TWI243688B - Intraoral adhesive preparation - Google Patents

Description

A7

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1243688 五、發明說明（i ) [技術範疇1 本發明係關於一種施用於口 11貼附製劑，以供口腔 内投與藥物。 [發明背景] 供口腔内藥物投與之習用製劑包括液劑、軟膏、凝膠、 喷霧劑及類似製劑。在此等製劑中，難_免藥物不必要 地逸出至唾液中以及藥物移行至不需要該藥之部位’因為 溶液會流動，軟膏及凝膠之基f會溶解，噴霧劑會施用過 量以及其他理由。結果’此等製劑產生各種問題：病患盈 必要地忍受各種不舒適例如苦味等，藥物利用率降低’以 及無法發揮足夠之藥效。 近來曾提出一種包含水溶性或水膨潤性聚合物以做為 含藥貼附層之基質之口腔内貼附製劑，其即使在以水（例如 唾液等）濕潤之口腔黏膜上亦具有優異之貼附性質。該被提 出之口腔内貼附製劑不如習用製劑方便，因為其之貼附層 當與唾液等接觸時將隨時間溶解或膨潤，因而可能脫離或 剝落，或在溶解或膨潤時藥物可能逸出及被洗除。 再者，近年各種含有感壓貼附劑之經皮吸收型醫藥產品被 開發出來’且廣泛地被應用於經皮藥物投與。此種經皮吸 收型醫藥產品包括各種具體例，其中一典型例子為貼片型 製劑’其係由含有藥物之感壓貼附層及聚酯膜支撐層組 成。若此貼片型製劑對口腔黏膜具有適當之貼附力，該聚 醋膜將足以阻擋貼附層與唾液接觸，而使感壓貼附層不會 有藥物溶解或逸出，因此可防止因苦味及類似感覺引起病 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

, Γ i··— ϋ a·^ ·ϋ I §Mm^ 1« ^ V, «ϋ 1 Bi_i n II —ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 人無必要之不舒適感，或可防止藥物利用性之降低（此將導 致藥效不足）。 然而，上述貼片型製劑未曾實際用於口腔内應用。此係由 於上述貼片型經皮吸收製劑所使用之聚酯膜相當剛硬，即 使”有約12 厚時仍有許多不規則處，因而當施用於口 腔（其感覺銳利）時，無法足夠依循曲線變化，而造成貼附 不良及顯著的不舒適感。該薄膜之操作性能亦不佳，使得 貼片在口腔内之應用成為不易之工作。 另一方面，包括可撓曲膜（諸如聚乙烯、氣乙烯及類似 物質）以做為支撐體之製劑，對曲線呈現良好之順應性及改 善對應用部位之貼附性，但其可撓曲性亦降低操作性能， 使其於口腔之應用變得困難。可撓曲膜傾向於讓藥物移行 至膜内部而使藥物不穩定。 【發明之簡要說明】 因此，本發明之目的係提供一種口腔内貼附製劑，其中 支撐體及貼附硬膏層之固著效果良好，且由於可撓曲性較 佳，對具有不規則處之表面貼附性良好，消除例如剛硬之 不舒適感，又即使在狹窄部位如口腔中操作性能亦良好， 以及藥物幾乎不會逸出或被唾液洗除。 因此’本發明提供下列發明： •本發明之供口腔内貼附製劑包含主要由裂散型組合纖 j製成之不織布構成之支撐體，及在該支撐體上形成之含 樂硬霄層’其中該裂散型組合纖維於裂散後具有近似三角 形之橫戴面形狀’丨中該近似三角形之最長直徑队)為5 &氏張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 2 312973 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ϋ n I - --*1 訂 1243688 A7 五、發明說明（ 口至15心，且與最長直徑垂直之最長線段（DO為 至10/zm。本發明之貼片達到上述之目的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一較佳具體例中’ DL/DS之比為1.5至2.5。 