TWI297010B

TWI297010B - Substituted 2-amino-3-nicotin amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: TWI297010B
Application number: TW091100295A
Authority: TW
Inventors: Adams Jeffrey; Bemis Jean; Chen Guoqing; Dipietro Lucian; Dominguez Celia; Elbaum Daniel; Huang Qi; L Kim Joseph; Ouyang Xiaohu; F Patel Vinod; M Smith Leon; Tasker Andrew; Xi Ning; Xu Shimin; Chenguang Yuan Chester; Croghan Michael; Germain Julie; Kim Tae-Seong
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2008-05-21
Also published as: AR038767A1

Description

1297010 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域本發明有關醫藥劑之領域，尤其有關用以處置癌症及血管生成-相關障礙之化合物、組合物、用途及方法。發明背景蛋白質激酶代表在廣泛種類細胞過程之調節作用中扮演重要角色而維持整個細胞功能之控制之大族群蛋白質。部分列示之此“激酶包含&1)1、八丁1^、13〇^131、31]<:、8]±、8(1<:、〇 kit、c-met、c-src、CDK1、CDIC2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、 EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、 Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、 PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes 及 Zap70。抑制此激酶已變成重要治療標的。某些疾病已知與失調之血管生成有關，例如眼内新血管生成如視網膜病（包含糖尿病視網膜病）、年齡相關之斑點退化、牛皮癬、血管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化、發炎性疾病如類風濕性或風濕性發炎疾病，尤其是關節炎（包含風濕性關節炎）或其他慢性發炎疾病如慢性氣喘、動脈或移植後動脈硬化、子宮内膜組織異位生成及贅瘤疾病，例如所謂之實心腫瘤及液態腫瘤（如白血病）。在網路調節血管系統之生長及分化及其成分之中心，在胚胎發展及正常生長兩者期間及在大量病理異常及疾病中，原因為已知稱為“血管内皮生長因子”（VEGF ;原稱為 -8 - 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

ir

1297010 A7 B7 五、發明説明（2 ) “血管滲透因子”，VPF)之血管生成因子以及其細胞受體 (參見G. Breier等人，細胞生物趨勢，6，454 -6 ( 1996))。 VEGF為與“血小板衍生之生長因子”（PDGF)有關之二聚二硫醚鍵結之46-kDa糖蛋白；其藉正常細胞株及腫瘤細胞株產生；為内皮細胞特異之促細胞分裂素；於體内測試系統 (如兔子角膜）中顯示血管生成活性；對内皮細胞及單細胞具趨化學性1且於内皮細胞内誘發胞漿素原活化劑，其在毛細血管生成期間涉及細胞外基質之蛋白水解降解。數種 VEGF等形為已知，其顯示相當之生物活性但不同處為可分泌該等形之細胞種類以及其肝素結合能力。此外，尚有 VEFG家族之其他成員，如“胎盤生長因子”（PLGF)及VEGF-C 〇 VEGF受體（VEGFR)為穿膜受體酪胺酸激酶。其特徵為具有七個似免疫球蛋白之區域之細胞外區域及細胞内酪胺酸激酶區域。各種VEGF受體為已知如VEGFR-1(亦稱為flt-1)、 VEGFR-2(亦稱為 KDR)及 VEGFR-3。：大量人類腫瘤尤其是神經膠瘤及癌瘤表現高程度之VEGF 及其受體。此引起一種假設，亦即藉腫瘤細胞釋出之VEGF 刺激毛細血管生長及腫瘤内皮以旁分泌方式且經由改善之補充血液而增殖、加速腫瘤生長。增加之VEGF表現可解釋患神經膠瘤病患之腦水腫之發生。VEGF於體内作為腫瘤血管生成因子之角色之直接證據顯示於其中抑制VEGF表現或 VEGF活性之研究中。此可藉抗-VEGF抗體，以可抑制訊號傳達之區域·陰性之VBGFR-2突變體及以反意-VEGF RNA技術 -9 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝訂

k- 1297010 A7 B7

五、發明説明（3 ) 達成。所有方法導致神經交流細胞株或其他腫瘤細胞株於活體内因抑制腫瘤血管生成結果之生長減少。血管生成被認為為生長超出直徑約1 - 2毫米之腫瘤之矣邑對必要條件，高達此極限，可藉擴散對腫瘤細胞補充氧及營養素β因此無關其來源及其肇因，每一腫瘤與其達到某種大小後生長之血管形成有關。

裝

線三種主要基置在血管生成抑制劑抗腫瘤活性中扮演重要角色：1)血管（尤其毛細血管）生長成脈管休眠腫瘤之抑制作用，結果為並無由於細胞凋亡與增殖間達平衡引起之淨細胞腫瘤；2)避免腫瘤細胞因血液不自腫瘤流進及流出而遷移；及3 )抑制内皮細胞增殖，因此避免旁分泌生長-刺激效果藉使血管正常排列之内皮細胞而作用在周圍組織。參見 R. Connell及 J· Beebe, Exp· Opin. Ther. Patents，11，77-114 (2001” VEGF’ s獨特性為其為已知造成血管過度滲透及形成水腫之唯一血管生成生長因子。確實，與許多其他生長因子表現及支配有關之血管過度滲透及水腫似乎經由VEGF產生而調節。發炎性細胞素刺激VEGF產生。缺氧導致VEGF於數種組織中顯著向上調節，因此發生梗塞、阻塞、絕血、貧血或循環受損’典型上刺激VEGF/ VPF-調節之反應。血管過度滲透、伴隨之水腫、改變之經内皮交換及巨分子外滲作用 (經常伴隨有血球游出）可導致過量之基質沉積、迷管基質增殖、纖維變性等。因此，ygGj：•調節之過度滲透可明顯地 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公愛） 1297010 A7 B7

五、發明説明（4 造成具有該等病原特徵之障礙。因此，血管生成之調節劑已變成重要之治療標的。

Schipper之 USP 3, 226, 394 ( 1965 年 1 2 月 2 8 曰頒布）描述鄰·胺基苯甲醯胺作為CNS抑制劑。日本專利jp 2000256358描述，比唑衍生物其可阻斷鈣釋出-活化之鹤通道。E P申請安 9475000 ( 1999年1 0月6日公告）描述作為pgE2拮抗劑之化合物。PCT公令號WO 96/41795 ( 1996年12月27日公告）描述笨甲醯胺作為血管加壓素拮抗劑。WO 01/ 29009描述胺基？比咬作為KDR抑制劑。W〇01/ 30745描述鄰-胺基苯甲酸作為cgmp 磷醯二酯酶抑制劑、WO 00/ 02851( 2000年1月2 0日公告）描述芳基磺醯基胺芳基醯胺作為鳥糞核甞酸酯環酶活化劑。w〇 98/ 45268描述煙鹼醯胺衍生物作為PDE4抑制劑。w〇98/ 24771 描述苯甲酿胺作為血管加壓素拮抗劑。 USP 5, 532, 358 ( 1996年7月2日頒布）描作為HIV抑制劑之中間物之2-(環丙胺基）-Ν-(2-甲氧基-4-甲基比啶基）-3· 吡啶羧醯胺之製備。三啩-取代之胺經描述具有凝募作用（L Amer. Chem. Soc·，115，905-16( 1993))。經取代咪唑啉經測試其抗抑鬱活性見於Ind. J. Het· Chem·，2，129-32( 1999) aN-( 4- 吡啶基）-鄰-胺基苯甲醯胺描述於化學摘要97: 1〇9837( 1981)。 PCT公告號WO 99/32477( 1999年7月1日公告）插述鄰_胺基苯甲醯胺作為抗凝集劑iUSP 6, 140, 351描迷鄭·胺基苯f酿胺作為抗凝集劑。PCT公告號W〇99/62885(丨999年i 2月9日公告）描述1 -(4-胺基苯基）吡唑作為消炎劑。pCT公告號w〇 00/39111(2000年7月6日公告）描述醯胺作為因子^^己抑制劑。 -11 - 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（ PCT公告號WO 00/39111( 2000年7月6日公告）描述雜芳族醯胺作為因子X a抑制劑。PCT公告號W〇00/ 27819 (2000年5月1 8 曰公告）描述鄰-胺基苯T酸醯胺作為VEGF抑制劑。PCT公告號W〇00/ 27820( 2000年5月1 8日公告）描述N -芳基鄰-胺基苯甲酸醯胺作為VEGF抑制劑^ 7 -氯喹啉基胺於FR2168227中描述為消炎劑。WO 01/55114(2001年8月2日公告）描述煙鹼醯胺可用以處置癌症。WO 01/ 55115(2001年8月2日公告）描述煙鹼醯胺用於處置細胞凋亡。然而，本發明之化合物並未描述作為血管生成之抑制劑如用以處置癌症。發明說明可用以處置癌症及血管生成之一類化合物以式I界定：

裝

訂

線其中A1及A2各獨立為C、CH或N; 其中A環係選自： a)5 -或6 -員部分飽和之雜壤基’ 較好而二氫批喃基、二氫嚷吩基、二氫17夫喃基、氧代二氫咬喃、7比哈淋基、二氫57塞峻基、二氫4峻基、二氫 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297010

AT B7 五、發明説明（6 ) 異4 σ坐基、二氫異1^号σ坐基、咪嗤林基及吨峻4基， b)5-或6-員雜芳基，較好為 I) 5 -員雜芳基，係選自嘍吩基、呋喃基、吡咯基、嘍唑基、哼唑基、咪唑基、吡唑基、異哼唑基、三唑基及異0塞吐基，甚至更佳為5 -員雜芳基，係選自

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（7 ) A)

11)較好為6 -員雜芳基，係選自p比淀基、说呼基、癌淀基、，答呼基及三？井基，甚至更好為6 -員雜芳基，係選自 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（8

更特別是

c) 9 -、10-或1 1 -員稠合部分飽和雜環基，較好為四氫0奎淋基， d) 9-或10-員稠合雜芳基，較好為 i)稠合9 -員雜芳基，係選自苯并噻吩基、苯并噻唑基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并吟唑基、苯并呋喃基、啕唑基及異啕哚基，及 i i)稠合1 0 -員雜芳基，係選自4啉基、異嚎啉基、葚淀基、σ奎4 σ林基及π奎嗤淋基， e) 芳基，及 f) 4 -、5 -或6 -員環烯基，較好為5 -員環婦基，更好環戊二晞基或環戊婦基；

其中X係：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（9 ) 較好X係選自

，人/ 更好X為 j Η ；其中Ζ為氧或硫；其中R係選自： a) 經取代或未取代之4-6員雜環基，較好為包括一或多個氮原子之經取代或未取代5-6員雜芳基，更好為吨σ坐基、三峻基、p比違基、喊症基及塔呼基，甚至更妤為4 - ρ比咬基、3 - ρ比淀基、2 - ρ比咬基、三吐基、4 -ρ密違基及4 -冬^井基，最佳為4 〃比淀基， b) 經取代芳基，較好為經取代苯基，更好為視情況經取代之（雜環基-取代之苯基），及 c )經取代或未取代之9 - 1 4 -員雙環或三環雜環基，較好為經取代或未取代之9 · 1 0員雙環或1 3 - 1 4員三環雜環基， _^_-16-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

線 1297010 A7 B7 ____ 五、發明説明（10 ) 更佳為經取代或未取代之9 - 1 0員稠合雜環基’ 甚至更佳為4丨峻基、4嗓基、異4丨嗓基、/查林基、異喹啉基、苯并三唑基、苯并[1，3 ]二氧雜環戊虎基、2，3 -二氫苯并呋喃基、2 -氧代-1，2 -二氫喹淋 -7 -基、：¾:啶基及峻唑淋基，甚至更佳為5 -啕唑基、6 -吲唑基、4 -喹啉基、5 - - 51奎琳基、6 - 4淋基、啕嗓基、異吲嗓基、苯并二唑基、苯并[1，3]二氧雜環戊烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、2 -氧代-1，2 -二氫4啉-7 -基、喹今〃林基、4 -異喹啉基、5 -異喹啉基、莕啶基及6 -異峻啉基，特佳為6 - 吐基；其中取代基R係經一或多個獨立選自鹵素、-〇R3、-sw、 -S02R3、-C02R3、-C〇NR3R3、-COR3、-NR3R3、-S02NRJRJ、 -NR3C( 0) OR3、-NR3C( 0) R3、環烷基、視情況經取代之4 -6員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、烷胺基燒氧基烷氧基、氰基、烷胺基烷氧基、經R2取代之低碳炫基 '經R2取代之低碳缔基及經R2取代之低碳炔基之取代基取代；較好為函素、-OR3、-SR3、-S02R3、-C〇2R3、-C〇NR3RJ、 -cor3、-nr3r3、-so2nr3r3、-nr3c(〇)〇r3、-祖圯(〇)RJ、 C3.6環烷基、視情況經取代之4 -6員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、CM-烷胺基烷氧基-Cm-烷氧基、氰基、CM-烷胺基烷氧基、經r2取代之C「r燒 _ ______- 17 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（11 ) 基、經R2取代之C2.r缔基、及經R2取代之C2_3-炔基；更好為鹵素、羥基、CM-烷基、Cp-烷氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cu-奴氧基、胺基、Cn淀胺基、胺基磺醯基、-NR3C(〇）〇R3、-NR3C(〇）R3、C3_6-環烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、Q.r烷胺基-Cwr烷氧基-Cw-烷氧基、氰基、 Ci.2-纟元胺基-Cu-坑氧基、Cn坑胺基坑基、Ci-2-坑月基-C2.3-決基、燒基、Ci.2-胺基燒基、Ci.2-鹵虎基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-C2.r烯基及視情況經取代之4 - 6員雜環基-C2.3-炔基，甚至更好為氯、氟、溴、羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、二甲胺基、二乙胺基、1-甲基哌啶基甲氧基、胺基磺醯基、環己基、二甲胺基丙炔基、二甲胺基乙氧基、3-(4 -嗎啉基）丙-1 -炔基、二甲胺基乙氧基乙氧基、視情況取代之哌啶基、嗎啉基、視情況經取代之哌畊基、視情況取代之苯基、甲基、乙基、为基、氰基、羥基T基、胺基甲基、硝基及三氟甲基；其中R1係選自： a)經取代或未取代6 - 1 〇員芳基，較好為苯基、莕基、茚滿基、茚基及四氫莕基、更好為苯基、四氫莕基及莕基， b )經取代或未取代4 - 6員雜環基，較好5 - 6員雜芳基，更好為異巧唆基、n比峻基、4嗤基、塞二吐基、邊 ____-18- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公董）裝訂

1297010 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 吩基、批啶基、嘧啶基、名畊基、咪唑基、4 σ坐某、呋喃基及吡咯基， c) 經取代或未取代9 - 1 4員雙環或三環雜環基，較好為9 - 1 0員雙環或1 3 - 1 4員三環雜環基，

裝更好為吲唑基、啕哚基、異吲哚基、2,3-二氫-1Η_ 吲哚基、莕啶基、2，1，3 -苯并噻二唑基、異，奎休基ί奎淋基、2 -氧代-1，2 -二氫4淋-7 -基、1 -氧代-1，2,3,4 -四氫-異基、2,3,4,4a，9,9a -六氣 -1H-3 -氮雜芴基、5,6,7 -三氫-1，2,4 -三唾并 [3，4 - a ]異4：淋基、苯并魂吩基 '四氫4淋基、笨并17夫喃基、苯并二氧雜環戊燒基、苯并咪®i基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環己烷基及，奎吐淋基， d) 環烷基，

線較好C3.6-環烷基，更好為環己基，及 - e) 環締基，其中取代基R1經一或多個獨立選自滷素、氧代基、 -OR3、-SR3、-C〇2R3、-C〇NR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(Cr C4 伸燒基 R14)、-S〇2R3、-S02NR3R3、-NR3C(〇)OR3、 -NR3C( 0) R3、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之苯基、鹵素磺酷基、氰基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷氧基燒氧基、梢基、經R2取代之低碳烷基、經R2取代之低碳烯基及經本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公爱） 1297010 A7 B7 五發明説明（13 ) R 2取代之低碳炔基之取代基取代，較妤經鹵素、、氧代基、-、 -CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(CrC4伸烷基 R3)、-(CrC4 伸烷基）NR3R3、-S02NR3R3、-NR3C( 0) OR3、-NR3C(〇)R3、 CrC6-烷胺基-CrC6-燒氧基、CrC6-烷胺基4-(：6奴氧基-CrCV烷氧基、鹵磺醯基、視情況經取代之4 -6員雜環

Re Rf 基羰基烷基、CM-烷氧基羰基胺基-CN6-烷基、、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情沉經取代之4-6 員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-Cw伸烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrQ-伸烷基、4 - 6員雜環基-CrC6-伸烯基、CM-烷基、氰基、 CM-羥基烷基、硝基及CM-鹵烷基之取代基取代’ 更好經鹵素、CM-烷基、視情況經取代之環燒基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrCr伸燒基、Cy鹵烷氧基、視情沉經取代之苯氧基r、視情況經取代之4 - 6員雜環基-C「C4-伸烷基、視情兄經取代之 4 - 6員雜環基-CrC4-伸婦基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 - 6員雜環基胺基、視情況經取代之4·6員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環基-Cm-虎基談基、画燒基、CM-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Q.r烷基磺醯基、鹵磺醯基、Cl·4-烷基羰基、 -20- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

線 !297〇ι〇 Α7 Β7 14 發明説明（

Cw烷胺基-(：μ3-烷基、Cwr烷胺基-C^r烷氧基、Cur烷胺基-Cy烷氧基-Cc烷氧基、CM-烷氧基羰基、CM-烷

Rc

'RL 氧基羰基胺基-CM烷基、CM#i基烷基、及C 1.4*·燒氧基之取代基取代^及甚至更好鍾溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、.Boc-胺基乙基、#呈基、胺基續S盡基、4-甲基峰畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1-(4-嗎啉基）-2,2 -二甲基丙基、峰淀基乙基、峰淀基甲基、旅症基丙基、吨嘻淀基丙基、说哈淀基丙婦基、57比哈淀基丁烯基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌啩基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2-甲基-呋喃-5-基、曱基哌哜基、甲基哌啶基、1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎啉基、4 -三氟甲基-1-哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基'第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、丨，1-二（三氟甲基）-1-羥基甲基、1，1-二（三氟甲基卜1-(哌啶基乙氧基）甲基、1，1 -二（三氟甲基）-1，（甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（15 基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自Η、鹵素、-OR3、氧代基、 -SRJ、-C〇2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3、〇) OR3、-NR3C(〇）R3、環烷基、視情況經取代之苯基烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、低碳羥烷基、低碳羧烷基、硝基、低碳烯基、低碳块基、CM-烷氧基-CM-烷氧基及烷氧基烷氧基烷氧基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低碳鹵烷基之取代基，較好為 Η、鹵素、-OR3、氧代基、-SR3、-C02R3、-CONR3R3、 -C〇R3、-NR3R3、-S〇2NR3R3、-NR3C( 0) OR3、-NR3C( 〇) R3、 c3.6-環烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情沉經取代之苯基、Cw烷基、氰基、CM-羥烷基、羧燒基、硝基、CU3-烷氧基烷氧基、Cm-烷氧基-Cur燒氧基 -(^3-烷氧基、C2.3-缔基、C2_r炔基及Cm-鹵燒基之取代基，較好為Η、卣素、羥基、Cur烷氧基、ci-2- _燒氧基、胺基、Q.r烷胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-胺基、胺基磺醯基、C3.6-環烷基、視情沉經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之苯基、虎基、氣基、 Q.r羥烷基、Cur羧烷基、綃基、Cy缔基、決基及

装訂

線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 __ B7 五、發明説明（16 )

Ci-r 鹵烷基之取代基，及甚至更好為Η、氯、氟、溴、輕基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氧代基、胺基、二甲胺基、胺基石買基、幾基〒基、3哀丙基、視情;兄經取代之苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、經基甲基 '确基、丙烯基、丙炔基及三氟甲基及未取代或經取代之雜芳基其選自4吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中R3係選自Η、低碳烷基、苯基、3-6員雜環基、C3-C6-環燒基、苯基燒基、3-6員雜環基燒基、C3.6-環燒基燒基及低碳ΐ烷基，較好為Η、烷基、苯基、苯基烷基、4 - 6員雜環基、4 - 6員雜環基-CM-燒基、CrC6-環燒基及Cu-鹵燒基，更好為Η、甲基、苯基、環丙基、環己基、爷基、嗎啉基甲基、4-甲基哌畊基甲基、吖丁啶基_、吖丁啶基甲基、4 -甲基哌啶基甲基、4 -嗎啉基甲基、4 -嗎淋基乙基、1 - ( 4 -嗎淋基）-2，2 -二甲基丙基、1-旅症基乙基、1 -Κ基丙基、1 -说哈淀基丙基及三氟甲基；其中R4獨立選自化學鍵、C2.4-伸烷基、C2.4-伸晞基及C2.4-伸炔基，其中CH2基之一可經氧原子或-NH-基取代’其中R4 視情況經羥基取代，較好為化學鍵或R4a ; 其中R4a係選自C2-4伸烷基，其中CH2基之一可經氧原子或 -23- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） !297〇i〇

五、發明説明（17 ) -NH-基取代，其中R4a視情況經羥基取代；

較好為乙基、丁基、及 H。；其中R。係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基，較好為Η、甲基或乙基，更好-為Η ; 其中R°a係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基，較好為Η、甲基或乙基，更好為Η ; 其中R7係選自Η、CN6-烷基、視情沉經取代之苯基-Cw烷基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-烷基、Cw燒氧基-CM-统基及CM-燒氧基<ι·4-燒氧基-CM-燒基，較好為H、CN3-烷基、視情況經取代之苯基-CNr烷基、4-6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基_CT.3-烷基、 CNr烷氧基-Cl-r烷基及Cl-r烷氧基-Q.3-烷氧基-Cur烷基；其中Re係選自Η、甲基及視情況經取代之苯基；及其中1^及1^獨立選自H&CN2鹵烷基，較好-cf3 ; 其中R14係選自Η、苯基、4-6員雜環基及C3.6環烷基；但條件為當X為-C(〇)NH-且當R1為4 - [ 3，5 -雙（三氟甲基 1H-吡唑-丨-基]苯基當R5為甲基及當R為4-甲基哌啶基時’ A不為？比咬基；又條件為當X為-C(〇)NH-及當R5為Η、當R2為6 -甲基及當反本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（18 為吲唑基時A不為吡啶基；又條件為當X為-C( 0) NH-及當R 1為苯基、4 -溴苯基、2 -甲基苯基、4 -甲氧基苯基，當R5為Η及當R為4 -p比淀基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為苯基、當R5為Η及當R 為2 -氧代苯并吡喃_ 4 -基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為苯基、4 -氯苯基、3-硝基苯基、4 -甲氧基苯基，當R5為η及當R為4 -咪唑啉基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(〇)NH-及當R5為Η及當R5為經取代苄基及當R為經取代三畊基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為苯基或2-氯苯基，當 R5為Η及當R為4-喹唑啉基時，A不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為苯基，當R5為Η及當R 為兴ρ奎琳_ 1 -基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為2-氯苯基或4-氯苯基，當R5為Η及當R為3-氯異喹啉-1-基時，A不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為1-乙基哌啶-3-基或1-乙基哌啶-4-基，當R5為Η及當R為8-三氟甲基喹啉-4-基時，Α不為苯基；又條件為當X為-(：(0)ΝΗ-及當R1為1-乙基哌啶-3-基，當 R為Η及當R為8 -氣峻淋-4-基時，Α不為苯基；又條件為當X為-C(0)NH-及當R1為鹵素取代之苯基、^ 丁基17展咬-4-基、1-乙基峰淀-3-基或1-乙基喊淀-4-基， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) I297〇i〇 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) 當R5為Η及當R為7-氯喹啉-4-基時，A不為苯基；及又條件為R不為未取代之2 -嘧吩基、未取代之2 -吡啶基或經取代之3-吡啶基。本發明又有關式11之化合物：

II 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 〇 -員稠合含氮雜芳基，較好為啕哚基、異啕哚基、啕唑基、4啉基、異喹啉基、奈咬基及峻π号淋基’ 更好為6-吲唑基，其中R經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Cw烷基、燒基、Ci.6·燒氧基、胺基-C2-4-块基、Ci.6-貌胺基-烷氧基、Ci.6-烷胺基-CV6-烷氧基-烷氧基、視情況經取代之雜環基-C2·4-块基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟 '胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R1係選自未取代或經取代之芳基， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 較好為苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基及萘基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好為異呤唑基、吡唑基、4唑基、喳二唑基、σ塞吩基、ρ比咬基、續淀基及，答17井基，及 9-10員雙環及13-14員三環雜環基，較妤為2 -氧代-1，2 -二氫喹啉-7 -基、1 -氧代-1，2，3，4 -四氫異π奎π林基、異峻淋基、ρ奎淋基、< 嗦基、異嗓基、2，3 -二氫-1 Η - 4丨嗓基、茶咬基、π奎嗤淋基、2,3,4,4a，9,9a -六氫-1Η-3'氮雜芴基、5,6,7 -三氫-1，2，4 -三吐并[3，4 - a ]異π奎淋基、四氫c奎琳基、4丨峻基、2，1，3 -苯并嘍二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并 4吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并咪唑基、苯并哼唑基及苯并噻唑基；其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、cm-烷基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情沉經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CVCp伸烷基、C^-鹵燒氧基、視情沉經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrCr伸烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-crc^伸婦基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情沉經取代之4 · 6員雜環基氧基、視情況經取代之4 - ό員雜環基-Cl·4-烷氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 - 6 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐）

裝訂線 27 - 1297010 A7 B7 五、發明説明（21 ) 情況經取代之4-6員雜環基-CM-烷基羰基、Cur鹵烷基、胺基燒基、硝基、胺基、ϋ基、氰基、胺基橫酿基、（：μ2-烷基磺醯基、画磺醯基、CM-烷基羰基、Cy烷胺基-Ci_3-燒基、Ci.3"*燒胺基-Ci.3-坑氧基、C1.3-坑胺基-Ci.3-坑氧基-Ci_3-烧*氧基、C1.4-坑氧基談基、氧基藏基胺基-CM-烷基、CM-羥基烷基、

、及CM-烷氧基之取代基取代，及更好經溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4-甲基哌啩基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、T基哌 _基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1 - (4 -嗎啉基）-2，2 -二甲基丙基、 ♦症基乙基、峰咬基甲基、旅咬基丙基、吹嘻咬基丙基、57比洛淀基丙婦基、ρ比嘻咬基丁婦基、氟橫醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌畊基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-呋喃-5 -基、甲基哌畊基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2,3,6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎琳基、4 -三氟甲基-1 -喊啶基、經基丁基、甲基、乙基'丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1,1-二（三氟甲基）-1-羥基甲基、1，1_二（三氟甲基）-1-(哌啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基卜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（22 ) 1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2 -胺基乙基、1-(N -異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、T氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、，—— 鹵素、羥基、胺基、 CU6-烷基、

Cw-i烷基、 cU6-烷氧基、 cU2-烷胺基、胺基績酿基、 c3.6-環烷基、 : 氰基、

Cw羥基烷基、硝基、 C2.3-缔基、 C2.3-決基、 (:μ6-鹵烷氧基、· Cπ羧烷基、 5 - 6貝雜5哀基-C 1.6-坑胺基、 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇x 297公釐）

装訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（23 ) 未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、羥基甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧〗基、三氟甲氧基、瘦甲基、嗎琳基乙胺基、丙炔：基、—未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自4吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中R4係選自化學键、烷基

及較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中1^及。獨立選自Η及Cw鹵烷基，較好-CF3 ;及其中R7係選自Η、Cwr烷基、視情沉經取代之苯·基<10-烷基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基烷基、CNr烷氧基-CN2-烷基及CU3-烷氧基燒氧基-ci-r烷基。· '· 本發明又有關式III之化合物：本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010

五、發明説明（24 )

III 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 0 -員稠合含氮雜芳基，較好為吲哚基、異吲哚基、啕唑基、喹啉基、異喳"林基、萘啶基及喹噚啉基，更好為5 - 4丨唑基及6 -吲唑基，甚至更佳為6-啕唑基，其中R經一或多個選自自素、胺基、羥基、烷基、 Ciw S :)¾ 基、Ci_6-坑氧基、Ci.6-院胺基-C2-4-決基、Ci-6-^元胺基-Ck-燒氧基、燒胺基-Ci.6-燒氧基淀氧基、視情況經取代之雜環基-C2_4-块基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙決基、1-甲基喊淀基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R係選自未取代或經取代之芳基，車父好為苯基、四氫茶基、辟滿基、節基及萘基， -— -31 - 本紙張尺度糾中國國家標準(CNsTHi：格(210X 297)Ji3 ---— 1297010 A7 B7 五、發明説明（25 ) 環虎基， .較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好為異σ号σ生基、i?比峻基、tr塞σ坐基、邊二σ坐基、墓吩基、说淀基、續淀基及^答Ρ井基，及 9- 1 0員雙環及1 3 -1 4員三環雜環基，較妤〃·為"2 -氧代-1，2 -二氫喹啉-7 -基、1 -氧代-1，2，3，4 -四氫異峻淋基、異4:淋基、51奎琳基、吲哚基、異啕哚基、2，3 -二氫-1 Η -吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2,3,4,4a，9,9a -六氫-1Η-3 -氮雜芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫喹啉基、啕唑基、2，1，3 -苯并噻二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊燒基、苯并咪嗤基、苯并σ号唑基及苯并噻唑基；其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、CM-貌基、視情況經取代之C3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrC4-伸烷基、Cur鹵烷氧基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-C1-C4-伸虎基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrCr伸晞基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6貝雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-烷氧基、视情況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 - 6 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羧基、視 ______二 32 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）裝訂

線 1297010 A7 B7

及Ci.4-燒氧基五、發明説明（26 情況經取代之4 - 6員雜環基-CM-燒基談基、Cu-鹵燒基、 Cm-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Q.2-燒基磺醯基、鹵續酿基、CM-燒基羰基、Cu-燒胺基-Ci-3*"燒基、Cl·;-坑胺基-Ci_3-虎氧基、Ci.3·纟元基-Cu-•j：充氧基-C1.3-坑氧基、Cm-坑氧基談基、C1.4-坑氧基談基胺基-CM-烷基、Q.4-羥基烷基之取代基取代’及較好經溴、氯、氟、破、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、經基、胺基續81基、4 -甲基♦啡基磺醯基、環己基、苯基、苯基曱基、嗎啉基甲基、甲基成呼基甲基、甲基派畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基17瓜淀基甲基、嗎淋基乙基、1 - (4 -嗎17林基）-2，2 -二甲基丙基、成啶基乙基、瓜啶基甲基、旅啶基丙基、叶匕哈咬基丙基、17比洛淀基丙諦基、17比哈咬基:丁晞基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌呼基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2-甲基-呋喃-5-基、甲基哌畊基、甲基哌啶基、 •1 - f基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎淋基、 4 -三氟甲基-1 -哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基 '五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，卜二 (三氟甲基）-1 -羥基甲基、1，1 -二（三氟甲基）-1-(哌 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝

線 1297010 A7 Β7 五、發明説明（27 ) 啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙胺基) 乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、 4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、羥基、胺基、烷基、 C 1.6*"鹵坑基、

Ci.6-燒氧基、

Ci.2*·纟充纟女基、胺基磺醯基、 c3_6-環烷基、氰基、

Cw經基燒基、硝基、 C2.3-你基、 C2.3-块基、 -鹵烷氧基、 CU6-羧烷基、 ^紙張尺度適用中國國冢標準(CNS) A4規格(210x297公爱) "~ 1297010 A7

B7 五、發明説明（Μ ) t 5，6員雜環基-Cl 6-烷胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4-6員雜環基；較好為Η、氯、氟、漠、胺基、幾基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、羥基曱基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中R4係選自化學鍵、Cm-燒基

及 HO 較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中Re及Rf獨立選自h&Ci2•鹵烷基，較妤·CF3，•及其中R7係選自Η、Cu-烷基、視情況經取代之苯基_(^3-烷基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 _ 6員雜環基-cNr烷基、C!·3·烷氧基-Cw烷基及C!_r烷氧基烷氧基烷基。本發明又有關式IV之化合物： ___：------35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1297010

五、發明説明（29 )

IV 其中A3係選自CR2及N ; 其中A4係選自CR2及N ;但條件為a3及A4之一不為CR2 ; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 〇 -員稠合含氮雜芳基，較好為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異4 4 基、莕啶基及4噚啉基，更好為5 -吲唑基及6 -吲唑基，甚至更佳為6 - σ坐基，其中R經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、C^-烷基、 CW鹵烷基、烷氧基、Cw烷胺基炔基、Cu-炫胺基-Cw烷氧基、cN6-烷胺基-Cw烷氧基-C!.6-烷氧基、視情況經取代之雜環基-C2_4-炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氣甲基、二甲胺基丙炔基、丨-甲基哌啶基甲氧基、二f胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之 __-36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1297010 五、發明説明（3〇 ) 芳基，較好為苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基及莕基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好為異4唑基、吡咬基、嘍唑基、嘍二唑基、屢吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒畊基，及 9-10員雙環及13-14員三環雜環基，較好為2 -氧代-1,2 -二氣p奎淋-7-基、1-氧代· 1，2，3，4 _四氫異p奎淋基、異u奎淋基、峻P林基、p弓丨木基、兴·σ弓丨嗓基、2,3 -二鼠丨17朵基、茶淀基、喹唑啉基、2,3,4,4&，9,9&-六氫-111-3-氮 •雜芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹 17林基、四氫峻琳基、a引峻基、2，1，3 -苯并π塞二峻基、苯并二氧雜環己烷基、苯并，塞吩基、苯并吱喃基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并咪唑基、苯并嘮唑基及苯并嘍唑基；其中取代基R1經一或多個獨立選自鹵素、Cm_烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrCV伸烷基、Cir_烷氧基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-CVCV伸燒基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrCr伸晞基、视情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之仁6員雜環義氧基、視情況經取代之4_6員雜環基-CM-烷氧基、视情裝

線 -37- 1297010 A7 _B7___ 五、發明説明（3丨) 況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 - 6 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-奴基幾基、Cu鹵坑基、胺基虎基、硝基、胺基、經基、氰基、胺基續隨基、Cn虎基續醒基、έ績醒基、Ck坑基級基、燒胺基-Ci.3-炫*基、〇1.3_奴胺基-Ci-r坑氧基、Ci.3-奴胺基-Cu-坑氧基，C1.3-坑氧基、C1.4-燒氧基致基、Cy坑氧基叙基胺基-CM-烷基、CM-羥基烷基、/Xq/r7及CM-烷氧基之取代基取代，及較好經溴、氯、氟、碘 '硝基 '胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、經基、胺基績S盘基、4-甲基娘井基橫醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌啩基甲基 '甲基哌呼基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1 - (4 -嗎啉基）-2，2 -二甲基丙基、喊淀基乙基、喊淀基甲基、峰咬基丙基、17比洛淀基丙基、吡咯啶基丙晞基、吡咯啶基丁烯基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基f7基羰基、f基哌畊基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-呋喃-5 -基、甲基哌啩基、甲基哌啶基、1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基 '嗎啉基、4 -三氟甲基-1 -哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲 __ -33-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7B7五、發明説明（32 ) 胺基丙基、1,1-二（三氟甲基）-1-羥基甲基、1，1-二（三氟甲基）-1 -(哌啶基乙氧基）甲基、1，1 -二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙胺基）乙基、2 - (N -異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基-_、·甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基：Η、鹵素、羥基、胺基、 Cw烷基、 c^-ii燒基、坑氧基、 C 1.2*"坑胺基、二胺基績酿基、 C3.6-環烷基、氰基、 cur羥基烷基、硝基、 C2.3-缔基、 C2.3-決基、 C U6-鹵烷氧基、 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

五、發明説明（33

Cl.6-敌烧*基、 5 - 6員雜環基-Cy烷胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溪、胺基、幾基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基 '氰基、輕i甲基、硝基、丙埽基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自魂吩基、吱喃基、p比淀基、咪吐基及说唾基；其中R4係選自化學鍵、CM-烷基

及 HO 較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中立選自Η及Cu21烷基，較好-CF3 ;及其中R7係選自Η、CN3-烷基、視情況經取代之苯基-Cw烷基、4-6員雜環基、視情況經取代之扣6員雜環基-Cy烷基、cur烷氧基-Cir烷基及Cir烷氧基-Cl.r烷氧基r烷基。本發明又有關式V之化合物： ____ 一 -40- 本紙張尺度適财國國家標準(C]^7T規格(2lQ χ 297；^)— 1297010 A7 B7 五、發明説明（34

其中A係選自s、〇及; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 0 -員稠合含氮雜芳基，較好為㈣哚基、異啕哚基、㈣唑基、喹啉基、異喹淋基、莕啶基及喹嘮啉基，更好為5 -吲唑基及6 -吲唑基，甚至更佳為6 - ^丨σ坐基，其中R經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Cm-烷基、 Cw自燒基、Cn6_烷氧基、Cl，6-烷胺基-c2_4-炔基、匕6-淀胺基烷氧基' CN6-烷胺基-(^6-烷氧基-Cw烷氧基、視情沉經取代之雜環基-C24-炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氣、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1 -甲基哌啶基曱氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之芳基， _______ -41 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 _ B7 _ 1' — _ ——--------- - ---------- —— ______ ______ . — 五、發明説明（35 ) 較好為苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基及茶基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好為異哼唑基 '吡唑基、4唑基、α塞二唑基、違吩基、吨ρ定基、喊淀基及。答57井基，及 9 -1 〇員，嗖環及1 3 -1 4員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫ρ奎淋-7-基、；[-氧代_ 1，2，3，4 -四氫異。奎林基、異π奎4基、？奎琳基、吲口朵基、異吲嗓基、2，3 -二氫-1 Η -啕51朵基、答α定基、喹唑啉基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1Η-3 -氮雜芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫峻林基、啕σ坐基、2，1，3 -苯并，塞二也基、苯并二氧雜環己烷基、苯并4吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并咪唑基、苯并哼唑基及苯并4唑基；二其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、C^4-燒基、視情況經取代之C3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情沉經取代之苯基-CrCr伸烷基、Cur鹵烷氧基 '視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-crc^伸$完基、視情沉經取代之4-6員雜環基-CrCr伸晞基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-坑氧基、視十3 ‘況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 - 6 ；____-42 ____—-— 本泜張尺度適用中國i0^(CNS) A4規格（210X 297公釐) 1297010 A7 _ B7 五、發明説明（36" 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視情況經取代之4 - 6員雜環基_cU4-烷基羰基、鹵烷基、 CM-胺基燒基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Cm-烷基磺醯基、鹵磺醯基、cM-烷基羰基、cN3-烷胺基-Cur燒基、C“3-烷胺基-q.r烷氧基、Cur烷胺基-Ce 燒氧基烷氧基、CM-烷氧基羰基、CM-烷氧基羰基胺基-CM-烷基、Cw羥基烷基、r^><^Ir7、及cM-烷氧基之取代基取代，及較妤經溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boo胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4-甲基哌畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1-(4-嗎啉基）-2,2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、叶匕p各症基丙基、ρ比洛淀基丙婦基、7比洛咬基1丁婦基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌啩基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-呋喃-5 -基、甲基哌畊基、甲基哌啶基、 1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎啉基、 4 -三氟甲基-1-派淀基、經基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基' 1，1-二 (三氟甲基）-1-羥基甲基、1,1-二（三氟甲基）-1-(哌 ____________ - 43 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（37 ) 啶基乙氧基）甲基、1,1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1 -胺基乙基、2 -胺基乙基、1 - (N -異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、 4 -氯苯氧基、苯氧基、> 甲基哌啶-4 -基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、護基、胺基、

Cw烷基、烷基、

Ci.6-坑氧基、

Cu-烧*胺基' 胺基續SS基、 - C3.6-環烷基、氰基、羥基烷基、硝基、 C2.r婦基、

Cw-決基、

Ci_6-鹵炊氧基、複院基、 ____-44 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（38 ) 5-6員雜環基-Cm烷胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氣、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基續醯基、環丙基、氰基、經基甲基、硝基、丙缔基、三氟甲基、$氧基、乙氧i、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自。塞吩基、吱喃基、p比淀基、咪峻基及说吐基；其中R4係選自化學鍵、CM-烷基

較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中立選自H及C1.r鹵烷基，較好-CF3 ; - 其中R6為Η或CNr烷基，較好為Η或甲基；及其中R7係選自Η、（：Ν3-烷基、視情況經取代之苯基-Ci-r烷基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基烷基、Cle3-烷氧基-Cw烷基及CNr烷氧基-Ci.r虎氧基境基。本發明又有關式VI之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 AT B7 五、發明説明（39

Η Έ1

VI 其中A5係逢自s、〇及NR6 ; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 〇 -員稠合含氮雜方基，。弓|唑基、喹啉基、異咬淋較好為吲哚基、異哚基、基、奈咬基及p奎^亏^林基’ 更好為5 _吲唆基及6 - ^丨嗅基甚至更佳為6-吲唑基，胺基、羥基、Cw虎基' 其中R經一或多個選自鹵素

Ci-6-鹵貌基、Ck-燒氧基、Cw貌胺基<2·4-決基、胺基-Cw烷氧基、Ci-6-烷胺基-Cl·6·烷氧基-CW烷氧基、視情況經取代之雜環基-块基及視情況經取代之雅環基烷氧基之取代基取代’ 較好經氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、卜甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之芳基，較好為苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基及莕基， -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 ___ B7 五、發明説明（4〇 ) 壤坑基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，罕父好為異^吐基、说σ坐基、7塞σ坐基、3塞二σ坐基、p塞吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒啩基，及 9 - 1 〇員雙環及i 3 - 1 4員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫喹啉-7 -基、1 -氧代-1，2，3，4 -四氫異峻啉基、異喹啉基、喹啉基、吲哚基、異啕哚基、2，3 -二氫-1 Η - 4丨哚基、莕啶基、喹唑啉基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1Η-3-氮雜芴基、5，6，7 -三氫-1，2，4 -三唑并[3，4 - a ]異喹啉基、四氫喳啉基、啕唑基.、2，1，3 -苯并噻二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并咪唑基、苯并嘮唑基及苯并噻唑基；其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、CM-烷基、視情況經取代之C3.6-環烷基、視情沉經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrC4-神烷基、CNr _烷氧基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrCr伸烷基 '視情況經取代之4 - 6員雜環基-C2-Cr伸烯基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6貝雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-烷氧基、視情沉經取代之4 · 6員雜環基績δΐ基、視情沉經取代之4 - 6 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 297公爱) 1297010 A7 B7 五、發明説明（41 情況經取代之4 - 6員雜環基虎基談基、Cur画炫*基、 C14-胺基虎基、硝基、胺基、無基、氣基、胺基―酿基、Cu-炫》基績酿基、鹵績醒基、匚1·4-院基裂基、Ci-r坑胺基烷基、ci-r烷胺基-ci-r烷氧基、Cl_r烷胺基_Cl-3-燒氧基-C1-3-烷氧基、cm-淀氧基羰基、Cl·4-燒氧基幾·基胺 - Re 基-CM-烷基、CM-羥基烷基、/X^/R7及CM-燒氧基之取代基取代，及較好經溴、氯、氟、破、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、經基、胺基確醯基、4-甲基17瓜啡基續醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎57林基甲基、甲基0^畊基甲基、甲基旅畊基丙基、嗎淋基丙基、甲基旅淀基甲基、嗎淋基乙基、1-(4 -嗎淋基）-2,2 -二甲基丙基、17瓜淀基乙基、喊淀基甲基、σ辰淀基丙基、叶匕洛症基丙基、17比哈症基丙婦基、17比嘻淀基丁婦基' 氟磺醯基、f基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌啩基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-呋喃-5 -基、甲基哌畊基、甲基哌啶基、 1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎啉基、 4 -三氟甲基-1-哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1,1-二 (三氟甲基）-1 -羥基甲基、1，1-二（三氟甲基）_ 1 _(哌啶基乙氧基）甲基、l，i-二（三氟甲基）-丨-(甲氧基乙 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) _ 1297010 A7 B7 五、發明説明（42 ) 氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基★、二甲胺基乙氧基、 4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η ^ 鹵素、羥基、胺基、

Cw烷基、 CN6-鹵烷基、纪氧基、

Cn燒胺基、胺基續S區基、匸3.6-壤抗基、 - 氰基、 CU2-羥基烷基、石肖基、 C2.3-缔基、 C2.3*·決基、 cN6-函烷氧基、

Ci.6-羧烷基、 5 - 6貝雜壞基坑胺基、 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝玎

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（43 ) 未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4-6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、.氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、#垔基甲基、硝基、丙晞基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、幾甲基、嗎4基乙胺基、丙決基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自嚷吩基、吱喃基、峨咬基、咪< 基及说吐基；其中R4係選自化學鍵、CM-烷基

其中RlRf獨立選自Η及Cur鹵烷基，較好_CF3 ;: 其中R6為Η或Cur烷基，較好為Η或甲基；及其中R7係選自Η、Cur烷基、視情沉經取代之苯基-Ci-3-烷基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-c^-烷基、Cy烷氧基-Cur烷基及Q.r烷氧基-Ci·3·燒氧基_CNr烷基。本發明又有關式Vila及Vllb之化合物： -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公愛)"""""^ 1297010 AT B7 五、發明説明（44 )

r4一·R1 及 R2

R4·- Vllb 其中A5係選自S、〇及服6 ; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 0 -員稠合含氮雜芳基，裝較好為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、茶沒基及+ 11号17林基’ 更好為5 -啕唑基及6 - 4唑基’ 甚至更佳為6 -啕唑基’ 線其中R經一或多個選自函素、胺基 '經基、Cw燒基、 Cw鹵烷基、Q.6-烷氧基、烷胺基-C2-4-決基、Cw烷胺基-Cw烷氧基、Ci.6-虎胺基-CW燒氧基-Cl.6-统氧基、視情況經取代之雜環基乂2^块基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代’ 較好經氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、b甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之芳基， 51 - 衣紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五發明说明（45 較好為苯基、四氫莕基、茚滿基、茚基及莕基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6貝雖環基，較好為異4唆基、P比峻基、4 57坐基、0塞二嗅基、α塞吩

基、吨淀基、喊咬基及σ答呼基，及 9 - 1 〇員雙環及1 3 - 1 4員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫4啉-7 -基、1 -氧代- 裝

1，2，3，4 -四氫異4：淋基、異p奎淋基、57奎17林基、啕嗓基、異啕哚基、2,3-二氫-1Η-吲哚基、莕啶基、 g奎σ坐淋基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1Η-3 -氮雜苟基、5,6,7 -三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喳琳基、四氫喹啉基、啕唑基、2，1，3 -苯并噻二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并咪唑基、苯并哼吨基及苯并噻唑基； : 其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、Cl_〆虎基、視情況經取代之C3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情沉經取代之苯基-C「C4-伸燒基、Ci-2"·鹵虎氧签、視情’/兄經取代之苯氧基、視情況經取代之4 -6員雜環基-Crcir伸烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-crcr伸缔基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雖環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基义1·4-坑氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4 — 6 -52- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（46 ) 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環基-CM-烷基羰基、Cur鹵烷基、 CM-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Cur烷基磺醯基、鹵磺醯基、CM-烷盖羰基、CU3-烷胺基4.3-虎基、Ch-坑胺基-Cyfe氧基、胺基-Cy 燒氧基-Q.3-淀氧基、燒氧基談基、CM-燒氧基碳基胺

