TWI306855B - Tetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TWI306855B
TWI306855B TW092135447A TW92135447A TWI306855B TW I306855 B TWI306855 B TW I306855B TW 092135447 A TW092135447 A TW 092135447A TW 92135447 A TW92135447 A TW 92135447A TW I306855 B TWI306855 B TW I306855B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
alkylamino
alkoxy
derivative according
Prior art date
Application number
TW092135447A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200418800A (en
Inventor
Cornelis Marius Timmers
Willem Frederik Johan Karstens
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of TW200418800A publication Critical patent/TW200418800A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI306855B publication Critical patent/TWI306855B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1306855 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有FSH受體調節活性之化合物，具 體地說是一種四氫喹啉衍生物，含彼之醫藥組成物以及該 化合物在醫療中的用途。 【先前技術】 促性腺激素在多種身體功能中作爲重要的功能，包括 代謝、溫度調節及生殖過程，促性腺激素作用在特定的性 腺細胞而引發卵巢及睪九分化及類固醇生成，例如垂體的 促性腺激素FSH(促卵泡激素）在刺激卵泡發育及成熟中扮 演樞紐的角色而LH(黃體生成激素）誘發排卵(Sharp, R.M. . ί
Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and
Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 3 5:3 0 1 -342, 1 979}， 目前’ FSH結合LH及hCG臨床應用於卵巢刺激，也就是 卵巢超刺激用於試管內生育（IV F)及在不能生育不排卵的 婦女中誘發排卵（11^161'，.，1111：[.?6"川17 3 3:8 5 - 97,1 988,Navot and Rosenwaks,J.Vitro F e r t. E m b r y ο
Transfer 5 :3 - 1 3,1 9 8 8)以及用於男性生殖腺機能不足及男 性不育症。 促性腺激素FSH是在促性腺激素釋放激素及雌激素 影響下從垂體前葉及在懷孕期間從胎盤釋出，在女性中， FSH作用在卵巢刺激卵泡發育且是調節雌激素分泌之主要 激素，在男性中，FSH是負責細精管之完整性且作用在
Sertoli細胞而支持配子形成，純化的FSH在臨床上用於 治療女性之不孕症及男性部份種類之精子形成失敗，預定 -5- 1306855 (2) 供醫療目的之促性腺激素可在低純度下從人尿來源分離 (Morse et al,Amer.J.Reproduct.Immunol.And Microbiology 1 7:1 43,1 98 8)，或者是，其可製備爲再重組的促性腺激素 ，再重組的人類FSH可得自商業化供應且用於幫助生育 (01 i j v e et al. Μ ο 1. H um . R e p ro d. 2 : 3 7 1 , 1 9 9 6; D e v r o e y et al. Lancet 3 3 9:1 1 7〇，l 992)。 FSH激素之作用是經由特定的血漿膜受體居間影響， 其爲G-蛋白偶合的受體之大家族中的一員，這些受體包 括一個含七透膜部份之單多肽且可與Gs蛋白相互作用， 導致例如腺苷酸環化酶之活化》 FSH受體在卵巢卵泡生長過程中是一種高度專一性之 標的且只在卵巢中表達，阻止此受體或抑‘制通常在FSH 仲介的受體活化作用後誘發的傳訊，將破壞卵泡發育且以 致排卵及不孕症’低分子量FSH拮抗劑因此形成新避孕 法之基礎，此FSH拮抗劑可增加減少卵泡發育（沒有排卵) 但仍有足夠的雌激素製造而避免副作用，例如骨質，另一 方面’刺激FSH受體活性之化合物可用於模擬天然配體 之促性腺激素效應。 [發明內容】 本發明揭示對FSH受體有選擇性調節活性的低分子 量激素同系物之製備’本發明化合物可作爲FSH_受體之（ 部份）刺激劑或（部份）拮抗劑。 據此’現經發現下列式I之四氮喹啉化合物或其藥學 上可接受的鹽類具有FSH-調節活性： 1306855 (3) R3
其中 R1及R2是Η或Me ; R3是H、經基、（〗-4C)院氧基.，（二）（i_4C)院基胺基 (2-4C)烷氧基或（2-6)雜環烷基（2-4C)烷氧基； R4是 Η、OH、（1-4C)烷氧基或 R7; R5是 H' OH、（1-4C)烷氧基或 R7， 條件是如果R4是H’ R5不是Η、OH或（1-4C)院氧基 且如果R5是Η，R4不是H、OH或（1-4C)烷氧基； R6是（2-5C)雜芳基、（6C)芳基' (3-8C)環烷基、（2_ 6C)雜環烷基或（1-6C)烷基； R7是胺基、（二）（1-4C)烷基胺基、（6C)芳基羰基胺基 * (6C)芳基羰氧基、（2-5C)雜芳基羰基胺基、（2-5C)雜芳 基羰氧基、R8-(2-4C)烷基胺基、R8-(2-4C)烷氧基、Rl甲 基胺基或R9-甲氧基； R8是羥基、胺基、（1-4C)烷氧基、（二）（1-4C)烷基胺 基、（2-6C)雜環烷基、（2-6C)雜環烷基羰基胺基、（二）（1-4C)烷基胺基羰基胺基、（1-4C)烷酯基胺基，且 119是胺基羰基、（二）（〗-4(：)烷基胺基羰基、（2-5〇雜 芳基或（6C)芳基。 R4及R5可獨立地選自上述基且不需要相同。 1306855 (4) 根據本發明之化合物具有調節FSH受體的功能且可 用於如同天然FSH之相同臨床目的如果其性能類似刺激 劑，其優點是其顯現改變的安定性質且可不同用藥，如果 其阻滞FSH受體，其可作爲例如避孕劑使用。 據此，本發明之FSH-受體調節劑可用於治療不孕症 ，用於避孕及用於治療與激素相關的障礙例如乳癌、前列 腺癌及子宮內膜異位症。 在發明說明及申請專利範圍中使用的下列名詞有相同 的意義。 在本文中使用的名詞（1-4C)烷基係指含1-4個碳原子 之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第二丁基及第三丁基。 在本文中使用的名詞（1 · 6 C)烷基係指含1 - 6個碳原子 之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第二丁基、第三丁基及己基，較宜是（1-5C)烷基’最 宜是（1 一 C)烷基。 名詞（3 - 8 C)環烷基係指含3 - 8個碳原子環烷基’例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基’較 宜是（3_6C)環烷基。 名詞（2 - 6 C)雜環烷基係指含2 - 6個碳原子，較宜是3 - 5 個碳原子，且至少包括一個選自N、〇及/或S之雜原子 之雜環烷基，其可視需要經由雜原子或碳原子連接’較佳 的雜原子是N或0，最宜是六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎 福啉基及吡咯啶基。 -8 - 1306855 (5) 名詞（1-4C)烷氧基係指含1-4個碳原子之烷氧基，烷 基部份具有相同於先前定義之意義，較宜是（1-2C)烷氧基 〇 名詞（2-4C)烷氧基係指含2-4個碳原子之烷氧基，烷 基部份具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1 -4C)烷基胺基係指經各含 個碳原子且具有相同於先前定義之烷基單取代或雙取 代之胺基。 在本文中使用的名詞（6C)芳基胺基係指苯基，其可視 需要經一或多個選自羥基、胺基、碘、溴、氯、氟、硝基 、三氟甲基、氰基、苯基、（1_4C)烷基、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)(二）烷基胺基之取代基取代，烷基、烷氧基及（二） 烷基胺基部份具有相同於先前定義之意義，例如苯基、 3,5-二溴苯基、4-聯笨基、3,5 -二氯苯基、3-溴-6-甲基胺 基-本基、3·氣-2,6 - 一甲氣基·本基及3,5 -二甲基苯基。. 名詞（2-5 C)雜芳基係指含2-5個碳原子，至少包括一 個選自N、◦及/或S之雜原子之經取代或未經取代之芳 族基’例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻嗯基或呋喃基， 在雜芳基上的取代基可選自包括用於（6C)芳基之取代基名 單’雜芳基可經由碳原子或視需要經由雜原子連接，較佳 的雜芳基是噻嗯基、咲喃基及Dttll定基。 在本文中使用的名詞二（l-4c)烷基胺基（2-4C)烷氧基 係指（二）烷基胺基，烷基部份或其烷基部份各含14個碳 原子’經由胺基連接至含2-4個碳原子之烷氧基之烷基部 -9- 1306855 (6) 份，其中（二）烷基胺基及烷氧基具有相同於先前定義之意 義。 在本文中使用的名詞（2-6C)雜環烷基（2-4 C)烷氧基係 指含2-6個碳原子之雜環烷基連接至含2-4個碳原子之烷氧 基之烷基部份，其中烷氧基及雜環烷基具有相同於先前定 義之意義。 在本文中使用的名詞（6C)芳基羰基胺基係指苯基，視 需要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基名單取代，連 接至羰基胺基之羰基部份，（6 C)芳基部份具有相同於先前 定義之意義。 在本文中使用的名詞（6C)芳基羰基氧基係指苯基，視 需要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基名單取代，連 接至羰基氧基之羰基部份，（6 C)芳基部份具有相同於先前 定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-5 C)雜芳基羰基胺基係指含2-5個碳原子之雜芳基，視需要經—或多個選自用於（6 c)芳 基之取代基名單取代，連接至羰基胺基之羰基部份，在雜 芳基羰基胺基中的雜芳基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2 _5C)雜芳基羰基氧基係指含2-5個碳原子之雜芳基，視需要經—或多個選自用於（6C)芳 基之取代基名單取代’連接至羰基氧基之羰基部份，在雜 芳基羰基氧基中的雜芳基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-6C)雜環烷基羰基胺基係指含 2-6個碳原子之雜環烷基，連接至羰基胺基之羰基部份， -10- 1306855 (7) 雜環烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1_4C)烷基胺基羰基係指（二 )烷基胺基，其烷基含1-4個碳原子’經由胺基連接至羰基 ，（二）烷基胺基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1-4 c)烷基胺基羰基胺基係 指（二）烷基胺基，其烷基含1-4個碳原子’經由胺基連接 至羰基胺基之羰基部份，因而提供脲官能基’（二）烷基胺 基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（1-4C)烷酯基胺基係指含1-4個 碳原子之烷氧基，連接至羰基胺基之羰基部份，因而提供 胺基甲酸酯官能基，烷氧基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞R8-(2-4C)烷基胺基係指R8基連 .接至具有相同於先前定義之意義的（2-4 C)烷基胺基之烷基 部份。 在本文中使用的名詞R8-(2-4C)烷氧基係指R8基連接 至具有相同於先前定義之意義的（2-4C)烷氧基之烷基部份 c 在本文中使用的名詞R9-甲基胺基係指R9基連接至甲 基胺基之甲基部份。 在本文中使用的名詞R9-甲氧基係指R9基連接至甲氧 基之甲基部份。 名詞藥學上可接受的鹽代表一種鹽類其在醫學評價之 範圍內，合適用於接觸人類及較低等動物之組織而無不可 逆的毒性、刺激、過敏反應等，且有相當合理的益處/風 -11 - 1306855 (8) 險比例，藥學上可接受的鹽類熟知於此項技藝，其可在最 後分離及純化本發明化合物之過程中獲得，或經由如果存 在的自由態鹼官能基與合適的無機酸例如氫氯酸、磷酸或 硫酸或與有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、 馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸 、甲磺酸等反應後分離，如果存在時，酸官能基可與有機 或無機鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。 本發明據此係關於上述定義之式I化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係關於根據式I之化 合物，其中R3是H:羥基或（1-4C)烷氧基。. 本發明也關於式I之化合物，其中R4是Η、OH或（1-4C)烷氧基。 . 在另一個具體實施例中’本發明提供式I之化合物， 其中R5是OH、（1-4C)烷氧基或R7。 在另一個具體實、施_例.中，本發明提供式I之化合物， 其中R6是（2-5C)雜芳基、（6C)芳基、（3_8C)環烷基或（1_ 6C)烷基。 在另一個具體實施例中’本發明提供式I之化合物， 其中R6是（2-5C)雜芳基或（6C)芳基。 在另一個方面’在R6之雜芳基含4或5個C原子。 本發明也關於根據式I之化合物，其中R7是（二）（1-4C)烷基胺基、（2-5C)雜芳基羰基胺基' (2_5C)雜芳基羰氧 基、R8-(2-4C)烷基胺基、R9-甲基胺基或r9_甲氧基。 本發明之另一個方面是根據式I之化合物，其中R7 -12- 1306855 (9) 是（二）（1-4C)烷基胺基、（2-5C)雜芳基羰氧基、R8-(2_4C) 烷氧基、R9-甲基胺基或R9-甲氧基。 本發明在另一個方面是關於根據式I之化合物，其中 R7是（二）（1-4C)烷基胺基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基胺基 或R9-甲氧基。 本發明在另一個方面是關於根據式I之化合物，其中 在R7之R8-(2-4C)烷氧基是R8-乙氧基。 本發明在另一個方面是關於根據式I之化合物，其中 在R7之R8-(2-4C)烷基胺基是R8-乙胺基。 在另一個具體實施例中，本發明提供式I之化合物， 其中R8是胺基、（二）（1-4C)烷基胺基、（2-6C)雜環烷基、 (2-6C)雜環烷基羰基胺基或（1-4C)烷酯基胺基。 在另一個具體實施例中，本發明提供式I之化合物， 其中R8是胺基、（二）（1-4C)烷基胺基、（2-6C)雜環烷基或 (1-4C)烷酯基胺基。 在另一個具體實施例中，本發明提供式I之化合物， 其中R8是胺基、（二）（1-4C)烷基胺基、（2-6C)雜環院基或 (2-6C)雜環烷基羰基胺基。 本發明也關於根據式I之化合物，其中R8是胺基、（ 二）（卜4C)烷基胺基或（2-6C)雜環烷基。 本發明在另一個方面，在式I化合物中的R8是（二 )(1-4C)烷基胺基或（2-6C)雜環烷基。 本發明在另一個方面是關於根據式I之化合物，其中 在R8之雜環烷基含4或5個C原子。 -13- 1306855 do) 根據本發明之另一個具體實施例，根據式I之R9 θ 堤 胺基羰基、（2-5C)雜芳基或（6C)芳基。 根據本發明之另一個具體實施例，在根據式1之R9 中的雜芳基含3、4或5個C原子》 本發明在另一個方面係關於化合物其中上述定義$ R1至R9基之全部特定定義都組合在式I化合物。 以下敘述本發明化合物之合適製備方法。
VX-aR>,R2 = Me VI-bRI,R2 = H
Vn-aRSR^Me
Vn-b^.R^H
I-aRJ5R2 = Me I-bR 丨,R2 = H A = H,OAik Alk = (l -4C)烷基 本發明化合物其中R4及R5是（】-4C)烷氧基，…及R2 是甲基且R6是根據先前之定義，可從通式Π經適當取Θ 之苯胺經由熟知的Skraup反應開始製備，其得到式In_a -14 - 1306855 (11) 之2,2,4-三甲基-1，2-二氫D奎啉衍生物。 相關的 Skraup環縮合反應可見於文獻：A. Knoevenagel，Chem. B e r. 5 4:1 726，19 2 1; R. L. Atkins and D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1 975, 1978; J.V. Johnson, B. S. Rauckman, D.P. B accanari and B. Roth, J. Med. Chem. 32:1 942, 1989; W.C. Lin, S.-T. Huang and S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43:497, 1 996; J.P. Edwards, S. J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis and T.K. Jones, J. Med. Chem.41:303，1998° 上述反應通常在升溫下，在丙酮或異丙叉丙酮中，在 碘或質子酸例如氫氯酸、對甲苯磺酸或水性碘化氫存在下 進行，或者是，式ΙΙΙ-a之1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉可 經由使對應的式11:苯胺與丙酮在MgS04、4-第三丁基兒 茶酌及澳存在下反應而製備（L.G. Hamman, R.I. 'Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards and X. -N. Wang, J. Med. Chem. 4 1 :623, 1 99 8)，在另一個方法中，反應可在丙酮中使用三 氟甲基磺酸鑭（例如三氟甲基磺酸銃）作爲觸媒進行，在此 情形中’反應可在室溫或使用慣用加熱或微波照射在升溫 下進 fj(M. E. Theoclitou a.n.d L. A. Robinson, Tetrahedron Lett. 43 :3907, 2002)。 起始原料可直接從商業化供應來源獲得或經由從事此 藝者容易地製備。 式ΠΙ-b化合物可從通式II之苯胺經由與甲基乙烯基 酮反應而製備，相關的環化反應揭示在美國專利 -15- 1306855 (12) 2,6 86,1 82 (Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft) 〇 隨後式III-a-b化合物之卜N-乙醯基化，其中R1及R2 相同於先前之敘述，可使用標準的情形進行，在典型的實 驗中，式III化合物在醋酸酐中在迴流下加熱或在例如二 氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或吡啶之溶劑中與乙醯基氯在鹼 例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺或氫化鈉存在下反應 ，得到式IV-a-b之N-乙醯基化的4-甲基-1，2-二氫喹啉衍 生物。 二氫喹啉結構之相關 N-醯基化可見於文獻二G. Reddelien and A. Thrum, Chem. B er. 65:1511,1932; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev and E.B. Shpanig, Izv. V y s s h . Uchebn. Zaved ., Khim. Khim . Tekhno】· 3 1. :45, 1 9 8 8; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L . P . Z a 1 u k a e v , Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko and I.E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989 〇 在二氫喹啉結構的4位置引入必要的（經取代）苯基可 經由苯或經適當取代的苯與通式結構IV· a-b之化合物之 Friedel-Crafts烷基化達成，此反應通常在升溫下，在純 質的苯或經適當取代的苯或在適當惰性溶劑例如庚烷或己 烷中以苯或經適當取代的苯作爲試劑，在路易士酸（例如 A1C13、AlBr3、FeCh 或 SnCl4)之催化下進行，2,2,4-三甲 基-1,2-二氫喹啉之Friedel-Crafts烷基化揭示在文獻B.A. Lugo vik, L. G. Yudin and A . N . Kost, Dokl. Akad . N auk -16- 1306855 (13) SSSR，1 7 0:3 40, 1 966; B . A. Lugo vik, L. G. Yudin, S . M.