在一較佳具體例中，上述裂散型組合纖維係藉由將至 少由兩種纖維材料組成之組合纖維裂散而得到，該二纖維 材料係從橫截面近似中心處成輻射狀組合，其中裂散之數 目不小於16。 在較佳具體例中，上述不織布力〇」^^2橫截面中 含有1至50條未分開之裂散型組合纖維。 在一較佳具體例中，上述不織布厚度為3〇〇至6〇〇 " m，且密度為〇.17至〇 25g/cm3。 在一杈佳具體例中，上述口腔内貼附製劑具有之較短 直徑為0.5至i.5em，且較長直徑為！至3咖。 在本發明之正文中，術語，，近似三角形，，為廣義三角 形’其不僅包括數學上之三角形，而且包括近似扇形，任 何-邊彎曲形成内凹或外凸之三角形狀，及具有圓滑三角 頂端而近似多邊形之三角形狀等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明中，從近似三角形頂點（其為裂散型組合纖維 裂開前之圓心）至近似三角形（扇形）之弧（形成該裂散型組 合纖維裂開前之外圓周）之所有線段中，最長線段為最長直 徑（其長度為DL)。與最長直徑垂直相交且通過該三角形周 圍之線段中，最長線段之長度為Ds。 在本發明中，術語，，裂散型組合纖維，，意指藉由將具有 不同性質之二或多種聚合物成分組合及紡絲以及用喷絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵◦ χ 297公爱） 3 312973 1243688 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 頭分開為預定之數目而得者。該裂散型組合纖維可藉由萃 取其中一種聚合物成分，或使用強衝擊力（即高壓水流）分 裂為較細之纖維，就像柳橙被切成薄片時橫截面分離一 般。 [圖式之簡單說明] 第1圖係圖示本發明使用之裂散型組合纖維之一具體 例。 第2圖為第1圖之裂散型組合纖維藉由高壓水流裂散 後之電子顯微圖像橫截面形狀，其中在中心附近可見到一 個具有近似圓形橫截面形狀之未裂開裂散型組合纖維，及 在周圍附近可見到多數個具有近似三角形橫截面形狀之已 裂開裂散型組合纖維。 第3圖係圖示本發明之口腔内貼附製劑之一具體例。 [發明之詳細說明】 以下將更詳細地說明本發明。 本發明之口腔内貼附製劑包含主要由裂散型組合纖維製 成之不織布構成之支撐體，及在支撐體上形成之含藥硬膏 層。 本發明中所使用之裂散型組合纖維之纖維材料，只要 能形成裂散型組合纖維即可，並無特別限定。更特定而言， 裂散型組合纖維係由二種或以上纖維材料製成，該纖維材 料可得自黏膠縲縈、銅銨縲縈、二乙酸酯、三乙酸酯、尼 龍、5^偏一乳乙烯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋、聚丙烯 腈、聚乙烯、聚丙烯、聚胺基甲酸酯、聚對羥基〒酸伸烧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — il·丨訂----I! #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 4 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7_—_ 五、發明說明（5 ) 酯、聚氣醇（Polychlal)(氯乙烯與聚乙烯醇之1 : 1混合物） 及類似材料。從安全性、安定性及經濟性方面而言，尤以 使用主要由聚烯烴（諸如聚乙烯、聚丙烯及類似聚合物）及 聚酯組成之裂散型組合纖維為較佳，以使用聚丙烯及聚酯 組成之裂散型組合纖維為更佳。 在本發明中，裂散型組合纖維裂開後之橫截面形狀為 近似三角形，其中該近似三角形之最長直徑為5 v m 至15//m，以7//m至13#m為較佳；且與最長直徑垂直 相父之最長線段（Ds)為2//m至10/zm，以4//m至8/zm 為較佳。當DL及Ds比上述範圍短時，纖維變細且可撓曲 性太高’反而降低所得到之口腔内藥用貼片之操作性能。 更且’由於纖維間之間隙太狹窄，貼附硬膏層無法充分伸 入，而使得固著效應變得較低。