基烷基、Cm-超基虎基、。、及Ck：)：完氧基之取代基取代，及較好經溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boo胺基乙基、經基、胺基續醯基、4-甲基峰_ 基續睡基、球·己基、私基、表基甲基、嗎琳基甲基、甲基σ辰57井基甲基、甲基旅_基丙基、嗎淋基丙基、甲基旅淀基甲基、嗎淋基乙基、1 - (4 -嗎琳基）_ 2，2 -二甲基丙基、派淀基乙基、成淀基甲基、旅淀基丙基、吹ρ各淀基丙基、峨洛淀基丙晞基、ρ比鸣· α定基：Γ缔基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌畊基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-吱喃-5 -基、甲基峰11井基、甲基喊淀基、 1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫ρ比淀基）、咪峻基、嗎林基、 4 -三氟甲基-1 -哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1,1-二 (三氟甲基）-1 -羥基甲基、1，卜二（三氟甲基）-1 -(哌本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（47 ) 啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1 -羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1 -胺基乙基、2-胺基乙基、1 - (N -異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、 4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 !基、胺基、

Cu6-烷基、

Ci.6- ώ 基、

Ci.6-、坑氧基、 C 1.2-烧*胺基、胺基續SS基、 C3_6-環烷基、氣基、 cur羥基烷基、硝基、 C2.3-缔基、 C2.3-決基、 cu6-鹵烷氧基、 cu6-羧烷基、 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明 5-6員雜環基-Cw烷胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基，較好為Η、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺酿基、環丙基、氰基、羥基甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基；乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自嘍吩基、呋喃基、说咬基、味峻基及吨也基；其中R4係選自化學鍵、烷基

其中立選自Η及Ci.r鹵烷基，較妤-CF3 ; 其中R6為Η或Cur烷基，較好為η或甲基；及其中R7係選自Η、Cy烷基、視情沉經取代之苯基基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cl-r：l：/〇基、Cy烷氧基-Cw烷基及c10-烷氧基坑氧基^ 基。本發明又有關式Villa及Vlllb之化合物：

-55- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1297010 rt2

A7 B7 五、發明説明（49 )

其中A5係選自S、〇及NR6 ; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 0 ·員稠合含氮雜芳基，較好為4丨嗓基、異4丨g朵基、4丨峻基、σ奎淋基、異11奎17林基、莕啶基及4：崎淋基，更好為5 -丨峻基及6 - 4丨σ全基，甚至更佳為6 -啕唑基，其中R經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Cm-烷基、 Cw鹵烷基、Cu6-烷氧基、CN6-烷胺基-C24-炔基、Cw燒胺基垸》氧基、胺基燒乳基<1.6-淀氧基、視情況經取代之雜環基-c2.4-炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二f胺基丙炔基、1 -甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之芳基，較好為苯基、四氫苳基、茚滿基、茚基及莕基， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

訂

線 1297010 A7 B7 五發明説明（5〇環烷基，較好為環己基， 4-6員雜環基，較好為異哼唑基、吡唑基、噻唑基、4二唑基、喳吩基、定基、癌咬基及塔啡基，及 9 -1 〇員雙環及丨3 -1 4員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫峻淋-7 -基、1 -氧代-1，2，3，4 -四氫-異4:淋基、異4 σ林基、1奎琳基、吲哚基、異啕哚基、2，3 -二氫-1 Η -啕哚基、萘啶基、喹唑啉基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1Η-3 -氮雜芴基、5,6,7 -三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫4啉基、巧唑基、2，1，3 -苯并嘧二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并4吩基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基、笨并咪唑基、苯并"号峻基及苯并 p塞峻基；其中取代基R1經一或多個獨立選自鹵素、Cm-烷基 '視情況經取代之C3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-C「C4-伸烷基、CNr鹵院氧基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基伸烷基、視情況經取代之4 - ό員雜環基-crC4-伸婦基、視情況經取代之4-0員雜環基、視情沉經取代之4-6員雜環基氧基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基磺醯基、視情沉經取代之4 一6 員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基羰基、視本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公愛） -57- 1297010 A7 B7 五、發明説明（5ι ) 情況經取代之4 - 6員雜環基-CM-烷基羰基、C^-鹵烷基、 CM-胺基境基、硝基、胺基、#i基、氰基、胺基績酉基基、Ci_r烷基磺醯基、g磺醯基、Cl4_烷基羰基、（^3-烷胺基-Ci.r：!：疋基、（^.3-虎胺基-Ci.3-虎氧基、Cu-垸胺基-Ci.3-烷氧基-cur烷氧基、cM-烷氧基羰基、CM-烷氧基羰基胺 RSx/Rf 基-CMI基、cM-羥基烷基、、及CM-烷氧基之取代基取代，及較好經溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、B〇c-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4-甲基哌啩基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌啩基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基曱基、嗎啉基乙基、1 - (4 -嗎啉基）-2，2 -二甲基丙基、派淀基乙基、喊淀基甲基、σ辰淀基丙基、 Ρ比洛咬基丙基、Ρ比洛淀基丙晞基、说啥違基丁缔基、氟磺醯基、f基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌呼基羰基乙基、甲氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2-甲基-吃痛-5-基、甲基派17井基、甲基峰咬基、 1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫0比淀基）、咪σ坐基、嗎淋基、 4 -三氟甲基-1 -哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基' 異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1-二 (三氟甲基）-1 -羥基甲基、1，1 -二（三氟甲基）-1 -(哌症基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙 _-58-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（52 ) 氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1 -胺基乙基、2-胺基乙基、1 - (N-異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、 4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、: 鹵素、羥基、胺基、

Cw统基、 CN6-鹵烷基、 q.6-烷氧基、 c^-燒胺基、胺基續S蠢基、 C3.6-環烷基、二氰基、

Cw-羥基烷基、硝基、 C2.3-缔基、 C2.3-決基、 C 1.6-鹵燒氧基、 cU6-羧烷基、 5 - 6貝雜移·基-Cu-坑胺基、 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

装

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（53 未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溴、胺基、經基、甲其办、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、 ^ %丙基、氰基、羥基甲基、硝基、丙婦基、三氣甲基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎 ^ 基丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或&取代雜芳基其係選自σ塞吩基、吱喃基、ρ比症基、咪-坐基及说峻基；其中R4係選自化學鍵、CM_烷基

及較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中立選自Η及Cur鹵烷基，較好-CF3 ;: 其中R6為Η或Cur烷基，較好為Η或甲基；及其中R7係選自Η、CN3-烷基、視情況經取代之苯基基、4 -6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基心·厂坑基、CUr烷氧基-Ck-烷基及Cw烷氧基-Cy院氧基-Cl.r炫* 基。本發明又有關式IX之化合物： 1297010 五、發明説明（54 〇 R2、

XX 其中A:係選i S、〇及NH6 ; 其中R係選自未取代或經取代9，或1(3_員稠合含氮雜芳基， σ引唑基、4淋基、異峻4 較好為啕哚基、異4哚基、基、莕啶基及喹噚啉基，更好為5 -啕唑基及6 -吲唑基甚至更佳為6 -吲吃基，胺基、經基、Cw淀基、其中R經一或多個選自鹵素

Cw自烷基、Cw-烷氧基、Ci6_烷胺基&不炔基、Ck-烷胺基-Cw烷氧基、烷胺基_Ci.6-烷氧基七…烷氧基、視情況經取代之雜壤基-Ck決基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氯、氟、胺基、幾基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代；其中R 1係選自未取代或經取代之芳基， 61 各紙張尺度通用中國國家擦草(CNS) M規格⑽X 297么爱） 1297010 A7 --——_ B7 五、發明説明（17—) ~ — — 較好為苯基、四氫萘基、茚滿基、茚基及萘基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好為異噚唑基、吡唑基、嘧唑基、嘍二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒哜基，及 9-10員雙環及13_14員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫喹啉· 7 -基、1 -氧代-1，2，3，4 -四氫異tr奎《τ林基、異π奎淋基、p奎α林基、％丨哚基、異啕哚基、2，3 -二氫-1 Η -啕哚基、萘咬基、喹唑啉基、2,3,4,4&，9,9&-六氫-1^3-氮雜芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-&]異。奎淋基、四氫0奎琳基、叫|咬基、2，1，3 -苯并0塞二唉基、苯并二氧雜環己烷基、苯并嘧吩基、笨并咬 17南基、苯并二氧雜環戊:t充基、苯并α禾嗤基、苯并呤唑基及苯并噻唑基； : 其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、Ciw燒基、視情沉經取代之C3_6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrC4-伸烷基、G-r鹵坑氧基、視情沉經取代之苯氧基、視情沉經取代之4 - 6員雜裱基-CrC4-伸烷基、視情況經取代之4-6員雜環基A々伸缔基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之員雜環基氧基、視情況經取代之4 - 6員雜垓基-Cl·4-心氧基、視情況經取代之4 - ό員雜環基磺醯基、視怕/儿、’ 取代< 4 · 本紙張尺纽财 1297010 A7 B7 五、發明説明（56 ) 6員雜環基胺基、視情況經取代之4 - 6員雜環基黢基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CM-烷基羰基、Ci，自燒基、CM-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基續醯基、Cr-燒基續醯基、鹵績酿基、完基羰基、燒胺基-Cw燒基、Cy燒胺基-CNr燒氧基、cNr燒胺基. C〖-r燒氧基-Ci·3·坑氧基、CM-燒氧基詨基、cU4-烷氧基幾 *

Re Rf 基胺基-Cm-燒基、Cm-經基坑基、、及q 4· 烷氧基之取代基取代，及較妤經溴、氯、氟、破、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、罗翌基、胺基績S盘基、4-甲基咬啡基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基17辰症基甲基、嗎林基乙基、1 - (4 -嗎琳基）-2，2 -二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、 p比洛淀基丙基、p比洛淀基丙婦基、11比洛淀基丁婦基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌哜基羰基乙基、甲氧基羰基、，3 -乙氧基羰基-2 -甲基-吱喃-5 -基、甲基峰17井基、甲基峰淀基、 1 -甲基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎淋基、 4 -三氟甲基-1 -哌啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1,1-二 (三氟甲基）-1-羥基甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(哌 _-63-______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（57 ) 啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1 -胺基乙基、2-胺基乙基、1 - (N-異丙胺基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、 4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為二或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、 #i基、胺基、

Ci.6-坑基、

Cw鹵烷基、纪氧基、 C 1.2-坑胺基、胺基續S區基、： C3.6-環烷基、氰基、

Ci.2-羥基烷基、硝基、 C2.3-晞基、块基、

Cy鹵烷氧基、

Ct.6-羧烷基、 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（58 ) 5 - 6員雜知基-C 1.6-健胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溴、胺基、輕基、甲基、乙基、丙基、氧代基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、氰基、羥基甲基、硝基、丙晞基 '三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基 '未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自4吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；其中R4係選自化學鍵、CM-烷基

較好為化學鍵、乙基、丁基及

其中Re及Rf獨立選自Η及Ci.r鹵烷基，較好-CF3 ; 其中R6為Η或CU2-燒基，較好為Η或甲基；及其中R7係選自Η、烷基、視情況經取代之苯基-Ci·3—燒基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-炫基、CU3-烷氧基烷基及CNr烷氧基-Ci-r烷氧基炫基。本發明又有關式X之化合物：本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 R10

A7 B7 五、發明説明（59 ) R12

X 其中A5係選自S、〇及NR6 ; 其中A6係選自N及CR2 ; 其中R係選自未取代或經取代9 -或1 0 -員稠合含氮雜芳基，較好為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘淀基及p奎17号。林基，更好為5 - 吐基及6 - 丨吐基，甚至更佳為6-啕唑基， : 其中R經一或多個選自鹵素、胺基、羥基、Cm-烷基、 Cy鹵烷基、Ci.6-烷氧基、Cw烷胺基-c2.4-炔基、Cw烷胺基-C^-烷氧基、（^.6-淀胺基-Ck-、坑氧基-Cw燒氧基、視情況經取代之雜環基-C2.4-炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基之取代基取代，較好經氣、氟、胺基、經基、甲基、乙基、丙基、三氧甲基、二甲胺基丙炔基、丨_甲基哌啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基取代； ____ -66 -_ 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

訂

k 129701° A7 B7 五發明説明（6〇 ) 其中R 1係選自未取代或經取代之芳基，較好為苯基、四氫莕基、莽滿基、莽基及茶基，環烷基，較好為環己基， 4 - 6員雜環基，較好爲異θ σ坐基、说唑基、違唆基、塞二σ全基、遠吩基、17比淀基、σ密淀基及塔呼基，及 9 -1 〇員雙環及1 3 -1 4員三環雜環基，較好為2 -氧代-1，2 -二氫喹啉-7 -基、1 -氧代-1，2,3,4-四氫-異喹啉基、異喹啉基、喳啉基、吲哚基、異吲哚基、2，3 -二氫-1 Η -吲哚基、萘違基、峻唾淋基、2,3,4,4a，9,9a -六氫-1Η-3-氮雜芴基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喳啉基、四氫喹啉基、啕唑基、2，1，3 -苯并嗒二唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并4吩基、苯并吱喃基、苯并二氧雜環戊燒基、苯并咪峻基、苯并崎唑基及苯并4唑基；其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、基、視情沉經取代之C3.6-環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-CrC4-伸烷基、C^r鹵坑氧基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-crC4-伸燒基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-CrCV伸烯基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6員雜環基 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝訂

線 1297010 A7 B7___ 五、發明説明（6丨）氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-境氧基、視情況經取代之4 - 6員雜環基磺酿基、視情況經取代之4 - 6 員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基、視情況經取代之4 - 6員雜環基-Cm-燒基叛基、Cur鹵燒基、胺基烷基、硝基、胺基、經基、氰基、胺基磺醯基、Cu-虎基績酿基、鹵磺酿基、Cm-坑基羰基、胺基-Cpr烷基、CU3-烷胺基燒氧基、Cw烷胺基-CNr 烷氧基-Q.r烷氧基、CM-烷氧基羰基、烷氧基羰基胺

ReV^Rf 7 基-C1.4-燒基、基虎基、、及CM-：i完氧基之取代基取代’及較好經溴、氯、氟、碘、硝基、胺基、氰基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4_甲基哌畊基磺醯基、環己基、苯基、笨基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎啉基丙基、甲基哌啶基甲基、嗎啉基乙基、1-(4-嗎啉基）-2,2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、叶匕洛淀基丙基、吹57各淀基丙缔基、17比各淀基丁婦基、氟磺醯基、甲基磺醯基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基 '甲基哌畊基羰基乙基、〒氧基羰基、3 -乙氧基羰基-2 -甲基-呋喃-5 -基 '甲基哌啼基、甲基哌啶基、卜甲基-(1，2，3，6 -四氫吡啶基）、咪唑基、嗎啉基、 4 -三氟甲基-1 -旅啶基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、三氟甲 -68 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（62 ) 基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1,1-二 (三氟甲基）-1-羥基甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(哌啶基乙氧基）f基、1,1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N -異丙胺基）乙基、2-(N -異丙基胺基）乙基、二曱胺基乙氧基、 4 -氯笨氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4 -基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自下列之取代基： Η、鹵素、羥基、胺基、

Cw烷基、

Ck·鹵烧》基、 CU6-烷氧基、 :

Ci.2-燒胺基、胺基續酿基、 C3.6-壞烧》基、氰基、 cN2-羥基烷基、硝基、 C2.3-缔基、 C2.3-決基、 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（63 烷氧基、

Ci-6-幾燒基、 5 _ 6貝雜J衣基-C 1.6-燒胺基、未取代或經取代之苯基及未取代或經取代之4 - 6員雜環基；較好為Η、氯、氟、溴、胺基、羥基、甲基、乙基、丙墓、氧代基、二曱胺基、胺基磺醯基、環丙基.、氰基、羥基甲基、硝基、丙烯基、三氟曱基、甲氧基、乙氧基、.三氟甲氧基、羧甲基、嗎啉基乙胺基、丙炔基、未取代或經取代苯基及未取代或經取代雜芳基其係選自魂吩基、吱喃基、ρ比淀基 '咪吐基及吨σ坐基；其中R4係選自化學鍵、Cm-烷基 — 及

車父好為化學鍵、乙基、丁基及

其中1^及1^獨立選自HKCr-鹵烷基，較妤-CF3; 其中R6為Η或Cur烷基，較好為η或甲基；及其中R7係選自Η、CU3-烷基' 視情況經取代之笨基燒基、4 - 6員雜環基、視情況經取代之4 - 6貝雜環基-Q.r坑基、C|_r燒氧基-Cy燒基及虎氧基-Cy規氧基燒基；及 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公楚) 1297010 A7 B7 五、發明説明其中 a) R10為

或 R11為-NHR，π為h，及”為心

b) R10為姻R

R12為 Η，及R13為 η ; 或 Η Ο d)R1G為 Η ’ Ru 為 ’ R12為-NHR，及 Rn為 Η ;或 e)R 為 Η ’ Ru為 Η ’ R12為1，及 R13為-nhr ;或 Η 〇 R4 式I中特別關心之特定化合物族群包含下列之化合物及其醫藥可接受性衍生物：： N-(4 -氯苯基）[2-(6-喹啉基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-(4-氯苯基）[2-(5-異喹啉基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N - (4 -氯苯基）[2 - ( 1 Η -吲唑-5 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； Ν-(4 -氯苯基）[2-(1Η-4卜坐-6-基胺基）（3-?比咬基）]幾酿胺； 2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-Ν - (4 -異丙基苯基）煙鹼醯胺； [2-(1Η-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-Ν-[3-(甲基乙基）笨 -71 - 本紙張尺度遑用中國國家揉苹(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297010 A7 B7 _____ 五、發明説明（65 ) 基]羧醯胺； [2 - ( 1 Η - W唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 -(甲基丙基）苯基]幾睡胺； Ν - [ 4 -(第三丁基）苯基][2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； [2 - ( 1 Η - 4唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - [ 3 -(三氟〒基）苯基]羧酸胺； Ν-[3-(第三-丁基）苯基][2-(1Η -啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(苯并三峻-6-基胺基）（3^比淀基）]-N-[4-(第三-丁基）苯基]羧醯胺； [2-(1Η-σ?丨吐-6-基胺基）（3-0比咬基）]·"Ν-(3 -苯基p比嗤-5_ 基）幾酿胺； Ν-(4 -氯-3-胺確ii基苯基）[2-(lH-7?丨吱-6-基胺基）（3 -叶匕淀基）]叛酿胺； [2-(111-417坐-6 -基胺基）（3-?比淀基）]-Ν-(4-Τ 基：2 -氧代-1，2-二氫喹啉-7-基）羧醯胺； 1[4-(甲基乙基）苯基]{2-[(4-甲基-2-氧代（7-氫喹啉基））胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-[5-(第二-丁基）兴1^号吐-3 -基][2-(lH-ff?丨也.6 -基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N - [ 5 -(第三-丁基）-1 -甲基吡唑-3 -基][2 - ( 1 Η -吲唑-6 .基胺基）（3 -吡淀基）]羧醯胺； N-[4-(第二-丁基）（1，3,嚷唆-2 -基）][2-(1Η叫丨峻-6 -基胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) --- 1297010 A7 ___B7___^^ 五、發明説明（66 ) 基）（3 -吡啶基）]複醯胺； N - [ 5 -(第三-丁基）（1，3，4 -噻二唑-2 -基）][2 - ( 1 Η - 4 唑-6 -基胺基）（3 〃比症基）]幾醯胺； [2 - ( 1 Η -吲唑· 6 -基胺基）（3 -批啶基）]-^-[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4 -九氟丁基）苯基]羧醯胺； {2-[(1-甲基（1Η-7?丨吐-6-基））胺基](3-^7 比咬基 (甲基乙基）苯基]羧醯胺； N - [ 4 -(第三-丁基）苯基]{ 2 - [( 7 -溴（1 Η -峋唑-6 -基胺基））胺基](3 -吹淀基）}幾酿胺； 2，（1Η-啕唑-6-基胺基）-Ν-[4 -苐三-丁基-3-(1，2,3,6 -四氫ρ比咬-4 -基）苯基]煙驗醯胺； [2-(1Η-4 唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν-{4-[2,2,2 -三氟 -1-羥基-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； N-[5-(第三丁基）-2 -甲氧基苯基][2-(1Η -吲唑-6-基胺基）（3 - p比淀基）]複Si胺； [2 - ( 1 Η -吲咬-6 -基胺基）（3 -外I:咬基）]-N - { 6 - [ 4 :(三氟甲基）哌啶基](3-吡啶基）}羧醯胺； [2-(111-17?丨吐-6-基胺基）（3-«1比淀基）]-1^-(1-氧代（7-2,3,4-三氫異喹啉基））羧醯胺； [2-(11>1-{^丨吐-6-基胺基）（3-11比咬基）]-1^-[4-(甲基乙氧基）苯基]羧醯胺； [2-(1Η -啕唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）卜Ν-{4-[2,2,2 -三氟 -1 -羥基-1 -(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺；心（4-{(13)-1-[(曱基乙基）胺基]乙基}苯基）[2-(1^1^引本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） -73-_ 1297010 A7 B7 五、發明説明（67 ) 唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； N - [ 4 -(第三-丁基）-3 - ( 4 -甲基哌啡基）苯基][2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； [2 - ( 1 Η - W唑-6 -基胺基）（3 -叶(：淀基）]-Ν - [ 3 - ( 4 -甲基峰畊基）苯基]羧醯胺； Ν-[4-(第三丁基）-2-(4 -甲基哌畊基）苯基][2_(1Η-吲唑-6-基胺表）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]-5-(第三-丁基）苯基}[2-(1 Η - 4卜坐-6 -基胺基）（3 -说違基）]幾酿胺； Ν-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}[2-(1Η-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N - ( 3 -羥基-4 -甲氧基苯基）[2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； Ν-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-4 -甲氧基苯基}[2-(1Η -啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-( 1H -啕唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]-N-[4 -甲:氧基-3 -(1-甲基（4-哌啶基）氧基）苯基]羧醯胺； [2 - ( 1 Η - Θ丨峻-6 -基胺基）（3 -响違基）]-N - ( 5，6，7 -三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉-2-基）羧醯胺； [2-({3-[2-(二甲胺基）乙氧基](1H-吲唑-6-基）}胺基）（3-吡啶基）]-N-[4-(第三-丁基）苯基]羧醯胺； 1^-[3,3-二^7基-1-(4-命淀基甲基）1^丨?7朵淋-6-基][2-(1^1-啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； N-[3, 3 -二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基）_2,3 -二氫- _ -74-______ 衣紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

訂

k 1297010 A7 _ B7__— 五、發明説明（68 ) 1 Η -吲哚-6 -基]-2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）煙鹼醯胺； 2-(1Η -吲吐-6-基胺基）-Ν-(4 -苯氧基苯基）煙鹼醯胺；丨吐-5-基胺基）（3-ρ比淀基）]-Ν-(4 -苯氧基苯基）羧醯胺； [2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - ( 4 -苯基苯基）羧醯胺； _ [2-(1Η-β唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]羧醯胺； [2-(1Η-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-Ν-[1-(1-甲基（4-哌啶基））吲哚琳-6 -基]幾醯胺； >1-[3,3-二甲基-1-(1-甲基（4-哌啶基））啕哚啉-6-基][2-(1 Η - 峻-6 -基胺基）（3 - ρ比症基）]致醯胺； [2-(1Η -啕唑-6 -基胺基）（3-吡啶基）]-N-[3-(1-甲基（4-哌啶基））啕嗓-5-基]羧醯胺； [2-(1Η-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-N-[4-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； : N-{3-[3-(二甲胺基）丙基]-5-(三氟甲基）苯基}[2-(1Η-啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-N-[5-(卜甲基Μ-ΐ ， 2 ， 5 ， 6 - 四氫吡啶基）） - 3 - ( 三氟甲基）苯基] 羧醯胺； [2-( 1Η -啕唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν-[4-( 1 -甲基（4-哌啶基））苯基]羧醯胺； Ν - [ 4 -(第三-丁基）-3 - ( 3 -哌啶基丙基）苯基][2 - ( 1 Η -啕唑· 6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； ____-75-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1297010 A7 ____B7 五、發明説明(69 ) Ν-[3-((1Ε)-4 -吡咯啶基丁婦基）-4-(第三-丁基）苯基][2-(1Η-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N - [ 4 -(第三丁基）-3 - ( 3 -吡咯啶基丙基）苯基][2 - ( 1 Η -吲吐-6 -基胺基）（3 -吨淀基）]幾縫胺； Ν - [ 4 -(第三丁基）-3 - ( 3 -嗎啉-4 -基丙基）苯基][2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； [2-( 1 Η -吲唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - { 3 - [3 - (4 -甲基哌畊基）-3-氧代丙基]苯基}羧醯胺； [2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）卜N - { 4 - [ 3 - ( 4 -甲基哌啡基）-3 -氧代丙基]苯基}羧醯胺； [2-(1Η-啕唑-6-基胺基）（3_吡啶基）]-Ν-{3-[3-(4 -甲基哌畊基）丙基]苯基}羧醯胺； [2-(111-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]->1-{4-[3-(4-甲基哌畊基）丙基]苯基}羧醯胺； [2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - [ 1 - (2 -嗎啉-4 -基乙基）啕哚-6 -基]羧醯胺；一 Ν - [ 4 - ( 1，1 -二甲基-3 -嗎啉-4 -基丙基）苯基][2 - ( 1 Η -吲唑 -6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； 2-(1Η -啕唑-6-基胺基）-N-(4-{2,2,2 -三氟- l- [2-(2 -甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-卜三氟甲基-乙基卜苯基卜煙鹼醯胺； [2-(1Η -…嗤-6 -基胺基）（3-p比咬基）]-N-{4-[2,2,2 -三氟 -1-(2 -哌啶基乙氧基）-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； __ -76-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱）

装訂

k 1297010 A7 ___—_ B7 ___ 五、發明説明（7〇 ) N-[4-(第三-丁基）苯基][6 -氟丨唑-6 -基胺基）（3-吡啶基）]竣醯胺； [6-氟-2-(1Η-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-N-[4-(甲基乙基）苯基]羧醯胺； [6 -氟-2 - (1 Η - 4唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 3 -(三氟甲基）苯基]羧醯胺；及 { 2 - [ (1 - ( Γ-吡啶基）吡咯啶-3 -基）胺基](3 -吡啶基）} - Ν -[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺。適應症本發明化合物可用於（但不限於）預防或處置血管生成相關疾病。本發明化合物具有激酶抑制活性.如VEGFR/ KDR抑制活性。本發明化合物可於處置中作為抗贅瘤劑。本發明化合物可用以處置贅瘤包含癌症及腫瘤遷移，包含（但不限於）癌瘤如膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺 (包含小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、頸、甲狀腺、前列腺及皮膚（包含鱗狀細胞癌瘤）之癌适；淋巴樣系之造血腫瘤（包含血癌、急性淋巴液血癌、急性淋巴胚細胞血癌、Β-細胞淋巴癌、丁-細胞淋巴癌、亨丁纟胃氏淋巴癌、非亨丁頓氏淋巴癌、髮細胞淋巴癌及布克特氏淋巴癌）；骨髓系之造血腫瘤（包含急性及慢性骨髓血癌、骨髓發育不良徵候群及前骨縫細胞血癌）；間葉源腫瘤（包4纖維肉瘤及橫纹肌肉瘤及其他肉瘤如軟組織及款骨）；中框及末梢神經系統之腫瘤（包含星細胞癌、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤）；及其他腫瘤（包含黑色瘤、生殖細 _-77-__ 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 發明説明（71 2瘤、畸胎瘤、骨肉瘤'異物瘤著色、角質瘤、甲狀腺遽泡癌及卡波西肉瘤）。較好該化合物可用於處„瘤，㈣自肺癌、及乳癌。本發明化合物亦可用以處置眼科學病況如角膜移植排斥、眼新血官生成、視網膜新金管生成包含手術或感染後 (新血官生成'糖尿病視網膜病、視網纖維増生及新血管青光眼；視網膜絕血；玻璃質出血；潰蕩性疾病如胃潰湯，病理學（但#惡性）病況如血管^ ,包含幼年性血管瘤、鼻咽血管纖維瘤及骨格血管壞死；及女性再造系统障礙如子宮内膜組織異位。本發明化合物亦可用於處置水腫、及血管過度滲透性病況。本發明化合物可用於處置增殖性疾病。該等化合物可用於處置發炎性風濕或風濕疾病’尤其是運動裝置之操作如各種發炎性風濕疾病，尤其慢性多關節炎包含風濕性關節炎、幼年性關節炎或關節病性牛皮犇；旁贊瘤徵候群或腫瘤锈發之發炎疾病、渾濁滲出、成„病如全身性紅斑性狼瘡、多肌炎、皮肌炎、全身性硬化性皮炎或(昆合性成膠質病，後感染關節炎(其中在人體受感染部份令或上並未發現存活致病有機體）、血清陰性椎關節炎如關節黏連押介椎炎，脈管炎、肉狀瘤病或關節病；或其任何組合d 炎相關障礙實例為滑膜發炎例如滑膜炎，包含任何特定升: 態之滑膜炎’尤其是囊滑膜炎及膿性滑膜炎，只要並非a 體誘發者。此滑膜發炎可為例如疾病之結果或斑疾病;： -78,

1297010 A7 -__?!___Ί 五、發明説明（72 ) 關，例如關節炎如骨關節炎、風濕性關節炎或關節炎變形。本發明又可應用於發炎之全身性處置例如關節之發炎疾病或病況或腱插入及腱鞘區域中之運動裝置。此發炎可為例如為疾病結果或與其有關或又與（發明廣義上來講）手術有關’尤其包含如插入内因病、肌筋膜徵候群及肌腱炎。本發明尤其又可應用於處置發炎例如結缔組織之發炎疾病或病況包含皮肌炎及肌炎。本化合物可作為抗下列疾病狀態之活化劑：關節炎、動脈硬化、牛皮癣'血管瘤、心肌血管形成、冠狀及腦側支、絕血肢血管形成、傷口癒合、敗血潰瘍、螺旋菌相關疾病'破骨、貓葡萄瘡發燒、皮膚發紅、新血管青光眼及視網膜病如與糖尿病視網膜病或斑退化有關者。此外，有 -些該等化合物可作為抗實心瘤、惡性腹水、造血癌及過度增殖障礙如甲狀腺肥大（尤其格列佛疾病）及囊（如卵巢基質’特徵為多囊卵巢徵候群（Stein-Leventhal徵候群））之活化劑’因為此等疾病需要血管細胞增殖供生長及/或遷移。再者，有些該等化合物可作為抗灼傷、慢性肺疾病、休克、恩肉、過敏、慢性及過敏性發炎、卵巢過度刺激徵候群、腦腫瘤相關之腦水腫、高空病、外傷或氧不足誘發之腦或肺水種、眼及斑水腫、腹水及其中血管過度滲透、參出、滲出物、蛋白質外滲或水腫.為疾病徵兆之其他疾病之活化劑。此化合物將來亦可用於處置其中蛋白質外滲造成纖維素及胞外基質沉積之障礙，促進基質增殖（如纖維變、性、硬變及腕管徵候群）。 __-79- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 __ _ B7 五、發明説明（73 ) 本發明化合物亦可用以處置潰瘍包含細菌、真菌、穆偷氏潰瘍及結腸潰瘍。本發明化合物亦可用以處置其中病毒感染中發生不期望血管形成、水腫或基質沉積之病況，如單純泡疹、帶狀泡疹、AIDS、柯波西氏肉瘤、原蟲感染及毒漿體原蟲病弓蟲症、外傷、ϋ射、休克、子宮内膜組織異位、卵巢過度刺激徵候群、全身性狼瘡、骶關節炎、滑膜炎、柯隆氏疾病、鎌狀細胞貧血、Lyme’s疾病、天泡瘡、配吉氏疾病、黏度過大徵候群、奥斯-偉伯-雷杜（〇s丨er-Webei>Rendu)疾病、慢性發炎、k性閉合肺疾病、氣喘、發炎性風濕或風濕性疾病。本發明化合物亦可用以處置眼疾病如眼及斑狀水腫、眼 -新血管疾病、鞏膜炎、放射線角膜切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網膜剥離、雷射後併發症、結膜炎 '史塔瓜特（Stargardt，s)疾病及愛勒氏（Eales)疾病，以及視網膜病及斑退化。二本發明化合物亦可用以處置心血管病況如動脈硬化、再阻塞、動脈硬化、血管閉合及頸動脈阻塞疾病。本發明化合物亦可用以處置癌症相關之適應症如實心腫瘤、肉瘤（尤其愛文氏（Ewing，s)肉瘤及骨肉瘤）、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經胚細胞瘤、造血惡性病，包含血癌及淋巴癌、腫瘤誘發之肋膜或心包外滲及惡性腹水。本發明化合物亦可用於處置糖尿病病沉如青光眼、糖尿病視網膜病及毛細管病。 ______：__-80- _ 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 129701ο A7 B7 五、發明説明（74 ) 本發明化合物亦可作為其他蛋白質激酶如p38、EGFR、 CDK-2、CDK-5、IKK、JNK3之抑制劑且因此可有效處置與其他蛋白質激酶有關之疾病。除了可用於人類處置以外，該等化合物亦可用於寵物動物、外來動物及農場動物包含哺乳類、齧齒類等之獸醫處置。更好動物包含馬、狗及貓。本文中，’本發明化合物包含其醫藥可接受性衍生物。定義 ς•處置’’一詞包含治療性處置及預防性處置（避免個體障礙發病或延遲障礙之臨床前證明階段之發病）。醫藥可接受性衍生物，，代表本發明化合物之任何鹽、酯或在投與至病患時可提供（直接或間接）本發明化合物之任- 何其他化合物或其代謝物或殘基，其特徵為具有抑制血管生成之能力。 ’台療有效” 一詞代表各藥劑可達成改善障礙嚴重性目標及藉各藥劑本身治療時之發生頻率之量，但可避兔另一種治療所引起之不利副作用。例如有效贅瘤治療劑延長病患之存’舌率，抑別贅瘤引起之快速增殖細胞生長或影響瞀瘤復發。 ^ Η 凋代表單一氫原子。該游離基可例如與氧原子键結形成羥基。當早獨或其他詞如“ _烷基，，及“烷基胺基，，中使用“烷基，， -同時’其包含具有1至約12個碳原子之直鏈或分支基。更好烷基為具,1至约6個碳原子之“低碳烷基”。該基實例包 t故張尺度適用中國國家標準見格(2ι〇χ297公釐^1 ·------- 1297010 A7 _____ B7 五、發明説明（75 ) 含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。甚至更佳為具有1至2個碳原子之低碳烷基。“伸烷基，，一詞包含橋接之二價烷基，如伸甲基及伸乙基。'經R2取代之低碳烷基，，並未包含乙縮醛基團。 “缔基’’ 一，意指含2至約12個碳原子之具有至少一個碳_ 碳雙鍵之f鏈或分支基。更佳之“缔基，，為具有2至約6個碳原子之“低碳婦基”。最佳之“烯基，，為具有2至約6個碳原子 (缔基。烯基實例包含乙婦基、丙烯基、缔丙基、丁烯基及4-T基丁烯基。“婦基，，及“低碳缔基，，包含“順式，，及“反式”定向，或為“E”及“Z”定向。 “炔基’’一詞代表具有2至約12個碳原子之直鏈或分支基。更佳之決基為具有2至約6個碳原子之“低碳块基，，。最妤為具有2至約4個碳原子之低碳炔基。該基實例包含炔丙基、丁炔基等。卣基一 5司意指鹵素如氟、氯、漠或破原子。一卣认基包含烷基碳原子之任一或多個經上述定義之鹵素取代。尤其包含單鹵烷基、二自烷基及多_烷基。就一實例而言’單齒烷基在該基内可具有碘'溴、氯或氟原子。二#及多_烷基可具有二或多個相同_原子或不同鹵基之組合。“低碳鹵烷基，，包含具有丨_6個碳原子之基'甚至更好為具有1至」個碳原子之低碳齒燒基。自燒基實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。氯〒基、二氯〒基、三氯甲基 '五氧乙基、七氟丙基、二氟氣甲基、二氯氟甲基、 ________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐) ~ ------ 1297010 A7 B7___ 五、發明説明（76 ) 二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。“全氟烷基” 意指所有氫原子經氟原子取代之烷基。實例包含三氟甲基及五氟乙基。 “羥基烷基” 一詞包含具有1至約10個碳原子且其任一個均可經一或多個#i基取代之直鏈或分支鏈基。更好之經基燒基為具有1至6個竣原子及一或多個#i基之“低碳經基、j：完基”。該基'實例包含羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基及經基己基。甚至更好為具有1至3個碳原子之低後羥基烷基。 “烷氧基”一詞直鏈或分支含氧基各具有含1至約10個碳原子之烷基。更好之烷氧基為具有1至6個碳原子之“低碳烷氧基”。此基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。甚至更好為具有1至3個碳原子之低碳烷氧基。烷氧基又可經一或多個鹵素原子取代，如氟、氯或溴，成為“鹵烷氧基”。甚至較好為具有1至3個碳原子之低碳鹵烷氧基。此基實例包含氟甲氧基、氯甲氧基〗三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。 “芳基”一詞（單獨或組合）意指含一或二環之碳環芳族系統，其中此環可依稠合方式附接在一起。“芳基”一詞包含芳族基如苯基、莕基、茚基、四氫莕基及茚滿基。更好芳基為苯基。該“芳基”可具有1至3個取代基，如低碳烷基、經基、鹵素、鹵燒基、硝基、氰基、燒氧基及低碳淀胺基。 “雜環基” 一詞包含飽和、部分飽和及不飽和之含雜原子 ___-83-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝

k 1297010 A7 B7 五、發明說明環狀基，其中雜原子可選自氮、硫及氧。其不包含含_〇一〇-、七各或-S-S-部分之環。該“雜環基，，可具有！至3個取代基如經基、_素、！|烷基、氰基 '低碳烷基、低碳芳烷基、氧代、低級烷氧基、胺基及低碳烷胺基。飽和雜環基實例包含含1至4個氮原子之飽和3至6_員雜單 ¥基[如吨兔啶基、咪唑啶基、哌啶基 '吡咯啉基、峰呼基];含1至2個氧原子及1至3個碳原子之3至6_員雜單環基 [如馬σ林基]，含1至2個硫原子及1至3個氮原子之3至6-員雜單環基[如噻唑啶基]。部分飽和雜環基實例包含二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基及二氫嘍唑基。不飽和雜環基（亦稱為“雜芳基，，）實例包含含丨至4個氮原子乏不飽和5,至6-員雜單環基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、嘧啶基、吡啩基、嗒畊基、三唑基[如三唑基、三唑基、2H-1，2,3-三唑基];含氧原子之不飽和5_至6_員雜單環基，如吡喃基、2_呋喃基、3-呋喃基等；苓硫原子 j不飽和5至6-員雜單環基，例如2•嘍吩基、塞吩基 τ ,含1至2個氧原子及}至3個氮原子之不飽和5至員雜單環基，如嘮唑基、異呤唑基…号二唑基[如坐基、1，〕，4 - 3二唑基、^，2，5 ·噚二唑基];含〗至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6 _員雜單環基，例如噻咬基”塞二嗅基[如!，2,4“塞二唾基、以〆“塞二咬基、 1，2，5 -噻二唑基]。〃亥^亦包§與^•基稠合/縮合之雜環農含1至5個氮原

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k 本纸張尺度適用t i ϋ家料(CNS) A4^(2l^i^i) -84 - 129701°

子之不飽和縮合雜環基，例如賴、異爾”綱基、苯并咪唆基、如林基、異如林基、十全基、苯并三吐基、四唑基嗒畊基[如四唑并[丨乃冲]嗒啩基];含丨至2個氧原子及1 土：>個氮原子之不飽合縮合雜環基[如苯并7号峻基苯并4 一唑基];含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基I；如苯并噻唑基、苯并g塞二唑基]。較佳雜環基包含5至10員稠合或非稠合基乂雜芳基更佳實例包含喹啉基、兴喳啉基' 咪唑基、吡啶基、噻吩基、嘍唑基、噚唑基、呋喃基及嗒啡基。其他較佳雜芳基為含丨或2 個選自硫、氮及氧之雜原子之％或卜員雜芳基，係選自噻吩基、呋喃基、吡咯畊基、啕唑基、吡唑基、噚唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異，塞唑基、吡啶基、喊淀基及说井基。 “磺醯基”一詞（可單獨或鍵聯至其他名詞，如烷基磺醯基）係分別代表二價基-S〇r。 “胺磺醯基”、“胺基磺醯基，，及“磺醯胺基，，代表經胺基取代之磺醯基，形成磺醯胺基（_so2nh2)。 “烷胺基磺醯基”包含“N-烷胺基磺醯基”，其中胺磺醯基經一或兩個烷基取代。更好烷胺基磺醯基為具有1至6個碳原子之“低碳烷胺基磺醯基”。最好為具有1至3個碳原子之低後燒胺基橫醯基。該低碳垸胺基續醯基實例包含N -甲基胺基績SS基及N -乙基胺基橫基。 “羧基”一詞（可單獨或與其他詞併用’如“羧基烷基，，）代表-C02H。 _ ____-85- 本纸張尺度通用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7__ 五、發明説明（79 ) “羰基”一詞（無論單獨或與其他詞併用，如“胺基羰基”）代表-(C=〇)-。 “胺基羰基”代表式-C( = 〇)NH2之醯胺基。 “N -烷胺基羰基”及“Ν，Ν·二烷胺基羰基”分別代表經一或二個烷基取代之胺基羰基。更好為具有上述之低碳烷基鍵結至胺基羰基之“低碳烷胺基羰基”。 “Ν -芳胺'基羰基”及“Ν -烷基-Ν-芳胺基羰基”分別代表經一個芳基或經一個燒基及一個芳基取代之胺基羰基。 “雜環基伸烷基”包含雜環取代之烷基。更好之雜環基伸烷基為具有1至6個碳原子之烷基部分及5 -或6 -員雜芳基之 “ 5 -或6 -員雜芳基伸烷基”。甚至更好為具有1至3個碳原子之烷基部分之低碳雜芳基伸烷基。實例包含吡啶基甲基及 4吩基甲基。 “芳燒基”一詞包含芳基取代之烷基。較佳之芳烷基為具有鍵聯至含1至6個碳原子之烷基之芳基之“低碳芳烷基，，。甚至更佳為鍵聯至含1至3個碳原子之烷基部分之苯基伸烷基”。該基實例包含苄基、二苯基甲基及苯基乙基。該芳烷基中之芳基可另經鹵素、烷基、烷氧基、_烷基及鹵烷氧基取代。 “烷硫基”一詞包含含1至1 0個碳原子之與二價硫原子鍵結之直鏈或分支烷基。甚至更好為含1至3個碳原子之低碳烷硫基。“烷硫基”實例為甲硫基（CH3S-)。 “鹵烷硫基”一詞包含含與二價硫原子鍵結之1至10個碳原子之鹵垸基之基。最好為具有1至3個竣原子之低碳鹵燒硫 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公憂）

1297010 A7 B7 五、發明説明（⑽ ）基。“鹵烷硫基”實例為三氟甲硫基。 “烷基胺基”包含“ N -烷基胺基”及“ N，N -二烷基胺基，，其中胺基分別經一個燒基及經兩個燒基取代。更好之燒基胺基為具有1或2個含1至6個竣原子之燒基且與氮原子鍵結之 “低碳烷基胺基”。最佳為具有1至3個碳原子之低碳烷基胺基。適當之“烷基胺基”可為單或二烷基胺基，如N -甲基胺基、N-乙墓胺基、N，N -二甲基胺基、N，N -二乙基胺基等。 “芳基胺基”一詞代表經一或二個芳基取代之胺基，如N -苯基胺基。芳基胺基可在該基之芳基環部分上再經取代。 “雜芳基胺基” 一詞代表經一或二個雜芳基取代之胺基，如N -嘧吩基芳基。“雜芳基胺基，，可在該基之雜芳基環部分上再經取代。 “芳烷基胺基” 一詞代表經一或二個芳烷基取代之胺基。更好為冬基-CpCs-fe基胺基’如N-爷基胺基。芳燒基胺基可在該基之芳基環部分上再經取代。： “ N -烷基-N -芳基胺基”及“ N -芳烷基-N -烷基胺基，，一詞分別代表經一個芳烷基及一個烷基，或經一個芳基及一個烷基取代之胺基。 “胺基烷基”一詞包含含1至約丨0個碳原子其任一個可經一或多個胺基取代之直鏈或分之烷基。更佳胺基垸基為含 1至6個碳原子及一或多個胺基之“低碳胺基烷基，，。此基實例包含胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。甚至更佳為含1至3個碳原子之低碳胺基烷基。 -87- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂 1297010 A7 B7__ 五、發明説明（81 ) “烷基胺基烷基”一詞包含經烷基胺基取代之烷基。更佳之烷基胺基烷基為具有含1至6個碳原子之烷基之“低碳烷基胺基烷基”。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷基之低後燒基胺基燒基。適當燒基胺基燒基可經單或二燒基取代，如N -甲基胺基甲基、N，N -二甲基胺基乙基、N，N -二乙基胺基甲基等。 “烷基胺>基烷氧基”一詞包含經烷基胺基取代之烷氧基。更佳之烷基胺基烷氧基為具有含1至6個碳原子之烷氧基之 4‘低碳烷基胺基烷氧基”。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷氧基之低碳烷基胺基烷氧基。適當烷基胺基烷氧基可經單或二烷基取代，如N-甲基胺基甲氧基、N，N-二甲基胺基乙氧基、N，N-二乙基胺基甲氧基等。 “坑基胺基:fe氧基坑氧基”一詞包含經：)：完基胺基燒氧基取代之烷氧基。更佳之烷基胺基烷氧基烷氧基為具有含1至6 個碳原子之烷氧基之“低碳烷基胺基烷氧基烷氧基”。甚至更佳為具有含1至3個碳原子之烷氧基之低碳烷基腠基烷氧基烷氧基。適當烷基胺基烷氧基烷氧基可經單或二烷基取代，如N -甲基胺基甲氧基乙氧基、N，N-二甲基胺基乙氧基乙氧基、N，N-二乙基胺基甲氧基甲氧基等。 “羧基烷基”包含具有含1至約1 0個碳原子其任一個可經一或多個瘦基取代之直鏈或分之燒基。更佳之複基：]：完基為具有含1至6個碳原子及一個羧基之“低碳羧基烷基”。此基實例包含羧基甲基、羧基丙基等。甚至更佳為具有含1至3 個CH2基之低碳羧基烷基。 ______-88- _ 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（82 ‘‘鹵磺醯基”包含經鹵基取代之磺醯基。此鹵磺醯基實例包含氯績酿基及氟績酿基。 “芳硫基”包含與二價繞原子鍵結之含6至1 0個碳原子之芳基。”芳硫基”實例為苯基硫基。 “芳燒基硫基”一詞包含與二價硫原子鍵結之上述芳垸基。更好為苯基-CrCr烷基硫基。“芳烷基硫基，，實例為：f 硫基。 : “芳氧基”一詞包含與氧原子鍵結之上述視情況經取代之芳基。該基實例包含苯氧基。 “芳燒氧基”一詞包含經氧原子與其他基鍵聯之含氧芳燒基。更好之芳烷氧基為具有與上述低碳烷氧基鍵聯之視情況經取代苯基之“低碳芳烷氧基”。 “雜芳氧基”包含鍵結至氧原子之上述視情況經取代之雜芳基。 “雜芳基燒氧基”一詞包含經氧原子與其他基鍵聯之含氧雜芳基烷基。更好之雜芳基烷氧基為具有與上述4碳烷氧基鍵聯之視情況經取代雜芳基之“低碳雜芳基烷氧基，，。 “環烷基”包含飽和碳環基。較佳環烷基包含crc6-環。更佳基包含環戊基、環丙基及環己基。 “環婦基”一詞包含具有一或多個碳-碳雙鍵之碳環基。包含“環晞基”及“環二婦基”化合物。較佳之環缔基包含c3-c6-環。更好之化合物包含例如環戊烯基、環戊二晞基、環己烯基及環庚二埽基。 “包括”一詞意指為開放端，包含所指成分但並不排除其 89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂線 1297010 A7

