TWI250984B

TWI250984B - Inhibitors of alpha1beta2 mediated cell adhesion

Info

Publication number: TWI250984B
Application number: TW90108415A
Authority: TW
Inventors: Ila Sircar; Marshall Morningstar; Paul S Furth; Nicholas Smith; Bradley R Teegarden
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2006-03-11

Description

1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景：本發明係有關於小分子，為有效的aL/32調節的附著反應之抑制劑，並且有助於發炎症狀的治療。相關技藝之說明：整合素（integdn)家族蛋白質為異二聚體接受器，其在所有細胞種類皆有表現，以調節細胞與細胞間之結合及與細胞外基質（extracellular matrix)之附著。冷2 (CD 18)整合素次家族包括3個主要表現於白血球中的成員，即2整合素 (LFA-1，C9Dlla/CD18)、αΜ)δ2 整合素(Mac-1，CDllb/CD18)、及 gpl50 召 2 整合素（αχ冷 2 整合素，0〇11(：/€〇18)(3&11(：1^2-Madrid et al·，J. Exp. Med·，158，1785-1803 (1983))。a Ly5 2 整合素大多存在於T及B淋巴細胞(lymphocytes)，a M yS 2整合素多存在於活性化之嗜中性白血球(neutrophils)、NK細胞及部份脊髓細胞(myeloid cells)。整合素與細胞内附著分子（intracellular adhesion molecules) ICAM-1、2 及 3 結合， ICAM-1、2及3存在於數種細胞類，如血管内皮細胞、樹突細胞（dendritic cells)、上皮細胞、小嗤細胞（macrophage)及T-淋巴母細胞（T lymphoblasts) (Dustin et al·，J. Immunology，137, 245-254 (1986))。近來，證據顯示aL)52整合素與ICAM-3及一在終腦（braintelencephalin)表現之新受體結合，並顯示a鏈 (a chain)之片段I即主要之受體辨識結構。冷2整合素與ICAM-1的結合對T-淋巴細胞對抗原的免疫反應、淋巴細胞導反及循環、及細胞至發炎部位之遷移等 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^OJ ϋ ϋ I ϋ 1· ϋ I ^1 ^1 11♦11 ^1 ^1 ϋ n ϋ ϋ I I ϋ I 1250984 A7 B7 五、發明說明（2) 都是必需的（Springer，Ann. Rev· Physiol·，57，827 (1995))。a l 冷2整合素在調節發炎事件的一項顯性功能在數個不同發炎疾病的動物模型顯現，其中抗整合素或抗1CAM-1之抗體明顯地抑制治療終點 Rothlein et al·，Kidney International，41， 617 (1992); Bennet et al.? J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。另外，点2整合素次家族被認為在數種發炎疾病的形成中經由與ICAM的互動而扮演重要角色。已有證據顯示召2整合素在調節發炎反應的重要性，其中試管内（in vitro)穿越内皮 (transendothelial)遷移明顯地被抗召2整合素或抗ICAM-1之單株抗體抑制（Smith，Can. J· physiol· Pharmacol·，71，76 (1993))。而且，a L/3 2的封鎖已顯示對幾乎所有系統之嗜中性白血球的匯集產生抑制，如在皮膚、腹膜、關節滑液、肝、腎、及心臟。身為冷2整合素的主要受體之一，ICAM-1的封鎖也預期會抑制發炎反應（Albelda et al.，The FASEB Journal，8, 504 (1994)) 〇抗之抗體已顯示對移植後的排斥具壓制作用。w〇 94/04188揭露使用直接抗/3 2之單株抗體於所有移植後排斥疾病，包括移植片對宿主（graft vs. host)或宿主對移植片 (host vs· graft)的疾病中。發明概述：本發明係有關於一具有化學式（I)之化合物 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -----.---「丨！#丨| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（其中

(I) A 為=<：〇或=N-; -N(COR41). , -N(CSR41)- > -N(S02R5)- > -N(R3)C〇.， N(COR41)CO-、-N(CSR41)CO-、或-N(S02R5)C0-; K 為-CH2-、-CH(OH)-、-C(=〇)-、或-CF2-; m 為一單鍵、-(CH2)p-、-C卜〇)_、4_NH_ ; w為下列官能基之一：Y,'

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消 t 合作社印製 r6 Q and a ·. /x及Y各獨立為H、鹵素、NCVCN'Cw之烷硫基、NR3R6、 Cw之可具鹵素取代之烷基、Ci 6之烷氧基、c〇R42、可具取代基之芳香族烴基（aryl)、或可具取代基之異芳香族烴基 (heteroaryl)；z 及 z1 各獨立為 h、oh、鹵素、no2、cf3、nr2r6、nhcor4、 Cm烷氧基，其可具羰棊、Ci 6之烷氧基羰基、或苯基取代、或 COR42 ;P及Q各獨立為〇或S ;R為方香族烴基或異芳香族烴基，且各自可被—擇自取代基所取代：1)鹵素， •I — — — — — — — I— ------I--I · 1250984 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) 2) 0H， 3) CN， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4) CV6之烴基，其可具擇自下列之取代基：a) _素、b) OR6、c) COR41、d)可具取代基之芳香族烴基、或e)， 5) CV6之烷氧基，其可具擇自下列之取代基：a)鹵素、 b)NR3R6 c)可具取代基之芳香族烴基、d)可具取代基之異芳香族烴基、或e)非芳香族之雜環基， 6) N02， 7) NR3R6， 8) NCOR41， 9) NHS02R5， 10) COR42， 11) C(=NH)NH2， 12) CONHOH， 13) (^_6之烷硫基，其可具i素取代基， 14) CV6之烧基亞硫酰基（alkylsulfinyl)，其可具鹵素取代基， 15) CV6之烧基硫酰基（alkylsulfonyl)，其可具鹵素取代基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16) Cw之烷烯二氧：其可具擇自下列之取代基：a)CV6之烴基、b)i|素、c)可具取代基之芳香族烴基、d)可具取代基之異芳香族烴基、或e)非芳香族之雜環基， 17) -C(=0)-(自然α-氨基酸），其中該自然α-氨基酸可被CV 6之烴基酯化， 18) 可具取代基之芳香族烴基，及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !25〇984

19)可具取代基之異芳香族烴基； R1 及 R2 各獨立為 Η、i 素、0R3、〇c〇r5、s〇2R5、nr3r6、 NR6COR41 ^ nr6csr41 ^ NR6S02R5、OC〇NR3R3、N3、Cw 可具取代基之烴基、CN、C〇R42、可具取代基之芳香族烴基、或可具取代基之異芳香族烴基； R1及R2經端點與彼此結合以形成氧（代）基化物（〇x〇)、Cw 烷烯二氧基、或經羰基取代之亞甲基、C16烷氧基羰基、或 CONRaRb ; 俨及Rb經端點與彼此結合以形成一 3_7員之環狀結構及與Ra及Rb結合之氮原子，其中該3_7 M環狀結構更可包含雜原子如氧、氮、及硫，並可被Cw烷基、氧（代）基、氫氧根、Cl-6烷氧基、或NR6R6取代； R3為氫、C!·6可具取代基之烷基、c3-6之環烷基、可具取代基之芳香族烴基、可具取代基之異芳香族烴基、或非芳香族雜環基； R41為可具取代基之烷基、ci 6之可具取代基之烷氧基、可具取代基之芳香族烴基、可具取代基之異芳香族烴基、非芳香族雜環基、C3 6之環烷基、或NR3R6 ; R為Η、OH、Ci·6·可具取代基之烧基、Ck之可具取代基之烷氧基、可具取代基之芳香族烴基、NR3R6、或可具取代基之非芳香族雜環基；以5為Cw可具取代基之烷基、或可具取代基之芳香族烴基；、二 R6為Η或CY6可具取代基之烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·丨--------訂---------線-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10

1250984 A7 B7 五、發明說明（6 ) m為0、1、2或3 ; η為〇、1或2 ; 〇為或2 ; ρ為1或 2 ；或一藥劑學上適合之鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明之詳細說明：本發明較佳之化合物可以不對稱原子非對映立體異構物的形式存在，本發明亦包括這些非對映立體異構物及其混合物。在本發明之一實施例中，鍵結之空間結構（steHc configuration)不需被固定。本發明之化合物可為一具有單一結構之化合物或不同結構之化合物的混合。在前述化學式（I)中，「芳香族烴基」可為一單環、雙環、或二環芳香族烴基，如一苯基、一萘基、一蒽基、一芴基。押在前述化學式⑴中，「異芳香族烴基」可為一含異原子之單環、雙環、或三環芳香族烴基。異芳㈣烴基的例子有，批咬基、射基、吼*哄基(pyridazinyl)、吼哄基㈣犯㈣）、喹啉基、異_基、，坐啉基、_井基、咪唾基、異•基、坐基、•基、噻唾基、養呤基L基、苯并嚷唾基、苯咪嗤基、苯咲喃基、咲，南基、嚷嗯基、吼嘻基、^亞二唾啉基、噻二錄、三絲、四錢，錄、㈣基^ 鴨基、嗓呤基、_喔啉基、苯噻嗯基、苯咲咱基、苯噻二唑基、咪唑噻唑基、二笨呋喃基、及異噻唑基。土在前述化學式（I)中，「非苦巷&她f # 之i产計— 方香㈣〶基」可為—含異原子二非芳香族基。非芳香族雜環基的例 11 本紙張尺度適用中_家標準（CNSM4規格（21() χ 297公楚「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •Ί ' ·· ---訂---------線！ 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 唑烷基、哌嗪基、奎寧環基、嗎啉基、曱基哌啶基 (homopiperidyl)、及可被氧化之噻嗎啉基（thiomorpholinyl) 〇化合物（I)之一較佳實施例中，X、Y、R1、R2、R3、R41、 R42、R5、所定義之芳香族烴基為一獨立擇自苯基及萘基之官能基，X、Y、R1、R2、及R41所定義之異芳香族烴基為獨立擇自呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、吡啶基、噻二唑基及噻四唑基之官能基。其中該苯基、萘基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、吡啶基、噻二唑基及噻四唑基可具1-4個擇自鹵素、羰基、CV7醯基（alkanoyl)、 CV6之烷基、CV6之烷氧基羰基、及NR6R6、之取代基取代。 R3、R41、及R42所定義之非芳香族雜環基為獨立擇自具化學式-NRaRb之官能基，其中1^及Rb為如前文所定義。-NRaRb 之例子可為嗎啉基、吡咯啶基、嚒嗪基、及哌啶基。化合物（I)之另一較佳實施例中，R所定義之芳香烴族為獨立擇自苯基及萘基之一。R所定義之異芳香族烴基為獨立擇自吡啶基、苯呋喃基、噻唑基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、二氫曙唑基、異噚唑基、苯噻嗯基、及噻四唑基之一。R所定義之非芳香族雜環基為獨立擇自嗎啉基、喔啶基 (piperidinyl)、及口比嘻变棊。本發明之一更佳實施例中，X及Y各獨立擇自： (1) 鹵素， (2) N02， (3) CV6之烷硫基，其可具ii素取代基， (4) CV6之烷氧基， 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) t 訂---------線！ 1250984 A7 B7 五、發明說明（8 ) (5) CV6之醯基基， (6) CN， ⑺羰基， (8) CV6之烷基硫代基（alkylthio)， (9) NR3R6， (10) 苯基，其可具下列取代基a) CY6之烷基，其可具鹵素取代基，b)CV62烧氧基，其可具鹵素取代基，c) CN， (11) 異噚唑基，其可具Ci_6之烷基取代基， (12) 卩比洛基，其可具CV6之烧氧基羰基或甲醯基取代基， (13) 吡啶基； R為苯基、萘基、吼咬基、苯D夫喃基、或噻嗤基，上述苯基、萘基、吡啶基、苯呋喃基、或噻唑基可具下列取代基·· 1) 鹵素， 2) 0H， 3) CN， 4) CV6之烷硫基，其可具a)鹵素，b)0R6，或c)C0R41取代基， 5) (^·6之烷氧基，其·可具a)鹵素，b) NR3R6，或c)吼咬基取代基， 6) N02， 7) NR3R6， 8) NCHOR41， 9) NHS02R5， 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n I ϋ I ·1 1 n ϋ 一 ον I ϋ 1 1 a-ϋ ϋ i-i I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（9 ) 10) COR42， 11) C(=NH)NH2， 12) C0NH0H， 13) Ci_6之烷基硫代基(alkylthio)，其可具鹵素取代基’ 14) (^_6之烷基亞硫酰基，其可具i素取代基’ 15) CV6之烷基硫酰基，其可具鹵素取代基’ 16) (^3之甲烯二氧（alkyenedioxy)，其可具擇自下列之取代基：a)CV6之烴基、或b)_素， 17) -C(=〇H自然α-氨基酸），其中該自然α-氨基酸擇自天門冬胺酸、胺基丙酸、苯胺基丙酸、及天門冬醯酸，該自然 α-氨基酸並可被CV6之烧基酯化， 18) 苯基，其可具a) CV6之烷氧基，b) Ci-6之烧基’其可具 OR6、Ν((^.6 烷基）2、或 COR42 取代基，c) CN ’ d) C〇R42 ’ e) CV6之連烯基(alkenyl)，其可具COOR5取代基’ 〇 NR6R6 ’ g) N〇2，h) NCOR41，i) NHS02R5，j) N(S02R5)，k) NHC0丽R5， 1) N(CNHR5) 2，m) NHCSNHR5，或 n)吡咯啶基，其可具 Ci· 6烷基取代基， 19) 呋喃基，其可具CHO取代基， 20) 噻嗯基，其可具pHO取代基， 21) 吡咯基，其可具CHO及CV6之烷氧基羰基取代基， 22) 二氫噚唑基，其可具CV6之烷基取代基， 23) 異噚唑基，其可具CN6之烷基取代基， 24) 苯噻嗯基， 25) 吡啶基， 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（10 ) 26) 四°坐基，及 27) 噻唑基，其可具CV6之烷基取代基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 及 R2 各獨立為 Η、鹵素、OR3、OCOR5、NR3R6、 NR6COR41、NHCSR41、NHS02R5、N3、COR42、或苯基；或者R1及R2經端點與彼此結合以形成氧（代）基化物； R3為 1) 氫， 2) CV6之烷基，其可具a)OH，b)苯基，其可具_素或Cl 6 烷氧基取代基，c)羰基，d)氨基甲酰基(carbamoyl)，e) NR6R6， OCu之烷氧基羰基，g)嗎啉基，h)吡啶基，i)噻嗯基，j)吡咯啶基，其可具氧（代）基取代基； 3) C3_6之環烷基， 4) 苯基，其可具函素取代基 5) 吡啶基，其可具CY6烷基取代基，或 6) 嗎啉基； R41為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) CN6之烷基，其可具擇自a) NR6R6，b)羰基，c) CONRcRd，其中Rc及Rd各獨立擇自Η及CV6烷基，或Rc及 Rd經端點與彼此結合以形成一 3-7員環狀結構，其中包括一與Re及Rd結合之氮，且該3-7員環狀結構更可包括1-3個雜原子，如氧、氮及硫，並可具Cw烷基、氧（代）基、氫、cv6 烷氧基、或NR6R6取代基，d) Cl 6烷氧基羰基胺基 (alkoxycarbonylamino) ，e) (^6 烷基硫酰基胺基 (alkylsulfonylamino)，f) C2_7 醯基氨基（alkanoylamino)，及 g)吡 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 _B7_五、發明說明（11 ) 唆基； 2) CN6之烷氧基，其可具NR6R6或苯基取代基； 3) NR3R6 ； 4) 苯基，其可具a)羰基，b) CV6之烷氧基羰基，或c) NR6R6取代基； 5) C3_6之環烷基； 6) 異噚唑基，其可具CV6之烷基取代基； 7) 吡啶基； 8) 噻嗯基； 9) 呋喃基； 10) 苯氧基； 11) NRaRb (如可具氫氧根之吡咯啶基、及嗎啉基）； R42為 1) H ； 2) OH ； 3) CV6之烷基，其可具NR6R6或苯基取代基； 4) CV6之烷氧基，其可具NR6R6取代基； 5) NR3R6 ； 6) NRaRb (如可具氫氧根之吡咯啶基、及嗎啉基）； 7) 吡啶基，其可具CV6烷基取代基。 R5為CV6之烷基，其可具COR42之取代基、或芳香族烴基； R6為Η或CV6之烷基，其可具-N(CV6烷基）2之取代基。在本發明化合物中，一更佳化合物具化學式（Ι-A): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I ϋ I ϋ ϋ n n ϋ^OJa ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ n I ϋ I ϋ ϋ n n ϋ n ϋ ϋ ϋ n -^1 n ϋ -ϋ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125〇984 五、發明說明（I2 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述化學式（Ι-A)中，A為^^(Ζ1)-、或=N-，X及Y各獨立為為Η、鹵素、N02、CN、CV6之烷硫基、NR3R6、或CV6之可具鹵素取代之烷基。Z1擇自1)H，2)OH，3)鹵素，4)NR3R6， 5) NHCOR41，6) CV6之烷氧基，其可具a)羰基、b) CV6之烷氧基羰基、或c)苯基，及7) COR42取代基。R1及R2各獨立為 Η、鹵素、OR3、NR3R6、NHC0R41、NHCSR41、nhs〇2r5、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N3、COR42、或苯基；或者Ri及R2經端點與彼此結合以形成氧(代)基；R71 為擇自：1) Η，2)OH，3)函素，4) CN，5) Ck 之可具函素取代之烷基，6) CV6之可具_素、吡啶基、或哌啶基（piperidinyl)取代之燒氧基，7) NO!，8) NR3R6，9) NCOR41，10) NHS02R5，u) c〇r42，⑵ c(=nh)Nh2，⑶ CONHOH，14)CV6之烷基硫代基，15)烷基亞硫酰基，16)烷基硫醜基，17)苯基，其可具下列取代基：a) C2_7之可具COOR5 取代之烯基、b) COR42、c) ci 6之可具OR6取代之烷基、d) 之烷氧基、及e) CN，18)可具CH〇取代基之噻嗯基，19)可具CHO取代基之呋喃基，20)四唑基，21)二氫唑基，22)可具CHO取代基之吡咯基，23)可具Cu之烷基取代基之異噚唑基，或24)笨基噻嗯基。R72為擇自·· i) Η，2)鹵素，3) CN ’ 4) CV6之炫基’其可具OR6或COR42取代基，或5) Ν〇2 ’或 17 本紙張尺度卿+關家標準（CNS)A4况格（210x297公髮）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 __—_B7______________ 五、發明說明（U ) 者R71及R72經其端點與彼此結合以形成一可具鹵素取代之亞烷基二氧（alkylenedioxy) 為〇、1、或 2，n為〇或 i〇化合物（Ι-A)中之一較佳化合物中，A為=CH-或=N-， X及Y各獨立為為鹵素、N〇2、NR3R6、或Cl-6之可具鹵素取代之烷基。R1和R2其中之一為H ’另一個為Η、0H、鹵素、 NR3R6、NHC0R41、NHS02R5、N3、COR42、或笨基，或者 Rl 及R2經其端點與彼此結合以形成氧（代）基化物。R71為擇自： H，鹵素，CN，CV6之可具函素取代之烷基，C1-6之可具鹵素、 COR42取代之烷氧基，Cw之烷基硫代基，苯基，其可具下列取代基·· a) C2-7之可具C00R5取代之烯基、b) COR42、c) CV6 之可具OR6取代之烷基、d) (^_6之烷氧基、及e) CN，可具CHO 取代基之噻嗯基，可具CHO取代基之呋喃基，可具CHO取代基之吡咯基，可具CK6之烷基取代基之異噚唑基。R72為Η，或者R71及R72經其端點與彼此結合以形成一 CV3可具鹵素取代之甲烯二氧。m為1，η為1。化合物（Ι-A)中之一更佳化合物中，X及Υ各獨立為為鹵素。Ri 和 R2 其中之一為 Η，另一個為 Η、OH、NR3R6、NHCOR41、 NHCSR41、或COR42。R41為1) Cm之烷基，其可具取代基： a) NR6R6，b)羰基\ c)氨基甲酰基，d)哌嗪基羰基 (piperazinylcarbonyl)，其可具 CV6 炫基取代基’ e) C2_7 龜基氨基(alkanoylamino)，及 f) D比咬基；2) CV6 烧氧基；3) NR6R6， 4) C3_6之烷氧基；5)吡啶基；6)噻嗯基；7)呋喃基；或8)吡咯啶基。R42為NR3R6，或嗎啉基。R71為擇自·· 1)鹵素，2) CN，或3) CV6之可具素取代之烷氧基。R72為Η。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------·-----------訂---------線 1« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Η 在化合物（Ι-A)中，一又更佳化合物中，χ及γ各獨立為為鹵素，特別是氣原子。Ri和R2其中之一為Η，另一個為〇Η、 NHCOR41、或COR42。R41為C1-6之烷基，其可具取代基··羰基、氨基甲酰基、及哌嗦基羰基，其中哌嗪基羰基可具ci6 烧基、NH2、丽(C^烷基）、吡啶基、或吡咯啶基為取代基。 R42為NH2、NH(CV6烷基）、或嗎啉基。R7i為ci 6之可具鹵素取代之烷氧基。而R72為Η。在本發明化合物中，另一更佳化合物具化學式 pH, 0 丫（工-B) 前述化學式（I-B)中，A為=CH…或=N-，B為-S-、-SO-、 -S0r、-N(R3)-、-N(C0R41)-、N(CSR41)-、或-N(S02R5)-。x 及Y各獨立為為H、鹵素、N02、或Cw之烷基。R71為擇自： U Η ’ 2)鹵素，3) CN，4) CV6之可具_素取代之烷基，5) Cl_ 6之可具鹵素取代之烷氧基，6)COR42, 7)(：1_6之烷基硫代基， 8)苯基，9)噻嗯基，1〇)卩夫喃基，n)吼咯基，12)可具ci 6之烷基取代基之異卩琴唑基，其中該笨基可具下列取代基：a) c2_ 7之可具C00R5取代之烯基、c〇R42、c) CV6之可具OR6 取代之烷基、d) cv0之烷氧基、及e) CN，且該噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CHO取代基。化合物（I-B)中之一較佳化物為·· b為_N(COR41)-°X及 Y各獨立為為鹵素。R4i為丨）q 6之烷基，其可具取代基：a)

A

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—— 訂---------線！ 19 1250984

五、發明說明（is ) NR R6 ’ b)氨基曱酰基，d)哌嗪基幾基(piperazinylcarbonyl)，其可具CV6烷基取代基，及c)哌嗪基羰基，其可具Ci 6烷基取代基；2)CV6烷氧基·，或3)NR6R6;且R71為擇自：1)鹵素，或2) Cw之可具鹵素取代之烷基。在本發明化合物中，另一更佳化合物具化學式（I-C):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製前述化學式（Ι-C)中，A為=CH-、或=N_，B為-N(R3)-、-N(COR41)_、N(CSR41)-、或-N(S02R5)-。X 及 Y 各獨立為為 Η、鹵素、Ν02、或CY6之烷基。R71為擇自：1)Η，2)鹵素，3) CN， 4) CK6之可具_素取代之烷基，5) CV6之可具齒素取代之烷氧基，6) COR42，7) Cu之烷基硫代基，8)苯基，9)噻嗯基， 1〇)呋喃基，11)吡咯基，12)可具CK6之烷基取代基之異噚唑基’其中該苯基可具下列取代基：a) C2_7之可具C00R5取代之烯基、b) COR42、c) Cw之可具OR6取代之烷基、d) CV6 之烷氧基、及e) CN，且前述噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CHO取代基。 · 在本發明化合物中，另一更佳化合物具化學式（I-D):

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂---------線丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 _______B7___五、發明說明（16 ) 前述化學式（Ι-D)中，A為=CH-、或=N-，x為H或鹵素， Y為1)可具甲醯基取代基之吡咯基，2)苯基，其可具下列取代基·· a) CN、b)可具鹵素取代之CV6烷基、c)可具i素取代之cv6烷氧基，或3)可具Cm烷基取代基之異噚唆基。R71 則擇自：1) Η，2)卣素，3) CN，4) 之可具函素取代之烷基，5) CV6之可具鹵素取代之烷氧基，6) c〇r42，7) Ci-6之烷基硫代基，8)苯基，9)噻嗯基，10)呋喃基，U)吡咯基，12)可具之烷基取代基之異噚唑基，其中該苯基可具下列取代基：a) C2_7之可具COOR5取代之烯基、b) COR42、c) <：1-6之可具OR6取代之烷基、d) CV6之烷氧基、及e) CN，且該噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CHO取代基。本發明之較佳化合物可擇自包含下列化合物之族群中： (5R，7R)-5-[4-(三氟(代）甲氧基）节基]冬(3, 5-二氣苯基)-7-羥-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2，4-雙酮（(511，711)-5-[4- (trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3,5-dichlorophenyl)-7-hydroxy-l，3-diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione); (5R，7S)-5-[4-(三氟（代）甲氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣苯基)-7-乙酰胺基-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙酮（(511，78)-5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3? 5-dichlorophenyl)-7- acetylamino-1, 3-diazabicyclo[3.3.0]octane-25 4-dione); (5R，7S)-5-[4-(三氟（代）曱氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣苯基)-7-(3-氨基曱酰基丙酰胺基）-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙酮（(5R, 7S)-5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3?5-dichlorophenyl)-7-(3-carbamoylpropionylamino)-l? 3- 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ ---訂-----I--. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（) diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione); (5R，7S)-5-[4-(三敗（代）甲氧基）苄基]_3-(3，5-二氣苯基)_ 7-[3-(4-曱基-1-脈卩秦基魏基）丙酰胺基]-1，3-二氮雜雙環[3.3.0] 辛院-2，4-雙酮（(5R，7S)_5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3, 5-dichlorophenyl)-7-[3-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)propionylamino]-1,3-diazabicyclo [3.3.0]octane-2? 4-dione); (5R, 7S)_5_[4_(三氟(代）甲氧基）节基]-3-(3, 5_二氣苯基 7-煙酰胺基-1，3-二氮雜雙環[3·3·0]辛烷-2, 4-雙酮（(5R，7S)-5-[4_(trifluoromethoxy)benzyl]_3-(3， 5-dichlorophenyl)-7- nicotinoylamino-1, 3-diazabicyclo[3.3.0]octane-2? 4-dione); (5 R，7 S)-5-[4-(三敗（代）曱氧基）苄基]-3—(3，5-二氯苯基）-7-(1-卩比咯啶基羰基胺基）-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷_2, 4- 雙酮（（5R，7S)-5_[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3,5-dichloropheny 1)-7-(l_pyrrolidinylcarbonylamino)-1，3_ diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione); (5R，7R)-5-[4-(三氟(代）甲氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣笨基)· 7-氨基甲酰基-1，3_二氮雜雙環[3·3·0]辛烷-2, 4-雙酮（(511，711> 5- [4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3, 5-dichlorophenyl).7. carbamoyl-1, 3-diazabicyclo[3.3.0]octane-25 4-dione); (5R，7R)_5-[4-(三氟(代）曱氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣笨基)· 7-嗎啉基羰基-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙酮（(5R， 5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3，5-dichlorophenyl)_7· morphlinocarbonyl-1，3-diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione); 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 1 n 1 Bn 11 n i^i ·ϋ ，I 1 I —1 ϋ mMMm 1^1 1 I I MB— n Bn ϋ i^i 1 an I k— ϋ ·ϋ ϋ n ·1 ·1 1250984 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7___ 五、發明說明（is ) (5R，7R)-5-[4-(三氟（代）曱氧基）苄基]-3-(3，5-二氣笨基）-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙 _ ((5R， 7R)_5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3_(3， 5-dichloropheny 1)-7-dimethylcarbamoy 1-1, 3-diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione); (5R，7R)-5-[4-(三氟(代）曱氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣苯基)-7-曱基氨基甲酰基-1, 3·二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙酮（(5R， 7R)-5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3? 5-dichlorophenyl)-7-methylcarbamoyl-1，3-diazabicyclo[3.3.0]octane-2, 4-dione);及 (5R，7R)-5-[4_(三氟(代）曱氧基）苄基]-3-(3, 5-二氣苯基)-7-嗎啉基羰基氨基甲酰基-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2, 4-雙酮（(5R, 7R)-5-[4-(trifluoromethoxy)benzyl]-3-(3,5-dichlorophenyl)-7-morpholinocarbamoyl-1, 3-diazabicyclo[3.3.0]〇ctane-2, 4-dione) 〇本發明之化合物可單獨使用或者與其藥學可接受的鹽一起使用。藥學可接受的鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽（例如：氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、曱磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽），以及無機鹼、有機鹼或胺基酸鹽（例如··三乙胺鹽、賴胺酸鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，及其他類似物）。藥學可接受的鹽並包括其intramolecular鹽、或其溶劑或其水合物。本發明之化合物可被配方成含有治療有效量的前述化合物以及藥學可接受的載體或稀釋劑之藥學組合物。此藥學可接受的載體或稀釋劑可為，如黏結劑（如糖漿、水溶性阿拉伯膠、 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. Γ ^一--------訂---------線！ -I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ αϋ n ι 1250984 A7 五、發明說明（l9 ) 動物膠、山梨糖醇、特拉加康斯樹膠、聚乙烯吡咯啶酮，賦形劑（如乳糖、蔗糖、玉米㈣、㈣钾、山梨糖醇、氨基乙酸），潤滑劑（如硬脂酸鎂（magnesium stearate)、滑石、聚乙烯、乙醇夕土）刀解劑（如馬鈴薯殿粉），溼潤劑（如硫酸月桂酯鈉（sodium laurylsulfate))，及其類似物。本發明之化合物或其藥學可接受的鹽可以經由口服或非口服方式給予，並可以一適當之藥學形式使用。口服時，這些藥學形式可為固體形式如膠囊、扁囊劑、錠劑或藥片，每一種均含有以粉末或粒狀的指定量活性成分；或者位在水溶液内之溶液或懸浮液形式。非口服時，其藥學形式可為一栓劑、一使用蒸餾水之注射劑或靜脈内點滴注射劑、一生理食鹽水溶液、一葡萄糖水溶液等等，及常見的吸入方式。本發明之化合物或其藥學可接受鹽之劑量是決定於投藥之方法、病患之年紀、性別、體重以及病患的狀況。不過，一般而言，每天的劑量較佳的是約〇1〜l〇〇nlg/kg/天，較佳地是 1 至 100mg/kg/天。本發明之化合物具優良之抑制調節之細胞附著反應的活性，並可用於治療或預防動物中，如人體中，由αί/32 調節之細胞附著的狀況。本發明之化合物可用於治療或預防數種發炎如類風濕關節炎、氣喘、過敏、成人呼吸症狀、AIDS、心臟血管疾病、血栓或有害的血小板聚集、血栓後再閉塞、移植排斥、回灌流 (reperfusion)傷害、中風、牛皮癖、濕疹、皮膚發炎如接觸性皮膚炎及遺傳性皮膚炎、骨質疏鬆、骨關節炎、動脈硬化（包 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -一― I I I I I I I I I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 —_____B7__ 五、發明說明（20 ) 括移植後動脈硬化）、腫瘤疾病包括腫瘤轉移及癌的生長、促進傷口齋合、眼疾如視網膜剝離、第一類糖尿病、多重硬化症、系統性紅斑狼瘡（SLE)、發炎及免疫發炎狀況，包括眼部發炎及腸炎（Crohn氏症、潰瘍性結腸炎）、局部性腸炎、Sj0gI*en 氏疾病、及其它自體免疫疾病、胰臟炎、移植片功能延遲、血管内膜（intimal)增殖、手術後心肌衰弱再梗塞或再狹窄 (restenosis) ’上述手術如轉移腔（transluminal)冠狀動脈血管修復術。本發明之化合物亦可使用於癌症，如放射線引能的肺炎。本發明之化合物亦可使用於移植，包括移植後產生之排斥作用（即慢性及急性排斥），及移植片對宿主或宿主對移植片的疾病。本發明之化合物較佳地可用於治療或預防牛皮癣、類風濕關節炎、腸炎（Crohn氏症、潰瘍性結腸炎）、系統性紅斑狼瘡、遺傳性皮膚炎、Sjogreil氏疾病、移植後產生之排斥作用、及移植片對宿主或宿主對移植片的疾病。依據本發明要求之化合物⑴可藉由下列方法製備：方法A : 化合物（I)或其藥學可接受之鹽可如下製備： (1)環狀化具化學式（II)之化合物：

