TWI331993B - Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof - Google Patents
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1331993 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關胺基環己基醚化合物、醫藥組合物及胺基 環己基醚化合物之合成法，與其醫療用途。 【先前技術】 離子通道為恆溫動物（如：哺乳動物）之細胞中獨特之膜 蛋白質。其重要之生理角色包括控制通過膜之電位，媒介 離子與液體之平衡，促進神經肌肉與神經元之傳遞，迅速 之穿膜sfl號轉導作用，及調節分泌與收縮。 例如··心臟離子通道為位於細胞膜中之蛋白質，控制心 臟組織之電活性。當受到外來刺激’如：通過細胞膜之電 位改變時’此等離子通道可形成穿透細胞膜之小孔，容許 特定離子移動進出細胞。單一細胞中數千個離子通到之整 體表現結果造成離子電流，而許多此等離子通道之整體表 現即形成特定之心臟作用電位。 心律不整為正常心跳節律出現變化，通常代表異常離子 通道結構、數量或功能之終產物。心房節律不整與心室節 律不整二者係已知者。因心臟節律不整造成不幸後果之主 因為稱為心室纖維顫動（VF)之亞型心室節律不整。保守估 計’單美國一地’每年有超過1〇〇萬美國人第一次發作或復 發心臟病（其定義為心肌梗塞或致命性冠狀動脈心臟病）。其 中約650,〇〇〇人第一次發作心臟病，45〇,〇〇〇人復發心臟病。 約二分之一的人感受到此等發作可能致命。每年至少有 250,000人在冠狀動脈心臟病症狀發作1小時内，來不及到 96158.doc 1331993 醫院即死亡。此等因心跳停止造成之猝死通常係由心室纖 維顫動所致。 心房纖維顫動（AF)為臨床上最常見之心律不整，且為許 多人羅病之原因（Pritchett E.L.，N. Engl. J，Med. 327 (14): 1031 Oct. 1，1992，論文 1031-2 ; Kannel與 Wolf，Am. Heart J. 123 (1) : 264-7 Jan. 1992)。其普及率似乎隨年齡層提高， 且60歲以上患者中，約3-5%患有AF (Kannel W.B.，Abbot R.D.，Savage D.D·，McNamara P.M·，N. Engl. J. Med. 306 (17): 1018-22, 1982; Wolf P.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.中 風.22 (8) : 983-8, 1991)。雖然AF很少致命，但仍可能損害 心臟功能，為中風之主因（Hinton R.C·，Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40 (4) ： 509-13, 1977 ； Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147 (9)： 1561-4, 1987 ; Wolf P.A.，Abbot R.D., Kannel W_B.中風.22 (8); 983-8, 1991 ； Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65 (16) : 1 1 12-6,1990)。 WO95/08544揭示一種適用於治療心律不整之胺基環己 基醋化合物。 W093/19056揭示一種適用於治療心律不整及誘發局部 麻醉之胺基環己基醯胺。 WO99/50225揭示一種適用於治療心律不整之胺基環己 基驗化合物。 96158.doc 1331993 已發展出抗心律不整劑來預防或減輕心臟節律不整。例 如：已使用I類抗心律不整化合物來治療上心室節律不整及 心室節律不整。心室節律不整之治療非常重要，因為此等 心律不整可能致命。嚴重之心室節律不整（心室心動過快與 心室纖維顫動）最常發生在出現心肌絕血與/或梗塞時。心室 纖維顫動經常出覌在梗塞發展完全之前所產生之急性心肌 絕血。目前。沒有令人滿意之藥物療法可於急性絕血期間 治療與/或預防心室纖維顫動。事實上，許多種I類抗心律不 整化合物實際上可能會提高心肌梗塞患者之死亡率。 la、Ic與III類抗心律不整藥物已用於復甦新發作之AF成 為竇節律，防止心律不整復發（Fuch and Podrid，1992; Nattel S. ，Hadjis T·，Talajic M.，Drugs 48 (3) : 345-71, 1994)。然 而，藥物療法經常受限於不良副作用，包括提高死亡率之 可能性及不當之效力（Feld G.K_, Circulation. 83 (6): 2248-50, 1990 ； Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P.，Chalmers T.C.，Circulation 1991 ; 83 (2) : 714及 Circulation 82 (4) : 1 106-16, 1990 ; Flaker G.C.，Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20 (3) · 527-32, 1992； CAST, N. Engl. J. Med. 321 ： 406, 1989； Nattel S·，Cardiovascular Research. 37 (3) : 567-77，1998)。I類抗 心律不整劑之復甦率在50-90%之範圍内（Nattel S., Hadjis T. , Talajic Μ., Drugs 48 (3) ： 345-71，1994 ; Steinbeck G·， Remp T., Hoffmann E” Journal of Cardiovascular 96158.doc 1331993
Electrophysiology. 9 (8 Suppl) : sl〇4_8，1998)β ΠΙ類抗心 律不整劑似乎對終止心房撲動比治療AF更有效，但其效力 通常低於用於終止AF之I類藥物（NaUel s_，Hadjis T., Talajic M., Drugs, 48 (3) : 345-71, 1994, Capucci A.,
Aschieri D·，Villani G.Q.，Drugs & Aging 13 (1) : 51-70, 1998)。此等藥物實例包括抑布亭（ibutilide)、得菲太 (dofetilide)與索塔洛（s〇tal〇l)。此等藥物對新發作之AF之復 蘇率範圍在 30-50% (Capucci A.，Aschieri D·，Villani G.Q·， Drugs & Aglng 13 (1) : 51-70, 1998)，其亦與誘發尖端扭轉 型心室心動過快心律不整之危險有關。抑布亭（ibutilide)誘 發心至節律不整之危險性約4.4%，其中約1 7〇/〇患部需要心 臟復趁術來處理頑固性心室節律不整（K〇wey p R.，
VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78 (8A) : 46_52, 1996)。當 AF發生此等狀況時’ 實在是一樁悲劇，因為這種心律不整本身很少致命。 相關技藝上仍然需要鑑定新穎之抗心律不整治療法，包 括心室節律不整及心房節律不整。本發明可滿足此要求， 且進一步提供其他相關優點。 【發明内容】 本發明一項具體實施例提供一種式（IA)化合物，或其溶 合物、醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、 立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非 晶型、代謝物、代謝前體或前藥： 96158.doc -10-
其中，R3、Wr5分別獨立選自：氫、經基 :’包括其單離之對映異構物、非對映異構 6:構 —項具體實施例中，太欢Dn t 甘々人 本發明提供一種式（IB)化合物，式 物、立體異構物、立體二二二酿胺、複合物， ,^ 、構性此合物、幾何異構物、έ士曰 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥： 、。曰曰
其中，R3、R_4與R_5分別獨立遠白.气 苟立L自.虱、沒基與c c烧氧 基，包括其單離之對映異槿物^ 6 ^ 兵構物、非對映異構物與幾何異構 物，及其混合物’但其限制 、 丨艮制條件為R3、R4與Rs不可同時為 氫。 一項具體實施例中，太级ηΗ αβ ω 本發明k供一種式（1C)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之 又之鹽 '酯、醯胺、複合物、螯合 物、立體異構物、立體昱媒卜 隨吳構性混合物、幾何異構物、結晶 96158.doc -II - 體或前藥： 或非晶型、代謝物、代謝前
(ic)
OH 〇, 5刀別獨立選自：氫、羥基與（Vc6烷氧 基’包括其單離之對映 疋氧 物’及其混合物，伸兑职止丨* 吳構 氫。 其限制條件為I、I與Rs不可同時為 一項具體實施例中，士 & 直、、々入 —中本發明提供一種式（ID)化合物，或 /、/谷σ物、醫藥上可垃成 一 接又之鹽、酯、醯胺、複合物、 物、立體異構物、立體晨 发0 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶 或非曰曰型、代謝物、代謝前體或前藥：
m 其中，R,、 R5/7別獨立選自：氫、經基與。々烧氧 土 ^單離之對映異構物、料映異構物與幾何旦構 其混合物’但其限制條件為R3、W不可同時為 具體實施例中，士政no , 或其 本么明k供一種式（IE)化合物， 96158.doc •12- 溶合物、醫藥上 立體異構物、立 晶型、代謝物、 螯合物、 結晶或非 矣又之鹽、s旨、酿胺、複合物' 體異構性混合物、幾何異構物、 代謝前體或前藥：
I 5刀別獨立選自：氫、經基與cvcw氧基， 匕，、早離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 及其混合物’但其限制條件為以與Rs不可同時為氫。 另一項具體實施例中，本發明提供一種化合物或其任何 鹽或其任何溶合物，或包含一種或多種該化合物或其任何 鹽’或其任何溶合物之混合物，其係選自下列各物组成之 群中： 552 7t學名稱 I V^OH -------- KrR,2R)/(lS52S)-2-[(3R)(3S)- 經基D比洛n定基]-1-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烧 Ci：vCC： Γ — (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-羥基 0比咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷 1 V^OH (1R,—2R)/(lS，2S)-2-[(3S)-羥基 11比咯啶基]-l-(3,4-二曱氧基苯 乙氧基）-環己烷 96158.doc -13- 1331993 I 〉._—_0Η /OCHg OCHg (lR,2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 L>OH (lR，2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 ^^^OCHa 1 y.·叫"oh (lR,2S)-2-[(3R)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 U^0H (lR，2S)-2-[(3S)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 I >.-"_ii〇h (lS，2R)-2-[(3R)-羥基 °比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 f/'''Y、、Aa\/^Yx<Si^0CHa ^^oCHa L>0H (lS，2R)-2-[(3S)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 ccr〇 1 V^'OH ^,OCHa 、OCHa (lS，2S)-2-[(3R)-羥基 °比咯啶 基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 ***-\ ^#：i：i^NC>CH3 L>0H (lS，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 96158.doc 14 1331993 och3
(lR,2S)/(lS,2R)-2-[(3R)/(3S)- 羥基°比口各咬基]-l-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷 本發明另一項具體實施例中，提供一種組合物，其包括 一種或多種上表所列化合物，或包括上表所列一種或多種 化σ物之 >谷合物或醫藥上可接受之鹽。該組合物可包含或 可不包含本專利案詳細說明以外之其他成份。 本發明一項具體實施例中，提供一種化合物，或包含該 化合物之混合物，或其任何溶合物，其係選自下列各物組 成之群中： 化合物# 結構式 ^匕學名稱 1 a：rxxr Ο'·"0Η .HC, 3 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吼 略咬基]-l-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷單 鹽酸鹽 2 cxrtx: LJ>-oh HC( ^ (lS，2S)-2-[(3R)-經基 η比 咯啶基]-1-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷單 鹽酸鹽 3 [ V~OH .HQ 〇R,2R)/(lS,2S)-2^(3R~ )/(3S)-經基。比d各咬 基]-1·(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烧單鹽酸 鹽 4 .HC! XlR,2R)/(lS,2S)-2T[(3r' )-羥基吡咯啶基]-1_(3,4_ 二甲氧基苯乙氧基）·’環 己烷單鹽酸鹽 96158.doc -15- 1331993 5 ocryx^ (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S) -羥基吡咯啶基]-l-(3,4-一曱氧基苯乙氧基）-環 己烷單鹽酸鹽 6 a;ra： .HC.00^ (lR，2R)-2-[(3S)-羥基口比 咯啶基]-1-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷單 鹽酸鹽 7 -hci (lS，2S)-2-[(3S)-羥基。比 咯啶基]-l-(3,4-二甲氧 基本乙氧基）-環己烧單 鹽酸鹽 本發明另一項具體實施例中，提供一種組合物，其包括 -種或多種上表所列化合物’或包括上表所列一種或多種 化合物之溶合物。該組合物可包含或可不包含本專利案詳 細說明以外之其他成份。 -項具體實施例中’本發明提供一種化合物，其係 (1R，2R)_2'[(3R)_經基Μ <基]·Η3,4_二曱氧基苯乙氧 基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物。 -項具體實施例中，本發明提供—種化合物…系 (1R，2R)i[(3S)•㈣基]句紅甲氧基苯乙氧基)_ 環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物。 -項具體實施例中’本發明提供—種化合物 0S，2S)·卻職w絲]句，4_:甲氧緯乙氧基)_ 環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物。 -項具體實施例中，本發明提供—種化合物 (1S，2S)-2-[(3S)销^絲]·Η认二甲氣基苯乙氧基)、. 環己统游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物。 96158.doc .16· 種化合物，其係 二甲氧基苯乙氧 種化合物，其係 甲氧基苯乙氧基）- -項具體實施例中，本發明提供一 (lR，2R)-2-[(3R)·經基Dfct „各。定基]小㈠心 基)-環己烷單鹽酸鹽，或其任何溶合物。 一項具體實施例t，本發明提供— (lR，2R)-2-[(3S)-經基吡咯啶基]_1(3,4_二 環己烧單鹽酸鹽，或其任何溶合物: 種化合物，其係 甲氧基苯乙氧基）- 種化合物，其係 甲氧基苯乙氧基）- 一項具體實施例令，本發明提供一 (lS，2S)-2-[(3R)·經基吡咯啶基]〗_(3,4 二 環己烷單鹽酸鹽，或其任何溶合物。 一項具體實施例中，本發明提供一 (1S，2S)_2_[(3S)-羥基吡咯啶基]-1-(3,4_二 環己烷單鹽酸鹽，或其任何溶合物。 本發明亦提供本專利案所說明所有化合物之質子化型。 亦即，本專利案所說明各化合物中，本發明亦包括該化合 物之四級質子化胺型。此等化合物之四級質子化胺型可呈 固相，例如：結晶或非晶型，且可含於溶液中。此等化合 物之四級質子化胺型可與醫藥上可接受之陰離子性抗衡離 子結合’包括（但不限於）：彼等說明於例如："醫藥用鹽類、 性質、選擇及用途手冊（Handbook of Pharmaceutical Salts，
Properties，Selection，and Use)”，P. Heinrich Stahl與 Camille G. Wermuth (編輯）’ VHCA (瑞士）與 wiley-VCH (德國）出 版，2002 。 其他具體實施例中’本發明提供一種組合物或醫藥，其 包括一種或多種化合物’其係選自本專利案所說明任何化 96158.doc •17· 1331993 合物或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物、 螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、 結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之 對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物， 與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或職形劑組合，且進一步 提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中’本發明提供—種組合物或醫藥，豆 包括-種或多種根據式（IA)、（IB)、（Ic)、㈣或（ie)化合物， 或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯 合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對 映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，與 醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，且進—步提 供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中，本發明提供—種組合物或醫藥，並 包括-種或多種根據（IA)、（IB)' (IC)、（ID)或（ie)化合物、， 或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構 性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型或代謝物，包括其 單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其： 合物’與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，、Γ 進一步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中’本發明提供一種組合物或醫藥，盆 包括之化合物係（1R，叫2_[(3R)m Dtt㈠基Η_(3 41 甲氧基苯乙氧基）-環己料鹽酸鹽，或其任何溶合物；㈣ 96158.doc •18· 1331993 2上可接受之載劑、稀釋劑或職形,組合，且進—步提供 種製造此專组合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中’本發明提供—種或多種本發明化合 ^如：彼等根據式（IA)、叫⑽、（ID_E)化合物， 之、溶合物、醫藥上可接受之鹽、酿、醯胺、複合物、螯 =、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 I或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對 !異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物；或 =種以包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或 =用於調控值溫動物之離子通道活性或用於活體外調控 道活性之方法。此具體實施例之—項中，該接受調 控離子通道活性之怪溫動物為哺乳動物；另一項中，續怪 溫動物為人類；另-項中，該恆溫動物為農場動物。 如本發明所揭示者，可採用-種或多種本發明化合物， ：r!^"(IA)'(IBWIC)'(IDm(IE)^- “勿、…可接受之鹽、§旨、酿胺、複合物、整合物、 =體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非 …代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映里構 物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物；或包含兮 :合物或含上述化合物之混合物之組合物或醫藥，供治療 或預防多種心臟疾病。在不受理論限制下，咸信本發明 化3物為離子通道調控化合物，其可單獨使用或併用一種 或多種其他可選擇性調控某些離子電流之化合物。離子電 流在本文中通常指心臟電流’更明確言之，指鈉電流，與 96158.doc • 19- 1331993 提早再極化電流。 本專利案中，本發明者說明多種咸信本專利案所說明任 了化。物可發揮作用之方法。此等說明並無意加以限制， 但代表本發明者對該等化合物如何發揮作用之信念。 可接受本發明治療與/或預防之疾病包括（但不限於广各 種心血管疾病。 可接受本發明治療與/或預防之心臟疾病包括(但不限 於）·、律不整’如：各種型式之心房與心室節律不整，例 如：心房纖維顫動、心房撲動、心室纖維顫動、心室撲動。 另一項具體實施例中，本發明提供一種離子通道調控化 合物’其可用於心臟中出現"致心律不整之受質"時，選擇 性抑制心臟提早再極化電流與心臟鈉電流。"致心律不整之 受質"之特性為縮短心臟作用電位期與/或改變作用電位形 態、提早之作用電位、高心跳速率，且亦包括增加作用電 位之間之時間變異性，與提高因絕灰或發炎引起之心臟環 境酸度。此等變化可出現在心肌絕企或發炎之病症中，與 彼等在心律不整發作之前之狀況中，如：心房纖維顫動:、 其他具體實施例中，本發明提供—種調控怪溫動物之離 子通道活性之方法’其包括對有此需要之怪溫動物投與有 效量之-種或多種本發日月化合物，如：彼等根據式（ia)、 (m)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 受之鹽、酿、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 96158.doc •20- 1331993 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種於活體外調控離子 通C’舌丨生之方法，其包括於活體外投與有效量之一種或多 種本發明化合物，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（IC)、（ID) 或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、輯、酿胺、 複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何 異構物、J吉晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括 其早離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其 混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之组： 物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供—種阻斷/抑制怪溫動物 之離子通道活性/傳導性之方法，其包括對有此需要之怔溫 動物投與有效量之一種或多種本發明化合物，士口 ：彼等根 據切八卜仰卜⑻卜㈣或㈣化合物’或其溶合物醫 藥上可接受之鹽、冑、醯胺、複合物、螯合物、立體異構 物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代 謝物 '代謝前體或前藥’包括其單離之對映異構物、非對 映異構物與幾何異構物’及其混合物；或包含該化合物或 含上述化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供—種調控恆溫動物之卸 離子通道活性之方法，#包括對有㈣要 有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（ia)、 (IB)、（1C)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 96158.doc •21 · 山 1993 爻之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種調控恆溫動物心臟 鈉電流活性之方法，其包括對有此需要之恆溫動物投與有 效里之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（IA)、 (IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 文之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種調控恆溫動物心臟 提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之方法，其包 括對有此而要之恆溫動物投與有效量之一種或多種本發明 化合物，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（IC)、（m)或（ie)化合 物化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、g|、醯胺、 複合物、整合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何 異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括 ,、單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物.，及其 混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之组人 物或醫藥。 96158.doc -22· 1331993 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防值溫 動物心律不整之方法，纟包括對有此需要之怪溫動物投盘 有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（ia)、 (IB)、（1C)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 受之鹽、酉旨、醯胺、複合物、聲合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥；包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 另-項具體實施例中’本發明提供—種治療與/或預防怪 溫動物心律不整之方法，其包括對有此需要之怪溫動物投 與有效量之一種或多種本發明化合物，如：彼等選自下列 各物組成之群中者： (lR，2R)/(lS,2S)-2-[(3R)/(3S)-羥基吼咯啶基]1(3,4 二甲 氧基苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物； 合〇 (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)·羥基吡咯啶基 二甲氧基 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (111，211)/(15,23)-2-[(33)-羥基吡咯啶基]小（3,4_二甲氧美 笨乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基Η·。，4_二曱氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物. (lR，2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基]小（3,心二曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶人物. 96158.doc •23· 1331993 (lS，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基] 令疋丞J 1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶人物. (1S，2S)-2-[(3S)-經基。比略。定基°甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3R)-經基 比。各咬墓 1 ]门 1 奋足丞J-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3S)-經基吼洛D定基1〗 令疋丞J 1-(3,4-二甲氧基笨乙氧
基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合 (1 S，2R)-2-[(3R) -經基η比略D定基1〗 合疋丞J-l_(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3S) -經基D比略π定基1〗η / 令疋丞J-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； 氧基苯乙氧基）·環己坑游離驗或其任何鹽，或其任何溶合 物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或
醫藥。 其他具體實施例中’本發明提供一種組合物或醫藥，其 包含有效量之-種或多種本發明化合物，& :彼等根據式 (IA)、(IB)、(IC)、(ID)或㈣化合物，或其溶合物、醫藥上 可接受之鹽、酉旨、醯胺、複合物、整合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥；包括其單離之對映異構物、非對映異構 物與幾何異構物’及如上述之混合物，供治療罹患或具有 疾病或病症之惶溫動物之疾病或病症，與/或預防恆溫動物 96158.doc •24· 可能發生之疾症式、庄― 、次病症’且其進一步包含醫藥上可接受之 載劑、稀釋劑或賦形劑。 w本發明進—步提供-種治療罹患或具有疾病或病症之恆 溫動物之疾病或病症，與/或預防值溫動物發生疾病或病症 八中對有此需要之恆溫動物投與醫療有效量之一 種或夕種本發明北合物，如：彼等根據式（ia)、卵）、⑻）、 (ID)或(IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、 *胺複σ物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、 幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥； 包括=單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 〇物，或包含該化合物或含上述化合物之混合物之 組合物或醫藥。可應用根據本發明化合物、組合物、醫藥 與方法之疾病、病變與病症實例（但不限於）下列：心律不 整、心房節律不整、心室節律不整、心房纖維顫動、心室 纖維顫動、心房撲動、心室撲動、令樞神經系統疾病、抽 搐、癲癇性痙攣、抑變症 '焦慮症、精神分裂症、巴金森 氏症、呼吸病變、囊纖維變性、氣喘、咳嗽、發炎、關節 炎、過敏、胃腸病變、尿失禁 '應激性腸症候群、心血管 疾病、腦或心肌絕血、高血麼、長_QT症候群、中風、偏頭 痛、眼疾、糖尿病、肌肉病變、貝克氏肌強直病、重症肌 ’’’、 先天丨生肌強直病' 惡性體溫過高、血卸過高周期性 癱疾 '湯姆森氏肌強直病、自體免疫病變、器官移植或骨 敏移楂中排斥移植物、心臟衰竭、低血壓、阿茲海默氏症 或其他心智異常與禿髮。 96l58.doc -25- 1331993 本發明化合物一方面可用於治療與/或預防心律不整、心 房節律不整、心室節律不整、心房纖維、 動 '心房撲動或心室撲動；另一方面，化合物可用於= 心律不整、心房.節律不整、心室節律不整、心房纖維顫動、 心室纖維顫動、心房撲動或心室撲動；另—方面，該化合 物可用於預防心、律不整、，^節律不整、心、室節律不整、 心房纖維顫動、心室纖維顫動、心房撲動或心室撲動。 其他具體實施例中’本發明提供一種組合物或醫藥，其 包含有效量之-種或多種本發明化合物，> :彼等根據式 (IA) (IB)、（iC)、（ID)或㈣化合物或其溶合物醫藥上 可接又之鹽、@旨、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥’包括其單離之對映異構物、非對映異構 物與幾何異構物，及其混合物，為有此需要之恆溫動物產 生止痛或局部麻醉效果，並包含醫藥上可接受之載劑、稀 釋劑或賦形劑。 本發月&纟提供一種於怪溫動物體中產生止痛或局部 其包括對有此需要之恒溫動物投與有效量之 -種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（⑷' ㈣、（ic)、 (ID)或_化合物，或其溶合物 '醫藥上可接受之鹽、能、 :胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、 邊5Γ Ί 41?、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥， 已括二單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， …、〜物或包含該化合物或含上述化合物之混合物之 96158.doc -26- 1331993 組合物或醫藥。此等組合物、醫藥與方法可用於解除或阻 斷值溫動物之痛感。 其他具體實施例中，本發明提供一種組合物或醫藥，其 包含有效量之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式 (ΪΑ)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上 可接欠之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥， 物與幾何異構物， 溫動物加強性您， 劑或賦形劑。 包括其單離之對映異構物、非對映異構 及如上述之其混合物，為有此需要之恆 其中並包含醫藥上可接受之載劑、稀釋 本發明進一步提供一種為恆溫動物加強性慾之方法，苴 包括對有此需要之值溫動物投與有效量之一種或多種本發 2合物，如：彼等根據式（IA)、（IB)、⑽、㈣或⑽ “匆，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複 合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異 結曰曰或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括宜 =之IS構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混 二此=合物或含上述化合物之混合物之組合物 - w藥此專組合物與方法 ^咖萎，與/或加強 .^ …、性功旎障礙之患者之性欲。 另一項貫例中，可對公牛（或其他用於 之性心 有效量，供促進提高射精量， ）投與醫療 並儲存，需要蚌 八中可收集所射出之精子， 4要村供雌料受孕，促進繁殖。 96158.doc •27- 1331993 本發明化合物為有效之抗心律不整劑。已發現根據本發 明化合物對中樞神經系統（C N S)具有有利之低毒性，同時仍 保有高度抗心律不整活性。 另一項具體實施例中，本發明提供一種合成本發明化合 物之方法，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE) 化合物，特定言之合成下列化合物之方法： (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]小（3 4_二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (lS，2S)-2-[(3R)-—基。比咯啶基]小（3,4·二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)/(3S)-經基 η比。各 0定基]_ι_(3,4_二甲 氧基本乙氧基）-ί哀己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)-羥基 口 比咯口定基]小（34·二曱氧基 本乙氧基）-環己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (lR,2R)/(lS,2S)-2-[(3S)-經基口比嘻口定基]小(3，心二甲氧基 苯乙氧基）-環己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (lR，2R)-2-[(3S)-羥基》比咯啶基]小（3,4_二甲氧基苯乙氧 基）-壤己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； (lS，2S)-2-[(3S)-羥基吼咯啶基]小（3,4_二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗與相應之單鹽酸鹽； 胺基環己基醚之一些一般合成法已說明於w〇 9/5〇225與 其中摘錄之文獻。 本發明此專與其他具體實施例將由下列說明、圖示及實 例中了解。 96158.doc •28· 1331993 【實施方式】 如上述，本發明係有關如式（ΙΑ)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE) 胺基環己基醚化合物，其製造方法，含該胺基環己基醚化 合物之醫藥組合物，及該化合物與組合物之多種用途。此 等用途包括治療心律不整、調控離子通道及其他說明於本 文中之用途。 本發明可藉助本文所採用下列定義與說明中了解： 本發明胺基環己基醚化合物在環己烷環之丨_位置上具有一 喊氧原子’在環己烧環2·位置上具有—胺態氮原子，其他位 置之編號相應於下列結構式所示順序：
上式中，由環己烷環至1-氧原子之鍵結及至2_氮原子之 鍵結之相對位置可呈順式或反式關係。本發明較佳具體實 施例中’環己烷環之胺與醚取代基之立體化學性為（r r)_ 反式或（S，S)-反式。另一項較佳具體實施例中，該立體化學 性為（R,S)-順式或（S,R)-順式。 自取代基至中心環己烷環之波浪鍵代表該基團可能位在 中心環平面之側邊。當波浪鍵橫過環時，表示該指定之取 代基可能附接至環上可能鍵結取代基之任何位置，且該取 96158.doc • 29· 1331993 代基可能位在所鍵結環系平面之上或之下。 、依：標準化學文獻說明之操作法及本文所採用之操作 法，貝線楔形鍵表示在環平 .. 、 十面之上，虛線之楔形鍵表示在 衣之下，—實線鍵與—虛線鍵（亦即…）表示反式组 態’W實線鍵或兩個虛線鍵心順式組[、，、 本文所示化學式中，接至取代基之鍵與/或連接分子片^ 與化合物其餘部份之鍵可橫切沾 又 此表以鍵結可附接在構成環結構之含有氫原子之任一原 子上。若結構式中特定位置 會出現氫原子。例如：包含：有：：取代基時’則該位置 化合物： 。3具有基團⑻之化合物之本發明
了改L 包括基團中之任何環原子經氫原子取代 可改由r3、wR5取代，但其限制條件為各R3、w 二；Γ在環上出現一次。未經任何“或r5取 ==氫取代。當本發明指明非芳香環經-個或 :取代，彼等官能基以橫切環鍵連接非芳香環之 表不時’則該等官能基可出現在環之不同原子上， 之相同原子上，否則該環將經氫取代。 由取代基至中心環己烧環之波浪鍵表示該基團可$ 96158.doc -30· 1331993 中心環平面之側邊。 =發明化合物包含至少兩個不對稱碳房子，因此會出現 =異構物與非對映異構物。除非另有說明，否則本發明 口物包括所有本發明胺基環己基醚化合物之對映異構物 :非對映異構物型式。純立體異構物、對映異構物與/或非 映異構物之混合物、與不同本發明化合物之混合物均包 :在本發明内。因& ’本發明化合物可出現消旋物、消旋 此合物與個別非對映異構物或對映異構物，除非另有指明 特定立體異構物、對映異構物或非對映異構物，所有異構 物均包括在本發明内。消旋物或消旋混合物不暗示立體異 構物之50 : 50混合物。 例如（但不限於）：如下式化合物
包括至少三個對掌性中心（鍵結氧之環己基碳，鍵結氮之 環己基碳與鍵結氧之吡咯啶基碳），因此具有至少8個分開 之立體異構物’其係（lR，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]-1-(r3、 R4與R5取代之苯乙氧基）環己烷；（1r，2r)_2_[(3S)_羥基吡咯 °定基]-l-d、R4與r5取代之苯乙氧基）環己烷； (lS，2S)-2-[(3R)-經基吡咯啶基；j小(R3、R々R5取代之苯乙氧 基）環己烧；（lS，2S)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基]-1-(R3、114與尺5 96158.doc •31 · 1331993 取代之苯乙氧基）環己烷；（lR，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶 基]-l-(R3、R4與Rs取代之苯乙氧基）環己烷；（1R，2S)2_[(3S)_ 舨基吡咯啶基]-l-d、心與心取代之苯乙氧基）環己烷； (lS’2R)-2-[(3R)_經基„比咯啶基]小、1與1取代之苯乙 氧基）裱己烷；與（1S，2R)_2-[(3S)-羥基吼咯啶基]_1-(R3、R4 與R5取代之苯乙氧基）環己烷；且除非另有說明，否則本專 利案所使用如下式化合物
才曰包括所指定化合物之8種純對映異構型中之一種成分或 兩種或^種純對映異構型之混合物之組合，其中混合物可 包括任何數量之對映異構型依任何比例形成之混合物。 除非另有說明，否則本專利案所例舉化合物（但不限於上 述化合物）以化學式（ικ，2κ)/(1\23)·2·[(3ϊι)-羥基吡咯啶 基]1 (3,4-一甲氧基本乙氧基）-環己烧表示時，意指包括所 才曰疋化合物之兩種純對映異構型中任一成份（亦即（丨R， 2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]_ι_(3,4·二曱氧基苯乙氧基）_環 -己烧或（18,28)-2-[(3尺)-經基°比略咬基]_1_(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷）或兩種純對映異構型之消旋性混合物之組 δ ’其中S玄消旋性混合物可包括任何相對量之兩種對映異 構物。 96158.doc -32· 1331993 片語"每次出現時分別獨立"意指⑴當本發明化合物中任 何代號出現一次以上時，每次出現之代號之定義均個別獨 立；及（ii)兩種不同代號中任一種（例如：心與心中之Rl)均 在不受另一者之影響下獨立選出。然而，此等取代基與/或 代7虎之組合必須可使所產生之化合物不違反化學價數之標 準原則下方容許存在。 τ 根據本發明及本文所採用下列名詞之定義如下，除非另 有說明： 酸加成鹽"指彼等保留游離鹼之生物有效性及性質且不 疋為生物所需要者之鹽類，其係與無機酸形成，如：鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等，或與有機酸形成， 如：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二 酸、琥珀酸、甲酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，等等。 ”烷氧基"指經烷基取代之氧（〇)_原子，例如：烷氧基包括 (但不限於）：曱氧基，其亦以_〇CIi3、观以⑽氧基表 示0 用於離子通道活性之"調控，，意指離子通道之活性可因應 本發明化合物或組合物之投藥或投藥方法而提高或降低。 因此，可以活化離子通道，以傳送更多離子，或可阻斷（抑 制）’使通道所傳送之離子減少或沒有。 醫療用途上之”醫藥上可接受之載劑”係醫藥相關技藝習 知，且說明於例如··雷氏醫藥學（Remingt〇ns pharmaceutical
Sciences)，Mack出版公司（a.R. Gennaro編輯 1985)。例如： 96158.doc 03- 1331993 可使用在生理pH下之無菌生理食鹽水與磷酸鹽緩衝生理食 鹽水。醫藥組合物中可使用防腐劑、安定劑、染料及甚至 使用調味劑。可添加例如：苯甲酸鈉、山梨酸與對羥基苯 曱酸之酯’如上述文獻，1449。此外’可使用抗氧化劑與 懸浮劑液。如上述文獻。 ”醫藥上可接受之鹽"指本發明化合物衍生自此等化合物 與有機酸或無機酸之組合（酸加成鹽）或與有機鹼或無機驗 之組合（鹼加成鹽）。醫藥上可接受之鹽實例包括（但不限 於），彼等說明例如："醫藥用鹽類、性質、選擇及用途手 冊（Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties, Selection， and Use)”，p. Heinrich Stahl與 Camille G. Wermuth (編輯）， VHCA (瑞士）與Wiley_VCH (德國）出版，2〇〇2。本發明化合 物可呈游離鹼或鹽型使用，這兩種型式均在本發明範圍内。 本發明化合物之”醫療有效量"將依投藥途徑、所治療恆 溫動物之種類與特定恆溫動物之身體特性而異。決定此用 量之此等因素與其關係係習此醫學技藝者習知。可專門設 计此用里及投藥方法，以達成最佳藥效，但仍依如：體重、 飲艮同時技與之醫藥及習此醫學技藝者咸了解之其他因 素變化。 本文說明”包含例如：式（IA)化合物"之組合物包括包含一 種以上式（IA)化合物之組合物。 本發明化合物 一項具體實施例中，本發明提供一種式（IA)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、醢胺、複合物、螯合 96158.doc •34- 1331993 幾何異構物、結 物、立體異構物、立體異構性混合物、 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥：
其中R/、尺獻5分別獨立選自氫、經基與c】-c6烧氧基 包括其早離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物 與其混合物，但其限制條件4R3、_R5不同時為氣。 一項具體實施例中，本發明提供-種式（IA)化合物，5 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供—種式（IA)化合物，^ 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，其中R々R5分別獨立選自 經基與氧基，包括其單離之對映異構物、非對映異 構物與幾何異構物，與其混合物。 、' 一項具體實施例中，本發明提供—種式（IA)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽’包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中K為氫， R4與R5分別獨立選自：羥基與(：1_(：6烷氧基。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（IA)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯 '醯胺、複合物、螯合 物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、妹曰 、〇日日 96158.doc •35- 1331993 =: 代謝前體或前藥，包括其單離之對映 R:、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物，” 3為氫，_5分別獨立選自：C]_C6烷氧基。 一項具體實施例中，士欢& 本發月楗供一種式（ΙΑ)化合物，哎 ;:合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構；、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中&為氧， I與I分別獨立選自：〇1<：6烷氧基。 -項具體實施例中’本發明提供一種式⑽化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、自旨、醢胺、複合物、螯合 物立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中 R3為氫，r4與r5為氧基。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（IA)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氣， R4與R5為（^烷氧基。 另一項具體實施例中，本發明提供一種式（IB)化合物， 或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯 合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥. 96158.doc -36-
包括盆R^R4R5分別獨立選自氫、㈣與CA烧氧！ 與其二物？對映異構物、非對映異構物與幾何繼 +赞奶提供 ·*·只丹體貫施例中 诂〜人u 匕兮物，或 八/谷&物、醫藥上可接受睫 n 非斟咏思“， 以❿心其早離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物。 宜=具體實施例中，本發明提供—種式（ib)化合物，或 :I:物、醫樂上可接受之鹽，其中〜與〜分別獨立選自: 工土” Ci.C成氧基，包括其單離之對映異構物、非對映里 構物與幾何異構物，與其混合物。 、/、 一項具體實施例中，本發明提供—種式（ib)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽’包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中&為氯， R4R5分別獨立選自：經基與Ci_c6^氧基。 一項具體實施例中，本發明提供—種式（IB)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酉旨、醯胺、複合物、螯人 物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結： 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 /、構物非對映異構物與幾何異構物，與其混合物，其中 R3為氫，R4與Rs分別獨立選自：C丨_c6烷氧基。 96I58.doc •37- 丄： -項具體實施财，本發明提供—種式（ib)化合物 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氳， R4與r5分別獨立選自：〇1_〇6烷氧基。 一項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之趟 又之鹽酯、醯胺、複合物、螯人 物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結: 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中 R3為氫’ R4與心為^烷氧基。 項八體實施例中’本發明提供一種式㈣化合物，或 :溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物錢何異構物，及Μ合物 ^與心為〇丨烷氧基。 3巧風 項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物， :二溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物、髮 曰亦t冑異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 曰曰或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥： D. 其中R3、
96158.doc -38- 1J31993 包括其單離 與其混合物 之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 一項具體實施例中，本發明提供-種式（ic)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（IC)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，其中〜與R5分別獨立選自： L基與CVM氧基’包括其單離之對映異構物、非對映 構物與幾何異構物，與其混合物。 、 一項具體實施財，本發明提供—種式（IC)化合物，或 /、A β物g藥上可接受之鹽’包括其單離之對映異構物' 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中 R4與化分別獨立選自：絲與c]_c6院氧基。 -項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物，或 其溶合物'醫藥上可接受之鹽'酯、醯胺、複合物、螯A 物 '立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、结晶 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 異構物、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物，其中 R3為氫，R4與R5分別獨立選自·· C丨_C6烷氧基。 -項具體實施財，本發明提供—種式（IC)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氫， R4與R5分別獨立選自：匕-^烷氧基。 -項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物，或 96158.doc -39· 其溶合物、醫藥上可接睡 又之皿、s日、隨胺、複合物、螯合 、:體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶 異爐I型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 異^物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，並中 化為氧’ 1與115為（：1烷氧基。 、 其、々=、體實知例中’本發明提供—種式（IC)化合物，或 =物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 R 構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氫， R4與為（^烷氧基。 項具體實施例中’本發明提供—種式（id)化合物， 溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、酿胺、複合物、餐 ::、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 曰曰或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥：
-中R3 RAR5分別獨立選自氫、經基與C】_C6烧氧基， -單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 與其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供—種式（ID)化合物， °物、@藥上可接受之鹽’包括其單離之對映異構承 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物。 96158.doc •40· 1331993 一項具體實施例中，本發明提供一種式（ID)化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，其中MR5分別獨立選自： 經基與(VC6燒氧基，包括其單離之對映異構物、非對映異 構物與幾何異構物，與其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（ID)化合物，或 其溶合物'醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中&為氯， R4與&分別獨立選自：羥基與匕^^烷氧基。
一項具體實施例中，本發明提供—種式㈣化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物 '螯合 物立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之 異構物、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物，盆中 I為氫，L與RS分別獨立選自：（：1_〇：6烷氧基。
