TWI310022B - Methods of producing carbon nanotubes using peptide or nucleic acid micropatterning - Google Patents

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Description

1310022 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明一般地關於奈米碳管技術以及更特定地關於製 5 造經佈型的奈米碳管陣列之方法及系統。 【先前技術】 發明背景 奈米碳管可被視為經捲繞成柱管之石墨片。該石墨片 的基本重複單元係由具有碳-碳鍵長度約丨42 A的碳原子六 10角環構成。依據其等如何製造，該等奈米碳管可以是多重 層或單一層。 該等奈米碳管的結構特徵使其等具有獨特物理性質。 奈米碳管可具有高達鋼的100倍之機械強度以及可以有高 達2 mm的強度。其等依據奈米碳管的掌性或捲曲程度而展 15現金屬或半導體的電氣特性。奈米碳管已被使用作為電氣 導體以及電場發射極。奈米碳管的電氣性質部分地由該管 的直徑與長度決定。 奈米碳管已增長其重要性於微電子裝置與微感應器之 製造。然而，目前沒有方法能足以製造有序的經附接至一 2〇基材的區域U〇、310之奈米碳管之奈米規模或微米規模總 成，其中分佈於區域110、310之奈米碳管不是無規則的。 使用目前的方法，該分佈於附接至該基材的區域no、 之奈米碳管基本上係無規則的。此—無規則的分佈不能提 供最佳的表現特性供用於多種含納奈米碳管之電氣及/或 1310022 機械裝置。因此，需求足以製造有序的經附接至一基材的 奈米碳管之奈米規模或微米規模總成之方法與系統。 【發明内容】 圖式簡單說明 5 第1圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 之方法’其使用經附接至核酸120的催化劑奈米顆粒14〇。 第2圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 之組成物’其包含經附接至胜肽210的催化劑奈米顆粒23〇。 第3圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 10之方法，其使用經附接至胜肽210的催化劑奈米顆粒21 〇。 第4圖描繪一例示的供單股〇ΝΑ之流體式配向的方法。 發明概要 更詳細的揭露，在此提供一種用於製造奈米碳管的方 法’其包括：附接一或多個催化劑奈米顆粒14〇、230至一 15或多個聚合物120、210分子，附接該聚合物120、210分子 至一基材，典型地移除該聚合物12〇、21〇分子，以及在該 催化劑奈米顆粒140、230上製造奈米碳管。該等聚合物分 子120、210，例如，可以是一核酸12〇或一胜肽21〇，可選 擇地其在奈米碳管被製造前係經排列。 Z〇 於此使用的，’’一”可以表示一或多於一的項目。 於此使用的’’’約’’用語當應用於一數目意指該數目的 加或減百分之十之内。例如，”約1 〇〇，，液指任何介於90與110 之數目。 “核酸”120涵蓋DNA (去氧核糖核酸）、RNA (核糖核 1310022 酸）、單股的、雙股的或三股的任何經化學修飾者。該用語 亦涵蓋任何已知的核酸類似物丨2〇，包括但不限於胜肽核酸 120 (PNA)、似核酸胜肽（NAAP)120以及核酸鎖120(LNA)。 一’’核酸”120可以是任何長度，寡核苷酸15〇自2或更多鹼基 5達至一全長染色體DNA分子。”核酸”120包括，但不限於， 寡核苷酸150以及多核苷酸。雖然自然存在的核酸12〇之核 苷酸殘基係典型地由麟雙酯鍵結接合，本發明揭露的方法 範疇中，核苷酸殘基可由磷雙酯鍵結或任何其他已知的共 價連接來接合。 10 該用語’’蛋白質”210、，，多肽”210以及”胜肽”210係被可 互換地使用於此，指由自然存在的胺基酸、非自然存在的 胺基酸、胺基酸類似物及/或胺基酸衍生物組成之聚合的分 子120、210。該等用語之差別主要係長度且熟習本項技藝 者會認知到隨後的揭露内容係指蛋白質21〇、多肽21〇或胜 15肽210，該等用語涵蓋任何長度的聚合物21〇β雖然自然存 在的蛋白質210、多肽210及胜肽21〇之胺基酸殘基係典型地 由胜肽鍵結接合，本發明揭露的方法範疇中，胺基酸殘基 可由胜肽鍵結或任何其他已知的共價連接來接合。 奈米碳管具有強的電子性質其係由該管的長度與半徑 20調節。該管長度對電子波功能的影響之簡單估算係：
ΔΕ = /zvF/2L 此處ΔΕ表示能階分裂，L係管長度，力係普朗克常數以 及vF係費米速率（8,1 X 1〇5 m/sec) (venerna 以 “imaging
Electron Wave Functions of Carbon Nanotubes,” Los Alamos 1310022
Physics Preprints:cond-mat/9811317，23 Nov· 1996 )電子 能量位準之間的差異係倒數正比於該奈米碳管的長度，較 長的管觀察到較小的分裂。 該等奈米碳管的電子性質也是管半徑的一個函數。該 5 基礎的能隙（最高的經佔據之分子軌道-最低的未經佔據之 分子軌道）與管直徑之間的關係可由下列函數表示：
Ef.ifs = 2 y〇 acc/d 其中y〇係該碳-碳緊密鍵結的重疊能量（2.7 ± o.i eV)， acc係該最接近的鄰近碳-碳距離（〇. 142 nm)以及d係該管直 10 徑（Jeroen ei e/.，391:59-62, 1998)。當能量增加超過 該費米能階，狀態密度的波峰--稱為范德特異性（Van Hove singularities)，出現在特定的能階（0doni fl/.， 391:62-64, 1998)。 本發明的某些具體例中，奈米峻管可具有約1 〇至1⑼ 15 證、100至200 nm、200至500 nm、500 nm至 1 μηι、1 至2 μιη、 2 至 5 μηι、5 至 10 μηι、10至 20 μιη、20至 50 μχη 及 /或 5〇至 100 μπι。其他具體例中，較長的奈米碳管達至12 mm的長 度可以被使用。某些具體例中，具有約丨至丨5nm直徑的單 層奈米碳管可被使用。其他具體例中，直徑為約j至2 nm、 20 2至3 nm、1至5 nm及/或2-10 nm的奈米碳管可被使用。 可被使用的奈米碳管之長度及/或直徑係不受限制且 幾乎任何長度或直徑的奈米碳管係被涵蓋，包括單層及雙 層的奈米碳管。特定的本發明具體例中，奈米碳管直徑與 長度可經選擇以落入特定尺寸範圍。如下述，奈米碳管直 1310022 徑’至少部分地，可由所使用的催化劑奈米顆粒14〇、23〇 之尺寸來決定。多種用以控制奈米碳管長度的方法係已知 (如，美國專利第6,283,812號）以及任何此類已知方法可被 使用。 5【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 於此所揭露的特定具體例中，涉及經佈型的附接至一 基材的奈米碳管之製造方法及/或含有其之裝置。多個具體 例中，奈米碳管間的平均距離、奈米碳管的距離之範圍或 10甚至奈米碳管於該基材上的特定佈型可被控制。此種奈米 石反管陣列係被使用於多種應用，但不限於，製造微形電子、 化學及分子裝置、供用於掃描式探針顯微鏡之探針、分子 線、超快速擷取的記憶體之納入件（Rueckes β/.， 289:94, 2000)、場效電晶體、單電子電晶體、場發射陣列、 15平螢幕面板、機電式轉換器、分子開關以及其他任何已知 奈米碳管陣列的用途。 