他元素。本發明化合物賦予激酶抑制活性抑制活性。本發明亦包括使用本發明化合物或其製藥上可接受之睡製造可處置急性或慢性血管形成調節症狀（包含前述）之^ 物之用途。本發明化合物亦可用於製造抗癌藥物。本發^ 化合物亦用於製造醫藥而經由抑制KDR而舒緩或防^障礙0 本發明包括一種醫樂組合物，包括治療有效量之式X 化合物及至少一種醫樂上可接受之載劑、佐藥或稀釋劑。本發明亦有關一種對個體處置血管形成相關障礙之方法，該方法包括以治療有效量之式〗化合物處置患有或易患有該障礙之個體：

-90- 1297010 A7 B7 五、發明説明（84 ) d) 9 -或10 -員稠合雜芳基’ e) 芳基，及 f) 4-、5-或6 -員環烯基’ z

其中X係 — ^ · 其中Z為氧或硫；其中R係選自： a)經取代或未取代之4 - 6員雜環基， b )經取代芳基，及 c) 經取代或未取代之9-14-員雙環或三環雜環基；其中取代基R係經一或多個獨立選自鹵素、、 •SR3、-S〇2R3、-C〇2R3、-C〇NR3R3、-COR3、-NR3R3、 -SaNR3R3、-NR3C(〇）0r3、-撒30^0)113、環坡基、視情沉經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、烷胺基烷氧基烷氧基、氰基、氣胺基烷氧基、經R2取代之低碳烷基、經R2取代之低碳烯基及經R2取代之低碳炔基之取代基取代；. 其中R1係選自： a) 經取代或未取代6 -1 〇員芳基’ b) 經取代或未取代4 -6員雜環基， c )經取代或未取代9 - 1 4員雙環或三環雜環基， d) 環淀基，及 e) 環晞基， -91, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（85 ) 其中取代基R 1經一或多個獨立選自鹵素、氧代基、 -〇R3、-SR3、-C〇2R3、-C〇NR3R3、-COR3、-NR3R3、 -NH(CrC4 伸烷基 R14) 、 -S〇2R3 、 -S02NR3R3 、 -NR3C(〇）OR3 ' -NR3C(〇）R3、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情況經取代之苯基、画素磺醯基、氰基、烷胺基烷氧基、烷胺基燒·氧基烷氧基、硝基、經R2取代之低碳烷基、經 R2取代之低碳晞基及經R2取代之低碳炔基之取代基取代；其中R2為一或多個獨立選自Η、鹵素、-OR3、氧代基、 -SR3、-C〇2R3、-COR3、-C〇NR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3、 -NR3C(〇）OR3、-NR3C(〇）R3、環烷基、視情況經取代之苯基伸烷基、視情況經取代之4 - 6員雜環基、視情沉經取代之雜芳基伸烷基' 視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、低碳羥烷基、低碳羧烷基、硝基、低碳婦基、低碳炔基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低竣i烷基之取代基；其中R3係選自Η、低碳烷基、苯基、4 - 6員雜環基、C3-C6-環烷基、苯基烷基、4 - 6員雜環基烷基、C3.6-環烷基烷基及低碳自燒基；其中R4獨立選自化學键、C2<伸烷基、C2.4-伸烯基及C2.4-伸炔基，其中CH2基之一可經氧原子或-NH-基取代，其中R4 視情況經羥基取代；其中R5係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基， __-92-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010

其中R14係選自Η、苯基、4-6員雜環基及c3-6-環烷基；及其醫藥可接受性衍生物；但R不為2-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基。組合雖然本發明化合物可以單獨活性醫藥劑投藥，但其亦可與一或多種冬發明化合物或其他藥劑組合投藥。當組合投藥時，治療藥劑可調配成可同時或在不同時間依序投藥之個別組合物，或該治療劑可以單一組合物投藥。界定本發明化合物與另一醫藥劑用途中，“共療法”（或 “組合療法”）一詞包含以可提供藥物組合之有效效果之療法依序投與各藥劑，且包含依實質上同時方式投與此等藥劑之共投藥，如以含有固定比例之此等活性藥劑之單一膠 -囊，或各藥劑之多種、個別膠囊。尤其，投與本發明化合物可配合熟習本技藝者已知之預防或治療贅瘤形成之其他療法，如配合放射性療法或抑胞劑或細胞毒化劑。 - 若以固定劑量調配，則該組合之產物使用在可接受劑量範圍之本發明化合物。式I化合物在組合調配不適當時，亦可以與已知之抗癌或細胞毒化劑依序投藥。本發明並不限制投藥順序；式I化合物可在已知抗癌或細胞毒化劑投藥前後投藥。目前，初期腫瘤之標準治療包含外科切除，接著照射或 IV投藥之化學療法。一般之化學療法包含DNA烷化劑、DNA 插入劑、CDK抑制劑或細管毒化。所用化學療法劑量恰低 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公爱) 1297010 A7 B7 五、發明説明（87 ) 於最大可忍受劑量且因此劑量限制毒性一般包含嗔心、喔吐、腹瀉、掉髮、啥中性白血球減少症等。商業用途、臨床評估及臨床前發展中有許多抗贅瘤劑，其均選擇與藥物·化學療法合併用以治療贅瘤。該抗贅瘤劑分成許多主要類型，亦即抗生素類藥劑、烷化藥劑、抗代謝物藥劑、荷爾蒙藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑及各式各樣藥劑類。_ 可與本發明化合物組合使用之第一類抗贅瘤劑包含抗代謝類/胸腺嘧啶脫氧核荅酸酯合成酶抑制劑抗贅瘤劑。適當之抗代謝抗贅瘤劑可選自（但不限於）下列·· 5-FU-纖維蛋白原、紅毛葉酸（acanthifolic acid)、胺基邊二也、普奎拿鈉 (brequinar sodium)、卡莫氟（carmofUr)、汽巴嘉基（Ciba-Geigy) CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞甞磷酸酯硬脂酸酯、阿糖胞荅共軛物、百合（Lilly)DATHF、·美利道（Merrel Dow) DDFC、地查胍寧（dezaguanine)、二去氧胞°密淀、二去氧烏荅、地多斯（didox)、吉富（Yoshitomi) DMDC、多希氟啶 (doxifluridine)、惠康（Wellcome) EHNA、默克公司 EX-015、法拉賓（fazarabine)、氟利咬（floxuridine)、氟拉賓释酸鹽 (fludarabine phosphate)、5-氟尿 σ密咬、N_( 2’ 夫喃淀基）-5-氟尿嘧啶、第一製藥FO-152、異丙基吡咯畊、百合LY-188011、百合LY-264618、甲氧苯查賓（methobenzaprim)、美崔塞特 (methotrexate)、惠康 MZPES、語普 σ密淀（norspermidine)、NCI NSC-127716 ' NCI NSC-264880 ' NCI NSC-39661 > NCI NSC-612567 ^ 華納-蘭伯特（Wamef-Lambert )PALA、泛斯達汀 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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線 1297010 A7 B7 五、發明説明（88 ) (pentostatin)、比利崔辛（piritrexim)、比卡黴素（plicamycin)、旭化學PL-AC、武田TAC-788、硫烏漂苓、替唑芙寧 (tiazoforin)、厄巴孟（Erbamont) TIF、崔沫崔特（trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白質激酶抑制劑 '泰賀（丁 aiho) UFT及尿胞·;丁（ uricytin)。可與本發明化合物併用之第二類抗贅瘤劑包含烷化類抗贅瘤劑。適當之烷化類抗贅瘤劑可選自包含（但不限於）下列：鹽野義（Shionogi) 254-S、醛磷醯胺類似物、歐托胺 (aitretamine)、納西隆（anaxirone)、柏林革默罕（Boehringer Mannheim) BBR-2207、貝托布希（bestrabucil)、佈多替坦 (budotitane)、瓦庫納（ Wakunaga) CA-102、碳順氣胺舶 (carboplatin)、卡姆汀（carmustine)、其語辛（Chinoin) -139、其# 辛-153、氯拉佈新（chlorambucil)、順氯胺鉑（cisplatin)、環嶙 Si 胺、美國氰胺CL-286558、珊伏（Sanofi) CY-233、希普列特 (cyplatate)、代古沙（Degussa) D-19-384、住友 DACHP(Myr)2、二苯基螺目丁（ diphenylspiromustine)、二齡抑胞劑、艾柏帝塔黴素（Erba distamycin)衍生物、中外（Chugai) DWA-2114R、ITI E09、艾姆斯丁（ elmustine)、艾柏諾（Erbamont) FCE-24517、依托目丁（ estramustine)磷酸鈉、福特目丁（ fotemustine)、聯美 (Unimed) G-6-M、其諾辛 GYKI-17230、亥舒分（hepsulfam)、伊氟醯胺（ifosfamide)、伊普錦（iproplatin)、羅目，;丁（ lomustine) ' 馬芙絲酿胺（mafosfamide)、米托乳醇（mitolactol)、曰本化藥 NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、崎林鉑 (oxaliplatin)、普強森（Upjohn) PCNU 、普尼目汀 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（ (prednimustine)、普特（Proter) PTT-119 、拉尼目汀 (ranimustine)、塞目汀（semustine)、史麥克林（SmithKline) SK&F-101772、養樂多本社（Yakult Honsha) SN-22、螺目汀 (spiromustine)、田邊製藥 TA-077、塔羅目 >'丁（ tauromustine)、替泳羅醯胺（temozolomide)、替薩隆（teroxirone)、四始 (tetraplatin)、三美莫（trimelamol)。可與本發明化合物併用之第三類抗贅瘤劑包含抗生素類抗贅瘤劑。適當抗生素類抗腫瘤劑可選自（但不限於）下列：泰賀4181-A、阿拉碧辛（adarubicin)、絲裂黴素 (actinomycin) D、艾丁潘酮（actinoplanone)、艾柏# ADR-456、阿羅林辛（aeroplysinin)衍生物、艾語莫托（Ajinomoto) AN-201-II、艾語莫托AN-3、曰本驗業茴香黴素、蒽環素（anthracycline)、 P可辛語黴素A( azino-mycin-A)、必舒卡賓（bisucaberin)、畢茲妥瑪亞（Bristol-Myers) BL- 6859、畢茲妥瑪亞 BMY-25067、畢茲妥瑪亞BMY-25551、畢茲妥瑪亞BMY-26605、畢茲妥瑪亞BMY-27557、畢茲妥瑪亞BMY-28438、硫酸佈利歐黴素:(bleomycin sulfate) '佈酉斯達汀（bryostatin)-l、泰賀C-1027、卡其黴素 (calichemycin)、色黴素（chromoximycin)、達欣黴素 (dactinomycin)、達語魯比辛（daunorubicin)、共和發酵（Kyowa Hakko) DC-102、共和發酵DC-79、共和發酵DC-88A、共和發酵 DC89-A1、共和發酵 DC92-B、地崔莎魯賓（ditrisarubicin) B、鹽野義DOB-41、多索魯賓（doxorubicin):多所魯賓纖維蛋白原、愛沙黴素A( elsamicin-A)、埃比魯賓（epirubicin)、厄斯達汀（erbstatin)、索魯賓（esorubicin)、艾普黴素 Al(esperamicin- -96- 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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線 1297010 A7 ___B7____ 五、發明説明（90 ) A1)、艾普黴素-Alb、艾柏諾 FCE-21954、藤澤（Fujisawa) FK-973、發崔辛（fostriecin)、藤澤FR-900482、革利多貝辛 (glidobactin)、格雷格丁（ gregatin) -A、林克黴素（grincamycin)、葉黴素（herbimycin)、衣達魯賓（idarubicin)、衣鹵咬（illudins)、卡舒黴素（kazusamycin)、卡舒立哈淀（kesarirhodins)、共和發酵 KM-5539、Μ 麟麥酒廠（Kirin Brewery) KRN-8602、共和發酵 KT-5432、共和發酵KT-5594、共和發酵KT-6149、美國氰胺LL-D49194、明治製果（Meiji Seika) ME 2303、美諾格利 (menogaril)、米托黴素（mitomycin)、米托山酮（mitoxantrone)、史麥克林M-TAG、辛納ί丁（ neoenactin)、曰本化藥NK-313、曰本化藥NKT-01、SRI國際公司NSC-357704、氧雜離胺酸、噚諾黴素（oxaunomycin)、皮羅黴素（peplomycin)、皮拉汀（pilatin)、比拉魯賓（pirarubicin)、普羅拉黴素（porothramycin)、比達黴素 (pyrindamycin) A、東菱（Tobishi) RA-I、拉帕黴素（rapamycin) ' 利σ坐辛（rhizoxin)、蘿多賓（rodorubicin)、西般語黴素 (sibanomicin)、西瓦黴素（siwenmycin)、住友 SM-58S7 :、雪印牌 SN-706、雪印牌SN-07、索蘭其辛（Sorangicin) -A、史帕舒黴素 (sparsomycin)、SS 醫藥 SS-21020、SS 醫藥 SS-7313B、SS 醫藥 SS-9816B、鐵分黴素（stefflmycin)B、泰賀4181-2、塔舒黴素 (talisomycin)、武田 TAN-868A、鐵潘辛（terpentecin)、拉？井 (thrazine)、崔可林（tricrozarin) A、普強森 U-73975、共和發酵 UCN-10028A、藤澤 WF-3405、吉富 Y-25024 及唑魯賓 (zorubicin) 0 可與本發明化合物併用之第四類抗贅瘤劑包含各類各樣 -97 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) — ' 1297010 A7 B7 五、發明説明（91 ) 抗贅瘤劑，包含細管相互作用劑、樸拓異構酶II抑制劑、樸拓異構酶I抑制劑及荷爾蒙藥劑，可選自（但不限於）下列：α -胡蘿蔔素、α -二氟甲基精胺酸、阿熙崔汀 (acitretin)、生技（Biotec) AD-S、捣林（Kyorin) AHC-52、阿托林 (alstonine)、阿莫發（amonafide)、胺分奈（amphethinile)、阿薩林 (amsacrine)、安琪斯特（Angiostat)、安琪娜黴素 (ankinomycin)、抗贅瘤劑A10、抗贅瘤劑A2、抗贅瘤劑A3、抗贅瘤劑A5、抗贅瘤劑AS2-1、漢克（Henkei) APD、阿非地可林甘胺酸SS (aphidicolin glycinate)、天冬胺酸酶、阿瓦醇 (Avarol)、巴哈林（baccharin)、巴托林（batracylin)、苯氟隆 (benfluron) ' 本崔普（benzotript)、普森-畢弗（Ipsen-Beaufour) BIM-23015、必納婦（bisantrene)、畢茲妥瑪亞BMY-40481、威斯達（Vestar)棚-10、漠發酿胺（bromofosfamide)、惠康 BW-502、惠康 BW-773、卡拉醯胺（caracemide)、卡滅峻（carmethizole)鹽酸鹽、味之素（Ajinomoto) CDAF 、氯舒吩奎酮 (chlorsulfaquinoxalone)、雀美絲（Chemex) CHX-2053、:雀吴絲 CHX-100、華納蘭伯特CI-921、華納蘭伯特CI-937、華納蘭伯特CI-941、華納蘭伯特CI-958、可蘭飛紐（clanfenur) '蘿比利諾（claviridenone)、ICN化合物 1259、ICN化合物 4711、康拖肯 (Contracan)、養樂多本社CPT-11、克利納托（crisnatol)、枯扭多（curaderm)、細胞鬆弛素B、阿糖胞奋、胞希〉丁 (cytocytin)、美茲（Merz) D-609、DABIS 馬來酸鹽、地卡貝'井 (dacarbazine)、達特利寧（datelliptinium)、代地林（didemnin) -B、代哈美脫普林酸（dihaematoporphyrin ether)、二氫蘭普酮 -98- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（92 ) (dihydrolenperone)、第納林（dinaline)、第塔黴素（distamycin)、東洋製藥（Toyo Pharmar) DM-341、東洋製藥DM-75、第一製藥 (Daiichi Seiyaku) DN-9693、艾利普賓（eiliprabin)、乙酸艾利替寧（elliptinium acetate)、積村（Tsumura) EPMTC ' 依普塞酮 (epothilones)、麥角胺、愛托塞（etoposide)、愛崔納特 (etretinate)、非雷替啶（fenretinkle)、藤澤 FR-57704、硝酸鎵、因瓦塔寧（genkwadaphnin)、中外 GLA-43、葛羅素（Glaxo) GR-63178、葛麗芙蘭（grifolan) NMFoN、十六碳基磷醯膽鹼、綠十字（Green Cross) HO-221、高三尖杉酸酯、羥基尿素、BTG ICRF-187、衣莫氟辛（ilmofosine)、異穀胺醯胺、異崔替寧 (isotretinoin)、大塚（Otsuka) Π-36、拉莫（Ramot) K-477、大塚 K-76C〇〇Na、吳羽化學（Kureha Chemical) K-AM、MECT公司 KI-8110、美國氰胺L-623、白細胞調節素（ieukoregulin)、忍冬胺 (lonidamine)、蘭貝克（Lundbeck) LU-23-112、百合LY-186641、 NCI (US) MAP、馬辛（marycin)、美利道MDL-27048、美得可 (Medco) MEDR-340、美巴酮（merbarone)、美：羅氰胺 (merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基57丫丁咬、分子遺傳 (Molecular Genetics)MGI-136、米納提賓（minactivin)、米托納發 (mitonafide)、米托奎酮（mitoquidone)、莫比達莫（mopidamol)、美托奈（motretinide)、全藥工業（zenyaku Kogyo) MST-16、N-(視黃酸基）胺基酸、日進（Nisshin)磨粉公司N-021、N-醯化脫氫丙胺酸、納發查拖（nafazatrom)、大正（Taisho) NCU-190、納可達咬（nocodazoie)衍生物、語莫山（Normosang)、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-6047S2、NCI NSC-95580、辛 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（93 ) 崔泰（octreotide)、上野（Οηο) ΟΝΟ-112、歐奎諾辛 (oquizanocine)、Akzo 〇rg-10172、潘利塔森（paclitaxel)、潘卡拉斯達汀（pancratistatin)、帕其利汀（pazelliptine)、華納蘭伯特PD-111707、華納蘭伯特PD-115934、華納蘭伯特PD-131141、皮爾法柏（Pierre Fabre) PE-1001、ICR丁肽 D、吡咯杉酮 (piroxantrone)、聚亥美普林（polyhaematoporphyrin)、聚普利酸 (polypreic acid) ' 愛發莫普林（Efamol porphyrin)、普畢滿 (probimane)、普卡 p井（procarbazine)、原穀酿胺（proglumide)、體外蛋白酶耐素（Invitron protease nexin) I、東菱RA-700、拉峻杉 (razoxane)、札慢製酒廠（Sapporo Breweries) RBS、限制素-P( restrictin-P)、雷替利汀（retelliptine)、視黃酸、隆-普朗克 (Rhone-Poulenc) RP49532、隆，普朗克 RP-56976、史麥克林 SK&F-104864、住友 SM-108、谷拉利（Kuraray) SMANCS、海製藥（SeaPharm) SP-10094、史帕醇（spatol)、螺環丙虎衍生物、螺穀馬林（spirogermanium)、聯美、SS醫藥SS-554、史崔利普咬酮（strypoldinone)、史普淀酮（Stypoldione)、山多利:（Suntory) SUN 0237、山多利SUN 2071、超氧雙歧酶、富山（Toyama) T-506、富山 T-680、塔索（taxoi)、帝人（Teijin) TEI-0303、坦尼普塞（teniposide)、撒利柏 >'丁（ thaiiblastine)、伊士曼柯達（Eastman Kodak) TJB-29、托可三缔醇（tocotrienol)、托波肯（topotecan)、托普汀（Topostin)、帝人TT-82、共和發酵UCN-01、共和發酵 UCN-1028、羽凱（ukrain)、伊士曼柯達USB-006、硫酸賓柏絲 >T (vinblastine sulfate)、賓克丁（ vincristine)、文代辛 (vindesine)、文絲醯胺（vinestramide)、文諾賓（vinorelbine)、文 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（94 ) 崔普（vintriptol)、文吐淀（vinzolidine)、威塞利得 (withanolides)、山之内（Yamanouchi) YM-534。另外，本化合物亦可與其他抗贅瘤劑共同治療，如阿塞严1 (acemannan)、阿拉比辛（aclarubicin)、阿迪硫慶 (aldesleukin)、阿圖巴（alemtuzumab)、阿替提寧（alitretinoin)、阿替胺（altretamine)、尼氟丁（ amifostine)、胺基乙驢丙酸、安必辛（amrubicin)、安沙臨（amsacrine)、安格林（anagrelide)、安拓也（anastrozole)、ANCER、安示替（ancestim)、ARGLABIN、三氧化珅、BAM 002 (Novelos)、俾羅丁（ bexarotene)、雙卡羅酿胺（bicalutamide)、婆羅利症（broxuridine)、卡巴達濱 (capecitabine)、色莫硫康（celmoleukin)、色拓理雷（cetrordix)、雷第濱（cladribine)、羅三嗎嗅（clotrimazole)、酿塔濱 (cytarabine)、歐氟非（ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、代利对 (daclizumab)、丹尼魯慶代丨易技（denileukin diftitox)、地羅林 (deslorelin)、地色燒（dexrazoxane)、代拉（dilazep)、多色塔 (docetaxel)、多所醇（docosanol)、多色卡西醇（doxercalciferol)、多西伏。定（doxifluridine)、多色必辛（doxorubicin)、漠皮、;丁 (bromocriptine)、卡目·;丁（ carmustine)、西塔濱（cytarabine)、氟雷析（fluorouracil)、HIT 迪克羅非（HIT diclofenac)、特非龍 α (interferon alfa)、道必辛（daunorubicin)、多羅必辛 (doxorubicin)、類替龍（tretinoin)、第氟辛（edelfosine)、迪克龍 (edrecolomab)、伏逆辛（eflomithine)、米特芙（emiteflir)、户己羅必辛（epirubicin)、婆汀/3 (epoetin beta)、陀婆塞磷酸鹽 (etoposide phosphate)、色美坦（exemestane)、艾克斯奈 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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k

1297010 A7 B7 五、發明説明（95 ) (exisuiind)、非朵吐（fadrozole)、非格汀（filgrastim)、納特耐 (finasteride)、芙達濱瑪酸鹽（fliularabine phosphate)、芙美坦 (formestane) ' 佛目 >'丁（ fotemustine)、硝酸鎵、加塔濱 (gemcitabine)、間特吨辛（gemtuzumab zogamicin)、基馬西 / 歐塔西 / 塔芙組合物（gimeracil/ oteracil/ tegafUr combination)、格以克平（giycopine)、葛色林（goserelin)、七皮汀（heptaplatin)、人類慢性病促性線激素、人類胎兒α蛋白、衣般朵酸（ibandronic acid)、伊達必辛（idarubicin)、（米奎模（imiquimod)、干擾素 α、天然（natural)、干擾素α -2、干擾素a -2a、干擾素α-2b、干擾素α -N1、干擾素α -η3、干擾素阿芙康-1( interferon alfacon-1)、干擾素α、天然、干擾素/3、干擾素/3 -la、干擾素/3 -lb、干擾素7、天然干擾素7 -la、干擾素r -lb、介白素1沒、衣般狐（iobenguane)、衣羅特肯（irinotecan)、索加定 (irsogladine)、聯羅肢（lanreotide)、LC 9018 (養樂多）、理伏麥 (leflimomide)、羅葛斯汀（lenograstim)、聯替硫酸鹽（lentinan sulfate)、雷託嗅（letrozole)、白細胞α干擾素、:硫普林 (leuprorelin)、凡尼索 + 芙羅西（kvamisole + fluorouracil)、里羅嗤（liarozole)、羅伯，;丁（ lobaplatin)、羅耐胺（lonidamine)、羅瓦斯達丁（ lovastatin)、美索普可（masoprocol)、美拉婆 (melarsoprol)、美托格 Si 胺（metoclopramide)、。密芙斯通 (mifepristone)、米芙辛（miitefosine)、米利模 ί丁（ mirimostim)、錯配雙股RNA、米脫棕（mitoguazone)、米脫樂醇（mitolactol)、米脫善通（mitoxantrone)、莫拉丁（ molgramostim)、耐福林 (nafareiin)、拉森 + 潘塔辛（naloxone + pentazocine)、納拓格；;丁 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 __ B7 五、發明説明（96 ) (nartograstim)、耐達汀（nedaplatin)、米羅醯胺（nilutamide)、羅克聘（noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白質、NSC 631570 歐托汰（octreotide)、歐普康（、歐特龍（osaterone)、色里汀（oxaiiplatin)、盤力特（paciitaxei)、嘧朵酸（pamidronic acid)、i己約帕格（pegaspargase)、i己于擾素 a -2b( peginterferon alfa-2b)、潘技山聚硫酸納（pentosan polysulfate sodium)、潘托斯達汀（pentostatin)、皮般尼（picibanil)、比羅必辛（pirarubicin)、兔子抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素a -2a、婆非鋼 (porfimer sodium)、雷羅分（raloxifene)、壘特塞（raltitrexed)、雷必卡酶（rasburicase)、鍊 Re 186提多酸鹽（rhenium Re 186 etidronate)、RII 雷替酿胺（Rll retinamide)、利色耐（rituximab)、羅目替（romurtide)、釤（153 Sm)雷喜多納（lexidronam)、沙漠；丁 - (sargramostim)、喜羅蘭（sizofiran)、索布垸·（ sobuzoxane)、索納米（sonermin)、氯化總-89 '束拉米（suramin)、坦索米 (tasonermin)、坦雜婦（tazarotene)、塔芙（tegafUr)、鐵木非 (temoporfin)、甜峻麥（temozolomide)、甜尼說塞（tenip0side)、四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide)、反應停（thalidomide)、缔莫非喜（thymalfasin)、促甲狀腺素α、陀波肯（topotecan)、陀米非（toremifene)、陀西莫（tositumomab)、琪 131、萃魯曼 (trastuzumab)、掩述芬（treosulfan)、頹替諾（tretinoin) ' 三羅坦 (trilostane)、三美催特（trimetrexate)、三托利寧（triptorelin)、腫瘤壞死因子α、天然（natural)、般立美（ubenimex)、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶胞物疫苗、凡魯必辛 (valrubicin)、凡波分（verteporfm)、惟語濱（vinoreibine)、 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（97 ) VIRULIZIN、喜諾汀興奮劑或諾得酸（zoledronic acid);阿巴力 (abarelix) : AE 941 (Aetema)、胺貝幕斯汀（ambamustine)、反意寡核苍酸、bcl-2 (慶大）、APC 8015 (Dendreon)、喜吐麥 (cetuxirmab)、得替濱（decitabine)、代胺基樸特亞酿胺 (dexaminogiutethimide)、二 17丫崑（diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、尼路喜（eniluracil)、塔尼嗤（etanidazole)、非替奈（fenretinide)、非加汀（filgrastim) SD01( Amgen)、芙非田 (flilvestrant)、加羅濱（galocitabine)、加色騰 17 目語跟（gastrin 17 immunogen)、HLA-B7基因治療（Vical)、粒細胞聚唑菌選殖因子、組織胺二鹽酸鹽、比兔木圖坦（ibritumomab tiuxetan)、艾羅馬特（ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、婆喜分 (iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、雷諦 ί丁（ leridistim)、林兔麥 - (lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌 MAb (曰本醫藥發展）、HER-2 及 Fc MAb (Medarex)、碘類 105AD7 MAb (CRC 技術）、破類 CEA MAb (Trilex) 、LYM-1-琪 131 MAb (Technidone)、多態上皮黏蛋白妃90 MAb (Antisoma):、馬妹特 (marimastat)、面譜加（menogaril)、米兔麥（mitumomab)、模鐵分（motexafin)、加多寧（gadolinium)、MX 6 (Galderma)、雷拉濱（ndarabine)、語拉提（nolatrexed)、P 30 蛋白、皮非索 (pegvisomant)、配美鐵（pemetrexed)、波福黴素（porflromycin)、皮諾麥特（prinomastat)、RL 0903 ( Shire)、魯必肯（rubitecan)、沙拢汀（satraplatin)、苯基乙酸鈉、帕芙酸（sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、ΤΑ 077 (Tanabe)、四硫 i目酸鹽、塞伯列，;丁（ thaliblastine)、凝血酶蛋白質、錫乙基提 -104- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（98 ) 歐普林（etiopurpurin)、提片胺（tirapazamine)、癌症疫苗 (Biomka)、黑色素瘤疫苗（紐約大學）、黑色素瘤疫苗（Sloan Kettering工業）、黑色素瘤腫瘤溶解物疫苗（紐約醫藥大學）、病毒黑色素瘤細胞溶胞物疫苗（皇家新堡醫院）或凡婆達（valspodar) 0 另外，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑共同治療，如其他激酶#制劑，包含p38抑制劑及CDK抑制劑、TNF抑制劑，金屬基質蛋白質抑制劑（MMP)、COX-2抑制劑包含塞羅可辛（celecoxib)、羅芬可辛（rofecoxib)、帕雷可辛（parecoxib) ' 瓦達可辛（valdecoxib)及依託可辛（etoricoxib)、NSAID’s、SOD 擬藥或a viS 3抑制劑。本發明包括製備式I-X化合物之方法。本發明化合物一般可具有一或多個不對稱瑗原子，且因此可依光學異構物形式以及其消旋或非消旋混合物形式存在。光學異構物可藉由習知方法解析消旋混合物而製備，例如藉由形成非立體異構物鹽、藉由光學活性酸或鹼處理。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，接著藉由結晶分離非立體異構物之混合物，接著自此等鹽釋出光學活性鹼。分離光學異構物之不同方法包含使用最適選擇之對掌層析管柱，使對映異構體之分離為最大。另一可用方法包含藉由使本發明化合物與活化態之光學純酸或光學純異氰酸酯反應，合成共價非立體異構物分子。合成之非對映異構物可藉由一般裝置分離，如層析、蒸館、結晶或昇華， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7

=水解釋出對映上纯化合物。本”之光學上純的化合同樣的可藉由使絲性起始物質製備。此等異構物可為斿離酸、游離鹼、酯或鹽形式。本發明化合物-般包含互變異體型式，其包含在式· 合物類中。亦包έ在武41-Χ類之化合物中為其醫藥可接受性鹽。“醫藥可接受性鹽’’ 一詞包含一般用於形成鹼金屬鹽及用於形成游離酸或游離驗之加成鹽之鹽。鹽之性質並沒有限制，但需為醫藥可接受即可。式μχ化合物之適當醫藥可接受加成鹽可由無機酸或自有機酸製備。該無機酸實例為鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當之有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，實例為甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸 '檸檬酸、抗壞血酸、葡醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、榖胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲續Γ酸、經基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥莕酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、2 -羥基乙烷磺酸、甲苯橫酸、石夤胺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚酸、甘油基膦酸、庚酸、己酸、2-羥基乙烷磺酸、菸鹼酸、2_莕基磺酸、旱酸、標糊酸、果酸、過硫酸、2 -苯基丙般·、σ未I ^ 酸、丙酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、肀磧I、十^ g交、硬脂酸、海蕩酸、沒-經基丁酸、水楊疲、半礼糖& 本紙張尺度適⑽^規肋10^97公β

線 106- 1297010 A7 B7 五、發明説明（_ ) 及半乳糖醛酸。式I - X化合物之適當醫藥可接受性鹼加成鹽包含金屬鹽如由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅形成之鹽，或由有機鹼包含一級、二級及三級胺之有機鹼、取代之胺包含環胺如咖啡因、精胺酸、二乙胺、N -乙基哌啶、組胺酸、葡糖胺、異丙胺、賴胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌啡 '哌啶、三乙胺、三甲胺形成之鹽。該等鹽均可依— 般方式自本發明對應化合物，藉由使適當之酸或鹼與式L X之化合物反應而製備。又，鹼性含氮之基可藉低碳烷基i化物四級化，如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯、長鏈_化物如癸基、月桂基、硬脂基氯化物、溴化物及碘化物、芳烷基鹵化物如苄基及苯乙基溴化物等。因此可得到水或& 可溶或可分散產物。可用於形成醫藥可接受性之酸加成鹽之酸實例包含如無機酸，如鹽酸、硫酸及磷酸，及有機酸如草酸、馬來駿、丁二酸及檸檬酸。其他實例包含與鹼金屬或鹼土金屬之加成鹽，如鋼、_、躬或鐵或與有機驗之鹽。該鹽之其他實例見於Beirge等人，j. Pharm· sci.，66> j (1977) 〇一般製備裎序本發明化合物可依據下列反應圖1 · 3 2之程序製備，其中取代基定義如上式I - X ’除非另有說明。 -107. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公釐)

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線 1297010

反應圖1

經取代羧醯胺3可自對應卣基類似物1藉反應圖丨所示方法製備。經取代胺基酸2自對應之氯化合物丨如藉與胺在適宜溫度如約8 0 °C反應而製備。酸2與胺較好在偶合劑如EDC 存在下偶合，形成對應之醯胺3。胺化反應可如伍曼 (Ullmann)型反應使用銅觸媒如銅[〇 ]或銅[1 ]化合淑如氧化銅[1 ]'溴化銅[1 ]或碘化銅[1 ]於適當鹼（如金屬碳酸鹽例如K2C〇3)存在下進行，而中和反應中產生之酸。此反應回顧於Houben-Weyl “有機化學方法，，，段落11/1，第32-33頁1958，於有機反應，14，19-24頁1965及J· Lindley( 1984)之四面體，40，第1433-1456頁。觸媒量一般為1至 20莫耳％。反應在惰性非質子溶劑如乙醚（例如二甲氧基乙坑或二号燒）或酿胺（例如二甲基甲酿胺或N-甲基？比17各咬酮）中，在對性氣氛中於60-180t：之溫度進行。 -108 二本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010

裝訂

線另一胺化製裎包含使用VIII族元素，其中觸媒金屬核心需為零價過渡金屬如鈮或鎳，其具有經歷氧化反應加成至芳基-氫鍵之能力。零價狀態金屬可就地自Μ [ 11 ]狀態產生。觸媒錯合物可包含螯合配位基如膦或雙膦、亞胺或砷化三氫之坑基、芳基或雜芳基。較佳之觸媒含有鈀或鎳。此觸媒實例包含氯化鈮[Π]、乙酸鈮[π]、肆（三苯膦）鈀[〇]及乙醒基丙$酸鎳[II]。該金屬觸媒一般量為〇.1至1〇莫耳0/〇範圍。該螯合配位基可為單齒（例如在三烷基膦如三丁基膦、三芳基膦如三（鄰-甲苯基）膦及三雜芳基膦如三·2^夫喃基膦之例中）或可為雙齒（例如在2,2，_雙（二苯基膦醯基卜 1，1 ’ -聯莕、1，2 -雙（二苯基膦醯基乙烷、1，i，·雙（二苯基膦醯基）芴及1-(N，N-二甲胺基）-1，-(二環己基膦醯基）聯苯之例中）。支撐之配位基可在加入反應混合物前以金屬錯合物形式錯合至金屬中心或可以個別化合物加入反應混合物中。支撐之配位基一般存在量為〇· 1至2〇莫耳％範圍。經常需要添加適當鹼至反應混合.物中如三媒基胺（例如DIEA或1，5 -一氮雜雙環[5,4,0]H 碳-5-締）、I族驗金屬規氧化物（例如第三丁氧化鉀）或碳酸鹽（例如碳酸铯）或磷酸鉀。該反應一般在惰性非質子溶劑如醚（例如二曱氧基乙坑或一 4坑）或酿胺（例如D M F或N -甲基叶(：洛咬酮）中’於惰性氣氛下在6(M80°C之溫度進行。胺化反應較好在惰性非質子較好無水溶劑或溶劑混合物中進行，例如在羧酸醯胺例如DMF或二T醯乙醯胺、環狀醚例如THF或二呤烷、或腈類如CH3CN或於其混合物中，在 ________ -109- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格（210X 297公爱)~ ' ' - 1297010 A7 B7

五、發明説明（103 J； βχΑ Ι^Α , ^ 及若Α要在乳租例如氮或氬氣中進行仕反應圖2

當溫度例如約4〇°C至约180。(：之溫度範 R2

:取代竣驢胺3可自對應齒基類似物i藉反應旧所示方 ^製備。氯酸3與胺較好在偶合劑如EDC存在下偶合，形成對應氯酿胺4。經取代胺基_si胺3自對應氯化合物:例如藉與胺在適當溫度如約8〇t反應而製備。胺化反應可在適當觸媒如!巴觸媒存在下，於非質子鹼如第三丁氧化納或碳酸絶或鎳觸媒或銅觸媒存在下進行。，110-

1297010 A7

6 R2B(OH)2 yf

RS 4 3 經取代幾酿胺3可自對應溴/氯類似物5藉反應圖3所述方 I備。溴/氯酸5與胺較好在偶合劑如edc存在下偶合，形成對應溴取代之醯胺6。溴醯胺6與適當硼酸進奸鈐木反應獲得經取代醯胺4。經取代胺基-醯胺3可自對應氣化入物4藉反應圖2所示方法製備。 _ - 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（105 ) 反應圖4

10

DM? r2\ B(OH)

Pd (0Ac)2 K2C03 R2

11

經取代吡啶可藉反應圖4之方法製備。新製備次溴化鈉溶液並添加至2 -羥基煙鹼酸7中及加熱，較好在約5 0 °C之溫度加熱。可能需要添加其他次溴化鈉而形成溴化合物 8。5 -溴-2 -羥基煙鹼酸8與亞硫醯氯較好在〉RT之溫度反應，更好在約8 0 °C反應，形成2 -氯煙鹼酸類似物9。該酸 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

五、發明説明（106 與胺較好在EDC、HOBT及DIEA存在下偶合，形成對應取代之酿胺10。與漠St胺及適當硼酸進行鈐木偶合獲得對應煙鹼醯胺11。2-胺基煙鹼醯胺12自對應氯化合物丨丨如藉與經取代胺在適當溫度如約8 0 °C製備。反應圖5

14 15

燒化坐可藉反應圖5之方法製備。於含心硝基吲唑i 3 之溶劑如THF溶液中在低於RT之溫度，較好在約〇它添加強鹼如NaH。添加烷基鹵（如其中rz為甲基）及在約rt之溫度反應獲得1 -坑基-6 -硝基-1 Η - 4嗤1 4。該梢基丨唆1 4以例如Hi氣氛中在觸媒如p d / C存在下氫化，獲得1 -取代-6 -胺基-1 Η -片I嗤1 5。 - 反應圖6 裝訂

線

NBS

溴化之啕唑可藉反應圖6之方法製備。NBS在約RT之溫度緩慢添加至酸性溶液如TFA: H2S〇4( 5 : 1)及第三丁基-4 -硝基 _ -113- 本紙張尺度適用中國國冬標準(CNS) A4規格（21〇 X 297公笼) 1297010 A7 B7 五、發明説明（107 ) 苯1 6之混合物中獲得溴化化合物1 7。反應圖7

經取代苯胺可藉反應圖7之方法製備。1 -(取代）-2 -溴-4-硝基苯18(其中Rx經選自R2之取代基取代）及N-甲基哌啶之混合物在例如含溶劑或無溶劑中（較好無溶劑）在高於R T 之溫度，較好高於約l〇〇°C且更好在約130°C之溫度加熱，獲得1 - [ 5 ·(取代）-2 -硝基苯基]-4 -甲基哌啶1 9。該硝基化合物19以例如H2氣氛在觸媒如Pd/C存在下氫化，獲得4-(取代）-2 - (4 -甲基哌啡）苯基胺2 0。反應圖8

-114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（108 三環狀雜環可藉反應圖8之方法製備。7 -硝基-2，3，4 -三氫異喹啉-1-酮2 1於P0C13中在高於RT之溫度，較好在足以回流之溫度加熱形成氯-7 -硝基· 3，4 -二氫異α查啉2 2。1 -氯-7 -硝基-3，4 -二氫異喹啉2 2溶於溶劑如THF中及添加 Η2ΝΝΗ2。反應蒸發成殘留物，接著與HC(〇Et) 3在高於RT之溫度，較好高於約75 °C之溫度及更好在約115°C之溫度加熱，獲得瀹基取代之三環。以例如Hz氣氛在觸媒如pd/c 存在下氫化，獲得2 -胺基-5,6,7-三氫-i，2,4-三環并 [3,4-a]異喳啉 23。反應圖9

〇

訂

線啕哚基醚可藉反應圖9之方法製備。6 -硝基-丨η - 2 -氫啕 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公登） 1297010 A7 B7 五、發明説明（109 ) 唑-3 -酮2 4以例如Boc2〇及DMAP於CH2C12中在約RT之溫度予以保護獲得經保護6 -硝基-2 -氫啕唑-3 -酮。經保護之6 -硝基-2 -氫吲唑-3 -酮與醇（其中Rx為選自R上之可能取代基之適當取代基）及Ph3P於溶劑如THF及DEAD中，在約RT之溫度反應，獲得經保護6 -硝基（吲唑-3 -基）醚。該硝基中間物以例如Η 2氣氛在觸媒如P d/ C存在下氫化，獲得經保護之 6 -胺基（<唑-3 -基）醚2 5。胺2 5與2 -氯煙鹼酸在溶劑如醇較好在戊醇中在約RT之溫度及較好在高於約7 5 °C之溫度，及更好在約130°C之溫度偶合，獲得偶合及去保護之化合物2 6。

線 -116 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） !297〇ι〇五、發明説明（ 110 反應圖1 0

Η 27 、0 P*

NaBKOAcp 28

H2,Pd/C

30 ΌΗ "N-R R5 R5 29 去保護

N— R5

HCHO

NaBH(OAc)3 N—f R5 32 ^〇H3 31 "引嗓"林基取代之羧醯胺可自對應之硝基啕嗓啉2 7藉反應圖1〇之方法製備。例如，3,3_二甲基-6-硝基啕哚啉27以例如N -保護-4 -甲醯基哌啶於NaHB( 〇Ac) 3及酸例如冰醋酸 AcOH及溶劑如二氯甲烷存在下，在約RT之溫度烷化’獲得烷化茚滿28。烷化卒滿28以例如h2氣氛在觸媒如pd/(：存在下於溶劑如醇，較好在Me〇H存在下氫化，獲得胺基中 -117 - 本纸張尺度適财國國家標準(CNS) M規格(21Q χ 297公愛） 1297010 A7 B7 五'發明説明（m ) 間物2 9。胺2 9例如與2 -氯煙鹼酸及DffiA、HOBt及EDC在溶劑如CH2C12中在約RT之溫度偶合獲得經保護之羧醯胺3 〇，其去保護及烷化後分別獲得本發明其他化合物3 1及3 2。反應圖1 1

PdCl，dppf, dppf

經取代苯胺可藉反應圖1 1之方法製備。卜f基-4 -喊啶酮在低於RT之溫度，較好低於約-5 0 °c之溫度，更好在約 -7 8 °C下添加至強驗如LiHMDS於溶劑如THF中。添加雙（三氟甲烷）苯磺醯胺及在約RT之溫度反應，獲得1 -甲基-4-(1，2,5,6 -四氫）？比咬基-(三氟甲基）績酸酷。三氣〒：(：完續酸酯中間物、雙（皮那酸酯基）二硼、乙酸鉀、1，1 ’ -雙（二笨基膦醯基）芴-鈀二氯化物及雙（二笨基膦醯基）芴於溶劑如 -118 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（112 ) 二崎烷中之混合物在高於R T之溫度，較好在高於約5 0它及更好在約8 0 °C之溫度加熱，獲得4，4，5，5 -四甲基-2 - ( 1 -甲基（4 - 1，2，5，6 -四氫吡啶基））-1，3，2 -二氧雜硼烷3 4。經取代之苯胺3 5自1，3，2 -二氧雜硼烷3 4如以胺在1，1 ’ -雙（二苯基膦醯基）芴-鈀二氯化物及鹼如K2C〇3於溶劑如DMF中，在高於RT之溫度，較好在高於約5 0。(：之溫度，及更好在約8 0 °C之蕰度處理而製備。反應圖1 2

iy

k

經取代苯胺可自反應圖1 2之方法製備。4 -氰基-4 -苯基哌啶鹽酸鹽3 6以鹼如KOH在高於RT之溫度，較好在高於約 100°C之溫度，及更好在約160°C之溫度處理，獲得苯基哌淀3 7。苯基喊淀3 7以例如甲輕及NaCNBH;在溶劑如CH3CN淀化，以足夠之酸維持反應p Η接近7，獲得烷化之哌啶3 8。苯基哌啶3 8以例如H2S〇4及發煙ΗΝ〇3在低於RT之溫度，及較好在約0 °C硝化，獲得硝基中間物3 9。硝基中間物3 9以 119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 五、發明説明（Π3 ) A7 B7 如：92氣氛中在觸媒如Pd/C存在下，於溶劑如醇中，較好在MeOH中氫化，獲得胺基中間物4 0。反應圖1 3

經取代之醯胺可藉反應圖1 3之方法製備。3 -硝基桂皮酸 4 1與卜甲基哌畊在EDC及溶劑如CH2C12存在下在約RT之溫度偶合獲得羧醯胺4 2。反應圖1 4

線 1，2，3，6 -四氫吡啶取代之苯胺藉如反應圖1 4所述方法製備。硝基苯4 3例如以溴在酸、H2S〇4存在下或例如與NBS溴化，獲得3 -溴衍生物4 4。溴衍生物4 4及經取代吡啶基硼酸在高於RT之溫度，較好高於約5 0 °C之溫度，及更好約 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A.7 B7 五、發明説明（m ) 8 0 °C之溫度進行鈴木偶合，獲得吡啶基衍生物4 5。硝基苯基-咕咬4 5例如藉破甲燒較好高於約5 0 °C及更好在約8 0 C 之溫度處理而淀化，獲得吡啶鑌化合物4 6，其藉例如 NaBH4還原後，獲得四氫吡啶4 7。反應圖15

nh2 50 1, (boc)2〇 2, Fe, NH4C1 EtOH, H20

51

2, Fe, MH4C1 EtOH, H20

53 52 一系列經取代苯胺藉反應圖15之方法製備。确基爷某澳 48與嗎琳在例如約R丁之溫度偶合，獲得雜環基τ基硝基苯衍生物。硝基化合物以例如鐵粉，較好古认从_ λ，度’且更好在約80°C之溫度還原，產生雜環基甲基取代之 -121 - 1297010 A7 B7 五、發明説明（115 苯胺4 9。經保護之烷基胺取代之苯胺可自硝基游離胺5 0例如以標準保護劑及本技藝已知之化學品如BOC化學品製備。經保護硝基化合物例如以鐵粉較好在高於約5 0。(：及更好在約8 0 °C還原，獲得苯胺5丨。磺醯胺取代之苯胺可自硝基苯磺醯氯52製備。硝基苯磺醯氯5 2與反應性雜環狀化合物如經取代哌畊、哌啶等在質子性溶劑如Et〇H中例如在約RT之溫度偶合，獲得硝基苯磺酉區胺5 2。硝基苯績睡胺以例如鐵粉較好在高於約5 〇及更好在約80°C還原，獲得苯胺53。反應圖1 6

〇2n

訂

▲ 一系列之全鹵烷基取代之笨胺5 6 (其中Ry代表全鹵烷基）藉例如反應圖1 6所述方法製備。卜硝基· 4 _ (全氟乙基）苯可自參4文獻所述方法合成[j〇hn Ν· Fresk〇s，合成通訊，叫9)，965-972( 1988)]。另外，卜硝基本（全氟烷基）苯可自硝基化合物（其中Xa為離去基如溴或碘）藉…A. Greg〇ry等人 [醫樂化學期刊，丨99〇，33，2569-2578]所述方法合成。硝基苯5 5例如以鐵粉在高於約5 〇 t及較好在約8 〇之溫度還原，獲得苯胺56。亦可能以^在觸媒如丨〇% pd/c t紙張尺度適財目g錄準(^7X4規格(加^祕憂)122-----^^ 1297010 A7

存在下氫化。反應圖1 7

57

DEAD

58

59

Rx irV,] f 广 N·5 u 2. _W〇4 \[Ί 60 % 61 m2 62 。及. 63 HNRyRy ψ ” 1 。2炉 H2 a 儿 64 65 其他系列足經取代笨胺係藉例如反應圖17之方法製備。 2 -烷氧基取代 < 苯胺5 9係自對應之苯酚化合物5 7如藉 Mitsunobu反應製備，包含以N，N -二烷基乙醇胺ιρ( %) 3及 EDAD處理獲得對應硝基化合物5 8，接著以例如&氫化獲得苯胺5 9。另外，哌畊取代之苯胺6 2可藉以N -取代之雙（2 -氯乙基）胺、鹼如iQCO3及Nal在高於約5 〇。(：，較好高於約100°C及更好在約170°C處理苯胺6 0獲得哌畊基苯化合物6 1而製備。硝化反應例如以H2S〇4及ΗΝ03在高於〇 °C及較好在約RT硝化’接著以Η 2氣鼠鼠化獲得經取代苯胺6 2。另外，哌畊取代之苯胺6 5可藉處理氟-硝基-取代之芳基，123- i紙張尺度通；中S S家料(CNS) Α4祕(210 X 29?公愛) 1297010 A7

化合物6 3而製備。該氟-硝基芳基化合物6 3及丨_取代之哌 17井經加為，牧好在咼於約5 〇 t及更好在約9 〇它淨加熱獲得哌畊基-硝基芳基化合物64。氫化例如以&氣體在觸媒如 1 0 % P d/ C存在下氫化獲得經取代苯胺6 5。反應圖1 8

經取代之啕哚啉係如藉反應圖1 8之方法製備。經取代之胺基吲哚啉6 8自硝基吲哚啉6 6及酮在NaHB( OAc) 3存在下製備，形成卜取代吲哚啉67。該硝基啕哚啉67經例如以H2 氣體在觸媒如P d/ C存在下氫化獲得經胺基-吲哚啉6 8。另外，經取代之胺基啕哚啉7 1自硝基吲哚啉6 6製備。硝基…嗓4 6 6與酸氣反應形成酿胺。再經一級及二級胺，較好以二級胺例如在Nal存在下在高於約5 〇 °C及較好在約70 °C處理，後得硝基57朵6 9。硝基化合物6 9以例如Η 2氣 -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（118 體在觸媒如P d / C存在下氫化獲得胺基-啕哚啉7 〇。羰基以例如BHrTHF還原獲得1 -胺基烷基吲哚啉7卜反應圖1 9

經取代吲哚啉例如藉反應圖1 9之方法製備。經取代乙醯胺7 3係自溴-5 -硝基苯胺7 2與乙酿氯在標準偶合化學品如與DIEA及DMAP在約RT之溫度偶合而製備。N _ ( 2 ·甲基丙-2 -晞基）乙酿胺7 4係自乙醯胺7 3例如藉以鹼如在無水 DMF( 100¾升）及3 -溴-2 -甲基丙缔中在約〇 °c至rt間之溫度’及較好在约RT處理而製備。N - ( 2 -曱基丙-2 -晞基）乙醯胺7 4例如藉Pd( OAc)2在鹼如氯化四乙銨、甲酸納及Na〇Ac 存在下，在高於約5 0 °C及較好在約8 0 °C處理而環化，獲得經保1曼之（3，3 - —甲基-6 -硝基-2，3 -二氫啕哚_ 1 -基）乙酮 7 5。以例如強酸如HC1或AcOH在高於約5 〇。〇及較妤在約7 〇 °C之溫度去保護獲得3，3 -二甲基-6，硝基-2，3 _二氮4啤， 1-基 76 ° -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（Π9 ) 反應圖2 0

經取代之苯胺藉例如反應圖2 0之方法製備。硝基苯基酯 7 8係自酸7 7如藉MeOH及酸處理而形成。酯7 8以例如鹼處理接著以烷基齒烷化，或得分支烷基化合物7 9。酯7 9以例如BH3還原獲得醇8 0。醛8 1係自醇8 0以例如TPAP在N -甲基嗎啉-N-氧化物存在下處理而製備。隨後以氯化甲氧基甲基三苯基銹及KHMDS處理獲得8 1。醛8 1與嗎啉例如與 NaBH( 〇Ac) 3偶合獲得三級胺8 2。硝基化合物以例如酸如 Ac〇H及鋅還原獲得苯胺8 3。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（120 ) 反應圖2 1

經取代胺基甲基化合物係藉例如反應圖2 1之方法製備。哌啶甲醇84與甲醛及NaCNBH3反應。隨後，與鹼如氫化鈉及鹵基取代之環狀腈反應獲得醚8 5。8 5在上述條件下氫化獲得胺基甲基化合物8 6。反應圖2 2

經取代胺基甲基化合物係藉例如反應圖2 2之方法製備。鹵基化合物8 7與炔在PdCl2( PPh3) 2及Cul及鹼存在下反應在高於約5 0 °C之溫度及較好在約100 °C於例如密封容器中加熱反應獲得經取代炔8 8。 -127 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（m h2n.

