻基、嗎淋基、4-三氟甲基-1·派淀基、 _- 49 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐〉

裝訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（42 ) 羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、ι，ι-二（三氟甲基）_丨·羥基曱基、u•二（三氟甲基（哌呢基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、卜乂斗異丙胺基）乙基、2_ (N-異丙胺基）乙基、二曱胺基乙氧基、4•氯苯氧基、苯氧基、1-甲基-旅唉-4·基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R2係選自H、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二曱胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、羥基甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代之雜芳基其係選自噻吩基、吱喃基、吡啶基' 咪唑基及吡唑基之雜芳基；其中 R4係選自化學鍵、乙基、丁基及^及 H0

其中RZ係選自伸甲基、伸乙基、HsC 及胺基伸乙基；及其醫藥可接受性衍生物；但條件為當R5為CH2則R不為3-吡啶基。式I中特別關心之特地化合物族群包含下列之化合物及其醫藥可接受性衍生物： N-(4-異丙基笨基）{2-[( 4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺；

1335325 A7 _______B7_ 五、發明説明（43 ) N-[3-(異丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-(3-異喹啉基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[ 4-異丙基苯基]{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(甲基丙基）苯基]{2-[(2-(3_吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； (2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}-Ν·[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-毗啶基）}-1^-{4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基]苯基丨羧醯胺； N-[5-(第三丁基）異哼唑-3-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[5-(第三丁基）-1-甲基吡唑-3-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺；义[4-(第三丁基）（1，3-嘧唑-2-基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν·[5-(第三丁基）（1，3,4-〇塞二唑-2-基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； Ν-[4-(4-羥基丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； __- 51 -_ 本紙張·尺度適用令國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 _ B7_._ 五、發明説明（44 ) N-[2-(4-氯苯基）乙基]{2·[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 5-溴-Ν-[2-(4-氯苯基）乙基]{2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-Ρ比咬基）丨幾醯胺； Ν-[2-(4-苯氧基苯基）乙基]·2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-2-[(吡破-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(4-經基-3 -乙氧基苯基）乙基]-2-[(ί>比咬-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν- [ 2- (4-氟苯基）乙基]· 2-[(峨咬-4-基曱基）胺基](3- f比咬基）羧醯胺； N-[2-(4-(第二丁基）苯基）乙基]-2-[(ρ比咬-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(3-氣表基）乙基]-2-[(ρ比淀-4-基曱基）胺基](3-ρ比咬基）幾酿胺； Ν-[2-(3-氯苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基曱基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺： N-[2-(3-(三氟甲基）苯基）乙基]-2-[(p比喊-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν·[2-(3-乙氧基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基曱基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺： _- 52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1335325 A7 _____B7 五、發明説明（45 ) N-[2-(3,4-二甲基苯基）乙基卜2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3 - p比淀.基）幾酿胺； N-[2-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基）乙基]-2-[(吡啶-4·基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N- [ 2- (4-甲基苯基）乙基]-2- [(ρ比咬-4-基甲基）胺基](3- 〇比啶基）羧醯胺； N-[2-(4-羥基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]_2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(4-溴苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(3,4-二氯苯基）乙基]-2-[(ι»比淀-4-基甲基）胺基](3- 吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(4-(氟績醯基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3 -p比咬基）叛酿胺； Ν·[2-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(2,4-二氣苯基）乙基]-2-[(ρ比咬-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺： Ν-[2-(2 -氟苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3·吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(2-乳本基）乙基]-2-[(外b咬-4-基甲基）胺基](3-n比咬基）幾.酿胺； __- 53 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（46 ) N-[2-(4-(胺基磺醯基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(2-嘍吩基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(吡啶-2-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(吡啶-3-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）幾酿胺； N-[2-(吡啶-4-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N- (4-苯基丁基）-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； {6-氣-5-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} - N-[4-(異丙基）苯基]羧醯胺； {5-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-冰[4-(異丙基）苯基]羧醯胺； 2-[(吡啶-4-基甲基）胺基]-化[4-第三丁基-3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基](3·吡啶基）羧醯胺； N- (3,4-二氯苯基）{ 6- [(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(嗎啉-4-基甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基Μ羧醯胺； -54 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 ______B7_ 五、發明説明（47 ) N-(4- {2-[(第三丁氧基）羰基胺基]乙基丨苯基）{2_[(4吡啶基甲基）胺基](3-<»比唉基）}幾醯胺； Ν-[4-(2-胺基乙基）苯基]{2_[(4_吡啶基甲基）胺基](3吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）-3·硝基苯基]{2_[(2_吡啶基甲基）胺基](3 -峨咬基）}幾醯胺； N-[3-胺基-4-(第三丁基）苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(異丙基）苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-(3-胺基項醯基-4-氯苯基）{ 2- [(4-吡咬基甲基）胺基](3- 吡啶基）}羧醯胺； N-{3-[(4-甲基哌畊基）磺醯基]苯基} {2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醢胺； Ν·[4-(1，1，2,2,2-五氟乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 1^-[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-[4-(異丙基）苯基]{2-[(2-(1，2,4-三唑基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； (2-{[2-(2-吡啶基胺基）乙基]胺基}(3-吡啶基））->1-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； {2-[(1-(2-吡啶基）吡咯啶-3-基）胺基](3-吡啶基）}-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； -55 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) Α4規格(210Χ 297&釐) 1335325 A7 _____ B7 五、發明説明（48 ) 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(3-三氟甲基-苯基）煙鹼醯胺； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-( 8-喹啉基）羧醯胺鹽酸鹽； N-[ 4-(4-氯苯氧基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基]j：3-吡啶基）}羧酿胺鹽酸鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-义（2,3,4-三氟苯基）羧醯胺鹽酸鹽； N-(2-^:基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-(2-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-(5,6,7,8-四氫萘基）羧醯胺鹽酸鹽； 1^-(211-苯歼[3,4-(1]1，3-二氧雜環戊烯-5-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺鹽酸鹽； N-萘基{ 2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-[3-芊基苯基]{2·[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； Ν-(環己基乙基）丨2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； Ν-(環己基乙基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； -56 - ____ 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐）

訂

1335325 A7 _____B7_____ 五、發明説明（49 ) N-茚滿-2-基{ 2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N-[4-(甲基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N· (4-甲基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3·吡啶基）}羧醯胺： {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[4-(三氟曱氧基）苯基]羧醯胺； N-(4-乙基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺： N-(4- 丁基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(4-碘苯棊）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[3-(羥基乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3-乙基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 2-甲基-5, [3-({2-[( 4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羰基胺基）苯基]呋喃-3-羧酸乙酯； N- (3-苯基苯基）{ 2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝訂

線 1335325 A7 ______B7____ 五、發明説明（5〇 ) N-[4-芊基苯基]{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(6-乙基（2-吡啶基））{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(6-丙基（2-吡啶基））{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺： N-[4-(第三丁基）（2-吡啶基）]{2-[(4_吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3-羥基苯基）{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(甲基乙基）（2-吡啶基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[ 3，5-雙（三氟曱基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； Ν·[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3- 吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-(3-氯苯基）{ 2-[(2-(4-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-(4-苯氧基苯基）{2-[(2-( 2-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基Μ羧醯胺： 2-[(笨并[-b]嘍吩-3-基甲基）胺基](3-吡啶基）-Ν-(4-苯氧基苯基）羧醯胺； Ν-(4-苯氧基苯基）{2· [(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； __ - 58 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝訂

線 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（51 ) N-[4-(甲基磺醯基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(l -乙醯基啕哚啉-6-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N -嘀哚啉-6 -基{ 2 - [(4 -吡啶基甲基）胺基](3 -吡啶墓）}羧醯胺： N - 4哚· 6 -基{ 2 - [(4 -吡啶基甲基）胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺； N- 4哚-5-基{ 2- [(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-M丨嘬-7-基{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N- [3-(第三丁基）吡唑-5-基]{2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-p比遠基）丨叛酿胺； N-(3-苯基说唑-5-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； >1-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]_5-(第三丁基）苯基}{2-[(4-p比咬基甲基）胺基](3 -p比淀基）}幾酿胺； !<-[4-(第三丁基）-3-(4-甲基哌畊基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[3-(4-甲基哌啩基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N-[4-(4-甲基哌畊基）苯基](2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨甲醯胺； -59 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7__ 五、發明説明（52 ) N- [ 1 - (1 -甲基-(4-哌啶基））»?丨哚啉-6-基]{ 2- [ (4-说淀基甲基）胺基](3-吡啶基Μ羧醯胺； N-[ 1-(1-曱基-(4-哌啶基））Μ丨哚啉-6-基]{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N-[l-(2-哌啶基乙基）啕哚啉-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N- [ 1 - (2-哌啶基乙醯基）啕哚啉-6-基]{ 2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[3,3-二曱基_ 1-( 1-甲基- (4-哌啶基））4丨哚啉-6-基]{2_ [(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3,3-二甲基峭哚啉-6-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-比啶基）丨羧醯胺； N-[3-(l -甲基-(4-哌啶基））啕哚啉-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-0比咬基）}幾酿胺； N-[ 4-(1,1-二甲基-3-嗎啉-4-基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[( {2-[(1-甲基（4-哌啶基））甲氧基](4-吡啶基）}甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺： N-(4-溴-2-氟苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3 -吡啶基）} 羧醯胺； N-[4-(第.三丁基）苯基](2- {[(2-氯（4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））羧醯胺； {2-[( {2-[3-(二甲胺基）丙-1-炔基](4-吡啶基）}甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[4-(第三丁基）苯基]羧醯胺； _-60 -_ 本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7_ ._ 五、發明説明（53 ) (2-{[(2-甲氧基（4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））-N-[4-(甲基乙基）苯基]羧醯胺； N-{3-[3-(二甲胺基）丙基]-5-(三氟甲基）苯基卜{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3·吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）-3-(3-哌啶基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N- [ 4-(第三丁基）-3- (3-吡咯啶基丙基）苯基]{ 2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-[3-((1Ε)-4-吡咯啶基丁-1-婦基）-4-(第三丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）-3-(3-嗎啉-4-基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺： N-[l-(2-嗎啉-4-基乙基）啕哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第乓丁基）苯基]{2-[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}叛醢胺； N-(4-氣苯基）丨2·[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； {2-[(嘧啶-4-基曱基）胺基](3-吡啶基）}-Ν-[3-(三氟曱基）苯基]羧醯胺； Ν-[4-(異丙基）苯基]{4·[(4-吡啶基甲基）胺基]嘧啶-5-基} 羧醯胺； (2-{[(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））-Ν-[4-(第三丁基）苯基]羧醯胺； ___ - 61 -_ 本紙張尺度適用中囷圉家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7__：_ 五、發明説明（54 ) {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3·吡哫基）卜Ν· (4_[2,2,2-二氟_ 1-(2-哌啶基乙氧基）-1-(三氟甲基）乙基]苯基丨羧醯胺， (2-{[(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基丨（4_吡啶基））甲基]胺基}-6-氟（3-吡啶基））-N_[3_(三氟甲基）苯基]羧醯胺； N- [4-(第三丁基）苯基]{ 6-氟-2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； {6-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} - N-[4-(異丙基） .苯基]羧醯胺； {6-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； N-( 1-溴（3 -異喹啉基））{6-氟- 2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽； N-(4-苯基苯基）丨2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-(3-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽； N-(4-環己基苯基）丨2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽； >1-(4-咪唑-1-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N - (4 -嗎啉-4 -基苯基）{ 2 - [ ( 4 -吡啶基甲基）胺基](3 ·吡啶基）} ____- 62 - 本纸蒗尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 _____B7_____ 五、發明説明（55 ) 羧醯胺鹽酸鹽； N-(4-氰基葚基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[4-(三氟甲基）苯基]羧醯胺鹽酸鹽； 4-({2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-3-吡啶基}羧醯胺基）苯甲酸曱酯鹽酸鹽； N-[4-(異丙基）苯基]基甲基）胺基](3-»比咬基）} 羧醯胺； N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(6-喹啉基甲基）胺基](3-吡啶基）丨羧醯胺； {2-[(6-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-噻吩基）}羧醯胺； N-苯基{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-嘍吩基）}羧醯胺； Ν-(4·氯苯基）-3-[(4-吡啶基伸甲基）胺基]-4-吡啶羧醯胺； Ν-(4-氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(3,4-二氯苯基）{2· [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(3-氣苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(4-氣苯基）{3· [(4-吡啶基甲基）胺基](2-吡啶基）}羧醯 ___- 63 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 ___B7_______ 五、發明説明（56 ) 胺； N-(4-氣苯基）{ 3-[(6-喳啉基甲基）胺基](2-毗啶基）}羧醯胺； ]^-(3,4-二氯苯基）{2-[(6-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-( 4-氯苯基）{ 6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3-氟-4-甲基苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3· 叶匕淀基）}羧醯胺； N- (3,4-二氯苯基）{ 6-氣-2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(4-氣苯基）{6-氣-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； {6-氯-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-(3-氟苯基）羧醯胺；仏（3-氯苯基）{6-氣-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](4-吡啶基）丨羧醯胺； N-(3-氟-4-甲基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-(4-氯苯基）{2-[(4-喹啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 _- 64 -_____ 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（57 胺； >1-(4-氣苯.基）{2-[(5-4啉基甲基）胺基](3-17比咬基）}叛酿胺； N-(4-氣苯基）{2-[ (4-吡啶基乙基）胺基]-5-(3-4吩基）-(3-吡啶基）}羧醯胺； N-(4-氣苯基）{5-(4-甲氧基苯基）-2-[(4·吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺；及 N-(4-氣苯基）{5-溴-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺。式ΙΓ中特別關心之特定化合物類包含下列化合物及其醫藥可接受性衍生物： 2- {[2-(1-異丙基-吖丁啶-3-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-1^-(4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(1-異丙基-吖丁啶-3-基曱氧基）吡啶_4-.基甲基]-胺基}-煙銓醯胺； 2-[(2,3-二氫·苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]·ν·{4-[1-甲基- 1- (1-甲基-喊咬-4-基）-乙基]-苯基}-煙驗酿胺； N-( 1-乙醯基- 3,3-二甲基- 2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2- [(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基卜1^-[3,3-二甲基- 1- (l-Boc，ff泉淀-4-基甲基）-2,3 -二氮-lH-o5丨嗓-6-基]-煙驗醯胺； 2- [(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]_：^-[3,3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-弓丨哚-6-基]-煙鹼 -65 - 本纸張尺度適用肀國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（58) 醯胺； 1^-(1-乙醯.基-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-。5丨哚-6-基）-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基曱基}-胺基）-煙驗酿胺； 2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-N-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2- { [2-乙基吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）-煙鹼醯胺； 2-( {2-[2-( 1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(4-五氟乙基-苯基）-2-{[2-(2-吡咯啶-卜基乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）-吡啶_4_基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； N-[3-(4-Boc-哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3-(4-Boc-哌啡-1-羰基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基曱基胺基]-煙鹼醯胺； N-[3-(4-Boc-哌畊-1-羰基）-5-三氟甲基-苯基]-2-(2-吡啶-4-基-乙基胺基煙鹼醯胺； N-[3-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； _-66 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

訂

k- 1335325 A7 B7 五、發明説明（59 ) N-[3-(4-Boc-哌畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基胺基]-煙鹼醯胺； 2-U2-U -甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2- {[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）_N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(l -乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-1-( 1-甲基-哌淀-4-基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-( l-Boc-3,3-二甲基- 2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-[(2-曱氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； ]^-[3,3-二甲基-1-(1-8〇〇哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1士吲哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基）-2,3-二氫-1H-4 哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基胺基]-煙鹼醯胺； N-[l-(2-二甲胺基·乙醯基）·3,3-二曱基-2,3-二氫-1H-叫丨哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[1-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； _- 67 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（60) 2-[(2-甲乳基-<*比淀-4-基甲基）-胺基]-N- [3-( 1-Boc-旅淀_ 4-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺： N-[3,3-二甲基-1-(1-Boc·吡咯啶-2-基甲氧基）_2,3_二氫· 1H-叫丨哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； Ν·[3,3-二甲基-l-(2-Boc-胺基-乙醯基）-2,3-二氫-1H- 4 »朵-6-基]- 2-[(2-甲氧基-吡症-4-基甲基）-胺基]_煙鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-l_(2-Boc-胺基-乙醯基）-2,3-二氫-1H-W 哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boc-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(4-Boc-哌畊_ 卜基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； 2- {[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-吡啶-4-基甲基]胺基} - N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； (S) 2- {[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(3-第三丁基-異哼唑-5-基）-2- {[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-吡啶-4·基甲基]•胺基}-煙鹼醯胺； 1^-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基）-2-{[2- ㈠-嗎淋-心基-丙胺基丨-吹咬-心基甲基卜胺基丨-煙驗酿胺， -68 - 本紙張尺度適用中國固家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1335325 A7 B7 五、發明説明（61 ) N-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基丨-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； 2- { [2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基} - N-(4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-{[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}·-Ν-(3-三氟甲基·苯基）-煙鹼醯胺； 2-{[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； Ν·( 3-第三丁基-異哼唑-5-基）-2- {[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺； 1^-(1-乙醯基_3,3-二甲基-2,3-二氫-111-峋哚-6-基）-2-{[2-(2·嗎啉-4-基·乙氧基）-吡啶-4-基曱基]胺基}-煙鹼醯胺；义（1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-4哚-6-基）-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； 2-{[2-(1-甲基-17底淀-4-基乳基）-p比咬-4-基甲基]-胺基} - N _ (4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-{[2-(1-甲基-喊淀-4-基氧基）-<*比淀-4-基甲基]-胺基}·_Ν-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜Ν-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼醯胺； (R) N-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲 -69 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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氧基）吡啶-4-基曱基]-胺基}-煙鹼醯胺； (R) N-[3-(卜Boc-p比嘻咬-2 -基甲氧基）-5-三氟曱基-笨其^ 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； (R) N-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基笨基]-2-(^(0比淀-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺； N-[3-(l -甲基-哌啶-4-基氧基）-5-三氟曱基-笨基卜2_[-(吨啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3-(l -甲基-17底咬-4-基甲基）-5-三氟甲基·笨基]_2_[(p比啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3-第二丁基-4-(l-Boc-p比洛淀-2 -基甲氧基）-苯基]_2_ [(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基）-2- {[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]胺基}煙鹼醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-旅咬-4-基）-丙氧基]-ρ比淀-4-基甲基}· 胺基）-N-(4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-( {2-[3-( 1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-N-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-N-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-N-(3-第三丁基-異呤唑-5-基）-煙鹼醯胺； N-(3,3-二甲基- 2,3-二氫-1H- 4 哚-6-基）-2-( {2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺； -70 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（63 ) 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(3,9,9-三甲基-2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮雜-芴-6-基）-煙鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-l-U-Boc-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-1-( 1-甲基-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]胺基卜 N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； Ν-(3·第三丁基-異咩唑-5-基）-2-{[2-(卜甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺； 1^-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-啕哚-6-基）-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基曱氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； Ν- ( 4-第三丁基-苯基）-2- { [ 2- ( 3-嗎啉-4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基甲基]胺基}-煙鹼醯胺； 2-{[2-(3-嗎啉-4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺； 2-{[2-(3·嗎啉-4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}-Ν-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺； Ν-(4-第三丁基-苯基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]嘧啶-4-基曱基}-胺基）-煙鹼醯胺； N-(l -乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6·基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺； __-71 -_ 本紙張尺度適用宁國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

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線 1335325 A7 B7__ 五、發明説明（64 ) 2-丨[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}_ -甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； N-(3-第三丁基-異B号唑-5-基）-2- {[2-( 1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺； 3-(1-B〇c-吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-f (吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； 2-[(毗啶-4-基甲基）-胺基]-1^-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫-211-苯并[M]嘮畊-6-基）-煙鹼醯胺； N-(4-乙醯基-2,2-二甲基- 3,4-二氫-2H-苯并[M]崎畊- 6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼11 井-6-基）-2-t(吡啶-4-基曱基）_胺基]-煙鹼醯胺； 2- {[2-( 1-二苯甲基-吖丁啶-3-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}->4-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； Ν·(4-第三丁基-苯基）-2-( {2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基）_乙氧基卜吡啶-4-基甲基卜胺基煙鹼醯胺； N-(3-第三丁基-異呤唑-5-基）-2-( {2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基曱基卜胺基）·煙鹼醯胺； N-(3-三氟甲基苯基）-2-( {2-[2-(1-曱基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基曱基}-胺基）-煙鹼醯胺； ____-72 -____ 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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線 1335325 A7 B7 五、發明説明（65 ) ' 2-[(2,3 -二氫-苯并吱喃-6-基甲基）-胺基]_N-[3-(l-Boc-口比洛攻-2-基甲乳基）-4-五氟乙基-苯基]-煙驗酿胺； (R) N-[3-(2-#i基- 3-p比鳴·淀-1-基-丙氧基）_4_五氟乙基·苯基]比淀-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺； (S) N-[3-(2-經基-3-峨洛淀-1-基-丙氧基）-4-五氟乙基.苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[4-第二丁基-3-(1-甲基-旅咬-4-基甲氧基）_苯基]_2_ [(I*比咬-4 -基甲基）-胺基]-煙驗酿胺； N-[ 3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[4-五鼠乙基- 3- (2 - 0底淀-1-基-乙氧基）-苯基]-2-[(ρ比咬_ 4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； Ν-[4·二氣甲基-3-(2 - β底咬-1-基-乙氧基）苯基]-2-[(ρ比咬_ 4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； (S) N-[3-(l-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； (R) N-[3-(l-Boc-吡咯啶-2-基曱氧基）-4-三氟曱基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； (R) N-[3-(l-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]_ 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(4-第三丁基苯基）-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； N-(3-三氟甲基-苯基）-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺； __- 73 -_____ 本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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線 1335325 A7 B7 五、發明説明（66 )

Cu) N-( 3-第三丁基異呤唑-5-基）-2- {[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺以吡啶與tea在90 °C反應製備； Ν-[3·(3-哌啶-1-基丙基）-5-三氟甲基-苯基]·2·[(吡啶-4- 基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； Ν- [3-(3-嗎》林-4-基丙基）-5-三氟甲基-苯基卜2- [(ρ比啶、4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基比呢-4-基甲基）胺基]-N-[3-(l-B〇C-哌啶-4-基氧基）-5 -三氟甲基-苯基]-煙驗酿胺； N- {4-第三丁基- 3-[2-( 1-Boc-旅啶-4-基）乙基]苯某} _2_ [(p比咬-4 -基甲基）-胺基]-煙驗酿胺； N-[4_第三丁基_3_(1·甲基，丫丁咬·3_基甲氧基）苯基]_2_ [(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； Ν-(3,3-二甲基二氧代-2,3-二氫_1Η-苯并[d]異噻唑 6 -基）-2-[(p比淀-4 -基甲基）-胺基卜煙驗酿胺； N-(1，M，4-四甲基四氮茶_6·基卜2_[(吡啶_4-基甲基）·胺基]-煙鹼醯胺； N-Wi-甲基小（卜甲基K4_基）乙基]苯基卜2·[卜比啶-4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基吡啶-4-基甲基）胺基]-Ν-{4-Γΐ ®甘 L1-甲基_丨-(1_甲基·11 底咬-4-基）-乙基]-本基驗酿胺： N-(3,3-二甲基-2,3-二氮-苯并咬喃-6-基）_2_[(吡咬_4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-叫I 哚-6-基）, η ^ z-({2-[2-(1-甲 -74 -

1335325 A7 B7 五、發明説明（67 ) 基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺； N-(2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]B 号π井-6-基）-2-[(吡啶_4_基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-(3,3-二曱基- 2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2- {[2-( 1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺； N-(3,3 -二甲基-1-哌啶-4-基- 2,3 -二氫-1H-啕哚-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-( 3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-({2-[2-(1-曱基-吡咯啶-2-基）乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-叫丨哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； N-[3,3 -二甲基-1-(哌啶-4-基甲基）-2,3 -二氫-1H-啕哚- 6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 1^-(3,3-二甲基-1-哌啶-4-基-2,3-二氫-11吲哚-6-基）-2-[(2-曱氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）胺基]-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基]煙鹼醯胺； N-[3,3 -二甲基-1-(吡咯啶-2-基甲氧基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺； _- 75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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線 1335325 A7 B7 五、發明説明（68 ) 2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基][3-(哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺； N-(3,3 -二曱基- 2,3 -二氫-1H-引哚-6-基）-2 - {[2-(2-嗎啉-4-基乙氡基）-吡啶-4-基甲基]•胺基}-煙鹼醯胺； N-(3,3 -二甲基- 2,3 -二氫-1H-啕》朵-6-基）-2 - { [2-( 1-甲基-旅咬-4-基氧基）-ρ比咬-4-基甲基]-胺基卜煙驗酿胺； Ν-(3,3-二甲基- 2,3 -二氫-1Η-叫卜采-6-基）-2- {[2-(2·嗎淋-4-基丙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}_煙鹼醯胺； N-(4-五氟乙基苯基）-2-[(嘧啶-4-基甲基）_胺基]·煙鹼醯胺； 2- { [2-(吖丁啶-3-基氧基）吡啶-4-基甲基]胺基丨_n-(4-第三丁基-苯基煙鹼醯胺；义（2,3,3-三甲基-1，1-二氧代-2,3-二氫_111-苯并[(1]異嘍唑-6-基）-2-[〇比啶-4-基甲基）-胺基]•苯甲醯胺； N-[3,3-二甲基-1,1-二氧代-2-(2-哌啶-^ 基乙基）_2,3_ 二氫-1H-苯并[d]異p塞唑-6-基]-2-[(吡啶_4_基甲基）_胺基]_ 煙鹼醯胺；及 N-[2-(2-二甲胺基-乙基）-3,3 -二甲基_匕卜二氧代_2,3·二氫-1H-苯并[d]異噻唑-6-基]-2-[(吡啶_4_基甲基）-胺基]- 煙驗酿胺。適應症 - 本發明化合物可用於（但不限於）預防或處置血管生成相關疾病。本發明化合物具有激酶抑制活性如VEGFR/ KDR抑制活性。本發明化合物可於處置中作為抗贊瘤劑。 __- 76 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐)

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線 1335325 A7 B7 五、發明説明（69 ) 本發明化合物可用以處置贅瘤包含癌症及腫瘤遷移，包含（但不限於）癌瘤如膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟 '肺 (包含小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、頸、甲狀腺、前列腺及皮膚（包含鱗狀細胞癌瘤）之癌症；淋巴樣系之造血腫瘤（包含血癌、急性淋巴液血癌、急性淋^胚細胞血癌、B-細胞淋巴癌、τ_細胞淋巴癌' 亨丁頓氏淋巴癌 '非亨丁頓氏淋巴癌、髮細胞淋巴癌及布克特氏淋巴癌）；骨髓系之造血腫瘤（包含急性及慢性骨髓血癌、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞血癌）；間葉源腫瘤（包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤及其他肉瘤如軟組織及軟骨）；中樞及末梢神經系統之腫瘤（包含星細胞癌、神經母細胞瘤神經膠瘤及神經鞘瘤）；及其他腫瘤（包含黑色瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、異物瘤著色、角質瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西肉瘤）。較好該化合物可用於處置贅瘤，係選自肺癌、結腸癌及乳癌。本發明化合物亦可用以處置眼科學病況如角膜移植排斥、眼新血管生成、視網膜新血管生成包含手術或感染後之新血管生成、糖尿病視網膜病、視網纖維增生及新血管音光眼；視網膜絕血；玻璃質出血；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理學（但非惡性）病況如血管瘤，包含幼年性血管瘤、鼻咽血管纖維瘤及骨骼血管壞死；及女性再造系統障礙如子s内膜组織異位《本發明化合物亦可用於處置水腫、及血管過度滲透性病況。 ___- 77 - 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS) Α4規格(2ΐ〇χ 297公爱)_ 1335325 A7 B7

本發明化合物可用於處置増殖性疾病。該等化合物可用於處置s炎性風濕或風濕疾$,《纟是運動裝置之操作如各種發炎性風濕疾病，尤其慢性多關節炎包含風濕性關節炎、幼年性關節炎或關節病性牛皮癬；旁贅瘤徵候群或腫瘤绣發之發炎疾病、渾濁滲出、成膠質病如全身性紅斑性狼瘡、多肌炎、皮肌炎、全身性硬.化性.皮炎或混合性成膠質病；後感染關節炎（其中在人體受感染部份中或上並未發現存活致病有機體）、血清陰性椎關節炎如關節黏連性脊椎炎，脈管炎、肉狀瘤病或關節病；或其任何組合。發炎相關障礙實例為滑膜發炎例如滑膜炎，包含任何特定型態之滑膜炎，尤其是囊滑膜炎及膿性滑膜炎，只要其非晶體誘發者《此滑膜發炎可為例如疾病之結果或與疾病相關，例如關節炎如骨關節炎、風濕性關節炎或關節炎變形。本發明又可應用於發炎之全身性處置例如關節之發炎疾病或病：況或健插入及腱鞘區域中之運動裝置。此發炎可為例如為疾病結果或與其有關或又與（發明廣義上來講）手術有關，尤其包含如插入内因病、肌筋膜徵候群及肌腱炎。本發明尤其又可應用於處置發炎例如結缔組織之發炎疾病或病況包含皮肌炎及肌炎。本化合物可作為抗下列疾病狀態之活化劑：關節炎、動脈硬化、.牛皮濟、血管瘤、心肌血管形成 '冠狀及腦側支、絕血肢血管形成、傷口癒合、敗血潰瘍、螺旋菌相關疾病、破骨、貓葡萄瘡發燒、皮膚發紅、新血管青光眼及視網膜病如與糖尿病視網膜病或斑退化有關者。此外，有 ___- 78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱〉 1335325 A7 ___________ B7 五、發明説明（71 ) 些該等化合物可作為抗實心瘤'惡性腹水、造血癌及過度增殖障礙如甲狀腺肥大（尤其格列佛疾病）及囊（如卵巢基質，特徵為多囊卵巢徵候群（Stein-Leventhal徵候群））之活化劑，因為此等疾病需要血管細胞增殖供生長及/或遷移。再者，有些該等化合物可作為抗灼傷、慢性肺疾病、休克、息肉、過敏、慢性及過敏性發炎、卵巢過度刺激徵候群、腦腫瘤相關之腦水腫、高空病、外傷或氧不足誘發之腦或肺水種、眼及斑水腫、腹水及其中血管過度滲透、滲出、參出物、蛋白質外渗或水腫為疾病徵兆之其他疾病之活化劑。此化合物將來亦可用於處置其中蛋白質外滲造成纖維素及胞外基質沉積之障礙，促進基質增殖（如纖維變性、硬變及腕管徵候群）。本發明化合物亦可用以處置潰瘍包含細菌、真菌、.穆偷氏溃瘍及結腸潰瘍。本發明化合物亦可用以處置其中病毒感染中發生不期望血管形成、水腫或基質沉積之病況，如單純泡疹、帶狀泡疹、AIDS、柯波西氏肉瘤、原蟲感染及毒漿體原蟲病弓蟲症、外傷、輻射、休克、予宮内膜組織異位、卵巢過度刺激徵候群、全身性狼瘡、骶關節炎、滑膜炎、柯隆氏疾病、鎌狀細胞貧血、Lyme，s疾病、天泡瘡、配吉氏疾病、黏度過大徵候群、奥斯-偉伯雷杜（〇sler_Weber_Rendu)疾病、慢性發炎、慢性閉合肺疾病、氣喘、發炎性風濕或風濕性疾病。本發明化合物亦可用以處置眼疾病如眼及斑狀水腫眼 -79 本纸張尺度適財@ a家料(CNS) M規格(21QX297公爱) 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（72 ) 新血管疾病、鞏膜炎 '放射線角膜切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網膜剝離、雷射後併發症、結膜炎 '史塔瓜特（Stargardt's)疾病及愛勒氏（Eales)疾病，以及視網膜病及斑退化。本發明化合物亦可用以處置心血管病泥如動脈硬化、再阻塞、動脈硬化、血管閉合及頸動脈阻塞疾病。本發明化合物亦可用以處置癌症相關之適應症如實心腫瘤、肉瘤（尤其愛文氏（Ewing's)肉瘤及骨肉瘤）、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經胚細胞瘤、造血惡性病，包含血癌及淋巴癌、腫瘤誘發之肋膜或心包外滲及惡性腹水。本發明化合物亦可用於處置糖尿病病況如青光眼、糖尿病視網膜病及毛細管病》本發明化合物亦可作為其他蛋白質激酶如P38、EGFR、 CDK- 2、CDK- 5、IKK、JNK3之抑制劑且因此可有效處置與其他蛋白質激酶有關之疾病。除了可用於人類處置以外，該等化合物亦可用於寵物動物、外來動物及農場動物包含哺乳類、齧齒類等之獸醫處置。更好動物包含馬、狗及貓。本文中，本發明化合物包含其醫藥可接受性衍生物。定義 "處置” 一詞包含治療性處置及預防性處置（避免個體障礙發病或延遲障礙之臨床前證明階段之發病）。 "預防"包含避免個體障礙發病或延遲障礙之臨床前證明階段之發病。此包含有發展疾病如癌症危險之預防性處 -80 - i紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）丄 A7

-- - gY 五、發明説明7~~) (〇 ’ 置。"預防，，為另一名詞。式户二可接又性何生物"代表本發明化合物之任何鹽、酯患時可提供(直接或間接)本發明化合物之任 ::α物或其代謝物或殘基，其特徵為具有抑制血管生成之能力。 :療有效"―詞代表各藥劑可達成改善障礙嚴重性目標 ^各樂劑本身治療時之發生頻率之量，但可避免另-種 &療所引起之不利副作用。例如有效贅瘤治療劑延長病患之存活率’抑制贅瘤引起之快速增殖細胞生長或影響贅瘤復發。 Η —阔代表單一氫原子β該游離基可例如與氧原子鍵結形成經基。當單獨或其他詞如"函烷基，，及"烷基胺基，，中使用"烷基" 一詞時，其包含具有1至約12個碳原子之直鏈或分支基。更好烷基為具有1至約6個碳原予之，，低碳烷基，，。該基實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。甚至更佳為具有1至2個碳原子之低碳烷基β "伸烷基"一詞包含橋接之二價烷基’如伸曱基及伸乙基。"經R2取代之低碳烷基"並未包含乙缩醛基團。 "埽基” ·一詞意指含2至約12個碳原子之具有至少一個碳_ 碳雙鍵之直鏈或分支基。更佳之”烯基"為具有2至約6個碳原子之”低碳烯基"^最佳之，，烯基"為具有2至約6個碳原子之締基。締基實例包含乙缔基、丙烯基、烯丙基、丁晞基 ___- 81 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 _B7 五、發明説明（74 ) ' 及4 -甲基丁缚基。"晞基"及"低碳_埽基"包含"順式"及"反式 "定向，或為"E"及"Z"定向。 "块基"一詞代表具有2至約12個碳原予之直鏈或分支基。更佳之炔基為具有2至約6個碳原子之"低碳炔基"。最好為具有2至約4個碳原子之低碳炔基。該基實例包含炔丙基、丁炔基等。 ”鹵基"一詞意指鹵素如氟、氯、溴或蛾原子。 "鹵淀基"包含燒基碳原子之任一或多個經上述定義之鹵素取代。尤其包含單齒烷基、二函烷基及多齒烷基。就一實例而言，單鹵烷基在該基内可具有碘、溴、氣或氟原子。二齒及多鹵烷基可具有二或多個相同鹵原子或不同鹵基之組合》”低碳自烷基”包含具有丨-6個碳原子之基，甚至更好為具有1至3個碳原子之低碳鹵烷基《鹵烷基實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。氣甲基、二氣甲基、三氯曱基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基' 二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氣丙基。”全氟烷基" 意指所有氫原子經氟原子取代之烷基。實例包含三氟甲基及五氟乙基》 "羥基烷基"一詞包含具有1至約10個碳原子且其任一個均可經一或多個羥基取代之直鏈或分支鏈基。更好之羥基烷基為具有_1至6個碳原子及一或多個羥基之"低碳羥基烷基 "。該基實例包含羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基及羥基己基。甚至更好為具有1至3個碳原子之低碳羥基烷基。 ~ 82 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

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"烷氧基” 一詞直鏈或分支含氧基各具有含1至約10個碳原子之烷基。更好之烷氧基為具有1至0個碳原子之，，低碳烷氧基此基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。甚至更好為具有丨至3個碳原子之低碳烷氧基。烷氧基又可經一或多個由素原子取代，如氟、氣或溴，成為"鹵烷氧基"。甚至較好為具有i至3個竣原子之低碳鹵烷氧基°此基實例包含氟甲氧基、氣甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。 "芳基”一詞（單獨或組合）意指含一或二環之碳環芳族系統，其中此環可依稠合方式附接在一起^ ”芳基，，一詞包含芳族基如苯基、莕基、茚基、四氫莕基及茚滿基。更好芳基為苯基。該"芳基”可具有1至3個取代基，如低碳烷基、羥基、卣素、由烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷胺基。 "雜環基"一詞包含飽和、部分飽和及不飽和之含雜原子環狀基’其中雜原子可選自氮、硫及氧.其不包含含-〇_ 0-、-Ο-S-或- S- S-部分之環。該”雜環基，，可具有1至3個取代基如羥基、函素、齒烷基、氰基、低碳烷基、低碳芳虎基、氧代、低級烷氧基、胺基及低碳烷胺基。飽和雜環基實例包含含1至4個氮原子之飽和3至6 -員雜單環基[如吡洛啶基、咪唑啶基' 哌啶基、吡咯啉基、哌畊基];含1至2個氧原子及1至3個碳原子之3至6 -員雜單環基 [如嗎啉基];含1至2個硫原子及1至3個氮原子之3至6 -員雜單環基[如嘧唑啶基]。部分飽和雜環基實例包含二氫嘍 -83 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 _____J37 五、發明説明（76 ) 吩基、二氫吡喃基'二氫呋喃基及二氫嘍唑基。不飽和雜環基（亦稱為"雜芳基”）實例包含含1至4個氮原子之不飽和5至6貝雜早環基，例如p比嘻基、味峻基、p比岐基、2-峨咬基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡啩基' 洛11井基、二唑基[如4H-1，2,4 -三唑基、ih-1，2,3 -三唑基、2H-1，2,3 -三吐基];含氧原子之不飽和5至6·員雜單 %基’如峨喃基' 2 -呋喃基、3 -呋喃基等；含硫原子之不飽和5 -至6 -員雜單環基，例如2·嘧吩基、3_b塞吩基等；含 1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5_至6_員雜單環基，如呤唑基、異》号唑基、呤二唑基[如哼二唑基、 1’3,4-»号二攻基、ι，2,5-呤二唑基];含1至2個硫原子及1 至3個氮原子之不飽和5至6 _員雜單環基，例如嘍唑基、嘧一吐基[如1，2,4-»塞二唑基、1，3,4-〇塞二唑基、ι，2,5-噹二唑基]。該詞亦包含與芳基稠合/縮合之雜環基：含1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基’例如吲哚基、異啕哚基、吲哚啉基、苯并咪峻基、β奎》林基、異!》奎β林基、叫丨峻基、苯并三嗅基、四吐基嗒畊基[如四唑并[l，5_b]嗒畊基];含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽合縮合雜環基[如苯并号吐基、苯并Ρ号二吐基];含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基[如苯并Β塞吐基、苯并Β塞二啥基]。較佳雜環基包含5至1〇員網合或非稍合基。雜芳基更佳實例包含口奎啉基、異喳啉基' 咪唑基、吡啶基、噻吩基、違嗅基、今唑基、呋喃基及嗒畊基。其他較佳雜芳基為含1或2個選自 ____- 84 - 本紙張尺度適用中國画家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐〉 1335325 A7 ___ B7 五、發明説明（17了 '~- 硫、氮及氧之雜原子之5_或6_員雜芳基’係選自噻吩基、咬ρ南基、p比哈基、吲峻基、ρ比吐基、号峻基、三峻基、咪峻基、"比喷基'異噚唑基、異嘍唑基、吡啶基、哌啶基及吡畊基》 "磺醯基"一詞（可單獨或键聯至其他名詞，如烷基磺醯基）係分別代表二價基_S〇2_。 "胺續酿基"、"胺基磺醯基"及"磺醯胺基”代表經胺基取代之磺醯基，形成磺醯胺基（_S〇2NH2)。 "坑胺基續酿基"包含”N_烷胺基磺醯基"，其中胺磺醯基經一或兩個燒基取代。更好烷胺_基橫醯基為具有1至6個碳原子之"低碳燒胺基確醯基"。最好為具有1至3個碳原子之低碳燒胺基磺醯基。該低碳烷胺基磺醯基實例包含N_甲基胺基績醯基及N-乙基胺基磺醯基。 "羧基"一詞（可單獨或與其他詞併用，如"羧基烷基，，）代表-C02H。 "羰基"一詞（無論單獨或與其他詞併用，如"胺基羰基,，）代表- (0=0)-。 "胺基羰基"代表式-C( = 0)NH2之醯胺基。 ” N-烷胺基羰基”及"N，N-二烷胺基羰基•'分別代表經一或二個烷基取代之胺基談基》更好為具有上述之低碳淀基鍵結至胺基談基之"低碳燒胺基幾基··。 "N-芳胺基羰基"及"N-烷基-N-芳胺基羰基"分別代表經一個芳基或經一個烷基及一個芳基取代之胺基羰基。 ”雜環基伸烷基”包含雜環取代之烷基。更好之雜環基伸 ________- 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（~~) '~ 烷基為具有1至6個碳原子之烷基部分及5_或6•員雜芳基之 "5-或6-員雜芳基伸烷基"。甚至更好為具有1至3個碳原子之燒基部分之低碳雜芳基伸境基。實例包含p比症基甲基及 4吩基甲基。 "芳燒基"一詞包含芳基取代之烷基。較佳之芳燒基為具有鍵聯至含1至6個碳原子之坡基之芳基之”低碳芳烷基Ί，。甚至更佳為鍵聯至含1至3個碳原子之烷基部分之”苯基伸烷基·'。該基實例包含芊基、二苯基甲基及笨基乙基。該芳烷基中之芳基可另經_素、燒基、燒氧基、齒炫^基及齒垸氧基取代。 "烷硫基"一詞包含含1至1 〇個碳原子之與二價硫原子鍵結之直鏈或分支烷基。甚至更好為含1至3個碳原子之低碳烷硫基。"烷硫基"實例為甲硫基（ch3s-)。 "鹵燒硫基"一詞包含含與二價硫原子鍵結之1至i 〇個碳原子之画燒革之基。取好為具有1至3個碳_原子之低竣_燒硫基。"鹵烷硫基"實例為三氟甲硫基。 "烷基胺基"包含"N-烷基胺基"及，，n，N-二烷基胺基，，其中胺基分別經一個烷基及經兩個烷基取代。更好之烷基胺基為具有1或2個含1至6個碳原子之烷基且與氮原子鍵結之"低碳燒基胺基"。最佳為具有1至3個竣原子之低碳烷基胺基。適當之"燒基胺基"可為單或二燒基胺基，如N_甲基胺基、 N-乙基胺基、N，N-二甲基胺基、n，N-二乙基胺基等。 ”芳基胺基M —詞代表經一或二個芳基取代之胺基，如N-苯基胺基。芳基胺基可在該基之芳基環部分上再經取代。 _- 86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（79 "雜芳基胺基"一詞代表經一或二個雜芳基取代之胺基，如N- 塞吩基芳基。"雜芳基胺基"可在該基之雜芳基環部分上再經取代。 ”芳烷基胺基”一詞代表經一或二個芳烷基取代之胺基。更好為苯基-C1-C3 -燒基胺基，如N-字基胺基β芳绽基胺基可在該基之芳基環部分上再經取代。 ” Ν-烷基：Ν-芳基胺基"及"Ν_芳烷基· Ν•烷基胺基"一詞分別代表經一個芳烷基及一個烷基，或經一個芳基及一個烷基取代之胺基。 "胺基烷基”一詞包含含1至約1 〇個碳原子其任一個可經一或多個胺基取代之直鏈或分之烷基。更佳胺基烷基為含1至 6個碳原子及一或多個胺基之"低碳胺基烷基"。此基實例包含胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。甚至更佳為含1至3個碳原子之低碳胺基烷基。 "烷基胺基燒基"一詞包含經燒基胺基取代之垸基。更佳之垸基胺基燒基為具有含1至6個碟原子之燒基之"低碳燒基胺基烷基"。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷基之低碳烷基胺基烷基。適當烷基胺基烷基可經單或二烷基取代，如Ν-甲基胺基甲基、Ν，Ν-二甲基胺基乙基、ν，Ν-二乙基胺基甲基等。 "烷基胺基烷氧基"一詞包含經烷基胺基取代之烷氧基。更佳之烷基胺基烷氧基為具有含1至6個碳原子之烷氧基之" 低碳烷基胺基烷氧基"。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷氧基之低碳烷基胺基烷氧基。適當烷基胺基烷氧基可經 -87 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公嫠〉 1335325 A7 ___B7 五、發明説明（80 ) 單或二烷基取代，如N-甲基胺基甲氧基、n，N-二甲基胺基乙氧基、N，N-二乙基胺基甲氧基等β ”烷基胺基健·氧基烷氧基”一詞包含經烷基胺基烷氧基取代之烷氧基。更佳之烷基胺基烷氧基烷氧基為具有含1至6 個碳原子之烷氧基之”低碳烷基胺基烷氧基烷氧基”。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷氧基之低碳烷基胺基烷氧基烷氧基。適當烷基胺基烷氧基烷氧基可經單或二烷基取代，如Ν-甲基胺基甲氧基乙氧基、Ν，Ν-二甲基胺基乙氧基乙氧基、Ν,Ν-二乙基胺基甲氧基甲氧基等。 ”羧基烷基"包含具有含1至約10個碳原子其任一個可經一或多個羧基取代之直鏈或分之烷基。更佳之羧基烷基為具有含1至6個碳原子及一個羧基之"低碳羧基烷基"。此基實例包含羧基甲基、羧基丙基等。甚至更佳為具有含1至3個 CH2基之低碳羧基烷基》 ”鹵續酿·基”包含經鹵基取代之續酿基。此鹵續酿基實例包含氯績酿基及氟績酿基。 "芳硫基"包含與二價硫原子鍵結之含6至10個碳原予之芳基。"芳硫基"實例為苯基硫基。 "芳燒基硫基"一詞包含與二價硫原子鍵結之上述芳燒^ 基。更好為苯基-CrC3·烷基硫基。''芳烷基硫基"實例為爷硫基。 "芳氧基"一詞包含與氧原子鍵結之上述視情況經取代之芳基。該基實例包含苯氧基。 ”芳烷氧基”一詞包含經氧原子與其他基鍵聯之含氧芳境 -88 - 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ' 1~~ 1335325 A7 B7 五、發明説明（基《更好之芳烷氧基為具有與上述低碳烷氧基鍵聯之視情況經取代笨基之"低碳芳烷氧基"。 "雜芳氧基"包含鍵結至氧原子之上述視情況經取代之雜芳基。