多種用以製造奈米碳管的方法係已知，包括碳電弧放 電法 '經由催化性烴熱解法之化學氣相沉積法、電漿輔助 化學氣相沉積法、一催化性含金屬石墨標的之雷射融蝕法 20以及聚相電解法（參見，例如美國專利第ό，258,401號、第 6,283,812號及第6,297,592號）'然而，此等已知的方法不 能使奈米碳管準確地附接至基材而有經佈型的陣列。 本發明的多個具體例中，經佈型的附接至基材的奈米 碳官可被製造’其使用經附接至一聚合物〗2〇、21 〇 (諸如， 1310022 核酸120或胜肽210)之催化劑奈米顆粒140、230。因為該 ^聚合物120、210分子可在奈米碳管形成前以一有序的佈 型被附接至一基材，所以該經產生的奈米碳管係以一有序 的佈型被附接至該基材，該佈型係由含有聚合物120、210 5 分子的催化劑於該基材上之分佈來決定。奈米碳管製造之 前，該聚合物120、210分子可被移除，例如藉由於空氣或 氧氣中加熱至約600至800°C。 使用催化劑奈米顆粒140、230來製造奈米碳管的方 法，諸如鐵蛋白，係已知。（參見，如Dai, Acc. Chem. Res. 10 35:1035-44, 2002; Kim et al., Nano Letters 2:703-708, 2002 ； Bonard et al., Nano Letters 2:665-667, 2002 ； Zhang ei a/·，Appl. Phys. A 74:325-28, 2002 ;美國專利第 6,232,706 號以及第6,346,189號）。典型地，催化劑顆粒140、230係被 與化學氣相沉積（CVD)技術組合使用，藉由流動一烴類氣體 15 (如，CH4, C2H4)通過一含催化劑的管狀反應器處於約500 至1000°C，使用H2氣體共流來提供還原環境。該等催化劑 顆粒140、230作為供奈米碳管形成與生長的核心處。在此 環境下，該奈米碳管的直徑形成呈現為該所使用的催化劑 顆粒140、230直徑之函數（Dai, 2002)。經建議的是奈米碳管 20 之形成機制涉及將經分解的碳原子吸收進入該奈米顆粒 140、230以形成一固態碳-金屬溶液，隨後該碳原子超飽和 且自該奈米顆粒140、230沉澱出來，以及其等納入該生長 的奈米碳管之基底（Dai, 2002)。 為了進一步控制該奈米碳管陣列的排列，奈米碳管可 10 1310022 在一外部電場存在下經由CVD技術來生長，其使用一或更 多對經附接至一基材的微製型電極，具有一場強度約丨至5 V/μηι (伏特每微米）（如，Dai，2〇〇2)。該電廠引發一偶極 於忒生長的單層奈米碳管（SWNTs)中，該偶極係與該奈米 5碳管的長軸平行，迫使該奈米碳管平行該電場而生長。多 個具體例中，該等奈米碳管可被互相配向具有角度，使用 二或更多電極對而具有不同排向的電場。藉由電場之奈米 碳管配向法係經報告為在CVD生長所使用的溫度下抗熱波 動而穩定的（Dai, 2002)。 10 此等方法已被使用來製造經附接至一基材的奈米碳管 陣列，該基材係如石夕晶片，其中該經形成奈米碳管的區域 11〇、310可藉由控制該催化劑奈米顆粒14〇、23〇於該基材 上之分佈來決定，例如，藉由標準光或電子束蝕刻法、蔭 罩法或微觸印刷法（Bonardeia/，2〇〇2)。然而，該奈米碳管 15於各個此等基材上區域11〇'31〇中的分佈佈型基本上係無 規則的，對奈米碳管與奈米碳管間的距離或奈米碳管於各 個區域110、3 10中的精確分佈佈型具有很小的或無控制。 使用揭露於此的方法’能決定相鄰的奈米碳管間的距離以 及控制奈米碳管於各個此等基材上區域11〇、31〇中的分佈 20佈型，其藉由將催化劑奈米顆粒14〇、23〇附接至一或多個 聚合物120、210上經選擇的位置，該聚合物係如蛋白質 210、胜肽210或核酸12〇。因為該等聚合物12〇、21〇其等可 被引發而聚集成-有序的佈型於該基材上，例如，藉由使 用一病毒外套蛋白聚合物21〇或藉由使用有已知構造的核 11 1310022 酸120或胜肽210，與一分子配向技術，所以能製造奈米碳 管陣列’其中於各個晶片上經選擇的區域11()、3 1〇中之間 隔與分佈可被決定。 數個用於聚合物12 0、210分子之分子配向技術可被使 5 用，包括但不限於使用光學鑷子（如，Walker et al., FEBS Lett. 459:39-42, 1999 ； Smith et al., Am. J. Phys. 67:26-35, 1999)、直流（DC)及/或交流（AC)電場（如，Adjari and Prost, Proc. Natl. Acad. Sci· U.S.A. 88:4468-71，1991)、磁場與鐵 磁性奈米顆粒140、230、微流體（液動）流及/或分子梳（如， 10 美國專利第 5,840,862號、第 6,054,327號、第6,344,319號）。 該配向方法係非限制的且任何已知的方法可被使用。用於 附接聚合物120、210分子至基材的分子配向技術可與用於 配向奈米後管的技術組合使用，討論如下。 個別聚合物120、210分子上用於催化劑奈米顆粒140、 15 230之附接處可被決定。例如，一蛋白質210或胜肽210之特 疋胺基酸殘基的鏈黴抗生物素蛋白（streptavidin)修飾可被 使用以與經生物素化的鐵蛋白14〇、230結合至位在該三維 蛋白質210或胜肽210結構之經選擇處。任擇地，經鏈黴抗 生物素蛋白修飾的募核苷酸150探針可被使用來雜交至一 20單股DNA分子120上經選擇處，隨後藉以與經生物素化 (biotinylated)的鐵蛋白140、230結合。許多用於蛋白質210、 胜肽210、核酸120以及其他聚合物120、210之定址修飾技 術係已知且可被使用於所揭露的方法中。例如，胜肽21〇或 核酸120可以化學地合成’併納經修飾的胺基酸（如，經生 12 1310022 物素化的離胺酸或生物胞素（biocytin)220 )或經修飾的核苷 酸進入該生長的聚合物120、210在該聚合物120、210序列 之預定位置。該等經修飾的胺基酸或核酸殘基之後可被用 以將催化劑奈米顆粒140、230附接至該聚合物120、210的 5 特定位置。胺基酸或核酸的類似物也可用於奈米顆粒140、 230之定位附接。任擇地，特定種類的殘基，諸如，蛋白質 210或胜肽210中的半胱胺酸或離胺酸，在使用標準技術合 成之後可經化學地修飾。該等經修飾的胺基酸殘基之後可 作為催化劑奈米顆粒140、230的附接處。其他的選擇，侧 10鏈特定的反應劑可被使用來產生奈米顆粒140、230結合 處。例如，生物素-PE-亞醯胺（Dojindo Molecular