Vinogradova and A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:7 95，1 97 卜 或者是，通式結構II之苯胺可與經適當取代之1-甲 基苯乙烯衍生物及甲醛在乙腈中並在環境溫度或升溫下反 應，得到通式結構V-b之化合物.，相關的環化揭示在文獻 :J.M. Mellor and G.D. Merriman, Tetrahedron, 5 1:61 15, 1 995 ° 通式結構V-a-b化合物隨後可在四氫哮琳結構的6位 置立體選擇性硝基化而得到通式結構Vl-a-b化合物，此 反應通常在-1 〇 °C至室溫之溫度範圍內，在二氯甲烷中使 •周硝酸及醋酸酐之混合物作爲硝基化試劑進行，或者是/， 硝酸可以添加至通式結構V-a-b化合物在冰醋酸或醋酸與 二氯甲烷混合物之溶液，四氫π奎啉之相關立體選擇性硝基 化揭不在文獻：B. Golankiewicz, Pol. J. Chem.,.i54:3.55, 1 9 8 0; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobyiko and I.E. Pokrovskaya, Zh.Obshch.Khim.59:1391,1989。 通式結構VI-a-b化合物之硝基之還原可經由用於還 原芳族硝基化合物之技藝中已知的多種方法達成·，例如過 渡金屬催化的氫化、用硫化物處理、用鐵或其他.金屬及.（ 溫和的）酸處理、在酸性情形下用二氯化錫處理等，更確 定地說，通式Vl-a-b化合物之硝基之還原可經由用鋅粉 及醋酸在THF或I,4-二噚烷中處理，在〇°C至10(TC之溫度 -17- 1306855 (14) 範圍內達成。
隨後式V11 - a - b化合物之6 -N -醯基化可使用從事此藝 者熟知的標準情形進行，得到通式結構ϊ-a-b化合物，例 如式V11化合物在例如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或吡啶 之溶劑中與醯基鹵化物（r6_C(0)-C1)或酸酐（R6-C(0)-0-C(〇)-R6)在鹼例如n，N-二異丙基乙基胺、三乙胺或氫化鈉 存在下反應，得到式Ι-a-b之6-N-醯基化的1，2,3,4-四氫卩奎 啉衍生物。 或者是’通式Vll-a-b化合物之醯基化得到通式I-a-b 化合物也可經由與適當的羧酸（r6_C〇2H)在偶合劑例如〇-(苯並三唑-1-基）-N,N，N，，N，-四甲基鋸四氟硼酸鹽（TBTU) 、◦-(7*氮雜苯並三唑-1-基）-N,N，N，，N，-四甲基鋸六氟磷 酸鹽（HATU)或溴三吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽（PyBr0P)及三 級鹼例如N，N-二異丙基乙基胺存在下，在例如ν,Ν-二甲
基甲醯胺或二氯甲烷之溶劑中，在環境溫度或升溫下反應 而達成。
I-cR1,R2 = Me,A = OAlk,H I-e B = Me, A = OAlk, R*,R2 = H, Me I-dR>,R2 = H,A = OAlk,H I-fB = Me, A = 0^^,^ = H, Me I-gB = H, A = OH, R1^2 = H, Me I-h B = Me, A = H, R>,R2 = H, Me I-i B = H, A = H, R* ,R2 = H, Me
Alk = (l-4C)烷基 -18- 1306855 (15) 本發明化合物其中 R3 = H、OH或（1-4C)烷氧基， R4 = OH，R5 = 〇h或（l‘4C)院氧基且R】、R2及R6相同於先 前之敘述’可經由通式I_c_d化合物之去甲基化反應而製 備’芳族甲基醚類之去甲基化反應是熟知於此項技藝，在 一個典型的實驗中，去甲基化是經由式丨-c-d化合物與 ΒΒγ3在惰性溶劑例如二氯甲院中，在低溫至環境溫度下反 應而得到去甲基化的通式I_e-i化合物，或者是，去甲基 化可經由式I-c-d化合物與BF3Me2S複合物在環境溫度下 '反應而達成，取甲基化之程度可經由小心控制反應溫度及 去甲基化試劑之量而控制至某個範圍，一般來說，.得到 單·、二-及如果相關的三羥基通式I-e-i化合物之混合物 ’其可經由層析法分離，去甲基化反應通常在中度選擇性 下進行，較佳的去甲基化是在.四氫喹啉結構之5位置，通 式I-c-d化合物之去甲基化（去烷基化）之反應速率是5. OMe>4-(p-〇alk-苯基）>7-OMe。 本發明化合物其中R3是Η或（官能基化的）烷氧基且 R4及/或R5是（官能基化的）烷氧基或醯氧基，可經由通式 ! - e - i化合物之羥基分別與（官能基化的）烷基鹵化物（例如 氯乙基吡略啶）或醯基鹵化物（例如2-糠醯氯或氯甲酸甲酯） 在標準情形下之去烷基化或醯基化反應而製備。 本發明化合物其中R4 = H且R5是經由氮原子連接至四 氫喹啉結構，且R1、R2及R6相同於先前之定義’可從 Boc-1,4-苯二胺（VIII)開始製備，反應序列（a)Skraup反應 ’（b)醯基化反應及（c)先前敘述的苯或經取代的苯之 -19- 1306855 (16)
Friedel-Crafts烷基化反應，導致形成通式X_a化合物， 必須注意的是Boc-保護基是在Friedel-Crafts反應之反應 情形下去除。 或者是’ N-Boc-1,4-苯二胺可用甲基乙烯基酮處理， 隨後經由上述之乙醯基化及Friedel-Crafts反應，得到通 式X - b化合物。
在另一個方法冲’通式X_b化合物可得自開始從用 B Η3 · T H F複合物及—氫雙（2 -甲氧基_乙氧基）鋁鈉將4 -甲 基喹琳（XI)部份還原，隨後經由前述之乙醯基化而得到化 合物ΧΠ，相關的喹啉還原成ls2_二氫喹啉是揭示於文獻 ，見例如：D. Roberts and J, A. J〇ule，J 〇rg Chem. 62.5 6 8，1 997，R. F. Heier，L. A. Dolak, J..N· Duncan，D. -20- 1306855 (17) K. Hyslop, Μ· F. Lipton, I. J. Martin, M. A. Mauragis, M. F. Piercey, N. F. Nichols, P. J. K. D. Schreur, M. W. Smith and M. W. Moon, J. Med. Chem. 40: 63 9，1 997， XII與苯或經適當取代的苯之Friedel-Crafts反應得到通 式X111化合物.，其可使用上述情形經由立體選擇性6 -硝 基化並還原成對應的6-胺基衍生物，轉化成通式X-b化合 物，在類似結構之立體選擇性硝基化反應已經在文獻中報 導，見例如：V· shmyreva et Gen. Chem. USSR(Engl. Transl.)5 9:1 23 4，1 989。 通式X-a-b化合物隨後可用此項技藝中已知的9_芴基 甲醋基（Fmoc 基）保護，見例如：丁.\¥.〇166116:311(1?.]\4·· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed., John Wiley & Sons，Inc.，1 999,尤其是見 506頁），上述保 護是使用在THF中的FmocCl用吡啶最爲驗方便地進行。
XIV-a:Ri.R2 = XIV-b: R·, R2: :Me =H XV-a: R^R^Me XV-b: XVI XVI •a: R1，R2 ==Me -bULH X-a-b 在通式XIV-a-b化合物之四氫喹啉結構之7位置之立 體選擇性硝基化，隨後經由硝基之還原（見上文），得到通 式XV-a-b之7-胺基-1,2,3,4-四氫喹啉衍生物，用類似的 -21 - 1306855 (18) Φ代模式在相關的結構之立體選擇性硝基化可見於文獻中 ’見例如：S. H. Reich, Μ. A. Μ. Fuhry，D. Nguyen, M. J. Pino et. A1., J. Med. Chem. 3 5:847, 1 992; A. Ivobe, M. Uchida, K. Kamata, Y. Hotei, H. Kusama, H. Harada, Chem. Pharm. Bull. 49:822，200 1，硝基化情形與上述類 似。
XVH-a R1, R2 = Me j.j Rr R2 = Me XVn-bR^,R2 = H I.kR>5R^ = H HJ4 XVI-a-b -^ d、n έ 使用經適當取代的醛及合適的還原劑（例如氰基硼氫 化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）在合適的溶劑.例如甲醇或 N5N-二甲基甲醯胺中，將通式xv-a_b之四氫喹啉衍生物 之7位置之胺基還原性烷基化，導致形成通式XVIa-b ,化合 物，通常，甲醛導致主要形成7 -二甲胺基四氫喹琳衍生物 (D = E = Me)，而其他醛得到主要形成通式XVIa-b之單烷基 化的化合物（D = H，E =(官能基化的）烷基），芳族胺之還原 性烷基化是從事此藝者所熟知。 在二氯甲烷中使用六氫吡啶將Fmoc保護基標準解離 而導致通式XVII-a-b之6-胺基四氫喹啉衍生物，其可根 據上述在6位置選擇性醯基化而得到通式I-j-k之本發明化 合物。 -22- 1306855 (19) 在另一個方法中，在通式Xv-a-b之四氫喹啉衍生物 在7位置之胺基可根據先前敘述用（雜）芳基羧酸（G-C02H) 或醯基氯（G-C(0)_C1)醯基化’在隨後之步驟中’先前續 樹脂相同去保護-醯基化策略（6-N-Fmoc之去除保護及所 得的6-NH2之醯基化）得到本發明通式1-1-m之化合物。
1-1R1^2^ Me G =芳基，雜芳基 本發明化合物其中，R、H且R5是經由氧原子連接至四 氫喹啉結構，且 R1、R2及R6相同於先前之定義，可從2-甲氧基-4-硝基苯胺（XVII)開始製備，反應序列（a)Fmoc-保 護而得到XIX，（b)硝基還原而得到XX，隨後（c)立體選擇 性S k r a u p反應，（d)醯基化及（e)先前敘述的F m 〇 c -去除保 護，導致形成通式XXI-a化合物。 通式XXI-b化合物可得自使用先前敘述用於轉化式II 化合物成爲ΠΙ-b之情形將化合物XX用甲基乙烯基酮處 理，隨後進行上述之1-N-乙醯基化及Fmoc去除保護。 隨後轉化通式XXI化合物成爲XXIII可使用適當的 醯基化劑例如醯基氯R6-C(0)-C1將6-胺基醯基化，隨後 -23- 1306855 (20) 使 反 生 得 別 鹵 化 或 用上述情形與苯或適當的苯衍生物進行Friede卜Crafts 應，在Friedel-Crafts反應之路易士酸情形下，伴隨發 通式XXII化合物之7-OMe官能基之去甲基化，如此所 的無7-OH基之通式XXIII化合物中可在標準情形下分 用（官能基化的）烷基鹵化物（例如氯乙基吡咯啶）或醯基 化物（例如2-糠醯基氯或氯甲酸甲酯）再度烷基化或醯基. ，得到通式I-n-o之化合物（E =官能基化的烷基、醯基 胺基甲酸酯）。
Fmoc
XXI-bR^R^H χνιπ
XXII-2R1,R2 = Me ΧΧΠΙ-a R], R2 = Me I-nR],R2 = Me XXn-bR'.RZ^H XXIII-bRl,R2 = H I-o^R^H A = H，(MC).烷氧基 ' . . · , · D奎 基 前 合 本發明化合物其中R4及R5是經由氮原子連接至四氫 啉結構，可從通式XXIV化合物製備其中PG是氮保護 例如Boc、乙醯基、甲基胺基甲酸醋或Fmoc，經由先 敘述之反應例如與甲基乙烯基酮之Skraup反應或環縮 化、1-N -乙醯基化、保護基之解離、N_烷基化、 -24- 1306855 (21)
Friedel-Crafts 反應、硝基化、硝基·還原及醯基化（如上文 hn^pg
OAlk
XXVI-a R^R2 = Me XXVH-a R>,R2 = Me XXYI-b^.R^H XXVn-bRi,R2 = H
通式XXV化合物與丙酮或異丙叉丙酮之skraup反應 可分別導致通式XXVI-a及XX VII-a之兩種不同立體異構 性產物，在先前敘述的情形下使用甲基乙烯基酮將通式 XXV化合物環化，可以分別得到通式XXVl.b及XXVII-b 之立體異構性產物，一般來說，這些立體異構性二氫喹啉 可以使用層析技術（矽膠’ Η P L C )或結晶法分離且隨後可 以經由先前敘述之路徑轉化成本發明化合物。 -25- 1306855 (22)
XXVni-a R1, R2 = Me XXVm-bRisR2 = H XXEX-aR'R^Me XXIX-bR^R^H R3
R3
XXXn-aR^R^Me XXXn-bR^R^H
XXX-aR】，R2 = Me XXX-bMR^H
I-pRSR^Me I-qR^R^H 本發明化合物其中R5 = H可經由選擇性7-0-三氟甲基 磺酸化將通式XXVIII或XXXI化合物（L及/或Μ是適當( 經取代的）烷基、醯基、烷酯基或烷胺基羰基.）選擇性7-去 氧化且隨後還原7-Otf(Tf=三氟甲基磺醯基）而製備，所要 的通式XXXI化合物可使用先前敘述的情形得自通式 XXVII之衍生物，（立體選擇性）三氟甲基磺酸化可在控制 情形下使用Tf2N-苯基及Ν,Ν-二異丙基乙基胺在DMF中 及室溫下進行，通常，較宜發生7-ΟΗ基之三氟甲基磺酸 化，隨後的還原可根據文獻敘述使用三苯基膦、三乙胺、 甲酸及醋酸鈀（II)之混合物完成，見例如K.A. Parker，Q. Ding, Tetrahedron 56:10249，2000，然後使用先前敘述的 -26- 1306855 (23) 情形用通式XXX或XXXII轉化如此所得的化合物導致通 式I-p-q化合物其中R5 = H。 部份本發明化合物，其可以在自由態鹼之形式，可在 藥學上可接受的鹽之形式下從反應混合物分離，藥學上可 接受的鹽也可得自用有機或無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙 二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸及抗壞血酸處理式I之自由態鹼。 本發明化合物含至少一個對掌性碳且可因此得到爲純 的對掌異構物、或對掌異構物之混合物、或非對掌異構物 之混合物，得到純的對掌異構物之方法熟知於此項技藝， 例如結晶從光學活性酸及外消旋性化合物所得的鹽類，或 使用對掌性管柱層析，正相或逆相管柱可用於非對掌異構 物。 本發明化合物可形成水合物或溶劑化物，從事此藝者 已知帶電荷的化合物當用水解凍時形成水合物，或當在溶 液中用適當的有機溶劑濃縮時形成溶劑化物，本發明包括 名單上的化合物之水合物或溶劑化物。 當FSH作爲參考時’對於在莫耳濃度測試之選擇 性活性化合物必須導致活性大於20%之最大活性，另一個 標準是E C5 〇値必須< 1 〇 _5莫耳濃度，較宜< 1 〇·7莫耳,濃度。 從事此藝者將了解所要的EC5()値是決定於測試化合 物’例如EC5Q値小於1 (Γ5莫耳濃度之化合物通常視爲藥劑 選擇之候選者，較宜此値是低於1 (Γ7莫耳濃度，但是有較 -27- 1306855 (24) 高的EC5fl但是對於特定受體有選擇性之化合物也可能是 較佳的候選者。 測定促性腺激素受體結合之方法，以及測定生物活性 之試管內及活體內測試法已經熟知，通常，表達的受體與 測試化合物接觸並測試結合或功能回應之刺激或抑制》 測試功能回應時，將編碼FSH受體基因之分離的 DNA，較宜是人類受體，表達在合適的宿主細胞，此種細 胞可以是中國大頰鼠卵巢細胞，但是其他細胞也合適，較 佳的細胞是來自哺乳動物（Jia et al, Mol· Endocrin.， 5:759-776,1991)。 建構表達細胞系之再重組的F S H之方法熟知於此項 .技藝（Sambrook et a 1., Molecular Cloning ' a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,最近版本），受體之表達是經由編碼所要 的蛋白質之DNA表達而獲得，用於位置導向的突變、其 他序列之連接、PCR及建構合適的表達系統之方法目前已 經熟知於此項技藝，編碼所要的蛋白質之部份或全部的 DNA可使用標準的固相技術合成建構，較宜包括限制部 位供容易連接，用於轉錄及轉譯包括的編碼序列之合適的 控制元素可以提供至編碼序列之DNA，已經熟知現有的 表達系統與多種宿主相容，包括原核宿主例如細菌及真核 宿主例如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥 細胞等。 