”雜芳基烷氧基"一詞包含經氧原子與其他基鍵聯之含氧雜芳基烷基。更好之雜芳基烷氧基為具有與上述低碳烷氧基鍵聯之視情況經取代雜芳基之"低碳雜芳基烷氧基·，。 "環烷基”包含飽和碳環基。較佳環烷基包含c3_(^環。更佳基包含環戊基、環丙基及環己基。裝 "環烯基"一詞包含具有一或多個碳·碳雙鍵之碳環基。包含"環晞基"及"環二缔基"化合物。較佳之環婦基包含c3_匸6 環。更好之化合物包含例如環戊烯基、環戊二烯基、環己婦基及環庚二埽基β 訂

線 '•包括"一詞意指為開放端，包含所指成分但並不排除其他元素。本發明化合物賦予激酶抑制活性如KDR抑制活性β 本發明亦包括使用本發明化合物或其製藥上可接受之鹽製造可處置急性或慢性血管形成調節症狀（包含前述）之藥物之用途。本發明化合物亦可用於製造抗癌藥物。本發明化合物亦用於製造醫藥而經由抑制KDR而舒緩或防止障礙。 . 本發明包括一種醫藥組合物，包括治療有效量之式^ χ化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑、佐藥或稀釋劑。本發明亦有關一種對個體處置血管形成相關障礙之方

1335325 Α7 Β7 五、發明説明（82 ) 法，該方法包括以治療有效量之式I化合物處置患有或易患有該障礙之個體：

其中Α1及Α2各獨立為C或Ν; 其中Α環係選自： a) 5-或6-員部分飽和之雜環基， b) 5-或6-員雜芳基， c) 9-、10-或11-員稠合部分飽和雜環基， d) 9-、10-或11-員稠合雜芳基， e ) 萘基，及 f) 4-、5-或6-員環缔基，其中X為其中Ζ為氧或硫；其中γ係選自本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1335325 83 A7 B7 五、發明説明（

其中P為0至2 ; 其中Ra及0獨立選自H、鹵素' 氰基、-NHR6及經R2取代之仁1.4烷基’或其中1^及1^一起形成(：3_(：6_環烷基，其中Rz係選自C：2· C6伸烷基，其中CH2基之一可經氧原子或 -NH·取代；其中CH2基之一可經一或兩個選自鹵素、氰基、-NHR6.及經R2取代之Cw烷基取代；其中Rd為環烷基；其中R係選自： a)經取代或未取代之5- 6員雜環基、b)經取代芳基及c) 經取代或未取代稠合9-14員雙環或三環雜環基；其中取代基R係經一或多個獨立選自鹵素、-OR3、- SR3、 -so2r3、：co2r3、-CONR3R3、-COR3、-nr3r3、-S02NR3R3 、-nr3c(o)or3、-NR3C(0)R3、環燒基、視情況經取代之 5- 6員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、烷基胺基燒氧基烷氧基、氰基、烷基胺基烷氧基、經R2取代之低碳.境 -91 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

線 1335325 A7 ________B7___ 五、發明説明（84 ) 基、經R2取代之低碳埽基及經R2取代之低碳炔基之取代基取代；其中R1係選自： a) 經取代或未取代6-10員芳基， b) 經取代或未取代5-6員雜環基， c) 經取代或未取代9-14員雙環或三環雜環基， d) 環烷基，及 e) 環烯基，其中取代基R1經一或多個獨立選自鹵素、-OR3、- SR3、 •C02R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NHCCrCV 伸烷基 R14)、-S02R3、-S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-nr3c(o)r3 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之5- 6員雜環基' 視情況經取代之苯基、卣磺醯基、氰基、烷基胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基烷氧基、硝基、經R2取代之低碳烷基、經R2取代之低碳烯基及經R2取代之低碳炔基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自Η、鹵素、· OR3、氧代基、 -SR3、-C02R3、-COR3 ' -CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3 、-nr3c(o)or3、-nr3c(o)r3、環烷基、視情況經取代之苯基伸淀基、視情況經取代之5 - 6員雜環基、視情況經取代之雜芳基·伸烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、低碳羥烷基、低碳羧烷基、硝基、低碳埽基、低碳炔基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低碳南烷基之取代基： _- 92 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（85 其中R3係選自Η、低碳烷基、笨基、雜環基、C3- C6-環烷基、苯基烷基、雜環基烷基、C3- C6-環烷基烷基及低碳鹵烷基，其中R4獨立選自化學键、CZ-4-伸烷基、c2-4-伸烯基及(：2.4-伸炔基，其中CH2基之一可經氧原子或-NH-基取代，其中 R4視情況經羥基取代； — 其中R5係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基；其中R5a係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基；其中R6係選自Η或(^-6-烷基，及其中R14係選自Η、苯基、5-6員雜環基及c36環烷基；及其醫藥可接受性衍生物；但條件為當X為-C(0)NH-且當…為苯基當γ為-NCH2_及當 R為4-吡啶基時，A不為茶基；又條件為尺不為未取代之2_ 喳吩基、2-吡啶基或3-吡啶基β 組合雖然本發明化合物可以單獨活性醫藥劑投藥，但其亦可與-或多種本發明化合物或其他藥劑組合投藥^心投藥時’治療藥劑可調配成可同時或在不同時間“ 個別組合物，或該治療劑可以單一組合物投藥。界定本發明化合物與另一醫藥劑用途中，”共療或" 包含以可提供藥物組合之有效效果之療法且包含依實質上同時方式投與此等藥劑，如以含有固定比例之此等活性藥劑之單一膠囊，或各藥劑之多種、_㈣。^丨义早膠

1335325 A7 ,---------B7 五、發明説明（86 ) 尤其’投與本發明化合物可配合熟習本技藝者已知之預防或治療贅瘤形成之其他療法，如配合放射性療法或抑胞劑或細胞毒化劑。若以固定劑量調配，則該組合之產物使用在可接受劑量範圍之本發明化合物。式I化合物在組合調配不適當時，亦可以與已知之抗癌或細胞毒化劑依序投藥。本發明並不限制技藥順序；式I化合物可在已知抗癌或細胞毒化劑投藥前後投藥》目前，初期腫瘤之標準治療包含外科切除，接著照射或 IV投藥之化學療法。一般之化學療法包含DNA烷化劑' DNA插入劑、CDK抑制劑或細管毒化。所用化學療法劑量恰低於最大可忍受劑量且因此劑量限制毒性一般包含噁心、嘔吐、腹瀉、掉髮、嗜中性白血球減少症等。商業用途'臨床評估及臨床前奋展中有許多抗贊瘤劑，其均選擇與藥物化學療法合併用以治療贅瘤。該抗贅瘤劑分成許多主要類型，亦即抗生素類藥劑、烷化藥劑、抗代謝物藥劑、荷爾蒙藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑及各式各樣藥劑類。可與本發明化合物組合使用之第一類抗贅瘤劑包含抗代謝類/胸腺喊淀脫氧核嘗酸酿合成酶抑制劑抗贊瘤劑。適當之抗代謝-抗贅瘤劑可選自（但不限於）下列：5- FU-纖維蛋白原、紅毛葉酸（acanthifolic acid)、胺基P塞二唆、普β奎拿納 (brequinar sodium)、卡莫氟（carmofur)、汽巴嘉基（Ciba-

Geigy) CGP- 30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸酯硬脂 -94 - 本紙張尺度適用中國固家樣準(CNS) A4規格(21QX 297公爱） ' " 1335325 A7 B7 五、發明説明（87 酸酯、阿糖胞甞共軛物、百合（Lilly)DATHF、美利道 (Merrel Dow)DDFC、地查胍寧（dezaguanine)、二去氧胞0•密啶、二去氧鳥甞、地多斯（didox)、吉富（Yoshitomi) DMDC、多希氟淀（doxifluridine)、惠康（Wellcome) EHNA 、默克公司EX-015、法拉賓（fazarabine)、氟利咬 (floxuridine)、氟拉賓磷酸鹽（fludarabine phosphate)、5-氟尿喊淀、N-(2· -吱喃咬基）-5-氟尿》密症、第一製藥F0-152、異丙基吡咯畊、百合LY- 18801 1、百合LY-264618、甲氧苯查賓（methobenzaprim) ' 美崔塞特（methotrexate)、惠康 MZPES、諾普嘧啶（norspermidine)、NCI NSC-127716 ' NCI NSC-264880 ' NCI NSC-39661 ' NCI NSC-612567、華納-蘭伯特（Warner-Lambert )PALA、泛斯達 i丁 (pentostatin)、比利崔辛（piritrexim)、比卡徽素 (plicamycin)、旭化學PL-AC、武田TAC-788、硫鳥漂茶、替吐吱寧（.tiazofurin)、厄巴孟（Erbamont) TIF、崔沫崔特 (trimetrexate)、路胺酸激酶抑制劑、路胺酸蛋白質激酶抑制劑、泰賀（Taiho) UFT及尿胞汀（uricytin)。可與本發明化合物併用之第二類抗贅瘤劑包含烷化類抗贅瘤劑。適當之烷化類抗贅瘤劑可選自包含（但不限於）下列：鹽野義（Shionogi) 254-S、醛磷醯胺類似物、歐托胺 (altretamine)、納西隆（anaxirone)、柏林革默罕（Boehringer Mannheim) BBR-2207、貝托布希（bestrabucil)、佈多替坦 (budotitane)、瓦庫納（Wakunaga) CA- 102、碳順氯胺銘 (carboplatin)、卡姆；丁（carmustine)、其諾辛（Chinoin)- -95 - 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（88 ) 139、其諾辛-153、氣拉佈新（chlorambucil)、順氣胺鉑 (cisplatin)、環鱗酿胺、美國氰胺 CL-286558、珊伏（Sanofi) CY-233、希普列特（cyplatate)、代古沙（Degussa) D-19-384 、住友 DACHP(Myr)2 、二苯基螺目汀 (diphenylspiromustine)、二始抑胞劑、艾柏帝塔徽素（Erba distamycin)衍生物、中外（Chugai) DWA-2114R ' ITI E09、艾姆斯汀（elmustine)、艾柏諾（Erbarmont) FCE-24517、依托目汀（estramustine)磷酸鈉、福特目汀（fotemustine)、聯美（Unimed) G-6-M、其諾辛 GYKI- 17230、亥舒分（hepsul-fam)、伊氟酿胺（ifosfamide)、伊普鉑（iproplatin)、羅目汀 (lomustine)、馬p夫絲酿胺（mafosfamide)、米托乳醇 (mitolactol)、日本化藥NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、号林始.（oxaliplatin)、普強森（Upjohn) PCNU、普尼目；丁（prednimustine)、普特（Proter) PTT-119 、拉尼目ij(raniinustine)、塞目汀（semustine)、史麥克林 (SmithKline) SK&F- 101772、養樂多本社（Yakult Honsha) SN- 22、螺目汀（Spiromus-tine)、田邊製藥ΤΑ- 077、塔羅目汀（tauromustine)、替沫羅醯胺（temozolomide)、替薩隆 (teroxirone)、四鉑（tetraplatin)、三美莫（trimelamol)。可與本發明化合物併用之第三類抗贅瘤劑包含抗生素類抗贅瘤劑·。適當抗生素類抗腫瘤劑可選自（但不限於）下列：泰賀4181-A、阿拉碧辛（aclarubicin) '絲裂徽素 (actinomycin)D、艾汁潘朗（actinoplanone)、艾柏諸 ADR-456、阿羅林辛（aer〇piySinin)衍生物、艾諾莫托（Ajin〇in〇t〇) __ - 96 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（89 ) AN- 201 - II、艾諾莫托AN- 3、日本鹼業茴香黴素、E環素 (anthracycline)、阿辛錯徽素 A(azino-mycin-A)、必舒卡賓 (bisucaberin)、畢茲妥瑪亞（Bristol-Myers) BL- 6859、畢茲妥瑪亞BMY-25067、畢茲妥瑪亞BMY-255 5 1、畢茲妥瑪亞BMY-26605、畢茲妥瑪亞BMY-27557、畢茲妥瑪亞 BMY- 28438、硫酸佈利歐黴素（bleomycin sulfate)、佈西斯達;丁（ bryostatin) -1、泰賀 C-1027、卡其黴素（calichemycin) 、色徽素（chromoximycin)、達欣黴素（dactinomycin)、達諾魯比辛（daunorubicin)、共和發酵（Kyowa Hakko) DC-102、共和發酵DC-79、共和發酵DC-88 A、共和發酵DC89-A1、共和發酵DC92-B、地崔莎魯賓（ditrisarubicin)B、鹽野義DOB-41、多索魯賓（doxorubicin)、多所魯賓纖維蛋白原、愛沙徽素A(elsamic,in-A)、埃比魯賓（epirubicin)、厄斯達汀（erbstatin)、索魯賓（esonibicin)、艾普黴素 Al(espqramicin-Al)、艾普黴素-Alb、艾柏諾 FCE-21954、藤澤（Fujisawa) FK-973、發崔辛（fostriecin)、藤澤 FR-900482、革利多貝辛（glidobactin)、格雷格；丁（gregatin)-A、林克徽素（grincamycin)、葉黴素（herbimycin)、衣達魯賓（idarubicin) ' 衣鹵咬（illudins)、卡舒黴素（kazusamycin) 、卡舒立哈咬（kesarirhodins)、共和發酵KM- 5539 '雜麟麥酒廠（Kirin Brewery) KRN-8602、共和發酵KT-5432、共和發酵KT-5594、共和發酵KT-6149、美國氰胺LL-D49194、明治製果（Meiji Seika) ME 2303 ' 美諾格利（menogaril)、米托徽素（mitomycin)、米托山酮（mitoxantrone)、史麥克林 ____-97 -______ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（90 ) M-TAG、辛納汀（neoenactin)、曰本化藥NK-313、日本化藥NKT-01、SRI國際公司NSC-357704、氧雜離胺酸、口咢諾徽素（oxaunomycin)、皮羅黴素（peplomycin)、皮拉汀 (pilatin)、比拉魯賓（pirarubicin)、普羅拉黴素 (porothramycin)、比達黴素（pyrindanycin) A、東菱 (Tobishi) RA-I、拉帕徽素（rapamycin)、利哇辛（rhizoxin) 、蘿多賓（rodorubicin)、西般諾黴素（sibanomicin)、西瓦缴素（siwenmycin)、住友 SM- 5 887、雪印牌 SN- 706、雪莽牌 SN-07、索蘭其辛（Sorangicin)-A 、史帕舒黴素 (sparsomycin)、SS 醫藥 SS-21020、SS 醫藥 SS-7313B、SS 醫藥 SS-9816B、鐵分黴素（steffimycin) B' 泰賀 4181-2、塔舒徽素（talisomycin)、武田 TAN-868A 、鐵潘辛 (terpentecin) ' 拉'•井（thrazine)、崔可林（tricrozarin)A、普強森U-73975、共和發酵UCN- 10028A、藤澤WF-3405、吉富 Y-25024及嗅魯賓（zorubicin)。可與本發明化合物併用之第四類抗贅瘤劑包含各類各樣抗贅瘤劑，包含細管（tubulin)相互作用劑、樸拓異構酶π抑制劑、樸拓異構酶I抑制劑及荷爾蒙藥劑，可選自（但不限於）下列：α -胡蘿蔔素、α -二氟甲基精胺酸、阿熙崔汀 (acitretin)、生技（Biotec) AD-5、捣林（Kyorin) AHC-52、阿托林( alstonine)、阿莫發（amonafide)、胺分奈 (amphethinile)、阿薩林（amsacrine)、安琪斯特（Angiostat) '安琪娜黴素（ankinomycin)、抗赞瘤劑A10、抗贅瘤劑 A2、抗贅瘤劑A3、抗贅瘤劑A5、抗贅瘤劑AS2- 1、漢克 -98 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 ___ 五、發明説明（91 ) (Henkel) APD、阿非地可林甘胺酸醋（aphidicolin glycinate) 、天冬胺酸酶、阿瓦醇（Avarol)、巴哈林（baccharin)、巴托林（batracylin)、苯氟隆（benfluron)、本崔普（benzotript)、普森-畢弗（Ipsen-Beaufour) BIM-23015、必納締（bisantrene) 、畢茲妥瑪亞BMY-40481、威斯達（Vestar)硼-10 '溴發醯胺（bromofosfamide)、惠康BW-502、惠康BW-773、卡拉醯胺（caracemide)、卡滅峻（carmethizole)鹽酸鹽、味之素 (Ajinomoto) CDAF、氣舒吩奎酮（chlorsulfaquinoxalone)、雀美絲（Chemes) CHX-2053、雀美絲CHX-100、華納蘭伯特CI-921、華納蘭伯特CI-937、華納蘭伯特CI-941、華納蘭伯特CI-958、可蘭飛紐（clanfenur)、蘿比利諾 (claviridenone)、ICN化合物 1259 ' ICN化合物 4711、康拖肯（Contracan)、養樂多本社CPT-11、克利納托（crisnatol) 、枯拉多（curaderm)、細胞鬆弛素B、阿糖胞嘗、胞希丁 (。>^〇〇>^11).、美兹（?/16犷2)0-609'0八813.馬來酸鹽、地卡貝 _ (dacarbazine)、達特利寧（datelliptinium)、代地林 (didemnin)-B、代哈美脫普林醚（dihaematoporphyrin ether) 、二氫蘭普酮（dihydrolenperone) ' 第納林（dinaline)、第炫徽素（distamycin)、東洋製藥（Toyo Pharmar) DM-341、東洋製藥DM-75、第一製藥（DaiichiSeiyaku) DN-9693、艾利普賓（elliprabin)、乙酸艾利替寧（elliptinium acetate)、積村 (Tsumura) EPMTC、依普塞酮（epothilones)、麥角胺、愛托塞（etoposide)、愛崔納特（etretinate)、非雷替咬 (fenretinide)、藤澤FR-57704、硝酸鎵、因瓦塔变 -99 - 本纸朵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（92 ) (genkwadaphnin)、中外GLA-43、葛羅素（Glaxo) GR-63178 、葛麗呋蘭.（grifolan) NMF-5 N、十六碳基磷醯膽鹼、綠十字（Green Cross) HO- 22 1、高三尖杉酸酯 '羥基尿素、BTG ICRF- 187、衣莫氟辛（ilmofosine) '異穀胺酿胺、異崔替寧 (isotretinoin)、大琢（Otsuka) JI-36、拉莫（Ramot) K-477、大塚 K-76COONa、吳羽化學（Kureha Chemical) K-AM、 MECT公司KI-8110、美國氰胺L-623、白細胞調節素 (leukoregulin)、忍冬胺（lonidamine)、蘭貝克（Lundbeck) LU-23-112、百合 LY-186641、NCI (US) MAP、馬辛 (marycin)、美利道MDL-27048、美得可（Medco) MEDR-340、美巴酮（merbarone)、美羅氰胺（merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基σ丫丁淀、分子遺傳（Molecular Genetics) MGI-136、米納提賓（minactivin)、米托納發（mitonafide)、米托 11¾ (mitoquidone)、莫比達莫（mopidamol)、美托奈 (motretinide)、全藥工業（zenyaku Kogyo) MST-16、N-(視黃酸基）胺基酸、日進（Nisshin)磨粉公司N-021、N-醯化脫氣丙胺酸、納發查拖（nafazatrom)、大正（Taisho) NCU-190、納可達吃（nocodazole)衍生物、諾莫山（Normosang)、 NCI NSC- 145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、 NCI NSC-95580、辛崔泰（ocreotide)、上野（Ono) ONO-112、歐》奎諾辛（oquizanocine)、Akzo Org-10172、潘利塔索（paclitaxel)、潘卡拉斯達汀（pancratistatin)、帕其利丁 (pazelliptine)、華納蘭伯特PD- 111707、華納蘭伯特PD-1 15934、華納蘭伯特 PD- 131141、皮爾法柏（Pierre Fabre) -100 - 本纸張尺度適用中国酉家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）裝訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（93 ) ?丑-1001、1€尺丁肽0、？比略杉酮（卩丨1'〇\3111]：〇116)、聚亥美普林（polyhaematoporphyrin)、聚普利酸（polypreic acid)、愛發莫普林（Efamol porphyrin)、普畢滿（probimane)、普卡'•井 (procarbazine)、原穀酿胺（proglumide)、體外蛋白酶耐素 (Invitron protease nexin) I、東菱 RA-700、拉唆杉（razoxane) 、札慢製酒廢（Sapporo Breweries) RBS、P艮制素-p (restrictin-P)、雷替利汀（retelliptine)、視黃酸、隆-普朗克（Rhone-Poulenc) RP-49532、隆-普朗克 RP- 56976、史麥— 克林 SK&F- 104864、住友 SM-108、谷拉利（Kuraray) SMANCS、海製藥（SeaPharm) SP-10094、史帕醇（spat〇i)、螺環丙燒衍生物 '螺穀馬林（spirogermanium)、聯美、SS醫藥SS- 554、史崔利普咬銅（strypoldinone)、史普咬_ (Stypoldione)、山多利（Suntory) SUN 0237、山多利 SUN 2071、超氧雙歧酶、富山（Toyama) T-506、富山T-680、塔 _ 索（taxol)帝人（Teijin) ΤΕΙ-0303、坦尼普塞（teniposide) 、撒利柏，;丁（thaliblastine)、伊士曼柯達（Eastman Kodak) TJB-29、托可三缔醇（tocotrienol)、托波肯（topatecan)、托普汀（Topostin)、帝人TT-82、共和發酵UCN-01、共和發酵 1^>1- 1028、羽凱〇1&丨11)、伊士曼柯達1138-006、硫酸賓柏絲丁（vinblastine sulfate)、賓克·;丁（vincristine) ' 文代辛 (vindesine)、文絲縫胺（vinestramide)、文語賓（vinorelbine) 、文崔普（vintriptol)、文唑啶（vinzolidine)、威塞利得 (withanolides)、山之内（Yamanouchi) YM- 534。另外，本化合物亦可與其他抗贅瘤劑共同治療，如阿塞 -101 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 ____ B7 五、發明説明（94 ) 門（acemannan)、阿拉比辛（aclarubicin)、阿迪硫慶 (aldesleukin)、阿圖巴（alemtuzumab)、阿替提寧 (alitretinoin)、阿替胺（altretamine)、尼氟丁（amifostine)、胺基乙S&丙酸、安必辛（amrubicin)、安沙臨（amsacrine)、安格林（anagrelide)、安拓也（anastrozole)、ANCER、安示替（ancestim)、ARGLABIN、三氧化绅、BAM 002 (Novelos) 、俾羅汀（bexarotene)、雙卡羅醯胺（bicalutamide)、婆羅利咬（broxuridine)、卡巴達濱（capecitabine)、色莫硫康 (celmoleukin)、色拓理雷（cetrorelix)、雷第濱（cladribine) 、羅三嗎《^(clotrimazole) ' 酿塔濱（cytarabine)、歐氟非 (ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、代利耐（daclizumab)、丹尼魯慶代‘|·易技（denileukin diftitox)、地羅林（deslorelin)、地色炫*(dexrazoxane)、代拉（dilazep)、多色塔（docetaxel) 、多所酵（docosanol.)、多色卡西醇（doxercalciferol)、多西伏咬（doxifluridine)、多色必辛（doxorubicin)、溪皮汀 (bromocriptine)、卡目 ή* (carmustine)、西塔濱（cytarabine) 、氣雷析（fluorouracil)、HIT迪克羅非（HIT diclofenac)、特非龍 a (interferon alfa)、道必辛（daunorubicin)、多羅必辛 (doxorubicin)、頹替龍（tretinoin)、第氟辛（edelfosine)、迪克龍（edrecolomab)、伏逆辛（eflornithine)、米特咬 (emitefur)、去己羅必辛（epirubicin)、婆汀冷（epoetin beta)、陀婆塞磷酸鹽（etoposide phosphate) ' 色美坦（exemestane) 、艾克斯奈（exisulind)、非朵吐（fadrozole)、非格汀 (filgrastim)、納特耐（Hnasteride)、呋達濱填酸鹽 ____- 102 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 _B7 五、發明説明（95 ) (fludarabine phosphate)、呋美坦（formestane)、佛目汀 (fotemustine)、硝酸鎵、加塔濱（gemcitabine)、間特唑辛 (gemtuzumab zogamicin)、基馬西/歐塔西/塔呋組合物 (gimeracil/oteracil/tegafur combination)、格以克平 (glycopine)、葛色林（g〇serelin)、七皮汀（heptaplatin)、人類慢性病促性線激素、人類胎兒α蛋白、衣般朵酸 (ibandronic acid)、伊達必辛（idarubicin)、（米喹模 (imiquimod)、干擾素 α、天然（natural)、干擾素 α -2、干擾素a-2a、干擾素〇:-2b、干擾素α-Nl、干擾素α-η3、干擾素阿ρ夫康-1( interferon alfacon-1)、干擾素α '天然、干擾素β、干擾素沒-la、干擾素泠-lb、干擾素Τ、天然干擾素T-la、干擾素τ-lb'介白素1冷、衣般胍 (iobenguane)、衣羅特肯（irinotecan)、索加定（irsogladine) 、聯羅肽（lanreotide)、LC 9018 (養樂多）' 理伏麥 (leflunomide)、羅葛斯汀（lenograstim)、聯替硫酸鹽 (lentinan sulfate)、雷託吐（letrozole)、白細胞 α 干擾素、硫普林（leuprorelin)、凡尼索+咬羅西（levamisole + fluorouracil) ' 里羅唑（liarozole)、羅伯汀（lobaplatin)、羅耐胺（lonidamine)、羅瓦斯達丁（lovastatin)、美索普可 (masoprocol)、美拉婆（melarsoprol)、美技格醯胺 (metoclopramide)、喊夫斯通（mifepristone)、米吱辛 (miltefosine)、米利模汀（mirimostim)、錯配雙股RNA、米脫综（mitoguazone)、米脫樂醇（mitolactol)、米脫善通 (mitoxantrone)、莫拉丁（molgramostim)、耐福林（nafarelin) ___- 103 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（96 ) 、拉森 + '潘塔辛（naloxone + pentazocine)、納拓格；丁 (nartograstim)、耐達；丁 (nedaplatin) 米羅酿胺 (nilutamide)、羅克聘（noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白質、NSC 631570 歐托汰（octreotide)、歐普康（oprelvekin) 、歐特龍（osaterone)、色里汀（oxaliplatin)、盤力特 (paclitaxel)、喊朵酸（pamidronic acid)、纪 #5 帕格技山聚硫酸納（pentosan polysulfate sodium)、潘托斯達；丁 (pentostatin)、皮般尼（picibanil)、比羅必辛（pirarubicin)、兔子抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素a-2a、婆非鈉 (porfirner sodium)、雷羅分（raloxifene)、憂特塞 (raltitrexed)、雷必卡酶（rasburicase)、鍊 Re 186提多酸鹽 (rhenium Re 186 etidronate) ' RII雷替縫胺（Rll retinamide) 、利色耐（rituxirnab)、羅目替（romurtide)、彩（153 Sm)雷喜多納（lexidronam)、沙漠汀（sargramostim)、喜羅蘭 (sizofiran)、索布燒（sobuzoxane)、索納米（sonermin)、氯化銘-89、束拉米（suramin) '坦索米（tasonermin)、坦雜稀 (tazarotene)、塔吱（tegafur)、鐵木非（temoporfin)、甜唑麥 (temozolomide)、甜尼飯塞（teniposide)、四氣十氧化物 (tetrachlorodecaoxide)、反應停（thalidomide)、晞莫非喜 (thymalfasin)、促甲狀腺素α、陀波肯（topotecan)、陀米非（toremifene)、陀西莫（tositumornab)、硤 131、萃魯曼 (trastuzumab)、托述芬（treosulfan)、頹替諾（tretinoin)、三羅坦（trilostane)、三美催特（trimetrexate)、三托利寧 ~ 104 ~ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（97 ) (triptorelin)、腫瘤壞死因子α、天然（natural)、般立美 (ubenimex).、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶胞物疫苗、凡魯必辛（valrubicin)、凡波分（verteporfin)、惟諾濱（vinorelbine)、VIRULIZIN、喜諾汀興奮劑或諾得酸 (zoledronic acid):阿巴力（abarelix) : AE 941 (Aeterna)、胺貝幕斯汀（ambamustine)、反意寡核甞酸、bcl-2 (慶大）、APC 8015 (Dendreon)、喜吐麥（cetuxirmab)、得替濱 (decitabine)、代胺基樸特亞酿胺（dexaminoglutethimide) ' 二吖崑（diaziquone) 、 EL 532 (Elan) 、 EM 800 (Endorecherche)、尼路喜（eniluracil)、塔尼吐（etanidazole) 、非替奈（[61^“1^(16)、非加汀（行1§^3以111)3〇01(八111§611)、口夫非田（fulvestrant)、‘加羅濱（galocitabine)、加色騰17目語跟（gastrin 17 immunogen)、HLA-B7基因治療（Vical)、粒細胞聚唑菌選殖因子、組織胺二鹽酸鹽、比兔木圖坦 (ibritumomab tiuxetan)、艾羅馬特（ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、婆喜分（iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、雷諦；丁（leridistim)、林免麥（lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌 MAb (曰本醫藥發展）、HER-2&Fc MAb (Medarex)、碘類 105AD7 MAb (CRC 技術）、碘類 CEAMAb (Trilex)、LYM-1-碘 131 MAb/Techniclone)、多態上皮黏-蛋白記90 MAb (Antisoma)、馬妹特（marimastat) 、面諾加（menogaril)、米兔麥（mitumomab)、模鐵分 (motexafin)、加多寧（gadolinium)、MX 6 (Galderma)、雷拉濱（nelarabine)、諾拉提（nolatrexed)、P 30蛋白、皮非索 ________ —_- 105 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（98 ) (pegvisomant)、配美鐵（pemetrexed)、波福徽素 (porfiromycin)、皮語麥特（prinomastat)、RL 0903 (Shire) 、魯必肯（rubitecan)、沙技^(satraplatin)、苯基乙酸鈉、帕吱酸（sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、ΤΑ 077 (Tanabe)、四硫鉬酸鹽、塞伯列汀 (thaliblastine)、凝血酶蛋白質、錫乙基提歐普林 (etiopurpurin)、提片胺（tirapazamine)、癌症疫苗（Biomira) 、黑色素瘤疫苗（紐約大學）、黑色素瘤疫苗（Sloan Kettering工業）、黑色素瘤腫瘤溶解物疫苗（紐約醫藥大學）、病毒黑色素瘤細胞溶胞物疫苗（皇家新堡醫院）或凡婆達（valspodar) ° 另外，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑共同治療，如其他激酶抑制劑，包含p3 8抑制劑及CDK抑制劑、TNF抑制劑，金屬基質蛋白質抑制劑（MMP)、COX-2抑制劑包含塞羅可辛（celecoxib)、羅芬可辛（rofecoxib)、帕雷可辛 (praecoxib)、瓦達可辛（valdecoxib)及依託可辛 (etoricoxib)、NS AID· s、SOD擬藥或 α v 召 3抑制劑。本發明包括製備式I- X化合物之方法。本發明化合物一般可具有一或多個不對稱碳原子，且因此可依光學異構物形式以及其消旋或非消旋混合物形式存在》光學異構物可藉由習知方法解析消旋混合物而製備，例如藉由形成非立體異構物鹽、藉由光學活性酸或鹼處理。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，接著藉由結晶 _- 106 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1335325 五、發明説明（ A7 B7

鹽釋出光學活性最適選擇之對掌另一可用方法包酸或光學純異氰合成之非對映異、結晶或昇華，光學上純的化合此等異構物可為分離非立體異構物之混合物，接著自此等鹼。分離光學異構物之不同方法包含使用層析管柱，使對映異構體之分離為最大。含藉由使本發明化合物與活化態之光學純酸酯反應，合成共價非立體異構物分子。構物可藉由—般裝置分離，如層析、蒸餾接著水解釋出對映上純化合物，本發明之物同樣的可藉由使用活性起始物質製備。游離酸、游離鹼、酯或鹽形式。本發明化合物一般包含互變異體型式，其包含在式〗化合物類中。亦包含在式I-X類之化合物中為其醫藥可接受性鹽。，，醫藥可接受性鹽”一詞包含一般用於形成鹼金屬鹽及用於形成游離酸或游離鹼之加成鹽之鹽。鹽之性質並沒有限制，但需為醫藥可接受即可。式I-X化合物之適當醫藥可接受加成鹽可由無機酸或自有機酸製備。該無機酸實例為鹽酸，氧溴酸、氫破酸、硝酸、碳酸、硫酸及瑪酸。適當之有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，實例為甲酸、乙酸、己二酸'丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸' 酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡媒酸、馬來酸、富馬酸、丙銅酸、天門冬氨酸、榖胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸'扁桃酸、雙經茶酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、2-經基乙炫•績酸、甲苯績酸、磺 -107 -

1335325 A7 B7 100 五、發明説明（胺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚酸、甘油基膦酸、庚酸、己酸、2-羥基乙烷磺酸、菸鹼酸、2-笨基磺酸、草酸、棕櫚酸 '果酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸 '特戍酸、丙酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、海藻酸、万-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。式I-X化合物之適當醫藥可接受性鹼加成鹽包含金屬鹽如由鋁、鈣、鐘、鎂、钾、鈉及鋅形成之鹽，或由有機驗包含一級、二級及三級胺之有機驗、取代之胺包含環胺如咖啡因、精胺酸、二乙胺、N-乙基旅啶 '組胺酸、葡糖胺、異丙胺、賴胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌井、哌啶、三乙胺、三甲胺形成之鹽。該等鹽均可依一般方式自本發明對應化合物，藉由使適當之酸或鹼與式I-V之化合物反應而製備。又’驗性含氮之基可藉低碳烷基由化物四級化，如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二燒醋如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯、長鏈鹵化物如癸基、月桂基、硬脂基氯化物、溴化物及碘化物、芳燒基_化物如笮基及苯乙基溴化物等。因此可得到水或油可溶或可分散產物。可用於.形成醫藥可接受性之酸加成鹽之酸實例包含如無機酸’如鹽酸、硫酸及磷酸，及有機酸如草酸、馬來酸、丁一酸及檸檬酸。其他實例包含與鹼金屬或鹼土金屬之加成鹽’如鈉、鉀 '鈣或鎂或與有機鹼之鹽。

1335325 A7 B7 五、發明説明（101) 該鹽之其他實例見於Berge等人，J· Pharm. Sci·, 66，1 (1977)。一般製備程序本發明化合物可依據下列反應圖1 - 46之程序製備，其中取代基定義如上式I- X，除非另有說明。 -109 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1^35325 A7 B7 i、#明説明（ 102 反應圖1 R2

人 ,R° 1.

Boc20

NaOH r2X3；

、OH -Boc

EDC

TFA Λ r2X3人㈢’ NH B〇c

NaCNBHj 環狀醯胺可依據反應圖丨之方法製備。化合物丨之胺基（其中R0為燒基、芳基等）經如B〇c奸保護，接著以例如驗處理移除酯，形成經保護胺/游離酸2。或者，可使用本技藝已知之其他胺基保護基。經取代之胺與游離酸如與EDC偶合形成經保護胺/醯胺3。經保護胺之基團藉例如酸移除及經由單一還原烷化步驟與含羰基之化合物（其中RtgH、鹵素、氰基、-NHR6及CU4烷基）反應形成1-胺基_2_取代之胺基化合物4。較好該胺化於醇如MeOH、EtOH或丙醇中及在 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7

約Ο- 50 C之溫度如RT下進行。駿或_為較佳之含談基化人物。其他含援基化合物為例如亞硫酸氫鹽加成物或化合物與醇之半縮醛、乙縮醛、半縮酮或縮酮如低碳羥基烷基化合物；或化合物與硫醇之硫乙縮醛或硫縮酮，例如低竣垸硫基化合物。該還原性烷化較好在觸媒尤其是貴金屬觸媒如鉑或尤其是鈀（其較好結合至載體材料如碳上）或重金屬觸媒如阮尼鎳存在下，在常壓或在⑴丨至⑺百萬帕斯卡（Mpa) 之壓力下以氫化進行’或藉錯合氫化物如硼氫化物尤其鹼金屬氰基硼氫化物例如氰基硼氫化鈉在適當酸，較好相對弱酸如低碳烷基羧酸尤其是乙酸或磺酸如對苯磺酸存在下於慣用溶劑如醇例如MeOH或EtOH或醚例如環狀醚如 THF中在水存在或不存在下還原而進行。反應圖2

R 4 1335325 A7 B7

五、發明説明（104) 或者，化合物4可自混合之酸/胺5如反應圖2所示般製備。經取代之胺與混合之酸/胺5如與偶合劑例如EDC偶合形成混合之胺/醯胺6。經取代之羰基化合物如驢函、酸酐、羧酸、酯類、酮類、醛類等添加至混合之胺/酿胺6中接著還原獲得經取代醯胺/經取代胺化合物4。反應圖3 -

亞胺基化合物7可自混合之胺/醯胺6製備，如藉與經取代之羰基化合物反應而製備。反應圖4

4 經取代5衰狀羧醯胺可自對應亞胺基類似物8藉反應圖4所述方法製備。以還原劑處理亞胺基化合物7產生化合物4。可於亞胺雙鍵中加入氫之試劑包含於THF之硼烷、 LiAlH4、NaBH4、於EtOH中之鈉及在觸媒存在下之氫等。 112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325

反應圖5

装訂

經取代羧醯胺4可自對應函基類似物8藉反應圖5所示方法製備。經取代胺基酸9自對應之氯化合物8如藉與胺在適宜溫度如約80eC反應而製備。酸9與胺較好在偶合劑如EDC存在下偶合’形成對應之醯胺胺化反應可如伍曼（Ullmann)型反應使用銅觸媒如銅[〇] 或銅[1 ]化合物如氧化銅[1 ]、溴化銅[丨]或琪化銅[丨]於適當驗（如金屬碳酸鹽例如K2C03)存在下進行，而中和反應中產生之酸。此反應回顧於Houben-Weyl "有機化學方法"，段落 11/1，第 32-33 頁 1958，於有機反應，14，19-24 頁 1965 及J. Lindley( 1984)之四面體，40，第1433- 1456頁。觸媒量一般為1至20莫耳％。反應在惰性非質子溶劑如乙醚（例如 ___- 113 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇） 1335325 A7 B7 106 五、發明説明（二甲氧基乙烷或二哼烷）或醯胺（例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮.）中，在對性氣氛中於60- 18(TC之溫度進行。另一胺化製程包含使用VIII族元素，其中觸媒金屬核心需為零價過渡金屬如免或鎳，其具有經歷氧化反應加成至芳基-氫鍵之能力。零價狀態金屬可就地自M[ II]狀態產生。觸媒錯合物可包含螯合配位基如膦或雙膦、亞胺或坤化三虱之炫•基、芳基或雜芳基。較佳之觸媒含有赴或鎳。此觸媒實例包含氯化鈀[II]、乙酸鈀[II]、肆（三苯膦）鈀[0]及乙醯基丙酮酸鎳[II]。該金屬觸媒一般量為01至10莫耳％範圍。該螯合配位基可為單齒（例如在三烷基膦如三丁基膦、三芳基膦如三（鄰-甲苯基）膦及三雜芳基膦如三-2·吱喃基膦之例中）或可為雙齒（例如在2,2·-雙（二苯基膦醯基卜^，· 聯莕、1,2-雙（二苯基膦醯基）乙燒、1，丨，_雙（二苯基膦醯基）苗及1-(N，N-二甲胺基）-!，·（二環己基膦醯基）聯苯之例中）。支撐之配位基可在加入反應混合物前以金屬錯合物形式錯合至金屬中心或可以個別化合物加入反應混合物中。支撐之配位基一般存在量為匕丨至“莫耳％範圍。經常需要添加適當鹼至反應混合物中如三烷基胺（例如〇1£八或丨，5_二氮雜雙環[5,4,0] (碳-5-烯）、I族驗金屬燒氧化物（例如第三丁氧化鉀）或碳酸鹽（例如碳酸铯）或磷酸鉀。該反應一般在惰性#質子溶劑如醚（例如二甲氧基乙烷或二咩烷）或醯胺（例如DMF或N-甲基吡咯啶酮）中，於惰性氣氛下在6〇_ 180°C之溫度進行》胺化反應較好在惰性非質子較好無水溶劑或溶劑混合物

1335325 A7

中進行，例如在複酸酿胺例如DMF或二甲酿乙醯胺環狀醚例如THF.或二噚烷、或腈類如cj^cn或於其混合物中，在適當溫度例如約40°C至約180°C之溫度範圍，及若需要在惰性氣體例如氮或氬氣中進行。反應圖6 〇

y///^R-Rz-m2 〇

4 經取代羧醯胺4可自對應函基類似物8藉反應圖6所示方法製備。氯酸8與胺較好在偶合劑如EDC存在下偶合，形成對應氣酿胺10。經取代胺基-醯胺4自對應氯化合物10例如藉與胺在適當溫度如約8(TC反應而製備。胺化反應可在適當觸媒如鈀觸媒存在下，於非質子鹼如第三丁氧化鈉或後酸铯或鎳觸媒或銅觸媒存在下進行。 _______- 115 - 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公茇） 1335325 A7 B7 五、發明説明（108)

反應圖7

h2n—r4r1

EDC

R2B(OH)2

經取代羧醯胺4可自對應溴/氯類似物11藉反應圖7所述方法製備。溴/氯酸11與胺較好在偶合劑如EDC存在下偶合，形成對應溴取代之醯胺12。溴醯胺12與適當硼酸進行鋒木反應獲得經取代醯胺10。經取代胺基-醯胺4可自對應氯化合物10藉反應圖6所示方法製備。 -116 - 本紙浪尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公楚·） 1335325 A7 B7 五、發明説明（109) 反應圖8

裝經取代4吩16可藉反應圖8之方法製備。3-胺基-2-嘍吩羧酸1 3之游離胺基可藉例如添加Boc20於適當溶劑如CH2C12 及DMAP中而予以保護。該酯經例如鹼移除形成游離酸 14。嘧吩醯胺15自酸14例如藉與經取代胺在DIEA、EDC及 HOBt存在下偶合而製備。2-保護之胺基〇塞吩醯胺15經例如 25% TFA/CH2C12去保護。該游離胺經例如經保護之羧醛或類似活化羰基化合物在還原劑NaCNBH3等存在下烷化，形成化合物16。 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）玎

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（11〇) 反應圖9

N Η

8 IX

經取代吡啶可藉例如反應圖9所示方法製備。2-胺基煙鹼酸17與經取代胺在適當溫度、非質子溶劑如CH2C12中例如與EDC及HOBt偶合，形成煙鹼醯胺18。該煙鹼醯胺18經例如4-吡啶羧醛及NaBH(OAc)3還原性烷化，獲得2-取代胺基吡啶羧醯胺19。 118 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 Α7 Β7 五、發明説明（1·Π 反應圖1 0

經取代吡啶可藉反應圖10所示方法製備。2-氣煙鹼酸20 與胺21在適當溫度如超過約l〇〇°C之溫度下偶合，獲得2-取代胺基煙鹼酸22 » 2-取代煙鹼酸22與適當胺在偶合劑如 BOP-C1及鹼如TEA存在下反應，形成2-取代之胺基煙鹼醯胺19。反應圖11

119 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（112 ) 亞胺取代之吡啶可藉反應圖11所示方法製備。（2-胺基（4-吡啶基））叛醯胺23與4-吡啶羧醛例如在對-甲苯磺酸單水合物存在下反應，獲得亞胺化合物24。反應圖12