Technologies, Inc.，Gaithersburg, MD)可被與蛋白質 210 或 胜肽210中的半耽胺酸殘基反應或與經硫氫化修飾的核苷 酸反應。g亥生物素基團160之後可被用來附接至一經抗生物 15 素-鐵蛋白綴合的奈米顆粒140、230。 雖然蛋白質210、胜肽210以及單股核酸12〇係呈現於本 發明所揭露的例示具體例中，該等具體例係不受限於任何 特定形式的聚合物120、210。任擇的具體中，可能將經修 佛的养核苦酸150結合至一雙股的核酸12〇以形成短片段的 20三股結構，此三股結構可結合至催化劑奈米顆粒140、230。 任擇地，除了核酸120、胜肽210以及蛋白質21〇以外，其他 種類之已知的聚合物120、2i〇也可被用於奈米顆粒14〇 23〇 之附接。此等聚合物120、210可包括，但不受限於，脂質、 多醣、醣脂質、醣蛋白、脂多醣、脂蛋白、烷、烯、炔、 13 1310022 脂肪酸、磷脂質、神經脂質等等。某些具體例中，支化聚 合物120、210，諸如：脂化核酸120或支化蛋白質210可被 使用。 經蛋白質塗覆的鐵奈米顆粒140、230，諸如鐵蛋白， 5 係商業上可獲得的，包括生物素160或抗生物素蛋白 (avidin)170之綴合物（如，Vector Laboratories, Burlingame, CA; E-Y Laboratories，Inc.，San Mateo, CA)，適用於附接聚 合物120、210分子。任擇地，限定尺寸的奈米顆粒14〇、23〇 可由已知方法製造（如，Li a/· J. Phys. Chem. B, 10 105:11424-431，2001)。例如，控制數量的Fe3 +原子可被插 J入該缺鐵鐵蛋白的核心（zhang β/，2002)。鍛燒於空氣 中’例如處於800〇C共5分鐘’移除該鐵蛋白鞘以及氧化該 鐵核心，導致產生平均尺寸係約15nm之各別的Fe2〇3奈米 顆粒140、230，其等係適用於SWNTs之催化性生長（Dai, 15 2002)。所使用的奈米顆粒14〇、23〇之種類係不受限的。雖 然所揭露的方法關於使用含鐵的鐵蛋白奈米顆粒丨4〇、 230 ’其他已知種類的催化劑奈米顆粒14〇、23〇，諸如：非 鐵蛋白的鐵奈米顆粒140、230、鎳奈米顆粒140、230、鈷 奈米顆粒140、230、鉬奈米顆粒140、230、鋅奈米顆粒140、 20 、釕奈米顆粒140、230及/或合金奈米顆粒140、230可 被使用。僅有的要求係該催化劑奈米顆粒丨4〇、23〇能催化 奈米碳管之形成。 誠如於此所指出，典型地在奈米碳管管形成期間，聚 合物分子係被移除。然而，在此所揭露的方法之某些態樣 14 1310022 中，該催化劑係鉬奈米顆粒140、230且該聚合物120、210 分子在該奈米碳管形成期間不被移除。 在一具體例中，本發明提供奈米碳管陣列，其係使用 經附接至核酸120的催化劑奈米顆粒而製成。所使用的核酸 5 分子120可由任何已知的技術製備。本發明的一個具體例 中，該核酸120可以是自然存在的單股或雙股DNA分子。用 以製備以及單離多種形式的細胞核酸120係已知（參見，如： Guide to Molecular Cloning Techniques, eds· Berger and Kimmel, Academic Press, New York, NY, 1987; Molecular 10 Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., eds. Sambrook, Fritsch and Maniatis, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。適合地，自然存在的核酸120可利用已 知的技術被限制且挑選成較短長度的片段，例如，利用限 制内切酶以及凝膠電泳或高壓液態層析（HPLC)。多種態樣 15 中當雙股核酸120經製備，在自經附接至核酸120或與該核 酸120雜交的寡核苷酸之催化劑奈米顆粒形成奈米碳管 前，該核酸120典型地經熱解（burned off)且選擇地經變性 (denatured) ° 自然存在的核酸120可以是單或雙股。當雙股的核酸 20 120被使用，在被附接至基材之前或之後，該雙股可以利用 已知的技術被分開，例如，加熱至約95°C共5分鐘以分開該 兩股。單股的核酸120可用來促進雜交至特定的探針序列， 如，經生物素160綴合的寡核苷酸150。 自然存在的核酸120或其片段可以是任何經選擇的長 15 1310022 度。本發明的特定具體例中，至約10,〇〇〇鹼基對（l〇 kb)或 約3.4 μιη長度的核酸120可被使用。具有更大長度的自然存 在的核酸120，長達全長染色體DNA，係已知且可被使用於 所揭露的方法。當一高度再現性選定大小的DNA片段120 5 係需要時，一質體、黏接質體（cosmid)、細菌染色體或其他 已知大小的自然核酸120可以經複製、純化以及，例如，以 已知特定單址限制内切酶剪切以產生有精確大小的雙股核 酸 120。 本發明的其他具體例中，非自然存在的核酸120可被使 10 用。例如，雙股核酸120可由標準擴增技術製備，例如聚合 酶鏈反應（PCR3)擴增法。擴增法可利用經設計的引子對來 結合至一模版以及產生經擴增的任何大小區段（擴增物），達 至數千鹼基對的長度。核酸120的擴增方法係詳知於習知技 藝。 15 其他非自然存在的核酸120包括化學合成的核酸120。 此核酸120可獲自商業來源（如，Midland Certified Reagents, Midland TX; Proligo，Boulder, CO )。任擇地，核酸 120可使 用廣泛種類的寡核苷酸150合成器而化學地合成，該合成器 可購自商業賣主（例如，Applied Biosystems，Foster City, 20 CA )。典型地，化學合成的核酸120係有受限制的大小。約 五十至一百個核苷酸經納入之後，併納的效率會導致低產 物產率。然而，較短的寡核苷酸150可以被增加長度，例如， 藉由重疊互補序列之雜交且隨後接合。核酸120的化學合成 允許納入經修飾的核苷酸或核苷酸類似物，其可被納入在 16 1310022 該核酸120序列中任何經選定的位址以及可作為用於催化 劑奈米顆粒140、230的附接處。本發明另一具體例中，奈 米顆粒140、230附接處可藉使用與經修飾的寡核苷酸15〇之 雜父作用而定位。此寡核苷酸150可被設計來僅與一核酸 5 120序列的一處結合且可被修飾，例如，生物素化，以促進 與奈米顆粒140、230的附接作用，如抗生物素蛋白_鐵蛋白 奈米顆粒140、230。 本發明多種具體例中’核酸分子12 0可由附接至一固態 表面而被固定。核酸分子120的固定化作用可由多種已知的 10方法達成，不管涉及非共價或共價_附接。例如，固定化作 用可藉由下述達成：將一固態表面塗覆鏈黴抗生物素蛋白 或抗生物素蛋白170以及與一經生物素160綴合的核酸分子 結合。固定化作用也可藉由下述產生：將一矽、石英、聚 合的表面（如：PDMS(聚二曱基矽氧烷））或其他固態表面 15塗覆p〇1y-L-Lys或胺基矽烷，隨後使用雙官能交聯反應劑而 共價地與經胺基或琉氫基修飾的核酸120附接。可能使用的 雙官能交聯反應劑包括：戊二酸、雙官能環氧乙院、乙二 醇二丙基醚以及碳二亞胺，諸如：1_乙基_3_(3_二甲基胺丙 基）碳二亞胺。 20 固定化作用可藉由下述而發生：直接共價附接5,填酸 化的核酸120至經化學修飾的表面’例如，經酸處理的石夕。 β亥核酸12 0與s亥固態表面之間的共價鍵可藉由與^一交聯反 應劑的縮合反應形成。此方法促進核酸12〇經由其5,碟酸之 顯著的5’附接。 17 1310022 核酸120可被結合至一表面’其藉由首先將該表面矽烷 化’之後以碳二亞胺或戊二酸活化。任擇地作法可使用諸 如：3-縮水甘油丙氧基三曱氧基石夕烧或胺丙基三甲氧基石夕 烷（APTS)之反應劑與核酸120，於DNA合成期間經由胺聯結 5 被納入在該分子的3’或5’端。其他固定化核酸丨2〇的方法係 已知且可被使用。 本發明的某些樣中，一捕捉寡核苷酸15 0可被結合至 一表面。該捕捉募核苷酸150會與一經附接至一催化劑奈米 顆粒140、230的核酸120之特定序列雜交。另一態樣，核酸 10 120與一捕捉募核苷酸150雜交之後，一組經催化劑奈米顆 粒140、230標記的寡核苷酸150可被與該經結合的核酸12〇 雜交。 欲用於該核酸120的固定化作用之表面的種類係不受 限的。多種具體例中，該固定化作用表面可以是石英、矽、 15氧化矽、二氧化矽、氮化矽、鍺或任何其他習知技藝已知 的表面，只要該表面係穩定於溫度之施加，於奈米碳管形 成期間該溫度可達至1 〇〇〇。〇。 本毛月的某些具體例中，核酸12〇或其他聚合物12〇、 210分子可於奈米碳管合成前被配向在一基材上。