一項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氫， h與K分別獨立選自：〇1<6烷氧基。 一項具體實施例中，本發明提供—種式⑽化合物，或 其溶合物、醫藥上可接受之鹽、西旨、醯胺、複合物、螯合 物立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映 異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，" R3為氫，R4與心為（^烷氧基。 、 96158.doc •41 · 項具體實施例中’本發明提供一種式（ID)化合物，或 八/合〇物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中R3為氮， R4與R5為（^烷氧基。 另項具體實施例中，本發明提供一種式（JE)化合物，或 /、/合σ物、邊藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯人 物'立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結: 或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥：
其中心與115分別獨立選自氫、羥基與(:1-(:6烷氧基，包括 其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，與其 混合物。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（ΙΕ)化合物，或其 溶合物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物:、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供一種式（ΙΕ)化合物，或其 溶合物、醫藥上可接受之鹽，其中反栽分別獨立選自： 羥基與(VC6烷氧基，包括其單離之對映異構物、非對映異 構物與幾何異構物，與其混合物。 一項具體實施例中，本發明提供—種式（ΙΕ)化合物，或其 96158.doc -42- σ、f樂上可接受之鹽’包括其單離之對映異構物、 對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中^ ^分 別獨立選自：羥基與Cl_C3烷氧基。 —項具體實施例中，本發明提供-種式（IE)化合物，或苴 溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、酿胺、複合物、養合物: 曰體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非 :曰曰型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構 勿、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物，其W與 R5分別獨立選自：（^-^烷氧基。 外―項具體實施例中，本發明提供-種式⑽化合物，或其 〜物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何㈣物，及m物，其巾&與^分 別獨立選自：Ci-C3烷氧基。 〜-項具體實施例中，本發明提供—種式（IE)化合物，或其 合口物、醫藥上可接受之鹽、自旨、酿胺、複合物、整合物、 7異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非 曰曰i、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構 物 ' 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中^與 R5為(^烧氧基。 項具體實施例中，本發明提供一種式（ΪΕ)化合物，或其 办口物、醫藥上可接受之鹽，包括其單離之對映異構物、 非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，其中&與心為 Cl烷氧基。 另項具體實施例中，本發明提供一種化合物或其任何 96158.doc 1331993 鹽或任何溶合物，或包含一種或多種該化合物或其任何 鹽、或任何溶合物之混合物，其係選自下列各物組成之群 中： 96158.doc -44- 1331993 結構式 化學名稱 [ >WOH (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)(3S)-羥基吡咯啶基]-1- (3,4-二曱 氧基苯乙氧基）-環己烷 ara： [ 少—1丨丨OH (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-羥基 吼咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷 ^-^•γ〆0'·'·^V^%s^-OCH3 L>01. (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3S)-羥基 。比咯啶基]-l-(3,4-二曱氧基苯 乙氧基）-環己烷 ^γ^/\|^γ^〇(：Η3 | V-miQH (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 ^Xi5i；i^S'OCH3 k/-〇H (lR,2R)-2-[(3S)-羥基 °比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 ^^^^^'\ ^^^OCHs I >-'m,0H (lR，2S)-2-[(3R)-羥基 °比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 |---·-*Ν''·γ>〇\-··χ·1·''·'Ύ/>'Ϊ5^γ^〇(ΪΗ3 (lR,2S)-2-[(3S)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 I V-**«i〇H (lS,2R)-2-[(3R)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 96158.doc •45- 1331993 OCH3
-"'OH OCHs OCH3
(lS，2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 (lS，2S)-2-[(3R)-羥基吼咯啶 基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷 (lS，2S)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷 (lR，2S)/(lS，2R)-2-[(3R)/(3S)-羥基。比咯啶基]-l-(3,4-二曱氧 基苯乙氧基）-環己烷 本發明另一項具體實施例中，提供一種組合物，其包括 一種或多種上表所列化合物，或包括上表所列一種或多種 化合物之溶合物或醫藥上可接受之鹽。該組合物可包含或 可不包含本專利案詳細說明以外之其他成份。 本發明一項具體實施例中，提供一種化合物，或包含該 化合物之混合物’或其任何溶合物，其係選自下列各物組 成之群中： 化合物# 結構式 化學名稱 1 ------- ccccr" 0"，〇H hc.〇CH3 (lR，2R)-2-[(3R)·羥 基。比π各啶基]·1-(3,4-二曱氧基苯乙氧基）- 環己烷單鹽酸鹽 96158.doc -46- 1331993 2 \^\〇cHa L^/^"0H .HC1 (lS,2S)-2-[(3R)-羥 基0比咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）- 環己烷單鹽酸鹽 3 aroc 1 V~<〇H .Ha (lR,2R)/(lS,2S)-2-[( 3R)/(3S)-經基。比口各 啶基-1-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷 單鹽酸鹽 4 5 — a;ra： Q^oh Ha 啊 (lR,2R)/(lS,2S)-2-[( 3R)-經基η比洛g 基]-1-(3,4-二甲氧基 苯乙氧基）-環己烷單 鹽酸鹽 _ (lR,2R)/(lS,2S)-2-[( 3S)-經基。比洛咬 基]-1-(3,4-二曱氧基 本乙氧基）-環己烧單 鹽酸鹽 0 ^：Τ〇Γ (1 R,2R)-2- [(3 S)-經 基D比咯啶基]-1-(3,4- 一甲氧基苯乙氧基）_ 環己烷單鹽酸鹽 / (lS，2S)-2-[(3S)-經基 吼咯啶基]-l-(3,4-二 .Ha 曱氧基苯乙氧基）_環 己炫單鹽酸鹽 本發明另一項具體實施例中，提供一種組合物，其包括 〆種或多種上表所列化合物’或包括上表所列—種或多種
化合物之溶合物或醫蕴μ 请樂上可接受之鹽。該組合物可包含或 巧不包含本專利幸註& β >、斤、-田說明以外之其他成份。 一項具體實施例中 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基 ’本發明提供一種化合物，其係 °比°各啶基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 96158.doc -47- 1331993 基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物。 -項具體實施例中’本發明提供一種化合物，其係 (111，211)-2-[(33)_规基。比„各。定基]_1_(3,4_二甲氧基苯乙氧基）_ 環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物。 -項具體實施例中，本發明提供一種化合物，其係 (1S，2S)-2-[(3R).經基各絲]Η34二曱氧基苯乙氧基） 環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物。 一項具體實施例中，太旅ΒΠ &
本發月k供一種化合物，其係 ^S，2S)-2_[(3S)韻㈣絲Η_(3,4•二甲氧基苯乙氧基） 環己院游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物。 一項具體實施例中’本發明提供一種化合物，其係 (1R’2R)1[(3R)·經基。比略咬基]·Η3,4_ :甲氧基苯乙氧 基)-環己烷單鹽酸鹽，或其任何溶合物。
一項具體貫施例中，士狄nQ 發月提供一種化合物’其係 (lR，2R)-2-[(3S)-羥基吡洛 D定笑 ,、 谷足基]-1_(3,4-二甲氧基苯乙氧基）_
環己烧單鹽酸鹽，或其任何溶合物。 ） 項具體貫施例中，士 1 發月提供一種化合物，：i：你 〇s，2S)-2_[(3R)_羥基吡 ，、係 璜P m 基]小（3’4-二甲氧基苯乙氧基）· 衣己烷早鹽酸鹽，或其任何溶合物。 一項具體實施例中，本發 〜基 ，其係（1S， 己烷單鹽酸鹽，或其任何溶合物。 ▲本乙基)·環 本發明亦提供本專利荦 φ , ^ '、說月所有化合物之質子化型。 亦即，本專利案所說明各 ！ 合化。物中，本發明亦包括該化合 96I58.doc -48· 1331993 物之四級質子化胺型。此等化合物之四級質子化胺型可呈 固相，例如：結晶或非晶型，且可含於溶液中。此等化合 物之四級質子化胺型可與醫藥上可接受之陰離子性抗衡離 子結合，包括（但不限於）：彼等說明於例如：”醫藥用鹽類、 性質、選擇及用途手冊（Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties，Selection，and Use)”，P. Heinrich Stahl與 Camille G. Wermuth (編輯），VHCA (瑞士）與 Wiley-VCH (德國）出 版，2002 ° 本發明化合物製法 本發明胺基環己基醚化合物之環己烷環上1,2位置上包 含胺基與醚官能基。因此，胺基與醚官能基之相對位置可 呈順式或反式，且環己烷環之平面係以雙向平面表示。 本發明提供一種製備根據本發明所說明胺基環己基醚化 合物之合成法。本文說明之胺基環己基醚化合物可由胺基 醇與醇類，依據下文中一般說明且例舉之方法製備。胺基 環己基醚之有些一般合成法說明於W0 99/50225與其中摘 錄之文獻。可用於製備本發明化合物之其他方法說明於下 列美國臨時專利申請案：US 60/476,083、US 60/476,447、 US 60/475,884、US 60/475,912與 US 60/489,659，與其中摘 錄之文獻。 本發明反式化合物可類似已知合成法製備。其中一種方 法說明於圖1，該化合物之製法係由胺基醇4R之活化型與 3,4-二曱氧基苯乙基醇，於極性溶劑如：二曱氧基乙烷（乙 二醇二曱醚）（DME)中進行威廉森（Williamson)醚合成法 96158.doc •49- 1331993 (Feuer, Η. ； Hooz, J. Method of Formation of the Ether
Linkage. In Patai, Wiley : New York, 1967 ; pp 445-492)(圖 1) ’產生高收量之相應之胺基醚5R。隨後解析非對映異構 物’如：進行層析分離法（例如：HPLC)，產生5RRR與5SSR， 然後進行氫解反應，分別產生化合物1與化合物2。 (1尺，211)-2-[(38)-經基0比洛11定基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）環己烷游離驗與相應之單鹽酸鹽（化合物6)與 (lS，2S)-2-[(3S)·羥基吼咯啶基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧基） 環己烷游離鹼與其相應鹽酸鹽（化合物7)可依類似合成順 序，但改用3-(S)-羥基吡咯啶為起始物合成。 氫解（1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)·苯曱基氧吼咯啶基 3 + (3,4. 二甲氧基苯乙氧基）環己烷（5R) ’產生（lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]小（3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷游 離鹼與相應之單鹽酸鹽（化合物4)。 同樣地，改以3-(S)-羥基吡咯啶替代3-(R)-羥基吡咯啶為 起始物，依相同合成順序，產生（lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3S)· 苯甲基°比咯啶基]-1-(3，4_二甲氧基苯乙氧基）環己烷。後者 氫解後’產生（1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S)-羥基》比咯咬 基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷游離鹼與相應單鹽酸 鹽（化合物5)。（111，211)/(18,28)-2-[(311)/(38)-羥基吡咯咬 基]-1·(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷游離鹼與相應之單鹽 酸鹽（化合物3)亦可依類似方法，但改以消旋性3-羥基吡嘻 咬為起始物合成。 圖2出示第一種製備本發明化合物之一般合成法。式 96158.doc •50· 1331993 (ΙΑ)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物之製法可由相應之酮基 吡咯啶基環己基醚化合物經NaBH4，於2-丙醇中還原。起始 物胺基醇2e之製法需要製備胺ie，其適當製法示於圖3。> 羥基吡咯啶la之N經氯f酸苯甲基酯進行胺甲醯基化加以 保護，產生lb，史溫（Swem)氧化法（Mancus〇, a j ; Swem， D.之"活化之二甲亞砜：適用之合成試劑（Activated Dimethyl Sulfoxide ： Usefal Reagents for Synthesis)^. Synthesis 1981，165-185)產生lc，然後與乙二醇進行縮酮反 應，產生1 d，然後氫解，產生丨e。 上述說明之反應順序（圖丨與圖2)先產生本發明胺基環己 基醚化合物游離鹼。若需要時，該游離鹼可依已知方法轉 化成單鹽酸鹽’或若需要時，可與適當無機酸或有機酸反 〜形成其他酸加成鹽。酸加成鹽亦可由一種酸加成鹽與 另一種比產生原來鹽之酸更強之酸反應製成。 咸I解，本發明範圍内所使用之化合物可能有一個或多 U對4丨生中心，因此此等化合物將出現多種不同立體異構 型。本申請者計畫包括本發明範圍内所有各種不同立體異 構物。雖然化合物可能製成消旋物使用，但若需要時亦可 依已知技術單離或最好合成。此等消旋物及個別對映異構 物展合物均包括在本發明範圍内。若產生純對映異構 =’可採用製備性對掌性HPLC單離。若需要時，游離驗 已知技術轉化成單鹽酸鹽，或若需要時，可與適當盎 一：機醆反應，形成其他酸加成鹽。酸加成鹽亦可由 酸加成鹽與另一種比產生原來鹽之陰離子更強之酸反 96158.doc 51 1331993 應製成。 本發明亦包括本發明化合物之醫藥上可接受之鹽、酯、 醯胺、複合物、螯合物、溶合物、結晶或非晶型、代謝物、 代-射刖體或前藥。醫藥上可接受之酯與醯胺製法可分別由 羥基或胺目迠基與醫藥上可接受之有機酸（如下文所示者） 反應。則帛係指化學上經修飾且在其作用位置上可能無活 ^ 彳可’左種或多種酵素或其他活體内過程降解或修 飾產生具生物活性之母型。通常，前藥之藥物動力學不 同於母藥，例如：其在穿過黏膜上皮時，可能較容易吸收， 車乂今易形成鹽或溶解及/或具有較佳之全身安定性（例如：延 長之血漿半衰期）。 1此相關技藝之人士咸了解，母藥之化學修飾法產生之 則藥包括.（1)末端酯或醯胺衍生物，其很容易經酯酶或脂 酶裂解；（2)末端肽，其可被專—性或非專—性蛋白酶辨識； 或（3)可透過膜選擇性，使前藥累積在作用位置上之衍生 物，及上述技術之組合。常用於選擇及製備前藥衍生物之 方法說明於H. Bundgaard之前藥設計法（Design 〇f
Prodmgs)，（1985)。彼等習此相關技藝之人士咸了解前藥之 製法且熟諳其定義。 本發明亦包括本發明化合物之醫藥上可接受之複合物、 螯合物、代謝物、或代謝前體。有關此等術語^資料及其 製法之參考文獻可搜尋各種資料庫，例如：化學摘要 (Chemical Abstracts)與美國食品與藥物檢驗局（fda)網 頁。如··下列文獻可得自]FDA:工業指南，"活體内藥物代 96158.doc -52- 1331993 謝/藥物交互作用試驗-試驗設計、資料分析及建議投藥法與 標識法"（Guidance for Industry，"In Vivo Drug Metabolism/
Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling")，美國健康與人 類服務部（U.S. Department of Health and Human Services)， 食品與藥物檢驗局，藥物分析與研究中心（CDER)，生物分 析與研究中心（CBER)，1999年11月。工業指南，”藥物發展過 程中之活體内藥物代謝/藥物交互作用：活體外試驗"(Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS ： STUDIES IN VITRO")，美國健康與人類服務部，食品與藥物檢驗局， 藥物分析與研究中心（CDER)，生物分析與研究中心 (CBER)，1999年 4 月。 本文說明之合成法，尤其當採用相關技藝已知之一般知 識時，即提供充分資料引導彼等習此相關技藝之人士進行 合成、單離與純彳匕本發明化合物。 組合物與投藥模式 其他具體實施例中，本發明提供一種組合物或醫藥，其 包括一種或多種選自下列各物組成之群中之化合物：如上 述之任何化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、 醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、 幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥， 包括其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 及其混合物，與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組 96158.doc -53- 1331993 且進步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 /、他具體實施例中，本發明提供-種組合物或醫藥，其 =種或多種根據式（IA)、叫⑽⑽或㈣化合物， ，、溶合物、醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物、餐 ::、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 Z或非晶型、代謝物、代謝前體或㈣，包括其單離之對 =構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混合物，與 樂上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，且進一步提 供種製造此等組合物或醫藥之方法。 性混合物 體或前藥 何異構物
其他具體實施例中，本發明提供—種組合物或醫華，豆 包括一種❹種根據式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)或㈣化合物， 或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構 幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前 包括其單離之對映異構物、非對映異構物與幾 與其混合物，與醫藥上可接受之载劑、稀釋劑 ’且進一步提供一種製造此等組合物或醫荜 之方法。 其他具體實施财，本發明提供—種組合物或醫藥，其 包括一種或多種選自下列各物組成之群中之化合物厂y、 (1R，2R)/(1 S，2S)-2-[(3R)/(3S)_ 經基吼 〇各咬基心二子 氧基本乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，戋其任和、六人
物； 八岭S 咯啶基]小（3,4_二甲氧基 °°·，或其任何溶合物； (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-羥基 口比 笨乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何 96158.doc -54- 1331993 (1R,2R)/(1S,2S)_2-[(3S)-經基ν»比洛咬基]小（3 4 二曱氧基 笨乙氧基）_環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物基 (IRJRM-WR)-經基吡咯啶基卜叩4_二甲氧基°笨乙’& 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； 氧 (IRJIDJ-WS)-羥基吡咯啶基]小（3,4二曱氧基笨乙一 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； b (lS，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基Η·(34二甲氡基笨乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物，· — (lS’2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4二甲氧基笨乙 基）-環己烷游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. — (lR，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基Η·(3,4_二甲氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物· _ (lR’2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基Η_(3,4_二甲氧基苯乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； — (lS，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]小（3 4二甲氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； — (lS，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4二曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. 乳 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物； / 口 與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，且進一 步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法 其他具體實施例中，本發明提供—接 捉供種組合物或醫藥，其 96158.doc -55· 1331993 包括-種或多種選自下列各物組成之群中之化人物. (1R，2R)-2-[(3R)-經基料。定基]句，心二甲減笨 基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； — (lR，2R)-2-[(3S)-經基吼咯啶基]·1(3 4_二曱氧基笨乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何容人物. — 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物，· (lS，2S)-2-[(3S)-經基吼嘻咬基仏⑸·二甲氧基笨 基）-環己炫游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； 與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，且進一 步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中，本發明提供-種組合物或醫藥，其 包括之化合物係（心叫七叫經基料咬基卜⑽·二 曱氧基苯乙氧基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶人 物；與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合，且： 一步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中，本發明提供—種組合物或醫藥，其 包括之化合物係(1R，2R)_2_[(3R)_經基…基]小(3 4_二 甲氧基苯乙氧基）-環己烧單鹽酸鹽，或其任何溶合物；斑醫 藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑组合，且進一步提供 一種製造此等組合物或醫藥之方法。 其他具體實施例中，本發明提供一種組合物或醫藥，直 包括之化合物係（1R，2R)-2-[(3R)_經基吼嘻。定基]小(3,4二 甲氧基苯乙氧基）-環己烧單鹽酸鹽，或其任何溶合物；與適 96158.doc -56- 1331993 量氣化鈉USP、擰檬酸USP、氫氧化鈉^^與注射用水usp 組合；且進一步提供一種製造此等組合物或醫藥之方7法。 其他具體實施例中，本發明提供一種組合物或醫藥，其 包括之化合物係（lR，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]Μ3 4 ^
甲氧基苯乙氧基）環己烧單鹽酸鹽，或其任冑溶合物’·與適 量氣化鈉USP、檸檬酸USP、氫氧化鈉NF與注射用水/usp 組合，所產生等張性靜脈内投藥用溶液中該化合物濃度為 母毫升pH約5.5之約40 mM檸檬酸鈉溶液中包含約2〇毫 克，且進一步提供一種製造此等組合物或醫藥之方法。
另-項具體實施例中，本發明提供—種組合物，其包括 與一種或多種惰性載劑、賦形劑與稀釋劑混合或結合之本 發明化合物’若需要時，可包含可視需要選用之成分。此 等組合物適用為例如：分析標準物’適合大量運輸之方式， 或醫藥組合物。本發明化合物之分析量很容易採用相關技 篇已知之祐準分析法與技術測定，且係習此相關技藝之人 士已知。本發Β月化合物之分析量通常在组合物總重量之 1重量/〇至約75重量％之間變化。惰性載劑包括任何不 會降解本發明化合物或與之共價反應之材料。合適惰性载 劑實例為水’水性緩衝液，# :彼等常用於高效液相層析 法(HPLC)者，有機溶劑如：乙腈、乙酸乙酯)、己烷，等等 (其適用於活體外診斷或分析，但典型地不適合投與值溫動 物)’與省藥上可接受之載劑，如：生理食鹽水。 医，此，本發明提供—種醫藥或獸醫學組合物（下文中簡稱 藥且。物）’其包含本發明化合物，與醫藥上可接受之裁 96158.doc -57- 1331993 劑、賦形劑或稀釋劑混合。本發明進一步提供一種醫藥組 合物，其包含有效量之本發明化合物，與醫藥上可接受之 載劑組合。 本發明醫藥組合物可呈任何可投與患部之組合物型式。 例如：組合物可呈固體、液體或氣體（氣霧劑）型式。典型投 藥途徑包括（但不限於）：經口、局部、非經腸式、舌下、直 腸、陰道與鼻内。非經腸式一詞用於本文中包括皮下注射、
靜脈内、肌内、硬臈外、胸骨内注射或輸液技術。本發明 醫藥組合物之調配法可使其中所含之活性成分在投與組合 物給患者時具有生體可利雜。投與患者之組合物可呈一 種或多種劑量單位’其巾例如：錠劑、膠囊或膜衣鍵可呈 單-劑量單位，而含化合物之氣霧劑容器中則可包含多個 劑量單位。 用於製備醫藥組合物之材料應為醫藥上之純材料，且為 ，毒性用量。本發明組合物可包括—種或多種已知具有特 疋所需效果之化合物（活性成分）。彼等f此相關技藝之人士 咸：解，醫藥組合物中活性成分之最佳劑量將依多項因素 決定。相關因素包括（但不限於）：個體種類（例如：人類）、 活性成分之特定型式、投藥方式、與所使用之組合物。 通常’醫藥組合物包括本文說明之本發明化合物，與— 種或多種制形成之混合物^㈣可為顆粒，因此組合物 可呈例如：錠劑或粉劑型式。載劑可為液體，因此所形成 組合物為例如：口服糖漿或注射液。此外，載劑可為氣體， 因此產生適用於例如：吸入投藥之氣霧劑組合物。 96l58.doc •58· 1331993 當計晝經Π投藥時，組合物最好呈固體或液體型式，立 中半固體、半液體、懸浮液與凝膠型式均包括在本文之固 體或液體型式中。 口服用固體組合物可調配成㈣H壓縮錠劑、丸 劑、膠囊、膜衣鍵、口香糖、a ΰ 脅糖扁片、糖錠，等等型式。此 等固體組合物典型地包含一錄七 ^ 3種或多種惰性稀釋劑或可食性 載劑。此外’可使用一種或多種下列輔劑：結合劑，如： 糖衆、金合歡膠、山梨糖醇、聚乙烯吼心定嗣、綾甲基纖 維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃考膠或明膠，與宜混 合物；賦形劑’如：㈣、乳糖或糊精；崩解劑如：藻酸、 _、Pdm〇ge1、玉米殿粉，等等；潤滑劑，如：硬脂 酸鎮或Sterotex ;填料，如.办丨址 ,Λ 呉竹如，礼糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸 弼、山梨糖醇、甲基纖維素，與其混合物；潤滑劑，如： 硬脂酸鎮、高分子量聚合物，如：聚乙二醇、高分子量脂 肪酸，如：硬脂酸1石' 濕化劑，如：月桂基硫酸酿納， 研磨劑二氧切膠體；甜味劑，如：魏或糖精， 調味劑，如.薄何、水揚酸甲醋或柳撥香料，與著色劑。 當組合物呈膠囊’例如：明膠囊型式時，其中除了上述 材料外，尚可包含液體载劑，如：聚乙二醇或脂肪油。 組合物可呈液體型式，例如：釘劑、糖聚、溶液'水性 或油性乳液或懸浮液，或甚至乾粉劑，其可在使用前先盘 水及/或其他液體介質重新組成。可使用液體之兩項實例為 口服或注射。當計畫口服時，較佳組合物中除了本化合物 外’尚可包含一種或多種甜味劑、增稠劑、防腐劑(例如： 96158.doc -59- 1331993 對經基苯甲酸烧基醋）、染料/著色劑與風味 劑）。計畫注射之組合物中，可包含 未 種或夕種界面活性 劑、防腐划(例如：對經基笨甲酸烷基醋)'濕化劑、句散劑、 ，浮劑(例如··山梨糖醇、葡萄糖或其他糖漿）、緩衝劑、安 定劑與等張性劑。乳化劑可選自： 醇醋。 印磷月曰或早油酸山梨糖 本發明液體醫藥組合物不論呈溶液、懸浮液或其他類似 型式，均可包括一種或多種下列辅劑：無菌稀釋劑，如. 注射用水、食鹽溶液，較佳為生理食鹽水、林格氏液 (Eger’s S〇luti〇n)、等張性氣化納、固定油類（如：合成之 單或二甘油酯，其可作為溶劑或懸浮劑）、聚乙二醇、甘油、 丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，如：苯甲基醇或對氧苯甲 酸"旨；抗氧化劑’如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉丨螯合劑， 如：乙二胺四乙酸；緩衝劑如：乙酸鹽、檸檬鹽或麟酸踏， 及調整張性之製劑，如：氣化納或右旋糖。非經腸式^ 劑可包埋在玻璃或塑膠製之安瓶、拋棄式針筒或多劑量瓶 中。生理食鹽水為較佳輔劑。注射用醫藥組合物為無菌較 佳。 計畫非經腸式或口服之液體組合物中之本發明化合物用 量應可得到合適劑量。典型地，組合物中本用量為至少 0.01%本發明化合物。當計畫經σ投藥時，本用量可在組合 物重量之(U至约7〇%之間變化。較佳口服組合物包含約4二。 至約50%活性胺基環己基㈣合物。根據本發明較佳組合。 物與製劑之製法使非經腸式劑量單位中包含〇 〇1至1〇。二 96I58.doc -60- ⑶丄993 $比活性化合物。 4藥 '、且σ物可供局部投藥，此時載劑宜包括溶液、 油《礼霜或凝膠基質。該基質可包含例如：—夕 =列物質:凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂徵、種 稀釋劑如：水與醇類’及乳化劑與安定 物 :::增_供局部投藥用。若計畫穿皮式投藥：:：: ^括穿皮式貼布或離子滲透裝置。局部 發明化合物嘈译可* , •亂物干本 比）。^農度了為約0.1至約25%_ (每單位體積重量 二例如:拴劑型式供直腸投藥，其將於直腸中 帛。直腸投藥用組合物可包含油性基質作為厶 適之無刺激性賦形劑 ' 可可奶油盘聚乙-i 質包括（但不限於）：羊毛脂、 以^ / 點蠟較適用於製備拴劑，苴中 以脂肪酸甘油酯與/或 r 嗲蝤麵咕# / 了奶油之混合物為合適之蠟類。使 :員炫化，授拌句散胺基環己基醚化合 熔化之均句混合物倒 6 τ丹將 至&且大小之模型中冷卻，然後固化。 種材料Β。括可修飾固體或液體劑量單位物理型式之各 種材科。例如··组Α 4 之材料。可形成^ 在活性成分周圍形成包衣 ^匕々之材料典型為惰性，可選自例如.糖 蟲膠與其他腸溶性包衣劑… 例如.搪、 囊或膜衣錠中。 4者’活性成分可包埋在明膠 固體或液體型式組A榀- ^ ^ ^ ,, ^ Μ 可匕括會與胺基環己基醚化合物 劑包括單株或多株 、/性成为。有此能力之合適製 柷體、蛋白質或微脂粒。 96I58.doc -6ί - 丄 本發明醫藥組合物可由翕能制曰h z J田軋態劑夏早位組成，例如：其可 呈氣霧劑。術語”氣露劑"音扣 孔務切意私多種具有膠體性質之系統至 由加壓罐組成之系統。可利 . π用液化氣體或壓縮氣體傳送， 或可利用配送活性成公夕人/ 成刀之《適幫浦系統傳送。本發明化合 物之氣霧劑可呈單相、镂知十_上/ 冑H相錢傳it活性成分。氣 =之傳送法包括必要之容器、活化劑、開關、小容器， 共同形成-套組。較佳氣霧劑可由習此相關技藝之 人士不需煩雜實驗即可決定。 不論固體、液體或裔艚刑4. , ^ 飞轧體型式，本發明醫藥組合物均可包 含一種或多種已知用於植、、w叙 於民/凰動物中調控離子通道活性或用 於活體外調控離子通道活 隹或用於治療與/或預防下列疾 病之藥劑：心律不整（自 (匕栝〜房7上心室節律不整與心室節律 不整）、心房纖維顫動、心金碰·从* ^ 至纖維顫動、心房撲動、心室撲 動、中樞神經系統疾病、 、 抽t 心企管疾病（例如：因血膽 固醇或三酸甘油酯升莴弓丨扣 开回引起之疾病）、腦或心肌絕血、高血 壓、長-QT症候群、中風、偟 偏碩痛、眼疾、糖尿病、肌肉病 變、貝克氏肌強直病、重;j. 置瓦肌無力、先天性肌強直病、惡 性體溫過高、血卸過高周期性癱瘓、湯姆森氏肌強直病、 ^體免疫病變、器官移植或骨趙移植中排斥移植物、心臟 衣竭、低jk壓、阿茲泡點 ^ 海默氏症、癡呆症與其他心智異常、 禿髮、性功能障礙、陪蓋、& 萎脫知鞘症、多發性硬化、肌萎 縮性側索硬化、癲癇性痙攣、 ^ 抑鬱症、焦慮症、精神分裂 症、巴金森氏症、啤吸病變、 襄纖維變性、氣喘、咳漱、 發炎、關節炎、過敏、屁生 床失不、應激性腸症候群與胃腸疾 96158.doc -62- 1331993 病’如：胃腸發炎與潰瘍或里他佐、由 ^ ^ 勿人八他疾病。本發明化合物亦可 併用其他已知可加強性慾、止痛或局部麻醉之藥劑。 組合物可採用相關醫藥技藝已知之方法製備。本發明胺 基環己基㈣合物可於醫藥上可接受之溶劑如：水或生理， 食鹽水中呈溶合物形式。戎去，士 nn ^次者，本發明化合物可呈游離鹼 或醫藥上可接受之鹽型式，如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、 擰檬酸鹽、富馬酿鹽 '曱確酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬 來酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、水楊酸鹽、琥⑽鹽、與相 關技藝已知之其他鹽類。應選擇適當鹽類來加強適當使用 模式（例如：口服或非經腸式投藥途徑）之本發明化合物之生 體可用率或安定性。 注射投藥用之組合物製法可組合本發明胺基環己基醚化 合物與水’及最好使用緩衝劑’以形成溶液。水為無菌無 熱原水較佳。可添加界面活性劑，促進形成均勻溶液或懸 浮液。界面活性劑為與胺基環己基醚化合物進行非共價交 互反應，以促進胺基環己基醚化合物於水性傳送系統中溶 修 解或均勻懸浮之化合物。由於根據本發明胺基環己基醚化 合物可呈疏水性，因此本發明水性組合物中應包含界面活 性劑。其他注射用載劑包括（但不限於）：無菌無過氧化物之 油酸乙醋、脫水醇類、丙二醇，及其混合物。 適合注射液之醫藥辅劑包括安定劑、溶解劑、緩衝劑與 黏度調節劑。此等輔劑實例包括乙醇、乙二胺四乙酸 (EDTA)、酒石酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑與高分子量聚 : 壤氧乙烧點度調節劑。此等醫藥調配物可經肌内、硬膜外、 ， 96l58.doc -63· 腹膜内或靜脈内注射。 效二:::用”治療心律不整"指心律不整之療法。採用有 發明組合物來治療值溫動物，如：人類之心律不 整。投與有效量抗心律不整劑之方法係相關技藝已知，且 包括叙與口服或非經腸式劑型。此等劑型包括(但不限於 非經腸式劑型。此等型包括（但不限於）：非經腸式溶液、錠 劑、膠囊、持續釋放式植入物與穿皮式傳送系統。通常， 以口服或靜脈内投藥法較適用於某些治療法。劑量 頻率之選擇應使藥劑達有效濃度，且不會出現有害影塑’。、 一般劑量範圍為約0.01至約⑽毫克/公斤/天，典型為約^ 至10毫克/公斤，其中經口或靜脈内投藥產生抗心律不整效 果或其他醫療用途。 本發明組合物之投藥法可併用其他藥劑投藥。例如：若 化合物具有不期望之類鴆片活性時，可能需投與類鹤片類 抗劑納洛松⑽。XQne)。納洛松（nal_e)可榻抗所投血化 合物之類鵪片活性’不會出現干擾抗心律不整活性之不良 反應。另-項實例中’本發明胺基環己基醚化合物可與^ 上腺素共同投藥，以誘發局部麻醉效果。 其他組合物 本發明亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，其中包括 種或多種如上式化合物。該套組亦包括說明醫藥組合物 於調控離子通道活性、治療心律不整或產生止痛與/或局部 麻醉效果，及本文所揭示其他用途之說明書。較佳者，商 品包裝將包含一個或多個單位劑量之醫藥組合物”列如： 96158.doc -64 - 1331993 此等早位劑s應足以製備靜脈注射劑。習此相關技藝之人 士咸了解’對光及/或空氣敏感之化合物可能需要特殊包裝 與二或調配。例如：可採用不透明包裝及/或密封包裝，阻隔 空氣接觸，及/或使用合適包衣或賦形劑調配。 藥理方面 其他具體實施例中’本發明提供—種或多種本發明化合 物，如··彼等根據式（ΙΑ)、（IB)、（IC)、（ID)或㈣化合物， L' + ^物' ^藥上可接受之鹽、酉旨、酿胺、複合物、整 合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異構物、結 晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對 映異構物、非對映異構物與幾何異構物，與其混合物；或 包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或醫藥， 用於調m動物之離子通道活性或於活體外調控離子通 道活性之方法。本具體實施例其他方面，接受調控離子通 道活性之恆溫動物為哺乳動物；—方面，該恆溫動物為人 類；一方面，該恆溫動物為農場動物。 其他具體實施例中’本發明提供—種或多種選自下列各 物組成之群中之化合物：
氧基本乙氧基）_環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物； - D (UMRVdSJSW-WR)-經基。比咯啶基]小（3,4·二甲氧基 苯乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物/ 〇R，2R)/(1 8,2扑2_[(38)-經基。比咯啶基]小(3，心二°甲氧基 96158.doc •65· 1331993 笨乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽， (lR，2R)-2-[(3R)·羥基吼洛'^°冷&物； 令疋丞]-l-(3,4-二甲氧A笼 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物土 氣 (IRJRRWS)-經基。比n各咬基]小(3,4_二甲氧基“ 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物广乙氧 (ISJSW-^R)-經基吼咯啶基]1(3,4二甲氧美“ 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物^乙氧 (1S，2S)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基]_1(3,4•二甲氧基笨 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； 氧 (lR，2S)-2-[(3R)·經基吼咯啶基]小（3,4_二甲氧基笨 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. 氧 (lR，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4二甲氧基苯乙 基）-環己烷游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基Η(3,4二甲氧基笨乙_ 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. _ (1S，2R)-2-[(3S)-經基吼咯啶基]七（3,4二°甲氧基笨乙 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物^ 氧 (lR,2S)/(lS,2R)-2-[(3R)/(3S)-經基。比略咬基]](3 4 _ 氧基笨乙氧基）-%己坑游離驗或其任何鹽，或其任何六八 物； 合0 或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或醫 藥’其係用於調控怪溫動物之離子通道活性或於活體外調 控離子通道活性。 本具體實施例一方面，接受調控離子通道活性之恆溫動 96158.doc -66- 1331993 物為哺乳動物；一方面，該恆溫動物為人類；一方面，兮 怪溫動物為農場動物。 如本發明所揭示者’多種心臟病可利用一種或多種本發 明化合物治療與/或預防，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（ic)、 (ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、 醯胺 '複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、 幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥， 包括其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 與其混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之 組合物或醫藥。此等本發明化合物為離子通道調控化合 物，可以單純使用或併用另一種或多種可選擇性調控某些 離子電流之化合物。離子電流在本文中一般指心臟電流， 更明確言之為鈉電流與提早再極化電流。 提早再極化電流相當於彼等在膜電壓去極化後迅速活化 :心臟離子電流.，造成細胞再極化。許多此等電流為軒電 流，可包括（但不限於）：瞬時外向電流，如：Κν42與 Κν(3 ’及超快速延遲整合電流（D，如：“μ、κνι.4與 超决速延遲整合電流（I]Cur)亦稱為^亦說明第二 種與鈣相關之瞬時外向電流（Itc>2)。 采用本發月/α療與/或預防之心臟病包括（但不限於）： 各種心血管疾病。 、可彳木用本發明治療與/或預防之心臟病可包括（但不限 律不整，& :各種心房與心室節律不整，例如：心 房’截維顦動 '心房撲動、心室纖維顫動、心室撲動。 96I58.doc 1331993 —項具體實施例中，本發明提供__種離子通道調控化纟 · 物’其可用於選擇性抑制心臟提早再極化電流與心臟鋼f . 流。 * 人另一項具體實施例中，本發明提供一種離子通道調控化· 口物’其可用在心臟出現"致心律不整受質"時，選擇性抑 制心臟提早再極化電流與心臟鈉電流。"致心、律不整受質" 之特徵為縮短心臟作用電位期與/或改變作用電位形態、提 早之作用電位、高心跳速率’且亦包括增加作用電位之帛 之時間變異性’與提高因絕血或發炎引起之心臟環境酸 度。此等變化可出現在心肌絕血或發炎之病症中，與彼等 在心律不整發作之前之狀況中，如：^纖維顏動。 其他具體實施例中’本發明提供—種調控怪溫動物之離 子通道活!生之方法’其包括對有此需要之但溫動物投與有 效里之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（⑷、 ⑽、（1C)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 受之鹽、醋、醯胺、複合物、整合物、立體異構物、立體鲁 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體貫:¾例中’本發明提供—種於活體外調控離子 通道活性之方法’其包括於活體外投與有效量之—種或乡 ' 種本發明化合物，如··彼等根據式（IA)、（ib)、（ic)、（m): 或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、§旨、酿胺、. 96158.doc • 68 · 1331993 複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何 異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括 其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其 混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之心 物或醫藥。 、σ 其他具體實施例中，本發明提供—種阻斷/抑制怪溫動物 之離子通道活性/傳導性之方法，其包括對有此需要之怪溫 動物投與有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根 據式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)或㈣化合物，或其溶八物、醫 藥上可接受之鹽、冑、酿胺、複合物、f合物、立體異構 物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代 謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對 映異構物與幾何異構物’及其混合物；或包含該化合物或 含上述化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中’本發明提供一種於活體外阻斷/抑制 離子通道活性/傳導性之方法，其包括於活體外投與有效量 之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（ia)、㈣、 (1C)、(ID)或(IE)化合物其溶合物、醫藥上可接受之鹽、 酿、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體異構：混 口物4何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或 前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異 構物’及其混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混 合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供—種調控恆溫動物之狎 96158.doc -69. 1331993 離子通道活性之方法，其包括對有此需要m動物投與 有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式㈣、 (IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 又之鹽、S曰、醮胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性溫合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。
其他具體實施例中，本發明提供一種調控怪溫動物電廣 閘控之卸離子通道活性之方法，其包括對有此需要之㈣
動物投與有效量之一種或多種本發明化合物，如：彼等根 據式（IA)、（IB)、(IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫 藥上可接受之鹽' S旨、醯胺、複合物、螯合物、立體異構 物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代 謝物、代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對 映異構物與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或 含上述化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種調控恆溫動物心臟 鈉電流活性之方法，其包括對有此需要之恆溫動物投與有 效里之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（ia)、 (IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 文之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物 '結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 96158.doc -70- 與戎何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種調控恆溫動物心臟 提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之方法，其包 括對有此需要之恆溫動物投與有效量之一種或多種本發明 化合物’如：彼等根據式（IA)、（IB)、（1C)、（ID)或（IE)化合 物化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、酿胺、 複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何 異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括 其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其 混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合 物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種阻斷/抑制恆溫動物 心臟提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之方法， 其包括對有此需要之恆溫動物投與有效量之一種或多種本 發明化合物，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（ic)、（ID)或（IE) 化合物’或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複 合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異 構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其 單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混 合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物 或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種阻斷/抑制負責恆溫 動物心臟提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之心 96158.doc -71 - ^31993 :離子通道之方法’其包括對有此需要之值溫動物投盘有 ，置之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式㈤、 B)、(IC)、(ID)或(IE)化合物，或其溶合物、冑藥上可接 受之鹽、自旨、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代 謝前體或前藥’包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供—種在恆溫動物之心臟 中出現致心律不整受質之情況下，阻斷/抑制妹溫動物心 臟提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之方法，其 包括對有此需要之怪溫動物投與有效量之—種或多種本發 明化合物，如··彼等根據式（IA) ' (IB)、（IC)、（id)或（ie) 化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、冑、醯胺、複 合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、幾何異 構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥，包括其 單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物，及其混 合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物 或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種在恆溫動物之心臟 中出現致心律不整受質之情況下，阻斷/抑制負責恆溫動物 心臟提早再極化電流與心臟鈉電流離子通道活性之心臟離 子通道方法，其包括對有此需要之恆溫動物投與有效量之 一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（IA)、（IB)、（IC)、 96158.doc -72- (ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上可接受之鹽、酯’ 醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體異構性混合物、 幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、代謝前體或前藥， 包括其單離之對映異構物、非對映異構物與幾何異構物， 及其混合物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之 組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明所提及心臟提早再極化電流 包括在膜㈣去極化後迅速活化之心臟離子電流，造成細 胞再極化。 其他具體實施例中，本發明提及之心臟提早再極化電流 包括瞬時外向卸電流（It。)及/或超快速延遲整合電流 其他具體實施例中，本發明提及之心臟瞬時外向卸電流 (it〇)及/或超快速延遲整合電流（lKur)包括至少一種KM』、 Κν4·3、Kv2.1、Kvl.4與Kvl.5電流。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防伎溫 動物心律不整之方法’其包括對有此需要之恆溫動物投盘 有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式（ia)、 ⑽、⑽、（m)或⑹)化合物，或其溶合物、醫藥上可接 受之鹽、醋、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、立體 異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型'代謝物、代 謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構物 與幾何異構物’及其混合物；或包含該化合物或含上述化 合物之混合物之組合物或醫藥。 另一項具體實施例中，本發明袒也 赞明k供一種治療與/或預防恆 96158.doc -73- 溫動物之心房節律不整之方法，其包括對有此需要之但溫 動物投與有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根 據式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)或㈣化合物或其溶合物醫 藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物、螯合物、立體異構 物、立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代 謝物、代謝前體或前藥；包括其單離之對映異構物、非對 映異構物與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或 含上述化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防惶溫 動物。至郎律不整之方法’其包括對有此需要之恆溫動物 投與有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據式 (IA) (IB) (1C)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上 可接受之鹽、醋、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型'代謝物、 代謝前體或前藥’包括其單離之對映異構物、非對映異構 物與幾何異構物’及其混合物；或包含該化合物或含上述 化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防怪溫 動物之心房纖維顫動之方法，其包括對有此需要之值溫動 物技與有效里之-種或多種本發明化合物，如：彼等根據 式（A) (IB) ' (1C)、（id)或（ιέ)化合物，或其溶合物、醫藥 上可接叉之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構 96l58.doc -74- 1331993 物與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述 化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防恆溫 動物之心室纖維顫動之方法，其包括對有此需要之恆溫動 物投與有效量之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據 式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥 上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構 物與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述 化合物之混合物之組合物或醫藥。 另一項具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防恆 溫動物之心房撲動之方法，其包括對有此需要之恆溫動物 投與有效量之一種或多種本發明化合物，如··彼等根據式 (IA)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上 可接受之鹽、酯、醯胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對映異構 物與幾何異構物，及其混合物；或包含該化合物或含上述 化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防恆溫 動物之心室撲動之方法，其包括對有此需要之恆溫動物投 與有效量之一種或多種本發明化合物，如：彼等根據式 (IA)、（IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或其溶合物、醫藥上 96158.doc -75- 1331993 可接受之鹽、s旨' 酿胺、複合物、螯合物、立體異構物、 立體異構性混合物、幾何異構物、結晶或非晶型、代謝物、 代謝前體或前藥，包括其單離之對映異構物、非對 物與幾何異構物，及其混合物；4包含該化合物或含上述 化合物之混合物之組合物或醫藥。 其他具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防怪溫 動物之心律不整之方法’其包括對有此需要之怪溫動物投 〇有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等選自下列 各物組成之群中之化合物： ⑽州⑽圳刊卿⑽.經基料咬基㈣以二曱 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物； / σ 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽广 ⑽_S’叫2-[叫經基。比㈣基州^；物氧基 苯乙氧基)環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]_1(3,4二甲氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基）+ (3 4二曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (1 S，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]小(3,4二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]·1(3,4-二甲氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物^ 96158.doc -76- 1331993 (111，28)-2-[(3尺)-羥基吡咯啶基1 谷哫丞』小（3,4-二曱氧基笨乙氧 基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 (lR，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶 ° ， 丞各啶基]-1-(3,4·二曱氧基苯乙氧 基）·環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3R)-經基_咬基η (3,4二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3S)-經基吡咯啶基]小（3,4_二甲氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lRJSVdSJRP-WRVQs)·經基 0比〇各咬基 η_(3,4_ 二甲 氧基苯乙氧基）.環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合 物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之也合物或 醫藥。 口 另-項具體實施射，本發明提供—種治療與/或預防怔 溫動物之心房節律不整之方法包括對有此需要之恆溫 動物投與有效量之一種或多種本發明化合物，如；彼等選 自下列各物組成之群中之化合物： (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)/(3S)-·基 〇比咯啶基]小（3,4 二甲 氧基苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶a 物； '合〇 (lRJRVdSjyj-WR)-羥基吡咯啶基]小（3,4•二甲氧基 苯乙氧基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3S)-羥基 D比咯啶基]小(3 4 二^ 氧武 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物土 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基η比咯啶基]小(3,4二甲氧義笨 ^ 96158.doc -77- 1331993 基)-環己烷游離鹼或其任何鹽’或其任何溶合物； (1R’2R)-2_[(3S)_經基°比B各。定基]小(3,4·/甲氧基苯乙最 基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (1S，2S)-2-[(3R)-經基n比咯啶基Η·(3,4_二甲氧基笨 基）-環己烧游離㈣其任何鹽’或其任何溶合物； (1S，2S)-2-[(3S)-羥基响咯啶基]小(3,4•二甲氧基 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，《其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3R)-經基吼略咬灰1 / 谷足基]小（3,4-二曱氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3S)-經基 η比 π各咬美ζ 谷啶基]-1-(3,4-二曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基] J 曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3S)-經基吼咯啶基]_1(3,4_二曱氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物^ (lRJ2S)/(lS52R).2-[(3R)/(3S)-M^〇tb^^^].1_(354.^f 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物；或包含該化.合物或含上述化合物之混合物之組合物： 醫藥。 另-項具體實施例中，本發明提供—種治療與/或預防怪 溫動物心室節律不整之方法，其包括對有此需要之怔溫動 物投與有效量之-種或多種本發明化合物，如：彼等選自 下列各物組成之群中之化合物： (1R，2R)/(1S，2S)-2-[⑽/(3S)_經基 定基]小Μ 二曱 96I58.doc •78- 1331993 氧基本乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何六人 物； (IReRVUSJWJ-tpR)-羥基吡咯啶基]小（3,4_二曱氧美 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物 經基D比咯啶基h_(3,4^甲氧基 苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物;土 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]小（3,4二甲氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物. — (lR，2R)-2-((3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4•二甲氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. 氧 (lS，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基H_(3,4二甲氧基笨乙氧 基）-環己院游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基Η_(3,4二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物·， — (1R，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]小(3,4二甲氡基苯乙氧 基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3S)-羥基D比咯啶基]小（3,4二甲氧基苯乙 基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； — (1S，2R)-2-[(3R)-經基吼.定基叫3,4·:甲氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (1S，叫2_[(3S)_經基料咬基]小(M二曱氧基笨乙氧 基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； 基 定基]小(3,心二甲 氧基苯乙氧基）·環己烧游離驗或其㈣鹽，或其任何溶合 96158.doc -79· 1331993 物； 或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或醫 藥。 另-項具體實施例中，本發明提供—種治療與/或預防怪 溫動物之心房纖維顫動之方法’丨包括對有此需要之恆溫 動物投與有效量之-種或多種本發明化合物，# :彼等選 自下列各物組成之群中之化合物： (1^2^/(18528)-2-[(3^/(38)-^^^^^^]_]_(3 4_ ^ 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶人 物； /。 (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)-經基吼咯啶基]小（3 4_二甲氧義 苯乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S)-^ 基。比咯啶基]1(3,4 二甲氧美 苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物广 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]小 、—甲氧基笨乙氣 基）-環己炫游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； 基^各π定基η_(μ•二甲氧基苯 基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物广 (lS，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯。定 基）-環己烧游離驗或其任何鹽， 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 或其任何溶合物； (lS，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶 基）-環己院游離驗或其任何鹽， (lR，2S)-2-[(3R)-羥基。比咯。定 基）-環己烧游離驗或其任何鹽， 基 Η-(3 ，4·二甲氧基苯乙氧 或其任何溶合物； 基]小（3,4-二曱氧基苯乙氧 或其任何溶合物； 96158.doc •80- 1331993 (1R，2S)-2-[(3S)-經基〇比略咬基]小（3,4_二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物·" (lS，2R)-2-[(3R)-經基吡咯啶基]小（ 一 f軋基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lS，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]]# ，-—甲氧基苯乙氧 基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lR,2S)/(lS,2R)-2-[(3R)/(3S)-M ^ 〇tL ^ ^ & ].1_(3 4 ^ f 氧基苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何 ’ u意’或其任何溶合 物；或包含該化合物或含上述化合物之現合物之組合物或 醫藥。 另一項具體實施例中，本發明提供一 狄供種治療與/或預防恆 溫動物之心室纖維顏動之方法，纟包括對有此 動物投與有效量之-種或多種本發明化合物，心彼等二 自下列各物組成之群中之化合物： (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)/(3S)·經基 口比㈣基]1(3,4_二甲 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何：合 物； '合口 (1R,2R)/(1S，2S)-2_[(3R)，基。比咯啶基]卜⑽·二曱氧美 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物. (111，211)/(^23)-2-[(33)-羥基吡咯啶基]_1_(3,4_二°甲氧基 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2R)-2-[(3R)_羥基。比咯啶基η”〆二曱氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物 (lR，2R)-2-[(3S)-經基吼》各咬基]·叩/•二甲氧基苯乙氧 96158.doc -81 · 1331993 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (1S，2S)-2-K3R)-經基。比略。定基]小（3小二°甲氧基笨乙 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2S)-2-[(3S)-經基吨咯啶基]小（3,二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物. _ (1R，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基^…水二0甲氧基苯乙氧 基）-環己烷游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. _ (1R，2S)-2-[(3S)-經基吼嘻咬基]_ι·(3,4< °甲氧基苯乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lS，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]小（3,4二甲氧基苯乙 基）-環己烧游離鹼或其任何鹽’或其任何溶合物. _ (lS，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4_二曱氧基苯乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (1R，2S)/(1 S，2R)-2-[(3R)/(3S)-經基。比 π各咬基]1(3 4 二甲 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物： 醫藥。 一 另一項具體實施例中，本發明提供-種治療與/或預防恆 溫動物之心房撲動之方法’纟包括對有此需要之值溫動物 投與有效量之-種或多種本發明化合物如 各物組成之群中之化合物： "ΙΤ (IWRVUSJsw^r^s)·經基 D比略咬基]_1(3 4 二甲 氧基苯乙氧基）·環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合 物； 96158.doc -82- 1331993 (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)-經基吼咯啶基]小* 二甲 苯乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物/ (lR’2R)/(lS’2S)-2-[(3S)-經基吼咯啶基]小⑽二甲氧 笨乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物基 (lR，2R)-2.[(3R)m * 心定基 Η·(3,4_二 y 氧基笨乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. 氧 (lR，2R)-2-[(3S)-經基吼咯啶基]小（3,4_二甲氧基笨 基）_環己院游離驗或其任何鹽’或其任何 "
〇S，™-經基。…基]-,(3二 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶人物. ％ 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物· (lR，2S)-2-[(3R)-·基〇比咯啶基Η·(3 4_:曱氧基苯 基）-環己烧游離驗或其任何鹽’或其任何溶合物； (lR，2S)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4_二曱氧基笨乙一 基）-環己炫游離驗或其任何鹽’或其任何溶合物； 氣
(lS，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基Η_(3,4_二甲氧基笨乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物^ _ (ISJR”-’羥基吡咯啶基]小(3,4二曱氧基笨乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)/(lS，2R)-2-[(3R)/(3S)-羥基吡咯啶基]1(3,4 二甲 氧基苯乙氧基)-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合 物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或 醫藥。 96158.doc -83- 1331993 另-項具體實施例中，本發明提供一種治療與/或預防值 溫動物之心室撲動之之方法，其包括對有此需要之恆溫動 物投與如：彼等選自下列各物組成之群中之化合物： (iRJRVdSJSM-WRVGS)-經基吼咯啶基]_1(3 4 二甲 氧基苯乙氧基)-環己烷游離驗或其任何鹽，或其任何二 物； 〇 (1R，2R)/(1S，2S)_2-[(3R)-經基吡咯啶基]小(3,4二曱氧義 笨乙氧基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物/ (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S)-羥基吼咯啶基]小(3,4_二甲氧基 苯乙氧基）-環己烧游離驗或其任何鹽，一戍其任何溶合物； (1R，2R)-2_[(3R)-經基料啶基]+ (3,4_二甲氧基笨乙氧 基）-環己院游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lR’2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基Η、（3,4二曱氧美苯乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物^ (lS，2S)-2-[(3R)-經基D比咯啶基]七（3,4_二甲氧基苯乙 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lS，2S)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基Η 1，4 一甲氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽’或其任何溶合物. (lR，2S)-2-[(3R)-經基D比略咬基]句，4_二甲氧基 基）-環己烧游離驗或其任何鹽’或其任何溶人物. 乳 (1R，2S)-2-[(3S)-經基。比B各咬基H_(3,4_: °甲氧基 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物. (lS，2R)-2-[(3R)-經基哎 „各。定基]小(3,4_二？1 基）-環己烷游離鹼或其任何鹽，或其任何溶合物^ 氧 96158.doc -84- 丄川993 (lS，2R)-2-[(3S)-羥基"比咯啶基]小（3 4·二曱氧基苯乙氧 基）-環己烧游離驗或其任何鹽，或其任何溶合物； (lR，2S)/(lS，2R)-2-[(3R)/(3S)-羥基。比咯啶基]小(3 4 二甲 · 氧基本乙乳基）-環己烧游離驗或其任何鹽’或其任何溶合 ， 物；或包含該化合物或含上述化合物之混合物之組合物或 醫藥。 如上述，本發明提供一種於活體外與活體内利用上述化 合物之方法。一項具體實施例中，於活體外與活體内阻斷 離子通道如：心臟钟通道。 . 離子通道為恆溫動物如：哺乳動物之細胞中獨特之膜蛋 白質。其重要之生理角色包括控制通過膜之電位、媒介離 子與液體平衡、促進神經肌肉與神經元傳遞、迅速之穿膜 訊號轉導、及調節分泌與收縮。 因此，可調控離子通道之活性或功能之化合物即適用於 治療與/或預防多種因離子通道功能缺陷或不當所造成之 疾病或病變。已發現本發明化合物在活體内與活體外具有 _ 顯著之調控多種離子通道活性之活性。 一項具體實施例中，本發明提供一種本發明化合物或含 该化合物之組合物’其係用於恆溫動物中調控離子通道活 I1生或於活體外調控離子通道活性。有些可接受本發明化合 物組0物與方法调控之離子通道為各種钟與納通道。此 等钟與納離子通道可經電壓活化（亦稱為電壓閘控）或配位 體活化（亦稱為配位體閘控），且可能出現在心臟與/或神經 元糸統化中。 、 96158.doc •85- 1331993 一項具體實施例中，本發明提供一種本發明化合物，如： 彼等根據式（ΙΑ)、（IB)、（1C)、（1〇)或（1£)化合物，或含該化 合物之組合物，其係用於調控恆溫動物之離子通道活性或 用於活體外調控離子通道活性之方法，其中該離子通道相 ¥於些負貝一種或多種提早再極化電流之心臟及/或神 經元離子通道，包括彼等在膜去極化後迅速活化之電流及 造成細胞再極化之電流。 本發明另一項具體實施例中，上述提早再極化電流包括 瞬時外向鉀電流（心臟之It。或神經元之Ia)與/或超快速延遲 整合電流（IKur)，且包括至少一種Κν4·2、Kv4.3、Kv2.1、 Κν1·4與 Kvl.5 電流。 另一項具體實施例中’本發明提供一種本發明化合物， 如•彼等根據式（IA)、（IB)、（1C)、（ID)或（IE)化合物，或含 該化合物之組合物，其係用於調控恆溫動物之離子通道活 性或用於活體外調控離子通道活性之方法，其中該離子通 道相當於一些負責Kvl.5電流之心臟或神經元離子通道。 另一項具體實施例中’本發明提供一種本發明化合物， 如：彼等根據式（IA)' (IB)、（IC)、（ID)或（IE)化合物，或含 該化合物之組合物，其係用於調控恆溫動物之離子通道活 性或用於活體外調控離子通道活性之方法，其中該離子通 道相當於一些負責Kv4.2電流之鉀通道。 此外’電壓活化之鈉離子通道包括Nav卜Nav2或Nav3系 列，且可出現在心臟、神經元、骨路肌、中柩神經與/或周 邊神經系統（例如：hHINa)。 96158.doc -86- 單離之人類心房肌細胞之離子通道上研究心臟鈉通道 時：本發明化合物已顯示可隨頻率變化阻斷心臟鈉通道。 匕等研九中，在快速刺激期間，使鈉阻斷提高數倍時，可 在加快之刺激速率下觀察到加強阻斷之心臟納通道。此等 方法已用於設計模擬纖維顫動期間之短期恢復時間期。 如上述，離子通道活性之調控法可用於（但不限於广阻 斷或抑制通過離子通道之電流傳導性。 因此：本發明提供一種治療罹患疾病或病症之恆溫動物 之疾病或病症之方法’及/或預防恆溫動物發生疾病或病症 之方法’纟中對有此需要之恆溫動物投與醫療有效量之本 土月化口物，或含本發明化合物之組合物。可利用本發明 化S物組合物與方法之有些疾病與病症如下：心律不整， 包括心房/上心室節律不整與心室節律不整、心房纖維顫 動、心至纖維顫動、心房撲動、心室撲動、中樞神經系統 疾病抽搐、心血管疾病（例如：因血膽固醇或三酸甘油酯 升间引起之疾病）、腦或心肌絕血、高血壓、長-QT症候群、 中風、偏頭痛、眼疾、糖尿病、肌肉病變、貝克氏肌強直 病、重症肌無力、先天性肌強直病、惡性體溫過高、血鉀 過尚周期性癱瘓、湯姆森氏肌強直病、自體免疫病變、器 官移植或骨髓移植中排斥移植物、心臟衰竭、低金壓、阿 茲海默氏症、癡呆症與其他心智異常、禿髮、性功能障礙、 陽萎、脫髓鞘症、多發性硬化、肌萎缩性側索硬化、癲癇 性痙攣、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、巴金森氏症、呼 吸病變、囊纖維變性、氣喘、咳嗷、發炎、關節炎、過敏、 96158.doc -87- 比1993 片失不應激性腸症候群與胃腸疾病，如：胃腸發炎與产 瘍。 ’、/Λ 此外’本發明提供—種於值溫動物體内產生止痛或局部 麻Sr效果之方法，其包括對有此需要之惶溫動物投與有效 里之本發明化合物或含該化合物之醫藥組合物。此等方法 可用於解除或阻斷痛感。 本叙明並提供一種加強恆溫動物性慾之方法，其包括對 有此需要之恆溫動物投與有效量之本發明化合物或含該化 口物之醤藥組合物。此等組合物與方法可用於例如： 性功能障礙，例如：男性陽萎與/或加強沒有性功能障^之 患者之性愁。另-項實例中，可對公牛（或其他用於配種之 牲畜）投與醫療有效量，供促進提高射精量，其中可收 射出之精子，並儲存，需要時可供雌乳牛受孕，促進繁殖。 、此夕卜本發明提供-種活體外測定法，其中由包含離子 通道之製劑與有效量之本發明脸其严口甘 心不赞明胺基核己基醚化合物接觸。 巴έ心臟銅通道與/每心臟細，基 ㈣置M 臟卸通道之合適製劑包括自心臟 a… 脊之、，田肊株。其接觸步驟包括例如： 由離子通道與化合物於可使 ^主 仗化σ物調控通道活性之條件下 培養一段充份時間。 本發明組合物之投藥法可併 如上… J併用其他樂劑之投藥法進行。 例如.右化合物具有不期望 類雉κ掷η, 1鴉片活性時，可能需投與 類鴉片擷抗劑納洛松（nal〇x〇n 所浐盥外人札, 4洛松（naloxone)可擷抗 所技與化合物之類鴉片活性， μ.^,.^ ν 个^出現干擾抗心律不整活 J·生之不良反應。另—項實例中， 月知基ί衣己基謎化合 96158.doc •88- 1331993 物可與腎上腺素共同投藥，以誘發局部麻醉效果。 為了分析化合物是否具有本發明所需之醫藥活性，可進 系列試驗。所採用之正確試驗將依所需之生理反應而 疋。已公開之文獻包括數種測試電位醫療劑效力之方法， 且彼等方法可用於本發明化合物與組合物。 例如4療或預防心律不整時，進行—系列四項試驗。 ”中第-項試驗，以每5分鐘提高一次劑量(各劑量加倍)之 本發明化合物經靜脈内輸液給清醒大老鼠。連續測定化合 物對血壓、心跳速度與ECG之影響。逐漸提高劑量，直到 出現不良副作用為止。在呼吸系統、中枢神經系統或心血 管糸統上觀察與藥物相關之不良副作用。本試驗可顯示該 化合物是否調控納通道與/或鉀通道活性，並提供有關急性 毒性之資訊。當ECG之P_R間隔拉長及QRS加寬時，表示納 通道阻斷。鉀通道阻斷則拉長ECG中之q_t間隔。 第二項試驗涉及以輸液方式投與化合物至經戊巴比妥麻 醉之大老鼠’其中依據下文中詳細說明之方法，在左心室 進行電方形波刺激^此方法包括決定誘發期前收縮與心室 纖維顫動之閥值。此外，採用單一外加電擊⑷啦伽㈣ 技货刀析反彻期。此外並s己錄對血麗、心跳速率與之 影響。本試驗中，納通道阻斷劑應會改變第一項試驗中之 ECG。此夕卜，納通道阻斷劑亦提高誘發期前收縮與心室纖 維顫動之閥值。當腦之反抛期提高及QT間隔加寬時，表 示阻斷鉀通道。 第項4驗涉及由單離之大老鼠心臟曝露到逐街提高漠 96l58.doc -89- 1331993 度之化合物中。在不同化合物濃度之存在下，記錄所單離 心臟之心室壓力、心跳速度、傳導速率與Ecg ^該試驗證 明對心肌之直接毒性效應。此外，在刺激絕血之條件下， 確認化合物之作用選擇性、強度與效力。在本試驗中有效 之濃度應在電生理試驗中亦有效。 第四項試驗為預測化合物在麻醉之大老鼠中，對抗冠狀 動脈閉鎖所誘發心律不整之抗心律不整活性。良好之抗心 律不整化合物應在對正常條件下之ECG、血壓或心跳速度 影響最小之劑量下具有抗心律不整活性。 上述所有試驗均採用大老鼠組織進行。為了確保化合物 之作用不僅針對大老鼠組織，進一步於狗與靈長類上進行 試驗。為了分析於狗活體内可能產生之鈉通道與鉀通道阻 斷作用，測試化合物對ECG、心室心外膜傳導速率及對電 刺激反應之影響。打開麻醉後之狗胸膛，露出左心室心外 膜。除去心包後，在左心室心外膜表面上縫上記錄/刺激電 極。採用此系列及合適刺激法，分析通過心外膜之傳導速 率及對電刺激之反應。此資料配合ECG之測定，即可分析 是否出現鈉與/或鉀通道阻斷性。如同第一項大老鼠試驗， 以一系列逐漸提高劑量之大丸劑投與化合物。同時分析化 合物對狗之心血管系統可能產生之毒性效應。 亦對完整之麻醉猴子（Macaca faSCicularis)分析化合物對 ECG與党到電刺激後反應之影響。此預備試驗中，在麻醉 猴子體内適當插入血壓導管與ECG電極。此外，將刺激電 極與單相作用電位電極共同置於右心房與/或心室上。如上 96158.doc 述試驗之說明，ECG與電刺激對化合物之反應顯示可能出 現納與/或卸通道阻斷性。單相作用電位亦顯示化合物會擴 乍用電位，應為鉀通道阻斷劑之作用所致。 ’、 ,^一項與舒緩或預防錢之實财，進行下試驗。為了 測疋本發明化合物對突然痛感之動物反應時，以加裝 =碩之重7.5克針筒刺在天竺鼠⑽心ρ〇Γ“Πιι_過毛之 ==後經皮下投與足量⑼微升，1Q毫克/毫升）生理食 :=，至皮膚出現氣泡為止，分析其效應。每次試驗 3於氣泡之中心區域及苴用，喜 域其周邊進订，以觀察試驗溶液自投 ^擴散效果。若試驗動物因刺激而出現畏縮時，則表 ' P斷'疼痛。在投藥後每間隔8小時或更久後進行試 物質查氣泡形成之位置’觀察因局部投與試驗 於製備試驗溶液之媒劑是否造成皮膚異常。 除：：：例係供說明’未以任何方式加以限制。實例中， :非另有說明，否則起始物來自習知之供應商，例如： 二化學公司(Milwaukee，WI)，且為標準級數與。 乙基，均指乙，;，’h·，，指你 比、p!層析法’ ”v/v"指每份體積之體積數；及比例為重量 比，除非另有說明。 實例1 (1R’2R)-2-[(3R).經基吼。各。定基]_ 環己燒單鹽酸鹽（化合㈤） 甲氧基本乙氡基） 本文所說明化合物】製法之反應圖示於圖卜 中間物製法 · 96I58.doc -91 · 1331993 N-第三丁氧基羰基-3R-°比咯啶醇（1R) 在冷卻（0°C)之含（尺)小°比洛咬醇（20.6克，236毫莫耳； Omega目錄#HP-2113)之無水THF (8〇〇毫升）溶液中滴加二 石反酸二第二丁酷（56_7克’ 260毫莫耳’ Aldrich公司目錄# 20,524-9)之THF(200毫升）溶液中，所得溶液於室溫下搜掉 18小時。反應混合物真空濃縮’透明黃色殘質經短柱真命 蒸餾’產生1R (42克，產率95%)之透明無色油狀物，靜置 時會結晶。 特性：Rf 0.58 (CHCl3-MeOH，4 : 1，v/v)，NMR (200 MHz, CDC13) (5 4.4 (br s, 1H)5 3.5-3.2 (m, 4H), 2.5 (br s, 1H)，2.0-1.9 (m，2H)，1.4 (s，9H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 154.7, 79.3, 70.6, 69.8, 54.1， 53.9, 43.9, 43.4, 33.8, 33.3, 28.4 ; IR (膜）3411，1678 cm·1 ; EIMS m/z (相對強度）187 (M+，8)，169 (M-H20, 0.5)，132 (25)，1 14 (39), 87 (13)，57 (100) ; HRMS m/z計算值 C9H17N03 (M+) 187.12081 ’ 實測值 187.12084。 N-第三丁氧基羰基-3R-苯曱基氧吡咯啶（2R) 取含氫化鈉（8.08克，269毫莫耳，80%，人1(1以11公司目錄 #25,399-5)之無水THF (100毫升）懸浮液攪拌，使之沉降， 上澄液棄置。灰色殘質經THF (2x50毫升）洗滌後，再懸浮 於THF (700毫升）中，在冷卻（〇。〇之氫化鈉攪拌懸浮液中滴 加含1R (41.7克’ 223毫莫耳）之THF (200毫升）溶液，所得 混合物回流1小時。反應混合物冷卻至室溫後，依序添加苯 甲基〉臭（2 6.5毫升’223毫莫耳）與四丁基鈹化破（8·2〇克，22.3 96158.doc -92- 1331993 毫莫耳，Aldrich公司目錄#14,077-5)。混合物於室温下攪拌 18小時後’減壓濃縮。在殘質中添加鹽水（3〇〇毫升）與水（5〇 毫升）’以1M HC1水溶液調整所得混合物之ρΗ至中性？以 己烷（100毫升）萃取此混合物，己烷萃液脫水（無水硫酸 鎮），減壓濃縮，產生64.3克（產率>98%)黃色油狀物，經GC 分析法顯示，其幾乎符合所需產物。取少量油狀物進行急 驟石夕膠管柱層析法，以己烧-乙酸乙酯（3 :丨）溶離，產生2R 之無色油狀物，靜置時會結晶。 2R之特性：Rf 0.58 (CHCl3-MeOH，4: 1，v/v)，4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.35-7.25 (m, 5H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.55-3.40 (m5 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90
(m，1H)，1.48 (s，9H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13)5 154.5, 138.0, 128.3, 127.6, 79.1，77,7, 76.8, 70.8, 51.4, 50.7, 44.0, 43.6, 31.4, 30.4, 28.4; IR (膜）2975, 1691，1410 cm·1 ; HRMS m/z計算值 c16H23N03(M+) 277.16779，實測值277.16790。 3R-苯甲基氧〇比咯啶（3R) 取含三氟乙酸（50毫升，Aldrich公司目錄#丁6,220-0)與211 (2〇克’ 72毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌1小時後，減壓濃 縮。殘質溶於水（250毫升）中’所得酸性水溶液經Et2〇(2x 1 50 毫升）萃取。在酸性水層中小心分批添加NaHC03固體至飽 和止。鹼性水溶液經CH^Ch (2x150毫升）萃取，合併之有機 萃液脫水（無水硫酸鈉）。真空蒸發溶劑，產生8 〇克3r (產 率 62%) 〇 3R之特性：Rf 0.24 (CHCl3-MeOH，9: 1，v/v)，iH NMr (400 96158.doc ·93· 1331993 MHz, CDC13) 5 7.40-7.1 7 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.09.4.03 (m, 1H), 3.10-2,98 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.46 (s, 1H) 1.90.1.78 (m，2H) ; IR (膜）3400, 1452, 1 100, 1068 cm-i。 (1R，2R)/(1R，2R)-1-[(3R)-苯甲基氧〇比咯啶基]_環己烷_2醇 (4R) 取含環己烯氧化物（12.5毫升’ 120.9毫莫耳，Aldrich公司 目錄#C10,250-4)、3R (14·3克，80.6毫莫耳）與水（6毫升）之 混合物於80°C下加熱9.5小時後，進行GC分析法，顯示3R 已完全轉化。使反應混合物冷卻至室溫，加水（140毫升）稀 釋。添加1M HC1水溶液（55毫升），調整pH至4.6，混合物經 EhO (2x200毫升）萃取。在水層中添加40% NaOH水溶液調 整至pH 12.5後（可添加NaCl ’使之清楚分成兩層），以Et2〇 (lx 400毫升，1x200毫升）萃取。合併之Et20萃液（來自鹼性 水層）經脫水（無水硫酸納）與減壓濃縮，然後於5 5 °C真空下 攪拌濃縮，產生4R之橙色油狀物（15.9克，72%)，純度96% (GC)。 4R之特性：Rf0.24 (EtOAc-iPrNH2, 98 : 2, v/v) ; hNMR (200 MHz, COC\3)6 7.4-7.2 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9 (br s, 1H), 3.4-3.2 (m, 1H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.4 (t, J 10Hz, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.3-1.1 (m, 4H) ； 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 138.30, 128.35, 127.61, 127.55, 77.98, 77.71, 71.07, 71.01, 70.52, 70.45, 64.96, 64.89, 54.16, 52.74, 46.83, 45.43, 33.24, 31.53, 31.34, 25.20, 24.13, 21.40, 21.33 ; IR (膜）3450 (寬）cm·1。 96158.doc ·94· 1331993 (1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-苯甲基氧吼咯啶基]小（3,4_二曱 氧基苯乙氧基）環己烷（5R) (a)在冷卻（0°C)之含4R (32·7克，GC分析法測得純度 88%’ 104毫莫耳）與Et3N(13.8克，135毫莫耳，Aldrich公司 目錄#13,2〇6·3)之CHzCl2 (210毫升）擾拌溶液中滴加曱續醯 氯（15.8克，135毫莫耳，Aldrich公司目錄#M8 80-0)。反應
混合物於0。(：下攪摔30分鐘，然後於室溫下攪拌2小時15分 鐘。反應混合物經1 : 1 H2〇-飽和NaHCCh水溶液混合物（2〇〇 毫升）洗滌。水層經CH2Cl2(lx200毫升，2x150毫升）萃取， 合併有機層，經硫酸鈉脫水。有機層真空濃縮，產生甲磺 酸酯粗產物之黏性油狀物，於高度真空下攪拌3小時，排除 殘留之微量揮發物後’未再純化即用於下一個步驟。 〇〇在含仏11(3.75克，80%礦物油勻散液，125毫莫耳，
Aldrich公司目錄#25,399·5)之無水乙二醇二甲基醚毫 升）懸浮液中添加含3,4.二甲氧基苯乙基醇（23 2克，125毫莫 耳，Aldrich公司目錄#19,765_3)之乙二醇二甲基喊⑽〇毫升） 溶液。所得混合物於室溫下襲2小時，完全形^醇納。 取含甲續酸酷（見上述3項）之無水乙二醇二甲基崎（刚毫 升）溶液’快速加至烧醇鹽混合物（見上述㈣）中，所得混合 物於乱氣下回流17小時。使反應混合物冷卻至室溫後，加 =一升）中止反應，錢減壓濃縮。所得水溶液加水_ ’添加1()%⑽水溶液調整續〇 5，以排除未 =之Mm苯乙基醇，酸性水層經&仰测毫 。添加5MNaOH水溶液調整水溶液至ρΗ6·3，所得 96158.doc -95- 1331993 水層經EhO (600毫升）萃取。在水層中添加玢2〇 (6〇〇毫 升）’調整至pH 6.4，分層。重覆此操作法，以調整^^至6 5 與6.7。合併pH調至6.3-6.7之醚萃液，減壓濃縮至體積約8〇〇 毫升，脫水（無水硫酸鈉）。真空排除溶劑，產生34.4*(gc 分析法測得純度95%)標題化合物之褐色油狀物。此物質經 急驟矽膠管柱層析法純化，以包含〇 5%v/vi_PrNH2之己烷 -EtOAc (6·6 : 1_>2 : 1)梯度溶劑系統溶離，在兩份溶離份 中產生非對映異構物混合物5R之黃色油狀物（產率7〇%): 7.9克（GC分析法測得純度97%)與25 5克（GC分析法測得純 度 95%) 〇 特性.Rf0.14 (己烷-EtOAc，2 : 1 (含〇·5〇/0 i-prNH2) ; 13C nmr (loo MHz，CDCl3)(5 148 94, 147 59, 138 77, i32 3〇, 128.30, 127.62, 127.42, 120.90, 1 12.77, 1 1 1.55, 79.18, 78.07, 70.93, 69.82, 63.93, 57.46, 56.02, 55.90, 49.22, 36.59, 31.37, 28.70, 26.97, 23.08, 22.82 ; EIMS m/z (相對強度）440 (M+， 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (1〇〇)。 (1 S，2S)-與（1R，2R)_2-[(3R)·苯甲基氧 〇比咯啶基]1(3,4_二曱 氧基苯乙氧基）環己烷之解析法（5rrr與5SSR) 非對映異構物混合物5R係採用加裝管柱（柱身内徑丨1〇毫 米，填床長850毫米，最大填床長度4〇〇毫米（填充管柱》之 Pr〇chr〇m 110 HPLC分離。管柱中填充Kr〇masn矽石（1〇微 米，1〇〇埃，正相）。所單離之5RRR之非對映異構性選擇性 為99.5% ’化學純度97%。 化合物（1)之製法：（1R，2R)_2_[(3R)_羥基吼咯啶基]_〗·〇，心 96158.doc -96 ‘ 1331993 一甲氧基苯乙氧基）環己烧單鹽酸鹽 於22°C下，在500毫升錐形燒瓶上加裝24/4〇接頭，添加 含5RRR (12.7毫莫耳）之異丙醇（7〇毫升，Ηριχ級來自em science公司，目錄Νο· ΡΧ1838_υ攪拌溶液，滴加鹽醵溶液 (5耄升，37%’八1(11^11公司#25,814-8)。攪拌溶液10分鐘後， 添加 Pd-C 觸媒（1.5 克，10%，Adrich#2〇,569_9)，在反應瓶 上加裝氣體入口（24/40接頭，K〇ntes目錄N〇 κτ 185030-2440)，連接水抽吸器。反應燒瓶經水抽吸器抽真空 1分鐘，然後經由連接氣體入口之氣球通入氫氣。反應混合 物於2 2 °C與正氫氣壓下激烈攪拌i小時後，T L c與G c分析法 顯示受質已完全消耗，完全轉化成所需產物。反應混合物 經Celite 545® (Fisher)-填充管柱過濾（直徑45毫米，高35毫 米，於抽吸排除空氣下，使用甲醇預濕化，確保活性碳在 過濾期間可有效捕捉）’ Pd-C觸媒經甲醇（3X40毫升）洗滌。 酸性曱醇溶液減壓濃縮，與苯或f苯共沸，產生之殘質與 乙酸乙酯激烈攪拌1 -2天，促使固體或結晶形成。 特性：m.p. 144-150°C ; Rf0.37 (AcOEt/i-PrNH2 95 : 5); IR 1514，1263，1111 cnT1 MS (ES) m/z 350.5 ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 148.84, 147.57, 131.10，120.54，112,14， 111.26，69.41，68.81，67.51，66.32，59.48，55.88，52.35， 35.80, 32.32, 30.06, 28.05, 24.23, 22.95 ;計算值C2〇H31N04. HCl:C62·24°/o;H8·36%;N3.63%，實測值：Cό2.00%; H. 8.42%; N 3.5 7%; [a ]D-46.7° (c 1.52, CH3OH)； [a ]〇-3 9.60 (c 1.00, CHC13) 96158.doc •97- 1331993 用於X-光結晶學分析法之化合物1單一結晶製法 取化合物1 (200毫克）溶於溫熱EtOH (3毫升）中後，使溶 液於室溫下慢慢蒸發3天。結晶形成後，進一步蒸發殘留之 溶劑（約1毫升）2天’產生適合χ_光繞射分析之結晶。樣本 保存在氬氣下。 化合物1之X-光結構測定法 實驗法 數據收集法 取匸201132>1〇4(：1透明片狀結晶，大小約0.25 χ 〇 2〇 χ 〇 〇4 毫米’置於玻璃纖維上。所有測定法均於ADSC CCD區域 檢測器上’配合Rigaku AFC7繞射儀’以石墨單色Μο_Κα 照射進行。 所收集數據之晶格常數與取向陣列相當於單斜方晶格， 規格如下： a=8.4333(7)埃 · b=9.4675(9)埃泠=93.125(7)。 c=12.58l(l)埃 V=l〇〇3.〇(i)埃 3 Z=2與F.W. = 385.93時，計算之密度為1.28克/公分3。基於 系統上缺少： 〇kO ： k± 2n 強度分佈性之統計分析及結構之成功解析與精算，因此測 得空間基團為·· P2, (#4) 9615S.doc 1331993 於-l〇〇± (Tc之溫度下收集數據，至最大20值為5〇 2c 時。於振幅0·50。，曝光60.0秒下收集數據。採用ω振幅由 -18.0至23.〇。’於尤=_90.0。下收集一系列數據。第二次收集 數據係於ρ振幅〇 〇至丨9〇.〇。，於％ =-9〇.〇。下進行。結晶至 檢測器之距離為39.68毫米。檢測器擺動角度為_55〇。。 數據簡化法 收集7703次反射數據中，3390次為獨立數據（Rint=〇.〇53， 弗烈德氏反射（Friedels)未合併）；合併同等反射數據。收集 之數據採用d^TREK1處理。淨強度與σ值如下： 2 F ~[ Σ (Pj-mBave)] X Lp 其中Pi為第i個像素計算數量值 m為積分區中像素數目 B a ve 為背景平均值 Lp為勞倫斯（Lorentz)與極化因數 Bave- Σ (Bj)/n 其中η為背景區中像素數目 Bj為第j個像素之計算數量值 χ Lp x errmul + (erradd x F2)2 其中 erradd = 0.05 errmul=l .40 進行實驗性吸收校 以此數據校正勞倫
Mo-K α照射之線性常數仁為2. i cm-】。 正，產生之透射因數範圍在0.73至1.00。 斯與極化效應。 96158.doc -99- 1331993 結構解析與精算 以直接法2解析結構，採用Fourier技術3展開。非氫原子 係經各向異性法精算。此組態係依據兩種可能組態之平行 精鼻法之結果選出，以精算之Flack#數進一步確認。涉及 氫鍵之氫原子經各向異性法精算，其餘包括在固定位置。 對F2之完整陣列最小平方精算法4之最後一次循環係依據 3390次觀察到之反射值與242個可變參數（最大參數變異為 〇.〇〇乘上其有效標準偏差esd),以未加權或加權之一致因數 (agreement factors)會聚換算： Κ·1=Σ || F。卜 | Fc || /Σ | F。| =〇.〇57 wR2 = [Σ (w (Fo2-Fc2)2)/I w(Fo2)2]1/2 =0.082 單位權重5觀察值之標準偏差為0.97 ^權重圖係依據算術 統計學。Σ w( | Fo卜Fc丨）2相對於| F〇丨作圖時，所收集 數據之反射級數、sin 0 / λ及各類指數均未顯示不尋常之 傾向。最終差異性弗瑞爾（Fourier)圖譜之最高峰與最低峰 分別相當於0.30與-0.32 e7埃3。 自Cromer與Waber6文獻中取得中性原子散射因數。反常 色散包括在Fcalc7中；△ f’與△ f”之數值來自Creagh與 McAuley8。質量衰減系數來自Creagh與Hubbell9。所有計算 法均採用分子結構公司（Molecular Structure Corporation)之 Xsan1()結晶學分析法套裝軟體進行。 參考文獻 (1) d*TREK :區域檢測器軟體（Area Detector Software)。 第4.13版。分子結構公司（Molecular Structure 96158.doc -100- 1331993
Corporation)(1996-1998) 〇 (2) SIR97 : Altomate, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C·, Guagliardi, A, Molitemi, A.G.G.，Polidori，G·，Spagna，A· SIR97 :晶體結構測定法與 精算法之新工具（SIR97 : a new tool for ctystal structure determination and refinement) o (1990)。J· Appl. Cryst·，32, 115-119 。 (3) DIRDIF94 : Beurskens, P.T.，Admiraal，G·, Beurskens， G·，Bosman，W.P_, de Gelder，R·，Israel，R.與 Smits，J.M.M. (1994)。DIRDIF-94 程式系統（The DIRDIF-94 program system)，荷蘭Nijmegen大學結晶學研究室學術報告。 (4) 最小平方函數最小化： Σ w(Fo2-Fc2)2 (5) 單位權重觀察值之標準偏差： [Σ w(Fo2-Fc2)2/(N〇-Nv)] 1/2 其中：Nf觀察次數 Nv=可變次數 (6) Cromer, D. Τ, & Waber，J. Τ. ; "X-光結晶學之國際表 (International Tables for X-ray Crystallography)"，Vol. IV， 英國 Birmingham市 The Kynoch 出版社，表 2.2 A (1974)。 (7) Ibers，J. A，& Hamilton，W. C. ; Acta Crystellogr·，17, 781 (1964)。 (8) Creagh，D. C. & McAuley，W.J _ ; n結晶學之國際表 (International Tables for Crystallography)" » Vol C, (A.J.C. 96158.doc -101 - 1331993
Wilson 編輯），Boston 市 Kluwer Academic 出版社，表 4.2.6.8，p. 219-222 (1992) ° (9) Creagh, D. C. & Hubbell，J.H·，”結晶學之國際表 (International Tables for Crystallography)”，Vol C, (A.J.C. Wilson 編輯），Boston 市 Kluwer Academic 出版社，表 4.2.4.3，ρ· 200-206 (1992)。 (10) 視窗1.06版teXsan :晶體結構分析套裝軟體（Crystal Structure Analysis Package)，分子結構公司（1997-9)。 實驗資料 A.結晶數據 實驗式 C20H32NO4Cl 分子量 385.93 結晶顏色，習性 透明片狀 結晶大小 0.25 X 0.20 X 0.04毫米 結晶糸統 單斜晶 晶格種類 素單位 晶格參數 a= 8.4333(7)埃 b= 9.4675(9)埃 c= 12.581(1)埃 /3 = 93.125(7)。 V= 1003.0(1)埃 3 空間基團 P2,(# 4) Z值 2 96158.doc -102- 1331993 D計算值 1.278克/公分3 Fooo 416.00 β (MoK a ) 2.15公分―1 B.強度測定法 檢測器 ADSC量子 1 CCD 測角器 Rigaku AFC7 照射 ΜοΚα ( λ =0.71069埃） 石墨早色 檢測器孔徑 94毫米χ94毫米 數據影像 曝光462次@60.0秒 ω振幅範圍（/ =-90.0) -18.0-23.0° 屮振幅範圍（Ζ =-90.0) 0.0-190.0° 檢測器位置 檢測器擺動角度 2 Θ max 反射測定總數 校正 C.結構解析與精算 結構解析 精算 39.68毫米 -5.50° 50.2° 共7703次 獨一 3390次（Rint=0.053，弗烈德氏 反射未合併） 勞倫斯-極化 吸收/蛻變/換算 (透射因數：0.7295-1.0000) 直接法（SIR97) F2之完全矩陣最小平方 96158.doc • 103 - 1331993 最小化函數 Σ w(Fo2-Fc2)2 最小平方加權 1/σ 2(Fo2)=4 Fo2/σ 反常色散 所有非氫原子 觀察次數（1>〇·〇〇σ⑴） 3390 可變次數 242 反射/參數比例 14.01 殘值（於F2上精算，所有數 據）：Rl ; wR2 0.057 ； 0.082 擬合指示器優度 0.97 最終循環中最大偏移/誤0.00 差 觀察次數（1>3·00σ⑴） 2624 殘值（於F>3.00 σ (I)上精 算）：Rl ; wR2 0.033 ； 0.038 最終差示圖譜中最高峰 0.30e7埃3 最終差示圖譜中最低峰 -0.32e_/埃3 96158.doc •104- 1331993 化合物1之x-光結構 α(ΐ)
化合物1之X-光結構測定結果證實其絕對組態與結構為 (lR,2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽。可因此推演及利用光譜分析法證實化 合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6與化合物7 之絕對組態與結構。 實例2 (lS，2S)-2-[(3R)-羥基。比咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧基） 環己烷單鹽酸鹽（化合物2) 依據實例之方法製備及解析5SSR，（lS,2S)-2-[(3R)-笨甲 基氧吡咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷。由5SSR 採用上述實例1中化合物1之製法，製得化合物2。 特性：計算值C20H31N〇4.HC1 : C 62.24, Η 8.3 6, N 3.63， 96158.doc -105 - 1331993 貫測值：C 62.20, Η 8.46, N 3.55 ; [ck ]D+26.69。（c 13.04克/ 升，CHC13) 實例3 (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)/(3S)_經基。比略咬基]小(3,4_二曱氧 基苯乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物3) 中間物製法 N-本曱基氧幾基-3-η比洛咬醇（lb):在冷卻（_6〇 )之含1 a (20.0克，225毫莫耳）與£^3>^(79毫升，560毫莫耳）之〇：112(：12 (200毫升）溶液中滴加氣甲酸苯甲基酯（34毫升，225毫莫耳） 之CHAl2 (80毫升）溶液。在45分鐘内添加完畢後，使反應 混合物（黃色懸浮液）回升室溫，於室溫與氬氣下攪拌一夜。 反應混合物經1M HC1水溶液（350毫升）中止反應，收集有機 層。酸性水層經CHzCl2 (2x150毫升）萃取，合併之有機層脫 水。真空蒸發溶劑，產生59·6克淺黃色油狀物，於高度真 空下抽乾15分鐘，產生58.2克（超過理論產率17%)之比，未 再純化即可用於下一個步驟。Rf 〇 42 (Et〇Ac_iPrNH2, 98 : 2, v/v)； !H NMR (200 MHz, CHC13) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.i〇 (s，2H)，4.40 (br s, 1H)，3.60-3.40 (m，4H)，2_80 (d，J 15 Hz， 1H)，2.00-1.90 (m，2H) ; 13C NMR (50 MHz，APT，CDC13) 5 137.0 (+), 128.5 (-), 127.5 (-), 71.0 (-), 70.0 (-), 66.5 (+), 55-0 (+)，54.5 (+)，44.0 (+)，43.5 (+)，34.0 (+)，33.5 (+) ; IR (膜）3415 (寬)，1678 cm-1。 N-苯曱基氧羰基-3-吼咯啶酮（lc)。在冷卻（_6〇°c)之含草 醯氣（23毫升，258.6毫莫耳）之CH2C12(4〇〇毫升）溶液中滴加 96158.doc -106- 1331993 〇]\^〇(36.7毫升，517.3毫莫耳）之(^2(：12(20毫升）溶液， 滴加速度應使溫度保持在-4(TC以下。反應混合物於-60。(：下 授拌15分鐘。然後滴加含lb (58.2克，不超過225毫莫耳）之 CHsCl2 (80毫升）溶液’保持反應混合物溫度在·％·^以下。 反應於_60°C下攪拌3〇分鐘後，添加Et3N(158.3毫升，1.125 莫耳）。使所得混合物回升至室溫，以水（6〇〇毫升）、1M hc 1 水溶液（5 80毫升）與水（400毫升）洗滌《有機層脫水，真空濃 縮，留下54.5克琥珀色油狀物，於室溫下，在高度真空下 抽乾25分鐘’產生52克（超過理論產率5.6 %) lc，未再純化 即可用於下一個步驟。Rf〇81 (Et〇Ac-iPrNH2, 98 : 2, v/v); ]H NMR (200 MHz, CDC13) 5 7.40-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3-90-3.80 (m, 4H), 2.60 (t, J 7 Hz, 2H) ； 13C NMR (50 MHz, APT, CDC13)(5 136.0 (+), 128.5 (-), 128.0 (-), 67.0 (+), 52.5 (+)，42.5 (+)，36.5 (+) ; IR (膜）1759, nog cm-丨。 7-笨曱基氧羰基-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷（id)。取含 lc (52克’不超過225毫莫耳）與乙二醇（18.8毫升，337.4毫 莫耳）之甲苯（180毫升）（含觸媒量p-TsOH.H20(l.〇克，5.4 宅莫耳））溶液於狄恩-史塔克裝置中回流16小時。反應混合 物再加甲苯（250毫升）稀釋，以飽和NaHCCh水溶液（15〇毫升） 與鹽水（2x150毫升）洗滌。合併之水層經甲苯（丨〇〇毫升）回萃 取。合併之有機層脫水，與真空濃縮，留下79 6克深色油 狀物。粗產物溶於EtOH(500毫升）中，通過活性碳床（8〇克）， 所得溶液脫色。活性碳經更多EtOH (1〇〇〇毫升）與甲苯（5〇〇 毫升）洗滌。濾液真空濃縮，再於高度真空下抽乾丨小時， 96158.doc -107- 1331993 產生63.25克（超過理論值6.8%)之Id，未再純化即可用於下 一個步驟。Rf 0.78 (Et〇Ac-iPrNH2，98 : 2，v/v);NMR (200MHz，CDC13) (5 7.40-7.20 (m，5H)，5.20 (s，2H)，4.00 (s， 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H) ； 13C NMR (50 MHz, APT, CDC13) <5 137.0 (+),128.5 (-), 128 (-)，67.0 (+)，65.0 (+)，5.5 (+)，45.0 (+)，34.5 (+); IR (膜) 1703 cm·1。 1，4-二氧雜-氣雜螺[4_4]壬烧（16)。取含1(1(34.8克，不超 過124毫莫耳）與10% Pd-C (14克）之EtOH (90毫升）混合物於 帕爾振盪器中，於室溫下氫解（60 psi)1.5小時。濾除觸媒， 真空蒸發排除溶劑，殘質於高度真下抽乾2〇分鐘，產生1 e (15.9克，全收量）。Rf〇.14 (EtOAc-iPrNH2, 95 : 5, v/v) ; NMR (200 MHz，CDCl3)d 4.00 (s，4H)，3.10 (t，J 7 Hz, 2H)， 2.90 (s, 2H), 2.00 (t, J 7 Hz, 2H) ； ,3C NMR (50 MHz, APT, CDC13) δ 64.5 (+), 55.0 (+), 45.5 (+), 37.0 (+) ； IR (^ ) 3292 cm·1 ° (1R，2R)/(1 S，2S)-1-(1，4 -二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基）環己 -2-醇（2e) 取含le (23.5克，不超過182毫莫耳）、環氧化己烯（23毫 升’ 220毫莫耳）與水（8毫升）之混合物於下加熱2小時。 反應混合物分溶於40% NaOH水溶液（60毫升）與Et2O(120毫 升）之間。驗性水層再經EhO (2x120毫升）萃取2次。合併之 有機萃液脫水’真空濃縮。殘質於5〇高度真空下授拌加 熱1小時（以排除過量環氧化己烯），產生32.8克2e (產率79 96158.doc •108- 1331993 %) ° Rf 0.33 (EtOAc-iPrNH2, 98 ： 2, v/v) ； *3C NMR (5〇 ^ APT, CDCI3). 115.5 (+), 70.0 (.}j 65 〇 (_}j 64 s (+)j 5? 〇 ⑴，46.5 (+)，36·〇 ⑴，33.5 (+)，乃 4 (+); IR (膜）3457 心1。 ） 取（队2项18,2別_[1，4-二氧雜_7_氮雜螺[44]壬_7_ 基]-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷之玢2〇 (8〇毫升）經 腦之鱗溶液處理。真空蒸發溶劑，殘質溶於叫〇中，並 研磨。使（111，211)/(13,23)-1-[1，4-二氧雜_7_氮雜螺1：44]壬_7_ 基]-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷單鹽酸鹽自 CHaCVEhO之混合物中沉澱。取含（iR2R)/(is,2s)小[I〆· 二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7_基]_2_(3,4_二甲氧基苯乙氧基） 環己烷與6 M HC1水溶液（50毫升）之2_ 丁酮（2〇〇毫升）溶液 回流12小時。真空蒸發丁 _，殘留之水溶液經水稀釋至25〇 毫升。水溶液經Et2O(2X200毫升）萃取後，以CH2Cl2(2x2〇〇 毫升）萃取。合併之CHzCh萃液脫水，真空蒸發溶劑。殘留 之油狀物與曱苯共沸脫水。所得黏性產物與Et2〇 (5〇〇毫升） 研磨’收集所得固體，溶於少量CH2C12 (約1〇毫升）中，然 後添加大量Et2〇(約400毫升），開始再結晶。收集固體，於 高度真空下乾燥3小時，產生（ir，2R)/(is，2S)-1-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-2-(3-酮基吡咯啶基）環己烷單鹽酸鹽（化合物 18)(1.9克，產率 56%)。 NMR (400 MHz，游離鹼，CDC13)(5 6.70 (m，3H，Ar)，3.85 (2 s，6H，2 x CH3〇)，3-80-1.10 (m，20H，脂系）；13C NMR (75 MHz’ APT’ 游離鹼，Cdc13)(J 215.21 (+)，148.57 (+)，147.27 96158.doc -109- 1331993 (+)，131.64 (+)，120.61 ㈠，112·η ㈠，lu 〇3 ㈠，79 4〇 ㈠ 69.43 ⑴，63.64 ㈠，58.90 ⑴，55.76 (-)，55.70 (-)，48.00 (+) 37,63 (+)，36,31 (+)，29.00 (+)，27.07 (+)，23.54 (+)，23 〇1 (+); HRMS (EI)質量計算值 C2〇H29〇4N : 347 2〇966，實測值： 347.21046 (21·1%);分析（C2〇H3〇04NC1) H’，N ; C :計算值 62.57 ;實測值C 60.32。 (111’2"/(13,28)-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧基）_2_(3_(反/3)_羥基 吡咯啶基）環己烷單鹽酸鹽製法（化合物3) 在冷卻（0°C)之含氫硼化鈉（1 53克，4〇毫莫耳）之異丙醇 (60毫升）懸浮液中慢慢添加含化合物18 (614克，μ毫莫耳） 之異丙醇（40毫升）溶液。所得混合物於〇t：下攪拌3〇分鐘， 然後使之回升至室溫1小時。反應混合物再冷卻至〇它，使 用1M HC1水溶液（8〇毫升）慢慢水解。使反應混合物回升室 溫，攪拌一夜。真空蒸發有機溶劑，殘留之水層加水稀釋 至150毫升，以乙醚（1χ15〇毫升）與二氯甲烷（3χΐ5〇毫升）萃 取合併之二氯甲烷萃液濃縮至120毫升，以0.25 Μ氫氧化鈉 水溶液（100毫升）處理。分離水層，再以二氯甲烷萃取2次（2 〇毫升）&併^|--氯甲烧萃液經硫酸納脫水與真空蒸 發。經無水管柱層析法（乙酸乙酯·己烷，2:丨至4:丨，+0 50/〇 Wv異丙胺）純化，產生2.〇克（產率36%)標題化合物之游離 鹼。取1.9克該游離鹼分溶於二氯曱烷（24毫升）與〇 5 m hci 水/合液（24毫升）之間。分離水層，再以二氯曱烷萃取3次（3 宅升）δ併之一氣甲烧萃液經硫酸鈉脫水，真空蒸發 ♦ η丨與苯共沸蒸餾（2x25毫升），於高度真空下乾燥，產生 96158.doc 1331993 標題化合物之灰白色吸濕性固體（1 ·58克）。1H NMR (40〇 MHz，游離鹼，CDC13) 6 6.80-6.70 (m，3H，Ar)，4.20-1.10 (m，22H，脂系），3.80 (2 x s，6H，2 x CH30) ; 13C NMR (75 MHz，APT,游離鹼，CDC13) <5 148.56 (+), 147.25 (+)， 131.83 (+), 120.66 (-), 112.25 (-), 11 1,00 (-), 79,30 (-), 79.1 1 (-), 70.96 (-), 70.73 (-), 69.62 (+), 69,50 (+), 63.28 (-), 59.67 (+), 59.35 (+), 55.80 (-), 55.71 (-), 48.70 (+), 48.44 (+)，36.35 (+)，34.33 (+)，34.17 (+)，28.81 (+)，28.76 (+)， 27.09 (+)，27.03 (+)，23.30 (+)，23.22 (+)，22.92 (+)，22.86 (+);1111]^8(丑1)質量計算值(：2011311^2〇:349.2253卜實測值： 349.22578 (100%) ; HPLC (Zorbax Extend C18，150 χ 4.6毫 米，5以；20-70%乙腈：10 mM磷酸鹽緩衝液（pH 2.5)) 95.8% ; CE 99.8%。 實例4 (1R，2R)/(1 S，2S)-2-[(3R)-羥基吡咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物4) 依據實例1之方法製備（111，211)/(13,28)-2-[(311)-苯甲基氧 "比咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧基）環己烷。由（iR，2r)/ (lS，2S)-2-[(3R)-苯曱基氧吼咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基笨乙 氧基）環己烷於實例1說明之條件下氫解，產生標題化合物。 實例5 (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S)-羥基。比咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物5) 依據實例1之方法製備01211)/(18,28)-24(38)-苯甲基氧 96158.doc 1331993 比各咬基]-1-(3,4-一甲氧基苯乙氧基）環己炫。由（ir，2r)/ (1 S，2S)-2-[(3S)-苯甲基氧。比咯啶基]小（3,4_二甲氧基苯乙 氧基）環己烷於實例1說明之條件下氫解，產生標題化合物。 實例6 (lR，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]_i_(3,4-二甲氧基笨乙氧基） 環己烷單鹽酸鹽（化合物6) 依據實例1之方法，但改用3-(S)_羥基吡咯啶為起始物， 製備（111，211)-2-[(38)-羥基'1比'1各咬基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙 氧基）環己烷單鹽酸鹽（化合物6)。 實例7 (lS，2S)-2-[(3S)-羥基D比咯啶基]_ι_(3,4-二甲氧基苯乙氧基） 環己烧單鹽酸鹽（化合物7) 依據實例1之方法，但改用3-(S)-羥基吡咯啶為起始物， 製備（1 S，2S)-2-[(3S) -經基吼哈。定基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙 氧基）環己烷單鹽酸鹽（化合物7)。 一般實驗法 熔點係於Fisher-Johns裝置上測定，且經校正。NMR光謹 係於指定溶劑中，以 Brucker AC-200、Varian XL-300、 BruckerAV-300 或 AV-400測得。El之質譜係於KratosMS50 上測定 ’ FAB/LSIMS係於Kratos Concept IIHQ上測定，及 ES 係於 Micromass (Waters) Quattro(l)MSMS上測定，其均 連接HP1090系列 2 LC (Agilent)，以Masslynx 3.3版軟體控 制。元素分析係採用元素分析儀1108，由D. & H. Malhow, University of Alberta，Edmonton, AB進行。若分析結果僅出 96158.doc -112· 1331993 示元素符號時，則表示分析結果在理論值之± 0.4%内。若 沒有取得元素分析結果時，則以HPLC與毛細管電泳法（CE) 測定純度。HPLC分析法係採用Gilson HPLC系統（Gilson， Middleton, WI)，於200 mn進行UV檢測下進行。採用150x4.6 毫米，5 //粒子大小之C18管柱。移動相以等濃度方式或呈 梯度傳送，流速1毫升/分鐘，其係由磷酸鹽緩衝液（低或高 pH)與乙腈組成。樣本係於移動相中製成約100微克/毫升， 取20微升注射至HPLC中。純度以面積％表示。CE分析法係 採用 P/ACE 系統 MDQ (Beckman Coulter, Fullerton，CA)進 行。採用未塗覆之矽石毛細管，長60 (離檢測器50)公分， 内直徑75微米。所使用之操作缓衝液為100 mM磷酸鈉（pH 2.5)。分離電壓為23或25 kV (正極性），毛細卡管溫度保持 在20°C。取樣（約0.5毫克/毫升水），於0.5 psi壓力下注射6 秒。於200或213 nm UV下檢測。純度以面積％表示。IR係 於Perkin-Elmer 983G分光光度計上記錄。旋光度係由F. Hoffman-La Roche公司（瑞士 Basel)進行。薄層層析法（TLC) 係於Ε· Merck, TLC鋁板20x20公分，矽膠60 F254板上進行。 急驟層析法41係於E.M. Science矽膠60 (篩目70-230)上進 行。無水急驟層析法42係採用Sigma Η型矽膠進行。柵控彩 色顯像層析法（美國Harisson Research公司）係於含石膏之 EM Science石夕膠60P F254或含石膏之氧化銘60P F254(E型）4 毫米板上進行。製備性HPLC係於Waters Delta Prep 4000， 使用卡管（porasi卜10微米，125埃，40毫米xlOO毫米）進行。 GC分析法係於加裝30米χθ.25毫米χθ.25微米毛細管HP-35 96158.doc -113- 1331993 (交聯35% PH ME矽氧烷）與火燄離子化檢測器之^…州-Packard HP 6890進行。高沸點溶劑（DMF、DMS〇)為來自 Aldrich公司之Sure/SealTM，四氫呋喃（THF)與乙二醇二甲基 醚（DME)係自苯酮-羰游基鈉中蒸餾.有機萃液經Na2S〇4脫 水，除非另有說明。所有對水份敏感之反應均在乾燥之玻 璃容器中，於氮蒙氣或氬蒙氣下進行。 生物活性數據 抗心律不整效力分析法 抗心律不整效力分析法可探討化合物對麻醉後接受冠狀 動脈閉鎖處理之大老鼠所發生心律不整之影響。大老鼠重 200-300克，接受預備手術後，以隨機區塊設計分組◊各例 中，動物均於手術期間接受戊巴比妥麻醉。在左頸大動脈 上插官，供測量平均動脈血壓，並供抽出血樣。亦在左頸 靜脈上插管，供注入藥物。打開胸腔，在左前下行冠狀動 脈周圍鬆鬆地置上聚乙烯閉合器。然後合上胸腔。將電極 沿著心臟解剖軸線插入置放，記錄ECG。以隨機與雙盲方 式，在手術後約1 5分鐘時，輸入媒劑或試驗化合物。輸液5 分鐘後，拉緊閉合器，產生冠狀動脈閉鎖效果◊閉鎖後j 5 分鐘，追蹤ECG、心律不整、血壓、心跳速度與死亡率。 〜律不整之記錄為心室心動過快（ντ)與心室纖維顫動 (VF)，並根據 Curtis，M.J.與 Walker，M.J.A·, Cardiovasc. Res. 22 : 656 (1988)記分（參見表 i)。 96158.doc -114· 1331993
--- 表1 得分 說明 0 0-49 VPBs 1 50-499 VPRS 2 或同時恢復VT或VF之現象發作一次 3 ——查發作次以上（總時間期> 60秒） 4 VT或VF或兩者（總時間期60-119秒） 5 VT或VF或兩者（總時間期〉丨丨9秒） 6 在閉鎖後15分鐘以德開始出現致命性 7 在閉鎖後4分鐘至14分鐘59秒期間開始出現致命性VF 8 在閉鎖後1分鐘至3分鐘59秒期間開始出現致命性VF 9 在閉鎖後1分鐘内開始出現致命性VF ^ Ύ ' VPB =心室提早心跳 VT=心室心動過快 VF=心室纖維顫動 若大老鼠在閉鎖處理前之血清鉀濃度未在2.9-3.9 mM範 圍内時’則自實驗中淘汰。與閉鎖相關之現象為R_波高度 增加，"S-T”節段升高；及閉鎖區（在死亡後輸入綠色心臟染 料後測量）占左心室總重量25%至50%範圍》 試驗化合物之結果以指定輸液速率之數值表示，微莫耳/ 公斤/分鐘。（EDmAA)為使處理組動物之心律不整得分下降 至僅接受用於溶解試驗化合物之媒劑處理組動物之得分之 50%。 96158.doc • 115· 第6欄出不根據本發明試驗化合物！至7之，以 微莫耳/公斤/分鐘表示。 心血管與行為表現影響之測定法 重〇〇 300克之Sprague Dawley大老鼠進行預備性手 術，以65毫券//入a "、， 兄A斤（ι.Ρ.)戊巴比妥麻醉。採用聚乙稀管 (PE) 1〇插人股動脈與股靜脈。手術前，先連接此π·⑺管至 較寬之(PE-50)管上伸出。使插入之pE1〇/pE，管上通過一 套針’露出三條（導線II)E^EGG導線（參見下文）。套針縫 在背上皮膚下方，自肩夾胛中間區域之小開口出來。接地 ECG電極使用穿有導線之2〇號針頭插入皮下。在前胸區域 臟處開小口，供置放另一支ECG電極，使用2〇號針頭 將ECG導線插入心臟區之皮下肌肉層。其他EcQ導線則插 入接近頸部與肩膀基部區之皮下肌肉層（右邊）。動物送回乾 冷之恢復籠中，可自由飲水及攝食。各動物之處理期與觀 察期均自24小時恢復期後開始。 在試驗化合物初劑量2.0微莫耳/公斤/分鐘（1毫升/小時） 之靜脈内輸液療程下，記錄15分鐘觀察期。每5分鐘將此輸 液速率提高一倍，直到出現下列效應之一時為止： a) 部份或完全抽搐 b) 嚴重心律不整 c) 心跳過緩低於12〇下/分鐘 d) 低血壓低於50 mmHg e) 劑量超過起始劑量32倍（亦即64微莫耳/公斤/分鐘）。 連續記錄血壓（BP)、心跳速度（HR)與ECG變化，同時亦 96158.doc -116- 1331993 追蹤行為反應，記錄出現反應時(如：抽搐 '置毛、共濟失 調、不安、強迫性。且嚼、哑嘴、，落水狗甩毛動作，等等）之 藥物總累積劑量與藥物輸液速率。 血樣 血漿中試驗化合物估算濃度係於實驗結果時，抽出〇·5毫 升血樣測定。血樣於4600 xg下離心5分鐘，傾析出血漿。 亦萃取腦組織樣本，與血漿樣本一起保持冷凍（_2〇1 進行化學分析。 數據分析 心電圖（ECG)參數：PR、QRS、QTi(T 波）、qt2(t 波折 轉中點）與血液動力學參數：抑與^^係採用 (National Instruments)中特定之自動化分析軟體（咖 pharmaceuticals)之自動化分析功能分析。所有記錄之ecg 變化中，決定產生對照組之25%變化時之輸液劑量（Du)。
試驗結果以Du (微莫耳/公斤）表示’其係使所測定ecG 參數提高25%時所需劑量。P_R間隔與QRS間隔拉長表示心 臟出現鈉通道阻斷性，而q_t間隔拉長表示心臟出現鉀通道 阻斷性。 電心理試驗（活體内） 本實驗決定試驗化合物於無絕血條件下對血液動力學與 電心理參數之影響。 方法 手術處理法 採用重250-350克之雄性Sprague_Dawiey大老鼠。隨機分 96158.doc -117· 1331993 組，以戊巴比妥（65毫克/公斤，ip.)麻醉，若必要時，再麻 醉一次0 在氣官上插管，人工呼吸，每次通入體積10毫升/公斤， 60次/分鐘。在右外股靜脈及左頸大動脈上插管，分別供靜 脈内注射化合物及記錄血壓（Bp)。 沿著心臟可能之解剖軸線（右心房至心尖），經皮下插入 針頭電極。上電極置於離中線約〇.5公分之右鎖骨上，下電 極置於離中線0.5公分及第9肋骨之左胸廓上。 將兩支塗覆鐵弗龍之銀電極使用27號針頭作為引線，插 入胸壁’植入左心室心外膜中（分隔4_5毫米）。採用以電腦 控制之刺激器產生方形脈衝刺激。採用内部設計之軟體來 決定下列數值：誘發期外收縮之電流閥值（iT)、最大接序頻 率（MFF)、有效反拗期（ERP)與心室撲動閥值（VTt)。簡言 之，ιΤ為為了使心跳頻率跟上7.5 Hz及脈衝寬度為〇.5毫秒 時所需方形波刺激之最小電流（以# A表示）；ERP為當心跳 頻率達7.5 Hz時（1.5 X iT與0.2毫秒脈衝寬度），引起期外收 縮所需一秒刺激之最短延滯時間（以毫秒計），MFF為心臟無 法跟上刺激時（1 · 5 X i T及0 · 2毫秒脈衝寬度）之最高刺激頻率 (以Hz表示）；VTt為激發VT持續發作時（0.2毫秒脈衝寬度與 50 Hz)之最小脈衝電流（以# A表示）(H〇Ward，P.O.與Walker， M.J.A.，Proc· West. Pharmacol. Soc. 33 : 123-127 (1990))。 血壓（BP)與心電圖（ECG)參數係採用LabView (National Instmments)中特定之自動化分析軟體（N〇man Pharmaceuticals公司）之自動化分析功能記錄及分析，以計 96158.doc •118· 1331993
算平均BP (mmHg，2/3舒張壓+1/3 收縮壓）、HR (bpm，60/R-R 間隔）；PR (毫秒，自p_波開始至尺_波波峰之間隔）、QRS(毫 秒’大老鼠缺少Q波之ECG中，自R-波開始至S_波波峰之間 隔）、QT (毫秒，自R_波開始至丁_波波峰之間隔）。 實驗法 依據先前以清醒之大老鼠進行試驗化合物之毒性試驗， 選用初始之輸液劑量。此輸液劑量不會使血液動力學或 ECG參數變化超過投藥前參數之1〇%。 動物在依據預定之隨機與盲目設計表進行輸液處理之前 均保持穩定。初次輸液處理之開始速率為〇 5毫升/小時/3〇〇 克（亦即0.5微莫耳/公斤/分鐘卜每5分鐘提高各輸液劑量一 倍。所有實驗均在32毫升/小時/300克（亦即32微莫耳/公斤/ 分鐘）時結束。在各輸液濃度下最後2分鐘期間，開始電刺 激法。 數據分析法 對試驗化合物之反應之計算值以相對於輸液前數值之變 化百分比表示；採用此標準化法來簡化個別變化。採用電 刺激期（亦即輸液後3分鐘）之前之平均81>與ecg參數構成 累積劑量-反應曲線。數據點採用最小剩餘平方和之最佳擬 合線代入（最小平方；Slide Write程式；Advanced
Software，lnc.) 由各累積劑量_反應曲線内插得到相對 於輸液前數值產生25%變化日彳之輸液劑量），用為決定本發 明化合物效力之指標。 狗迷走神經-AF模式 96J58.doc •119· 一般方法 取任一性別之雜種狗，體重15_49公斤，使用嗎啡（先使 用2毫克/公斤，然後每2小時經IV使用〇·5毫克/公斤）與〇-氯醛糖（120毫克/公斤IV，然後輸液投與29 25毫克/公斤/小 時；St.-Georges等人，1997)。經由氣管内插管，使用呼吸 器為狗通入補充氧氣之室内空氣，20至25次呼吸/分鐘，由 列線圖得到潮體積。測量動脈血液氣體，保持在生理範圍 内（SA02> 90%，pH 7.30-7.45)。在股動脈中插入導管，供 s己錄血壓及測量血液氣體，並在兩條股靜脈中插入導管， 供投與藥物及取靜脈血樣。導管保持在經肝素處理之〇 9% 生理食鹽水溶液下。以加熱毯保持體溫在37_4〇它下。 經由開胸術曝露出心臟，在心臟周邊形成支架。在右心 房中插入3支塗覆鐵弗龍之雙極不銹鋼電極，供記錄及刺 激，在左心耳插入一支電極供記錄用。採用可變換程式之 刺激器（Digital Cardiovaseular Instruments，Berkeley，CA) 刺激右心房2毫秒’兩倍舒張閥值脈衝。在左心室中插入2 支塗覆鐵弗龍之不錄鋼電極，一支供記錄，另一支供刺激 用。當（特別在迷走神經-AF期間）心室速率過慢時，採用心 室按需起搏器（GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN)來 刺激心室，心跳90下/分鐘。採用P23 ID轉錄器、電生理擴 大器（Bloom Associates，Flying Hills, PA)與紙記錄器（加拿 大 Astromed MT-95000，Toronto，ON)記錄 ECG 導線 π 與 III、心房與心室電描記圖、也壓與人為刺激反應。自頸部 單離出迷走神經，雙重結紮，及分開，在各神經中插入電 96158.doc -120- 1331993 極（見下文）。為了阻斷^腎上腺素對心臟激發之效應變 化，經1V投與納多洛爾（nadolol)，初齊!量為〇 5毫克/公斤， 然每2小時經IV投與〇_25毫克/公斤。 心房纖維顫動模式 在連續迷走神經刺激期間，分析藥物對該期間所維持Μ 之終止效果。利用21號針頭，在各神經柄内及與各神經柄 平行之處插入單極鉤形電極（不錄鋼，& 了末端U公分處 外’均包覆Teflon，。大多數實驗中，使用刺激器叫好 型，GrassInstrumentsQuincy，MA)，設定在傳送〇丨毫秒⑺ Hz方形波脈衝與造成無收縮時所需電壓之帆電壓，提供 單極刺激。有些實驗中，採用雙極刺激。造成無收縮時所 需電屋範圍在3-20伏特之間。在控制條件下，傳送短暫急 促之快速心房搏動（10 Hz，舒張閥值之4倍），以誘發AF， 通常維持2〇分鐘以上。在_條件τ縣迷走神經刺激電 壓，然後再於每次處理後調整，以維持相同之心跳過慢效 果。AF之定義為快速（在控制條件下超過5〇〇分鐘）、不規則 心房節律，出現有變化之電描記圖形態。 電生理變數與迷走神經反應之測定 舒張閥值電流係於基本循環3〇〇毫秒長度下，逐步提高電 流0.1 mA至得到穩定截獲時進行測定。隨後過程中，電流 設定在舒張閥值之2倍。以外加刺激法，在基本循環3〇〇毫 秒長度下之S1S2間隔範圍内測定心房與心室ERp。每。秒 基本刺激引進提早之外加刺激82。每5毫秒增加31幻間隔， 直到出現截獲（capture)為止，最長S1S2間隔一致地無法增 96158.doc 121 1331993 加可定義為ERP之反應。重覆測定舒張閥值與ERP ’並平 均，產生單一數值。此等數值通常在5毫秒内。測量人為刺 激後反應至局部電描記圖波峰之間間隔，作為傳導速率之 指數。AF循環長度（AFCL)係各心房記錄位置，於迷走神經 -AF期間計算2秒間隔内之循環數（心搏數_ι)β各試驗條件之 三次AFCL測定值平均得到總平均AFCL。 大多數實驗之迷走神經刺激之刺激電壓-心跳速度關係 於控制條件下決定。如上述方法，以不同電壓刺激迷走神 經，以決定造成無收縮時之電壓（定義為超過3秒之竇暫停 (sinus pause))。於各實驗條件下確認對迷走神經刺激之反 應，並調整電壓，以維持對迷走神經刺激之恆定心跳速度 反應。若無法產生無收縮時，調整迷走神經刺激至可在控 制條件下維持2次發作20分鐘迷走神經_AF之電壓下（見下 文）。 實驗法 其中一組實驗綜合說明於表3。每隻狗僅接受一種藥物處 理，其劑量不於表3。第_系列實驗為劑量範圍試驗，然後 為盲目試驗’其中投與⑴種劑量。所有藥物均經由輸液 幫浦經IV投藥’藥物溶液係於實驗當天，在塑膠容器中製 備。迷走神經刺激參數係於τ文說明之控制條件 實在控制條件下20分鐘之迷走神經刺激期間保持Μ。· 束時’決定心房與心室之舒張閱值與ERp。缺後，在房 中，於迷走神經刺激下再度分析此等變數。電生理試料 常耗時15_2G分鐘。證實㈣速度對迷走神_激之反應， 96158.doc •122· 1331993 重覆迷走神經AF/電生理試驗法。取得到投藥前之血樣，再 度設定迷走神經-AF。5分鐘後，依表2所示劑量進行其中一 種處理法。總劑量在5分鐘内輸入，之後立即取得血樣。不 進行持續性輸液。若AF在15分鐘内結束時，則在控制條件 下重覆取得電生理測定值並取得血樣。若AF未在第一種劑 量下（15分鐘内）結束時，取出血樣，停止迷走神經刺激，使 之恢復竇節律。重覆電生理測定法，在此劑量下取得第三 個及最後一個血樣。重新開始AF，重覆迷走神經-AF/藥物 輸液/電生理試驗法，直到藥物終止AF為止。 統計分析法 組數據以平均值土 SEM表示。統計分析法係針對AFCL之 有效劑量及ERP，採用t-試驗，以Bonferroini校正法，進行 多重比較。藥物對血壓、心跳速度、舒張閥值與ECG間隔 之影響係於可終止AF之中間劑量下分析。採用雙尾試驗， 以p<0.05顯示統計顯著性。 表2 實驗組與藥物劑量 藥物 藥物試驗 劑量範圍 (微莫耳/公斤） 終止AF之 有效劑量 (微莫耳/公 斤） 終止AF所需 平均劑量 (微莫耳/公斤） 終止AF所需 中間劑量 (微莫耳/公斤） 弗卡寧 (Flecainide) 1.25-10 4-2.5 ； 1-10 4±2 2.5 對每隻狗投與指定劑量範圍之單一藥物，直到AF終止為 止。出示各劑量下，AF已終止之狗數量（狗數量-劑量（微莫 耳/公斤））。出示終止AF時所需平均值：L SEM及中間劑量。 96158.doc -123 - 1331993 每隻狗僅接受一種藥物。 本發明化合物可依此方式分析。在本發明中作為對照組 之弗卡寧（Fleeainide)之有效性相當於前述結果。 狗之無菌心包炎模式 此模式已用於判別AF與心房撲動（AFL)之機轉。制加等 人已發現’ AF依折返過程而異，且終止位置通常在減缓傳 導區域Λ狗模式之作法為在曝露之心房上撒上滑石粉， 然後在恢復後幾天内”突然"起搏心房。手術後2天可誘發 AF’然而在手術後第4天時，持續性之心房撲動成為主要可 誘發之節律。第2天之AF可誘發性仍有—些變化，因此僅 5〇%的狗可能需要3G分鐘來維持AF (通常〈㈣鐘）。然而， 大多可在第4天時激發可持續之心房撲動。為了測定藥物機 轉，較容易”設計”心房撲動。在手術後第4天，AF之可誘發 性即已消退’此點類似無菌心包膜炎模式所模擬之心臟手 常發生uF<)手術後AF之病源學中可能涉及之發炎 成伤將提供某矛王度之選擇性傾向絕灰或酸選擇性藥物。同 樣地，雖然進行冠狀動脈繞道移植術（CABG)來減輕心室絕 血，因此患者亦可能因冠狀動脈疾病（CAD)而有中度心房絕 血之危險丨生。雖然心房梗塞很少發生，但A V節動脈狹窄與 CABG手術後AF之間有相關性。心房之自主性神經分佈之 手術干預亦可能影響CABG後之AF。 方法 於狗之無菌心包炎式中進行試驗，以決定本發明化合物 對、’·；止〜房纖維顏動/撲動之強度與藥效。取體重19至公 96158.doc -124- 1331993 斤之成年雜種狗’在造成無菌心包炎後2_4天内誘發心房撲 動或纖維顫動。所有例子中，心房纖維顫動或撲動均可維 持10分鐘以上。 無菌心包炎心房纖維顫動/撲動模式之形成 士上述ie成狗之無菌心包炎模式。手術時，在右心耳、 巴克曼束（Bachman's bundle)及接近冠狀動脈竇近端部份之 後下左心房處縫上一對除了頂端外，其餘部份均塗覆FEp 聚合物之不銹鋼線圈電極（OFlexon，DavisandGeck)。每 對電極中各電極間隔約5毫米。此等線圈電極穿過胸腔壁， 在肩肝骨區巾向後露出。手術完成時，對狗投與抗生素與 止痛劑，然後使之恢復。手術後之照護包括投與抗生素與 止痛劑。 所有狗均在手術後第2天，在清醒且經鎮定劑處理之狀態 下開始誘發穩定之心房纖維顫動/撲動，以證實心房纖維顫 動/撲動之可誘發性與穩定性，並測試藥物之效力。心房起 搏法係利用初次手術期間所縫合之電極進行。手術後第4 天，當誘發穩定之心房撲動時，進行開胸手術。 進行開胸手術之每隻狗均經戊巴比妥（30毫克/公斤IV)麻 醉，利用Boyle 50型麻醉機（Harris-Lake，lnc.)通入1〇〇%氧 氣。試驗期間，每隻狗之體溫均利用加熱毯保持在正常生 理圍内。狗麻醉後，但開胸前，利用標準電極導管消融 His束之放射頻率，以完全阻斷房室（AV)。採用此作法儘量 降低誘發心房撲動後之單極心房電描記圖之連續記錄期間 出現重疊之心房與心室複合圖。當完全阻斷八乂後，即利用 96158.doc •125- 1331993
Medtronic 5375起搏器（Medtronic Inc.)，以每分鐘 6〇至 80下 〜跳之心室起搏速度维持有效之心室心跳速率，以經由初 次手術期間縫合在右心室上之電極傳送刺激。 起搏期間之刺激間值與反拗期測定法 誘發AF/AFL時，採用如上述兩種方法中之一：（〗）在一系
列8次起搏之心房跳動，循環長度為4〇〇毫秒、3〇〇毫秒、2〇〇 毫心或1 50毫秒冑，引進一或二次提早之心房跳動，或⑺ 快速“房起搏為期1至】〇秒，每分鐘逐漸增加比自發性竇節 律快1〇至5()下之心、跳，直到誘發心房撲動或流失1 : 1心房 截獲為止s房起搏係由右心耳電極或後下左心、房電極進 行。所有起搏均採用改良氏Medtr〇nic 池充電式刺激器，脈衝寬度1>8毫秒， 高一倍閥值之刺激進行。 5325可變換程式之電 提供比基本驅動刺激 誘發穩定心房纖維顫動/撲動（維持1〇分鐘以上）後，測量 心房纖維顏動/撲動循環長度，進行初期之圖譜描記及分 析’決定心房纖維顫動/撲動折返迴路之位置。心房撲動之_ 定義為快速心房節律（每分鐘心跳速率>240下），其中心房 節律之特徵為所記錄雙極電描記圖之怪定心跳循環長度、 極性、形態及振幅。 藥物效力試驗法 h有效反拗期（ERPs)係由三個位w ό ^ 证置.右心耳（RAA)、後左
心房（PLA)與巴克曼束（BB 與_毫秒。 兩種基本長度下測f 200
2.起搏誘發A-Fib或AFL 進行此作法1小時。若沒有誘發 96I58.doc -126. 切 1993 即律時，當天即不再進行進一步試驗。 3·若誘發節律時，AF必須維持1〇分鐘。然後等待—段护 間至自發性終止或20分鐘，擇其先發生者。 又， 4. 然後再度誘發AF，5分鐘後再開始輸入藥物。 5. 以5分鐘時間，經由大丸劑輸入藥物。 重覆測定 6.若AF在第一種劑量下即終止時，則取血樣， ERp 〇 7·等待5分鐘，讓藥物終止AF〇若沒有終止時，則以$八 鐘時間投與第 二種劑量。 /·終止後，測定ERP，第二次試圖再誘發af，為期⑽ 9.若再度誘發且維持1〇分鐘時，取血樣，重覆上述第3項 過程。 、 10 ·若無法再誘發時，則結束試驗。 可依本方法分析本發明化合物。 疼痛阻斷性分析法 CD-1小白鼠（20_30克）飼養在適當籠内。將止血器置於尾 巴基部’注射試驗化合物（5〇" i , 5毫克/毫升）至側邊尾部 靜脈。注射後10分鐘拿開止血器。在注射後不同時間點°， 使用試驗化合物之合適稀釋液取得阻斷疼痛 ' 。疼痛 反應之分析法係在注射後4小時，以規律間隔時間針刺，每 種試驗化合物溶液使用三隻動物，記錄疼痛阻斷性。依= 所說明之方法分析本發明化合物。 離子通道調控性化合物對不同心臟離子電流之抑制舌眭 96158.doc •127· 1331993 活體外分析法 細胞培養： 採用哺乳動物表現載體PCDNA3暫時轉感染至HEK細胞 中，探討所選殖之相關離子通道（例如：心臟hH 1Na、Kv 1.4、 Kvl.5、Kv4.2、Kv2.1、HERG，等等）。各通道之轉感染法 係分別進行，以分別探討所需之離子通道。表現通道蛋白 質之細胞檢測法係由細胞與載體pHook-Ι (美國Invitrogen 公司，San Diego, CA)共同轉感染。此質體編碼產生半抗體 phOX之抗體，其表現在細胞表面上。取同等濃度之各通道 及pHook DNA與10倍漠度之lipofectAce，於改良之伊格氏 培養基（Modified Eagle's Medium)(MEM, Canadian Life Technologies)中培養，並與塗覆在25毫米培養皿上之母 HEK細胞培養。3-4小時後，溶液換成添加20%胎牛血清與 1 %抗黴菌素之標準培養基。轉感染之細胞保存在25毫米培 養皿中，塗覆在蓋玻片上，於3 7°C之空氣/5% C02培養箱中 培養24-48小時，使產生通道表現。實驗前20分鐘，以塗覆 phOX之小珠處理細胞。1 5分鐘後，以細胞培養基洗除過量 小珠，採用有小珠附著之細胞進行電生理試驗。 溶液： 用於全細胞記錄之控制吸管填充溶液包含（mM) : KC 1, 130 ； EGTA, 5 ； MgCl2, 1 ； HEPES, 10 ； Na2ATP, 4 ； GTP, 0.1 ； 並以KOH調至pH 7.2。控制槽溶液包含（mM) : NaCl，135 ; KC1，5 ;檸檬酸鈉，2.8 ; MgCl2, 1 ; HEPES，10 ; CaCl2, 1 ; 並以NaOH調至pH 7.4。取離子通道調控試驗化合物溶於10 96158.doc -128 - 1331993 mM保存水溶液中，使用濃度為0.5至100 # Μ之間。 電生理過程： 實驗前，先自培養箱中取出含細胞之蓋玻月，置入22-23 °c下，含控制槽溶液之溢流槽中（體積250微升）。所有記錄 均利用膜片钳技術’使用Axopatch 200A擴大器（Axon Instruments，CA)進行。在平放之微滴定管拉出器上，自薄 壁之蝴石夕酸鹽玻璃（World Precision Instruments; FL)拉出 膜片電極，經火處理，填充試驗溶液。電極中填充控制填 充溶液時之電阻為1.0-2.5 μοίπη。所有全細胞測定法均使用 類似之電容補償。有些實驗數據採用漏減法。吸管與槽溶 液之間所產生任何接合電位均未在膜電位中校正。數據先 於5至10 kHz下過;慮後才數據化，存在微電腦中，供日後採 用 pClamp6軟體（Ax〇n instruments，F〇ster City，Ca)分析。 基於通道eDNA在HEK細胞中之高度表現，不需要取平均訊 號。平均細胞電容性相當小，且在負膜電位下沒有離子電 流，因此可以對數據進行可靠之漏減處理。 數據分析法： 式驗化口物之/辰度_效應曲線所產生高峰及穩定態電流 變化經電腦代入希爾公式（Hill equation): f =1-l/[l + (IC5o[D])n] ⑴ 其中f為在藥物濃度D下之部份電流（f=“纽）；IC50 為造成最大抑制作用—半值時之濃度， 本發明化合物可採用此方法分析。結果顯示，本卿式 驗之化合物對阻斷不同… j頁效性。阻斷性 96158.doc •129- 1331993 係在藥物之存在下，由高峰hHl Na+電流或穩定態之Kvl.5 與整合之Κν4·2電流之下降程度決定。為了記錄Na+電流， 細胞自-100 mV之保持電位去極化成電壓-30 mV，為期10 毫秒’以完全打開通道並去除其活性。為了記錄Κνΐ·5與 Κν4·2電流，細胞自_80 mV之保持電位去極化成電壓+6〇 mV，為期200毫秒，以完全打開通道。在穩定態下，於指 定之藥物濃度範圍下，於刺激期間，每4秒記錄一次電流。 在至少-30 mV (Na+通道）或+60 mV (Kvl.5與Kv4.2通道）之 試驗電位下，使高峰電流（Na+通道）、穩定態電流（Kvl 5通 道）或整合電流（Κν4.2)之下降程度相對於對照組電流標準 化’然後相對於試驗化合物濃度作圖。數據為4-6個細胞之 平均值。採用希爾公式’使數據擬合實線。有些本發明化 合物對不同離子通道試驗之ICso值綜合說明於下表（表3): 表3
Kv4.2 HlNa+ ------ Kv.2.1 50 18.6 .20__ 36.4 35__ 30.3 20 25.4 35 37.2 --- 化合物# Kvl.5 1 3.2 2 6 3 5 6 6 7 6 HERG 7 可依類似方法探討本發明其他化合物調控所需之不同離 子通道之活性。 離子通道調控化合物於靈長類中之致心律不整（尖端扭轉 型心室心動過快）危險性分析法 96158.doc -130- 1331993 方法 一般手術法： 所有試驗均採用體重4 $ f _ 重4至5·5公斤之雄性猴子(Macaca —進行。動物禁食-夜後，“克他明 (一e)(1〇毫克/公斤―處理。在兩條隱靜脈中插管1 滴輸入生理食鹽水，以伴拄黑始 ‘ 保持管線開放。經由面罩投與氟烷 (Ha祕ane)麻醉（1·5%含於氧氣中）。採用利多卡因喷液 (10%喷液）協助插管。達到足夠麻醉深度後，插入⑷號 F_h氣管内管。插管後，經由氣管内管投與濃度 降至0.75-1%。未採用人工呼吸’所有動物在實驗期間均自 行呼吸。採用也液氣體分析儀（AV〇〇pTIl)測量血液氣體濃 度及血液pH。在股動脈中插管記錄血壓。 採用 MACLAB 4S 記錄系統配合 Macint〇sh p〇werB〇〇k (2400c/180)記錄也壓及改良式導㈣⑽。㈣訊號均採 用1 kHz之取樣速率，所有數據均送至Jazz磁片，進一步分 析。 迷走神經刺激： 切下兩條迷走神經中任一條形成鈍端，插入一對電極至 神經幹中。神經之近端使用血管夾壓碎，使用Maclab刺 激器所傳送頻率20 Hz，脈衝寬度1毫秒之方形波脈衝刺 激。調整電壓（範圍2-10V)，產生所需之心跳過慢反應。心 跳過慢反應目標為心跳速率降至一半。若無法達到充分之 心跳過慢反應時，則經iv投與1 〇微克/公斤新斯的明 (neostigmine)。若試驗藥物出現破壞迷走神經之作用時，則 96158.doc -131 - 丄川993 在投與試驗化合物之後亦投與此劑量之新斯的明。 試驗化合物： 抓用1分鐘期間輸入（iV)接近最大耐受劑量之大丸劑試驗 化合物，達到各試驗化合物造成尖端扭轉型心室心動過快 危險性之效果。確實劑量會隨動物體重稍有變化。使用氯 非銨（Cl〇filium) 30微莫耳/公斤作為此等試驗之陽性對照 、、且问劑里藥物應可造成高發生率之心律不整。即將投藥 月1J，方取試驗化合物溶於生理食鹽水中。 實驗法： 每隻動物接受指定藥物經iv投藥。實驗開始之前，記錄 迷走神經刺激之兩段30秒發作期。兩次發作之間及開始實 驗之前，休息5分鐘。試驗化合物以“大丸劑之方式，採用 輪液幫浦，依5毫升/分鐘之速率投藥丨分鐘（總體積5毫升）。 連續追蹤ECG與血壓反應60分鐘，並注意心律不整現象之 發生。在注射藥物後下列時間點刺激迷走神經3 〇秒：3 〇秒、 2、5、10、15、20、25、3〇與6〇分鐘。 在杈藥後下列時間點，為處理組各動物抽血樣（總體積工 毫升）.30秒、5、1〇、20、30與60分鐘，及3、6、24與48小 時。最長至投藥後60分鐘所抽之血樣為動脈血，而之後則 抽取靜脈血。樣本離心’傾析血漿，冷凍。樣本先解凍後 才分析血漿中藥物與鉀濃度。 統計學： 藥物對血壓、心跳速率與ECG間隔之影響以組内個體數 n”之平均值± SEM表示。 96158.doc 1331993 本發明化合物可依此方法分析。 CNS毒性測定法 為了分析離子通道化合物之活體内活性，必須了解最大 耐文劑量。此外，CNS毒性分析法係探討可於清醒大老鼠 中誘發部份或完全抽搐之化合物最低劑量。該方法避免採 用致死率作為終點’若可能發生死亡時，將在實驗結束時 避免不必要之死亡發生。若藥物出現威脅生命之現象（例 如：嚴重低血壓或心律不整)時，將以過高劑量之戍巴比妥 殺死動物。 $Μ$2υυ·250克之大老鼠接受戊巴比妥麻醉，進行預備 手術。在股動脈上插管，供測量血壓及抽血樣。在股靜脈 上插管，供注射藥物。ECG導線則插入心臟區域及接近頸 部與肩膀基部區域之皮下肌肉層中。所有導管與咖導線 句在肩狎中間露出。使用麻醉劑與局部麻醉劑來減輕手術 後疼痛。動物送回恢復籠至少24小時後才開始實驗 經由股靜脈導管開始輸入化合物。輸液之初速率設定在、2〇 微莫耳/公斤/分錆，彳吝斗/，士 干又疋在2.0 位^ 升小時。每分鐘提高輸液速率— 〇，直到出現部份或完全抽搐為止。 率為64微莫耳/公斤/分鐘 ^輸液速 結束時間。 〜切料率，以輪液速率 ㈣本文所述化合 莫耳/公㈣伙触結果。^^下（微 抽搐時之最低輪液速率，中第5欄出)為 累積抽搐劑量之試驗結果， 月化合物之 W里係指百度出現部份或完 96158.doc -133 - 1331993 全抽搐時之輸液藥物總量。 醫療指數測定法 根據本發明化合物1至7之醫療指數係採用下列公式計 算： 累積抽搐劑量/(20 X ED5〇AA) 表4中第7欄出示本文所說明化合物之醫療指數。 表4 化合物 編號 結構式 化學名稱 抽搐劑 量(微莫 耳/公斤 /分鐘） 累積抽 搐劑量 (微莫耳 /公斤） Ε〇5〇ΑΑ (微莫耳 /公斤/ 分鐘） 醫療 指數 氺 1 以Nc>._ii〇^iocH3 (lR，2R)-2-[(3 r).-經i °比各 咬基]-1-(3,4-二曱氧基笨 乙氧基)-環己 烷單鹽酸鹽 64 507 1.4 18.1 2 〇C^ uy .hci (lS,2S)-2-[(3 R)-羥基吡咯 啶基]-1-(3,4-二曱氧基苯 乙氧基)-環己 烷單鹽酸鹽 64 500.67 1.2 20.9 3 a^rxx：： (1R,2R)/(1S,2 S)-2-[(3R)/(3 S^-羥基吡咯 啶基]-1-(3,4-二曱氧基苯 乙氧基)-環己 烷單鹽酸鹽 64 502 1.3 19.3 4 ^O--0CH3 (1R,2R)/(1S,2 S)-2[(3R)-羥 基吡咯啶 基]-1-(3,4-二 曱氧基苯乙 氧基)-環己烷 單鹽酸鹽 64 502 0.8 31.4 96158.doc -134- 1331993
•HC| •OH
丨OH |^\>0^^Y^Yr〇CH3 ^^N^OH^OCH3 (1R，2R)/(1S，2 S)-2[(3S)-羥 基°比洛0定 基]-1-(3,4-二 甲氧基苯乙 氧基)-環己烷 單鹽酸鹽 64 438 0.7 31.3 (lR，2R)-2-[(3 s)-經i °比口各 啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基)-環己 烧單鹽酸鹽 64 472.24 1.6 14.8 (lS，2S)-2-[(3 s)-經i °比洛 啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基)-環己 烷單鹽酸鹽 64 451.67 0.9 25.1 一叫、，T- 7X W >衣U签艰又1位罝吳有特定 之—曱氧基苯乙氧基且環己基環之2位置具有羥基吡咯啶 基之化合物具有低度之CNS毒性及高度之抗心律不整活 f生。上述實驗結果清楚顯示本發明化合物可有效 不整。 亦评 ^申請書料及之所有公告案與專利索係以引用之方式 :王併人本文中，該引用之程度就如同已個別地及特定地 夺各個參考文獻以引用之方式併入且揭 二上述說明中咸了解，雖然本發明已為了說明之目:提 出本發明之明確具體實施例說明，但 士肪t 5了在不偏離本發明 本質與範圍下進行各種修飾。因此，本 明不限於本專利 莱所包含之明確具體實施例及實例。 【圖式簡單說明】 96158.doc -135· 1331993 圖1說明下列本發明胺基環己基醚化合物之合成反應順 序： (lR，2R)-2-[(3R)-羥基。比0各。定基]-1-(3,4·二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷游離鹼； (lR，2R)-2-[(3R)-羥基。比咯啶基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物1); (lS，：2S)-2-[(3R)-經基。比略咬基]-1-(3,4-二甲氧基笨乙氧 基）·環己烷游離鹼； (lS，2S)-2-[(3R)-羥基《比咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）·環己烷單鹽酸鹽（化合物2); (111,2尺)/(18,28)-2-[(311)/(38)-經基'>比口各〇定基]]_(3,4_二甲 氧基苯乙氧基）-環己烷游離鹼； (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)/(3S)-經基 η比洛口定基]小（3,4·二甲 氧基苯乙氧基）-環己烧單鹽酸鹽（化合物3); (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-經基。比洛。定基]小(3，心二甲氧武 苯乙氧基）-環己烷游離鹼； (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)-經基 〇比嘻0定基]小（3,4_二甲氧其 苯乙氧基）-環己烧單鹽酸鹽（化合物4); (111’2尺)/(18,28)-2-[(38)-經基11比略咬基]_1_(3,4_二甲氧武 苯乙氧基）-環己烧游離驗； (lR,2R)/(lS,2S)-2-[(3S)-經基 η比口各。定基]小（3,4_二甲氧武 苯乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物5); (lR，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶基]小（3,4二甲氧基笨乙氧 基）-環己烷游離鹼； 96158.doc •136· 1331993 (lR，2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基]小（3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物6); (lS，2S)-2-[(3S)-經基0比洛咬基]小（3,4·二曱氧基苯乙氧 基）-¾己烧游離驗； (lS，2S)-2-[(3S)-羥基》比咯啶基]小（3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽（化合物7); 圖2說明可用於製備本發明反式胺基環己基醚化合物之 方法。 圖3說明製備形成胺基醇26時所需胺“之合成法（如圖2 所示）。 96158.doc •137·
Claims (1)
1331993
第093127912號專利申請案 -~一 中文申請專利範圍替換本(99年7月） 十、申請專利範圍： 么 -種式（IE)化合物，或其溶合物、f藥上可接受之_、醋、 酸胺、複合物、f合物、立體異構物、立體異構性混合 物、幾何異構物、結晶或非晶型：
包括其單離之對映異構物、非對映異構物及幾何異構 物，及其混合物，其中尺4與R·5係獨立選自（^-(：6烧氧基。 2. 如請求項1之式（IE)化合物，其中心與心係獨立選自Cl。 烷氧基。 3. 如請求項1之式（IE)化合物，其中心與!^係獨立選自^烷 氧基。 4·如請求項1之化合物，其係選自以下所組成之群： 結構式 化學名稱 ^\ ^^X〇CH3 I V^-OH (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)(3S)-羥基吡咯啶基]-l-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷 a;ra： 1 丨 _〇H (lR，2R)/(lS，2S)-2-[(3R)-羥基 吡咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷 I V—OH (1R，2R)/(1S，2S)_2-[(3S)-羥基 °比咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷 96158-990716.doc -' X1331993
(lR，2R)-2-[(3R)-羥基 η比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷
(lR,2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷
(lR，2S)-2-[(3R)-羥基吼咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙乳 基）-壞己烧
(lR，2S)-2-[(3S)-羥基 °比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷
，…"ι〇Η OCH, (lS，2R)-2-[(3R)-羥基。比咯啶 基]-l-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷
(lS,2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧 基）-環己烷
(lS，2S)-2-[(3R)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙乳 基）-環己烷
(lS，2S)-2-[(3S)-羥基。比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷
OCH, OCHj (lR,2S)/(lS,2R)-2-[(3R)/(3S)-羥基吼咯啶基]-1-(3,4-二曱氧 基苯乙氧基）-環己烷 96158-990716.doc 1331993
(lR，2R)-2-[(3R)-羥基吼咯啶 基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽
(lS,2S)-2-[(3R)-羥基。比咯啶 基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽
OH .HCI OCH, (1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3R)/(3S)-羥基吡咯啶基-l-(3,4-二甲氧 基苯乙氧基）-環己烷單鹽酸 鹽 OCH, "0H .HCI (lR，2R)/(lS,2S)-2-[(3R)-羥基 «比咯啶基]-1-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽
(1R，2R)/(1S，2S)-2_[(3S)-羥基 吼咯啶基]-l-(3,4-二甲氧基苯 乙氧基）-環己烷單鹽酸鹽
OH HCI OCH, (lR，2R)-2-[(3S)-羥基吡咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽
(lS，2S)-2-[(3S)-羥基"比咯啶 基]-1-(3,4-二曱氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽 5.如請求項1之化合物，其中該化合物為 (111，211)-2-[(311)-羥基。比咯啶基]-1-(3,4-二曱氧基笨乙 氧基）-環己烷，或其醫藥上可接受之鹽，或其溶合物；或 (lR,2R)-2-[(3S)-羥基。比咯啶基]-1-(3,4-二曱氧基笨乙 96158-990716.doc 1331993 氧基）_環己炫，或其醫藥上可接受之鹽，或其溶合物；或 (1S，2S)-2-[(3R)，基（錢基]小(3,4二甲氧基苯乙氧 基）-環己烧，或其醫藥上可接受之鹽，或其溶合物；或 (lS，2S)-2-[(3S)·!^ 基。叫咬基]] 綱己烧，或其醫藥上可接受之鹽，或其:合=孔 (lR，2R)-2-[(3R)-羥基。比咯啶基]_1(3,4二甲氧基笨乙 氧基）-環己烧單鹽酸鹽’或其溶合物；或 (lR，2R)-2-[(3S)-經基。比0各〇定基]1(3 4二甲氧基苯乙 氧基）-環己烧單鹽酸鹽’或其溶合物；或 (lS，2S)-2-[(3R)·經基。比„各咬基叫认二甲氧基苯乙氧 基）-環己垸單鹽酸鹽’或其溶合物；或 (lS，2S)-2-[(3S)_經基β比略咬基㈣，4:甲氧基苯乙氧 基）-環己烷單鹽酸鹽，或其溶合物。 6·如請求们之化合物，其中該化合物為（ir2r)_2_[⑽-經 :咯定基]1 (3,4-_甲氧基苯乙氧基）環己炫，或其醫 藥上可接受之鹽。 7·如請求項】至6中任一項之化合物’其係做為調控離子通道 活性之藥物。 8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物 及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 9. 如凊求項8之醫藥組合物，其係做為調控離 活性之 藥物。 10. 一種於活體外調控離子通道活性之方法，其包括於活體外 投與有效S之如請求項！至6中任一項之化合物，或如請求 96158-990716.doc 項8之組合物。 如4求項I 〇之方法，其中調控係指阻斷/抑制，而活性係 指離子通道之活性/傳導性。 ^12.如請求項10或11之方法，其中該離子通道為鉀通道。 種如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項8之組合 物之用途’其係用於製備調控恆溫動物離子通道活性之藥 物。 14.如請求項13之用途，其係用於 調控心臟提早再極化電流與心臟鈉電流；或 阻斷/抑制心臟提早再極化電流與心臟鈉電流；或 阻斷/抑制負責心臟提早再極化電流與心臟鈉電流之心 臟離子通道；或 在恆溫動物之心臟中出現致心律不整受質之情況下， 阻斷/抑制該恆溫動物心臟提早再極化電流與心臟鈉電 流；或 在恆溫動物之心臟中出現致心律不整受質之情況下， 阻斷/抑制負責恆溫動物心臟提早再極化電流與心臟鈉電 流之心臟離子通道。 .如明求項14之用途，其中該心臟提早再極化電流包括在膜 電壓去極化後迅速活化之離子電流，造成細胞再極化。 16, 如請求項14或15之用途，其中該提早再極化電流包括心臟 瞬時外向鉀電流（it。)及/或超快速延遲整合電流（Iku〇。 17. 如請求項16之用途，其中該心臟瞬時外向鉀電流及/ 或超快速延遲整合電流（IKur)包括至少一種Kv4.2、 96158-990716.doc 1331993 Κν4·3、Κν2_1、Kvl.4與Κν1·5電流。
—種如請求項丨至6中任一項之化合物或如請求項8之組合 物之用途，其係用於製備治療及/或預防以下病症之藥物. 恆溫動物之心律不整或心房節律不整；或 恆溫動物之心室節律不整；或 恆溫動物之心房纖維顫動；或 恆溫動物之心房撲動；或 恆溫動物之心室纖維顫動；或 恆溫動物之心室撲動。 A如請求項18之用途，其中如請求項⑴中任—項之化合物 為如請求項4、5或6中任一項之化合物。
• 6 - 96158-990716.doc
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ID=45074676
Family Applications (1)
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| TW (1) | TWI331993B (zh) |
-
2004
- 2004-09-15 TW TW93127912A patent/TWI331993B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| TW200609213A (en) | 2006-03-16 |
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