然後將表達受體之細胞與測試化合物接觸，觀察結合 -28- (25) 1306855 、或功能回應之刺激或抑制。 或者是，含表達受體之分離的細胞膜可用於測量化合 物之結合。 測量結合時，可以使用放射性標示或螢光標示的化合 物，也可進行競爭性結合測試法。 另一種測試法包括經由測定受體仲介的cAMP聚集之 刺激而檢視FSH受體刺激劑化合物，據此，此種方法包 括在宿主細胞之細胞表面表達受體並將細胞暴露在測試化 合物，然後測量cAMP之量，決定於測試化合物結合至的 抑制或刺激效應，cAMP之量可以降低或增加。 檢視FSH受體拮抗劑包括在固定次最大效應之FSH 濃度（也就是在無測試化合物存在下，誘發約80%最大刺激 之cAMP聚集之FSH濃度）存在下，用一個濃度範圍之測 試化合物培養表達FSH受體的細胞，從濃度-效應齒線， 可以測定各測試化合物之IC5Q値及FSH誘發的cAMP聚 集之抑制百分比。 除了直接測量例如在暴露細胞之c A Μ P量以外，可以 使周細胞系其除了轉染受體編碼DNΑ以外，也轉染第二 種DNA編碼受體基因，其表達回應cAMP之量，此種受 體基因可以經cAMP誘發或其建構的方式是連接至新穎的 cAMP負責元素，通常，受體基因表達可經.由反應而改變 cAMP量之任何回應元素控制，合適的受體基因是例如編 碼/5 -半乳糖苷酶、鹼性磷酸酶、螢火蟲螢光酶及綠螢光 蛋白質之基因，此種轉活化測試法之原理熟知於此項技藝 -29- (26) 1306855 且揭示在例如 Stratowa， Ch., Himmler, A. and C z e r n i 1 o f s k y，A . P ·，（ 1 9 9 5 ) C u r r. 0 p i η · B i o t e c h η o 1. 6 : 5 7 4， 可使用人類再重組的FSH作爲參考化合物，或者是可以 進行競爭性測試法。 本發明也關於一種醫藥組成物，其含通式I之四氫D奎 啉衍生物或其藥學上可接受的鹽類並混合藥學上可接受的 輔劑及視需要選用的其他醫療劑，輔劑必須是”可接受”於 可與組成物之其他成份相容，且不會傷害其使用者。 組成物包括合適供口服、舌下、皮下、靜脈內、肌肉 內、局部或直腸用藥等，全部都在單元劑量形式供用藥。 口服用藥時，活性成份可存在爲分離的單元，例如片 劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、容易、懸浮液等。_ 不經腸道甩藥時，本發明之醫藥組成物可存在於單元 劑量或多重劑量容器內，例如在密封小瓶或瓿內預先決定 量之注射液體，且也可儲存在冷凍乾燥（凍結乾燥）情形， 使用前只需加入無菌的液體載劑例如水。 混合此藥學上可接受的輔劑，例如揭示在標準參考資 料 Gen n aro, A .R，et al·，Remington : The Science and Practice of Pharmacy(20lh Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000 ’ 見尤其是 Part 5 : Pha.rmaceutical
Manufacturing)，活性藥劑可以壓製成固體給藥單元，例 如九劑、片劑，或處理成膠囊劑或栓劑，藥學上可接受的 液體係指活性藥劑可作爲流體組成物使用，例如作爲溶液 、懸浮液、乳液形式之注射製劑，或作爲噴霧劑例如鼻噴 -30- 1306855 (27) 劑。 製造固體給藥單元時，可以使用慣用的添加劑例如塡 充劑、染劑、聚合物黏著劑等，通常可以使用不會干擾活 性化合物的功能之任何藥學上可接受的添加劑，本發明之 活性藥劑可與其作爲固體組成物用藥之合適載劑包括在適 當量使用之乳糖、澱粉、纖維素衍生物等或其混合物，不 經腸道用藥時，可以使用含藥學上可接受的分散劑及/或 溼化劑例如丙二醇或丁二醇之水性懸浮液、等滲性鹽水溶 液及無菌注射溶液。 本發明還包括上述之醫藥組成物結合適用於該組成物 之包裝材料，該包裝材料包括該組成物用於上述用途之說 明書。 本發明之四氫喹啉衍生物也可在植入的藥學裝置形式 用藥’包括一個活性物質之核心並包覆調節釋放速率之膜 ’此植入物是皮下或局部使用.，且在相當長的時間例如數 週至數年下在約固定的速率下釋放活性成份，製備植入的 藥學裝置之方法已知於此項技藝，例如掲示在歐洲專利 0,303,306(AKZON〇belN.V·)。 用藥該活性成份或其醫藥組成物之確實劑量及攝生法 ’需要決定於所要達到的醫療效應（治療不孕症、避孕）， 且隨著特定的化合物、用藥途徑、及用藥的特定受治療者 之年齡及情形而改變。 通常’不經腸道用藥需要低於更依賴吸收之其他用藥 方法之劑量，但是人類之劑量較宜含0.0001-25毫克每公 -31 - (28) 1306855 斤體重，所要的劑量可以存在爲一個劑量或在一天的適當 間隔下用藥之多個副劑量，或在女性受治療者之情形下， 存在爲月經週期中在約每日間隔下用藥之劑量，用藥之劑 量及攝生法在女性及男性受治療者之間可能會有不同。 據此，根據本發明之化合物可在醫療中使用。. 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫喹啉衍生物 化合物用於製造藥劑供治療對FSH受體仲介的通道有回 應的病症之用途，據此，對其有需要之病人可以用藥合適 量根據本發明之化合物。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫喹啉衍生物 化合物用於製造藥劑供控制生育之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫喹啉衍生物 化合物周於製造藥劑供治療不孕症之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫曈啉衍生物 化合物用於製造藥劑供避孕之用途。 根據本發明之化合物也可用於治療與激素相關的病症 ，例如乳癌、前列腺癌及子宮內膜異位症。 【實施方式】 經由下列實例說明本發明。 實例 —般性註解： 下列縮寫用於實例中：DMA = N,N-二甲基苯胺， DIPEA = N，N-二異丙基乙基胺，TFA=三氟醋酸，DtBAD = 偶氮二殘酸二·第三丁醋，HATU = <9-(7 -氮雜苯並三卩坐-1-基 -32- 1306855 (29) )-^1，：^，>1，，>1，-四甲基銀六氟磷酸鹽’1?1110<: = 9-芴基甲酯基 ，Fmoc-Cl = 9-芴基甲酯基氯’ DMF = N，N_二甲基甲醯胺’ DMAP = 4-二甲胺基d比啶，THF=四氫呋喃。 除非另外說明，下列實例之全部最終產物是從水/1，4 · 二噚烷混合物或水/乙腈混合物冷凍乾燥’如果化合物製 備成HC1-或TFA鹽，冷凍前將各適當量的酸添加至溶劑 混合物。 揭示在實例中的最終產物之命名是使用 Beilstein Autonom 程式（版本：2.02.119)產生。 下列分析性HPLC方法是用於測定滯留時間： 方法1 :管柱：5微米 Luna C-1 8(2)150x4.6毫米；流 速：1毫升/分鐘；偵測：210毫微米；管柱溫度：40°C ; 溶齊!J A : CH3CN/H20二 1/9(v/v);溶齊!J B ： GH3CN ；溶劑 C :1莫耳濃度三氟醋酸；梯度：溶劑 A/B/C = 65 /3 0/5至 10/85/5(v/v/v)於 3 0.00分鐘，然後在 A/B/C = 10/85/5(v/Wv) 保持1 0.00分鐘》 方法2 :相同於方法1 ’除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 75/20/5 至 15/80/5(Wv/v)於 30.00 分鐘，然後在 A/B/C = 15/80/5( v/v/v)保持 10.00 分鐘。 方法3:相同於方法1’除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 3 5/60/5 至 10/85/5(v/v/v)於 30.00 分鐘，然後在 八/3/€=10/85/5(^〜/幻保持1〇.00分鐘。 方法4:管柱：3微米Luna C-18(2)100x2毫米；流速 .0.2 5毫升/分is ’偵測：2 1 0毫微米；管柱溫度：4 〇它； -33- 1306855 (30) 溶劑Α:Η20;溶劑B:CH3CN;梯度：溶劑A/B = 75/25 至0/100(\^)於20.00分鐘’然後在人/3 = 0/100〇/¥)保持 1 0.00分鐘。 方法5:管柱：3微米Luna C-18(2)100x2毫米；流速 :0.25毫升/分鐘；偵測：210毫微米；管柱溫度：4CTC ; 溶劑A : Η 2 Ο ;溶劑B : C Η 3 C N ;溶劑C : 5 0毫莫耳濃度 磷酸鹽緩衝液’ pH 2.1 ;梯度：溶劑a/B/C = 70/20/ 1 0至 10/80/10 (v/v/v)於 2 0.00 分鐘 ， 然後在 A/B/C = l 0/80/1 0(ν/ν/ν)保持 10.00分鐘。 方法6 :相同於方法5，除了梯度使周：梯度：溶劑 A/B/C = 65/3 0/5 至 10/85/5(v/v/v)於 20.00 分鐘，然後在 A / B / C = 1 0 / 8 5 / 5 (V. / v / v)保持 1 〇 .· 〇 〇 分鐘。 下列方法用於製備性HPLC-純化： 方法 A :管柱=Luna C-1 8 ;梯度0· 1 %三氟醋酸於 H20/CH3CN(9/l，v/V)/CH3CN = 8 0/2 0至0/100(v/v)於3Ό-4 5分 鐘，決定於分離之容易性；偵測：2 1 0毫微米。. 方法 B :管柱=Luna C-18 ;梯度 H20/CH3CN(9/1: v/v)/CH3CN = 8 0/20 至 0/100(v/v)於 3 0-4 5 分鐘，決定於分離 之容易性；偵測：2 1 0毫微米。 . 實例1 Ν-Π-乙醯基·5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基）-2,2,4-三甲 基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6·基]-3-氯-2,6-二甲氧基-苄醯胺 -34- 1306855 (31) (a).5，7-二甲氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫D奎琳 將3，5-二甲氧基苯胺（50克）於丙酮（800毫升）之溶液逐 滴添加至MgS04(1 00克）及Sc(OTf)3(8.0克）於1升丙酮在室 溫之混合物，經5小時後加入另一份之S c (Ο T f) 3 (3 _ 2克）並 將反應混合物攪拌至無起始物質殘留，過濾後，在真空將 丙酮部份蒸發而導致標題化合物結晶，將由過濾收集且在 真空乾燥後得到22克，將殘留的母液在真空濃縮並將殘留 物在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=1/0 — 0/1 (v/v)作爲流洗液經 由層析純化後，得到額外1 9.4克之標題化合物。 產量：42克。 (1?).1-乙釀基-5,7-_ —甲氧基- 2,2,4-二甲基-1，2-二氮D奎琳 將實例la所述之化合物（42克）及醋酸酐（10Q毫升）之 混合物在攪拌20小時，將反應混合物倒入500毫升 冰-水並攪拌’經由過濾收集沈澱的固體並在4 0 t之真空 下乾燥2天’殘留的粗棕色固體可以用於下一個合成轉化 〇 產量：45克。 (c).l-乙醯基- 5,7·二甲氧基-4-(4甲氧基苯基）·2,2,4·三甲 基-1:2,3,4-四氫奎啉 將實例lb所述之化合物（30克）及 A1C13(44克）在茴香 醚（5 00毫升）之混合物在50°C攪拌18小時，將反應混合物 冷卻（0 °C )並用水淬火及加入醋酸乙酯，將混合物攪拌過 -35- 1306855 (32) 夜’將有機層分離’經由MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮 ，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=8/2( Wv)作爲流洗液層析殘 留物。 產量：1 5克。 (d).l-乙醯基-5,7-二甲氧基- 4-(4-甲氧基苯基）-2,2,4-三甲 基-6-硝基-1，2,3,4-四氫喹啉 將醋酸酐（450微升）在發煙硝酸（22.5毫升）之溶液逐滴 添加至實例I c所述之化合物（15克）在CH2C12(50G毫升）在0 °C之溶液，完成添加後，將反應混合物在室溫攪拌3小時 ’加入水並將有機層分離，經由MgS04乾燥，過濾並在真 空濃縮’使殘留物從乙醇結晶而得到標題化合物之晶狀固 體。 產量：1 0克。、 (6)卜乙醯基-6_胺基-5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基）-2,2,4 -三甲基2,3,4 -四氫喹啉 將實例Id所述之化合物（I 1.75克）及醋酸（15.5克）在 THF(600毫升）之溶液冷卻至〇°C，逐份加入鋅粉（36克）並 移除冰·浴，使溫度快速上升至3 0 °C，然後使反應混合物 之溫度冷卻至室溫，經由過濾去除剩餘的鋅粉並在過濾液 中加入CH2C12及飽和的Na2C03水溶液，將有機層分離， 經由MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮’粗產物用於下一個 步驟。 -36- 1306855 (33) 產量：1 0.9克。 (【）.>1-[1-乙酿基-5,7-一甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基）_2 2 4 三甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基]_3_氯-2,6_二甲氧基-午酿 胺 一般性方法A :在實例1 e所述之化合物（1 〇 〇毫克） 3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸（60毫克）及direa (132微升）於 CH2C12(2毫升）之溶液中在室溫加入HATU(1 43毫克），糸孩 1 8小時後如果反應沒有達到完成，加入更多的HATU及 DIPEA，反應完成後，加入飽和的NaHC〇3水溶液，將有 機層分離’乾燥（MgSCU)並在真空濃縮，經由製備性 Η P L C (方法A)純化標題化合物。 產量：87毫克，MS-ESI: [Μ + Η] + = 5 97·4 HPLC: Rt=17.98 分鐘（方法 1)。 實例2 4.5- 二甲基-呋喃-2-羧酸[卜乙醯基-5,7-二甲氧基-4-(4 -甲 氧基-苯基）-2,2,4-三甲基-1_，2,3,4-四氫卩奎琳.·6-.基]-驢胺 —般性方法Β :在實例1 e所述之化合物（8 0 0毫克）、 4.5- 二甲基呋喃-2-羧酸（3 08毫克）及 DMA(768微升）於 〇]\^(10毫升）之溶液中在室溫加入11六丁1；(1.；1克），經18小 時後如果反應沒有達到完成，將反應混合物加熱至5 0 °C， 反應完成後，加入水及醋酸乙酯，將有機層分離，乾燥 (MgS04)並在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 •37- 1306855 (34) = 1/〇θ〇/1(ν/ν)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：444毫克，MS-ESI: [Μ + Η] + = 521·4 HPLC : R,= 16.96分鐘（方法 1)。 實例3 5-溴·噻吩-2-羧酸[1·乙醯基- 5,7-二甲氧基·4-(4-甲氧基-苯 基）-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基]-醯胺 根據一般性方法Β，將在實例1 e所述之化合物（8 0 0毫 克）用5-溴-噻吩-2-羧酸（45 6毫克）、DMA(7 68微升）及 HATU(i.i克）在CH2C12(10毫升）中醯基化，在较膠上用庚 烷/醋酸乙酯=170 —071 (Wv)作爲流洗液經由層析純化標題 化合物。 