該核酸 2〇 120可先被附接至該基材上特定區域u〇、3i〇，利用已知的 技術。例如，該基材可經一金薄膜佈型，使用光或電子束 蝕刻、蔭罩法或微觸印刷法（B〇nard d , 2〇〇2卜經硫醇修 飾的核酸m可被共價地接合至該基材上的金斑塊11〇: 31〇。用於附接蛋白f21G、核酸12()以及其他聚合物12〇、 18 1310022 210至一基材的特定區域11〇、31〇之方法係已詳知且任何此 種已知的方法可被使用，包括但不限於光蝕刻以及蝕刻、 每射融敍、分子束蟲晶法、沾筆奈米姓刻、化學氣相沉積 (CVD)製法、電子束或聚焦離子束技術或模印技術。 5 該等經附接的核酸120可使用任何已知的技術被配 向。一種例示的已知用於配向核酸分子12〇至一基材上之方 法係分子梳。（參見’例如：Bensimon α/，PhyS Rev Lett. 74:4754-57, 1995; Michalet et al., Science 277:1518-23, 1997; U.S. Patent Nos. 5,840,862; 6,054,327; 6,225,055; 10 6’248,537; 6,265，153; 6,303,296 and 6,344,319.)此技術 中’核酸120或其他親水性聚合物120、210係被浸入一溶液 中’如：一水性緩衝液，以及緩慢地自該溶液移出。該空 氣-水-基材界面的移動供以配向該經附接的核酸12〇，與該 液面移動方向平行。 15 所使用的聚合物120、210配向方法係不受限的且任何 已知方法，包括但不限於使用光學鑷子、DC及/或AC電場、 微流體流，及/或施加至經附接的鐵磁奈米顆粒14〇、230之 磁場係被涵蓋。另一不限制的實例，核酸120或其他帶電的 聚合物120、210可藉由自由流動電泳法被配向在一基材上 20 (如 ’ Adjari and Prost, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:4468-71, 1991)。該表面可包含交替的傳導性及非傳導性 材料的區帶，其作為電極，或其他種微電極可被使用。一 交流電場的存在下，聚合物120、210包含帶電的殘基，諸 如該核酸120上的磷酸基，會依該電場配向（Adjari and Prost, 19 1310022 1991)。該方法不限於核酸120且可被施用至蛋白質210或其 他含有帶電基的聚合物120、210。當該聚合物的帶電不固 定，該淨電可被操作，例如藉由改變該溶液的pH。 多種類型的聚合物分子之流體式配向（亦即，分子線 5 或相連的分子鍵），已被展示（Bensimon et al., »Scie«ce, 265: 1096-98 (1994)(雙股DNA) ; Lieber et al·, 291:630 (2001)(單股DNA))然而，這些方法有一個問題係對於短 分子線有低的配向產率。由於下述原因，單股DNA係特別 難以配向： 10 1.)該流動通常不能提供足夠的拖矣力量來破壞該分子 内的鹼基配對（Hansma，et al·, Nucleic Acids Res. 24:713 (1996))； 2.)單股核酸係非常彈性的，使其在乾燥後難以避免鬆 動； 15 3.)在被配向之前，某些分子附接至一高度正電的表 面；以及 4.)由於單股核酸的短高度，單股核酸的原子力顯微術 (AFM)觀察係困難的。 為了試圖解決這些問題，Lienemann et al. (2001)在& 20 體式配向之前，加熱DNA已破壞該分子内鹼基配對。雖然， 於配向產率達到適度的成功，但是，該加熱步驟使該經由 雜交而被附接的核酸之任何特性都變質。因此，此方法係 不可能用於如：核酸導向的佈應用。 依據地，於此提供一種具有高產率且不須加熱變性之 20 1310022 配向短分子線420之方法，如第4圖所示。依據此方法，雙 股DNA 410，如嗜菌體Σ DNA，係經附接至一分子線420的 兩端，以及流體式配向係在另一錨定表面進行。於某些實 例中，該連接表面係正電的表面430。於此，其中此方法係 5 稱為，’’雙股DNA/施力流體式配向’’。 該用於配向一分子線420的方法包括：將該分子線420 接合至一雙股DNA分子410以產生一雙股DNA/分子線雜交 分子440，被施加至一正電表面430，以及利用流體式 配向被配向於該正電表面430。並且，該方法典型地涉及將 10 該雙股DNA/分子線雜交分子440乾燥於該表面430。該分子 線420係被夾在該雙股DNA/分子線雜交分子440中的兩個 雙股核酸410之間。 某些態樣，該分子線420係一單股核酸120。其他態樣 中，該分子線係一胜肽。某些態樣中，例如，該分子線420 15 包括一催化劑奈米顆粒140、230，例如一鐵蛋白奈米顆粒， 該顆粒係直接地或間接地經結合，或包括一結合夥伴，例 如生物素（biotin)或抗生物素蛋白（avidin)，該結合夥伴係一 催化劑奈米顆粒可身I結合者。因此，某些態樣中該分子 線420係一單股核酸分子120，例如單股DNA，其係經附接 20 至一催化性奈米顆粒140、230。並且，該方法可包括製造 奈米碳管於該催化劑奈米顆粒140、230上。 某些態樣中，一募核苷酸150係被結合至一單股核酸分 子120分子線420，其係被夾在該雙股DNA/分子線雜交分子 440中的兩個雙股核酸410之間。例如，該寡核苷酸150可以 21 1310022 是一經修飾的寡核苷酸150、或一族群經修飾的寡核苷酸 150，其係被雜交至該單股DNA 120。並且，該經修飾的募 核苷酸150、460或一族群經修飾的寡核苷酸150、460可經 修飾成，直接地或間接地，附接至一催化性奈米顆粒140， 5 例如鐵蛋白，如更詳細揭露於後述者。這些態樣中，該單 股DNA 120被夾在該雙股DNA/分子線雜交分子440中的兩 個雙股核酸410之間，該單股DNA 120係一捕捉寡核苷酸 120，如後述所揭露其被雜交至該經修飾的寡核苷酸150、 460。該經修飾的寡核苦酸150，例如，可被以一生物素基 10 團修飾，該生物素基團係經由一抗生物素蛋白基團被連接 至一催化性奈米顆粒140。 所使用於該雙股DNA/施力流體式配向方法之雙股 DNA 120係被提供於此，不受限於某個特定核苷酸序列， 但是典型地係介於約100至1,000,000個核苷酸長度，特定態 15 樣中，介於約500至50,000個核苷酸長度。某些態樣中，該 雙股DNA係嗜菌體λ DNA。用於接合雙股DNA至分子線， 如單股DNA以及胜肽，的方法係已知於習知技藝。
於此所提供用於雙股DNA/施力流體式配向之方法_提 供該分子線更大的伸展力，例如單股DNA，其係產生在該 20 雙股DNA上以及通至該經接合的分子線。因此，如加熱變 性作用之步驟可被避免。並且，乾燥之後，該雙股DNA堅 固地附接至該表面且作為一錨件使得由雙股DNA接合於各 端之分子線會維持其等線性構形。此外，較小正電的表面 係配向所需，且進一步加強配向產率。最後，長雙股DNA 22 係易於使用AFM或螢光顯微術來觀看◊此允許了該分子 線，例如附隨有雙股DNA之單股DNA ,之觀察。 將被了解的是，許多不同的正電表面可被採用於雙股 DNA/施力流體式配向。例如，該固定的表面可以是石英、 5氧化矽、二氧化矽、氮化矽、鍺或任何其他習知技藝已知 的表面，只要該表面係正電的且穩定於溫度之施加，於奈 米碳管形成期間該溫度可達至1 〇〇〇〇C。 本方法的一個態樣中，環形M13 DNA係由一限制酶裁 切以形成一單股DNA以及與經生物素標記的短股雜交，該 1〇短股係專一於該M13 DNA的特定序列。之後該％13 DNA兩 侧被接合至λ嗜菌體DNA。該等生物素標記之後被用以附接 抗生物素蛋白-鐵蛋白分子。 