當其比上述範圍長時，纖 維變粗且可撓曲性降低。結果，所得到之口腔内貼附製劑 在貼附時造成異物之不舒適感。 上述及Ds之DL/DS比以1·5至2·5為較佳，而以 • 3為更佳。當dl/Ds比小於1 ·5時，則纖維之橫截 面形狀為等邊三角形，使得纖維間有較寬間隙。此使得可 撓曲性太高，因此降低所得口腔内貼附製劑之操作性能。 當Dl/Ds比大於2·5時，纖維具有扁平化之橫截面形狀， 使纖維無法充分交織，而傾向於感覺不佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

• _______^ I ^ ____II— I 本發明使用之裂散型組合纖維裂散後之橫載面形狀為 、、、角开ν，且顯示不捲縮之傾向。因此，可得到具有較 门纖維费度之緻密不織布。再者，由於不織布表面與貼附

1243688 A7 五、發明說明（6 ) 硬膏層接觸之面積大’貼附硬膏層對 附性質。由於近似三角形之最長直 ：見較優之貼 m，且與最長直徑垂直相交之最長線段心至… …貼附硬膏層可如期望地進入適當緻率：至1〇 隙，而顯示良好的固著效果及適當硬度，、同時維^間之間 性。當DL/Ds之比被設定為i 5至2 表規夺可撓曲 述性質。 吁了表現期望之上 供醫藥產品用之典型不織布，例如為藉㈣㈣ 流喷網法將捲縮纖維（例如聚酯等，其為拉伸性泥敷之 本纖維）交織而得到之拉伸性不織布。此不織布包含將U 雙向交織成捲曲狀，且具有近似圓形之纖維橫截面。直提 供高可拉伸性及較優之可撓曲性H A多數此類型織 物之纖維直徑均不小於。結果，在不織布表面（盘貼 附硬膏層接觸）之纖維，與裂散型組合纖維相較，相當分 散，使得固著效果不充分（隨硬膏種類而異）。此外，做為 泥敷劑基本纖維之不織布通常厚度不低於800wm，使用此 種織物之口腔内貼附製劑將視貼附部位產生相當之異物 感。再者，由於拉伸性不織布為高度可撓曲及捲縮，因此， 使用此種織物之口腔内貼附製劑將視口腔内貼附製劑大小 而呈現明顯較差之操作性能。 第1圖係圖示使用於本發明之裂散型組合纖維之一具 體例。該裂散型組合纖維1係將包含二種或以上纖維材料 之組合纖維分裂成預定數目而得到，其中此等纖維材料從 近似圓形橫截面之近似圓心呈輻射狀排列，且多數個近似 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ,Γ訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 6 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 三角形之分片2環繞中心軸。該裂散型組合纖維！之結構 中，分片2係由各纖維材料沿圓周方向交替排列而组成。 上述裂散型組合纖維1例如係藉由下列方法而得到。使用 具有内部分孔成預定數目之噴絲頭，將二種或以上具有不 同眭質之聚口物成分(此等聚合物成分構成各個纖維材料) 複合纺絲。上述分孔數目通常為8或16。在本發明中則以 16或以上為較佳’而以2()或以上為更佳。當上述分孔數 目少於16時’難以得到具有期望d"Ds比之裂散型組 維。 纖 裂散型組合纖維i之纖維直徑及纖維長度並無特別限 疋’而以纖維直徑20至22以m及纖維長度4〇mm為較佳。 裂散型組合纖維1之橫截面形狀並不限定為圓_，也可為 近似橢圓形。再者，將裂散型組合纖維1裂開之方法並益 特別限定’例如可藉由將裂散型組合纖維浸泡在水流中使 其裂開。 第2圖為上述裂散型組合纖維i藉由水流裂散後之電 子顯微圖像之橫截面形狀。在第2圖中心附近可見到一個 具有近似圓形橫截面形狀之未裂開裂散型組合纖維，及在 周圍附近可見到多數個具有近似三角形橫截面形狀之已裂 開裂散型組合纖維。在上述裂散型組合纖維丨之情況中， 該裂開後之近似三角形之dl為約1〇//111而％為約5“m。 關於上述裂散型組合纖維丨之材料，例如可為上述各 種纖維材料，其中較佳級合為聚酯/聚丙稀及聚醋/聚乙 烯。