產量：1 .0 克，MS-ESI : [M + H] + = 5 89.2 ; HPLC : Ri=18.90分鐘（方法2)。 實例4 聯苯-4-羧酸乙酿基-5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基·苯基）-2，2,4-三甲基-1,2,3,4-四氫喹啉·6-基]-醯胺 —般性方法C :在實例le所述之化合物（8 00毫克）及 4-聯苯醯氯（475毫克）於CH2C12(10毫升）之溶液中在室溫 加入DMA(768微升），將反應混合物攪拌至無起:始物賢殘 留後加入水，將有機層'分離，乾燥（MgS04)並在真空濃縮 ，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=1/0 —0/1 (v/v)作爲流洗液經 由層析純化標題化合物。 -38- 1306855 (35) 產量：67 8 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 5 79.4 ; HPLC : 1 = 26.19分鐘（方法2)。 實例5 咲喃-2-羧酸[1-乙醯基羥基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基 )-2,2,4-三甲基-1,2,3，4-四氫I]奎啉-6-基]-醯胺 (a) .呋喃-2-羧酸[1-乙醯基-5,7_二甲氧基- 4-(4-甲氧基-苯 基）-2，2 5 4 -三甲基-1，2，3,4 -四氫卩奎啉-6 -基]-醯胺 根據一般性方法C，將在實例1 e所述之化合物（8 0 0毫 克）用2 -咲喃甲：醯氯（2 1 7微升）及 DMA(768微升）在 ChChOO毫升）中醯基化，.在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 = 1/0 —0/l(Wv)作爲流洗液經由層析純化標題化合.物。 產量：8 9 6毫克。 (b) .呋喃-2·羧酸[1-乙醯基-5_羥基-7·甲氧基-4-(4-甲氧基_ 苯基）-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氫卩奎啉-6-基]-醯胺 —般性方法D :在實例5a所述之化合物（50毫克）於 CHaChH毫升）之溶液在a氣壓下冷卻至-78°C，逐滴加入 二溴化硼（2 8微升）且完成添加.後：’使反應混合物緩慢溫熱 至室溫’將反應用水淬火並加入CHaCh，將有機層分離 ’乾燥（MgSCU)並在真空濃縮，經由製備性HPLC(方法A) 純化標題化合物’在上述情形下，通常化合物之混合物有 不同程度之二甲基化形成，將其經由Η P L C方法分離。 產量：9.1 毫克，MS-ESI: [Μ + Η] + = 4 7 9.4 ; HPLC . -39- 1306855 (36)
Rt = 23.4〇分鐘（方法2) 實例6 N-[l-乙醯基-5_羥基·7_甲氧基_4_(4_甲氧基-苯基）_2,2,4_三 甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基]_3,5_二氯-苄醯胺 U).N-[1-乙醯基- 5,7·二甲氧基_4_(4_甲氧基-苯基）_2,2,4· 三甲基- I，2,3,4·四氫D奎啉-6_基]_3,5-二氯苄醯胺 根據一般性方法C，將在實例le所述之化合物（8 00毫 克）用3,5 -二氯苯甲醯氯（46〇毫克）及〇ΜΑ(768微升）在 CH2Ch(l〇毫升）中醯基化，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 = 1/0 —0/1 (Wv)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：1 .03克。 (b)_N-n-乙醯基羥基-7_甲氧基·4_(4_甲氧基-苯基）· 2,2,4-三甲基-1，253,4-四氫卩奎啉-6-基]-3,5-二氯.-苄醯胺 根據一般性方法D，將在實例6a所述之化合物（50毫 克）用三溴化硼（24微升）在CH2C12(10毫升）中處理，經由 製備性HPLC(方法A)純化標題化合物。 產量：9·6毫克，MS-ESI: [M + H] + = 557_2; HPLC: Rt = 23.40分鐘（方法2)。 實例7 5-氯-噻吩-2-羧酸[丨·乙醯基-5·羥基·7_甲氧基·4_(4_甲氧 基-苯基）·2,2,4·三甲基-1,2,3，4-四氫卩奎啉-6-基]-醯胺 -40- 1306855 (37) (a) .5-氯-噻吩-2-羧酸[1-乙醯基-5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧 基·苯基）-2,2,4 -三甲基-1，2,3，4 -四氫喹啉-6-基]-醯胺 根據一般性方法B，將在實例1 e所述之化合物（8 00毫 克）用5 -氯噻吩-2 -续酸（456毫克）、DMA(768微升）及 HATU(1.1克）在CH2C12(10毫升）中醯基化，在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯=1/0 —0/1 (v/v)作爲流洗液經由層析純化標題 化合物。 產量：1 0克》 (b) .5-氯-噻吩-2-殘酸[1-乙醯基-5-羥基-7-甲氧基-4-(4-甲 氧基-苯基）-2，2 ; 4 -三甲基-1，2,3，4 -四氫喹啉-6 -基]-醯胺 根據一般性方法D，將在實例7 a所述之化合物（2 0 0毫 克）用三溴化硼（35〇微升）在CH2CI2(25毫升）中處理，但是 在此情形下溫度不能超過-3 0。(：，在矽膠上用庚烷/醋酸乙 醋/0 — 0/1 (v/v)作爲流洗液經由層析純化標題化合物， 隨後經由製備性Η P L C (方法a )純化。 產里.克’ MS-eSI: [m + h] + = 529.2; HPLC : Rt = 28.24分鐘（方法2)。 實例8 聯苯_4·羧酸[1-乙醯基·5_羥基_7_甲氧基_4_(4_甲氧基-苯基 )-2,2,4-二甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基]-醯胺 -41 - 1306855 (38) 根據一般性方法D，將在實例4所述之化合物（5〇毫克 )用三溴化硼（1〇〇微升）在CH2C12(4毫升）中處理，但是在 此情形下溫度不能超過〇 °C，反應混合物也含實例1 0敘述 之產物，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=1/0 —0/1 (v/v)作爲流 洗液經由層析純化標題化合物。 產量：43 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 565.4 ； HPLG ： R.t = 3 2.5 3 分鐘（方法 2)。 實例9 聯苯-4-羧酸Π-乙醯基- 5,7-二羥基- 4-(4-經基-苯基）-2,2,4-三甲基· 1，2，3，4 -四氫D奎啉-6 -基]-醯胺 根據一般性方法D，將在實例4所述之化合物（5〇毫克 )闬三溴化硼（100微升）在CH2C12 (4毫升）中處理，但是在 此情形下使溫度達到I 5 °C，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 = 1/0 —O/Uv/ν)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：33 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 5 3 7.4 ； HPLC ： R t = 2 4 _ 1 6分鐘（方法2 )。 實例1 〇 聯苯-4-羧酸[1_乙醯基-5-羥基- 4-(4-羥基-苯基）-7 -甲氧基- 2,254-三甲基-l，2,3,4-四氫D奎啉-6-基]-醯胺 根據一般性方法D，將在實例4所述之化合物（400毫 克）用三溴化硼（800微升）在CH2C12(25毫升）中處理，但是 在此情形下溫度不能超過〇 t，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 -42 - 1306855 (39) = 1/0->0/1(ν/ν)作爲流洗液經由層析純化標題化合物（=副 產物敘述於實例8)。 產量：50 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 551.4; HPLC: R, = 27.5 8分鐘（方法2)。 實例1 1 4，5-二甲基·呋喃-2-羧酸[1-乙醯基-5-羥基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基）-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基]-醯胺 一般性方法D:將實例2所述之化合物（200毫克）用三 溴化硼（3 3 6微升）在CH2C12(25毫升）中處理，但是在此情 形下溫度保持在-78t，經由製備性HPLC(方法A)純化標 題化合物。: 產量：5 1 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 507.4 ; HPLC : Rt = 24.32分鐘（方法1)。 實例1 2 N-[l-乙醯基-5-羥基- 4-(4-羥基-苯基）-7-甲氧基- 2,2，4-三甲 基2，3,4 -四氫喹啉-6 -基]-3，5 -二氯-苄醯胺 —般性方法D :將實例6a所述之化合物（75毫克）用三 溴化硼（3 8微升）在C Η 2 C12 (5毫升）中處理，經.由製備性 HPLC(方法Α)純化標題化合物。 產量：11 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 543.4 ; HPLC : Rt = 25.66分鐘（方法2)。 -43- 1306855 (40) 實例13 Ν-Π-乙醯基-5-羥基-7-甲氧基- 4-(4-甲氧基-苯基）-2，2,4-三 甲基-1,2,3，4-四氫喹啉-6-基]-3,5-二甲基-苄醯胺 (3).：^-[1-乙醯基-5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基）-252,4-三 甲基-1,2,3，4-四氫D奎啉-6-基]-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法B，將在實例1 e所述之化合物（800毫 克）用3,5-二甲基苯甲酸（33 0毫克）、DMA(768微升）及 HATU(1.1克）在CH2C12(10毫升）中醯基化，.在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯= l/0 — 0/l(v/v)作爲流洗液經由層析純化.標題 化合物。 ： 產量：1 · 1 8克。 (b).N-[l -乙醯基-5-羥基-7·甲氧基-4·(4 -甲氧基-苯基）-2，2,4-三甲基- l，2，3,4 -四氫卩奎啉-6-基]-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法D，將在實例1 3 a所述之化合物（3 0 0 毫克）用三溴化硼（5 1 3微升）在CH2CI2(25毫升）中處理，但 是在此情形下溫度不能超過-40°C，經由製備性HPLC(方 法A)純化標題化合物。 產量：41 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 517.4; HPLC: Rt =13.89分鐘（方法3)。 實例14 Ν-Π-乙醯基-5-羥基-7-甲氧基- 4-(4-甲氧基-苯基）-2,2，4·三 -44 - 1306855 (41) 甲基-1,2，3,4-四氫喹啉-6-基]-3,5-二溴-苄醯胺 (3).^1-[卜乙醯基-5,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基）-2,2,4-三 甲基-1,2，3,4 -四氫喹啉-6-基]-3,5 -二溴苄醯胺 根據一般性方法B，將在實例1 e所述之化合物（8 0 0毫 克）用3,5-二溴苯甲酸（616毫克）、DMA(768微升）及 HATU(1.1克）在CH2C12(10毫升）中醯基化，在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯=1/04 0/1 (V/V)作爲流洗液經由層析純化標題 化合物。 產量：900毫克。 (1〇.>1-[1-乙醯基-5-羥基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基）-2,2,4-三甲基- I，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基]-3，5-二溴苄醯胺 根據一般性方法D，將在實例1 4a所述之化合物（300 毫克）用三溴化硼（639微升）在CH2C】2(25毫升）中處理，但 是在此情形下溫度不能超過-<5 0 °C，經由製備性HP L C (方 法B)純化標題化合物。 產量：28 毫克，MS-ESI : [iM + H] + = 64 7.2 ； HPLC : Rt=l6_29分鐘（方法3)。 實例1 5 聯苯-4-羧酸[1·乙醯基_2,2,4_三甲基·7_(2_嗎福啉_4_基-乙 氧基）-4 -本基-1，2,3,4_四氫喹啉-6-基]-醯胺 (a)l-Fm〇C-2-甲氧基硝基苯胺 -45- 1306855 (42) 將2-甲氧基-4-硝基苯胺（3，〇克）及吼0定（1.6毫升）於 THF(30毫升）之溶液冷卻至〇°C ’逐份加入Fmoc(5.07克）， 完成添加後將冰-浴移除並將混合物攪拌5小時，在真空將 THF去除並將殘留物溶解在CH2C12(175毫升），加入甲醇（ 約100毫升）並在真空將CH2C12部份去除直到形成沈澱物 ，將混合物放置〗小時，然後經由過濾收集結晶並在真空 乾燥後得到標題化合物。 產量：6.32 毫克，MS-ESI: [Μ + Η] + = 319·2。 (b).N-(2-甲氧基-4·胺基苯基）胺基甲酸9-芴基甲酯 一般性方法 E :將實例1 5a所述之化合物（6.07克）、 醋酸（8.9毫升）及THF(150毫升）之混合物冷卻至〇°C，逐份 加入鋅粉（2 0.4克）並移除冰浴，溫度緩慢到達1 〇 °c後使其 快速上升至4 5 °C，然後使反應混合物冷卻至室溫，經由過 濾去除剩餘的鋅粉並在過濾液中加入大量C Η 2 C 1 2 (約5 0 0 毫升）’將混合物用飽和的N a H C 0 3水溶液（3 X 2 0 0毫升）及 鹽水（ 1 x2 00毫升）淸浣，將有機層分離，乾燥（MgS〇4)，過 濾並在真空濃縮直到沈澱物形成，將混合物在〇。(：放置過 夜’然後經由過濾收集結晶並在真空乾燥後得到標題化合 物。 產量：4.45克。 (<〇.(7-甲氧基-2,2,4-二甲基-1，2 - 一氮D奎琳-6-基）-胺基甲酸 9 Η -芴-9 -基甲酯 -46 - 1306855 (43) 將實例1 5 b所述之化合物（4.4 5克）、12 (1 5 7毫克）、 MgS〇4(7.4克）、4_第三丁基兒茶酚（61毫克）及丙酮（約350 毫升）之混合物在迴流下加熱5小時，經由過濾將MgS04去 除並將過濾液在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 = 9/1 47/3 (v/v)作爲流洗液經由層析得到標題化合物。 產量：4.24克。 (d) .(l -乙醯基-7-甲氧基- 2,2,4-三甲基-1,2 -二氫卩奎啉-6 -基 )-胺基甲酸9H-芴-9-基甲酯 在實例15c所述之化合物（4.24克）於吡啶（25毫升）及 CH2C12(25毫升）之溶液中加入少量DMAP(約20毫克）’緩 慢加入在CH2C12(20毫升）中之乙醯氯（2.0毫升），完成添加 後，將混合物用 C Η 2 C ] 2 (約1 0 0毫升）稀釋並用水（3 X 1 0 0毫 歼）、0」莫耳濃度HC1水溶液（3x100毫升）、0.5莫耳濃度 H C 1水溶液（1 X 1 〇 〇毫升）及鹽水（！ X 1 0 0毫升）淸洗，將有機 層乾燥（MgS04)並在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 = 9/1—7/3(v/v)作爲流渋液經甶層析得到標題化合物。 