許多技術可被用來附街催化劑顆粒至經配向的或未配 向的核酸。本發明一例示的具體例，描繪一用以製造經佈 15型的奈米碳管陣列之方法，其使用經附接至一基材的核酸 120 ’係揭露於第1圖。該基材上的一核酸丨2〇附接區域〖1 〇， 例如一金斑塊11〇，係用以附接核酸聚合物12〇。該附接區 域110可以疋任意處係自1 nm至约1 〇〇 nm大小或更大，達1 μηι大小。某些應用中，大於1 μιη大小的附接區域可以被使 20用。依據該應用，該奈米碳管所附接的基材結構可以由傳 導性及/或非傳導性材料製成，如習知技藝所詳知。 第1圖所描繪的實例中’該聚合物120係一單股DNA分 子。該聚合物120的一端可以經共價修飾，例如具有一硫醇 基，供附接至該基材上的DNA結合區域丨丨〇。該經附接至基 23 1310022 材的DNA分子120可以被配向，例如使用光學鑷子、分子 梳、磁場、微流體流及/或自由流動電泳。本發明的特定具 體例中，該核酸120的另一端可被以一第二基團130修飾用 以在配向後，固接該DNA 120至該基材。任擇地，該DNA 5 分子120可藉由施加正電至該基材以及乾燥該DNA分子120 而被固定於該基材上。某些態樣中，該DNA分子120被配向 係使用雙股DNA/施力流體式配向，如揭露於此。其他已知 的附接核酸120至基材的方法，如上述討論，可被使用。 本發明的某些具體例，經鏈黴抗生物素蛋白塗覆的微 10珠粒可被用來鑑定及/或定量DNA分子120。經附接至一區 域110的DNA分子120數目可以被定量，例如，藉由測量一 DNA珠粒複合物的彈張力或藉由可觀測的染料塗染的〇να 分子120。某些具體例中’可能得到單一dNA分子12〇附接 至一金斑塊110。
15 如第1圖所示’催化劑奈米顆粒140可被附接至該DNA 聚合物120，其利用與經修飾的寡核苷酸丨5〇雜交。該寡核 苷酸150的序列可被設計成只結合至各DNA聚合物12〇中的 一個互補序列，或可被設計成結合至各DNA分子12〇中的多 處。该等相鄰的寡核苷酸丨5〇之間的位置及距離可以被選 20擇，藉由選用適當的雜交互補序列。 此例不的具體例中，該寡核苷酸15〇的一端被與生物素 基團160綴合。為了促進奈米顆粒14()的結合，該募核苦酸 150的L生物素基團16G標記那端之序列可以被設計使得其 係不互補於4DNA分子12〇。因此，該募核#酸15〇的經生 24 1310022 物素基團⑽標記那端會突出該基材表面。此促進了該經生 物素160標記那端的非共價結合’例如，至—經抗生物素蛋 白基團170綴合的催化劑奈米顆粒⑽。因為該結合交互作 用發生於-比-的化學計量，所以各寡核㈣⑼只會附接 5 -僅化劑顆粒14卜此非限制性實例中，各催化劑顆粒14〇 包含一經抗生物素蛋白170綴合的鐵蛋白分子14〇。非雜交 的寡核普酸150與非綴合的奈米顆粒14〇可被自該基材洗 去，例如使用依據有非離子性界面活性劑的水性緩衝液。 該等不米顆粒140於該基材上之分佈可以被锋認藉由掃瞒 10式電子顯微鏡（SEM)、穿透式電子顯微鏡(TEM)、掃瞎式碳 針顯微鏡（SPM)或其他已知技術。 熟習本項技藝者會了解本發明所揭露的具體例係非限 制性的以及其他用以附接核酸12〇至基材及/或附接催化劑 奈米顆粒140至該核酸丨2〇之技術可被利用。某些例子中， 15該核酸120可被直接地修飾以結合鐵蛋白140，例如藉由直 接地納入經生物素丨6〇標記的核苷酸至該DNA分子12〇。任 擇的本發明具體例，使用一連接基，如一募核苷酸150，可 減低空間阻礙而促進奈米顆粒14〇結合。 當催化劑奈米顆粒14〇被附接至該基材後，奈米碳管可 20利用上述揭露的CVD技術被生長在該奈米顆粒上。奈米碳 管合成後，該殘餘的DNA分子12〇可被自該基材移除，例 如，藉由於空氣或氧中加熱到約600至800。(：，留下一有序 的經附接至基材的氧化鐵奈米碳管陣列。 隨後的討論中’該用語，，蛋白質”210係被用以指稱任何 25 1310022 長度的胺基酸聚合物210’包括胜肽210、多肽2l〇以及蛋白 質 210。 其他具體例中，提供於此者係利用經附接至胜肽或蛋 白質的催化劑奈米顆粒來製造奈米碳管陣列的方法。經純 5 化的蛋白質210可購自廣泛種類的商業來源，諸如：sigma
Chemicals (St. Louis, MO)、Bio-Rad Laboratories (Hercules C A)、Promega (Madison, WI)以及許多其他公司。蛋白質21〇 也可純化自多種來源，利用詳知於習知技藝的技術。此等 技術典型地涉及細胞或組織均質物及/或萃出物之初始粗 10部份分離至蛋白質210及非蛋白質部份。部份分離作用可利 用，例如，水性溶液、清潔劑及/或有機溶劑中的差異性溶 解度’藉由酵素分解作用減少污染物、以硫酸録、聚乙二 醇 '抗體進行之蛋白質210沉澱作用、熱變性作用以及相似 者，之後超速離心法。低分子量的污染物可藉由透析法、 15 過遽法及/或有機相萃取被移除。 蛋白質21〇可被進一步純化，利用層析及/或電泳技術 包括但不限於··離子交換層析、凝膠排斥層析、聚丙稀酿 胺凝膠電泳、親和力層析、免疫層析、氫氧確灰石層析、 厭水交互作用層析、逆相層析、等電聚焦、快速蛋白質液 相層析（FPLC)以及高壓液相層析（HpLC)。免疫親和力層析 以及其他以免液為基礎的技術依靠對感肖趣的$自質 專-性之單株或多株抗體之使用。此類抗體可商業上購得 或使用習知技藝之標準技術來製備（如，㈣
Annbodtes: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor 26 1310022
Laboratory，Cold Spring Harbor, NY, 1988)。 本發明任擇的具體例，蛋白質210可以一mRNA模版使 用活體外轉譯系統來表現。用以進行活體外轉譯作用的套 組可獲自商業來源，諸如：Ambion (Austin, TX)、Promega 5 (Madison, WI) ' Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ)、Invitrogen (Carlsbad, CA)以及 Novagen (Madison, WI)。此等套組可採用全RNA、純化的多腺苷酸化mRNA及 /或純化的個別RNA種類。普遍地使用之活體外轉譯系統係 基於兔網狀紅血球溶出物、麥胚芽萃出物或五· co/z_萃出物。 10 該系統含有細胞粗萃物包括：核醣體單元、轉運RNAs (tRNAs)、胺醯基-tRNA合成酶、起始、延長以及終止因子 及/或所有其他轉譯作用所需的組份。本發明某些具體例 中，該等存在此類萃出物中的天然胺基酸可被以一或多種 不同類型的經標記胺基酸補充，如：生物胞素220。 15 本發明某些任擇的具體例中，活體外轉譯作用可被連 結至基因轉錄作用以產生mRNAs。此種連結的轉錄/轉譯系 統可使用PCR®擴增產物及/或經插入標準表現載體之DNA 序列，該標準表現載體係如：BACs (細菌人工染色體）、 YACs (酵母菌人工染色體）、黏接質體、質體、噬菌體及 20 /或其他已知的表現載體。連結的轉錄/轉譯系統係可獲自商 業來源（如：Proteinscript3 II kit，Ambion, Austin, TX; Quick Coupled System, Promega, Madison, WI; Expressway, Invitrogen, Carlsbad，CA) ° 編碼感興趣的蛋白質210之核酸120也可被納入表現載 27 1310022 體以供轉形進入宿主細胞以及製造該經編碼的蛋白質 210。一完整的基因可以被表現或編碼一部份的蛋白質21〇 之基因片段可被表現。