Br 39 V* ==/ -cf3 PdCl2(PPh3)2 反應圖2 3 Cul TEA, 100 °C 80%

經取代苯胺化合物係藉例如反應圖2 3之方法製備。類似於反應圖2 2所述般製備之炔基-苯胺9 0以例如Η 2在觸媒如 Pd( ΟΗ)2存在下氫化，獲得經取代烷基9 1。反應圖2 4 Ο,Ν AgS04, Br、 jQC 92 93 Br 裝

,RX 線經取代溴苯基化合物藉例如反應圖2 4之程序製鞴。溴添加至視情況取代之硝基笨9 2、硫酸銀（11)及酸如H2S〇4中獲得溴衍生物93。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（21〇x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（l22 ) 反應圖2 5

經取代苯胺係藉例如反應圖2 5之方法製備。缔龜氯9 4與胺較好與二級胺例如在約〇 °C至約RT之溫度反應形成醯胺 9 5。溴-硝基苯9 3與醯胺9 5例如在鹼如TEA以及Pd( OAc) 2及 Pd( PPh3) 4存在下在高於約5 0 °C及較好在約120°C於例如密封容器中反應，形成經取代晞9 6。婦9 6以例如Η 2在觸媒例如P d / C觸媒存在下氫化獲得經取代苯胺9 7。醯胺9 7以例如LiAlH4在高於約5 0 °C及較好在約8 0 °C之溫度還原獲得笨胺9 8。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010

AT B7 五、發明説明（123 ) 反應圖2 6

經取代之啕哚係藉例如反應圖2 6之方法製備。硝基吲哚 9 9與鹵基化合物在鹼例如K2C〇3存在下偶合。在高於50 °C 及較好在約回流溫度加熱獲得經取代硝基-1 Η -吲哚100。類似於上述條件氫化獲得胺基衍生物101。反應圖2 7

經取代胺基甲基化合物係自反應圖2 7之方法製備。NaH 添加至醇中及在約RT之溫度，及較好在約5 0 °C加熱形成燒氧化鈉，其添加至卣基化合物102如氯-4 -氰基叶i:淀中及在高於約5 0 °C及較好在約7 0 °C加熱形成醚103。氫化產生胺基甲基衍生物104。 _ -130-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010

105

---- DEAD, PPh3, THF

DEAD, PPh3, THF

A7 B7 五、發明説明（124 ) 反應圖2 8 h2n 經取代苯胺係藉例如反應圖2 8之方法製備。齒烷基醇 1 0 5以醇例如於DEAD及PPh3存在下處理獲得醚107或106。反應圖2 9 _

0C 110

線官能基化之吡啶係藉例如反應圖2 9之方法製備：。2 -氟吡啶108以鹼例如LDA在低於約0 °C及較好在約-7 8 °C之溫度處理及以乾燥C〇2氣流終止反應形成煙鹼酸109。酸109藉例如亞硫醯氯處理及在高於約5 0 °C及較好在回流溫度加熱而轉化成醯氯110。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（125 ) 反應圖3 0

R2

.COCI 、C1

111 氯取代之吡啶113係自例如反應圖3 0之方法製備。2 -氯煙鹼酸112以氯甲酸乙酯在鹼如TEA存在下在約RT之溫度活化。與胺反應產生醯胺113。另外，胺與醯氯111例如與聚合物支撐之DIPEA偶合。以聚合物支撐之三胺樹脂處理反應混合物移除過量酸而形成醯胺113。反應圖3 1 : 。:咖

115 114

胺基取代之吲哚116藉例如反應圖3 1之方法製備。硝基啕哚啉114與N-甲基-4 -哌啶酮在NaOMe存在下於高於約5 0 °C 及較好在約回流下反應，形成3 -取代之4丨哚115。如前述氫 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐〉 1297010 A7 B7 五、發明説明（126 化獲得胺基啕哚116。反應圖32 炫Η R5 '

〇 OH

DEAD R2X3; HO-

H Nk'R 0 OR, 117 118 裝經取代之羧醯胺118可自本發明之對應苯酚117藉反應圖 3 2所述方法製備。羧醯胺117與醇例如仁羥基-N-.甲基哌啶於DEAD及三苯膦存在下，於溶劑如7111：中，在約rt之溫度偶合，獲得醚118。訂線反應圖1 - 3 2中定義之起始物若需要亦可成官能基經保護之狀態及/或以鹽形式存在，但條件為存在有鹽形成基則反應可能成鹽態。若需要，一式I化合物可轉化成另一式I 化合物或其N -氧化物；式I化合物可轉化成鹽；式I化合物之鹽可轉化成游離化合物或其他鹽；及/或式I之異構化合物混合物可分離成個別異構物。 N -氧化物可依已知方式使式I化合物與過氧化氫或過酸如3 -氯過氧基苯甲酸在惰性溶劑如二氯甲燒中，在約-1 0 至3 5°C之溫度，如在約〇°C-RT之溫度反應。若式I - X化合物中一或多個其他官能基例如羧基、羥基、胺基或氫硫基因不需參與反應而經保護或需保護，該等基為一般用以合成趾化合物之基，亦為合成頭范菌素及 -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7______ 五、發明説明（127 ) 青黴素以及核钻酸衍生物及糖類之基。保護基可為已存在於前驅物中且須保護該有關之官能基免於不欲之二次反應，如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑水解及類似反應。保護基之特徵為其本身在無不期望之二次反應之下易於移除，一般藉溶劑水解、還原、光解或亦可藉酵素活性例如在類似於生理條件之條件下移除，且其不存在於終產物中。專業人士知悉或易於建王適於上述反應及隨後反應之保護基。此官能基藉此保護基之保護反應、保護基本身及其移除反應述於例如標準參考書中例如J· F. w· Mc0mie之“有機化學保護基”，Plenum出版社，倫敦及紐約1973、於T· W. Greene之 “有機合成保護基”，Wiley，紐約1981之“肽”；第3卷（編輯：E. Gross及J. Meienhofer)，學院出版社，倫敦及紐約1981，於“有機化學方法”，Houben Weyl，第 4 版，卷 15/1，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke 及 H. Jescheit，“胺基酸、肽、蛋白質”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，及 Basel 1982, 及Jochen Lehmann, “碳水化合物化學：單糖及衍生物”，Georg 丁hieme Veriag，Stuttgart 1974 〇若需要進行之其他方法步驟中，需不參與反應之起始物中之官能基可以未保護態或可經例如一或多個述於上述 “保護基”之保護基保護。該保護基接著全部或部分依據本文所述方法之一移除。具鹽形成基之式I化合物之鹽可依本身已知方法製備。式I化合物之酸加成鹽因此可藉酸或藉適當陰離子交換試 _______-134 -__ 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（128

劑處理而獲得。具兩個酸分予之鹽（例如幻化合化物）亦可轉化成每化合物具有— —画 W S又刀卞足鹽（例如化物）；此可藉加熱至熔融或例如藉高真空下在升办固體例如自130至170°C而進行，每分子』鐵H 母刀子化合物可逐出一分于酉义。鹽-般.可轉化成游離化合物，如藉適當驗性試劑鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化L 為碳酸鉀或氫氧化鈉處理。例如以，一般其中Z為氧之幻化合物可轉化成纟中冗為疏之個別化合物，例如使用適當硫化合物，如使用與勞森試劑雙· (4-甲氧基苯基）2,4-二硫代]，2,3,仁二硫雜磷燒）於自^ 碳水合物如二氯甲烷或非質子溶劑如甲苯或二甲苯中，在約3 0 °C至回流之溫度反應。所述所有方法步驟可在已知反應條件下進行，較好在特定述及之條件下進行，在無或一般有溶劑或稀釋劑存在I 進行，較好對所用之試劑惰性且可使其溶解，在無或有觸媒、縮合劑或中和劑例如離子交換劑一般為陽離子交換劑例如成態之下進行，視反應類型及/或反應物而定，1 在降溫、常溫或升溫下例如在約4〇(rc至約19(^c之範圍，竿又好自約-80 C至約150°C之溫度，例如在約_ 8 〇至約$ 〇、在RT、在約-20至約40°C或在所用溶劑沸點之溫度，在大氣壓或在密閉容器中進行，若適當在加壓下及/或在惰性氣氛例如氬氣或氮氣中進行。鹽可存在於所有起始物及中間物中，若該等含有鹽形成本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公袭·)

裝訂

、缘 1297010 A7 ____—___B7 _____ 五、發明説明（i29 ) 基。鹽亦可在此化合物反應期間存在，佴不因此干擾反應。某些例中，典型上為氫化反應中，可達成JL體選擇反應’例如使個別異構物更易回收。由該等可選擇而適用於所提反應之溶劑包含例如水、醋、一般為低竣烷基-低碳燒酸酯，如乙酸二乙酯、驗、一般為脂族醚如二乙醚或環狀醚如THF、液態芳族烴、一般為苯或甲苯、醇、一般為MeOH、EtOH Ip〇H或1-丙醇、腈、一般為CHfN、鹵化烴、一般為CH2C12、酸醯胺、一般為 DMF、驗、一般為雜5哀狀氮驗如π比症、致酸、一般為低竣虎羧酸如AcOH、羧酸酐、一般為低碳烷酸酐如乙酸奸、環狀、直鏈或分支烴、一般為環己烷、己烷或異戊烷、或該等溶劑之混合物’如含水溶液，除非方法描述中另有說明。此溶劑混合物亦可用於例如經甴層析或分配之處採中。本發明亦有關其中自可在任何階段所得之化合物起妒之製程中之該等型態，因過度及進行該漏失之步驟，咬在任何階段停止該製程、或在反應條件下形成起始物、咬使用呈反應性衍生物或鹽態之酸起始物 '或產* 、二j精本發明方法所仔之化合物及就地處理該化合物。較估人丨王共體例中，去六好自可獲得上述較佳化合物之該等起始物起始者。丁式I化合物包含其鹽亦可以水合物態獲撂，、^ 于，或其結晶可句含例如結晶所用·,之溶劑（以溶劑化物存在）。匕新起始物及/或中間物以及其製備方法不為本發明才， ------- -136-

本紙紅歧％中國國家標準(CnS) A4規格(21。X 297公著 1 1297010 A7

^較佳具體例中’使用此起始物且所選擇反應條件為可後得該較佳化合物。 “本t明起始物為已知、商業獲得或可類似於或依據本技蟄已知方法合成。 —太胺1可藉使對應硝基還原而製備。該還原較好在 f當還原·劑如氯化錫（11)或氫存在下，在適當觸媒如阮尼鎳（接著較好使用氫加壓如2至20巴之間）或pt〇2存在下，於，當溶劑如醇例如Me0H中進行。卩應溫度較好介於約至約8 0 °C，尤其約丨5它至約3 〇。〇之間。亦可能在形成醯胺化合物後在類似於上述硝基化合物還原义反應條件下還原該硝基化合物。此可消除如反應圖土所述之保護游離胺基之需求。製備起始物中，所存在之反應中不參與反應之官能基若叫要而、·二保邊。較佳之保謾基、其導入及其移除述於前述或實例中。一所有其他起始物為已知，可依據已知方法製備:或可商業後得；尤其其可使用實例所述方法製備。下列實例包含製備式ί-Χ化合物之方法詳細描述。該等詳細描述落於本發明範圍内且僅用以舉例，上述一般合成程序構成本發明一部分。該等詳細描述僅提出用以說明而不限制本發明範圍。除非另有說明，所有物質均自商業獲得且未進一步純化即使用。無水溶劑如DMF、THF、CHfl1 2及甲苯係得自Aidnch 化學公司。涉及空氣-或濕氣-敏感之化合物之所有反應係 1 ___-137 : 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（131 ) 在氮氣中進行。使用Aldrich化學公司之矽膠（200-400網目，60A)或Biotage預填充之管柱進行快速層析。以Analtech凝膠丁LC片（250 β )進行薄層層析（TLC)。以Analtech矽膠片 (1000-2000以）進行製備性TLC。製備性HPLC在Backman HPLC 系統上以0. 1% TFA/H2〇& 0. 1% TFA/CH3CN作為移動相進行製備性HELC。流速為20毫升/分鐘及使用梯度方法。1H NMR 光譜係進行fT NMR光譜計在400MHz操作所測定者。化學位移以自内標四甲基矽烷之低磁場之ppm表示。所有化合物顯示與其指定之結構相符之NMR光譜。質譜係在Perkin Elmer-SaEX API 165電子噴霧質子光譜計（正及或負）上測定。所有份數均為重量計及溫度為攝氏度，除非另有說明。使用下列縮寫：

Ar- 氬

AgS04- 硫酸銀 ATP- 腺荅三磷酸酯： BH〕- Skj,

Boc- 四丁氧基羰基

Boc2〇- Boc酸酐· BOP-C1- 雙（2 -氧代-3 -嘮唑啶基）膦酸氯 Βγ2- 溴 BSA- 胎牛血清白蛋曰 CH3CN， AcCN-乙腈 CH2Clr 二氯甲烷 __ - 138 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（132 ) CH3I, Mel- 蛾甲烷、甲基破 CCLr 四氯化碳 CHC13- 氯仿 C〇r 二氧化竣 CG2CO3- 碳酸铯 DIEA- - 二異丙基乙胺 _ Cul- — 琪化銅 DEAD- 二乙基唑二碳酸酯 DIEA- 二異丙基以胺 dppf- 1，1-二苯基膦gS基芴 DMAP- 4-(二甲胺基）p比啶 DMF- 二甲基曱醯胺 _ DMSO- 二f7基亞石風 DTT_ 二硫蘇糖醇 EDC? EDAC- 1-( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 EGTA- 乙二醇-雙（冷-胺基乙基醚）-N，Ν，Ν’，Ν’ -四乙酸 EtOAc- 乙酸乙酯 EtOH- 乙醇 Et2〇- 乙酸 Fe- 鐵 g- 克 h - 小時 HATU- 〇-(7-氮雜苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（133 ) 力公 m Hr 氫氣 h2〇- 水 HC1- 鹽酸 H2S〇4- 硫酸 h2nnh2-- 聯胺 HC( OEt) 3- 原甲酸三乙氧酯 HCH〇，H2C〇- 甲醛 H〇Ac，Ac〇H- 乙酸 HOBt- 羥基苯并三唑 K2C〇r 碳酸鉀 KHMDS- 六甲基矽燒胺钾 _ KN〇r 硝酸鉀 K〇H- 氫氧化卸 LAH，LiAlH4- 氫化鋰鋁 LDA- 二異丙基酿胺链 -- LiHMDS- 六甲基矽烷胺鋰 MeOH- 甲醇 MgClr 氯化鎂 MgS〇4- 硫酸鎂 mg- 毫克 m 1 - 毫升 MnClr 氯化鐘 NBS- N-溴丁二醯胺 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）

ij

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（134 ) NMO- 4-甲基嗎啉N-氧化物 NMP猶 N-甲基吡咯啶酮 N3.2SO4· 硫酸鈉 N3.2S2O5" 偏亞硫酸氫鈉 NaHC〇r 碳酸氫鈉 N3.2CO3"- 碳酸鈉 NaCl- 氯化鈉 NaH- 氫化鈉 Nal· 琪化鋼 Na〇H- 氫氧化鈉 NaOMe- 甲氧化鋼 NaCNBH3- 氣基侧鼠化鋼 NaBH4- 测氫化#3 NaBH( OAc) r 三乙醯氧基硼氫化鈉 NH4Cl· 氯化銨 Nr 氮二 Pd/C- 名巴/碳^ PdCl2( PPh3) 2- 氯化鈀雙（三苯膦） PdCl2( dppf)- 1，1-雙（二苯基膦醯基）苟氯化鈀 Pd( PPh3) 4- 肆（三苯膦）鈀 Pd( OH) r 氫氧化飽 Pd( OAc) 2- 乙酸鈀 PMB- 對-甲氧基芊基 POCI3- 鱗si氯 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（135 ) PPhr 三苯膦 Pt〇2- 氧化鉑 RT- 室溫 Si〇r 矽膠 S0C12- 亞硫醯氯 TEA- · 三乙胺 Tf2NPh- —N，N-雙（三氟甲基）苯磺醯胺 TFA- —氣乙酉文 THF- 四氫呋喃 TPAP- 四丙基銨過釕酸鹽 Tris-HCl- 參（羥甲基）胺基甲烷鹽酸鹽 Zn- 鋅製備例I - 3 -硝基-5 -三氟甲基-苯酚 1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯（l〇g，Aldrich)及说咬-；^(：1(4 1.8 5，八1(11：丨(：11)混合在一起及在2 10°(：於開放瓶中加熱。2.5小時後，混合物冷卻至RT及分配於1 N HC 1及 EtOAc之間。EtOAc部分以IN HC1 (4χ)、食鹽水（1Χ)洗滌，以N a2 S〇4脫水，過濾及真空濃縮獲得灰白色固體之 3 -硝基-5 -三氟甲基-苯酚。製備例II-l-Boc-4-( 3 -硝基-5 -三氟甲基-苯氧基）-哌啶 3-硝基-5-三氟甲基苯酚（8.81 g)溶於THF( 76毫升）。添加 l-Boc-4-羥基哌啶（8.81g，Aldrich)及 Ph3P(11.15 克）及溶液冷卻至-20°C。滴加 DEAD(6.8 ml，Aldrich)之 T H F ( 3 5 m 1)溶液，維持溫度在-2 0至· 1 0 °C間。反應溫至 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 "1 " 1 — B7 五、發明説明（Π6 ) RT及撥摔隔夜。反應真空濃縮及以己烷分散。過濾移除兴色固體及以Et2〇（25 ml)及己·]：完洗務。白色濾、液以1Ν NaOH( 2x)、食鹽水（lx)洗滌及己烷層以Na2SCu脫水，過濾及真2濃縮。粗物質以快速層析（Si〇2，5·1〇% Et〇Ac/己烷）純化後得l-Boc-4-( 3 -硝基-5 -三氟甲基-苯氧基）·哌啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) ( S)小Boc-[ 2 - ( 5 -硝基-2 -三氟甲基苯氧基甲基）-吡咯啶 b) (R)-l-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基）-吡咯啶 c) (R) l-Boc-2 - ( 3 -硝基-5 -三氟甲基苯氧基甲基）-吡咯啶 d) 4-(2 -第三丁基-5-硝基-苯氧基甲基）_丨·甲基-哌啶 e) ( S) UBoc-2-( 3 -硝基-5 -三氟甲基-苯氧基甲基）-a比哈啶 f) l-Boc-3-( 5 -硝基-2 -五氟乙基-苯氧基甲基）_吖丁啶 g) N-Boc-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）·乙基]胺 h) (R) 3-(2 -第三-丁基-5-硝基-苯氧基甲基）-丨-Boo?比嘻淀 i) 3-(2 -第三-丁基-5-硝基-苯氧基甲基）丫丁咬 j) ( S) -1-Β〇〇[ 2 - ( 5 -硝基-2 -第三-丁基苯氧基甲基)-吡咯啶 k) (S) 3-(2 -第三丁基-5-硝基-苯氧基甲基）_pb〇c-吡咯啶 l) (R) -l-Boc-[ 2 - ( 5 -硝基-2 -第三-丁基苯氧基甲基）吡咯啶製備例III-l-Boc-4-( 3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基）-σ瓜症 l-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基卜喊啶（470 mg)溶於

Me〇H( 12 ml)及添加Pd/ C( 10 mg)。簡單以h2吹拂後，混合物在％下撥拌6小時。過濾移除觸媒接著Me〇H溶液真空濃縮獲得灰白色泡沫之1-Β〇〇4·( 3-胺基-5-三氟甲基苯氧基）峰淀。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） ^ ：---- 1297010 A7 B7 五、發明説明（137 類似於上述程序製備下列化合物： a) l-Boc-2-( 3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶 b) 2-( 3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-1-甲基-吡咯啶 c) [ 2-( 1-甲基峰淀-4-基氧基）-吨淀-4-基]甲胺， ESI( M+ Η) = 222 d) [ 2-( 2-嗎淋-4-基乙氧基）?比淀-4-基]甲胺 e) [ 2-( 2-嗎Ά -4-基-丙氧基）-?比咬-4-基]甲胺 f) [ 2-( 1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）-吡啶-4-基]甲胺，ESI MS: (M+ Η) = 222 g) 4-胺甲基-吡啶-2-基-(3-嗎啉-4-基-丙基）-胺，ESI MS: (M+H) = 251 h) 4-第三-丁基-3-( 1-甲基-哌啶-4-基曱氧基）-苯胺 i) 4-第三-丁基-3-( 2-哌啶-1-基-乙氧基）-苯胺 j) 3-(卜甲基-哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯胺 k) 3-( 1-異丙基-哌啶斗基甲氧基）斗五氟乙基-苯胺 l) (S) 3-環氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯胺 : m) 3-(2-吡咯啶-卜基-甲氧基）-4-三氟甲基-苯胺 η) 3 - ( 2 -哌啶-1 -基-乙氧基）-4 -三氟曱基-苯胺〇) (S) 3-(1-甲基-?比？各淀-2-基甲氧基）-4-五氣乙基-亭· 胺 p) (R) 3-(1-甲基-吡咯啶-2 -基甲氧基）-4 -五氟乙基-苯胺 q ) ( R) 3-( 1-甲基-17比咯啶-2-基曱氧基）-4-三氟甲基-苯胺 r) (S) 3-(1-曱基-α比咯啶-2-基甲氧基三氟甲基-苯胺 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 1297010 A7 _____B7 五、發明説明（138 ) s )(R) 3 -環氧乙烷基甲氧基_ 4 -五氟乙基-苯胺 t) (R) 2-(5-胺基-2-五氟乙基-笨氧基吡咯啶-1-基-乙醇 u) 3 - ( 1 -Boo吖丁啶-3-基甲氧基）-4 -五氟乙基-苯胺 v) 3-(2-(Boc-胺基）乙氧基）-4-五氟乙基-苯胺 w) 6-胺基-2,2-二甲基-4H-苯并[L4]呤呼·3-酮，M+H 193.2,計 ΐ 值 192. 1 X) 2,2,4-三甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]呤畊-6-基胺 y) 1-(6 -胺基-2,2 -二甲基-2,3 -二氫-苯并[1，4]哼啩- 4-基）-乙酮，M+H 221.4，計算值220.3 z) [2-(1-二苯甲基丫丁淀-3-基氧基）-p比淀-4-基]-甲胺 aa) [2-(1-甲基展症-4-基甲氧基）-p比咬-4 -基]-甲胺， M+Η 236. 3，計算值 235. 2 ab) 3-(Boc-哌畊-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯胺，Μ+Η 360.3 ac) 2-Boc-4，4 -二甲基-1，2,3,4 -四氯-異奎鱗-7 -基胺 ad) 3 -嗎淋-4 -基曱基-4 -五氟乙基-苯胺 __ ae) 3-(4-甲基哌啡-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯胺，M+H 410.3，計算值 409.39 af) 7 -胺基-2-(4 -甲氧基-芊基）-4,4 -二甲基-3,4 -二氫-2H-異 4 啉-1-酮，M+H 311.1 ag) 7 -胺基-4，4 -二甲基-3，4 -二氫-2 Η -異喳 4 - 1 -酮 ah) ( 3 -胺基-5 -三氟甲基-苯基）-(4-Boo哌畊-1 -基）-甲酮， M+Η 374.3，計算值 373 ai) 3 - ( 4-Boc-哌畊-1-基甲基）-5 -三氟甲基-苯胺 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297010 A7 _ B7五、發明説明（139 ) aj) 1 - ( 7 -胺基-4，4 -二甲基-3，4 -二氫-1 Η -異喹啉-2 -基）-乙酮，Μ+Η 219.2 ak) {2-[2-(1 -甲基哌啶-4-基）乙氧基]-吡啶-4-基卜曱胺 ai) {2-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]-吡啶-4-基卜甲胺 am) { 2 - [ 2 - ( 1 -甲基吡咯啶-2 -基）乙氧基]-吡啶-4 -基甲胺 _ an) (2 -氣-。全淀-4 -基）-甲胺 ao) 3-( Ι-Boo吖丁啶-3-基甲氧基）-5 -三氟甲基-苯胺 ap) 4 -第三-丁基-3 - ( 1-Boc-吨洛咬-3 -基甲氧基）-苯胺， M+H 385 aq) 4 -第三-丁基-3 -(卜Boc-σ丫丁咬-3-基甲氧基）-苯胺， M+Na 357 ar) ( S) 4 -第三-丁基-3 - (1-Boc-吡咯啶-2-基甲氧基）-苯胺， M+Na 371 as) 3 -第三-丁基-4-( 4-Boc-^ _ - 1 -基）-苯胺 at) 3 - ( 1 -甲基，哌啶-4 -基）-5 -三氟甲基-苯胺： au) 3，3 -二甲基-2，3 -二氫-苯并呋喃-6 -基胺 av) 3,9,9 -三甲基- 2,3,4,4a，9,9a-六氫-lH-3-氮雜-苟-6-基胺 aw) 4 - [ 1 -甲基-卜（1 -甲基-峰淀-4 -基）-乙基]-苯胺使用 EtOH製備。製備例IV小Boc-4-{ 3-[ ( 2-氟-吡啶-3-基羰基）-胺基]二氟甲基-苯氧基卜哌啶 1-Βοο4-( 3-胺基-5-三氟f基-苯氧基卜♦咬（4. 37§)洛於CHlCl2 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 ___ B7 五、發明説明（140 ) (100 ml)及添加 NaHC〇3 ( 2. 4g，Baker)。添加 2-氟^: p定-3·談基氯（2· Π g) ·及反應在RTi覺拌2· 5小時。過濾反應及真空濃縮獲得黃色泡沫。添加EtOAc/己烷（30% )及沉澱出灰白色固體之l-Boc-4-{ 3-[ ( 2-氟比咬-3-基幾基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基卜峰淀。類似於.上述程序製備下列化合物： a) 2 -氟-N - [ 3 - ( 3 -哌啶-1 -基-丙基）-5 -三氟甲基-苯基卜煙鹼醯胺 b) N-[4 -第三-丁基-3-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）-苯基]-2 -氟 -煙鹼醯胺 c) N-[3, 3 -二曱基-1-(1-曱基-喊淀-4-基甲基）-2,3 -二氫- 1 Η -17引嗓-6 -基]-2 -氣-煙驗醯胺 d) N-[l-(2 -二甲胺基-乙醯基）-3,3 -二甲基-2,3 -二氫-1 Η -啕哚-6 -基]-2 -氟-煙鹼醯胺 e) N-[3,3 -二甲基-1-(2-( Boc-胺基）乙酿基）_2, 3-二氫-1Η-4Ι 哚-6-基]-2-氟-煙鹼醯胺： f) N-( 4-乙睡基-2, 2-二甲基-3, 4-二氫-2H-苯并[1，4] 号呼-6-基）-2-氟-煙驗醯胺，Μ+ Η 344. 5，計算值343. 4 g ) 2-氣-Ν-( 2, 2, 4-二甲基-3, 4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎啡各基）-煙鹼醯胺，Μ+Η 316.2，計算值315. 1 h) Ν-( 2, 2-二甲基各氧代-3, 4-二氫-2Η-苯并[丨，4]嘮畊各基）·2-氟-煙驗酿胺，Μ+Η 316.1，計算值315. 10 i) 2-氟-N-[ 3-(4-甲基-哌啩-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]_煙鹼醯胺，M+Η 481，計算值480 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ' --- 1297010 A7 B7 五、發明説明（141 j) 2-氟-N-( 2-Boc-4, 4-二甲基-1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-7_基）-煙鹼醯胺，M+ Η 440 k )2-氟-Ν-〇( 4-甲基-哌畊-1-基甲基）4-五氟乙基-笨基卜煙鹼醯胺，M+ Η 447，計算值446 l) 2-氟小1-(3-嗎啉斗基甲基4-五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺 m) 2-氟-N:[ 4-破苯基]-煙鹼醯胺 n) 2-氟-N-( 4, 4-二甲基-1-氧代-1，2, 3, 4-四氫-異峻57休-7-基）-煙鹼醯胺，M+H 314.0，計算值311 〇) 2-氟-Ν-[3-(4-Βοο哌畊小羰基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺，M+H 495 p)2-氟-NH>(4-B〇〇哌畊-1·基甲基）冬三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺，M+ Η 483. 3，計算值482 4)队（2-乙醯基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-氟煙鹼醯胺，Μ+Η 430.0 r) Ν-[3,3-二甲基小（1-甲基-哌啶-4-基）-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]-2-氟-煙鹼醯胺，Μ+Η 383.2，計算值382. 5 : s ) Ν-( 4-第三-丁基苯基）-2-氟-煙鹼醯胺 t) Ν-( 4-三氟甲基苯基）-2-氟煙鹼醯胺 u) 2-氟-N-〇(l-Boc-吖丁啶-3-基甲氧基）j三氟甲基-苯基卜煙鹼醯胺，M-H 468.2，計算值469. 16 V) 2-氟-N-[3-( l-Βοο吖丁啶-3-基曱氧基）-4-第三-丁基-苯基卜煙驗醯胺 w) ( S) N-[ 3-第三-丁基-4-( 1-Boc^比咯啶-2-基甲氧基）-笨基卜 2-氟·煙鹼醯胺，M+Na494 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 _____B7_ 五、發明説明（142 ) x) N-〇(l-甲基-哌啶斗基）-5_三氟甲基-苯基]-2-氟-煙鹼醯胺以K2C〇3替代NaHC〇3製備 y) N-(3-f5-三敦甲基，苯基）-2-氟-煙鹼醯胺 z) 2-氟-N-( 3, 9, 9-三甲基-2, 3, 4, 4a，9, 9a-六氫-1H-3-氮-雜芴-6- 基）-煙驗S虽胺 aa) 2-氟-Ν--{4-[1-甲基小（1-曱基哌啶斗基）乙基卜苯基卜煙鹼酿胺 ab) N-[ j, j-一甲基-1-( 1-Boc-♦淀-4-基甲基）-2, 3-二氯-ΙΗ-3弓丨嗓 _ 6-基]-2-氟-煙鹼醯胺。製備例V-l-Boc-4-{ ：>-[ (2-氣-p比淀-3-幾基）-胺基]-5-三氣甲基_ 苯氧基卜哌啶自1-Βοο4-( 3-胺基-5-二氟甲基-苯氧基）-♦淀及2-氯吹淀-3-幾基氣藉製備l-Boc-4-{ 3-[ ( 2-氣-p比淀-3-疑基）-胺基]-5-三氣甲基-苯氧基}-%啶之製造程序製備l-Boc-4-{ 3-[ (2-氯“比啶-3-談基）-胺基]-5-三氣甲基-表氧基}· -17瓜淀。類似於上述程序製備下列化合物：： a) N-( 4-弟二-丁基-3-硝基·尽基）-2-氣-煙驗酿胺 b) 2-氯-N-〇(3-哌啶小基-丙基）-5-三氟甲基-笨基]-煙鹼醯胺 c ) 2-氣-N-[ 3-( 3-嗎淋-4-基-丙基）-5-二氣甲基-冬基]-煙驗酿胺 d) 2-氯小H>(1-甲基哌啶斗基）-5-三氟甲基-笨基]-煙鹼醯胺 e) 2-氯-N-[3-( 1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）斗五氟乙基-苯基卜煙驗醯胺〇 2-氣-N-[ 3-( 1-異丙基-峰ρ疋基甲氣基）-4-五氣乙基-苯基卜煙鹼醯胺 -149 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇χ 297公釐） 1297010 A7 B7五、發明説明（143~) ^ 一 ^ ' g ) ( S) 2-氣-N-[ 4-( 4-環氧乙基甲氧基）-3-五氟乙基-苯基卜煙鹼醯胺· h) 2-氯-N-〇(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基卜煙鹼醯胺 i) 2-氯-N-[ 3-( 2-喊淀-1-基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基卜煙驗龜胺 _ j) (R) 2-氯-N-[ 3-( 1-甲基p比哈淀-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 k) ( S) 2-氯-N-[ 3-( 1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙驗Si胺 l) (R) 2-鼠-N-[ 3-( 1-甲基0比洛咬-2-基甲氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 m) ( S) 2-氯-N-[ 3-( 1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-4-三氟甲基-苯基]-煙驗酿胺 n) (R) 2-氯-N-[ 4-( 4-環氧乙基甲氧基）-3-五氟乙基苯基]煙鹼醯胺：〇 ) ( R)乙酸2-{ 5-[ ( 2-氯-吡啶-3-羰基）-胺基]-2-五氟乙基-苯氧基}小吡咯啶-1-基乙酯 p) 2·氯-N-[ 3-(4-甲基-哌畊小基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 q ) 2-氯-N-[ 2-(4-甲氧基-芊基）-4,4-二甲基小氧代-1，2, 3, 4-四氫 -異喳啉-7-基]-煙鹼醯胺，M+Η 450.2，計算值449 r) 2-氯-Ν-( 4, 4-二甲基小氧代-1，2, 3, 4-四氫-異。套a沐-7-基）-煙鹼醯胺，Μ+Η 330.〖，計算值329 -150- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（144 ) s) 2-氯-N-[3-(4-Boc-哌畊小基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙驗醯胺 t) 2-{ 3-[ ( 2-氯-咏3定-3-談基）-胺基]-苯基} -2-甲基-丙S父甲S旨， M+H 405 u) N-{ 4-第三-丁基-3-[ 2-( Ι-Boo哌啶-4-基）-乙基]-苯基} -2-氯-煙鹼醯胺，M+Na 524，計算值501.1 v) N-[ 3, 3-Z 甲基-1，1-二氧代-2, 3-二氫-1H-116-苯并[d]異噻唑-6-基]-2-氯-煙鹼醯胺 w) N-[l，l，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫-莕各基]-2-氯-煙鹼醯胺 X) 2-氯-N-[ 3, 3-二甲基-2, 3-二氫-苯并呋喃-6-基卜2-氯-煙鹼醯胺 y) 2-氯-N-[ 3-( Ι-Boo♦淀-4-基氧基）-5_三氟甲基-苯基]-煙驗醯胺 z) 2-氯-N-[ 3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 aa) 2-氣-N-[ 3-( 3-0瓜咬-1-基-内基）-5-二氣甲基-尽基]-煙驗睡胺製備例VI-l-Boc-2-{ 3-[ ( 2-氟-说啶：羰基）-胺基]-5-三氟甲基-笨氧基甲基}-吡咯啶自l-Boc-2-( 3-胺基各三氟甲基，苯氧基甲基）-吡咯啶藉製備^ Boo4-{ 3-[ ( 2-氟比淀-3-羰基）' 胺基]-5-三氟甲基-笨氧基卜峰啶之製造程序製備l-Boc-2-{ 3-[ ( 2-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]〇' 三氟甲基-苯氧基甲基}-0比洛咬。製備例VII-2-( 3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶 ______-151 - 本紙張尺度適中g g家標準(CNS) 4视格(21()><297公费-) ---

裝訂

線 1297010

3_硝基各三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶（2· 35 g)溶於(:¾¾ ( 60 ml)及添加TFA( 20 ml)。在RT攪拌i小時後，混 a物真2 /▲縮後彳亍油狀2-( 3-确基-5-三氣甲基-笨氧基甲某）_ 吡咯啶，其靜置後固化。該物質未經純化即使用。

類似於上述程序製備下列化合物： a)( 4-胺基-甲基-嘧啶-2-基）-(3-嗎# -4-基-丙基卜胺 b ) (4-胺基申基-σ由咬-2-基）-[2-( 1-甲基-1?比p各淀—2-基）-乙基]_ 胺製備例VIIM- f基Κ 3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基卜吡咯淀訂

線 2-( 3-硝基-5-三氟甲基-笨氧基甲基）-P比洛p定（6毫莫耳）溶於 CHsCN ( 20 mi)及添加甲醛（2. 4毫升，37%水溶液）。添加 NaBH3CN( 607 mg)，出現放熱。每15分鐘追蹤pH及以Ac〇H調整至約7。45分鐘後，混合物真空濃縮及殘留物溶於 EtOAc，以 6N NaOH、IN NaOH、及 2N HCi( 3x)洗滌。合併酸洗液，以固體Na2C〇3調整至約pHIO及以Et〇Ac( 2x)萃取。合併EtOAc溶離份，以Na2S〇4脫水，及以快速層析（Si〇2, 95·· 5: 0. 5 CH2C12: Me〇H: NH4〇H)純化，獲得 1-甲基-2-( 3-硝基-5-三氟-甲基苯氧基甲基）-吡咯啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) 2-( 甲基。瓜咬-4·-基）-乙§手 b) 2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基曱基}小甲基吡咯啶製備例IX斗第三-丁基-3-硝基-苯基胺 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7五、發明説明（146 ) 1，3-二硝基-4-第三-丁基苯（10. 0 g)於H2〇（56 mi)之混合物力口熱回流。於1小時内經由添加漏斗添加Na2S( 21. 42 g)及硫 (2. 85 g)之H2〇（34 ml)之混合物。反應維持回流1· 5小時接著冷卻至RT及以EtOAc萃取。合併之有機層以H2〇、食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及真空濃縮獲得4-第三-丁基-3-硝基-苯基胺，其未經純化即使用。製備例X-N-( 3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 3-溴-5-(三氟甲基）苯胺（5 g，Alfa-Aesar)溶於Ac〇H( 140 mi)及添加Ac2〇（5. 9 mi，Aldrich)。反應在RT擾拌隔夜。混合物緩慢添加至H2〇（約700 ml)中形成白色沉澱。過濾分離固體，以H2〇洗滌及真空乾燥獲得N-( 3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺。製備例XI-N-[ 3-( 3-哌啶-1-基丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺烯丙基哌啶（1. 96 g，Lancaster)在真空中除氣，溶於0. 5 Μ 9-ΒΒΝ之THF( 31. 2 ml，Aldrich)及加熱回流1小時，接著冷卻至 RT。於N-(3-溴-5-三氟甲基苯基）乙醯胺、K2C〇3( 9. 8 g)、 DMF( 32· 1 ml)及H2〇（3 ml)之除氣混合物中添加 PD( dppf) Cl2/ CH2C12。添加烯丙醯哌啶溶液及加熱至60°C 3小時。冷卻至RT後及在60°C再加熱6小時’混合物冷卻至RT及倒入H2〇中。混合物以Et〇Ac( 2x)萃取及EtOAc部份以2 N HC1 (2x)及食鹽水洗滌。合併水相及以Na〇H( 15%)調整pH至約11 形成混濁懸浮液。混濁懸浮液以Et〇Ac( 2x)萃取及EtOAc部份以Na2S〇4脫永，過遽及真空濃縮。粗物質藉快速層析（Si〇2, 95:5_.0. 5 CH2C12: MeOH: NH4〇H)純化，獲得棕色油之N-〇(3- -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） Ϊ297010

I淀小基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺，其柚真空後固化。類似於上述程序製備下列化合物： a)自4-晞丙基嗎啉製備N-( 3-嗎啉4-基丙基-5-三氟甲基-笨基）-乙醯胺 b )自1-甲基-4-伸曱基-哌啶製備N-( 3-甲基哌啶4-基甲基-5-三氟曱基-苯基）乙醯胺製備例ΧΙΙ-3-( 3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺 Ν-〇(3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺（1·33 g) 溶於 EtOH(40 ml)及添加 12 N HC1 (40 ml)。在 70°C 及 RT 攪拌隔夜後，混合物真空濃縮，獲得棕色油之3-( 3-哌啶+基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺。類似於上述程序製備下列化合物： a)3,3-二甲基，6-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚，M+H193.1，計算值 192.2 b ) 3-( 1-甲基-哌啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基胺： c ) 3-嗎17休-4-基甲基-5-三氣甲基-苯基胺製備例XIII-3, 3-二甲基-6-硝基小哌啶-4-基甲基-2, 3-二氫-1H-吲哚 3, 3-二甲基-1-( Ι-Boc-哌啶-4-基甲基）各硝基-2, 3-二氫-1H-吲哚溶於HCl/Et〇Ac及攪拌2小時。混合物真空濃縮及分配於1，2-二氯乙烷及IN Na〇H之間。移除有機層，以食鹽水洗滌，脫水（Na2S〇4)及過濾。物質未經純化即使用。製備例Χΐν-Ν-[3-( 3-嗎啉-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公"" " 1297010 A7 ______B7 五、發明説明（148 ) 胺自缔丙基嗎啉及N-( 3-溴-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺，以類似於製備N-[ 3-( 3-哌啶小基-丙基）各三氟甲基-苯基]•乙醯胺之方法製備N-[ 3-( j-嗎咕-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙驢胺。製備例XV_-3-( 3-嗎啉冰基-丙基）-5-三氟甲基-苯基胺自N-[ 3-( 3-嗎"休-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-乙酿胺，以類似於製備3-( 3-哌啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基胺之方法製備3-( 3-嗎啉-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基胺。製備例XVI-1-f基斗伸甲基-哌啶