經取代吡啶另可藉反應圖12之方法製備。亞胺化合物24 以例如NaBH4還原獲得經取代胺25。 .反應圖13

I .SOCI,, DMF 2. H20

Β(ΟΗ)2

EDC

DMF R2、

Pd(〇Ac)7 K2C03 -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（113

經取代吡啶可藉反應圖13之方法製備。新製備次溴化鈉溶液並添加至2-羥基煙鹼酸26中及加熱，較好在約50°C之溫度加熱"可能需要添加其他次溴化鈉而形成溴化合物 27。5-溴-2-羥基煙鹼酸27與亞硫醯氣較好在〉RT之溫度反應，更好在約80°C反應，形成2-氯煙鹼酸類似物28。該酸與胺較好在EDC、HOBT及DIEA存在下偶合，形成對應取代之醯胺29。與溴醯胺及適當硼酸進行铃木偶合獲得對應煙鹼醯胺30。2-胺基煙鹼醯胺31自對應氯化合物30如藉與經取代胺在.適當溫度如約80°C製備。反應圖14

磺醯胺32可自胺6如反應圖14之方法製備。經取代磺醯基化合物如績酿南較好為氣或溴續酸、活化醋或反應性酸 -121 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（114 (或成環狀醯胺態）等添加至胺6而獲得磺醯胺化合物32。此反應在適當溶劑如CH2C12中，在约RT至約溶劑回流溫度間之溫度，在適當胺如DIEA或DMAP存在下進行。化合物6之胺基較好為游離態，尤其當與其反應之磺醯基以反應性態存在時。然而該胺基本身可為例如藉與亞磷酸酯如二乙基氯亞磷酸酯、1，2_伸苯基氣亞麟酸酯、乙基二氣亞磷酸酯、伸乙基氯亞磷酸酯或四乙基焦亞磷酸酯反應而為衍生物。具有胺基之此化合物之衍生物亦可為胺基甲酸鹵或異氰酸酯。活化磺酸酯、反應性酸酐或反應性環狀醯胺以對應胺縮合慣常在無機鹼如鹼金屬碳酸氫鹽及碳酸鹽或尤其在有機鹼如簡單低碳（烷基）3-胺例如TEA或三丁胺或上述有機鹼之 —存在下進行。若需要，額外添加縮合劑例如如游離幾酸所述。縮合反應.較好在惰性非質子較好無水溶劑或溶劑混合物中’例如在羧酸醯胺例如甲醯胺或DMF '卣化烴例如 CH2C12、CC14或氯苯、網例如丙g同、環狀链如THF或二》号燒、酯例如EtOAc，或腈例如CHfN或其混合物中，若適宜在降溫或升溫下例如約-4〇°C至約+ 100。(：之溫度範圍，較好約-10°C至約70°C下進行’且當使用芳基磺醯酯時，亦在約100-20G°C，尤其在約l〇-3(TC之溫度，及若需要在惰性氣體氣氛中例如氮氣或氬氣中進行。亦可使用含水例如醇類溶劑例如EtOH或芳族溶劑例如苯或甲苯。當存在有鹼金屬氫氧化物作為鹼時，若當亦可添 ________- 122 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格^ x 297公愛) 1335325 A7 B7 五、發明説明（115 加丙嗣0 反應圖1 5

訂

經取代吡啶可藉反應圖15之方法製備。2-氯煙鹼酸33及經取代胺在類似前述反應圖之條件下偶合，獲得醯胺34。 6-氯-2-胺基吡啶35自醯胺34製備，例如與經取代胺在適宜溫度如高於約80°C，較好高於約100°C，更好高於約130°C 之溫度反應。6-氯-2-胺基吡啶35藉例如氫化例如藉112在 Pd/C存在下處理而去氯化，獲得本發明其他化合物36。 -123 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（116) 反應圖1 6

41

40 1，2,3,6-四氫吡啶取代之苯胺藉如反應圖16所述方法製備。硝基苯37例如以溴在酸、H2S04存在下或例如與NBS溴化，獲得3-溴衍生物38 »溴衍生物38及經取代吡啶基硼酸在高於RT之溫度，較好高於約50°C之溫度，及更好約80°C 之溫度進行鈐木偶合，獲得吡啶基衍生物39 »硝基苯基-吡啶39例如藉碘甲烷較好高於約50°C及更好在約80°C之溫度處理而烷化，獲得吡啶鏘化合物40，其藉例如NaBH4還原後，獲得四氫吡啶41。反應圖17

-124 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（117 6-胺基取代之吡啶藉反應圖17所述製備。類似於反應圖 13之方法，氯吡啶42與胺，較好高於約50°C及更好約80°C 反應，獲得6-胺基吡啶43。反應圖1 8 44 1, Η0〇 2, Fe, MH4C1 EtOH( H20

45

02M

nh2 46 1, (boc)2o - 2, Fe, NH4C1 EtOH, H20

o2n

S02C1 r〆 -_ 2, Fe, MH4C1 EtOH, H2〇

48 一系列經取代苯胺藉反應圖1 8之方法製備。硝基芊基溴 44與嗎啉在例如約RT之溫度偶合，獲得雜環基甲基硝基苯衍生物。硝基化合物以例如鐵粉，較好高於約50 °C之溫度，且更好在約80°C之溫度還原，產生雜環基甲基取代之苯胺45。經保護之烷基胺取代之苯胺可自硝基游離胺46例如以標準保護劑及本技藝已知之化學品如BOC化學品製備。經保 125 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（118) 護硝基化合物例如以鐵粉較好在高於約50°C及更好在約80 °C還原’獲得苯胺47。磺醯胺取代之苯胺可自硝基苯磺醯氣48製備。硝基苯續酿氯48與反應性雜環狀化合物如經取代喊B井、旅淀等在質子性溶劑如EtOH中例如在約RT之溫度偶合，獲得硝基苯項酿胺4 8。硝基苯績酿胺以例如鐵粉較好在高於約$ 〇 °c及更好在約80t還原，獲得苯胺49。反應圖19 上。音义一系列之全鹵烷基取代之苯胺52(其中Ry代表全鹵基）藉例如反應圖.19所述方法製備。1 -硝基_ 4-(全氟乙基）苯可自參考文獻所述方法合成[John N. Freskos，合成通訊，18(9)， 965-972( 1988)]。另外，1-硝基-4-(全氟烷基）苯可自硝基化合物（其中Xa為離去基如碘）藉W A Greg0ry等人[醫藥化學期刊，1990, 33, 2569-2578]所述方法合成。硝基苯51例如以鐵粉在高於約50eC及較好在約80eC之溫度還原’獲得苯胺52。亦可能以Η:在觸媒如Pd/C存在下氫化》 _______- 126 - 本·紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（119 反應圖20

裝訂

其他系列之經取代苯胺係藉例如反應圖20之方法製備。 2-烷氧基取代之苯胺55係自對應之苯酚化合物53如藉 Mitsunobu艮應製備，包含以N，N-二烷基乙醇胺及P(Ph)3及 DEAD處理獲得對應硝基化合物54，接著以例如ίί2氫化獲得苯胺55。另外，哌畊取代之苯胺58可藉以Ν-取代之雙（2-氣乙基）胺、鹼如K2C03及Nal在高於約50°C，較好高於約100°C及更好在約170°C處理苯胺56獲得哌啩基苯化合物57而製備。硝化反應刺如以H2S04及HN〇3在高於0 °C及較好在約RT硝化，接著以112氣氛氫化獲得經取代苯胺58。另外，哌畊取代之苯胺61可藉處理氟-硝基-取代之芳基化合物59而製備。該氟-硝基芳基化合物59及1 -取代之哌畊 127 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（12〇) 經加熱，較好在高於約5〇它及更好在約9〇t淨加熱獲得哌畊基-硝基芳基化合物60〇氫化例如以η2氣體在觸媒如1〇% Pd/C存在下氫化獲得經取代苯胺61。反應圖21

經取代之啕哚啉係如藉反應圖2 1之方法製備《經取代之啕哚啉64自硝基Μ丨哚啉62及酮在NaHB(0Ac)3存在下製備，形成1-取代吲哚啉63。該硝基啕哚啉63經例如以％氣體在觸媒如Pd/C存在下氫化獲得經胺基-引哚啉64。另外’經取代之胺基吲哚啉67自硝基峭哚啉62製備。硝基吲哚琳62與酸氣反應形成醯胺。再經一級及二級胺，較好以二級胺例如在Nal存在下在高於約50°C及較好在約7〇«c 處理’獲得硝基4丨b朵π林6 5。硝基化合物65以例如h2氣體在 -128 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（121 ) 觸媒如Pd/C存在下氫化獲得胺基-4哚啉66。羰基以例如 BH3-THF還原獲得1-胺基烷基峋哚啉67。反應圖22 o2n^ 68 。巧 69 70

Pd(0Ac)2 72 71 經取代β哚啉例如藉反應圖22之方法製備。經取代乙酿胺69係自溴-5-硝基苯胺68與乙醯氣在標準偶合化學品如與 DIEA及DMAP在約RT偶合而製備。Ν-(2-甲基丙_2·埽基）乙酿胺70係自乙酿胺69例如藉以驗如NaH在無水1〇〇毫升）及3-溴-2-甲基丙烯中在約〇。(；至RT間之溫度，及較好在約RT處理而製備。N-(2-甲基丙-2-缔基）乙醯胺7〇例如藉 Pd(OAch在鹼如氯化四乙銨、曱酸鈉及Na〇Ac存在下，在高於約50eC及較好在約80。(：處理而環化，獲得經保護之 (3，3 -二甲基-2，3 -二氣-丨嗓-1 ·基）乙銅71 »以例如強酸如 AcOH在HC1上在高於約50°C及較好在約70°C之溫度去保護獲得3,3 -二甲基-6-靖基-2,3 -二氫-4丨"果-卜基72。 __- 129 - 本紙張尺度適用巾g g家料(CNS) A4規格(21GX 297公董）裝訂線 1335325 A7 B7 五、發明説明（122) 反應圖23

訂

經取代之苯胺藉例如反應圖23之方法製備。硝基苯基酯 74係自酸73如藉MeOH及酸處理而形成。酯72以例如鹼處理接著以烷基鹵烷化，或得分支烷基化合物73。酯73以例如 BH3還原獲得醇74。醛75係自醇74以例如TPAP在N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下處理而製備。隨後以氯化甲氧基甲基三苯基鱗及KHMDS處理獲得75。醛75與嗎啉例如與 NaBH( OAc) 3偶合獲得三級胺70 〇硝基化合物以例如酸如 AcOH及鋅還原獲得苯胺77。 -130 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（123) 反應圖24

81

1CH2〇/ AcOH NaCNBH3

2 . NaH CN 装經取代胺基甲基化合物係藉例如反應圖24之方法製備。哌啶甲醇80與甲醛及NaCNBH3反應。隨後，與鹼如氫化鈉及鹵基取代之環狀腈反應獲得醚81。81在上述條件下氫化獲得胺基甲基化合物82 » 反應圖25

訂

經取代胺基甲基化合物係藉例如反應圖25之方法製備。鹵基化合物81與炔在PdCl2(PPh3)2及Cul及鹼存在下反應在高於約50°C之溫度及較好在約100°C於例如密封容器中加熱反應獲得經取代炔82。 -131 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（124) 反應圖26

N

PdCl2(PPh3)2 CuX TEA, 100 °C 80% Br 83

MeOH V I * h2n^^cf3 LJ Pd(〇H)2, n2

85 84 經取代苯胺化合物係藉例如反應圖26之方法製備。類似於反應圖25所述般製備之炔基-苯胺84以例如112在觸媒如 Pd(OH)2存在下氫化，獲得經取代烷基85。反應圖27

AgS〇4, Br2, h2so4, h2o

87 經取代溴苯基化合物藉例如反應圖27之程序製備。溴添加至視情況取代之硝基苯86、硫酸銀（II)及酸如H2S04中獲得溴衍生物87。 132 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（125 CX 胺 88 CH2C12 89 反應圖28

甲苯,, TEA, Pd(OAC)2 Pd(PPh)3ί 120C

90 87

号烷， H2 (65psi), IpOH Pd/C

經取代苯胺係藉例如反應圖28之方法製備。烯醯氯88與胺較好與二級胺例如在約〇°C至約RT之溫度反應形成醯胺 89。溴-硝基苯87與醯胺89例如在鹼如TEA以及Pd(0Ac)2及 Pd(PPh3)4存在下在高於約50°C及較好在約120°C於例如密封容器中反.應，形成經取代烯90。烯90以例如H2在觸媒例如Pd/C觸媒存在下氫化獲得經取代苯胺91。醯胺91以例如 LiAlH4在高於約50°C及較好在約80°C之溫度還原獲得苯胺 92 » -133 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（126 反應圖29 0 0之 N*

93 4-(2-氣乙基)嗎_·Ηα H K2C〇3， ch3cn, 回流

/ h2, Pd/c

經取代之>!丨哚係藉例如反應圖29之方法製備。硝基吲哚 93與鹵基化合物在鹼例如K2C03存在下偶合。在高於50 °C 及較好在約回流溫度加熱獲得經取代硝基-1 Η-峭哚94。類似於上述條件氫化獲得胺基衍生物95。反應圖30 OEt

NaOH aq. EtOH RT

98 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公螯) 1335325 A7 B7 五、發明説明（127) 經取代嘧啶係藉例如反應圖30之方法製備。2-甲硫基-5-嘧啶基酸98係自對應酯96以類似於上述程序製備。該醯胺 99自酸98藉與醯胺99在HATU及鹼例如TEA存在下偶合而製備。甲硫基可經例如以阮尼鎳及加熱較好在約回流溫度加熱而移除，形成π密淀10 0。反應圖31 —

101 經取代胺基甲基化合物係自反應圖3 1之方法製備。強鹼如NaH添加至醇中及在約50°C加熱形成烷氧化鈉，其添加至鹵基化合物如氯-4-氰基吡啶中及在高於約50°C及較好在約70°C加熱形成醚102。氫化產生胺基甲基衍生物103。反應圖32

DEAD, PPh3, THF

-135 - 本纸張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（.128 ) 經取代苯胺係藉例如反應圖32之方法製備。鹵烷基醇104 以醇例如於DEAD及PPh3存在下處理獲得醚105或106。反應圖33

lda/co2

官能基化之吡啶係藉例如反應圖33之方法製備。2-氟吡啶107以鹼例如LDA在低於約0°C及較好在約-78°C之溫度處理及以乾燥C02氣流終止反應形成煙鹼酸108。酸108藉例如亞硫醯氯處理及在高於約50°C及較好在回流溫度加熱而轉化成醯氯109。反應圖34

2.!聚合物三胺樹脂 111 氯取代之吡啶110係自例如反應圖34之方法製備。2-氯煙鹼酸以氣甲酸乙酯在鹼如TEA存在下在約RT活化。與胺反應產生醯胺110。另外，胺與醯氯111例如與聚合物支撐之 -136 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7

五、發明説明 DIPEA偶合。以聚合物支撐之三胺樹脂處理反應混合物移除過量酸而形成醯胺110。反應圖35

Η 113 114 0sNt)c> Η 112 胺基取代之啕哚110藉例如反應圖3 5之方法製備。硝基叫丨哚啉112與Ν-甲基-4-哌啶在NaOMe存在下於高於約5〇。(：及較好在約回留下反應，形成3-取代之吲哚113。如前述氣化獲得胺基4哚114 » .反應圖36 «2 ''N NaH. RZI 11 - 115 116 117 烷化啕唑可藉反應圖36之方法製備。於含6_硝基啕唑n 5 之溶劑如THF溶液中在低於RT之溫度，較好在約〇。(：添加強酸如NaOH·。添加烷基鹵（其中Rz為甲基）及在約rt反應獲得 1 -烷基-6-硝基-1H-丨唑116。該硝基啕唑116以例如H2氣氛中在觸媒如Pd/C存在下氫化，獲得1-取代-6-胺基-ΙΗ-β唑 1 17 〇 ___- 137 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1335325 五、發明説明（13〇) 反應圖37

溴化之？|峻可藉反應圖37之方法製備。NBs在約rt緩慢添加至酸.!·生溶液如TFA:H2S〇4(5:1)及第三了基_4确基苯 11 8之混合物中獲得溴化化合物119 » 反應圖38

裝 n〇2 120

訂

線經取代苯胺可藉反應圖38之方法製備。i (取代）2溴_4_ 硝基苯120(其中Rx經選自R2之取代基取代）及n-甲基哌啶之混合物在例如含溶劑或無溶劑中（較好無溶劑）在高於RT 之溫度，較好高於約1〇crc且更好在約13〇t：之溫度加熱，獲得1_[5-(取代）·2·硝基苯基]_4-甲基_哌啶12ι。該硝基化合物12 1以例如氣氛在觸媒如Pd/ C存在下氫化，獲得4-(取代）-2-(4-甲基哌》井）苯基胺122。

1335325 A7 B7 五、發明説明（反應圖39

h2n

三環狀雜環可藉反應圖39之方法製備。7-硝基_2 3 4•三氮異邊•林-1-酮123於POCI3中在高於RT，較好在足以回流之溫度加熱形成1-氣-7-硝基-3,4-二氫異喹啉124。卜氣_7硝基-3,4-二氫異喹啉124溶於溶劑如THF中及添mh2NNH2。反應蒸發成殘留物，接著與HC(OEt)3在高於RT，較好高於約75°C之溫度及更好在約115t之溫度加熱，獲得硝基取代之三環。以例如H2氣氛在觸媒如Pd/ C存在下氫化，獲得2· 胺基-5,6,7-三氫-1，2,4-三環并[3,4-a]異奎淋125。 -139 - 本紙張尺度適用中画國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（132 ) 反應圖40

128 装啕哚基陳可藉反應圖40之方法製備。6-硝基-1H-2-氫叫丨唑-3-酮126以例如Boc20及DMAP於CH2C12中在約RT予以保護獲得經保護6-硝基-2-氫峭唑-3 -酮。經保護之6-硝基-2-氫啕唑-3-酮與醇（其中Rx為選自R上之可能取代基之適當取代基）及Ph3P於溶劑如THF及DEAD中，在約RT反應，獲得經保護6-硝基（啕唑-3-基）醚。該硝基中間物以例如H2氣氛在觸媒如Pd/C存在下氫化，獲得經保護之6-胺基（啕唑-3-基）醚127。胺127與2-氣煙鹼酸在溶劑如醇較好在戊醇中在約RT之溫度及較好在高於約75 °C之溫度，及更好在約130 °C之溫度偶合，獲得偶合及去保護之化合物128。 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（133 反應圖4 1

1去保護

133

啕哚啉基取代之羧醯胺可自對應之硝基啕哚啉129藉反應圖41之方法製備。例如，3,3-二甲基-6-硝基啕哚啉129以例如N-保護-4-曱醯基哌啶於NaHB(OAc)3及酸例如冰醋酸 AcOH及溶劑如二氣甲烷存在下，在約RT之溫度烷化，獲得烷化茚滿130。烷化菲滿130以例如H2氣氛在觸媒如Pd/ C -141 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（134) 存在下於溶劑如醇，較好在MeOH存在下氫化，獲得胺基中間物131。胺131例如與2-氯煙鹼酸及DIE A、HOB t及EDC在溶劑如CH2C12中在約RT偶合獲得經保護之羧醯胺132，其去保護及烷化後分別獲得本發明其他化合物133及134。反應圖42 〇

135

Tf2NPh,

LiHMDS 2·、_〇 0-- Β-Β --Ο 〇-、 PdCl2dppf, dpp£

裝 Η2Μ

Br

PdCl2dppf, K2C03

訂

線經取代苯胺可藉反應圖42之方法製備。1-甲基-4-哌啶酮 135在低於-RT之溫度，較好低於約-50°C之溫度，更好在約 -78°C下添加至強鹼如LiHMDS於溶劑如THF中。添加雙（三氟甲烷）苯磺醯胺及在約RT之溫度反應，獲得1 -甲基-4-(1，2,5，6-四氫）吡啶基-(三氟曱基）磺酸酯。三氟甲烷磺酸酯 -142 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（135) 中間物、雙（皮那酸酯基）二硼、乙酸钾、1，1'-雙（二苯基膦醯基）芴-鈀二氣化物及雙（二苯基膦醯基）芴於溶劑如二呤烷中之混合物在高於RT之溫度，較好在高於約50°C及更好在約80°C之溫度加熱，獲得4,4,5,5-四甲基- 2-( 1-甲基（4-1，2,5,6-四氫吡啶基））-1，3,2-二氧雜硼烷136。經取代之苯胺137自1，3,2-二氧雜硼烷136如以胺在Ι,Γ-雙（二苯基膦醯基）芴-鈀二氯化物及鹼如K2C03於溶劑如DMF中，在高於 RT之溫度，較好在高於約50°C之溫度，及更好在約80°C之溫度處理而製備。反應圖43 ΚΟΗ, Δ

烷化

硝化U

經取代苯胺可自反應圖43之方法製備》4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽138以鹼如KOH在高於RT之溫度，較好在高於約 100°C之溫度，及更好在約160°C之溫度處理，獲得苯基哌啶139。苯基哌啶139以例如甲醛及NaCNBH3在溶劑如 -143 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325

_曱奏參咬 EDC, CH2C12 A7 B7 五、發明説明（136) CI^CNg化，以足夠之酸維持反應pH接近7 ,獲得·&化之< 啶140。苯基哌啶140以例如H2S04及發煙HN〇3在低於RT之溫度，及較好在約0°C硝化，獲得硝基中間物141。硝基中間物141以如H2氣氛中在觸媒如Pd/ C存在下，於溶劑如醇中，較好在MeOH中氫化，獲得胺基中間物142。反應圖44

裝經取代之醯胺可藉反應圖44之方法製備。3-硝基桂皮酸 143與1-甲基哌畊在EDC及溶劑如CH2C12存在下在約RT之溫度偶合獲得羧醯胺144。反應圖45

氫化去保護 149

Cul PdCl2(PPh3)2 TEA

147

148 訂

線

經取代芊胺可藉反應圖45之方法製備。經取代之溴芊胺 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（137 145(其中尺卜為尺1所述之取代基）以例如Boc20在鹼如TEA存在下於適當溶劑如CH2C12中予以保護。經保護之溴芊胺146 以例如1-二甲胺基-2-丙炔於觸媒例如PdCl2(PPh3)2及Cul存在下，在鹼如TEA存在下，於高於RT之溫度，較好高於約 50°C之溫度及更好在約100°C之溫度例如於密封管中烷化，獲得丙炔基芊胺147。該丙炔基芊胺以例如112在Pd(OH)2及 MeOH存在下氫化，獲得丙基芊胺148。以例如強鹼如TFA 去保護移除Boc保護基，獲得丙基芊胺149。反應圖46

Cul. PdCl2(PPh3)2 块丙醇 146

0° 經取代之苄胺可藉反應圖46之方法製備。經保護溴苄胺 146以例如炔丙醇於觸媒例如PdCl2( PPh) 3及Cul在鹼例如 TEA存在下，在高於RT之溫度，較好高於約50°C之溫度及更好在約100°C之溫度例如於密封管中烷化，獲得經保護羥基丙炔基芊胺1 50。經保護羥基丙炔基芊胺以N-甲基嗎啉氧化物在觸媒例如四丙基銨過釕酸鹽存在下反應，獲得醛中間物。例如藉添加嗎啉及NaBH(OAc)3進行還原性胺化，獲得嗎啉基衍生物》以例如強酸如TF A去保護移除Boc保護基，獲得丙基芊胺151 » -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇) 1335325 A7 B7 五、發明説明（138 反應圖1-46中定義之起始物若需要亦计成官能基經保護之狀態及/或以鹽形式存在，但條件為存在有鹽形成基則反應可能成鹽態。若需要，一式I化合物可轉化成另一式I化合物或其N-氧化物；式I化合物可轉化成鹽；式I化合物之鹽可轉化成游離化合物或其他鹽；及/或式I之異構化合物混合物可分離成個別異構物。 N-氧化物可依已知方式使式I化合物與過氧化氫或過酸如 3 -氣過氧基苯甲酸在惰性溶劑如二氣甲燒中，在約-1 〇至3 5 。(：之溫度，如在約0°C-RT之溫度反應。若式Ι-Χ化合物中一或多個其他官能基例如羧基、羥基、胺基或氫硫基因不需參與反應而經保護或需保護，該等基為一般用以合成肽化合物之基，亦為合成頭筢菌素及青黴素以及核苷酸衍生物及糖類之基。保護基可為已存在於前驅物中且須保護該有關之官能基免於不欲二次反應’如酿化、謎化、酯化、氧化、溶劑水解及類似反應。保護基之特徵為其本身在無不期望之二次反應之下易於移除，一般藉溶劑水解、還原、光解或亦可藉酵素活性例如在類似於生理條件之條件下移除，且其不存在於終產物中。專業人士知悉或易於建立適於上述反應及隨後反應之保護基。此官能基藉此保護基之保護反應、保護基本身及其移除反應述於例如標準參考書中例如j.F.W. McOmie之"有機化學保護基"，Plenum出版社，倫敦及紐約1973、於T.W.Greene 之”有機合成保護基"，Wiley，紐約1981之，，肽，，；第3卷（編輯： _______- 146 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉

裝訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（139 E. Gross及J.Meienhofer)，學院出版社，倫敦及紐約1981，於” 有機化學方法"，Houben Weyl，第 4版，卷 15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.D. Jakubke及 H. Jescheit，·，胺基酸、肽、蛋白質，Verlag Chemie, Weinheim，Deerfield Beach,及 Basel 1982,及 Jochen Lehmann,"碳水化合物化學：單糖及衍生物”，Georg Thieme Ved% Stuttgaft 19Ή » 若需要進行之其他方法步驟中，需不參與反應之起始物中之έ能基可以未保I蔓惡或可經例如一或多個述於上述"保護基"之保護基保護。該保護基接著全部或部分依據本文所述方法之一移除。具鹽形成基之式I化合物之鹽可依本身已知方法製備。化合物之酸加成鹽因此可藉酸或藉適當陰離子交換試劑處理而獲得。具兩個酸分子之鹽（例如式〗化合物之二齒化物）亦可轉化成每化合物具有—個酸分子之鹽（例如單鹵化物），此可藉加熱至熔融或例如藉高真空下在升溫加熱固體例如自130至170。(：而進行，每分子式〗化合物可逐出酸之一分子。鹽一般可轉化成游離化合物，如藉適當鹼性試劑例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物，—般為硬酸钾或氫氧化納處理。其中Ζ為氧之式I化合物可轉化成其中2為硫之個別化合物’例如使用適當疏化合物，如使用與勞森試劑（2,4•雙· (4-甲氧基苯基）_2,4_二硫代]，2,3,4二硫雜瑪燒）於齒化碳. 欠《物如一氣甲烷或非質子溶劑如甲苯或二甲苯中’在約

丄幻5325

A7 B7 30°c至回流之溫度反應。所述所有方法步驟可在已知反應條件下進行，較好在特疋述及之條件下進行，在無或一般有溶劑或稀釋劑存在下進行’較好對所用之試劑惰性且可使其溶解’在無或有觸媒、縮合劑或中和劑例如離子交換劑一般為陽離予交換劑例如成H+態之下進行，視反應類型及/或反應物而定.及在降溫、常溫或升溫下例如在約-100。(：至約1901之範圍，較好自約-80°C至約！ 50°c之溫度，例如在約-80至約6<rc、在RT、在約-20至約4〇。〇或在所用溶劑沸點之溫度，在大氣壓或在密閉容器中進行，若適當在加壓下及/或在惰性氣氛例如氬氣或氮氣中進行β 鹽可存在於所有起始物及中間物中，若該等含有鹽形成基。鹽亦可在此化合物反應期間存在，但不因此干擾反應。某些例中.，典型上為氫化反應中，可達成立體選擇反應，例如使個別異構物更易回收。由該寺可選擇而適用於所提反應之溶劑包含例如水、酯、一般為低碳烷基·低碳烷酸酯，如乙酸二乙酯、醚、一般為脂族醚如二乙瞇或環狀醚如THF、液態芳族烴、一般為苯或甲苯、醇、一般為MeOH、EtOH或1-丙醇、IPOH、腈、一般為CH3CN、鹵化烴、一般為ch2C12、酸醯胺、一般為DMF、鹼、一般為雜環狀氮鹼如吡啶、羧酸、一般為低碳烷羧酸如AcOH、羧酸酐、一般為低碳烷酸酐如乙酸酐、環狀、直鏈或分支烴、一般為環己烷、己烷或異戊 __ - 148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

1335325 A7 ___________B7 五、ί明説明（141) '—~-- 燒'或該等溶劑之混合物，如含水溶液，除非方法描述中另有說明。.此溶劑混合物亦可用於例如經由層析或分配之處理中。本發明亦有關其中自可在任何階段所得之化合物起始之製程中知該等型態，因過度及進行該漏失之步驟，或在任 t階段停止該製程、或在反應條件下形成起始物或使用呈反應性衍生物或鹽態之酸起始物、或產生可藉本發明方法所得之化合物及就地處理該化合物。較佳具體例中較好自可獲得上述較佳化合物之該等起始物起始者。式I化合物包含其鹽亦可以水合物態獲得，或其結晶可包含例如結晶所用之溶劑（以溶劑化物存在）。新起始物及/或中間物以及其製備方法亦為本發明標的。幸父佳具體例中，使用此起始物且所選擇反應條件為可獲得該較佳化合物。本發明起始物為已知、商業獲得或可類似於或依據本技藝已知方法合成。例如’胺1可藉使對應硝基還原而製備。該還原較好在適當還原劑如氣化錫（II)或氫存在下，在適當觸媒如阮尼鎳 (接著較好使用氫加壓如2至20巴之間）或Pt02存在下，於適當溶劑如醇例如MeOH中進行。反應溫度較好介於約〇。(：至約80°C，尤其約1 5°C至約30°C之間。亦可能在形成醯胺化合物後在類似於上述硝基化合物還原之反應條件下還原該硝基化合物。此可消除如反應圖1所述之保護游離胺基之需求。 ___- 149 - 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（142) 製備起始物中，所存在之反應中不參#反應之官能基若需要需經保護。較佳之保護基、其導入及其移除述於前述或實例中。所有其他起始物為已知，可依據已知方法製備或可商業獲得；尤其其可使用實例所述方法製備。下列實例包含製備式I- X化合物之方法詳細描述。該等詳細描述落於本發明範圍内且僅用以舉例，上述一般合成程序構成本發明一部分。該等詳細描述僅提出用以說明而不限制本發明範圍。除非另有說明，所有物質均自商業獲得且未進一步純化即使用。無水溶劑如DMF、THF、CH2C12及甲苯係得自 Aldrich化學公司。涉及空氣-或濕氣-敏感之化合物之所有反應係在氮氣中進行。使用Aldrich化學公司之矽膠（200-400網目，60A)或Biotage預填充之管柱進行快速層析。以 Analtech %膠TLC片（250 v )進行薄層層析（TLC)。以 Analtech矽膠片（ 1000-2000 μ)進行製備性TLC。製備性TLC 在 Backman HPLC 系統上以 0.1% TFA/H20 及 0.1% TFA/CH3CN作為移動相進行製備性HPLC »流速為20毫升/ 分鐘及使用梯度方法。1H NMR光譜係進行FT NMR光譜計在400mHz操作所測定者。化學位移以自内標四甲基矽烷之低磁場之ppm表示。所有化合物顯示與其指定之結構相符之NMR光譜。質譜係在Perkin Elmer-SCIEX API 165電子喷霧質子光譜計（正及或負）上測定。所有份數均為重量計及溫度為攝氏度，除非另有說明。 -150 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（143 ) 使用下列縮寫 Ar- 氬 AgS〇4_ 硫酸銀 ATP- 腺：y：三磷酸酯 bh3- Boc- 四丁氧基羰基 B oc 2 0 - Boc酸奸 BOP-Cl- 雙（2-氧代-3-噚唑啶基）膦酸氣 Br2- 溴 BSA- 胎牛血清白蛋白 CH3CN, AcCN- 乙腈 ch2ci2- 二氯甲烷 ' CH3I, Mel- 破甲燒、甲基蛾 CC14- 四氯化碳 CHC13- 氯仿 C02- 二氧化碳 Ce2C03- 碳酸铯 DIEA- 二異丙基乙胺 Cul- 碘化铜 DEAD- 二乙基唑二碳酸酯 DIEA- 二異丙基以胺 dppf- 1，1-二苯基膦醯基芴 DMAP- 4-(二甲胺基）〇比啶 - DMF- 二甲基甲醯胺 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 144 ) DMSO- 二甲基亞颯 DTT- 二硫蘇糖醇 EDC, EDAC- 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 EGTA- 乙二醇-雙（/3-胺基乙基醚）-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四乙酸 EtOAc- 乙酸乙酯 EtOH- 乙醇 Et20- 乙醚 Fe- 鐵 g 克 h 小時 HATU- 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲鑌 h2- 氫氣 h2o- 水 HC1- 鹽酸 h2so4- 硫酸 h2nnh2- 聯胺 HC(0Et)3- 原甲酸三乙氧酯 HCHO, H2CO- 甲醛 HOAc, AcOH- 乙酸 HOBt- 羥基苯并三唑 ' K2C03- 碳酸鉀 -152 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 145) KHMDS- 六甲基矽烷胺鉀 KN〇3- 硝酸鉀 KOH- 氫氧化鉀 LAH, L1AIH4- 氫化鋰鋁 LDA- 二異丙基醯胺鋰

LiHMDS- 六甲基矽烷胺鋰 . MeOH- 甲醇 MgCl2- 氯化鎂 MgS04- 硫酸鎮 mg- ml 毫克毫升 MnCl2- 氣化錳 NBS- N-溴丁二醯胺 NMO- 4-甲基嗎啉N-氧化物 NMP- N-甲基吡咯啶酮 Na2S04- 硫酸鈉 Ν&2^2〇5_ 偏亞硫酸氫鈉 NaHC03- 碳酸氫鈉 N &2 C 0 3 - 碳酸鈉 NaCl- 氯化納 NaH- 氫化鋼 Nal- 碘化鈉 NaOH- 氫氧化納 ' NaOMe- 甲氧化鈉 -153 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 146 ) NaCNBH3- 氰基删氫化納 NaBH4- 硼氫化鈉 NaBH(OAc)3- 三乙醯氧基硼氩化鈉 NH4C1- 氯化銨 n2- 氮 Pd/C- 鈀/碳 . PdCl2(PPh3)2- 氯化鈀雙（三苯膦） PdCl2(dppf)- 1，1-雙（二苯基膦醯基）苟氯化鈀 Pd(PPH3)4- 肆（三苯膦）鈀 Pd(OH)2- 氫氧化在巴 Pd(OAc)2- 乙酸鈀 PMB- 對-甲氧基苄基 POCI3- 磷醯氯 PPh3- 三苯騰 P10 2 氧化鉑 RT- 室溫 Si02- 矽膠 SOCh- 亞硫醯氯 TEA- 三乙胺 Tf2NPh- N，N-雙（三氟甲基）苯磺醯胺 TFA- 三氟乙酸 THF- 四氫吱喃 TPAP- 四丙基銨過釕酸鹽 — Tris-HCl- 參（羥甲基）胺基甲烷鹽酸鹽 -154 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（147)

Zn- 鋅製備例1-3-硝基-5-三氟甲基苯酚 1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基苯（10g，Aldrich)及吡啶· HCl(41.8g，Aldrich)混合在一起及在210 °C於開放瓶中加熱。2.5小時後，混合物冷卻至RT及分配於IN HC1及EtOAc 之間。EtOAc部分以IN HC1 (4x)、食鹽水（lx)洗滌；以 Na2S04脫水，過濾及真空濃縮獲得灰白色固體之3-硝基-5-三氟甲基笨酚。製備例II- l-Boc-4-(3 -硝基-5-三氣甲基-苯氧基）-旅咬 3-硝基-5-三氟甲基-苯酚（8.81g)溶於THF(76毫升）。添加 l-Boc-4-羥基哌啶（8.81g，Aldrich)及 Ph3P( 11.15 克）及溶液冷卻至-20°C。滴加DEAD(6.8 ml, Aldrich)之THF(36 ml)容液’維持溫度在-20至-10°C間。反應溫至RT及攪拌隔夜。反應真空濃縮及以己烷分散。過濾移除黃色固體及以 Et2〇(25 ml)及己烷洗滌。白色濾液以in NaOH(2x)、食鹽水（lx)洗滌及己烷層以NazSO4脫水，過濾及真空濃縮。粗物質以快速層析（Si02，5 -10% EtOAc/己统）純化獲得 Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基）哌啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) (S) - l-Boc-[2-(5 -硝基-2·三氟甲基苯氧基甲基）_吡 b) (R)· l-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基）· 〇比咯啶 c) (R)·卜Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基甲基）·吡 * 155 -

1335325 A7 B7 五、發明説明（148) 咯啶 d) 4-(2-第三丁基-5-硝基·苯氧基曱基）-ΐ·甲基-哌啶 e) (S)-l-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基甲基）-吡咯啶 f) 1-Boc-3-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基）吖丁啶 g) N-Boc-[2-(5-硝基_2_五氟乙基-耸氧基）乙基]胺· h) (R) 3-(2-第三丁基-5-硝基-苯氧基甲基）-i-B〇c-吡咯婕 i) 3-(2-第三丁基-5-硝基苯氧基甲基）-1-8〇(：-吖丁啶 j) ( S) - 1 -Boc- [ 2- (5-硝基-2-第三丁基苯氧基甲基）-if比咯啶 k) (S) 3-(2-第三丁基-5-硝基-苯氧基甲基）_i-Boc-吡咯啶 l) (R)-l_Boc-[2-(5-硝基-2-第三丁基苯氧基甲基）if比咯啶製備例ΠΙ-1·Βοο4-(3-胺基-5-三氟甲基·苯氧基）_哌啶 l-B〇C-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基）哌啶（470 mg)溶於 MeOH(12 ml)及添加Pd/C(10 mg)。簡單以H2吹拂後，混合物在H2下授拌6小時。過滤移除觸媒接著MeOH溶液真空濃縮獲得灰白色泡沫之1-Βοο4-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基） 17底咬。類似於上述程序製備下列化合物： a) l-Boc-2-(3 -胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）？比洛咬 b) 2-(3 -胺基-5-三敦曱基-苯氧基甲基）-1_甲基ρ比哈咬 ____- 156 -___ 本纸張尺度適用巾s g家料(CNS) A4規格(21GX 297公爱) 一 1335325 A7 B7 五、發明説明（149) C) [2-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-吡¥-4-基]甲胺’ ESI (M+H) = 222 d) [2-(2_嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基]甲胺 e ) [ 2- ( 2·嗎啉· 4-基-丙氧基）-吡啶-4-基]甲胺 f) [2-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-吡啶-4-基]甲胺， ESI (M+H) = 222 g) 4-胺曱基·吡啶-2-基-(3-嗎啉-4-基丙基）胺，ESI (M+H) = 251 h) 4-第三丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）苯胺 i) 4-第三丁基-3-( 2-哌啶-1-基乙氧基）苯胺 j) 3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯胺 k) 3-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯胺 l) (S) 3-環氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯胺 m) 3-(2-吡咯啶-1-基-甲氧基）-4-三氟甲基-苯胺 n) 3-(2-哌啶-1·基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯胺〇) (S) 3-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯胺 p) (R) 3-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯胺 q) (R) 3-(1-甲基-吡咯啶-2-基曱氧基）-4-三氟甲基-苯胺 r) (S) 3-(1-甲基-吡洛啶-2-基甲氧基）-4-三氟甲基·苯胺 s) (R) 3-環氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯胺 _ - 157 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱） 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（150) t) (R) 2-(5-胺基_2-五氟乙基-苯氧基）_卜吡咯啶· ^ 基-.乙醇 u) 3-U-Boc-吖丁啶_3_基甲氧基）-4_五氟乙基-苯胺 v) 3-(2-(B〇C-胺基）乙氧基）_4_五氟乙基·苯胺 w) 6-胺基-2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噚啡.-3-酮，M+H 193.2，計算值Μ〗」 X) 2,2,4_三甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]哼畊-6-基胺 y) 1_(6-胺基·2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并[ι，4]噚啡-4-基）乙酮，M+H 221.4，計算值220.3 z) [2-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基氧基）吡啶_4_基]甲胺 aa) [2-(卜甲基-I»底症-4-基甲氧基）p比淀-一基]甲胺， Μ十 Η 236.3，計算值 235.2 ab) 3-(Boc-哌畊-1-基甲基）·5_三氟曱基_苯胺，Μ+Η 360.3 ac) 2-Boc-4,4-二甲基-ΐ，2,3,4-四氫異喹磷_7-基胺 ad) 3-嗎啉-4-基曱基-4-五氟乙基-苯胺 ae) 3-(4-甲基哌畊-1-基甲基）·4-五氟乙基-苯胺，m+H 410.3，計算值 409.39 af) 7-胺基- 2-(4-甲氧基-芊基）-4,4-二甲基- 3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮，M+H 311.1 ag) 7-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喳淋-1-酮 ah) (3 -胺基-5-三氟甲基苯基）-(4-Boc_成畊-1-基）-甲酮，M+H 374.3，計算值 373 ai) 3-(4-Boc-哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯胺 • 158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（151) aj) 1-(7-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-丨11-異喹啉-2-基）_ 乙酮，M+H 219.2 ak) {2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基）乙氧基]-吡啶-4-基卜甲胺 al) {2-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]-吡啶-4-基}甲胺 am) { 2- [ 2- (1 -甲基p比洛淀-2-基）乙氧益]-π比症-4-基} _甲胺 an) (2-氯嘧啶-4-基）-甲胺 ao) 3-(1-800 0 丫丁咬-3 -基甲氧基）-5-三氟甲基笨胺 ap) 4-第三丁基-3-(卜Boc-吡咯啶-3-基甲氧基）-苯胺， M+H 385 aq) 4-第三丁基-3-(l-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-苯胺， M+H 357 ar) (S) 4·第三丁基-3-(l-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-苯胺，M+H 371 as) 3-第三丁基-4-(4-Boc-哌哜-1-基）苯胺 at) 3-(1-甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯胺 au) 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-6-基胺 av) 3,9,9-三曱基- 2,3,4,4a，9,9a-六氩· 1H-3-氮雜-芴- 6-基胺 aw) 4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙基]-苯胺使用 EtOH製備。製備例IV-l-Boc-4-丨3-[(2-氟吡啶-3-基羰基）胺基]-5-三氟甲基-苯氧基卜哌啶 __- 159 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 __ B7 __ 五、發明説明（152) 1-8〇。4-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基）:-哌啶（4.378)溶於 CH2C12 (100 ml)及添加NaHC03 (2.4g，Baker)。添加 2-|tp比啶-3-羰基氯（2.12 g)及反應在RT攪拌2.5小時。過濾反應及真空濃縮獲得黃色泡沫。添加EtOAc/己烷（30%)及沉澱出灰白色固體之-l-Boc-4- {3-[(2-三氟吡啶-3-基羰基）胺基]-5-三氟甲基苯氧基}哌啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) 2-氟-N-[3-(3-哌啶-1-基丙基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 1))1^-[4-第三丁基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基）-苯基]-2-氟-煙鹼醯胺。 c) N-[3,3-二曱基-1-(1-甲基-I»瓜淀-4-基甲基）-2,3 -二氮-1Η-〇?|^-6 -基]-2-氣煙驗酿胺。 d) N-[l-(2-二甲胺基乙醯基）-3,3 -二甲基-2,3 -二氫-1H-叫卜朵-6-基]-2-氟-煙驗酿胺。 e) N-[3,3-二甲基-l-(2-(Boc-胺基）乙醯基）-2,3-二氩- 1Η-η5丨嗓-6-基]-2-氣-煙驗酿胺。 f) N-(4-乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼 _ -6-基）-2-氟煙鹼醯胺，M+H 344.5，計算值 343.4 » g) 2-氟-Ν·(2,2,4-三甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吒》井-6-基）煙鹼醯胺，M+H 316.2，計算值315.1。 h) N-(2,2-二甲基-3-氧代- 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-2-氟煙鹼醯胺，M+H 316.1，計算值 -160 - 纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐)

訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（153) 315.10。 i) 2-氟-N-[3-(4-甲基哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基苯基]-煙鹼醯胺，M+Η 481，計算值480。 j) 2-氟-N-(2-Boc-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉- 7-基）-煙鹼醯胺，M+H 400。 k) 2_氟-N-[3-(4_甲基-哌啩-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺，M+ Η 447，計算值446。 l) 2-氟-Ν-(3-嗎啉-4-基曱基-4-五氟乙基-苯基）-煙鹼酿胺。 m) 2-氟-Ν-[4-碘苯基]-煙鹼醯胺。 η) 2-氟-Ν-(4,4-二甲基-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-煙鹼醯胺，Μ+Η 314.0，計算值311。〇) 2-氟-冰[3-(4-3〇(；-哌啡-1-羰基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺，Μ+Η 495。 Ρ) 2-氣-N-[3-(4-Boc-喊9井-1-基甲基）-5-三氣甲基-苯基]-煙鹼醯胺，M+Η 483.3，計算值482。 q) N-(2-乙醯基- 4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉- 7-基）-2-氟煙鹼醯胺，M+H 430.0。 r) N-[3,3-二甲基-1-(1-曱基-哌啶-4-基）-2,3-二氫- 1H-啕哚-6-基]-2-氟煙鹼醯胺，M+H 3 83.2，計算值 382.5 〇 s) N-(4-第三丁基苯基）-2-氟煙鹼醯胺。 t) N-(4-三氟甲基苯基）-2-氟煙鹼醯胺。 u) 2-氟-N-[3-( 1-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲 _- 161 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 154 五、發明説明（基-苯基]-煙鹼醯胺，M+Η 468.2，計算值469.16。 ν) 2-氟-Ν-[3-( Ι-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-4-第三丁基-苯基]-煙鹼醯胺》 w) (S) N-[3-第三丁基-4-(l-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-苯基]-2-氟煙鹼醯胺，M+Na 494。 X) Ν-[3-(1·曱基-哌啶-4-基、5-三氣甲基-苯基]-ί-氟煙鹼醯胺以K2C03替代NaHC03製備。 y) N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-2-氟煙鹼醯胺。 z) 2-氟-N-(3,9,9-三甲基-2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮雜芴-6-基）-煙驗醯胺。 aa) 2-氟-Ν-{4-[1-甲基-1·(1-甲基-哌啶-4-基）-乙基卜苯基} •煙驗酿胺。 ab) Ν-[3,3-二甲基-i-(l-Boc-哝啶-4-基甲基）_2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]-2-氟煙鹼醯胺。製備例V- l-Boc-4- {3-[(2-氣吡啶-3 -羧基）-胺基]·5-三氟甲基-苯乳基]·_υ底咬自l-Boc-4-(3 -胺基-5-三氟甲基-苯氧基）-喊淀及2_氯比淀-3-羰基氯藉製備卜b〇c-4-{3-[(2-氟峨淀-3-羧基）_胺基]-5-三氟甲基-苯氧基卜哌啶之製造程序製備1B〇c4_ {3-[(2-氯吡啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基卜哌咬0 類似於上述程序製備下列化合物： a) N-(4-第三丁基-3-硝’基-苯基）-2-氣煙驗酿胺。 b) 2 -氯-N-[3-(3 -峰啶-1-基丙基）-5 -三氟甲基-苯基卜 -162 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（155) 煙鹼醯胺。 c) 2-氯-N-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 d) 2-氯-N-[3-(1-甲基-哌違-4-基）-5-三氟曱基-苯基]-煙鹼醯胺。 e) 2-氣-N-[3-(l -甲基-哌啶·4·基甲氧基）-心五氟乙_基_ 苯基]-煙鹼醯胺。 f) 2-氯-N-[ 3-(1-異丙基哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 g) (S) 2-氯-N-[4-(4-環氧乙基甲氧基）-3-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺。 h) 2-氯-Ν-[3·(2-吡咯啶-卜基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 i) 2-氯-N-[3-(2 -瓜淀-1-基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 j) (R) 2-氣-N-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）_4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺。 k) (S) 2-氣-N-[3-(l-曱基-吡咯啶-2-基甲氧基）_4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺。 l) (R) 2-氣-N-[3-(l-甲基·吡咯啶-2-基甲氧基三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 m) (S) 2-氯-N-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基>4-三氟甲基-苯基l·煙鹼醯胺。 n) (R) 2-氣-N-[4-(4-環氧乙基甲氧基）-3-五氟乙基-苯 __- 163 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325

156 基]-煙驗醯胺。 0) (R).乙酸2-{5-[(2-氯吡啶-3-羰基）-胺基]-2-五氟乙基-苯氧基} - ：!-吡洛啶-基乙酯。 P) 2-氯-N-[3-(4-曱基哌_-1-基曱基）_5-三氟甲基·苯基]•煙驗醯胺。 q) 2-氣-N-[2-(4-甲氧基-芊基）-4,4-二甲基-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基]-煙鹼醯胺，M+H 450.2，計算值449。 Ο 2-氣-N- (4,4-二甲基-1 -氧代-1，2,3,4-四氫異《奎啉-7-基）-煙鹼醯胺，M+H 330.1，計算值329 » s) 2-氣-N-[3-(4-Boc-哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 1) 2-{3-[(2-氣吡啶-3-羰基）-胺基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，M+H 405。 u) N- (4-第三丁基-3-[2-(1-Boc-哌啶-4-基）-乙基]-苯基}-2-氣煙鹼醯胺，M+Na 524，計算值501.1。 v) N-[3,3-二甲基-1,1-二氧代- 2,3-二氫-1H- 116·苯并 [d]異遠也-6 -基]-2 -氯煙驗酿胺。 w) N-[l，l，4,4-四甲基·1，2,3,4-四氫葚-6-基]-2-氣煙鹼酿胺。 χ) 2-氯-Ν-[3,3-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基]-2-氣煙驗醯胺。 y) 2-氯-Ν·[3-( 1-Boc-哌啶-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺· -164 - 本纸張尺度適用中國國家標单(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 ______ B7_ 五、發明説明（157) z) 2-氯-N-[3-(l-甲基-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]煙鹼醯胺。 aa) 2 -氣-N- [3-(3 -成咬-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基卜煙驗酿胺。製備例VI-l-Boc-2-{3-[(2-氟吡啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-吡咯啶自l-Boc-2-(3 -胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-p比洛淀藉製備l-Boc-4-{3-[(2-氟吡啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基· 苯氧基}哌啶之製造程序製備1-Boc-2- {3-[(2-氟吡啶-3-碳基）-胺基]-5 -三氟甲基-苯氧基甲基}-吡咯啶。製備例VII-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶 1- 6〇〇-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-1»比啥咬（2.35 g)溶於CH2C12 (60 ml)及添加TFA(20 ml)。在RT攪拌1小時後，混合物真空濃縮獲得油狀2- (3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-咻咯啶，其靜置後固化。該物質未經純化即使用。類似於上述程序製備下列化合物：、 a) (4-胺基甲基-°密咬-2-基）-(3-嗎》休-4-基丙基）-胺。 b) (4-胺基甲基-喊淀-2-基）-[2-(l-甲基-P比洛咬- 2-基）-乙基]-胺。製備例¥111-1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）- 吡咯啶 2- (3 -硝基-5-三氟甲基·苯氧基甲基）〃比洛淀（6毫莫耳）溶於CH3CN (20 ml)及添加甲醛（2.4毫升，37%水溶液）。添加 _____- 165 - _ 本紙張尺度適用中固g家標準(⑽）A4規格(21GX 297公釐) — -

訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 158

NaBH3CN(607 mg)，出現放熱。每15分鐘追蹤約pH 7及以 AcOH調整。45分鐘後，混合物真空濃縮及殘留物溶於 EtOAc，以 6N NaOH、IN NaOH、及 2N HCl(3x)洗滌。合併酸洗液，以固體Na2C03調整至約pH 10及以EtOAc(2x)萃取。合併EtOAc溶離份，以Na2S04脫水，及以快速層析 (Si02, 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)純化，獲得 1-曱基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶。類似於上述程序製備下列化合物： £i) 2-(1-曱基-I»泉淀-4-基）-乙醉。 b) 2-{3-[(2-氟p比淀-3-叛基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-1·甲基吡咯啶。製備例IX-4-第三丁基-3-硝基苯基胺 1,3-二硝基-4_第三丁基苯（10.0 g)於H20(56 ml)之混合物加熱回流。於1小時内經由添加漏斗添加Na2S( 2 1.42 g)及硫 (2.85 g)之H2〇(34 ml)之混合物。反應維持回流1,5小時接著冷卻至RT及以EtOAc萃取。合併之有機層以H2〇、食鹽水洗滌，以MgSCU脫水及真空濃縮獲得4_第三丁基-3_硝基苯基胺，其未經純化即使用。製備例X-N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 3 -溴- 5-(三氟甲基）苯胺（5 g，Alfa- Aesar)溶於 AcOH( 140 ml)及添加Ac20( 5.9 ml, Aldrich)。反應在RT攪拌隔夜。混合物緩慢添加至Ηζ〇(約700 ml)中形成白色沉澱。過遽分離固體，以HA洗滌及真空乾燥獲得Ν-(3-溴-5-三氟甲基_苯基乙醯胺。 -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4現格(210X 297公釐)

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k 1335325 A7 B7 五、發明説明（159) 製備例XI-N-[3-(3-哌啶-卜基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺烯丙基峰啶（1.96 g，Lancaster)在真空中除氣，溶於0.5 Μ 9-ΒΒΝ之THF(31.2 ml, Aldrich)及加熱回流1小時，接著冷卻至RT。於N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺、 K2C03(9_8 g)、DMF(32.1 ml)及 H20(3 ml)之除氣混合物中添加PD(dppf)Cl2/CH2Cl2。添加烯丙醯哌啶溶液及加熱至 60°C 3小時。冷卻至RT後及在60°C再加熱6小時，混合物冷卻至RT及倒入H20中。混合物以EtOAc(2x)萃取及EtOAc部份以2N HCl(2x)及食鹽水洗滌。合併水相及以NaOH( 15%) 調整pH至約11形成混濁懸浮液。混濁懸浮液以EtOAc(2x) 萃取及EtOAc部份以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉快速層析（Si02，95:5:0.5 CH2C12: MeOH: NH4OH)純化，獲得棕色油之N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺，其抽真空後固化。類似於上述程序製備下列化合物： a) 自4-烯丙基嗎啉製備N-(3-嗎啉-4-基丙基-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺》 b) 自1-甲基-4-伸甲基-哌啶製備N-(3-甲基-哌啶-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺。製備例XII-3-(3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺 N-[3-(3 - 17辰淀-1-基-丙基）-5-三氣1甲基-本基]_乙酿胺 (1.33 g)溶於 EtOH(40 ml)及添加 12N HC1 (40 ml)。在 70°C 及RT攪拌隔夜後，混合物真空濃縮，獲得棕色油之3-(3-哌 _____- 167 -___ 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（160 啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基苯胺。類似於上述程序製備下列化合物： a) 3,3-二甲基-6-確基-2,3-二氮-11^-叫丨嗓。^1+1^ 193.1 ;計算值 192.2。 b) 3-(1•甲基-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基胺。 c) 3-嗎啉-4-基曱基-5-三氟甲基-苯基胺。製備例XIII-3,3-二甲基-6-硝基-1-哌啶-4-基甲基_2,3-二氫-1H-啕哚 3,3-二甲基-1-(1-6〇〇17底咬-4-基甲基）-6-硝基-2,3-二曼_ 1H-吲哚溶於HCl/EtOAc及攪拌2小時。混合物真空濃縮及分配於1，2-二氣乙院及IN NabH之間。移除有機層，以食鹽水洗條，脫水（Na2S04)及過遽。物質未經純化即使用》製備例XIV-N-[3-(3-嗎啉-4-基丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺自缔丙基嗎》林及N-(3 -溴-5-三氟曱基-苯基）·乙醯胺，以類似於製備N-[3-(3-喊啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]_ 乙醯胺之方法製備N-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基）_5_三氟曱基_ 苯基]-乙醯胺。製備例X V - 3 - (3 -嗎啉-4 -基-丙基）-5 -三氟甲基-苯基胺自N-[3-(3-嗎"休-4-基-丙基）-5-二氟1甲基-苯基]_乙臨胺，以類似於製備3-(3 -喊淀-1-基-丙基）-5 -三氟甲基-苯基胺之方法製備3-(3 -嗎淋-l -基-丙基）-5 -三氟曱基苯基胺。製備例XVI- 1-甲基-4-伸甲基-哝啶 Ph3PCH3I(50 g，Aldrich)懸浮於 Et2〇(20 ml)中及滴加 _- 168 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7 __ _ B7 五、發明説明（161 )

BuLi(77.3 ml，1.6 Μ 己烷溶液，Aldrich)。反應在 RT 攪拌 2 小時接著緩慢添加卜甲基-哌啶酮（丨2.3 ml，Aldrich)。混合物在RT攪拌隔夜。過濾移除固體，容積減少至約4〇〇毫升及過濾移除額外固體。Et20以H20(2x)及2N HCl(4x)洗滌。酸洗液之pH以6N NaOH調整至約11，接著以CH2Cl2(4x)萃取。CHKh洗液以Na2S04脫水及於真空濃縮冷卻，獲得1-甲基·4·伸曱基-哌啶，其就此使用。製備例XVII-N-[3-(l -甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺自1-甲醯基·4-伸甲基-哌啶及N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺’以類似於製備N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺之方法製備N-[ 3-(1-甲基哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺。製備例XVIII-3-(l -甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基胺自N-[ 3-(.1-甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺’以類似於製備3-(3-哌啶-1-基丙基）-5-三氟甲基-苯基胺之方法製備3-(1-曱基-哌啶-4-基丙基）_ 5-三氟甲基苯基胺。製備例XIX- 2- ( 1 -甲基-哝啶-4-基氧基）· 4-吡啶羰腈 4-羥基-1-甲基-哌啶（25.4 g)溶於含THF(50 ml)之100 ml 圓底瓶中。於瓶中緩慢添加NaH/礦油混合物（9.58 g)及攪拌20分鐘。於混合物添加2-氯-4-氰基吡啶及在RT攪拌直至反應完全。以EtOAc稀釋混合物及添加H20以使混合物終止反應’接著内容物移至分液漏斗中。收集有機相同時水相 -169 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇） 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（162) 以EtOAc洗滌2次。合併之有機層以Na2S04脫水，過濾接著真2濃縮。.混合物再溶於ch2C12及添加10% HC1(300 ml)及混合物移至分液漏斗。有機相經萃取同時Et〇Ac&3〇〇⑹之 5N NaOH添加至分液漏斗中。收集有機相，以Na2S〇4脫水’過漉及真空濃縮獲得棕色固體之2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-4-〇比咬羧猜。ESI (M+H) = 218。類似於上述程序製備下列化合物： a) 2-U -甲基-哌啶-4-基甲氧基）-4-吡啶基羰腈。M+H 232,1。計算值 231.14。 b) 2-(1-二甲苯基-吖丁啶-3_基氧基）_4_吡啶基羰腈。 M+H 342.2。計算值 341.2。 c) 2-(1-甲基-哌啶-4·基乙氧基）-4-吡啶基羰腈。 d) 2-(1-吡咯啶基乙氧基）_4_吡啶基羰腈。 e) 2-(1-曱基吡咯啶-2-基乙氧基）-4-吡啶基羰腈。’ f) 2-[2.-(l-Boc-吖丁啶-3-基）-乙氧基]-4-吡啶基羰腈。製備例XX-[ 2-(1-甲基-哌啶_4_基氧基）-吡啶-4-基]甲基胺雙鹽酸鹽 [2-( 1-甲基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基]甲基胺以Et20 (50 ml)稀釋及添加1M HCl/Et20(47 ml)。容器經打旋渦直至形成沉澱。製備例XXI- 2- (2-嗎啉_ 4-基-乙氧基）-4-吡啶基羰腈自2-氣-4-氰基吡啶及2-嗎啉-4-基-乙醇，類似於製備2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-4-吡啶基羰腈之方法，製備2-(2- __- 170 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7

五、發明説明（163) 嗎啉-4-基-乙氧基）-4-吡啶基羰腈。類似於製備[2- ( 1 -〒基-哌啶-4-.基氧基）·吡啶_ 4-基]甲基胺雙鹽酸鹽之方法製備鹽酸鹽9 製備例XXII-2-嗎啉-4-基-丙酵於瓶（未以火焰乾燥）中添加LAH粉末（1.6 g)同時在乂氣氛中’接著立即添加THF(50 ml)。混合物冷凍至0。(：，於反應混合物中滴加2-嗎啉-4-基-丙酸甲酯（5 g)及在Ot攪拌。 1小時後，混合物藉添加H20 (0.044 ml)、2N NaOH( 0.044 ml)接著添加H2O(0.044 ml, 3x)終止反應。攪拌30分鐘後，混合物經Celite®過濾及有機部分真空濃縮，獲得無色油之 2-嗎啉-4-基-丙醇。類似於上述程序製備下列化合物： a) (1-曱基-哌啶-4-基）-甲醇。M+Η 130.2。計算值 129.1 。製備例ΧΧ〖ΙΙ- 2- (2 -嗎ρ林-4-基·丙氧基）-4- ρ比淀基羰腈自2-氯-4-氰基ρ比淀及2 -嗎"林-4-基-丙醇，以類似於製備 2-(1-〒基-哌啶-4-基氧基）·4-吡啶基羰腈之方法，製備2_ (2-嗎啉-4-基-丙氧基）-4-吡啶基羰腈。製備例XXIV- 2-(1-甲基-ρ比洛咬-2 -基甲氧基）-4·υ比咬基幾腈自2-氯-4-氰基吡啶及1-甲基·吡咯啶-2-基甲醇，以類似於製備2-(1- Τ基-哌啶-4-基氧基）-4-吡啶基羰腈之方法，製備2-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-吡啶基羰腈。ESI MS: (M+H) = 218。 ___- 171 -

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱0 1335325 A7 B7 五、發明説明（164) 製備例XXV- 2- (3-嗎淋-4-基-丙胺基）_ 4- tr比咬基幾腈於瓶中饋.入2-氯-4-氰基吡啶（2.0 g)及添加胺基丙基嗎啉 (2.11 ml)。混合物加熱至79°C歷時5小時及攪拌。5小時後’反應不完全。混合物接著在60 °C加熱隔夜。粗化合物在珍膠上純化（1-5% MeOH/ CH2C12梯度）。ESI MS: (M+H) = 247，（M_H) = 245。製備例XXVI-5-硝基-2-五氟乙基苯酚於圓底瓶中混合2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯（9.35 g) 及》比咬鹽酸鹽及在210 °C加熱1小時接著冷卻至rt。混合物以EtOAc及2N HC1 (> 500 ml)稀釋直至所有殘留物溶解。移除有機層’以2N HC1(2x)洗滌及真空濃縮》殘留物溶於己烷及Et20中，以2N HC1洗滌接著以食鹽水洗滌。以Na2S04 使有機層脫水，過濾，真空濃縮及高真空中乾燥，獲得5-硝基-2-五氟乙基苯酚。製備例xxy.il- 2-第三丁基-5-硝基苯胺於H2S04(98%，389 ml)之500 ml 3-頸瓶中添加2-第三丁基苯胺（40.6 ml)。反應冷卻至-1CTC及每6分鐘添加3.89 g整數份之KN〇3合計添加10份。嘗試使溫度維持在- 5°C至·1〇 °C。最後添加ΚΝ〇3後，反應攪拌5分鐘接著倒入些許冰上 (50 g)。黑色混合物以Η20稀釋及以EtOAc萃取。水層以固體NaOH緩慢鹼化接著以EtOAc(2x)萃取。合併之有機層以 6N NaOH洗滌接著以6N NaOH及食鹽水之混合物洗滌，以 Na2S04脫水，過濾及真空濃縮獲得粗製暗紅黑色油之2-第三丁基-5-硝基苯胺，其在RT靜置後固化》粗物質以約130 __- 172 - 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1335325 A7 _____B7_ 五、發明説明（165) ml己烷分散。傾析己烷後，物質乾燥獲得暗紅黑色固體。製備例XXVIII- 2-第三丁基-5-硝基苯酚於250 ml圓底瓶中，藉添加5 ml份數之酸並以偶爾加熱聲振而將2-第三丁基-5-硝基苯胺（7.15 g)併入20 ml濃H2S04 中直至苯胺溶入溶液。攪拌下添加H20( 84 ml)接著反應冷卻至0°C形成黃橘色懸浮液》於懸浮液中滴加NaN〇3(2.792 g)之H2〇( 11.2 ml)溶液並授拌5分鐘。以尿素中和過量之 NaNCh直至出現之結晶不溶解，接著將懸濁溶液移至5〇〇 ml 3-頸圓底瓶中接著添加17 ml之1: 2 H2S04: H20溶液及回流加熱。再添加2次5 ml之1:2 H2S04:H20溶液及1次7 ml之 1: 2 H2S04: H20溶液及維持回流接著再添加1次1〇 mi之1: 2 H2S〇4:H2〇 »混合物冷卻至RT形成黑色層浮在水層上端。黑色層以EtOAc(300 ml)稀釋及分離。有機層以h20接著以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮》粗製油在矽膠管柱上以8%._EtOAc/己烷純化》真空乾燥後，獲得棕色固體之2-第三丁基-5-硝基苯酚。製備例XXIX-1 -甲基-哌啶-4-羧酸乙酯哌啶-4-羧酸乙酯（78 g)在RT溶於MeOH(1.2L)接著添加甲醛（ 375，90 ml)及乙酸（42 ml)及攪拌2小時。混合物冷卻至〇°C，添加NaCNBH3 (70 g)及混合物在0°C攪拌20分鐘，接著在RT攪拌隔夜。混合物冷卻至0°C接著以6N NaOH終止反應。混合物真空濃縮成水層，其以EtOAc (4x)萃取、食鹽水洗滌、以Na2S04脫水及真空濃縮獲得1 -甲基-哌啶-4-羧酸乙酯β 173 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1335325 A7 __B7__ 五、發明説明（166) 類似於上述程序製備下列化合物： A) (1-甲基哌啶-4-基）-甲醇。M+H130.2。計算值129.1。製備例XXX-N-[4-第三丁基-3-(卜甲基-哌啶-4-基甲氧基）-苯基]-2-氯煙鹼醯胺自4-第三丁基-3-(卜甲基-哌啶-4-基甲氧基）-苯基胺藉製備1-Boc- 4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基}哌啶之方法，製備N-[4-第三丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-苯基]-2-氯煙鹼醯胺。製備例XXXI-1-[2-(2-第三丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基]•哌啶於2-第三丁基-5-硝基苯酚（1.01 g)及K2C03(1.72 g)中添加丙酮（35 ml)及H2O(10.5 ml)接著添加1-(2-氣乙基）哌啶 HC1(1.909 g)及TBAI(153 mg)。混合物回流隔夜。再添加 K2CO3( 850 mg)及卜（2-氣乙基）-哌啶HC1(950 mg)及混合物回流加熱6小時。混合物真空濃縮成水層，其以2N HC1酸化及以EtOAc萃取。水層以6N NaOH鹼化及以CH2C12 (3x)洗滌。合併之有機層以食鹽水/IN NaOH洗滌及以Na2S04脫水。EtOAc層以2N NaOH/食鹽水洗滌及以Na2S04脫水。粗物質藉矽膠管柱層析以15% EtOAc/己烷純化，獲得淡褐色固體之1-[ 2-(2-第三丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基]-哌啶。 (M+ 1 ) = 307_3 » 製備例XXXII-1-Boc-哌啶-4-羧酸乙酯於哌啶-4·羧酸乙酯（23.5 g)之EtOAc(118 ml)中在0°C滴加Boc20之EtOAc(60 mlp反應溫至RT及攪拌隔夜。反應 __- 174 -___ 本纸張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

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1335325 A7 __B7___— ；_ 五、發明説明（167 ) 以H20、0.1N HC1、H20、NaHC03及食鹽水洗條。有機層以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。液體真玄乾燥獲得1 -Boc-喊咬-4-叛酸乙酯。類似於上述程序製備下列化合物： a) N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基）-甲基胺。 b) 1-(2-第三丁基-4-硝基苯基）-4-Boc-哌畊。 c) l-Boc-p丫丁咬-3-幾酸。 d) l-Boc-4-經基甲基-峰咬，使用TEA。製備例XXXIII-l-Boc-4-羥基甲基-哌啶自1 - Boc-哌啶-4-羧酸乙酯依據類似製備2-嗎啉-4-基丙醇之方法製備l-Boc-4-經基略咬。製備例XXXIV-1-Boc-4-甲基磺醯基氧基甲基-哌啶 l-Boc-4·羥基甲基-喊啶溶於無水ch2C12(50 ml)及TEA (4.5 ml)及冷卻至〇°C。添加甲烷磺醯氯（84〇微升）及混合物攪拌15分鐘接著在rt攪拌45分鐘。混合物以食鹽水/ i n HC1接著以食鹽水洗條’以NadO4脫水，真空濃縮及於高真二中乾燥獲仔黃橘色稠油之1_ Boc- 4-甲基績酿基氧基甲基-喊咬。類似於上述程序製備下列化合物： a) l-Boc-3_甲基磺醯基氧基甲基·吖丁啶。製備例XXXV-i-Boc-4、3-硝基_6_五氟乙基苯氧基甲基）_ 喊啶於3〇 W DMK60% NaH懸浮液之衆液中再rt添加5硝基-2-五氟乙基苯紛（3.6§)之5 ml DMF。暗紅色混合物在

1335325 A7 B7 五、發明説明（168) RT攪拌10分鐘接著添加卜Boc-4-甲基磺醯基氧基甲基-哌啶 .(3.1 g)之5.ml DMF。反應在60°C及95°C攪拌。1小時後，添加2.94 g K2C03及在105°C攪拌隔夜。冷卻至RT後，反應以己烷及IN NaOH稀釋。分離層及以IN NaOH及食鹽水洗滌有機層，以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。以矽膠管柱層析以8% EtOAc/己烷純化獲得淡黃色稠油之1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶。製備例XXXVI- 4-(3-确基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-旅咬自l-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶藉類似製造2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶之方法，製備4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶。製備例XXXVII- 1-甲基-4-( 3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-17底症 4-(3 -梢基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-旅咬（316.5 mg)溶於2.7 ml乙·腈，接著添加37%甲醛/H2O(360微升）接著添加 NaBH3CN(9〇 mg)。添加NaCNBH3後，反應略放熱《反應在RT攪拌及PH藉滴加冰醋酸維持在約7 »約1小時後，混合物真空濃縮’以8 ml 2N KOH處理及以10 ml Et20洗滌2 次。有機層以0.5N KOH洗滌接著合併之有機層以IN HC1萃取2次。水層以固體KOH鹼化及以Et20萃取2次。有機層接著以食鹽水/ IN NaOH洗蘇，以Na2S04脫水，過滤，真空濃縮及高真空中乾燥獲得純化合物。製備例XXX VIII-1-異丙基-4-(5-硝基-2-五氣乙基-苯氧基甲基）-旅咬 ___- 176 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 ____ 五、發明説明（169 ) 4-(4 -硝基-2-五氟I乙基-苯氧基甲基）-11 底咬（646 mg);谷於 1,2-二氯乙炫（6.4 ml)接著添加丙酮（136微升）、NaBH (OAc)3 (541 mg)及乙酸（1〇5微升）。在N2中RT下攪拌該混濁黃色溶液。再添加丨3〇微升丙酮及在RT攪拌一週末°以 30 ml IN Na0H/H20終止反應及攪拌10分鐘。以Et20萃取及有機層以食鹽水洗滌’以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。高真空中乾燥數小時獲得黃橘色固體之1-異丙基_4_ (5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-喊啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) 使用1-甲基-旅症-4-嗣製備3,3 -二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚。M+H 290 ; 計算值289.4 » b) 使用l-Boc-4-甲醯基-哌啶製備3,3-二甲基-1-(1-Boc-ff底症-4-基甲基）-6_硝基- 2,3 -二氮朵。製備例XXXIX-3，3-二甲基-1-U -甲基-哌啶-4-基甲基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-啕哚 3,3-二曱基-卜哌啶-4-基甲基-6-硝基-2,3-二氫-1Η-»!丨哚以過量甲醛及NaBH(OAc)3處理及在RT攪拌隔夜。反應以 MeOH終止及真空濃縮。殘留物分配於EtOAc及IN NaOH之間。移除有機層，以食鹽水洗滌，脫水（Na2S04)，過濾及濃縮獲得化合物》製備例XL-(S)-2-(5-硝基-2-五氟乙基·苯氧基甲基）-環氧乙燒混合5-硝基-2-五氟乙基甲基苯酚（2.69 g)、DMF(25 -177 - 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公藿） 1335325 A7 ___B7 五、發明説明（170) ml)、K2C03 (3.03 g)及（S)甲苯-4-磺酸環氧乙烷基-甲酯 (2.27 g)及在90 °C攪拌。約4小時後，混合物冷卻，以 EtOAc稀釋，以H20、IN NaOH(2x)、IN HC1接著以食鹽水洗滌。以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。粗產物以矽膠管柱以5% EtOAc/己烷純化及高真空乾燥獲得（s)2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-環氧乙烷。類似於上述程序製備下列化合物： a) (R) 2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-環氧乙烷。製備例XLI-(S) 2-氯-Ν·[3-(2-羥基-3-吡咯啶-1·基-丙氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 (S) 2-氯-N-[4-(4-環氧乙烷基甲氧基）-3-五氟乙基·苯基]-煙驗酿胺（1.11 g)溶於密封管中及添加p比嘻咬（285微升）。密封管在60°C攪拌。12小時後，混合物真空濃縮及在矽膠管柱（-5:95:0.5 1^〇11:(：112(：12:>^4〇11-8:92:11^〇11: CH2C12:NH40H)純化。真空濃縮及高真空乾燥獲得純化合 —物。類似於上述程序製備下列化合物： 3) (R) 1 - ( 5 -石肖基-2 -五氣！乙基-冬氧基）_ 3 - I»比哈淀-1 · 基-丙-2 -醇。製備例XLII-5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚 140 ml p比哈症於大的可密封管中冷卻至-4〇eC。自維持於冷凍榧中隔夜之氣體圓筒通入三氟甲基碘。添加ICF3後20 分鐘，添加2-碘-5-硝基苯甲醚（24.63 g)及銅粉（67.25 g) » -178 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（171 容器密封及在140°C激烈攪拌22小時。冷卻至-50°C後，小心使反應容器開封及倒入冰及Et2〇中。重複以Et20及H2〇洗滌。使冰-EtzO混合物溫至RT。分離層，有機層以1N HC1 (3x)接著以食鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮。杨質經矽膠栓柱（4.5: 1己烷：CH2C12)溶離獲得混濁淡黃色固體油之5·硝基-2-三氟甲基苯甲链。製備例又1^111-1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基-苯氧基）乙基]吡咯啶自5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚及ι_(2-氯乙基）吡咯啶，依類似於製造1-[ 2-(2-第三丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基]-哌啶之方法’製備1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基-苯氧基）乙基]-吡製備例XLIV-l-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）·乙基]-哌淀自5-硝基-2-五氟乙基苯酚及1 _(2·氯乙基）哌啶，依類似於製造1-[2-(2-第三丁基-5 -硝基-苯氧基）-乙基]-旅淀之方法，製備1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）·乙基]-哌啶。製備例XL V-3-(卜Boc-o比咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基胺自1 - [ 2- ( 5-硝基-2-三氟甲基苯氧）甲基]_ u比洛咬，依類似於製造l-Boc-4-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶之方法’製備3-(2 -吡咯啶-1-基-甲氧基）-4-五氟乙基-苯基胺。製備例XLVI-2-氯-N- [3-(2- p比洛啶-1-基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 -179 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 ___B7__ 五、發明説明（172) 自3-(2 -p比洛症-1·基-乙氧基）-4 -三氟甲基-苯基胺及2-氯叶I；淀-3 -羰基氣，依類似於製造卜B〇c- 4- { 3- [ (2-氯-p比啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基}哌啶之方法，製備 2-氯-N-[3-(2-吡咯啶-i_基乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。製備例XLVII-(R)乙酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）-1-叶匕哈淀1-基甲基-乙酷 1-(5-硝基-2-五氟乙基·苯氧基）-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇 (3.5 g)溶於 CH2C12(15 ml)，添加 TEA(2.55 ml)及冷卻至〇。(：。滴加乙醯氣（781.3微升），形成懸浮液。混合物溫至RT 及攪拌1.5小時。再添加乙醯氣（200微升）及混合物再攪拌1 小時。混合物以CH2C12稀釋及以飽和NaHC03洗滌。移除有機層，以食鹽水洗滌及以CH2C12反萃取。合併之有機層以 Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。殘留物以矽膠管柱（5: 95:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH)純化，獲得黃棕色油之乙酸 2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）-1-吡咯啶-1-基甲棊·乙酯。類似於上述程序製備下列化合物： a) (R)乙酸2-(5-胺基-2-五氟乙基-苯氧基）-1_吡咯啶-1 -基-乙酯。 b) 1-(2,2·二甲基-6-硝基- 2,3-二氫苯并[ι，4]，号哜·4_ 基）-乙酮。Μ-Ν〇2 206.4 ;計算值 250.1。製備例XLVIII· (R) 2-氯-Ν· [ 3- (2-羥基-2-吡咯啶-! _基.乙氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 _- 180 - 本纸乐尺度適用中國囷家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公爱) 1335325 A7 _ B7____— 一五、發明説明（173) (R)乙酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）-1-吡咯啶-卜基甲基-乙酯（.408 mg)溶於 MeOH( 1 5 ml)及添加 NH4〇H( 6 ml) 及混合物在RT攪拌6小時。反應真空濃縮及高真空中乾燥。殘留物以矽膠管柱（8:92:0.6 1^6〇11:(：112(：12:1^114〇11)純化。純化之溶離份真空濃縮及再度乾燥獲得白色泡沫之 (R)2-氯-N-[3-(2-羥基-2-吡咯啶-1·基-乙氧基）-4-五氣乙基-苯基卜煙鹼醯胺。製備例XLI)C-2-二曱胺基-1-(3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫啕哚-1 -基）-乙酮 3,3-二甲基-6-硝基- 2,3-二氫-1H- 丨哚（5 g)溶於DMF (100 ml)及添加HOAt(3.89 g)、二甲胺基乙酸（5.83 g)及 EDC(3.89 g)。反應攪拌隔夜。混合物以CH2C12(1L)稀釋及以飽和NaHC03( 3x200 ml)洗滌》有機層以食鹽水洗滌，以 Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。殘留物藉快速層析（Si02， EtOAc至5% MeOH/EtOAc)純化獲得化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-(3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二乱1^1嗓-1-基）_2-(1|'1-Boc-胺基）乙酮製備例L-1-(6-胺基-3,3·二甲基-2,3-二氫吲哚-i_基）-2-(N-Boc-胺基）-乙酮 1-(3,3 甲基 _ 6 ·靖基-2，3--風-Θ 丨p衣· 1-基）-2-(N-Boc- 胺基）-乙酮（3.9 g)溶於EtOH(30 ml)及添加Fe粉（3.1 g)、 NH4C1 (299 mg)及H20 (5 ml)。反應在80°C攪拌隔夜。反應經Celite®過濾及蒸除MeOH。殘留物分配於CH2C12及飽和 _- 181 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（~

NaHC03之間。移除有機層，以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水’過濾及真空濃縮。殘留物藉快速層析（Si〇2，25% EtOAc/己烷）純化。純化溶離份真空濃縮獲得白色粉末之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-(6-胺基-3,3-二甲基-2,3-二氫啕哚-1-基）-2-二甲胺基-乙網。 b) 3,3-二甲基-1·(1-甲基·哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1Η-吲Β朵· 6-基胺》 c) 3-(4-甲基-哌啩-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基胺， M+H 324.2。計算值 323。 d) 3,3-二甲基-1·(1-甲基-哌啶-4-基）-2,3-二氫-1H-4 哚-6-基胺》M+H. 259.6 ;計算值 259.3。 e) 3,3-二甲基-1，1-二氧代-2,3-二氫-1H-116-苯并[d]異噻唑-6-基胺。 f) 1,1,4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫莕-6-基胺。 g) 3,3-二甲基-l-(l-Boc-哌啶-4-基甲基）_2,3_ 二氫-1H-吲哚-6-基胺製備例LI-2-Boc-4,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異a奎啉 4，4·二甲基-7·硝基-1，2,3,4-四氫異1»奎淋（15〇 mg)溶於 CH2C12 (3 ml)、DIEA(100 微升）、DMAP(208 mg)及 Boc20 (204 mg)及混合物在RT攪拌6小時。反應以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03洗滌及以MgS04脫水，過濾及濃縮獲得化合物，其未經純化即使用。 ___- 182 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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線 1335325 A7 ______B7 五、發明説明（~~' ' 類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-(4,4-二甲基-7-硝基- 3,4-二氫-ιη·異哇琳-2-基）-乙酮，Μ+Η 249.3。製備例LII-2 -漠- Ν- (4-甲氧基-节基）-5 -硝基爷胺 PMB-胺（5.35 ml)於 CH2C12(130 ml)中緩慢添加於 2-溴-5-硝基苯甲醯氯（10.55 g)及NaHC03(9_6 g)中及混合物在RT 撥拌1小時。混合物以CH2〇l2(l L)稀釋，過遽，以稀HC1洗滌’脫水，再過濾’濃縮及真空乾燥獲得白色固體之化合物，M+H 367 〇計算值366。製備例LIII- 2-溪-N-(4-甲氧基-字基）-N-(2-甲基-晞丙稀）_ 5 -硝基辛酿胺於NaH( 1.22 g)之DMF( 130 ml)懸浮液中在- 78°C添加2-溴-N-(4-甲氧基-芊基）-5 -硝基-芊醯胺（6.2 g)之DMF(60 ml)。混合物溫至0 °C。添加3-溴-2-曱基丙烯（4.57 g)及混合物在0°C-授拌2小時。反應倒入冰水中，以EtOAc(2x400 ml)萃取，以MgS04脫水，過濾及濃縮成DMF溶液，其未經純化即使用。製備例LIV-2-(4-甲氧基-芊基）-4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 2-溴-N-( 4-甲氧基-芊基）-N-(2-甲基-埽丙基）-5-硝基芊酿胺（23.4 111111〇1)溶於〇]^?(15〇1111)及添加丑1:2]^0；1(4.25§)、 HC02Na( 1_75 g)及 NaOAc (4.99 g)。N2 通入溶液中 1〇分鐘，接著添加Pd(0 Ac) 2(490 mg)及混合物在70 °C攪拌隔夜。混合物以EtOAc萃取，以飽和NH4C1洗務，以MgS04脫 -183 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1335325 A7 __— B7 五、發明説明（' ' 水’過濾及濃縮直至沉澱出白色固體之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 自1-溴-2-(2-甲基-埽丙氧基）_4_硝基苯製備3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫苯并呋喃。 b) 自4-[l-(2-溴-4-硝基-苯基）-1-甲基-乙基]_ ι_曱基_ 1，2,3,6-四氫吡啶製備3,9,9-三甲基-6-硝基-4,9-二氫-3H-.氮雜芴。製備例LV-4,4-二甲基_7_硝基·3,4_ 一氫_2H-異喳啉-1-酮 2-(4-曱氧基-芊基）_4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-異喳啉-1-酮（2.0 g)溶於CH3CN(100 ml)及 H2O(50 ml)中及冷卻至0°C。添加CAN (9.64 g)及反應在〇°C攪拌30分鐘，接著溫至RT及攪拌6小時。混合物以CH2Cl2(2x300 ml)萃取，以飽和NtCl洗滌，以MgS04脫水，過濾及濃縮。粗物質於 CH2Cl2/EtOAc(l:l)中再結晶，獲得白色固體之4,4-二甲基_ 7-梢基-3,4-二氣-2H-異峻》林-1-嗣。製備例LVI-4,4-二甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喹啉 4,4- 一甲基-7-稍基-3,4-二氫-2H-異奎 ρ林-1-酮（230 .mg) 溶於THF (10 ml)及添加BH3Me2S(400微升）及反應在RT攪拌隔夜。反應以MeOH (10 ml)及NaOH(200 mg)終止反應及加熱回流20分鐘。混合物以EtOAc萃取，以飽和NH4C1洗滌，以10% HC1(20 ml)萃取。酸性溶液以5N NaOH(15 ml) 處理，以EtOAc ( 30 ml)萃取，脫水，過濾及蒸發獲得黃色固體之化合物。M+Η 207.2，計算值206。類似於上述程序製備下列化合物： -184 - 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（177) a) 4-Boc-2,2-二甲基-6-硝基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4] α号〇井。製備例LVII-2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基苯 2-甲基-4-硝基-1-五氟乙基苯（2.55 g)溶於CC14( 30 ml)及添加AIBN ( 164 mg)及NBS( 1.96 g)。反應回流加熱及檀拌 24小時。混合物以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03洗滌；以 MgS〇4脫水及濃縮，獲得油狀化合物，其未經純化即使用。製備例LVIII-1-甲基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-芊基）-哌啡 2-溴甲基-4-硝基· 1-五氟乙基苯（2.6 g)添加於N-甲基喊畊（5 ml)中及在RT攪拌3小時。混合物過滤及濾液•氯丁燒處理，以2N HC1 (100 ml)萃取》酸性溶液以5N Na〇H(6 ml)處理接著以EtOAc萃取》移除有機層，以M gS04脫水及濃縮獲得油狀化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 4- ( 5.-硝基-2-五氟乙基-芊基）嗎啉。製備例LIX- l-Boc-4_(5 -硝基-2-五氟乙基-爷基）底呼 2- >臭甲基-4-硝基-1-五氣乙基苯（2.5 g)溶於CH2C12及添加於N-Boc-哌畊（2.5 g)及NaHC03(l g)中及在RT攪拌隔夜。混合物以CH2C12 ( 100 ml)稀釋；以飽和NH4C1洗務，以 MgS〇4脫水，過濾及濃縮。殘留物以矽膠層析（己境， (：^12(：12:己烷2:8)純化獲得黃色固體之化合物。製備例LX-(4-Boc-哌畊-1·基）-(3-硝基-5-三氟甲基苯基）-甲酮 3- 硝基-5-三氟甲基苯甲酸（4.13 g)、4-Boc-哌呼（2 97 _ - 185 - _本纸承尺度適财S S家揉準(CNS) A4規格(21DX297公爱) — -- 1335325 A7 B7 五、發明説明（178 g)、EDC (3.88 g)、H〇Bt(2.74 g)、t>IEA(3.33 ml)之 CH2C12( 120 ml)之混合物在授拌3小時。混合物以 CH2C12(100 ml)稀釋，以飽*NH4C1洗蘇，以MgS〇4脫水，過遽及濃縮。殘留物藉矽膠層析（己烷，CH2Cl2:己烷丨：2) 純化獲得白色固體之化合物。製備例LXI- l-B〇C-4-(3-硝基·5-三氟甲基-苄基）-哌》井-(4-Boc-略啩-1-基）-(3_硝基-5_三氟甲基-苯基）甲酮 (403 mg)溶於丁 HF(6 ml)及添加BH3Me2S(300微升）及反應在60°C攪拌3小時及在rt攪拌2小時。反應以Me〇H(5 ml)及 NaOH( 100 mg)終止反應及在RT攪拌1小時。混合物濃縮及溶於CH2C12，以飽和NH4Cl/NaHC03洗滌，脫水（MgS04)，過濾及蒸發獲得油狀化合物。M+ Η 390.3，計算值390。製備例LXII- 2-乙基煙鹼醯胺於2-乙基-硫代煙鹼醯胺（！〇 g)之Me〇H(250 ml)溶液中一次添加阮尽鎳（5 g)。混合物在rt攪拌2天接著在60°C攪拌 1 6小時。過濾混合物，濃縮獲得所需化合物。製備例1^111->^-8〇(：-[2_(4-嗎啉-4-基-丁基）-嘧啶_4-基甲基]-胺 N-Boc-(2-氯嘧啶）-甲胺（663 mg)及4-(胺基丙基）嗎淋 (786 mg)溶於MeOH友真空濃縮》殘留物在i〇〇°c加熱15分鐘’形成固體，其溶於CH2Cl2/MeOH接著再度濃縮及再加熱15分鐘。真空濃縮及高真空下乾燥。以小量ip〇H分散使其沉降一週末。過遠，以小量ΙρΟΗ清洗獲得白色固體化合物〇 -186 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1335325 A7 ___B7 五、發明説明（179) 類似於上述程序製備下列化合物： a) (4-Boc胺基甲基-嘧啶-2-基）-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙基]-胺。M+H 336.5;計算值335.45。製備例LXIV-2-氟煙驗酸於配備有滴加漏斗及溫度計之火焰乾燥之3 _頸圓底瓶中’在Nz中經由套管添加THF(250 ml)。經由套管添加！:DA (2M於環己烷中，54 ml)，瓶冷卻至-78。(：。在-78°C於10分鐘滴加2-氟p比淀（8.87 ml)。反應授拌3小時》縮合經吹除 -(以NO少量立方之固體c〇2及添加至混合物中。當溶液轉成黃色時混合物溫至RT，及搜:拌隔夜。反應冷卻至〇及以 5N HC1調整pH至約2.5 »混合物真空濃縮及以EtOAc萃取。 EtOAc層以食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾及濃縮至乾。所得固體以EtOAc(100 ml)漿液化，過濾，以冷卻EtOAc洗滌及在50°C乾燥1小時獲得2-氟煙鹼酸。M+H 142.1 ;計算值 137.05。製備例LXV-2-氰基-4-甲氧基吡啶在N2氣流及冷卻下，Na金屬（2.7 g)添加至MeOH(36 ml) 中而有相當放熱。N a溶解後，經由添加漏斗於1 〇分鐘添加 2-氯-4-氰基 p比症（15 g)之二号坑：MeOH(l:l，110 ml)溶液。反應加熱回流3·5小時接著在-10 °C冷卻隔夜。濾除固體及固體以MeOH洗滌。濾液濃縮至約60 ml及添加H2O(60 ml)再溶解沉澱物。再濃縮後，所形成之沉澱以H20洗滌》再濃縮產生其他固體。合併固體及在35 °C真空乾燥隔夜獲得2-氰基-4-曱氧基叶b咬，其就此使用。 -187 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（18〇) 製備例LXVI-(2-氯吡啶-4-基）甲基胺 2-氰基-4-甲氧基吡啶（1.7 g)溶於MeOH(50 ml)及添加濃 HC1 (4.96 ml)。添加Pd/C(10%)及添加H2及靜置隔夜。固體經Celite®過濾及濾餅以MeOH(約250 ml)洗滌。真空濃縮獲得油，其溶於MeOH(約20 ml)。添加Et20(200 ml)及授摔 1小時。所得沉澱經過濾及以Et20洗滌獲得灰白色固體之 (2-曱氧基吡啶-4-基）甲基胺（鹽酸鹽）。製備例LXVII-2-(4-胺基-苯基）-2-甲基-丙酸甲酯 2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸甲酯（2.1§)溶於1'1^(7〇1111) 及添加乙酸（5 ml)及Zn( 10 g)。混合物搜:拌1小時及經 Celite®過濾。濾液以EtO Ac洗滌及有機相蒸發得殘留物，其在矽膠上層析（40% EtOAc/己烷）純化獲得黃色油之所需產物。M+ Η 194。製備例LXVIII-l-(2_第三丁基-苯基）-4-甲基·哌啡 2- 第三丁基-苯基胺及雙（2-氣乙基）-甲基胺與〖2(：03(25 g)、Nal(10 g)及二甘醇二甲醚（250 ml)混合在一起及在170 °C加熱8小時。冷卻及過濾固體及蒸發溶劑。以EtOAc稀釋，以NaHC03溶液洗滌，以EtOAc萃取2次，以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及蒸發獲得暗色固體之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a)自甲基晞丙烯溴製備1-溴-2-(2-甲基婦丙氧基）-4-硝基苯。製備例LXIX-3-(卜甲基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基胺 3- (5,5-二甲基-[1，3,2]二氧雜硼烴-2-基）-5-三氟甲基-苯 ____- 188 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公爱)