該編碼感興趣的蛋白質21〇之基因或 基因片段可藉由標準選殖方法被插入一表現載體。 5 本發明的其他具體例，該欲使用的蛋白質210可藉由化 學合成法製備。多種自動蛋白質21〇合成器係商業上可獲得 的且可依據已知程序來使用。（參見，例如，Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d ed., Pierce Chemical Co., 1984; Tam et al., J. Am. Chem. Soc., 10 105:6442, 1983; Merrifield, Science, 232:341-347, 1986; Barany and Merrifield, The Peptides, Gross and Meienhofer, eds., Academic Press, New York, pp. 1-284，1979。）短蛋白 質210序列，通常達約50至1〇〇胺基酸長度，可容易地藉由 此方法來合成。此合成的蛋白質21〇可被設計成在該蛋白質 15 210序列中的特定位置含有經修飾的胺基酸殘基及/或胺基 酸類似物。較長的合成蛋白質21〇可藉由化學地合成以及純 化較短的片段與共價地交聯該等片段在一起，例如藉由碳 一亞胺催化形成胜肽鍵。然而，較長的蛋白質21〇典型地藉 由選殖一編碼該感興趣蛋白質21〇的適當核酸12〇序列進入 20 一如上述討論的表現載體。本發明的多種具體例中，達約 100胺基酸殘基長度的蛋白質210 (約20至40 nm大小）可被 使用。其他具體例中，任何長度介於10胺基酸殘基的蛋白 貝210至王長有數千個胺基酸殘基的蛋白質21〇可被使用。 本發明的某些具體例中，欲使用的合成蛋白質21〇可被 28 1310022 設計以展現特定的三維結構及/或自發地組成有序的蛋白 質 210四級凝集物（W'Aggelieia/yProc.iVai/.JcaiScz·· USA, 98:11857-11862, 2001; Brown et al., J. Am. Chem. >Soc., 124:6846-48, 2002 )。該初級蛋白質210結構（胺基酸 5 序列）對二級與三級結構的作用係習知技藝已知。 蛋白質210結構之電腦模型已被用來預測二級結構的 種類，諸如：α螺旋、β摺板以及反環轉，基於如Chou與 Fasman (di/v. 47:45-148，1978)提出的經驗法則。 各類型的胺基酸殘基係被賦予一形成不同類型的二級結構 10 之可能值以及一移動視窗演算以尋找可能的結構區域。當 新合成（de «〇νο)蛋白質210合成係被使用，特定的二級結構 類型，例如α螺旋，可藉由納入一高百分比的α螺旋形成 殘基來設計。該等螺旋末端可藉由納入螺旋終止者（如： 脯胺酸殘基）來設計。 15 三級結構（三維的）蛋白質210結構可使用多種已知的 分子模型技術來預測，包括但不限於Monte Carlo模擬法 (如：Sadanobu and Goddard, ·/ Chem. Phys. 106:6722, 1997)、能量最小化、分子動力學（如：van Gunsteren and Berendsen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29:992-1023, 20 1990)、拓僕採樣法（topomer sampling method)(如：Debe ei al., Proc. Nat. Acad. Sci. [ASd, 96:2596-2601, 1999)以及其 他已知方法。用於預測蛋白質210三級結構之標準電腦模型 程 式係可 獲得的（如 ： AMBER, http://www.amber.ucsf.edu/amber; X-PLOR, Yale University, 29 1310022
New Haven, CT; INSIGHTII, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA; CHARMM, Harvard University, Cambridge, MA; DISCOVER, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA; GROMOS, ETH Zurich, Zurich, Switzerland)。 5 多種含有蛋白質210結構資訊之例示資料庫及/或用於 預測蛋白質210結構的電腦程式係呈現於以下第1表。（也可 參見 http://www.aber.ac.uk/~phiwww/prof; http://www.embl-heidelberg.de/cgi/predator_serv.pl; http://www.embl-heidelberg.de/predictprotein/ppDoPredDef. 10 html)。 第1表蛋白質結構資料庫 資料庫 網址 FASTA ebi.ac.uk/fasta3 (world-wide web 2) BLAST ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ (world-wide web) ebi.ac.uk/blast2 (world-wide web) Clustal W ebi.ac.uk/clustal (world-wide web 2) AMAS barton.ebi.ac.uk/servers/amas server.html (Internet) PDB rcsb.org (world-wide web) PROCHECK biochem.ucl.ac.uk/〜roman/urocheck/procheck.html (world-wide web) COMPOSER crvst.bioc.cam.ac.uk (internet) MODELLER guitar.Rockefeller.edu/modeler.html (internet SWISS-MODEL exoasv.ch/swissmod/S WISS-MODEL.html (world-wide web) SCOP scoD.mrc-lmb.cam.ac.uk./scot> (Internet) CATH biochem.ucl_ac.uk/bsm/cath iworld-wide web) FSSP ebi.ac.uk/dali/fssp.html fworld-wide web) MMDB ncbi.nlm.nih. eov/Structure/MMDB/mmdb/html (world-wide web) THREADER insulin.brunel.ac.uk/threader/threader.html (Internet') 30 1310022 TOPITS hgidelberR.de/predictprotein/ppDo PredDef.html (world-wide web) CASP gtioncenter.llnl.gov/casp2/Casp2.html (Internet) 2.redictio_ncenter,llnl.g〇v/casp^ Hriternet^ 用以設計能形成蛋白質21 〇四級組裝的蛋白質21 〇序列 之方法係已知於習知技藝。例如，Aggeli α/_ (2〇〇 1)揭露 一反向平行的β摺板結構，其以丨丨個胺基酸殘基為基礎的 棒狀單體210,在溶液中能進行一維自行組裝以形成三級結 5構的規則陣列，稱謂帶狀、條狀、纖絲以及纖維。該8 nm 寬的纖絲被觀察為極穩定的。因為該單體21〇被設計為具有 不同上與下表面（如，親水性與厭水性），此一結構自行組 裝在一矽基材上可產生一規則地重複次單元21〇之有序的 二維陣列。