產量：3 · 9 1克。 (e) .l -乙醯基-6-胺基-7-甲氧基-2,2，4-三甲基-1，2 -二氫卩奎啉 將吡啶（8.0毫升）添加至實例Bd所述之化合物（3.91克 )於CH2C12(80毫升）之溶液，經1 .5小時後’將反應混合物 在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=9/1 —7/3(v/v)作 爲流洗液經由層析得到標題化合物。 -47 - 1306855 (44) 產量：2.2克。 (f) ·聯苯-4-羧酸（卜乙醯基-7-甲氧基·2,2,4-三甲基-1,2-二 氫鸣琳-6-基）-醯胺 一般性方法F :在實例1 5 e所述之化合物（2.2克）、甲 苯（45毫升）及吡啶（5毫升）之混合物中加入4-聯苯羰基氯 (2.21克），在室溫經3小時後如果反應沒有達到完成，加入 另一份之4-聯苯羰基氯（2.0克），持續攪拌30分鐘，然後將 反應混合物在真空濃縮，將殘留物溶解在醋酸乙酯（約100 毫升）並用飽和的NaHC03水溶液（100毫升）、1莫耳濃度 HC1水溶液（3x100毫升）及鹽水（100毫升）淸洗，將有機層 乾燥（MgS04)並在真空濃縮，在殘留物中加入CH2C12(約 5 0毫升）並將固體經由過濾去除並丟棄，將過濾液在真空 濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=]/〇—1/1(ν/ν)作爲流洗 液經由層析得到標題化合物。 產量：3 . 1克。 (g) .聯苯-4-羧酸〇_乙醯基_7_羥基-2,2,4_三甲基_4_苯基_ 1，2，3，4 -四氫喹啉-6 -基）-醯胺 —般性方法G :在實例15f所述之化合物（3.1克）於苯 (1 0 0毫升）之溶液中加入三氯化鋁（5.6克）並將反應混合物 在室溫攪拌20小時，將反應用^(^約1〇〇毫升）淬火並在 激烈攪拌下用02莫耳濃度Na〇H將混合物調整至pH 8， 加入醋酸乙醋（約300毫升）並將有機層用水（2x150毫升）及 -48- 1306855 (45) 鹽水（1Xl50笔升）淸洗，乾燥（MgS04)並在真空濃縮，產物 不再純化而使用。 產量：3·5克。 (h).聯苯·4_羧酸[丨-乙醯基-2,2,4-三甲基-7-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_4_苯基_1，2,3,4_四氫喹啉_6_基]_醯胺 —般性方法H :將實例15g所述之化合物（70毫克）、 N-(2-氯乙基）-嗎幅啉鹽酸鹽（η毫升）、Cs2c〇3及DMF(3毫 升·）t混合物I在5 〇七加熱直到沒有起始物質殘留，將反應 混合物用醋酸乙酯（15毫升）稀釋並加入水（約15毫升），將 有機層用水（3x15毫升）淸洗，分離，乾燥（MgS〇4)，過濾 並在真空濃縮’輕由從含HC1的I，4-二鸣烷及H20之混合 物冷凍乾燥’得到標題化合物對應之HC1鹽。 產直：63 毫克（HC1 鹽），MS-ESI: [M + H] + = 618_6; HPLC : Rt=19_49分鐘（方法 4)。 實例1 6 聯苯殘酸（]·乙醯基-7-二甲基胺基甲醯基甲氧基- 2,2,4-二甲基-4-苯基四氫喹啉_6_基）_醯胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5g所述之化合物（7 9毫 克）用2-氯二甲基乙醯胺（23毫克）及cS2C03(2 55毫克） 在DMF(2毫升）中烷基化，經由從ch3CN結晶得到標題化 合物。 產量：15 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 590.6 ； HPLC ： -49- 1306855 (46)
Rt = 23_58分鐘（方法5) 實例17 聯苯-4 -羧酸[1-乙醯基-2,2,4_三甲基-4 -苯基- 7·(3 -六氫吡 π定-1-基-丙氧基）-1，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基.]-酸胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5 g所述之化合物（7 9毫 克）用 N-(3-氯丙基）六氫吡啶鹽酸鹽（37.4毫克）及 Cs2C03(255毫克）在DMF(2毫升）中烷基化，經由從CH3CN 結晶得到標題化合物。 產量：83 毫克（HC1 鹽），MS-ESI : [Μ + Η] + = 63 0·8 ; HPLC:Rt=15.49 分鐘（方法 5)。 實例1 8 聯苯-4·羧酸[1-乙醯基-2,2,4 -三甲基-4-苯基- 7- (吡啶-2-基 曱氧基）-1，2，3，4 -四氣喹啉—6 ·基]-醯胺 根據一般性方法Η ’將在實例15g所述之化合物（79毫 克）用2-吡啶甲基氯鹽酸鹽（31毫克）及Cs2C03(255毫克）在 DMF(2毫升）中烷基化’經甶從cH3CN結晶得到標題化合 物。 產量：32 毫克（HC1 鹽），MS-ESI: [M + H] + = 596_6; HPLC : R, = 22.41 分鐘（方法 6)。 實例1 9 聯苯-4-羧酸[I -乙醯基-2,2,4-三甲基·4-苯基- 7- (吡啶-3-基 -50- 1306855 (47) 甲氧基）-〗，2,3,4-四氫喹啉-6-基]-醯胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5g所述之化合物（7 9毫 克）用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽（31毫克）及Cs2C03(255毫克）在 DMF(2毫升）中烷基化’經由從CH3CN結晶得到標題化合 物。 產量：36 毫克（HC1 鹽），MS-ESI : [M + H] + = 596_6 ; HPLC: Rt=19.70 分鐘（方法 6)〇 實例20 聯苯-4-羧酸Π -乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基- 7- (吡啶-4-基 甲氧基）-1，2,3,4 -四氫喹啉-6-基]-醯胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5 g所述之化合物（79毫 克）用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽（31毫克）及Cs2C03(255毫克）在 DMF(2毫升）中烷基化，經由從CH3CN結晶得到標題化合 物。 產量：31 毫克（HC1 鹽），MS-ESI : [M + H] + = 596.6 ; HPLC: 1=17.09分鐘（方法 6)。 實例21 聯苯-4·羧酸[1-乙醯基-7· (2-二甲胺基-乙氧基）-2,2,4-三甲 基-4-苯基-1，2,3,4 -四氫喹啉-6_基]-醯胺 根據一般性方法H ’將在實例1 5 g所述之化合物（7 9毫 克）用2-二甲胺基乙基氯鹽酸鹽（27毫克）及Cs2C03(255毫 克）在DMF(2毫升）中烷基化，經由從CH3CN結晶得到標 -51 - 1306855 (48) 題化合物。 產量：55 毫克（HC1 鹽），MS-ESI : [M + H] + = 576.6 ; HPLC : Rt=14.94 分鐘（方法 5)。 實例22 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-7-胺基甲醯基甲氧基-2，2,4-三甲 基-4-苯基-1，2,3,4 -四氫喹啉-6-基）-醯胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5g所述之化合物（7 9毫 克）用2-氯乙醯胺（18毫克）及Cs2C03(25 5毫克）在DMF(2毫 升）中烷基化’經由製備性HPLC(方法A)純化標題化合物 〇 產量：60.2毫克，％3-£81:[1^ + ：«] + = 562.4;：^]：(：: 1 = 2 0.4 7分鐘（方法5)。 實例23 嗎福啉-4 -羧酸（3-{ 1·乙醯基-6-[(聯苯-4 -羰基）-胺基]_ 2，2,4·三甲基-4-苯基-1,2,3,4 -四氫喹啉-7-基氧基}-丙基）_ 醯胺 根據一般性方法Η，將在實例1 5 g所述之化合物（7 9毫 克）用嗎福琳-4-羧酸（3-氯丙基）醯胺（40毫克）及 Cs2C03(255毫克）在 DMF(2毫升）中烷基化，經由製備性 HPLC(方法a)純化標題化合物。 產量：52.4 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 67 5.6 ; HPLC : Rt = 22·3 1分鐘（方法5)。 -52- 1306855 (49) 實例24 呋喃-2 -羧酸1-乙醯基- 6- (3,5-二溴-苯甲醯基胺基）-2，2，4-三甲基-4 -苯基-1,2,3,4 -四氫卩奎啉-7-基酯 (&).1^-(卜乙醯基-7-甲氧基-2,2,4-三甲基-1，2-二氫卩奎啉-6-基）-3，5 -二溴-苄醯胺 根據一般性方法F ’將在實例1 5 e所述之化合物（1 - 〇 克）用3，5-二溴苯甲醯氯（1.72克）在甲苯（9毫升）及吡啶（1毫 升）中醯基化，經由在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯= 8/2(v/v)作 爲流洗液經由層析得到標題化合物。 產量：1 . 3克。 (b).N-(】-乙醯基-7-羥基-2,2,4-二甲基-4-苯基-1,2,3,4 -四 氫喹啉-6 -基）-3 , 5 -二溴-苄醯胺 根據一般性方法G，將在實例2 4 a所述之化合物（1 · 3 克）與A 1 C ] 3 (1 . 0克）在苯（5 0毫升）中攪抨，所得的產物不再 純化而使用。 產量：1 .39克。 (〇.呋喃-2-羧酸1-乙醯基-6-(3,5-二溴-苯甲醯基胺基）· 2,2,4-三甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉_7-基酯 將實例24b所述之化合物（1〇〇毫克）、糠醯氯（16微升） 及DIPEA(60微升）及CH2C12(5毫升）之混合物在室溫攪拌 直到無起始物質殘留，加入水並將有機層分離，用鹽水淸 -53- 1306855 (50) 洗，乾燥（MgS〇4)並在真空濃縮，經由製備性HPLC(方法 A)純化標題化合物。 產量：47毫克，MS-ESI : [M + H] + = 681.2 ; HPLC : Rt = 31.6分鐘（方法2)。 實例25 Ν-Π -乙醯基-7_(2·胺基-乙氧基）-2,2,4-三甲基-4-苯基- 1，2，3，4 -四氫喹啉-6 -基]-3 , 5 -二溴-苄醯胺 —般性方法I :將在實例2 4 b所述之化合物（1 〇 〇毫克） 、N-(2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯（29毫克）、DtBAD(79 毫克）、DIPEA(60微升）及過量結合聚合物之三苯基膦在 C H 2 C12 (5毫升）之混合物在室溫攪拌直到無起始物質殘留 ，將反應混合物過濾並用水及鹽水淸洗，將有機層分離， 乾燥（MgS04)並在真空濃縮，將粗產物溶解在CH3CN(約1 毫升）並加入數滴T F A促進胺基甲酸第三丁酯解離，經由 製備性HPLC (方法A)純化標題化合物。 產量：17 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [M + H] + = 630.2; HPLC: Rt=15.6分鐘（方法 2)。 實例26 {2-[1-乙醯基-6-(3,5-二甲基-苯甲醯基胺基）_2,2,4_三甲基-4·苯基-1，2,3,4 -四氫D奎啉-7-基氧基]-乙基}_胺基甲酸第三 丁酯 (a)_N-(卜乙醯基-7-甲氧基-2,2,4-三甲基-1，2-二氫哮啉-6- -54- 1306855 (51) 基）-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法F，將在實例1 5 e所述之化合物（1 . 〇 克）用3,5-二甲基苯甲醯氯（0.97克）在甲苯（9毫升）及吡啶（1 毫升）中醯基化’經由在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=8/2〇/v) 作爲流洗液經由層析得到標題化合物° 產量：1 .1克。 (b).N-(l -乙醯基-7-羥基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1,2,3,4.-四 氫喹啉-6-基）-3^-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法G，將在實例26a所述之化合物（1 _ ! 克）與A1C13(1.0克）在苯（5〇毫升）中攪拌’所得的產物不再 純化而使用。 產量：1 . 3克·。 (〇.{2-[1-乙醯基-6-(3:5-二甲基-苯甲醯基胺基）-2,2,4-三 甲基-4-苯基-1，2,3，4 -四氫喹啉-7-基氧基]-乙基}-胺基甲酸 第三丁酯 根據—般性方法I ’將實例2 6 b所述之化合物（]〇 〇毫 克）用 N-(2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯（37毫克）、 DtBAD(l〇l毫克）、DIPEA(77微升）及過量結合聚合物之三 苯基膦在CH2C12(5毫升）中醯基化’在此情形下沒有解離 胺基甲酸第三丁酯，經由製備性HPLC(方法A)及冷凍乾 燥法得到標題產物。 產量：38毫克，MS-ESI ·· [M + H] + = 600.4 ; HPLC : -55- 1306855 (52)
Rt = 33.1分鐘（方法2)。 實例27 Ν-Π·乙醯基- 7- (呋喃-2-基甲氧基）-2,2,4-三甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-3,5-二甲基-苄酿胺 根據一般性方法I ’將實例26b所述之化合物（1 〇〇毫 克）用2-(羥基甲基）呋喃（21微升）、DtBAD(101毫克）、 DIPEA(77微升）及過量結合聚合物之三苯基膦在c h2.C 12 ( 5 毫升）中醯基化’經由製備性HPLC(方法A)及隨後冷凍乾 燥法得到標題產物。 產量 16 毫克，MS.-ESI: [M + H] + = 53 7.4 ； HPLC ： Rt = 32.8分鐘（方法2)。 實例2 8 N-[卜乙醯基-2,2，4-三甲基-4-苯基- 7-(咄啶-4-基甲氧基）-1,2，3,4 -四氫喹啉-6-基]-3,5 -二氯-苄醯胺 (a)_ N-(卜乙醯基-7 -甲氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉- 6-基）-3:5-二氯-干醣胺 根據一般性方法F ’將在實例1 5 e所述之化_合物（1 . 〇 克）用3,5-二氯苯甲醯氯（1.2克）在甲苯（9毫升）及吡啶（1毫 升）中醯基化，經由在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=8/2(v/v)作 爲流洗液經由層析得到標題化合物。 產量：1 .47克。 -56- 1306855 (53) (b) .N-(l-乙醯基羥基-2,2,4·三甲基_4_苯基-1，2,3,4-四 氫曈啉-6-基）-3,5 -二氯苄醯胺 根據一般性方法G，將在實例2 8 a所述之化合物（丨.4 7 克）與A1C13(1.5克）在苯（75毫升）中攪拌，所得的產物不再 純化而使用。 產量：1 ·5 1克。 (c) .N-[l-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基- 7-(吡啶-4-基甲氧基 )-1，2,3,4-四氣嗤啉-6-基]-3_,5-二氯-节醯胺 根據一般性方法Η，將實例2 8 b所述之化合物（1 〇 〇毫 克）用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽（36毫克）及Cs2C03(255毫克）在 DMF(1毫升）及CH2C12(4毫升）混合物中烷基化，經由製備 性HPLC(方法 A)及隨後冷凍乾燥法得到標題產物對應的 T F A 鹽。 