Ph3PCH3I( 50g，Aldrich)懸浮於 Et2〇（20 ml)中及滴加 BuLi( 77. 3 ml, 1.6M己烷溶液，Aldrich)。反應在RT攪拌2小時接著緩慢添加 i-甲基喊淀嗣（12· 3 ml，Aldrich)。混合物在RT擾拌隔夜。過遽移除固體，容積減少至約400毫升及過濾移除額外固體。 Et2〇以H20( 2x)及2N HC1( 4x)洗綠。酸洗液之pH以6N Na〇H調整至約11，接著以CH2C12( 4x)萃取。CH2C12洗液以Na2S〇4脫水及於真空濃縮冷卻’獲得1-甲基斗伸甲基-哌啶，其就此使用。製備例XVII-N-[ 3-( 1-甲基旅淀-4-基）-5-三氟甲基-苯基]•乙酉备胺自1-甲醒基-4-伸甲基-♦淀及N-( 3-溴-5-三氟甲基-苯基）·乙驢胺，以類似於製備N-[ 3-( 3-哌啶小基-丙基三氟甲基苯基] 乙醯胺之方法製備N-[ 3-( 1-甲基哌啶斗基）->三氟甲基-笨基] 乙si胺。 -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) ' " 1297010 A7 ____ B7 五、發明説明（149 ) 製備例XVIII-3-( 1-曱基哌啶斗基）-5-三氟甲基-苯基胺自N-[ 3-( 1-甲基σ展淀-4-基）-5-三氟甲基-笨基]-乙酿胺，以類似於製備3-( 3-哌啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯基胺之方法製備3-( 1-甲基哌啶-4-基-.·丙基）-5-三氟甲基-苯基胺。製備例ΧΙΧ·2-( 1-甲基派啶-4-基氧基）冰吡啶羰腈 4-羥基-1-甲基哌啶（25. 4 g)溶於含THF( 50 ml)之100 ml圓底瓶中。於瓶中緩慢添加NaH/礦油混合物（9· 58 g)及攪掉20分鐘。於混合物添加2-氯-4-氰基吡啶及在RT攪拌直至反應完全。以EtOAc稀釋混合物及添加H20以使混合物終止反應，接著内容物移至分液漏斗中。收集有機相同時水相以Et〇Ac 洗滌2次。合併之有機層以Na2S〇4脫水，過濾接著真空濃縮。混合物再溶於CH2C12及添加10% HC1( 300 ml)及混合物移至分液漏斗。有機相經萃取同時EtOAc及300 mL之5N Na〇H 添加至分液漏斗中。收集有機相，以Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮獲得棕色固體之2-( 1-甲基哌啶-4-基氧基）-4-吡啶羰腈。ESI (M+H) = 218。：類似於上述程序製備下列化合物： a )2-(1-甲基哌啶斗基甲氧基）-4-吡啶基羰腈，M+Η 232. 1，計算值231. 14 b) 2-(1-二甲苯基“丫丁啶：基氧基）冰吡啶基羰腈，Μ+Η 342.2，計算值 341.2 Ο 2-( 1-甲基哌啶-4-基乙氧基）4-吡啶基羰腈 d ) 2-( Μ比洛咬基乙氧基）比淀基談腈 e ) 2-( 1-甲基ρ比洛淀-2-基-乙氧基）-4』比淀基羰腈 ______ -156- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(細χ 297公$ ' 1297010 A7 B7 五、發明説明（丨50 f) 2-[ 2-( Ι-Boo吖丁啶基）乙氧基]冰吡啶基羰腈製備例XX-[ 2-( 1-甲基峰σ定《4-基氧基）(7比咬-4-基]甲基胺雙鹽酸鹽 [2-( 1-甲基哌啶斗基氧基）吡啶斗基]甲基胺以Et2〇( 5〇 m：l)稀釋及添加1M HCl/Et2〇（47 mi)。容器經打泫渦直至形成沉澱。 _ 製備例ΧΧΙ-··2-( 2-嗎淋-4-基-乙氧基）如比咬基緩腈自2-氯-4-氰基？比咬及2-嗎淋-4-基-乙醇，類似於製備2-( μ甲基哌啶-4-基氧基）-4-吡啶基羰腈之方法’製備2-( 2-嗎啉基乙氧基）-4-吡啶基羰腈。類似於製備[2-( μ甲基峰啶斗基氧基）-吡啶-4-基]甲基胺雙鹽酸鹽之方法製備鹽酸鹽。製備例ΧΧΙΙ-2-嗎啉-4-基-丙醇於瓶（未以火焰乾燥）中添加LAH粉末（1. 6 g)同時在Ν2氣氛中，接著立即添加丁HF( 50 ml)。混合物冷凍至〇°c，於反應混合物中滴加2-嗎啉-4-基-丙酸甲酯（5 g)及在〇。〇攪拌。1小時後’混合物藉添加H2〇（0. 044 mi)、2N Na〇H( 0. 944 ml)接著添加H2〇（ 0.044 ml，3x)終止反應。攪拌3〇分鐘後，混合物經Celite®過濾及有機部分真空濃縮，獲得無色油之2-嗎啉斗基-丙醇° 類似於上述程序製備下列化合物： a)(卜甲基-哌啶冬基）甲醇，M+Η 130.2，計算值129. 1 製備例ΧΧΠΙ-2-( 2-嗎淋-4-基-丙氧基）-4-σ比咬基談月膏自2-氣-4-氰基吡啶及2-嗎I -4-基-丙醇，以類似於製備2-( 1- 甲基哌啶斗基氧基）斗吡啶基羰腈之方法，製備2-( 2-嗎啉斗 157 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（m 基-丙氧基）-4-吡啶基羰腈。製備例XXIV-2-( 1-甲基“比咯啶冬基甲氧基）斗吡啶基羰腈自2-氯-4-氰基吡啶及1-甲基-P比咯啶-2-基甲醇，以類似於製備2-( 1-甲基泰淀-4-基氧基）-4^比淀基羰腈之方法，製備2-(卜甲基-吡咯啶-2-基甲氧基）吡啶基羰腈。ESI MS: (Μ十Η) = 21·8。製備例XXV-2-( 3-嗎琳-4-基-丙胺基）-4-ρ比淀基幾月膏於瓶中饋入2-氯斗氰基吡啶（2. 〇 g)及添加胺基丙基嗎啉 (2. 11 ml)。混合物加熱至79°C歷時5小時及擾拌。5小時後，反應不完全。混合物接著在6(TC加熱隔夜。粗化合物在石夕膠上純化（1-5% MeOH/ CH2C12梯度）。ESI MS: (M+H) = 247, ( M-H) = 245。製備例XXVI-5-硝基-2-五氟乙基苯酚於圓底瓶中混合2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯（9. % g)及I?比啶鹽酸鹽及在210°C加熱1小時接著冷卻至RT。混合物以 EtOAc及2N HC1 (> 500 ml)稀釋直至所有殘留物溶解。移除有機層，以2N HCl(2x)洗滌及真空濃縮。殘留物溶於己境及EGO中，以2N HC1洗滌接著以食鹽水洗滌。以Na2S〇〆吏有機層脫水，過濾，真空濃縮及高真空中乾燥，獲得5-确灵 2-五氟乙基苯酚。製備例XXVII-2-第三·丁基-5-硝基-苯胺於Η4〇4( 98%，389 ml)之500 ml 3-頸瓶中添力σ X第三· 丁基笨胺（40. 6 ml) °反應冷卻至-10°C及每6分鐘添加3. 89 g整數份之SKN〇3合計添加10份。嘗試使溫度維持在至。^ -158-

1297010 A7 B7 五、發明説明（152 ) 後添加KNO3後，反應攪拌5分鐘接著倒入些許冰上（50 g)。黑色混合物以H20稀釋及以EtOAc萃取。水層以固體NaOH緩慢鹼化接著以Et〇Ac( 2x)萃取。合併之有機層以6N Na〇H洗滌接著以6N NaOH及食鹽水之混合物洗滌，以Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮獲得粗製暗紅黑色油之2-第三-丁基-5-硝基 -苯胺，其在R丁靜置後固化。粗物質以約130 mi己烷分散。傾析己烷後，物質乾燥獲得暗紅黑色固體。製備例XXVIII-2-第三-丁基-5-硝基苯酚於250 m丨圓底瓶中，藉添加5m丨份數之酸並以偶爾加熱聲振而將2-第三-丁基-5-硝基-苯胺（7. 15g)併入20mi濃H2S〇4中直至苯胺溶入溶液。攪摔下添加H20( 84ml)接著反應冷卻至0°C 形成黃橘色懸浮液。於懸浮液中滴加NaN〇3(2.792g)之 H2〇（11. 2mi)溶液並攪拌5分鐘。以尿素中和過量之NaN〇3直至出現之結晶不溶解，接著將懸濁溶液移至500ml 3-頸圓底瓶中接著添加17ml之1: 2 H2SO4: Η2〇溶液及回流加熱。再添加 2次5mi之1:2 H2S〇4:H2〇溶液及1次7ml之1:2 H2S〇4:Hi〇溶液及維持回流接著再添加1次10ml之1: 2 H2S〇4: H2〇。混合物冷卻至RT形成黑色層浮在水層上端。黑色層以Et〇Ac( 300ml)稀釋及分離。有機層以H2〇接著以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水及真空濃縮。粗製油在矽膠管柱上以8% EtOAc/己烷純化。真空乾燥後，獲得棕色固體之2-第三-丁基-5-硝基苯酚。製備例XXIX小f基哌啶斗羧酸乙酯· 哌啶斗羧酸乙酯（78g)在RT溶於MeOH( 1. 2L)接著添力口甲醛 (375, 90ml)及乙酸（42ml)及授掉2小時。混合物冷卻至0°C， -159- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7B7五、發明説明（153 ) 添加NaCNBH3 ( 70g)及混合物在0°C攪拌20分鐘，接著在RT攪拌隔夜。混合物冷卻至0°C接著以6N NaOH終止反應。混合物真空濃縮成水層，其以EtOAc (4x)萃取、食鹽水洗滌、以 Na2S〇4脫水及真空濃縮獲得1-甲基哌啶斗羧酸乙酯。類似於上述程序製備下列化合物： A)(l-甲基二哌啶斗基）-甲醇，M+H130.2，計算值129. 1 製備例XXX-N-〇第三-丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基）-苯基]-2-氯-煙鹼醯胺自4 -第三丁基-3-(1-甲基-哌啶斗基甲氧基）-苯基胺藉製備Ι-βοο 4-{ 3-[ ( 2-氯 -说啶冬羰基） - 胺基] -5-三氟甲基- 苯氧基 } -哌啶之方法，製備Ν-[ 4-第三-丁基-3-(1-甲基-哌啶基甲氧基）-苯基]-2-氯-煙驗SI胺。製備例XXXH-[ 2-( 2第三-丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基]-哌啶於2-第三-丁基_5_硝基苯酚（1· 〇lg)及K2C〇3( 1.72g)中添加丙酮 (35ml)及H2〇（10· 5ml)接著添加1-( 2-氯乙基）哌啶HC1( 1· 909g)及 TBAI( 153mg)。混合物回流隔夜。再添加K2C〇3( 850n|g)及1-( 2-氯乙基）-哌啶HC1( 950mg)及混合物回流加熱6小時。混合物真空濃縮成水層，其以2N HC1酸化及以EtOAc萃取。水層以 6N NaOH鹼化及以CH2C12 ( 3x)洗滌。合併之有機層以食鹽水 / IN Na〇H洗滌及以Na2S04脫水。EtOAc層以2N NaOH/食鹽水洗滌及以Na2S04脫水。粗物質藉矽膠管柱層析以15% EtOAc/ 己烷純化，獲得淡褐色固體之1-[ 2-( 2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基）乙基]-哌啶。（M+l)=307.3。製備例XXXII小Boo哌啶-4-羧酸乙酯-160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 _ 五、發明説明（154 ) 於哌啶-4-羧酸乙酯（23· 5g)之EtOAc( 118ml)中在〇t滴加Boc2〇之Et〇Ac( 60ml)。反應溫至RT及攪拌隔夜。反應以％0、〇. IN HCl、H20、NaHC〇3及食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水’過濾及真空濃縮。液體真空乾燥獲得丨七沉-哌啶複酸乙醋。類似於上述程序製備下列化合物： a) N-Boc-( 2-氯°密17定-4-基）-甲基胺 b ) Η 2-第三·-丁基冰硝基苯基）-4-Boo哌哜 c) 1-Boc-吖丁啶-3-羧酸 d) l-Boc-4-#呈基甲基-派淀，使用TEA 製備例ΧΧΧΙΙΙ-1-Β〇〇4-#呈基甲基·哌啶自Ι-Boo哌啶-4-羧酸乙酯依據類似製備2-嗎啉-4-基-丙醇之方法製備l-Boc-4-#至基-17底淀。製備例XXXIV-1-Boc本甲基磺醯基氧基甲基-哌啶 Ι-Boc斗羥基甲基-哌啶溶於無水CH2C12( 50ml)及TEA( 4· 5ml)及冷卻至0°C。添加甲烷磺醯氯（840微升）及混合物攪拌15分鐘接著在RT攪拌45分鐘。混合物以食鹽水/IN HC1接著以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水，真空濃縮及於高真空中乾燥獲得黃橘色稠油之l-Boc-4-f基磺醯基氧基甲基-哌啶。類似於上述程序製備下列化合物： a) l-Boc:甲基磺醯基氧基甲基-吖丁啶製備例XXXV-l-Boo4-( 3-硝基各五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶於30ml DMF及60% NaH懸浮液之漿液中再RT添加 >硝基-2-五氟乙基-苯紛（3. 6g)之5ml DMF。暗紅色混合物在RT擾拌10分鐘接著添加1-Β〇〇4-甲基橫SI基氧基甲基-峰淀（3. lg)之5ml -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（155 ) DMF。反應在60°C及95°C攪拌。1小時後，添加2. 94g K2C〇3 及在105°C攪拌隔夜。冷卻至RT後，反應以己烷及IN Na〇H 稀釋。分離層及以IN NaOH及食鹽水洗滌有機層，以Na2S〇4 脫水，過濾及真空濃縮。以矽膠管柱層析以8% EtOAc/己烷純化獲得淡黃色稠油之l-Boc-4-( 3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-旅矣。製備例ΧΧΧΥΙ-4-(3-硝基各五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶自l-Boc-4-( 3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶藉類似製造 2-( 3-硝基冬三氟甲基-苯氧基甲基）-吡咯啶之方法，製備4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基）哌啶。製備例XXXVII小甲基-4-( 3-硝基各五氟乙基-苯氧基甲基）-哌淀 4-( 3-硝基各五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶（316. 5mg)溶於2. 7ml 乙腈，接著添加37%甲醛/H2〇（360微升）接著添加 NaBH3CN(90mg)。添加NaCNBH3後，反應略放熱。反應在RT 攪掉及ΙΉ藉滴加冰醋酸維持在約7。約1小時後，混合物真空濃縮，以8ml 2N KOH處理及以10ml Et2〇洗滌2次。有機層以0· 5N KOH洗滌接著合併之有機層以IN HC1萃取2次。水層以固體KOH鹼化及以Et20萃取2次。有機層接著以食鹽水/ 1N NaOH洗滌，以Na2S〇4脫水，過濾，真空濃縮及高真空中乾燥獲得純化合物。製備例xxxvm-i-異丙基冬（5-硝基冬五氟乙基-苯氧基甲基）哌啶 4-( 4-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-哌啶（646mg)溶於1, 2-二 -162- 裝訂

線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 ____— B7 五、發明説明（156 ) 氯乙烷（6· 4ml)接著添加丙酮（136微升）' NaJBH( 〇Ac)〆541mg) 及乙酸（105微升）。在N2中RT下攪拌該混濁黃色溶液。再添加130微升丙酮及在R丁攪掉一週末。以3〇ml 1N Na〇H/H2〇終止反應及攪拌10分鐘。以Et2〇萃取及有機層以食鹽水洗滌，以NadCU脫水，過濾及真空濃縮。高真空中乾燥數小時獲得黃橘色固體之卜異丙基-4-( 5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基） σ底淀。類似於上述程序製備下列化合物： a)使用1-甲基-哌啶-4-酮製備3, 3-二甲基-1-( 甲基-哌啶-4-基）各硝基_2,3-二氫-1H-啕哚，M+H 290，計算值289.4 b )使用l-Boc-4-甲醯基哌啶製備3, 3-二甲基-1-( Moo哌啶斗基甲基）-6-硝基-2, 3-二氫-1H-吲哚製備例XXXIX-3, 3_二甲基-1-( 1-甲基-哌啶斗基曱基）-6-硝基-2,3-二氫-1沁吲哚 3, 3-二甲基小哌啶-4-基甲基-6-硝基-2, 3-二氫-1H-啕哚以過量甲醛及NaBH( 〇Ac) 3處理及在RT攪拌隔夜。反應以MeOH終止及真空濃縮。殘留物分配於EtOAc及IN NaOH之間。移除有機層，以食鹽水洗滌，脫水（Na2S〇4)，過濾及濃縮獲得化合物。製備例XL_( S) -2-( 5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-環氧乙烷混合5-硝基-2-五氟乙基甲基苯酚（2· 69g)、DMF( 25ml)、K2C03 (3· 03g)及（S)甲苯-4-磺酸環氧乙烷基4酯（2. 27g)及在90。(：攪拌。約4小時後，混合物冷卻，以EtOAc稀釋，以H2〇、1N Na〇H( 2x)、IN HC1接著以食鹽水洗滌。以NajCU脫水，過濾 -163'___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公愛） 1297010 A7 _____B7五、發明説明（157 ) 及真空濃縮。粗產物以矽膠管柱以5% EtOAc/己烷純化及高真空乾燥獲得（S)2-( 5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）環氧乙類似於上述程序製備下列化合物： a) (R) 2-( 5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）-環氧乙烷製備例XLL-( S) 2-氣2-羥基-3-吡咯啶小基-丙氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 (S) 2-氯-N-[ 4-(4-環氧乙烷基甲氧基）冬五氟乙基-苯基卜煙鹼醯胺（1· llg)溶於密封管中及添加吡咯啶（285微升）。密封管在60°C攪拌。12小時後，混合物真空濃縮及在矽膠管柱 (5: 95: 0· 5 Me〇H: CH2C12: NH4〇H-8: 92: 1 Me〇H: CH2C12: NH4〇H)純化。真空濃縮及高真空乾燥獲得純化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) (R) 1-( 5-硝基-2-五氣乙基-尽氧基）-3-^比p各淀-1-基丙-2-酵製備例XLII-5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚 140ml吡咯啶於大的可密封管中冷卻至-40t：。自維持於冷凍櫃中隔夜之氣體圓筒通入三氟T基碘。添加ICF3後20分鐘，添加2-碘-5-硝基苯甲醚（24. 63g)及銅粉（67. 25g)。容器密封及在140°C激烈攪拌22小時。冷卻至〇0°C後，小心使反應容器開封及倒入冰及Et2〇中。重複以Et20及H2〇洗滌。使冰-Et2〇混合物溫至RT。分離層，有機層以別HC1( 3x)接著以食鹽水洗滌，以Na2〇4脫水，過濾及真空濃縮。物質經矽膠栓柱 (4· 5: 1己烷：CH2Ci2)溶離獲得混濁淡黃色固體油之 >硝基-2-三氟甲基苯甲醚。 ___ -164-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1297010 A7 一 ____ B7 五、發明説明（158 ) 製備例Χ]ΙΙΙΙ-1-[ 2-( 5-硝基-2-三氟甲基苯氧基）乙基]吡咯啶自 >硝基，2“三氟甲基苯甲醚及氯乙基）被咯畊啶，依類似於製造1，[2-(2-第三-丁基-5-硝基·苯氧基）-乙基]-哌啶之方法，製備1-[ 2-( 5-硝基-2-三氟甲基笨氧基）乙基卜吡咯啶。製備例XLIV+[ 2-( 5-硝基冬五氟乙基-苯氧基）·乙基卜哌啶自5-硝基：五氟乙基苯酚及丨_(孓氣乙基）哌啶，依類似於製造1-[ 2-( 2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基卜哌啶之方法，製備1-[ 2-( 5-硝基丨五氟乙基-苯氧基）·乙基卜哌啶。製備例XLV各（Ι-Boo吡咯啶-2-基甲氧基）斗五氟乙基-笨基胺自1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧）甲基]吡咯啶，依類似於製造l-Boc冰(3-胺基-5-三氟f基苯氧基）哌啶之方法，製備> (2 -吡咯啶-1-基甲氧基）4-五氟乙基-苯基胺。製備例XLVI-2-氣-N-〇( 2-吡咯啶小基-乙氧基）本三氟甲基· 苯基]-煙鹼醯胺自3_(2-吡咯哫小基-乙氧基）斗三氟甲基·苯基胺及孓氣吡啶· 3-羰基氯，依類似於製造丨·β〇〇4-{ 3-[ (2,氯-吡啶冰羰基卜胺基]〇二三氟甲基-苯氧基卜哌啶之方法，製備孓氣_Ν·[3气孓吡咯啶小基-乙氧基）冰三氟甲基-苯基]煙鹼醯胺。製備例XLVIH R)乙酸2< >硝基-2-五氟乙基_苯氧基卜^吡咯淀-1-基甲基-乙醋 Κ 5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）冬吡咯啶小基丙丨醇（3 >)溶於CHfMb-rd) ’添加丁ΕΑ( 2. 55ml)及冷卻至〇°C。滴力口乙於氯 (781. 3微升），形成懸浮液。混合物溫至灯及授拌I 5小時。再添加乙醯氣（200微升）及混合物再攪拌1小時。巧 T %合物以 __ -165- 本紙張尺度適财g國家料(CNS) Α4規格(210^297:釐） " ------- 1297010 A7 B7 9ί 1 00 295 五、發明説明（159 ) CH2a2稀釋及以飽和NaHC〇3洗滌。移除有機層，以食鹽水洗滌及以CH2Ci2反萃取。合併之有機層以Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮。殘留物以矽膠管柱（5: 95: 0· 5 Me〇H: CH2C12: NH4〇H) 純化，獲得黃棕色油之乙酸2-( 5-硝基-2-五氟乙基苯氧基）-1-吡咯啶小基甲基-乙酯。類似於上述程序製備下列化合物： a) (R)乙§父2-(胺基-2-五氣乙基-本氧基）比洛咬-1-基-乙酯 1〇1-(2,2-二甲基-6-硝基-2,3-二氫苯并[1，4]哼啩斗基）-乙酮， Μ-Ν02 206. 4，計算值 250. 1 製備例XLVIII-(R) 2-氣-N-[3-(2-羥基-2-吡咯啶小基-乙氧基）-4-五氟乙基-苯基卜煙鹼醯胺 (R)乙酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）小吡咯畊啶小基甲基 -乙酯（408mg)溶於Me〇H( 15ml)及添加NH4OH( 6ml)及混合物在 RT攪拌6小時。反應真空濃縮及高真空中乾燥。殘留物以矽膠管柱（8: 92·· 0· 6 MeOH: CH2C12: NH4〇H)純化。純化之溶離份真空濃縮及再度乾燥獲得白色泡沫之（R) 2-氯-N-[ 3-( 2-羥基-2-P比洛淀-1-基-乙氧基）-4-五氟^乙基-苯基]-煙驗g區胺。製備例XLIX-2-二甲胺基-1-( 3, 3-二甲基-6-硝基-2, 3-二氫-4哚-1-基）-乙酮 3, 3-二甲基各硝基-2, 3-二氫吲哚（5g)溶於DMF( 100ml)及添加 H〇At( 3. 89g)、二 f 胺基乙酸（5. 83g)及 EDC( 3. 89g)。反應攪拌隔夜。混合物以CH2C12( 1L)稀釋及以飽和 NaHC〇3( 3x200ml)洗滌。有機層以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 -166 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格（210 X 297公釐) ' ： 1297010 A7 B7 五、發明説明（160 水’過濾及真空濃縮。殘留物藉快速層析（Si〇2, Et〇A(^5〇/〇 MeOH/ EtOAc)純化獲得化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-( 3, 3-二甲基各硝基-2, 3-二氫-吲哚小基y (N-Boo胺基）- 乙酮製備例L-M； 6-胺基-3, 3-二甲基-2, 3-二氫-啕哚-1-基）-2·(Ν-Β〇〇胺基）-乙酮· 1-( 3, 3-二甲基-6-硝基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）冬(N-Boc-胺基）-乙酮（3. 9g)溶於 Et〇H( 30ml)及添加 Fe粉（3. lg)、NH4C1( 299mg)及 Ηβ ( 5ml)。反應在80°C攪拌隔夜。反應經Celite®過濾及蒸除 MeOH。殘留物分配於CH2C12及飽和NaHC〇3之間。移除有機層，以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮。殘留物藉快速層析（Si〇2，25% EtOAc/己烷）純化。純化溶離份真空濃縮獲得白色粉末之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-( 6-胺基-3, 3-二甲基-2, 3-二氫，吲哚小基）-2-二fr胺基-乙酮 b ) 3, 3-二甲基小（1-甲基-哌啶-4-基甲基）-2, 3-二氫-1H-吲哚-6-基胺 c) 3-(4-甲基哌畊小基甲基）冰五氟乙基-苯基胺，M+Η 324.2, 計算值323 d ) 3, 3-二甲基小（1-甲基-17辰淀-4-基）-2, 3-二氫°朵-6-基胺， Μ+Η 259.6，計算值 259. 3 e) 3,3-二甲基-1，1-二氧代-2,3-二氫-1Η-116-苯并[d]異噻唑各基 -167 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐)

装訂

線 1297010 A7 ___ _B7 五、發明説明（161 ~) ' ~ 胺 f) 1，1，4, 4-四甲基·1，2, 3, 4-四氫-萘-6-基胺 g ) 3, 3-二甲基小（l-Boc^瓜症-4-基-甲基）-2, 3-二氫-出-4丨嗓-6-基胺製備例LI-2-Boc-4, 4-二甲基-7-硝基-1，2, 3, 4-四氫-異g奎#木 4- 一曱基-7-硝基-1，2, 3, 4-四氫-異α奎α休（i5〇mg)溶於ch2C12 (3ml)、DIEA(100微升）、DMAP(208mg)及 Boc2〇（204mg)及混合物在RT攪拌6小時。反應以CH2C12稀釋，以飽和NaHC〇3洗滌及以MgSCU脫水，過濾及濃縮獲得化合物，其未經純化即使用。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1-( 4, 4-二甲基-7-硝基-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基）乙酮，M+ Η 249.3 製備例LII-2-溴-Ν-( 4-甲氧基-芊基）-5-硝基-;胺 ΡΜΒ-胺（5· 35mi)於CH2C12( 130ml)中緩慢添加於2-溴-5-硝基苯甲醯氯（10.55g)及NaHC〇3(9.6g)中及混合物在RT攪拌1小時。混合物以CH2C12( 1L)稀釋，過濾，以稀HC1洗滌，脫水，再過濾，濃縮及真空乾燥獲得白色固體之化合物，M+ H 367, 計算值366。製備例LIII-2-溴-N-(4-甲氧基-芊基）-N-(2-甲基-烯丙晞）·>硝基-爷醒胺於NaH( 1. 22g)之DMF( 130ml)懸浮液中在-78°C添加2-溴-N-( 4-甲氧基-芊基）-5-硝基-芊醯胺（6. 2g)之DMF( 60ml)。混合物溫至 0t。添加3-溴-2-甲基丙烯（4. 57g)及混合物在〇°C攪拌2小 -168- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（162 ) 時。反應倒入冰水中，以Et〇Ac( 2x400ml)萃取，以MgS〇4脫水，過遽及濃縮成DMF溶液，其未經純化即使用。製備例LIV-2-( 4-甲氧基-爷基）-4, 4-二甲基-7-硝基-3, 4-二氫-2H»* 異喹啉小酮 2-溴-N-( 4-甲氧基-芊基）-N-( 2-甲基-缔丙基）-5-硝基-苄s蠢胺 (23. 4ml)溶>於 DMF( 150ml)及添加 Et2NCl( 4. 25g)、HC〇2Na( 1· 75g) 及NaOAc (_4.99g)。N2通入溶液中l〇分鐘，接著添加

Pd(〇Ac) 2( 490mg)及混合物在70°C擾拌隔夜。混合物以EtOAc 萃取，以飽和NI^Cl洗滌，以MgS04脫水，過濾及濃縮直至沉澱出白色固體之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 自溴-2-( 2-甲基-婦丙氧基）-4-硝基-苯製備3, 3-二甲基-6-石肖基-2, 3-二氫-苯并唉喃 b) 自4-[1-(2-溴斗硝基苯基）小甲基-乙基卜1-甲基-^卜四氫_吡啶製備3, 9, 9-三甲基-6-硝基-4, 9-二氫-3H-3-氮雜芴製備例LV-4, 4-二甲基-7-硝基-3, 4-二氫-2H-異c奎淋小酮 2-(4-甲氧基-芊基）-4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2^異0奎淋+ 酮（2· 0g)溶於CH3CN( 100ml)及H2〇（ 50ml)中及冷卻至〇。(：。添加CAN ( 9. 64g)及反應在〇°C攪掉30分鐘，接著溫至RT及攪拌 6小時。混合物以CH2C12( 2x300ml)萃取，以飽和nh4C1洗滌，以MgSCU脫水，過濾及濃縮。粗物質於CH2Cl2/Et〇Ac( 1: 1)中再結晶，獲得白色固體之4, 4-二甲基-7-硝基-3, 4-二氫-2H-異 π奎I?林-ϋ同。製備例LVI-4, 4-二甲基-7-硝基-1，2, 3, 4-四氮-異3奎淋 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 一 ' 一〜1—— ^ 1297010 A7 B7 五、發明説明（163 ) 4, 4-二甲基-7-硝基-3, 4-二氫·2Η-異喹啉小酮（230mg)溶於THF (10mi)及添加BH3Me2S( 400微升）及反應在RT攪拌隔夜。反應以Me〇H (10ml)及Na〇H( 200mg)終止反應及加熱回流20分鐘。混合物以EtOAc萃取，以飽和NH4C1洗滌，以10% HCl(20ml) 萃取。酸性溶液以5N Na〇H( 15mi)處理，以EtOAc(30ml)萃取，脫水-，過濾及蒸發獲得黃色固體之化合物。Η 207. 2, 計算值206、類似於上述程序製備下列化合物： a) 4-Boc-2, 2-二甲基各硝基-3, 4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊製備例LVII-2-溴甲基斗硝基小五氟乙基-苯 2-甲基-4-硝基小五氟乙基-苯（2· 55g)溶於CC14( 30ml)及添加 AIBN (164mg)及NBS( 1. 96g)。反應回流加熱及攪拌24小時。混合物以CH2C12稀釋，以飽和NaHC〇3洗滌，以MgS〇4脫水及濃縮，獲得油狀化合物，其未經純化即使用。製備例LVIII-1-甲基冬（5-硝基-2-五氟乙基-苄基）-哌畊 2-溴甲基斗硝基-1-五氟乙基-苯（2· 6g)添加於N-甲基哌畊（5ml) 中及在RT攪拌3小時。混合物過濾及濾液以1-氯丁烷處理，以2N HC1 ( 100ml)萃取。酸性溶液以5N Na〇H( 6ml)處理接著以EtOAc萃取。移除有機層，以MgS〇4脫水及濃縮獲得油狀化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) 4-( 5-硝基-2-五氟乙基-芊基）-嗎啉製備例LIX小Boc-4-( 5-硝基-2-五氟乙基-芊基）-哌啡 2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯（2. 5g)溶於〇12(：12及添加於N- _；_ -170- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 _B7_ 五、發明説明（164 )

Boo哌畊（2. 5g)及NaHC〇3( lg)中及在RT攪拌隔夜。混合物以 CH2Q2 ( 100ml)稀釋，以飽和NH4C丨洗滌，以iMgS04脫水，過濾及濃縮。殘留物以矽膠層析（己烷，CH2C12:己烷2: 8)純化獲得黃色固體之化合物。製備例LX-( 4-Boo哌畊小基）-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基）-曱酮 3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸（4. 13g)、4-Boc-哌畊（2. 97g)、EDC (3· 88g)、H〇Bt( 2· 74g)、DIEA( 3· 33ml)之 CH2C12( 120ml)之混合物在RT攪拌3小時。混合物以CH2C12( 100ml)稀釋，以飽和 NH4C1洗滌，以MgS〇4脫水，過濾及濃縮。殘留物藉矽膠層析（己烷，CH2C12:己烷1: 2)純化獲得白色固體之化合物。製備例LXI小Boc-4-( 3-硝基-5-三氟甲基-芊基）-哌畊 (4-Boc-哌啩-1-基）-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基）-甲酮（403mg)溶於THF( 6ml)及添加BH3Me2S( 300微升）及反應在60°C攪拌3小時及在RT攪拌2小時。反應以MeOH( 5mi)及Na〇H( 100mg)終止反應及在RT攪拌1小時。混合物濃縮及溶於CH2C12，以飽和 NH4Cl/NaHCCV先滌，脫水（iMgS04)，過濾及蒸發獲得油狀化合物。M+Η 390. 3，計算值390。製備例LXII-2-乙基煙鹼醯胺於2-乙基硫代煙鹼醯胺（l〇g)之Me〇H( 250ml)溶液中一次添加阮尼鎳（5g)。混合物在RT攪拌2天接著在60°C攪拌16小時。過濾混合物，濃縮獲得所需化合物。製備例UCIII-N-Boc-C 2-( 4-嗎啉-4-基-丁基）-嘧啶-4-基甲基]胺 Ν-Β〇〇( 2-氯嘧啶）-甲胺（663mg)及4-(胺基丙基）嗎啉（786mg) 溶於Me〇H及真空濃縮。殘留物在100°C加熱15分鐘’形成固 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）装訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（丨65 ) 體，其溶於CH2Cl2/MeOH接著再度濃縮及再加熱15分鐘。真空濃縮及高真空下乾燥。以小量Ip〇H分散使其沉降一週末。過濾，以小量Ip〇H清洗獲得白色固體化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a) ( 4-Boc胺基甲基-嘧啶-2-基H 2-( 1-甲基-吡咯啶-2-基）-乙基] 胺，Μ+Ή 336,5;計算值335. 45 製備例LXIV-2-氟煙鹼酸於配備有滴加漏斗及溫度計之火焰乾燥之3-頸圓底瓶中，在N2中經由套管添加丁HF( 250ml)。經由套管添加LDA( 2M於環己烷中，54ml)，瓶冷卻至-78°C。在-78°C於10分鐘滴加2-氟吡啶（8· 87ml)。反應攪拌3小時。縮合經吹除（以N2)少量立方之固體C〇2及添加至混合物中。當溶液轉成黃色時混合物溫至RT，及攪拌隔夜。反應冷卻至0°C及以5N HC1調整pH 至約2. 5。混合物真空濃縮及以EtOAc萃取。EtOAc層以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾及濃縮至乾。所得固體以 £t〇Ac( 100mi)漿液化，過濾，以冷卻EtOAc洗滌及在〇0°C乾燥 1小時獲得2-氟煙鹼酸。M+Η 142. 1，計算值137.05。製備例LXV-2-氰基-4-甲氧基吡啶在乂氣流及冷卻下，Na金屬（2. 7g)添加至MeOH( 36ml)中而有相當放熱。Na溶解後，經由添加漏斗於10分鐘添加2-氯-4-氰基吡啶（15g)之二吟烷：Me〇H( 1: 1，110ml)溶液。反應加熱回流3. 5小時接著在-10°C冷卻隔夜。濾除固體及固體以Me〇H 洗滌。濾液濃縮至約60ml及添加H2〇（ 60ml)再溶解沉澱物。再濃縮後，所形成之沉澱以H2〇洗滌。再濃縮產生其他固 -172-

線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（166 ) 體。合併固體及在351真空乾燥隔夜獲得2-氰基-4-甲氧基峨淀，其就此使用。製備例LXVI-( 2-氯吡啶斗基）甲基胺 2-氰基4-甲氧基吡啶（1. 7g)溶於Me〇H( 50ml)及添加濃HC1 (4· 96ml)。添加Pd/C( 10%)及添加H2及靜置隔夜。固體經 Celite®過濾及濾餅以Me〇H(約250ml)洗滌。真空濃縮獲得油，其溶於Me〇H(約20ml)。添加Et2〇（ 200ml)及攪拌1小時。所得沉澱經過濾及以£12〇洗滌獲得灰白色固體之（2-甲氧基吡啶-4-基）甲基胺（鹽酸鹽）。製備例LXVII-2-( 4-胺基-苯基）-2-甲基-丙酸甲醋 2-甲基-2-( 4-硝基-苯基）-丙酸甲酯（2.lg)溶於THF( 70ml)及添加乙酸（5ml)及Zn( 10g)。混合物攪拌1小時及經Celite®過濾。遽液以EtOAc洗條及有機相蒸發得殘留物，其在石夕膠上層析 (40% EtOAc/己烷）純化獲得黃色油之所需產物。Η 194。製備例Ι>ΧνΐΙΙ-1-( 2-第三-丁基-苯基）-4-甲基-哌啩 2- 第三-丁基-苯基胺及雙（2-氯-乙基）-基胺與 K2C〇3( 25g)、Nal( 10g)及二甘醇二甲醚（250ml)混合在一起及在170°C加熱S小時。冷卻及過濾固體及蒸發溶劑。以EtOAc 稀釋，以NaHC〇3溶液洗滌，以EtOAc萃取2次，以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水及蒸發獲得暗色固體之化合物。類似於上述程序製備下列化合物： a)自甲基烯丙烯溴製備1-溴-2-( 2-甲基·烯丙氧基）-4-硝基-苯製備例LXIX3-( 1-甲基^比啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基胺 3- ( 5, 5-二甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烴-2-基）-5-三氟甲基-苯基胺 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（167 ) 添加至三氟甲烷磺酸1-甲基吡啶-4-基酯、LiCn、？？113及2N Na2C〇3水溶液中及通入N2歷時5分鐘。添加Pd( PPH3) 4及反應加熱至80°C 16小時。反應冷卻至RT及以Et2〇（ 100ml)稀釋。混合物經Ceiite®過濾及濾液以NaHC〇3水溶液（25ml)洗滌接著以食鹽水（25ml)洗滌。有機相以MgS〇4脫水及真空濃縮。所需產物藉通過矽膠管柱層析而單離（EtOAc產生10% ( 2M NH3)於 MeOH/ EtOAc)獲得黃色油。製備例LXX-3, 3-二甲基-6-硝基-2, 3-二氫-苯并[d]異4唑1，1-二氧化物 3, 3-二甲基-2, 3-二氫苯并[d]異4唑1，1-二氧化物添加至KN〇3 之H2S〇4及冷卻至0°C及攪拌15分鐘。反應溫至RT及攪拌隔夜。混合物倒入冰中及以Et〇Ac( 3x)萃取，以H2〇及食鹽水洗滌，脫水及蒸發獲得產物，其未經純化使用。類似於上述程序製備下列化合物： a) 1，1，4, 4-四甲基-6-硝基，1，2, 3, 4-四氫-萘製備例1^0(1-3-(1-甲基-1，2,3,4-四氫-吨啶-4-基）-5-三氟甲基- 苯基胺 3-( 5, 5-二甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烴-2-基）-5-三氟甲基-苯基胺 (1. 2g)添加至三氟甲烷磺酸1-甲基-吡啶斗基酯（1. 0g)、 LiCl( 500mg，Alrdich)、PPh3( 300mg，Aldrich)及 2M Na2C〇3水溶液 (6mi)中及通入 N2歷時 5 分鐘。添加 Pd( PPH3) 4( 300mg，Aldrich) 及反應加熱至801： 16小時。反應冷卻至RT及以Et2〇（ 100ml)稀釋。混合物經Celite®過濾及濾液以NaHC〇3水溶液（25ml)洗滌接著以食鹽水（25ml)洗〉條。有機相以MgS〇4脫水及真空濃 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（168 ) 縮。所需產物藉通過矽膠管柱層析而單離（EtOAc 10% ( 2M NH3)於Me〇H/Et〇Ac)獲得黃色油。m+H 257.2，計算值 256. 1。製備例LXXII-三氟甲烷磺酸1-甲基2, 3, 6-四氫“比啶斗基酯於配備有溫度計及添加漏斗之三頸瓶中添加無水THF( 200ml) 及2M LDA( 82· 8ml)。溶液冷卻至-78°C及滴加1-甲基-成啶-4-酮（20mi)之無水THF( 70ml)溶液。反應於30分鐘溫至-i〇°C及再度冷卻至-78 C。經由添加漏斗於30分鐘添加N-苯基三氟甲烷磺醯胺（54· 32g)之200ml無水THF及添加無水THF( 30ml)清洗漏斗。反應溫至RT及反應溶液真空濃縮。殘留物溶於 Et20，在中性Al2〇3管柱層析（Et2〇為溶離液）純化。獲得橘色油之產物（20g)。製備例LXXIII-3-( 5, 5-二甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烴-2-基）-5-三氟甲基苯基胺 N2通入3-溴-5-三氟甲基-苯基胺（2.38g，Aesar/Avocado)、 5, 5, 5’，5、四甲基2, 2’ ]雙[[1，3, 2]二氧雜硼烴基](2. 24g， Frontier科學公司）及 K0Ac( 2· 92g)、dppf( 165mg，Aldrich)之無水二呤烷溶液中歷時2分鐘。添加PdCl2( dppf) (243mg，Aldrich)及反應加熱至80°C 4小時。冷卻至RT後，混合物以50ml Et2〇# 釋，經Celite®過濾及濾液真空濃縮。殘留物溶於Et2〇 (100ml)，以飽和NaHC〇3水溶液（50ml)洗滌，接著以食鹽水 (50ml)洗滌。有機相以Na2S04脫水及真空濃縮。殘留物溶於 3: 2 Et2〇/己烷（i〇〇mi)中，經Celite®過濾及濾液真空濃縮獲得暗综色半固體。 ________ -175- 本纸浪尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1297010 A7 ___B7_ 五、發明説明（169 ) 製備例LXXIV-l-Boc-3”羥基甲基-吖丁啶 l-Boc-吖丁啶-3-羧酸（1. 6g)及 Et3N( 2ml)之無水 THF( 60ml)溶液冷卻至0°C。經由針筒緩慢添加氯甲酸異丙酯（1. 3g);幾乎立即形成白色沉澱。反應在〇。〇攪拌1小時及濾除沉澱。濾液冷卻至0°C及經由滴液管添加NaBH4水溶液（900mg，5ml)及擾拌1小4寺。反應以NaHC〇3溶液（50ml)終止及產物以 Et〇Ac( 200mi)萃取。有機相以食鹽水（50ml)洗滌，以Na2S〇4脫水及真空濃縮。殘留物溶於EtOAc及通過短矽膠墊。真空濃縮滤液獲得淡黃色油之化合物。製備例LXXV-l-Boc-3-( 3-硝基-5-三氟曱基-苯氧基甲基）-吖丁啶 i-Boc-3-甲基磺醯氧基甲基-吖丁啶（1. 47g)、3-硝基-5-三氟甲基苯酚（1· 15g)及K2C〇3( 1· 15g)之DMF( 20ml)混合物在80°C攪拌隔夜。反應冷卻至RT及以25ml飽和NaHC〇3及50ml EtOAc稀釋。分離有機相及以食鹽水（25mi)洗滌，以Na2S〇4脫水及真空濃縮。粗化合物藉管柱層析（50%之EtOAc/己烷）純化。製備例LXXVI-2, 2-二甲基-6-硝基-3, 4-二氫-2H-苯并[1，4]呤啩 2, 2-二甲基各硝基-4H-苯并[1，4]噚哜-3-酮添加至以冰冷卻之 BH3-THF錯合物（Aldrich)之THF中。混合物加熱回流2小時接著小心以12ml Me〇H稀釋及再加熱回流1小時。添加濃 HC1( 12ml)及回流1小時。濃縮混合物及所得固體懸浮於 NaOH稀水溶液（1M)中及以Et〇Ac( 100ml x4)萃取。有機層以 H2〇洗滌及以MgS〇4脫水。蒸發溶劑獲得黃色固體。製備例LXXVII-2, 2, 4-三甲基各硝基-4H-苯并[1，4]崎畊-3-酮 ____ -176- 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇><297公釐）

訂

線 l297〇l〇

五、發明説明（170 A7 B7 2, 2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮（1. lg)與 Mel( 850mg， Aldrich)、K2C〇3(1.38g，Aldrich)及 DMF( 30ml，Aldrich)在 40。(：混合48小時。真空移除DMF及殘留物以Et〇Ac( 80ml)稀釋。有機相以H2〇（50ml)、Na2S03水溶液（50ml)及食鹽水（50ml)洗滌。所得溶液經脫水（MgS04)及濃縮獲得化合物，其就此使用。 - 製備例νΧ){νΐΙΙ-2-溴-N-( 2-羥基-5-硝基-苯基）-2-甲基-丙醯胺 2-胺基斗硝基苯酚（3· 08g，Aldrich)與THF( 30ml, Aldrich)於冰浴中攪拌。經針筒緩慢添加2-溴-2-甲基-丙醯溴（2. 47ml，Aldrich) 及Et3N ( 2. 0g，Aldrich)。混合物授拌45分鐘接著倒入冰中β 水相以Et〇Ac( 50ml χ4)萃取。有機層經脫水及濃縮。所需產物自 EtOAc再結晶。（Chem. Pharm. Bull 1996，44( 1) 103-114)。製備例LXXIX-2, 2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 2-溴-N-( 2-羥基-5-硝基-苯基）-2-甲基-丙醯胺與K2C〇3於20ml DMF中混合及在50°C攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中。過濾收集沉澱及以H2〇洗滌。粗化合物自Et〇H再結晶。製備例LXXX-4-[l-( 3-溴-4-硝基-苯基）小甲基-乙基]-1-甲基-17比淀鑌 1-甲基-4-[ 1-甲基小（4-硝基-苯基）-乙基]-吡啶鑌（8g)溶於冰醋酸（10ml)接著以H2S〇4( 50mi)稀釋，接著添加NBS( 3. 8g)。1 小時後，再添加NBS( 1. 2g)，30分鐘後，再添加0· 5g NBS，接著15分鐘後，又添加200mg NIBS。1小時後，混合物以 ΝΗ4〇Η(濃）以冰浴冷卻下中和。中和之混合物接著濃縮及就此使用。 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（171 ) 製備例LXXXI-4-[ 1-( 3-溴-4-硝基-苯基）-1-甲基-乙基]小甲基-1，2, 3, 6-四氫'· π比口定 4-[ 1-( 3-溴-4-硝基-苯基）-1-甲基-乙基]小甲基-嘧啶與 Me〇H(400mi)及 CH2Cl2(200ml)混合，接著以 NaBH4(2. 5g)逐次處理。在RT攪拌2小時後，混合物以CH2C12( 300ml x3)萃取。 CH2C12層以-食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水及真空濃縮，獲得所需產物。製備例LXXXII小甲基-4-[ 1-甲基小（4-硝基-苯基）-乙基卜吡啶力公多羽 4-(4-硝基-芊基）-口比啶（4.3g)與 Mel(4ml，9, 12g)/Na〇H( 5N， 30mi)、Bu4NI( 150mg)及 CH2C12( 50ml)混合及在 RT攪掉隔夜。再添加Mel( 2ml)及50ml Na〇H( 5N)。6小時後，再添加 Mel( 2ml)。混合物在RT攪拌一週末。混合物於冰浴上冷卻及鹼藉滴加濃HC1水溶液中和至pH7。化合物就此使用。製備例LXXXIII-1-甲基斗（4-硝基-芊基）-1，2, 3, 6-四氫-说啶 1-甲基_4-[ 1-甲基小（4-硝基-苯基）-乙基]-吡啶鑌倒入200ml Me〇H中及以NaBH4( 1. 4g)於冰浴中處理及反應逐漸溫至RT。 3小時後，混合物真空濃縮及水性殘留物以CH2C12萃取。 (：%(：12溶液以食鹽水洗滌及以Na2S〇4脫水，濃縮及殘留物藉矽膠快速層析（EtOAc: TEA，300: 5-300: 10)純化獲得紫色油之化合物。製備例LXXXIV小Boc·斗甲醯基哌啶 4A分子篩加熱至100°C及施加真空。其冷卻至RT及以>12沖拂。添加 CH2Cl2( 420ml)及 CH3CN(40ml)、NM〇（40g)及 l-Boc-4- -178 - 本紙尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7

羥基甲基哌啶（50g)及混合物攪拌5分鐘接著冷卻至丨5t。添加TPAP( 4. lg)及觀察到放熱。反應以外部冷卻維持在RT。反應在RT攪拌3小時’過濾，濃縮，以50% EtOAc/己燒稀釋及在矽膠栓柱上純化（50% EtOAc/己烷）。溶離份濃縮獲得黃色油。製備例LXXXV-2-氯斗氰基吡啶類似於Davds等人之雜環化學期刊，1，130-32( 1964)所述之方法製備2-氯-4-氰基吡啶。實例1