25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i · -· --訂-----丨！線丨. 1250984 A7 B7 五、發明說明（21 ) 其中0G為一私根、一受保護之經根、或一與樹脂結合之羥根，其它符號則如前文所述；及 (2)如有需要，以慣用之方法將上述環狀化之化合物轉化成其藥學可接受之鹽。當0G為一受保護之羥根時，該保護官能基可擇自慣用之 Ik基保護官能基(如（^_6烧基、苯基）。當0G為一與樹脂結合之羥根時，該樹脂可擇自慣用之固相胜肽合成（solid phase peptide synthesis)樹脂聚合物保護官能基（如Cu烧基、苯基）。Merrifield樹脂可做為此類樹脂的例子。此環狀化可在一含酸或驗的適當溶劑中進行。此酸可擇自有機酸(如p-曱苯硫酸、及三氟醋酸鹽），及無機酸(如鹽酸、硫酸、及硝酸）。上述鹼可擇自慣用鹼如鹼金屬烷氧化物（如NaOEt、 NaOMe) 〇溶劑則可選自任何不會干擾環狀化反應者，例如二氣甲烷、THF、DMF、醇（甲醇、乙醇，等等）或其混合物。此反應可在溫度介於0°C至溶劑之沸點之間進行，其中較佳的是50 1：至 100°C。 · 鹼則可選自有機鹼（例如：DIEA、DMAP、DBU、三乙氨）、鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）、鹼金屬醯胺（例如鈉胺）、鹼金屬烷氧化物（例如曱氧基鈉、甲氧基鉀）、CV6烷基鹼金屬鹽（例如正-丁基鋰、第三_丁基鋰）、 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 -------訂---------線丨. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984

驗金屬氫氧化物（例如氫氧化納、氫氧化鉀）、驗土金屬氮氧化物（例如氫氧化鋇）等。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如二氣甲院、 THF DMF《其此合物。此反應可在溫度介於代至室溫之間進行’其中較佳的是室溫。本方法中’在環狀反應前’化合物（II)之任-功能基可被 f貝用的保祕保4。環狀反應後，依據該保護基的特性，該保護基可被慣用方法移除，舉例來說，水解酸或驗、酸處理、及催化還原。方法B : 化合物⑴或其藥學可接受鹽可如下製備： ⑴將具有化學式(ΠΙ)的化合物與化合物(IV)反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·——

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中化學式（III)之符號與前文所定義者相同。 R-(K)o-L (IV) 其中，L為一離去基團（leaving group)，其它符號與前文所定義者相同。 (2)如有需要，以慣用之方法將上述反應後之化合物轉化成其藥學可接受之鹽。前述離去基團L可擇自慣用之離去基團，如一鹵原素（如氣/臭、峨）、一芳香基硫醜基氧基團（arylsulfonyloxy group)(如 P 曱本基硫酰基氧基團（p-tolylsulfonyloxy group))。 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線！ 1250984 A7 五、發明說明（23 ) 該縮合反應可在一含鹼之適當溶劑中進行。鹼則可選自慣用的鹼如鹼金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀）、鹼金屬烷氧化物（例如曱氧基鈉、乙氧基鈉）。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如dme、 THF、DMF、HMPA <其混合物。此縮合反應可在溫度介於_ 7 8 C至室溫之間進行。本方法中，在縮合反應刚，如有需要，化合物（m)及（iv) 之任一功能基可被一慣用的保護基保護。縮合反應後，依據該保護基的特性，該保護基可被慣用方法移除，舉例來說，水解或鹼、酸處理、及催化還原。方法C : 化合物(I)或其藥學可接受鹽可如下製備： (1)將具有化學式（V)的化合物與化合物（VI)反應，

NH (V) 同其中化學式（V)之符號與前文所定義者相 Λ—(\ A Μ

X (VI) 訂其符號與前文所定義者相同 (2)如有需要，以慣用之方法將上述環狀化之化合物轉化成其藥學可接受鹽。前述離去基團L可擇自慣用之離去基團，如方法Β中提 28 本紙張尺度適用_國國豕標準（CNS)Α4規格（210 X 297公爱 1250984 A7 B7 五、發明說明（24 ) 及者。該縮合反應可在一含鹼之適當溶劑中進行。鹼則可選自慣用的鹼如鹼金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化钾）、驗金屬炫氧化物（例如甲氧基納、乙氧基納）、及驗金屬醯胺（例如鈉胺、LDA、KHMDS)。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如DME、 THF、DMF、HMPA或其混合物。此縮合反應可在溫度介於_ 7 8 C至室溫之間進行。本方法中，在縮合反應前，如有需要，化合物（iii)及（ιν) 之任功犯基可被一慣用的保護基保護。環狀反應後，依據該保護基的特性，該保護基可被慣用方法移除，舉例來說，水解酸或鹼、酸處理、及催化還原。方法D : 化合物（I)中，其K為-CH(OH)-、-C(=0)it_CIV者可如下製備： (III)

R-CHO

X

Y

Aldol reaction N~M-

Oxidation 線 (l-E) 〇

aV N-M-

Halogenation (l-F)

Y

V N-M- (I - G) γ (其中之符號與前文所定義者相同。）步驟1 :化合物（I)中，化合物（Ι-E)可經由化合物（Ιπ)與具化學式(VII)之化合物反應製備： ' 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 _______ B7 ___ 五、發明說明（25 ) R-CHO (VII) 其中R之定義如前文。此反應可藉慣用之丁間醇醛反應（aldol reaction)進行。舉例來說，其可在一鹼（如 LDA、KHMDS、n-BuLi、NaH、KH、 MeONa)存在下於一適當溶劑中（如THF、DMF、曱醇），在介於-78°C至室溫之溫度下間進行。步驟2 :化合物（I)中，化合物（I-F)可經由氧化化合物（Ι-E)製備。該氧化反應可經慣用方法進行。舉例來說，此氧化反應可經由將化合物（Ι-E)與一氧化劑（如PCC、PDC、“Dess-Martin Periodinane”試劑），在一適合溶劑（如ch2C12、曱苯）中，於0 °(：至50°C間之溫度下進行。步驟3 :化合物（I)中，化合物（I_G)可經由鹵化化合物（μρ)製備。此氧化反應可經由將步驟2所得之化合物與一 _化劑（如 (diethylamino)sulfur trifluoride)，在一適合溶劑（如 cci2)中，於0°C至50°C間之溫度下進行。本發明之化合物（I)可經由下文所述之系統i至6彼此轉化：系

Br -----r----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（26) (系統 1 中，T 為-0_、-S-、_NBoc_、_CH=CH-或-CH=N_，R9 為Η、CN、COCH3、或CHO，其它符號與前文所定義者相同。）化化合物（Pa)可藉由偶合化合物（I-b)與化合物（VIII)。該偶合反應可經慣用方法進行。如Suzuki偶合方法，其參考文獻有·（a) Suzuki et al·，Synth· /commun· 1981，11，513; (b) Suzuki, Pure and Appli. Chem. 1985, 57, 1749-1758; (c) Suzuki et al·，Chem· Rev· 1995, 95, 2457-2483; (d) Shieh et al·，J· Org. Chem. 1992, 57, 379-381; (e) Martin et al.5 Acta Chemica

Scandinavica，1993, 47, 221-230。舉例來說，該偶合反應可在含一鈀催化劑及一驗之適合溶劑中進行。其中鈀催化劑較佳者為Pd(PPh3)4。鹼則可選自有機鹼如K2C03及Na2C03。溶劑則可選自任何不會干擾偶合反應者，例如曱苯、DME、DMF、水或其混合物。此縮合反應可在溫度介於0°C至100°C之間進行，其中較佳的是8(TC至100 〇C。化合物（I-a)中，T為NBOC者可轉化成T為NH之化合物，並可再轉化成NFT (其f JT為CV6烷基、CV6烷基硫酰基、芳基烷基硫酰基、雜環芳基烷基硫酰基、C2_7醯基（其中該cv6 烷基、CV6烷基硫酰基、芳基烷基硫酰基、雜環芳基烷基硫酰基、C2_7醯基可具如氨基或羰基之取代），或CONHR，，，（其中R可為C1-6烧基、芳香基’該c!_6烧基、芳香基可被取代）。BOC之移除可在一適當溶劑中以慣用的方法（如酸(TFA) 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----.----Μ--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一SJ« ϋ n n 1· I 1 I ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I I I I I n ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I 1250984 A7

1250984 A7 ______ B7五、發明說明（28 ) 製備。該氨基化反應可藉慣用的方法進行，舉例來說，〇在 -適當溶劑中，卩劑將化合物(I_C)_化，2)將該齒化後之化合物與一所需的胺基於一含驗或不含驗之溶劑中反應。在以一齒化劑函化化合物（I_C)的過程中，該鹵化劑可擇自慣用之齒化劑，如亞硫醯氯（thi〇nyl chl〇dde)。溶劑則可選自任何不會干擾齒化反應者，例如甲苯、εΗ2α2、τΗΐ7、Ε^〇或其混合物。此縮合反應可在溫度介於5(rc之間進行，較佳者為0 C與室溫之間。在該鹵化後之化合物與一所需的胺基之反應中，該鹼可擇自慣用鹼（如NaHC03、K2CG^，溶劑則可選自任何不會干擾氨化反應者，例如甲苯、dm3f、 CH’l2、DME、THF、EhO或其混合物。此縮合反應可在溫度"於-78 C至50 C之間進行，較佳者為〇它與室溫之間。系統3 : 先閱讀背面之注項再填寫本頁 t 訂

OHC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me02C Oxidative 彳 j R3R6NCO

1. halogenation 2. R3R6NH step 3 (系統3之符號與前文所定義者相同。）步驟1 ··化合物（I-e)可經由氧化酯化化合物（I-a1)製備 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 __B7___ 五、發明說明（29 ) 該氧化酯化反應可藉慣用的方法進行，舉例來說，將化合物 (I-a1)與一氧化劑反應，如Μη02於一含驗金屬氰化物如 NaCN、MeOH及一酸之適當溶劑中反應。其中該酸之較佳者為醋酸。溶劑則可選自任何不會干擾該反應者，例如Me〇H、 AcOH、Ηθ或其混合物。此反應可在溫度介於〇。〇至5〇。〇之間進行，較佳者為〇°C與室溫之間。步驟2 ··化合物㈣可經由水解化合物（㈣製備。該水解反應可藉慣用的方法進行，舉例來說，在一適當溶劑中，將化合物（I-f)以-驗處理。該驗可擇自慣用之有機驗如Li〇H、 NaOH及KOH。溶劑則可選自任何不會干擾水解反應者，例如THF、MeOH、Et2〇、水或其現合物。此縮合反應可在溫度介於-78°C至5(TC之間進行，較佳者為〇χ：與室溫之間。步驟3 :化合物（I-g)可經由酿胺化(amidati〇n)化合物（ι· f)製備。s亥醯胺化反應可藉慣用的方法進行，舉例來說，丨）在一適當溶劑中，以一齒化劑將化合物（1_〇鹵化，2)將該齒化後之氣化酸(acid chloride)化合物與一所需的胺基於一含鹼或不含鹼之溶劑中反應。上述以鹵化劑鹵化化合物的過程可在-回流溫度下進行，該_化劑可擇自慣用之函化劑，如亞硫醯氣。在該鹵化後·之化合物與一所需的胺基之反應中，該鹼可擇自慣用無機鹼如NaHC〇3、K2C〇3、及Na2C〇3，及慣用有機鹼如吡錠、Et#、I-PrjtN、胺基丙酸、N，N_二甲基胺基丙酸。溶劑則可選自任何不會干擾氨基化反應者，例如甲苯、CHA、THF、EhO、水或其混合物。此縮合反應可在溫度介於-78 C至5〇 C之間進行，較佳者為〇。匸與室溫之 34 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公----- -----*---J---：----------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7

CHO, R10O2CCH=CH乂 Ph3P=CHC02R10 step

N-M-

Z/ step 3

H02CCH2CH

Reduction step 2

2 /_1. Halogenation m-^a-2 r3r6nh” (i-j) 丫 steP4

Xx J, n~m- V'-7nN^w

(系統4中，Ri。為Ci6絲，其它符號與前文所定義者相同步驟1 :化合物（i-h)可經由將化合物（I_al)與一慣 Wittig試劑反應而製備。溶劑則可選自二不會干擾偶合反應者，例如甲苯、DMS〇、DMF、THF、Et 或其混合物。此縮合反應可在溫度介於0°c至150。(3之間\ 行’較佳者為室溫與U.fTc之間。步驟2 :化合物（1_〇可經由還原化合物（I-h)製備。該還> 反應可藉丨貝用的方法進行，舉例來說，於一含Nici2之適^ 命切中，將化合物（U)以一還原劑如NaBH4處理。溶劑則1 垃自任何不會干擾還原反應者，例如MeOH、EtOH、AcOH ΤΗ]Ρ、Et2〇、水或其混合物。此縮合反應可在溫度介於-78°C -----.-----------訂---------線—赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs…規格⑽X 297公 35 1250984

五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製至50°C之間進行，較佳者為〇°c與室溫之間。步驟3 :化合物（ΐ-j)可經由水解化合物（1_〇製備。該水解反應可藉如系統3，步驟2所述之類似方法進行。步驟4 ··化合物（l_k)可經由氨基化化合物（㈠）製備。該氨基化反應可猎如糸統3，步驟3所述之類似方法進行。系統5 :

化a物（I)中，化合举;（i_m)及化合物（ι_η)可藉由下列步驟製備· 1)水解化合物(1_1)，2)使該反應生成化合物與一鹵化劑如亞硫醯氣反應，& 3)將該生成環狀鏡化合物與水或一所需氨基反應。上述步驟丨）至3)可在系統3，步驟2及3所述之相似方法下進行。另種從化曰物（1-1)製備化合物（I-n)之製程包括下列步 ----------« I I Ji ------訂-------- "5^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36

1250984 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

發明說明（32 ) 驟：1)水解化合物（1-1)，2)以一縮合劑使該生成二酸環狀化，並以所需之氨基處理。上述水解反應可如系統3，步驟2所述般進行。環狀化反應可在一縮合劑存在下，一鹼存在或不存在下，於一溶劑中或不使用溶劑而進行。該縮合劑可擇自任何可用於氨基鍵結合成（amide bond synthesis)之縮合劑，如BOP-C卜BOP試劑、DCC、EDC、或 CDI，較佳者為 EDC。上述驗則可選自有機驗（例如：DIEA、DMAP、DBU、三乙氨）、鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸吶、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）、驗金屬醯胺（例如鈉胺）、鹼金屬烷氧化物（例如甲氧基鈉、甲氧基鉀）、低烷基鹼金屬鹽（例如正-丁基鋰、第三·丁基鋰）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼土金屬氫氧化物（例如氫氧化鋇），及其類似物。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如CH2C12、 DME、THF或其混合物。此縮合反應可在溫度介於〇°c至室溫之間進行，較佳者為室溫。系統6 : ΛΡ Z,=<X steP1 (I-〇） step 2 Ry°M X r41c〇n acylation sulfonyiation or alkylation (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

( Y Z/

R

HN

Y τ· N- (i-s)

X 〈 k Y B=-N(C0R41)-, -N(C0NHR5)-, -N(CSNHR5)-: (I-P -N(S02R5)-: (I-q) -N(R1)- is Ch alkyl) 37 本，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) (系統6之符號與前文所定義者相同。）化合物（I)中，化合物（I-P)、化合物（I-q)化合物（I-r)可藉由下列步驟自化合物（1-〇)製備·· 1)移除C0R41，及2)醯基化、硫酰基化、或烷化該反應生成化合物（〗_s)。步驟1 :移除反應可依據被移除之官能基種類，以慣用方法進行，如：1)在一氫氣氛下’使用一催化劑如把於活性碳，進行催化還原，2)酸處理，其中酸如氣化氫或TFA，反應溫度為室溫、於一有機溶劑中加熱、或在沒有有機溶劑下加熱，上述有機溶劑如 CH2C12、THF、MeOH、EtOH、及 MeCN。步驟2 : 醯基化：化合物（I-p)(B 為-N(C0R41)-、-N(C0NHR5)_或-N(CSNHR5)-)可藉由化合物（I-s)的N-S篮基化製備。此N-醯基化反應可經慣用方法進行：1)一醯基化試劑，如一 C” _ 化醯基基、C2_7alknoic acid anhydride、C1-6院基鹵代曱酸鹽 (alkyl halogenoformate；^ CV6 烧基氣代曱酸鹽、C1-6 烧基羰基鹵化物、氣化硫酰基異基酸鹽、CV6烷基異氰酸鹽、ογ6燒基異硫代氰酸鹽、芳基異氰酸鹽、或異氰酸鹽；或2)縮合劑（如 CDI、硫代CDI)及一所需的氨基或醇。該N-醯基化反應可在 0°C至100°C之間（較佳者為室溫至90°C之間），並於一鹼（如 DIEA、DMAP、吡啶、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C〇3) 的存在或不存在下，在一有機溶劑（如THF、ch3cn、ch2ci2、 DMF、甲笨、丙酮或其混合物）中進行。硫酰基化：化合物（I-q)(B為-N(S02R5)-)可藉由化合物（ι_ 8)的N_硫酰基化製備。此N—硫酰基化反應可經慣用方法進 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ---------r---Ml --------訂---------線"ΙΙΡΓ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（34) 行，其使用一 Cy烷基硫酰基_化物或一芳基硫酰基卣化物於一鹼（如 Et3N、DIEA、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2c〇3) 的存在下，o°c至室溫間（較佳者為室溫），在一有機溶劑（如 CH2C12、THF、DMF、CH3CN、甲苯、丙酮或其混合物）進行。烷基化：化合物（I-r)(B為-i^R1)·，R1為Cw烷基）可藉由化合物（I-s)的還原烷基化製備。此還原烷基化反應可經慣用方法進行，例如，使用一醛（如甲醛、乙醛），一還原劑（如氰基硼酸氫鈉（sodium cyanoborohydride)、NaBH4)及一酸（如 HC1)，於室溫下在一有機溶劑（如MeOH、EtOH、THF、環氧己烧、水或其混合物）中進行。本發明之化合物（I)亦可依據氧取代種類，經由下文所述程序之一彼此轉化：程序A :羥基之醯基化 (A-1)化合物⑴中，其 z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、 R6具取代或不具取代之C2_7 alkanoyloxy者，可藉由醯基化化合物(I)中，相對之 z、Zi、Ri、R2、R3、R41、R42、R5、R6 或 R之取代為羥基者而製備。此醯基化反應可使用可具取代之 C2_7 alkanoy 鹵化物，在一鹼（如 Et3N、DIEA、NaHC03、KHC03、 Na2C03、k2c〇3、Cs2CQ3)在 0〇C 至 50°C 間，於一有機溶劑(如 CH2C12、THF、DMF、CH3CN、曱苯）中進行。程序B : wittig反應化合物⑴中，B為-C^RlR2)-，且R1及R2經其端點彼此結合以形成具Ci 6烷氧基羰基取代之亞甲基者，可經化合物⑴ 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（35 ) 中B為-C(=〇)-者之Wittig反應製備。此Wittig反應可使用一 Wittig試劑以慣用Wittig方法進行，例如使用〇1^1^11}4-phosphoranylidene)acetic acid CV6 alkyl ester 於 50°C 至 l〇〇°C 下在一有機溶劑（如曱苯、THF)中進行。程序C :疊氮基化（azidation) 化合物（I)中，B為-CH(N3)-者，可由化合物（I)中B為-CH(OH)-者製備。此程序包括下列步驟：1)將羥基轉化為一消去基團（eliminating group)如甲基硫醜基氧基團、丁基硫醜基氧基團，及2)將步驟1所得之化合物與一疊氮鹼金屬（alkali metal azide)反應。步驟1可將化合物（I)中B為-CH(OH)-者與曱基硫酰基氣或丁基硫酰基氣於一鹼（如Et3N、DIEA、 NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、Cs2C03)中，在 0〇C 至 50 °C間，於一有機溶劑（如CH2C12、THF、DMF、CH3CN、曱苯) 中進行。程序D :疊氮基（azido group)之還原化合物（I)中，B為-CH(NH2)-者，可由化合物（I)中B為-CH(N3)-者製備。此還原.程序可以化學還原的形式進行，其使用金屬及無機酸（如 Fe/HQ、Sn/HCh SnCl2/HC卜 Zn/AcOH 及其相似物），在0°C至50°C間，於一有機溶劑（如CH2C12、 THF、DMF、CH3CN、曱苯）中進行。此還原反應可在室溫下於一有機溶劑（如EtOAc、THF、EtOH)中進行。 40 $^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #—— 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !25〇984 Α7

五、發明說明（36 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製程序Ε :氨基之醯基化 (Ε-1)化合物（I)中，其 Ζ、Ζ1、R1、R2、r3、R41、r42、R5、

R6具取代或不具取代之c2_7醯基氨者，可藉由醯基化化合物 (I)中，相對之 Z、Z1、R1、R2、R3、、R42、R5、R6 或 R 之取代為氨基者而製備。此醢基化反應可使用如系統6，步驟2所述之慣用方法進行。 (E-2)化合物⑴中，b 為-CH(NHCOR41)-、-CH(NHCONR3R6)-、或-CHCNHCSNieRY者，及 /或 r 具一 NHCOR41取代基者，可由化合物⑴中b ΐ(^Η(ΝΗ2)-、及/或 R具一 ΝΗ2取代基者之Ν_醯基化反應製備。此Ν-醯基化反應可使用丨）一醯基化試劑（如r41c〇ca1、 R2R6NCO、R3R6NCS)，或 2)—縮合劑（如 CDI、EDC)及一需要的酸(如R41C00H)。此反應可使用如系統6，步驟2所述之慣用方法進行。程序F :氨基之硫醜基化 (IM)化合物⑴中，其 Z、z1、R1、R2、r3、R41、r42、R5、 R6具取代或不具取代之Ci 6烧烴硫酰基氨基團者，可藉由硫酰基化化合物（I)中，相對之z、zl、Rl、r2、r3、r41、r42、 R、R《R之取代為氨基者而製備。此硫酰基化反應可使用如系統6,步驟2所述之慣用方法進行。 (F-2)化合物⑴中，B為_ch(nhs〇別，及/或&具一 NHS〇2R取代基者’可由化合物⑴中B為-CH(NH^_、及/或 R具- NH2取代基者之N_硫酰基化反應製備。此N·醯基化 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)^^2i〇 χ四7公—- ----·---1·----------^訂---------線 n^;l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37) 反應使用如系統6，步驟2所述之慣用方法進行。 % 程序G :(氧(代）基團）之製備化合物（I)中，B為-C(=0)-者，可由化合物（I)中b為-CH(OH)-者之氧化而製備。此氧化反應可在一氧化劑（如 PDC、PCC、Swern 試劑、及 Μη02)存在下，在-78°C 至 50°C 間，於一有機溶劑（如CH2C12、THF、DMF、CH3CN、甲苯) 中進行。程序Η :疊氮基之消去化合物（I)中，Β為-CH=CHj，可由召-消去化合物⑴ 中B為-CH(N3)-者之B鄰近之碳原子上結合之n3及氫而製備。此消去反應可以慣用方式’較佳者為在一驗的存在下，於0°C至50°C間，於一有機溶劑（如CH2C12、THF、DMF、 CH3CN、甲苯）中進行。程序I :硝酸之還原化合物（I)中，R具有nh2為取代基者，可由還原化合物（1) 中R具有N〇2為取代奉而製備。此還原反應可以慣用方式，其擇自如1)催化遥原’其使用一催化劑（如Raney-nickel、及一活性碳上的鈀），在一氫氣氛、室溫下、於一有機溶劑（如甲醇、水、或其混合物）中進行；2)化學還原，其使用金屬及無機酸（如 Fe/HCl、Sn/HQ、SnCl2/HC卜 Zn/AcOH 及其相似物）；或3)以一還原劑（如Na2S204)還原，其系在一適當溶劑 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l25〇984

五、發明說明（38 ) j可甲醇、乙醇、水、或其混合物）或不在溶劑中， C間進行。主8υ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製程序J:甲氧基之去甲基化化口物（I)中，z或Z1為一羥基及/或R具有羥基為取代基者’可由化合物（I)中，Z或為一甲氧基及/或R具有甲氧基為取代基者之去甲基化而製備。此去甲基化反應可以慣用方式，例如，以BBI*3或BBr處理以去甲基化該甲氧基，此反應係在-78 C至50°C間，一適當溶劑（如Ac〇H、水）中進行。程序K:受保護羰基之去保護 (F-1)化合物（I)中，其 …或R之取代基為羰基或具有羰基者，可藉由水解化合物⑴ 中，相對之 Ζ、Zi、Ri、R2、R3、r4i、R«、R5、尺6或 r 之取代為Cw烷氧基羧基團（aikoxycarboxyl gr〇up)者或具有c 烷氧基羧基團者製備而成。此常解反應可以慣用方法達成，例如，使用一鹼（如NaOH、LiOH、KOH)或一酸（如鹽酸）及酸處理（如，使用TFA)，於室溫、一有機溶劑（如Me〇H、Et〇H、或THF)中水解，亦可在有機溶劑不存在的情況下進行。程序L :羥基之烷基化 (L-1)化合物（I)中，其 R或R之取代基為Ik基或具有Ck烧氧基者，可夢由统某化化合物（I)中，相對之Z、Zi、Ri、R2、R3、R41、汉42 r5 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * : ------- 丨訂---------線「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 i、發明說明（39 ) R6或R之取代基為經基者製備而成。此烧基化反應可以使用一鹵化 CV6 烷烴，在一鹼（如 Et3N、DIEA、NaHC03、KHC03、 Na2C03、K2C03、Cs2C03)存在下、室溫至50°C間，於一有機溶劑（如CH2C12、DME、THF、曱苯）中進行，上述鹵化CV6烷烴可被如曱基、碘化物所取代。上述烧基化反應亦可以慣用之烧基化方法如Mitsunobu 反應進行（關於Mitsunobu反應，請參考··（a) Mitsunobu， Synthesis，1，28，（1981)，（b) Hughes，Organic Reactions，42, 335(1992)，(c) Mitsunobu et al·，J. AM. Chem. Soc·，94，26 (1972))。 (L-2)化合物（I)中，B為-CH(OR3)-及R3為可具取代之Ci 6 烷基者，可由化合物（I)中B為-CH(OH)-者之烷基化製備。此烷基化反應可使用一可具取代基之Cw烷基鹵化物，在一鹼 (如 Et3N、DIEA、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、Cs2C03) 的存在下、在室溫至50°C間，於一有機溶劑（如CH2C12、THF、 DMF、CH3CN、甲苯）中進行。此烷基化反應亦可以慣用之烧基化方法進行，如Mitsunobu反應。程序Μ :轉化羰基為氨棊曱酰基 (Μ-1)化合物（I)中，其 Ζ、Zi、Ri、R2、R3、R41、RU、r5、 R6或R之取代基為具取代或不具取代之氨基甲酰基者，可藉由縮合化合物（I)中，相對之Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、 R5、R6或R之取代基為一具有一具取代或不具取之氨基之幾基者製備而成。 44 ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 ^-------- ^---- 五、發明說明（40 ) 此縮合反應可以慣用之胜肽合成方法進行。化合物（I)中具一有取代或無取代氣基者’基細合反應可在一縮合劑，有或沒有鹼的存在下，於一適當溶劑或不使用溶劑的情況下進行。上述縮合試劑可擇自任何適用於一常見氨基鍵結合成者，如 BOP-C1、BOP 試劑、DCC、EDC、或 CDE 〇上述鹼可擇自有機驗（例如·· DIEA、DMAP、DBU、三乙氨）、鹼金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰）、鹼金屬碳酸鹽（例如石炭酸响、破酸舒）、驗金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫納、碳酸氫鉀）、鹼金屬醯胺（例如鈉胺）、鹼金屬烷氧化物（例如甲氧基鈉、甲氧基奸）、低石反數烧基驗金屬鹽（例如正_丁基裡、第三_ 丁基链）、驗金屬鼠氧化物（例如鼠氧化納、氫氧化鉀）、驗土金屬氫氧化物（例如氫氧化鋇），及基相似物。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如CH2C12、 THF、DMF、或其〃t*合物。此縮合反應可在溫度介於〇。〇至室溫之間進行，較佳者為室溫。具有被取代或不被取代之氨基的化合物⑴活性衍生物，例如一齒化酸（如一氯化酸），一活性酯（如具p_硝基酚之酯）、其酐、一酐與其它羧酸之混合物（如一酐與醋酸之混合物），及其相似物，其縮合反應·係在一鹼的存在或不存在下，於一溶劑或不在一溶劑中進行。上述鹼可擇自有機鹼（例如：DIEA、DMAp、DBU、三乙氨）、鹼金屬氫化物（例如氫化納、氫化鋰）、驗金屬碳酸鹽（例如碳酸吶、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氮斜）、驗金屬醯胺(例如納胺）、驗金屬境氧化物(例如甲氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 i^_w— I - II - Ml----I-----I--I _ .

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 ^_____B7__ 五、發明說明（41 ) 鈉、甲氧基鉀）、低碳數烷基鹼金屬鹽（例如正-丁基鋰、第三_ 丁基鋰）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、驗土金屬氫氧化物（例如氫氧化鋇），及基相似物。溶劑則可選自任何不會干擾縮合反應者，例如CH2C12、 C2H4C12、Et20、THF、DMF、CH3CN、DMSO、笨、甲笨或其混合物。此縮合反應可在溫度介於-30°C至10(TC之間進行。 (M_2)化合物（I)中，z或Z1為COR42且R42為NR3R6者，可由縮合化合物（I)中，Z或Z1為具NR3R6之羰基者而製備。此縮合反應可經如（M-1)所述之慣用方執行。 (M-3)化合物⑴中，R具有一取代基為_c(=〇)如氨基酸）者，可由縮合化合物⑴中，R具有一取代基為具有一心氨某酸之羰基者而製備。此縮合反應可經如（M-1)所述之慣用方執行。程序N :轉化齒原子為芳香基或雜環芳基化合物（I)中，X及γ為可被取代之芳香基或雜環芳美可經由慣用芳香族偶合方法將化合物⑴中，χ及γ為:者，取代或未被取代芳香基）硼酸之鹵素或一具有（被取代有（被取代雜環芳基）硼酸之自素者反應而製備，上述慣用—或^被合方法如Suzuki偶合方法，其可依與系、统过=香族偶進行。 ^之相似情況程序Ο :硫原子之氧化 (〇，1)化合物（I)中，B為-SO·或·3〇2-者 J由氧化化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2_^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^--------訂---------線· 46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 -------- —__B7______ 五、發明說明（42 ) 物（I)中B為具一氧化劑（oxidant)如一過酸（如mCPBA、H202、 AcOOH、PhCOOOH)之-S-者而製備，此氧化反應可在一適當溶劑（如CH2C12)，在室溫下進行。 (0-2)化合物（I)中，R具有cv6烷基亞硫酰基或烷基硫酰基為取代基者，可由氧化化合物（I)中R具有CV6烷基硫代基取代基者而製備。此氧化反應可以如前述程序（0-1)進行。程序P :吡咯基之醯基化 (P-1)化合物（I)中，X及/或γ為具有甲醯基取代之吡咯基者，可由醯基化化合物（I)中X及/或γ為一不具取代基之吡咯基者而製備。此醯基化反應可以慣用方式進行，例如，使用一 Vilsmeier試劑（DMF_P0C13)、在一適當溶劑（如DMF)中， 0°C至50°C間，較佳者為室溫下進行。 (P-2)化合物（I)中，Ri為具有低碳數醯基取代之吡咯基者 (其中該佐碳數醯基可被鹵素取代），可由醯基化化合物⑴中 R1為一不具取代基之D比洛基者而製備。此醢基化反應可經由將化合物（I)中’具有所需低碳數醯基鹵化物者（如氣化乙醯 (acetyl chloride))或一所需低碳數 aikanoic acid anhydride)者，在一路易斯酸（Lewis acid)(后 SnCl2、TiCl4、A1C13)存在或不存在下，於一適當溶劑（如CH2C12、CCL4)中，0°c至50°c間，較佳者為室溫下進行。程序Q:函素之氨基化 . .---Ί"^^--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（43 ) 化合物（I)中，X及/或Y為具有NR3R0者，可由氨基化化合物（I)中X及/或γ為一具有胺類化合物、NR3R6之鹵素者而製備。此氣基化反應可在一適當溶劑（如、曱笨、DMF) 中或不使用溶劑，在50°C至150°C間進行。程序R :氧(代）基之鹵化化合物（I)中，B為具有-CFr者，可由鹵化化合物⑴中b 為_(：(=0)-者而製備。此鹵化反應可藉由一鹵化劑（如三氟（二乙基氨基)硫)在一適當溶劑如鹵化曱燒(如ch2ci2)中，在0°C 至50°C間，較佳著為室溫下進行。程序S :轉化CN為四唾基化合物（I)中，R為具有四唑基取代芳香基或四唑基取代雜環芳基者，可由將化合物（I)中R為氰基取代芳香基或氰基取代雜環芳基者者，與一 alkali metal azide(如NaN3)反應而製備。此反應可在一適當溶劑（如DMF、DMSO、甲苯）中，在 5〇°C至150°C間進行。程序T :轉化CN為脒基化合物（I)中，R為具有脒基取代芳香基或脒基取代雜環芳基者，可由下列步驟製備：1}醇化化合物⑴中R為氰基取代芳香基或氰基取代雜環芳基者者，2)將所生成之酯與氨反應。上述醇化反應（步驟1)可在一酸（如鹽酸）的存在下，於一醇（如甲醇、乙醇）中、50 C至15〇°C間，較佳者為室溫下進行。所 ----i — ΙΊ 餐------- —訂---------線^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 48 &紙張尺度關家標準（CNS)A4規格 X 297 公 1250984 A7 " * ----—------^_______ 五、發明說明（44 ) " 生成之酯與氨的反應（步驟20可在一適當溶劑（如甲醇、乙醇中，於50°C至150°C間，較佳者為室溫下進行。程序U:芳香基或雜環芳基之鹵化化合物（I)中，R為鹵化芳香基或鹵化雜環芳基（如氟苯基）者，可由將化合物⑴中R為芳香基或雜環芳基者者，盘一_ 化劑（如flu〇r〇Pyridimium triflate)反應，此反應係於一適當溶劑（如CH3CN)中、0°c至100。〇間進行。程序V :轉化氨基為吡咯基或二曱基吡咯基 (V-1)化合物⑴中，B為-CH(吡咯基）-者，可由將化合物中B為-CH(NH2)·者與一 2, 5_二曱氧呋喃反應而製得，此反應係於一鹼（如NaOAc)的存在下、於一適當溶劑（如醋酸）中、〇°C至100°c間進行。 (V-2)化合物（I)中，B為_CH(二曱基吡咯基)_者，可由將化合物（I)中B為-CH(NH2)-者與一 2, 5-己二醇反應而製得，此反應係於一酸（如Ac0H)的存在下、於一適當溶劑（如Et〇H、 AcOH)中進行。化合物（II)之起始物可由下列系統製備系統7 : ------—«.—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製厂 ' Boc Β^〇β step 2 (IX)

j^mp^OGBnHNH (xi) r-(K)〇-L (IV) nHN'Boc step 3 (X) 49 〇G L z W M (ii) γ x 本紙張尺度綱巾_家鮮(CNS)A4規‘(210 x 29?公楚- 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45) (系統7之符號與前文所定義者相同。）步驟1 :化合物（X)可經由將化合物（IX)與化合物（IV) 反應而製備。此反應可藉如方法B所述之相似方法進行。步驟2:化合物（XI)可經由化合物（X)的去保護程序製備。此去保護程序可藉由常見用來移除氨基上B〇c保護基的方法進行。步驟3 :化合物（II)可經由將化合物（XI)與具化學式（XII-a) 或（ΧΙΙ-b)之化合物反應而製備，

X lVw.^mJ&y 、 W Μ Y (XII - a) 其中h為一離去基團，其它符號與前文所定義者相同。

X qcn、m^L^Ay (XII—b) 其符號與前文所定義者相同。此離去基團可擇自常見的離去基團如鹵原子（即氯及溴）。此反應可於一鹼的存在或不存在下，在一適當溶劑中或不使用溶劑進行。該鹼可.擇自慣用無機鹼如K2C〇3、Na2C03、及NaHC03，及慣用有機鹼如吡啶、Et3N、iPr2Et3N、笨胺 (aniline)、及N，N-二曱基苯胺。溶劑則可選自任何不會干擾偶合反應者，例如曱苯、DME、DMF、THF、CH2C12或其混合物。此縮合反應可在溫度介於-78°C至50°C之間進行，較佳者為〇°C與室溫之間。 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----Ϊ----Μ-----------訂---------線"1^—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7

五、發明說明（46 ) 化口物（II)中，其OG為一樹脂結合的列系統製備：由下系統8 : step 1

nHN

Boc (X-a) step 3 (XI-a) OH step 2

oc (X - b) B〇c (ΧΙΙΪ) step 4

nHN、B nHNw.NH、 (II-a)

Y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (^系統8中，OG2係一受保護羥基，@為一樹脂聚合物，其它符號則與前文所定義者相同。）步驟1 :化合物（XIII)可經由化合物（XI_a)的去保護反應而製備。此去保護可藉由常見用來為受保護之羰基去保護的方法，如水解。步驟2 ·此反應可精由吊見用來進行固相合成（s〇iid phaSe synthesis)的方法（如，Horiki 氏法，Horiki et al·，Chem Lett· 1978(2) 165-168)進行：例如，此反應可經將該化合物於KF 存在下、在一適當溶劑如DMF中加熱以與Merrifield樹脂同時獲得。步驟3 :移除Boc保護基可藉由如系統7，步驟2所述之方法進行。步驟4 :該反應可藉由如系統7，步驟3所述之方法進行。 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） --------訂---------線· 1250984 A7 B7 五、發明說明（p 化學式（III)之起始化合物可藉由下列系統製備系統9 :

B

ΚΝΗ X (IX-b) Step

Y Υ (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (系統9之符號與前文所定義者相同。）步驟1 :化合物（XIV)可經由將化合物（ΧΙ-b)與化合物 (ΧΙΙ-a)或化合物（ΧΙΙ-b)反應而製備。此反應可藉系統6，步驟3所述之相似方法達成。步驟2 ··化合物（III)可藉由化合物（xiv)的環狀化製備。此環狀化反應可以如方法A所述之相似方法進行。化學式（ΙΠ)之起始化合物亦可藉由下列系統製備：系統10 ··

B、 κ1, NH (\N、W (XV)

X

(系統10之符號與前文定義者相同。） S1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250984 五、發明說明（4*7-1)

化合物（III)可經由化合物（xv)與化合物（VI)反應製備而知此反應可如方去c所述之相似方式進行，而其起始物（xv) 則可由i*貝見方法製備（如，J Med chem，1995, 38, 3566)。化學式(III)之起始化合物亦可藉由下列系統製備··系統11 : ρ ηγλ Χ)0'1 W (XV)

NH

B (ν^Λ/ΝΗ (V) (系統11之符號與前文所定義者相同。）化合物（V)可經由將化合物（χν)與化合物應而製 ------·—·— ·- -------訂---------線—Aw. q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1250984 A7 B7 五、發明說明（48) 備。此反應可以如方法B所述之相財法進行。、在本說明及切專利範圍中，& —炫基指—直鏈或具支鍵之院土其具有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、 I基等等’較佳者為具i i 4個碳原子者。&環烧基指具 W至6個碳原子之環絲，例如，環丙基、環丁基、環戊基等等。CN6炫氧基指—直鏈或具支鏈之烧氧基，其具有【至6個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等，較佳者為八1至4個碳原子者。u氧基亦包括—環烧氧基族群，其包括3至6碳原子，例如環環丙氧基、環丁氧基、，戊氧基科。Cl_6絲基㈣指—直鏈或具支鏈之院氧基叛基，其包含具有1至6個碳原子之院氧基㈣基，例如甲氧基幾基、乙氧基幾基、丙氧基艘基、丁氧基幾基等等，較佳者為具1至4個碳原子者。 c“7酿基指-具有丨至7個碳原子，直鏈或支鏈之酿基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯至5個碳原子者。C2-7婦基指一具有2至7個碳原:為直^ 或支鏈之醯基，例如乙稀基、丙稀基、丁烯基等等，較佳者為具2至5個碳原子考。「心胺基酸殘餘物」指一由移除其相對a-胺基酸（如天門冬胺酸、麩胺酸、麩胺酸醯胺、絲胺酸、 syrcosine、脯胺酸、笨胺基丙酸、白胺酸、甘胺酸、色胺酸、半胱胺酸、組織胺酸、酪胺酸、纈胺酸）之一氫原子而得: 基酸殘餘物。 53 本紙張尺度適时國國家標準（CNS)A4規格咖χ挪公餐「線經濟部智慧財產局消費合作社印製 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（49) 簡寫 Ac: 乙醯基 Ac20: 乙酸酐 AcOH: 醋酸、乙酸 ACOOH: 過乙酸 AcOEt: 乙酸乙酯（=EtOAc) BOC: t-丁氧基毅基(=t-Boc) BOP-Cl: 雙（2-氧-3-噁唑烷基）次磷酸氣（bis(2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphinic chloride) BOP Reagent: 苯三唑-1-氧-三（二曱基氨基）-鐫根-六氟磷酸 (benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate) BSA: 牛血蛋白 CDI: 1，1、幾基二口米峻（1，1 ’-carbonyldiimidazole) DAST: 三氟二乙基氨基硫（diethylaminosulfur trifluoride) DCC: 1 ， 3-二環己碳化二亞硫（1，3- dicyclohexylcarbodimide) DCM: 二氯甲烷^ DEAD: 二乙基偶氮甲酸 DME: 二曱氧基甲烷 DMAP: 4_二曱基氨基吡啶 DMF: 二甲基曱醯胺 DIEA: 二異丙基乙基胺 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----·---^-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 _ 五、發明說明（5〇) DMSO: 二曱基亞楓 EDC: 鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二醯胺 (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)

Et: 乙基

EtOH: 乙醇 HBSS: Hank氏平衡鹽溶液 HBTU: 〇苯三唑小基_N，N，N，，N，-四曱基糖醛酸内酯六氟填酸（〇-benzotriazoM_yl-N，N，N’，N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate) HMPA: 六曱基磷胺 HOBT: 1-羥笨三唑基 HSA: 人血蛋白 KHMDS: 六亞甲基二石圭院基胺鉀（potassium hexamethyldisilazide = potassium bis(trimethylsilyl)amide) LDA: 鋰化二異丙氨 mCPBA: m-氣化過安息香酸 Me: 甲基 n-Bu: η-丁基 PBS: 磷酸鹽緩衡液 PCC: 吡啶鐃二鉻酸 PDC: 吡啶鎗鉻酸氯 Ph: 苯基 i-Pr: i-丙基 t-Bu: t-丁基 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——！Ί眷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Jr，I ·ϋ n n I n I 1_1 ϋ Hi I i_i βϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ 言矣 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51 ) THF: 四氫呋喃 Tf: 三氟曱烷硫酰基 TFA: 三氟醋酸 TBDMS: 第三·丁基二甲基甲石圭烧基 Tris: 三（羥甲基）氨基甲烷本發明之化合物如下文中實施例為例，但不受此限制。實施例實施例1 : 5_(4_溴苄基)-3-(3,5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 〇]辛烧-2,4-雙酮（5-(4-1)1*〇111(^61^}4)-3-(3,5-(1化111〇1*〇卩1161171)-l，3-diazabicyclo[3· 3· 0] octane-2,4_dione) (1)在一含有N-(第三-丁氧基羰基）脯胺酸甲基酯（N-(tert-butoxycarbonyl)proline methyl ester )(1.30 g)之-78 °C 的 THF(20 ml)溶液中，加入一含 KHMDS (1·25 g)之 THF (20 ml)。45分鐘後，在-78°C的溫度下加入一含溴化4-溴苄基（1.59 g)之THF (20 ml)。將此反應混合物以3小時加熱至室溫，並再攪拌3小時。以EtOAc將該反應混合物稀釋，並以水及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。以閃光柱狀氣相層析儀（矽膠；EtOAc/辛烷1 : 2)純化，得N-(第三·丁氧基羰基）-2-(4-溴苄基）脯胺酸曱基酯（0.474 g)。MS (m/z) 398 (MH+) 〇 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---^---^-I--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明說明（52 ) (2) 於上述所得之化合物（0·474 g)之CH2C12 (5 ml)溶液中，加入TFA (1·5 ml)。一小時後，將此反應混合物以CH2C12 稀釋，以NaHC03及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、及濃縮，得2-(4-溴苄基）脯胺酸曱基酯。MS (m/z) 298 (MH+)。 (3) 將3,5-二氣苯基異氰酸(0·50 g)加入一含有上述所得之化合物之THF (10ml)及DIEA(2.0 ml)溶液中，在室溫下攪拌 4小時以濃縮此反應混合物。將所得之殘餘物溶於EtOAc、以NaHC03、濃鹽水、乾燥（Na2S04)清洗、過濾及濃縮，以氣相層析儀（石夕膠；EtOAc/辛烧 1 ·· 4，Chromatotron (Harrison Research))純化，得 0·33 g 的 Ν·([3, 5-2-(4-二氯苯基）氨基曱酰基]-2-(4·溴苄基)脯胺酸曱基酯。MS (m/z) 485 (MH+)。mp 170.9 °C。 (4) 將上述所得之化合物（0.153 g)溶於熱EtOH (10 ml)。攪拌45分鐘以濃縮該反應混合物。以氣相層析儀（矽膠：15% EtOAc/辛烧，Chromatotron)純化，得本實施例之化合物（0.129 g)。MS (m/z) 453 (MH+)。mp 69.4 °C。實施例 2:(5S，7R)-5-(4-溴 T基)-3-(3,5-二氣苯基）-7-羥-l，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2,4-雙酮（(5S，7R)-5-(4-bromobenzyl)-3-(3?5-dichlorophenyl)-7-hydroxy-l ,3-diazabicyclo[3. 3. 0] octane-2,4-dione) (1)在一含有（4R)-N-(第三-丁氧基羰基）-4-羥·脯胺酸苄基 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

> ·1111111 a — — — — — — — — I — — — — — ^*1 — I» — — — — — — — — — - — —II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 ____B7__ 五、發明說明（53 ) 醋((4R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy proline benzyl ester )(Williams et al.? j. Org. Chem. 1994, 59, 3612-3625) (20.75 g)之亞硝酸丙酮（200 ml)溶液中，加入咪唑（4·43 g) 及第三 -丁二曱基氣化甲硅烷（tert-butyldimethylsilylchloride)(14.47 g)。撥拌一晚上後，此反應混合物形成一濃縮殘餘物。將該殘餘物溶於EtOAc、以標準 NaHC03及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。得 (4R)-N-(第三-丁氧基羰基）_4-(第三-丁基二甲基甲硅烷-氧）脯胺酸苄基酯（5.60 g)，經由與實施例1(1)所述之類似方式，得 (2S，4R)-N-(第三-丁氧基羰基)-2_(4-溴苄基）_4-(第三·丁基二甲基硅烷氧）脯胺酸苄基酯（4.26 g)。 (2) 於上述所得之化合物（ΐ·〇〇 g)之ch2C12 (20 ml)溶液中，加入TBDMSOTf (0·58 ml)。15分鐘後，將此反應混合物以CHfl2稀釋，以水及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮，得0.85克之2-(4-溴苄基)-4-(第三-丁基二甲基甲矽烷氧）脯胺酸苄基酯之非對映立體異構物混合物。MS (m/z) 504 (MH+)。 (3) 將上述所得之化合物（〇·38 g)以如實施例ι(3)及（4)所述處理，得〇·33 g的（5S，7R)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣笨基第三-丁基二曱基甲矽烷氧）-1，3-二氮雜雙環-[3. 3. 0] 辛烧-2,4-雙酮。其非對映立體異構物（5S，7R; 0.23 g)及（5R，7R; 〇·〇45 g)係以閃光柱狀氣相層析儀，以cH2Cl2洗提而分離。 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · eMmm H 1 n Λβ§ /Km s 1· emam n ϋ flu I ^^1 1- a— —ml i^f _i_— i ^^1 1 ^^1 ^^1 a— ^1· ϋ l_i n in 1 I 言矣 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54) (4)將HF-吡啶（60-70%，2.00 ml)加入含有上述所得化合物（5S，7R; 1.75 g)之THF (20 ml)溶液。攪拌一個晚上後，再加入更多HF-吡啶（6〇_7〇%，1 〇〇 ml)。該反應混合物於20小時後濃縮。將其殘餘物溶於Et〇Ac、以0.5 N之HC1、標準 NaHC〇3及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮，得143 g 之本實施例化合物。MS (m/z) 469 (MH+)。mp 136.1 。實施例 3 : (5S，7S)-5-(4-溴苄基)·3_(3,5-二氣苯基)-7-疊氮-1，3· 二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷-2,4-雙酮（(5S，7S)-5_(4_ bromobenzyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-7-azido-l， 3- diazabicyclo[3. 3. 〇] 〇ctane-254-dione) ⑴在一含有（5S，7R)_5-(4_溴苄基）-3_(3,5-二氣苯基)-7-羥-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷_2,4_雙酮（0.81§)之<：112<：12(5 1111) 及DIEA(0.50ml)的〇°c溶液中，加入氣化甲烷基硫酰基（〇19 ml) ’置於0°C—小時後，將此混合物以ch2C12稀釋、以標準 NaHC〇3及濃鹽水清洗、乾燥（ν^〇4)及濃縮，得（5S，7R)_5_(4-漠〒基）-3-(3,5-二氣笨基)_7_甲基硫酰基氧基-丨,^二氮雜雙環 [3· 3· 0]辛烷-2,4-雙_。Ms (m/z) 494 (MH+)。 (2)於上述所得之化合物之75idmf (4 ml)溶液中，加入疊氮化鈉（0.54 g)。加熱2小時後，將此反應混合物以玢2〇及水稀釋，收集有機溶液，以水及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮，以氣相層析(矽膠：2%曱醇/CH2Cl2，Chromatotron) 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線' -I I I .^1 ϋ βϋ I ϋ ·ϋ - 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55) 純化得0.82 g本實施例之化合物。MS (m/z) 494 (MH+)，mp 58·9 °c。實施例4: (5S，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3,5-二氣苯基)-7-乙酸基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2,4-雙酮（(53，78)_5-(4-bromobenzyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-7_acetoxy_l， 3_ diazabicyclo[3· 3· 0] octane-2,4-dione) 在一含有（5S，7R)-5-(4-溴苄基）·3-(3,5-二氯苯基）-7-羥-1，3_二氮雜雙環[3· 3 辛烷_2,4_雙酮（0.21 g)之 THF(5 ml) 溶液中’加入DEAD (0.09 ml)、三苯基磷化氳（0.15 g)、及醋酸(0.035 ml)。於室溫下攪拌一晚上後此混合物即被濃縮，以氣相層析（石夕膠：25% EtOAc/辛烧，Chromatotron)純化，得0.151 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 511(MH+)，mp 149.8。(：。 κ 方也例 5 · (5S，7S)-5-(4-漠卞基）-3-(3,5·二氯苯基）_7_經_1，3_ 二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2,4-雙酮（(5S，7S)-5-(4- bromobenzyl)_3_(3,5-dichlorophenyl)-7-hydroxy-l，3-diazabicyclo[3· 3· 〇] 〇ctane‘2,4_di〇ne) 在 $有（5S，7R)-5-(4-溴卞基）-3-(3,5-二氣苯基）-7-乙酸基-1，3'二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2,4-雙酮（0·10 g)之THF(5 ml)、Me〇H (〇·1〇 ml)、及水（0.10 ml)溶液中，加入 2N 之 LiOH (〇·Π ml)。四小時後，將此混合物以醋酸(0.10 ml)冷卻並濃 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ挪公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-丨--------訂---------線J 1250984 A7 五、發明說明（56 ) 縮。以氣相層析（石夕膠：4〇/〇曱醇/CH2Cl2，Chromatotr〇n)純化，得 0.0435 g 本實施例之化合物。ms (m/z) 469 (MH+)，mp 88.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例6:6-(4-溴苄基)_8_(3,二氯苯基)4, 8_二氮雜雙環[4· 3· 〇]無烷-7,9-雙顯I 本實施例之化合物，除了環狀化是在以3，二氣苯基異氰酸及DIEA處理時產生外，係以如實施例1所述之相似方法，由哌可啉酸製備。MS (m/z) 467 (MH+)。mp 128.8 °C。實施例7 ·· 6-[4-(3-吡啶基)苄基]-8-(3,5-二氣苯基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮在一含有6-(4-溴苄基)-8-(3,5-二氯苯基)-1，8_二氮雜雙環 [4· 3· 0]無烧-7,9-雙酮（0.360 g)及 3-D 比咬删酸（0.225 g)之 DME(20 ml)溶液中，加入CsF (0.615 g)，並以氮將此混合物中的氣體去除。10分鐘後，加入Pd(PPh3)4並加熱6小時以使混合物濃縮。將其殘倖物溶於EtOAc中、以水及濃鹽水清洗、乾燥（NaJO4)、過濾及濃縮，以氣相層析（矽膠··己烧/丙酮：3/2, Chromatotron)純化得0.172 g本實施例之化合物。Ms (m/z) 466 (MH+) 〇 mp 276.5 〇C。下列化合物（實施例8-11)係以如實施例7所述之類似方式 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •——

訂---------線J -ϋ ϋ 1 I n -ϋ ϋ 1· - 1250984 A7 B7 五、發明說明（57 ) 制備，其中，3-吡啶硼酸以所需的硼酸取代。表一

〇 CI 實施例 R η 物理化學數據 8 ΟΓ。 2 MS (m/z) 493 Mp. 154 °C (MH+) 9 /CHO 1 MS (m/z) 469 (MH+) 10 ΌΗΟ 1 MS (m/z) 485 507 (M+Na+) (MH+) f 11 /CHO <fX 1 MS (m/z) 540 (MH+) COOlBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例12 : 6-[4-[2_(經基甲基）苯基]节基]_8-(3,5_二氣苯基)_；!， 8-—氣雜雙ί哀[4· 3. 0]無烧-7,9-雙顯1 在一含有6-[4-(2-曱醯基-笨基）苄基]-8_(3,5_二氣苯基)_；[， 8-二氮雜雙環[4.3.0]無蜾-7,9-雙酮（0.178 11^)之0。(：丁1^(5 1111) 溶液中，加入NaBH4 (13·7 g)。攪拌30分鐘後，以水稀釋此反應混合物，並以EtOAc淬取。將該淬取物以濃鹽水清洗、乾燥（NajO4)、過濾及濃縮，以氣相層析（矽膠：Et〇Ac/己烷·· 1/2, Chromatotron)純化得167 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 477 (MH+-OH)。 62 •- .-1 ------- I «I — — — — — I — — I I I I I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7

實施例13 ·· 6-[4-[2-(N，N-二甲基氨基曱基）苯基;]▼基]_8_(3 $ 二氣笨基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 〇]無烷-7,9-雙酮在一含有6-[442-(羥基曱基）苯基]苄基]_8-(3,5_二氣笨基)一 1，8-二氮雜雙環[4. 3· 〇]無烷-7,9-雙酮（0.121 g)之 CH2C12 (5 ml) 浴液中，加入S0C12 (0.15 ml)，攪拌一小時後加以蒸發。將其殘餘物溶於曱苯、加以蒸發並以真空乾燥。將其殘餘物溶於DMF(4 ml)並加至含二甲基胺（1 ml，2M於THF)之冰dmf 中。在至溫下擾拌此反應混合物18小時，並以Et〇Ac稀釋。加入NaHC〇3水溶液，並分離有機層。將淬取物以水、濃鹽水、乾MgS〇4清洗，並過濾及濃縮，以氣相層析（秒膠·· CHCl3/MeOH: 50/1 至 20/1，Chromatotron)純化得 70 mg 本實施例之化合物，係轉化為鹽酸鹽。MS (m/z) 522 (MH+)。實施例14: 6-[4-(2-曱氧基羰基苯基)苄基]_8_(3,5_二氯苯基)_ 1，8-二氮雜雙環[4· 3. 0]無烷-7,9-雙酮在一含有6-[4-(2-甲醯基苯基)苄基]-8-(3,5-二氣苯基)-1，8-一氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮（0.206 g)之曱醇(2〇 ml)溶液中，加入 NaCN (0.204 g)、AcOH (0.086 ml)、Μη02 (活性，1.84 g) ’於室溫下攪拌此混合物一個晚上。以C鹽（Celite)過濾掉無機物，並將過濾後的物質加以蒸發。將其殘餘物溶於 EtOAc、以水清洗，並過渡及濃縮，以氣相層析（石夕膠·· Et〇Ac/ 己烧：1/2)純化得0.161 g本實施例之化合物，其係轉化為鹽酸鹽。MS (m/z) 545 (MH++Na)，523 (MH+)。 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0—— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---------線 -------Γ---*1 1250984 A7 五、發明說明（59 實施例15:6-[4-(2-羰基苯基)苄基Η-(3,5_二氣苯基H，8-二氮雜雙環[4. 3· 0]無烷-7,9-雙酮

將一含有6-[4-(2-曱氧基羰基苯基）苄基]-8_(3,5-二氣苯基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮（0.141 g)及 NaOH (0.087 g)之 Me0H/H20 (5/1 ml)溶液加熱至 50°C，二小時後，以冰塊冷卻並以〇·5 N之HC1酸化。以EtOAc淬取，其淬取物以水、濃鹽水、乾MgS04清洗，並過濾及濃縮，以氣相層析（碎膝· CHCl3/MeOH: 100/1 至 50/1，Chromatotron)純化得 114 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 531 (MH++Na)。實施例l6 : 6-[4·[2_(Ν，N-二甲基氨基曱酰基）苯基]〒基]-8-(3,5-二氣苯基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷_7,9_雙酮將一 6-[4_(2_羰基苯基)节基]冬(3,5_二氣苯基)」，二氮雜雙環[4· 3. 〇]無烷-7,9-雙酮（0.089 g)及S0C12 (1.0 ml)之混合物加熱至ioo°c，一小時後加以蒸發。將殘餘物溶於THF(4ml)，並將此溶液加至一含二曱基胺（1 ml，2M於THF)之冰THF (lml)。將此反應混合物於室溫下攪拌3小最，以Et〇Ac及水稀釋。分離有機層並以〇·5 N之HC1 (1〇 ml)、水、濃鹽水清洗、並乾燥（MgSOJ過濾及濃縮，以氣相層析（石夕膠：Et〇Ac/ 己烷：1/2至1/1，Chromatotron)純化得85 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 536 (MH+)。 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -n ϋ l I I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 _____B7 五、發明說明（6〇 ) 實施例17 ·· 6-[4-[2-(2-曱氧基羰基乙烯基）苯基]苄基>8-(3,5_ 一氣本基）-1，8-二氮1雜雙壞[4.3.〇]無烧_7,9-雙嗣使一 6-[4-(2-甲醯基苯基）〒基]-8-(3,5-二氯-苯基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮（〇·〇89 g)及曱基（三苯基 phosphoranylidene)醋酸(0.223 g)與曱苯（5 ml)之混合物反應8 小時。蒸發此混合物以氣相層析（矽膠：EtOAc/己烧：1/4至1/3， Chromatotron)純化殘餘物，得0.229 g本實施例之化合物。MS (m/z) 571 (MH++Na)。實施例18: 6·[4-[2-(2-甲氧基羰基乙基）苯基]节基]_8_(3,5·二氯苯基)-1，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷_7,9-雙酮將 NiCl2 · 6H20 (0.17 g)與 0.196 g 之 6-[4-[2-(2-甲氧基羰基乙稀基）苯基]〒基]-8-(3,5-二氣笨基>1, 8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮混合。在此混合物中逐漸加入NaBH4 (0·14 g)，並攪拌1小時。以EtOAc及水稀釋此混合物並以C鹽過濾。分離有機層並以水、濃鹽水、乾燥（]y[gS04)、過濾及濃細’以氣相層析（石夕膠：· EtOAc/己烧：1/4，Chromatotron)純化得0.125 g本實施例之化合物。MS (m/z) 573 (MH++Na)。實施例19··6-[4-[2-(2-羰基乙基）苯基]苄基]-8-(3,5-二氣笨基)_】 8_二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱) *-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---- 訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 -*-----_ 五、發明說明（61 ) 〜---- 將- NaOH水溶液(2 ml ; 〇 5 N)加入—6例2· 羰基乙基)苯基]节基]冬(3,5_二氣苯基Η，8二氣雜雙環= 0]無烧-7,94_(〇.U g)之甲醇（7 m〇溶液，攪拌18小時。此反應混合物經過酸化，以水稀釋，以Et〇Ac淬取。將淬取物以水、濃鹽水、乾燥（MgS〇4)清洗、並過濾及濃縮，得〇丨的勿本實施例之化合物。MS (m/z) 559 (MH++Na)。實施例20 : 6-[4-[2-[2-(N，N-二甲基氨基曱酰基）乙基）笨基]苄基]-8-(3,5-二氣笨基8•二氮雜雙環[4· 3· 〇]無烷_7,9_雙酮本實施例之化合物係以如實施例16所述之類似方式製備。MS (m/z) 564 (MH+)。實施例21 ·· 5-(4-氰苄基)-3-(3, 5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3 3. 0]辛烷-2, 4-雙酮 ⑴將EtsN (1.7 ml)加入一冰溫之（S)-脯胺酸曱基酷漠化氫 ((S)- proline methyl ester hydrochloride)(l.31 g)及二氣笨基異氰酸（1.97 g)之溶液，並攪拌3小時。以水、濃鹽水' 及乾燥 (Na2S04)清洗，並過濾及濃縮。以層析儀（矽膠；Et〇Ac/辛烷1/3)純化，得（S)-N-[N-(3, 5-二氣苯基）氨基曱酰基]脯胺酸甲基酯（2·27 g)。mp· 110-112°C; MS (m/z) 338 (MH++Na)。 (2)使含上述所得之化合物（14.3g)及p-硫酸甲苯（p- 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} J^T· --線 1250984 A7 B7 五、發明說明（62 ) toluenesulfonic acid) (0.5 g)之溶液反應 2 小時。以 EtOAc 稀釋，並以NaHC03、濃鹽水、及乾燥（Na2S04)清洗並加以過濾、濃縮。以氣相層析儀（矽膠；CHCL3/MeOH: 10/4)純化，並自 EtOH 再結晶，得 8.87 g 之（s)-3-(3，5-二氯苯基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷 2，4-雙酮。mp· 169°C; MS (m/z) 307 (MH++Na)。 (3)將一含 n-BuLi(2.2ml)之己烷（1.6N)加入一-78°C，含有二異丙基胺（0.381 ml)之THF (5 ml)溶液中。15分鐘後，將含上述步驟所得之化合物（0.697 g)之THF (8 ml)加入此混合物。加入HMPA (8ml)及另外8 ml THF。35分鐘後，加入含 4-(漠、曱基）T腈(0.697 g)之THF (8 ml)，撲拌30分鐘。將此混合物逐漸加熱至室溫，攪拌30分鐘，最後以〇· 5 N HC1 (10ml) 冷卻。將此混合物以水稀釋並以EtOAc淬取。該淬取物水、濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)清洗、過濾及濃縮，以氣相層析儀（石夕膠；EtOAc/己烧 1/2，Chromatotron (Harrison Research)) 純化，得本實施例之化合物（0.833 g)。MS (m/z) 422 (MH++Na) 〇實施例22: 5-(4-曱氧基羰基苄基)-3-(3, 5_二氣笨基Η，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2, 4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例21所述之類似方式製備。MS (m/z) 455 (ΜΗ+)。 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i- -I · n βϋ ·ϋ i-i ϋ ϋ 1 1 I n ·ϋ n n ·ϋ I I an ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ^1 n n ϋ β— ·ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ 1250984 A7 Γ------—-— Β7__ 五、發明說明（63 ) 實施例23 : 5-[4_(N，N-二甲基氨基曱酰基)节基]冬(3, 5二氯笨基)-1，3·二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷' 4-雙酮 ⑴將NaOH (0.406 g)加入_含5普曱氧基羰基苄基)冬(3, 5_ 二氣苯基)]，3_二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烧-2, 4-雙_.601 g)之 Μ腿/H2〇 (20ml/4ml)溶液，加熱至价18小時。將反應混合物冷部、酸化、以水稀釋並以Et〇Ac淬取。將淬取物以水、濃鹽水、及乾燥（NaJO4)清洗，並過濾及濃縮。以Et〇Ac/ 己烷（1:1)再結晶其殘餘物，得以層析儀（矽膠；Et〇Ac/辛烷1/3) 純化’知Ν-[Ν·(3 ’ 5_二氣笨基）氨基甲酰基]_2_(4_幾基苄基）脯胺基(0.529 g)。mp. 144.6°C; MS (m/z) 459 (MH++Na)。 (2)將上述所得之化合物（〇〇74 g)及s〇Ci2 (i 〇之混合物加熱至100 C ’ 1小時後加以蒸發。將殘餘物溶於曱苯，於真空中蒸發並乾燥。將殘餘物溶於THF (4ml)，加入一冰溫之二甲基胺（1 ml，2M於THF)之THF(1 ml)溶液。於室溫攪摔3小時’以Et〇Ac及水稀釋。分離有機層，並以〇 hC1 (10ml)、水、濃鹽水清洗，以MgS〇4乾燥並加以過濾、濃縮。以氣相層析儀（石夕勝；EjtOAc，Chromatotron)純化，得47 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 468 (MH++Na)。實施例24 : 5- (4-羰基苄基)-3-(3, 5-二氣苯基>；[，3·二氮雜雙環[3· 3. 〇]辛烧_2, 4-雙酮 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^1 I — — — — — — — ·11111111 I I — I — —-I--^------------- 1250984 A7 -------B7____ 五、發明說明（64 ) 將一 N-[N-(3, 5-二氣苯基）氨基曱酰基]-2-(4-羰基T基)脯胺酸 (0.080 g)及S0C12 (2.0ml)之混合物加熱至100°C，1小時後加以蒸發。將殘餘物溶於曱苯，於真空中蒸發並乾燥。將殘餘物溶於THF/水(4/0.4 ml)，攪拌18小時。以水及EtOAc稀釋。分離有機層，並以水、濃鹽水、及乾燥（Na2S04)清洗，並過濾及濃縮。以層析儀（矽膠；EtOAc/己烷1/1)純化，得48 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 441 (MH++Na)。實施例25:5·[4-[Ν-(2-羥基乙基）氨基甲酰基]苄基)-3-(3, 5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2, 4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例23所述之類似方式製備，其中二甲基胺以2-氨基乙醇取代。MS (m/z) 484 (MH++Na)。實施例26 : 4-(第三-丁氧基羰基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氣苯基)_1，4, 8-三氮雜雙環[4. 3· 0]無烷-7, 9-雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 將Pd/C (0.25 g)加入一含乙基1-苄基氧羰基-4-(第三-丁氧基羰基)-2-哌嗪羧釀(2.49 g) (Tet· Lett· 30(39)，5193-5196) 之EtOH溶液中。以氮氣及氫氣移除此溶液之氣體。將反應混合物於氫氣氛下攪拌3小時。以C鹽過濾及濃縮。得1.15 g 乙基4-(第三-丁氧基羰基)-2-哌嗪羧酸。 (2) 於上述所得之化合物（0.074 g)之THF (10 ml)溶液 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，加入3，5-二氯苯基異氰酸（1.00 g)。攪拌一個晚上，使其濃縮。以氣相層析儀（石夕膠；EtOAc/己烧，l/4Chromatotron) 純化，得1.36 g乙基卜[N-(3, 5-二氣苯基）氨基曱酰基]-4-第三-丁氧基羰基-2-哌嗦羧酸。MS (m/z) 446 (MH+)。 (3)上述所得化合物經如實施例1(4)所述方式處理，得4-(第三-丁氧基羰基)-8- (3，5-二氣苯基)-1，4, 8-三氮雜雙環[4. 3· 0] 無烷-7, 9_雙酮。MS (m/z) 422(MH++Na)，mp 60.2°C。 (4)將LDA (1.3 eq·)加入-78°C含上述所得化合物（0.67 g) 之THF (5ml)溶液。30分鐘後，加入一含4-溴节基溴化物（〇.57g) 之THF (2ml)溶液’並以1小時加溫至室溫。授掉4小時以濃縮此反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc，以IN HC：卜水溶液、濃鹽水清洗，並乾燥、過濾及濃縮。以層析儀（石夕膠； EtOAc/己烧1/4)純化，得0.89 g本實施例之化合物。ms (m/z) 590 (MH++Na)。mp 79.5〇C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例27 : 6- (4->臭卞基)-8-(3，5-二氣苯基)-1，4，8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮將TFA(0.5ml)加入一 4-(第三·丁氧基幾基)_6_(4_溴〒基)_ 8-(3，5-二氟苯基）-1，4，8-三氮雜雙環[4· 3. 0]無烧_7, 9-雙酮 (0.82 g)之CH2C12 (10ml)溶液。一小時及2.5小時後各加人 0.5ml TFA。五小時後以CH2C12將混合物稀釋，以NaHC〇3 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250984 A7

五、發明說明（66 ) 水〉谷液、濃鹽水清洗，並乾燥、過濾及濃縮，得〇·63 g本實施例之化合物。MS (m/z) 468 (MH+)。mp 92.5X：。實施例28 ·· 4-乙醯基-6- (4-溴苄基)-8-(3, 5-二氣苯基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮將乙醯氣（0.015ml)加入一 6· (4-溴苄基）-8-(3，5-二氯苯基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮（0.062 g)之 THF (2.5 ml)及 DIEA (0.030 ml)溶液。30 分鐘後，以 EtAOc 將混合物稀釋，以NaHC03水溶液、濃鹽水清洗，並乾燥、過濾及濃縮，以層析儀（矽膠；CH2Cl2/MeOH: 99/1，Chromatotron) 純化，得0.046 g本實施例之化合物。MS (m/z) 510 (MH+)。 mp 89.6〇C。實施例29 : 4-曱基-6_ (4-溴苄基)-8-(3, 5-二氯苯基）-1，4, 8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮將37%曱醛(0.40 ml)加入一 6- (4-溴苄基)-8-(3, 5-二氯苯基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4· 3. 0]無烷-7,9-雙酮（0.062 g)之曱酸 (20.40 ml)及水（〇.1〇 ml)溶液。反應一小時後，以EtAOc將混合物稀釋，以NaHC03水溶液、濃鹽水清洗，並乾燥 (Na2S04)、過濾及濃縮，得74.3 g本實施例之化合物。MS (m/z) 482 (MH+)。mp 221〇C 0 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -♦··

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !25〇984

五、發明說明（67 ) 實施例30 : 4-(第三-丁氧基羰基曱基(-6- (4-溴苄基）-8-(3, 5-二氣笨基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4· 3. 0]無烷-7,9-雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DIEA (0.1 ml)及第三-丁基溴醋酸（0.06 ml)加入一 6-溴苄基)-8-(3, 5-二氣苯基）_1，4, 8-二氮雜雙環[4· 3· 〇]無烷-7,9-雙酮（〇·〇62 g)之THF (5 ml)溶液。16小時後，加入另外〇.〇40ml 丁基溴醋酸。40分鐘後，反應混合物濃縮，再以EtA〇c 將溶解，以水、NaHC03、濃鹽水清洗，並乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，以層析儀（矽膠；EtOAc/己烷·· 1/5, Chromatotron) 純化，得0.124 g本實施例之化合物。MS (m/z) 582 (MH+)。 mp 74.7°C。實施例31 : 4-[(二曱基胺）乙醯基]-6- (4-溴苄基)-8-(3, 5-二氣苯基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將 DIEA (0.1 ml)、HOBt (0.57 g)，EDC (0.054 g)及 N，N-二甲基氨基乙酸（〇·〇37 g)加入一 6- (4-溴苄基)-8-(3, 5-二氣苯基）-1，4，8-二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7,9-雙酮（0.062 g)之 THF (5 ml)溶液。攪拌广小時以濃縮該膏反應混合物，其殘餘物以EtAOc溶解，以水、NaHC03、濃鹽水清洗，並乾燥 (Na2S04)、過濾及濃縮，以層析儀（矽膠；MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)純化，得0.093 g本實施例之化合物。MS (m/z) 553 (MH+)。mp 73.5°C。 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 五、發明說明（68 ) 實施例32 ·· 4-[2_(二甲基胺）乙基]-6- (4-溴苄基)-8-(3, 5. 苯基)-1，4, 8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮氣本實施例之化合物係以如實施例30所述之類似方式製備鹽酸鹽·· MS (m/z) 567 (MH+)，mp 223°C。實施例33 : 4-曱磺酰各（4-漠苄基)-8-(3, 5-二氣笨基)」，4 8_ 二氮雜雙環[4. 3· 0]無烷-7,9-雙酮將DIEA (0.1 ml)、甲磺酰氣（0.015 ml)加入一卜（心漠节基)-8-(3，5-一亂本基)-1，4，8-二氮雜雙環[4. 3· 0]無燒_入9_雙酮（0.063 g)之CH/l2 (6 ml)溶液。一小時該混合物即濃縮，以層析儀（矽膠；4% MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)純化，得 0.069 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 546 (MH+)。mp 229°C。實施例34 : 4-羧曱基_6- (4-、;臭苄基)-8_(3, 5_二氣笨基)_；[, 4, 二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7,9-雙酮閱面之注意事項再填寫本頁}

--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將TFA (0·10 ml)加々一 4-(第三-丁氧基魏基曱基)·6_(4_溴〒基)-8-(3，5-二氣苯基)-1，4，8-二氮雜雙環[4. 3· 0]無烧-7,9-雙酮（0.080 g)之CH2C12 (10 ml)溶液。三及22小時後再加入更多TFA (0.5 ml)。攪拌48小時後，該混合物即濃縮，以層析儀（石夕膠·’ 8 % MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)純化，得〇·〇83 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 526 (MH+)。mp 236.5°C。 73 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公H ---- 1250984 A7 ---------^ B7___ 五、發明說明（69 ) 實施例35:5-(4、塢苄基)-3-(3,5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3.0]辛烧-2,4,7、三_ ⑴在一丨_节基氧羰基-4-氧脯胺酸（1〇·61 g，J· Am· Chem· Soc·，79, 185 (1957))之曱醇（15〇 ml)溶液中打入HCL氣體。 30分鐘後’该混合物即濃縮，其殘餘物以EtAOc溶解，以 NaHC〇3水溶液、濃鹽水清洗，並乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，以層析儀（石夕膠；Eton/己烷：1/3, Chromatotnm)純化，得10.26 g之1-卞基氧幾基_4，4_二甲氧脯胺酸曱基酯。 (2) 將所得化合物以實施例1(1)所述之相似方式處理，得 1-苄基氧羰基溴苄基)_4，各二甲氧脯胺酸甲基酯。 (3) 將含上述所得化合物（4.76 g)之醋酸（100 ml)溶液打入 ΗΒΓ氣體’ 15分鐘後，攪拌一個晚上。加入Et20，收集形成之固體並加入—乙基醋酸及NaHC〇3之混合物。以NaHC03 溶液及濃鹽水清洗此有機溶液，並乾燥(^^23〇4)、過濾及濃縮，得2-(4-溴苄基氧脯胺酸甲基酯。 (4) 將上述所得化合物與3，5_二氣苯基異氰酸反應，其過程與實施例1(3)類似，得N-[n-(3，5-二氯笨基）氨基曱酰基]-2-(4-溴苄基>4-氧胰胺酸甲基酯。MS (m/z) 499 (MH+)。 Mp 194.2〇C 0 (5) 將含上述所得化合物（0.115 g)及p-甲苯硫酸（i〇 ml)之甲苯(4 ml)溶液反應5小時後並濃縮，以層析儀（矽膠；EtOH/ 己烷·· 1/4，Chromatotron)純化，得97.6 mg之本實施例之化合物。MS (m/z) 467 (MH+)。mp 85.4°C。 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨丨 ϋ n n 一δ,，β 1 ·1 ϋ 1 aaamm ϋ I I 線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !25〇984 A7 ' —---— - B7 五、發明說明（7〇 ) 實施例36·· 5- (4-演节基)_3_(3, 5_二氣苯基)_7_甲氧基縣亞曱基-1，3·二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷_2, 4, 7_三_ 本貫施例之化合物（E/Z異構物之混合物（12/1()))係以如實施例I7之方式，從5_ (4-漠苄基)_3_〇, ^二氣苯基> 丨，弘二氮雜雙環[3· 3. 0]辛垸-2，4，7-三酮製備而得。ms (m/z)523 (MH+), mp 74.9〇C。實施例37 : 5- (4-溴卞基)-3-(3, 5_二氣苯基）_7•羧基曱基a，3_ 二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烧_2, 4, 7-三_ 在一 0°C之5- (4-溴苄基)-3-(3, 5-二氣苯基)-7-曱氧基羰基亞甲基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烧-2，4，7-三酮（0.564 g)之 THF (4 ml)溶液中，加入2N LiOH (1.20 ml)。二小時後，該反應混合物濃縮，使其殘餘物（0.10 g)懸浮於IN HC1並過濾。過濾之物質（〇·1〇 g)在一氣化亞硫酰(5 ml)中反應30分鐘。該反應混合物濃縮，其殘餘物以EtAOc及水稀釋。乾燥（Na2S04) 其有機溶液、過濾及濃縮，以層析儀（矽膠；MeOH/CH2Cl2, Chromatotron)純化，得.0.063 g本實施例之化合物。MS (m/z) 509 (MH+)。mp 101.5〇C 0 實施例 38 : (8R)-5- (4-溴 T 基)-3-(3, 5-二氯苯基）-8-苯基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2, 4-雙酮 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I I ϋ _1 ϋ I ·ϋ n ·ϋ 一 0, I n n ϋ ϋ ϋ I I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（71 ) 本實施例之化合物係以如實施例1之方式製備而得。MS (m/z) 530 (MH+), mp 72.4〇C。下例化合物（實施例39-44)係以如實施例1所述之方式，使用所需異氰酸鹽製備而成，其中KHMDS以LDA取代之。表二

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·:

ϋ n I I 實施例編號 A X Y 物理化學特性 mp, °C MS(MH” 39 N Cl Cl 7 6.3 455 40 CH N〇2 N〇2 106.1 475 41 CC1 N〇2 H 61.5 465 42 CH N〇2 H 53.8 430 43 CH Me Me 17 6.6 413 44 CNMe2 H H 58.5 428 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例45 : 6-[4-[2[[2-.(二曱基胺）乙氧基]甲基]苯基]苄基-8-(3，5-二氯笨基)-1，8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷·7，9-雙酮 (1)在6-[4-[2-(羥基甲基）苯基]苄基-8-(3,5-二氣苯基)-1， 8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9-雙酮（0.318 g)之 CH2C12 (5 ml) 中加入氣化亞硫酰（0.2 ml)，於室溫下攪拌1小時加以濃縮， 76 *-神 ---t---------------：----Γ------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7

五、發明說明（72 ) 將其殘餘物溶於CH^2 (5 ml)中，並再次蒸發。其殘餘物在真空下乾燥，得6-[4-[2-(氣曱）苯基]苄基-8-(3，5-二氣笨基）_ 1 ’ 8_二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9-雙酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)將NaH (60%於油中，0.090 mg)加入一含n，N-二甲基乙醇胺（〇·58 mg)之DMF (5 ml)溶液中，攪拌30分鐘。加入一含上一步驟所得之化合物之DMF (2 ml)溶液，於室溫授拌 —^固晚上。將反應混合物在冰水中及使用EtOAc/水加以冷卻。將之乾燥、過濾，以層析（石夕膠·· CHCl3/MeOH:50/；U30/l) 將其殘餘物純化，得84 mg本實施例之化合物。將此化合物溶於Me〇H並以1N之HCL/Et20 (2 ml)處理。蒸發並乾燥此混合物’得88 mg本實施例化合物之鹽酸鹽。MS (m/z) 566 (MH+) 〇實施例46 : (5R，7S)-5_(4-溴苄基)-3-(3，5-二氣笨基)-7_疊氮-1 ’ 二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷_2，4_雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在（4R)-N-(第三丁氧羰基)_4_羥脯胺基苄基酯（8.96 g) 之CH2C12 (10〇 ml)及piEA (8 ml)溶液中加入甲磺酰氯（3·〇〇 ml)°〜小時後，於室溫下攪拌此混合物2.5小時，將其殘餘物以CH2C12 (5 ml)稀釋，以標準NaHC03、濃鹽水及乾燥 (_2^〇4)凊洗，過濾並濃縮。將疊氮化鈉（s〇dium azide) (7·g) 加入含有此殘餘之DMF (100 ml)溶液中，並置於一預熱過的油清（75。〇。攪拌一個晚上，以水稀釋並以Et2〇淬取。有機 77 本紙張尺度適3 -------------- 闯豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7

五、發明說明（V 層以?辰鹽水及乾(NaJOd洗去，經過過渡及濃縮。以層析（石夕膠：EtOAc/己烷：1/10)純化，得7.70 g之(4S)-N-(第三-丁氧基幾基)-4-疊氮脯胺酸节基醋。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 將所得化合物（5.69 g)以實施例26(4)所述之相似方式處理，得(2R，4S)-N-(第三丁氧基羰基）_2_(4_漠苄基)-4-疊氮脯胺酸苄基酯之非對映立體異構物混合物。 (3) 將含上述所得化合物（ι·66 g)以實施例2(2)，經過閃光層析純化後得（2R，4S)-2-(4-溴苄基)-4-疊氮脯胺酸▼基酯 (1·〇 g)及（2S，4S)-2_(4-演卞基）_ 4-疊氣脯胺酸〒基酉旨（0.125 g)。 (4) 將上述所得化合物（2R，4S; 0.36 g)以如實施例1(3) 及(4)處理，得（5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氣苯基）-7-疊氮-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（0.28g)。MS (m/z) 495 (MH+) 〇實施例47 : (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氣苯基)-7-氨基-1 ’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在一含(5R, 7S)-5-(4-.、;臭苄基)-3-(3，5-二氣苯基)-7-疊氮-1， 3-二氮雜雙環[3· 3 〇]辛烷-2，4_雙酮⑴·83 g)之醋酸(2〇ml)溶液中’加入鋅粉(〇.9〇g)。置於室溫1小時以使其濃縮。使其殘餘物懸浮於標準Nac〇3及EtOAc中。過濾此混合物並收集其有機層，以濃鹽水清洗、乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃縮，以氣相層析儀（矽膠；CH2C12: Chromatotron)純化，得本實施例 78

1250984 A7 五、發明說明（74 ) 之化合物（0.42g)。MS (m/z) 468 (MH++Na)。mp 64.4°C。實施例48 ·· (5R，7S)-5-(4_溴苄基)-3-(3，5-二氣苯基)-7-乙酰胺基-1，3_二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷_2，4-雙酮在一含(5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3,5-二氯笨基)-7-氨基-1， 3_二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4_雙酮（0.103 g)之 THF (4ml) 溶液中，加入乙酸酐（0.03lg)。五小時後此反應混合物濃縮，以氣相層析儀（石夕膠；CH2C12: Chromatotron)純化，得本實施例之化合物（0.125g)。MS (m/z) 510 (MH++Na)。mp 140.7°C。實施例49 : (5R，- 7S)-5-(4-溴苄基)·3-(3，5-二氯苯基)-7-曱石黃氨-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例33所述之類似方式製備。MS (m/z) 546 (MH++Na)。mp 125.8°C。實施例 50: (5R，7S)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯苯基）-7-二甲基氨基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例29所述之類似方式製備。MS (m/z) 496 (MH++Na)。mp 54°C。實施例51 : 5-(4-氰苄基)-3-[3-氣-5-(1-吡咯基)-苯基]-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2, 4-雙酮 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··---

線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（75 ) (1)在5_氣-1，3-苯二胺（2.00 g)之醋酸（20 ml)中加入2，5-二甲基四氮呋喃（1.8 ml)，反應4小時加以濃縮，使其殘餘物懸浮標準NaHC03及EtOAc中，過濾並收集其有機層。以標準NaHC03及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，以氣相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷：1/4)純化，得本0.54 g 3-氣-5-(1·吡咯基）胺基丙酸。MS (m/z) 193 (MH+)。 (2)在含上述所得化合物（0.35 g)之CH2C12 (15 ml)溶液中加入含三氣乙醯基（0.Π ml)之CH2C12 (2 ml)溶液。置於室溫一小時後，加入2-(4-氰苄基)脯胺酸曱基酯（0·38 g)(以實施例1(2) 及（2)之方式製備）之CH2C12 (10 ml)及三乙基胺（2 ml)溶液。攪拌一個晚上使之濃縮。將其殘餘物溶於EtOAc，以標準 NaHC03及濃鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。以層析 (石夕膠·· EtOAc/己烧：1/4，Chromatotron)純化，得 0.51 g 之 N-[[3-氣-5-(1-吡咯基）苯基]氨基甲酰基]-2-(4-溴苄基）脯胺酸曱基。MS (m/z) 463 (MH+)。 (3)本實施例之化合物係以實施例1(4)之方式，從上述所得之化合物製備·· MS (m/z) 431 (MH+)。mp 266.5°C。實施例52: 5-(4-氰〒基）-3-[3-氣-5-(2-甲醯基-1-D比咯基）-苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2, 4-雙酮將P0C13 (0.1 ml)及DMF (0.3 ml)混合，45分鐘後加入在 5-(4-氰〒基)-3-[3-氣-5-(1-吡咯基)-苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2, 4-雙酮（0.22 g)之DMF (0.5 ml)溶液。置於室溫一小 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ···---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---------線----IJ---.-------------- 1250984 A7 B7 五、發明說明（76 ) 時，以水（2ml)稀釋之並加以攪拌。3〇分鐘後，以ch2C12及標準NaHC〇3稀釋。過濾並收集其有機層。以濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，以氣相層析儀（矽膠；m〇Ac/己烷·· 1/3)純化，得本0.091 g 3-氣_5-(1-吡咯基）胺基丙酸。MS (m/z) 459 (MHV mp 109.7〇C 〇實施例53 : 2-(第三-丁氧魏基)-6-(4-漠苄基)-8-(3，5-二氣苯基)·1，2，8-三氮雜雙環[4· 3· 0]無烷_7，9-雙酮 (1) 依據 Chen et al. (Bioorganic and Med· Chem. Lett. 9 (1999)，1587)之方法，自乙基-5-溴-戊酸合成1，2_二（第三-丁氧羰基)-己氫噠嗪-3-羧酸乙基酯。 (2) 在一含 LDA (13.2 mmol)之乾 THF (30 ml)溶液中，加入含上述所得化合物（4.0g)之乾THF (30 ml)溶液。在_78°C攪拌此黃色溶液30分鐘，同時經由一導管將一 p-溴苄溴（p_ bromobenzylbromide) (3·9 g)之乾 THF (20 ml)溶液加入。在_78 °C攪拌此反應混合物30分鐘，之後以2小時加熱至_3〇°C。加熱至室溫後，加入Et0Ac/H20並加以搖晃。將有機層分離，並以EtOAc淬取水溶液層。該有機層以MgS〇4乾燥，過濾及濃縮後，以液相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷·· 12/88)純化，得2.3 g之1，2-二（第三-丁氧羰基)-3-(心溴變基）己氫噠嗪羧酸乙基酯。MS (m/z) 327 (M-2Boc)+。 (3) 將上述所得之化合物溶於TFA (50%於CH2C12, 30 ml)，在室溫下攪拌3小時。以NaHC〇3清洗該混合物直至泡 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7

五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製騰終止。該有機層以MgS〇4乾燥，並濃縮，得650 mg之3-(‘ 溴變基）己氫噠嗪-3-羧酸乙基酯。MS (m/z) 327 (MH+)。 (4) 將二-第三-丁基二碳酸（454 mg)加入0°C之含上述所得化合物（650 mg)及三乙基胺（0.32 ml)之CH2CL2 (20 ml)溶液。五小時後，將其加熱之室溫並攪拌20小時。加入 EtOAc/Hp並加以搖晃。將有機層分離，並以EtOAc淬取水溶液層。該有機層以MgS〇4乾燥，過濾及濃縮後，以液相層析（矽膠·’ EtOAc/己烷：35/65)純化，得580 mg之1-(第三-丁氧羰基)-3-(4-溴苄基）己氫噠嗪-3-羧酸乙基酯。 (5) 將3，5-二氣苯基異氰酸(306 mg)加入含上述所得化合物（580 mg)之乾甲苯，加熱至95°C。此反應係以MS監控（位於470之尖端）。24小時及48小時後各追加306 mg之3，5-二氯苯基異氰酸。50小時後，於該反應混合物中加入 EtOAc/I^O並加以搖晃。將有機層分離，並以EtOAc淬取水溶液層。該有機層以MgS〇4乾燥，過濾及濃縮後，以液相層析（石夕膠；EtOAc/己烧：30/70)純化，得303 mg之本實施例化合物。MS (m/z)592 (M+Na)+。實施例54 ·· 6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氣苯基)-1，2，8-三氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7，9-雙酮將2-(第三丁氧羰基)-6-(4-漠节基)各(3，5-二氣笨基)-；1， 2，8-三氮雜雙環[4· 3. 0]無烷-7，9-雙酮溶於TFA/CH2C12 (50 %，5 ml)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物真空乾燥， 82 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

I — — — — — —— ·11111111 I I----1---- I--I-------I 1250984 A7 B7 五、發明說明（78 ) 再溶於CH2C12 (5 ml)，加入DIEA (0.22ml)。於室溫下攪拌 30分鐘，以CH2C12/H20加以搖晃。將有機層分離，並以CH2C12 淬取水溶液層。該有機層以MgS04乾燥，過濾及濃縮後，得 180 mg之本實施例化合物。MS (m/z) 470 (M+) 實施例55 ·· 3-(2，6-二氯-4-吼啶基)-5-(4-溴苄基）-1，3-, 雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（固相合成）氮 10 0 Μ ΙΝ

HO

0O9i. DO®、 /〇，

Jf、

、ja (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上列圖示中，0表示樹脂聚合物） (1) 將一含N-(第三-丁羰基）-2-(4-溴苄基）脯胺酸曱基酯 (3.00g)、THF (25 ml)、MeOH (10 ml)及 H20 ,(5 ml)之混合物在室溫下攪拌一個晚上。之後加熱至74°C —個晚上。將該混合物真空濃縮，加入水。以Et20清洗該混合物，加入1NH2S04 將水溶液層酸化。以EtOAc淬取水溶液層。以濃鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，蒸發，得3.02 mg之N-(第三-丁羰基)-2-(4-溴 T基)脯胺酸。MS (m/z) 284 (MH+-/-Boc); mp: 143.9°C。 (2) 將Merrifield樹酯（4·70 g)及KF (1·1 g)加入一上述所得化合物（2.45 g)之DMF (100ml)溶液，於N2下，80°C攪拌一個晚上。將樹脂過濾，以MeOH、H20及CH2C12清洗，接著真空乾燥一個晚上，得一樹脂結合之N-(第三-丁羰基）-2-(4-溴苄基）脯胺酸（〇.66g) ; FTIR (cm·1) 1740，1697，1397，1131， 1011。 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_______ 五、發明說明（79 ) (3) 將上述所得化合物以一 50% TFA之CH2C12溶液移除保護基，接著加以清洗，得6.09 g樹脂結合之2-(4-溴苄基) 脯胺酸。FTIR (cm·1) 1722。 (4) 將一 2，6-二氯-4-口比啶異氰酸（5 equiv.)之DMF溶液加入上述所得之化合物（l〇〇mg)，置於一貯藏容器中於室溫下搖晃一個晚上。過濾該混合物，以DMF、水、MeOH清洗該樹脂，風乾，得樹脂結合之N-[(2, 6-二氣-Ml比啶基）氨基甲酉先基]-2-(4-溴苄基）脯胺酸。 (5) 將DIEA (350 μΐ)之DMF(5ml)溶液加入上述所得之化合物（100mg)，於50°C搖晃二小時，再於室溫下搖晃一晚上。過濾樹脂，以MeOH清洗，並蒸發。以逆相HPLC純化該樹脂（梯度0%-70%於水中），得3-(2，6_二氯-4-吡啶基溴T基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3_ 0]辛烷-2，4-雙酮（58.0 mg)。 MS (m/z):456 (MH+); mp 76.3°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I — — — — — — — Αδτ、« — — — — — — I — I n I I I — — Mil — — — — — — — — — . 實施例56 · 8-(t-丁氧基幾基)-5-(4-亂节基）-3-(2，6-二氣吡啶基)-1，3，8-三氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮

本紙張尺度適用中國(210 χ 297 ^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 ______B7__ 五、發明說明（80 ) (1) 依據 Carreira et al·之方法（j. Am. Chem· Soc·，1997, 119, 8376)，氮雜-脯胺酸衍生物4係由N-甲基-N-對甲苯磺酰基丙稀醯胺1。 (2) 在氮氣下，將一 3，5-二氣吡啶-4-基異氰酸（lg)加入氮雜-脯胺酸衍生物4(1.7g)之乾CH2C12(30 ml)溶液，於室溫下攪拌18小時，之後真空乾燥並以層析儀（矽膠；EtOAc/己烧25/75)純化，得2·2 g圖示中之尿素5。MS (m/z) 573 (MH+) 〇 (3) 在尿素5(1.95g)之乾甲苯/DME (50ml/12ml)懸浮液中加入三乙基胺（0.18 ml)。將之加熱至50°C，18小時後，真空乾燥並以層析儀（矽膠；EtOAc/DCM 1/9)純化，得0.95 g圖示中之雙環衍生物6。MS (m/z) 387 (M)。 (4) 在-78°C之氮氣環境下，將LDA (1·55 mmol)加入上述雙環化合物6 (0·5 g)之乾THF/DMPU (8 ml/1 ml)溶液中，得一橘色溶液。在-78°C攪拌此溶液2·5小時，再於室溫攪拌0.5 小時。加入Et0Ac/H20 (50ml/30ml)並加以搖晃。將有機層分離，並以EtOAc淬取水溶液層。該有機層以MgS04乾燥，過濾及真空濃縮後，以液相層析儀（矽膠；MeCH/H20·· 50/50)純化，得本實施例之化合物。MS (m/z) 502 (M+)，mp 179°C。實施例57 ·· 5-(4-氰苄基）-3-(2，6-二氣-4-吼啶基）-1，3，8-三氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250984 A7

五、發明說明（81 )XX

、rN1 BOC Ο

Cl N :CI 2) DIEA

XX

1) TFA

Cl 0, 在一-10°C，含有實施例56之化合物（102 mg)之CH2C12 (5ml) 溶液中，加入TFA (lml)。加溫至室溫後，攪拌一小時，同時以TLC ·監控起始物的请耗量。之後冷卻反應混合物至〇°c，並加入DIEA (4.5 ml)。兩小時後，加入水（10ml)及EtOAc (30 ml) 並加以搖晃。分離水溶液層，並以EtOAc淬取。該有機層以 Na2S04乾燥，過濾及真空濃縮後，以液相層析儀（石夕膠； MeCH/Hp: 50/50)純化其殘餘物，得62 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 402 (M+)，mp 187°C。實施例 58 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧）节基]_3_(2，6_二氣一4· 口比咬基)-7-經-1 ’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烧_2，4-雙酮；及實施例 57 : (5S，7R)_5-[4-(三氟曱氧）节基]_3_(2，6-二氣_4· 吼咬基)-7-經-1 ’ 3-二氮雜雙壤[3· 3. 〇]辛烧，4-雙嗣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F?CO

C02Me step I "nh -► ·〇7 o yv' step 2

y^COjMc tBDMSO丨..（丫 NH

V-N -Cl 1

step 4 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Cl step 3 O Cl

Cl

^ — — — — — 1— — — — — — — — — — I 11111-— — — — — — II — I--I 1250984 A7 Γ----- R7_______ 五、發明說明（82 ) 步驟1:將2,6-二氣-4-吡啶-4-基異氰酸（7.00g)加入一 L-4-反-羥脯胺酸曱基酯氣化氫（5.25 g)之THF (50ml)及DIEA (10ml)溶液中。授拌一個晚上以濃縮該混合物。以EtOAc溶解其殘餘物，以0.5 N HC1、NaHC03、濃鹽水清洗，乾燥 (Na2S〇4) ’並過濾及濃縮。使其殘餘物懸浮於CH2C12 ’濾、得白色固體為尿素II (4.12 g)。步驟2 ··將咪唑（2.92 g)及tBDMSCl (6.52g)加入上述尿素衍生物11(7.12 g)之CH3CN (10ml)懸浮液中。七小時後該該混合物即濃縮。以EtOAc溶解其殘餘物，以〇·5 N HCl、NaHC03、濃鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，並過濾及濃縮。得所需化合物 111(10.23 g)。步驟3 :將DIEA (5.0 ml)加入上述尿素衍生物（10.23 g) 之CH3CN (100ml)溶液中。反應兩天後，該混合物即濃縮。以閃光層析（2 : 98 MeOH/ CH2C12)純化，得所需化合物IV(7.16 g)。步驟4 :將步驟3之化合物（3.35 g)以如實施例56，步驟4 所述之相似方式苄基化，得5-[4-(三氟曱氧）T基]·3-(2，6-二氯-4-吼啶基)-7-(第三-丁基二甲基甲矽烷基氧)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮。以CH2C12之閃光層析提洗分離其非對映立體異構物，5R，7R(2.76 g)及5S，7R(0.3 g)。步驟5 :將步驟4所得之非對映立體異構物分別以如實施例2(鈔驟4)所述之方式處理，得下列化合物： (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧）苄基]-3-(2，6-二氣-4-吼啶基）-7-羥-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2,4-雙酮；1.86 g，MS (m/z) 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_··--------訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n · 1250984 經濟部智慧財產局消費合作社印製 A7 -----B7_______ 五、發明說明（83 ) 476 [MH+]· mp 52.4°C ;及 (5S ’ 7R)-5-[4-(三氟曱氧）节基]-3-(2，6_二氣-4-D比唆基)-7-羥-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 〇]辛烷-2，4-雙酮；0.18 g，MS (m/z) 476 [MH+]· mp 16.23°C。實施例 60 : (5R，7R)-5-(4_氰苄基）-3-(2，6_二氣-4-D比啶基)- 7-羥-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙_ 本實施例之化合物係以如實施例5 8所述之類似方式製備。MS (m/z) 417 [ΜΗ+]· mp 97.6°C。實施例 61 ·· (5R ’ 7R)-5-(4-^ 节基）-3_(3 ’ 5-二氣笨基)_7_經_ 1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例58所述之類似方式，於步驟4中使用4·溴节基溴化物製備。MS (m/z) 469 [MH+] mp 60.4〇C 0 實施例62 ·· (5R，7S)_5-[4-(三氟曱氧）节基]_3_(2，卜二氣4 口比咬基)-7-疊氣-1 ’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛燒_2，‘雙酿j、本實施例之化合物係由（5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧）苄美]$ (2，6-二氣-4-口比咬基)-7•經-1，3-二氮雜雙環[3· 3 〇]辛p 2 4-雙酮，以如實施例58所述之類似方式製備，一 v驟2中的 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一-口 V an ϋ n n in ϋ I ϋ n II ϋ ϋ n i^i i^i ϋ I ϋ I I n i ϋ . A7 1250984 五、發明說明（84 ) 加熱步驟省略。MS (m/z) 501 [MH+]· mp 139.9°C。實施例 63 : (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧）苄基]_3-(2，6_二氣_4_ 口比σ定基)-7-氨基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烧-2，4-雙_ 本實施例之化合物係由（5R，7S)-5_[4-(三氟甲氧）苄基]_% (2，6-二氯-4-吡啶基)· 7·疊氮-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷_ 2.4- 雙酮，以如實施例47所述之類似方式製備。1^8(111/2)475 [MH+]. mp 150.6°C p 實施例64 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧）节基]·3_(2，6_二氯冰吡啶基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷_2，‘雙酮本實施例之化合物係由（5R，7R)-5-[4-(三氟i曱氧）节基] (2，6-二氣-4_吡啶基)-7-氨基-1，3·二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烧_ 2.4- 雙酮，以如實施例48所述之類似方式製備。撾8(111/2)517 [MH+]· mp 126.9〇C。實施例65 : (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧）节基卜3_(2，6·二氯冰吡咬基)-7-乙基尿素-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛燒_2，心雙酮將乙基異氰酸(25ml)加入(SR，7S)_5_[4_(三氟甲氧）节基]— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 .—^— r ------^---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 1250984 Α7 -Β7________ 五、發明說明（85) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_(2 ’ 6-二氣-4-吡啶基）-7-氨基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛燒_2 ’ 4-雙_(0.085 g)之THF (5ml)溶液中，於室溫不攪拌一晚上加以濃縮，以層析儀（矽膠；98 : 2 CH2Cl2:MeOH)純化，知 0.095 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 546 (MH+)。mp 227.5 °C。實施例 66: (5R，7S)-5-[4-(三 I 甲氧）节基]-3_(2, 6-二氣-4-卩比啶基)-7·(3-羧基丙醇氨基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮將琥珀酸酐（0.072g)及DMAP(催化量）加入（5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧）苄基]-3-(2，6-二氯-4-D比啶基)-7•氨基-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（0.155 g)之 CH2C12 (4ml)溶液中，於四小時後該反應混合物即濃縮，以層析儀（矽膠；95 : 5 CH2Cl2:MeOH，Chromatotron)純化，得 0.182 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 575 (MH+)。mp 101.9°C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 67 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧）节基]-3-(2，6-二氯-4· 吡啶基)-7-(異菸鹼基氨)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮將異菸鹼酸（0.041g)、EDC(0.050g)、HOBt (0.057 g)、及 DIEA (0·10 ml)加入（5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧）节基]·3-(2, 6-二氣-4-吡啶基）-7-氨基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4- 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 __ B7 五、發明說明（86) 雙酮（0.075 g)之THF (5ml)溶液中，於室溫下攪拌一晚上後該反應混合物即濃縮。以EtOAc溶解其殘餘物、以濃鹽水及 NaHC〇3清洗，乾燥（NajO4)，過濾及濃縮，以層析儀（石夕膠； 95 : 5 CH2Cl2:MeOH，Chromatotron)純化，得 1 i〇3g 之 (第三-丁羰基）1(4_溴苄基）脯胺酸。MS (m/z) 580 [MH+]; mp: 148 〇C。實施例68 : (5R，7S)-5-[4_(三氟甲氧）节基]-3-(2，6-二氣I 口比咬基)· 7-(二曱基氨乙醯基氨)-1 ’ 3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例67所述之類似方式製備。MS (m/z) 580 [MH+]· mp 252°C。實施例 69 : (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧）节基]-3-(2，6-二氣-4-吡啶基)-7-[3-(4-曱基-1-哌嗪基羰基）丙酰基氨基]-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮將 N_ 曱基-1-哌嗪（50 μΐ)、EDC(0.90g)、HOBt (0.090 g)、及DIEA (0.10 ml)加入實施例66之化合物（0·12 g)之THF (5ml) 溶液中，攪拌一晚上後該反應混合物即濃縮。將其殘餘物以 EtOAc溶解、以水及濃鹽水及清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，以層析儀（石夕膠；95 ·· 5 CH2Cl2:MeOH，Chromatotron) 純化，得1.103g本實施例之化合物。MS (m/z) 657 [MH+]; mp: 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ----!·!·1:---- ΑΨ------ 訂---------線-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250984 B7 五、發明說明（87 ) 70°C 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 70 : (5R，7S)-5-[4_(三氟甲氧）苄基]·3_(2，6-二氣_4-卩比咬基）-氧-1 ’ 二氮雜雙環[3· 3. 〇]辛烧_2，4-雙酮將 PDC (0.40 g)加入（5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧）节基]-3-(2， 6-二氣-4-tl比啶基）-7-羥_1，3-二氮雜雙環[3· 3. 〇]辛烷_2，4· 雙酮（0.21g)之CH2C12 (10ml)溶液中。24小時後再加0.43g PDC，96小時後再加1.19 g PDC。以（^2(：12稀釋該反應混合物，以水、〇·5 N HC1、濃鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，以層析儀（石夕膠：CH2Cl2，Chromatotron)純化，得0.134g 本實施例之化合物。MS (m/z) 474 [MH+]; mp: 166°C。實施例71 : (5R，7S)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣苯基)-7-羥基-1 ’ 3-二氣雜雙壤[3· 3. 0]辛烧-2 ’ 4-雙嗣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本實施例之化合物係以如實施例2所述之類似方式，使用 (4S)-N-(第三-丁氧基羰基）4-羥基L-脯胺酸苄基脂為起始物製備。MS (m/z) 470 [MH+]· mp 113.6°C。實施例72 ·· (5R，7S)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣笨基> 7_疊氮-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係使用（5R，7S)-5-(4-溴苄基卜3_(3，5_ 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（ 88 二氯苯基基·1，3·二氮雜雙環[3. 3. G]辛Μ，4_雙嗣為起始物’以如實施例3所述之類似方式製備。Ms ⑻495 [MH+]. mp 83.4〇C。實施例73 : (5R，7S)-5-㈣节基）·3_(3，5二氣苯基)_ 7_教基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係使用（5R，7S)-5_(4-溴苄基）_3_(3，5- 氯苯基)-7-疊氮-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷·2，4•雙酮為起始物’以如實施例47所述之類似方式製備。Mg (m/z) 469 [MH+]· mp 87.4〇C 0 在反應過程中’兩個 >肖除產物係以1 1 %分離為一 1 〇 : 1，含實施例74及75之混合物。實施例74 ·· (5S)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯苯基) 雜雙環[3· 3· 0]辛-6-烷-2，4_雙酮丨-二氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Βγ、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CI <：1

CI MS (m/z) 474 [MNa+] · mp 97 °c. 實施例75 : (5S)5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯笨基）-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛_7_烷-2，4-雙酮 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） !25〇984

五、發明說明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、-义\ o pi .i /〈 \ N ...> \ / 〇 ^ ⑽（m/Z) 474 _a+]. mp 52 〇c· 實施例76 : (5R，7S)-5-(4-漠节基）·Μ3，5_二氯笨基) 7_乙酰胺基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷_2，4•雙酮本實施例之化合物係使用（5R，7S)_5-(4-漠节基）_3 (3，5 - 氣苯基)-7-氨基-1 ’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷_2，‘雙酮為起始物，以如實施例48所述之類似方式製備。MS (m/z) 511 [MH+]· mp 156.9〇C。實施例77 : (5R，7S)-5-(4-漠苄基）_3_(3，5_二氣苯基)_ 7_苄基胺基-1 ’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烧-2，4-雙酮將 DIEA (0.50ml)及苄基氯(0.20 ml)加入（5R，7S)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯苯基)-7-胺基·1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮（0.065 g)之THF (5 ml)溶液中。該反應混合物於 3.5小時後濃縮，以層析儀（矽膠；98 : 2 CH2Cl2:MeOH, Chromatotron)純化，得0.073 g本實施例之化合物。MS (m/z) 594 (M+)，mp 149.6°C。下例化合物係以如實施例77所述之類似方式製備。 94 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ ----丨丨·---Ί — ： ---- —訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（90) 三表

實施例非對映立體異構物 R 物理化學特性 78 5R, 7R 一 HN /==\ 〇〇ζΜβ MS(m/z)630 [MH+] mp 108 °C 79 5R, 7R 一HN /==\ CH3 cK>Nch3 MS(m/z)615 [MH+] mp 154 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 80 ·· (5R，7R)-5-(4-溴苄基）-3_(3，5-二氣苯基)_ 7_(4-t-丁氧基羰基笨酰胺基)_1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙明本實施例之化合物係以如實施例67所述之類似方式，自 (5R，7R)-5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣苯基)-7-氨基_1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮製備。MS (m/z) 670 [MH+]· mp 112〇C。實施例 81 : (5R，7R)-5-(4-溴 τ 基）_3-(3，5-二氯苯基)-7-(4-羧酸苯酰胺基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮將TFA (lml)加入實施例80之化合物（0.161 g)之CH2C12 (4 ml溶液中。在室溫下3小時後，將該反應混合物以CH2C12 95 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 _B7_ 五、發明說明（91) 稀釋，以水及濃鹽水清洗，及乾燥（Na2S04)，並過濾及濃縮，以層析儀（石夕膠；80 : 20 CH2Cl2:MeOH，Chromatotron)純化，得0.133 g本實施例之化合物。MS (m/z) 614 [M-Η]1。實施例82 : 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣苯基)-8-氧-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

步驟1 ··在一含有乙基焦谷胺酸酯（4.09 g)之-78°C的THF 溶液中，加入一含KHMDS (12.75 g)。30分鐘後，在-78°C的溫度下加入一含溴化4-溴苄基（6.79 g)之THF (25 ml)溶液。將此反應混合物以1小時加熱至室溫。1小時後即濃縮，以 EtOAc將該其殘餘物溶解，並以0.1N HC1及濃鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。以層析儀（矽膠；95:5 CH2Cl2:MeOH) 純化，得該T基化衍生物（5.00 g)。 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----!Ί·:秦------ 訂---------線— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1250984 B7_ 五、發明說明（92) 步驟2 ··該尿素化合物係以如實施例1，步驟3所述之類似方式製備。步驟3 :以2N LiOH (0.1ml)處理上述所得化合物（0·10 g) 之THF (10ml)溶液。二小時後此反應混合物即濃縮，以EtOAc 將該其殘餘物溶解，並以0.5N HC1及濃鹽水清洗、乾燥 (Na2S04)、過濾及濃縮，得該酸(0.1 g)。步驟 4 :將 EDC(0.17g)、HOBt (0.11 g)、及 DIEA (0.10 ml) 加入上述酸之THF (10ml)溶液中，攪拌一晚上後該反應混合物即濃縮。將其殘餘物以EtOAc溶解、以0.5 N HC1及濃鹽水及清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，以層析（矽膠；95 ·· 5 CH2Cl2:MeOH，Chromatotron)純化，得 0.048g 本實施例之化合物。MS (m/z) 491 [MH+]; mp: 229.6°C。實施例83 : (7S)5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯苯基)-7-苯基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

步驟 1 ··將 EDC(0.83g)、HOBt (0·53 g)、DIEA (0.90 ml) 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- --争----- —訂---------線—Aw T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) 及 Me0H (0·10 ml)加入圖示中酸 Ι(1·〇 g)之 CH2C12 (10ml)溶

液中’挽拌一晚上後以CH2C12稀釋該反應混合物，以1 N HC1、NaHC〇3及濃鹽水及清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，得0.97g之所需§旨π。步驟2 :上述所得化合物係以如實施例26，步驟4所述之類似方式處理’得一化合物III之非對映立體異構物混合物。步驟3 :上述所得之化合物係以如實施例1，步驟2所述之類似方式處理。步驟4 :上述所得之化合物係以如實施例1，步驟3所述之類似方式處理。步驟5 :本實施例之化合物係以如實施例21，步驟2所述之類似方式製備而得。MS (m/z)551 (MNa+). Mp· 123.5°C。實施例84: 5-(4-溴苄基）-3-(2-氯-6-二曱基氨基-4-吼啶基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4-雙酮將一實施例39之化合物（〇·26 g)及（Me)2NH (2M於THF中， 5ml)之混合物於一封閉試管中加熱至80°C，二小時後，該溶液即濃縮，其殘餘物以EtOH加以結晶，得本實施例之化合物（0.16 g)。MS (m/z) 464 (MNa+). Μρ· 194.3X：。實施例85 : 5-(4-溴苄基）-3-(2-氣各甲基氨基-4-吡啶基）-1， 3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——J!·丨Ί!争------訂---------線丨丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 __B7___ 五、發明說明（94) 經由實施例84之方法，但以甲基氨基取代二甲基氨美，以製備本實施例之化合物。MS (m/z) 450 (MH+)。下列化合物（實施例8_11)係以如實施例7所述之類似方式製備，以層析儀（矽膠；EtOAc/己烷：1/1)純化，得該單_取代雙環1及2-取代雙環2之混合物，其再經由HPLC (MeCN/H2〇 50/50)純化以製備該等化合物·· C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 2 X =phenyl, heterocyclic 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7

B7 五、發明說明（95) 表四

NC

實施例 Y ζ 物理化學特性 86 ^a〇Me MS (m/z) 545 (M+) mp. Ill °C 87 Ό MS (m/z) 485 (M+) mp. 99 °C 88 ^α〇〇, Ol0CFj MS (m/z) 622 (M+) mp. 237 °C 89 Ci MS (m/z) 473 (M+) mp. 17 9 °C 90 , Cl MS (m/z) 528 (M+) mp. 194 °C 91 Ό Cl MS (m/z) 443 (M+) 92 χχ3 Cl MS (m/z) 511 (M+) mp. 194 °C 93 Cl MS (m/z) 468 (M+) mp. 254 °C 94 Me Cl MS (m/z) 462 (M+) mp. 82 °C 95 COOtBu COOtBu MS (m/z) 663 (M+) mp. 173 °C 96 COOtBu Cl MS (m/z) 532 (M+) mp. 94 °C 97 Ό1 Cl MS (m/z) 444 (M+) mp. 80 °C 實施例98 : 5-(4-氰苄基）-3-[2, 6-雙(2-吼咯基)-4-吡啶基]-1， 3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I.—.II·1「II- ΑΨ------ 訂---------線—Aw T (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（96) NCXX 〇〇>.<) 〇 Ι'ΝΗ + V) MS (m/z) 463 (M+) 實施例99 : 5-(4-氰苄基）-3-(2-氣-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基)-1， 3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮

本實施例之化合物係以如實施例95及96所述之方法製備，但以TFA移除該BOC基團。實施例 100 ·· 6-(4-溴苄基）-8_(2，6-二氯-4-吼啶基)-1，2，8-三氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9_雙酮

本實施例之化合物係以如實施例53及54所述之方法製備。MS m/z 470 (MH+); mp· 190°C (dec)。實施例101-105係以下列程序製備： 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——·— ^-------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（97

〇 Example 101

Br\

〇〇 Cl

Example 102 & Cl 0 ?

Example 100

n = 1: R = Me: Example 104 n = 2: R = Me: Example 103 n = 4: R = Et: Example 105 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例101 : 6-(4-溴苄基）-8-(2，6-二氣-4-D比啶基)-2-乙醯基-1，2，8_三氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7，9-雙酮在的氮氣環境下，將DIEA (0.073 ml)及AcCl (0.024 ml) 依序加入一實施例100之化合物（80 mg)之乾THF (lml)溶液，在室溫下攪拌18小時。加入水（l〇ml)及EtOAc (10ml)並加以搖晃。將有水溶液層分離，並以EtOAc淬取。該有機層以MgS04 乾燥，過濾及真空濃縮後，以層析儀（矽膠；EtOAc/己烷）純化，得71 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 513 (M+)，mp 91 °C。 102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250984 B7 _ 五、發明說明（98) 實施例102 : 6-(4-溴苄基）-8<2，6-二氯-4-D比啶基)-2-甲氧基羰基-1，2，8-三氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9-雙酮將DIEA (0.044 ml)、甲基氣曱酸鹽（0·02 ml)及DMAP (催化量）加入一實施例100之化合物（60 mg)之乾THF (2ml)溶液。將該反應混合物加熱至80°C3天，其間，第24及48小時各加入曱基氣甲酸鹽（0.1 ml)。之後，加入水（l〇ml)及EtOAc (10ml)並加以搖晃。將有水溶液層分離，並以EtOAc淬取。該有機層以MgS04乾燥，過濾及真空濃縮後，以層析儀（矽膠；EtOAc/己烧；Chromatotron)純化，得37 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 529 (M+)，mp 81°C。實施例103 : 6-(4-溴苄基）-8-(2，6·二氣-4_口比啶基)-2-[2-(曱氧基羰基）乙基]-1，2，8-三氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7 ’ 9-雙酮將實施例10〇之化合物（80 mg)溶於甲基3 -溴丙酰酸(〇 ·5 ml) 及DIEA (0.089 ml)中，加熱至73°C3天使其濃縮。之後，以層析儀(石夕膠；EtOAc/己烧；Chromatotron)純化，得38 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 557 (M+)，mp 157°C。下列化合物係以相同方式製備：實施例104 : 6_(4_溴苄基）-8-(2，6_二氣-4-批啶基)-2-甲氧基羰基甲基-1，2，8-三氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9-雙酮：MS (m/z) 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） "" ----— I.---Η — — ^ ------訂---------線丨丨#d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A? B7 五、發明說明（99) 543 (MH+) 〇實施例105 ·· 6-(4-溴苄基）-8-(2，6·二氣-4·吼啶基）-2-[4-(乙氧基羰基丁基)-1，2，8-三氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7，9-雙酮： MS (m/z) 599 (MH+)。實施例106 : 5-(4-氰苄基）-3-(3，5-二氣苄基)-1，3·二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4_雙酮

NH

CI

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 :在一 0°c之1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2,4-雙酮（500 G，J· Med.Chem·，1995, 38, 3566)、PPh3 (1·2 g)、3， 5-二氣τ基乙醇(690 mg)之THF (10ml)溶液中，以40分鐘逐滴加入DEAD (0.7 ml)。之後將該混合物加熱至室溫，加入 EtOAc/H2〇 (50ml/50ml)並加以搖晃。將有機層分離，並以 EtOAc淬取水溶液層。該有機層以MgS04乾燥，過濾及真空濃縮後，以液相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷）純化並以 Et0Ac/H20 再結晶，得該 N-苄基衍生物 2(550ml)。MS (m/z) 299 (M+)。步驟2 ··以如實施例56之方法進行烷基化，得本實施例之化合物。MS (m/z) 414 (M+) ; mp 124°C。 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（1()3 下列化合物係以如實施例106之方法製備：實施例107 ·· 5-(4-氰苄基）-3-[2-(3-二氣苄基）乙基]-1 雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮氮

MS (m/z) 394 (M+); mp. 148 °C. 實施例108 ·· 5-(4-氰苄基）-3-(4-吡啶基曱基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

-N MS (m/z) 346 (M+) ; mp. 154 °C. 實施例109 : 5-(4-溴苄基）-3-(3，4-二氣τ基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

〇

ci 步驟1 ··在一 0°C之1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（5.24 g)之 DMF (50ml)溶液中，加入 Et3N (6·2 ml)及 tBDMSCI (6.2 g)。在室溫下攪拌二小時後，加入水(30 ml)及 DCM/己烷（1/9，100ml)並加以搖晃。將有水溶液層分離，並 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1()p 以DCM/己烷（1/9)淬取。該有機層以水清洗，MgS04乾燥，過;慮及真空?辰縮後’得該具保護基團之硫亞氨（9.9g)，其可不經額外純化而直接使用。該烷基化係以如實施例106之方法進行，得該节基化物質。步驟2:在步驟1化合物（1〇〇 mg)及Et3N(0.054 ml)之THF (2 ml)溶液中，加入3，4-二氣苄基氣(74mg)，在室溫下攪拌4 小時，接著真空濃縮，以層析儀（矽膠；EtOAc/己烷， Chromatotron)純化，得本實施例之化合物（54MG)。MS (m/z) 483 (MH+)，mp 158〇C 0 實施例 110 ·· 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣笨基)-7, 7_二氟-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛院-2，4-雙_

在一塑膠管中，將實施例35之化合物（167mg)溶於無水CH2C12 (5ml)中，並加入DAST (47 μΐ)。在室溫下攪拌6小時，回流 2小時。待反應混合物回到室溫後，加入l〇%NaHC03 (2ml)，以EtOAc淬取，該有機層以Na2S04乾燥，過濾及蒸發。以層析儀（矽膠；己烷比2 : 1己烷/EtOAc坡度提洗）1^1^(18(：-水 40 X 210 mm，1% HOAc/CH3CN 坡度）純化，得 38 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 488 (MH+)，mp. 160.3°C。 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ----- J---；-------- 丨訂---------線--Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1()2) 實施例111 : 5-(4-氣-a-氮节基）-3-(3 ’ 5-二氣苯基）-7，7-二氣 -1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4_雙酮

1)LDA 2)NC

CI 〇

CI

NC

CHO

在一-78°C之3_(3，5-二氯苯基)-7, 7-二氟-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（5.63 g)之無水THF (20ml)溶液中，加入由n_BuLi (13.6ml)及二異丙胺（3.33 ml)所製備之LDA。在-78°C下攪拌30分鐘再於0°C攪拌1小時。加入1個比例之4-氰苄基乙醛（3.64 g)。以3小時使反應混合物回溫至室溫，加入IN HC1 (50ml)，以EtOAc淬取，該有機層以Na2S04乾燥，過濾及蒸發。以層析儀（矽膠；己烷比1 : 1己烷/EtOAc 坡度提洗）及 HPLC (18C-水 40 X 210 mm，1% H0Ac/CH3CN 坡度）純化，得5.5 g本實施例之化合物。MS (m/z) 416 (MH+)， mp· 184.4〇C。實施例112 : 5-(4-氰苄*基）-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

將PCC(2.43 g)加入實施例111化合物（3.90g)之CH2C1: 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（1()3) (2〇ml)溶液中，在室溫下攪拌48小時。將該混合物以一SiQ 栓塞過濾，（以1 : 1 CH'l^EtOAc清洗），將溶劑蒸乾，以層2 析儀（矽膠；己烷比1: 1己烷/Et〇Ac坡度提洗）純化其殘餘物，得 1·97 g 本實施例之化合物。ms (m/z) 414 (MH+)，mp· 72 1 °C。 ’ 實施例113 : 5-(4-氣-α，cx-二氟苄基）-3-(3，5-二氣苯基)n 二氟-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

在一塑膠管中，將實施例以10%NaHCO3(5ml)加以冷卻，該有機層以Na2S04乾燥，過濾，並蒸發溶劑。以層析（矽膠；己烷比2 : 1己烷/EtOAc坡度提洗）純化其殘餘物，得141 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 434 (MH+)，mp. 66°C。實施例114-116係以如下方式製備（系統12) ·· 系統12 : ------- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250984 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1()4) 實施例114 : 5-[4-(4-硝化笨基）节基]-3-(3，5-二氯苯基)-卜3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4-雙酮本實施例之化合物係以如實施例7所述之方法製備。MS (m/z) 496 (MH+); mp· 72-73°C。實施例115 : 5-[4-(4-瑣化苯基）苄基]_3_(3，5_二氣苯基)-i，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮將實施例114之化合物（140 mg)溶於EtOAc (15ml)及EtOH (5ml)。將反應混合物去氣體（泵/N2淨化）以去除氧氣。加入Pd-C (5 mg，5% degussa type)，並打入氫氣5分鐘。在氫氣下攪拌該反應混合物4·5小時，以C鹽（以EtOAc清洗）過濾該混合物，蒸發其溶劑，以HPLC (18C-水40 X 210 mm, 1% HOAc/CI^CN坡度）純化其殘餘物，得本實施例之化合物。MS (m/z) 466 (MH+)，mp. 278°C(dec.)。實施例116 : 5-[4-(4-乙醯基氨基笨基）苄基]g_(3，5-二氯苯基)-1 ’ 3-二氮雜雙環[3. 3· 〇]辛烷_2，心雙酮（系統12，步驟3) 將實施例115化合物（38mg)溶於ch2C12 (lml)及吡啶（lml) 溶液中，加入Α(^0(200μ1)並回流反應15分鐘。將溶劑蒸乾，以層析儀（矽膠；己烷比1 : 1己烷/Et〇Ac坡度提洗）純化其殘餘物，得41mg本實施例之化合物。MS (m/z) 5〇8 (MH+)，mp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I------訂·-------I ---

1250984

123.9 C。下列化合物係以如實施例116所述之類似方法势備表五

實施例 R-X - MS (m/z) 117 ch3s〇2- 542 (MH+) 118 h〇〇c(ch2)2c〇一 566 (MH+) 該相對3-氨基苯基衍生物係以類似方法製備。表六 ------------.---•農·------訂---------線---01. f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 R MS (m/z) mp(0 C) 119 AcNH 508 (MH+) 98 120 (CH3S〇2)2N 622 (MH+) 123 121 CH3S02NH 544 (MH+) 126.1 122 EtOCONH 538 (MH+) 115.3 123 PhCONH 570 (MH+) 119.7 124 (CH3NHCO)2N 580 (MH+) 111.5 110

R

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1()6)實施例125 : 5-[4-(3-苯基硫代脲酸）苯基苄基]-3-(3 笨基)_1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4·雙酮

Cl Cl

二氣將實施例220之化合物（l〇〇mg)溶於CH2C12 (3ml)及Et3N (60 μΐ)溶液中，加入PhNCS (31 μΐ)，於室溫下攪拌一晚上。以CH2C12稀釋，並依序以1NHCL、濃鹽水、NaHC03清洗，過濾並將溶劑蒸乾。以層析儀（矽膠；己烷比4 ·· 1己烷/Et0Ac 坡度提洗）及反向HPLC (18C-水210 X 40 mm，0.1N HOAc/CI^CN坡度）純化其殘餘物，得35mg本實施例之化合物。MS (m/z) 601 (MH+)，mp. 128.6°C。實施例126: 5-[4-[3-(苯基脲酸）苯基]苄基]-3-(3 基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4_雙酮 nh2

〇 Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二乳本 Ν ΝΗ

111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（1σ7) 將實施例220之化合物（lOOmg)溶於CH2C12 (3ml)及Et3N (60 μΐ)溶液中，加入PhNCS (29 μΐ)，於室溫下攪拌一晚上。以CH2C12稀釋，並依序以1NHCL、濃鹽水、NaHC03清洗，以Na2S04乾燥其有機相，過濾並將溶劑蒸乾。以層析儀（矽膠；己烧比4 : 1己烧/EtOAc坡度提洗），得95mg本實施例之化合物。MS (m/z) 585 (MH+)，mp. 150.2°C。實施例127 : 5-[4-[3-(2-氧·1-吼咯啶基）苯基]苄基]-3-(3，5-二氣苯基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實施例220之化合物（lOOmg)溶於CH2C12 (3ml)及DIEA (75 μΐ)溶液中，加入Br(CH2)3COCl (30 μΐ)，於室溫下攪拌28 小時。以CH2C12稀釋，並依序以1NHCL、濃鹽水、NaHC03 清洗。以Na2S04乾燥其有機相，過濾並將溶劑蒸乾。以層析儀（矽膠；己烷比4 : 1己烷/EtOAc坡度提洗），得40mg本實施例之化合物。MS (m/z) 534 (MH+)，mp· 86.5°C。實施例128 : 5-[4_(5-四0坐基）节基]-3-(3 ’ 5-二氣苯基）-1 ’ 3_ 二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（1()8) NC^a

〇

DMF

Cl

NaN,

Cl

Cl 將NaN3 (64.5mg)加入一實施例21(137mg)化合物之dmf (3ml)溶液。封裝該反應混合物並加熱至140°C，72小時後，使之冷卻至室溫，並在減壓狀態下移除溶劑。以HPLC 水40 X 210 mm5 1% HOAc/CH3CN坡度）純化其殘餘物，得27 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 457 (MH+)，mp· 194.8°C。實施例l29 : 5_(4_氨基苄基）_3_(3，5_二氯苯基^二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4-雙酮 NCOk

〇

Cl

Cl 1) HCl/CH3OH 2) NH3 / EtOH ^

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在〇°C下’將無水HCl氣體打入加入一含實施例2l化合物（219mg)之CH30H (10 ml)溶液。15分鐘後，以—壓力試二封裝該反應混合物並攪拌48小時。蒸發其溶劑，接著重、复、* 於CH3〇H再蒸發，以提供該中間物imin〇乙_。 ^ % 肝礤imino 乙醚以NHVEtOH (2M，20 ml)處理，重新封裝並授摔】時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱

〇 CI

1250984 A7 B7 五、發明說明（1Q9) 蒸發其溶劑，接著以HPLC (18C-水40 x 210 mm，1% HOAc/CH3CN坡度）純化，得177 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 431 (MH+)，mp· 187.6〇C。實施例 130 ·· 5-(4-氰苄基）-3-(2 ’ 6-二氣-4-D比变基)-1 ’ 3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮 NC、

Cl 此化合物係以如實施例21之類似方式製備。MS (m/z) 401 (M+)，mp. 96°C。實施例131_133係以下列系統製備（系統13) ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 系統13

CI

1 o2n-<^、>-nh2 Cl

NaH/DMF CI o2n

N(CBZ)2 Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CBZCI step-1 Cl

3 tri phosgene

Dioxane, reflux step-3 /CN /cn ^ 3 0 >〇Me Γ\ 0Me

Cl N(Cbz)2 Cl Ν32$2〇4 thf/h2o step-2

Cl OCN—N(CBZ)2 Cl 4 H2N-h^ N(CBZ)2 Cl step-4 114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（11())

CN

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例131 : 5-(4-氰节基）-3_(3 ’ 5-二氣-4-节基氧基氣基本基)-1，3·二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮步驟1 :在一 0°C之2，6-二氣-4-硝化苯胺l(3g)之DMF (30ml)溶液中，加入NaH (0.64 g，60%於油中）。攪拌20分鐘後，慢慢加入CbzCl (2.72 g)，加熱至室溫並攪拌一晚上。以Et0Ac/H20將該溶液分隔。將有機層以Na2S04乾燥’加以過濾濃縮。以閃光層析在矽膠上純化，得所以之化合物 (2.7g) 〇 MS (m/z) 475 (MH+) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟2 :將由上一步驟所得之具保護之苯胺（2.7 mg)溶於 THF/水（15/10 ml)溶液中，冷卻至室溫後加入Na2S2O4(；2.0 g)，在〇°C下擾拌3小時。以EtOAc淬取該反應溶液。該有機層以MgS04乾燥，過濾及濃縮後，以閃光層析在矽膠上純化其產物，得2.1g所需之化合物。MS (m/z) 455 (MH+)。步驟3 :將triposgene (1.34 g)加入步驟2所得之化合物（2g) 之二σ惡院（dioxane) (20 ml)溶液中。在回流下加熱此反應混合 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 111 1250984 五、發明說明（物一晚上。真空蒸發其溶劑，使用該產物於下一步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4 :將步驟3所得之化合物（123 g)加入一冰溫之脯胺酸衍生物（化合物5，0.58 g)之THF (1〇 ml)溶液，在〇°C下攪拌30分鐘。待其回溫至室溫後，攪拌一晚上。以Et〇Ac/H2〇將該溶液分隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾蒸發。以閃光層析在矽膠（1 : 1 EtOAc/己烷）上純化，得本實施例之化合物（140mg)。MS (m/z) 715 (MH+)。步驟5 :將步驟4所得之尿素化合物（26〇 mg)以如實施例 1，步驟4所述之類似方法環狀化，得本實施例之化合物 (140mg)。ESMS (m/z) 549 (MH+)。實施例132 ·· 5-(4-氰节基）-3-(3，5-二氣-4-氨基苯基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（系統13，步驟6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實施例131所得之化合物（1〇〇 mg)溶於HBr (2m卜30% 於AcOH)。在室溫下攪拌該溶液30分鐘。以Et0Ac/H20淬取該溶液。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾蒸發。以預備 TLC純化其產物，得本實施例之化合物（52 mg)。MS (m/z) 415 (MH+) 〇 mp· 1〇3〇C 0 實施例133 : 5-(4-氰节基）-3-(3，5-二氣-4-乙醯基氨基苯基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷-2，4-雙酮（系統13，步驟7)

將實施例132所得之化合物（1 〇〇 mg)及二滴DIEA溶於THF 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4i格（210 x 297公釐）" 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 112; (1 ml)中，加入氯化乙基（10 μΐ)。在室溫下擾摔該溶液一小時。以Et0Ac/H20分隔該溶液。將有機層以乾燥’ 加以過濾濃縮。以預備TLC純化其產物，得本實施例之化合物（15 mg)。MS (m/z) 457 (ΜΗ+)。實施例134-137係以下列系統製備（系統14) ·· 系統14

NaOEt Dioxane, Reflux step-2 OMe Nv step-4 Cl

5 c{ 〇Me

K2CO3/DMF/80°C

Br step-6 aq. HBr

Br、

0 Cl n^^oh Cl -----M-Γ!—·丨！ ----丨丨訂---------線--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Br、 v° OEt 0 Cl…

Cl

Reflux step-5

Li0H/DMF/H20 step-7 S0C12 O Reflux HO step-8

HO 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 ______ B7 五、發明說明（113) 實施例134 ·· 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣-4-甲氧基苯基)-1，3-二乳雜雙壤[3· 3· 〇]辛院-2，4-雙酮步驟1 ··以實施例131之方法，將2，6-二氯-4-nitroanisole (2g)還原至其相對苯胺（1·5 g)。MS (m/z) 192 (MET)。步驟2:將由上一步驟所得苯胺（2.712 g)及triphosgene (3.28 g)之二噁烷（2〇ml)溶液回流反應24小時。蒸發其溶劑，使用其產物，於下一步驟。步驟3 :將步驟2所得之異氰酸鹽（2.12 g)加入一冰溫之脯胺酸衍生物（3 g)之THF (20ml)溶液中。在〇°C下攪拌此混合物30分鐘。待其回温至室溫後，攪拌一晚上。以Et〇Ac/H2〇將該溶液分隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾蒸發。以閃光層析在矽膠（1 : ! Et0Ac/己烷）上純化，得所需之化合物 (3.2 g)。MS (m/z) 515 (MH+)。步驟4 :將步驟3所得之化合物（丨.23 g)加入一冰溫之脯胺酸衍生物（化合物5，0.58 g)之THF (10 ml)溶液，步驟5:將步驟4所得之尿素化合物（148g)以NaOEt (0.215 g)環狀化’得本實施例之化合物（l lg)。MS加仏）483 (MH+)。實施例135 ·· 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（系統14，步驟5) 將實施例134之化合物（〇·8 g)溶於HBr (10 ml)，回流反應 -------一—I-—------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250984 A7 _ B7 五、發明說明（114) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一晚上。以EtOAc淬取該水溶液。有機層以Na2S04乾燥，過濾及蒸發，以閃光層析儀（1 : 1 EtOAc/己烷）純化，得〇.65g 本實施例之化合物。MS (m/z) 469 (M+)。實施例136 ·· 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(3-乙氧基羰基丙基氧基）苯基]-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮（系統 14，步驟6) 將實施例135之化合物（55 mg)& K2C03 (18 mg)溶於無水 DMF，加入乙基4-溴酪酸鹽（28 mg)，加熱至80°C5小時。以 Et0Ac/H20將該溶液分隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾濃縮。以預備TLC純化其殘餘物，得本實施例之化合物（61 mg)。MS (m/z) 583 (MH+)。實施例137 : 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(3-羧基丙基氧基) 苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮（系統14，步驟 7、8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實施例136之化合物（30 mg)溶於無水DMF (lml)，加入U0H (15 mg)，於室溫下攪拌一晚上。以Et0Ac/H20將該溶液分隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾濃縮至完全乾燥，得該二酸。MS (m/z) 573 (MH+)。將該乾燥二酸溶於S0Cl2(lml)，加熱至 119 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7

〇CH2~O 1250984 __B7__ 五、發明說明（115) 實施例138 : 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(3-苄基氧基）苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烧-2，4-雙酮

Br 此化合物係以如實施例136之相似方法，由實施例135之化合物製備。MS (m/z) 559 (MH+)，mp 62°C。實施例139 : 5_(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣-4-甲氧基苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物係以如實施例134之相似方法製備。MS (m/z) 430 (MH+)，mp 95.1〇C 0 實施例140 ·· 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(5-乙氧基羰基苯基氧基）苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烷-2 ’ 4_雙酮

120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1250984 A7 — ______B7_五、發明說明（116) 此化合物係以如實施例136之相似方法製備。MS (m/z) 612 (ΜΗ+) 〇實施例141 : 5-(4-溴苄基）_3-[3，5-二氣-4-(5-羧基苯基氧基) 苯基]-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4-雙_

此化合物係以如實施例137之相似方法製備。MS (m/z) 584 (MH+) 〇實施例142 : 5-(4-甲氧基羰基苄基）-3-(3，5-二氣-4-羥基苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮

-------„—- — ·------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將一含有實施例139 (20mg)及HBr水溶液（5 ml)之混合物加熱40分鐘。加入EtOAc並分離有機層，以EtOAc淬取其水溶液層。將有機層以Ν0〇4乾燥，加以過濾蒸發。以預備 TLC (EtOAc)純化其殘餘物。將其產物溶於Me〇H(2 ml)，加入數滴SOC12。加熱至回流1小時。以Et0Ac/H20將其殘餘物分隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾濃縮。以預備TLC

實施例 143 ·· 5-[4_((L)-N2-asparagino 魏基）苄基]-3-(3 ’ 5-二氯苯基）-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮t-丁烷基酯

1250984 A7 _______Β7__ 五、發明說明（117) 純化，得所以之化合物。MS (m/z) 446 (ΜΗ+)。mp. 105.3°C。在一含有二酸-尿素（實施例23，步驟1之化合物，145.1 mg) 之 THF (10ml)及 DMF (1 ml)溶液中，加入 EDC (193 mg)、 HOBT (130 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（300 μι)。在Ar環境下授拌8小時後，加入L-asparagine第三-丁基酯（166 mg)。繼續攪拌一晚上。以EtOAc/HCl (0.5 N)。將該EtOAc層分離並依續以水，飽合NaHC03、及濃鹽水清洗。以Na2S04乾燥，並過濾濃縮。以層析儀（矽膠；己烷/EtOAc坡度提洗）純化，得 177.8 mg 本實施例之化合物。MS (m/z) 589 (MH+)°mp· 144.2 〇C。下列化合物係以類似方式製備。其自由酸係經由t-丁基酯之TFA去保護化製備。表7

〇 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------P---_---------訂---------線---Awn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 發明說明（ 118 實施例 R 物理化學特性 -CONHC*H (CH3) COOtBu (L) MS m/z 546 (MH+) mp. 87.3 °C T45^ -CONHC^H (CH2Ph) COOtBu (L) MS m/z 644 (MNa+) mp. 7 8.4 ° C 146 一C〇NHC*H (CH2C〇〇H) C〇〇H (L) MS m/z 533 (MH+) mp. 183.2 °C 14 7 -conhc*h(ch3)co〇h (L) MS m/z 4 90 (MH+) mp. 192.1 °C 148 -CONHC*H (CH2Ph) CO〇H (L) MS m/z 566 (MH+) mp. 12 9.6 ° C 149 —CONH(CH2)2 MS m/z 531 (MH+) mp. 187.6 °C Τ50 -C〇NHCH2Ph MS m/z 508 (MH+) mp. 128.6 °C 151 -CON(Me)(CH2)2Ph MS m/z 536 (MH+) mp. 202.3 °C 152 MS m/z 509 (MH+) mp. 69.7 °C 153 "DO MS m/z 524 (MH+) mp. 103.8 ° C 154 -comy^N MS m/z 509 (MH+) ----^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •tr口T · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例155 : 6-(4-曱氧基羰基苄基）-8-(3，5-二氣苯基)-1 二氮雜雙環[4· 3· 0]無烷-7，9-雙酮

Me〇2C 此化合物係以實施例21之類似方法，由哌可酸製備。MS (m/z) 447 (MH+)，mp 51°C。 123 適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱「 1250984 A7 五、發明說明（ 119 下列化合物係以實施例23之類似方式，由實施例155之化合物製備。表8

實施例159 ·· 6-[4-(4，4-二曱基-4，5-二氫-2-噚唑基）苄基]-8-(3，5-二氣苯基)-1，8-二氮雜雙環[4. 3. 0]無烷-7，9-雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟1:將亞硫醢氣(thionyl chloride) (2ml)加入實施例156 之化合物（0.644 g)，加熱至100°C二分鐘並在室溫下攪拌一個晚上。蒸發該混合物，以真空乾燥其殘餘物，得該氣化酸，使用於下一步驟（0.655 g)。MS (m/z) 451 (MH+)。步驟2 :將述氣化酸(0.425 g)及2-氨基-2-甲基-1-丙烷(0.27

-----—„—； —------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

12CT XX 〇 1250984 A7 B7 五、發明說明（ ml)之CH2C12 (5 ml)溶液在室溫下攪拌24小時。蒸發其溶劑’ 以真空乾燥其殘餘物。加入亞硫醢氣（5ml)並加溫至5〇 C 30 分鐘。蒸發此混合物，以HPLC (CHfN/0·1 N H0Ac)純化其殘餘物，得所需之化合物（30 mg)。MS (m/z) 486 (MH+)。mp· 87.2〇C。下列化合物（實施例160-162)係以實施例26及17之相似方法製備。表9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CI 實施例 A X 物理化學特性— 160 ch2 CH MS 414 (MH+) mp . 5 7.3 °C 161 N(COOtBu) N MS: m/z 516 (MH+) mp. 80.1 °C (dec) 162 NH N MS: m/z 416 (MH+) mp. 240.6 °C (dec) 實施例 163 ·· 6-(4-氰基苄基）-4_(3-羧基 propionyl)-8-(2 ’ 6_ 氯-4-吡啶基)-1，4，8-三氮雜雙環[4· 3· 0]無烧-7，9-雙酮

HOOC

125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 Λ7 B7 五、發明說明（131) 本實施例之化合物係以如實施例64所述之類似方式’以實施例 162 之化合物製備。MS (m/z) 516 (MH+)· mp 100.9°C。將實施例163之化合物以實施例69之相似方法轉化為下列化合物。表10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 A 物理化學特性 164 NCO(CH2) 2conh2 MS m/z 515 (MH+); mp. 79.3 °C (dec) 165 /~\ NCO(CH2)2C〇-N\ /N - Me MS m/z 598 (MH+); mp. 165.5 °C (dec) 訂---------線—AW.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例166 ·· 6-(4-氰基τ基）-4-二甲基氨乙醯基-8_(2，6·二氣 -4-吼啶基）-1，4，8-三氮雜雙環[4· 3. 0]無烷-7，9-雙酮

126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) 1250984 A7 B7 五、發明說明（ 132^ 本實施例之化合物係以如實施例31所述之類# (m/z) 501 (MH+)。鹽酸鹽，mp 260.8°C (dec.)。實施例167 : 6-(4-溴苄基）-8-(3，5-二氣笨基)§ 硫氮雙環[4. 3· 0]無烷-7，9-雙酮方式

MS 氮雜-4-

Brxx Ο Cl

Cl 本實施例之化合物係以如實施例26所述之類似方式，以 thiazine2-叛酸製備。下列化合物係由以mCPBA氧化實施例167之化合物而得。表11

-----------,---------訂---------線---0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 A 物理化學特性 168 SO MS m/z 503 (MH+) mp. 208.9 °C (dec) 169 S〇2 MS m/z 515 (M-H)T mp. 127.4 °c (dec) 127 1250984 A7 B7 發明說明（133) 下列表中之化合物（表十二、十三及十四）係如方法B 例21之方式製備。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例 Ri r2 物理化學特性 170 Br 3-Me MS m/z 468 (MH+) white foam 171 Η 3-Br MS m/z 454 (MH+) white foam 172 Η 2-Br MS m/z 454 (MH+) mp. 47.1 °C 173 Me H MS m/z 389 (MH+) mp. 138 °C 17 4 cf3 H MS m/z 4 4 3 (MH+) 17 5 cf3 2-F MS m/z 461 (MH+) 176 cf3 3-F MS m/z 461 (MH+) 177 〇cf3 H MS m/z 4 59 (MH+) 17 8 C2H5 H MS m/z 403 (MH+) mp. 98.8 °C 179 SMe H MS m/z 421 (MH+) 180 H 3-N〇2 MS m/z 420 (MH+) 181 nh2 H MS m/z 390 (MH+) mp. 7 5.3 °C 182 Cl /=( -NHCONH—^ h Cl H MS m/z 57 8 (MH+) mp. 214.5 °C ____128 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線- 1250984 A7 B7 五、發明說明（ 13( 表13