產量：35 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : [M + H] + = 5 8 8.4 ; Η P L C : Rt 二 1 S . 0 分鐘（方法 2 )。 實例2 9 N-[] -乙酸基-2,2,4-二甲基-4-本基- 7- (2 -Π比咯B定-1-基-乙氧 基）-152,3,心四氫喹啉-6-基]-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法】，將實例26b所述之化合物（100毫 克）、2-氯乙基吡咯啶鹽酸鹽（41毫克）及DIPEA(77微升）在 CH2C12(5毫升）之混合物在室溫攪拌直到無起始物質殘留 ，加入水並將有機層分離’用鹽水清洗，乾燥（MgS04)並 -57- 1306855 (54) 在真空濃縮’經由製備性HPLC及隨後冷凍乾燥法得到標 題產物對應的TFA鹽。 產量：104 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : [M + H] + = 5 5 4_4 ; HPLC : Rt=l 5.2分鐘（方法 2)。 實例30 N-[l-乙醯基-2,2，4-三甲基- 7- (5 -甲基·異Df唑-3-基甲氧基 )-4 -苯基-1,2,3,4 -四氫α奎啉-6-基]-3,5 -二甲基-苄醯胺 根據一般性方法J，將實例26b所述之化合物（100毫 克）用（氯甲基）-5-甲基異噚唑（32毫克）及DIPEA(77微升）在 CH2CI2(5毫升）中烷基化，經由製備性HPLC(方法A)及隨 後冷凍乾燥法得到標題產物。 產量：41 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 552_4; HPLC: R, = 31.3分鐘（方法2)。 實例31 N-[卜乙醯基- 7- (2-乙胺基-乙氧基）2,2,4-三甲基-4 -苯基-1;2,3,4-四氫喹啉-6-基]-3,5-二甲基·苄醯胺；化合物含三 氟醋酸 根據一般性方.法J，將實例2 6 b所述之化合物（1 〇 〇毫 克）用N，N-二乙胺基乙基氯鹽酸鹽（42毫克）及DIPEA(77微 升）在CH2C12(5毫升）中烷基化，經由製備性HPLC(方法 A)及隨後冷凍乾燥法得到標題產物對應的TF A鹽。 產量：43 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : [ M + Η ] + = 5 5 6 · 4 ; HPLC: Rt=15.2分鐘（方法 2)。 -58- 1306855 (55) 實例32 Ν-Π-乙醯基- 252,4_三甲基—4-苯基- 7-(吡啶-4-基甲氧基）-1，2,3,4-四氫卩奎琳-6·基]_5•溴_2-甲胺基-苄醯胺 (&).心（1-乙醯基—7_甲氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉-6-基）-5 -溴-2 -甲胺基—苄醯胺 根據一般性方法F，將在實例1 5 e所述之化合物（1 . 〇 克）用5-溴-2-甲胺基-苯甲醯氯（1.43克）在甲苯（9毫升）及吡 啶（1毫升）中醯基化，經由在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯 =8/2(Wv)作爲流洗液經由層析得到標題化合物。 產量：5 95毫克。 (13).>1-(1-乙醯基-7-羥基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2,3,4-四 氫D奎啉-6 _基）_ 5 _溴-2 _甲胺基—苄醯胺 根據一般性方法G，將在實例3 2 a所述之化合物（5 9 5 毫克）與A1C13(0.75克）在苯（50毫升）中攪拌’所得的產物 不再純化而使用。 產量：4 3 7毫克。 (c).N-[l -乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基甲氧基 )-1，2,3,4 -四氫咱琳-6-基]-5 -溴-2-甲胺基·苄醯胺 根據一般性方法Η，將實例3 2b所述之化合物（44毫克 )用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽（15毫克）及Cs2C〇3(約100毫克）在 -59- 1306855 (56) DMF(1毫升）及CH2C12(4毫升）混合物中烷基化，經由製備 性HPLC(方法B)得到標題產物對應的TFA鹽。 產量：18 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [M + H] + = 629.4; HPLC : RfU」分鐘（方法2)。 實例33 呋喃-2-羧酸（1_乙醯基-7·二甲胺基-2,2,4-三甲基-4 -苯基-1，2,3,4 -四氣卩奎琳-6-基）-酿胺 (a) .(2,2,4-三甲基-152-二氫卩奎啉-6-基）-胺基甲酸第三丁酯 將 N-B0C-1，4-苯二胺（75克）、MgS04(216克）、4-第三 丁基兒茶酚（1.8克）及碘（4.7克）在無水丙酮（600毫升）之混 合物迴流20小時，經由過濾將MgS04去除並將過濾液在真 空濃縮，在短柱矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=8/2(v/v)作爲流 洗液層析殘留物，得到產物之棕色油。 產量：4 1克。 (b) .(l-乙醯基- 2,2,4·三甲基-1;2-二氫喹啉-6-基）-胺基甲酸 第三丁酯 將實例33a所述之化合物（41克）於吡啶（20 0毫升）及 CH2C丨2(200毫升）之溶液冷卻至〇 °C ，逐滴加入在 CH2C12(21毫升）之乙醯氯（21毫升），完成添加後，將混合 物在室溫攪拌3小時’加入醋酸乙酯（2升）及水（2升），將有 機層分離，乾燥（MgS04)並在真空濃縮’從醋酸乙酯結晶 -60- 1306855 (57) 後得到標題化合物。 產量：23克。 (c).；l-乙醯基-6-胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基- I，2,3,4-四氫喹 啉 根據一般性方法G，將在實例3 3 b所述之化合物（3 3 . 3 克）與AlCl3(4〇·4克）在苯（7〇〇毫升）中攪拌’在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯=8/2(Wv)作爲流洗液經由層析純化產物。 產量：22.4克。 (<3).(1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氣卩奎啉-6-基 )-胺基甲酸9-芴基甲酯 將吡啶（6.4毫升）添加至實例3 3 c所述之化合物（2 2.4克 )於T H F (3 0 0毫升）之溶液並將所得的混合物冷卻至〇 °C， 逐滴加入FmocCl(20.7克）在THF(100毫升）之溶液且完成 添如後將混合物在室溫攪拌1小時，將反應混合物在真空 濃縮並加入醋酸乙酯（8〇〇毫升）及〇.3莫耳濃度HC1水溶液 (5 0 0毫升），將有機層分離並用〇 . 3莫耳濃度H C 1水溶液 (2x500毫升）、水（500毫升）及鹽水（500毫升）清洗，隨後乾 燥（MgS04)並在真空濃縮，產物不再純化而用在下一個步 驟。 產量：43克。 (e).(l-乙酸基- 2,2,4-三甲基-7-硝基-4-苯基-1，2,3,4 -四氮口奎 -61 - 1306855 (58) 啉-6-基）-胺基甲酸9-芴基甲酯 將發煙硝酸（3.07毫升）在10分鐘期間逐滴添加至實例 33d所述之化合物（43克）及醋酸（23 0毫升）於CH2C12(2 3 0毫 升）之溶液中，將反應混合物攪拌直到轉化全部起始物質 ’然後加入H2O(150毫升），將水層分離並用CH2C12(150 毫升）萃取，將合倂的有機層用飽和的 NaHC03水溶液 (3x200毫升）及鹽水（200毫升）淸洗，隨後經由MgS〇4乾燥 並過濾，加入甲醇（約200毫升）並在真空小心去除CH2C12 ’然後將混合物在室溫放置過夜，經由過濾收集鮮黃色結 晶並在真空乾燥（MgS04)。 產量：29.3克。 (〇.(1-乙醯基-7-胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-]，2,3,4-四氫喹 啉-6-基）-胺基甲酸芴基甲酯 根據一般性方法E，將在實例33e所述之化合物（20克 )炤鋅粉（45克）及醋酸（20毫升）在THF(約600毫升）中還原 ’得到的粗產物用於下一個步驟。 產量：2 1克。 (g).(l-乙醯基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-]，2,3,4-四 氫嗤啉-6 -基）-胺基甲酸9 ·芴基甲酯 將甲醛之水溶液（37% ’ 3 _8毫升）添加至實例33f所述 之化合物（12克）、醋酸（15.7毫升）及氰基硼氫化鈉（2.9克） 於甲醇（2 00毫升）之溶液中，其產生放熱反應並形成白色 -62- 1306855 (59) 沈澱物，再度加入Me〇H促進攪拌’攪拌1 5分鐘後，經由 過濾收集沈澱物並用MeOH/H1 2〇=l/l(v/v)淸洗，將過濾液 部份濃縮後得到更多的固體物質並收集，將合倂的固體從 CH2Cl2/MeOH再結晶而得到二甲基化的產物。 產量：9_7克。 (h) .l-乙醯基-6-胺基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉 將吡啶（7.7毫升）添加至實例33g所述之化合物（4.5克） 於CH2C12(70毫升）之溶液中，經24小時後，將反應混合物 用 CH2CI2(100毫升）稀釋並用0.5莫耳濃度 HC1水溶液 (2x150毫升）、水（100毫升）及鹽水（1毫升）淸洗，將有機層 乾燥（MgS04)並稀釋至總體積爲200毫升，此標題化合物之 儲備溶液（約13. 8毫克/毫升）周於下一個反應。 -63- 1 .呋喃-2-羧酸（]-乙醯基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯 基-〗，2,3,4 -四氫D奎琳-6-基）-醯胺 2 將三乙胺（3 8微升）及2-糠醯氯（27微升）添加至實例33 h 所述之化合物（96.6毫克）於CH2CI2(10毫升）之溶液中，並 將所得的混合物攪拌至完全轉化起始物質，在矽膠上用庚 院/醋酸乙酯=1 / 0 — 0 /1 (V / V)作爲流洗液經由層析純化標題 化合物。 產量：5_5毫克，MS-ESI : [μ + Η] + = 446·2 ; HPLC : Rt=19.02分鐘（方法2)。 1306855 (60) 實例34 5-甲基噻吩-2-羧酸（1_乙醯基_7_二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫卩奎啉-6_基醯胺 根據一般性方法A，將實例3 3 h所述之化合物（9 6 · 6毫 克）用5 -曱基噻吩-2-羧酸（39.〗毫克）、HATU(157毫克）及 DIPEA(23 9微升）在CH2Ci2(1〇毫升）中醯基化’經由製備性 Η P L C (方法B)得到標題化合物。 產量：35.5 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 476.2 ; HPLC : Rt = 21.26分鐘（方法2)。 實例3 5 聯苯-4-竣酸（1-乙酿基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基- 1，2:3,4-四氫[1奎啉-6-基）-醯胺 根據一般性方法a，將實例3 3 h所述之化合物（9 6 · 6毫 克）用4-聯苯羧酸（54.4毫克）' HATU(157毫克）及 DIPEA(239微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 Η P L C (方法B)得到標題化合物。 產量：31.5 毫克 ’ MS-ES1 : [Μ + Η] + = 532.4 ; HPLC : Rt = 24.92分鐘（方法2)。 實例36 >^-(]-乙醯基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2:3,4-四 氫D奎啉-6 -基）-3 , 5 -二溴-苄醯胺 根據一般性方法A，將實例33h所述之化合物（96.6毫 -64- 1306855 (61) 克）用3,5-二溴苯甲酸（77毫克）、HATU(157毫克）及 DIPEA(23 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由從 CH2C12/CH3CN結晶純化標題化合物。 產量：24.3毫克，148-£81:[1^ + 11] + = 614.2;}^1^(：: Rt = 27.71分鐘（方法2)。 實例3 7 環戊羧酸（1-乙醯基-7-二甲胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4 -四氫曈啉-6 -基）-醯胺 根據一般性方法 A，將實例33h所述之化合物（137毫 克）用環戊羧酸（128微升）、HATU(224毫克）及DIPEA(400 微升）在CH2Cl2(l〇毫升）中醯基化，在矽膠上用庚烷/醋酸 乙酯=1/0— 0/1 (v/v)作爲流洗液經由層析純化標題化合物 c 產量：148 毫克，MS-ESI : [M + H]+ = 44 8.4 ； HPLC ： ]^=]2.93分鐘（方法1)。 實例3 8 N-(卜乙醯基-7-二甲胺基-2,2,4-三曱基-4 -苯基-1,2,3,4-四 氫哮啉-6 -基）-異丁醯胺 根據一般性方法A，將實例3 3 h所述之化合物（1 3 7毫 克）用異丁酸（110微升）、HATU(224毫克）及 DIPEA(400微 升）在CH2Cl2(l〇毫升）中醯基化，在矽膠上用庚烷/醋酸乙 酯==1 /0 — 0/1 (v/v)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 -65- 1306855 (62) 產量：43 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 422.4 ； HPLC ： Rt = 9.99分鐘（方法1)。 實例39 呋喃羧酸（1-乙醯基-7-呋喃-2-基羰基胺基-2,2,4-三甲 基-4-苯基-1,2,3,4 -四氫喹啉-6-基）-醯胺 在實例33f所述之化合物（150毫克）及三乙胺（43微升） 於CHzCMl毫升）之溶液中加入2-糠醯氯（30微升 >，完全 消耗起始物質後，加入1莫耳濃度HC1水溶液，將有機層 分離後加入六氫吡啶（1毫升）並將所得的混合物攪拌過夜 ’將反應混合物用1莫耳濃度H C 1水溶液淸洗，將有機層 分離，乾燥（MgS04)並在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸 乙酯=1/0— 0/1 (v/v)作爲流洗液經由層析且隨後經由製備 性HPLC(方法A)純化標題化合物。 產量：18 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 5]2.4; HPLC: R t = 1 9 _ 9 2分鐘（方法2 )。 實例4 0 5-甲基噻吩-2-羧酸（1-乙醯基-2,2,4_三甲基-Ο苯基_7_丙胺 基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）-醯胺 (a)_l-乙醯基-6-胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-7-丙胺基-1 s2,3,4-四氫喹啉 一般性方法K :在實例33f所述之化合物（75〇毫克）、 -66 - 1306855 (63) 醋酸（953微升）、氰基硼氫化鈉（135毫克）及Me〇H(1〇毫升） 之混合物中加入丙醛（9 4.2微升），將混合物攪拌丨8小時， 加入水並經由過濾收集沈澱物，將沈澱物溶解在 CHaChOO毫升），加入六氫吡啶（1毫升）並將所得的混合物 攪拌1 8小時’將反應混合物用丨莫耳濃度η C1水溶液淸洗 ’將有機層分離並稀釋至總體積爲5〇毫升，此溶液用於下 一個反應。 (b).5-甲基嗟吩-2-殘酸（1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基- 7-丙胺基·1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基）-醯胺 根據一般性方法A ’將實例4 〇 a所述之化合物（丨〇 〇毫 克）用5-甲基噻吩-2-羧酸（39.1毫克）、HATU (15 7毫克）及 D1PEA(2 3 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：18.3毫克，！45-£31:[1^ + 11] + = 490.4;1^1^(：: R t = 2 j · 9 6分鐘（方法2 )。 實例41 聯苯-4-羧酸（1_乙醯基_7_乙胺基- 2,2,4·三甲基_4_苯基_ 1，2，3，4 -四氫喹啉-6 _基）·醯胺 (a).卜乙醯基-6-胺基-7-乙胺基_2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2,3,4 -四氣d奎琳 根據一般性方法K，將實例3 3 f所述之化合物（7 5 0毫 -67- 1306855 (64) 克）用乙醛（73.3微升）烷基化，並用六氫吡啶（1毫升）去除 保護，經處理及稀釋後，得到標題化合物在CH2C12中的 溶液。 (b).聯苯-4-羧酸（1-乙醯基·7-乙胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2，3,4 -四氫喹啉-6 -基）醯胺 根據一般性方法A，將實例41a所述之化合物（100毫 克）用4-聯苯羧酸（54.4毫克）、HATU(157毫克）及 DIPEA(23 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：9.8毫克，MS-ESI: [M + H] + = 532.4; HPLC: Rt = 25_55分鐘（方法2)。 實例42 5 -曱基噻吩-2 -羧酸{ 1 ·乙醯基-2，2，4 -三曱基-4 -苯基-7 -[(吡 啶-4 -基甲基）-胺基]-2,3,4 _四氫D奎啉-6 -基}-醯胺 (a) _ ]-乙醯基-6 -胺基-2 5 2 : 4 -三甲基-4 -苯基-7 - [ ( Djt啶-4 -基 甲基）-胺基]-1，2,3,4 -四氫D奎啉 根據一般性方法K，將實例33f所述之化合物（75 0毫 克）用4 -吡啶甲醛（1 2 5微升）烷基化，並用六氫吡啶（丨毫升） 去除保護’經處理及稀釋後，得到標題化合物在C Η 2 C12 中的溶液。 -68- 1306855 (65) (b).5-甲基噻吩-2-羧酸{1-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-苯基-7_ [(吡啶-4 -基甲基）-胺基]-1,2，3,4 -四氫11奎啉-6 -基}-醯胺 根據一般性方法A，將實例4 2 a所述之化合物（1 1 4毫 克）用5-甲基噻吩-2-羧酸（39.1毫克）、HATU (157毫克）及 DIPEA(23 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化’經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：51 毫克，MS-ESI: [M + H] + = 539.4; HPLC: Rt = 13.19分鐘（方法2)。 實例43 5-甲基噻吩-2-羧酸{1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基-7_[(口比 D定-3-基甲基）-胺基]-l，2,3,4 -四氫喹琳-6-基}-醯胺 乙醯基-6-胺基- 2,2:4-三甲基-4-苯基-7-[(〇比啶-3 —基 甲基）-胺基]-1,2，3，4 -四氫喹啉 根據一般性方法K，將實例33f所述之化合物（7 5〇毫 克）用3 -吡啶甲醛（1 2 5微升）烷基化，並用六氫吡啶（丨毫升） 去除保護，經處理及稀釋後，得到標題化合物在CH2<：]2 中的溶液。 (乜）.5-甲基噻吩-2-羧酸{卜乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基_7_ [(吡啶-3 -基甲基）-胺基]-1，2，3,4 -四氫喹啉-6 -基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例43a所述之化合物（1 14毫 克）用5 -甲基噻吩-2-羧酸（39.1毫克）、HATU (157毫克）及 -69- 1306855 (66) DIPEA(23 9微升）在CH2C12(10毫升）中醢基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量· 44 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 5 3 9.4 ; HPLC ： Rt=13_45分鐘（方法2)。 實例44 N-(l -乙醯基-7_異丁胺基-2,2,4-三甲基_4·苯基-1,2,3,4 -四 氫喹啉-6-基）-3,5-二溴-苄醯胺 (已）.卜乙醯基-6-胺基-7-異丁胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基_ 1，2，3,4 -四氫喹啉 根據一般性方法K，將實例3 3 f所述之化合物（7 5 0毫 克）用異丁醛（U9微升）烷基化，並用六氫吡啶（1毫升）去餘 保護，經處理及稀釋後，得到標題化合物在CH2C12中的 溶液。 (b).N-(l-乙醯基-7-異丁胺基-2,2,4-三曱基-4-苯基· '1 :2,3,4-四氫喹啉-6-基）-3,5-二溴-苄醯胺 根據一般性方法A，將實例4 4 a所述之化合物（Π 4毫 克）用3,5 -二溴苯甲酸（77毫克）、HATU(157毫克）及 DIPEA(2 3 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：54 毫克，MS-ESI : [M + H]+ = 642_4 ; HPLC ： Rt = 2 9.4 7分鐘（方法2)。 70- 1306855 (67) 實例4 5 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-7-苄胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）-醯胺 (a) .1-乙醯基-6-胺基-7-苄胺基-2,2,4-三甲基-4-苯基-1，2,3，4 -四氫喹啉 根據一般性方法K，將實例33f所述之化合物（75 0毫 克）用苄醛（133微升）烷基化，並用六氫吡啶（1毫升）去除保 護，經處理及稀釋後，得到標題化合物在CH2C12中的溶 液。 (b).聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-7-苄胺基- 2,2,4-三甲基-4-苯基-]:2 : 3，4 -四氫喹啉-6 -基）-醯胺 根據一般性方法A，將實例4 5 a所述之化合物（Π 3毫 克）用4-聯苯羧酸（54.4毫克）、HATU(157毫克）及 D I P E A (2 3 9微升）在C H 2 C 12 (1 0毫升）中醯基化，經由製備性 KPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：114 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 594_4 ; HPLC : Rt = 2 6.46分鐘（方法2)。 實例4 6 5-甲基噻吩-2-羧酸（1-乙醯基-7-苄胺基-2,2,4-三甲基-4-苯 基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基）-醯胺 -71 - 1306855 (68) 根據一般性方法A，將實例4 5 a所述之化合物（1 1 3毫 克）用5-甲基噻吩-2-羧酸（39.1毫克）、HATU (157毫克）及 DIPEA(23 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：1 07 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 5 3 8.4 ; HPLC : Rt=l 8.59分鐘（方法2)。 實例47 N-{1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基）-胺 基]-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}-3,5-二溴-苄醯胺 根據一般性方法A，將實例4 3 a所述之化合物（1 1 4毫 克）用3,5 -二溴苯甲酸（77毫克）、HATU(157毫克）及 DIPEA(2 3 9微升）在CH2C12(10毫升）中醯基化，經由製備性 HP LC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：41 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 677.2 ; HPLC : 1^=14.88分鐘（方法2)。 實例48 ' Ν -(卜乙醯基-7 -二曱胺基-4 -甲基-4 -苯基-】：2 ; 3，4 -四氫喹 啉-6-基）-3,5-二溴·苄醯胺 (&).4-甲基-1，2-二氫喹啉 將對甲基吡啶（10_0克）於THF之溶液冷卻至-78°c， 然後加入BH3 . THF在THF之溶液（1莫耳濃度，70毫升） ，經2小時後，加入二氫雙（2 -甲氧基-乙氧基）鋁鈉在甲本 -72- 1306855 (69) 隻溶液（3.5莫耳濃度，40毫升）並將反應混合物再攪拌2小 時，加入水並將混合物用醋酸乙酯稀釋，將有機層分離， 乾燥（Mg S04)並在空部份濃縮後造成標題化合物之結晶作 用，經由過濾收集結晶，在真空乾燥後得到3 . 5克，將殘 留的母液在真空濃縮並將殘留物在矽膠上用庚烷/醋酸乙 酯=1/0— 0/1(ν/ν)作爲流洗液經由層析純化，得到額外4.4 克之標題化合物。 產量：7.9克。 (b).；l-乙醯基-4-甲基-1,2-二氫喹啉 根據一般性方法C，將實例4 8 a所述之化合物（7.9克） 用乙醯氯（11.8毫升）、及DMA(34毫升）在CH2C12(50毫升） 中及〇 °C下醯基化，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=6 /4作爲流 洗液經由層析純化標題化合物。 產量：8.8克。 (c) .1-乙酷基-4-甲基-4-苯基-1.，2,3,4 -四氯卩奎啡 根據一般性方法G ’將實例4 8 b所述之化合物（8 . S克） 與 A1C 13 ( 1 8.8克）在苯（2 5 0毫升）中攪拌，所得的產物不再 純化而使用。 產量：12.0克。 (d) .1-乙醯基-4-甲基-6-硝基-4-苯基-1，2,3,4 -四氫D奎啉 在實例48c所述之化合物（5· 0克）及醋酸酐（189微升）於 -73- 1306855 (70) CH2C12(50毫升）之溶液中逐滴加入發煙ΗΝ〇3(9·4毫升）， 反應完成後，加入水並將有機層用鹽水淸洗，分離並在真 空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=6/4 (Wv)作爲流洗液 經由層析純化標題化合物。 產量：3 . 8 6克。 (〇.1-乙醯基-6-胺基-4-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫卩奎啉 根據一般性方法E，將實例48d所述之化合物（3.86克 )用鋅粉（16克）及醋酸（7毫升）在THF(約25 0毫升）中還原， 所得的粗產物用於下一個步驟。 產量：.2 · 2克。 (0.(1-乙酿基-4-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）-胺基 甲酸9 -芴基甲酯 將吡啶（3 1 4微升）添加至實例4 8 e所述之化合物（1 . 〇克） 於THF( 10毫升）之溶液中，並將所得的混合物冷卻至0它 ’加入F m 〇 c C】（1 . 0 1克）逆將混合物在室溫攪拌1 8小時，然 後將反應混合物在真空濃縮，在矽膠上同庚烷/醋酸乙酯 = 6/4(v/v)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：9 5 0毫克。 (g).(l-乙醯基-4-甲基-7-硝基-4-苯基- i，2,3,4-四氫卩奎琳- 6-基）-胺基甲酸9 -芴基甲酯 在實例48f所述之化合物（850毫克）及醋酸酐（17微升） -74- 1306855 · (71) 在CH2C12(5毫升）之溶液中逐滴加入發煙HN〇3(842微升） ，反應完成後，加入水並將有機層用鹽水淸洗，分離並在 真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=9/1 —0/1(ν/ν)作爲 流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：714毫克。 (h).(l-乙醯基-7-胺基-4-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫卩奎啉-6- 基）-胺基甲酸9-芴基甲酯 根據一般性方法E，將實例48g所述之化合物（2.37克 )用鋅粉（5.6克）及醋酸（2.4毫升）在THF(約50毫升）中還原 ，所得的粗產物用於下一個步驟。 產量：2.66克。 乙醯基-7-二甲胺基-4 -曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氫D奎 啉-6-基）-胺基甲酸9-芴基甲酯 將甲醛之水溶液（37%，6 5 0微升）添加至實例48h所述 之化合物（2.66克）、醋酸（3.1毫升）及氰基硼氫化鈉（2 3 2毫 克）於甲醇（5 0毫升）之溶液中，並將所得的混合物攪拌1 8 小時，將反應混合物在真空濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙 酯，用水及鹽水淸洗，將有機層分離，乾燥（M g SO 4)並在 真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙酯=9/1—0/1(ν/ν)作爲 流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：〗.〇克。 -75- 1306855 (72) (j).l-乙酿基-6 -胺基-7- —甲胺基-4-甲基-4 -苯基 1,2,3,4-四氫喹啉 將吡啶（1 _8毫升）添加至實例48i所述之化合物（】克 C Η2 C h (2 0毫升）之溶液中並將混合物攪拌至無起始物質殘 留，將反應混合物在真空濃縮，在矽膠上用庚烷/醋酸乙 酯=9/1—0/1 (Wv)作爲流洗液經由層析純化標題化合物。 產量：3 70毫克。 (1〇.]^-(1-乙醯基-7-二甲胺基-4-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫 喹啉-6-基）-3,5-二溴·苄醯胺 根據一般性方法A，將實例48j所述之化合物(74毫克 )周3,5-二溴苯甲酸（70毫克）、HATU(131毫克）及 DIPEA(120微升）在CH2C12(3毫升）中醯基化，經由製備性 HP LC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：82 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 5 86.2 ； HPLC ： Rt = 22.40分鐘（方法2)。 實例49 5-溴-噻吩-2-羧酸（1-乙醯基-7-二甲胺基-4-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基）-醯胺 根據一般性方法A，將實例4 8j所述之化合物（74毫克 )用5-溴噻吩-2-羧酸（52毫克）、HATU(131毫克）及 DIPEA(120微升）在CH2C12(3毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 -76- 1306855 (73) 產量：69毫克，MS-ESI : [M + H] + = 514_2 ; HPLC : Rt=17.〇l分鐘（方法2)。 實例5 0 5-氣-嗦吩-2 -翔酸（1-乙釀基-7-二甲胺基-4 -甲基-4-苯基_ 1，2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基）-醯胺 根據一般性方法A，將實例4 8 j所述之化合物（7 4毫克 )用5-氯噻吩-2-羧酸（52毫克）、HATU(131毫克）及 DIPEA(120微升）在CH2C12(3毫升）中醯基化，經由製備性 HPLC及冷凍乾燥純化標題化合物。 產量：81 毫克，MS-ESI : [M + H] + = 46 8.2 ; HPLC : Rt=17.49分鐘（方法2)。 實例51 C Η Ο - F S Η試管內活性 在穩定轉染人類FSH受體及共同轉染針對表達螢火 蟲螢光酶基因之cAMP回應元素（CRE)/促進劑之中國大頰 鼠卵巢（CHO)中測試化合物之FSH活性，配體至GS-偶合 的FSH受體之結合將導致caMP增加，其隨後將誘發增 加螢光酶後體結構之轉活化，爲了測試拮抗性質，加入濃 度在無測試化合物存在下誘發約80%最大刺激cAMP聚集 之再重組FSH(rec_hFSH, 10mU/毫升），使用螢光計數器定 量螢光訊號，計算測試化合物之EC5Q値（造成半最大（50%) 刺激或降低作用之測試化合物濃度），軟體程式GraphPad -77- 1306855 (74) PRISM 3.0 版（Graph pacj software I 目的。 全部實例之化合物在建立的刺: 中顯示EC5Q(IC5Q)値低於10_5莫耳: 、16、 18-20' 33-35、 37、 38、 41 少一種測試法中顯示E C 5 G値低於1 0 ic.5 San Diego)用於此 敦或拮抗測試法或兩者 農度，實例5 - 8、1 0 - 1 4 及45-50之化合物在至 7莫耳濃度。 -78-