N-(4-氯苯基）[2-(6-喹啉基胺基）（3-吡啶基）]:複醯胺步驟A - 2 “ 6 -。奎啉基胺基V比啶-3 -羧酸之製備 2 -氯煙鹼酸（1. 5g)及6-胺基喹啉（1· 4g)之混合物在140°C淨加熱2小時。反應冷卻獲得棕色固體，其未經純化用於次一步驟。MS(ES+): 266(M+H广；（ES-): 264(M-H)。步驟B - N - (4 -氣笨基U 2 “ 6 - 4啉基胺基）（3 -吡啶基）1羧醯胺之製備於2 - ( 6 -喹啉基胺基）吡啶-3 -羧酸（250mg，得自步驟A) 及4 -氯苯胺（120mg)及DIEA( 220微升）之DMF( 15ml)混合物中本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（173 ) 添加EDC( 220mg)及HOBt( n〇mg)。反應在5 (TC攪袢3小時。減壓蒸除溶液及與CH2C12( 50ml)混合。所得溶液以IN HQ、飽和NaHC〇3、H2〇及食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水，減壓蒸發及以CH2C12分散。過濾沉澱及以Et〇H洗滌獲得標題化合物。MS(ES+): 375(M+H)+ ; (ES-): 373(M-H)，C21H15C1N4〇計算值374 83。實例2

N - ( 4 -氯苯基）[2 - ( 5 -異喹啉基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺如實例1所述方法合成標題化合物。MS(ES+): 375( M+ Η)+ ; C21Hi5C1N4〇計算值 374. 83。：實例3

衣汰張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（174 ) N - ( 4 -氯苯基）[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺步驟A-(2-jiL(3 - ρ比咬基-乱本基）^胺之製於2-氯煙驗酸（4g)及4-氯苯胺（3.2g)及DIEA(6ml)之 CH2C12( 200ml)混合物中添加EDC( 6g)及H〇Bt( 3. 3g)。反應在RT 攪掉隔夜及以2N Na〇H( 100ml)、H2〇（ 150ml)及食鹽水（100ml) 洗滌。有機層以Na2〇4脫水及蒸發獲得（2-氯（3-吡啶基））-N-(4-氯苯基）羧醯胺。步驟2 - N - ( 4 -氯茉基）f 2 - Π Η -吲唑-5 -基胺基U 3 -吡啶某）1 #醯胺之製備 (2-氯（3-吡啶基））-Ν-(4-氯苯基）羧醯胺（200mg，得自步驟A)及6 -胺基啕唑（150mg)之混合物在150°C淨加熱2小時。反應冷卻及以MeOH洗滌。過濾所得固體獲得標題化合物。 MS(ES+): 364(M+H)+ ; (ES-): 362(M-H)，Ci9Hl4ClN5〇計算值 - 363. 807 0 實例4

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（175 ) N - (4 -氯苯基）[2 - ( 1 H -啕唑-5 -基胺基）（3 -吡啶基）]藏醯胺如實例3所述方法合成標題化合物。％3(£3+)· 364( M+ H)+ ; (ES-): 362(M-H)，C19Hi4C1N5〇計算值 363· 807。實例5

2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - (4 -異丙基苯基）煙鹼醯胺步驟A : ( 2 -氯（3 -此淀基））-Ν - (4 -異丙基苯基）致gf胺之製於2 -氯煙鹼酸（6. 3g)及4-異丙基苯胺（5. 26ml)及DIEA( 10mi) 之CH2C12( 200ml)混合物中添加EDC( 10g)及H〇Bt( 5· 4g)。反應在RT攪拌隔夜及以2N Na〇H( 100ml)、H2O(250ml)及食鹽水 (100ml)洗滌。有機層以NajCU脫水及蒸發獲得（2-氯（3-吡啶基））-N-(‘異丙基苯基）羧醯胺。步驟B :「2 - Π Η - <唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）1 - N -「4 - f甲基乙基）笨盖1 #·醯胺鹽酸1 (2-氯（3-吡啶基））-N-(4 -異丙基笨基）羧醯胺（i.5g，步驟A )及6 -胺基W唑（880mg)之混合物在160°C之NMP中加熱3 -182- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

訂

▲ 1297010 A7 — ___ B7 五、發明説明（176 ) 小時。反應冷卻及以（：％(：12稀釋及以水洗滌2次，接著以食鹽水洗祿。有機層以Na2S〇4脫水及減壓蒸發。殘留物藉管柱層析以35% EtOAc/己烷純化及再與MeOH及in HCl/Et2〇(3ml)混合。溶液蒸發獲得標題化合物。MS(ES+): 372(%+印+;(£3十371糾切，（：2211211^0計算值371.17。類似實例5所述方法合成下列化合物（實例6 · 2 3 )。描述詳細中間物製·備。實例6

[2-(1Η-σ?丨嗤-6-基胺基）（3-被症基）]-N，[3-(甲基乙基）苯基]羧醯胺 MS( ES+) ·· 372( M+ H)+ ; (ES-) ·· 371(M-H)，c22h2iN5〇計算值 -371.17° 實例7

-183 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐)

訂

線 1297010 五、發明説明（178 ) A7 B7 實例1 0

N - [ 3 -(第三丁基）苯基][2 - ( 1 Η - β丨唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 MS( ES+): 386( Μ+Η) + ; (ES-): 384(M-H)，C23H23N5〇計算值 385.19 。實例1 1

[2 -(苯并三唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 -(第三丁基）苯基]羧醯胺 MS(ES+): 387(M+H)+ ; (ES-): 385(M-H)，C22H22N6〇計算值 386. 19。 -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐^

1297010 五、發明説明（179 ) 實例1 2

A7 B7 ot° <λ

WH

[2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - ( 3 -苯基吡唑- 5 -基）羧醯胺 MS: 396( M+ 1) ; C22H17N7〇計算值 395· 43。實例1 3

線 N - 3 -胺基磺醯基（4 -氯苯基）[2 - ( 1 Η 41唑，6 -基胺 .基）（3-吡啶基）]羧醯胺 MS(ES+): 443(M+H)+ ; (ES-): 441(M-H)，Ci9Hi5C1N6〇3S計算值 442. 06。 -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（180 ) 實例1 4

[2 - ( 1 唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - ( 4 -甲基-2 -氧代-1，2 -二氫喳啉-7 -基）羧醯胺 MS(ES+): 411(M+H)+ ; (ES-): 409(M-H)，C23Hi8N6〇2計算值 410· 15。装實例1 5 訂

線 4 - Ν-[4-(甲基乙基）苯基]{2-[(4 -甲基-2-氧代（7 -氫喹啉基））胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+): 413(M+H)+ ; (ES-): 411(M-H)，C25H24N4〇2計算值 412· 19。 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（181 ) 實例1 6

N - [ 5 -(第三-丁基）異呤唑-3 -基][2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 MS( ES-h): 377( M+Η)+ ； (ES-): 375(M-H)，C2〇H2〇N602計算值 412· 19。

實例1 7

訂

線 N - [ 5 -(第三-丁基）-1 -甲基吡唑-3 -基][2 - ( 1 Η -吲唑-6 - 基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 MS( ES+ ) : 390( Μ+ Η) + ; ( ES-): 388(M-H)，C2iH23N70計算值 389.20。 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 五、發明説明（182 ) A7 B7 實例1 8

N - [ 4 -(第三-丁基）（1，3 -嘍唑-2 -基）][2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 MS(ES+): .393(M+H)+ ; (ES-): 391(Μ-Η)，C2〇H2〇N6OS計算值 392.48 。

實例1 9

訂

N - [ 5 -(第三-丁基）（1，3，4 - 4 二唑-2 -基）][2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 - ρ比淀基）]竣胺 MS(ES+): 394(M+H)+ ; (ES-): 392(M-H)，C19H19N7〇S計算值 393· 47。 -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（183 實例2 0

[2 - (1 Η -叫丨唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-1^-[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯基]羧醯胺

類似於Gregory，W· A.等人之醫藥化學期刊，1990，33( 9)所述方法合成標題化合物，獲得4-硝基-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯。上述中間物（1.0毫莫耳）、鐵粉（5.0毫莫耳）及NH4C1(0.7毫莫耳）於Et〇H(3ml)及 H2〇（ 3ml)之混合物在80°C攪拌4小時。過濾及濃縮獲得粗標題產物，其未經純化用於次一步驟。 · 免驟B : f 2 - Π Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）1->^「4-α _, 1，2，2,3 d，4，4，4 -九氣丁基）笨基1義醯胺之製備類似實例5所述方法自4 - ( 1，1，2，2，3，3，4，4，4 -九氟丁基）苯基胺（步驟A)製備標題化合物。MS( ES+): 548( Μ+ Η)+ ; (ES-): 546，C22Hi5F9N4〇計算值 522. 37。 -190 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（184 ) 實例2 1

{2-[(1-甲基（1H-啕唑-6-基））胺基](3-吡啶基）}-N-[4-(甲基乙基）苯基]羧醯胺步騾A : 1 -甲基-6 -胺基-1 Η -钊唑之製備於6-硝基啕唑（8g)之丁HF(200ml)溶液中在〇 °C添加 NaH( 2· 5g)。反應攪拌30分鐘及添加Mel( 3. 7ml)及在RT攪捽隔夜。反應以水終止及以EtOAc萃取2次，接著藉管柱層析纯化，獲得1-甲基-6-硝基-1H j引峻，其於h2氣氛中在 Pd/ C( 400mg)存在下氫化獲得1-甲基-6-胺基-1H，唑。步驟B : 甲基ΠΗ-吲唑-6-基W胺基Π3-吡啶基）卜N-「4-(甲基乙基）笨基1羧醯胺之製備：類似實例5所述方法自1 -甲基-6 -胺基-1 Η -叫丨嗤（步驟A) 製備標題化合物。MS(ES+): 386(M+H)+ ; (ES-): 384(M- H)，C23H23N50計算值 385. 19。 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（185 ) 實例2 2

N-[4-(第三丁基）苯基]{2-[(7 -溴（1H -啕唑-6-基胺基））胺基](3 -吡啶基）}羧醯胺 N - [ 4 -(第三丁基）苯基][2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺（620mg)(實例8)及NBS( 330mg)於苯（50ml)之混合物在80°C加熱3小時。減壓蒸除溶劑及殘留物藉管柱層析純化獲得標題化合物。MS(ES+): 464(M+H)+ ; (ES-): 462(M-H)，C23H22BrN5〇計算值 463. 10。實例2 3

-192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A.7 _ B7 五、發明説明（186 ) 2-(1[^-吲。坐-6-基胺基）->1-[4-第三-丁基-3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4 -基）苯基]煙鹼醯胺步驟A : 2 -溴-1 -第三-丁基-4 -硝篡草之製兔 NBS( 125. Og，697· 5毫莫耳，1. 5當量）在RT緩慢添加至 TFA: H2SO4 ( 5: 1 ’ 750ml)及第二-丁基-4-硝基苯（i〇〇.〇g，558. 0 毫莫耳）之溶液中。溶液攪拌24小時及倒至5kg冰上。過濾所得懸'/芋液及以1: 1 Me〇H: H2〇.（200ml)洗ίί条及於真空烘箱中乾燥。MS(ES+): 258· 1，260· 1 (M+H)+ ; C10H|2BrN〇2計算值 257. (Η。步驟Β : 4 - ( 2 -第三-丁基-5 -硝某I某）吡啶之製備於含2-溴-1-第三-丁基-4-硝基苯（8.6g，33.3毫莫耳，步驟A)及甲苯（70ml)之落液之150ml圓底瓶中，添加4-p比淀基刪酸（4. 5g，36. 6毫莫耳，1. 1 當量）、Pd(PPh3)4(3· 8g，3· 3毫莫耳，0.1當量）&K2C03(13.8g，99·9毫莫耳，3當量）。溶液在 8(TC攪拌24小時後冷卻至RT。溶液經Celite®墊過濾及藉碎膠快速層析（30% EtOAc/己烷）純化。獲得黃色固體之所需產物。MS(ES+” 257.2 (M+H)+ ; (ES-): 255.2(M4i)-， C15Hl6N2〇2計算值 256. 12。步驟C : 4 “ 2 -第三-丁基-5 -硝某苽甚）-卜甲基吡^^ 備 4 - ( 2 -第三丁基-5 -硝基苯基）p比淀（2. 0g，7· 8毫莫耳，步驟B)添加至圓底瓶中及溶於Et〇H( 10ml)。於瓶中添加 CH3I( 30ml)，其置於80°C沙浴中及加熱回流。6小時後，；容液冷卻至RT及減壓蒸除過量CH3I及EtOH，獲得淡棕色固骨皇 _-193- ____ 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' ---- 1297010 A7 B7 五、發明説明（187 ) 所需化合物。MS(ES+): 271.2 (M+H)+ ; (ES-): 269·2( ΜΗ)、 C16H19N2〇2+ 計算值 271. 14 。步驟4 -苐三-丁某曱基-1,2,3,6 -四蘆^比淀-4-基）笨胺之製備 4-(2 -第三丁基-5-硝基苯基）小甲基吡啶鑌（2. lg，7. 8毫莫耳’步鸢C)添加至i〇〇mi圓底瓶中及溶於1〇〇/。H2〇/Et〇H混合物中。於瓶中添加鐵粉（131g，23. 4毫莫耳，3當量）及 1^4(：1(460呵’8.6毫莫耳，1.1當量）。瓶子置於1〇〇°(：沙浴中及加熱回流。2小時後，溶液冷卻至rt及經Celite®墊過濾。所知/谷液氣}疋獲得黃色固體及再溶於Me〇H (20ml，無水）。溶液藉由置於冰浴中而冷卻至〇 eC及緩慢添加NaBH4 (450mg，11·7毫莫耳，1.5當量）。添加NaBH4後，溶液冷卻至 RT及攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑及固體再溶於ch2C12中並過濾。溶液真空蒸除獲得非晶形透明黃色固體。MS( ES+): 245· 2 (M+ H) + ; Ci6H24N2計算值 244. 19。童琴E : 2 - (1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N -「4 -第三：丁某ί-Ου 2 '3 ， 6 - 四· 氫吡啶 - 4 - 基）笨某 1 煙鹼醯胺之製備類似於實例5之方法，自4 _第三丁基· 3 _ (卜甲基. 1，2,3,6-四氫咐淀-4-基）笨胺（步驟d)製備標題化合物。 MS( ES+): 480. 3 (Μ+ Η) '· C29H32N60計算值 480. 60。 __-____ - 194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公憂)

訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（188 ) 實例2 4

[2-(111-17 引嗤-6-基胺基）（3-«?比淀基）]-1^-{4-[2,2,2-三氟-1 -羥基-1 -(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺步驟A : 2-ΠΗ-4唑-6-基胺某、吡啶-3-羧酸之製兔 6 -胺基吲唾（6. 7g)及2 -氯煙驗酸（8 g)之混合物在150°C淨加熱2小時。反應冷卻及以丙酮洗滌獲得2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）说啶-3 -羧酸。步驟Β :「2-ΠΗ-钊唑-6-基胺某U3-吡啶基「2,2,2-三氣-卜羥基-1-C三氟甲基）乙基1苯基丨#醯胺之製備 , 2-(1Η-ρ弓丨嗤-6-基胺基）ρ比咬-3-幾酸（500mg，步驟A)與 4 - [ 2，2，2 -三氟-1 -羥基-1 -(三氟甲基）乙基]苯基胺（340mg) 及EDC( 500mg)及H〇Bt ( 270mg)於DMF中在RT反應隔夜。溶液以0^2(：12稀釋及以H2〇接著以食鹽水洗滌。有機層以 Na2S〇4脫水及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化獲得標題化合物。MS(ES+): 496 (Μ+ΗΓ ; (ES-): 394 (M-H)， C22Hl5F6N5〇2計算值 495· 11。類似實例2 4所述方法合成下列化合物（實例2 5 - 4 2 )。描 _____二 195- 本紙浪尺度制中S S家料(CNS) A4規格29?公*Ϊ一 ' 1297010

述詳細之中間物製備實例2 5

N-[5-(第三-丁基）-2-甲氧基苯基唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]幾醯胺 MS(ES+): 416 (M+H)+ ; (ES-): 414 (M-H)，C24H25N5CMt 算值 415. 20 〇實例2 6 裝

訂

線 [2-(1Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν-{6-[4-(三氟甲基）哌啶基](3 -吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+): 482 (M+H)+ ; (ES-): 480 (Μ-Η)，C24H22F3N7〇計算值 481. 18。 -196 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（190 實例2 7

[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - ( 1 2，3，4 -三氫異4 林基））瘦S盛胺 MS(ES+): 399 (M+H)+ ; (ES-): 397.(Μ-Η)，算值 398. 15。實例2 8 -氧代-(7 -C22H18N6〇2 計

[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - [ 4 基）苯基]複S區胺 MS(ES十）：388 (M+H)+ ; (ES-): 386 (iM-H)，算值 387. 17。 -197，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）甲基乙氧 C22H21N5aj1· 1297010 A7 B7 五、發明説明（191 ) 實例2 9

[2-(1Η -啕唑-6-基胺基）（3·吡啶基）]-N-{4-[2,2,2 -三氟-1 -羥基-1 -(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺步驟A :「1-(4-胺基苯基）乙基1胺某曱酸第三丁酯之製備 1-(3)-1-(4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽（2§)及此(：2〇（2.6§)及 NaHC〇3 ( 3g)之Me〇H/H2〇（1: 1，200ml)之混合物在RT攪拌隔夜。反應以EtOAc萃取2次接著以水洗滌再以食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水及減壓蒸發獲得經保護之硝基苯基乙胺。Boc-l-(S)-l-(4 -硝基苯基）乙胺（lg)在^氣氛終於 Pd/ C( 200mg)存在下氫化獲得Boc保護之苯胺（0. 8g):。中間物以4N HC1/二吟烷去保護獲得HC1鹽之標題化合物。步驟B : [2:( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）η -吡啶基）1 - n - <ί 4 -f m.,:乒氟-1 -羥基：1二（三氟甲基）乙某1笨基丨羧醯胺之製備類似實例2 4所述方法，自[1 - (4 -胺基苯基）乙基]胺基甲酸第三-丁酯（步驟A)製備標題化合物。MS( ES+ ) : 373 (iM+H)+ ; (ES-): 371 (M-H)，C21H2〇N6〇計算值 372. 17。 ______-198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（192 實例3 0

N-(4-{(lS)-l-[(甲基乙基）胺基]乙基}苯基）[2-(11·!-41嗤-6 -基胺基）（3 -ρ比淀基）]竣S备胺 [2 - (1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - { 4 - [ 2，2，2 -三氟-1 -羥基-1-(三氟甲基）-乙基]苯基}羧醯胺（100mg，實例 29)、NaBH( OAc) 3( 2 當量）、丙酮（5ml)及 Ac〇H( 0· 2ml)於 CH2C12 之混合物在RT攪拌4小時。蒸除溶劑及殘留物藉製備性 HPLC純化獲得TFA鹽之標題化合物。MS(ES+): 415 (^1+1*1)+;(£3-):413(%-11)，024：«26仏〇計算值414.22。實例3 1 , 装訂

線

N-[4-(第三-丁基）-3-(4 -甲基哌畊基）苯基][2-(ih-H| -199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 _ B7 ___ 五、發明説明（193 ) 唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺步驟A : 1 -「2 “第三-丁某）-5 -胺基苯基1 - 4 -甲基哌咣之^製備 2 -第三丁基苯胺（5. 4g)及甲基氯乙基胺鹽酸鹽（7g)及 K2C〇3( 5g)及Nal( 2g)之二甘油二甲醚（150ml)混合物在170°C加熱8小時-。過濾、反應及濾液在高真空濃縮。殘留物與 EtOAc( 200ml)及H2〇（ 200ml)混合，及以EtOAc萃取2次。合併之有機層以食鹽水洗滌及以Na2S〇4脫水及蒸發獲得粗製1 -[2-(第三丁基苯基）]-4 -甲基哌呼。該粗製1-[2-(第三丁基苯基）]-4 -甲基哌啩（260mg)與H2S04( 3ml)在0°C攪摔及於反應中緩慢添加HN〇3( 1. 2mi，70%)。反應溫至RT，攪拌30分鐘，倒入冰上及以K2C〇3緩慢鹼化。溶液以EtOAc萃取3次，以H2〇洗滌，接著以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水及減壓蒸發。殘留物藉管柱層析純化獲得1-[2-(第三丁基）-5-硝基苯基]-4 -甲基哌畊（260mg)，其在氏氣氛中氫化獲得1-[2-(第三丁基）-5 -胺基苯基]-4 -甲基哌啩。：步騾B : 第三-丁基）-3-(4 -甲某哌。并基）苯基U2- Π Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）1羧醯胺之製備類似實例2 4所述方法自1 - [ 2 ·(第三-丁基）-5 -胺基苯基]-4 -甲基哌畊（步驟A)製備標題化合物。MS( ES+ ): 484 (%+!1)+;(£3-):482 (%-印，（：28113办7〇計算值 483.27。 _____- 200 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（195 ) N-[4-(第三丁基）-2-(4 -甲基哌畊基）苯基][2-( 1H ^弓丨唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]幾醯胺步驟A : 4-(第三-丁基）-2-(4-甲基哌畊某）笨基胺之_借 1 -(第三丁基）-2 -溴-4 -硝基苯（3 g)及Ν -甲基哌畊（8 g) 之混合物在130°C淨加熱4小時。殘留物藉管柱層析純化獲得臭- 5- (弟二-丁基）-2-硝基苯基]-4 -甲基♦ 17井，其氫化獲得4·-(第三-丁基）-2-(4-甲基哌哜基）苯基胺。步驟B : N-|4-(第三-丁基）-2-(4-甲基畋畊某）笨某ι「2-Π Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）1羧醯胺之製備類似實例2 4所述方法自4 -(第三-丁基）-2 - (4 -甲基峰味基）苯基胺（步驟A)製備標題化合物。MS( ES+): 484 (乂+印+;斤3十 482 (乂-11)，（：2迟33]^7〇計算值483.27。實例3 4 乂

1^{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]-5-(第三-丁基）苯基}[2-(1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 HA : { 2二「4 -(第三丁基2 -胺某茉基1乙基}二曱某胺之製備 DEAD( 2. 6ml)添加至2 -硝基-4 -第三丁基苯酚（2 g )及Ν，Ν - _______ - 202 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（196 ) 二甲基乙醇胺（1. 3g)及Ph3P( 4g)之丁HF( 50ml)混合物中。反應在RT攪摔1小時，以Et〇Ac( 50mi)稀釋及以IN HC1洗滌2次。水層以NaHC〇3鹼化，以EtOAc萃取2次及以H2〇及食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水及蒸發獲得{2-[4-(第三丁基）-2-硝基苯基]乙基}二甲基胺。其在112氣氛中氫化獲得{2-[4 -(第三:Γ基）-2 -胺基苯基]乙基}二甲基胺。步驟B : N-?2-『2“二甲胺基）乙氡基卜第三丁某）笨基Η 2 - Π Η -钊唑-6 -基胺基U 3 -吡啶基）1羧醯胺之製借類似實例2 4所述方法自{ 2 - [ 4 -(第三-丁基）-2 -胺基苯基] 乙基}二甲基胺（步驟Α)製備標題化合物。MS(ES+): 473 (1^+印+;(£5-):471(1^：«)，（：27113办6〇2計算值472.26。實例3 5

N-{ 3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基} [2-(1 Η-吲唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺步驟A :「2 “ 2 -胺基笨氧基）乙基1二甲基胺之製^_ 類似實例3 4步驟A所述方法自2 -硝基苯酚製備此中間物。步驟B ·· N - Π 4 2,(二甲胺基）乙氣基1笨基H H，巧< . ____-203 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ---- 1297010 A7 _______ B7 五、發明説明（197 ) 基吃羞)丄啶基）1羧醯胺之製t 類似貝例2 4所述方法自[2 - ( 2 -胺基苯氧基）乙基]二f基胺（步騍A)製備標題化合物。MS(ES+): 417 (M+H)+ ; (ES-) 415 (M-H)，c23H24N6〇2計算值 416 2〇。實例3 6 ch3

I

N-(3 -幾基-4-甲氧基苯基）[2-(1Η - 4唑-6 -基胺基）（3 - 吡啶基）]羧醯胺 MS(ES+): 376 (M+H)+ ; (ES-): 374 (M-H) , C2〇H17N503計算值 375, 13。實例3 7 -

N-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-4 -甲氧基苯基}[2-(1Η-啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 -204-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（198 ) 藉類似實例3 4所述方法自N - ( 3 -羥基-4 -甲氧基苯基）[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺（實例3 6 ) 製備標題化合物。MS(ES+): 447 (M+H)+ ; (ES-): 445 (Μ-^ί) ， C24H26N6〇3計算值 446· 21 。實例3 8

裝訂線 [2 - ( 1 Η - 4唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 -甲氧基-3 -(1 -甲基（4 -哌啶基）氧基）苯基]羧醯胺藉類似實例3 4所述方法自N - ( 3 -羥基-4 -甲氧基苯基）[2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺（實例3 6 ) 使用4 -羥基-Ν，甲基哌啶製備標題化合物。MS( E.S+): 473 (1^+印+;(£3-):471(^1-1*1)，（：26氏8队〇3計算值472.22。實例3 9

-205 - 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（199 [2 - ( 1 Η -11引吨-6 -基胺基）（3 - ?比淀基）]-N - ( 5，6，7 _三氫-1，2，4 -三唑并[3，4 - a ]異喹啉-2 -基）羧醯胺步驟A : 2 -胺基〇, 6，7 -三氣-1 . 2.4 -三唑并Π，4 - a 1異4啉之製備 7 -硝基-2，3，4 -三氫異喹啉-卜酮（500mg)於P〇C13( 10ml)中加熱回流S小時。混合物蒸發，與甲苯混合及再度蒸發。殘留物溶於THF，反應中緩慢添加H2NNH2( lml)及攪掉2小時。反應蒸發，與HC(〇Et) 3 ( 15ml)在115°C加熱2小時，以 EtOAc萃取及氫化獲得2 -胺基- 5,6,7-三氩-1，2,4-三吐并 [3，4-a]異喹啉。

三U，2，4 -三—味并「3，4 - a 1異。奎淋-2 -某）#醯胺之笔庸藉類似實例2 4所述方法自2 -胺基-5，6，7 -三氫-1，2 4 - 唑并[3，4 - a ]異喹啉（步驟A)製備標題化合物。於” 473 〇\1+印+;卿-):471(乂切，（：23111以8〇計算值 422.16。實例4 0 r

1297010 A7 B7 五、發明説明（200 [2-({3-[2-(—甲胺基）乙乳基](1Η-σί|哇-6-基）}胺基）（3 -说淀基）]-N - [ 4 -(第三-丁基）苯基]幾驢胺步，驟A : 6 -石肖基-1 - B 〇 c - 2 -氫爿卜來-3 -酉同之製備 6-硝基-1H-2-氫唑-3-酮（1.8g)及 Boc2〇（3g)及 DMAP( 300mg)於CH2C12( 30ml)之混合物在R 丁攪拌隔夜。反應以水洗滌接著以食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水及減壓蒸發獲得Βόο保護之啕唑。 :「2-({3-「2-(二甲胺基）乙氣基 U1H-W 唑 ^-其、} 整基）（3 -吡啶基）m 4 -(第三-丁基）笨基1鮝醯胺之製借於6 -硝基-1-Boc- 2 -氣丨嗤，3 - §同（800mg ’步驟A)及Ν，Ν· 二甲基乙醇胺（400mg)及PPh3( 1· lg)之THF( 20ml)混合物中添加 DEAD (0.75ml)。反應在RT攪拌2小時，以Et〇Ac(50ml)稀釋及以H2〇及食鹽水洗滌。有機層以Na2S〇4脫水，蒸發及殘留物藉管柱層析純化獲得二甲基[2 - (6 -硝基（Ι-Boo啕唑-3 -基氧基））乙基]胺。其於Η2氣氛中於Pd/C( 100mg)存在下氫化，獲得二甲基[2 - ( 6 -胺基（1-Βοο Θ卜坐-3 -基氧基））乙基_]胺。此化合物（40mg)及2 -氯煙鹼酸在130°C於戊醇中加熱隔夜及同時偶合及去保護。蒸發溶劑及殘留物用於偶合獲得標題化合物。MS(ES+): 473 (M+H)+ ； (ES-): 471 (M-H)， C27H32N6〇2計算值 472. 26。 - 207 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（2〇1 )

實例4 1

N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基）啕哚啉基][2 (1 Η -吲峻-6 -基胺基）（3 - p比淀基）]幾gf胺步驟A : 4 - K 6 -硝基_ 3 , 3 -二曱基吲哚啉基）曱焱1 第三丁酯之製備 3，3 -二甲基-6 -硝基4哚啉（450mg)溶於2 0 m i二氯乙燒，於混合物中添加N-Boc斗甲醯基哌啶（750mg)接著添加2 g NaHB( 〇Ac)3及1 m 1冰酷酸。混合物在R 丁攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和NaHC03溶液（20ml)及攪摔1小時。所得混合物藉分離漏斗分離，有機層以飽和NaHC03溶液萃取一次及以食鹽水萃取一次。所得有機層以MgSCU脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以9: 1己烷：EtOAc纯化，獲得橘色油。MS: 290 (M-99) ; (：2既凡〇4計算值 389.49。

步驟B : 3 , 3 -二甲基-1 -哌啶-4 -基甲基-2 Ιι_·1 Η - 4L 嗓-6 -基胺之製備 4 - [( 6 -硝基-3，3 -二甲基吲哚啉基）甲基]泰运幾酸第三丁酯（步驟A，900mg)溶於10ml Me〇H，混合物通入Η2氣體1 〇

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公愛） 1297010 A7 __ B7_ 五、發明説明（202 ) 分鐘。添加10% Pd/ c( SOmg)及混合物在H2中攪拌隔夜。混合物經Ceiite®過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以 1:1己烷：EtOAc純化，獲得無色油。MS: 360 (M+1); C2iH33N3〇2計算值 359. 51。兔驟C : N -「3，3 -二甲基· 1 - f 4 -成啶基甲盖、叫哚淋-6-羞_]「2 - ( 1 Η - 4丨U -基胺某）（3 -吡啶基）1羟gg胺之製備藉類似實例2 4所述方法自3，3 -二甲基-1 -哌啶-4 -基甲基 -2，3 -二氫-1 Η -吲哚-6 -基胺（步驟B )製備標題化合物。MS: 496 (M+ 1) ; C29H33N7〇計算值 495. 62。實例42

>^[3,3-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1 Η -峭哚-6 -基卜2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）煙鹼醯胺 Ν - [ 3，3 -二甲基-1 - (4 -哌啶基甲基）吲哚啉-6 -基][2 -(1 Η - W唑-6 _基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺（i4〇mg，實例4 1 ) 溶於10ml EtOH。添加甲醛（low，37%)，接著添加i〇〇mg NaCNBH3。混合物在RT攪拌隔夜及真空濃縮。粗產物於飽和NaHC〇3溶液及Et〇Ac間萃取，所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮獲得黃色固體。此物質再藉製備性HPLC純 ____ -209 -__ 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（203 ) 化獲得白色固體。MS: 510 ( M+ 1) ; C30H35N7O計算值509. 65。實例4 3

2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - ( 4 -苯氧基苯基）煙驗醯·胺步驟A : (2 -氣-(3 -吡啶基））-Ν - (4 -笨氣某笨基）羧醯胺t 製備

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（2〇4 ) 422(%+1)+;(£3-):420(“-1)，€25氏办5〇2計算值421,15。藉實例4.3所述方法合成下列化合物（實例4 4 - 6 3 )。描述詳細中間物製備。實例4 4

[2 - ( 1 Η -⑷唑-5 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - (4 -苯氧基苯基）羧醯胺 MS(ES+): 422(M+1)+ ; (ES-): 420(M-1)，C25Hl9N5〇2計算值 421.15。 : 實例4 5

裝訂

線

-211 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（2〇5 ) [2-( 1 H-峋唑-6-基胺基）（3^比啶基）]-N-(4-苯基苯基）羧醯胺 MS(ES+): 406(M+1)+ ; (ES-): 404(M-1)，C25Hi9N5〇計算值 405·16 。實例4 6 ~ 〇

装 [2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 -(甲基磺醯基）苯基]羧醯胺 MS(ES+): 408(M+1)+ ; (ES-): 406(M-1)，C2〇H17N5〇3S計算值 407. 11。實例4 7 線

[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -说啶基）]-N - [ 1 - ( 1 -甲基 -212 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 ________ B7 _ 五、發明説明（ 206 ) (4 -哌啶基））吲哚啉_ 6 -基]羧醯胺步驟A : 1 - ( 1 -甲基（4 -哌啶基））-6 -硝基㈣哚啉之製備 6-硝基 < 嗓啉（5 g)溶於200ml二氯乙烷。於混合物中添加 N -甲基-4 -哌啶酮（5 g )，接著添加NaHB( OAc) 3( 12g)及imi冰酷酸。混合物在R T擅:拌隔夜。於反應混合物中添加飽和 NaHC〇3( 20Qmi)溶液及攪拌1小時。所得混合物藉分離漏斗分離。有機層以飽和NaHCOyi液萃取一次及以食鹽水萃取一次。所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以2: 1 Et〇Ac: Me〇H純化獲得橘色油。MS: 262(^/1+1)，（：141119>13〇2計算值261.32。步驟B : 1 - Π -甲基-4 -哌啶某V?丨哚啉-6 -基胺之製備 1 - ( 1 -甲基（4 -17辰症基））-6 -硝基^嗓琳（3 g，步驟A)溶於 100ml MeOH及混合物通入H2氣體1 0分鐘。添加1 〇 % Pd/ C( 200mg)及混合物在112攪摔隔夜。混合物經Celite®過濾及真空濃縮獲得淡黃色油。MS: 232(M+ 1)，C14H21N3計算值 231.34。 - 步驟C :「2-ΠΗ-㈣唑-6-基胺基）（3-吡啶—基甲基（4 -派淀基））4丨嗓淋-6 -基1瘦S區胺之製借^ 類似實例4 3所述方法自1 - ( 1 -甲基-4 -哌啶基）啕哚啉-6 · 基胺（步驟Β )製備標題化合物。MS: 468( M+l)，c27H29N7〇計算值 467. 57。 _- 213 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ规格(·χ 297公愛） 1297010 A7 B7 五、發明説明（2〇7 實例4 8

0 N - [ 3，3 -二甲基-1 - (1 -甲基（4 -哌啶基））吲哚啉_ 6 -基][2 - (1 Η -响唑_ 6 -基胺基）（3 ·吡啶基）]羧醯胺兔_輝A : Ν ν( 2 -溴-5 _硝基笨某）乙醯胺之製備 2 ·溴-5 -硝基苯胺（1 〇 g)溶於Ch2C12( 500mi)，於混合物中添加DIEA( 6. 6g)，接著添加i〇〇mg DMAP。混合物於冰浴中冷卻至0 °C。於反應混合物中滴加乙醯氯（4 g於50ml CHfl2)。混合物在rt攪捽超過3小時後，以飽和NaHC03溶液萃取一次及以食鹽水萃取一次。所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以1 rl EtOAc: 己烷至100% EtOAc純化獲得白色固體。MS: 258(M-1)， C8H7BrN2〇3計算值 259. 06。童一驟B · N-(2->臭-5 -硝基笨基）-甲基丙-2-烯基）乙醯胺之製備

NaH( 2g) ( 95%粉末）之100ml無水DMF懸浮液冷卻至-7 8 °C及在N 2下於混合物中添加n - ( 2 -溴-5 -硝基苯基）乙醯胺（步驟A，7 g)之50ml無水DMF。混合物溫至〇。(：後，於混合物中添加3 - >臭-2 -甲基丙缔（7. 3g之20ml無水DMF)。混合物在

k 1297010 A7 B7 五、發明説明（208 R丁揽拌隔夜。混合物倒入加冰之容器中及以飽和NaHC〇3* 液及EtOAc.間萃取。所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以7: 2己烷：EtOAc純化獲得黃色膠體。1^:314(髮+1)，（：121"11逆必2〇3計算值313.15。童.K二._1_-丄3，3 -二甲基-6 -硝基-2，3 -二新·⑷嗓--某）乙酮之製備 - 裝 N - ( 2 _ >臭-5 -硝基苯基）-N - ( 2 -甲基丙-2 -缔基）乙酿胺 (4. 5g ’步驟B)落於50mi無水DMF，添加2. 5g氯化四乙铵、 1.2g甲酸鈉、3g乙酸鈉及所得混合物通入n2氣體1〇分鐘。添加Pd(〇Ac)义350ml)及混合物在80°C及N2中加熱隔夜。混合物真空濃縮後，於飽和NaHC〇3溶液及EtOAc間萃取，所得有機層以MgSCU脫水，過濾及真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層析以2: 1己烷：EtOAc純化獲得黃色膠體。MS: 235 (M+ 1)， (：12氏4乂〇3計算值234.25。步驟D . 3，3 -二甲基-6 -硝基4丨嗓4之製備線卜（3，3 -二甲基-6 -硝基-2，3 -二氫吲哚-1 -基）乙-酮（步驟 C，1 . 8 g)溶於50ml EtOH，添加50ml 12N HC1及所得混合物在70°C加熱隔夜。混合物真空濃縮後，於飽和NaHC〇3溶液及EtOAc間萃取。所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮獲得黃色固體。MS: 193 (M+l)，Ci〇H12N2〇2計算值 192. 2 卜步驟E : 3，3 -二曱基-1 “ 4 -甲某哌哜-1 -基）-6』基-2，3 · 二氮-1 Η -吲嗓之製備 3，3 -二甲基-6 -硝基啕哚啉（〇· 8g，步驟D )溶於50ml二氯 -215- 女鉍戊办领涵宏德维A4規格（210X沖7公资） 1297010 A7 B7 五、發明説明（2G9 ) 乙烷，於混合物中添加N -甲基-4 -哌啶酮（1 g )，接著添加 2. 5g NaHB(.OAc) 3及lml冰醋酸。混合物在RT攪拌隔夜。於混合物中添加飽和NaHC〇3溶液（50mi)及攪拌1小時。所得混合物藉分離漏斗分離，有機層以飽和NaHC〇3溶液萃取一次及以食鹽水萃取一次，所得有機層以MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮_。粗物質藉矽膠快速層析以9: 1 EtOAc: MeOH純化獲得橘色油。MS: 290 (M+ 1)，Cl6H23N3〇2計算值 289. 37。步驟F : 3 , 3 -二甲基-1 - Π -甲基（4 -哌基吲哚啉-6 - I眩之製備 3，3 -二甲基-1 - (4 -甲基哌畊-1 -基）-6 -硝基-2，3 -二氫-1 Η -啕哚（步驟E，600mg)溶於20ml MeOH，混合物通入H2氣體10分鐘。添加10% Pd/ C( 100mg)及混合物在H2中攪拌。混合物經Celite®過〉慮及真空濃縮獲得油。MS: 260 (1)，〇16；«25>13計算值 259.39。步驟G : N -「3 , 3 -二甲基-1 - Π -甲基Μ -哌啶基））吲哚啉二 6 -基12 - Π Η - 4唑-6 -基胺基3 -吡啶基羧_胺之製備類似於實例4 3所述方法自3，3 -二甲基-1 -(丨-甲基（4 -派基））啕哚啉-6 -基胺（步驟F )製備標題化合物。MS: 496 (1^+1)，（：2911331^0計算值 495.62。 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐） 1297010 A.7 B7 五、發明説明（21Q ) 實例4 9 Η

[2 - (1 Η -吲峻-6 -基胺基）（3 -说，基）]_N-[3-(l -甲基 (4 -哌啶基））哬哚-5 -基]羧醯胺步驟A : 3 - (1 -甲基-1,2,3,6 -四氫-吨攻-4 -某5 -硝臬 1H-W哚之製備 5 -硝基4卜朵（2· 6g)溶於100ml無水MeOH，接著添加5 g N - 甲基-4 -喊違酮及Na〇Me( 5g)粉末。混合物於N2加熱回流隔夜。混合物真空濃縮及於飽和NaHC〇3溶液及EtOAc間萃取。所仔β機層以MgS〇4脫水，過)慮及具空）辰縮獲得黃色固體。此固體以5ml EtOAc及2ml MeOH洗滌獲得淡黃色固體。 MS: 258 (M+ 1)，C14H15N3〇2計算值 257. 29。步驟B : 3 - Π -甲基-4 -哌啶基）⑷哚〇 -基胺之製 3 - ( 1 -甲基-1，2，3，6，四氫比淀-4 -基）-5 -硝基-1 η -吲嗓 (2. 7g，步.驟Α)溶於50ml MeOH，混合物通入Η2氣體1 〇分鐘。添加10% Pd/C(150mg)及混合物在Η2中攪拌隔夜。接著經Celite®過濾混合物及真空濃縮獲得黃色油（1. 6g)。MS: 230 (“+1)，（：14：«19>13計算值 229.32。 _______-217- _______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝訂

1297010 A7 B7 _— 五、發明説明（211 ) 步驟C : [ 2 · ( 1 Η - g旬吨· 6 -基月安基）（3 ·•叶匕症某）1 _ N f ：) - ( 1二甲基（4 -会咱:基））glL生^ 5 -基1幾酿胺之製備類似於實例4 3所述方法自3 — ( 1 -甲基-4 -哌咬基）4嗓-5 -基胺（步驟B )製備標題化合物。MS: 466 (M+ 1) , 〇2由27叫〇計算值465. 55。 — 實例5 0

F

[2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 -(三氟甲基）苯基]羧醯胺 MS(ES+): 513 (M+H)+，（ES-): 511，C2〇H14F3N50計算值 397.36 0 ____-213 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（212 ) 實例5 1

&{3-[3-(二甲胺基）丙基]-5-(三氟甲基）苯基}[2-(1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -说啶基）]羧醯胺步驟A : U-Π-胺基〇-〔三氣甲基）笨基1丙炔某}二甲1胺之製備 3-溴-5-三氟甲基苯胺（1.4§，5.9毫莫耳）、1-二甲胺基-2 -丙炔（1· 3mL· 0. 76毫莫耳）、PdCl2( PPh3) 2( 0. 26g，0· 29毫莫耳）及Cul( 114mg，0. 60毫莫耳）之10ml TEA混合物在100°C密封管中加熱3小時。所得混合物經Celite®過濾。濾液濃縮及殘留物藉製備性HPLC(逆相）純化獲得苯胺。MS( ES+): 243 (M+H)+，（ES-): 241(M-H：T，C12HnF3N2計算值 242_24。步驟B : Π -「3 -胺基〇 -(三氟曱基）笨某1丙基}二甲基胺之製備 {3-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]丙炔基}二甲基胺（7g， 2 9毫莫耳，步驟A)及Pd(〇H) 2( 0· 5g)之250ml MeOH混合物在 50 psi H2中攪拌。2小時後，所得混合物經Ceiite®過濾。濃縮濾液及殘留物以IN HC1水溶液稀釋。水層以Et2〇洗滌，以5N Na〇H水溶液調成鹼性及以CH2C12萃取。有機溶液以Na2S〇4脫 __-219- __ 太畝沲尺彦適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（213 ) 水及濃縮獲得標題中間物。MS(ES+): 386 (M+H)+，（ES-): 384(M-H)· ’ C18H19C1F3N3〇計算值 385. 81。步驟C : N - { 3 - Π -(二甲胺某、丙基卜5 三氟曱篡、笑某Η 2 - Π Η -吲唑-6 -基胺某）η -毗啶基）1羧醯胺之製備^ 類似於實例4 3所述方法自{ 3 - [ 3 -胺基〇 -(三氟甲基）苯基]丙基}-二f基胺（步驟Β )製備標題化合物。MS(ES+): 483 (M+ Η)+，（ ES-) ·· 481( M-H) ·，C25H25F3N60計算值 482· 5 卜實例5 2

F

[2 - ( 1 Η - W唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 5 - ( 1 -甲基 (4-1，2,5,6 -四氫57比咬基））-3-(三氟甲基）苯基]幾醯胺步.驟A : 4,4,5 · 5 -四曱基-2 - Π -甲基（4 - 1，2，5，6 -四氫口比啶某）1 , 3,2 -二氣代硼烴之製備於-78°C 之 LiHMDS(25m卜 25 毫莫耳，1. 0M於丁HF)之 35ml THF溶液中添加卜甲基-4 -17瓜咬銅（3· 2 5毫莫耳）。所得溶液攪拌2小時’接著添加& 9g ’ 2 5毫莫耳）。所得 ____— _- 220 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 -—- _ B7 ____ 五、發明説明（2[4 ) 落液溫至RT及攪拌2小時。混合物濃縮及殘留物藉氧化鋁 (中性）層析純化獲得丨-甲基· 4 ·(丨，2，5，6 _四氫），比啶基（三氟甲基）磺酸酯。上述三氟甲烷磺酸酯（5· 〇g，20毫莫耳）、雙（皮納酯基）二硼（5.6g，22毫莫耳）、乙酸鉀（6.5g，66毫莫耳）、PdCl2dppf( 0· 44g，0· 6亳莫耳）及雙（二苯基膦醯基）芴 (0. :>3g ’ 〇「6愛旲耳）之6〇〇11二0号燒之混合物在8〇。〇加熱4小時。所得混合物冷卻至RT，以Et2〇（ l50ml)稀釋。乙醚溶液以氏0接著以食鹽水洗滌。有機層以Na2s〇4脫水，濃縮及於己烷-Et2〇中再結晶，獲得標題中間物。堂輝B . 5-Π -甲基（4-1，2·5·6 -四氫g比違基））-3 -〔三氟甲基）苯基胺之製備 4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基（4-1，2,5,6-四氮？比咬基））-1，3，2 -二氧代硼烴（1· 〇g，4· 4毫莫耳，步驟A)、

PdCl2dppf(0. 16g，0.2毫莫耳）及K2C〇3(1.8g，13.2毫莫耳）及3-胺基-5-溴苯三氟化物（0· 8g，3· 3毫莫耳）之DMF( 25ml)混合物在8 0 °C加熱1 6小時。所得混合物以EtOAc稀釋，-以η20洗〉條，以Na^SO4脫水及濃縮。殘留物藉Si〇2層析純化獲得標題中間物。1^(£3+):257(1^+：«)+，（：1迟15?3叫計算值 256.27。步驟C :「2 - Π Η - 4丨峻-6 -基胺基）(3 ^比咬某、1 · n - (1 - 甲基（4-l，2,5,6-i氫，世一噱基））-3-(三笨某1鈴醯胺之製備類似於實例4 3所述方法自5 - ( 1 -甲基（4 · 1，2，5，6 -四氫p比啶基））-3 -(三氟甲基）苯基胺（步驟B )製備標題化合物。 MS(ES+): 493 (M+H)+ ’（ES-): 491 ’ C26H23F3N6〇計算值 • 221 - 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) A4規i(21G><297公愛) " 1297010 A7 B7 五、發明説明（215 ) 492.50 。實例5 3

[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 4 - ( 1 -甲基 (4 -哌啶基））苯基]羧醯胺步驟A : 4 -笨基哌啶之製備 4 -氰基-4 -苯基哌啶鹽酸鹽（10. 0g，45. 0毫莫耳）與KOH粒片混合及在Ar中於160°C激烈攪掉4小時。反應混合物冷卻至RT及溶於甲苯（100ml)及H2〇（ 100ml)中。分離層後，水層以甲苯回萃取2次。合併之有機層以Na2S04脫水，真空濃縮及高真空下乾燥獲得白色固體。：步，驟B :卜甲基-4 -苯基哌啶之製備於4-苯基哌啶（5.24§。32.48毫莫耳，步騾八）之(：1130^(951111) 在周圍溫度攪拌之混合物中添加37% HCHO之H2〇溶液 (13ml)。於此混合物中添加NaCNBH3( 3· 27g，51. 97毫莫耳）。於次一小時内每1 0分鐘滴加Ac〇H以維持反應pH接近7。反應體積接著真空減少。反應混合物以CH2Cl2稀釋及以2N Na〇H洗滌接著以食鹽水洗滌。粗產物真空濃縮及經矽膠管柱以10% Me〇H/ CH2C12充分溶離。1 -甲基-4 -苯基哌啶於真 - 222 - 木纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（216 空濃縮，獲得透明油。步驟C : 4“ 1-曱某-4-哌啶基）苯基胺之製借於1-Ύ基-4-苯基哌啶（2.663g，15. 19毫莫耳，步驟B)中小心添加H2S〇4( 15. 2ml)。反應於冰浴中冷卻及於4 5分鐘滴加H2S〇4( 1· 66ml)及發煙HN〇3( 0_ 67ml，15. 95毫莫耳）溶液。混合物在0 °G擾拌3小時接著在RT攪拌1. 5小時後，倒入約90 g 冰上及以24g固體NaOH鹼化。混合物以CH2C12萃取。有機層以Ηβ洗滌，以Na2S〇4脫水，及真空濃縮。粗物質於矽膠管柱上以MeOH/ CH2CM弟度溶離純化，獲得1-甲基冬（4-硝基苯基）哌啶，其在H2中氫化獲得標題化合物。 :「2-ΠΗ-啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基、1-Ν-Γ4-Π-展啶基笨基1羧醯胺之製備類似於實例4 3所述方法自4 - ( 1 -甲基-4 -哌啶基）苯基胺 (步驟C )製備標題化合物。MS: 427. 0 (M+ 1)，C25H26N60計算值 426. 53。實例5 4

N - [ 4 -(第三-丁基）-3 - ( 3 -哌啶基丙基）苯基][2 - ( 1 Η -吲吐-6 -基胺基）（3 -比淀基）]幾酿胺 _ - 223 - 大祕.误尺/f谪用中固國家標準(CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） 1297010 A7 ________B7 五、發明説明（217 ) 支驟A : 1 - g欣遗基丙-2 - S義-1 - g同之製備於丙烯醯氣（4· 576g ’ 50· 558毫莫耳）之50ml CH2C12之0。(：溶液中小心滴加哌淀（4. 305g，50· 558毫莫耳）。反應瓶在放熱添加期間排空。添加芫成後，白色漿液在攪拌4〇分鐘及在RT攪拌1小時。反應以70ml CH2C12稀釋及先以約60ml 2N HC1洗滌楱著以約60ml 2N NaOH及食鹽水之混合物洗滌。有機層以NajO4脫水。丨谷液藉於60°C水浴中加熱未抽真空下蒸發。大部分溶劑蒸除後，再度於高真空及RT下乾燥3〇分鐘得透明油。步驟B : 1 - ί第三-丁基）-2 -溴-4 -硝某i分釗借溴（17· 4ml)於4 0分鐘在R T滴加至4 -第三丁基硝基苯 (59. 5g，332 毫莫耳）、硫酸銀（II) ( 56· 5g , 181 毫莫耳）、 H2S〇4( 300ml)及H2〇（ 33ml)之攪拌混合物中。混合物攪拌3小時，接著倒入0.颜Na2S2〇5/H2〇（1L)中。過濾固體，以h2〇、 Et2〇& CH2C12洗滌。分’離濾液層。水層以Et2〇萃取。合併有機層，以Na2S04脫水，及真空濃縮。黃色固體以己烷分散獲得淡黃色結晶固體。步驟C彳2 E ) - 3 -「2 -(第三-_丁基）-5 -硝基笨基1 - 1 -哌啶某兩 -2 -烯-1 -酮之製備 1，（第三-丁基）-2 -漠-4 -硝基苯（6· 885g，26. 674毫莫耳，步.驟B)、1 -哌啶基丙-2 -缔-1 -酮（4· 827g，34· 677毫莫耳）及 TEA( 7. 44mi，53. 35毫莫耳）溶於甲苯（70ml)。於此溶液中添加呵〇八(：）2(6〇11^，〇.267毫莫耳）及？(1(??113)4(6171^’0,5335毫莫耳）。混合物以N2除氣及於密封管中在120°C加熱15小時。 - 224 -_ 太紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇χ297公I) 1297010 A7 B7 五、發明説明（218 反應混合物冷部至RT，過濾及真空濃縮。暗粗製油經矽膠管柱以15%至22% EtOAc/己烷梯度系統溶離純化獲得稠琥珀色油之標題中間物。步驟D—L1二美二！苯基畋啶·丨·某而綠 S同之製備 (2 E ) - 3- [ 2 -(第二-丁基）-5 -硝基苯基卜卜哌啶基丙j _ 烯-1-酮（3.22g，10.177毫莫耳，步驟c)溶於二，号烷（2〇mi)及 Ip〇H(40ml)中。於此Nr除氣之溶液中添加？(；1/(：(1〇重量％)觸媒（2 g)。混合物置於Parr氫化器中及在6〇 psi h2中攪摔18小時。次日反應未元全’因此反應添加新鮮觸媒再度反應2〇小時。混合物經Celite®過濾及真空濃縮獲得泡沫狀油。步騾E ·· 4 -(第丁基3 - ( 3 -哌啶某丙基）茉某胺之製備 3 - ( 5 -胺基-2 -第三-丁基苯基）-1 -哌啶-丨-基丙晞酮 (2.3阳，7.619毫莫耳，上述步驟）在1^丁溶於丁证（10〇1111)。於此溶液中添加LiAlH4 (434mg，11· 43毫莫耳）。反應混合物停止放熱後，在約8 0 °C加熱回流4小時。反應冷卻至:〇 °c及藉分別滴加0.458ml H2〇、0.730ml 10% Na〇H水溶液及1. 19ml H2〇處理。混合物在RT攪拌1小時。40分鐘後，添加 Na2S〇4(約3g) 〇混合物經Celite®過濾及真空濃縮。粗物質經矽膠管柱以95: 5至90: 10 CH2C12: MeOH梯度系統溶離，獲得琥珀色稠油之標題化合物。步驟F : N -「4 -(第三-丁基）-3 - (3 -哌啶基丙杲）笨基1 f i Π Η - 4丨唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）1幾醯胺之製備類似於實例4 3所述方法自4 -(第二-丁基）-3 - ( 3 -派淀基 -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公愛） 1297010 A7

丙基）苯基胺（步驟E)製備標題化合物。MS: 5ΐι 4 (：3晶8乂〇計算值510.69。 "1} 下列貫例〕八5 7之苯胺製備類似於實例5 4。實例5 5

N - [ 3 - ((1 E)-仁吡咯啶基丁 _ 1 _婦基卜4 -(第三丁某）一基][2Λ(1Η-吲唑基胺基）（3_吡啶基）]羧酿胺承 MS: 509. 4 (Μ+ 1)，C31H36N6〇計算值 508. 67。實例5 6

裝

訂

線 N-[4-(弟二·丁基）-3-(3-t7比t7各淀基丙基）冬基][2-(lH-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺 MS: 497. 2 (M+ 1)，C30H36N6〇計算值 496. 66。 - 226 - 欠祕谋尺唐滴用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（220 )

Ν-[4-(弟二-丁基）-3-(3 -嗎啦-4-基丙基）卒·基][2-(1Η-吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺 1^:513.5(乂+1)，〇：30^13办6〇2計算值512.66。實例5 8

[2 - ( 1 Η - 4 唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - { 3 - [ 3 - ( 4 -甲基峰啩基）-3 -氧代丙基]苯基}致酿胺步驟Α : 3 - ( 3 -硝基苯某m 4 -甲某哌畊基）丙-1 -酮之製 i 由 CH2C12( 15ml)、3-硝基桂皮酸（3· 154g，16. 329毫莫耳）、1-甲基喊畊（1.487§，14.845毫莫耳）及£0(：(3.55%，18.556毫莫耳）所構成之漿液在RT撥拌60小時。反應以H2〇及EtOAc稀釋。水層以EtOAc反萃取。合併之有機層以2N Na〇H洗條接 - 227 - _ 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010

AT __ B7 五、發明説明（221 ) 著以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水及真空濃縮。粗物質經石夕膠管柱以5% MeOH/C^Cb-溶離，獲得灰白色固體大部分為反式稀烴產物。步驟B 3 - ( 3 -胺基笨某）-1-( 4 -甲基哌畊基）丙-1二8同之製於硝基中間物（3.678，13.330毫莫耳，步驟八)之]^〇11(；5〇1111) 氮氣除氣之溶液中添加10重量％ Pd/ C( 500mg)°混合物在h2 氣氛中攪拌18小時，接著經Celite®過濾及真空濃縮獲得稠琥珀色油，其最終固化成暗粉紅色固體。步驟C :「2-ΠΉ-4唑-6-基胺基）（3-吡啶基 Μ -甲基哌啡基）-3 -氣代丙基1笨基醯胺之製備類似實例5 4自3 - ( 3 -胺基苯基）-1 - ( 4 -甲基哌啩基）丙-i -酮（步騾B)製備標題化合物。MS·· 484·4 (M+l)，C27H29N7〇2 計算值483. 58。實例5 9

[2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - { 4 - [ 3 - ( 4 -甲基成畊基）-3 -氧代丙基]苯基}竣酿胺類似實例5 8之方法合成標題化合物。MS: 484. 4 ( Μ+ 1)， - 228 - 太紙蛋疋詹逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公愛) "~~ 1297010 A7 B7 五、發明説明（ 222 ) C27H29N7〇2計算值 483. 58。 ' 實例6 0 〇

NH

=N

[2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - { 3 - [ 3 - ( 4 -甲基哌啩基）丙基]苯基}羧醯胺類似實例5 8及實例5 4步驟E之方法合成標題化合物。MS: 470 ( M+ 1)，C27H3lN7〇計算值 469. 59。實例6 1

ά Τ ΝΗ [2 - (1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν - { 4 - [ 3 - ( 4 -甲基哌畊基）丙基]苯基}羧醯胺類似實例5 8及實例5 4步驟Ε之方法合成標題化合物。MS: 470 ( M+ 1)，C27H3iN7〇計算值 469. 59。 - 229 -

ή

線太祕煤；e唐滴用中困國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（223 實例6 2

NH

-N

[2 - (1 Η -吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 1 - (2 -嗎啉· 4 -基乙基）啕哚-6 -基]羧醯胺步.14. : 1 - ( 2 -嗎啉-4.，某乙篡丨唤-6 -基胺之製借_ K2C〇3( 5.08g ’ 36· 726毫莫耳）添加至6-硝基吲嗓（1· 985g， 12· 242毫莫耳）、4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽（2· 278g，12· 242毫莫耳）及CHaCN ( 100ml)之漿液中。混合物回流加熱18小時，接著冷卻至RT，過濾及真空濃縮。粗產物經矽膠管柱以 3: 97至5·· 95及最後以8: 92 MeOH: CHzCl2梯度溶離，乾燥後獲得所需中間物，其在前述條件下氫化。 __ 童.gLg_·,: f 2 -(丄廷-吲唑-6 -基胺基）ί 3 -吡啶基）1 · υ（2 _ 嘎基乙基）吲哚-6 -基1羧醯胺之製f 類似實例5 4所述方法自1 - ( 2 -嗎啉-4 -基乙基）μ卜朵_ 6 •某胺（步驟A)製備標題化合物。MS: 482, 1 ( M+ 1) , C，7H Ν Ο 計算值481. 56。 __- 230 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !297〇l〇 A7 B7 五、發明説明（ 224 ) 實例6 3

N - [ 4 - (1，1 -二甲基-3 -嗎啉-4 -基丙基）苯基][2 - ( 1 Η - W 唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺兔_驟A : 2 -甲基、2 “ 4 -硝某笨基）丙酸甲酯之製備於2 - ( 4 -硝基苯基）丙酸（9 g，4 6毫莫耳，1當量）之 Me〇H( 300ml)攪拌溶液中添加HC1( 4M於二噚烷，11. 5ml，4 6 毫莫耳，1當量）。混合物在RT攪拌隔夜及以NaHC03水溶液終止反應。混合物以EtOAc萃取。有機層以MgS〇4脫水及減 ··; 壓蒸發及部分殘留物（4.34§，20.7毫莫耳，1當量）在0°(：於 THF( 100ml)中添加NaH( 1. 66g，41· 5毫莫耳，2當量）：。混合物在11丁攪拌1小時及添加甲基碘（2.588,41.5毫莫耳，2當量）。反應在RT揽拌隔夜及以水終止反應。混合物以£t〇Ac萃取。有機層以MgS〇4i兒水及減塵蒸發及未經純化用於次一步驟，獲得標題化合物。步fLB : 3-甲基-3-(4-硝基笨某、丁-1-酮之製備於2 -甲基· 2 - ( 4 -硝基苯基）丙酸甲g旨（5. 32g , 23. 8毫莫耳’步驟A)之THF( 200ml)於0 °C檟:拌溶液中添加〖Μ BH3之 THF溶液（25. 8ml，45, 8毫莫耳）。反應在rt攪拌隔夜及以 -231 - 丸祕硌；？唐谪用中囷固玄標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（225 )

Me〇H終止反應。減壓蒸除THF及殘留物於EtOAc稀釋及添加 HC1水溶液（1M)。混合物以EtOAc萃取，有機層以MgS〇4脫水及減壓蒸發。藉快速層析使用40% Et〇Ac-己烷純化獲得黃色固體。於此黃色固體（2· 08g，10· 8毫莫耳）之0°C 〇120：12溶液中添加NM〇（1· 9g，16. 1毫莫耳）、分子篩4埃及TRAP (76mg，0.2毫莫耳）。反應攪拌1小時及在矽膠墊上過濾。減壓蒸除溶齋1，形成粗製醛，其就此使用。於氯化甲氧基甲基三苯基鳞（6. 4g，18. 6毫莫耳）之THF( 150ml)懸浮液中添加 KHMDS 0. 5M之甲苯溶液（37ml，18· 5毫莫耳）。混合物攪拌30 分鐘及添加該粗製醛。反應在RT攪拌1小時及以H2〇終止反應。混合物以EtOAc萃取，脫水及減壓蒸發。添加Et2〇及形成沉澱，其於，膠墊上過濾及以40% EtOAc-己烷清洗。移除溶劑及粗物質溶於CH2C12。添加TFA-水（1，10ml)之溶液及反應在RT攪拌2小時。添加NaHC〇3水溶液直至pH7及混合物以CH2C12萃取。有機層脫水，過濾及蒸發。粗化合物藉快速層析（40% EtOAc-己烷）純化獲得黃色油之標題化合物。步騾C : 4 - Π，1 -二甲基-3 -嗎啉-4 -基丙基）苯基胺之製備於醛（ 509mg，2. 4毫莫耳，步驟B)及嗎啉（0.21ml，2.4毫莫耳）之THF( 30ml)攪拌溶液中添加NaBH( 〇Ac) 3( 0. 73g，3. 4毫莫耳）。混合物在RT攪拌隔夜及以HC1( 1M)洗滌。添加CH2C12& 分離諸層。水層以· 1M Na〇H鹼化至pH9及以CH2C12萃取。有機層脫水及蒸發該硝基化合物。於硝基化合物（0. 50g，1. 8 毫莫耳）之THF( 40ml)溶液中添加Ac〇H( 1. 97毫莫耳，34. 5毫莫 _- 232 -_ 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（226

耳著添加辞（9.lg，137毫莫耳）。混合物攪掉1小時，以 Cdite®過遽.’以水及麵c〇3水溶液稀釋，及分離咖層。殘留物以EtOAc萃取，脫水及蒸發獲得標題化合物。免晷D . N二卜二甲基· 3 -嗎啉-4 ·基包產丄笨基 mn 基）（3-吡啶基）1羧醯胺之製^ 類似實剑5 4所述方法自4 - ( 1，1 -二甲基-3 -嗎啉_ 4 -基丙基）苯基胺（步驟C)製備標題化合物。MS: 485.5 (M+1)， C28H32N602計算值 484. 61。實例6 4

2 - (1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - (4 - { 2，2，2 -三氟-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-1-三氟甲基-乙基卜苯基卜煙鹼醯胺步驟A : 4-丨2> 2,2 -三氟- -甲氣基）乙氣基1-1“三氣甲基）乙基丨笨基胺之疊氮羧酸二乙酯（366mg，2. 1毫莫耳）滴加至2 - ( 4 -胺基苯 ___ -233 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

訂

線 1297010 A7 _____B7_____ 五、發明説明（227 ) 基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（520〇^，2毫莫耳）、2-(2-哌啶基）乙小醇（240mg，2毫莫耳）及PPh3( 550mg，2. 1毫莫耳）之 THF( 10ml)溶液中。混合物攪拌2小時。反應分配於EtOAc及 NaHC〇3水溶液間及有機相以食鹽水洗滌。真空濃縮後，有機殘留物藉快速層析於矽膠上純化，獲得該化合物。MS: 362 (M+ 1>，g14Hl7F6N03計算值 361. 29。步驟B : 2 -氣吡啶-3 -羰基氢之製備 2-氟吡啶（10g，100毫莫耳）之THF( 150ml)溶液中在-78t：滴加LDA溶液（2M於庚烷/ THF/乙基苯，60ml)。混合物在-78°C 攪拌3小時，接著以乾燥C〇2氣流終止反應。溫至RT後，混合物分配於Et〇Ac( 100ml)及H2〇（ 200ml)間。水層酸化至pH 3-4 間，及以EtOAc萃取β收集有機溶液及以食鹽水洗條及以 Na2S〇4脫水。真空移除溶劑後，獲得棕色油之2-氟吡啶-3-羧酸。MS: 140 (M-H)，C6H4FN〇2計算值 141· 10。2-氟吡啶-3-羧酸（7g)懸浮於S〇C12( 100ml)。加無回流2小時後，混合物變均勻。真空移除過量S〇C12獲得棕色固體之所需化合物。步驟C :「2 - Π Η - 4唑-6 -基胺某）η -吡啶基）卜N “ 4二 {2,2,2-三氟，1-[~2-(2-甲氣基乙1某）乙氣某1-1-三氟t 基乙基丨苯基V煙鹼醯胺之製備於2 -氟吨啶-3 -羰基氯（3· 2g，2 0毫莫耳，步驟B )及 NaHC〇3(4g，48毫莫耳）之0«2(：12懸浮液中，滴加4-{2,2,2-三氟-l-[2-(2 -甲氧基）乙氧基]-1-(三氟甲基）乙基}苯基胺（3. 0g)溶液，及懸浮液在RT攪拌5小時。固體鹽經過濾移除。濾液濃縮獲得棕色固體之（2 -氟（3 “比啶基））-N - ( 4 - -234 · 士从迮P砝滿田cb ®圃玄送mmNA A4規格（210X 297公釐） ^ 1297010 A7 B7 五、發明説明（228 ) {2,2,2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基卜1-(三氟甲基）乙基}苯基）瘦醯胺。（2 -氟（3 -吡啶基））-N - ( 4 - { 2，2，2 -二氣- -甲氧基乙氧基）乙氧基]_；[_(三氟甲基）乙基} 苯基）羧醯胺（240mg，0· 5毫莫耳）及6-胺基-啕唑（I33mg , 1毫莫耳）溶於DMS〇( 2mi)。溶液加熱至i2〇°C歷時8小時，接著分配於0:¾¾及NaHC03水溶液（飽和）間。有機層以食鹽水洗滌，以Na2SCM^水及真空濃縮。殘留物經製備性HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽之黃色粉末。MS: 598 (M+ 1)， C27H25F6N504計算值 597. 5 卜類似實例6 4所述方法製備下列化合物（實例6 5 - 6 8 )。描述詳細中間物製備。實例6 5

[2 - ( 1 Η -吲吐-6 -基胺基）（3 -说症基）]-N - { 4 - [ 2，2 ’ 一氟-1 - ( 2 -哌啶基乙氧基卜1 -(三氟甲基）乙基]苯基}藏胺 - 235 - - 夂紙掁尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（229 MS: 607 ( M+ 1)，C29H28F6N602計算值 606. 57。實例6 6

裝 N - [ 4 -(第三-丁基）苯基][6 -氟-2 - ( 1 Η - 4唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺訂

步驟A : ( 2,6 -二氣Π -晚啶基-Ν -「4 -(第三-丁基）苯-基1 -致醯胺之製備. 2，6 -二氟吡啶-3 -羧酸（類似於2 -氟吡啶-3 -羧酸所述般製備，實例64)(3.2g，20毫莫耳）、第三-丁基苯胺:ll(3.0g， 20毫莫耳）、H〇Bt( 2· 6g，20毫莫耳）、EDAC( 8g，40毫莫耳）及 DIEA( 8ml)之CH2C12( 80ml)溶液在RT攪拌1小時。混合物以 NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌。有機溶液以Na2S〇4脫水及真空濃縮。殘留物藉碎膠快速層析（Hex: Et〇Ac= 4: 1)純化獲得淡黃色片晶之所需產物。步驟B : N -「4 “第三，丁基）笨基1『6 -氣-2 - Π Η -吲唑-^ | 胺基3 -咏淀某）1致睡胺之製備類似實例6 4所述方法自（2，6 -二氟（3 - π比淀基））-Ν - [ 4 - -236 - 欠畝伖尺庶逋用伞囷國玄標準(CNS1 Α4規格（210 X 297公董） 1297010 A7

(第三-丁基）苯基]羧醯胺（步驟A)製備奸％ ^人仏 J I備標題化合物。MS: 404 (M+ 1) · ’ C23H22FN50計算值 403. 46。

[6-氟-2-( 1 HH6·基胺基）（3 -吡啶基）][4-(甲基乙基）苯基]羧醯胺 MS: 390 (M+ 1)，C22H2〇FN5〇計算值 389· 43。實例6 8

[6 -氟-2 - ( 1 K咬-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]-N - [ 3 三氣甲基）苯基]羧醯胺 MS: 416 (M+l)，C2〇H13F4N5〇計算值 415.35° - 237 - 欠铋珞疋唐滴兩中困困定揉準（CNS、A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（231 ) 實例6 9

{ 2 - [ (1 - (2 -吡啶基）说洛啶-3 -基）胺基](3 -吡啶基）卜N、 [3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺免驟A : 1-(2-吡啶基）吡咯啶-3-基胺之製借_ 2 -氟ρ比淀（2 g，0· 02莫耳）及Boo胺基吹洛攻（3· 6g，0· 02莫耳）在120°C淨加熱2小時。反應冷卻，添加4N HC1/二σ号境 (100ml)及反應在RT攪拌4小時。蒸除溶劑及添加2Ν NaOMe/ MeOH調整至驗性pH>過滤沉澱及蒸發濾液。殘留物溶於CH2C12，過濾溶液及濾液蒸發獲得粗物質，其未經純化使用。 ] 堂驟B : ( 2 - f Π - ( 2 -吡啶某）吡咯啶-3 -基）胺某U 3 -毗1 基）卜N J 3 “三氣甲基）苯臭]-藏醯胺之製備 (2 -氯（3 -吡啶基））-N - ( 3 -三氟甲基苯基）羧醯胺及1 - ( 2 -吡啶基）吡咯啶-3 -基胺（步驟A)之混合物在130°C淨加熱3 小時。反應冷卻及以CH2C12稀釋及以H2〇洗滌2次接著以食鹽水洗蘇。有機層以Na2S〇4脫水及減恩蒸發。殘留物藉管柱層析以EtOAc純化及再與MeOH及IN HCl/Et2〇（ 2ml)混合。蒸發溶液獲得標題化合物。MS(ES+): 428 (M+H) ; (ES-): ____- 238 -__ 太紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

訂

!297〇i〇 A7 B7 五、發明説明（ 232 ) 426(M-H) ’ C22H2(>F3N5〇計算值 427. 16。實例7 0

F

2 - (1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - [ 3 - ( 3 -嗎啉-4 -基丙基）-5 _ 三氟甲基苯基]-煙鹼醯胺 2 -氯-N-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基>5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺（2· 95g)溶於小體積Ιρ〇Η中。添加6 -胺基峭k ( 2· 75g) 及0· 53ml TFA。反應混合物於開放瓶中加熱至155°C歷時3. 5 小時。冷卻至RT後，殘留物溶於2N HC卜水溶液以0112(：12萃取2次，添加Na2C〇3及IN NaOH鹼化至pH12。溶液以012(：[2萃取2次分離產物。合併之5次萃取液以Na2S〇4脫水，過濾及蒸除。粗產物藉矽膠層析以3-5% Me〇H: CH2Cl2逐步溶離純化，獲得標題化合物。MS·· 525 (M+l)，C27H27F3N6〇2計算值 524·544 。藉實例7 0所述方法合成下列化合物（實例7 1 - 9 5 )，除非 -239 -___ 本紙張尺度通用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（233 另有說明。實例7 1

基）-5 -三 2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - [ 3 - ( 3 -哌啶-1 -基丙氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 MS: 523· 5 ( Μ+ 1) , C28H29F3N6〇計算值 522. 57。實例7 2

-240 - 太紙.葰尺詹適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（234 ) 2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - [ 3 - ( 1 -甲基-哌啶-4 -基丙基）- 5 -三氟甲基-苯基]-煙驗驢胺 MS: 509 ( Μ+ 1)，C27H27F3N60計算值 508· 55。實例7 3

2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-Ν-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-5 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺實例7 4

2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - [ 3 -(哌啶-4 -基氧基）-5 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

訂

1297010 A7 B7

五、發明説明（23S 〜13:497 (^4+1)，（：25；»2#3^〇計算值496.49。實例7 5

P

2-(1Η-啕唑-6-基胺基）-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺實例7 6

^-(3,3-二甲基-1，1-二氧代-2,3-二氫-1«^116_苯并[(1] 異嚷咬-6 -基）· 2 - (1· Η -叫丨嗤-6 -基胺基）煙驗S&胺 MS(ES+): 449 (M+H)+，（ES-)·· 447(M-H)，C22H2〇N6〇3S計算值 448。 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（236 ) 實例7 7

2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - ( 5，5，8，8 -四曱基-5，6，7，8 -四鼠奈-2-基）-煙驗胺 MS(ES+): 440 (M+H)+，（ES-): 438(M-H)，C27H29N5〇計算值 439。實例7 8

2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - [ 3 -(卜甲基-哌啶-4 -基甲氧基）-4 -五氣乙基-苯基]-煙驗8¾胺 M+ Η 575 ; C2SH27F5N6〇2計算值 574。 _- 243 -_ 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（237 ) 實例7 9

2-( 1H -吲唑-6-基胺基）-N-[3 - ( 1 -異丙基哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺 M+H 603 ; C3〇H3lF5N6〇2計算值 602。實例8 0

Μ

Ν - [ 3 - ( 2 -羥基-3·-吡咯啶-1 -基-丙氧基）-4 -五氟乙基-苯基]-2 - ( 1 Η - W唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 591 ; C28H27F5N6〇3計算值 590。 - 244 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

1297010 A7 B7 五、發明説明（239 ) N - [ 3 - ( 2 -羥基-3 -说咯啶-1 -基丙氧基）-4 -五氟乙基-苯基]-2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 591 ; C28H27F5N6〇3計算值 590。實例8 3 2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - [ 4 -五氟乙基-3 -(吡咯啶-2 -基甲氧基）-苯基]-煙鹼醯胺 Μ+ Η 547 ; C26H23F5N6〇2計算值 546。實例8 4

2 - ( 1 Η - 4唑-6 -基胺基）-N - [ 4 -五氟乙基-3 -(吡咯啶-2 -基甲氧基）-苯基卜煙鹼醯胺 -246 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐）

裝訂

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（240 ) M+ Η 547 ; C26H23F5N6〇2計算值 546。

實例8 5 F

2 - ( 1 Η - 4丨唑-6 -基胺基）-N - [ 3 -(吡咯淀-2 -基甲氧基）-4 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 Μ+ Η 497 ; C25H23F3N6〇2計算值 496。

實例8 6 F

2 - ( 1 Η - 4唑-6 ▲基胺基）-N - [ 3 - ( 2 -吡咯啶-1 -基-乙氧基）-4 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 Μ+Η 511 ; C26H25F3N6〇2計算值 510。 - 247 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1297010 A7 B7 五、發明説明（241 ) 實例8 7

1^-(1-乙醯基-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-啕哚-6-基）-2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 441.3 ;計算值440. 5。實例8 8

2-(1Η-4唑-6-基胺基）-Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基哌啶- 4 -基）-乙基]-表基}-煙驗S區胺 %3”3+):469 (^1+1)+，（：28味2乂〇計算值 468.26。 -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（實例8 9

N-(4 -乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]嘮σ井- 6-基）-2-(lH-吲唑-6-基胺基）-煙鹼醯胺 MS(ES+): 457.5 (M+H)+，（ES-): 455·5(Μ-Η)，C25H24N6〇3計算值456. 5。實例9 0

^NH 2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - [ 3 - ( 1 -曱基-哌啶-4 -基）-5 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺 MS(ES+): 495. 1 (M+H)+，（ES-): 493.2 (M-Η)，計算值 494.2。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） -249 - 1297010 A7B7 五、發明説明（243 ) 實例9 1 CF3

N - ( 3 -溴-5 -三氟甲基苯基）-2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）煙鹼醯胺 MS(ES+): 475.9 (M+H)+，（ES-): 474.0 (Μ-Η)，計算值 475.30。實例9 2

2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-Ν - ( 2，2，4 -三甲基-3，4 -二氫-2 Η -苯并[1，4 ]噚啩-6 -基）-煙鹼醯胺 MS(ES+): 429.2 (M+H)+，（ES-): 427·4 (Μ-Η)，計算值 428· 2。 - 250 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7

五、發明説明（245 ) 實例9 5

l-Boc-2-( 2 -第三-丁基-5 - {[ 2 - (1 Η -钊峻-6 _基胺基）-σ采症 -3 -羰基]-胺基卜苯氧基曱基）-吡咯啶 Μ+Η 585，計算值 584。膏例9 6

Ν-[4 -第三丁基- 3- (哌啶-4-基甲氧基）-苯基卜2_(1Η-啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺類似於實例6 9步驟a之所述方法使標題化合物去保護。 M+ Η 499 ;計算值 498。 - 252 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱）^一-' —-— 1297010 A7 B7 246 五、發明説明（

2 - ( 1 Η -啕唑-三氟甲基-苯基卜煙鹼醯胺類似於實例6 9步騾a之所述方法使松越化合物去保護 M S : 497( M+ 1) ; C25H23F3N6〇2計 I 值 496· 49。 9 8

\ ,Ν 、八 Ν - ( 4 -第三-丁基-3 -哌4 - 1 -基，苯基）-2 - ( 1 Η -吲唑-6 基胺基）-·煙鹼醯胺類似於實例6 9步驟a之所述方法使標題化合物去保護 ^253 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（247 ) MS (ES+):470(M+H)+ ; (ES-): 468( M-H)，C27H3lN7〇計算值 469 〇實例9 9

N - ( 3，3 -二甲基-2，3 -二氫-1 Η -啕哚-6 -基）-2 - ( 1 Η -啕唑 -6 -基胺基）-煙驗St胺 N - ( 1 -乙醯基-3，3 -二甲基-2，3 -二氫-1 Η -吲哚-6 -基）-2 - ( 1 Η - 4丨唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺（500mg)以12Ν HC1( 3ml)及 Et〇H( 3ml)加熱回流1小時去保護。在真空下乾燥及經HPLC 純化。M+ Η 399. 3 ;計算值 398. 5。 _ _- 254 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（248 ) 實例100

N - ( 3，3 -二甲基-1 -哌啶-4 -基-2，3 -二氫-1 Η -啕哚-6-基）-2 - ( 1 Η - 4唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺類似於實例9 9之所述方法使標題化合物去保護。 MS(M+H) : 482.4，計算值481· 72。實例101

>^(2,2-二甲基-3,4-二氫-21^苯并[1，4]噚畊-6-基）-2-(1 Η - 4唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺類似於實例9 9之所述方法使標題化合物去保護。 MS(ES+): 415.3(M+H)+ ; (ES-) 413.2(M-H)，C23H22N6〇2計算值 414. 5。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（249 實例102

N-[4 -第三丁基- 3- (4 -丙基哌畊-1-基）-苯基]-2-(1Η-57弓丨吐-6 -基胺基）-煙驗酿胺 N-[4 -第三-丁基-3-(4 -丙基哌畊-1 -基）-苯基]-2-( 1H -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺藉實例6 3步驟c所述方法烷化。 MS(ES+): 512(M+H)+ ; (ES-) 510 (M-H)，C3GH37N70計算值 51卜 _ 實例103

- 256 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（250 ) N - [ 4 -第三-丁基-3 - ( 4 -異丙基-哌畊-1 -基）-苯基]-2 -(1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Ν-[4 -第三-丁基- 3- (4 -丙基-哌啩-1-基）-苯基]-2-(111-啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺藉實例6 3步驟c所述方法烷化。 MS(ES+): 512(M+H)+ ; (ES-) 510 (M-H)，C30H37N7〇計算值 5H。實例104 CF,

〇 CH.S5

2-( 1 H -啕唑-6-基胺基）-N-[3 - ( 1 -甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-5 -三氟甲基-苯基]-煙鹼醯胺類似實例7 0所述之方法製備標題化合物。實例105

- 257 - 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（252 ) N-[l-(2 -二甲胺基-乙醯基）-3,3 -二甲基- 2,3 -二氫-1 Η - <哚-6 -基]-2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺類似實例7 0所述之方法製備標題化合物。Μ+ Η 484. 3 ; 計算值483. 22。實例108

2-(1^1-吲唑-6-基胺基）->^[3-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-4 -五氟乙基-苯基]-煙鹼醯胺類似實例7 0所述之方法製備標題化合物。Μ+ Η 560. 4。實例109 _

2 - ( i Η -啕唑-6 -基胺基）-Ν - [ 3 - ( 4 - Β 〇 c -哌畊-1 -基甲基）- - 259 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（253 ) 4 -五氟乙基-苯基]-煙驗醯胺類似實例7 0所述之方法製備標題化合物。M+ Η 646. 4。實例110

2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-Ν - ( 3 -嗎啉-4 -基甲基-4 -五氟乙基-笨基）-煙驗g區胺類似實例7 0所述之方法製備標題化合物。M+ Η 547. 1。實例111

2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-Ν - ( 4 -五氟乙基-3 -哌啩-1 -基甲基-苯基）-煙驗酿胺類似實例6 9步驟a所述之方法製備標題化合物。Μ+ Η ______ - 260 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X 297公釐） 1297010

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（255 ) 藉實例7 0步驟E所述方法自N - (4 -第三-丁基-3 -硝基-苯基）-2 -氯-煙鹼醯胺製備標題化合物。實例114

N-(3 -胺基-4-第三-丁基-苯基）-2-(1Η-β丨唑-6-基胺基）-煙驗酸胺自Ν - (4 -第三-丁基-3 -硝基-苯基）-2 - (1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺藉溶於Et〇H( 20ml)及添加Sn( II) Cl2( 12. 58g)及在 RT攪拌5小時及在0 °C攪拌隔夜而製備標題化合物。混合物溫至R 丁及藉倒入冰上終止反應，以NaHC03中和及以6N Na〇H驗化。添加EtOAc後形成乳液，其經Celite過遽及水層以 EtOAc萃取。合併之有機層以H2〇、食鹽水洗滌及以MgS〇4脫水接著藉快速層析（3-5% MeOH)純化獲得橘黃色固體之產物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） -262 - 1297010 A7 B7 五、發明説明（256 實例115

N-[4-第三-丁基-3-(2-羥基-乙胺基）-苯基]-2-(11 峻-6 -基胺基）-煙驗醯胺自N-(3 -胺基-4-第三-丁基-苯基）-2-(1Η -吲唑- 6-基）·煙鹼醯胺藉類似實例4 2所述方法製備標題化合物實例116 ί - 57弓丨基胺

N - [ 4 -第三-丁基-3 - ( 2 -嗎啉-4 -基乙胺基）-苯基] (1 Η -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺步驟A Ν - [ 3 - ( 2 -溴-乙胺基）-4 -第三-丁基-苯基]-2 - _-263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） -2- (1 Η- 1297010 A7 B7 五、發明説明（257 ) 吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺自N-[4 -第三丁基- 3- (2-¾基-乙胺基）·笨基]-2-(111-41 唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺溶解於CH2C12( 5mi)及添加CBr4( 215mg) 及雙（二苯基膦醯基）丙烷（270mg)而製備標題化合物。反應在RT攪拌3小時接著分配於H2〇及CH2C12之間。水層以 CH2C12( 3x)-萃取及合併之有機區份以H2〇、食鹽水洗滌及脫水（MgS〇4)。粗物質藉快速層析純化獲得黃色發泡固體。 M+ Η 508。步驟Β Ν - [ 4 -第三-丁基-3 - ( 2 -嗎啉-4 -基-乙胺基）-苯基卜 2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Ν - [ 3 - ( 2 •溴，乙胺基）-4 -第三-丁基-苯基]-2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺溶於DMF( 2mi)及添加嗎啉（0. 〇9ml)及在 R 丁攪拌隔夜。混合物分配於飽和NaHC〇3及EtOAc之間。水層以EtOAc萃取及有機層以H2〇、食鹽水洗滌及脫水 (MgS04)。粗物質藉快速層析（5% MeOH/ CH2C12)純化獲得黃色發泡固體。 7 ____- 264 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝訂

線 1297010 A7 B7

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（261 ) 2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-N - ( 4 -五氟乙基-苯基）-煙鹼醯胺實例124

Ν - [ 4 -第三丁基-3 -(哌啶-4 -基胺基）-苯基]-2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺實例125

2-( 1 Η - 4唑-6-基胺基）-Ν-(3 -哌啩-1 -基甲基-5 -三氟甲基-苯基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 496. 3，計算值 495。 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 五、發明説明（262 ) A7 B7 實例126

N - ( 4，心二甲基-1，2，3，4 -四氫-異喹啉-7 -基）-2 - ( 1 Η -啕唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 413.4。實例127

裝

Ν / Boc 訂

線 ^^(1-8〇〇4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異。奎啉-7-基）-2-(1 Η -吲唑-6 -基胺基）-煙鹼醯胺 Μ+Η 513，計算值512。 -269 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）

訂

1297010 A7 B7 五、發明説明（264 表1 .

# :R」 R2 • 130. 2-氯苯基 Η 131. 4-苯并咪唑基 Η 132. 5-苯并咪唑基 Η 133. 7-苯并咪唑基 Η 134. 2-氯苯基 5-Br 135. 3-異喹啉基 5-Br 136. 2-口奎淋基 5-Br 137. 2-苯并噻峻基 5-Br _ 138. 2-苯并咪唑基 5-Br 139. 4-苯并咪唑基 · 5-Br ij 140. 5-苯并咪唑基 5-Br 141. 6-苯并咪唑基 5-Br 142. 7-取并味峻基 5-Br ；響 143. 4-氯苯基 3-?比淀基 144. 4-p比淀基 H 線 145, 4-p比咬基 6-CH3 146. 4-氯苯基 5-C1 147. 3,4-二氯苯基 5-Br 148. 4-氟苯基 6-CH3 149. 3-氯苯基 6-CH3 150. 3-氟苯基 6-CH3 151. 3-氣-4-甲氧基苯基 6-CH3 152. 3-氟-4-甲基苯基 6-C1 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（265 ) 表1 .(續.）

# ...RJ R2 153. 4-苯氧基苯基 Η 154. 3-苯氧基苯基 Η 155. 4-聯;^基 Η 156. 4-環己基苯基 Η 157. 2-令林基 Η 158. 3-異α奎淋基 Η 159. 3-cr奎淋基 Η 160. 1-異3奎17林基 Η 161. 5-0奎'?林基 Η 162. 5-異喹啉基 Η 163. 6-士林基 Η 164. 6-異α奎淋基 Η 165. 7-β奎淋基 Η 166. 7-異4啉基 Η 167. 4-口奎淋基 Η 168, 4-異Ρ奎淋基 Η 169. 4-ρ比淀基 Η 170. 4-口密口定基 Η 171. 2-喃咬基 Η 172. 6-σ密咬基 Η 173. 4-嗒畊基 Η 174. 5 -。合σ井基 Η 175. 4-吲嗓基. Η 176. 5-異啕哚基 Η 177. >莕啶基 Η 178. 6-。奎0号α休基 Η ________- 272 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（266 )

# .R1 R2 179. 6-異喹啉基 Η 180. 4-奈咬基 Η 181. 号啉基 Η 182. 4_萘淀基 Η 183. 7-四鼠峻α林基 Η 184. 6-M卜坐基 Η 185. 6-異啕哚基 Η 186. 5-吲唑基 Η 187. 5-異吲哚基 Η 188. 6-秦并嗔吩基 Η 189. 6-苯并呋喃基 Η 190. 5-革*并。塞吩基 Η 191. 5-苯并ρ夫喃基 Η 192. 2-苯并咪唑基 Η 193. 2-苯并噚唑基 Η 194. 2-苯并4唑基 Η 195. 6-苯并咪唑基 Η 196. 6-苯并噚唑基 Η 197. 6-苯并4也基 Η 198. 2-ρ奎木基 Η 199. 3-(苯氧基)-6-吡啶基 Η 200. 4-(苯基羰基)苯基 Η 201. 4-(苯基胺基)苯基 Η 202. 4-環己基氧基苯基 Η -273 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（267 ) 表1 .(續.）〇

# .R1 R2 203. 4-(3-魂吩基)苯基 Η 204. 4-(吡唑-3-基)苯基 Η 205. 4-氯苯基 6-C1 206. 4-ρ比淀基. 6-C1 207. 3-甲氧基苯基 6-C1 208. 4-羥基苯基 6-C1 209. 3-羥基苯基 H 210. 2-羥基苯基 H 211. 4-氯苯基 6-本基 212. 4-苯氧基苯基 6-苯基 213. 4-聯私基 6-苯基 214· 4-羥基苯基 6-苯基 215. 4-環己基苯基 6-本基 216. 3-異3奎57林基 6_表基 217. 4-哌啶基甲基苯基 Η 218. 4-嗎啉基甲基苯基 Η -274 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（268 ) 表2a.

# - R1 219. 4-氯苯基 220. 3,4-二氯苯基 221. 4-苯氧基苯基 222. 4-聯木基 223. ‘環己基苯基 224. 3-異+林基表2b.

# R丨 225. 4-氣苯基 226. 3,4-二氯苯基 227. 4-苯氧基苯基 228. 4-聯苯基 229. 4-環己基苯基 230· 3-異α奎淋基 -275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（ # 269 ) R1 表2c. A5 • 231. 4-氯苯基 NH 232. 3,4-二氯苯基 NH 233. 4-苯氧基苯基 NH 234. 4-聯表基 NH 235. 4-環己基苯基 NH 236. 3-異P奎。r林基 NH 237. 4-氯苯基〇一 238. 3,4-二氯苯基〇 -: 239. 4-琴氧基苯基〇 ij 240. 4-聯幕基〇 241. ‘環己基苯基〇 242. 3-異峻淋基〇 243. 3,4-二氣幕基 S k 244. 4-苯氧基苯基 S 245. 4-聯笨基 S 246. 4-環己基苯基 S 247. 3-異α奎0林基 S - 276 - 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（270 ) 表2d. 〇

# R1 A5 248. 4-氯苯基 NH 249. 3,4-二氯苯基 NH 250. 4-苯氧基苯基 NH 251. 4-聯私基 NH 252. 4-環己基苯基 NH 253. 3-異p奎淋基 NH 254. 4-氯苯基 0 255. 3,4-二氯苯基〇 256. 4-苯氧基苯基〇 257. 4-聯苯基〇 258. 4-環己基苯基〇 259. 3-異4淋基〇 260. 3,4-二氯苯基 S 261. 4-苯氧基苯基 S 262. 4-聯尽基 S 263. 4-環己基苯基 S 264. 3-異林基 S -277 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（271 ) 表2 e .

# R1 A5 265. 4-氯苯基 NH 266. 3,4-二氯苯基 NH 267. 4-苯氧基苯基 NH 268. 4-聯私基 NH 269. 4-5哀己基苯基 NH 270. 3-異ti奎淋基 NH 271. 4-氯豕基〇 272. 3,4-二氯苯基〇 273. 4-苯氧基苯基 · 〇 274. 4-聯表基〇 275. 4-環己基苯基〇 276. 3-異喳啉基〇 277. 3,4-二氯苯基 S 278. 4-苯氧基苯基 S 279. 4-聯冬基 S 280. 4-壤已基本·基 S 281. 3-異林基 S _- 278 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（272 ) 表2f, 〇

# R-丨 A5 282. 4-氯苯基 NH 283. 3,4-二氯苯基 NH 284. 4-苯氧基苯基 NH 285. 4-聯冬基 NH 286. 4-環己基苯基 NH 287. 3-異7奎淋基 NH 288. 4-氯苯基〇 289. 二氯苯基〇 290. 4-苯氧基苯基〇 291. 4-聯苯基〇 292. 4-環己基苯基〇 293. 3-異休基〇 294. 3,4-二氣本基 S 295. 4-苯氧基苯基 S 296. 4-聯木基 S 297. 4-環己基苯基 S 298. 3-異口奎口休基 S _- 279 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（273 ) 表2g·

# R1 A5 299. 4-氯苯基 NH 300. 3,4-二氣苯基 NH 301. 4-苯氧基苯基 NH 302. 4-聯本基. NH 303. 4-環己基苯基 NH 304. 3-異π奎淋基 NH 305. 4-鼠禾·基〇 306. 3,4-二氯苯基〇 307· 4-木氧基束基〇 308. 4-聯表基〇 309. 4-環己基苯基〇 310. 3-異7奎《?林基〇 - 280 - 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（274 ) 表2h. 〇

# R—i A5 311. 4-氯苯基 NH 312. 3,4-二氯苯基 NH 313. 4-木氧基苯基 NH 314. 4-聯秦基 NH 315. 4-J募己基革·基 ΝΉ 316. 3-異喹啉基 NH 317. 4-氯苯基〇 318. 3,4-二氯苯基〇 319. 4-苯氧基苯基〇 320. 聯苯基〇 321. 4-環己基苯基〇 322. 3-異tr奎cr林基〇 ____ -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（275 ) 表3 .

# R—1 R2 323. 4-氯苯基 5-Br 324. 3-氯苯基 Η 325. 3-氯苯基 5-Br 326. 3-異P奎琳基 Η 327. 3-異峻琳基 5-Br 328. 4-苯氧基苯基 1 5-Br 329. 5-Br 330. H hn^n 331. 5-Br H3C\ CH3 〇 Djl. H 5-Br ^ η n JJJ. 4-氯苯基 6-C1 334. 3,4-二氯苯基 Η 335. 4-氣苯基 Η 336. 3-氟苯基 Η 337. 3-氟-4-甲氧基苯基 Η 338. 3-氟-4-T基苯基 Η - 282 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1297010 Α7 Β7 五、發明説明（276 ) 表3 .續. 〇

# R1 R2 3 4 5 6 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 0^0.L2.3.45.M^7.8.9.0.12.34.5.67.89.0 12 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 6 6 -/3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 -283 - 1 3- 苯氧基苯基 4- 環己基苯基 2 cr奎淋基 3 。奎^淋基 1- 異tr奎17林基林基 5- 異喹啉基 6- p奎淋基 6- 異α奎林基 7- 喹啉基 7-異喹啉基 4 峻4基 4-異α奎琳基 4-β比淀基 4-口密淀基 2- ρ密咬基 6-口密咬基 4- 嗒啩基 5 嗒啩基 4- 4卜果基 5- 異喇哚基 5- 莕啶基. 6 峻。咢σ林基 6-異ρ奎淋基 4-奈症基本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（277 ) 表3 .(續.）

# Rl R2 4 ^3 678901 2 3 4 5 678901234 5 67 666666777777777788888888 一 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5-萘哼啉基 Η 4-萘淀基 Η 四氫。奎σ林基 Η 6-巧丨口坐基 Η 6-異吲哚基 Η 5-4|峻基 Η 5-異吲哚基 Η 6-苯并嗔吩基 Η 6-苯并呋喃基 Η 5-本并塞吩基 Η 5-苯并呋喃基 Η 6-苯并噻唑基 Η 奎嗤tr林基 Η 3-(苯氧基>6-吡啶基 Η 4-(苯基羰基)苯基 Η 4-(苯基胺基)苯基 Η 環己基氧基苯基 Η 4-(3-4吩基)苯基 Η 4-(吡唑-3-基)苯基 6-CH3 2-苯并咪唑基 Η 2-苯并噚唑基 Η 2-笨并魂.唑基 Η 6-苯并咪唑基 Η 6-笨并呤唑基 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐) -284 - 1297010 A7 B7 五、發明説明（278 表3.(績.)

N NH # R1 R2

388 Η 389 . 390 . 391. 392 .

Ν—CH-, Η Η Η 5-Br 393 . Η

394. v’、ch3 ^c?2cf3 Η 395 . 〇、 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） -285 - 1297010 A7 B7 五、發明説明（279 表3.(續.）

N # R1 397 · 396.

H

H 398 . •CF2CF3

-CH,

H F3C、 399 .

:〇f 5 - Br CF,

400. N N一CH3\_y

H CF,

401 . "CH-,

H -286 - 本紙朵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐) 1297010 A7 B7

1297010 A7 B7 五、發明説明（281 ) 表4

# R1 — R2 406. 4-鼠苯基 6-C1 407. 3,4-二氯苯基 5-C1 408. 4-氟苯基 Η 409. 3-氯苯基 Η 410. 3-氟苯基 Η 411. 3-氟-4-甲氧基苯基 Η 412. 3-氟-4-甲基苯基 Η 413. 4-苯氧基苯基 Η 414. 3-苯氧基苯基 Η 415. 4-聯本基 Η 416. 4-環己基苯基 Η 417. 2-口奎这林基 Η 418. 3-異峻淋基 Η 419. 林基一 Η 420. ^異邊淋基 Η 421. 5-喹啉基 Η 422. 5-異4淋基 Η 423. 6-。奎淋基 Η 424. 6-異3奎3林基 Η 425. .7-喹啉基 Η 426. 7-異喹啉基 Η 427. 4-峻淋基 Η 428. 4-異c：奎琳基 Η 429. 4-叶!>定基 Η 430. 4-口密口定基 Η -288 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1297010 A7 B7

# R1 R2 431. 密咬基 Η 432. 6-。密咬基 Η 433.. 4-嗒畊基 Η 434. 5-嗒畊基 Η 435. 4-啕哚基 Η 436. 5-異啕哚基 Η 437. 5-莕啶基 Η 438. 6-。奎σ号淋基 Η 439. 6-異林基 Η 440. 4-審咬基 Η 441. 5-cr|^号淋基 Η 442. 4-萘口定基 ,Η 443. 四氫4:淋基 Η 444. ό-啕口坐基 Η 445. 6-異吲唑基 Η 446. 5-4丨岐基 Η 447. 5-異Μ卜坐基 Η 448. 6-束幵3塞吩基 Η 449, 6-苯并17夫喃基 Η 450. 5-苯并4吩基 Η 451. 5-禾并ρ夫喃基 Η 452.. 2-苯并咪唑基 Η 453· 2-苯并吟唑基 Η 454. 2-苯并嗜峻基 Η 五、發明説明（282 ) -289 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 表4.(續.)

# R1 R2 455. 6-苯并咪唑基 Η 456. 6-苯并7号唑基 Η 457. 6-苯并4唑基6-苯并呤唑基 Η 458. 2-喹唑啉基6-苯并噚唑基 Η 459. 3-(苯氧基)-6-吡啶基 Η 460. 4-(苯基羰基)苯基 Η 461. 4-(苯基胺基)苯基 Η 462. 環己基氧基苯基 Η 463. 4-(3-σ塞吩基)苯基 Η 464, 4-(吡唑：基)苯基 Η 465. 4-氯苯基 Et02CCH=CH- 466. 4-氯苯基 5-Br 雖然式I化合物之藥理性質隨結構改變而改變，但通常式I化合物所帶有之活性可於體内證實。本發明化合物之藥理性質可藉數種體外藥理分析確認。下列例舉之藥理分析以本發明化合物及其鹽加以進行。本發明化合物顯示 KDR激酶抑制作用劑量低於50 y m。生物評估 HUVEC增殖分析五、發明説明（283 ) - 290 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） Ϊ297010 A7 B7_________ 五、發明説明（284 ) 人類臍靜脈内皮細胞購自Clonetics公司’為收取自捐贈者收集處之cyro保存細胞。該等細胞於通道1中於EBM-2完全培養基中解凍及膨脹直至通道2或3 (通道3中未使用細胞分析因為對VEGF或bFGF之反應性會隨隨後之通過而降低）。接著收集細胞用於增殖分析。細胞經胰蛋白酶化’於 DMEM+ 10% FBS+抗生素中洗滌及在1000 rpm旋轉1 0分鐘。細胞離心前，收集少量細胞用於細胞計數。離心後，丢棄培養基及細胞懸浮於適當容積之DMEM+ 10% FBS+抗生素中達成濃度為3xl05細胞/毫升。進行另一次細胞計數以確認細胞濃度。細胞於DMEM + 10% FBS+抗生素中稀釋至3xl04細胞/毫升，及於9 6 -洞盤之洞B2-G11中添加100微升細胞（盤接種數視欲篩選化合物數而定；每盤可篩選3個化合物）。細胞在3 7 °C培育2 2小時。完成2 2小時培育期間之前，製備化合物稀釋液。於 DMSO中製備5 -點5倍連續稀釋，濃度為大於所需終濃度之 400-倍。例如，對25、5、1、0.2及0.04uM最終化合物濃度而言，製備10、2、0.4、0.08及0.016mM之化合物濃縮原料。接著各化合物稀釋液2, 5微升再於合計lml之 DMEM+ 10%FBS+抗生素中稀釋（400x稀釋液）。對0//M化合物樣品亦製備含〇· 25% DMSO之培養基。在2 2小時時間點，自細胞移除培養基及於各盤3個洞中添加1〇〇微升各化合物稀釋液（一盤後來含有VEGF ;另一盤後來將含有bFGF)。接著細胞在3 7。(：培育2 - 3小時。化合物預培育期間，生長因子稀釋至適當濃度。測試兩 ______-291 -_ 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（286 ) 老鼠角膜新血管微囊模型活體標的··重約250g之雌性史帕谷達利老鼠隨機分成5個處理組。手術前2 4小時口服投與載體或化合物預處理，每天一次又持續7天。手術當天，老鼠於異氟烷氣體室中暫時麻醉（輸送2. 5升/分鐘氧+ 5 %異氟：)：完）。於動物嘴内側放置顯微鏡觀看聲帶。在聲帶之間導入鈍端鐵絲並使用作為引導放置氣管内鐵氟隆管（Small零件公司，TFE-標準壁11-SWTT-18)。體積控制之換氣筒（Harvard裝置公司，型號683)連接至氣管内管以輸送氧及3 %異氟烷之混合物。達到深度麻醉後，頰鬚切短及眼部面積及眼睛溫和地以貝它啶 (Betadine) 4洗滌及以無菌食鹽水沖洗。角膜以一或二滴普帕卡因（Proparacaine) HC1眼用局部麻醉溶液（〇· 5% ) (Bausch及 Lomb醫藥公司，Tampa FL)灌洗。老鼠接著放置在解剖顯微鏡下及焦點對準角膜表面。使用绩石刀片於角膜中心線作成垂直切片。使用細剪刀產生囊袋而分離基質之連接組織層，朝眼週成通道。囊袋尖端及邊緣間之鉅離約為 1. 5mm。作成囊袋後，在囊袋唇端插入浸泡之硝基纖維素碟遽紙（Gelman科學公司，Ann Arbor MI)。此手術程序對兩眼進行。於右眼置入rHu-bFGF浸泡之碟及rHu-VEGF浸泡之碟則置入左眼。載體浸泡之碟則置入兩眼。該碟在距邊緣血管所需距離之位置押入。於眼中施加眼科抗生素軟膏以避免乾燥及感染。7天·後，老鼠藉（：〇2窒息而安樂死及摘出眼球。眼睛視網膜半球體進行開窗手術以加速固定及眼睛置入福馬林中隔夜。 - 293 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明説明（287 ) 死亡後標的：固定2 4小時後，有用之角膜區域使用細钮及刮鬍刀片自眼睛切下。視網膜半球體切除邊緣及取出晶體及丟棄。角膜圓頂對剖及切除多餘角膜。接著小心挑除虹膜、結膜及相關邊緣腺體。進行最後切割產生含該碟、邊緣及新血管整個區域之方型3x3mm。總體影像記錄：角膜樣品使用架設在Nikon SMZ-U立體顯微鏡（A· G. Heinz)上之新力牌CatsEye DKC5000數位相機（A. G. Heinz，Irvine CA)數位攝影。角膜浸於蒸餾水中及經約5. 0直徑倍率經轉閃爍作用攝影。影像分析：使用收集自修整後之整個裝設角膜之數位顯微圖形產生數個終點’及用於Metamorph影像分析系統（大學顯像公司，West Chester PA)上進行影像分析。進行三種測量：碟與邊緣之放置距離，與碟放置距離中點之2· 0mm垂直線交叉之血管數’及藉閥值決定之擴散血管面積百分比。一般調配物： _ 0.1%33八於？33載體：0.0258 33八添加至25.0〇11無菌1乂磷酸鹽緩衝之食鹽水中，溫和搖晃直至完全溶解，及經0. 2微米過濾。個別1. 0ml樣品量入25個單一小瓶中及使用前儲存於-20 C。就rHu-bFGF碟而言，此0. 1% BSA溶液之小瓶在室溫解凍’解凍後於lml BSA小瓶中添加10微升lOOmM DTT原料溶液’產生終濃度ImM DT丁之0. 1% BSA。 rHu-VEGF稀釋液：碟植入手術前，於1〇微克rHu-VEGF凍乾瓶中添加23. 8微升上 _______- 294 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 B7______ 五、發明説明（288 ) 述之0. 1%BSA載體產生終濃度10//M。 rHu-bFGF :.原料濃度180奈克/微升： R& D rHu-bFGF : 139微升上述適當載體添加於25微克凍乾瓶中。添加13.3微升之[180奈克/微升]原料瓶及26. 6微升載體產生終濃度3. 75# Μ濃度。硝基纖維素碟製備：20規格針尖切成方形及以砂紙切成斜角產生開孔。此尖端接著用以自石肖基纖維素;慮紙片（Gelman 科學公司）切出約0. 5mm直徑碟。所製備之碟接著置入含 0.1% BSA 之 PBS 載體、10 " M rHu-VEGF(R&D 系統， Minneapolis，MN)或 3.75 "M rHu-bFGF(R&D 系統，Minneapolis， MN)之溶液之Eppendorf microflige管中及使用前浸泡45 - 6 0分鐘。各硝基纖維素濾紙碟吸收約〇. 1微升溶液。於老鼠微囊袋分析中，本發明化合物在小於50毫克/公斤 /天之劑！可抑制血管形成。腫瘤模型 A431細胞（ATCC)懸浮於培養物中，收穫及皮下洼射入6-8 週齡無毛老鼠（CD1 nu/nu，Charles River實驗室）（n= 10)。隨後藉口服灌食法投與化合物（丨％丁weeri 80於水中）（150、75及 37· 5mpk/劑量），腫瘤細胞挑釁當天開始且實驗期間持續每天兩次。腫瘤生長進展接著藉三位元毛細測量及記錄為時間之函數。藉重複測量變數分析（PANOVA)進行最初統計學分析’接著測試Scheffe後hoc測試供數次比較^僅有載體 (1% Tween 80於水中）為陰性對照組。本發明化合物在小於 150mpk具活性。 _____- 295 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明老鼠佐劑關節炎模型：使用老鼠佐劑關節炎模型（Pears〇n. Pr〇c. s〇c. Εχρ Biol. 91， 95-101 ( 1956))測試本發明式ζ化合物或其鹽之抗關節炎活性。佐劑關節炎可使用兩個不同劑量療程處置：〇以佐劑免疫起始時間（預防劑量）；或當已建立關節炎反應起第15 天（治療劑量）。較妤使用治療劑量療程。老乳鹿角菜膠誘發之痛覺測試以灵貝上如Hargreaves等人（pain，32，77( 1988))所述之物質、試劑及程序進行老鼠鹿角菜膠痛覺測試。雄性史帕谷達利老鼠如前述處理進行鹿角菜膠腳爪水腫測試。注射鹿用禾胗3小時後，老鼠置於具有高強度燈作為放射熱源（可放置在底部下方）之透明底部之特定塑膠玻璃容器中。最初2 0分4里後，對注射之腳或對未注射之腳開始熱刺激。當燈光因爪抽回而干擾時，關閉光電電池、燈及計時器。接著測量老藏抽回其腳之時間。對對照組及藥物處置組以秒測足抽回潛伏期，及測定過度痛覺腳部柚回之‘制百分比。調配物亦包含於本發明者為含有式；[活性化合物以及一或多種非毒性醫藥可接受性載體及/或稀釋劑及/ “載體”物質)及若需要之其他活性成分之醫藥= 發明活性化合物可藉任何適宜路徑投藥，較好呈適用於該路徑之醫藥組合物投藥’及劑量為對所欲治療有效者。、2 發明化合物及組合物可為例如口服、黏膜、局部、直腸、 -296 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（290 ) 如藉吸入噴霧經肺内、或非經腸道（包含血管内、靜脈内、腹膜内、肌肉内、胸骨内及灌注技術），以含習知醫藥可接受載體、佐劑及載劑之單位劑量調配物投藥。本發明醫藥活性化合物可依據醫藥藉習知方法加工而產生對病患（包含人類及其他動物）投藥之醫藥劑。就口服投藥而言，醫藥組合物可為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較好製成含特定量活性成分之劑量單位形式。該劑量單位實例為錠劑或膠囊。例如，此等可含活性成份量為約1至2000毫克，較好約1至500毫克或5至1000毫克。人類或其他哺乳類之適當日劑量可廣泛改變，依病患症狀或其他因素而定，但亦可使用例行方式決定。以本發明化合物及/或組合物治療疾病病況之化合物投藥f及㈣1攝取量依各種因素而定，包含病患之年齡、體重、性別及醫藥狀況、疾病種類、疾病嚴重性、投藥路徑及次數、及所用之特定化合物而定。因此，劑量攝取可廣泛變化，但可使用標準方法例行決定。日劑量宜為約〇. 01 至500毫克/公斤，較好約ο. 1至約5 0毫克/公斤之間，且更好約0· 1至約2 0毫克/公斤之間。日劑量可每日投藥一至四次。就治療目的而了 ’本發明活性化合物一般與一或多種適於所示投藥路徑之佐藥併用。若本身投藥，該化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鍰、磷酸及硫酸之鈉 ___- 297 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1297010 A7 __B7 五、發明説明（291 ) 及鈣鹽、明膠、阿扛伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶_ 及/或聚乙，婦基醇預混合，接著製錠或包入膠囊供便利投樂。泫知表或趁梵1可含控制釋出之調配物，因其可為活性化合物於羥基丙基甲基烯纖維素中之分散液提供。在牛皮廯及其他皮膚病之例中，較好對所患部位塗佈本發明化合物之局部製劑，每日二至四次。適用於局#设樂之凋配物包含適於經皮膚滲入之液體或半液體製劑（例如擦劑、塗劑 '軟膏、乳霜或糊劑）及適用於眼睛、耳或鼻投藥之滴劑。本發明化合物之活性成分適當局部劑量為0· 1毫克至150亳克，每日投藥一至四次，較好一或二次。就局部投藥而言，活性成分可包括調配物重量之0, 001%至10% w/w，例如1%至2%，但亦可包括多至調配物之10%w/w，但較好不超過5%w/w，且更妤為01%至 1 %。當凋配成軟賞時，活性成分可配合鏈烷或水互可溶之軟霄基劑使用。另外，活性成分可與水包油乳霜基劑調配成乳相。右需要’乳霜基劑水相可包含例如至少3〇0/〇 w/ w之多兀醇如丙二醇、丁烷_丨，3 -二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部調配物宜包含可促進活性成分經由皮膚或其他感染區域吸收或滲入之化合物。該皮膚參過促進劑實例包含二甲基亞颯及相關類似物。本發明化合物亦可藉由經皮裝置投藥。較好經皮投藥可使用固態基質變化之貯存器或多孔薄膜類貼片而達成。任一例中’活性劑自貯存器或微膠囊經過薄膜持續輸入活性

I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)^格(21。X

装

線 1297010 A7 B7 五、發明説明（292 劑可滲入黏著劑中，JL盥個;^ /、，、個姐足皮膚或黏膜接觸。若活性劑經皮膚吸收，則活性劑之柝剎芬雜>、士 θ ^ I ，，」H制及tfi足泥量對個體投藥。械膠囊之例中，包膠劑亦有薄膜功能。本發明乳’夜之油相可依已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑’但亦可包括至少_種乳化劑與脂或油或與脂及油兩者之混合物。較好，包含親水性乳化劑伴隨親脂性乳化劑作為安定劑。亦較好包含油及脂。而且，含或不含安定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及脂構成所謂的乳化乳膏基劑，其形成乳霜調配物之油分散相。本發明調配物適用之乳化劑及乳液安定劑包含Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂基醇、肉苴蔻基醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、二硬脂酸甘油酯單獨使用或與蠟或本技藝中習知之其他物質合用。選擇調配物用之適當油或脂係以達到所需化妝性質為準，因為於似乎可用於醫藥乳液調配物之大部分油中活性化&為之〉谷鮮度非常低。因此’乳霜較好為非油脂狀、無著色且可洗除之產物，且適於避免自管或其他容器戌漏。可使用直鏈或支鏈單或雙鹼式烷酯如二異己二酸§旨、硬脂酸異十四烷酯、椰油脂肪酸之丙二醇二酯、肉蓋惹酸異兩 §旨、油酸癸、標搁酸異丙醋、硬脂酸丁醋、综摘酸入乙基己酯或支鏈酯之摻合物。此等可單獨或結合使用，依所需性質而定。另外.，可使用高沸點脂質如白色軟鏈坡及/ 或液態鏈淀或其他礦物油。適於眼睛局部投藥之調配物亦包含眼藥水，其中活性成 -299 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297010 A7 B7 五、發明説明（293 分溶於或懸浮於適當載體中’尤其活性成分之水性溶劑。此調配物中活性成分存在量較好濃度為〇5至寫更好為 0.5至10%’且最好約1.5〇/()^/^。非經腸道投藥之㈣物可為水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液。此等溶液及懸浮㈣由無龍末或細和，使用-或多種上述口服調配物所述之載體或稀釋劑，或藉由使用其他通當分散或職劑及懸浮劑而製備。該化合物可溶於水、聚乙m、[醇' 玉米油、棉子油、花生油'芝麻油'节基醇、氯化㉟、黃耆膠及/或各種緩衝劑。其他佐藥及投藥模式均為習知，且為醫藥領域週知。活性成分亦可藉由組合物與適當載體之注射液投藥，包含食鹽水、葡萄糖或水或與環糊精(亦即。叩㈣、辅溶劑溶解作用（亦即丙二醇）或微胞溶解作用（亦即加娜8〇)。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸道可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如丨，3_ 丁二醇之溶夜。可使用之可接受載劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張 =化鈉溶液。另夕卜，無菌固定油—般作為溶劑或懸浮介質。基於此理由，可使用任何摻合之固定油，包含合成單_ 或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸亦可用於製備注射液。就肺部投藥而言，醫藥組合物可依氣溶膠形式或以包含乾粉氣落膠之吸入器投藥。藥物直腸投藥用之栓劑可藉由使藥物與適當無刺激性賦型劑如可可奶油及聚乙二醇（其在常溫下為固體，但在直腸溫度為液體，且因可於直腸中融化且釋出藥物）混合製 - 300 - 1297010 A7 五、發明説明（294 備。醫藥組合物可進行習知之醫藥操作如殺知佐樂如保存劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、纟。二了二白疑劑及藥丸均可製備成腸衣塗層。此組合物亦二M辛° 如濕潤劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。 i括佐劑前述僅用於說明本發明而不用以限制本發明化合物4習本技藝者顯見之改變均在本發明範圍:= 申請專利範圍足義之本發明範圍及特性中。、由前述敘述，熟習本技藝者可易於了解本發明之基本特装性’且在w離本發明精神及範㈣，可對本發明進行各種改變及修飾，以適合各種用途及病況。所有提及之參考文獻、專利、申請案及公告均併於本文供參考。訂 -3〇1 , 本紈張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公愛） 129驭餐本 ΨΨ 申請曰期 H、丨丨案號 091100295 類別 a、 (以上各攔由本局填註）

9修(更)正替換I.............../ mJ A4 C4 mu 中文說明書替換頁(94年η月） %|專利説明書中文 $ι名稱英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）國籍經取代之2-胺基-菸鹼醯胺衍生物及包含其之醫藥組合物

SUBSTITUTED 2-AMINO-3-NICOTIN AMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME

1·傑佛瑞亞當 JEFFREY ADAMS 3.光昆陳 GUOQING CHEN

2.珍賓尼斯 JEAN BEMIS 4.露希安狄皮脫 LUCIAN DIPIETRO 1 ·2·4·均美國 U.S.A· 3.中國 PEOPLES REPUBLIC OF CHINA 1 ·美國加州千橡市維尼紗路2915號 2915 VENEZIA LANE THOUSAND OAKS, CALIFORNIA 91362, US 2·美國麻州阿靈頓市愛坡雷頓街256號 256 APPLETON STREET ARLINGTON, MASSACHUSETTS 02476, US 3.美國加州千橡市歐克貝瑞路515號 515 OAKBURY COURT THOUSAND OAKS, CALIFORNIA 91360, US 4·美國麻州葛洛瑟特市山坦尼大道37號 37 CENTENNIAL AVENUE GLOUCERTER, MASSACHUSETTS 019^0 TTS： _ 美商安美基公司 AMGEN INC. 美國U.S.A. 三、申請人住、居所 (事務所) 代表人姓名

美國加州千橡市安美基中心大道1號 ONE AMGEN CENTER DRIVE, THOUSAND OAKS, CA 91320-1799, US 史都華L.瓦特 STUART L. WATT O:\75\75818-941

128.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

AfT 12970 K))911(X)295號專利申請案中文說明書替換頁(92年9月）五、發明説明（285 ) L〜_、種生長因子 VEGF( rHu-VEGF 片段 27-215)及 bFGF( rHu-bFGF)得自 Robert Rosenfeld。就盤1及2而言（其含有生長因子對照曲線 (洞B4-G6中）），製備含有下列濃度之VEGF或bFGF之 DMEM+10%FBS+抗生素·· 50、1〇、2、0.4、0.08及 0 奈克 / 毫升。就化合物處理之細胞而言，對5 0奈克/毫升或2 0奈克/毫升終濃度分別製備550奈克/毫升VEGF及220奈克/毫升 bFGF，因為將於細胞中各添加1 0微升（110微升終體積）。在添加化合物後適當時間，添加生長因子。於盤之一組中添加VEGF及bFGF添加於盤另一組中。就生長因子對照曲線而言，於盤1及2之洞B4-G6之培養基以含有變化濃度（50-0奈克/毫升）之VEGF(盤1)或bFGF(盤2)之培養基置換。接著細胞在3 7 °C在培育7 2小時。在完成72小時培育期間，移除培養基及細胞以PBS洗滌2 次。以PBS第二次洗滌後，盤溫和地輕打移除過量PBS及細胞置於-7 0 °C至少3 0分鐘（此時，細胞可在-7 0 °C儲存延長時間）。細胞接著解凍及使用CyQuant螢光染料（分子探針C-7026)依循製造商建議分析。盤在Victor/ Wallac 1420工作站上在485m/ 530m(激發/發射）讀取。收集原始數據及使用XLFit 中之4-參數套入方程式分析。接著測定IC5G值，及查證數據及結果使用Sargen發表格式發表。實例 8、16、24、54、56、70、72、82、84 至 88、 90、93、94、97、99、1 04 至 1 07、1 1 5 及 1 26 以小於 20nM之IC5G值抑制細胞增殖。血管形成模型為了測定本發明化合物對體内血管形成之效果，於老鼠角膜新血管化微囊模型中或Passaniti，Lab. Invest.，67，519_ 28( 1992)之血管形成分析中測試所選擇之化合物。 ______________ ___________ _ οορ 本紙張尺度+¾¾¾¾单(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims

12 9 7 0^1(01100295號專利申請案中文申請專利範圍替換本(96年6月) ABCD % Ab 正、>/ Λ'>\\ 日、申請專利範圍 1· 一種式II之化合物〇

N Η R Η II 其中R係吋丨唆基， R係選自苯基、四氫蕃基、異吟唆基、p比峻基、P塞唆基、噻二唑基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉基、峭哚基、2,3_二氫-1Η-ρ弓丨哚基、5,6,7-三氳_1，2,4_三唑并[3,4-a]異喹啉基及四氳異喹啉基；其中R1係未經取代或經一或多個選自下列所組成之群之基團取代：溴、氯、硝基、胺基、羥基、胺基磺醯基、苯基、嗎啉基甲基、甲基哌畊基丙基、嗎淋基丙基、甲基p瓜症基甲基、嗎p林基乙基、1 ·( 4 -嗎17林基）-2，2 - 一^甲基丙基、哌咬基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基丁烯基、甲基磺醯基、甲基羰基、甲基哌啡基羰基乙基、甲基哌畊基、甲基旅淀基、>甲基-(1，2，3，6 ·四氫吡啶基）、4 -三氟甲基-1 -喊咬基、甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、I，1·二（三氟甲基卜“ 75818-2-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公嫠）

1297010 έ88 C8 ____ · D8 六、申請專利範圍罗空基甲基、1,1-二（三氣甲基）-1-(p瓜淀基乙氧基）甲基、1，1 -二（三氟甲基）-1 -(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-胺基乙基、1·(Ν-異丙胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4·基氧基、異丙氧基及甲氧基；其中R2為Η或鹵素；其中R4係直接鍵；及及其醫藥可接受性鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自笨基、四氫茶基、異崎峻基、p比唆基、ρ塞吨基、遠二峻基、ρ比啶基、2_氧代-1，2·二氫喹啉-7-基、1-氧代_1，2,3,4乂四氫異喹淋基、吲哚基、2，3 -二氫_ 1 Η -吲哚基、 5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4_a]異喹啉基及四氫異嗜啉基；其中R1係未經取代或經一或多個選自下列所組成之群之基團取代：溴、氯、硝基、胺基、羥基、胺基磺醯基、苯基、嗎淋基甲基、甲基旅畊基丙基、嗎琳基丙基、甲基喊淀基甲基、嗎琳基乙基、1 - (4 -嗎琳基）-2,2_二甲基丙基、喊淀基乙基、喊淀基甲基、喊淀基丙基、0比，各啶基丙基、峨洛啶基丁烯基、甲基續醯基、甲基羰基、甲基旅p井基羰基乙基、甲基旅p井基、甲基旅攻基、1 _甲基-(1，2,3,6-四氫吡淀基）、4_三氟甲基-；!-哌啶基、甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基） -2- 75818-2-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1297010 六、申請專利範圍羥基甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(哌啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-胺基乙基、1-(N-異丙胺基)乙基、二甲胺基乙氧基、苯氧基、1-甲基泰咬-4-基氧基、異丙氧基及甲氧基；其中R2係H ; 及其醫藥可接受性鹽。 3_如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其係選自：.. 2·(1Η -啕唑-6-基胺基）-N-[3-(3-嗎啉-4_基丙基卜 5_三氟曱基-苯基]_於鹼醯胺； 2 - (1 Η -吲唑-6 -基胺基）-N - [ 3 - ( 3 ·喊啶-1 ·基丙基）· 5_三氟甲基，苯基]_於驗酿胺； 2·(1Η-啕唑-6-基胺基）-Ν-[3·(1-甲基-哌啶_4_基丙基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-(1Η -啕唑-6-基胺基）·Ν-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]•菸鹼醯胺； 2-(1Η_啕唑-6-基胺基）-Ν·[3_(哌啶_4_基氧基）-5_ 三氟甲基·苯基]菸鹼醯胺；. 2·(1Η-Ρ?|唾-6-基胺基）-Ν-[3_(味咬基甲氧基）- 三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； Ν·(3,3-二甲基-1,1-二氧代·2,3-二氫 _1Η-116-苯并 [d]異ρ塞吐-6-基）-2-(111-4丨吐-6-基胺基）_終驗醢胺； 2_(111-啕也-6-基胺基）-]^(5,5,8,8_四甲基- 75818-2-960627.doc _3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " ' 一 1297010 bs 08 D8 六、申請專利範圍 5,6,7,8-四鼠-奈-2_基）-為驗酸胺， 2-(lH-W唑·6_基胺基）·Ν-[3-(1-甲基·哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-(1Η-钊唑-6-基胺基）-Ν-[3-(1-異丙基-哌啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-菸鹼醯胺； Ν·[3_(2-羥基-3·吡咯啶-1-基丙氧基）-4-五氟乙基苯基]-2-(1Η唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1Η·啩唑-6-基胺基）-N-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶- 1- 基乙氧基）·苯基；1-菸鹼醯胺； 2 - ( 1 Η _啕唑-6 -基胺基）-N - [4 -五氟乙基-3 _ (吡咯啶- 2- 基甲氧基）-苯基]-菸鹼醯胺； 2-(1Η -啕唑·6 -基胺基）-Ν-[3-(吡咯啶-2-基曱氧基）-4-三氟甲基-苯基]•菸鹼醯胺； 2-(1Η-啕唑-6-基胺基）·Ν-[3-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）_4_三氟甲基·苯基]-菸鹼醯胺； N-(l_乙醯基-3,3_二甲基- 2,3 -二氫_1Η -啕嗓-6-基）-2·(1Η-啕唑-6-基胺基）-於鹼醯胺； 2-(1Η·蜊唑-6_基胺基）-Ν·{4·[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基）·乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； N_(4 -乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2!1-苯并[1，4] 嘮畊-6-基）-2-(1Η丨唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2麵(111-沔1嗤-6-基胺基)-；^-[3-(1-甲基讎旅淀-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； Ν·(3-溴-5-三氟甲基-苯基）-2-(1 H -啕唑-6-基胺 75818-2-960627.doc -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1297010 六、申請專利範圍基）-菸鹼醯胺； 2-(1Η -吲唑-6_ 基胺基）‘N-(2,2,4 -三甲基·3,4_ 二氫-2Η_苯并[1，4]哼喷-6-基）-菸鹼醯胺； Ν-[4-第三丁基-3-(吡咯啶-2_基甲氧基）-苯基]-2-(1H·吲唑-6-基胺基菸鹼醯胺； 1^-(7-乙醯基_5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-蓁-2-基）-2 - ( 1 Η - <唑-6 -基胺基）-菸鹼醯胺； 1- Boc-2-(2 -第三丁基 _5_{[2-(1Η-啕唑 _6_ 基胺基）_哌啶-3-羰基]-胺基卜苯氧基甲基）-吡咯啶； Ν - [ 4 _弟二-丁基-3 _ ( 口辰淀-4 -基Τ氧》基）-苯基]-2 -(1Η-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2- (1Η -啕唑-6-基胺基）-Ν-[3-(吡口各啶-2·基甲氧基）-5•三氟甲基-苯基]•菸鹼醯胺； Ν_(4 -第三丁基-3-哌畊-1-基苯基）-2-(1 Η-吲唑-6-基胺基）於驗酿胺； N-(3,3_ 二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-(1Η-p?l唆-6 -基胺基）-方夺驗酿胺， 1-(3,3-二甲基-1-哌啶-4-基-2,3-二氫-111_峭哚-6· 基）-2-(lH-41唑-6-基胺基）-菸驗醯胺； N_(2,2_ 二甲基- 3,4 -二氫- 2H -苯并[1，4]嘮畊- 6-基）-2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； N-[4 -第三-丁基-3-(4 -丙基-哌畊_1·基）-苯基]_2_ (1H·吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； N - [ 4 -弟二丁基-3_(4_異丙基-”瓜呼-1 ·基）-苯基]-2 _ 75818-2-960627.doc -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297010 bs Ο ο D8 六、申請專利範圍 (1Η-吲唑-6-基胺基）_菸鹼醯胺； 2-(1Η-啕唑-6-基胺基）-Ν-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）-5·三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N_(4,4 -二甲基_ 1-氧代-1，2,3,4 -四氫-異喹啉- 7-基丨吐-6 -基胺基）-為驗酿胺， N-(3，3 -二甲基-2,3 -二氫-苯并呋喃-6-基）-2-(1 Η-吲唑-6-基胺基菸鹼醯胺； Ν-[1-(2·二甲胺基-乙醯基）_3,3_二甲基·2,3_二氫-1Η·啕哚-6-基]-2-(1 Η-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(111-啕唑-6-基胺基）-：^_[3-(4-曱基-哌畊-1-基甲基）-4-五氣乙基-苯基]-於驗酿胺； 2_(111_啕唑-6-基胺基）-：^-[3-(4-6〇(：-哌畊-1-基甲基）-4•五氣乙基-苯基]-於驗酿胺， 2-(1Η-啕唑-6-基胺基）-N-(3-嗎啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺； 2·(1Η_啕唑-6-基胺基）_N-(4-五氟乙基-3-旅畊-1- 基甲基-苯基）-菸鹼醯胺； Ν·[4·第三·丁基-3-(4-Boc·哌畊-1-基）苯基]_2-(1H_<唑_6-基胺基）-菸鹼醯胺； N - (4 -弟二-丁基-3-硝基苯基）-2-(1Η-ρ?Ι峻_ 6 -基胺基）-於驗醯胺； N-(3-胺基-4 -第三-丁基-苯基）-2-(1Η-吲唑-6-基胺基菸鹼醯胺； N-[4-第三·丁基-3-(2-羥基-乙胺基）苯基]-2-(1Η-75818-2-960627.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1297010 六、申請專利範圍 4丨唆-6 -基胺基）-芬驗醯胺； N - [ 4 -弟二-丁基-3 - (2 -嗎?林_ 4 -基·乙胺基）-本基]_ 2 ~ (1 Η -蚓峻-6 -基胺基）-菸鹼醯胺； ]^-[4_第三丁基-3-(l-Boc-哌碇-4-基胺基）-苯基]-2_(1H-啕唑-6-基胺基）·菸鹼醯胺； 2-(111-啕唑-6-基胺基）_：^-[2-(2-嗎啉-4_基乙基）-1，2，3，4 -四風-異峻p林-7 -基]-為驗酿胺， N-[4 -第三丁基- 2·(4 -甲基哌畊-1 -基）苯基]-2-(1 Η - ρ?1峻 6 基月矣基）為驗酿， 2-( 1H -啕唑-6-基胺基）-N-(2 -氧代-4-三氟甲基-2H -色烯-7-基）-菸鹼醯胺； 2-(lH-W 唑-6_ 基胺基）-Ν-[3_(1_ 甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）_5·三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-(1Η -啕唑-6 -基胺基）-Ν-(1Η -吲哚-7-基）-菸鹼醯胺； 2_(1Η·吲唑-6-基胺基）_N-(4-五氟乙基-苯基）·菸驗醯胺； N _ [ 4 -弟二-丁基-3 · (p辰淀-4 _基胺基）_私基]·2-(1Η_ 啕唑·6·基胺基菸鹼醯胺； 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）_Ν-(3-哌畊_1_基甲基-5-三氣甲基-冬基）·於驗酿胺，及 Ν-(4,4 -二曱基-1，2,3,4 -四氫-異喹啉-7-基）-2-(1H-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性 75818-2-960627.doc -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297010

鹽，其中該化合物為N-(4,4_二甲基四氫_異喹琳-7 -基）-2 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-菸鹼醯胺。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為2-(1Η-啕唑·6·基胺基）-Ν_[3-(1_ 甲基吡咯啶_2/基甲氧基）-5_三氟甲基-苯基]_芬鹼醯胺。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可‘受性鹽，其中該化合物為Ν·[1·(2-二甲胺基·乙醯基）_3,3_ 二甲基-2,3 _二氳-1Η-啕哚-6-基]-2-(1 Η-啕唑-6-基胺基）-If驗醯胺。 7·如申請專利範圍第丨項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為2-(1Η·吲唑_6-基胺基）-N-[3_(p比咯哫-2-基甲氧基）—5-三氟甲基_苯基卜菸鹼醯胺。 8·如申請專利範圍第j項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為N-(l-乙醯基·3,3_二甲基_2,3二氫-1Η-巧哚基）·2_(1η_,5|唑基胺基）_菸鹼醯胺。 9.如申請專利範圍第丨項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為N-(4,4-二甲基氧代· ^,3，^ 四氫·異喹啉_7_基）-2-(1Η-吲唑-6.基胺基卜菸鹼醯胺。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為N_[4-(第三丁基）·3_(3·哌啶基丙基）苯基][2-(1Η-吲唑-6-基胺基）（3_吡啶基）]羧醯胺。 75818-2-960627.doc . g - 本紙張尺>^適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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線 1297010 ABCD 申請專利範園 11·如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為N_[5-(第三丁基）異呤唑-3-基][2-(1H-略吐-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其中該化合物為N-[4-(第三丁基）苯基][2-(1Η-啕峻-6-基胺基）（3-p比症基）]叛酸胺。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，及其醫藥可接受性鹽，其係選自下列·· N - ( 4 _氯苯基）[2 - ( 1 Η - p?l峻-5 -基胺基）（3 - p比破基）] 羧醯胺； N-(4 -氯苯基）[2-(1Η-啕峻_6-基胺基）（3_吡啶基>] 羧醯胺； 2 - ( 1 Η - H]峻-6-基胺基）-Ν·(4 -異丙基苯基）於驗醯胺； [2·(1Η-吲唑-6-基胺基）（3·吡啶基）]-Ν-[3-(甲基乙基）苯基]羧醯胺； [2-(1Η -吲嗤-6-基胺基）（3 -外1：淀基）]-Ν_[4-(甲基丙基）苯基]羧醯胺； Ν-[4-(弟二丁基）苯基][2-(ΐΗ-ρ?1 嗤-6·基胺基）（3· 吡啶基）]羧醯胺； [2_(1Η·〃5丨唆-6 -基胺基）（3-ρ比症基）]-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； Ν-[3-(第三-丁基）苯基][2_(1Η-，唑_6-基胺基）(3_ 吡啶基）]羧醯胺； 75818-2-960627.doc -9 -

1297010 bs C8 .. ..... D8 六、申請專利範園 — — [2-(1Η-啕唑-6_基胺基）（3-吡啶基）]_N-(3-苯基吨唑-5-基）羧醯胺； N-(4-氯-3-胺磺醯基苯基）[2-(1Η -蚓唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η-峋唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-N_(4 -甲基乳代_1，2 -二氯峻17林-7-基）竣酿胺； Ν·[5-(第三·丁基）異嘮唆-3-基][2-(1Η-吲唑基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-[5-(第二-丁基）-1_ 甲基 ρ比吐-3 -基][2 ( 1 Η -6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）（1,3-嘧唑-2-基）][2-(1Η -吲唑、 6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； >^[5-(第三-丁基）（1，3,4_噻二唑-2_基）][2-(1^1-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η-沔丨唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]-：^-[4· (1,1，2,2,3,3,4,4,4_九氟丁基）苯基]羧醯胺； 2-(1Η-啕唑-6-基胺基）_N-[4-第三-丁基-3-(1，2,3,6 -四氯p比淀-4 -基）苯基]於驗酿胺； [2-(111-吲唑-6-基胺基）（3_吡啶基）]-：^-{4-[2,252-三氟_1·羥基-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； N-[5_(第三丁基）-2-甲氧基苯基][2-(1Η-斫唑_6·基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η -吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]·Ν-{6_[4-(三氟甲基）哌啶基](3-吡啶基）}羧醯胺； 75818-2-960627.doc -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1297010 六、申請專利範圍 [2-(111-^1引唾-6-基胺基）（3-?比淀基）]->^-(1-氧代（7- 2,3,4-二氮異0奎琳基））幾酿胺； [2-(1Η-θ丨峻_6 -基胺基）（3-p比症基）]-N_[4-(甲基乙氧基）苯基]羧醯胺； [2-(111-^1?丨唾-6-基胺基）（3-?比淀基）]-]^-{4-[2,2,2· 三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； ^(4-{(18)_1-[(甲基乙基）胺基]乙基}苯基）[2· (1H-啕唑_6_基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N - [4_(第三·丁基）_3 - (4_甲基旅畊基）苯基][2-( 1 H- 吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η-θ丨唆-6_基胺基）（3-p比淀基）]-N-[3-(4_甲基哌呼基）苯基]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）-2-(4 -甲基哌畊基）苯基][2_(1H-吲唑-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； N-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]·5_(第三· 丁基）苯基}[2_(111-4丨峻-6 -基胺基）（3-p比淀基）]叛醯胺； N_{3-[2_(二甲胺基）乙氧基]苯基}[2-(1Η_啕唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-(3-^基-4-甲氧基苯基）[2·(1Η-ρ5丨嗤-6-基胺基）（3_吡啶基）]羧醯胺；〜{3_[2_(二甲胺基）乙氧基]_4-甲氧基苯基}[2-(1 Η - 丨唾-6 -基胺基）（3 - ρ比淀基）]叛酿胺； [2-(1Η-θ丨唆_6_基胺基）(3-ρ比淀基）]-Ν_[4 -甲氧基_ 3-(1-甲基（4-哌啶基）氧基）苯基]羧醯胺； 75818-2-960627.doc -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) A8 B8 C8 D8 1297010 六、申請專利範園 [2-( 1H -吲唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]_N-(5,6,7-三氫-1，2，4 -三唑并[3，4 - a]異喹啉-2 -基）羧醯胺； N-[3,3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基）吲哚啉-6-基H2-(1HH6-基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； N-[3,3-二甲基·ΐ·(ι_甲基-旅啶_4-基甲基）_2,3_二氫_ 1Κ哚-6-基]_2_(1H-W唑_6·基胺基）菸鹼醯胺； 2_(1Η·啕唑-6-基胺基）-N-(4-苯氧基苯基）菸鹼醯胺； [2-(1Η·峭唑-5 -基胺基）（3-吡淀基）]-N-(4_苯氧基苯基）複酿胺； [2-(1Η -吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]·Ν-(4 -苯基苯基）羧醯胺； [2-(1Η-吲唑_6-基胺基）（3-吡啶基）]-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]羧醯胺； [2_(1Η-吲唑·6-基胺基）（3-吡啶基）]-Ν-[1-(1-甲基 (4-哌啶基））吲哚啉-6-基]羧醯胺； Ν-[3,3_二甲基-1·(1-甲基（4-哌啶基））W哚啉-6-基][2 - (1 Η - 丨嗤_ 6 -基胺基）（3 -吡啶基）]幾醯胺； [2-(1Η-吲唑_6·基胺基）（3•吡淀基）]_Ν-[3_(1-甲基 (4_哌啶基））吲哚_5_基]羧醯胺； [2-(1Η·吲唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]_Ν - [4-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； Ν-{3-[3-(二甲胺基）丙基]-5-(三氟甲基）苯基}[2_ (1 Η _㈣唑-6 _基胺基）（3 ·吡啶基）]羧醯胺； 75818-2-960627.doc -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297010 έβ8 C8 __·___ D8 六、申請專利範圍 [2-(lH-p?j 唾 _6_ 基胺基）（3-p 比淀基）]-Ν-[5-(1'甲基 (4-1，2,5,6_四氫吡啶基））_3_(三氟甲基）苯基]羧醯胺； [2_(1H-吲唑-6-基胺基）（3_吡啶基）]·Ν-[4_(1·甲基 (4-喊啶基））苯基]羧醯胺； Ν-[4-(第三·丁基）-3-(3-喊淀基丙基）苯基] 4丨峻-6 -基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； Ν·[3-((1Ε)-4 -卩比咯啶基丁 · 1 烯基）-4 -(第三_ 丁基）苯基][2-(lH_W唑_6_基胺基）（3-吡碇基）]羧醯胺； N-[4_(第三丁基）_3_(3_吡咯咬基丙基）苯基][2_ (1 Η -吲唑-6 _基胺基）（3 -吡啶基）]羧醯胺； Ν-[4·(第三丁基）_3_(3·嗎啉_4-基丙基）苯基][2_ (1Η-吲唑-6·基胺基）（3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η -啕唑-6 -基胺基）（3-吡啶基）]_Ν-{3·[3·(4-甲基哌畊基）-3-氧代丙基]苯基}羧醯胺； [2·(1Η -啕唑-6 -基胺基）（3-吡啶基）]·Ν_{4-[3-(4-甲基哌畊基）-3-氧代丙基]苯基}羧醯胺； [2-(1Η-吲唑·6_ 基胺基）（3_ 吡啶基）]-N_{3-[3_(4-甲基哌啡基）丙基]苯基}羧醯胺； [2-(lH-W 唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]·Ν-{4-[3_(4-甲基哌畊基）丙基]苯基}羧醯胺； [2 - ( 1 Η - ρ引峻-6 -基胺基）（3 - ρ比淀基）]-Ν - [ 1 - ( 2 -嗎淋-4 -基乙基）沔|嗓_ 6 -基]敌醯胺； Ν·[4-(1，1-二甲基-3·嗎啉-4-基丙基）苯基][2_(1Η- 75818-2-960627.doc -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1297010 六、申請專利範園吲唑-6-基胺基）（3_吡啶基）]羧醯胺； 2-(1Η -吲唑-6·基胺基）-Ν·(4-{2,2,2·三氟- Ι-ΡΟ· 甲氧基- 乙氧基）_ 乙氧基]_；!_三氟甲基-乙基}•苯基）- 菸鹼醯胺； [2-(111-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）]->1-{4-[2,2,2-三氟-1·(2-哌啶基乙氧基）_1_(三氟甲基)乙基]苯基}羧醯胺； Ν-[4_(第三·丁基）苯基][6_氟·2-(ιη -嘀唑-6 -基胺基）（3-吡啶基）]複醯胺； [6-氣- 2- (1Η - 口?| 吨-6_ 基胺基）（3 - p比淀基）]·Ν_[4· (甲基乙基）苯基]羧醯胺；及 [6 -氟_2·(1Η -啕唑-6-基胺基）（3 -吡啶基）]-Ν·[3- (三氟甲基）苯基]叛醯胺。 14.如申請專利範圍第丨_丨3項中任一項之化合物，係用於人類或動物體以治療KDR-相關病症。 15· —種用於個體以治療癌症之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第1 -1 4項中任一項之化合物。 16. —種用於個體以治療血管形成之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第1β14項中任一項之化合物。 17·—種用於哺乳類以治療kdr•相關病症之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第丨_14項中任一項之化合物。 18·如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該病症為發炎或發炎相關病症。 -14- 75818-2-960627.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公*) A8 B8 C8 D8 1297010 六、申請專利範圍 19. 一種用於哺乳類以治療增殖性相關病症之醫藥組合物，其包括有效量乏如申請專利範圍第1-14項中任一項之化合物。 75818-2-960627.doc -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)