Aggeli ei α/. (2001)揭露之該等棒狀單元21〇結構 10由於該等L-胺基酸的掌性本質而展現一固有的掌性，導致 該三級結構之扭轉。應用時當扭轉係不可預測的，使用交 替的L-與D-胺基酸可減少該單體21〇的掌性且改良單體21〇 的平面組裝之穩定性。 另一非限制性實例中’ Brown ei α/. (2002)討論一新合 15成的設計蛋白質210之模版導向組裝，該蛋白質由63個胺基 酸殘基構成單體210被設計來 '纟且襄成一反向平行的β摺 板。該單體210係由6個β股組成，各有7個胺基酸長度。該 摺板的兩側係被設計成高度厭水性或高度親水性。蛋白質 210早體的溶液係被暴露於一高度有序的熱解性石墨 20 (H0PG)表面，包含晶體的六角陣列。該結果呈現該單體21〇 組裝成一摺板狀結構塗覆於該HOPG表面，該結構的不同部 31 1310022 份較佳的相互展現三個120。角。該組合蛋白質210的三級對 稱性被認為由下層石墨的六角結構所導致。儘管蛋白質210 於一非晶形的碳表面不產生有序的蛋白質210陣列。此一蛋 白質210的組裝體可被用來塗覆一基材，如一矽晶片，的區 5 域丨1〇、310。因為該下層的矽不是六角結構，所以預期該 蛋白質210的組裝會展現二級而非三級對稱性。 這些以及其他已知用於附接蛋白質210至一基材成為 一有序的陣列之方法可被使用於此所揭露的方法與裝置。 自然存在的蛋白質210，如病毒外套蛋白210，其自發地組 10 裝成一有序的陣列可被使用。任擇地，被設計來組裝成一 有序的陣列之合成蛋白質210可被購買或化學地合成。合成 蛋白質210可被製造為具有經修飾的胺基酸殘基（如，生物 胞素220)或胺基酸類似物，其被納入在該蛋白質21〇的一 級與三級結構的特定位置。自然存在的蛋白質210可被化學 15 地修飾’利用已知的側鏈特異性反應劑（如：Bell and Bell， Proteins and Enzymes, Ch. 7 and 8, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, NJ 1988 )。任一例子中，催化劑奈米顆粒 140 ' 230可被附接至該蛋白質210的經選擇的位置，例如， 使用如上述討論之生物素160與抗生物素蛋白17〇基團之間 20的結合。任擇地，催化劑奈米顆粒140、23〇可被附接至抗 體或抗體片段，其可結合至蛋白質單體21〇的特定位置上。 其他選擇，核酸120序列可被附接至蛋白質21〇的經選擇的 位置以及雜交至含有經附接的催化劑奈米顆粒14〇、23〇之 募核苷酸150。 32 1310022 蛋白質210可使用任何已知的分子配向方法被配向，諸 如：分子梳、光學鑷子、微流體流、磁場、自由流動電泳… 等等’如上述討論者。蛋白質210可使用標準技術被附接至 基材，諸如：矽烷化作用以及由碳二亞胺或戊二醛活化之 5 活化作用。任擇的作法可使用反應劑，諸如：3_縮水甘油 丙氧基三曱氧基石夕烧（GOP)或胺丙基三曱氧基梦炫（APTS) 經由胺基來連接。其他已知的方法，諸如，形成微佈型的 疏基苯甲酸及/或巯基十六酸單層於金斑塊11〇、31〇上 (-k〇 · Liu and Amro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:5165-70, 10 2002)可被使用。此例子上，該等巯基團結合至該等金斑 塊110、310上’允許蛋白質210之附接’例如藉由經碳二亞 胺催化的共價鍵形成於該單層上的酸性基團與末端或側鏈 胺基之間。任擇地，酸-酸二元體氫鍵結可發生介於該單層 與蛋白質210的羧基之間。蛋白質也可利用4-巯基苯甲酸之 15自行組裝單層（SAM)被固定化在金斑塊11 〇、3 10上。本發明 的其他任擇具體例中，金結合蛋白質210 (如，Brown，iWmo ieii. 1:391-394, 2001)可被用來直接地附接蛋白質210至金 斑塊110、310。該等方法係非限制性的且任何已知用於附 接及/或配向蛋白質210至基材上的作法可被使用。 20 本發明的特定具體例中，蛋白質單體210可被接合在一 起’例如，形成蛋白質的連結物（concatemer)及/或鏈。蛋白 質210接合作用與連結作用之方法一般地係已知（如， Thompson and Ellman, Chem. Rev. 96:555-600, 1996; Cotton and Muir, Chemistry & Biology 6:R247, 1999; Nilsson et al., 33 1310022
Organic ieii. 2:1939, 2000)以及任何此類已知方法可被使 用。 本發明的一個例示性具體例描繪，使用經附接至一基 材的蛋白質210以製造經佈型的奈米碳管陣列之方法，係如 5 第2圖與第3圖所揭露。 第2圖呈現一例示的蛋白質210，包含胺基酸、胺基酸 類似物及/或經修飾的胺基酸的線性聚合物21〇。此非限制 性的實例中，某些離胺酸殘基已被以生物胞素（bi〇cytin)22〇 取代’一生物素化形式之離胺酸。此例子中，該蛋白質2 i 〇 10可由化學合成來產生’於合成程序期間納入生物胞素 (bi〇Cytin)220殘基。任擇地，一合成的或自然存在的蛋白質 210或蛋白質210可在合成後或轉譯後被化學修飾以附接生 物素160或其他奈米顆粒230結合基。當一合成蛋白質21〇被 使用，該蛋白質210序列可被設計以形成特定二級、三級及 15 /或四級結構’利用已知方法（如，Aggeli a/., 2001; Brown ei a/.，2002 )。例如’該揭露於Brown ei a/. (2002)之合成蛋 白質210含有數個離胺酸殘基，其中一或多者可被以生物胞 素220取代。因為此等殘基係在蛋白質21〇形成之p摺板結 構的親水性面，所以該生物素基團160將會被曝露至該水性 20 基質，於此該生物素基團160會結合至經綴合鐵蛋白奈米顆 粒230之抗生物素蛋白17〇。Brown ei a/. (2 002)之蛋白質21〇 已被展示在一 HOPG表面上組裝成有序的陣列且可被用來 塗覆一基材上經選擇的區域310，諸如一矽晶片。本發明任 擇的具體例中’單體的蛋白質210有可能被接合形成蛋白質 34 1310022 210的鏈或連結物，利用已知的方法。 本發明的一例示性具體例中，該合成的蛋白質21〇可被 附接至該基材，例如，藉由納入一末端半胱胺酸殘基以及 附接該硫氫基至該基材經選擇的區域3丨〇上被塗附之金單 5層。任擇地，微佈型的巯苯甲酸及/或巯十六酸單層可被共 價地結合至該基材經選擇的區域31〇上被塗附之金單層。該 等末端酸性基可被共價地附接至該蛋白質2〗〇上的末端或 側鏈胺基，例如，使用一水溶性碳二亞胺。該等實例係非 限制性的且任何將蛋白質210附接至一基材之方法可被使 10用。為了檢視經附接至該基材之蛋白質210的數目與佈型， 經染色的蛋白質210可藉由螢光顯微鏡被觀視。任擇地，經 奈米顆粒230綴合的蛋白質21〇可藉由SPM技術被觀視，諸 如：原子力顯微鏡（AFM)或掃描式穿隧顯微鏡（STM)。 第3圖描繪一例示的綴合至蛋白質21〇之奈米顆粒 15 230,該蛋白質210附接於一基材。例如，一末端半胱胺酸 殘基可被共價地結合至該基材上經金塗覆的區域31〇。該經 附接的蛋白質210可藉由任何已知的分子配向技術被配 向，諸如：光學鑷子、電泳、磁場、分子梳、微流體流等 等。配向之後，該蛋白質210，例如，藉由乾燥可被固定至 20 該基材。 催化劑奈米顆粒2 3 0可在該蛋白質21 〇被附接至該基材 之前或之後，被附接至該蛋白質21〇。本發明的具體例中， 此處該蛋白質210在基材上自行組裝，其有益於在蛋白質 210陣列已形成之後附接該奈米顆粒23〇。