訂

1335325 A7 ___ B7 五、發明説明（181) 基胺添加至三氟甲烷磺酸1_甲基-吡啶_4-基酯' LiCn、PPh3 及2N Na2C.03水溶液中及通入n2歷時5分鐘》添加Pd(PPH3)4 及反應加熱至80°C 16小時。反應冷卻至RT及以Et2O(100 ml) 稀釋。混合物經Celite®過濾及濾液以NaHC03水溶液（25 ml) 洗滌接著以食鹽水（25 ml)洗滌。有機相以Na2S04脫水及真空濃縮。所需產物藉通過矽膠管柱層析七單離（EtOAc羞生 10%(2M NH3)於MeOH/EtOAc)獲得黃色油。製備例LXX-3,3-二甲基-6-硝基- 2,3-二氫苯并[d]異違唑 -1,1-二氧化物 3,3 -二甲基-2,3 -二氫苯并[d]異塞吐1,1-二氧化物添加至 KN〇3之H2S04及冷卻至0°c及撥拌15分鐘。反應溫至RT及攪拌隔夜。混合物倒入冰中及以EtOAc( 3x)萃取，以H20及食鹽水洗滌，脫水及蒸發獲得產物，其未經純化使用β 類似於上述程序製備下列化合物： a) 1，1，4,4-四甲基-6-硝基-1，2,3,4-四氫莕製備例LXXI - 3-(1-甲基-1，2,3,4 -四氫p比咬-4-基）-5 -三亂甲基-苯基胺 3-(5,5-二甲基-[1，3,2]二氧雜硼烴-2-基）-5-三氟甲基-苯基胺（1.2 g)添加至三氟甲院續酸1-甲基-p比咬-4-基酯（1 .〇

g)、LiCl(500 mg ’ Aldrich)、PPh3( 300 mg，Aldrich)及 2M

Na2C〇3水溶液（6 ml)中及通入N2歷時5分鐘》添加 Pd(PPH3)4 (300 mg ’ Aldrich)及反應加熱至 80°C 16小時》反應冷卻至RT及以Et2〇(l00 ml)稀釋。混合物經Celite®過濾及濾液以NaHC03水溶液（25 ml)洗滌接著以食鹽水（25 ml) -189 - 本纸張尺度適中國國家標準(CNS〉A4規格(210 X 297公釐) ' 1335325 A7 _____Β7___ 五、發明説明（182) 洗滌。有機相以Na2S04脫水及真空濃縮。所需產物藉通過矽膠管柱層析而單離（EtOAc 1〇%(2Μ NH3)於MeOH/EtOAc) 獲得黃色油。M+H 257.2 ;計算值256.1。製備例LXXII-三氟曱烷磺酸1-甲基·ΐ，2,3,6-四氫吡啶-4-基酯

於配備有溫度計及添加漏斗之三頸瓶中添加無水THF (200 ml)及 2Μ LDA(82.8 ml) » 溶液冷卻至- 78°C 及滴加 1-甲基-哌啶-4-酮（20 ml)之無水THF(70 ml)溶液。反應於30 分鐘溫至-10°C及再度冷卻至-78°C。經由添加漏斗於30分鐘添加N-苯基三氟甲烷磺醯胺（54.32 g)之200 ml無水THF 及添加無水THF( 30 ml)清洗漏斗。反應溫至RT及反應溶液真空濃縮。殘留物溶於Et20，在中性Al2〇3管柱層析（Et20 為溶離液）純化。獲得橘色油之產物（20 g)。製備例 LXXIII-3-(5,5-二甲基-[1，3,2]二氧雜硼烴-2-基）-5- 三氟甲基基胺 N2通入3-溴-5-三氟甲基苯基胺（2.38 g，Aesar/ Avocado)、5,5,5’，5’ -四甲基-[2,2’]雙[[1，3,2]二氧雜硼烴基](2.24 g，Frontier科學公司）及KOAc(2.92 g)、dppf( 165 mg ’ Aldrich)之無水二呤烷（50 ml)溶液中歷時2分鐘》添加 PdCl2(dppf)(243 mg，Aldrich)及反應加熱至 80°C 4小時。冷卻至RT後’混合物以50 ml Et20稀釋，經Celite®過滤及滤液真空濃縮。殘留物溶於Et20( 100 ml)，以飽和NaHCOyjc 溶液（50 ml)洗滌，接著以食鹽水（50 ml)洗滌。有機相以 Na2S04脫水及真空濃縮。殘留物溶於3:2 Et20/己烷（100 ml) -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 ____ B7____ 五、發明説明（183) 中’經Celite®過濾及濾液真空濃縮獲得暗棕色半固體。製備例LXXIV-1 -Boc- 3 - #呈基甲基p丫丁淀 l-Boc-fff 丁淀-3-幾酸（1.6 g)及 Et3N(2 ml)之無水 THF(60 ml)溶液冷卻至0°C。經由針筒緩慢添加氣甲酸異丙酯（1.3 g);幾乎立即形成白色沉澱。反應在〇 °C攪拌1小時及濾除沉澱。濾液冷卻至0°C及經由滴液管添加NaBH4水溶液（ 900 mg，5 ml)及攪拌1小時。反應以NaHC03溶液（50 ml)終止及產物以EtOAc(200 ml)萃取。有機相以食鹽水（50 ml)洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮。殘留物溶於EtOAc及通過短矽膠墊。真空濃縮濾液獲得淡黃色油之化合物β 製備例LXXV-l-Boc-3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吖丁啶 l-Boc-3-甲基磺醯氧基甲基吖丁啶（1.47 g)、3-硝基- 5-三氟甲基苯酚（1.15 g)及K2C03(1.15 g)之DMF(20 ml)混合物在80°C攪拌隔夜。反應冷卻至RT及以25 ml飽和NaHC03 及50 ml EtO Ac稀釋。分離有機相及以食鹽水（25 ml)洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮。粗化合物藉管柱層析（50%之 EtOAc/己娱：）純化。製備例 LXXVI- 2,2-二甲基-6- 肖基-3,4-二氣-2H-苯并[1，4] 2,2·二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮添加至以冰冷卻之BH3-THF錯合物（Aldrich)之THF中。混合物加熱回流2小時接著小心以1'2 ml MeOH稀釋及再加熱回流1小時》添加濃HC1( 12 ml)及回流1小時。濃縮混合物及所得固體懸 -191 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 ______B7 _ 五、發明説明（~~ 浮於NaOH稀水溶液（1 M)中及以EtOAc( 100 ml x4)萃取。有機層以HA洗滌及以MgS04脫水》蒸發溶劑獲得黃色固體。製備例LXXVII- 2,2,4-三甲基-6-硝基-4Η-苯并[1，4]哼啼-3- 酮 2,2·二甲基-6-硝基- 4Η-苯并[1，4]噚啡-3-酮（1.1 g)與 Mel(850 mg，Aldrich)、K2C03( 1.38 g，Aldrich)及DMF(30 ml ’ Aldrich)在40°C混合48小時。真空移除DMF及殘留物以 EtOAc(80 ml)稀釋。有機相以h20 (50 ml)、Na2S03水溶液 (50 ml)及食鹽水（50 ml)洗滌。所得溶液經脫水（MgS04)及濃縮獲得化合物，其就此使用。製備例VXXVIII- 2-溴-N- (2-羥基-5-硝基-苯基）-2-甲基-丙醯胺 2-胺基-4-硝基-苯酚（3.08 g，Aldrich)與 THF(30 ml， Aldrich)於冰浴中攪拌。經針筒缓慢添加2-溴-2-甲基-丙醯溴（2.47 ml，Aldrich)及 Et3N (2,0 g，Aldrich)。混合物搜拌 45分鐘接著倒入冰中。水相以EtOAc(50 ml x4)萃取。有機層經脫水及濃縮》所需產物自EtOAc再結晶。（Chem. Pharm. Bull 1996，44( 1) 103- 1 14)。製備例LXXIX-2,2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮 2-溴-N- (2-羥基-5-硝基-苯基）-2-曱基-丙醯胺與K2C03 於20 ml DMF中混合及在50°C攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱及以H20洗滌》粗化合物自EtOH再結 ___- 192 -__ 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（185) 晶。製備例1又义乂-4-[1-(3-漠-4-確基-苯基）-1_甲基_乙基]_卜曱基-吡啶鑌 1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基）-乙基]_1?比唉錯（8旦）溶於冰醋酸（10 ml)接著以Ηβ〇4(50 ml)稀釋，接著添加 NBS (3.8 g)。1小時後，再添加NBS(1.2 g)，30分鐘後，.再添加0.5 g NBS ’接著15分鐘後，又添加200 mg NBS。1小時後，混合物以NH4〇H(濃）以冰浴冷卻下中和。中和之混一合物接著濃縮及就此使用。製備例1^又乂1-4-[1-(3-漠-4-硝基-苯基）-1-甲基-乙基]_1_ 甲基-1，2,3,6 -四風-ρ比淀 4-[ 1-(3-溴-4-硝基-苯基）-1-甲基-乙基]_1_甲基-嘧啶與 MeOH(400 ml)及 CH2C12(200 ml)混合，接著以 NaBH4(2.5 g) 逐次處理。在RT攪拌2小時後，混合物以CH2C12(300 ml x3) 萃取。CH2C12層以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮，獲得所需產物。製備例LXXXII-1-甲基-4-[l-甲基-1-(4-硝基-苯基）-乙基]-吡啶鑌 4-(4-硝基-芊基）-吡啶（4.3 g)與 Mel(4 m 卜 9.12 g)/NaOH (5N，30 ml)、Bu4NI(150 mg)及CH2C12(50 ml)混合及在 RT 攪拌隔夜。再添加Mel(2 ml)及50 ml NaOH( 5N)。6小時後，再添加Mel( 2 ml)。混合物在RT攪拌一週末。混合物於冰浴上冷卻及鹼藉滴加濃HC1水溶液中和至pH 7。化合物就此使用。 • 193 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（186) 製備例LXXXIII-1 -甲基· 4- (4-硝基-爷基）_ 1，2,3,6-四氫-p比 1 -甲基-4- [ 1 -曱基-1 - (4-硝基-苯基）-乙基]_吡啶鑌倒入 200 ml MeOH中及以NaBH4(1.4 g)於冰浴中處理及反應逐漸溫至RT。3小時後，混合物真空濃縮及水性殘留物以 CHfl2萃取。CH2C12溶液以食鹽水洗條及以Na2S04脫永，濃縮及殘留物藉碎膠快速層析（EtOAc: TEA，300: 5 - 300: 10) 純化獲得紫色油之化合物。製備例LXXXIV-l-Boc-4-甲醯基哌啶 4A分子篩加熱至l〇〇°C及施加真空。其冷卻至RT及以N2 沖拂。添加 CH2C12(420 ml)及 CH3CN(40 ml)、NMO(40 g) 及l-Boc-4-羥基甲基-哌啶（50g)及混合物攪拌5分鐘接著冷卻至15°C。添加TPAP(4.1 g)及觀察到放熱。反應以外部冷卻維持在RT。反應在RT攪拌3小時，過濾，濃縮，以50% EtOAc/己烷稀釋及在矽膠栓柱上純化（50% EtOAc/己烷）。溶離份濃縮獲得黃色油。製備例LXXXV-2-氣-4·氰基吡啶類似於Daves等人之雜環化學期刊，1，130-32( 1964)所述之方法製備2-氣-4-氰基吡啶。

V=N -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 _______B7_ 五、發明説明（~~— 一 ' N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-嘧吩基）}羧醯胺堂驟A-3-「（第三丁氳甚）羰某胺某1嘧吩，2-翔酸之劁$ 於3-胺基-2-0塞吩羧酸甲酯（8 g，51毫莫耳）及b〇C2〇 (11 g，50毫莫耳）之二氯甲烷（400 ml)混合物中添加4-(二甲胺基）17比淀（lg，8.1毫莫耳）》反應於RT攪拌隔夜及以in HC1(100 ml)洗滌，接著以水及食鹽水洗滌。有機層以Na2S04脫水及減壓蒸發，且未經純化即用於下一步驟。於殘留物（2 g ,約7毫莫耳）之

EtOH(50 ml)中添加IN NaOH (25 ml)，反應於RT攪拌1小時及減壓蒸發溶劑。添加水（5 ml)及溶液以HO Ac酸化。過濾沉澱且未經純化用於下一步驟。MS(ES-) : 242(M-H)·。步驟B-(3-「（第三丁氣基，蓀臬胺某1(2_嘧吩某）丨-仏（奴事苯基）羧醯胺之製備於步驟A之嘧吩基羧酸（3〇〇 mg，1.23毫莫耳）及4-氣苯胺 (160 mg，1.25毫莫耳）與DIEA(300微升，1.6毫莫耳）之混合物中添加含EDC(300 mg，1.6毫莫耳）及HOBt(170 mg， 1.25毫莫耳）之CH2C12，反應在RT攪拌隔夜。溶液以IN HC1 及飽和NaHC03洗滌’接著以h20及食鹽水洗滌。有機層以 NazSCU脫水及減壓蒸發，且以製備性TLC純化，獲得醯胺。MS(ES+) : 353(M+H)+ ; (ES-) : 351(M-H)-。步驟C-N-(4-氣芝基）U-丨（4-吡啶某甲某）胺基K2-遠哙篡Η . 羧醯胺之製備步驟Β之醯胺與25%TFA/CH2C12混合及在RT攪拌1小時 _- 195 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（188) (以HPLC追縱）。減壓蒸發溶劑及殘留物在甲醇（4〇 mi)中與 4-吡啶羧醛（260 mg，2.5 毫莫耳）及 NaCNBH3(160 mg，2.5 笔莫耳）混合。反應在RT撥掉隔夜及減壓蒸發。終產物以製備性 HPLC 純化成 TFA 鹽》MS(ES+) : 344(M+H)+ ; (ES-) :342(M-Η)·。C17H14C1N30S計算值 343.84。實例2

N-苯基{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-嘍吩基）}羧醯胺如實例1所述方法製備標題化合物》終產物以製備性 HPLC 純化成 TFA 鹽。MS(ES+) ： 310(ΝΪ+Η)+ ； (ES-) · 308(1^-印-。（：171115心〇3計算值 309.4。

實例3

-196 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（~~ N-(4-氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A-(2-胺基（3-吡啶某苽甚醯胺之製備在0°C下’於2-胺基煙鹼酸（5.3 g，38毫莫耳）及4-氯苯胺 (4.9 g，38毫莫耳）與DIEA(9 ml，48毫莫耳）之CH2C12混合物中添加EDC(9.5 g ’ 48毫莫耳）及H0Bt(5.1 g，38差莫耳），反應於RT攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，以2N NaOH溶液 (60 ml)終止反應及攪拌20分鐘。過濾沉澱獲得標題化合一物。MS(ES+) : 248(M+H)+ ; (ES-) : 246(M-H)_。免趨B-N-(4-氣苯基H2-K4-吡啶某甲基）胺某U3-吡啶基U 羧醯胺之製備

於步驟A之吡啶基羧醯胺（400 mg，1.6毫莫耳）及4-吡啶叛醛（200微升，2毫莫耳）與HOAc(200微升）之CH2C12混合物中添加NaBH(OAc)3 (600 mg，2·8毫莫耳），反應在RT攪拌隔夜。菸應混合物以Η20及食鹽水洗滌且以Na2s〇4脫水。蒸發溶劑且以製備性TLC純化，獲得標題化合物^ MS (ES + ) : 339(M+H)+ ; (ES-) : 337(M-H)·。Ci8H15C1N40計算值 338.796。實例4 ___- 197 - 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（190)

N- (3,4-二氯苯基）{ 2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺如實例3所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 373 (M+H). ; (ES-) : 370.9(M-H)·。C18H14C12N40計算值 373.24 » 實例5

Ν-(3·氣苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺如實例3所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 339 (M+H)+ ; (ES-) : 337(M-H).。Ci8Hi5C1N40計算值 338.8。 -198 - 本纸俵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（191 ) 實例6

CI N-(4-氣苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-吡啶基）}羧醯胺如實例3所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 339 (M+H)+ ; (ES-) : 337(M-H). » C18H15C1N40計算值 338.8。實例7

N-( 4-氣苯基）{3-[(6·喳啉基甲基）胺基](2-吡啶基）}羧醯胺如實例3所述方法製備標題化合物^ MS(ES+) : 389 (M+H)+; (ES-) : 387(M-H). ’ C22H17C1N40 計算值 388.86。實例8 _ - 199 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（192)

CI

N-(3,4-二氣苯基）{2-[(6-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺如實例3所述方法製備標題化合物e MS(ES+) : 423 裝 (M+H)+ ; (ES-) : 421(M-H)·。C22H16C12N40計算值 423.30 〇實例9

訂

CI N-(4-氣苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3·吡啶基）} 羧醯胺步驟A-6-甲某-2-[(4-吡忒篡甲基）胺基1吡啶_3_羧酸之製. 2-氣-6-甲基煙鹼酸（1.0當量）及4-胺基甲基比啶（2.0當量）之混合物於13(TC密封管中攪拌隔夜。所得混合物冷卻至 ___- 200 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X 297公釐） 1335325 A7 ______ B7 五、發明説明（193) ' RT ’以CH2C12稀釋，過濾收集综色固體棕色固體於乙醇中再結晶’獲得淡棕色固體之經取代胺。MS(ES+): 244(M+H)+ » 堂辱B-N-(4-氯苯某、{t甲某-2_ΓΜ_吡啶某甲某）胺甚吡啶基）丨斿醯脖乏嘴# 於步騾A之經取代胺（1.0當量）及4-氣苯胺（2〇當量）之 CHzCl2混合物中添加雙（2_氧代-3·呤唑啶基）膦醯氣（11當量）及TEA(1.1當量）。混合物攪拌隔夜，以ch2C12稀釋，以— 飽和ΝΗπΐ溶液洗滌，以Na2S04脫水，過濾及濃縮，以快速層析（4% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得白色固體標題化合物。MS(ES+) : 353(M+H) ; (ES-) : 3351(M-H)。 C19H17C1N40計算值 352.82。

實例10 CI

N-(3,4-二氯苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡 ► 啶基）}羧醯胺如實例9所述方法製備標題化合物^ MS(ES+) : 387 (1^+11);阳-):385(1^-11)。（：191116(：12>140計算值 387.27。實例11 _- 201 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（194)

F

N-(3-氟-4·甲基苯基）{ 6-曱基-2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺如實例9所述方法製備標題化合物。MS(ES + ) : 351 (M+H) ; (ES-) : 349(M-H)。C20H19FN4O計算值 350.39 » 實例12

{6-氯·2·[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）-N-(4-吡啶基甲基）羧醯胺如實例9所述方法製備標題化合物。MS(ES+) 354 (M+H) ; (ES-) : 352(M-H)。CI8H16C1N50 計算值 353.8 1。實例13 -202 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） !335325 A7 B7 五、發明説明（195)

Ν·(3,4-二氯苯基）{6-氣-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}幾酿胺如實例9所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 4〇9 (^4+印。0：181119〇：131'140計算值407.7。實例14

N- (4-氣苯基）{ 6-氯-2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺如實例9所述方法般製備標題化合物。MS(ES+) : 374 (M+H);(ES-):372(M-H)°C18H14Cl2N4Ot^<j[ 373.24。實例15 _ - 203 -___. 本紙張尺度遴用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（197

N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](4-吡啶羧醯胺 (2-胺基（4-吡啶基））-N-(4-氯苯基）羧醯胺（3 50 mg，1.4 毫莫耳）（與實例3、步驟A程序類似）及4-吡啶羧醛（200微升，2毫莫耳）及4-甲苯磺酸單水合物（50 mg)之EtOH( 50 ml) 混合物加熱回流隔夜。蒸發溶劑且殘留物以製備性TLC純化。〔i^ES + ) ·· 337(M+H)+ ; (ES-) ·· 335(M-H).。

CuH^CllSUO計算值 336.8。實例18

裝

訂

k N-( 4-氯苯基）{ 3-[(4-吡啶基甲基）胺基](4-毗啶基）}羧醯胺實例17之化合物於EtOH( 20 ml)中與NaBH4( 100 mg)混合，且加熱回流5分鐘。減壓蒸發溶劑，殘留物以製備性 __- 205 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（198 ) TLC純化’獲得標題化合物^ mS(es+) : 339(M+H) (ES-) : 337(M-H)·。C18H15C1N40 計算值 338.8。實例19

N-(3-氟-4-甲基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺如實例I7- 18所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 337 (]\4-11)'’€191117?>140計算值336.37。實例20

N-( 4-氯苯基）{2-[(4-喹啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯訂

k __- 206 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 199 五、發明説明（胺如實例17- 18所述方法製備標題化合物。MS(ES+) : 389 (M+H)+ ; (ES-) · 387(M-H)-。c22Hi7C1N4〇計算值 388 86 實例2 1

N-(4-氯苯基）{2-[(6-喹啉基甲基）胺基](3_吡啶基）}羧醯胺如貫例17-18所述方法製備標題化合物。ms(ES+) : 389 (M+H)+ ; (ES-) : 387(M-H)·。C22H17C1N40計算值 388.86。實例22

___- 207 - 本纸張尺度適用t國固家標準(CNS) A4規格(210 X 207公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（2〇〇 ) N-(4-氯苯基）{2-[(4-吡啶基乙基）胺基]-5-(3--塞吩基）-(3-吡啶基）}幾醯胺步驟A-5-溴-2-趟某煙鹼酸之盤備於5分鐘内將以2(1 ·〇ι m卜39.5毫莫耳，1.1當量）緩慢添加於在冰浴中預先冷卻至〇°C之NaOH(5 N，40 ml)中，製備次溴化鈉溶液。溶液攪拌1 〇分鐘後，添加2-羥基煙鉍酸 (5.08,35.9毫莫耳），且置於50°(：油浴中及攪拌。同時，藉由在冰浴中將Br2(l.01 m卜39.5毫莫耳，1.1當量）緩慢添加於NaOH(5 N，40 ml)中製備第二份次溴化鈉溶液。將第二份次溴化鈉添加於2-羥基煙鹼酸溶液中，加熱24小時後再攪拌24小時。溶液冷卻至rt，置於冰浴中，及以濃HC1 酸化且攪拌。過濾形成之沉澱，洗滌及脫水，獲得灰白色固體所需化合物》步驟B-5 -漠-2-氪煙驗酸之製储將於150 ml圓底瓶中之步驟A之5-溴-2-羥基煙鹼酸（8 3 g，38·1毫莫耳）及s〇C12(4〇 ml)溶液置於80°C油浴中，搜掉下添加10 ml DMF。溶液於80°C回流加熱4小時，再冷卻至 RT。減壓汽提過量SOCh，形成黃棕色殘留物。黃標色歹篆留物置於冰浴中集冷卻至〇。〇 »中和殘留之S0C12，a ^ 此痛Λη 水沉澱出氯化合物。過濾沉澱物，洗滌且乾燥，獲得* 色固體所需氣化合物》 $ 步驟C-5-溴-2-裔-N-(4-f.芡篡V择鹼醯胺之制$ 於4-氯苯胺（594 11^，4.7毫莫耳，1當量）、£0(：(162 8.5 毫莫耳，2 當量）、HOBT(572 mg，4.2毫莫耳，§ ’ 岛夤）及 __- 208 -

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ DIEA(1.1 nU’ 6.3毫莫耳，1.5 當量）之 CH2C12(50 ml)混合物中添加步驟8之5_溴_2氯煙鹼酸（1 〇 g，4 2毫莫耳）^反應在RT授拌隔夜。溶液以水終止反應，有機層以層析（50% EtOAc/己烷）純化，獲得淡黃色化合物。ms(ES+): 347.0 ’ 349.0(M+H)+ ; (ES-) : 345.0，347.0(M-H)·。鱼盈D-5-(3-g塞吩•氣_N_(4_氢苽某）煙鹼醢胺之龆備- 3- 4吩硼酸（204 11^，1.6毫莫耳，1.1當量）、？(1(0八(〇2 (33 mg ’ 0.2 毫莫耳，〇·2 當量）及 k2C03( 505 mg，4.3 毫莫耳，3當量）添加於步驟c之5-溴-2-氣-N-(4-氣苯基）煙鹼醯胺（500 mg，1.4毫莫耳）之DMF( 20 ml)溶液中》反應置於50 °C油浴中且攪拌隔夜。反應經過濾且以中壓層析（30〇/〇 EtO Ac/己烷）純化，獲得灰白色固體所需噻吩化合物。免禪£-1^-(4-氣茉某）{2-「（4-毗咗某乙某）脉其1-5-(3-遠吩基）-(3-吡啶基Π #醯胺之劁備 4- (胺基乙基）u比淀（1〇 ml)添加於含步帮D之5-(3-»墓吩）-2-氯-N-(4-氯苯基）煙鹼醯胺（2〇〇 mg，0.6毫莫耳）之25毫升圓底瓶中。溶液置於80eC油浴中及攪拌隔夜。反應冷卻至室溫，且水溶液經操作後，以中壓層析（8〇〇/0 EtOAc/己烷）純化，獲得淡黃色固體標題化合物。MS(ES+) : 435.1 (M+H) ; (ES-) : 432.8(M-H) » C23H19C1N40S 計算值 434.95 <* 實例23 _- 209 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（202 )

CI 〇

\^N N-(4-氯苯基）{5-(4-甲氧基苯基）-2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-(3-吡啶基）羧醯胺如實例22般製備標題化合物。MS(ES+) : 445.1(M+H)。 C25H21C1N40計算值 444.92。實例24

訂

k N-(4-氯苯基）{5-溴-2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-(3-吡啶基）羧醯胺如實例22 '步驟A、B、C及E般製備標題化合物。Μδ -210 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（203 (ES+) : 419(M+H) ; (ES-)417(M-H)。C18H14BrClN40計算值417.69 。. 實例25

N-(4-異丙基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺步驟A :(2-氯-3-吡啶基）·Ν-(4-異丙某苽某）羧醯胺之製備於2-氣煙鹼酸（6.3§)及4-異丙基笨胺（5.26 1111)與〇咫八（10 ml)之CH2C12(200 ml)混合物中添加 EDC(10 g)及 HOBt(5.4 g)。反應皂尺丁攪拌隔夜，且以2N NaOH(100 ml)、H2O(250 ml)及食鹽水（100 ml)洗滌。有機層以Na2S04脫水及蒸發，獲得（2-氯-3-p比症基）-]Νί-(4-異丙基苯基）-幾酿胺》步驟B : Ν-〖4-(異丙基）笨基ι(2-[(4-毗啶某甲某）胺某in 吡啶某）丨羧醯胺鹽酸鹽之製備 (2-氯-(3-吡啶基））-N-(4-異丙基苯基）羧醯胺（1.5 g，步驟A)及4-胺基甲基吡啶（0.71 ml)之混合物在130°C淨加熱3 小時。反應冷卻且以CH2C12稀釋，以H20洗滌二次接著以食鹽水洗滌。有機層以Na2S04脫水及減壓蒸發。殘留物以管柱層析以EtOAc純化，再與MeOH及IN HCl/Et20(2 ml)混 •211 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 ' B7 五、發明説明（204) 合。蒸發溶液獲得標題化合物。MS(ES+) : 347 (M+H)+ ; (ES-):345.(M-H)。C21H22N40計算值346.18。藉實例25所述方法合成下列化合物（實例26-81)，除非另有說明。且包含詳細之中間物製備。

訂

k -212 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉

訂

1335325 A7 B7 五、發明説明（206 ) 33 NH-CH2

Cl

H 377 376.: 34 NH-CH2

H 366.8 366·: 35 NH-CH2-

Cl 5-Br 447.0 445.7 36 NH-CH2-

425.0 424.! 37 NH-CH2

363.2 362.4 38 NH-CH2-

393.2 392.4 39 NH-CH2-

393.2 392.4 裝 40 NH-CH2-

350.8 350.4 41 NH-CH2

389.2 388.5 訂 42 NH-CH2-

351.0 350.4 43 NH-CH2-

367.1 366.8

44 NH-CH2- 401.3 400.4 45 NH-CH2-

377.2 376.5 46 NH-CH2-

361.4 360.4 47 NH-CH2-

377.1 376.4 -214 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（207 48 MH-CH2- 49 NH-CH2- 50 MH-CH2- 51 MH-CH2- 52 NH-CH2- 53 NH-CH2- 54 rn-CK2- 55 NH-CH2- 56 NH-CH2- 57 NH-CH2- 58 NH-CH2- 59 MH-CH2- 60 ^TH-CH2- 61 MH-CH2-

347.1 349.1 393.2 411.2 403.1 415.2 393.2 403.2 351.0 369.1 412.3 338.8 334.1 333.6 346.4 348.4 392.4 411.3 401.3 414.4 392.4 401.3 350.4 366.8 411.5 338.4 333.4 333.4 -215 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（209 ) 於含 TEA(〇.5 ml)之 EtOH( 10 ml)中，及懸浮 Pd/C( 10%，5 mg)。混合物在h2汽球及RT攪拌45分鐘》混合物經Celite® 層過濾及真空濃縮濾液》殘留物分配在CH2C12及NaHCOj水溶液（飽和）間。有機溶液以Na2S04脫水及真空濃縮，獲得標題化合物。]^3:365(14+1)。（：211121?1^40計算值364.42。實例68

2-[(咐啶-4-基甲基）胺基]-：^-[4-第三丁基_3-(1，2,3,6_四氫吡啶-4-基）苯基](3-吡啶基）羧醯胺免_禪A 2-溴-1-第三丁某硝某苽之制僻在RT將NBS(125.0g，697.5毫莫耳）緩慢添加於含τFA: H2S04(5 : 1，750 ml)及第三丁基-4-硝基苯（loo.o g，558.0 毫莫耳）溶液中《溶液攪拌24小時，接著倒入5 k g冰中。過濾所得懸浮液，以1 : 1 MeOH : H20溶液（200 ml)洗蘇，及在真空烘箱中乾燥。U&ES+) : 258.1、260.1(Μ+1)+。 C10H12BrNO2計算值 257.01。步羯B 4-(2 -第三丁基-5-稍基笨基此咬之塑備於含2-漠-1-第三丁基-4-硝基苯（8.6 g，33.3毫莫耳）及甲苯（70 ml)溶液之150 ml圓底瓶中添加4-吡啶基硼酸（4.5 g， _____- 217 - 本紙張尺度適財g目轉準(CNS) A4規格(21GX 297公爱)' ---- 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（210) 36.6毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (3.8 g，3·3毫莫耳）&K2C03( 13.8 g，99.9毫莫耳）。溶液在80°C攪拌24小時，再冷卻至rt。溶液經Celite®墊過濾，且以矽膠快速層析（30% EtOAc/己烷）純化。獲得黃色固體所需化合物。MS(ES+) : 257.2 (M+H)+ ; (ES-) : 255.2(M-H).。C15H16N2〇2 計算值 256.12。步驟C 4-(2 -第二丁基-5-硝1某笨基）-1-甲基p比咬错之製備 4-(2-第三丁基-5-硝基苯基）吡啶（2.0 g，7.8毫莫耳，步驟B)添加於圓底瓶中及溶於EtOH(10 ml)。添加Mel(30 ml) 及瓶置於80°C砂浴中，並加熱回流。6小時後，溶液冷卻至 RT及減壓汽提過量之Mel及EtOH，獲得淡棕色固體所需化合物。MS(ES+) : 271.2(M+H)+ ; (ES·) : 269.2(M-H).。 C16H19N202 計算值 271.14。步驟D 4-第三丁基-3-Π-甲某-1.2.3.6-四氪吡啶-4-基）笨胺之製備將4-(2-第三丁基-5-硝基苯基）-1-甲基吡啶鑌（2.1 g，7.8 毫莫耳，步驟C)添加於1〇〇 ml圓底瓶中，且溶於1〇% H20/Et0H混合物中。於瓶中添加鐵粉（1.31 g，23.4毫莫耳）及1^4匚1(46〇11^’8.6毫莫耳）。瓶置於1〇〇。〇：砂浴中及加熱回流。2小時後，溶液冷卻至室溫及經Celite®墊過濾。所得溶液汽提產生黃色固體，及再溶於MeOH( 20 ml，無水）中。溶液置於冰浴中冷卻至〇°C，且緩慢添加NaBH4(450 mg，11.7毫莫耳）。添加NaBH4後，使溶液冷卻至室溫及攪拌30分鐘。真空汽提溶劑，使固體再溶於ch2C12中及過 ____- 218 -_…·'_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

1335325 A7 B7 五、發明説明（211 ) 濾。再度真空汽提溶劑，獲得非晶形黃色固體。MS (ES+) : 245.2(M+H)+。C16H24N2計算值 244.19。步騾E 2-丨（毗啶-4-基曱基）胺某1-N-丨4-第三-丁爷 Π，2,3,6-四氤p比咬-4-基）苯基1 (3- p比症某）莪g蒸脖夕寧j備以實例25所述方法’自4-第三丁基-3-(1-甲基-1，2,3,6-四氣11比咬-4-基）不·胺（步驟D)製備標題化合物。MS : (ES+) 456·3(Μ+Η) ; (ES_) 454·4(Μ-Η)。C28H33N50 算值 455.59 實例69

N-(3,4-二氯苯基）{6-[(2-嗎磷-4-基乙基）胺基]-2- [(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 N-( 3,4-二氯苯基）{6-氯-2-[ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺（18 mg，0.044毫莫耳，由2,6-二氣煙鹼酸製造）及2-嗎啉-4-基乙胺（300微升）之混合物在80°C攪拌20小時。反應混.合物在矽膠上層析純化，獲得N- (3,4-二氣苯基）{6-[(·2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺。MS(ES + ) : 501(M+H)+ ; (ES-) :499(Μ-ΗΓ。C24H26C12N602 計算值 500.15 » -219 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(21〇x 297公釐)

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1335325 A7 __B7 五、發明説明（212 ) 實例70 η、νΧΓΟ N-[4-(嗎啉-4-基甲基）苯基]{2-[(4_吡啶基曱基）胺基](3_ 吡啶基）}羧醯胺步驟A 4-「（ 4·硝基苯基）甲某1嗎毗 > 彳』$ 硝基笮基溴（648 mg ’ 3.0毫莫耳）及嗎啉（522 mg，6.0毫莫耳）於CH/l2之混合物在RT授拌5小時。過濾移除白色固體，且濃縮濾液獲得固體4- [(4-硝基苯基）_甲基]嗎啉，其未經純化用於下一步驟。步驟B 4-(嗎啉-4-基甲某）茇某胺之龆辦 4- [(4-硝棊苯基）甲基]嗎琳（220 mg，1.0毫莫耳，步驟 A)、鐵粉（279 mg，5.0毫莫耳）及NH4C1(39 mg，0.7毫莫耳）之EtOH(3 ml)及HzO(3 ml)混合物在80°C攪拌4小時。過濾及濃縮獲得粗4-(嗎啉-4-基甲基）苯基胺，Y未經純化用於下一步驟。步驟C N-[4-(嗎啉-4·基甲某）苽基Π2-Γ(4-吡啶基甲某）脖某1(3-吡啶基U斿醯胺之劁借以實例25所述方法，自4-(嗎啉-4-基甲基）苯基胺（步驟B) 製備標題化合物。MS(ES+) : 404(M+H) ; (ES-) : 402(M-H)。C22H24N402計算值 403.20。 _- 220 - 本紙張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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1335325 A7 B7 五、發明説明（213) 實例71 Η

Ν-(4-{2-[(第三丁氧基）羰基胺基]乙基}苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟Α (第三丁氧基）-Ν-丨2-(4-硝基苯某）λ其1游醯脖之劁 2-(4-硝基苯基）乙胺（1.01 g，5.0毫莫耳）及二-第三丁基二碳酸酯（1.09 g ’ 5.0毫莫耳）之CH2C12(20 ml)及 in NaOH (20 ml)之混合物在RT撥拌20小時。混合物以CH2C12萃取，以食鹽水洗滌且以MgS04脫水。過濾且濃縮，獲得（第三丁乳基）-N-[2-(4-硝基苯基）乙基]竣酿胺，其未經純化用於下一步驟》步_驟8 N-「2-(4-胺某苽某）乙基1(第三丁氣某）勒醢肱夕率 Ά. (第二丁乳基）-N-[2-(4-硝基豕基）乙基]-叛酿胺（570 mg，2.15毫莫耳，步驟A)、鐵粉（602 mg，10.75毫莫耳）及 NH4C1(82 mg，1.5 毫莫耳）之 EtOH(6 ml)及 H20(6 ml)混合物在80°C·攪拌4小時。過濾及濃縮獲得粗化合物，其未經純化用於下一步驟中β 步塑C >1-(4-丨2-『（第三丁氪某、雞某胺基1乙某}苯某^2- ______- 221 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇x 297公爱') 1335325 A7 B7___ 五、發明説明（214 ) 「（ 4_吡啶某甲某）胺基K 3-吡啶基）}接酿胺之製儀1 以實例25+中所述方法’自N- [ 2- (4-胺基苯基）乙基](第二丁氧基）羧醯胺（步驟B)製備標題化合物。MS(ES+) : 448 (1^+11);(£3-):446(\1-11)。025^119]^5〇3計算值447.23。實例72

N-[4-(2-胺基乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}幾酿胺於N-( 4-{2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-乙基}苯基）{2-[(4-吡啶蓦.曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺（96 mg，0.22毫莫耳，實例71)之CH2C12(3 ml)溶液中添加TFA(3 ml)。混合物在RT攪捽3小時。濃縮反應混合物且真空乾燥，得到 N-[4-(2-胺基乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺。MS(ES+) : 348(M+H) ; (ES-) : 346(M-H)。〇2011211^5〇計算值347.17。藉上述方法合成下列化合物（實例a- 〇)，除非另有說明。 a) N-[ 3-—(吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2·[(吡啶-4-基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺。 b) 2-[(2,3-二氫苯併氟喃-5·基甲基）-胺基]-N-[ 3,3-二甲 — -222 - . 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ~ 1335325 A7 _____B7 五、發明説明（215) '' 基-1-(哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-峭，朵-6-基]-煙鹼醯胺。M+H 512.3 ;計算值 511.7。 c) N-[3-(哌畊-1-羰基）·5_三氟甲基-苯基]_2_[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺》Μ+Η 485.3 » d) Ν-[3-(哌啩-1-甲基）_4_五氟乙基-笨基]·2·[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 521.4。 e) Ν-[3-(哌畊-1·甲基）_5_三氟甲基-苯基]·2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 471.2。計算值470 ’ f) N-[ 1-(2-胺基-乙醯基）_3,3·二甲基-2,3-二氫-ΙΗ-啕嗓-6-基]-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基甲基）-胺基]煙鹼醯胺。Μ+Η 461.1。 g) N-[ 1-(2-胺基-乙醯基-3,3-二甲基-2,3·二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]煙鹼醯胺。M+H 431.4。 h) (S)N-[3-(吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2- [(吡啶_4_斧甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H 522.6 ;計算值 521.5。 i) (R)N-[3-(吡咯啶-2-基甲氧基）-4-三氟甲基-苯基]·2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 472.6 ;計算值 471.5。 j) (R)N-[3-(吡咯啶-2-基甲氧基）·4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]•煙鹼醯胺。Μ+Η 522.3 ;計算值 521.5。 k) (S)N-[3-(吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟曱基-苯基]-2-[(峨淀-心基甲基）-胺基]-煙驗酿胺。M+ Η 472 :計算值 ___ - 223 - 本紙浪尺度適用肀國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（216 ) 471.5，。 l) (S)N-[3-(4-喊咬基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(p比咬_ 4-基甲基）_胺基]-煙鹼醯胺。M+H 472 ;計算值4：71·5。 m) 2-[(2-甲氧基- <^^-4-基甲基）-胺基]-N- [3-(喊咬-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 η) N- { 4-第三丁基-3- [ 2-(哌啶-4-基）-乙基]-苯基卜2_ [(叶匕啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 474。〇) Ν-[4-第三丁基- 3-(吡咯啶·2·基甲氧基）-苯基]-2-[(ρΛ 啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 460。實例73

Ν-0-(第三丁基）-3-硝基苯基]{2-[(2-毗啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+) : 406(M+H) ;、(ES-) : 405(M-H)。C22H23N5〇3 計算值405.18。實例74

224 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（217)

N-[3-胺基4-(第三丁基）苯基]{2-[(2 -吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 N-[4-(第三丁基）-3-硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺（1〇〇 mg，0.25毫莫耳，實例73)、鐵粉（69 mg ’ 1.25 毫莫耳）及NH4C1(10 mg，〇.17毫.莫耳）之 EtOH(0_5 ml)及Η2Ο(0·5 ml)混合物在80°C攪拌4小時。反應混合物經過濾、濃縮，且以管柱層析純化，獲得產物。 MS(ES+) : 376(M+H) ; (ES-) : 374(M-H)。C22H25N50計算值 375.21。實例75

裝

小[4-(異丙基）苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 訂

援酿胺 MS(ES+) : 347(M+H) ; (ES·) : 345(M-H) 0 C21H22N40 -225- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（218 計算值346.ί8。實例76

Ν-(3 -胺基續臨基-4-氣苯基）{2-[(4-ρ比咬基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+) : 418(M+H) ; (ES-) : 416(Μ-Η)。C18Hl6N503S計算值 417.07 » 實例77

N- { 3 - [(4-甲基喊呼基）續酿基]苯基}{ 2- [(4- p比咬基甲基）胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺步驟A 3-『（4-甲基哌畊某）碏醯基1-1-硇篡茇之 3-硝基苯磺醯氣（664 mg，3.0毫莫耳）及甲基味„井（6的 mg，6.0毫莫耳）於EtOH之混合物在RT攪拌2小時。、，曾 /展缩反 -226- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7

應且分散在Eh〇中，得到黃色固體3_[(4_甲基哌啩基）磺醯基]-1 -硝基苯，且未經純化用於下一步螺。童_轉B 3-丨（4-甲基哌啡基）碏醯某1苽某脖之_ & 以實例74所述方法自3-[(4-甲基哌畊基）磺醯基卜^硝基苯（步驟A)製備3-[( 4-甲基哌畊基）磺醯基】苯基胺，其未經純化用於下一步驟。MS(ES+) : 256(M+H)。C"H17N302S 計算值255.10 » 免帮C N-{3-f(j_甲基哌畊基）碏醯某1茉某}(Λ-ΓΜ-毗咗篡 f基）胺基1 (3-吡啶基）丨蓊醯胺次塑碑以實例25所述方法，自3-T(4-甲基哌"井基）磺醯基]苯基胺 (步驟Β)製備標題化合物》MS(ES + ) : 467(M+H) ; (ES-): 465(]^-11)。（：23出61^6035計算值466.18。實例78

F Ν-[4-( 1，1,2,2,2-五氟乙基）苯基]{2-[(4-吡淀基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A 4-Π. 1.2,2,2-五氣乙基）笨基胺之制i 以參考文獻[John N. Freskos，合成通訊，ι8(9)，965_ 972( 1988)]所述方法合成丨_硝基·4-( 1，1，2,2,2-五氟乙基）本泜浪尺度通用中國国家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1335325 A7 ____ B7__ 五、發明説明（~~) 一~' 苯。其以實例74所述類似方法還原。其未經純化用於下一步驟。步驟8>1-丨4-(1，1，2,2,2-五氟乙甚、苇某1{2-丨(~4_吡啶某甲美>> 胺基1 (?-吡啶基U斿醯胺之暫供以實例25所述方法，自氟乙基）苯基胺（步驟 A)製備標題化合物。MS(ESt) : 423(M+H) ; (ES-): 421(^11)。0：2。1115?1^4〇計算值422.12。實例79

N-[4-(l，l，_2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯基]{2_[(4_吡啶基甲基）胺基](3-pj；!;咬基）}竣酿胺步禪A. 4-( 1,1，2,2,3,3,4,4,4-九翁.丁基）茉甚胺之製備以 W‘A‘ Gregory 等人[醫藥化學期刊，1990, 33, 2569-2578] 所述方法合成標題化合物' 以實例68步驟D所述方法，以Fe 還原卜硝基-4-(1,1,2，2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯，且未經純化用於下一步驟。步_帮 Bjj:|~4-(l，l，2,2,3,3.4,4,4-九氣丁某）茇基 1 Π-Κ4-咄啶基甲基）胺基U3·吡啶某）丨斿si胺之製佬以實例25所逑方法，自4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯 ___-228- _ 本紙張&度適用中國S家標準(CNS) A4規格(21QX 297公爱) '

裝訂

線 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（221 ) 基胺（步驟A)製備標題化合物，M's(ES+) : 523(M+H); (ES-) : 521(Μ·Η)。C22H15F9N40 計算值 522.37。實例80

Ν- [4-(異丙基）苯基]{ 2- [(2-( 1，2,4·三唑基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A 2-(1,2,4-三唑某）乙胺之槊備 (第二丁一氧基）-N-(2-氯乙基）-幾酿胺（9〇〇 mg，5毫莫耳）、1，2,4-三唑（690 mg，10 毫莫耳）及 Na2CO3(1.06 g，10 毫莫耳）於DMF(3ml)之混合物在l〇〇t攪拌隔夜。過濾混合物及濃縮得到油。該油以TFA( 10 ml)處理及擾拌3小時。反應濃縮得到標題中間物，其未經純化用於下一步驟。步驟B N-丨4-(異丙基）苯基1 (2-丨（2-(1.2.4-三唑某）乙基）胺基1(3 -吡啶基U翔醯胺之製備以實例25所述方法，自2-(1，2,4-三唑基）乙胺（步驟A)製備標題化合物。MS(ES+) : 351(M+H) ; (ES-) : 349(M-扣。（：191122]^6〇計算值350.19。 ____-229- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（222 實例8 1

(2-{[2-(2-ρ)：(：^基胺基）乙基]胺基}(3-p比咬基））-N-[3-(S _ 氟曱基）苯基]羧醯胺步驟A 2-(2-吡啶基胺某）乙胺之製備乙二胺（6 g，0.1莫耳）及2-氟吡啶（10 g，〇.1莫耳）在！ 2〇 °C淨加熱隔夜。反應冷卻及殘留物未經純化用於下一步驟。步驟Β (2-Π2-Γ2-吡啶某胺某）乙基1胺某W3-吡啶甚, [_3-(三氟甲基）苯基1斿醯胺之製備以實例Z5所述方法，自2-(2-吡啶基胺基）乙胺（步驟A)製備標題化合物。MS(ES+) : 402(M+H) ; (ES-) : 400(M-印。€201118?31^5〇計算值401.15。實例82

裝訂

線

2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(3-三氟甲基-苯基）煙鹼醯胺 ____-230- 本紙張尺度逋用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（223 ) ±驟A : (2- m-毗畦某）-N_(3-三氟甲其苽某）淼醢脖乏制

2-氣吡啶-3-羰醯氣（18.02 g，0.102 莫耳）之 CH2CI2(100 1111)於0°〇滴加（經添加漏斗）於3-(三氟甲基）-苯胺（15.00 g，0.093 莫耳）及 DIEA(24.39 ml ’ 0.14 莫耳）之 CH2C12(500 ml)攪拌溶液中《混合物逐漸溫至rt »反應持續18小時後’分別以飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌數次。有機層以Na2S04脫水且蒸發。所得之油於矽膠上以EtOAc/己烷 (2 : 1)作為溶離液純化，留下白色固體醯胺（26.08 g)。MS :(ES+)301(M+H)+ ; (ES-) : 299(M-1)·。C13H8C1F3N20計算值 300.03 » 步輝B . N-C3 -三氟甲基苯基苯基1{2-Γ(4-〇比咬基甲基）胺羞J (3 -吡啶某）丨羧醯胺鹽酸鹽之槊_ 醯胺（10.0 g ’ 0.033莫耳，步驟Α)及4-胺基甲基吡啶 (10.81 g，_0.1 〇莫耳）混合及在120°C加熱4小時。冷卻至RT 後，殘留物溶於EtOAc ’且分別以飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌數次。有機層以Na2S04脫水及蒸發。粗黃色油在矽膠上以EtOAc溶離純化，留下琥珀色油（丨〇 9 g)。油離鹼溶於MeOH(20 ml)及以HC1乙醚溶液（1.〇當量）處理。蒸發溶劑留下白色固體之鹽。此HC1鹽在3(TC真空乾燥24小時。 MS : (ES+) 373(M+1)+ ; (ES-) : 371(M-1)·。C19H15F3N40 計算值372.12。藉實例82所述方法合成下列化合物（實例83- 138)，除非另有說明。且包含詳細之中間物製備。 _ -231 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱）

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線 1335325 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 >： 297公釐) 1335325 A7 B7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7

1335325 t A7 B7 五、發明説明（229 ) 實例122

N-(4-苯氧基苯基）{2-[(2-(2·吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS : 411(Μ+1) ; 409(Μ·1)。C25H22N402計算值410.17。實例12 3

2-[(苯并[b]嘍吩-3-基甲基）胺基](3-吡啶基）-N-(4-苯氧基苯基）羧醯胺

MS(ES+) : 452(M+1)+ ; (ES-) : 450(M-1)·。C27H21N3〇2S 計算值4 5 1.14。實例124 _ -237- 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（

N-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]-5-(第三丁基）苯基Π2·[(4_ 吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺 — 步驟Α- {2-「4-(第三丁基）-2-硝基茉基1-乙某丨二甲某胺之製備於2-硝基-4-第三丁基苯酚（2 g)及N，N-二甲基乙醇胺（1.3 g)及 PPh3(4 g)之 THF(50 ml)混合物中添加DEAD(2.6 ml)。反應在RT授拌卜】、時，以EtOAc( 50 ml)稀釋且以IN HCI洗滌二次。水層以NaHC03驗化’以EtOAc萃取二次且以h2〇 r 及食鹽水洗滌。有機層以Na2S04脫水且蒸發，獲得未經純化用於下=步驟之{2-[4-(第三丁基）-2-硝基苯基]-乙基} 二甲基胺。步驟B_丨2-丨4-(第三丁某）-2-胺基苯氧基1-乙某丨二甲篡脖之製備 {2-[4-(第三丁基）-2-硝基苯基]-乙基}二甲基胺（步驟A) 在H2氣氛下氫化，得到{244-(第三丁基）-2-胺基苯氧基]-乙基}二甲基胺，且未經純化用於下一步驟。步驟C-N-{2-丨2-(二甲胺基）乙氧基1-5-(第三丁基）笨某i (2-丨（4-吡啶基甲基）胺基1(3-吡啶基）丨羧醯胺之製備以實例82所述方法，自{2-[4-(第三丁基）-2-胺基苯氧 _-238-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱7

訂

k 1335325

A7 B7 五、發明説明（231 ) 基]-乙基}二曱基胺（步驟B)製備標題化合物。MS(ES+): 448 (1^1+11).;(£5-):446(1^-11)。0：26；«33]^〇2計算值447.26。實例125 〇 N-[4-(第三丁基）-3-(4-甲基哌畊基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3 -u比咬基）}羧酿胺步驟A-1-丨第三丁基苽某）ι_4_甲某硌哪夕寧 2-第三丁基苯胺（5.4 g)及N-曱基雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽：· (7 g)及K2C03(5 g)在Nal(2 g)及二甘醇二甲醚（15〇 ml)之混合物於170.°C加熱8小時。反應經過濾且高度真空蒸發濾液。殘留物以EtOAc(200 ml)及H20(200 ml)混合，及以 EtOAc萃取二次。合併之有機層以食鹽水洗條二次，以 NadCU脫水且蒸發，獲得粗1-[2-(第三丁基苯基）]_4-甲基哌畊，其未經純化用於下一步驟中。步驟B-W2·(第三丁基）-5-胺某苽篡1-4-甲某哌畊之製備在0°C使1-[2-(第三丁基苯基）]-4-曱基哌畊（260 mg，步-驟A)與H2S04(3 ml)攪拌，及將HN〇3(1.2 ml)緩慢添加於反應中。反應溫至RT，攪拌30分鐘，及倒入冰上及以K2C〇3 緩慢鹼化。溶液以EtOAc萃取三次，以H20洗滌，接著以食 ___-239-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~~~~~' 一

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線 1335325 A7 __B7 五發明説明（~' ' 鹽水洗務’以NaaSO4脫水’及減壓蒸發。殘留物以管柱層析純化，獲寸1 - [ 2 -(第二丁基）_ 5 -硝基苯基]_ 4 -甲基旅_ (260 mg)，其在Η:氣氛中氫化，獲得丨-^·(第三丁基）_5_胺基苯基]-4-甲基哌哜。步屋(弟三丁—基）-3 - (4_，甲基某）艽某U2-K4-叶匕淀基甲基）胺基1(3 -g比咬農酿胺之_備以實例82所述之方法，自丨-口气第三丁基）5•裉基苯基]_ _ 甲基派"井（步驟B)製備標題化合物。Mg (es+) : 459 (M+H) ’（ES-) . 457(M-H)。C27H34N6〇計算值 458.28。實例126

义[3-(4-甲基旅>»井基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3_吡啶基）羧醯胺步驟A- 3- (4-甲基哌畊基）茇其咹之製備以實例130所述方法，自3·硝基苯胺製備中間物。堂_驟1：^-『3-(4-甲棊咪啩羞）笨基1{2_|74_毗啶某甲某、脖基1(3-吡啶基）丨羟醯胺之塑％以實例82所述方法，自3_(4_甲基哌畊基）苯基胺（步驟A) 製備標題化合物。MS (ES+) : 403(M+H) ; (ES-) : 401(M- L___-240- 本纸張尺度適財g g家料(CNS) A4規格(训X 297公著)

訂

線 1335325 A7 ____B7 五發明説明（' Η)。C23H26N6〇計算值 402.22 » 實例127

N-[4-(4-甲基哌啡基）苯基]{2·[(4_吡啶基甲基）胺基]〇_吡啶基Μ甲醯胺步驟Α·4·甲基-1-( 4·稍基笨甚）略g井夕事丨備混合1-氟-4-硝基苯（3.0 g，〇·〇21莫耳）及卜甲基哌畊 (6.98 ml，0.63莫耳）及在90C淨加熱μ小時。冷卻至Rt 後，所得棕色油固化〃粗物質自Et〇Ac/己烷混合物再結晶純化，留下·橘色固體標題化合物（3.59 g)。MS: (ES + ) 222 ^+1)’（£8-).220(1^-1)。（：111115>^3〇2計算值221.12。步驟_B- 4_甲基，1-(4·胺基笨基）g取g井之擎崎在RT將4-曱基- ΐ-(4·硝基苯基）旅〃井（2.0 g，9毫莫耳，步驟 A)及 10% Pd/C(200 mg)添加於 Et〇H/MeOH(l ·· 1)(》0 ml) 中。反應在Hz氣氛中攪拌（經由汽球）隔夜。混合γ經 Celite®柱過濾及減壓濃縮濾液，留下淡黃色油之所需物質。3亥物資未經純化用於後續反應β Μ § ·· ( e s +) 19 2 (Μ+ 1)+ ’（ ES -) . 190( Μ- 1)· » 計算值 191.14。步驟C-N-丨4-(4-甲基哌哜基）笨某1 {2-丄比在裏甲某）胺 -241 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

訂

線 1335325 A7 B7 五發明説明（ 234 羞J( 3 >吡啶基））甲醯胺之製__ 以實例82所述方法，自4-曱基-丨气扣胺基苯基）哌啩（步驟 B)製備標題化合物。MS (ES+) : 403(M+H) ; (ES-) : 401 (M-Η” C23H26N60計算值 402.22。實例128

甲基-(4-哌啶基））啕哚啉_6_基]{2_[(4_吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺免缉A-1 ·(卜甲基（4_哌啶基）碑其β哚啉之製備 6-硝基嘀哚啉（5 g)溶於200 ml二氣乙烷中，於混合物中添加N-曱基-4-哌啶酮（5 g) ’接著添加i2g NaBH(OAc)3及1 ml冰醋酸。混合物在rt攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和NaHC〇3溶液（200 ml)及攪拌1小時。所得混合物以分離漏斗分離，有機層以飽和NaHC03溶液萃取一次及以食鹽水萃取一次。所得有機層以MgS04脫水，過濾及真空濃縮。粗物質在矽膠上以2 : 1 EtOAc : MeOH快速層析純化，獲得橘色油》MS:262(M+1)。C14H19N302計算值261.32 » 步驟B- ί-Π -甲基-4-哌啶某）4哚啉-6-基胺之龆備 1 - (1 -甲基（4-旅咬基））-6-硝基4丨11朵# (3 g，步驟Α)溶於 100 ml MeOH及混合物通入N2氣泡10分鐘。添加10% ___-242- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐）

裝訂

線 1335325 A7 ^B7 五、發明説明（ 235 r

Pd/C(200 mg)及混合物在H2下攪拌隔夜。混合物經Celite® 過滤及真.空濃縮，獲得淡黃色油。MS : 232(M+ 1)。〇14^1211^計算值 23 1.34 » 步驟C-Ν-ΓΙ-Π-甲某-(4-嘁啶某哚咻-6-某1(2-Γ(4-吡啶基甲基）胺某Π3-吡啶基）丨斿醯胺之製偉以實例82所述方法，自1-( 1-甲基-4-哌啶基）啕哚啉-6-基胺（步驟Β)製備標題化合物。MS : 443(M+1)，C26H3qN60 計算值442.56。實例129

N-[ 1-(1-甲基-(4-喊啶基））〇!卜朵淋-6-基】{2-[(2·(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 1^:457(]^+1)。（：27^川60計算值456.58。實例130

so 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1335325 A7 _______B7 五、發明説明（236 ) ν·[1-(2-哌啶基乙基）》?丨哚啉-6-基]{2-[(4-吡啶基〒基）胺基](3 ·吡咬基）}羧醯胺童_^_ A- 1 · ( 6-硝基4哚啉基）-.2-哌啶乙烷-1 -酮之塑碑 6-硝基啕哚啉（2.5 g)溶於200 ml CH2C12，接著添加DIEA (2·5 g)。混合物於冰浴中冷卻至〇°C。以10分鐘於混合物中滴加氯乙醯氯（1.7 g)之20 ml CH^Ch及混合物在RT攪拌隔夜。混合物以飽和NaHC03溶液萃取一次及以食鹽水萃取一次，所得有機層經MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮》粗物質藉矽膠快速層析以3: 2己烷：EtOAc純化，獲得黃色油（i 4 g) ’其添加至喊淀（5 ml)，接著添加Nal( 100 mg)。混合物在70°C加熱隔夜接著真空濃縮及於EtOAc及飽和NaHC03溶液間萃取，有機層以食鹽水洗滌，所得有機層以1^10〇4脫水，過濾及真空濃縮》粗物質在矽膠上快速層析以9: i

EtOAciMeOH純化獲得黃色油》MS: 290(M+1)。C15Hl9N3〇3 計算值28133。堂驟B-1· (2-哌啶某乙某）4丨哚啉-6-某胺 1-(6 -硝基4丨嗓®林基）-2 -旅淀基乙-1-酮（1.6g，步驟A)溶於100 ml MeOH，混合物通入N2歷時10分鐘β添加1〇% Pd/C(200 mg)及混合物在Ν2槐拌隔夜。混合物經Celite®過滤及真空濃縮獲得黃色固體8 400mg溶於20 ml無水THF，滴加5 ml硼烷-THF(1 M)溶液及混合物在RT攪拌隔夜。混合物以NeOH終止反應’添加lOOmgNaOH及在70°C加熱30 分鐘。所得混合物真空濃縮及於EtOAc及飽和NaHC〇3溶液間萃取，有機層以食鹽水洗滌，所得有機層以！^^3〇4脫 -244- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） ~

訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（237 ) 水’過滹及真空濃縮，獲得黃色油。MS: 246(M+ 1)。 ci5H23N3計算值 246.36。步驟C- Ν·[1-(2-哌啶基乙基）啕哚啉-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺之製備自1-(2-哌啶基乙基）峭哚啉-6-基胺（步驟Β)藉實例82所述方法製備標題化合物》MS: 457 (M+1)。C27H32N60計算值 456.58 « 實例131

N-[l-(2-哌啶基乙醯基）叫丨哚啉-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 1^:471(]^+1)。（：27%。]^6〇2計算值470.57。實例132

本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（238 ) N-[3,3 -二甲基-1-( 1-甲基（哌啶-4-基）4哚啉-6-基）]{2-[(4 -吡啶基曱基）胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺步騾A-NT-(2-溴-5-硝某苯基）乙醯胺 2-溴-5·硝基苯胺（10 g)溶於500 ml CH2C12中，於混合物中添加DIEA(6.6 g)接著添加DMAP( 100 mg) »混合物於冰浴中冷卻至0°C。於反應混合物中滴加乙醯氣（4g之50 ml CH2C12)。混合物在RT攪拌超過3小時，以飽和NaHC037]c溶液洗滌一次及以食鹽水洗滌一次，所得有機層以MgS04，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以1: 1 EtOAc:己烷至100% EtOAc純化，獲得白色固體之N-(2-溴-5-硝基苯基）乙醯胺。MS: 258 (Μ-1)。C8H7BrN203計算值 259.06。步驟B-N-(2-溴-5-硝基茉某）-N-(2-甲基丙-2-烯基）乙醯胺 2g NaH(95%粉末）之無水DMF(100 ml)懸浮液冷卻至-78 °C ’在N2中於混合物添加N-(2-溴-5-硝基苯基）乙醯胺 (7g，步驟-A)之無水DMF (50 ml)。混合物溫至(TC後，於混合物中添加3-溴-2-甲基丙烯（7.3g之20 ml無水DMF)。混合物在RT揽拌隔夜。隔天，混合物倒入冰容器中及於飽和 NaHC03溶液及EtOAc間萃取。所得有機層以MgS04脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以7:2己烷：EtOAc 純化獲得黃色膠之標題化合物。MS: 314 (M+1)。 <：1211138出203計算值313.15。免禪C-l-(3,3 - 一甲某-6-硝某_2,3_二氤4丨^-1-某）乙明之製備 N-(2-溴-5-硝基苯基）·ν·(2-甲基丙-2-晞基）乙醯胺 ___ - 246 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱)-- 1335325 A7 ___B7 五、發明説明（239) (4.5g，步騾B)溶於無水DMF(50 ml)，添加氯化四乙銨（2.5 g) '甲酸錡（1.2 g)、NaOAc (3 g)及所得混合物通入n2氣體 10分鐘。添加Pd(〇Ac)2( 3 50 mg)及混合物在8〇。(：及N2氣氛中加熱隔夜。混合物真空濃縮後，於飽和NaHC03溶液及 EtOAc間萃取，所得有機層以MgS04脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以2: 1己烷：EtOAc純化，獲得黃色膠之標題化合物。MS: 235 (M+l) » C丨2HmN203計算值 234.25 ° 步驟D-3,3-二甲基-6-硝某峭唤呲 1-(3,3-二曱基-6-硝基-2,3-二氫峭哚-1-基）乙酮（1_8§，步驟C)溶於EtOH(50 ml)，添加12N HC1(50 ml)及所得混合物在70°C加熱隔夜。混合物真空濃縮後，於飽和NaHC03溶液及EtOAc間萃取，所得有機層以MgS04脫水，過濾及真空，濃縮獲得黃色固體》MS: 193 (M+1)。C10H12N2O2計算值 192.21 ° - 步驟E-3,3-二甲某-1-Π -甲基•畋啶-4-某）·6-硇某- 2.3.二氣-1Η-弓丨嗓之+製備

3,3·二甲基-6-硝基 4 哚啉（0.8 g)溶於CH2C12(50 ml)，添加N-甲基-4-哌啶酮（1 g)於混合物中，接著添加2.5g NaBH(0Ac)3及冰醋酸（lml)。混合物在RT攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和NaHC03溶液（50 ml)及撥拌1小時。所得混合物藉分離漏斗分離’有機層以飽和NaHC03溶液洗務一次及以食鹽水洗滌一次，所得有機層以MgS04脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以9:1 EtOAc: MeOH -247-__ 本紙張尺度適肉中國國家標準(CMS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（24Q) 純化’，獲得橘色油之標題化合物。MS: 290 (M+1)。 C16H23N302 計算值 289.37 » 步騾F-3,3-二甲某-1-Π -甲某（4-畋啶某叫丨唤，林-6-基胺之製備 3,3-二曱基· 1·( 1-甲基-哌啶-4-基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-4哚（600mg，步驟E)溶於MeOH(20 ml)，混合物通入H2歷時10分鐘，添加10% Pd/C(100 mg)及混合物在H2下攪拌隔夜。混合物經Celite®過濾及真空濃縮，獲得油狀標題化合物》MS: 260 (M+1)。C16H25N3計算值 259.39。步騾G-N-「3,3-二甲基-1“丨-甲某（4-哌啶某W 4哚啉-6· 某Π 2-「（ 4-吡啶某甲某）胺某1 ( 3-毗啶某U藉醯胺自3,3-二甲基-1-(1-甲基（4-哌啶基））呻哚啉-6-基胺（步驟 F)依實例82所述方法製備標題化合物。MS: 471 (M+ 1) » C28H34N6C^#，470.61。 - 實例133

N-(3,3-二甲基啕哚啉-6-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步戰A- 1-乙酿基-6-胺某^^-二甲基^丨嗓琳 248 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 ________ B7 五、發明説明（241) 1-乙醯基·3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉（250 mg)溶於MeOH (20 ml)，混合物通入h2歷時1〇分鐘。添加i〇%pd/C(50 mg) 及混合物在112攪拌隔夜。混合物經Celite®過濾及真空濃縮°粗物質藉矽膠快速層析以1: 1 EtOAc:CH2Cl2純化，獲得白色結晶物質之標題化合物》MS: 205 (M+1)。 Ci2H16N2〇計算值204.27。步鄉B-N-( 1.3 -二甲基叫丨噪淋-6-基W 2- Γ(4- p比咬某甲某）脖基1(3-吡啶某U斿醯胺之劁備自1-乙酿基-6-胺基-3,3-二甲基弓丨嗓》林（步驟Α)依實例82 之方法製備標題化合物。MS: 374 (Μ+ 1)。C22H23N50計算值373.45 。 · 實例134

裝

k N-[3-(l -甲基-(4-哌啶基））啕噪-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟Α-3-Π-甲基 1,2,3,6-四氤毗啶-4-某）-5-硝某-1H- β 哚之製備 5-硝基4哚（2.6 g)溶於無水MeOH(100 ml)，接著添加Ν-甲基-4-哌啶酮（5 g)及NaOMe粉末（5 g)。混合物於N2中加 -249 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（242 熱回流隔夜。混合物真空濃縮。粗物質於飽和NaHC03溶液及EtOAc間萃取，所得有機層經MgS04脫水，過濾及真空濃縮獲得黃色固體。此固體以EtOAc (5 ml)及MeOH(2 ml)洗滌’獲得淡黃色固體之標題化合物，MS: 258 (M+ 1) » C14H15N302計算值 257.29。步驟Β-3-(1·甲墓-4-畋啶基）⑷哚-5-基胺之製備 3-( 1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-5-硝基-1Η-叫丨哚 (2.7g，步驟Α)溶於MeOH(50 ml)，混合物中通入Η2歷時10 分鐘。添加10% Pd/C (150 mg)及混合物在Η2下攪拌隔夜。混合物經Celite®過濾及真空濃縮獲得黃色油之3·(1_甲基_ 4-哌啶基）啕哚_5-基胺。MS: 230 (Μ+1)。C14H19N3計算值 229.32。乞竭C- 3· (1 -甲基-(4-畋啶某））喵哚-5-其1 { 2- Γ f 4·毗畦蓦Jf基）胺基U3-毗啶某Η斿醯胺之劁借自3-U--甲基-4-哌啶基）啕哚-5-基胺（步驟Β)藉實例82之方法製備標題化合物。MS: 441 (M+l) » C26H28N60計算值 440.54 · 實例135

_____-250- t適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（243 ) Ν-[4-(1，1·二甲基-3 -嗎淋-4-基丙基）本基]{2-[(4-p比咬基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A-2-甲基-2-(4-础某苽基）丙酸甲酯之Μ備於2-(4 -硝基苯基）-丙酸（9 g ’ 46¾莫耳）之MeOH(300 ml) 溶液中添加HC1(4M於二哼烷，11.5 ml，45毫莫耳）。混合 * 物在RT攪拌隔夜及以NaHC03水溶液終止反應。混合物以 EtOAc萃取》有機層以MgS04脫水，減壓蒸發及於部分殘留-物於0°C 之THF(100 ml)中添加NaH(1.66 g，41.5 毫莫耳）。混合物在11丁攪拌1小時及添加1^^1(2.58 8,41.5毫莫耳）。反應在RT攪拌隔夜及以H20終止反應。混合物以EtOAc萃取，有機層以MgS04脫水，減壓蒸發獲得標題化合物，其未經純化用於次一步驟。CuH^NCU計算值：223.08。步騾8-2-甲某-2-(4-硝某芄某）-丙-1-醇之劁備 r 於2-甲基- 2-(4-硝基苯基）丙酸甲酯（5.32 g，23.8毫莫耳’步驟A)之THF(200 ml)溶液中，在〇°C添加BH3i 1M 丁町溶液（25.8 1111’45.8毫莫耳）。反應在1〇'攪拌隔夜及以 MeOH終止反應。減壓蒸發THF及殘留物於EtOAc中稀釋及添加1M HC1。混合物以EtOAc萃取，有機層以MgS04脫水及減壓蒸發。產物藉快速層析使用40% EtOAc·己烷純化，獲得黃色固體之標題化合物。C10H13NO3計算值：195.09。步驟C-2-甲基- 2- (4-硝某-苯基）-丙链之製储於醇（2.08 g，10_8毫莫耳，步驟B)之Ot CH2C12溶液中添加NMO( 1.9 g ’ 16.1毫莫耳）、分子篩4埃及TPAP(76 mg， 0.2毫莫耳）。反應攪拌1小時及在矽膠墊上過濾。減壓蒸除 ____-251 - =度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（244 ) 溶劑》粗兹就此使用於次一步驟》CioHnNO〕計算值：193.07 〇 · 步驟D-3-甲某-3-( 4-硝基笨某、丁-1-酮之製備於氣化甲氧基甲基三苯基鳞（6.4 g，18.6毫莫耳）之THF (150 ml)懸浮液中添加KHMDS之0.5 Μ甲苯溶液（37 ml， 18.5毫莫耳）。混合物攪拌30分鐘及添加粗醛（步驟C)。反 -應在RT攪拌1小時及以H20終止反應。混合物以EtOAc萃 — 取，脫水及減壓蒸發。添加Et20及形成之沉澱於矽膠墊上過濾（以40% EtOAc-己烷清洗）。移除溶劑及粗產物溶於 CH2C12 »添加TFA-H20(1:1，1〇 ml)溶液及反應在RT攪拌2 小時。添加NaHC03水溶液直至pH 7及殘留物以CH2C12萃取。有機層脫水，過濾及蒸發。粗化合物藉快速層析（40% EtOAc-己烷）純化獲得黃色油之標題化合物。CnH^NO^t :·_ 算值：207.09。步驟E-4-丨·3-甲基-3-(4-硝基-苯某）丁某1-嗎啉之製備於3-甲基-3-(4-硝基苯基）丁-1-酮（509 mg，2.4毫莫耳，步驟D)及嗎啉（0.21 ml，2.4毫莫耳）之THF(30 ml)溶液中添加NaBH(OAc)3 (0.73 g，3.4毫莫耳）。混合物在RT攪拌隔夜及以1M HC1洗滌。添加CH2C12及分離層》有機層使用1M NaOH鹼化至pH 9及以CHfl2萃取。有機層經脫水及蒸發獲得嗎啉化合物。C15H22N203計算值：278.16。步栽F-4-(M·二甲基-3-嗎啉-4-基丙某）苯某胺之製靖於4-[3-甲基-3-(4-硝基-苯基）-丁基卜嗎啉（〇.50 g，丨.8毫莫耳，步驟E)之THF(40 ml)溶液中添加AcOH( 1.97毫莫 __-252- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱) " ' '

k 1335325 A7 B7

五、發明説明（245 ) 耳，34·5毫莫耳）接著天加鋅（9.1 g，137毫莫耳）。混合物攪拌1小時及於Celite®過濾。混合物以h2〇及NaHC03水溶液稀釋及蒸發THF。殘留物以EtOAc萃取，脫水及蒸發獲得標題中間物。C15H24N20計算值：248.19。 t辱G- Ν·『4-(·1}1-二甲基·3-喁g棟-4-某丙某）苽某Π2-「M-哒啶基甲基）胺基l(3-吡啶基）丨斿醯胺之製備自4-(1,1-二甲基-3-嗎啉-4-基丙基）苯基胺（步驟F)藉實例82所述方法製備標題化合物。MS: 460.0(M+1)。 C27H33N502 計算值：459.60。實例136

N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[({2-[(1-甲基（4-哌啶基））甲氧基](4 -ρ比攻基）}甲基）胺基](3 -ρ比咬基）}致酿胺步驟A-4-羥基甲基-1-甲基哌啶之製備於4-哌啶曱醇（1.0 g，8.7毫莫耳）及HCHO(2 ml，25毫莫耳，37%於1120)之 CH3CN 溶液中添加 NaCNBH3(0.5 g，12.5 毫莫耳）。所得混合物攪拌1小時及過濾。濾液濃縮及殘留物蒸餾（105°C，40托耳）獲得標題中間物。步驟B-{2-[(1-甲基-4-哌啶基）甲氧基]-4-吡啶基}甲胺之本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1335325

製備於NaH(0,44 g ’ 12.7 毫莫耳，60% 礦油）之 DMF(25 ml)懸浮液中添加醇（1.1 g’ 8.5毫莫耳，步驟a)之3 ml DMF溶液。20分鐘後’添加2-氣-仁氰基吡啶（1.2 g，8.5毫莫耳）之 2 ml DMF溶液。所得混合物攪拌2小時，以CH2CI2稀釋及以 HA洗滌2次。有機層以Na2S04脫水及濃縮獲得2-[(1-甲基. 4-哌啶基）甲氧基]吡啶-4-甲腈，其在規則條件下氫化獲得標題化合物》MS(ES + ):236 (M+H)+ 〇 C13H21N30計算值 235.33 ° 步驟（：-义[4-(第三丁基）苯基]{2-[({2-[(1-甲基（4-哌啶基））-甲氧基](4-吡啶基）}甲基）胺基](3-吡淀基）}羧醯胺之製備自{2-[(1-甲基-4-成淀基）甲氧基]-4-p比咬基}甲胺（步帮 B)藉實例82所述方法製備標題化合物。MS(ES+j:488 (M+H)+ UES-):486 (M-Η)·。C29H37N502計算值 487.64。實例137

Ν·(4-溴-2-氟苯基）{2-[(4-毗啶基甲基）胺基](3 -吡啶基）} 羧醯胺 -254- 本纸張尺度適用t國國家搮準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（247 ) MS(ES+):402 (M+H)+ ; (ES-):400。Cl8H14BrFN40 計算值 401.238。. 實例138

1^-[4-(第三丁基）苯基](2-{[(2-氣（4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））羧醯胺 MS(ES+):395 (M+H)+ ; (ES-):393 (M-H)_。C22H23C1N40計算值394.90 ° 實例139

{2-[({2-[3-(二曱胺基）丙-1-块基](4-吡啶基）}甲基）胺基](3-吡啶基）}-Ν-[4-(第三丁基）苯基]羧醯胺义[4-(第三丁基）苯基](2-{[(2-氣（4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））羧醯胺（0.15 g，〇·38毫莫耳，實例139)、κ _ - 255 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) ；-- 1335325 A7 B7 五、發明説明（248) 二甲胺基-2-丙炔（62 mg ’ 0.76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2 (13 mg ’ 0.0019毫莫耳）及Cul(7 mg，0.019 毫莫耳）之 1 ml TFA 混合物在1 〇〇 °c於密封管中加熱3小時》所得混合物經 Celite®過濾。濾液濃縮，及殘留物藉製備性hplC(逆相）純化獲得標題化合物。MS(ES + ):442 (M+H)+ ; (ES-):440 。C27H3 丨 N50 計算值 441.58。實例140

(2-{[(2-甲氧基（4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））-N-[4-(甲基乙基）苯基]叛醯胺免MU2-甲氧基-4-吡啶某）甲某胺之制增 2-甲氧基異煙鹼醯基羧醯胺（1.〇 g，6.5毫莫耳）及BH3-THF錯合物（35毫莫耳）之35毫升THF溶液在RT攪拌16小時。反應藉添加MeOH終止及濃縮所得混合物。殘留物以 IN NaOH水溶液及CH2C12稀釋。分離有機層，以Na2S04脫水及濃縮。步驟B-(2-丨丨（2·甲氳基（4-吡啶基甲某1-胺某丨（3-毗咗基））-N-丨4_(甲基乙基）笨基1澹酿胺之龆柯自（2-甲氧基-4-吡啶基）甲基胺（步驟a)依實例82所述方 _ -256- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1335325 A7 _______ B7 五、發明説明（249) 法製備標題化合物。MS(ES+):377 (M+H)+ ; (ES-):375 (M-H)_ » C22H24N402計算值 376.46 » 實例141

N-{3-[3-(二T胺基）丙基]-5_(三氟甲基）苯基}-{2-[(4-吡淀基甲基）胺基](3 -吡啶基）}竣醯胺步驟A-丨3-「3-胺基- 5-(三翁.甲某）笨基1丙炔-2-基}二甲某胺之製備 3-溴-5·;氟甲基苯胺（1.4 g，5.9毫莫耳）、1-二甲胺基-2-丙炔（1.3 ml ’ 0_76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(0.26 g，0.29 毫莫耳）及Cul(114 mg，0_60毫莫耳）之10 ml TEA之混合物在 l〇(TC於密封管中加熱3小時。所合混合物以Celite®過濾。濃縮濾液’及殘留物藉製備性-HPLC(逆相）純化獲得標題化合物。MS(ES+):243 (M+H)+ ; (ES-):241 (M-Η)·。 C12H13F3N2計算值242.24。步驟B- Γ3-丨3-胺基-5-(三氟甲某）笨基1丙基}二甲某脖夕_ 豊丙炔基苯胺（7 g，29毫莫耳，步驟A)及Pd(OH)2(0.5 g)之 -257- 本紙乐尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝玎

k 1335325

A7 B7 五、發明説明（250)

MeOH(250 ml)混合物在50 psi Η:中攪拌。2小時後，所得混合物經Celite®過濾。濾液濃縮及殘留物以in HC1水溶液稀釋。水層以Et20洗條’以5N NaOH水溶液驗化及以ch2C12 萃取。有機溶液以Na2S〇4脫水及濃縮獲得標題化合物。 MS(ES+):386 (M+H)+ ; (ES-):384 (M-Η)-。C18H19C1F3N30計算值 385.81。步驟C- N_{3-「3-(二甲胺基）丙基1-5-(三孝_甲某）茉某卜 -{ 2- K 4-吡啶基甲基）胺基1 (3-吡啶基）丨翔gj肱 > 半$ 藉實例82所述方法製備標題化合物。MS(ES+): 458 (M+H)+ ; (ES-):456 (M-Η)-。C24H26F3N5〇計算值457.497。實例142 ¢6 —^ N-[4-(第三丁基）-3-(3-哌啶基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A-1-畋咗某丙-2-烯-1-酮之製備於丙烯醯氯（4.576 8，50.558毫莫耳）之5〇1111(：^12(：12之〇 °C溶液中小心滴加哌啶（4.305 g，50.558毫莫耳;^反應瓶在放熱添加期間排空。添加完成後，白色漿液在攪拌4 小時及在RT攪拌1小時。反應以70 ml CH2C12稀釋及先以約 ____-258-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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線 1335325 A7 ____B7 五、發明説明（251) 60 ml 2N HC1洗滌接著以約60 ml 2N NaOH及食鹽水之混合物洗滌。有機層以NaJO4脫水。溶液藉於6〇°C H20浴中加熱未抽真空下蒸發。大部分溶劑蒸除後，再度於高真空及 RT下乾燥30分鐘得透明油。童驟B- 1-溴-2-(第三丁基）-5-硝某苽美女制％

Br2( 17.4 ml)於40分鐘在RT滴加至4-第三丁基硝基苯（59.5 g ’ 332 毫莫耳）、AgS04( 56.5 g，181 毫莫耳）、H2S04(300 - ml)及H2〇(33 ml)之攪拌混合物中。混合物攪拌3小時，接著倒入0_1 MNa2S2〇5/H2〇(l L)中。過遽固體，以h20、 Ε^Ο及CHfl2洗滌。分離濾液層。水層以Et20萃取。合併有機層，以Na2S〇4脫水’及真空濃縮。黃色固體以己烷分散獲得淡黃色結晶固體。步驟C-(2E)-3-「2-(第三丁某）·5-硝某茇篡卜1-畎啶某而烯-1-酮之製備 1-(第三丁基）-2-溴-4-硝基苯（6_885 8,26.674毫莫耳，步驟Β)、1-哌啶基丙-2-埽-1·酮（4.827 g，34.677毫莫耳）及 TEA(7.44 ml，53.35毫莫耳）溶於甲苯（70 ml)。於此溶液中添加 Pd(OAc)2(60 mg，0.267 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(617 mg， 0.5 335毫莫耳）。混合物以N2除氣及於密封管中在120°C加熱1 5小時。反應混合物冷卻至RT，過濾及真空濃縮。暗粗製油經矽膠管柱以1 5%至22% EtOAc/己烷梯度系統溶離純化獲得稠琥珀色油之標題中間物。步驟D-(2E)-3-丨2-(第三丁某）-5-胺基笨某1-1-哌啶基丙- 2-烯-1-酮之製備 ___-259-___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1335325 A7 _B7____ 五、發明説明（252 ) (2E)-3-[2-(第三丁基）-5-硝基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮（3.22 g，10.177毫莫耳，步驟C)溶於二哼烷（20 ml)及 IpOH(40 ml) »於該N2-除氣之溶液中添加1〇重量％?£1/(：觸媒（2 g)。混合物置入Parr氫化器中及在60 psi H2中攪拌18 小時。次日反應未完全，因此再以新鮮觸媒繼續反應20小時。混合物經Celite®過濾及真空濃縮獲得發泡油》步驟E-4-(第三丁基）-3-(3 -g底歧基丙基）笨基胺之製備 " (2E)-3-[2-(第三丁基）-5 -胺基苯基]-1-旅咬基丙-2 -缔-1-酮（2.312§，7.619毫莫耳，步驟〇)在10'溶於1'1^(100 ml)。於此溶液中添加LiA1H4 (434 mg，11.43毫莫耳）。反應混合物停止放熱後，在約80°C加熱回流4小時。反應冷卻至 0°C 及藉分別滴加 0.458 ml H20、0.730 ml 10% NaOH水溶液及1.19 ml H2〇處理。混合物在RT攪拌40分鐘，添加 --Na2S04(3 g)及混合物攪拌20分鐘》混合物經Celite®過濾及真空濃縮。粗物質經矽膠管柱以95: 5至90: 10 CH2Cl2:MeOH 梯度系統溶離，獲得琥珀色稠油之標題化合物》步驟F- N-[4-(第三丁基）-3-(3-哌啶甚丙某）苽某N2-「（4-吡啶基甲基）胺基1(3-吡啶基）丨羧醯胺之製備自4-(第三丁基）-3-(3_哌啶基丙基）苯基胺（步驟E)類似於實例82所述方法製備標題化合物^ MS: 486.2 (M+ 1)。 (：3011391^5〇計算值485.68。實例143 __-260 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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1335325 A7 B7

五、發明説明（253 N-[4-(第三丁基）-3-(3-吡咯啶基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 ]^5:472.5 (]^+1)。（：291137>150計算值471.65。實例144

Ν-[3-((1Ε)-4-吡咯啶基丁-1-烯基）-4-(第三丁基）笨基]{2 [(4-吡啶基甲基）胺基](3·吡啶基）}羧醯胺 1^:484_0(1^+1)。<：3(^371^5〇計算值483.66 » 實例145

-261 - 1335325 A7 B7 五、發明説明（254) Ν·[4-(第三丁基）-3-(3-嗎啉-4-基丙基）苯基]{2_[(4吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 ]^:488.4 (]^+1)。（：291137心02計算值487.65。實例146

N-[ 1-(2-嗎啉-4-基乙基）吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟A-1 - ( 2 -嗎》株-4-某乙基）4嗓-6-某脸之塑碑 K2C03( 5.08 g，36.726毫莫耳）添加至6-硝基嘀嗓（1 985 g ’ 12.242—〒莫耳）、4-(2-氯乙基）嗎淋鹽酸鹽（2.278 g， 12.242毫莫耳）及CH3CN (100 ml)之漿液中。混合物回流加熱18小時，接著冷卻至RT，過濾及真空濃縮。粗產物經矽膠管柱以3:97至5:95及最後以8:92]^01^(：112(：12梯度溶離’乾燥後獲得1 _(2-嗎κ林-4-基乙基）_ 6-硝基-1H- 丨嗓，其在前述規則條件下氫化獲得標題化合物β 童.驟Β-Ν-『1-(2_嗎，林-仁基乙基）4哚-6_某·| ! 2_「（4_吡咗葚基）胺基1(3-吡啶基）丨羧醯胺之製備自1 - (2-嗎啉_ 4-基乙基）吲哚-6-基胺（步驟a)類似於實例 82之方法製備標題化合物。MS:457.3 (M+l) ; C26H28N6〇2 _______-262- 本纸張尺度適財s g家料(CNS) A4規格(2lQ χ 297公爱）

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k 1335325 A7 B7

五、發明説明（255 ) 計算值456.55 實例147

N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(嘧啶·4·基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟Α-嘧啶-4-某甲醛之製備自4-甲基嘧啶藉M.C. Liu等人之醫藥化學期刊，ι995, 3 8(21)，4234-4243所述參考方法製備p密咬基甲越。童驟B- N-f4·(第三丁基）笨某1 丨（嘧啶-4-篡甲其、基1(3-吡啶基）丨#醯胺之製借自嘧啶-4-基甲醛（步騾A)依類似於實例82之方法製備標題化合物。MS(ES+) :362 (M+H) ; (ES-): 360(M-H)。 (：211123>150計算值361.19。實例148

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 五、 A7 _ B7 發明説明（<56) ~ N-(4-氣苯4){2-[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES + ):340 (M+H) ; (ES-): 338 (M-Η)。C17H|4C1N50計算值 339.09。實例149

HN

装 {2-[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺 MS(ES+):—374 (M+H) ; (ES-): 372 (M-Η)。C18H14F3N50計算值 373.12。訂

k- 實例150

N-[4_(異丙基）苯基]{4-[(4·吡啶基甲基）胺基]嘧啶-5-基} -264- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7 _B7__ 五、發明説明（257 ) 羧醯胺步驟A-2-甲硫基-4-[芊某胺基1嘧啶-5-#酸乙酯 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（2.8 g，12.2毫莫耳）及4-胺基曱基吡啶（1.24 m卜12.2毫莫耳）之EtOH(20 ml)溶液在 70°C加熱2小時。所得懸浮液濃縮，及殘留物藉Si02層析純化獲得2-甲硫基-4·[芊基胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯。MS (ES + ):305 (M+H)+ : (ES-): 303 (M-H).，C15H17N302S計算值 303.38。步驟B- N-「4-(異丙基）苽某Π2-甲硫臬·4-Γ(4-毗畦篡甲某）胺基1嘧啶-5-基丨斿醯脖之截借於2-甲硫基-4-[爷基胺基]•喊咬-5-叛酸乙酿（〇.1 g，0.3 毫莫耳’步騾A)之EtOH(3 ml)溶液中添加1 ml IN NaOH水溶液。所得混合物在45°C攪拌2小時。所得混合物以IN HC1 水溶液中和及濃縮。於殘留物之3 ml CH2C12中添加4-異丙基苯胺（90 mg，0.66毫莫耳）、HATU(0.18 g，〇·45毫莫耳）及0.5 ml ΤΕΑ(0·36 g，3·5毫莫耳）。所得混合物在RT攪拌4 小時及以CH2C12稀釋。有機溶液以H20洗滌，以Na2S04脫水及濃縮β殘留物以Si〇2層析純化獲得N- [ 4-(異丙基）苯基]{2-甲硫基-4-[(4-吡啶基甲基）胺基]嘧啶-5-基}羧醯

胺。MS(ES+):394 (M+H)+ ; (ES-): 392 (M-Η).，c21H23N5OS 計算值393.5 1。免驟C- Ν-Γ4-(異丙某）笨基1 {4-丨（4-吡啶某甲某）胺基[嘧咬-5-基丨幾酿胺之製借 Ν- [4-(異丙基）苯基]{ 2-甲硫基-4- [ (4-吡啶基甲基）胺基] ________ - 265 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) '

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線 1335325 A7 ____B7 ΐ、發明説明（258 ) " ' ' 嘧啶-5-基}羧醯胺（50 mg，0.13毫莫耳，步驟B)及阮尼鎳之EtOH( 10 ml)混合物回流加熱2小時。所得混合物過濾及滤液濃缩獲知標通化合物。MS(ES+):348 (M+H)+ ; (ES-)· 346 (M-H)· ’ C20H21N5O計算值 347.42。實例15 1

(2-{[(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基））甲基]胺基}(3-吡啶基））-Ν-[4-(第三丁基）苯基]羧醯胺步帮Α- 2· { 2-丨2-(二甲胺基）乙氣基〗乙氣某）叶卜.咬-4-某甲崎之製備於2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙-1-醇（3.33 g，25毫莫耳）之 DMF(30 ml)溶液中添加NaH(60%礦油，900 mg，22.5毫莫耳，己烷洗滌）及在50 °C加熱2小時。於2-氯-4·氰基p比淀 (3.12 g，22.5毫莫耳）之DMF( 10 ml)中添加溫烷氧化鈉溶液。添加後，反應混合物加熱至70 °C歷時2小時，接著真空移除DMF。殘留物分配於CHzCh/HzO間。有機層以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮，獲得淡黃色油（5.6 g)。 !^3:236(1^+1)。（：121117：^302計算值235.29 » |_驟8-(2-(2-[4-(胺基甲基）（2-吡啶某氫^11望其 __-266- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（259 ) 嶔）二甲基胺之Μ備 2-{2-[2·.(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}吡啶-4-基曱腈（330 mg，1.4 毫莫耳，步驟 Α)溶於 EtOH( 10 ml)及 TEA (2 ml)，及懸浮Pd/C(10%，40 mg)。反應混合物在RT及填有H2之汽球下攪拌隔夜。移除汽球後，反應懸浮液經Celite®層過濾。Celite®層以MeOH清洗。合併之濾液真空濃縮獲得淡黃色油。MS: 240(M+1)。C12H21N302 計算值 239.32。步騾C-2-氟吡啶·3·羧酸之合成於2-氟吡啶（10 g，1〇〇毫莫耳）之THF( 150 ml)溶液中在 -78°C滴加LDA溶液（2M庚烷/THF/乙基苯，60 ml)。混合物在-78 °C撥拌。LDA添加3小時後，以乾燥C〇2氣流終止反應。溫至RT後，反庳分配於EtOAc (100 ml)及H20(200 ml) 間。水層酸化至pH 3- 4之間及以EtOAc萃取。收集有機溶液及以食鹽水洗滌及以Na2S〇4脫水。真空移除溶劑後，接收棕色油為p需化合物。MS: 140(M-H) » C6H4FN02計算值 141.10 。步驟D-2-氟被啶-3-澇某氯之合盅 2-氟吡啶-3·羧酸（7 g，步驟C)懸浮於SOC12(1〇〇 ml)。回流加熱2小時後，混合物變均勻。真空移除過量s〇ci2獲得棕色固體之所需產物。步辱Ε·Ν-丨4-(第三丁基）笨基1 2-氟p比啶-3 -鉑酿脖之公< 於2-氟吡啶-3-羰基氯（3.2 g，20毫莫耳，步驟D)及 NaHC〇3(4 g ’ 48毫莫耳）之CHzCl2懸浮液中滴加心第三丁基苯胺（3 ·0 g ’ 20毫莫耳）溶液。添加後，懸浮液在rT擾拌5小 _____ - 267 - 本纸張尺度咖t g S轉準(CNS) A4規格(21GX 297公藿) '~ -

訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（260 ) 時β固體無機鹽經過濾移除》濃縮遽液獲得棕色固體之所需化合物。1^:273(\1+印。（：161117?1^20計算值272.3 3。步驟？-{2-『（{2]2-_(2^小-二甲胺基乙氳甚）匕免其卜4^ 咬基f—基）胺基1(3-〃比咬基U-N-M -第三丁篡笨某、逄醢眩之合成 N- [4-(第三丁基）苯基]2-氟p比淀-3-棱酿胺（544 mg，2毫莫耳，步驟E)溶於吡啶（5 ml)及2-{2-[4-(二甲胺基）乙氧基] 乙氧基}吡啶-4-基甲腈（570 mg，2.38毫莫耳，步驟A)。反應加熱至85°C歷時48小時。真空移除吡啶後，殘留物溶於 CH/h及以NaHC〇3(飽和水溶液）處理接著以食鹽水處理。以Na2S04脫水後，CH2C12溶液真空濃縮，及經製備性hplC (H20/CH3CN ; 5%-95%梯度）純化後獲得標題化合物。MS: 492 (M+l)，C28H37N503計算值491.63。藉實例15 1所述方法合成下列化合物（實例1 52- 157)，除非另有說明。亦包含詳細中間物製備。實例152

{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-毗啶基）}-Ν-{4-[2,2,2-三氟-1-(2-哌啶基乙氧基）-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺 ___-268- 各紙張·尺度適用中固画家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

装訂

線 1335325 A7 B7 五、發明説明（261 步驟A-_4_:f.2,2,2-三氟-1_(2-呔啶_ 1-某-乙氩某v 1-三氟甲甚-乙基卜苯基胺之制崎

疊氮幾酸二乙酯（366 mg，2.1毫莫耳）滴加至2-(4-胺基苯基）-1，1，1，3,3,3-7?氣丙-2-醇（52〇111巨，2毫莫耳）、2-?底咬基乙小醇（260 mg ’ 2毫莫耳）及pph3( 550 mg，2.1毫莫耳）之 THF( 10 ml)溶液中。混合物攪拌2小時。反應分配於Et〇Ac 及NaHC〇3水溶液間及有機相以食鹽水洗蘇。真空濃縮後，-有機殘留物藉快速層析於矽膠上純化，獲得標題中間物。步驟吡啶基甲基）胺某i(3_吡晗基）^ _ν·{4-「2,2,2-;^^-1-(2-哌啶基乙氫基）-卜（三氣甲某>)乙基1笨基} 勒胺之製備藉實例151所述方法合成標題化合物。MS: 582 (Μ+ 1)， C28H29F6N502計算值 581.56。 . 訂實例153

(2-{ [(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}(4_吡啶基））甲基]胺基}-6-氟（3-吡啶基））-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺步騾Α-2,6-二氣吡啶-3-羰基氣之製類似於實例151步驟D製備標題化合物。

•269-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 -------Β7 五、發明説明（262) t帮B-( 2- 2- {2-「？-丄士甲胺甚乙氫某1乙氫某η 4-吡突基）Τ幕1胺幕}-6-氟丄2-口比啶某三氣甲某）茉基1 羧醯胺之製借藉實例1 5 1所述方法合成標題化合物。MS: 522 (Μ+ 1)。匸251127?41^503計算值521.51。實例154

N-[4-(第三丁基）苯基]丨6·氟·2_[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺步驟八->1-(4-第三丁基-茉篡）-2.6-二氟煙鹼醯胺之製備_ 2,6-二氟吡啶-3-羧酸（3.2 g，20毫莫耳）、第三丁基苯胺 11(3.0 g，20毫莫耳）、HOBt(2.6 g，20毫莫耳）、EDAC (8 g，40毫莫耳）及DIEA(8 ml)之CH2C12(80 ml)溶液在RT攪拌 1小時。混合物以NaHC03水溶液及食鹽水洗滌。有機溶液以Na2S04脫水及真空濃縮。殘留物經矽膠快速層析 (Hex:EtOAc=4: 1)純化，獲得所需產物之淡黃色片狀結晶。步驟B- Ν-Γ4-(第三丁其、艾美1丨6-翁.-2-f(4-吡啶基ΐ.基）胺 -270- _ 本紙浪尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7

五、發明説明（263 ) 某1(3-吡啶某U藉醯胺之製類似實例.151所述般合成標題化合物，但在RT合成。MS: 379 (M+1)。C22H23FN40計算值 378 45 β 類似實例154所述方法合成下列化合物。描述詳細之中間物製備* 實例15 5

{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-1^-[4-(異丙基）苯基]羧醯胺MS: 365 (Μ+1)。C2lH2lFN40 計算值 364.42。

{6-氟·2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟曱基）苯基]羧醯胺 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（264 ) 1^:391(^[+1)。（：191^41：4>14〇計算值 390.34。實例1 5 7

N-( 1_溴（3-異喳啉基））{ 6-氟-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-〃比啶基）}羧醯胺 MS: 452/454 (M+1)。C2iHi5BrFN50計算值452.29。實例158

N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽步驟A-(2 -氣（3 -吡啶某-茉氫某-苽某）羧醯胺之製 2-氯煙鹼酸（〇·78 g，5.0毫莫耳）及ΤΕΑ(1·6 m卜10.0毫莫耳）在A氣氛及〇°C添加至無水THF(50 ml)中。攪拌5分鐘後，滴加氣甲酸乙酯（0.54 g，5.0毫莫耳）及混合物於1小時 ____-272- 本纸張尺纽財s s家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（265 ) 内逐漸回至RT。添加4-苯氧基苯胺（0_ 83 g，5.0毫莫耳）及混合物攪拌14小時。混合物分配於H20及EtOAc間。水層以 EtOAc(5 0 ml)再萃取2次。合併之有機層以食鹽水洗滌，以 Na2S04脫水及蒸發。所得棕色油直接用於隨後反應而未純化。MS m/z: 325 (M+1)。C18H13C1N202計算值 324.07。舟騮B- N-(4-苯氣某苯某）（2-f(4·吡啶某甲某1胺某1(3-吡啶某U羧醯胺鹽酸鹽醯胺（0.500 g，1.5毫莫耳，步驟A)及4-胺基甲基吡啶 (0.486 g，4.5毫莫耳）予以混合及在9(TC加熱48小時。冷卻至RT後，混合物倒入飽和NaHC03溶液中及以EtOAc萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及蒸發。所得棕色油藉管柱層析以EtOAc/己烷（2: 1)作為溶離液純化，獲得N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-p比淀基甲基）胺基](3-〃比咬基）} 甲醯胺之透明油。此物質藉溶於MeOH(5 ml)，以3當量HC1 乙醚溶液處理及蒸發溶劑而直接轉化成HC1，獲得淡黃色固體之標題產物。MS(ES+): 397 (M+H)+，（ES-): 395(M-印’024112(^402計算值396.16。類似實例158所述方法製備下列化合物（實例159-161) » 實例159

1 - - - 本紙張尺度適用巾g g家標準(CNS) A4規格(21QX 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（266 ) N-(4-聯苯基）{2-[(4-ρ比咬基甲基）胺基](3-P比咬基）}羧酿胺鹽酸鹽. MS: 381 (M+l) ; 379(M-1)。C24H20N4O計算值 380.16。實例160

N-(3-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽 MS:397 (M+l);395(M-l)。C24H20N4O2計算值396.16。實例161

訂

線 N-( 4-環己基苯基）{2-[(4-吡啶基〒基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽 MS: 387 (M+l) ; 385(M-1)。C24H26N40計算值386.21。實例162 _-274- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（267 ) 〇

N-(4-咪唑-1-基苯基）{2·[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醢胺步騾Α-(2 -氯（3 -吡啶某咪唑某茉某）羧醯胺之製 4-咪唑基苯基胺（.15.9 mg，0.100毫莫耳）、聚合物支撐之 DIPEA (0.100 g，0.362毫莫耳，3.62毫莫耳/克負載）之 CH2C12(2 ml)漿液以2-氣吡啶-3-羰基氣溶液（0.10M，0.200 毫莫耳，2.0 ml ’ 2.0當量）之CH2C12處理。混合物在RT打漩渦14小時。隨後，以聚合物支撐之參胺樹脂（0.100 g， 0.3 75毫莫耳，3.75毫莫耳/克負載）處理反應混合物而移除過量醯氣。漿液在RT再搖晃8小時。過濾反應混合物，以 CH2C12(1 ml)清洗，及濾液減壓漢縮。所得综色油直接用於隨後反應。步驟B- N-(4-咪唑-1-基苯某W2-K4-吡啶某甲某）肱華吡啶基）丨羧醯胺鹽酸鹽之 (2-氣- (3 - p比淀基））-N-(4-咪唑基苯基）-羧醯胺以4-胺基甲基吡啶（0.100 g ’ 0.93毫莫耳）處理及在120°C淨加熱18小時。冷卻至RT後，物質藉製備性HPLC純化。終產物藉溶於 -275- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1335325 A7 B7 五、發明説明（268) 最小MeOH以HC1乙醚溶液處理及蒸發溶劑而轉化成HC1鹽。MS : (ES+) 371 (M+l)+ ; (ES-) : 369(M-1).。C21H18N60 計算值370.15。藉實例162所述之方法合成下列化合物（實例163- 166)。實例163

N- (4-嗎啉-4-基苯基）{ 2- [ (4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽 1^3:390 (^1+1);388(]^-1)»(：221123]^5〇2計算值389.19。實例164

N-(4-氰基莕基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽 MS: 380 (M+l) ; 378(M- 1)。C23H17N50計算值 379.14。 -276- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（269 ) 實例165

{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-1^[4-(三氟甲基）苯基]羧醯胺鹽酸鹽 ]^:373 (]^+1);371(厘-1)。（：19111431^40計算值372.12。實例16 6

({2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-3-吡啶基}羰基胺基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽 MS: 363 (M+l) ; 361(M-1)，C2〇H18N4〇3 計算值 362.14。類似於該方法合成下列化合物’其經由實例3所述之還原性胺化反應使用醛與胺基吡啶核心反應。實例167 -277- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（270 )

N-[4-(異丙基）苯基]{2-[(4-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺 MS : (ES + )397 (M+H) ; (ES-) 395(M-H)，C25H24N40 計算值 396.20。實例168

N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(6-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+): 411 (M+H) ; (ES-):409(M-H)，C26H26N40計算值410.51 。實例169

訂

F

本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（271) 三氟甲基） l7F3N4o 計 {2-[(6-喳啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(. 苯基]羧醯胺 MS(ES+): 423 (M+H) ； (ES-): 42 1 (Μ-Η )，C23H 算值 362.81 » 包含於本發明之其他化合物述於下表3-9。 -279- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（272 ) 表3. 〇

# R1 R2 n 170. 2-氣苯基 Η 1 171. 4-苯并咪唑基 Η 1 172. 5-苯并咪唑基 Η 1 173. 7-苯并咪唑基 Η 1 174. 2-氣苯基 5-Br 1 175. 3-異喳啉基 5-Br 1 176. 2-喹啉基 5-Br 1 177. 2-苯并嘍唑基 5-Br 1 178. 2-苯并咪唑基 5-Br 1 179. 4-苯并咪唑基 5-Br 1 180. 5-苯并咪唑基 5-Br 1 181. 6-苯并咪唑基 5-Br 1 182. 7-苯并咪唑基 5-Br 1 183. 4-氯苯基 H 1 184. 4-氣苯基 3-吡啶基 1 185. 4-吡啶基 H 1 186. 4-吡啶基 6-CH3 1 187. 4-氣苯基 5-C1 1 188. 3,4-二氟苯基 5-Br 1 189. 4-氟苯基 6-CH3 1 190. 3-氯苯基 6-CH3 1 191. 3-氣苯基 6-CH3 1 192. 3-氟-4-甲氧基苯基 6-CH3 1 193. 3-瑕*-4_甲基苯基 6-C1 1

裝訂

k- -280-本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（273 表3.(續）

# R1 R2 η 194. 4-私乳基木基 Η 1 195. 4-苯氧基苯基 Η 1 196. 4-聯苯基 Η 1 197. 4-環己基苯基 Η 1 198. 2-喳啉基 Η 1 199. 3-異喳啉基 Η 1 200. 3-n奎1»林基 Η 1 201. 1-異喹啉基 Η 1 202. 5-喳啉基 Η 1 203. 5-異喳啉基 Η 1 204. 6-«»奎β林基 Η 1 205. 6-異喳啉基 Η 1 206. 7-喳啉基 Η 1 207. 7-異喳啉基 Η 1 208. 4-β奎》林基 Η 1 209. 4-異喳啉基 Η 1 210. 4-ρ比咬基 Η 1 211. 4-»密咬基 Η 1 212. 2-喊症基 Η 1 213. 密咬基 Η 1 214. 4-嗒畊基 Η 1 215. 5-嗒畊基 Η 1 216. 4-叫_丨嗓基 Η 1 217. 5-異呻哚基 Η 1 _-281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（274 ) 表3.(續）

# R1 R2 η 218. 5-荅啶基 Η 1 219. 6-P奎峻》林基 Η 1 220. 6-異喹啉基 Η 1 221. 4-萘啶基 Η 1 222. 5-B奎吐《林基 Η 1 223. 4-莕啶基 Η 1 224. 7-四氫p奎淋基 Η 1 225. 6-峋哚基 Η 1 226. 6-異啕嗓基 Η 1 227. 5-吲唑基 Η 1 228. 5-異啕哚基 Η 1 229. 6-私'并p塞吩基 Η 1 230. 6-苯并咬喃基 Η 1 231. 5-苯并σ塞吩基 Η 1 232. 5-苯并呋喃基 Η 1 233. 2-苯并咪唑基 Η 1 234. 2-苯并哼唑基 Η 1 235. 2-苯并嘍峻基 Η 1 236. 6-苯并咪唑基 Η 1 237. 6-苯并哼唑基 Η 1 238. 6-苯并嘍咬基 Η 1 239. 2-ι»奎咬琳基 Η 1 240. 3-(苯氧基)-6-吡啶基 Η 1 241. 4-(苯基羰基)苯基 Η 1 -282- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（275 ) #

R 表3.(續）

R2 η 242. 4-(苯基胺基)苯基 243. 4-環己氧基苯基 244. 4-(3-4吩基)苯基 245. 4-(吡唑-3-基)苯基 246. 4-氯苯基 247. 4-吡啶基 248. 3-甲氧基苯基 249. 4-羥基苯基 250. 3-羥基苯基 251. 2-羥基苯基 252. 4-氣苯基 253. 4-苯氧基苯基 254. 4-聯苯基 255. 4-羥基苯基 256. 4-環己基苯基 257. 3-異喹啉基 258. 4-哌啶基甲基苯基 259. 4-嗎啉基甲基苯基 Η Η Η Η 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 H H 6-苯基 6-苯基 6-苯基 6-苯基 6-苯基 6-苯基 Η Η 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -283-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1335325

4-氣苯基 3,4-二氣苯基 4-苯氧基苯基 4-聯本基 4-環己基苯基 3-異4啉基表4b.

# R1 266. 4-氯苯基 267. 3,4-二氯苯基 268. 4-苯氧基苯基 269. 4-聯苯基 270. 4-環己基苯基 271. 3-異《奎啉基 -284 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 五、發明説明（277 A7 B7 表4 c ·

# R1 A5 272. 4-氣苯基 NH 273. 3,4-二氯苯基 NH 274. 4-苯氧基苯基 NH 275. 4-聯苯基 NH 276. 4-環己基苯基 ΝΉ 277. 3-異喹啉基 NH 278. 氯苯基 0 279. 3,4-二氯苯基 0 280. _ 4-苯氧基苯基 0 281. 4-聯表基 0 282. 4-環己基苯基 0 283. 3-異喳啉基 0 284. 3,4-二氯苯基 S 285. 4-苯氧基苯基 S 286. 4-聯苯基 S 287. 4-環己基苯基 S 288. 3-異喳啉基 S

訂

-285-本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1335325 五、發明説明（278 ) A7 B7 表4d.

# R1 A5 289. 4-氣苯基 NH 290. 3,4-二氯苯基 NH 291. 4-苯氧基苯基 NH 292. 4-聯苯基 NH 293. 4-環己基苯基 NH 294. 3-異喳啉基 NH 295. 4-氯苯基 0 296. 3,4-二氯苯基 0 297. 4-苯氧基苯基 0 298. 4-聯本基 0 299. 4-環己基苯基 0 300. 3-異喳啉基 0 301. 3,4-二氯苯基 S 302. 4-苯氧基苯基 S 303. 4-聯苯基 S 304. 4-環己基苯基 S 305. 3-異喳啉基 S

訂

-286-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（279 ) 表4 e ·

# R1 A5 306. 4-乱表基 NH 307. 3,4-二氯苯基 NH 308. 4-苯氧基苯基 NH 309. 4-聯苯基 NH 310. 4-環己基苯基 NH 311. 3-異喹啉基 NH 312. 4-氯苯基 0 313. 3,4-二氯苯基 0 314. .4-苯氧基苯基 0 315. 4-聯苯基 0 316. 4-環己基苯基 0 317. 3-異g奎琳基 0 318. 3,4-二氣苯基 S 319. 4-苯氧基苯基 S 320. 4-聯木基 S 321. 4-環己基苯基 S 322. 3-異喳啉基 .S _-287- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 五、發明説明（280 ) A7 B7 表4f.

# R1 A5 323. 4-氣苯基 NH 324. 3,4-二氯苯基 NH 325. 4-苯氧基苯基 NH 326. 4-聯革基 NH 327. 4-環己基苯基 NH 328. 3-異喹啉基 NH 329. 4-氣苯基 0 330. 3,4-二氯苯基 0 331. 4-苯氧基苯基 0 332. 4-聯冬基 0 333. 4-環己基苯基 0 334. 3-異喳啉基 0 335. 3,4-二氯苯基 S 336. 4-苯氧基苯基 S 337. 4-聯苯基 S 338. 4-環己基苯基 S 339. 3-異喳啉基 S

訂

_-288- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（281 表4g·

# R1 A5 340. 4-氣苯基 NH 341. 3,4-二氣苯基 NH 342. 4-笨氧基苯基 NH 343. 4-聯苯基 NH 344. 4-環己基苯基 NH 345. 3-異林基 NH 346. 4-氣苯基 0 347. 3,4-二氯苯基 0 348. .4-苯氧基苯基 0 34^. 4-聯苯基 0 3^0. 4-環己基苯基 0 3-異4啉基 0 -289- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1335325 五、發明説明（282 A7 B7 表4h.

# R1 A5 352. 4-氣苯基 NH 353. 3,4-二氯苯基 NH 354. 4-苯氧基苯基 NH 355. 4-聯苯基 NH 356. 4-環己基苯基 NH 357. 3-異喹啉基 NH 358. 4-氣苯基 0 359. 3,4-二氯苯基 0 360. 4-苯氧基苯基 0 361. 4-聯苯基 0 362. 4-環己基苯基 0 363. 3-異喳啉基 0

訂

-290-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 283 表5

# R Υ R1 R2 364. 4-*>比淀基 -NHS〇2- 4-氯苯基 Η 365. 4-ρ比咬基 -nhso2- 4-氯苯基 5-Br 366. 4-ρ比淀基 -nhso2- 3-氯苯基 Η 367. 4-ρ比淀基 -nhso2- 3-氯苯基 5-Br 368. 4-ρ比咬基 -nhso2- 4-苯氧基苯基 Η 369. 4-ρ比淀基 -nhso2- 4-聯各基 Η 370. 4-?比症基 -nhso2- 3-異喳啉基 Η 371. 4-1»比淀基 -nhso2- 3-異喳η林基 5-Br 372. 5-喹啉基 -nhso2- 4-氯苯基 Η 373. 5-喳啉基 -nhso2- 4-氯苯基 5-Βγ 374. 5-ρ奎淋基 -nhso2- 3-氯苯基 Η 375. 5-喹啉基 -nhso2- 3-氯苯基 5-Βγ 376. 5-喳啉基 -nhso2- 4-苯氧基苯基 Η 377. 6-ρ奎》林基 -nhso2- 4-聯苯基 Η 378. 5-喳啉基 -nhso2- 3-異喳啉基 Η 379. 6-α奎淋基 -nhso2- 3-異喳，淋基 5-Βγ 380. 4-ρ比淀基 -nhch2- F ^ 上/F Η 381.

-NHCH 2-

Η 裝 291 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7

1335325 A7 B7

本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7

1335325 A7 B7 五、發明説明（288 ) 表5.續.

# R_ 417. 4-吡啶基 418 . 4 - p比咬基 419 · 4-喊淀基 420 · 4〜:喊淀基 421. 4-嘧啶基 422 4-喊淀基 423· 4-嘧啶基 γ -NHCH2- -mhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2-

-296- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（289 ) 表5.續.

R

N〆 R1 Y

# R 424. 4-嘧啶基 -nhch2- 425 _ 4-嘧啶基 -nhch2- 426. 4-嘧啶基 -nhch2- 427. 4-嘧啶基 -nhch2- 428 . 4-嘧啶基 -nhch2- 4 2 9 · 3 - u比咬基 430· 3-吡啶基 *NH(CH2)2- -NH(CH2)2-

-297- 本纸浪尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（290 表5.續.

R1 Y

# R 431 · 3_ 吡啶i： 432. 3-吡啶基 43 3. 3-吡啶基 43 4. 3-吡啶基 435. 3-p比咬基 436. 3-吡啶基 437· 3-吡啶基 -NH(CH2)2- -NH(CH2) 2- -NH (CH2) 2- -NH(CH2)2- -NH(CH2) 2- -NH(CH2) 2- -NH(CH2)2-

-298-本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格；(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 291 表5.續. 〇

# R_ 438. γ R2 R1

-nhch2-

H 439 .- 440 .

Or ΌΤ -nhch2- -nhch2- 441. -nhch2- 442. 443 .

Or OMe OMe -nhch2-

H H H H -nhch2-

H 444 . -nhch2-

H -299- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（292 表5.續. 〇

446 . -NHCH2- 〇、 ^CH-,

H

447 . -nhch2-

H SMe

448 . -nhch2-

H 449 .

SMe -nhch2-

H

450. -nhch2-

H SMe 451. -nhch2-

H 452 .

CH, -nhch2·

O N、

H -300 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（293 ) 表5.續· 〇

、N I

# R γ 453 . 454. 455 . 456 . 457 . 458 . XT-χτ Χϊ CH, •NHCH2-

H CH, CH, CH, n(ch3)； N(CH3)； -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2-

H

H 459 . ΌΓ N(CH3)2 -nhch2-

H 460.

N(CH3) 2 -NKCH2- 301 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4&格（210 x 297公釐）

H 1335325 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 295 表5.續. 〇

CF,

469. 4-吡啶基— 47〇. 比咬基 471. 3-ϊτ比咬基 472. 3-p比咬基 .· _· 473 · 3-.p比咬基474· 吡啶基 475 . 3 - ί比啶基 47 6 · 3 - p比咬基 -NHCH2' Ό〆

NH cf2cf3 N N—CH3

H -NH(CH2)2- -NH(CH2) -NH(CH2) 2- -NH(CH2) 2- -nh(ch2)

H

cf2cf3 1/~\

H

cf2cf3

CF2CF3 ，N N —H 0、、ch3 ^cf2cf3 -NH (CH2) 2-

H

H 47 7. 3-吡啶基 -NH(CH2) -NH (CH2; 2'

H

H 303 本纸張疋度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210x 297公釐) 1335325 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7

1335325 A7

1335325 A7 B7 五、發明説明（301 ) 表5.續.

.CH, XJ〇Me

H-.C

MH 524. 525 . 4-吡啶基 526. 4-p比咬基 527. 4-吡啶基 528· ‘4-吡咬基 -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- 3-CF3-苯基 cf3

CF,

H H H H H 529· 4-吡啶基 -NHCH2· 530. 4-吡啶基 -NHCH2- N N—CH,

H

H -309- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1335325 A7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（303 ) 表5.續.

539_ 3-吡啶基 -NH(CH2)2·

Η 540. 4-嘧啶基 -NHCH2- 541· 4-嘧啶基 -nhch2- 542· 4-嘧啶基 -nhch2- 543 ·扣嘧啶基 -nkch2-

Η Η Η Η -311 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1335325 A7 B7

1335325 A7 B7

1335325 A7 B7 五、發明説明（308) 表5·續.

# R 〇

571. 572 573 574 "〇rrr"Cr_ -nhch2- -nhch2- OMe OMe -nhch2- 575 x>0Me 576

H

H -nhch2- -nhch2- -nhch2- 316 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

H

H 1335325 A7 B7

1335325 A7 B7

本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7

1335325 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（316) 表5.續.

Ύ

# R ra R2 625 . 4-:p比啶基 -NHCH2- 626.-NHCH2-

627 CH, -nhch2- 628. ,N、‘ CH】-NHCHr

H

H 629. 630. 631

Or ΌΤOr -nhch2- -nhch2· -nhch2- 324 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

N N—CH,

N N—CH>

H

H 1335325 A7 B7

1335325 A7 B7 五、發明説明（318) 表6 . 0 II , r4 、Ν Ν-〒2>η Η& # R1 η R2 636. 4-氣苯基 1 6-F 637. 3,4-二氯苯基 1 H 638. 4-氟革基 1 H 639. 3-氯苯基 1 H· 640. 3-氟苯基 1 H 641. 3-鼠-4-甲氧基苯基 1 H 642. 3-氟-4-曱基苯基 2 H 643. 4-苯氧基苯基 1 H 644. 3-苯氧基苯基 1 H 645. 4-聯冬基 1 H 646. 4-環己基苯基 1 H 647. 2-喳啉基 1 H 648. 3·異喳啉基 1 H 649. 3-4啉基 1 H 650. 1-異喳啉基 1 H 651. 5-喳啉基 1 H 652. 5-異喹啉基 1 H 653. 6->»奎"林基 1 H 654. 6-異n奎淋基 1 H 655. 7-喳琳基 1 H 656. 7-異喳啉基 1 H 657. 4^奎啉基 1 H -326 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（319) F # R1 表6 ·(續） η R2 658. 4-異喹啉基 1 Η 659. 4-p比咬基 1 6-F 660. 4-η密咬基 1 Η 661. 2-π密咬基 1 Η 662. 6-嗒畊基 1 Η 663. 4-嗒畊基 1 Η 664. 5-嗒畊基 1 Η 665. 4-»5丨嗓基 1 Η 666. 5-異吲哚基 1 Η — 667. 5-茶唉基 1 Η 668. 奎号淋基 1 Η 669. 6-異喳啉基 1 Η 670. 4-莕啶基 1 Η 671. 5-喹吟啉基 1 Η 672. 4-莕啶基 1 Η 673. 四氫u奎》林基 1 Η 674. 6-4冰基 1 Η 675. 6-異峋哚基 1 Η 676. 5-Μ丨峻基 1 Η _ 677. 5-異，丨哚基 1 Η 678. 6-苯并嘧吩基 1 Η 679. 匕苯并呋喃基 1 Η 680. 5-苯并嘧吩基 1 Η 681. 5-苯并呋喃基 -327- 1 Η 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1335325 五、發明説明（320 A7 B7 表6.(續）〇

# R1 η R2 682. 2-苯并咪唑基 1 Η 683. 2-苯并，号唑基 1 Η 684. 2-苯并嘍唑基 1 Η 685. 6-苯并咪唑基 1 Η 686. 6-苯并噚唑基 1 Η 687. 6-苯并嘧唑基 1 Η 688. 2-B奎吐》休基 1 Η 689. 3-(苯氧基)-6-吡啶基 1 Η 690. 4-(苯羰基)苯基 1 Η 691. 4-(苯胺基)苯基 1 Η 692. 環己氧基苯基 1 Η 693. 4-(3-嘧吩基)苯基 1 Η 694. 4-(吡唑-3-基)苯基 1 6-CH

訂

_ -328- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（321) 表7. 〇

# R1 η R2 695. 4-氯苯基 1 6-C1 696. 3,4-二氯苯基 1 5-C1 697. 4-狀*苯基 1 Η 698. 3-氯苯基 1 Η 699. 3-氟苯基 1 Η 700. 3-鼠-4-T乳基苯基 1 Η 701. 3-狀-4-甲基苯基 1 Η 702. 4-苯氧基苯基 1 Η 703. 3-本氧基本·基 1 Η 704. 4-聯苯基 1 Η 705. 4-環己基苯基 1 Η 706. 2-喳琳基 1 Η 707. 3-異喳啉基 1 Η 708. 3-峻'•林基 1 Η 709. 1-異喳啉基 1 Η 710. 5-喹啉基 1 Η 711. 5-異喹啉基 1 Η 712. 6-p奎淋基 1 Η 713. 6-異喹啉基 1 Η 714. 7-喳啉基 1 Η 715. 7-異喹啉基 1 Η 716. 4-<»奎淋基 1 Η 717. 4-異Β奎1淋基 1 Η __-329- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（322 ) 表7 .(續）〇

# R1 η R2 718. 4-吡啶基 1 Η 719. 4-»密咬基 1 Η 720. 2-π密咬基 1 Η 721. 6-嗒畊基 1 Η 722. 4-嗒畊基 1 Η 723. 5-嗒畊基 1 Η 724. 4-吲嗓基 1 Η 725. 5-異啕哚基 1 Η 726. 5-莕咬基 1 Η 727. 6-·»奎17号淋基 1 Η 728. 6-異峻》林基 1 Η 729. 4K基 1 Η 730. 5-峻林基 1 Η 731. 4-莕啶基 1 Η 732. 四氫峻琳基 1 Η 733. 6-4丨嗅基 1 Η 734. 6-異吲嗓基 1 Η 735. 5-4丨唑基 1 Η 736. 5-異吲哚基 1 Η 737. 6-私并。塞吩基 1 Η 738. 6-苯并呋喃基 1 Η 739. 5-苯并嘍吩基 1 Η 740. f苯并P夫喃基 1 Η -330- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 323- 表8 .(續）

# R1 η R2 741. 2-苯并咪唑基 1 Η 742. 2-苯并哼唑基 1 Η 743. 2-苯并嘍唑基 1 Η 裝 744. 6-苯并咪唑基 1 Η 745. 6-苯并呤唑基 1 Η 746. 6-苯并嘍唑基6-苯并哼唑基 ' 1 Η - 747. 2-喹唑啉基6-苯并噚唑基 1 Η 748. 3-(苯氧基)-6-吡啶基 1 Η 气丁 749. 4-(苯羰基)苯基 1 Η 750. 4-(苯胺基)苯基 1 Η 751. 環己氧基苯基 1 Η 752. 4-(3-嘍吩基)苯基 1 Η k 753. 4-(吡唑-3-基)苯基 1 Η 754. 4-氣本基 1 Et02CCH=CH- 755. 4-氯苯基 1 5-Βγ 331 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（324 ) 表8.

# R1 η R2 756. 4-吡啶基 1 Η 757. 比咬基 1 Η 758. 4-氣苯基 1 6-F 759. 3,4-二氣苯基 1 6-CH； 760. 4-氣苯基 1 H 761. 3-氣苯基 1 H 762. 3-氟苯基 1 H 763. 3-氟-4-甲氧基苯基 1 H 764. 3-氣-4-甲基苯基 1 H 765. 4-表氧基本·基 1 H 766. 3-苯氧基苯基 1 H 767. 4-聯章基 1 H 768. 4-環己基苯基 1 H 769. 2-喹啉基 1 H 770. 3-異喹啉基 1 H 771. 3-喹啉基 1 H 772. 1-異4啉基 1 H 773. 5-喹啉基 1 H 774. 5-異喳啉基 1 H 775. 6-峻琳基 1 H 776. 6-異&奎淋基 1 H 777. 7-喹啉基 1 H 778. 7~-異喳啉基 1 H 裝訂

-332-本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（325 表8 .(續）

# R1 η R2 779. 4-n奎《•林基 1 Η 780. 4-異B奎淋基 1 Η 751. 4-p比咬基 1 Η 782. 4-嘧啶基 1 Η 783. 2-π密咬基 1 Η 784. 6-=密咬基 1 Η 785. 4-嗒畊基 1 Η 786. 5-嗒畊基 1 Η 787. 4-4丨嗓基 1 Η 788. 5-異4哚基 1 Η 789. 5-莕啶基 1 Η 790. 6-"奎林基 1 Η 791. 6-異u奎》休基 1 Η 792. 4-蕃淀基 1 Η 793. 奎号淋基 1 Η 794. 4-茶啶基 1 Η 795. 7-四氫》奎〇林基 1 Η 796. 6-M丨峻基 1 Η 797. 6-異叫卜来基 1 Η 798. 5-啕唑基 1 Η 799. 5-異蚓哚基 1 Η 800. 6-苯幷ρ塞吩基 1 Η 801. 6-苯并呋喃基 1 Η -333- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（326 ) 表8 ·(續）〇

# R1 η R2 802. 5-苯并嘍吩基 1 Η 803. 5-苯并呋喃基 1 Η 804. 2-苯并咪唑基 1 Η 805. 2-苯并呤唑基 1 Η 806. 2-苯并嘍唑基 1 Η 807. 6-苯并咪唑基 1 Η 808. 6-苯并呤唑基 1 Η 809. 6-苯并嘍唑基 1 Η 810. 2-σ奎也淋基 1 Η 811. 3-(草氧基)_6_吡啶基 1 Η 812. 4-(本幾基)豕基 1 Η 813. 4-(苯胺基)苯基 1 Η 814. 4-環己氧基苯基 1 Η 815. 4-(3-噻吩基)苯基 1 Η 816. 4-(吡唑-3-基)苯基 1 Η _- 334- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（327 表9.

# R1 η R2 817. 4-氯苯基 1 6-F 818. 3-氟-4-甲氧基甲基 1 Η 819. 4-苯氧基苯基 1 Η 820. 4-聯苯基 1 Η 821. 4-環己基苯基 1 Η 822. 2-1»奎淋基 1 Η 823. 3-異喹啉基 1 Η 824. 3-u奎'•林基 1 Η _- 335 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（328) 實例825

{2-[(2H-苯并[d] 1，3 -二氧雜環戊-5-基甲基）胺基](3-吡啶基）}·Ν-(4-苯氧基苯基）甲醯胺：合併2-氯-(3-吡啶基）_Ν_(4_苯氧基苯基）甲醯胺（0.500 g，1.5毫莫耳）及2Η-苯并[d] 1，3-二氧雜環戊-5-基甲胺 (0.680 g ’ 4.5毫莫耳）及在u〇°c淨加熱18小時。冷卻至RT 後，所得殘留物溶於EtOAc中及分別以飽和NaHC03溶液及食鹽水洗滌。有機相以Na2S04脫水及蒸發。粗物質藉管柱層析以: 2)作為溶離液純化獲得灰白色固體之所需化合物(^I^^ES+)440(M+1)+ ; (ES-):438(M-1).。對〇2611211^304計算值439.15。實例826

本纸法尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（329 ) 义[4-(第三丁基）苯基]{2_[(2,3_二氫苯并[13]呋喃-5_基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺自2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲胺依實例25所述方法製備標題化合物 9，N^P(ES+)402(M+1)+ ; (ES-):400(M-1)-。對 C25H27N3〇2li^ 值 401.2 卜實例827

0 {2-[(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲基）胺基](3 -吡啶基）} _ N-[3-(三甲基）苯基]羧醯胺自2,3-二氫 >并/[，呋喃·5·基甲胺依實例25所述方法製備標題化合物 \，S^ES+)414(M+1)+ ; (ES-Mnw])-，對〇22^3]^302計算值413.14» 藉實例2 5或實例8 2所述方法製備下列化合物（實例$ 2 8 _ 864)，除非另有說明。 ___-337- 本纸張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1335325 A7 B7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（331 833 . -nh(ch2)2- 834. -mh(CH2)2- 835. -nh(CH2)2-836 . -nh(CH2)2- 837. -nh(ch2)2-838 . .-nh(ch2)2- 839 . -nh(CH2)2- 840 . -nh(CH2)2- 841. -nh(CH2)2-842 . -nh(CH2)2-

456.6 436.4 485.3 484.7 388.3 387.5 485.3 484.6 486 485.5 585.6 564 563.6 580 579.6 564 563.6 -339-本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 332

,ch3 843 . -mh(CH2) 498.7 844. -NH(CH2)2- 845. -^(CH2)2-846 . -nhch2-ch.(4-鳴*林基) 847. -nh(CH2)2- 848. -nh(ch2)2- ,Ν-γ

cf2cf, 511.6 497 .丨 521.5 514 513 .1 849. -nh(CH2)2-

,CH3 548 484.1 483 .2 850 . -NH(CH2)2- 438 437

H,C

N 0 851. -nh(Ch2)2- 430.2 429. H3Cv ^CH,

852. -nh(CH2)2- 429 428. -340- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1335325 A7 B7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 335 實例865

2-{[2，（1-異丙基、吖丁啶_3_基甲氧基）_吡啶_4基甲基]胺基卜N-(4-三氟甲基_苯基）_煙鹼醯胺 2·复-N_(4·三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺（107 mg)及[2-(1-異丙基-叶丁呢-3-基甲氧基）-吡啶-4-基]-甲胺（89 mg)及 NaHC〇3(95 mg)溶液溶sIp〇H (10 m丨）及在8〇。〇加熱18小時。冷卻至jit後，混合物以Et0Ac (5〇 ml)稀釋形成沉澱，經過滤。濾液真空濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析（2〇% (12 N NH3/MeOH)/Et〇Ac)純化獲得淡黃色油之產物β M+H 500.1 ;計算值 499.2。产〉藉上述方法合成下列化合物（實例866_ 939)。 866) Ν-(4-第三丁基-苯基）-2- {[2-(1-異丙基-吖丁啶- 3-基曱氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺。m+Η 488.1 ;計算值487.3。 867) 2-飞（2,3-二氫苯并吱喃-5-基甲基）胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基·>»展咬-4·基）-乙基]-苯基}_煙驗酿胺β -343- 本纸張尺度適用中國圏家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（336 ) M+H 485.3 ;計算值 484.6。 868) N-(l -乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-[(2,3-二氫-苯并吱喃-5-基甲基）·胺基]_煙鹼醯胺。M+H 457.1 ;計算值456.5。 869) 2-[(2,3-二氫-苯并吱喃-5-基甲基）-胺基卜；^-[3,3-二甲基-l-(l-Boc-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-lH-4嗓-6-基]-煙鹼醯胺。M+H612.6;計算值611.8。 870) 2-[(2,3-二氫-苯并吱喃-5-基甲基）-胺基]_>|-[3,3-二甲基-1-(1-甲基喊咬-4-基甲基）-2,3 -二氫-1H -叫卜果_ 6-基]-煙鹼醯胺。M+H 526.3 ;計算值525.7。 871) N-〇乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-({2-[2-(1-甲基-喊咬-4-基）-乙氧基]-p比症_4_基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。M+H計算值556。 872) 2-({2-[2-(1-曱基-旅淀-4-基）-乙氧基]-P比淀-4-基甲-基-}-胺基）-N-(3-三氟甲基-苯基）-煙驗酿胺。 Η計算值513。 873) Ν-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-乙基哌啶-4-基甲基]· 胺基}-煙鹼醯胺。 874) >1-(4-第三丁基-苯基）-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯啶_2_ 基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。 Μ+Η計算值487 » 875) 2-({2-[2-(1-甲基-ρ比洛咬-2-基）-乙氧基]-Ρ比唉- 4· 基''甲基}-胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。 Μ+Η計算值549 » -344- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7 _______B7 五、發明説明（337 ) 876) N-(4-五氟乙基-苯基）-2-{[2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺^ m+ Η計算值 535 〇 877) Ν-(4-第三丁基-苯基）-2-{[2-(2-吡咯啶，1-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺。μ+ Η計算值 473 » 878) Ν-[3-(4-Boc-哌》井-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H 571.4 ; 計算值570.3。 879) N- [3-(4-Boc-哌畊-1-羰基）-5-三氟甲基-苯基]- 2- [(吡啶-4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺^ M+ Η計算值 584 〇 880) Ν- [3-(4-Boc-哌畊-1·羰基）-5 -三氟甲基-苯基]- 2- (2-吡啶-4-基-乙基胺基）-煙鹼醯胺。M+ Η計算值 59-8。 881) N-[ 3-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H計算值 534。 882) 1^[3-(4-3〇(：-哌畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+ H62 1.4 ;計算值620。 883) 2·{[ΐ-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺-基}-N-(4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。 884) N-(4-弟二丁基-苯基）-2-{[2-(1-甲基-喊咬-4-基甲 -345- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐）

訂

k 1335325 Α7 Β7 五、發明説明（338 ) 氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。 885) 2-({.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。 Μ+Η 578.3 ;計算值 577.2。 886) N-(l -乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 887) Ν-[3,3-二甲基-1-( 1-甲基-哌啶-4-基）-2,3-二氫-1Η-»?丨哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。Μ+Η 501.2 ;計算值500.3。 888) N-( l-Boc-3,3 -二甲基- 2,3 -二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(2-曱氧基-吡啶-4-基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺。 889) N-[3,3-二甲基-l-(l-Boc-哌啶-4-基甲基）-2,3-二風-1Η-ρ5丨嗓·6_基]_2-[(2-甲氧基比咬-4-基甲基）--胺基]•煙鹼醯胺，M+Η 601.6 ;計算值600.34。 890) [3·，3-二甲基-1-(1-甲基-11 展淀-4-基）-2,3-二氮-1H-叫丨哚-6-基]-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺。 891) N-[1-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基煙鹼醯胺。 892) N-[1-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3-二甲基- 2,3-二氫- ~ 1H-吲哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺~。 893) 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boc- -346- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（339 ) 旅啶-4-基甲氧基）-5-三氟甲基·苯基]-煙鹼驢胺。 894) ]^-[3,3-二甲基-1-(1-8〇(：-吡咯啶-2-基甲氧基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-毗啶_4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 895) N-[ 3,3-二甲基-l-(2-Boc-胺基-乙醯基）-2,3-二氫-1H-4哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）_胺基]-煙鹼醯胺。 896) Ν·[3,3-二甲基-1-(2-Boc·胺基-乙醯基）-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙驗驢胺。 897) 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基曱基）-胺基]-N-[ 3-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。M+H 516.1 〇一 898) 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boc-哌.味/4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 M+H 501.3。 899) 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]·Ν-[3-(4-Βοο 哌啩-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺。 900) 2-{[2·(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-：^-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。Μ+Η 566。 901) (S)2-{[2-(l - f基-吡咯啶-2-基甲氧基）-吡啶-4-基 ~ 甲基j-胺基}-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。M+ H-536。 902) N-(3-第三丁基-異呤唑-5-基）-2- {[2-(3-嗎啉-4-基- -347- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 發明说明 340 丙氧基）-吡啶-4-基曱基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 495 計算值494 〇 903) Ν-Π -乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2- {[ 2- ( 3 -嗎蛛-4-基-丙胺基）-ρ比咬-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。Μ+Η 5 58 ;計算值557。 9〇4) Ν-(4-弟二丁基-苯基）-2-{[2-(3 -嗎淋-4·基-丙氧基）吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺。μ+ Η 504 ;計算值 503。 905) Ν-(4_第三丁基-苯基）-2-{[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。Μ+Η 409 ; 計算值489 » 906) 2-{[ 2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-义（4-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。μ+Η 502 ;-計算值501。 907) 2-·{·[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜N-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。m+H 502 ; 計算值501。 908) 2-{[2-(2 -嗎p林-4-基-乙氧基）-P比咬-4-基甲基]-胺 *}-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。M+H 552 : 計算值551。 909) N-(3-第三丁基-異哼唑-5-基）-2- {[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+H 48Ί ;計算值480。 910) N-(l -乙醯基-3,3_ 二甲基-2,3-二氫-1H-蜊哚-6-基）- -348- 本纸張尺度適用t國圉家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

装訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（341) 2- {[ 2- (2-嗎淋-4-基-乙氧基）-〃比啶-4-基甲基]-胺基卜煙驗酿胺。M+H 545 ;計算值544 » 911) 1^-(1-乙酿基-3,3-二甲基-2,3-二氩-1|^-11?丨嗓-6-基）-2-{[2-(1-甲基-喊咬-4-基氧基）-tf比咬-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。 912) 2-{[2-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]•胺基}-1^-(4·三氣甲基-苯基）-煙驗酿胺。 913) 2-{[2-(1-甲基-喊咬-4-基氧基）-»比咬-4-基甲基]-胺 *}-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺。 914) 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-吡啶-4-基曱基]-胺 *}-N-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼醯胺。 915) (R) N-(4-第三丁基苯基）-2-{[2-(1-甲基吡咯啶-2-基甲氧I基）-p比唉-4-基甲基]-胺基}•煙驗酿胺。M+H -474 ;計算值473。 916) (R). Ν-[3·(1·Βο〇ρ比咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基· 苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 917) (R) N-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 M+H 486 ;計算值485.5。 918) N-[ 3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基卜煙鹼醯胺。 919) Ν-[3·(1-甲基-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基卜 2-1(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 920) N-[4-第三丁基-3-(卜Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-苯 ___-349-______ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公釐）

訂

k 1335325 A7 B7 五、發明説明（342 ) 基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H 5 6 0 .. r}·算值 5 5 9。 921) N-(3,3- 一甲基-2,3-二氮-苯并咬喃-6-基）-2-{[2_ (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-P比啶-4-基甲基]-胺基}-煙驗酿胺" 922) 2-({2-[3-(1·甲基-哌啶-4-基）_丙氧基]-吡啶·4-基甲基}-胺基）-Ν-(4-三氟甲基苯基）煙鹼醯胺。 923) 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）_Ν-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。 924) 2-({2-[3-(1-甲基-α展淀_4·基）-丙氧基]!；比咬-4 -基甲基}-胺基）-Ν-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼醯胺。 925) 2-({ 2-[ 3-(1·甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基曱基}-胺基）-Ν-(3-第三丁基-異哼唑-5-基）-煙鹼醯 -胺。 926) Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫哚-6-基）-2-({2_[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4·基甲基}-胺基）-煙驗酿胺。 927) 2-[(吡啶-4-基曱基）-胺基]-Ν-(3,9,9-三甲基· 2,3,4,4a,9,9a-六氫-1Η-3-氮雜芴-6-基）-煙鹼醯胺。 928) N-[3,3-二甲基-l-(l-Boc-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]·2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 929) Ν-~[3,3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼 -350- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格(210X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（343 ) --- 驢胺。M+H 485.3 ;計算值484.6。藉上述方法以K2C03替代NaHCCK入忐~τ· 各曰mNaHIU3。成下列化合物（實例 930- 937) » 930) 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4_基甲氧基比啶_4基甲基卜胺基}-N-(4-五氟乙基_苯基煙鹼醯胺。m+h 550.2 ;計算值 549.2。 931) N-(3-第三丁基-異噚唑_5_基）{[2(1•甲基_哌啶· 4-基甲氧基）-吡啶_4_基f基]-胺基}煙鹼醯胺。 M+H 476 ;計算值478 3。 932) >1-(1-乙醯基-3,3-二甲基_2,3_二氫_1丨吲哚_6_基）_ 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_吡啶_4_基甲基卜胺基}-煙驗酿胺。M+H 543.4 ;計算值542.3。 933) Ν-(4-第二丁基-苯基）·2-{[2-(3 -嗎«林-4-基·丙胺_ 基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}_煙鹼醯胺。μ+Η 50.4J ;計算值 503.6 » 934) 2-{[ 2-(3-嗎啉-4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4·五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺》Μ+Η 566.3 ;計算值 565.55。 935) 2·{[2·(3-嗎b林_ 4 ·基-丙胺基）-π密咬-4-基甲基]-胺基}-Ν-(3·三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺》μ+Η . 516.0 ;計算值 515.5。 ~ 936) Ν-(4-第三丁基-苯基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基~)-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}•胺基）-煙鹼醯胺。 M+H計算值487.6。 •351 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（~~^4~) 93 7) N- (1-乙醯基-3,3 -二甲基-2,3 -二氫-iH-吲哚-6-基）-2-({. 2-[2-(1-甲基-p比洛症-2 -基）-乙胺基]·〇密淀·4_ 基甲基}-胺基）-煙驗酿胺。M+H計算值542.69。藉上述方法以Cs2C03替代NaHC03合成下列化合物（實例 938-939)。 938) 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-Ν-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基] 煙鹼醯胺。M+H 597.0 ;計算值596.7。 939) N-(3 -第三丁基-異σ号峻-5-基）-2-{[2-(1-甲基-喊淀-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。 Μ+Η計算值492。藉上述方法以t- BuOH替代ΙρΟΗ合成下列化合物（實例 940-945)。 940) N-[3-(l-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲基·苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+Η 558.1 ;計算值 557.6。 941) 2·[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-[3-(卜Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]•煙鹼醯胺。 M + H 588.1 ;計算值 587.2。 942) 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν·(2,2,4-三曱基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]咩啩-6-基）-煙鹼醯胺。Μ+Η 404.5 ;計算值403.2。 943) Ν7(4-乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎 11井-6-基）· 2-[(吡啶· 4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。 __ — — -352- 一本纸張尺度適用巾a g家料(CNS) Α4胁(21GX 297公普)~ ' 裝訂

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M+H 432.1 ;計算值 431 $。 944) N-(2,2-二甲基-3-氧代 _3 4.二氫 _2H_ 苯并[M] 〇号畊-6-基）-2-[(吡啶_4_基甲基）_胺基]_煙鹼醯胺。 M+H 404.5 ;計算值403.2。 945) Ν-{[2-(1-二苯甲基·吖丁啶_3基氧基）_吡啶_4·基甲基]-胺基}-N-(4-第三丁基-苯基）_煙鹼醯胺。 M+H 598.4 ;計算值 597.3。藉上述方法合成下列化合物（實例946 993)，除非另有說明。 946) 化（4,4-二甲基-1-氧代_1，2,3,4_四氫_異喳啉_7_基）_ 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]_煙鹼醯胺，以Me〇H作為溶劑在110°C製備。M+H 402.3。 947) N-(4-第三丁基苯基）-2_( {2_[2·(1•甲基哌啶心一基）-乙氡基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）_煙鹼醯胺，以戊-醇_在95°C製備。Μ+Η計算值5〇1。 948) N-(3-第三丁基-異噚唑-5-基）·2_( {2-[2-(1-甲基-哌咬-4-基）-乙氧基]比啶-4_基甲基卜胺基）_煙鹼醯胺，以p比咬在95°C製備。M+H計算值492。 949) N-(3-三氟甲基-苯基）-2-({2-[2-(1-甲基-喊啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}_胺基）·煙鹼醯胺，以吡啶在95°C製備。M+H計算值513 β 950) 2-[(乏，3-二氫-苯并咬喃-6-基甲基）_胺基]_]^-[3-(1-B&c-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]•煙鹼酿胺，以DIEA在120°C製備。M + H 663.4 ;計算值 _-353 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（346 ) 662.6 〇 951) (R) N-[3-(2-羥基-3-吡咯啶.1-基-丙氧基）_ 4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以IpOH作為溶劑在135°C製備。Μ+Η 566·5 ;計算值 565.5 。 952) (S) Ν_[3-(2·羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基卜4_五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以ΙρΟΗ作為溶劑在135。〇製備。μ+Η 566.5 ;計算值 565.5 〇 953) Ν-[4·第三丁基·3-( 1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）_笨基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺β &Ιρ〇Η 作為治·劑在135C製備。Μ+ Η 488.3 ;計算值487.6。 954) N-[3-(l-甲基-哌啶-4_基甲氧基）_4_五氟乙基-苯基]-2- [ ( ρ比咬-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺。以ΐρ〇Η 作為-溶劑在135°C製備。Μ+Η 550.2 ;計算值549.5。 955) >^-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基）_苯基]_2_ [(吡啶-4-基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺，以Ιρ〇Η作為溶劑在135°C製備。Μ+Η 5 50.1 ;計算值549.5。 956) N-[4-三氟甲基-3-(2-哌啶-1-基·乙氧基）_苯基]·2· [(11比咬-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺，以ΐρ〇Η作為溶劑在135°C製備。Μ+Η 486.3 ;計算值485.5 » 957) (S) N-[3-(l-Boc-p比洛咬-2 -基曱氧基）_4_五氟乙基_ 苯'基]-2-[(p比咬-4-基甲基）-胺基]-煙驗疏胺，以 DIEA在 135°C 製備。 -354- 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（347 ) 958) (R) N- [ 3-(卜Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以 DIEA在 130°C 製備。 * 959) (R) N-[3-(l-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2·[〇比啶-4-基f基）-胺基]-煙鹼醯胺，以 DIEA在 130°C 製備》 960) N-(4-第三丁基苯基）-2-{[2-(1-甲基-旅攻-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜煙鹼醯胺，以TEA在90 °C製備。 961) N-(3-三氟甲基-苯基）-2- {[2-(1-甲基-旅啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺，以吡啶及 TEA在 90〇C。 962) N-( 3-第三丁基-異呤唑-5-基）-2- {[2-(1-甲基-哌啶-一 4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺以吡啶與TEA在9(TC反應製備。 963) N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以吡啶在90°C 製備。M+H 498 ;計算值497.6。 964) N-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，在130°C淨製備◊ M+H 500 ;計算值499.2。一 965) 2·[(2-甲氧基吡啶-4-基曱基）-胺基]-N-[3-(l-Boc-略~啶-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺，在 130°C淨製備。 -355- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（348 ) 966) 2·甲基-2-[3-({2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶_3_ 叛基}-煙驗醯胺，以ΙρΟΗ作為溶劑在130°C製備。 967) N- {4-第三丁基-3-[2-(l-Boc-哌啶-4-基）·乙基卜苯基}-2-[(1»比咬-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺，以£>iea 及ΙρΟΗ在130°C製備。 968) N-[4-第三丁基-3-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲氧基）·苯基]-2-[((»比咬-4-基甲基）-胺基]-煙驗醯胺，以〇1丑八及ΙρΟΗ在 13 0。(：製備。M+H 546。 969) N-(3,3-二甲基-1，1-二氧代-2,3_ 二氫-1H-苯并[d]異嘧唑-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，在130°C淨製備。M+H 424 ;計算值423。 970) N-[l，l，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫莕-6-基]-2-[(吡啶- 4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，在130°C淨製備。M+H -41 5 ;計算值414。 971) Ν-{4-[1-甲基-1-(卜甲基-哌啶-4-基）-乙基]-苯基卜 2-[(<»比唉-4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺，以p比咬製備 ° M+H 444 ;計算值443.27 ° 972) 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基底咬-4-基）-乙基]-苯基}-驗酿胺，以吡啶及NaHC03在110°C製備。 973) 义（3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]•煙鹼醯胺，以ΙρΟΗ在120°C製備。 974) 2-~{ [2-(3-二甲胺基-丙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-义（4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺》M+H 524 ; _-356-_ 本纸珉尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（350 ) 983) 2- {[2-(卜曱基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。M+H 500.5 ;計算值499.5 ° 984) N-[3-(l-Boc-吖丁啶-3-基曱氧基）-4-第三丁基-苯基]-2-[(吡啶-4-基曱基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H 546 ;計算值545。 985) 2-甲基-2-[4-({2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶-3-羰基}-胺基）-苯基]-丙酸甲酯。M+H405;計算值 404 〇 986) N-(4-弟二丁基-苯基）-2-{[2-(3-嗎B林-4 -基-丙胺基）-嘧啶-4-基曱基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 504.3 ;計算值 503。 987) Ν-(4-五鼠乙基-苯基）-2-{[2-(3-嗎β林-4-基-丙胺一基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。Μ+Η 566.3 ;計算值 565。 988) Ν-(4-三氟甲基-苯基）-2- {[2-(3-嗎啉-4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 516.0 ;計算值 515。 989) Ν-(4-第三丁基苯基）-2-( {2-[2-( 1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。 M+H 488.4 ;計算值487。 - 990) N-( 1:乙酶基- 3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-( {2-[2-( 1- 甲基- 吡咯啶 -2- 基）- 乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。M+Η 543.5 ;計算值 -358- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（ 351 542 ° 991) 3-苯并[1,3]二氧雜環戊-5-基-3-[3-(4-五氟乙基-苯基胺基甲酿基）-17比淀-2-基胺基]-丙酸。M+Η 524.1。 992) Ν-(1·乙醯基-3,3-二曱基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基）· 2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己-6-基胺基）-煙鹼酿胺。Μ+Η 459.3。 993) 2-({2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-N-(3-三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺。 M+H 500.4 :計算值499。實例994

N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-({2-[2·(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）-煙鹼醯胺 Ν-( 1-乙醯基- 3,3-二甲基- 2,3-二氩-1Η-啕哚-6-基）-2-({2-[2-(Ί -甲基-哌啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺（300 mg，實例871)溶於濃HC1(20 ml)及EtOH -359- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（352 ) (20 ml)中及在70。(：加熱4小時。濃縮混合物及殘留物以飽和 NaHC〇3及CHzCl2稀釋。有機層以Na2S〇4脫水及濃縮獲得所需化合物。藉上述方法製備下列化合物（實例995_ 1〇〇9)，除非另有說明。

995) N-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）. 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]•煙鹼醯胺，m+H 390.3 ;計算值389.4。 996) N- (4,4- 一甲基-1，2,3,4-四氮-異 u奎〇林-7-基）-2-[(口比啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H388.3。 997) N-(3,3-二曱基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-{[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 501.3 ;計算值500.3。 998) 1^-(3,3-二甲基-1-哌啶-4-基-2,3-二氫-111-啕哚-6- 基) -2-[(吡啶-4·基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以1 ν HC1於乙醚及二咩烷中在RT製備。M+H 457.2，計算值 456.7。 999) N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。1^+11計算值500.65。 1000) N-(3,3-二甲基- 2,3-二氫-1H-叫丨哚-6-基）-2-[(2-曱氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+Η 404.3 ;計算值403.2。 1001) Ν-[3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1Η·吲 _-360- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 ______B7__ 五、發明説明（353 ) 哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以HC1於EtOAc中製備》M+H 501.4 ;計算值 500.3。 1002) N-(3,3-二曱基-^哌啶 _4_ 基- 2,3-二氫-1H-峋哚- 6-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺。M+H 487.4 ;計算值 486.3 » 1003) 2-[(2-甲氧基-吡啶_4_基甲基）-胺基]-N-[3-(哌啶-4-基曱氧基）-5-三氟曱基-苯基]-煙鹼醯胺，以HC1 於EtOAc中製備。 1004) N-[3,3-二甲基_ι·(吡咯啶-2-基甲氧基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-煙鹼醯胺，以HC1於EtOAc中製備。 1005) 2-[(2-甲氧基-吡啶_4_基甲基）·胺基]-N-[3-(哌畊-_ 1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺，以HC1於 EtQAc 中製備》M+H 501.3。 1006) 义（3,3-二甲基.2,3-二氫-111-啕哚-6-基）-2-{[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 503 ;計算值502。 1007) Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-叫丨哚-6-基）-2-{[2-(l-曱基-哌啶-4·基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-煙鹼-酿胺。 1008) Ν-( 3:3-二甲基-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基）-2-{[2· (2-嗎^林-4-基-丙氧基）吡啶-4-基曱基]-胺基}-煙鹼醯胺。M+Η 516 ;計算值515 » _ -361 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210；< 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（354 ) 1009) N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-( {2-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙胺基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基）-煙鹼醯胺。M+H 5 01.4 ;計算值500。實例1010

N-(4-五氟乙基-苯基）-2-[(嘧啶-4-基曱基）·胺基]-煙鹼醯胺 2-胺基-N-(4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺（180 mg)、TsOH (40 mg)及咕啶-4-竣越之DMSO溶液（1〇 ml)在60°C授拌6小時。以NaBH4(200 mg)處體及在RT攪拌2小時。實例1011

-362- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1335325 A7 B7 五、發明説明（355 ) 2-{[2-(p丫丁咬-3-基氧基）-p比淀-4 -基甲基]-胺基}-N-(4-第三丁基-苯基）煙鹼醯胺 2- {[ 2- ( 1 -二苯甲基-吖丁啶-3-基氧基）-吡啶-4-基甲基]_ 胺基}-N-(4-第三丁基-苯基）-煙鹼酸（210 mg)與Et3SiH(5 ml)及TFA( 1 5 ml) —起回流加熱9小時。濃縮混合物接著以 CH2C12(50 ml)稀釋及以飽和 NaHC03 (50 ml)，鹽水（30 ml) 洗滌，以MgS04脫水及藉矽膠層析（10% MeOH/2M NH3 90% EtOAc)純化，獲得黃色固體之產物。M+H計算值 431.2。實例1012

]^-(2,3,3-三甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-旧-1又-苯并[(1]異〇塞唑-6-基）：2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-笨甲醯胺 N-(3,3-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1H-1 λ -苯并[d]異嘍唑-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-苯T醯胺（110 mg) _ -363-_____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（356 ) 溶於DMF及添加NaH (30 mg)。混合物撥拌15分鐘接著添加 Mel(18微升）及攪拌10分鐘。蒸發溶劑及藉p_TLC(1〇%

MeOH/ EtOAc)純化’獲得產物。M+ Η 438 ;計算值437 β 藉上述方法合成下列化合物（實例1013-1014),除非另有說明。 1013) Ν-[3,3 -二甲基-1,1-二氧代- 2- (2 -旅咬-1-基-乙基）_ 2.3- 二氫-1H-1 λ、苯并[d]異唼唑-6-基]-2-[(吡啶_ 4-基甲基）-胺基]-煙驗酿胺。M+Η 535 ;計算值 534 ° 1014) Ν-[2-(2-二甲胺基-乙基）_3,3-二甲基-ΐ，ι·二氧代_ 2.3- 二氫-1Η-1 Λ丨-苯并[d]異嘧唑-6-基]-2-[(吡啶_ 4-基甲基）-胺基;I -煙鹼醯胺^ m+H 495 ;計算值 494 〇雖然式I化合物之藥理性質隨結構改變而改變，但通常式工化合物所-帶.有之活性可於體内證實β本發明化合物之藥理性質可藉數種體外藥理分析確認。下列例舉之藥理分析以本發明化合物及其鹽加以進行β本發明化合物顯示反〇11激酶抑制作用劑量低於5 0 # m。生物評估备HUVEC增殖分析人類臍靜脈内皮細胞購自Cl〇ntics公司，為收取自捐贈者 -收集處之cyro保存細胞。該寺細胞於通道1中於ebm_2完全培養基中-解凍及膨脹直至通道2或3(通道3中未使用細胞分析因為對VEGF或bFGF之反應性會隨隨後之通過而降低）。 -364- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1335325 A7 B7 五、發明説明（357 ) 接著收集細胞用於增殖分析。細胞經胰蛋白酶化，於 DMEM+ 10%FBS+抗生素中洗滌及在1000 rpm旋轉10分鐘。細胞離心前，收集少量細胞用於細胞計數。離心後，丢棄培養基及細胞懸浮於適當容積之DMEM+10% FBS+抗生素中達成濃度為3x105細胞/毫升。進行另一次細胞計數以確認細胞濃度。細胞於DMEM + 10% FBS+抗生素中稀釋至 3xl04細胞/毫升，及於96-洞盤之洞B2-G11中添加100微升細胞（盤接種數視欲篩選化合物數而定；每盤可篩選3個化合物）。細胞在37°C培育22小時。完成22小時培育期間之前，製備化合物稀釋液。於DMSO 中製備5-點5倍連續稀釋，濃度為大於所需終濃度之400-倍。例如，對25、5、1、0.2及0.04 # Μ最終化合物濃度而言，製備10、2、0.4、0.08及0.016 mM之化合物濃縮原 -料。接著各化合物稀釋液2.5微升再於合計1 ml之DMEM + 10%FBS+-抗生素中稀釋（400x稀釋液）。對0# Μ化合物樣品亦製備含0.2 5% DMSO之培養基。在22小時時間點，自細胞移除培養基及於各盤3個洞中添加100微升各化合物稀釋液 (一盤後來含有VEGF ;另一盤後來將含有bFGF)。接著細胞在37°C培育2-3小時。化合物預培育期間，生長因子稀釋至適當濃度。測試兩. 種生長因子 VEGF(rHu-VEGF 片段 27-215)及 bFGF(rHu-bFGF)得自Robert Rosenfeld。就盤1及2而言（其含有生長因子對照曲-線（洞B4- G6中）），製備含有下列濃度之VEGF或 bFGF 之 DMEM+ 10%FBS+抗生素：50、10、2、0.4、0.08及 -365- 本纸張尺度適用+國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（359 ) 麻醉（輸送2.5升/分鐘氧+ 5%異氟烷）。於動物嘴内側放置顯微鏡觀看聲帶。在聲帶之間導入鈍端鐵絲並使用作為引導放置氣管内鐵氟隆管（Small零件公司，TFE-標準壁R-SWTT-18)。體積控制之換氣筒（Harvard裝置公司，型號 683)連接至氣管内管以輸送氧及3%異氟烷之混合物。達到深度麻醉後，頰鬚切短及眼部面積及眼睛溫和地以貝它啶 (Betadine)皂洗務及以無菌食鹽水沖洗。角膜以一或二滴普帕卡因（Proparacaine)HCl眼用局部麻醉溶液（0.5%)(Bausch 及Lomb醫藥公司，Tampa FL)灌洗。老鼠接著放置在解剖顯微鏡下及焦點對準角膜表面。使用鑽石刀片於角膜中心線作成垂直切片。使用細剪刀產生囊袋而分離基質之連接組織層，朝眼週成通道。囊袋尖端及邊緣間之距離約為1.5 mm。作成囊袋後，在囊袋唇端插入浸泡之硝基纖維素碟濾 -紙（Gelman科學公司，Ann Arbor MI)。此手術程序對兩眼進行。於右.眼置入rHu-bFGF浸泡之碟及rHu-VEGF浸泡之碟則置入左眼。載體浸泡之碟則置入兩眼。該碟在距邊緣血管所需距離之位置押入。於眼中施加眼科抗生素軟膏以避免乾燥及感染。7天後，老鼠藉C02窒息而安樂死及摘出眼球。眼睛視網膜半球體進行開窗手術以加速固定及眼睛置入福馬林中隔夜。死亡後標的：固定24小時後，有用之角膜區域使用細鉗及刮鬍刀片、眼睛切下。視網膜半球體切除邊緣及取出晶體及丢棄'。角膜圓頂對剖及切除多餘角膜。接著小心挑除虹膜、結膜及相關邊緣腺體。進行最後切割產生含該碟、 __-367-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（360 ) 邊緣及新血管整個區域之方型3x3mm。總體影像記錄：角膜樣品使用架設在Nikon SMZ-U立體顯微鏡（A.G. Heinz)上之新力牌CatsEye DKC5000數位相機 (A.G. Heinz，Irvine CA)數位攝影。角膜浸於蒸餾水中及經約5.0直徑倍率經轉閃燦作用攝影。影像分析：使用收集自修整後之整個裝設角膜之數位顯微圖形產生數個終點，及用於Metamorph影像分析系統（大學顯像公司，West Chester PA)上進行影像分析。進行三種測量：碟與邊緣之放置距離，與碟放置距離中點之2.0mm 垂直線交叉之血管數，及藉閥值決定之擴散血管面積百分比。一般調配物： 0.1%BSA 於 PBS 載體：0.025 g BSA 添加至 25.0 ml 無菌 IX -磷酸鹽緩衝之食鹽水中，溫和搖晃直至完全溶解，及經0.2 微米過濾。個別1.0 ml樣品量入25個單一小瓶中及使用前儲存於-20°C。就rHu-bFGF碟而言，此0.1% BSA溶液之小瓶在室溫解凍，解凍後於1 ml BSA小瓶中添加10微升100 mM 〇丁丁原料溶液，產生終濃度11111^〇7'1'之0.1%85八。 rHu-VEGF稀釋液：碟植入手術前，於10微克rHu-VEGF凍乾瓶中添加23.8微升上述之0.1 %BSA載體產生終濃度10# Μ。 rHu-bFGF :原料濃度180奈克/微升： R&D rHu-bFGF : 139微升上述適當載體添加於25微克凍乾瓶中。添加13.3微升之[180奈克/微升]原料瓶及26.6微升 _- 368-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（361) 載體產生終濃度3.75/z Μ濃度》硝基纖維素碟製備：20規格針尖切成方形及以砂紙切成斜角產生開孔。此尖端接著用以自硝基纖維素濾紙片 (Gelman科學公司）切出約0.5 mm直徑碟。所製備之碟接著置入含 0.1% BSA之 PBS載體、lOyM rHu-VEGF(R&D 系統，Minneapolis，MN)或 3.75 y M rHu-bFGF(R&D 系統， Minneapolis，MN)之溶液之Eppendorf microfuge 管中及使用前浸泡45- 60分鐘。各硝基纖維素濾紙碟吸收約0.1微升 .溶液。 · 於老鼠微囊袋分析中，本發明化合物在小於50毫克/公斤 /天之劑量可抑制血管形成。腫瘤模型 A431細胞（ATCC)懸浮於培養物中，收穫及皮下注射入6- _ 8週齡無毛老鼠（CD1 nu/nu ，Charles River實驗室）（n=10_)。隨後藉口服灌食法投與化合物（1% Tween 80於水中）（150、75及37.5 mpk/劑量），腫瘤細胞挑聚當天開始且實驗期間持續每天兩次。腫瘤生長進展接著藉三位元毛細測量及記錄為時間之函數。藉重複測量變數分析 (RMANOVA)進行最初統計學分析，接著測試Scheffe後hoc 測試供數次比較。僅有載體（1 % Tween 80於水中）為陰性對 . 照組。本發明化合物在小於1 50 mpk具活性。 ' 老鼠佐劑關節炎模型：使用老暴佐劑關節炎模型（Pearson，Proc. Soc. Exp. Biol. 91，95- 101 ( 1956))測試本發明式I化合物或其鹽之抗關節炎 _-369-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂

k 362 1335325 A7 B7 五、發明説明（活性》佐劑關節炎可使用兩個不同劑量療程處置：〇)以佐劑免疫起始時間（預防劑量）；或當已建立關節炎反應起第 1 5天（治療劑量）。較好使用治療劑量療程。惠老鼠鹿角菜膠誘發之痛覺測試以實質上如Hargreaves等人（Pain，32, 77( 1988))所述之物質、試劑及程序進行老鼠鹿角菜膠痛覺測試。雄性史帕谷達利老鼠如前述處理進行鹿角菜膠腳爪水腫測試。注射鹿角菜膠3小時後，老鼠置於具有高強度燈作為放射熱源（可放置在底部下方）之透明底部之特定塑膠玻璃容器中。最初 20分鐘後，對注射之腳或對未注射之腳開始熱刺激。當燈光因爪抽回而干擾時，關閉光電電池、燈及計時器。接著測量老鼠抽回其腳之時間β對對照组及藥物處置組以秒測定抽回潛伏期，及測定過度痛覺腳部抽回之抑制百分比。調配物亦包含於本發明者為含有式I活性化合物以及一或多種非毒性醫藥可接受性載體及/或稀釋劑及/或佐劑（後文統稱為 ”載體"物質）及若需要之其他活性成分之醫藥組合物。本發明活性化合物可藉任何適宜路徑投藥，較好呈適用於該路徑之醫藥組合物投藥，及劑量為對所欲治療有效者。本發明化合物及組合物可為例如口服、黏膜、局部、直腸、2 藉吸入噴霧經肺内、或非經腸道（包含血管内、靜脈内、腹膜内、肌肉内、>胸骨内及灌注技術），以含習知醫藥可接受載體、佐及載劑之單位劑量調配物投藥。本發明醫藥活性化合物可依據醫藥界習知方法加工而產 ___-370- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1335325

生對病患（包含人類及其他動物）投藥之醫藥劑。就口服投藥而言，醫藥組合物可為例如錠劑、膠囊、歸浮液或液體形式。醫藥組合物較好製成含特定量活性成^ 之劑量單位形式。該劑量單位實例為錠劑或膠囊。例如: 此等可含活性成份量為約1至2000毫克，較好約1至5〇〇毫克或5至1〇〇〇毫克。人類或其他哺乳類之適當曰劑量可廣泛改變，依病患症狀或其他因素而定，但亦可使用例行方式決定。以本發明化合物及/或組合物治療疾病病況之化合物投藥量及劑量攝取量依各種因素而定，包含病患之年齡、體重、性別及醫藥狀況、疾病種類、疾病嚴重性、投藥路徑及次數、及所用之特定化合物而定。因此，劑量攝取可廣泛 < 化，但可使用標準方法例行決定。日劑量宜為約〇〇 1 一至500毫克/公斤，較好約〇1至約5〇毫克/公斤之間，且更好約0.1至約20毫克/公斤之間。日劑量可每日投藥一至四次。就治療目的而言，本發明活性化合物一般與一或多種適於所示投藥路徑之佐藥併用。若本身投藥，該化合物可與札糖、薦糖、殿粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮〜及/或聚乙烯基醇預混合，接著製錠或包入膠囊供便利投藥。該膠囊或錠劑可含控制釋出之調配物，因其可為活性化合物於羥基丙基甲基烯纖維素中之分散液提供。 _____-371 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)

訂

k 1335325 A7 B7

五、發明説明在牛皮癖及其他皮膚病之例中’較好對所患部位塗佈本發明化合物之局部製劑，每日二至四次。. 適用於局部投藥之調配物包含適於經皮膚滲入之液體或半液體製劑（例如擦劑、塗劑、軟膏、乳霜或糊劑）及5用於眼睛、耳或鼻投藥之滴劑。本發明化合物之活性成分適當局部劑量為0·1毫克至150毫克’每曰投藥一至四次較好一或二次。就局部投藥而言，活性成分可包括調配物重量之0.001%至10%以/%，例如1%至2〇/〇，但亦可包括多至調配物之10°/〇w/w，但較好不超過5% w/w，且更好為〇 ι%至 1%。當調配成軟膏時’活性成分可配合鏈淀或水互可溶之軟膏基劑使用。另外，活性成分可與水包油乳霜基劑調配成乳霜。若需要’乳霜基劑水相可包含例如至少3〇% w/ w之多一元醇如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露耱醇、山梨糖醇、甘油、聚乙_二_醇及其混合物。局部調配物宜包含可促進活性成分經由皮膚或其他感染區域吸收或滲入之化合物。該皮膚滲過促進劑實例包含二甲基亞颯及相關類似物。本發明化合物亦可藉由經皮裝置投藥。較好經皮投藥可使用固態基質變化之貯存器或多孔薄膜類貼片而達成。任一例中，活性劑自貯存器或微膠囊經過薄膜持續輸入活性劑可滲入黏著劑中，其與個體之皮膚或黏膜接觸。若活性 -劑經皮膚吸收，則活性劑之控制及預定流量對個體投藥。微膠囊之-例中，包膠劑亦有薄膜功能。本發明乳液之油相可依已知方式由已知成分構成。雖然 -372- 本紙浪尺度適用t國国家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公藿） 1335325 A7 _ B7 五、發明説明（365 ) 該相可僅包含乳化劑’但亦可包括至少一種乳化劑與脂或油或與脂及油兩者之混合物。較好，包含親水性乳化劑伴隨親脂性乳化劑作為安定劑。亦較好包含油及脂。而且，含或不含安定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且該墁與油及脂構成所謂的乳化乳膏基劑，其形成乳霜調配物之油分散相。本發明調配物適用之乳化劑及乳液安定劑包含Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂基醇、肉苴蔻基醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、二硬脂酸甘油酯單獨使用或與蟻或本技藝中習知之其他物質合用。選擇調配物用之適當油或脂係以達到所需化妝性質為準，因為於似乎可用於醫藥乳液調配物之大部分油中活性化合物之溶解度非常低〇因此，乳霜較好為非油脂狀、無著色且可洗除之產物’且適於避免自管或其他容器戍漏。可使用直鏈或支鏈單或雙驗式烷酯如二異己二酸酯、硬脂酸異十四龙酯、椰油脂肪酸之丙二醇二酯'肉宣惹酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2_乙基己酯或支鏈酯之摻合物。此等可單獨或結合使用’依所需性質而定。另外，可使用高沸點脂質如白色軟鏈烷及/或液態鏈烷或其他礦物油。適於眼睛局部投藥之調配物亦包含眼藥水，其中活性成分溶於或懸浮於適當載體中，尤其活性成分之水性溶劑。此調配物中活性成分存在量較好濃度為05至20%，更好為 0.5至 10%·’ 且最好約 1.5% w/w。非經腸道投藥之調配物可為水性或非水性等張無菌注射 -373-

1335325

溶液或懸浮液。此等溶液及懸浮液可由無菌粉末或細粒，使用一或多種上述口服調配物所述之載體或稀釋劑，或藉由使用其他適當分散或潤濕劑及懸浮劑而製備。該化合物可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、〔醇'玉米油棉子油、花生油、芝麻油、节基醇、氯化納、黃耆膠及/或各種緩衝劑。其他佐藥及投藥模式均為習#，且為醫藥領域週知。活性成分亦可藉由組合物與適當載體之注射液投藥包含食鹽水、葡萄糖或水或與環糊則亦即Captis〇i)、輔溶劑= 解作用（亦即丙二醇）或微胞溶解作用（亦即Tween 8〇)。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸道可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如丨，3 丁二醇之溶液。可使用之可接受載劑及溶劑為水、林格氏溶液及等^ 氣化鈉溶液。另外，無菌固定油一般作為溶劑或懸浮介質。基於此理由，可使用任何摻合之固定油，包含合成單_ 或二甘油酯/另外，脂肪酸如油酸亦可用於製備注射液。就肺部投藥而言，醫藥組合物可依氣溶膠形式或以包本乾粉氣溶膠之吸入器投藥。 ° 藥物直腸投藥用之栓劑可藉由使藥物與適當無刺激性職型劑如可可奶油及聚乙二醇（其在常溫下為固體，但在直腸溫度為液體，且因可於直腸中融化且釋出藥物）混合製備。醫藥組合物可進行習知之醫藥操作如殺菌及/或可含習知佐藥如保存·劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。趁劑及藥丸均可製備成腸衣塗層β此组合物亦可包括佐舟丨如濕潤劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。

_____-374- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1335325 A7 B7 五、發明説明（367 ) 前述僅用於說明本發明而不用以限制本發明於所揭示之化合物。熟習本技藝者顯見之改變均在本發明範圍及附屬申請專利範圍定義之本發明範圍及特性中。由前述敘述，熟習本技藝者可易於了解本發明之基本特性，且在不違離本發明精神及範圍内，可對本發明進行各種改變及修飾，以適合各種用途及病況。所有提及之參考文獻、專利、申請案及公告均併於本文供參考。

裝訂

._-375- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

Claims

1 ‘ 一種式IΓ之化合物，

ΐι» 其中R係選自： a) 經取代或未取代之5_或6_員含氮雜環基，及 b) 經取代或未取代稠合9_或1〇_員其中經取代之㈣經一或多個獨立選自。=基經基Cl-6烧基、Ci·6鹵烷基、C!_6烧氧基 '視情況經取代之雜環基-Cm烷胺基、視情況經取代之雜環基^“烷基、CN6烧胺基_c2 4炔基、Cl 6烧胺基_Cu烧氧基、Cl 6 院胺基-C!·6烧氧基- C】·6烧氧基及視情況經取代之雜環基-C2·4炔基之取代基所取代；其中R1係選自未取代或經取代之芳基、環烷基、 5-6員雜芳基、及 9-1〇員雙環及13-14員三環雜環基，其中經取代之R1係經一或多個選自鹵素、Cl_4烷基、視情況經取代之C3_ 6環焼1基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之笨基_C1_4伸烷基、Ci2鹵烷氧基、視情況經 758l9-B-991014.doc ., 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格(210x297公釐) 丄六圍範利專請申 8 8 8 A B c D 員=-6員雜環基-Cl-C4伸院基、視情況經取代之56 Μ衣以2·4伸婦基、視情況經取代之5_6員雜環基、月况經取代之苯氧基、視情況經取代之5_ 6員雜環基氧土 '視^況經取代之5_6員#環基續酿基、視情況經取代之5 — 6員雜環基胺基、視情況經取代之5_6員雜環基羰基、視情況經取代之5-0員雜環基_Cl_4烷基羰基、c] 2自院基、C^4胺基烷基、硝基、胺基 '羥基、氰基、胺基石頁酿基、Cw烷基磺醯基、鹵磺醯基、Cl_4烷基羰基、Cl 3 烧胺基-C,·3烷基、Ci_3烷胺基-Cw烷氧基、Cw烷胺基-Cl·3烷氧基-Ci-3烷氧基、Ci-4烷氧基羰基、Ci_4烷氧

R1 ,R7 及基罗厌基胺基- Ci.4烧基、Ci_4經基烧基、 Ci-4烧氧基；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η ' 鹵素、羥基、胺基、 C 1 - 6 _ 炫《基、 Ci-6-鹵烧基、 Ci-6-烷氧基、 c 1- 2_烧胺基、胺基磺醯基、 C3-6 -環烧基、 75819-B-991014.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1335325

亂基、 Cl-2-羥基烷基、硝基、 C2-3-稀基、 C2-3-炔基、 Cl-6-鹵烷氧基、 Cl-6-羧烷基、 5-6員雜環基_Cl_6•烷胺基' 未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之5- 6員雜環基；其中R4係選自化學鍵、C14烷基及 η! 其中選自Cl-2·烷基、c2 6_分支烷基' c2 4_分支齒烷基、胺基-C!·4·烷基及Ci.2-烷胺基_Cl 2_烷基；其中Re及Rf獨立選自η及C12_^烷基；及其中R係選自Η、C,· 3_烧基、視情況經取代之苯基_ c 1 · 3_ 烷基、4-6員雜環基、視情況經取代之4_6員雜環基烷基、Cm-烷氧基_Cl·2-烷基及C| 3_烷氧基_C|_3烷氧基-Cw-烷基；但條件為R2不為H或為料基或芳基絲經視情況經取代之雜環基-C丨_6_烷氧基、視情況經取代之雜環基_c丨_6· 烷胺基、視情況經取代之雜環基_C1_6_烷基、cl-6_烷胺基-C2·4·炔基、（^_6-烷胺基基_Cl-6-貌氧基- C〗.6-烧氧基 Cl-6· :¾ 氧基、。丨_ 6- & 胺 •或視情況經取代之雜環. 75819-B-991014.doc

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2-4块基取代’或Rl 情況經取代之5 & 优It況&取代之本氧基、視 «. w 貝雜％氧基、視情況經取代之5-6貴# %基磺醯基、邾，声、、w 〇員雜 ^ . 視隋/兄經取代5-ό員雜環基胺基、視情 :代之W雜環基《、視情況經取代之5;= 二：4 Μ羰基、Cl-3_烷胺基-Cw烷氧基、或C 烷胺基-C! γ煊訇A p 丨-3- C_R不^ 丨·3·烷氧基取代；又條件為當R5為 l 2則R不為3 - ρ比咬基； 2. 及其醫藥可接受性異構物及衍生物。申請專利範圍第1項之化合物，其中R係選自4+定土：3_吡啶基、2_吡啶基、嘧啶基、三唑基、嗒畊基、 :卜木基、異心基、^卜坐基、如林基、異料基、苯并二唑基j *并"，3]二氧雜環戊*、2,3二氫苯并呋喃基、2-氧代-i，2-二氫喹啉_7基、莕啶基及喹唑啉基，其中R為未取代或經-或多個選自氯、a、胺基、經基、甲乙基丙基、二氟甲基、二曱胺基丙快基、1_甲基_ 哌啶基曱氧基'二曱胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中Rl係選自苯基、四m、節滿基、茚基、莕基、環己基、異呤唑基、吡唑基、嘍唑基、嘧一唑基' 嘍吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、2_ 氧代-1，2-二氫喹啉-7_基、丨·氧代四氫異喳啉基、異喹啉基、喹啉基 '啕哚基、異吲哚基、2,3_二氫_ 1H-M卜朵基、茶。定基、咬。坐啉基、2,3,4,4a，9,9a六氫_1H_ 3-氮雜-苟基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫喹啉基、'^唑基、2,1，3-苯并嘧二唑基、苯并二 75819-B-991014.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1335325 A8 B8 C8

—雜％己基、苯并p塞吩基、笨并呋喃基、苯并二氧雜環戊基、苯并咪唑基、苯并噚唑基及笨并噻唑基，其中… 為未取代或經一或多個選自溴、氣、氟、碘、硝基、胺土氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、肛曱基哌P井基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、焉林基甲基、甲基喊畊基曱基、曱基喊畊基甲基、甲基哌喑基丙基、嗎啉基丙基、曱基_哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1-(4-嗎啉基）_2,2_二曱基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基丙烯基、吡咯啶基丁烯基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、喊咬基曱基羰基、曱基哌畊基羰基乙基、曱氧基羰基、3_乙氧基羰基-2-甲基·呋喃-5-基、甲基哌畊基、曱基-喊。定基、1-曱基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎 11林基' 4-三氟曱基-1·喊啶基、羥基丁基、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟曱基、五氟乙基、九氟丁基、二曱胺基丙基、丨卜二（三氟甲基）-1-羥基甲基、l，l-二（三氟曱基）“_(哌啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟曱基）-1-(曱氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、三氟甲氧基、卜胺基乙基、2-胺基乙基、異丙胺基）乙基、2_(沁異丙胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4-氯苯氧基、笨氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、異丙氧基、曱氧基及乙氧基取代；其中 R2係選自Η、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二曱胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、 75819-B-9910l4.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) ^^5325 A8 B8 C8

尹二基甲基、硝基、丙烯基、三氟曱基、曱氧基 '乙氧基、二氟曱氧基、羧曱基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代之選自嘍吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基之雜芳基；其中Μ係選自化學鍵、乙基、丁美；5 . a 丁丞及 ώ ，及其+RZ係選自伸甲基、伸乙基、及胺基伸乙基；及其醫藥可接受性衍生物；但條件為當R5為C Η 2則R不為3 _吡啶基。基）-2-((4- 醫藥可接受

3.種^㈠一-二曱基-之一-二氫-^-吲哚彳· 吡啶基甲基）胺基）_ 3 _吡啶羧醯胺化合物及其性鹽。訂 4· 一種用於對個體處置癌症之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第1 _ 3項中任一項之化合物。 5·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，包括與選自抗生素型藥劑、烷化劑、抗代謝藥劑、荷爾蒙藥劑、免疫學藥劑、干擾素型藥劑及微胞劑之化合物組合者。 ’、 6·:種用於對個體處置血管形成之醫藥組合物，包括有效里之如申請專利範圍第丨_3項中任一項之化合物。 7. 如申請專利範圍第"項中任一項之化合物，係用或動物體之治療性處置之方法者。 8. —種用於於哺乳類處置尺]：)11_相關障礙之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第】_3項中任—項之化A 75819-B-991014.doc

1335325 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物。包括 9. 一種用於於哺乳類處置增殖性障礙之醫藥組合物，有效量之如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之化合物 75819-B-991014.doc 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)