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍 π日修(更)正本f
    fi 附件2A : 第92 1 35447號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年3月12日修正 1. 一種下式I之四氫喹啉衍生物 R3
    或其藥學上可接受的鹽類，其中 R1及R2是Η或Me ; R3是Η、羥基、（1-4C)烷氧基、（二）（l_4C)烷基胺基 (2-4C)烷氧基或（2-6)雜環烷基（2-4C)烷氧基； R4是 H、OH、（1-4C)烷氧基或 R7; R5是 H、OH、（1-4C)烷氧基或 R7， 條件是如果R4是H’ R5不是H、0H或（1-4C)烷氧基 且如果R5是H，R4不是Η、0H或（1-4C)烷氧基； R6是（2-5C)雜芳基、（6C)芳基、（3-8C)環院基、（2-6C)雜環烷基或（1-6C)烷基； R7是胺基、（二）（！-4C)烷基胺基、（6C)芳基羰基胺基 、（6C)芳基羰氧基、（2-5C)雜芳基羰基胺基、（2-5C)雜芳 1306855 (2) 基羰氧基、R8-(2-4C)烷基胺基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲 基胺基或R9-甲氧基； R8是羥基、胺基、（1-4C)烷氧基、（二）（i_4C)烷基胺 基、（2-6C)雜環烷基、（2-6C)雜環烷基羰基胺基、（二）（1-4C)烷基胺基羰基胺基、（1_4C)烷酯基胺基，且 R9是胺基羰基、（二）（〗-4C)烷基胺基羰基、（2-5C)雜 芳基或（6C)芳基， 其中每一個前述之雜芳基及雜環烷基均至少含有一個 φ 選自N，0及S的雜原子。 2 ·根據申請專利範圍第1項之四氫曈啉衍生物，其中 R6是（2-5C)雜芳基、（6C)芳基、（3-8C)環烷基或（1-6C)烷 基。 3 .根據申請專利範圍第1項之四氫α奎啉衍生物，其中 R7是（二）（1-4C)烷基胺基、（2-5C)雜芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷氧基、甲基胺基或R9-甲氧基。 4 .根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 · R8是胺基、（二K1-4C)烷基胺基、（2-6C)雜環烷基或（2-6C) 雜環烷基羰基胺基。 5 .根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R7是（二）（1-4C)烷基胺基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基胺基 或R9-甲氧基。 6 ·根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R8是胺基、（二）（1-4C)烷基胺基或（2-6C)雜環烷基。 7.根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 -2- 1306855 ， (3) R8是（二）（1-4C)烷基胺基或（2-6C)雜環烷基。 8. 根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R7是（二）（1-4C)烷基胺基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基胺基 或R9-甲氧基。 9. 根據申請專利範圍第1項之四氫曈琳衍生物，其中 R6是（2-5C)雜芳基或（6C)芳基。 10. 根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R6是（4-5C)雜芳基或（6C)芳基且 R9是胺基羰基、（二）（1- φ 4C)烷基胺基羰基、（3-5C)雜芳基或（6C)芳基。 1 1 ·根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R7是（二）（卜4C)烷基胺基、R8-乙氧基、R9-甲胺基或R9_甲 氧基且R9是胺基羰基、（二M1-4C)烷基胺基羰基、（3_5C) 雜芳基或（6C)芳基。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之四氫喹啉衍生物，其中 R8是（二）（1-4C)烷基胺基、（4-5C)雜環烷基且R9是胺基羰 基、（二）（1-4C)烷基胺基羰基、（3_5C)雜芳基或（6C)芳基 Φ 〇 1 3 · —種供調節FSH (促卵泡激素）受體功能之醫藥 組成物，其包含根據申請專利範圍第1-12項任一項之四氫 喹啉衍生物及藥學上合適的輔劑。 14.根據申請專利範圍第1-12項任一項之四氫喹啉衍 生物，其係供在醫療中使用。 I5·根據申請專利範圍第1-12項任一項之四氫喹啉衍 生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其係用於製造藥 -3- 1306855 ^ (4) 劑供生育控制。
TW092135447A 2002-12-20 2003-12-15 Tetrahydroquinoline derivatives TWI306855B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02102866 2002-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200418800A TW200418800A (en) 2004-10-01
TWI306855B true TWI306855B (en) 2009-03-01

Family

ID=39311811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092135447A TWI306855B (en) 2002-12-20 2003-12-15 Tetrahydroquinoline derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7858794B2 (zh)
EP (1) EP1578726B1 (zh)
JP (1) JP4545001B2 (zh)
AR (1) AR042630A1 (zh)
AT (1) ATE423771T1 (zh)
AU (1) AU2003298363B2 (zh)
BR (1) BR0317518A (zh)
CA (1) CA2508952C (zh)
CL (1) CL2003002685A1 (zh)
ES (1) ES2321830T3 (zh)
NZ (1) NZ540578A (zh)
PE (1) PE20040928A1 (zh)
PL (1) PL377318A1 (zh)
RS (1) RS51293B (zh)
RU (1) RU2328488C2 (zh)
TW (1) TWI306855B (zh)
UA (1) UA81442C2 (zh)
WO (1) WO2004056780A2 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261099C (zh) * 2001-07-02 2006-06-28 阿克佐诺贝尔公司 四氢喹啉衍生物
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
MX2007014085A (es) 2005-05-12 2008-02-07 Wyeth Corp Pirrolobenzodiazepinas y derivados de carboxamida heterociclica como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo.
US7678787B2 (en) 2005-06-09 2010-03-16 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
AU2006319916A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivative
EP1956016A1 (en) * 2006-12-15 2008-08-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008071455A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
GB0705656D0 (en) * 2007-03-23 2007-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds E1
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
US8071587B2 (en) * 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TW201116531A (en) * 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
US11185569B2 (en) * 2016-05-04 2021-11-30 University Of Cincinnati ActRIIB:Fc to treat infertility in females

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) * 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
ATE86484T1 (de) 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
EP1043315A1 (en) * 1994-12-22 2000-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
PT1102763E (pt) * 1998-08-07 2005-01-31 Applied Research Systems Mimeticos fsh para o tratamento da infertilidade
US6200963B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
CN1261099C (zh) * 2001-07-02 2006-06-28 阿克佐诺贝尔公司 四氢喹啉衍生物
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TW592127U (en) * 2003-05-19 2004-06-11 Tatung Co Network-type physiology monitoring device

Also Published As

Publication number Publication date
CL2003002685A1 (es) 2005-04-08
US7858794B2 (en) 2010-12-28
NZ540578A (en) 2006-12-22
CA2508952A1 (en) 2004-07-08
ATE423771T1 (de) 2009-03-15
TW200418800A (en) 2004-10-01
AR042630A1 (es) 2005-06-29
RU2328488C2 (ru) 2008-07-10
WO2004056780A3 (en) 2004-08-05
PE20040928A1 (es) 2004-12-25
EP1578726B1 (en) 2009-02-25
PL377318A1 (pl) 2006-01-23
JP4545001B2 (ja) 2010-09-15
BR0317518A (pt) 2005-11-16
RU2005122946A (ru) 2005-12-20
WO2004056780A2 (en) 2004-07-08
RS20050457A (en) 2007-08-03
ES2321830T3 (es) 2009-06-12
JP2006512347A (ja) 2006-04-13
RS51293B (sr) 2010-12-31
US20060142334A1 (en) 2006-06-29
CA2508952C (en) 2011-09-13
EP1578726A2 (en) 2005-09-28
UA81442C2 (en) 2008-01-10
AU2003298363B2 (en) 2009-09-24
AU2003298363A1 (en) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI306855B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
CZ20042A3 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
US9174940B2 (en) TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
ZA200504775B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
KR20050084341A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체
HRP20050577A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees