TWI331918B - Imino-indeno[1,2-c]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Description

九、發明說明：

【發明所屬之技術領域:J 發明領域

本發明是有關於新穎的亞胺基-節[l，2-c]e查琳衍生物， 它們已被證實具有一廣泛且有效的抗癌活性。本發明亦有 關於用於製備此等衍生物的方法，以及它們在製備藥學組 成物的用途。 t Λ. ^tT 發明背景 許多茚異唆°#>(indenoisoquinolines)[特別是茚[丨/^異 口查淋衍生物（indeno[l，2-c]isoquinoline derivatives)]已經被 合成出來並且被證實具有DNA拓撲異構酶I (t〇p〇is〇merase I，top I)抑制活性。它們的作用機制是相同於天然生物驗 (natural alkaloid)喜樹驗（camptothecin)以及其臨床上有用 的衍生物托泊替康（topotecan)所具者。此等化合物結合至一 暫時性top I-DNA共價複合物（transient top I-DNA covalent complex)，並且會抑制一由top I產生用以釋除雙股dna中 的超螺旋張力（superhelical tension)之單股缺口的再密合 (resealing) ° 由於茚異喳啉被發現是一種新穎類型之潛在的抗癌藥 物候選者’廣泛的結構修飾（structural modifications)已藉由 改變它的四效基團（tetracyclic pharmacophore)的取代 基而被探究。然而’異構性茚喳啉骨架（is〇meric indenoquinoline skeleton)的合成與評估只引起極為有限的 1331918 、 _NR3R4、一選擇性地被取代的含氮雜環基團或者-or5，.其 中r3和R4是獨立地選自於下列的基團：氫、苯基、一選擇 - 性地被取代的含氮雜環基團或者一選擇性地被取代以一胺 • 基基團、一低級烷氧基基團、苯基、一含氮雜環基團以及 5 經基的低級烧基基團’以及其中代表一被取代以一經取 . 代之胺基基團的低級烷基基團。 然而’ JP 09143166 Α2的整體揭露内容只有例示下面具 φ 有化學式(2a)之化合物的合成： 9-甲氧基-6-[l-(4-曱基）六氫咄η井基]七/^茚 10 π奎啦-11-酮二氯化氫(化合物1 ’其中R是4-甲基-六氫 吡畊基）； • 9_羥基甲基）六氫吡畊基]-11//-茚[l，2-c]喳 °林-11-酮二氣化氫(化合物2，其中R是4-甲基·六氫咕 " 。井基）； 15 9-曱氧基-6N_[2-(二甲胺基）乙基]胺基-ll/ί-茚[1,2-c] Φ 喳啉-11-酮二氯化氫[化合物3，其中R是 -NHCH2CH2N(CH3)2]; 2,9-二曱氧基-6-[l-(4-曱基）六氫<»比D井基]·ι丨乐茚 [l，2-c]咬嚇·_11·酿|二氯化氫(化合物4，其中r是4_曱 20 基·六氫吼°井基）；以及 2,9_二羥基_6-[1_(4·甲基）六氫吡畊基]_η//•節[12 c] 喳啉-11·酮二氯化氫(化合物5，其中尺是4_甲基六氫 吡。井基）。 在一先前的研究中，申請人合成出某些吲哚[2,36]喳 7 1331918 琳衍生物（indolo[2,3-Z?]quinoline derivatives)並且基於這.些 四環雜環（tetracyclic heterocycles)可能會嵌入至DNA雙股 螺旋中而造成DNA複製與轉錄的抑制來評估它們的抗癌活 性。 5 雖然如上所述，對於藥學產業中的藥物化學家以及製 造者而言，仍然存在有一需要去發展可被容易地製備並且 適合供應用於治療多種癌症和腫瘤的新穎化合物。 t發明内容3 發明概要 10 因此，依據第一個方面，本發明提供一種具有下列化 學式（I)之化合物：

或者它的一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物，其中： R1、R2、R3以及R4，它們可為相同的或不同的，獨立 15 地代表： (1) 氫、鹵素、經基、魏基(mercapto)、氰基(cyano)、 硝基(nitro)、-C00H，或者-C0NH2 ; (2) —選自於下列的基團⑴：一胺基基團、一CrC12 烷基基團、一q-Cu烷氧基基團、一CVCu烷氧羰 8 基基團（alkoxycarbonyl group)、一 CrCi2 烧硫基棊 團（alkylthio group)、一CrCu烧酿基基團（alkanoyl group)、一 Cj-Cu 烧酿氧基基團（alkanoyloxy group)、一 C2-C12稀基基團（alkenyl group)以及一 C2-Ci2烯酿基基團（alkenoyl group)，該基團（i)是未 經取代的或是被取代以1至3個選自於下列所構成 的群組中之取代基(substituents) ··鹵基(halo)、胺 基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CF3、-OCF3、 -SCF^-CONHr—CVQ烷氧基基團，以及一芳 基基團（aryl group);或者 (3) —選自於下列的基團（ii):苯基、苯氧基 (phenoxy)、苯硫基、吡啶基(pyridyl) '吡咯啶基 (pyrrolidinyl)、六氫η比啡基(piperazinyi) ' 六氫口比 啶基(piperidyl)以及二氮呼基(diazepinyl)，該基團 (ii)是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下 列所構成的群組中之取代基：齒基、胺基、氰基、 羥基、疏基、-COOH、-CF3、-OCF3、-SCF3、 -CONH2、一 crc6烷基基團、一 crc6烷氧基基 團、一芳基基團，以及一含有1至3個選自於0、s 以及N的雜原子（heteroatoms)之C3-Q 2雜環基團 (heterocyclic group); 或者兩個相鄰的選自於Ri、R2、R3以及R4的基團一 起形成一（C丨-〇6)烧撐二氧基基團（aikylenedioxy group) 或一 (CrC6)烧撐基團； 或者兩個相鄰的選自於R〗'R2'R3以及R4的基團與贫 們所連接的碳原子一起形成一笨環； R R 'R以及R，它們可為相同的或不同的，獨立 地代表： (1) 氫、鹵素、羥基、酼基、氰基、硝基、_c〇〇H， 或者-conh2 ; (2) —選自於下列的基團⑴：一胺基基團、一Ci_Ci2 烷基基團、一CrCn烷氧基基團、一Ci_Ci2烷氧羰 基基團、一CrCu烷硫基基團、一Ci_Ci2烷醯基基 團、一crc丨2烷醯氧基基團、—C2_Ci2烯基基團以 及一C2_C〗2烯醯基基團，該基團⑴是未經取代的 或是被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中 之取代基：齒基、胺基、氰基、羥基、巯基、 -cooh ^ -cf3 ' -0CF3' -scf3 ' -conh2 ' -crc6 炫氧基基團，以及一芳基基團；或者 (3) —選自於下列的基團（ii):苯基、苯氧基、苯硫基、 °比。定基(pyridyl)、吡咯啶基(pyrr〇iidinyl)、六氫吡 °丼基（piperazinyl)、六氫吡啶基（piperidyi)以及二 氮呼基(diazepinyl) ’該基團（ii)是未經取代的或是 被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取 代基：鹵基、胺基、氰基 '羥基、巯基、_C〇〇H、 •CF3、·〇〇&、-SCh、-conh2 '—Cl_c6烷基基 團、—q-C6烷氧基基團、一芳基基團，以及一含 有1至3個選自於〇、S以及N的雜原子之C3_C12雜 1331918 環基團； 或者兩個相鄰的選自於R5、R6、R7以及R8的基團一 起形成一（CrC6)烷撐二氧基基團或一（Q-CJ烷撐基 團； 5 或者兩個相鄰的選自於R5、R6、R7以及R8的基團與 它們所連接的碳原子一起形成一苯環； R9代表： ⑴氫； (2)函素； 10 (3)羥基； (4) 一CrC6烷氧基基團，它是未經取代的或是被取代 以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代基： 鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CF3、 -OCF3、-SCF3、-CONH2、一Ci-C^烷基基團、一 15 CrC6烷氧基基團、一芳基基團以及一含有1至3 個選自於0、S以及N的雜原子之C3-Ci2雜環基團； (5) —含氮的雜環基團，它是未經取代的或是被取代 以1至3個選自於下列的取代基團：一Ci-Cs烷基基 團、一 C!-C6烧酿基基團，以及一被插入以1或2 20 個具有化學式-NR’-[其中R’是氫或（CrC6)烷基] 之胺基基團的Ci-C20烧酿基基團5各個取代基團 是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的 基團：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、 -CONH2、一CVCe烷基基團、一CrC6烷氧基基

11 (S 1331918 團、一(CVC6)烷胺基基團、一(c,-c6)二烷胺基棊 團、一芳基基團，以及一含有1至3個選自於0、S 以及N的雜原子之C3-Cu雜環基團；或者 (6)—具有化學式-NHR的基團，其中R代表：一CVQ 5 烷基基團、一芳基基團、一含有1至3個選自於0、 S以及N的雜原子之C3-C12雜環基團，或者一被插 入以1或2個具有化學式-NR’-[其中R’是氫或 (CrCJ烷基]之胺基基團的Q-Cm烷基基團，並且 其中R是未經取代的或是被取代以1至3個選自於 10 下列的取代基：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、 -COOH、-CONH2、一(^-(：6烷基基團、一CVQ烷 氧基基團、一CrC6烷醯基基團、一(Ci-Ce)烷胺基 基團、一（C^-Ce)二烷胺基基團、一芳基基團，以 及一含有1至3個選自於0、S以及N的雜原子之 15 〇3_(^12雜壤基團，以及 R1G代表：氫；或者一選自於下列的基團（iii): 一 CVC6 烷基基團、一 Ci-Q胺烷基基團、一芳基基團，或者 一含有1至3個選自於0、S以及N的雜原子之C3-C12 雜環基團，該基團（iii)是未經取代的或是被取代以1 20 至3個選自於下列的取代基：鹵基、胺基、氰基、羥 基、毓基、-COOH、-CONH2、一 烷基基團、一

CrC6烷氧基基團、一 CrC6胺烷基基團、一芳基基 團，以及一含有1至3個選自於0、S以及N的雜原 子之C3-C12雜環基團。 12 1331918 在第二個方面，本發明提供一種用於製備一具有化學 式（I)之化合物的方法，其包含有對一具有下列化學式（II) 之化合物：

5 其中該等R1至R9基團具有相同於那些為上述具有化 學式(I)之化合物所界定的定義， 進行一選自於下列的化學處理（chemical treatment): ⑴一與NH2OH的反應，選擇性地繼而與一具有化學 式RI()X的烷基鹵化物的烷化反應，其中R1()具有相 10 同於那個為上述具有化學式（I)之化合物所界定 的定義，並且X是一鹵素；以及 (ii) 一與NH2OR1G的反應，其中R1G具有相同於那個為 上述具有化學式(I)之化合物所界定的定義。 在第三個方面，本發明提供一種藥學組成物，其包含 15 有一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上 可接受的鹽類或溶劑合物（solvate)。 在第四個方面，本發明提供一種治療一具有一癌症疾 病之個體的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的 13 1331918 具有化學式(i)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類或 溶劑合物。 在第五個方面，本發明提供一種用於製備一具有下列 化學式（III)之化合物的方法，

(III) 其中該R1至R8基團具有相同於那些為上述具有化學 式（I)之化合物所界定的定義， 該方法包含有令一具有下列化學式（IV)之化合物與P0C13 相反應：

10 (IV) 其中該R1至R8基團具有相同於那些為上述具有化學 式(I)之化合物所界定的定義。 發明的詳細說明 為了本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：術語“包 15 含有（comprising)”意指“包含但不限於”，以及術語“包括 14 1331918 (comprises)”具有一對應的意義。 * · 要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述， 該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其它國家 之中’該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。 5 除非另外有所定義，本文中所使用的所有技術性與科 學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意 義。一熟悉此技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中 者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。 當然’本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。為表 10 清楚’下面的界定被使用於本文中。 本發明提供具有下列化學式(I)之亞胺基-茚[1，2〇喳啉 衍生物：

或者它們的一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物，其中： R1、R2、R3以及R4，它們可為相同的或不同的，獨立 地代表： (1) 氫、鹵素、經基、疏基(mercapto)、氰基(cyano)、 硝基(nitro)、-COOH，或者-CONH2 ; (2) —選自於下列的基團⑴：一胺基基團、一Cl_Cl2 15 1331918 烧基基團、一Ci_Ci2炫氧基基團、一C1-C12烧氧 羰基基團（alkoxycarbonyl group)、一C!-C丨2烷硫基 基團（alkylthio group)、一 C丨-C12烷醯基基團 (alkanoyl group)、一 C丨-C丨2烷醯氧基基團 5 (alkanoyloxy group)、一 C2-C12稀基基團（alkenyl group)以及一 C2-C丨2烯醯基基團（dkenoyl group)，該基團⑴是未經取代的或是被取代以1至 3個選自於下列所構成的群組中之取代基 (substituents):鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、 1〇 -cooh、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-CONH2、《6 烧乳基基團’以及一芳基基團（aryl group);或者 (3) —選自於下列的基團（ϋ):苯基、苯氧基 (phenoxy)、苯硫基、β比t»定基(pyridyi)、u比洛咬基 (pyrrolidinyl)、六氫π比啡基(piperazinyi)、六氫口比 15 啶基(Piperidyl)以及二氮呼基(diazepinyl)，該基團 (ii)是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下 列所構成的群组中之取代基：齒基、胺基、氰基、 羥基、巯基、-COOH、-CF3、-〇CF3、-SCF3、 •CONH2、一 crc6烷基基團、一 c「C6烷氧基基

20 團、一芳基基團’以及一含有1至3個選自於Ο、S 以及N的雜原子（heteroatoms)之C3-C丨2雜環基團 (heterocyclic group)； 或者兩個相鄰的選自於R1、R2、R3以及R4的基團一 起形成一（C〗-C6)院樓二氧基基團（aikyienedioxy group) 16 < S ) 或一 (Crc6)烷撐基團； 或者兩個相鄰的選自於R1、R2、R3以及R4的基團與 它們所連接的碳原子一起形成一苯環； R5、R6、R7以及R8，它們可為相同的或不同的，獨立 地代表： (1) 氫、鹵素、羥基、巯基、氰基、硝基、-C〇〇H， 或者-CONH2 ; (2) 一選自於下列的基團（i): 一胺基基團、一C1_C12 烷基基團、一CVC!2烷氧基基團、一Cl-C12烷氧羰 基基團、一C〗-C〗2烧硫基基團、一醯基基 團、一Ci-C丨2烧酿氧基基團、一C^-C!2稀基基團以 及一 CVC!2烯醯基基團，該基團⑴是未經取代的 或是被取代以1至3個選自於下列所構成的群故中 之取代基：鹵基、胺基、氰基、經基、綺基、 -COOH ^ -CF3 ' -OCF3 ' -SCF3 ' -CONH2 > -C,-C6 燒氧基基團’以及一芳基基團；或者 (3) —選自於下列的基團（ii):苯基、苯氧基、苯硫基、 。比啶基(pyridyl)、吡洛啶基(pyrrolidinyl)、六氫处 0丼基(piperazinyl)、六氫11比咬基(piperidyl)以及二 氮呼基(diazepinyl)，該基團（ii)是未經取代的或是 被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取 代基：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、_c〇〇H、 -CF3、-〇cf3、-SCF3、-CONH2、一 crc6烷基基 團、一C丨-C6院氧基基團、一芳基基團，以及一含 5 10 15

20 有1至3個選自於〇、 環基團； S以及Ν的雜原子之CrCu雜 4者兩個相鄰的選自 刼 於R、R6'R7以及R8的基團一 起形成一（CrC6)烷镎_ 團. 〜氧基基團或一（Ci-C6)垸撐基 或者兩個相鄰的選自 於R、R6、R7以及R8的基團與 匕們所連接的碳原子〜R9代表： 起形成-苯環； ⑴氫； (2) 函素； (3) 羥基； ^ a烧絲基圈，它是未經取代贼是被取代 以至3個選自於下列所構成的群組中之取代基： 齒基、胺基、氰基、經基、疏基、_c〇〇h、_cF3、 _S(：F3' 'con%、一cvc6烧基基團 Cl_C6烧氧基基團、-芳基基團，以及-含有1至3 個選自於o、s以及N的雜原子之C3_Ci2雜環基圏； (5)—含氮的雜環基團，它是未經取代的或是被取代 以1至3個選自於下列的取代基團：—Ci_C6院基基 團、一C丨-C0貌酿基基團，以及一被插入以1或2 個具有化學式_MR，-[其中R，是氫或((VQ)烧基] 之胺基基團的CrC2〇烧酿基基團，各個取代基團 疋未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的 基團：鹵基、胺基、氰基、羥基、疏基、-COOH、 18 -C〇NH2、一（：^:6烷基基團、〜匕{6烷氧基棊 團、一(CVC6)烷胺基基團、一(Ci_c6)二烷胺基基 團、一芳基基團，以及一含有1至3個選自於〇、s 以及N的雜原子之CrCn雜環基圏；或者 ⑹一具有化學式-NHR的基團，其中汉代表：一Ci_C6 烷基基團、一芳基基團、一含有1至3個選自於〇、 S以及N的雜原子之Q-q2雜環基團，或者一被插 入以1或2個具有化學式-NR，-[其中R，是氫或 (CrC6)烧基]之胺基基團的crC2〇境基基團，並且 其中R是未經取代的或是被取代以1至3個選自於 下列的取代基：齒基、胺基、氰基、羥基、巯基、 -COOH、-CONH2、一CVQ院基基團、一^心烷 氧基基團、一CrC6烧醯基基團、一(Ci_c6)烷胺基 基團、一（Ci-C；6)二烧胺基基團、—芳基基團，以 及一含有1至3個選自於0、S以及N的雜原子之 CrCu雜環基團；以及 ^•代表：氫；或者一選自於下列的基團⑴丨）：一 烷基基團、一Cl-C6胺烷基基團、一芳基基團，或者 一含有1至3個選自於〇、S以及N的雜原子之c3_Ci2雜 環基團’該基團（iii)是未經取代的或是被取代以1至3 個選自於下列的取代基：鹵基、胺基、氰基、羥基、 巯基、-C00H、-C0NH2、一C,-C6烧基基團、一Cl_C6 烷氧基基團、一q-c6胺烷基基團、一芳基基團，以 及一含有1至3個選自於〇、S以及N的雜原子之c3_Cl2 1331918 雜環基團。 依據本發明’如此處所用的，術語“鹵素(halogen)”或 者術語“鹵基(halo)”特別意指氟、氯、溴以及碘。 除非另有指明’如此處所用的，術語“烷基基團（alkyl 5 group)”，本身或作為另一個基團的一部份，包括於正鏈 (normal chain)中含有1至12個碳(較佳地，1至6個碳）的直鏈 和支鏈烴（straight- and branched-chain hydrocarbons)，並且 當合適之時可以是未經取代的或是被取代以1至3個如為R1 至R1G基團所描述的取代基。較佳地，如此處所用的，術語 10 “烧基基團”’本身或作為另一個基團的一部份，包括，但 不限於：曱基、乙基、丙基、異丙基、n_丁基、異丁基、 二級-丁基(sec-butyl)、三級-丁基(kri-butyl)、η-戊基、異戊 基、新戊基(neopentyl)、正己基、異己基、庚基、異庚基、 辛基、壬基、癸基、Η--基(undecyl)、十二基(dodecyl)、 15 它們的各種支鍵異構物(branched chain isomers)等等。 烷氧基基團（alkoxy group)包括，例如，直鏈或支鏈的 烷氧基基團，諸如甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基、 η-丁氧基、異丁氧基、二級-丁氧基、三級-丁氧基、戊氧基' 己氧基等等。 2〇 烷醯氧基基團（alkanoyloxy group)包括直鏈或支鏈的 烧酿氧基基團’諸如甲酿氧基（formyloxy)、乙臨氧基 (acetoxy)、丙醯氧基(propionyloxy)、丁 醯氧基(butyryloxy)、 2-曱基丙酿氧基、三曱基乙酿氧基(pivaloyloxy)、戊酿氧基 (pentanoyloxy)、3-曱基丁醯氧基、己醯氧基(hexan〇yi〇xy) 20 1331918 等等。 低級貌氧幾基基團（lower alkoxycarbonyl group)包括直 鏈或支鏈的烷氧羰基基團，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、η· 丙氧幾基' 異丙氧羰基、η_丁氧羰基、異丁氧羰基、二級_ 5 丁氧幾基、三級-丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等等。 具有經取代之胺基基團的烷基基團包括，例如，單-或 一-院胺基貌基基團（mono- or di-alkylaminoalkyl groups)(其 中該燒基部分具有1至6個碳原子），諸如曱胺基甲基、乙胺 基甲基、甲胺基乙基、乙胺基乙基、二曱胺基甲基、二甲 ίο 胺基乙基、二曱胺基丙基、二乙胺基曱基、二乙胺基乙基、 二乙胺基丙基、二乙胺基丁基、二乙胺基戊_2_基、二丙胺 基乙基、二丁胺基乙基、二丁胺基己基等等。 具有經取代之烷氧基基團的烷基基團包括被一 Cl_C6 烷氧基基團所取代的直鏈或支鏈的烷基基團，諸如甲氧甲 15 基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、甲氧丙 基等等。 除非另有指明，如此處所用的，術語“院撐(alkylene)，，’ 本身或作為另一個基團的一部份，意指一種在兩個不同的 碳原子上具有用於連接至其它基團之單鍵的烷基連結基團 2〇 (alkyl linking group)，諸如甲撐、乙撐、丙撐、14_丁樓， 以及類似之物。 除非另有指明，如此處所用的，術語“烯基(alkenyl)，，， 本身或作為另一個基團的一部份，意指在正鏈中含有具有2 至12個碳（較佳地，2至6個碳）的直鏈或支鏈的基團 21 1331918 (radical) ’它們包括一或多個在正鏈中的雙鍵，諸如，例如， 乙烯基(vinyl)、2-丙烯基、3_丁烯基、2·丁烯基、4戊烯基、 3-戊烯基、2-已烯基、3_己烯基、2_庚烯基、3庚烯基、4_ 庚烯基、3-辛烯基' 3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4- 5 十二烯基等等。 依據本發明，如此處所用的，術語“芳基基團（aryl group)”，本身或作為另一個基團的一部份，包括，但不限 於：苯基、甲苯基(tolyl)'二甲苯基(xylyl)、萘基(naphthyl)、 蔥基(anthryl)、菲基(phenanthryl)等等，各個基團可以是未 10 經取代的或是被取代以1至3個如為R1至基團所描述的 取代基。 依據本發明，如此處所用的，術語“雜環基團 (heterocyclic group)’’包括，但不限於：環氧乙烷基 (oxiranyl)、氧環 丁烧基（oxetanyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、 15 四氫吖唉基Ozetidinyl)、呋喃基（furyl)、四氫呋喃基 (tetrahydrofuryl)、^比 D各基（pyrrolyl)、B比 π各咬基 (pyrrolidinyl)、吡咯啉基（pyrrolinyl)、噻吩基（thienyl)、咪 0坐基（imidazolyl)、13比唾基（pyrazolyl)、吼 坐琳基 (pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、三唑基(triazolyl)、 20 °坐基（oxazolyl)、異。号 〇坐基（isoxazolyl)、嘆。坐基 (thiazolyl)、異嘍唑基(isothiazolyl)、哌喃基(pyranyl)、吡啶 基（pyridyl)、六氫啦啶基（piperidyl)、六氫吡畊基 (piperazinyl)、嗎福琳基（morpholinyl)、°比啡基(pyrazinyl)、 鳴咬基（pyrimidinyl)、。荅啡基（pyridazinyl)、二氮呼基 22 1331918 (diazepinyl)、嚷啡基(thiazinyl)、°弓卜朶基（indolyl)、異0弓I?朶 基（isoindolyl)、吲哚啉基（indolinyl)、異吲哚啉基 (isoindolinyl)、吲唑基(indaz〇lyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、 異本并咬味基(isobenzofuryl)、苯并嗜令基(benzothienyl)、 5 本弁11米吐基(benzimidazolyl)、苯并 β号嗤基(benzoxazolyl)、 苯并異°号°坐基（benzisoxazolyl)、苯并咳β坐基 (benzothiazolyl)、喳啉基（qUin〇iyi)、異喳啉基（is〇quin〇iyl)、 喳喏啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、吖啶基 (acridinyl)、咔喏啉基(cinnolinyi)、二。号烧基(di〇xanyl)、尿 10 嘧啶基(uracilyl)、嘌呤基(purinyl)等等，各個基團可以是未 經取代的或是被取代以1至3個如為R1至rig基團所描述的 取代基。 依據本發明’如此處所用的，術語“含I的雜環基團 (nitrogen-containing heterocyclic group)，’包括，但不限於： 15 氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯基、吡咯啉基、。比嘻咬基、 吼*·坐基、啦唑琳基、咕°坐咬基、咪唑基、三唾基、坐基、 異哼。坐基、噻唑基、異嘴唾基、吡啶基、六氫„比咬基、塔 畊基、嘧啶基、吡讲基、六氫吡讲基、嗎福琳基、二氮呼 基、噻畊基、吲哚基、異吲哚基、吲哚琳基、異弓卜朶琳基、 2〇 吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、笨并異噚唑基、苯并 咳。坐基、喳啉基、異《奎琳基、喳喏啉基、喳唑琳基、 基、咔喏啉基、嘌呤基、二°号烷基、尿嘧啶基等等，各個 基團可以是未經取代的或疋被取代以1至3個如為R1至反10 基團所描述的取代基。 23 1331918 10 15

20 較佳地，R1、R2、R3以及R4獨立地代表：氳、鹵素、 羥基、巯基、氰基、硝基、_C〇〇H或_c〇NH2 ;或者一選自 於下列的基團（1): 一胺基基團'一 基基團、一 Ci_C6 烷氧基基團、一crC6烷氧羰基基團、一Cl_C6烷硫基基團、 一CrC6烷醯基基團、一CVC6烷醯氧基基團、一c2_c6烯基 基團以及c^c；6婦酿基基團，該基團⑴是未經取代的或是 被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代基：鹵 基、胺基、氰基、經基、巯基、_c〇〇H、-Ch、_〇CF3、_SCF3、 •CONH2 ' — Ci-C0烧氧基基團，以及苯基；或者一選自於 下列的基團（11) ·苯基、苯氧基(phen〇xy)、苯硫基、吡啶基 (pyridyl)…比略咬基（pyrr〇lidinyi)、六氫吡讲基 (piperazinyl)、六氫吡啶基（piperidyl)以及二氮呼基 (diazepinyl) 5亥基團（11)是未經取代的或是被取代以丨至3個 選自於下列所構成的群組巾之取代基：函基 、胺基、氰基、 經基、Μ基、-C00H、_CF3、·3、-SCF3、_c〇NH2、一 基基®、—Ci<：6坑氧基基團以及一苯基。 更佳地’ Rl、R2、R3以及R4獨立地代表：氫、氟、氣、 '臭、換、減、敏基 '氰基、胺基、石肖基、-COOH、-CONH2、 甲基、乙基、丙基、異丙基、η-丁基、t-丁基、η-戊基、曱 氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯 基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁 醯乳基、苯乙醯基、羥甲基、胺甲基、胺乙基、氟甲基、 氯甲基、溴甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 甲氧羰基、乙氧羰基、@氧羰基、丁氧羰基、苯基、笨氧 24 1331918 基、4-經基-3-異丙基苯氧基、苯硫基、苯甲基、苯甲酿基.、

I 苯甲氧基、苯烯丙基(styryl)、苯胺基(anilino)、2,6-二氯苯 胺基，或者3·甲基丁烯-2-基。 另擇地，依據本發明，兩個相鄰的選自於R1、R2、R3 5 以及R4的基團可以一起形成一（CrC6)烷撐二氧基基團 (alkylenedioxy group)，諸如一甲撐二氧基基團 (methylenedioxy group)。在本發明的一個較佳具體例中， R和R —起形成一曱撑一氧基基團。在本發明的另一個較 佳具體例中，R2和R3—起形成一甲撐二氧基基團。在本發 10 明的一個更佳具體例中，R3和R4—起形成一甲樓二氧基基 團。 另擇地’依據本發明，兩個相鄰的選自於R1、R2、R3 以及R4的基團可以一起形成一（Cl-C：6)烷撐基團，諸如一丙 撐基團（propylene group)。在本發明的一個較佳具體例中， 15 Rl和r2一起形成一丙撐基團。在本發明的另一個較佳具體 例中，R和R —起形成一丙樓基團。在本發明的一個更佳 具體例中’ R3和R4 —起形成一丙撐基團。 另擇地，依據本發明，兩個相鄰的選自於Rl、R2、R3 以及R4的基團與它們所連接的碳原子一起形成—笨環。在 20本發明的一個較佳具體例中，Rl和R2與它們所連接的碳原 子一起形成一苯環。在本發明的另一個較佳具體例中，R2 和R3與它們所連接的碳原子-起形成_笨環。在本發明的 -個更佳具體例中，R3和Μ與它朗連接的碳原子—起形 成一苯環® 25 1331918 較佳地，R5、R6、R7以及R8獨立地代表：氫、鹵素.、 « 經基、魏基、氰基、喊基、-COOH或-CONH2 ;或者一選自 於下列的基團（i): 一胺基基團、一CrC6烷基基團、一crC6 烷氧基基團、一c〗-C6烷氧羰基基團、一Ci_C6烷硫基基團、 5 一CrC6烷醯基基團、一CrC6烷醯氧基基團、一C2_C6烯基 基團以及一CVC6烯醯基基團，該基團⑴是未經取代的或是 被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代基：鹵 基、胺基、氰基、羥基、疏基、-COOH、-CF3、-OCF3、、 -CONH2、一(^-(^6烧氧基基團，以及笨基；或者一選自於 10 下列的基團⑴）：苯基、苯氧基、笨硫基、吡啶基(pyddyl)、 吼咯啶基(pyrrolidinyl)、六氫吡畊基(pipemzinyl)、六氫吡 咬基(piperidyl)以及二氮呼基(diazepinyi)，該基團（⑴是未經 取代的或是被取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之 取代基：鹵基、胺基、氰基 '羥基、毓基、_C00H、_Cf3、 15 _〇CF3、-SCF3、-C0NH2、—Ci-Q燒基基團、一Ci_c6烷氧 基基團以及一苯基基團。 更佳地，R5、R6、R7以及R8獨立地代表：氫、氟、氯、 漠、碘、經基、巯基、氰基、胺基、硝基、_c〇〇H、_c〇Nh2、 甲基、乙基、丙基、異丙基、η-丁基、丁基、η·戊基、甲 2〇氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯 基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁 醯氧基、苯乙醯基(phenylacetyl)、經甲基、胺甲基、胺乙 基、氟甲基、氯甲基、溴曱基、三氟甲基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、 26

< S 1331918 本基、4·乳基、苯硫基、苯甲基（benzyl)、苯甲酿基 (benzoyl)、笨甲氧基(benzyl〇xy)、苯烯丙基、苯胺 基(anilin〇)、4-羥基-3-異丙基苯氧基，或者2,6_二氯苯胺基 (2,6-dichloroanilino)。 5 另擇地’依據本發明，兩個相鄰的選自於R5、r6、R7 以及R8的基團可以一起形成一（Ci_C6)烷撐二氧基基團，諸 如一甲撐二氧基基團。在本發明的一個較佳具體例中，R5 和R —起形成一甲撐二氧基基團。在本發明的另一個較佳 具體例中，R6和R7—起形成一甲撐二氧基基團。在本發明 10 的一個更佳具體例中，R7和R8 —起形成一曱撐二氧基基團。 另擇地，依據本發明，兩個相鄰的選自於R5、R6、R7 以及R8的基團與它們所連接的碳原子一起形成一苯環。在 本發明的一個較佳具體例中，r5*r6與它們所連接的碳原 子一起形成一苯環。在本發明的另一個較佳具體例中，R6 15 和R與匕們所連接的碳原子一起形成一苯環。在本發明的 一個更佳具體例中，R7和R8與它們所連接的碳原子一起形 成一苯環。 在依據本發明的具有化學式(I)之化合物中，R9較佳地 是一含氮的雜環基團，它是選自於下列：吡咯基(pyrr〇lyl)、 20 吡咯啉基（pyrr0丨inyl)、吡咯啶基（pyrrolidinyl)、吡唑基 (pyrazolyl)、β比唾琳基（pyraz〇iinyi)、^比唾咬基 (pyrazolidinyl) ' 咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triaz〇lyl)、噚 唾基(oxazo丨yl)、異°号唾基(isoxazolyl)、售唾基(thiazolyl)、 異隹β坐基（isothiazolyl)、吼唆基（pyridyl)、六氫π比唆基 27 1331918

15

20 (piperidyl) ' 口荅啡基(pyridazinyl)、嘴咬基(pyrimidinyl)、口比 口井基（pyrazinyl)、六氫u比讲基（piperazinyi)、嗎福嚇_基 (morpholinyl)、二氮呼基(diazepinyl)、噻畊基(thiazinyl)、 口弓I 0朶基（indolyl)、異π引嗓基（is〇ind〇iyi)、π引α朶琳基 (indolinyl)、異 D弓卜朵琳基（isoindolinyl)、°引。坐基(indazolyl)、 本并11 米。坐基(benzimidazolyl)、苯并 η号 β坐基(benzoxazolyl)、 苯并異°坐基（benzisoxazolyl)、苯并嘴。坐基 (benzothiazolyl)、喳啉基（quinolyl)、異喳啉基（isoquinolyl)、 11奎喏琳基（quinoxalinyl)、"查唑琳基(quinazolinyl)、吖唆基 (acridinyl)、咔喏琳基（cinnolinyl)、嘌呤基(purinyl)、二》号 烧基(dioxanyl)以及尿鳴咬基(uracilyl)，並且它是未經取代 的或是被取代以1至3個選自於下列的取代基團：一(：,-(：6烷 基基團、一CVC6烷醯基基團以及一被插入以1或2個具有化 學式-NR’-[其中R’是氫或(CrC6)烷基]之胺基基團的CrC20 烷醯基基團，各個取代基團是未經取代的或是被取代以1至 3個選自於下列的基團：鹵基、胺基、氰基、羥基、毓基、 -COOH、-CONH2、一C丨-(：6烷基基團、一C丨-C6烷氧基基團、 一（crc6)烷胺基基團、一（crc6)二烷胺基基團、苯基、環 氧乙烷基(oxiranyl)、吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六 氫0tt讲基、二氮呼基，以及嗎福琳基。 另擇地，在依據本發明的具有化學式(I)之化合物中， R9較佳地是一具有化學式-NHR之基團，其中R代表：苯基、 一CrC6烷基基團，或者一被插入以1或2個具有化學式 -NR’-[其中R’是氫或(CrC6)烷基]之胺基基團的crC20烷基 28 1331918 基團，並且其中R是未經取代的或是被取代以1至3個選自於 下列的取代基：鹵基、胺基、氰基、羥基、髄基、-COOH、 •CONH2、一(^-(：6烷基基團、一CVC6炫氧基基團、一CVC6 烷醯基基團、一(CrC6)烷胺基基團、一(CrC6)二烷胺基基 5 團、苯基、環氧乙烷基、吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基' 六氫B比。井基、二氮呼基，以及嗎福嚇基。 較佳地，該被插入以1或2個具有化學式-NR’-之胺基基 團的C丨-C20烷酿基基團包括：以化學式 -CO(CH2)mNR’(CH2)nR”來表示的基團，其中R’是氫或 10 (CrC6)烷基，R”是鹵基、羥基、-NH2、-NHCCVCe)烷基或 -N(CrC6)二烷基，並且m和η獨立地是一為1至6的整數；以 及以化學式-CO(CH2)aNR，(CH2)bNR，(CH2)cR”來表示的基 團，其中R’在每次出現時是氫或(CrC6)烷基，R”是鹵基、 羥基、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν(：6)烷基或-N(CrC6)二烷基，並且a、 15 b以及c獨立地是一為1至6的整數。 R9基團的代表例包括，但不限於：氫、氯、羥基；甲 氧基、乙氧基、曱氧胺基、2·乙氧乙胺基、4·胺基六氫吡啶 基、3-(二甲胺基）丙胺基、2-胺基吡咯啶基、3-乙醯苯胺基、 3-甲氧苯胺基、4-氟苯胺基、4-氣苯胺基、2-(二甲胺基）乙 20 胺基、2-乙醯苯胺基、2,4-二氟苯胺基、4-乙醯苯胺基、1,4-二氮呼-1-基、3,4-二氟苯胺基、2,4·二氯苯胺基、4-甲氧苯 胺基、六氫吡畊-1-基、2,4-二甲氧基苯胺基、2-(2-羥乙胺 基）乙胺基、4-(2-甲胺乙酿基）六氫咐^终-丨-基、4-(4-氯丁酿 基）六氫吡畊-1-基、4-(3-氯丙醯基）六氫吡畊小基、4-[2-(2- 29 1331918 胺乙基）胺乙醯基]六氫吡讲-l-基、3-甲基六氫吡讲-1-基、 4-(2-氣乙醯基）六氫吡讲-1-基、4-(3-羥丙醯基）六氫吡。井-1-基、4-(2-二甲胺乙醯基)六氫吡。丼-1-基、3,4-二曱氧基苯胺 基、4-(2-羥乙醯基）六氫吡畊-1-基、4-(4-二甲胺丁醯基）六 5 鼠°比π井_ 1 -基、4-[(3-二曱胺基）丙酿基]六氮°比π井-1 -基、 4-[2-(2-羥乙基)胺乙醯基]六氫吡讲-1-基、4-[2-羥基-3-(甲胺 基）丙基]六鼠σ比°井-1-基、4-[3-(2-經乙胺基）丙酿基]六氮0比 。井-1 -基、4-[2-經基-3-(二甲胺基）丙基]六氮〇比。并-1-基、 4-{3-[2-(二甲胺基）乙胺基]丙醯基}六氫吡啡-1-基、

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1331918 在依據本發明的具有化學式(I)之化合物中，Ri〇較佳地 是選自於下列··氫；或者一選自於下列的基團（⑴）：__C|_c6 烷基基團、一CrC6胺烷基基團以及苯基，該基團（iH)是未 經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取代基：鹵 基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CONH2、一CVC6 烷基基團、一CrC6烷氧基基團、一crC6胺烷基基團、苯基、 環氧乙烧基、"比咬基、η比洛咬基、六氫n比咬基、六氫吼讲 基、一氣呼基’以及嗎福琳基。 R1Q基團的代表例包括，但不限於：氫、甲基、苯甲基、 3-胺丙基、2-(嗎福琳-1-基）乙基、環氧乙院_2_基甲基、2·(σ比 咯啶-1-基）乙基、3-(二曱胺基）丙基、2_(二甲胺基）乙基、2_ 趣基-3-(二甲胺基）丙基，以及2-(六氫吡啶基）乙基。 依據本發明的具有化學式(I)之化合物的代表例包括， 但不限於： 9-甲氧基-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮肟； 6-羥基-9-甲氧基-11//-茚[l，2-c]喳啉-11·酮貯； 6-(六氫0tt0丼-1-基)-11/ί-茚[l，2-c]°套琳-11-_ 曱基 肟； 3_[2-(二甲胺基）乙胺基]-1-{4-[11-(經亞胺基）斗甲 氧基-il/ί-茚[l，2-c]°奎琳-6-基]六氫ρ比讲_1_基}丙_卜 酮； 9-曱氧基-6-(六氫吡畊-1-基)-11//-茚[i，2_c]喳啉_u_ 31 1331918 酮肟； 9-甲氧基-6·(六氫11比0井-1·基)-11·ίί-茚[l，2-c]唆琳_ιι_ • 酮0-2-(二甲胺基）乙基肟； 9-甲氧基-6-(六虱0比。丼-1-基)-11//-節[!，2-c]n奎琳_ιι_ 5 酮0-3-(二甲胺基）丙基肟； 9-甲氧基-6-(六氫0比啡-1-基)-11//-茚[i，2_c]0金琳_ιι_ 酮0-3-胺丙基肟； φ 9_甲氧基_6-(六氫吡0丼-1-基)-11//-茚[l，2-c]喳啉-U_ 酮（9-2-0比各唆-1-基）乙基肟； 10 9·甲氧基·6-(六氫吡畊-1-基)-11开-茚[l，2-c]嗜琳-u_ 酮0-2-(六氫吡啶-1-基）乙基肟； 9·甲氧基節Hcl·奎1#-11-酮〇-2十比咯啶小 基）乙基肟；以及 ‘ 6·經基_9·甲氧基-1说茚[U-φ奎琳-U-酮〇-2十比 洛咬-1-基）乙基砖。 • 纟發明亦提供一種用於製備-如上所述的具有化學式 ⑴之化合物的方法，其包含有對•具有下列化學式⑻之化 合物：

1331918

(III) 基團具有相同於那些為上述具有化學式 其中R1至R9基團具有相同於那些為上述具有化學式(I) 之化合物所界定的定義， 進行一選自於下列的化學處理（chemical treatment): (i) 一與NH2OH的反應，選擇性地繼而與一具有化學 式R10X的烷基鹵化物的烷化反應，其中R1G具有相 同於那些為上述具有化學式⑴之化合物所界定 的定義，並且X是一鹵素；以及 (ii) 一與NH2OR1G的反應，R1G具有相同於那些為上塊 具有化學式(I)之化合物所界定的定義。 依據本發明的具有化學式(I)之化合物的製備方法可以 在一有助於從所選定的化學處理來生成具有化學式⑴之化 合物的適當溶劑（諸如，乙氧乙醇、DMF等等）之存在下被 貫行。此外’在微波照射(microwave irra(jiati〇n)下，該反應 有利地進行。 該具有化學式(H)之化合物可藉由令一具有下列化學 式（III)之化合物：

⑴之化合物所界定的定義， 、匕予式r9ah之化合物相反應而被製得，其 33 1331918 中r9a代表： (1) 一 Q-C6烷氧基基團，它是未經取代的或是被取 代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代 基.齒基、胺基、氰基、經基、疏基、COOH、 -CF3、-OCF3、-SCF3、_C0Nh2 ' - Cl_c6 烷基基 團、一 Q-C6烷氧基基團、一芳基基團，以及一 含有1至3個選自於〇、s以及N的雜原子之 C3-C12雜環基團； ίο (2)—含氮的雜環基團，它是未經取代的或是被取代 以1至3個選自於下列的取代基團：_ ^七烧 基基團、一 C〗-C6烷醯基基團，以及_被插入以i

或2個具有化學式_NR’·[其中R’是氫或(Ci<6)烷 基]之胺基基團的CrC2〇烷醯基基團，各個取代基 團是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下 列的基團：南基、胺基、氰基、羥基、巯基、 •COOH、-CONH2、一 CVQ烷基基團、_ C _C6 烧氧基基團、一(Ci-Cg)烧胺基基團、—一. 烧胺基基團、一芳基基團，以及一含有1至3個 20 選自於0、S以及N的雜原子之C：3-Cl2雜環基團； 或者 (3) —具有化學式-NHR的基團，其中R代表：―Ci_C6 烧基基團、一被插入以1或2個具有化學式 -NR’-[其中R’是氫或(CVCfi)烷基]之胺基基團的 CrC^o烧基基團、一芳基基團，或者—含有1至 34 3個選自於Ο、S以及N的雜原子之c3-Cn雜環 基團，並且其中R是未經取代的或是被取代以1 至3個選自於下列的取代基：鹵基、胺基、氰基、 羥基、毓基、-COOH、-CONH2、一 CrC6烷基基 團、一 CrC6烷氧基基團、一 CVC6烷醯基基團、 一（CrC6)烷胺基基團、一（CrC6)二烷胺基基團、 一芳基基團，以及一含有1至3個選自於0、S 以及N的雜原子之C3-Ci2雜環基團。 依據本發明的具有化學式（II)之化合物的製備方法可 以在一有助於從所選定的化學處理來生成具有化學式（II) 之化合物的適當溶劑[諸如乙氧乙醇（合成例6)、三乙胺 (£tsN)和丙酮（合成例16)、乙醇(合成例17)、DMF(合成例18) 等等]之存在下被實行。此外，在微波照射下，該反應可有 利地進行。 依據本發明，該具有化學式(III)之化合物可使用一適當 的具有化學式R9AH之化合物而被烷氧化(aikoxyiated)或胺 化（aminated)，俾以提供一對應的具有化學式（η)之化合 物，其中R9A是一未經取代的或者經取代的(^-(：6烷氧基基 團、一未經取代的或者經取代的含氮的雜環基團，或者一 具有化學式-NHR的基團’所有此等基團具有相同於那些為 上述具有化學式(I)之化合物所界定的定義β 依據本發明，當具有化學式(II)之化合物的R9基團具 有一活性末端基團（reactive terminal group)(諸如胺基、鹵基 等等）時，它可被進一步地化學修飾成另一個落在該R9基 團之定義中的基團。例如，當具有化學式(II)之化合物在 R9的位置具有一個六氫吡讲_丨_基基團（piperazin· i _yl gr〇up) 時，它可與另外的一個具有化學式R9H之化合物相反應， 因此而得到另一個具有一不同的R9基團的具有化學式(Π) 之化合物。該R9基團的化學修飾的代表例被提供於下文的 表1中。 相較於如在JP 09143166 A2中所描述的具有化學式(hi) 之化合物的兩步驟製備方法（tw〇_step preparati〇n process)，在本發明中，申請人發展出一種用於製備該具有 化學式（hi)之化合物的新穎的一步驟方法（〇ne step process)，該方法包含有令一具有下列化學式(IV)之化合物 與P0C13相反應：

(IV) 其中該等R1至R8基團具有相同於那些為上述具有化 子式⑴之化合物所界定的定義。 依據本發明的具有化學式(III)之化合物的製備方法是 簡單的並且可以不使用〜溶劑而被執行。 存在於具有化學式（III)之化合物中的氯原子可藉由令 該八有化干式(in)之化合物與有乙醇存在的金屬納(s〇diuni metal)相反應而被轉換成氫(參見下文的合成例8)。 1331918

存在於具有化學式(III)之化合物中的氣原子可藉由以 — 36%的HC1水性溶液來處理該具有化學式(III)之化合物而 被轉換成羥基。 存在於具有化學式(III)之化合物中的氯原子可藉由令 該具有化學式(III)之化合物與有二甲苯(xylene)存在的二氟 化氫四 丁基鎮(tetrabutylphosphonium hydrogendifluoride)相 反應，或者藉由令該具有化學式(III)之化合物與有二甲颯 (dimethyl sulfone)存在的KF相反應而被轉換成氟。 存在於具有化學式(III)之化合物中的氣原子可藉由令 該具有化學式(IV)之化合物與POBr3或者與溴三甲基矽烷 (trimethylsilyl bromide)(Me3SiBr)相反應而被轉換成漠。

存在於具有化學式(III)之化合物中的氣原子可藉由令 該具有化學式（III)之化合物與Me3SiCl/NaI (M. Schlossor W α/· (2002)，fwr. «/· Og. CTiem.，24:4181-4184)或者與Nal/HI (0. Sugimoto et al. (2001), Helv. Chim. Acta., 84:1112-1118) 相反應而被轉換成氟。 具有化學式（IV)之化合物可從一具有下列化學式(v) 之彀紅（isatin)與一具有下列化學式（VI)之苯乙酸 (phenylacetic acid)的反應而被製得： 20

(V) 37 1331918 其中該等R1至R4基團具有相同於那些為上述具有化 學式(I)之化合物所界定的定義；以及 R8

其中該等R5至R8基團具有相同於那些為上述具有化 學式(I)之化合物所界定的定義。 10 具有化學式（V)之靛紅[吲哚-2,3-二酮 (indole-2,3-diones)]是作為各種重要類型之雜環化合物的多 功能起始物質（versatile starting materials)。具有化學式(V) 之靛紅是商業上可取得的或可依據本技藝中已知的方法而 被製得。 可用於本發明之靛紅的代表例包括，但不限於：靛紅、 4- 溴散紅、5-溴款紅、5-氟散紅、5-氣散紅、5-甲基散紅、

15 5- 石肖基散紅、5-埃散紅、5-丁基款紅、5-甲乳基鼓紅、5-(二 氟甲氧基）靛紅、5-甲硫基靛紅、5-(3’-甲基丁烯-2’-基）靛 紅、6-(3’-曱基丁烯-2’-基)靛紅、6-苯曱醯基靛紅' 7-乙基 靛紅、7-氟靛紅、7-溴靛紅、7-(三氟甲基)靛紅、4-曱基-5-溴散紅、4,5-二甲基散紅、4,6-二氯靛紅、4,6-二氟靛紅、 4,6-二甲基靛紅、4,6-雙（三氟甲基)靛紅、4,7-二氣靛紅、4-氣-7-曱氧基靛紅、5-氯-7-曱基靛紅、5,6-二乙基靛紅、5,6-二曱基靛紅、5,6-二甲氧基靛紅、5-溴-6-甲基靛紅、5-溴-7- 38 (S ) 20 1331918 甲基-1H-吲哚-2,3-二酮、5,7-二曱基靛紅、6-氯-7-甲基靛 紅、6-氟-5-曱基靛紅、6-碘-4-三氟甲基靛紅、7-氟-4-曱基 靛紅、7-氟-5-甲基靛紅、7-曱基-5-硝基-1H·吲哚-2,3-二酮、 7-氟-6-曱基靛紅、4-溴-5-氟-7-曱基靛紅、5,6-二氯-4-硝基 5 款紅、5,6-二》臭-4-石肖基散紅、5,6-二敦-4-·®肖基被紅、6,7-— 溴-4-曱氧基鼓紅、5,6-二甲基-4-硝基散紅、4,5,6-三氯散 紅、4,5-苯甲醯基靛紅(4,5-benzoisatin)、5,6-苯甲醯基靛紅、 6,7-苯甲醯基款紅、美洛彀紅A(melosatinA)、甲基散紅-4-緩酸醋（methylisatin-4-carboxylate)，以及 1，5,6,7-四氫-1-氮 1〇 + 二 環戊二 烯并苯 -2,3- 二 酮 (l’S/J-tetrahydro-l-aza-s-indaceneJJ-dione)。 關於本技藝中已知的靛紅之製備方法，可以參見，例 如，Lu Zhou d α/· (2006)，J. Mel CAem.，49:3440-3443 ; Pedro J. Montoya-Pelaez et al. (2006), J. Org. Chem., 15 16:5921-5929 ； Michael C. Pirrung et al. (2005), J. Med.

Chem., 48:3045-3050 ； Panagiotis Polychronopoulos et al. (2004), J. Med. Chem., 47:935-946 ； Miguel F. Brana et al. (2004), J. Med.Chem., 47:2236-2242 ； Teruhisa Tokunaga et al. (2001), J. Med. Chem., 44:4641-4649 ； Laurence P. G. 20 Wakelin ei a/. (2003), ·/· Oi細.，46:5790-5802 ;以及 Timur Guengoer ei α/· (2006)，J. Merf. CAem. 49:2440-2455 0 此外，靛紅可以從不貴且可取得的苯胺(anilines)而被 容易地製得(11〇11;，11".8.6/〇/.(1958)，1/.671己所.51〇£.，/7/7· 1217-1223 ； Huntress, E. H. et al. (1949),7. Am. Chem. Soc., 39 (S ) 1331918 71:745-746 ； Maginnity, P. M. et al. (1951), J. Am. Chem. Soc., 73: 3579-3580，參見US 6,034,266)。 具有化學式（VI)之苯乙酸是商業上可取得的或可依據 本技藝中已知的方法而被製得。 5 可用於本發明的具有化學式(VI)之苯乙酸的代表例包 括，但不限於：2-溴苯乙酸、2-氟苯乙酸、2-(胺甲基）苯乙 酸、2-苯甲氧基苯乙酸、2-(三氟甲基)苯乙酸、2-(三氟甲氧 基）苯乙酸、2-(2,6-二氣苯胺基）苯乙酸、3-溴苯乙酸、3-氟 苯乙酸、3-碘苯乙酸、3-苯甲氧基苯乙酸、3-(三氟曱基）苯 10 乙酸、3-(三氟曱氧基）笨乙酸、4-溴苯乙酸、4-氟苯乙酸、 4-羥基苯乙酸、4-巯基苯乙酸、4-胺基苯乙酸、4-(溴甲基） 苯乙酸、4-(羥甲基）苯乙酸、4-(甲硫基）苯乙酸、4-(三氟甲 氧基）苯乙酸、4-(三氟甲硫基）苯乙酸、4-聯苯乙酸 (4-biphenylacetic acid)、4-(苯氧基）苯乙酸、4-(苯甲氧基） 15 苯乙酸、2-胺基-4-氟苯乙酸、2-溴-4-氟苯乙酸、2-氟-4-甲 氧1基苯乙酸、2-氣-4-鼠苯乙酸、2-鼠-4-經基苯乙酸、2-氯 -5-氟苯乙酸、2-氯-6-氟苯乙酸、2,3-二氟苯乙酸、2,4-二氟 苯乙酸、2,5-二氟苯乙酸、2,5-二溴苯乙酸、2,5-二曱基苯 乙酸、2,5-二曱氧基苯乙酸、2,4-雙（三氟甲基）苯乙酸、Βίο 氣-2-氣苯乙酸、3-氣-4-鼠苯乙酸、3-甲氧基-4-备基苯乙 酸、3 -氯-5-氣苯乙酸、3·氣-4-曱基苯乙酸、3 -乙氧!基-4-乙 氧幾基苯乙酸（3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl phenylacetic acid)、3,4-二氟苯乙酸、3,5-二氟苯乙酸、3,5-二羥基苯乙 酸、3,5-雙(三氟甲基）苯乙酸、4-氣-2-氟苯乙酸、4-氯-3-硝 40 1331918 基苯乙酸、4-氣-3-氟苯乙酸、5-氣-2-氟苯乙酸、5-甲氧基 •2-硝基苯乙酸、2,3,4-三氟苯乙酸、2,4,5-三氟苯乙酸、2-氯-3,6-二氟苯乙酸' 2-氣-4,5-二氟笨乙酸、2-氣-6-氟-3-甲 基苯乙酸、3-氣-2,4-二氟苯乙酸、3-氯-2,6-二氟苯乙酸、3,5-5 二甲氧基-4-經基苯乙酸、4-氣-2,6-二氟苯乙酸、6-氯-2-氟 -3-甲基苯乙酸，以及3,5-二氣-4-[(4-羥基-3-異丙基苯氧基)] 苯乙酸。 關於本技藝中已知的苯乙酸之製備方法，可以參見， 例如，Bruce G. Szczepankiewicz ei α/· (2006)，·/· Λ/ec?· CTiem.， 10 49:3563-3580 ;以及 Y〇u-Chu Wang 扣 α/. (2002)，Ze"·， 4:2675-2678 〇 依據本發明的具有化學式（I)之化合物以及它們的具有 化學式(II)之合成前驅物，已經被證實具有優異的對抗癌細 胞[特別是人類子宮頸上皮癌（human cervical epithelioid 15 carcinoma)(HeLa)、 肝 細胞癌（hepatocellular carcinoma)(SKHepl)、口 腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma)(SAS)、人類胃腺癌（human stomach adenocarcinoma)(AGS)、人類腎透明細胞癌（human renal clear cell carcinoma)(RCC 768-0)，以及食道癌（esophageal 20 carcinoma)(CE81T)]生長之活性。因此可預期：該等依據本 發明的具有化學式（I)之化合物可被應用於治療一個體（包 括人類與其它哺乳動物）之腫瘤或癌症。 因此，本發明提供一種治療一具有一癌症疾病之個體 的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學 41 1331918 式（i)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類或溶劑合 物。 依據本發明的具有化學式(I)之化合物可呈它們的自由 形式（free form)或者呈它們的一藥學上可接受的鹽類的形 5 式。此外，依據本發明的具有化學式(I)之化合物亦可有如 一立體異構物（stereoisomer)或者呈以水合物來代表的溶劑 合物的形式而存在。因此，被預期的是：此等立體異構物 和溶劑合物會落在本發明的技術概念之中。 如此處所用的’藥學上可接受的鹽類包括，但不限於： 10 帶有無機酸(諸如氣化氫、溴化氫、硫酸以及填酸)之鹽類； 帶有有機酸[諸如醋酸、馬來酸(maleate)、酒石酸(tartrate)、 甲磺酸(methanesulfonate)]之鹽類；以及帶有胺基酸(諸如精 胺酸、天冬胺酸以及麩胺酸)之鹽類。 本發明亦預期依據本發明的具有化學式⑴之化合物或 15 者它們的一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物在製備供用於 腫瘤/癌症治療之藥學組成物的應用。因此，本發明提供一 種包含有一如上所述的具有化學式⑴之化合物或者它的一 藥學上可接受之鹽類或溶劑合物的藥學組成物，供用以治 療一個體（包括人類和其它哺乳動物）體内的腫瘤或癌症。 2〇 選擇性地，依據本發明的藥學組成物可額外地含有一 種在本技藝中通常被用來製備醫藥品的藥學上可接受的載 劑。例如，該藥學上可接受的載劑可包括一種或多於一種 的下列試劑：溶劑（s〇lvents)、崩解劑（disintegrating agents)、結合劑（binders)、賦形劑（excipients)、潤滑劑 42 1331918 (lubricants)、吸收延遲劑（absorption delaying agents)等等。 依據本發明的藥學組成物可以呈一適合的藥學形式 (pharmaceutical form)而被非經腸道地(parenterally)或口服 地（orally)投藥。適合的藥學形式包括無菌的水性溶液 (sterile aqueous solutions)或分散液(dispersions)、無菌粉末 (sterile powders)、錠劑（tablets)、片劑（troches)、丸劑（pills)、 膠囊（capsules)等等。 I：實施方式;1 較佳實施例之詳細說明 10 本發明將參照下面的實施例來作更詳細的說明，該等 實施例僅為了例示之目的而被提供，而非意欲用來限制本 發明的範疇。 依據本發明的具有化學式（I)之化合物可依據下面的反 應途徑和操作程序而被製得。 15 如反應途徑1所示，靛紅（1)和苯乙酸(2)的反應得到2- 經基-3-苯基喳啉_4_羧酸，它可被處理以p〇Ci3而生成6_ 氣-11/Λ茚[l，2-c]喳啉_π-酮(4)。一化合物4與一具有化學式 R Η之化合物[諸如〇底β井(piperazine)]的反應生成一化合物 5 [諸如6-(六氫吡畊_丨·基)私茚[丨，24喳啉_u-酮（在下文 20 合成例9中之化合物5x)]，它可與NH2OH反應（選擇性地繼而 與一具有化學式RiQx之烷基鹵化物的烷化反應），或者直接 地與NH2〇Rl<)反應，以得到一對應的具有化學式(I)之化合 物。 43 1331918