〇 H- 1

CI < ( CI 0 實施例 R 物理化學特性 183 CF3〇tX MS m/z 460 (MH+) mp. Ill·4 °C . 184 MS m/z 442 (MH+); mp. 120.8 °C . 185 F^〇\ MS m/z 456 (MH+); mp. 72.8 °C . 186 NC MS m/z 419 (MH+); mp. 93.7 °C . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表14

實施例 R 物理化學特性 187 MS m/z 415 (MH+) 188 MS m/z 419 (MH+) 氯苯基)-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例189 : 5-(4-曱基亞硫酰基苄基）-3-(3 3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4雙酮；及實施例190 : 5-(4-曱基硫酰基节基）-3-(3，5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮將MCPBA (95 mg)加入實施例179化合物（0.15 g)之CH2C12

1250984 五、發明說明（135) (10ml)，在室溫下攪拌15小時。加入Et〇Ac，以NaHC〇3、水及濃鹽清洗。乾燥及蒸發該溶液，以HPLC純化殘餘物得本實施例之化合物。表15

實施例 R 物理化學特性 189 SOMe MS m/z 438 (MH+) mp. 71.2 °C 190 S〇2Me MS m/z 454 (MH+) mp. 8 0.3 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列化合物係以實施例56，步驟4之相似方法製備。表16

訂---------線--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 R X 物理化學特性 191 Ck N MS m/z 377 (MH+) mp. 141.4 °C 192 Me /=N N MS m/z 397 (MH+) 193 οα CH MS m/z 425 (MH + ) mp. 134.6 °C 194 Me〇Ok N MS m/z 4 06 (MH+) mp. 127.3 °c 195 Meay^ N MS m/z 431 (MH+) 130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（/½ ) 實施例196 : 5-(4-羥基苄基）-3-(2，6-二氣胃4-吼啶基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4雙酮

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一 BBr3之CH2C12 (1M，8 ml)加入一冰溫的實施例194 化合物（1.10 g)之CH2C12 (30 ml)，同時加以攪拌。在〇°c下攪拌30分鐘，室溫下30分鐘。以水將反應混合物冷卻，並以EtOAc稀釋。依續以水、飽合NH4C1、濃鹽水，乾燥並蒸發，得所需之化合物（0.96 g)。MS (m/z) 393 (MH+); mp: 164.9 °C。實施例197: 5_(4-氰-4-羥基苄基）-3-(2，6-二氣-4-D比啶基)-1， 3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物係由實施例195之化合物，以如實施例196之類似方法製備。MS· 417 (MH+). mp. 113.5°C。實施例198 ·· 5-[4-[2-(4-吡啶基）乙氧基]苄基；j -3-(2，6-二氣-4- _ /3/ 本紙張尺度迥用T囤國豕標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1250984

五、發明說明（糾-丨) 雙酮

P丨 N CI 吼咬基H，3_二氮雜雙環[3· 3. 0]辛貌_2，4

在氮氣環境下，將一 DEAD⑴15 ml)加入實施例ι96化合物（〇]5 ghPV (〇·22 g)及‘羥基乙基吡啶基(〇〇7〇圳之 CHfl2 (3ml)溶液。此反應混合物在3〇分鐘後濃縮，以HpLC 純化其殘餘物，得所需之化合物（97 mg)。MS (m/z) 498 (MH+) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 ______________五、發明說明（137)下列化合物係由所需之經基化合物，以實施例D8相似之方法製備。表17

實施例 X" ' 一物理化學特性 199 CW MS m/z 497 (MH+) 200 MS m/z 503 (MH+) 201 Me2N (CH2) 2〇- MS m/z 463 (MH+) 202 ch3ch2o- MS m/z 420 (MH+) 203 ch3(ch2)2〇- MS m/z 434 (MH+) 實施例204 : 5-(4-i-丙氧基苄基）-3-(2，6-二氣-4-吼啶基)_1， 3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮 • . Ί--· ------訂---------線--Τ Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將一峨化丙烧（0.5 ml)加入實施例196化合物（0.17 g)及 CS2C03 (0.28 g)之DMF (3ml)溶液，攪拌4小時。以檸檬酸 132 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（ 138 稀釋此反應混合物，以EtOAc淬取此混合物，以水及濃骑清洗此EtOAc層，乾燥及蒸發，以HPLC純化其殘餘物: 本實施例之化合物（0.13 g)。MS (m/z) 435 (MH+)。得實施例205 : 5-(4小丁氧基苄基）各(2，6_二氣-44比咬基)^， 3-二氮雜雙壞[3· 3· 0]辛烧-2，4雙_

Me O Cl

本實施例之化合物係以實施例204之相似之方法製備。Ms (m/z) 447 (MH+) 〇實施例206 ·· 5-(4-乙氧基-3_氟苄基）-3-(2，6-二氯I吡咬基)_ 1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4雙酮

F

I。

一—:—«-----1 ^---------線—AW·.. <:請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將 3 ’ 5_二氣-1-氟 pyridiniumtriflate(0.38)加入實施例 202 化合物（0.24 g)之CH2CN (15 ml)溶液中，回流30小時。乾燥、蒸發，並以HPLC純化該混合物，得所需之化合物（0.094 g)。 MS (m/z) 438 (MH+)。 133 本紙張尺度週用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 Λ7 B7 五、發明說明（|3，）下列化合物係以實施例7(Suzuki偶合方法）之相似方法製備。表18

實施例 Ri r2 X 物理化學特性 207 α H CH MS m/z 451 (MH+) mp. 57.2 °C 208 Me Me H CH MS m/z 470 (MH+) 209 OMe 0r H CH MS m/z 481 (MH+) mp. 64 °C 210 ΜβΟ I H CH MS m/z 481 (MH+) mp. 165.2 °C 211 OHC Xy H CH MS m/z 479 (MH+) mp. 220 °C (dec) 212 NC Xy H CH MS m/z 476 (MH+) mp. 210 °C (dec) 213 COMe H CH MS m/z 493 (MH+) mp. 8 0.5 °C 214 OHC— H CH MS m/z 479 (MH+) mp. 82.5 °C 215 NCia H CH MS m/z 476 (MH+) mp. 8 9 °C 216 H CH MS m/z 494 (MH+) mp. 68.1 °C 217 H CH MS m/z 457 (MH+) mp. 60.5 °C 218 H CH MS m/z 507 (MH+) mp . 10 0.6 °C 219 ocCN H N MS m/z 477 (MH+) mp. 154.3 °C 220 h2n H CH MS m/z 466 (MH+) mp. 122.4 °C 221 a H CH MS m/z 457 (MH+) mp. 83.1 °C 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 B7 五、發明說明（14Ό) 實施例222 : 5-[4-(3-經基甲基苯基）τ基]-3-(3 ’ 5 -二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4雙酮

本實施例之化合物係以實施例12之相似之方法製備。MS (m/z) 481 (MHV mp. 77.1〇C。實施例223 ·· 5-[4-[3-(1-經基）乙基苯基]节基]-3-(3 ’ 5-二氯苯基)-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在_4〇。(：下，將 MeMgBr (1·4 Μ 於 THF，0.7 ml)加入實施例 211化合物（0.4 g)之THF (10 ml)溶液中，攪拌30分鐘。將此反應混合物加熱至〇°C，以IN HC1冷卻，並以EtOAc淬取。以濃鹽水清洗EtOAc層，乾燥（MgS04)及蒸發，並以HPLC (CH3CN/0.1 M HOAc)純化其殘餘物，得所需之化合物（0.3 g)。 MS (m/z) 517 (MH+)。mp. 66.5°C。實施例224 : (E)-5-[4-[3-(2-曱氧基羰基）乙稀基苯基]节基]-3-(3，5-二氣苯基)-1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4雙酮 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

14J Μθ〇2〇

1250984 A7 B7 五、發明說明（

Cl

Cl 此化合物係以實施例17之相似方式製備。MS (m/z) 535 (MH+)。mp. 71.3〇C 0 實施例225及226係以如下列系統製備（系統15) 系統15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

no2

Cl CI

N〇2

Cl Cl

1) 70%HN〇3 H2O/190C 2) H2S04/Et20 1) Na2S2〇4

EtOH / H2〇 2) dioxar^e 〇 reflux π CI3CO 人〇CCI3

〇 B「

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1) NaOEt EtOH 2) SOCl2 1 DCM

TFA DCM

136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 142/ 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例225 : 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(t-丁氧基羰基）苯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4雙酮（系統15，化合物5) 步驟 1 :將 2，6_二氣-4-硝化甲苯（l〇g)、70% HN03 (18 ml) 及水（20ml)混合，封裝於一不鏽鋼容器中，在一沙糟中加熱至195°C，同時攪拌24小時。達至195°C19小時後，加入更多的HN〇3 (2 ml)。以EtOAc淬取此混合物並緩慢地以飽和 NaHC03溶液處理之。將其水溶液層分離、酸化，以EtOAc 再淬取。以MgS04乾燥，加以過濾濃縮並真空乾燥，得9.9 g 該所需酸。MS (m/z) 236 (MH+)。將H2S04 (2ml)加入上述酸 (6.21 g)之Et20 (20ml)溶液中。將5 ml異丁稀於_20°C縮合，

I 並加入上述溶液。封裝此混合物於一不鏽鋼容器中，攪拌一晚上。之後將此混合物溶於l〇〇ml Et20。以INNaOH (100ml) 清洗，以MgS04乾燥其有機層，加以過濾並蒸發，得6.21 g 該所需酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟2 :依據實施例131，步驟2之方式，將由上一步驟所得之硝化酯（5.43 g)還原為其相對苯胺（3.87g)。ESMS (m/z) 262 (MH+)。將上述胺（2.25 g)及 triposgene (2.6 g)之二β惡烧（20 ml)溶液回流24小時。蒸發其溶劑，使用其殘餘物於下一步驟。步驟3 ··將上述所得之異氰酸(2.47 g)加入一冰溫之脯胺酸衍生物（2.23 g)之THF (50 ml)溶液，在〇°C下授拌30分鐘。待其回溫至室溫後，攪拌一晚上。以EtOAc/H2〇將該溶液分

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 _—----—--- B7 五、發明說明（143) 隔。將有機層以Na2S04乾燥，加以過濾、蒸發。以層析（石夕膠， 1 : 1 EtOAc/己燒）純化其產物，得所需之化合物（2.46g)。ESms (m/z) 600 (MH+) 〇步驟4 ··在皺溫下，將上述步驟所得之尿素化合物（〇 5g) 以NaOEt (0·06 g)之EtOH溶液水解，得所需之酸（〇·5 g)〇ESMS (m/z) 572 (MH+)。將 sOClJn入此酸(0.092)之 CH2C12 (10 ml) 聚狀 >谷液’在室溫下擾拌一晚上。蒸發此混合物，以層析（石夕膠，3/2己烧/EtOAc，Chromatotron)純化其殘餘物，得0.09g 本實施例之化合物。MS (m/z) 554 (MH++Na)。mp 109-110°C。實施例226 ·· 5-(4_溴节基）-3-(3，5-二氣-4-羧基苯基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4雙酮（系統15，化合物6) 將實施例225之化合物以TFA/CH2C12去保護基化，得本實施例之化合物。MS (m/z) 492 (MH++Na)。mp 152。〇。 < υ 1 ώ V Λ X / Ί Λ -------訂·--------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例227 ·· 5-(4-溴苄基）-3-[3，5-二氣-4-(羧基曱基氨基曱酰基）苯基]_1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮

1250984 A7 B7 五、發明說明（144> 步驟1 :將實施例226之化告物、咖丨2及數滴水之混合物在回流下加熱3天。蒸發並真空乾燥此混合物，得該所需之氯化酸，使用於下一步驟。步驟2·將DIEA (0.13 ml)加入氨基乙酸t_丁基酯鹽酸（〇〇35 g)之THF (3ml)溶液。在此溶液中，再加入上一步驟所得之氣化酸（0.061 g)之THF (2ml)溶液，在室溫下授拌一晚上。將thF 蒸乾’以EtOAc稀釋其殘餘物。依續以in HC1、濃鹽水及水清洗。以MgS04乾燥，過濾、濃縮成一油質，再以層析儀 (石夕膠；3/2己烧/EtOAc，CHromatotron)純化，得所需之氨基化合物（〇.〇61g)。MS (m/z) 555 (M+)，mp 157-158°C。下列實施例係以相似方法，使用所需胺基酸衍生物製備。實施例 228 : 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氯-4-L_alanino 羰基)-1， 3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例 229 : 5-(4-溴苄基）-3-(3，5-二氣-4_L_asparagino 羰基)·1，3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4雙酮

MS m/z 612 (MH+) ； mp. 172 °C 139 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 !25〇984 ^_I___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-------B7__ 發明說明(i45) 下列化合物係以如實施例1之方法製備，其中以LD A取代步驟1中的KHMDS。表19

實施例 Y Z 物理化學特性 230 C1 H MS (m/z) 419 [MH+]. mp 66 °C 231 SMe H MS (m/z) 431 [MH十]· mp 8 4.8 ° C 232 cf3 cf3 MS (m/z) 521 [MH+]. mp 138.0 °C 233 cf3 H MS (m/z) 453 [MH+]. mp 82.6 ° C 234 CN H MS (m/z) 410 [MH+]. mp 241.0 °C 235 〇Me 〇Me MS (m/z) 445 [MH+]. mp 154.8 ° C 236 co2h C〇2H MS (m/z) 473 [MH十]· mp 259 °C (dec) 237 COMe H MS (m/z) 427 [MH+]. mp 12 0.4 ° C 238 F H MS (m/z) 403 [MH+]. mp 12 0.9 ° C

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 140 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） °C 〇 1250984 、發明說明（ 146 實施例239 ·· 5-(3-硝苄其、，月下基）1(2，6-二氣-4-L-吡啶基）-1，3- 二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛燒_2，4雙酮 ό-广此化合物係以相似方法製備。MS (m/z) 421 ，mp 182.8 實施例240 ·· 5<3-氰苄基）_3-(2-氨基-3，5-二氣笨基)_1，二氮雜雙環[3· 3· 〇]辛烧_2，4雙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物係以實施例131及132之相似方法由2，4-二氯· 6-石肖化苯胺製備。MS (m/z) 415 (M+)，mp 122.2°C。下列化合物係以實施例67之相似方法，使用所需酸製備。 141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250984 B7 五、發明說明（147) 表20

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例非對映立體異構物 R 物理化學數據 mp °C MS (m/z) 241 5R, 7S H3C^： 124.8 584 [MH+] 242 5R, 7S ch3 155.8 584 [MH+] 243 5R, 7S Ο 253 580 [MH+] 244 ^ 5R, 7S B〇cNHCH2C〇NH — foam 654 [MNaT] 245 5R, 7S Μ Η Η2Ν^γΝ、〇 125.5 585 [MNa+] 246 5R, 7S ΗΝ— 178 543 [MH+] 24 7 5R, 7S Dec 585 [MH+] 248 5R, 7S s^r 190.8 585 [MH+] 249 5R, 7S U Η Boc^NH ° 689 [MH+] 142 --------------------訂---------線—(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

五、發明說明（i48) 1250984 實施例250 : (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧基）苄基]-3_(2，6-二氯-心吡啶基)-7-曱氧基羰基氨基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 〇]辛烷_ 2，4雙酮將DIEA (0.10 ml)及曱基氣曱酸鹽（0.020 ml)加實施例63 之化合物（0.075 g)之THF (4ml)溶液中。三小時後此混合物即、濃縮’以層析（石夕膠；98 ·· 2 CH2C12/甲醇，Chromatotron)純化，得0.0715 g本實施例之化合物。MS (m/z) 533 (M+)，mp 119.8〇C 〇實施例251 : (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧基）节基]_3_(2，6-二氯· 4-D比啶基）-7-(1•吡咯基）-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷-2，4 雙酮 ----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂 cf3o.

線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將醋酸鈉（0.26g)及2，5-二曱氧呋喃（0.14 ml)加入實施例 63之化合物（〇·25 g)之醋酸（5ml)溶液中。回流20分鐘冷卻，以EtOAc稀釋，以固體NaHC03中和。收集其有機層，以飽和NaHC03、濃鹽水清洗。以Na2S04乾燥，過濾、濃縮，以層析儀(矽膠；95 : 5 CH2C12/甲醇，Chromatotron)，得 0.145 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 525 (M+)，mp 129.5°C。 L______143

本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規石丁21() χ挪公复J 1250984 A7 B7 五、發明說明（1/m) 149 實施例252 : (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基）苄基]-M2 ’ 6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基乙醯基氨-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烧-2 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4雙酮本實施例之化合物係由實施例224之化合物，經TFA以慣用方式處理而得。MS (m/z) 532 (M+) ’ mP 114°c。實施例253 ·· (5R，7S)-5_[4-(三氟曱氧基）节基]-3-(2 ’ 6-二氣-4-吡啶基)-7-[(曱烷硫酰基氨基乙醯基）氨基l·1 ’ 3_二氮雜雙環 [3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮本實施例之化合物係由實施例252之化合物，經實施例33 之方法製備而得。MS (m/z) 632 (M+)，mp 104.9°C。實施例254 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氣曱氧基）节基]冬(2 ’ 6-二氯- 4-吡啶基)-7-甲烷硫酰基氨基-1，3-二氮雜雙環P· 3· 0]辛烧-2，4雙酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本實施例之化合物係由實施例63之化合物，經實施例33 之方法製備而得。MS (m/z) 575 (M+)，mp 207.2°C。實施例255 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧基）节基]冬(2，6-二氣- 4-口比唆基）-7·[(3-氨基曱酰基-3-氨基丙醇基）氨基]_1 ’ 3-二氮雜雙環[3. 3· 0]辛烷-2，4雙酮 144 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15Q) 本實施例之化合物係由實施例249之化合物’經慣用方法以 TFA 處理而得。MS (m/z) 589 (M+) ’ mp 107.8°C。實施例256 : (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基）苄基]-3-(2 ’ 6-二氣- 4-吡啶基）-7-[(3-氨基甲酰基-3-乙醯基氨基丙醇基）基氨基]_ 1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4雙酮本實施例之化合物係由實施例225之化合物’經實施例48 之方法製備而得。MS (m/z) 653 (M+)，mp 152.8°C。實施例257 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氟曱氧基）节基]’ 6-二氣- 4-口比咬基)-7-二甲基氨基甲酰基’ 3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烧 •2，4雙酮

145 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝赢 -·ϋ ϋ I ϋ ϋ 訂---------線--- A7 151 1250984 五、發明說明（步驟1:將結構1之非對映立體異構物（5·5 g)溶於THF (15〇 ml)中，加入HF吡啶（10 ml)。於室溫下攪拌一小時，加入飽和NaHC〇3至沒有泡騰為止。將其水相分離，以Et〇Ac淬取。以HC1 (5%)及飽和NaHC〇3清洗，以Na2S〇4乾燥，加以過濾濃縮並真空乾燥，以液相層析儀（石夕膠；EtOAc/己烧25/75)純化，得2.9 g結構2之單一非對映立體異構物。MS (m/z) 496 (MH++Na)。步驟 2:將 2·9 g 結構 2、TsCl (2.23 g)、吡啶（ι·4 ml)及 DCM (10ml)之混合物於室溫下授拌3天。加入EtOAc，並以HC1 (5%) 清洗。將其水相分離，以EtOAc淬取。以NaHC03及濃鹽水清洗，以Na2S04乾燥，加以過濾並真空濃縮，以液相層析儀 (矽膠；EtOAc/己烷 1/9)純化，得 3.5 g 結構 3。MS (m/z) 650 (MH++Na)。步驟3 :將結構3(2.47 g)溶於乾DMS0(8 ml)並加入NaCN 粉末（340 mg)。加熱至80°C 30小時，其間第9及22小時再加入NaCN粉末（2 xlOO mg)。加入EtOAc及濃鹽水並搖晃此混合物。將其水相分離，以EtOAc淬取。以NaHC03及濃鹽水清洗，以Na2S04乾燥，加以過濾並真空濃縮，以液相層析儀（石夕膠；EtOAc/己烷1/9)純化其殘餘物，得〇·9 g化合物4。 MS (m/z) 504 (MH++Na)。步驟4:將化合物4(0.9 g)溶於乾MeOH (6ml)，加入HCL(1M 於Et20，12 ml)，在室溫下攪拌18小時。加入EtOAc及飽和 NaHC03至停止泡騰為止。將其水相分離，以Et〇Ac淬取。以NaHC03及濃鹽水清洗，以Na2S04乾燥，加以過濾並真空 146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------——！晷| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 —— --——_____________ 五、發明說明（l52) 濃縮，以液相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷3/7)純化其殘餘物，得 730mg 化合物 5。MS (m/z) 438 (MH++Na)。步驟5:將胺化物5(720 g)溶於DCM (10ml)中，並加入3， 5-二氯-4-Π比啶基異氰酸（343 mg)。於室溫下攪拌5小時，之後加以濃縮，並以液相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷2/8)純化其殘餘物，得 900mg 化合物 6。MS (m/z) 626 (MH++Na)。步驟6 :將尿素6 (880 g)溶於DCM (16ml)中，並加入Et3N (0.59 ml)。加熱至43°C 18小時，之後真空濃縮，並以液相層析儀（矽膠；EtOAc/己烷2/8)純化其殘餘物，得508mg化合物 7。MS (m/z) 518 (MH++Na)。步驟7:將化合物7 (280 g)溶於THF/MeOH中，並加入Li〇H (50 mg)之lml水溶液。於室溫下攪拌24小時，之後加入HC1 (5%)使pH=2，並加以濃縮。以Et0Ac及DCM淬取其水相。將其有機相以Na2S04乾燥並濃縮，得305rng化合物8。MS (m/z：) 522 (MH++Na) 〇步驟8 :將二酸8 (53 g)溶於乾DCM (2ml)及二異丙基乙基胺 (0·44 ml)中，並加入BOP試劑（99 mg)。於室溫下授拌2.5小經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------—秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時，之後加入二曱基胺（2M於THF，0.066 ml)，四小時後，再加入BOP試劑（〇·ι mmol)及二曱基胺（〇〇5 mm〇1)。總共2〇小時後，加入EtOAc及HC1 (5%)並搖晃此混合物。將其水相分離，以EtOAc淬取。以飽和NaHC〇3及濃鹽水清洗，以Ν0〇4 乾燥，加以過濾並真空濃縮，以液相層析儀（石夕膠；Et〇Ac/己烷1/9)純化其殘餘物，得47 mg本實施例之化合物。MS (m/z) 531 (MH++Na)。本紙張尺度刺中國國家標準 1250984 A7 ___B7 五、發明說明（153) 下列化合物係以如實施例257之相似方法製備表21

實施例非對映立體異構物 RA2 物理化學特G " 258 5R, 7R MeNH- MS (m/z) 517 (M+) mp. 7 5 °C 259 5R, 7R MS(m/z) 543 (M+) mp· 77 °C· 260 5R, 7R 〇ΓΛ— v_v MS(m/z)573 (M+) 261 5R, 7R MS (m/z) 616 (M+) 262 5R, 7R MS (m/z) 593 (M+) 263 5Rf 7R MS (m/z) 599 (M+) 264 5R, 7R MS (m/z) 626 (M+) —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 265 ·· (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基）τ 基]-3-(2，6-二氣-4-吼啶基)-7-氨基曱酰基-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烧-2 ’ 4 雙酮

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984

五、發明說明（154) 此化合物係以實施例257之相似方法製備，其中步驟8之二甲基胺以氣化銨取代。MS (m/z) 502 (NT)。實施例266 ·· (5R，7S)-5-节基-3-(3，5-二氯苯基)-7邊基]， 3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮

此化合物係以實施例58之相似方法製備。MS (m/z) 391 (M+)。實施例267 : 5-节基-3-(3，5-二氣苯基>1，3_二氣雜雙環[3 0]辛烷-2，4雙酮 I拳· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 α

1 〇 Cl

Cl 線參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物係以實施例21之相似方法製備。MS (m/z) 375 (M+)。mp.l73.8〇C。實施例268 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）苄基]_3_(3，5 —二氣苯基)-7-羥基-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烷·2，4雙酮 149 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 A7 B7 五、發明說明（155)

此化合物係以實施例58之相似方法製備。MS (m/z) 475 (M+) 0 mp· 50.4〇C 0 實施例269 ·· 6-溴苄基-8-(2，6-二氣-4-吡啶基)-2，4，8-三氮雜雙環[4. 3· 0]無烷-3，7，9-三酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

150 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250984 B7 五、發明說明（ic,) 156 步驟1及2 :化合物1係由4-溴苯基alanine乙基酯，以 WO 98/39303 所述之方法製備。MS (m/z) 431 (MH+)。步驟3 ··將化合物1與hydrazine水合物、MeOH之混合物於回流下加趕24小時。蒸發該MeOH，並以層析儀純化該化合物，得該二胺。MS (m/z) 301 (MH+)。步驟4及5 :將THF (15ml)加入上述二胺（1.1 g)，將此溶液在冰中冷卻。將氣化溴乙醯基(0.35 ml)滴入此溶液，並逐漸加溫至室溫。擾拌5小時使其濃縮至一半量。加入Et20，在室溫下攪拌直至沉澱完成。過濾其固體並以EtOAc溶解之。以飽和NaHC03及濃鹽水清洗，以MgS04乾燥，加以過濾並蒸發，得一可直接使用於下一步之殘餘物。將上述化合物（0.480mg)、DIEA (0.59 ml)及 DMAP (7 mg) 之dioxan (20 ml)溶液加熱至70°C24小時。以EtOAc/水稀釋之，並分離其EtOAc層。以EtOAc淬取其水相，並以Na2S04 乾燥其有機相，加以過濾並濃縮，以HPLC (AcOH 0.1M/CH3CN 75/25至0/100)純化其殘餘物，得0.52 mg所需之化合物。MS (m/z) 341 (MH+)。步驟6 :將上述化合物（50 mg)溶於乾DCM (2ml)中，加入 2，6-二氣吡啶基-4-異氰酸(36 mg)，在室溫下攪拌5小時。以真空濃縮此溶液，以層析儀（石夕膠；Chromatotron)純化其殘餘物，得0_47mg本實施例之化合物。MS (m/z) 484 (MH+)。 mp. 226〇C。下列化合物係以如上方法製備。 ------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1250984 A7 B7 五、發明說明（157) 表22

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例非對映立體異構物 R 相似方法之實施例 MS m/ z (MH+) mp (°C) 270 5R, 7S —HN N==\ 243 580 89.1 271 5R, 7S ο 243 569 259 272 5R, 7S 243 569 249 27 3 5R, 1S _ΝλΧ^ Η 243 594 92.6 274 5R, 7S -NHCOO(i-Pr) 250 560 146.7 275 5R, 7S -NHCOOPh 250 560 146.7 276 5R, 7S 、口人〔） 250 572 Π2.Ί 2ΊΊ 5R, 7S ο 65 560 146.7 278 5R, 7S s -HN 人口 65 560 146.7 279 5R, 7S -ΝΗ-β-Asp(N-Ac)-NH2 67 631 152.8 280 5R, 1S -NH-p-AspNH2 67 589 107.8 281 5R, 7R -nh2 63 475 123.5 282 5R, 7R -NHCO(c-Pr) 64 543 136.8 283 5R, 7R -NHCOMe 64 517 122.7 284 5R, 7R —HN /=N 243 580 102.3 285 5R, 7R 250 57 2 86.2 --------------------訂---------線—AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 152 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 氣 4 1250984 五、發明說明（158) 實施例286 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）苄基]-3-(2，心， -4-吡啶基)-7_valeryl氨基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷_2，雙酮將氣化valeryl(0.031g)加入實施例63之化合物（〇 lg)及 DIEA (〇.84g)之THF (5 ml)溶液中，在室溫下攪拌24小時。濃縮此溶液，以HPLC (CH3CN/0.1 M AcOH)純化其殘餘物，得0.075 g本實施例之化合物。MS (m/z) 599 (MH+)。mp 66 實施例 287 ·· (5R ’ 7R)-5-[4-(二 I 曱氧基）节基]-3-(2，6-二氯 -4-吡啶基)-7-脲酸基-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0]辛烷-2，4雙_ 將實施例63之化合物（0.114g)二乙基酯（5 ml)溶液滴入氯硫酰基異氰酸(30 μΐ)之-15t二乙基酯（5 ml)溶液中。此反應混合物在1小時後濃縮。將其殘餘物與0.5N HC1攪拌39 分鐘。以DMSO稀釋此反應混合物並以HPLC (CH3CN/0.1 μ AcOH)純化。收集所需之部分，加以濃縮、中和、以EtOAe 淬取、乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮，得本實施例之化合物。 MS (m/z) 518 (MH+)。mp· 141.7〇C。實施例288 : (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）节基]-3-(2，6-二氣 -4-吡啶基)-7-(2，5-二曱基吡咯基)-1，3-二氮雜雙環[3, 3. (η 辛烷-2，4雙酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱裝------訂---------線---AWI 2%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 B7 五、發明說明（159) 將實施例63之化合物（0.1 g)、2，5-己烷雙酮（0·28 g)及 AcOH (5ml)之EtOH (5ml)溶液回流反應4小時。濃縮此反應混合物，以HPLC (CH3CN/0.1 M AcOH)純化其殘餘物’得〇·〇65 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 553 (MH+)。mp· 112.4°C。實施例 289 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）τ 基]-3-(2 ’ 6-二氣 -4-吡啶基)-7-[2-(三氟乙醯基)吼咯基]-1，3-二氮雜雙環[3· 3· 0] 辛烷-2，4雙酮將三氟乙酸酐（0.084 g)加入實施例251之化合物（0.078 g) 之CH2C12 (l〇ml)溶液中，在氮氣環境下攪拌一晚上。濃縮此反應混合物，以HPLC (CH3CN/0.1 M AcOH)純化其殘餘物’ 得 0.060 g 本實施例之化合物。MS (m/z) 621 (MH+)。mp. 166·6 V。下列化合物（5R，7S非對映立體異構物）係以相似方法製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 2備表經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C3

54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250984 A7 B7 五、發明說明（）實施例非對映立體異構物 R 相似方法之實施例 MS m/z (MH+) mp (°C) 290 5R, 7S n3 62 500 291 5R, 7S AcNH 64 516 61.2 292 5R, 7S cPrCONH 67 542 97.6 293 5R, 7S 67 579 100.5 294 5R, 7S Mei?C〇' 67 593 87.1 295 5R, 7S 67 585 174.8 296 5Rf 7S 67 573 68.4 297 5R, 7S 67 656 72.9 298 5R, 7S EtOCONH 250 546 64 299 5R, 7S 〇人iT 250 571 151.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ Ί--口、· 實施例300 : (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基）苄基]-3-(2，6-二氯 -4-吼啶基)-7-氨基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4雙酮在Pd-C (5%，20 mg)的存在下，將氫氣打入實施例288 之化合物（0.274 g)之EtOAc (20ml)溶液中10分鐘，接著攪拌此混合物2小時。以C鹽過濾此混合物並以EtOAc清洗該C 鹽。將收集到的EtOAc溶液蒸乾，以層析（己烷-EtOAc)純化其殘餘物，得0.161 g本實施例之化合物。MS (m/z) 474 (MH+)。mp. 43.3〇C 0 ,___ϋ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ;線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 A7 五、發明說明（ 161 實施例301 : (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）苄基]_3-(2, 6_二氣 -4-D比咬基乙醯基-N-甲基氨基)-1，3-二氮雜雙環p 3 〇] 辛烧-2，4雙酮將LDA (0·34 Μ於THF ; 0.045g)加入實施例64之化合物 (0.18 g)之-80°CTHF溶液中，並於此溫度下授拌2〇分鐘。加熱至室溫，再攪拌20分鐘。以N^Cl水溶液冷卻，並加^ 蒸發。以HPLC(CH3CN/0.1 M AcOH)純化其殘餘物，π 口 g本實施例之化合物。MS (m/z) 531 (ΜΗ+)。mp 了。于實施例302 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟曱氧基）苄基] -4-吡啶基)_7_[[4-(二曱基氨基）丁基]氨基]」，3_ 3. 0]辛烷-2，4雙酮 1(2，6-二氣二氮雜雙環[3. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本實施例之化合物係以如實施例67之方法製備 587 (MH+)。mp· 57.9〇C。下列化合物係以上列實施例之相似方法製備。表24

ci

Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ° MS (m/z) ------訂---------線---AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 _____B7五、發明說明（162 實施例 R 相似方法之實施例 MS m/z (MH+) mp (°C) 303 t - B〇C 161 575 185 304 Η 162 511 155.9 305 0 〇人，r ° 67 657 71 306 Ο 67 574 99.7 307 Ο Β人 64 531 166.9 308 h2nch2co- 244 568 209.4 309 h2n(ch2)2c〇- 244 582 196.7 下列化合物係以實施例189及190之相似方法製備。表25

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 R MS m/z mp (MH+) (°C) 310 s〇cf3 491 63.5 311 S02CF3 507 7 2.5 -------^---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例312 ·· (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基）苄基]-M2，6-二氣 4-吡啶基)-7-氨基甲酰基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烧-2 ’ 4雙酮 _ 157 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250984 A7 B7 五、發明說明 163

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實施例257，步驟7之化合物（二酸化合物8，0.153 g) 以亞硫醯氯（2 ml)處理並加熱至回流。一小時後，濃縮並以甲苯蒸發此反應混合物。將其殘餘物溶於THF (3ml)並加入 ΝΗ4ΟΗ(0·5 ml)之THF (5ml)溶液中。以EtOAc淬取該混合物。以濃鹽水清洗該淬取物，並乾燥（Na2S04)，並過濾及濃縮。以HPLC純化，得1.108 g本實施例之化合物。MS (m/z) 502 (M+)，mp 122.7〇C 0 下列化合物係以實施例257之相似方法製備，其中，如實施例310所述，步驟8之B0P試劑以S0C12取代。表26

實施例非對映立體異構物 R MS M/z (MH+) mp (°C) 313 5R, 7R -NMe2 530 106.1 314 5Rf 7R -NHMe 516 212.6 315 5R, 7R r~\ 一 N O Nf 572 316 5R, 7R 一 HN-hT^O \_r 587 174.8 317 5Rf 7S -nh2 502 140-3 318 5R, 7S /^\ —N 0 \~/ 572 129.1 ----— 319 5R, 7S -NHMe 516 122.7 158 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（164) ^—-- 具取代之苄基溴中間質之製備·· 原塑實施例。 5-、;臭乙基-2，2-二氟苄基二〇又〇16之製備：將 BH3-THF (1M，10 ml)加入一 2，。 ▲ 二氟^苄基- 〇xole-5-敲酸（〇.52g)之THF(lOml)’在室溫下授掉】時以2N HC1冷卻，並以EtOAc淬取該混合物。以濃鹽水清洗該EtOAc溶液，並乾燥（Ν0〇4)，並濃縮，得〇·42 ^該^以於下一步中使用。將上述化合物〉谷於乾CH2C12 (l〇ml)中，加入(1 86 g)並攪拌15分鐘，之後逐滴加入CBr4(4.06 g)之CH2Cl2溶液。2〇小時後此反應化合物即、/辰’層析儀（石夕膠；己烧_2〇% EtOAc/ 己烷）純化，得所需之溴化物（0.48 g)。所有苄基溴係以類似方式，由其所需酸而製備。細胞結合方法細-跑合成蛋白質ICAM-l.Fc係自人類ICAM_1Fc之5 個細胞外部分與人類IgG之固定部分融合而成。ICAM小Fc 係以蛋白質A親合層析純化，並於_20亡水相保存。固定化 icam-i.Fc係以如下製備：將該蛋白質以pBSpH75 ,自1〇〇 ml/井轉移自Falcon Probind III盤，並於浸泡一晚上。將

C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

J^T i線' A7 B7 1250984 五、發明說明（ l〇j 該等井塗以BSA以茲測量非特定之背景結合。在37°C下，將清洗過的盤以溶於PBS之0.25%卵白蛋白blockl小時。將 Jurkat細胞以HBSS清洗後懸浮於TBSg結合緩衝液(24 mM Tris pH 7·4, 0.14 M NaCl，2·7 mM KC1，2mM 葡萄糖，〇·1% HAS)，其濃度為2.5 X 106/ml。將ΙΟΟμΙ之細胞加入該經block、清洗、塗佈ICAM-l.Fc，並具有1〇〇μ1緩衝液(TBSg，lOmM MgCl2, 2% DMSO)之盤。在37°C以1小時結合。以EL404沖洗液(BioTek Instruments; Highland Park，VT)移除未經結合之細胞。結合之細胞數係以内生N-乙醯基-己烷胺素之效素活性測得’其其質為石肖苯-N-乙醮基_b-D-葡萄糖脉、pNAG。釋放之硝苯係以405 nm光密度之讀數判定，其使用一垂直路徑光譜儀，以測量細胞附著（VMAX Kinetie Mierophte Reader，Molecular Devices，Menlo Park，CA)。競爭研究中，在轉移至ICAM-l.Fc塗佈盤及連續稀釋前，該化合物之ι〇〇% DMSO貯存原料以緩衝液稀釋成所需之測試量之二_。由Jurkat/ICAM-1結合檢驗本發明物之化合物具有一低_ 至mM之IC5。質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適度尺張紙本釐公 97 2 X 10 2 /V 格規 A4 S) N (C 準標家

Claims

1250984 f90108415號申請專利範圍修正本 A8 B8 C8 D8 修正日期：94.10.21 申請專利範圍 1. 一種具有下列化學式（I)之化合物： Xz.I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ (I) 或其藥學可接受之鹽；其中， A 為 sCXZ1)-或=N-; B為1) -ccfoa2)-、 2) -s-、 3) -SO-、 4) -S〇2-、 5) -N(R3)-、 6) -N(C0R41)-、 7) -N(S〇2R5)-、或 8) -N(R3)C〇-、 K 為-CH2---CH(OH)---C(=0)-、或-CF: M 為一單鍵、-（CH2)P-、或-C(=0)-; W為下列官能基： T X及Y各獨立為1) Η、 2) 鹵素、 h 161 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250984 8888 ABaD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 3) N〇2、 4) CN、 5) Cl-6之烷硫基、 6) NR3R6、 7) Cl-6之可具i素取代之烧基、 8) Cl-6之烧氧基、 9) C 卜7 烧甲 S& 基（C 卜7 alkanoy 1)、 10) 叛基 11) 苯基，可選擇性地由以下取代： a) 選擇性地以鹵素取代的Ci-6烧基， b) 選擇性地以鹵素取代的Cl-6烧氧基，或 c) CN ; 12) 選擇性地以Ch烷基取代之異噚唑基； 13) 選擇性地以Cw烷氧基羰基或甲醯基取代之吡咯基；以及 14) 吡啶基； Z及Z1各獨立為 1) Η '2) OH、 3) 鹵素、 4) NR2R6、 5) NHCOR4、 6) Ch烷氧基，其可具下列取代基團： a)羧基、 162 . ---------^ -----1 I J I I AVI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 c) 吡啶基、及 d) 哌啶基可具取代基之異芳香基， 6) N〇2， 7) 膽3R6， 8) NC0R41，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) _ 素、 b) NR3R6、 9) COR42， 10) C(:NH)NH2 ， 11) C0NH0H， 12) Ci-e之烷硫基， V,/- 13) Ch之烷基亞硫酰基，其可具_素取代基， 14) Cu之烷基硫酰基，其可具鹵素取代基， 163 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）留C8D8 1250984 一--—__ 六、申請專利範圍 U) C!-3之烷烯二氧，其可具鹵素之取代基， ^ 16) C(=〇)一（自然^ —胺基酸），其中該自然Q：-胺基酸係擇自天門冬胺酸、胺基丙酸、笨胺基丙酸及天門冬醯胺，且可被Cl-6之烴基g旨化， 17) 苯基，其可被以下基圑取代： a) Ch烧氧基， b) 可被OR6、N(Ch烷基）2或COR42取代之Ch燒基， c) CN， d) C0R42， e) 可被C00R5取代之C2-7烯基， f) NR6R8， g) N〇2 ， h) NHCOR41 - i) NHS〇2R5， j) N(S〇2R5)2， k) NHCONHR5 ， l) N(C0NHR5)， m) NHCSNHR5 ，或 n) 可被酮基取代之哌嗓基， 18) 萘基， 19) 可被CH0取代之呋喃基， 20) 可被CH0取代之噻吩基， 21) 可被CH0及Ch烷氧基羰基取代之吡咯基， 22) 可被Ch烷基取代之二羥基噚唑基， 164 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------I I I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 | D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 23)可被Ch烷基取代之異噚唑基， 2 4)本曝吩基9 2 5) D比。定基， 2 6)四嗤基，以及 27)可被Cw烷基取代之唑基； R1及R2各獨立為 1) Η、 2) 鹵素、 3) OR3、 4) 〇C0R5 、 5) NR3R6、 6) NR6C0R41、 7) NHCSR41、 8) NHS〇2R5、 9) N” 10) 可被Cl-6烷氧基羰基或羧基取代之Ch烷基、 11) COR42、 12) 苯基、 13) 呋喃基、以及 14) 可被Ch烷基或三氟乙醯基取代之吡咯基；或者R1及R2經端點與彼此結合以形成:氧（代）基化物； R3 ib *- 馬，·：〆 1)氫、 2) Ch可具以下取代基之烷基： 165 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拳訂---- 線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1250984 六、申請專利範圍 a) OH、 b) 苯基、 c) 緩基、 d) 羰基、 e) NR6R6、 f) C!-6烷氧基羰基、 g) 嗎啉基、 h) 吡啶基、 i) 喧吩基、或 j) 可被酮基取代之哌啶基； 3) Cs'之環烧基、 4) 可被齒素或Ci-e焼氧基取代之苯基、 5) 可被Ci-6烧基取代之吼π定基、或 6) 嗎啉基； η 1 ) Ci-e可被擇自以下之一取代之烧基： a) NRsRe、 b) 魏基、 :)-c_t，其巾Rd為氮，或其末端互相組合以由氮原子連結形成一六氫吡畊環，且該六氫吡畊環可被 Ci-6院基取代、 d) C1 - 6烧氧基綠基胺基、 'V' e) Ci-6烧基績酿基胺基、 f ) C2-7烧曱醢基胺基、以及 166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公餐) ' " (請先Bstf背面之注意事項再填寫本頁} I I I I I I I · I I I I I I ——線！經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1250984 0^8® 8 ABaD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 g)、吡啶基； 2) 可被苯基取代之Ch烷氧基、 3) 可以下列基團取代之笨基： a) 叛基、 b) C!_6烷氧基羰基、或 c) NR6R6 ; 4) 可被Cl-6烧基取代之異曙。坐基、 5) 吡啶基、 e)噻唑基 7) 呋喃基、 8) 可被酮基取代之哌啶基、 9) 嗎琳基、 10) Ch環烷基、或 11) NR3R6 ； R42為 1) Η、 2) OH、 3 ) Cl -6 烧基、 4) Ch烷氧基、 1 5) 可被Cl-6烧基取代之哦唆基、 6) NR3R6、或 7) 嗎啉墓； -R5為 1) Ch可被C0R42取代之烷基、或 167 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 111 n n n f— US ^ 羼 n —-I VI n n l I 線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984 CLO8 0Q8 ABQD 六、申請專利範圍 2)苯基； R6為 1) Η、或 2) 可被N(Ch烷基）2取代之Ch烷基； m為0、1、2或3;n為0、1或2;〇為1或2;p為1 或2。 2.申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化學式

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 為 eU1)-、或二N-； X及Y各獨立為1) Η、2) 鹵素、3) Ν〇2、4) CN、 5) Cl-6之烷硫基、6) NR3R6、或 7) Ch之可具i素取代之烷基； Z1擇自 168 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 訂----------------線丨· Β8 C8 D8 250984 六、申請專利範圍 1) Η， 2) 〇Η， 3) 鹵素， 4) NR3R6， 5) NHCOR4】， 6) Ch之烷氧基，其可具 a) I炭基、 b) Ci~6之烧氧基幾基、或 c) 苯基，或 7) C0R42 ； R1及R2各獨立為Η、-素、叱、nr3r6、NHC〇R41、丽⑽ NHSO2R5、Ns、COR42、或苯基；或者R1及R2經端點與彼此結合以形成氧（代）基； R71為擇自：. 1) Η， 2) 0Η， 3) 鹵素， 4) CN， 5) 可被鹵素取代之Cl-6烷基， 6) 可被鹵素、服{^、〇比咬基（口1061^办1)、或 (piperidinyl)取代之Ci-6說氧基， 7) N〇2， 8) NR3R6， 9) NCOR41， 169 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A\規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製哌啶基 1250984 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印相农六、申請專利範圍 10) COR42， 11) C(=.)NH2， 12) CONHOH ， ,13) Ch之烷基硫代基， 14) Ci-6貌基亞疏酰基， 15) 烷基硫酰基， 16) 苯基，其可具下列取代基：a) C2-7之可具COOR5 取代之稀基、b) COR42、c) Ch之可具OR6取代之烧基、d) Ci-6之烧氧基、及e) CN ’ 17) 可具CH0取代基之噻嗯基， 18) 可具CH0取代基之咲喃基’19) 四唾基， 20) 二氫唑基， 21) 可具CH0取代基之吡咯基， 22) 可具Ch之烷基取代基之異噚唑基，.或 23) 苯基噻嗯基； R〜為擇自： 1) Π， 2) 鹵素， 3) CN ， _ 4) Cl-6之烷基，或 5) N〇2 ；或者R71及R72經其端點與彼此結合以形成一 Ch可具鹵素取代之甲烯二氧； 170 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS)A4規格（210 X 297公釐〉

申請專利範圍 1250984 m為0、1、或2，n為〇或卜 3·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中 A為或=N一； x及γ各獨立為 1) 鹵素、 2) N〇2 、 3) NR3R6、或 4) Ch之可具齒素取代之烷基；鹵素、職3R6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ri和R2其中之一為H，另一個為H、〇H NHCOR41、NHSO2R5、n3、c〇R42、或苯基；或者R1及R2經其端點與彼此結合以形成氧（代）基化物；土 R為擇自： 1) Η， 2) 鹵素， •錄丨' 3) CN， 4) Cl-6之可具鹵素取代之競^基5 5) Ch之可具鹵素、經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 6) C0R42、 7) Ch之烷基硫代基， 8) 苯基，其可具下列取代基：a) C2-7之可具c〇〇R5取代之烯基、b) COR42、c) Ch之可具OR6取彳€·:之烷基、d) Ci6 之烷氧基、及e) CN， 9) 可具CH0取代基之噻嗯基， 171 1250984 - -——— 六、申請專利範圍 3989Q8 ABaD 10 )可具CHO取代基之咲喃基， η)可具CHO取代基之吡咯基， 12)可具Ci_6之烧基取代基之異曙σ坐基； R72 為 Η ; 或者，R及R經其端點與彼此結合以形成一 C13可具鹵素取代之曱烯二氧； in 為 1，η 為 1。 4.如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中 X及Υ各獨立為為鹵素；和R2其中之一為η，另一個為H、〇H、nr3r6、NH(：〇r41、腿CSR41、或 COR42 ; )41 為：經濟部智慧財產局消費合社印製 Cl-6之统基，其可具取代基： a) NR6R6， b) 幾基， c) 氨基甲酰基， d) 哌嗪基羰基 e) C2-7醢基氨基， f) 吡啶基； 2) C!-6烷氧基； 3) NR6R6 ； 4) Cs-6之烧氧基； 5) 吡啶基； 6) 噻嗯基；其叫具Ci-6院基取代基或 ------^—·—線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 172 1250984 | D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 7) 呋喃基；或 8) 吡咯啶基； R42為NR3R6，或嗎啉基； R71為擇自： 1) 鹵素， 2) CN ^ 或 3) Cl-6之可具鹵素取代之烷氧基； R72 為 Η。 5·如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中 X及Υ各獨立為鹵素； L 和 R2 其中之一為 Η，另一個為 Η、OH、NR3R6、NHC0R41、 NHCSR41、或 COR42 ; R4】為 a) Cm之烷基，其可具取代基：羧基、羰基、或哌嗪基獄基（piperazinylcarbonyl)，其可具Ch燒基取代基， b) 匪” c) NH(Ch 烷基）、 ά)吼σ定基、或 e)吡咯啶基； R42為丽2、NIKCu烷基）、或嗎啉基； R71為Ch之可具鹵素取代之烷氧基； R72 為 I。、 6.如肀請專利範圍第1項所述之化合物，其具有化學式·· 173 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΤ 訂---I-----線！本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88008 ABaD 250984

六、申請專利範圍

B 為〜S-、〜s〇〜、—s〇2_、—N(R3V、_n(c〇r —、 - N(S〇2R5)-； ^ X及Y各獨立為Η、I素、n〇2、或Ci-6之烷基； R71為擇自.： 1) Η， 2) 鹵素， 3) CN， 4) Ch之可具鹵素取代之烷基， 5) Ch之可具鹵素取代之烷氧基， 6) C0R42， 7) Ch之烷基硫代基， 8) 苯基， Θ)噻嗯基， 10) 呋喃基， 11) 吼p各基， 12) 可具Cl—6之烧基取代基之異嗜嗤备，其中該笨美可具下列取代基：a) Cm之可具C00R5取代之烯基汕）^^·"、 C) Ch之可具〇R6取代之烷基、d) Ch之烷氧基、及e) CN , 174 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱tff面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！經濟部智慧財產局員Η消費合作社：印製 A8B8C8D8 1250984 六、申請專利範圍且該噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CfiO取代基。 --^— 一 7 ·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中 B為-N(C0R4i)-。X及γ各獨立為鹵素； R41為 1) Ch之烷基，其可具下列取代基： a) NR6R6， b) 氨基曱酰基，及 c) 哌嗪基羰基，其可具Ch烷基取代基； 2) Ch烷氧基；或 3) NR6R6 ; R為擇自： 1) i素，或 2) Ch之可具鹵素取代之烧基。

A 為=CH-、或; Β 為-N(R3)-、—n(C0R41)-、或-N(S〇2R5)-; X及Y各獨立為為Η、鹵素、N〇2、或之燒基 R71為擇自： 1) Η， 175 —I n .- n I ti ...... n I— n ii n (1 n n m fk It 一 n n —1 n 1-- « n n I n (請先/«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製準標家國國中用適度尺張紙本釐公 97 2 X AV 21 /V 格規一 4 A 5) 1250984 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 2)鹵素， _ — .— 3) CN， 4) Ci-6之可具ii素取代之烧基， 5) Ch之可具i素取代之烷氧基， 6) COR42， 7) Ci_6之烧基琉代基， 8) 苯基， 9) 噻嗯基， 1 0) D夫喃基》 11) 吡咯基， 12) 可具C1-6之烧基取代基之異曙σ圭基5其中該苯基可具下列取代基：a) C"之可具COOR5取代之烯基、b) C0R42、 c) Ci-6之可具OR6取代之烧基、d) Ci-6之烧氧基、及e) CN，且前述噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CH0取代基。 9.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其化學式為：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n —I m n d n 一CJ n It n n fn n n I n . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 φ— 其

基咯哦基 .，代 N-取 II ; 基或素醯、鹵曱 H-或具 V Η 可為為為 \ly A X γ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ?B8C8D8 1250984 六、申請專利範圍 2)苯基，其可具下列取代基：a)⑶ p ^ ^ 、 b)可具鹵素取代之Cl4 3 ) 可具C 1 - 6 基^取^代基之^異B琴σ坐基； --------------------- R71則擇自： 1) Η， 2) 鹵素， 3) CN， 4) C!_6之可具_素取代之烧基， 5) Ch之可具自素取代之烷氧基， 6) C0R42， 7) Ci_6之烧基硫代基， 8) 苯基， 9) 嘻嗯基，、1 〇) 1:1夫喃基， 11) 吡咯基， 12) 可具Ci-6之烧基取代基之異Π萼唾基，其中該笨基可具下列取代基：a) Ch之可具C0QR5取代之烯基、b) C0R42、 c) Ch之可具OR6取代之烷基、d) Ch之烷氧基、及e) CN，且該噻嗯基、呋喃基、及吡咯基可具CH0取代基。 10·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係擇自包括下歹化合物之族群： (5R，7R)-5-[4-(三氟（代）曱氧基）苄4:]-3-（3，5-二氯苯基）-7-羥-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2，4-雙酮； (5R，7S)-5-[4-(三氟（代）甲氧基）苄基]-3-(3，5- 177 II1IIIIIIII1— I I I 1 I [ « i i I I I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙Θ度~適用中國國家標準_(〇^2)人4規楼T210 x 297公釐) '' 1250984 S D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍二氣苯基）- 7-乙酰胺基-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烧-2， 4-雙酮； ........... .............. * (5R，7S) - 5-[4-（三氟（代）甲氧基）苄基]-3-（3，5- 二氣苯基）-7-(3-氨基甲酰基丙酰胺基）-1，3-二氮雜雙環 [3· 3· 0]辛烷-2，4-雙酮； (517$)-5-[4-（三敦（代）甲氧基）苄基]-3-(3，5-二氯苯基）-7-[3-(4-曱基-1-哌嗪基羰基）丙酰胺基]-1，3-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2，4-雙酮； (5R，7S)-5-[4-（三氟（代）曱氧基）苄基]-3-（3，5-二氯苯基）_7-煙酰胺基-1，3-二氮雜雙環[3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮； (5R，7S)-5 - [4 -（三氟（代）曱氧基）苄基]一3 -（3，5- 二氯苯基）-7-(1-吡咯啶基羰基胺基）-1，3—二氮雜雙環 [3. 3. 0]辛烷-2，4-雙酮； (5R，7R)-5 - [4-（三氟（代）曱氧基）苄基]一3一（3，5一二氯苯基）-7-氨基甲酰基-1，3-二氮雜雙環[3· 3. 0]辛烧-2, 4-雙酮； (5R，7R)-5 - [4-(三氟（代）甲氧基）苄基]一（3，5-二氯苯基）-7-嗎琳基幾基-1，3-二氮雜雙環[3· 3.0]辛烧-2 4-雙酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟（代）曱氧基）苄基]一3一（3，二氯苯基）- 7-二曱基氨基甲酰基-1，3-二氮癱雙環[3 3 ◦] 辛烷-2，4-雙酮； (5 R，7R)-5- [4 -（三氟（代）曱氧基）苄基]—3 一（3，5- 178 -n I n n n 1- I I n I— In I , n tl n - - n i I- . 一口、I i n l 11·-:-- I I It {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250984

六、申請專利範圍二氣苯基）一7一曱基氨基甲酰基-1，3-二氮雜雙環[3 3 烷二2，4-雙酮;及 (5R，7R)-5-[4-(三氟（代）曱氧基）苄基]一3一〔3飞二氣苯基）—7-嗎啉基羰基氨基甲酰基-1，3-二氮雜雔产 [3· 3· 〇]辛烷-2，4 —雙酮。。又衣 V· 一種製備具下列化學式（I)化合物之方法： KX(K)o ° "

B；，M I N-M w

v (I) 其中該符號係如申請專利範圍第.丨項所定義，或其藥學上可接受之f，管包括環狀化具化學式（11)之化合物、〆、子^、...... X

(靖先閱tl背面之注意事項再填寫本頁) 丨 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其令OG為一經根、一受保言蒦之許麻、十舾甘— 匕根或一與樹脂結合之羥學上可接受之鹽。而要，更包括轉化為藥 if ·種製備具化學式（I)化合物之方法.

B’ ⑴ I N—Μ W

丫⑴ 其中該符號係如申請專利範圍第工接受之鹽，其包括將具化學式⑴藥學上可 179 本紙張尺度用中运~國家標準(CNsm^^7-2·97公爱f 訂-------------線！ 1250984

A8B8C8D8

(Ill) 應：其中之符號如前文所定義，與化學式（no之化合物反卜（K)。-L (IV) 其中，L為一離去基團， ^ 定義者相同；如有需匕们虎與申料利範圍第1項所 13. -種製備且化包括轉化成其藥學上可接受之鹽。 R、k)d//p 5式〇)化合物之方法： A γ (ΐ) _ \丄；其中該付號係如申★主直各丨# 接受之鹽，其包:二:刚1項所定義，或其藥學上可 %<)广學式v)之化合物： B、…丄 NH (V) 其中之符號如申諳衷刹$闲姑 τ明寻利轭圍第1項所定義之化合物反應：與化學式（VI) -------訂---------- C靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X L—Art

Y (VI) 項所鹽〇 180 本紙張尺度適用巾S @ &標準（CNS)A4規格（21G X 297公g

、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250984 組成物勺治療調節細胞黏著相關症狀的藥學合物盘一療療效劑量之如申請範圍第1項所述之化 /、 I放上可接受之載體或稀釋劑攙雜物。黏著14韻叙㈣轉㈣2調節細胞狀之藥學組成物’其中該狀況為擇自由下列所組 αΪ Γ類風濕關節炎、氣喘、過敏、成人呼吸症狀、閉爽；:::疾病、血栓或有害的血小板聚集，後再上：回灌流傷害、中風、牛皮癬、濕療、皮膚動二=1 皮膚炎及遺傳性皮膚炎、骨質疏鬆、嶋^ =生I f後動脈硬化）、腫瘤疾病包括腫瘤轉移及疒' 足進傷口裔合、眼疾如視網膜剝離、第一類糖尿 =2硬化症、系統性紅斑狼瘡⑽）、發炎及免疫發炎狀 /匕括眼部發炎及腸炎（Crohn氏症、潰瘍性結 =直=功以遲、血管㈣增殖、手術後心肌衰弱再梗塞或再狹窄，上科術如轉移㈣狀動脈血管純術、移植後產生之排斥作用（即慢性及急性排斥），及移植片對宿對移植片的疾病，及癌症。一 16.如申請範圍第15項所述之用於治療〜2調節細胞黏況之藥學組成物’其中該疾病為擇自：牛皮癬、類風濕關郎炎、腸炎（Crohn氏症、潰癌性結腸炎）、系统性红斑狼瘡、遺傳性皮膚炎、Sj0gren氏疾病、移種後產生之排斥作用、及移植片對宿主或宿主對移植片的疾病。