此非限制性的實 35 1310022 例中，經抗生物素蛋白17〇綴合的鐵蛋白奈米顆粒23〇可被 曝露至蛋白質210上的生物胞素基22〇。抗生物素蛋白17〇與 生物胞素220之間一對一的結合，結果生物胞素22〇各自附 接至一個鐵蛋白奈米顆粒230。此會產生一有序的催化劑奈 5米顆粒230之陣列，其排列在該基材經選擇的區域310上。 該基材被清洗且乾燥以移去未結合的奈米顆粒23〇之後奈 米碳管可藉由如上述揭露之CVD方法被形成。該殘餘的蛋 白質210與該奈米顆粒23〇的鐵蛋白組份可藉由於空氣或氧 中加熱被移除，如上述揭露，留下一基材附接至一有序的 10奈米碳管陣列。因為該蛋白質210能被包裝成高度有序的陣 列於該基材上，所以具有附接於規則重複間隙之奈米顆粒 230，各個區域31 〇中鄰近的奈米碳管之間的距離與奈米碳 管的佈型可被決定。 雖然本發明已被描述如上，可瞭解的是修飾及變異係 15涵蓋於本發明的精神與範疇中。依據地，本發明係僅受限 於以下申請專利範圍。 【圖式簡單說明】 第1圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 之方法，其使用經附接至核酸120的催化劑奈米顆粒14〇。 20 第2圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 之組成物，其包含經附接至胜肽21〇的催化劑奈米顆粒23〇。 第3圖描繪一例示的用以製造經佈型的奈米碳管陣列 之方法’其使用經附接至胜肽210的催化劑奈米顆粒21〇。 第4圖描繪一例示的供單股〇ΝΑ之流體式配向的方法。 36 1310022 【主要元件符號說明】 110......金斑塊 120……核酸 130……基團 140……催化劑奈米顆粒 150……寡核苷酸 160……生物素基團 170……抗生物素蛋白 210……蛋白質、胜肽 220……生物胞素 230……奈米顆粒 310……經金塗覆的區域 410……雙股DNA 420……短分子線 430......正電表面 440……雙股DNA/分子線雜交分子 37

Claims (1)

1310022 第93140923號專利申請案申請專利範圍修正本97年5月 1 十、申請專利範圍： 1. 一種方法，其包含： r (a)將至少二或多個催化劑奈米顆粒附接至在一生物分子上 ' 之至少二或多個經選擇的位置，其中該至少二或多個催化 5 劑奈米顆粒被附接至該生物分子而具有一經限定的間隔， 其中該經限定之間隔係由於該生物分子上之該至少二或多 個經選擇的位置間之間隔所限定； (b)將該生物分子對準一基材以使得該至少二或多個催化劑 奈米顆粒以非無規則之方式排列於該基材上 10 (c)將該生物分子共價地附接於該基材； (d)移除該生物分子以使得該至少二或多個奈米顆粒附接至 基材上該至少二或多個生物分子所引導處，藉此限定奈米 碳管形成之處；以及 (e)製造奈米碳管於該至少二或多個催化劑奈米顆粒上以使得 15 所造成之奈米碳管的分布係非無規則的。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該生物分子係胜肽、蛋 白質或核酸。 其中該生物分子係胜肽或蛋 其中該生物分子係核酸。 其中單一個催化劑奈米顆粒 3. 如申請專利範圍第2項之方法 白質。 20 4. 如申請專利範圍第2項之方法 5. 如申請專利範圍第1項之方法 係被附接至各個生物分子。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中各個催化劑奈米顆粒係 被附接至該生物分子上之一預先選擇的位置 38 1310022 7·如中請專職之方法，其中在該生物分子被附接至 該基材之前，該等至Φ ， 夕一或夕個催化劑奈米顆粒係被附接 至該生物分子。 如申凊專利la圍第1項之方法，其中在該生物分子被附接至 /土材之後4等至少二或多個催化劑奈来顆粒係被附接 至該等生物分子。 申明專利範圍第1項之方法，其中該等奈米碳管係被附接 至該基材而成一有序的陣列。 鄰近的奈米碳管之間 1〇·如申請專利範圍第8項之方法，其中該 的距離係一致的。 Π·如申請專利範圍第W之方法，其中該等奈米碳管係被附接 至該基材上經選擇的區域。 12‘如申請專利範圍第1G項之方法，其中該等奈米碳管於各個 經選擇的區域中之分佈係非無規則的。 15 20 13·如申請專利範圍第1項之方法，進-步包含配向該於該基材 上的生物分子。 14_如申請專利範圍第13 項之方法，其中該生物分子係藉由下 述而被配向：光學錯早、古4 + 千蟑千直流電場 '交流電場 '磁場、分 子梳或微流體流。 15.如申請專利範圍第14項 貝之方法，其中該生物分子係藉由雙 股DNA/施力流體式配向而被配向。 16·如申請專利第1項之方法，其中該等至少二或多個催化 劑奈米顆粒包含鐵蛋白。 17_如申請專利範圍第1項之方、本，、隹 貝<万法，進—步包含使用由一烴類氣 39 1310022 « 1 體之化學氣相沉積以製造該奈米碳管。 18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該等至少二或多個奈米 顆粒係利用生物素-抗生物素蛋白（biotin-avidin)或生物素-鏈黴抗生物素蛋白（biotin-streptavidin)結合而被附接至該生 5 物分子。 19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該基材包含矽、氧化 石夕、二氧化石夕、氮化石夕、鍺、一或多種金屬及/或石英。 20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該等至少二或多個催化 劑奈米顆粒包含鐵、錄、鉬、钻、鋅、釕及/或鈷。 10 21. 一種用於配向一分子線的方法，其包含： a) 將該分子線接合至一雙股DNA分子以產生一雙股DNA/ 分子線雜交分子； b) 將該雙股DNA/分子線雜交物施加至一固接表面；以及 c) 利用流體式配向將該雙股DNA/分子線雜交物配向於該 15 固接表面上。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，進一步包含將雙股DNA/分 子線雜交分子乾燥於該表面上。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該分子線係一 一酸。 20 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中該單股核酸係一單股 DNA。 25.如申請專利範圍第22項之方法，其中該分子線係被附接至 一催化劑奈米顆粒。 26.如申請專利範圍第25項之方法，進一步包含自該催化劑奈 1310022 米顆粒製造奈米碳管。 27. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該雙股DNA係噬菌體λ DNA。 28. 如申請專利範圍第23項之方法，進一步包含將一寡核苷酸 5 雜交至該單股核酸。 41 1310022 七、指定代表囷： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 110… …金斑塊 150… …寡核苷酸 120… …核酸 160… …生物素基團 130… …基團 170… …抗生物素蛋白 140." …催化劑奈米顆粒 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
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