反應途徑1

POCI3

依據本發明的具有化學式（Γ)之代表性化合物以及它們 的合成前驅物被顯示於下面的表1中。

44 1331918 表1、依據本發明的具有化學式（i)之代表性化合物以及它們的 合成前驅物的結構

化合物 B環 A環 R9 R10 3a R2 = H R7 = H — 一 3b R2 = H R7 = -OMe - — 3c R2 = H R6 = -OMe - — 3d R2 = H Rb = -OMe R7 = -OMe — — 3e R2 = F R7 = -OMe 一 一 3f R2 = Cl R7 = -OMe - — 3g R2 = Cl Rb = -OMe R7 = -OMe — - 4a R2 = H R7 = H — — 4b R2 = H R7 = -OMe - — 4c R2 = H R6 = -OMe — — 4d R2 = H Rb = -OMe R7 = -OMe — — 4e R2 = F R7 = -OMe - — 4f R2 = Cl R7 = -OMe — — 4g R2 = Cl = -OMe R8 = -OMe — — 5a R2 = H R7 = H |_N^^NMe2 ? H — 5b R2 = H R7 = H — 5c R2 = H R7 = H — 5d R2 = H R7 = -OMe H — 5e R2 = H R7 = -OMe -OH - 5f R2 = H R7 = -OMe -OMe — 5g R2 = H R7 = -OMe -OEt — 5h R2 = H R7 = -OMe f-N〜⑽ 5 H — 5i R2 = H R7 = -OMe 1—N^^^NMe, ? H — 5j R2 = H R7 = -OMe - 5k R2 = H R7 = -OMe - 51 R2 = H R7 = -OMe F - 5m R2 = H R7 = -OMe MJ兮F F - 5n R2 = H R7 = -OMe M5 分 C1 Cl — 45

(S 1331918

5〇 R2 = H R7 = -OMe (-N~^ OMe — 5p R2 = H R7 = -OMe OMe — 5q R2 = H R7 = -OMe ^~OMe MeO — 5r R2 = H R7 = -OMe |-^~OMe OMe 一 5s R2 = H R7 = -OMe 丨-5儀 — 5t R2 = H R7 = -OMe ί-Ν-Ο - 5u .R2 = H R7 = -OMe i-s-p Me — 5v R2 = H R7 = -OMe 丨-cr - 5w R2 = H R7 = -OMe 卜 n^^-nh2 — 5x R2 = H R7 = -OMe hNWNH — 5y R2 = H R7 = -OMe Me 卜 \_/H — 5z R2 = H R7 = -OMe ? WNH 一 5aa R2 = H R7 = H - 5bb R2 = H R6 = -OMe hN^NH - 5cc R2 = H R8 = -OMe Ι-/Λη — 5dd R2 = H R6 = -OMe R7 = -OMe hN^NH ? \一/ — 5ee R2 = F R7 = -OMe ηΓΛη ? \一/ - 5ff R2 = Cl R7 = -OMe R8 = -OMe I-n^nh 5 \_/ - 46 1331918 5gg R2 = H R7 = -OMe o 5 X/Cl i-N N 5 — 5hh R2 = H R7 = -OMe 〇 — 5ii R2 = H R7 = -OMe — 5jj R2 = H R7 = -OMe o \ /~\ i-N N 5 — 5kk R2 = H R7 = -OMe 0 |_N^NA/NHMe 5 — 511 R2 = H R7 = -OMe 0 卜厂人麗2 ? \一/ — 5mm R2 = H R7 = -OMe I-N NNH2 5 \一f — 5nn R2 = H R7 = -OMe 卜~、 5 \_/ — 5oo R2 = H R7 = -OMe |-N^^NMe2 - 5pp R2 = H R7 = -OMe f \一/ — 5qq R2 = H R7 = -OMe hNnNHN〜叫 — 5rr R2 = H R7 = -OMe h/~\HN 〜0H ? \一/ H — 5ss R2 = H R7 = -OMe j~v n H μ>ΓΛ^Ν^ν^Ν'-χν^ΝΗ2 $ \一/ — 5tt R2 = H R7 = -OMe —ί ΗΓΛ^ν^ ? \_y — 5uu R2 = H R7 = -OMe 〇 t-V 1 ^ Λ^Ν^Λ) I-N N \_/ \_/ 一 5vv R2 = H R7 = -OMe ?-N N N NH f \—/ \—/ — 5ww R2 = H R7 = -OMe 0 i—N N OH f V_V — 5xx R2 = H R7 = -OMe 〇 i-N N NHMe 5 — 47 1331918

5yy R2 = H R7 = -OMe 0 f-N^—严、^ NMe2 - 5zz R2 = H R7 = -OMe 0 ? \_/ H - 5aaa R2 = H R7 = -OMe 0 〜0H ? \_/ H — 5bbb R2 = H R7 = -OMe 0 〜画62 ? \_/ H — 5ccc R2 = H R7 = -OMe 1-N^~、 f \一/ H — 5ddd R2 = H R7 = -OMe 卜 f/~、 f \_/ H 2 — 5eee R2 = H R7 = -OMe J \_/ H - 5fff R2 = H R7 = -OMe j-N^~^^NH2 U H ώε - Sggg R2 = H R7 = -OMe o f-N N N NH J \—/ \一/ — 5hhh R2 = H R7 = -OMe f-N N’^^N 0 f \一/ \—/ — 5iii R2 = H R7 = -OMe 〜O™ J \_/ H ~ — Sjjj R2 = H R7 = -OMe 0 f v_/ — 5kkk R2 = H R7 = -OMe Ι-ιΓΛ^^ — 5111 R2 = H R7 = -OMe 卜 l/~、N^Y^NHMe N~/ OH — 5mmm R2 = H R7 = -OMe 卜 i/"""^ N~/ OH — 6a R" = H R' = -OMe H H 6b R' = H R1 = -OMe H Me 6c R2 = H R7 = -OMe -OH H 6d R/ = H R/ = -OMe -OMe Me 6e R2 = H R/ = -OMe -OMe H 6f R/ = H R/ = -OMe -NHOMe Me 6g R2 = H R7 = -OMe 卜 Me H 48 1331918

6h R2 = H R7 = -OMe Me Me 6i R2 = H R7 = H f-N NH H 6j R2 = H R7 = H f-N NH Me 6k R2 = H R7 = F i r~\ |-N NH 5 \—! H 61 R2 = H R7 = F f-N NH Me 6m R2 = H R7 = -OMe 〇 |-N^—γ NMe2 Me 6n R2 = H R7 = -OMe 〜論2 ? \_/ H H 6o R2 = H R7 = -OMe 0 卜/Λ人产N〜NMe2 Me 6p R2 = H R7 = -OMe f-N NH 5 V_/ H 6q R2 = H R7 = -OMe f-N NH Me 6r R2 = H R7 = -OMe % r~\ l-N NH J \一/ 6s R2 = H R7 = -OMe ./~λ f-N NH 6t R2 = H R7 = -OMe s r~\ f-N NH /\^^nh2 6u R2 = H R7 = -OMe . |-N NH 6v R2 = H R7 = -OMe > r~\ i-N NH ^o 6w R2 = H R7 = -OMe 5 r~\ f-N NH 6x R2 = H R7 = -OMe f-N NH f v_y /-ο 6y R2 = H R7 = -OMe κΛ 6z R2 = H R7 = -OMe N/ OH OH 6aa R2 = H R7 = -OMe H 6bb R2 = H R7 = -OMe OH

註：-OMe代表曱氧基；-OEt代表乙氧基；以及Me代表甲基。 % 49

< S 1331918 一般操作程序： 一般的薄層層析法（general TLC)藉由使用預塗覆的 (0.2 mm)石夕膠60 薄板（EM Laboratories，Inc,)而被執 行’並且藉由使用一 UV光(254 nm)而被檢測。 5 於下面實施例中所合成的各個化合物的熔點藉由一未 經校正的Electrolhermal IA9100數位熔點檢測儀而被檢測。 官柱層析法藉由使用石夕膠60 [篩孔（sieve mesh) 230-400 mm ’由Ε· Merck公司所製造]作為固相並組合以一 用於分離與純化的適當洗務液(eluent)而被執行。 10 ^-NMR光譜藉由使用一 Varian Unity-400 (400 MHZ) 或者Varian Gemini-200 (200 MHZ)核磁共振光譜儀(nuciear magnetic resonance spectrometer)而被檢測，以（5(以ppm為 單位）來表示的化學位移是使用TMS (0 ppm)作為一内部標 準，而偶合常數是以*/(以Hz為單位）來表示。 15 元素分析是以一 Heraeus CHN-0-Rapid元素分析儀來 進行，而結果是落在±0.4%的計算值之内。 電噴霧離子化質譜（electrospray ionization mass spectra，ESIMS)和尚解析電子衝擊質譜（high-resolution electronimpact mass spectra，HREIMS)藉由使用一Bruker 20 APEX I質譜儀而被收集。 合成例 1· 6-氯-11/Γ-茚[l，2-c】嗜琳-11-明（6-Chloro-ll_ff~ indeno[l,2-c]quinolin-ll-one)(4a) 2.65 g (10 mmol)的2-羥基-3-苯基喳琳-4-羧酸(3a)被加 入至P0C13 (30 mL)中並於150°C下予以加熱歷時48小時 50 1331918 (TLC監控）。在冷卻之後，該混合物被注入至冰水（150 mL) 中以造成沉澱，繼而過濾。所形成的濾餅(filter cake)被注 入至5% NaHC03水溶液[NaHC03(水性)](200 mL)中並劇烈攪 拌歷時1小時，以H20清洗並予以乾燥而得到一棕色固體， 5 該固體以EtOH予以再結晶而得到有如一紅色固體的標題 化合物4a (2.31 g，產率87%)。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 149-150〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： 3.89 (s, 3H), 7.35 (m, 1H, 9-H), 7.54 (m, 1H, 8-H), 7.61 (m, 1H, 2-H), 10 7.67-7.72 (m, 2U, 3, 7-H), 7.96 (d, 1H, /= 8.8 Hz, 4-H), 8.14 (d, 1H, /= 7.6 Hz, 10-H), 8.79 (dd, m, J = 0.4, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR(100 MHz, CDC13): 122.63, 123.98, 124.26, 124.94, 128.60, 129.69, 129.95, 131.11, 133.08, 135.36, 136.30, 136.55，141.52, 145.03，149.83，193.65。有關於

15 C16H8C1N0 · 0.1 H20的分析計算值：c 71.35, Η 3.03, N 5.20 ;發現值：C 71.64, H 3.18, N 5.23。 合成例2. 6-氯-9-甲氧基-11丑-茚【l，2-c】唆琳-11-網(6-Chloro -9-methoxy-ll^T-indeno[l,2-c]quinolin-ll-one) (4b) 20 6-氯-9-甲氧基-lli/-茚[l，2-c]喳啉-11-酮（4b)大體上是 依據上面合成例1中所述的操作程序而被製得，惟獨使用2-羥基-3-[(4-甲氧基）苯基]唆琳-4-羧酸(3b)來替代化合物 3a。化合物4b從EtOH中被再結晶而有如一紅色固體，產率 為 91%。 51 1331918 標題化合物被測得之性質： M.p.: 227-228〇C. *Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13): 3.89 (s, 3H, 9-OMe), 6.99 (dd, 1H, 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.24 (d, 1H, 7 = 2.4 Hz, 10-H), 7.61 (m, 1H, 2-H), Ί.61 (m, 1H, 3-H), 7.95 5 (dd, 1H, 7= 0.4, 8.8 Hz, 4-H), 8.02 {d, 1H, J= 8.4 Hz, 7-H), 8.76 (dd, 1H, J = 0.8, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)： 55.81, 111.21, 119.48, 122.80, 123.97, 125.12, 128.59, 129.64, 130.61, 133.55, 135.14, 136.27, 137.20, 144.68, 149.30, 161.45, 193.63。有關於Ci7H10C1NO2的分析 l〇 計算值：C 69.05, Η 3.41, N 4.74 ;發現值：C 68.66, Η 3.57, N4.64。 合成例3. 6-氣-8,9-二甲氧基-11开-茚[l，2_c】喳啉-11嗣 (6-Chloro-8,9-dimethoxy-ll/T-indeno[l,2-c] quinolin-ll-〇ne)(4d) 15 — 由靛红(2.21 g，15 mmol)、3,4-二甲氧基苯乙酸(4.91 g’25 mmol)以及醋酸鈉（0.3 g)所形成之混合物於200。(：下被 加熱歷時3小時(TLC監控）。在冷卻之後，該混合物被添加 以AcOH(lOOmL)並且沉澱物被收集，以h20清洗並予以乾 燥而得到有如一粗中間產物（crude intermediate)的2-經基 20 -3-[(3,4-二甲氧基）苯基]唆啉-4-羧酸，它不需要進一步純化 而被使用於下一個步驟中。 一由上面所獲得的粗中間產物以及p〇Cl3 (30 mL)所形 成之混合物於150°C下被加熱歷時45小時(TLC監控）。在冷 卻之後’該混合物被注入至冰水（150 mL)中以造成沉澱， 52 1331918 繼而過遽。所形成之濾餅被注入至5% NaHC03水溶液(200 mL)中並劇烈攪拌歷時1小時，以H20清洗並予以乾燥而得 到一棕色固體’該固體以EtOH予以再結晶而得到有如一紅 色固體的標題化合物4d (3·64 g，產率79%)。 5 標題化合物被測得之性質： M.p.: 132-133〇C. *H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.94, 4.03 (two 5, 6H, 8, 9-OMe), 7.17 (s, 1H, 7-H), 7.58 (m, 1H, 2-H), 7.62 (s, 1H, 10-H), 7.66 (m, 1H, 3-H), 7.91 (d, 1H, 7 = 8.8 Hz, 4-H), 8.72 (dd, 1H, J= 0.8, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR 10 (100 MHz, CDC13): 56.28, 56.41, 107.31, 107.95, 122.82, 124.07, 125.92, 128.55, 129.46, 130.80, 135.70, 136.71, 137.29，143.87，149.86, 150.04, 154.47，192.66。有關於 C18H12ClN〇3的分析計算值：C 66.37, H 3.71，N 4.30 ;發現 值：C 66.24, H 3.71，N 4.27。 15 合成例4. 2-氟_6_氱_9_甲氧基-11丑·茚[l，2_c]喳啉-11-酮 (2-Fluoro-6-chloro-9-methoxy-ll/^-indeno[l,2-c] quinolin-ll-one)(4e) 2-氣-6-氯-9-甲氧基-1 li/-節[l，2-c]B奎。林-11-酮(4e)大體 上是依據上面合成例3中所述的操作程序而被製得，惟獨使 20 用2-氟靛紅和4-曱氧基苯乙酸來替代靛紅和3,4-二曱氧基 苯乙酸。化合物4e從EtOH中被再結晶而有如一紅色固體， 產率為86%。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 149-150〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.94 (s, 53 < S ) 1331918 3H，9-OMe)，7.10 (批 1H，J= 2.4, 8.4 Hz, 8-H)，7_32 ⑷ 1H， 7 = 2.4 Hz, 10-H), 7.64 (ddd, 1H, 7= 2.8, 7.6, 9.6 Hz, 3-H), 7.99 (^, 1H, 7= 8.4 Hz, 7-H), 8.12 (^, 1H, /= 4.8, 9.6 Hz, 4-H), 8.49 {dd, 1H, J - 2.8, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 5 MHz, CDC13): 56.10, 108.29 (J = 25.0 Hz), 112.32, 120.97, 124.33 (J= 12.2 Hz), 124.60 (J= 27.2 Hz), 125.92, 126.58, 131.56, 134.66, 138.61, 142.74, 162.19, 162.60, 163.68 (J = 214.5 Hz)，191.97。有關於CnH9ClFN02.0.3 h2〇的分析計 算值：C 63.99, Η 3.03, N 4.39 ;發現值：C 63.75, Η 3.05, N 10 4.42。 合成例5· 2,6-二氯-9,10-二甲氧基-11丑·節【i，2_c】峻琳_ii_嗣 (2,6-Dichloro-9，10-dimethoxy-ll 丑_indeno[l，2_c】 quinolin-ll-one)(4g) 2,6-二氣-9，10-二曱氧基-11//-印[1，2-〇]啥琳-11-闕（4旦） 15 大體上是依據上面合成例3中所述的操作程序而被製得，惟 獨使用2-氟靛紅來替代散紅。化合物4g從EtOH中被再結晶 而有如一紅色固體，產率為49%。 揉題化合物被測得之性質： M.p.: 149-151〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.93, 20 4.14 (two s, 6H, 9-, 10-OMe), 6.92 (5, 1H, J = 8.4 Hz, 7-H), 7.59 (dd, 1H, /= 2.0, 8.8 Hz, 3-H), 7.81 (d, 1H, 7 = 8.4 Hz, 8-H), 8.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 4-H), 8.82 (d, iH, J = 2.0 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)： 56.44, 62.25, 116.31, 119.96, 122.94, 123.32, 123.82, 129.92, 131.57, 132.75, 54 1331918 135.64, 136.06，136.77, 144.90，147.21，150.25，155.20, 190.47。 合成例6. 6-(2-(二甲胺基）乙胺基)-11好·茚丨l，2-c】喹啉-11-酮 [6-(2-(DimethyIamino)ethyIamino)-ll/T-indeno[l 5 ,2-c]quinolin-ll-one](5a) 一由上面合成例1所獲得之化合物4a (0.27 g，1 mmol)、#,#-二甲胺基乙胺（5 mL)以及2-乙氧乙醇(20 mL) 所形成之混合物於20 0 °C下被迴流歷時4 8小時。在真空下移 除溶劑之後，殘餘物被注入至水(50 mL)中以造成沉澱，繼 10 而過濾。藉此所收集到的沉澱物以Η 2 Ο清洗並且接而予以乾 燥而得到一粗固體，該粗固體藉由管柱層析法 (MeOH/CH2Cl2= 1 : 10)予以純化，而得到有如一紅色固體 之標題化合物5a (0·10 g，產率32%)。 標題化合物被測得之性質·· 15 M.p.: 148-149〇C. ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.36 (s, 6H, NMe2), 2.68 (t, 2H, J= 6.0 Hz, NCH2), 3.71 (q, 2H, J = 5.2 Hz, NCH2), 5.91 (br s, 1H, NH), 7.25 (m, 2H, Ar-H), 7.26-7.52 (m, 3H, Ar-H), 7.61 (d, IH, J = 7.8 Hz, 7-H), 7.67 (d, \U,J= 8.4 Hz, 4-H), 8.62 {dd, 1H, J = 0.8, 8.4 Hz, 1-H). 20 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 36.64, 45.14 (2C), 57.59, 118.72, 121.21, 124.07, 124.32, 124.49, 126.40, 128.03, 128.46, 129.89, 133.25, 134.43, 134.61, 142.56, 149.95, 152.73, 195.58。 合成例7· 6-[2-(2-羥乙胺基）乙胺基】-lLfiT-茚【1,2-c]喹啉-11- 55 1331918 明{6-【2-(2-Hydroxyethylamino)etliylamino]-ll好 -indeno[l,2-c]quinolin-ll-〇ne}(5c) 6-[2_(2_經乙胺基）乙胺基]-11丹-節[i，2_c]d奎琳_ii,(5c) 大體上是依據上面合成例6中所述的操作程序而被製得，惟 5 獨使用2-(2-胺基乙胺）乙醇來替代二甲胺基乙胺。化合 物5c藉由管柱層析法(MeOH/CH2Cl2 = 1 : 5)予以純化，繼而 滴入濃的HC1並從EtOH中被再結晶而得到一產率為43%。 標題化合物被測得之性質·· M.p.: 247-249〇C. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): 3.12 10 (t, 2H, J = 5.2 Hz, NCH2), 3.35 (/, 2H, J = 5.2 Hz, NCH2), 3.71 (ί, 2H, /= 5.2 Hz, NCH2)S 4.06 (m, 2H, NCH2), 7.37 j, 1H, OH), 7.46 (m, 2HS Ar-H), 7.65-7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.88 (br s, 1H, NH), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 7-H), 8.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz, 4-H), 8.60 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, 1-H), 15 9.02 (br s, 1H, NH). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 55.31, 114.12 (2C), 119.50, 120.75, 123.96, 123.99, 128.80, 129.10, 129.32, 131.26, 131.49 (2C), 146.81, 150.73, 160.42, 167.44。有關於C20Hi9N3O2 · 1.9 H20 · 2.0 HC1 的分析計算 值：C 54.51，Η 5.68, N 9.54 ;發現值：C 54·31，Η 5.81，N 20 9.41。 合成例8· 9-甲氧基-11/Γ-茚丨l，2-c】喳啉-11-酮(9-]\^«1〇叉丫-llj^-indenoilJ-i^quinoliii-ll-oneKSd) 一由上面合成例2所獲得之化合物4b (0.30 g，1 mmol)、金屬鈉（0.10 g)以及純乙醇(dry ethanol)(50 mL)所形 56 1331918 成之混合物被迴流歷時24小時(藉由TLC監控）。在真空下移 除溶劑之後，殘餘物被注入至水(50 mL)中以造成沉澱，繼 而過濾、。所形成之沉丨殿物藉由過濾、而被收集並且予以乾燥 而得到一粗固體，該粗固體藉由管柱層析法(MeOH/CH2Cl2 5 = 1 : 5〇)予以純化，而得到有如一紅色固體之標題化合物5d (0.15 g，產率58。/〇)。 標題化合物被測得之性質·· M.p.: 195-196〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.87 (s, 3H, 9-OMe), 6.94 (dd, 1H, 7 = 2.4, 8.0 Hz, 8-H), 7.20 (d, 1H, 10 2.4 Hz, 10-H), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 7-H), Ί.51-1.66

(m, 2H, 2, 3-H), 8.02 (m, 1H, 4-H), 8.72 (m, 1H, 1-H), 9.11 (s, 1H, 6-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 55.83, 111.14, 119.56, 121.77, 123.44, 123.91, 129.47, 129.65, 129.82, 133.03, 134.83, 135.37, 138.23, 143.11, 149.73, 161.44, 15 194.99。有關於CnHuNCb的分析計算值：C 78.15, H 4.24, N 5.36 ;發現值：C 77.95, H 4.25, N 5.35。 合成例9. 6-羥基-9-甲氧基-lLfiT-茚丨l，2-c】喳啉-11-酮（6-Hydroxy-^methoxy-ll/T-indenoIljl-cJquinolin-ll-one)(5e) 20 一由上面合成例2所獲得之化合物4b (0.30 g，1 mmol)、36% HC1 (2 mL)以及DMF (30 mL)所形成之混合物 被迴流歷時2小時（藉由TLC監控）。在真空下移除溶劑之 後，殘餘物被注入至水（50 mL)中以造成沉澱，繼而過濾。 藉此所收集到的沉澱物以H20清洗並且接而予以乾燥而得 57 C S ) 1331918 到一粗固體，該粗固體藉由從MeOH的再結晶 (recrystallization)而被純化出，而得到有如一紅色固體之標 題化合物5e (0.09 g，產率32%)。 標題化合物被測得之性質： 5 M.p.: 316-317〇C. !H-NMR (400 MHz, DMSO-^): 3.83 (s, 3H, 9-OMe), 7.04 (dd, 1H, 7= 2.4, 8.0 Hz, 8-H), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 10-H), 7.26 (m, 1H, 3-H), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 4-H), 7.51 (m, 1H, 2-H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 7-H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 1-H), 12.32 (br s, 1H, OH). 10 ,3C-NMR (100 MHz, CDC13): 55.72, 111.14, 114.79, 115.64, 118.17, 123.10, 124.37, 130.16, 133.13, 133.37, 133.90, 134.67，137.78，139.76，158.71，160.55，195.10。有關於 C17H12N03(M+)的HRMS (ESI)計算值：278.0817 ;發現值： 278.0818。 15 合成例10· 6-[3·(二甲胺基)丙胺基】-9-甲氧基-11丑-茚[l，2-c] 咬琳-11-明{6-[3-(011116^1>^111111〇)卩1>〇卩}^111111〇】- 9-methoxy-ll/T-indeno[l,2-c]quinolin-ll-one} (5i) 6-[3-(二甲胺基）丙胺基]-9-甲氧基-11开-茚[1,2-c]喳啉 20 -11-酮（5i)大體上是依據上面合成例6中所述的操作程序而 被製得，惟獨使用上面合成例2所獲得之化合物4b以及N，N-二甲胺基丙胺來分別替代化合物4a以及况二曱胺基乙 胺。化合物5i呈一為61%的產率而從EtOH中被再結晶。 標題化合物被測得之性質： 58 1331918 M.p.: 113-114〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： 1.89 (m, 2H, NCH2CH2CH2N), 2.33 (s, 6H, NMe2), 2.58 (m, 2H, NCH2), 3.79 (m, 2H, NCH2), 3.85 (s, 3H, 9-OMe), 6.82 (dd, 1H, 7= 2.8, 8.4 Hz, 8-H), 7.16 (br s, 1H, NH), 7.19 (d, 1H, J 5 = 2.8 Hz, 10-H), 7.25 (m, 1H, 2-H), 7.46 (m, 2H, 3-H, 7-H), 7.66 (d, 1H,J= 8.4 Hz, 4-H), 8.58 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 24.99, 42.98, 45.75 (2C), 55.69, 60.04, 111.09, 117.94, 118.69, 122.04, 123.71, 123.97, 126.26, 129.07, 129.26, 133.92, 134.67, 135.31, 149.39, 10 152.32，160.24, 195.68。有關於C22H23N302的HREIMS值·‘ 361.1790 ;發現值：361.1788。 合成例11. 6-(4-乙醢苯胺基)-9-甲氧基-11丑-茚[1，2-ίτ】喹啉 -11-8¾ {6-(4-AcetyIphenylamino)-9-methoxy-ll/T -indeno[l,2-c]quinolin-ll-one}(5s) 15 一由上面合成例2所獲得之化合物4b (0.30 g，1 mmol)、4-胺苯乙酮(4-aminoacetophenone)(0.42 g，3 mmol) 以及2-乙氧乙醇(20 mL)所形成之混合物於微波照射（150 W) 下被攪拌加熱歷時30分鐘(藉由TLC監控）。在真空下移除溶 劑之後，殘餘物被注入至水(50 mL)中以造成沉澱，繼而過 20 濾。藉此所收集到的沉澱物以H20清洗並且接而予以乾燥而 得到一粗固體，該粗固體藉由從MeOH中的再結晶而被純化 出，而得到有如一紅色固體之標題化合物5s (0.33 g，產率 84%)。 標題化合物被測得之性質： 59 1331918 M.p.: 251-252〇C. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： 2.54 (s, 3H, Me), 3.84 (s, 3H, 9-OMe), 7.08 (ddy 1H, 7 = 2.8, 8.4 Hz, 8-H), 7.18 (d, 1H, 7 = 2.8 Hz, 10-H), 7.47 (m, 1H, 2-H), 7.60 (m, 1H, 3-H), 7.70 (d, IU,J= 8.0 Hz, 4-H), 7.74 (J, 1H, 5 J = 8.4 Hz, 1-H), 7.79 (w, 2H, Ar-H), 7.94 (m, 2H, Ar-H), 8.53 (dd, 1H, J = 0.8, 8.0 Hz, 7-H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-A): 26.33, 55.82, 110.97, 118.25 (2C), 118.72, 120.05, 122.96, 125.23, 126.72, 127.16, 129.37 (2C), 129.90, 130.06, 131.04，133.04，134.56，134.69，145.90，147.69, 10 148.56, 160.52, 194.38, 196.16。有關於C25H18N203 · 0.7 H20 的分析計算值：C 73.76，H4.81，N6.88 ;發現值：C 73.49, Η 4.86, N 6_86。 合成例12. 9-甲氧基_6-(六氫吡啡-1-基)-11丑-茚【1，2<】喳啉 -11-明{9-Methoxy-6-(piperazin-l-yl)-ll/f-15 indeno [ 1,2-c] quinolin-ll-one} (5x) 一由上面合成例2所獲得之化合物4b (0.30 g，1 mmolh^nWpiperazineXOAS g’5 mmol)以及2-乙氧乙醇（20 mL)所形成之混合物於微波照射（150 W)下被攪拌加熱歷時 30分鐘(藉由TLC監控）。在真空下移除溶劑之後，殘餘物被 20 注入至水(50 mL)中以造成沉澱，繼而過濾。藉此所收集到 的沉澱物以H20清洗並且接而予以乾燥而得到一粗固體，該 粗固體藉由從MeOH中的再結晶而被純化出，而得到有如一 紅色固體之標題化合物5x (0.29 g，產率83%)。 標題化合物被測得之性質： (· S ) 60 1331918 M.p.: 150-151〇C. !H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): 3·29 (w，4H，六氫吡讲基-H)，3.45 (m，4H，六氫吡讲基-H)，3.衫 (s, 3H, 9-OMe), 7.12 {dd, 1H, J= 2.0, 8.0 Hz, 8-H), 7.17 (d, 1H, J= 2.0 Hz, 10-H), 7.50-7.56 (/w, 2H, 2-, 7-H), 7.64 (m, 5 1H, 3-H), 7.79 (ί/, 1H, 7 = 8.4 Hz, 4-H), 8.54 (d, 1H, / = 8.4

Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-A): 42.80 (2C)，47.10 (2C), 55.84, 111.01，119.27, 120.41，122.98, 124.77, 127.38, 127.79，129.83，132.34，133.81，134.43，135.37，147.62, 155.93, 160.55, 194_35。有關於C21H19N3O2.0_7 Η2Ο·0.8 HC1 10 的分析計算值：C 65.15, H 5.52, N 10.85 ;發現值：C 65.38, H 5.45, N 10.59。 合成例13. 8,9-二甲氧基-6·(六氩吡啡-1-基)-11开-茚丨1，2<1 峻琳-11-萌{8,9-Dimethoxy-6-(piperazin，l-yl)-ll^-ibdeno[l,2-c]quinolin-ll-one}(5dd) 15 8,9-二甲氧基-6-(六氫吡畊-1-基）-11开-茚[1，2<]唛啉 -11-酮(5dd)大體上是依據上面合成例12中所述的操作程序 而被製得，惟獨使用上面合成例3所獲得之化合物4d來替代 化合物4b。化合物5dd呈一為46%的產率而從EtOH中被再結 晶。 20 標題化合物被測得之性質：

M.p.: 135-136〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.17 (w, 4H，六氫咄讲基-H)，3.35 (w，4H,六氫吡讲基_h), 3.94, 4.04 (two 5, 6H, 8-, 9-OMe), 7.19 (s, 1H, 7-H), 7.32 (s, 1H, 10-H), 7.43 (m, 1H, 2-H), 7.55 (w, 1H, 3-H), 7.82 (dd, 1H, J 61 1331918 =0.8, 8.0 Hz, 4-H), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz 1-H) ,3C-NMR (100 MHz, CDC13)： 46.14 (2C), 51.30 (2C), 56.29, 56.50, 107.26, 107.85, 121.09, 123.76, 125.74, 126.87, 127.98, 129.52，131.34，136.74，138.27，149.07，149 15 5 153.96, 157.01，194.55。有關於C22H2iN303 · 0.5 HC1 的分析 計算值：C 67.13, H 5.51，N 10.68 ;發現值：C 67.17, H 5.84, N 10.77。 合成例14. 2-氟-9-甲氧基-6-(六氫并-1-基)-ii丑·節丨 喳琳-11-酮{2-Fluoro-9-methoxy-6-(piperazin_ 10 l-yl)-ll/T-indeno[l,2-c]quinolin-ll-〇ne^5ee) 2-氟-9-甲氧基-6-(六氫〇比。井-1-基節[i，2_c]n奎琳 -11-酮（5ee)大體上是依據上面合成例12中所述的操作程序 而被製得，惟獨使用上面合成例4所獲得之化合物扣來替代 化合物4b。化合物5ee呈一為57%的產率而從EtOH中被再妹 15 晶。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 157-158〇C. !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： 2.97 (m, 4H，六氫吡讲基-H)，3.16 〇n，4H，六氫吡啡基·Η)，3,84 (s, 3H, 9-OMe), 7.14 (m, 2H, 8-, 10-H), 7.47-7.55 (w, 2H, 3% 20 7-H), 7.79 {dd, 1H, J = 5.2, 9.2 Hz, 4-H), 8.09 {dd, 1H, J ^ 2.8, 9.6 Hz, 1-H). 13C-NMR (l〇〇 MHz, DMSO-t/6)： 45.53 (2C), 50.97 (2C), 56.29, 106.78 (J = 22.7 Hz), 111.47, 119.53 119.82 (7= 25.8 Hz), 120.73 (/= 8.6 Hz), 125.40, 126.84, 130.75 (7= 9.8 Hz), 133.74, 134.14, 134.86, 145.44, 157.14 62 160.76 (J = 244.1 Hz)，161.07，194.46。有關於 C2iH〗8FN302 · 0.3 HC1 的分析計算值：C 67.39, Η 4.93, N 11.23 ;發現值：C 67.34, Η 5·26, N 11.12。 合成例15. 2-氯-9，10-二甲氧基-6-(六氩吡畊-1-基)-11及-茚 [l，2-c】峻琳-11-酮{2-Chloro-9，10-dimethoxy-6_ (piperazin-l-yU-lljfiMndenoflJ-cIquinolin-ll- one}(5ff) 2-氯-9，10-二甲氧基-6-(六氫吡畊-1·基)-11好-茚[l，2-c] 喳啉-11-酮（5ff)大體上是依據上面合成例12中所述的操作 程序而被製得，惟獨使用上面合成例5所獲得之化合物4g來 替代化合物4b。化合物5ff呈一為72%的產率而從EtOH中被 再結晶。 標題化合物被測得之性質： M.p.： 168-169°C- !H-NMR (400 MHz, CDC13): 3.14 (m, 4H，六氫吡畊基-H), 3,36 (m，4H，六氫吡讲基-H)，3.91， 4·14 (two 5, 6H, 9-, 10-OMe), 6.89 (d, 1H, 7= 8.0 Hz, 7-H), 7-37 {d, 1H, 7= 8.0 Hz, 8-H), 7.48 (dd, 1H, 7= 2.4, 9.2 Hz, 3~H), 7.75 (d, 1H, /= 8.8 Hz, 4-H), 8.74 (d, 1H, /= 2.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)： 45.85 (2C), 50.98 (2C), 56.40, 62.33, 107.40, 115.85, 118.85, 121.41, 122.66, 129.21, ^0.16, 132.40, 132.65, 134.80, 135.49, 146.72, 149.76, 154.37, 157.26, 191.99。有關於C22H20ClN3O3 · 0.4 H20的分 析計算值：C 63.34, H 5.04, N 10.07 ;發現值：C 63.08, H 5·33, N 9.82 〇 1331918 合成例16. 6-【4-(3-氣丙醢基）六氫吡讲-1-基】-9-甲氧基 -llff-茚丨 l，2-cl 喹啉-11-酮{6-[4-(3-Chloropropanoyl)piperazin-l-yl]-9-methoxy-ll £T-indeno[l,2-c]quinoliii-ll-one}(5hh) 5 一由上面合成例12所獲得之化合物5x (0.35 g，1 mmol)、3-氯丙酿基氯化物（3-chloropropanoyl chloride)(0.65 g，5 mmol)、Et3N (1 mL)以及丙酮(20 mL)所形成之混合物 於室溫下被攪拌過夜。在真空下移除溶劑之後，殘餘物被 注入至飽和的NaHC03水溶液(50 mL)中。所形成之沉澱物 10 藉由過遽予以收集’以h2o清洗並且予以乾燥而得封一粗固 體’該粗固體藉由從EtOH中的再結晶而被純化出，而得到 有如一紅色固體之標題化合物5hli (0.34 g，產率78%)。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 162-163〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.91 (t, 15 2H，J = 7.2 Hz, CH2C1)，3.36 (m，2H，六氫吡讲基-H), 3.49 (m，2H，六氫吡畊基-H)，3.76 (w, 2H，六氫吡讲基-H)， 3.87-3.90 (m，7H，六氫吡畊基-H，COCH2，以及9-OMe), 6.95 (dd, 1H, J= 2.4, 8.0 Hz, 8-H), 7.24 (d, IR, J = 2.4 Hz, 10-H), 7.46 (m, 1H, 2-H), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 7-H), 7.58 20 (^, 1H, 3-H), 7.82 (d, \U, J = 8.4 Hz, 4-H), 8.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 36.08, 39.92, 41.52, 45.28, 49.49, 49.91, 55.84, ill.II, 118.95, 12i.2i, 123.80, 124.03, 127.31, 128.03, 129.68, 132.58, 134.83, 135.18, 136.22, 148.50, 156.28, 160.89, 168.49, 194.96。有關 64 (S ) 1331918 於C24H22C1N303的分析計算值：c 66.13, Η 5.09, N 9.64 ;發 現值：C 66·02, Η 5_09, N 9.56。 合成例Π. 6-{4-{3-[2-(二甲胺基）乙胺基】丙醢基}六氩吡畊 -1-基}·9-甲氧基-11开-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 5 {6-{4-{3-[2-(Dimethylamino)ethylamino]propa noyl}piperazin-l-yl}-9-methoxy-H^-indeno[l, 2-c]quinolin-ll-one }(5bbb) 一由上面合成例16所獲得之化合物5hh (0.44 g，1 φ mm〇l)、2-(二甲胺基）乙胺(0.44 g，5 mmol)以及乙醇(20 mL) 10 所形成之混合物於微波照射（150 W)下被攪拌加熱歷時30 分鐘(藉由TLC監控）。在真空下移除溶劑之後，殘餘物被注 入至水(50 mL)中。所形成之沉澱物藉由過濾予以收集，以 - H20清洗並且予以乾燥而得到一粗固體，該粗固體藉由從 . MeOH中的再結晶而被純化出，而得到有如一紅色固體之標 15 題化合物5bbb (0.35 g ’產率72%)。 標題化合物被測得之性質： # M.p.： 161-162〇C. ^-NMR (400 MHz, CDC13): 2.24 (s, 6H，N(CH3)2)，2.43, 2.75 (A2B2, 4H，NCH2CH2N)，2.64, 2.97 (A2B2, 4H，C(=0)CH2CH2N)，3.35 (m, 2H，六氫吡啡基-H)， 20 3.46 (w，2H，六氫吡畊基-H), 3.76 (m, 2H，六氫吡畊基-H)， 3.88-3.91 (w, 5H，六氫》比啡基_H以及OMe)，6.96 (以，1H，《7 =2.4, 8.0 Hz, 8-H), 7.24 (d, IH, J = 2.4 Hz, 10-H), 7.47 (m, 1H, 2-H), 7.53 (d, 1H, J= 8.0 Hz, 7-H), 7.58 (m, 1H, 3-H), 7.83 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz, 4-H)s 8.71 (dd, 1H, 7= 1.2, 8.0 65 1331918

Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 33.59, 41.31, 45.18, 45.48, 45.62 (2C), 47.63, 49.53, 49.56, 55.84, 59.22, 111.12, 118.95, 121.19, 123.80, 124.09, 127.26, 128.04, 129.65, 132.65, 134.91, 135.20, 136.21, 148.55, 156.43, 160.89, 5 170.65, 195.02· ESIMS [M+H]+: 488。 合成例18. 9-甲氧基-6-[4-(環氧乙烷-2-基甲基)六氩吡讲-1-基】-11/Γ-茚[l，2-c]峻啦-11，明{9-methoxy-6-[4-(oxiran-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]-llJiT-indeno[l,2-c]quinolin-ll-one}(5kkk) 10 於〇°C下，對一配於純DMF (20 ml)内的化合物5x (0.35 g，1 mmo卜得自於上面的合成例12)溶液加入NaH(60%， 配於油内，2.64 g，66·0 mmol)歷時1小時。於室溫下攪拌歷 時8小時之後，表氯醇(叩丨£^11〇1*〇]1丫(11111)(0.92旦，10 111111〇1) 被添加並且予以攪拌歷時又再1小時。反應混合物被分配於 15 H2〇與CH2C12之間。有機層於硫酸鎂上被乾燥與濃縮。所形 成之殘餘物藉由管柱層析法(MeOH/CH2Cl2= 1 : 10)予以純 化而得到標題化合物5kkk(0.33 g，產率84% )。 標題化合物被測得之性質： M.p.： 138-139〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.38 (dd, 20 1H, J= 7.8, 13.2 Hz, OCH2), 2.56 (dd, 1H, 2.8, 5.2 Hz, 環氧乙烷基-H), 2_81 (m，4H，六氫吡畊基-H), 2_84 (iW，1H， */= 4.4, 5.2 Hz，環氧乙院基-H)，2.94 (cW, 1H，/= 2.8, 13.2 Hz，OCH2)，3.20 (m，1H,環氧乙烷基-H), 3.45 (m，4H，六氫 吡畊基-H)，3.87 Cs，3H，OMe)，6.94 1H，·/= 2.4, 8.4 Hz， 66 1331918 8-H), 7.20 (d, 1H, /= 2.4 Hz, 10-H), 7.43 (m, 1H, 2-H), 7.54 (w, 2H, 3, 7-H), 7.83 (d, 1H, /= 7.6 Hz, 4-H), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 44.78 (2C), 49.51 (2C), 50.36, 53.51, 55.75, 61.14, 110.84, 118.78, 5 120,91，123.69，124.34，126.79，127.95，129.39，132.71， 135.09，135.17，148.59，156.84，160.63，195.22。有關於 C24H23N303 · 0.25 H20的分析計算值：C 70.99, H 5.85, N 10.35 ;發現值：C 70.69, H 5.74, N 10.23。 合成例19. 6-{4-丨2-羥基-3_(甲胺基)丙基】六氩吡讲-1_基}-9-10 甲氧基-lljy-茚[1,2-c]喹啉-11-嗣{6-{4_[2·

Hydroxy-3-(methylamino)propyl]piperazin-l- yl}-9-methoxy-ll^-indeno[l,2-c]quinolin-ll- one}(5111) 一由上面合成例18所獲得之化合物5kkk (0.40 g，1 15 mmol)、曱胺（40%，5 mL)以及EtOH (20 mL)所形成之混合 物於微波照射（100 W)下被攪拌加熱歷時30分鐘（藉由TLC 監控）。在真空下移除溶劑之後，殘餘物被注入至H20 (50 mL)中。所形成之沉澱物藉由過濾予以收集，以H20清洗並 且予以乾燥而得到一粗固體，該粗固體藉由管柱層析法 20 (MeOH/CI^Cb = 1 : 5)予以純化，而得到有如一黏性液體 (viscous liquid)之標題化合物5丨11 (〇.29g，產率67%) 〇 標題化合物被測得之性質： !H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.47 (s, 3H, NMe), 2.53-2.61 (m, 2H, NCH2), 2.67-2.71 (m, 2H, NCH2), 2.89, 67 1331918 3.37 (two w，8H，六氫吡畊基·Η)，3.82 〇y，3H，OMe)，3.95 (m, 1H, CHO), 6.87 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 10-H), 7.39 (m, 1H, 2-H), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 7-H), 7.51 (m, 2H, 3, 7-H), 7.77 (ί/, 1H, 7 = 8.4 Hz, 5 4-H), 8.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 36.38, 49.44, 49.56 (2C), 53.18, 55.62 (2C), 62.11, 65.63, 110.70, 118.59, 120.81, 123.58, 124.16, 126.71, 127.80, 129.27, 132.56, 134.91, 135.73, 148.42, 156.68, 160.50, 194.93. ESIMS [M+H]+: 433。 10 合成例20. 9·甲氧基-11及-茚[i，2-c】喳啉-11-酮肟(9-Methoxy -ll/f-indeno[l,2-c]quinolin-ll-one oxime)(6a) 對一配於乙氧乙醇（30 ml)内的化合物5d (0.26 g，1 mmol)懸浮液加入NH2OH · HC1 (0.20 g，3 mmol)。反應混 合物於微波照射（100 W)下被攪拌加熱歷時30分鐘（藉由 15 TLC監控），繼而在真空下濃縮。一藉此所獲得的固體從 MeOH中被再結晶而得到標題化合物^ (〇 2〇 g，產率73%)。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 270-271〇C. *H-NMR (400 MHz, CDC13)： 3.84 (s, 3H, 9-OMe), 7.13 (dd, 1H, J = 2.84, 8.4 Hz, 8-H), 7.84 (m, 20 2H, 3, 10-H), 7.93 (m, 1H, 2-H), 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 7-H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 4-H), 8.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz, i-H), 9.68 (s, iH, 6-H), 14.24 (br s, iH, NOH). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 55.65, 114.35, 116.54, 122.73, 126.36, 123.83, 125.69, 128.68, 130.09, 130.51, 131.75, 133.49, (S )

J 68 1331918 139.04， 140.19， 141.42， 152.90， 160.97。有關於 C17H12N202.0.9H20.0.7HC1 的分析計算值：c 64.19, Η 4.38, Ν 8.81 ;發現值：C 63.91，Η 4.38, Ν 8.81。 合成例21. 6-羥基-9_甲氧基-11及·茚[l，2_c】喳啉-11-酮肟(6-5 Hydroxy-9-methoxy-ll/r-indeno[l,2-c]quinolin- 11-one oxime)(6c) 6-羥基-9-曱氧基-11/f茚[l，2-c]喹啉_11_酮肟（6c)大體 上是依據上面合成例20中所述的操作程序而被製得，惟獨 使用化合物5e來替代化合物5d。化合物6c呈一為82%的產率 10 而從EtOH中被再結晶。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 320-321〇C. ^-NMR (400 MHz, CDC13): 3.82 (s, 3H, 9-OMe), 7.03 {dd, 1H, 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.23 (m, 1H, 3-H), 7.39 (dd, 1H, 7= 1.2, 8.4 Hz, 4-H), 7.47 (m, 1H, 2-H), 15 7.89 (d, 1H,/= 2.4 Hz, 10-H), 8.03 (d, 1H, /= 8.4 Hz, 7-H), 8.56 (dd, 1H, J= 1.6, 8.0 Hz, 1-H), 12.00 (br s5 1H, 6-OH), 13.62 (br s, 1H, NOH). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 55.54, 114.95, 115.04, 115.91, 115.93, 122.50, 123.37, 125.44, 129.40, 129.45, 129.94, 131.02, 137.91, 138.82, 154.07, 20 158.79, 159.76。有關於C17H12N2O3.0.2H2O的分析計算值： C 69.00, Η 4.23, Ν 9.47 ;發現值：C 69.03, Η 4.41，Ν 9.09。 合成例22. 6-(六氫吡啡-1-基)-11Η-茚[l，2-c】喳啉-11-嗣Ο-甲基將（6-(Piperazin-l_yl)-llH-indeno[l，2-c】 quinolin-ll-one O-methyl oxime)(6j) 69 1331918 對一配於乙氧乙醇(20 ml)内的化合物5aM〇 32 gi mmol)懸浮液加入Nh2〇CH3 · HC1 (0.42 g，5 mmol)。反應 混合物於微波照射（150 W)下被攪拌加熱歷時3〇分鐘（藉由 TLC監控），繼而在真空下濃縮。一藉此所獲得的固體從 5 MeOH中被再結晶而得到標題化合物句（〇·29 g，產率83%)。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 149-150°C- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： 3.43 (m，4H，六氫B比讲基-H)，3.52 (/w，4H，六氫咐^井基_h)，4.36 (s, 3H, NOMe), 7.43 (m, 1H, 9-H), 7.53 (m, 1H, 2-H), 7.59 10 (m, 1H, 8-H), 7.68 (m, 1H, 3-H), 7.82-7.92 (m, 2H, 7-, 10-H), 7.28 (d, 1H, J = 6.8 Hz, 4-H), 8.79 (dd, 1H, J= 0.8, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-cf6): 42.52 (2C), 46.88 (2C), 64.56, 120.95, 122.98, 125.29, 126.36, 126.52, 128.30, 128.67, 128.75, 128.82, 129.70, 131.90, 138.13, 139.24, 15 146.79, 153.67, 156.05。有關於C21H20N4O · 1.1 HC1 的分析 計算值：C 65.60, H 5.53, N 14.57 ;發現值：C 65.81，H 5.53, N 14.6 卜 合成例23. 3-丨2-(二甲胺基）乙胺基】-1·{4-[11-(羥亞胺基)-9-甲氧基-11丑-茚丨1，2-(】喳啉-6-基]六氫吡啡-1-基} 20 丙-1-闺{3-【2-(Dimethylamino)ethylamino】-l- {4-[ll-(hydroxyimino)-9-methoxy-ll^-indeno[l ,2-c]quinolin-6-yljpiperazin-l-yl}propan-l-one} ㈣ 3-[2-(二甲胺基）乙胺基]-1-{4-[11-(羥亞胺基)-9-甲氧 70 (S ) 1331918 基-11//·和[l，2-c]°奎琳-6-基]六氫σ比σ井_1-基}丙-1-酮（6n)大 體上是依據上面合成例20中所述的操作程序而被製得，惟 獨使用化合物5bbb來替代化合物5d ^化合物6n呈一為42% 的產率而從EtOH中被再結晶。 5 標題化合物被測得之性質：

M.p.: 146-147〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.38 (s, 6H，NMe2)，2.68 (w，6H’ NCH2,六氫口比口丼基-H)，2.97 (m， 2H, NCH2), 2.09 (m, 6H, NCH2), 3.24 (m, 6H, NCH2, ^ iL^b 啡基-H)，3.88 〇, 3H，OMe)，6.81 (批 1H，《/= 2.4, 8.4 Hz, 10 8-H), 7.42 (m, 2H, 2, 4-H), 7.51 (m, 1H, 3-H), 7.73 (d, 1H, J =8.4 Hz, 7-H), 8.17 (d, IU, J = 2.4 Hz, 10-H), 8.80 (d, 1H, J =7.6 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 44.91, 45.04 (2C), 45.43 (2C), 46.82 (2C), 48.78, 49.40, 55.67, 58.21, 115.06, 115.21, 121.72, 122.77, 125.44, 125.74, 126.35, 15 128.40, 128.62, 130.98, 131.26, 139.71, 146.74, 154.34, 156.12, 159.84, 169.78. ESIMS [M+H]+: 503。 合成例24. 9-甲氧基-6-(六氫咐i»并-1-基喳琳 -11-酮肟丨9-Methoxy-6-(piperazin-i-yi)-ll丑- indeno [1’2-c] quinolin-11-one oxime】 (6p) 20 9_甲氧基-6-(六氫吡畊-1·基)-11开·茚[l，2-c]喳啉-酮 將(6p)大體上是依據上面合成例20中所述的操作程序而被 製得’惟獨使用化合物來替代化合物5d。化合物6pD 為81%的產率而從EtOH中被再結晶。 標題化合物被測得之性質： 71 1331918 M.p.： 146-147〇C. ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.06 (m, 4H，六氫吡讲基-H)，3_24 (m，4H,六氫吡畊基-H)，3.84 (j， 3H, OMe), 7.13 (d, 1H, 7 = 7.2 Hz, 8-H), 7.46 (m, 1H, 2-H), 7.59 (m, 1H, 3-H), 7.80 (m, 2H, 4-, 7-H), 8.02 (s, 1H, 10-H), 5 8.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 44.91 (2C), 50.15 (2C), 55.52, 115.04, 115.32, 120.99, 123.56, 125.03, 125.66, 126.39, 128.14, 128.70, 130.18, 130.52, 138.82, 146.37, 153.66, 156.94, 159.60. ESIMS [M+H]+: 361 » 10 合成例25. 9-甲氧基-6-(六氫吡讲-l-基茚[l，2-c丨喳啉- 11-酮 0-2-(二甲胺基）乙基肟【9-Methoxy -6-(piperazin-l-yl)-ll/T-indeno[l,2-c]quinolin-11-one 0-2-(dimethylamino)ethyl oxime](6r) 9-曱氧基-6-(六氫吡畊-1-基)-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 15 0_2_(二甲胺基）乙基肟（6r)大體上是依據上面合成例18中所 述的操作程序而被製得，惟獨使用化合物6p和2-二甲胺基 乙基氣化物•氫氣酸鹽（2-dimethylaminoethyl chloride· HC1) 來分別替代化合物5x和表氣醇(epichlorohydrin)，而得到呈 一產率為45%之標題化合物。 20 標題化合物被測得之性質： M.p.: 84-86〇C. •H-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.39 (s, 6H, NMe2)，2.89 (ί，2H，= 6.0 Hz, NCH2)，3.19 (w，4H，六氫咕 讲基-H)，3.47 (m，4H，六氫吡畊基-H)，3.88 (ί, 3H，OMe)， 4.68 {t, 2H, J - 6.0 Hz, NCH2), 6.95 {dd, \U, J = 2.4, 8.4 Hz, 72 (S ) 1331918 8-H), 7.41 (m, 1H, 2-H), 7.55 (m, 1H, 3-H), 7.76 (d, 1H, 7 = 8.4 Hz, 7-H), 7.87 (d, 1H, 7 = 8.4 Hz, 4-H), 7.98 (d, IU, J = 2.4 Hz, 10-H), 8.79 (dd, 1H, /= 1.2, 8.4 Hz, 1-H). nC-NMR (100 MHz, CDC13): 45.73 (2C), 46.01 (2C), 50.78 (2C), 5 55.58, 58.20, 74.97, 115.23, 115.86, 121.67, 123.34, 125.48, 125.67, 127.40, 128.39, 128.53, 131.26, 132.12, 139.20, 147.18, 154.46, 157.09, 159.78。有關於C25H29N502· 0.4 H20 的分析計算值：C 68.44, H 6.85, N 15.96 ;發現值：C 68.67, H 6.91，N 15.60。 10 合成例26· 9·甲氧基-6-(六氩吡畊-1-基)-11沒-茚[1,2-c】喳啉 -11-酮 0-3-(二甲胺基）丙基肟[9-Metlioxy-6-(piperazin-l-y^-llfT-indenoil^-cJquinolin-ll-one 0-3-(dimethylamino)propyl oxime](6s) 9-曱氧基-6-(六氫吡畊·1-基)-11//-茚[1,2-〇]喳啉-11-酮 15 〇-3-(二甲胺基）丙基肟(6s)大體上是依據上面合成例18中所 述的操作程序而被製得，惟獨使用化合物6p和3-二曱胺基 丙基氯化物•氫氣酸鹽（3-dimethylaminopropyl chloride· HC1)來分別替代化合物5x和表氣醇，而得到呈一產率為 52%之標題化合物。 2〇 標題化合物被測得之性質： M.p.: 145-146〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.14 {quin, m, J= 6.4 Hz, NCH2CH2CH2N), 2.33 (s, 6H, NMe2), 2.59 (ί，2H，*/= 6.4 Hz，NCH2)，3.29 (m，4H，六氫吡口井基-H)， 3.44 (m，4H，六氫吡畊基-H)，3.88 〇s，3H，OMe)，4·62 (ί，2H， 73 J= 6.4 Hz, NCH2), 6.95 (dd, 1H, 7= 2.8, 8.4 Hz, 8-H), 7.41 (w, 1H, 2-H), 7.55 (m, 1H, 3-H), 7.80 (d, 1H, J= 8.4 Hz, 7-H), 7.86 (ί/, 1H, J= 8.0 Hz, 4-H), 7.92 (ί/, 1H, J= 2.8 Hz, 10-H)，8.78 (以，1H，·/= 1.2, 8.4 Hz，1-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 27.28, 44.68 (2C), 45.49 (2C), 50.41 (2C), 55.58, 56.24, 74.81, 115.01, 115.97, 121.69, 123.15, 125.45, 125.67, 127.09, 128.30, 128.64, 131.16, 131.73, 139.37, 146.96, 154.11，156.30, 159.82. ESIMS [M+H]+: 446。 合成例27. 9-甲氧基-6_(六氫吡讲-1-基)-11及-茚[l，2-c]喹啉 -11- _ 0-3-胺丙基砖[9-Methoxy-6- (piperazin-l-y^-ll/T-indenotljl-clquinolin-ll-one O-3-aminopropyl oxime] (6t) 9-曱氧基-6-(六氫吡哜-1·基)-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 0-3-胺丙基肟（6t)大體上是依據上面合成例18中所述的操 作程序而被製得，惟獨使用化合物6p和3-溴丙基胺•氫溴 酸鹽（3-bromopropylamine . HBr)來分別替代化合物5x和表 氯醇，而得到呈一產率為41%之標題化合物。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 89-90〇C. ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： 2.10 (—，2H，·/= 6.4 Hz，NCH2CH2CH2N)，3.00 (，，2H，/= 6.4 Hz, NCH2), 3.15 (m, 4H, ^ 3.32 (w, 4H, 3.87 (s, 3H, OMe), 4.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.18 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.51 (m, 1H, 2-H), 7.63 (m, 1H, 3-H), 7.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz, 7-H), 7.83 (c/ 1 5 1H>^= 8.4 Hz, 4-H), 7.87 (d, IR,J= 2.4 Hz, 10-H), 8.73 {dd iTT ,, ’ 1H，/ = 1.2，7.6 Hz，1-H). 13C-NMR (100 MHz, D]ViS〇'G?6)： 27.45, 36.07 (2C), 44.08, 49.14 (2C), 55.68, 73.47 、115.69, 115.90, 120.67, 123.93, 124.99, 126.19, 5 126 s〇 128.24, 129.05, 130.28, 130.91, 138.09, 146.46, •92, 156.55, 159.74. ESIMS [M+H]+: 418。 〇成例28. 9-甲氧基-6-(六氩吡讲-l-基)-11及-茚【l，2-c】喹啉 -11-酮0-2-(吡咯啶-1-基）乙基肟[9-Methoxy-1〇 6-(piperazin-l-yl)-lli7-indeno[l,2-c]quinolm-ll -one 0-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl oxime](6u) 9·甲氡基-6-(六氫吡畊-1-基)-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 q 2 ~ ~(吨咯啶-1-基）乙基肟（6u)大體上是依據上面合成例18 +所述的操作程序而被製得，惟獨使用化合物6p和1·(2-氯 乙基)°此°各咬.氫氣酸鹽[l-(2-chloroethyl)pyrrolidine · HC1] 15 來分別替代化合物5x和表氯醇，而得到呈一產率為43%之 標題化合物。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 126-128〇C. JH-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 1.69 (m，4H，吡咯啶基-H)，2.55 (m，4H，吡咯啶基-H)，2.94 (/， 20 2H, / = 5.6 Hz, NCH2)，2.95 (m, 4H，六氫°比。井基-H)，3.21 (所，4H，六氫吡畊基-H)，3.83 〇s，3H，OMe)，4.64 (ί，2H，《/ = 5.6 Hz, NCH2), 7.13 {dd, iH, J= 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.47 (m, 1H, 2-H), 7.60 (m, 1H, 3-H), 7.75 (d, 1H, J= 8.4 Hz, 7-H), 7.80 (d, 1H,/=8.4 Hz,4-H), 7.89 (c?s 1H, 7=2.4 Hz, 10-H), 75 1331918 8.70 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (l〇〇 MHz, DMSO-^)： 23.22 (2C), 45.08 (2C), 50.37 (2C), 54.08 (2C), 54.38, 55,50, 75.82, 115.48, 115.82, 120.85, 123.78, 124.97, ^5.93, 126.87, 128.17, 128.90, 130.35, 131.01, 138.05, 5 146·54, 153.60, 156.95, 159.62。有關於C27H31N502· 0.4 H20 的分析計算值：C 69.78, H 6.90, N 15.07;發現值：C 69.75, H 6.90, N 14.69。 合成例29. 9-甲氧基-6-(六氩吡畊-1-基)-11丑-茚[1,2-c】喳啉 -11-嗣<?-2-(六氩1tb咬-1-基）匕基膀丨9-Methoxy- 10 6-(piperazin-l-yl)-ll/T-indeno[l,2-c]quinolin-ll -one 0-2-(piperidin-l-yI)ethyl oxime](6v) 9-甲氧基-6-(六氫吡畊-1-基)-11丑-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 0-2·(六氫吡啶小基）乙基肟（6v)大體上是依據上面合成例 18中所述的操作程序而被製得，惟獨使用化合物6p和1-(2-15 氣乙基)°底。定•氫氯酸鹽[l-(2-chloroethyl)piperidine · HC1] 來分別替代化合物5χ和表氣醇，而得到呈一產率為54%之 標題化合物β 標題化合物被測得之性質： M.p.： 95-96〇C. !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): 1.38 (m, 20 2H，六氫吡啶基-H)，1_51 (m，4H，六氫吡啶基-H)，2·51 (m， 4H，六氫吡啶基_H)，2.81 (i，2H，/= 5_6 Hz，NCH2)，3.28 (m， 4H，六氫吡畊基_h)，3_46 (m, 4H，六氫吡畊基-H), 3.85 (5, 3H，OMe)，4.66 (ί，2H, ·/= 5·6 Hz，NCH2)，7.15 (iW，1H，·/ = 2.8, 8.4 Hz, 8-H), 7.48 (m, 1H, 2-H), 7.61 (m, 1H, 3-H), 7.76 76 1331918 (d, lH,y= 8.4 Hz, 7-H), 7.81 (d, 1Η,7= 8.4 Hz, 4-H), 7.2 {d, 1H, J = 2.8 Hz, 10-H), 8.72 {dd, 1H, J = 0.8, 8.4 Hz, 1-H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-A): 23.92, 25.62 (2C), 44.60 (2C)，49.70 (2C)，54.31 (2C)，55.54, 57.41，74.44, 115.55, 5 115.85, 120.87, 123.79, 124.98, 126.03, 126.81, 128.18, 128.95, 130.34, 130.91, 138.10, 146.47, 153.58, 156.70, 159.68。有關於C28H33N502· 0.1 H20的分析計算值：C 71.04, H 7.07, N 14.79 ;發現值：C 70.76, H 7.40, N 14.45。 合成例30. 9-甲氧基-11/Γ-茚[l，2-c】喹啉-11-酮0-2-(吡咯啶 10 -1-基）乙基將[9-methoxy-ll/T-indeno[l，2-c] quinolin-ll-one 0-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl oxime] (6aa) 9-甲氧基-11开-茚[l，2-c]0奎琳-11-酮比洛咬_1_武) 15 乙基肟(6aa)大體上是依據上面合成例18中所述的操作程序 而被製得，惟獨使用化合物6a和1-(2-氣乙基)吡咯咬. 氧氣 物

20 酸鹽[l-(2-chloroethyl)pyrrolidine . HC1]來分別替代化人 5x和表氣醇，而得到呈一產率為56%之標題化合物。 標題化合物被測得之性質： M.p.: 85-86〇C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): \^2 4H，略咬基-H)，2.69 (m，4H〆比°各啶基-H)，3.06 (i，j =6.0 Hz，NCH2)，3·86 〇s，3H，OMe)，4.72 (ί，2H，J = 6 〇 NCH2), 6.94 (dd, iH, J = 2.4, 8.4 Hz, 8-H), 7.55 (m ^ 2-H), 7.62 (m, 2H, 3, 7-H), 7.91 (d, 1H, 7= 2.4 Hz, S.06(dd, 1H,7= 1.2, 8.4 Hz, 4-H), 8.80 (^¢/, 1Η,7= I Λ ? 〇.4 77 1331918

Hz, 1-H), 9.12 (s, 1H, 6-H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 23.52 (2C), 54.81 (2C), 54.89, 55.62, 76.05, 115.84, 116.00, 120.56, 123.89, 125.67, 128.10, 128.51, 130.06, 131.45, 131,80, 133.55, 136.45, 142.86, 148.13, 154.20, 160.44。有關 5 於C23H23N302 · 0.5 EtOH · 0·1 HC1 的分析計算值：C 72.03, H 6.59, N 10.50 ;發現值：C 72.05, H 6.33, N 10.30。 合成例31. 6-羥基-9-甲氧基-11及-茚[1,2-c】喳啉-11-酮0-2· (°Λ 洛咬-1-基）：S0【6-hydroxy_9-methoxy-ll/T-indeno[l,2-c]quinoIin-ll-one 10 0-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl oxime](6bb) 6-羥基-9-甲氧基-lli/-茚[l，2-c]喳啉-11-酮（9-2-(吡咯 啶-1-基）乙基肟(6bb)大體上是依據上面合成例18中所述的 操作程序而被製得，惟獨使用化合物6c和1-(2-氯乙基)吡 略咬•氫氯酸鹽[l-(2-chloroethyl)pyrrolidine · HC1]來分別 15 替代化合物5x和表氯醇，而得到呈一產率為46%之標題化 合物。 藥理實施例（Pharmacological Examples) 為測定依據本發明之化合物的生物活性，下面的活體 外抗癌分析被執行。 20 活想外抗癌分析(/η anticaucer assay) 6種癌細胞[亦即人類子宮頸上皮癌（human cervical epithelioid carcinoma)(HeLa)、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma)(SKHepl)、口 腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma)(SAS)、人類胃腺癌（human stomach 78 1331918 adenocarcinoma)(AGS)、人類腎透明細胞癌（human renal clear cell carcinoma)(RCC 768-0) ’ 以及食道癌(esophageal carcinoma)(CE81T)的細胞]於一含有10% FBS的培養基中被 處理以如所示之選定的化合物歷時48小時。在最後的1.5小 5 時期間，3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯四唑溴化物 {3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide}(MTT，2 mg/mL，20 mL)被加入至該培養物内並 予以培養。所形成的四唑鹽（tetrazolium salt)接著藉由添加 二甲亞礙而被溶解。顏色是在570 nm下於一微量滴定盤讀 10 取儀（microtiter plate reader)中以分光光度計法 (spectrophotometrically)來測量’並且被用來作為活細胞數 的一相對測量。在處理之後的活細胞的數目與溶劑以及未 經處理的對照組細胞相比較，並且被用來測定出有如（Ab& 處理的/Ab對照组)χ100 [其中Ab表示平均吸光值(n=3)]之控制生 15 長百分比（control growth percent)。殺死50%細胞的濃度 (ICso)是藉由計算藥劑會降低經處理的細胞的吸光值達5〇% (與對照組細胞相較之下）的濃度而從曲線的線性部份被測 疋出（S. D. Heo ei α/· (1990), Cancer 及打·，50:3681-3690)。 (+)-喜樹驗[(+)-CamPt〇thedn，CPT]和多索如必辛氯化氮 20 (doxorubicinhydrochloride，D〇X)被用來與依據本發明之化 合物作比較。所得結果被整合於下面的表2中。 79 1331918 表2.被選定之化合物的抗增生評估(IC5〇; μΜ)Μ

化合物 HeLa SAS SKHepl AGS RCC 768-0 CE81T 5a 2.4 土 1.2 6.6 ± 0.9 3.8 土 1.8 7.9 士 1.5 7.1 ± 0.6 4.1 ± 3.3 5b 4.0 ± 0.9 6.9 ± 0.5 4.6 士 1,5 9.8 ± 4.0 10.0 ± 0.8 >30 Sc 1.0 ± 0.3 7.3 土 0.6 4.3 士 1.5 7.9 士 1.7 8.3 ± 0.6 >30 5i 2.0 士 0.4 5.5 ± 0·5 11.5 ± 5.4 14.3 ± 0.5 > 30 7.1 ± 0.3 5q >30 >30 >30 >30 >30 22.7 ± 1.5 5s 7_2 ± 0.9 6.5 ± 0.9 7.4 ± 2.1 5.9 ± 1.4 9,1 ± 1,5 6,8 士 1,2 5v >30 >30 26.9 ± 19.5 >30 >30 >30 5w 1.1 土 0.3 8.4 ± 2.6 2.6 土 0.9 7·4 士 0.6 5.3 ± 1.0 1.4 士 0.7 5x 15.2 ± 1.5 >30 25.3 ± 15.5 10.1 ± 1.2 12.5 士 1.0 >30 5y 3.4 士 1.0 13.4 ± 2·6 2.9 ± 0.5 7.9 土 1.2 13.6 ± 5.5 3.3 ± 2.2 5z 3.0 士 1.3 10.2 土 2.5 6.2 ± 0.7 7.1 ± 1.1 10.2 ± 6.5 4.9 ± 1.3 5aa 1.1 ± 0·6 10.7 ± 0.9 1.7 土 1.1 6.5 ± 2.6 7.7 ± 0.4 11.1 ± 8.5 5bb 0.4 ± 0.1 5.1 ± 0.8 0.7 士 0.3 4.1 ± 1.2 1.7 ± 0^5 4.9 土 1·5 5dd 7.0 ± 1.2 11.7 ± 1.6 6.6 ± 3.2 7Α ± 2.1 7.1 ± 0.6 8.3 ± 0.3 5ee >30 6.9 ± 0.5 16.5 ± 5·1 6.5 土 0·9 4.7 土 3.0 0.9 土 0.6 5ff 4.6 土 0.7 11.0 ± 3.2 4_7 土 2.2 土 2.7 6.9 ± 0.3 >30 5kk 2.0 ± 0.6 7.4 ± 0.9 4.8 士 2·1 7.2 土 1.5 6.2 士 1.9 2.3 士 1·3 511 11·8 ± 2.8 >30 19.2 ± 5.4 8.7 ± 1.2 14.1 士 3.4 >30 5mm 8.7 ± 1.8 >30 14.9 ± 3.6 11.2 ± 1.5 10.5 ± 1.0 >30 5nn 4.7 士 2.3 11.3 土 0.3 6.6 ± 0.9 6.5 ± 0.6 6.7 ± 0.5 9.2 ± 0.8 5oo 8.2 ± 2.2 19.5 士 3.2 16.0 土 3.8 14.1 ± 2.3 9.4 ± 0.6 >30 5pp 10.8 ± 3.0 >30 13.1 士 2.7 5.6 士 2.2 10,0 ± 2.1 >30 5qq >30 >30 >30 15.5 土 1.5 >30 >30 5rr 6.6 土 1.3 8.6 ± 0.9 11.9 土 2,5 3·5 土 1.1 7.6 ± 0.1 6.6 ± 1.9 5ss >30 > 30 21.5 土 7.0 12.5 ± 5.2 10.8 土 1.1 >30 5tt >30 7.4 士 1·1 2.2 ± 1.3 3.4 ± 0.4 4.0 ± 1.5 7.2 士 1.8 5uu 18.0 士 8.1 >30 19.9 ± 10.0 21.4 士 0.2 >30 >30 5vv 5.4 ± 2.0 8·9 ± 0·1 6.4 ± 0.6 7.3 士 0.1 5.6 士 0·9 8.4 ± 2.0 5ww 10.6 ± 1.6 >30 21.9 士 6.4 9.5 ± 0.3 18.5 土 2.1 >30 5xx 1.9 土 0.8 6·9 土 0.7 9.1 ± 4.8 8,1 ± 1.1 6.0 ± 1.4 3.8 ± 0.6 5yy 11.7 ± 1.7 17·0 ± 2.9 16.6 ± 2.0 8.1 ± 1.1 11·5 土 1.8 >30 5zz 11.4 土 0.4 >30 19.0 士 3.2 9.0 士 2.0 >30 >30 5aaa 3.1 ± 1.2 9·1 士 1.6 4.5 ± 1.1 3.7 ± 0.5 2.0 土 1.4 7·1 ± 0.9 Sbbb 4.8 士 1.5 8.8 ± 1.0 5.1 ± 1.5 4·9 ± 1.0 7.0 ± 1.3 7.4 ± 2.0 5ccc 5.4 士 1.3 13.5 ± 2.2 8.6 ± 0.7 2.8 i 1.3 5_9 ± 0.9 9.4 士 0.6 5ddd >30 >30 >30 10.8 ± 0.2 >30 > 30 5eee 10.6 ± 1.2 >30 11_2 土 0.9 16.0 ± 0.9 15.0 ± 3.5 >30 5fff >30 >30 23‘5 ± 1.4 10.8 ± 1.9 > 30 >30 80 < S ) 1331918

Sggg 4.7 ± 1.4 7.7 土 0.9 4.9 土 1.1 5.5 ± 0.5 1.5 ± 1.3 7.2 ± 1.5 5hbh 14.3 ± 4.4 >30 15.0 土 5·9 12.0 土 1.3 >30 >30 5iii >30 >30 11.f 士 5.6 13.4 ± 1.3 >30 >30 Sjjj 4.9 ± 1.7 8.0 士 0.8 5.5 士 0.8 5·4 士 0.6 5.3 ± 0·5 >30 5kkk 10.7 ± 1.2 >30 >30 21.4 ± 10.1 19.1 ± 3.1 0.6 ± 2.1 5111 4.6 ± 1,0 7,4 士 0.7 3.4 士 1.2 9.6 ± 3.8 6.4 ± 0.2 0.9 ± 0.3 5mmm 2.5 ± 0.7 6.9 士 0.5 2.2 士 0.8 7.9 士 3.8 6.8 ± 0.1 4.8 ± 4.0 6e 8_4 士 1.2 9.5 士 2.1 8.7 士 2.1 6.8 士 1.4 > 30 >30 6i 5.1 ± 0_6 7,3 士 1.5 4.6 士 1.1 7.6 士 1·4 6.3 ±1.3 3.5 ± 2·7 6j 6.2 ± 0.6 7,7 士 1.0 6.1 土 0.8 8.1 ± 2.1 7.7 ± 0.5 0.4 ± 4.9 6k 1.7 士 0_2 4.4 土 1.4 0.9 土 0.3 >30 2.3 ±0.6 3.3 ± 1.8 61 4.9 ± 0.6 7.9 士 0.3 5.9 土 1.1 7.6 土 3.4 7.0 士 0.7 3.4 ± 0.3 6m 3.6 土 1.6 7,0 士 0.5 5.0 土 0.8 7.5 士 1·1 5.3 士 1.8 3.0 ± 2_0 6n >30 7.3 士 0.4 >30 7.4 士 1.2 5.6 土 1.6 >30 6o 11.5 ± 1.3 19.1 2.2 11,6 士 7.3 >30 >30 4.8 ± 1.6 6p 2.7土 1.2 6.1 土 0.9 3.8 土 1.3 1.7 ± 0.5 1.2 ±0.9 2.6 ± 0.9 6q 10.6 ± 4.4 10.3 ± 0.5 9.3 土 2.9 5.2 士 0.5 8.3 ±1.3 7.2 ± 3.1 6r 0.5 ± 0.2 2.4 士 1.2 0.7 士 0.2 6.8 ± 2.0 2.0 士 1·9 >30 6s 0.6 ± 0.3 4.9 士 0.6 3.0 土 2.8 6.8 ± 1.8 4.9 ± 0.8 >30 6t 0.9 土 0.4 6.3 土 0.9 3.0 士 2.2 5.9 ± 1.2 4.4 ± 1.4 6.5 ± 0.6 6u 0.6 ± 0.2 2.4 士 1.3 0.7 土 0.3 4.8 士 1.3 2.6 土 0.5 2.9 ± 1.7 6v 0.8 ± 0.3 5.8 土 0.5 1.6 土 0.5 7.1 ± 0.8 4.5 土 1.4 >30 6w 0.8 ± 0.2 6.9 士 1.3 1.0 土 0.4 5.8 ± 1.9 4.1 土 1.9 >30 6x 6.1 ± 0.3 7.6 士 0.6 4.2 土 1.8 6.1 ± 1.4 7.0 ±0.4 3.4 ± 2.3 6y 0.5 土 0.2 6.2 士 0.9 1.0 土 0.5 8.8±4.1 8.8 土 2.2 2.0 ± 1.2 6z 1.0 ± 0.4 9.0 土 2.7 2.5 土 1.7 18.6 ± 6.2 13.9 士 10.5 9.0 ± 3.6 6aa 0.4 ± 0.02 1.2 士 0.2 1.5 士 0.3 >30 5.7 土 1.0 — 6bb 0.2 ± 0.02 0.8 土 0.1 1.2 土 0.3 10.4 ± 3.0 3.7 ±0.8 — CPTc 0.3 ± 0.1 6.0 士 2.7 0.2 土 0.1 >30 2.8 士 0.7 2.8 ± 1.5 Doxc 0.4 ± 0.1 5.7 士 0.3 <0. 1 >30 2.2 ± 0.3 0-3 ± 0.1 :殺死50%細胞的濃度(ic5())是藉由計算藥劑會降低經處理的細胞的 吸光值達50% (與對照組細胞相較之下）的濃度而從曲線的線性部份 被測定出（n=4)。 b :測試細胞是人類子宮頸上皮癌（HeLa)、肝細胞癌（SKHepl)、口腔鱗 狀細胞癌（SAS)、人類胃腺癌（AGS) '人類腎透明細胞癌（RCC 768-0)，以及食道癌（CE81T)。 c : CPT，（+)-喜樹鹼；以及D0X，多索如必辛氣化氫。 參見表2，依據本發明的具有化學式⑴之化合物（特別 是化合物6r_6z)以及它們的合成前驅物（諸如化合物汕…， (S ) 81 1331918 被顯示具有一廣泛且有效的抗癌活性。因此，被預期的是： 本發明的具有化學式⑴之化合物以及它們的合成前驅物可 供用於治療癌症，特別是人類子宮頸上皮癌、肝細胞癌以 及口腔鱗狀細胞癌。 5 於本案說明書内所引述的所有專利案與文獻資料以及 當中所描述的參考資料是以它們的整體在此被併入本案以 作為參考資料。若有所衝突的話，本案詳細說明（包含界定 在内）將佔上風。 雖然本發明已參照它的特定具體例而被描述，將被瞭 10 解的是：它可以作進一步的修飾，並且本件申請案被意欲 要涵蓋本發明的任何變化、使用或改造，它們大抵上遵循 本發明的原則並且包含不同於落在本發明所屬技藝内之當 今慣用技術的改變，而可被應用於如上文中所描述的基本 特徵，以及落在下面隨文檢附的申請專利範圍之範疇内。 15 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 82

Claims (1)

1331918 公告本#以4修 JE.J 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下列化學式(I)之化合物：

或者它的一藥學上可接受的鹽類，其中： R1、R2、R3以及R4，它們可為相同的或不同的，獨立地 v 代表： 、 (1) 氫、鹵素、羥基、毓基、氰基、硝基、-COOH，或 者-CONH2 ; 10

(2) —選自於下列的基團⑴：一胺基基團、一(^-(：12烷 基基團、一CrC12烷氧基基團、一CrC12烷氧羰基基 團、一炫硫基基團、一Cj-C^炫醯基基團、一 CrC12烷醯氧基基團、一 C2-C丨2烯基基團以及一 C2-C12烯醯基基團，該基團（i)是未經取代的或是被 取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代 15 基：鹵基、胺基、氰基、羥基、毓基、-COOH、-CF3、 -OCF3、-SCF3、-CONH2、一Ci-Ce烷氧基基團，以 及一芳基基團；或者 (3) —選自於下列的基團（ii):苯基、苯氧基、苯硫基、 π比咬基、°比嗜咬基、六氫吼1#基、六氫°比咬基以及 83 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正曰期：99年8月曰 二氮呼基，該基團（Π)是未經取代的或是被取代以1 至3個選自於下列所構成的群組中之取代基：鹵基、 胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CF3、-OCF3、 -SCF3、-C〇NH2、一CrC6烷基基團、一CVC6烷氧基 5 基團，以及一芳基基團； R5、R6、R7以及R8，它們可為相同的或不同的，獨立地 代表：

(1)氫、鹵素、羥基、巯基、氰基、硝基、-COOH，或 者-CONH2 ; 10 (2) —選自於下列的基團⑴：一胺基基團、一(^-(：12烷 基基團、一crc12烷氧基基團、一cvc12烷氧羰基基 團、一C1-C12烧硫基基團、一CrC12烧醯基基團、一 CrC丨2烷醯氧基基團、一 (：2-(：12烯基基團以及一 C2-C12烯醯基基團，該基團⑴是未經取代的或是被 15 取代以1至3個選自於下列所構成的群組中之取代

基：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CF3、 -OCF3、-SCF3、-CONH2、一crc6烷氧基基團，以 及一芳基基團；或者 (3) —選自於下列的基團（ii):苯基、苯氧基、苯硫基、 20 °比咬基、^比洛咬基、六氫11比σ井基、六氫°比。定基以及 二氮呼基，該基團（ii)是未經取代的或是被取代以1 至3個選自於下列所構成的群組中之取代基：鹵基、 胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CF3、-OCF3、 -SCF3、-CONH2、一CrCe烷基基團、一CVC6烷氧基 84 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正曰期：99年8月曰 基團，以及一芳基基團； R9代表： ⑴氫； (2)鹵素； 5 (3)羥基； (4) 一CrC6烷氧基基團； (5) —含氮的C3-C1Q單環雜環基團，它含有從1至3個選 自於Ο、S以及N的雜原子，其中該雜環基團是未經 取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取代基 10 團：一C丨-C6烷基基團、一C丨-C6烷醯基基團，以及一 被插入以1或2個具有化學式-NR’-[其中R’是氫或 (CVC6)烷基]之胺基基團的Ci-Cso烷醯基基團，各個 取代基團是未經取代的或是被取代以1至3個選自於 下列的基團：齒基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、 15 -CONH2、一(^-(：6烧基基團、一CVC6烧氧基基團、 一（CVC6)烷胺基基團、一（CVC6)二烷胺基基團、一 芳基基團，以及一含有1至2個選自於Ο以及N的雜原 子之C3-C6雜環基團；或者 (6) —具有化學式-NHR的基團，其中R代表：一(：丨-(：6 20 烷基基團、一被插入以1或2個具有化學式-NR’-[其 中R’是氫或(CVC6)烷基]之胺基基團的CVCm烷基基 團，或者一芳基基團，並且其中R是未經取代的或是 被取代以1至3個選自於下列的取代基：鹵基、胺基、 氰基、羥基、巯基、-COOH、-CONH2、一CrC6烷 85 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換貞 修正曰期：99年8月曰 基基團、一 CVC6烷氧基基團、一 烷醯基基團、 一（CrC6)烷胺基基團、—（Ci_c6)二烷胺基基團、一 芳基基團，以及一含有1至2個選自於0以及N的雜原 . 子之C3-C6雜環基團；以及 . R10代表：氫；或者一選自於下列的基團（iii): 一 Crc6 烷基基團、一 CrCfi胺烷基基團、笨基，該基團⑴i)是 未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取代 基.函基、胺基、氰基、經基、騎基、_c〇〇H、_C0Nh2、 一 CVC6烷基基團、一 烷氧基基團、一（^—(^胺 鲁 烷基基團、苯基，以及一含有丨至2個選自於〇以及N 的雜原子之c3-c6雜環基團。 2.如申請專利範圍第1項的化合物，其中Rl、r2、R3以及 R4 ’獨立地代表：氫、氟、氯、溴、蛾、羥基、毓基、 - 氰基、胺基、硝基、-COOH、-CONH2、曱基、乙基、 · 丙基、異丙基、η-丁基、t_丁基、n戊基、甲氧基、乙 氧基' 丙氧基、丁氧基、甲硫基 '乙硫基、甲醯基、乙 酿基、丙醯基、丁醯基、乙酿氧基、丙醯氧基、丁醯氧 鲁 基、苯乙醯基、經甲基、胺甲基、胺乙基、氟甲基、氣 甲基、漠甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、三敗曱硫基、 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苯基、笨 氧基、4-羥基-3-異丙基苯氧基、苯硫基、苯曱基、苯甲 醯基、苯甲氧基、苯烯丙基、苯胺基、2,6_二氯苯胺基， 或者3-甲基丁烯_2_基。 3 ·如申明專利範圍第1項的化合物，其中r5、r6、r7以及 86 1331918

10 15

20 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰 R8獨立地代表：氫、氟、氯、溴、硪、經基、疏基、氰 基、胺基、硝基、-COOH、-CONH2、曱基、乙基、丙 基、異丙基、η-丁基、t-丁基、η-戊基、曱氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、甲醯基、乙醯 基、丙醯基、丁醯基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、 苯乙醯基、羥曱基、胺甲基、胺乙基、氟甲基、氣甲基、 溴甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、甲氧羰 基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苯基、苯氧基、 苯硫基、苯曱基、苯曱醯基、苯曱氧基、苯烯丙基、苯 胺基、4-羥基-3-異丙基苯氧基，或者2,6-二氣苯胺基。 4.如申請專利範圍第1項的化合物，其中R9是一選自於下 列的含氮的C3-C1()單環雜環基團：吡咯基、吡咯啉基、 0比B各咬基、α比嗤基、11比唾嚇·基、吼峻咬基、咪σ坐基、三 °坐基、。坐基、異β坐基、嗔α坐基、異0Εβ坐基、啦咬基、 六氫呢。定基、。荅。井基、喊咬基、π比°井基、六氫Β比讲基、 嗎福琳基、二氮呼基、嗔讲基、。票呤基以及尿嘴咬基， 該含氮的雜環基團是未經取代的或是被取代以1至3個 選自於下列的取代基團：一CrC6烷基基團、一CrC6烷 醯基基團，以及一被插入以1或2個具有化學式-NR’-[其 中R’是氫或（CrC6)烷基]之胺基基團的CVCm烷醯基基 團，各個取代基團是未經取代的或是被取代以1至3個選 自於下列的基團：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、 -COOH、-CONH2、一(：丨-(：6烷基基團、一(：丨-(：6烷氧基基 團、一（CrC6)烷胺基基團、一（CVC6)二烷胺基基團、苯 87 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正曰期：99年8月曰 基、環氧乙炫基、°比咬基、吼洛啶基、六氫β比咬基、六 氫吡畊基、二氮呼基，以及嗎福啉基。 5·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R9是一具有化學 式-NHR之基團，其中R代表：苯基、一 烷基基團， 5 或者一被插入以1或2個具有化學式-NR，-[其中R，是氫 或(CVQ)烷基]之胺基基團的烷基基團，並且其中 R是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取代 基：鹵基、胺基、氰基 '羥基、酼基、-COOH、-CONH2、 一Crc6烷基基團、一Ci-C6烷氧基基團、一crC6烷醯基 10 基團、一（Crc6)烷胺基基團、一（crc6)二烷胺基基團、 苯基、環氧乙烷基、吡啶基、吡咯啶基、六氫Π比啶基、 六氫吡讲基、二氮呼基，以及嗎福啉基。 6.如申請專利範圍第1項的化合物，其中R9是選自於下列 所構成的群組：氫、氣、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧 15 胺基、2_乙氧乙胺基、2-(2_羥乙胺基）乙胺基、2-胺基〇比 略啶基、2-乙醯苯胺基、2-(二甲胺基）乙胺基、3-(二甲 胺基）丙胺基、4-胺基六氫吡啶基、4-氟苯胺基、4-氣笨 胺基、2,4-二氟苯胺基、3,4-二氟苯胺基、2,4-二氯苯胺 基、1，4-二氮呼_丨_基、4-甲氧笨胺基、3_甲氧苯胺基、 20 六氫吡畊-1·基、2,4-二甲氧基苯胺基、3,4-二甲氧基笨 胺基、4-乙醯苯胺基、3_乙醯笨胺基、3_甲基六氫吡啶 1基、4-[(3-甲胺基）丙醢基]六氫0比0井小基、4_(2_氯乙 酿基）六氫吡啩·1·基、4·(3_羥丙醯基）六氫吡畊小基、 4_(3_氣丙酿基）六氫吡讲-l-基、4-(4-氯丁醯基）六氫吡啡 88 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰 -1-基、4-(2-羥乙醯基）六氫吡畊-1-基、4-(2-甲胺乙醯基) 六鼠°比°井_1_基、4-(2-二曱胺乙酿基）六氣π比。井-1-基、 4-(4-二甲胺丁醯基）六氫吡畊-1-基、4-[(3·二甲胺基）丙 醯基]六氫吡讲-1-基、4-[2-(2-胺乙基）胺乙醯基]六氫吡 5 D井-1 -基、4-[2-(2-經乙基）胺乙酿基]六氮π比α并-1 -基、4-[2_ 羥基-3-(甲胺基）丙基]六氫吡讲-1-基、4-[3-(2-羥乙胺基) 丙醯基]六氫吡讲-1-基、4-[2-羥基-3-(二甲胺基）丙基]六 氫吡畊-1-基、4-{3-[2-(二甲胺基）乙胺基]丙醯基}六氫吡

89 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰

7.如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1Q是選自於下列 所構成的群組：氫；或者一選自於下列的基團（iii): 一 CrC6烷基基團、一CrC6胺烷基基團以及苯基，該基團 5 (iii)是未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取

代基：鹵基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CONH2、 一CVC6烷基基團、一C,-C6烷氧基基團、一CVC6胺烷基 基團、苯基、環氧乙烷基、吡啶基、吡咯啶基、六氫吡 啶基、六氫°比。井基、二氮呼基，以及嗎福琳基。 10 8.如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1G是選自於下列 所構成的群組：氫、甲基、苯甲基、2-(二甲胺基）乙基、 環氧乙烷-2-基甲基、3-胺丙基、2-羥基-3-(二甲胺基）丙 基、2-(σ比略·σ定-1 -基）乙基、2-(六鼠°比°定-1 -基）乙基、3-(二 曱胺基）丙基，以及2-(嗎福啉-1-基）乙基。

15 9.如申請專利範圍第1項的化合物，它是選自於： 9-曱氧基-117/-節[l，2-c]喳啉-11-酮肟； 6-羥基-9-曱氧基-11//-茚[1,2-c]喹啉-11-酮肟； 6-(六風π比°丼-1 -基)-1知[l，2-c]0奎淋-11 -嗣Ο-甲基將， 3-[2-(二甲胺基）乙胺基]-1-{4-[11-(羥亞胺基)-9-甲氧基 20 -1節[1，2-c]11奎琳^-6-基]六鼠0比π井-1-基}丙-1 -剩， 9-甲氧基-6-(六氫吡畊-1-基)-11//-茚[1,2-c]喳啉-11-酮 肟； 9-甲氧基-6-(六氫吡畊-1-基)-11//-茚[1,2-c]喳啉-11-酮 90 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰 0-2-(二曱胺基）乙基肟； 9-甲氧基-6-(六氫吡。井-1-基)-117/-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 0-3-(二曱胺基）丙基肟； 9-甲乳基_6-(六鼠π比0丼-1 -基）-117^-印[1，2-c]0查琳-11 -闕 5 0-3-胺丙基肟； 9-甲氧基-6-(六氫吡讲-1-基)-11//-茚[l，2_c]喳啉-11-酮 6>-2-(吡咯啶-1-基）乙基肟； 9-甲氧基-6-(六氫吡讲-1-基）-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮 (^々-(六鼠11比咬-1-基）乙基肪， 10 9-甲氧基-11//-茚[l，2-c]喳啉-11-酮02-(吡咯啶-1-基）乙 基肟；以及 6 -經基-9-甲乳基-11开-卸[1，2-c]0奎琳 -11 -嗣〇-2-(0比哈咬 -1-基）乙基防。 10. —種用於治療一癌症疾病的藥學組成物，其包含有一如 15 申請專利範圍第1項中所界定的具有化學式(I)之化合物

或者它的一藥學上可接受的鹽類。 11.如申請專利範圍第10項的藥學組成物，其中該癌症疾病 是選自於：人類子宮頸上皮癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細 胞癌、人類胃腺癌、人類腎透明細胞癌，以及食道癌。 20 12. —種如申請專利範圍第1項中所界定的具有化學式(I)之 化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供應用於製備一 用於治療癌症疾病之醫藥品的用途。 13.如申請專利範圍第12項的用途，其中該癌症疾病是選自 於：人類子宮頸上皮癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、 91 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰 人類胃腺癌、人類腎透明細胞癌，以及食道癌。 14. 一種用於製備一如申請專利範圍第1項中所界定的具有 化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類的 方法，其包含有對一具有下列化學式(II)之化合物：

其中該等R1至R9基團具有相同於那些在申請專利 範圍第1項中所界定的定義， 進行一選自於下列的化學處理： ⑴一與NH2OH的反應，選擇性地繼而與一具有化學式 10 R1QX的烷基鹵化物的烷化反應，其中R1Q具有相同於

那個在申請專利範圍第1項中所界定的定義，並且X 是一鹵素；以及 (ii) 一與NH2OR1()的反應，其中R1Q具有相同於那個在申 請專利範圍第1項中所界定的定義。 15 15. —種用於製備一具有下列化學式(III)之化合物的方法， 92 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正曰期：99年8月曰

R6 (III) 其中該等R1至R8基團具有相同於那些在申請專利

範圍第1項中所界定的定義， 該方法包含有令一具有下列化學式（IV)之化合物與 P0C13相反應：

10 (IV) 其中該等R1至R8基團具有相同於那些在申請專利 範圍第1項中所界定的定義。 16.如申請專利範圍第15項的方法，其中藉此所形成的具 有化學式(III)之化合物可進一步與一具有化學式R9AH 之化合物相反應，其中R9a代表： (1) 一 CrC6烷氧基基團； (2) —含氮的C3-C1()單環雜環基團，它含有從1至3個 選自於Ο、S以及N的雜原子，其中該雜環基團是 未經取代的或是被取代以1至3個選自於下列的取 代基團：一 CrC6烷基基團、一 CrC6烷醯基基團， 93 15 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正曰期：99年8月曰 以及一被插入以1或2個具有化學式-NR’-[其中R’ 是氫或（CVC6)烷基]之胺基基團的CVC20烷醯基基 團，各個取代基團是未經取代的或是被取代以1至 3個選自於下列的基團：鹵基、胺基、氰基、羥基、 5 巯基、-COOH、-CONH2、一 CVC6 烷基基團、一 CVC6烷氧基基團、一（CVC6)烷胺基基團、一（CVC6) 二烷胺基基團、一芳基基團，以及一含有1至2個 選自於Ο以及N的雜原子之C3-C6雜環基團；或者 (3) —具有化學式-NHR的基團，其中R代表：一 CVC6 10 烷基基團、一芳基基團，或者一被插入以1或2個 具有化學式-NR’-[其中R’是氫或烷基]之胺 基基團的Q-C20烷基基團，並且其中R是未經取代 的或是被取代以1至3個選自於下列的取代基：鹵 基、胺基、氰基、羥基、巯基、-COOH、-CONH2、 15 一 Q-C6烷基基團、一 CrC6烷氧基基團、一 CrC6

烷醯基基團、一 (CrC6)烷胺基基團、一（CrC6)二炫 胺基基團、一芳基基團，以及一含有1至2個選自 於Ο以及N的雜原子之C3-C6雜環基團。 俾以形成一具有下列化學式(II)之化合物： 94 1331918 第096140995號專利申請案申請專利範圍替換頁 修正日期：99年8月曰

其中該等R1至R8基團具有相同於那些在申請專利 範圍第1項中所界定的定義，而R9基團具有相同於 那個為R9A所界定的定義。 Mr

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