此等聚酿與聚丙烯或聚乙烯之混合比（重量％ :重量〇/〇) 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公 n n H ϋ n ϋ — ϋ ϋ n n n ϋ L·· ϋ h«JV I ϋ ϋ I I I ϋ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243688 A7 五、發明說明（8 ) 以35:65至65:35為較佳，而以4〇:6〇 佳，以·40為更 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 佳’以45 : 55至55 : 45為最佳。當混合 時’則所得到之裂散型組合纖維將無法順利‘開。 ，驟所f成之以上述方式裂開之裂散型組合纖：藉由血型 步驟’例如喷網法、喷黏法、針刺法等製 :、 貼附硬膏層之固著效果、感覺及安全性+之從與 造者為較佳。 丨s之，以喷網法製 本發明使用之不織布於〇.lmm2橫載面 =較佳2至3〇條未分開之裂散型組合纖維。不織布中存 在“開之裂散型組合纖維，可改善不織布之形狀保： 性，因此而增強製劑之尺寸安定 ’、、 ^ m 文疋性此外，剛性（stiffness) 。，二 改善製劑之操作性能。*不織布於 二k截面中含有太多未分開之裂散型組合纖維時，, 不織布變得太剛硬，使得使用該不織布製成之口： 製劑難以順應不平扭之矣而 心如他 ^ 附 異物感。而在使用時造成相當程度之 本發明使用之不織布之厚度以3〇〇^至6〇〇_為較 佳，而以35〇em至5〇〇//m為更佳，密度以〇 u 〇.25g/Cm3為較佳，而以0.19至0.23gW為更佳。此處至 用之街語「厚度」意指JISL1G85(不織内概布之測处所 中所定義之厚度，術語「密度」意指從上述厚度所計算二 單位體積令之質量，該質量如JISL1 085 t所定義。母 使用具有上述厚度及密度之不織布之口腔内貼 劑，具有適當之厚度及剛性，因此當將貼片製劑從離型觀 比超出上述範圍 ---------rlrA_^------——I—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 本紙張尺度適財關規格⑽x 297公爱） 8 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 A7 B7 五、發明說明（9 ) 層上剝下或將該貼片製劑施用於口腔時，均呈現優異之操 作性能。此片狀物具有適當之邊、度’不容易被例如唾液等 之水性液體浸透，且在使用期間不輕易發生藥物因接觸唾 液而漏失或流走。因為黏著於貼附硬膏層之不織布表面上 之纖維1適當’使得貼附硬貧層與不織布間有優異之固著 效果。 當不織布之厚度小於300/zm時，操作性能變差，且 織物容易被例如唾液等之水性液體浸透，再者，當厚度大 於600 // m，則可能在使用時造成相當程度之異物感。當不 織布之密度小於0.1 7g/cm3時，操作性能變差，且織物容 易被例如唾液等之水性液體浸透，且與貼附硬膏層之固著 效果變差。當密度大於〇.25g/cm3時，則織物變得剛硬。 結果’使得該不織布製成之口腔内貼附製劑對不平坦表面 之順應性變差，而在使用時造成相當程度之異物感。 本發明使用之藥物並無特別限定，只要其能經口腔黏 膜投與即可。全身性藥物之實例包括類皮質固醇、鎮痛消 炎劑、安眠鎮靜劑、安神藥、抗高血壓劑、降壓利尿劑、 抗生素、全身性麻醉劑、抗細菌劑、抗真菌劑、維生素、 冠狀動脈血管擴張劑、抗組織胺劑、鎮咳劑、性荷爾蒙、 抗抑鬱劑、腦循環改善劑、止吐劑、抗腫瘤劑、及生物藥 劑等。局部性藥物之實例包括局部麻醉劑例如利多卡因、 牙科用抗生素例如四環素鹽酸鹽、抗感染劑例如黥蠟基吡 鍵氯化物、口腔内感染之預防及治療劑例如洗必太 (chlorhexidine) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----

-tmt 一 »ϋ— an -ϋ I n I I I 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 9 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10 ) 鹽酸鹽、消炎劑例如甘菊環烴等。其中以使用從古柯鹼 (cocain)、 普魯卡因（procaine)、 氯普魯卡因 (chlorprocaine)、四卡因（tetracaine)、T 卡因（benzocaine)、 利多卡因（lidocaine)、甲U比卡因（mepivacaine)、丙胺卡因 (prilocaine) 、 丁 Π比卡因（bupivacaine)、二 丁卡因 (dibucaine)、丙氧卡因（propoxycaine)、衣鐵卡因 (etidocaine)、二氯寧（diclonine)、氧丁普魯卡因 (oxybuprocaine)、萜卡因（tecaine)、阿美索卡因 (amethocaine)、丙胺卡因（propitocaine)、嗶 B比卡因 (piperocaine)、夸他卡因（quatacaine)、丁卡因（butacaine)、 美普卡因（meprylcaine)、殺粉卡因（amylocaine)、異丁卡因 (isobucaine)、三卡因（tricaine)、對乙氧卡因 (parethoxycaine)、吼咯卡因（pyrrocaine)、己基卡因 (hexylcaine)、間丁 氧卡因（metabutoxycaine)、利多卡因 (xylocaine)、乙氧連氮（oxethazaine)、吡哆醇（pyrid〇xine)、 異喹卡因（dimethisoquin)、胺基〒酸乙酯、六氫吡啶乙醯 基胺基T酸乙酯、T醇、氯丁醇、及其醫藥上容許之鹽類 所組成之組群令選出之至少一種局部麻醉劑為較佳，再 者，以使用從利多卡因、利多卡因鹽酸鹽、四卡因及节卡 因者為更佳。 此等藥物在貼附硬膏層之含量係根據藥物種類及投與 目的等而適當決定。通常為i至8〇重量％，而以2至7〇 重量％為較佳。當含量少力i重量％時，釋出之藥物未能 達到治療或預防之有效量，而當含量超過8〇重量％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 10 312973

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 !243688 五、發明說明（η 附性質變差而失去足夠之貼附性，造成治療或預防效果之 限制，且不經濟。 藥物’視藥物效力（使用目的），以溶解於貼附硬膏層、 藉過飽和析出之結晶或分散於貼附硬膏層等狀態而被含於 貼附硬膏層中。依此方式，可得到治療及/或預防各種疾病 之口腔内貼附製劑。 貼附硬膏層只要能實質上貼附於口腔黏膜即可，並無 特別限制。其可使用黏著劑等而形成，其中該黏著劑係以 於常溫呈現感壓黏著性之任何聚合物為基礎。感壓黏著劑 層以實質上不溶於水或實質上不吸水者為較佳。本發明中 2術語”實質上不溶於水或實質上不吸水之感壓黏著劑層，， $指感壓黏著劑層係使用黏著聚合物做為主要成分，該黏 著聚合物在20 C之對水溶解度不超過5重量％且於常溫呈 現感壓黏著性，及/或該黏著聚合物在20°C之對水吸收量 不超過5重#%且於常溫呈現感壓黏著性。組成該實質上 不溶於水或實質上不吸水之感壓黏著劑層之黏著劑（黏著 聚合物）’舉例而言，如丙烯酸系黏著劑，橡膠系黏著劑諸 如苯乙烯異戊二烯.苯乙烯嵌段聚合物、苯乙浠_丁二稀_ 苯乙烯嵌段聚合物、聚異戊二烯、聚異丁烯及聚丁二稀等， 矽綱黏著劑諸如二甲基石夕氧烧為基礎之石夕嗣及二苯基石夕氧 烧為基礎之石夕，等，乙烯鱗黏著劑諸如聚(乙稀甲_)、聚 (乙'乙醚)及聚(乙烯異丁醚)等，乙烯s旨黏著劑諸如聚乙酸 稀曰乙烯’、聚物等’聚S旨黏著劑包含魏酸成分（例如對 苯二甲酸二甲二^苯二甲酸二甲輯、鄰苯二甲酸二甲醋 1本紙狀度過用中國國家標準（CN^i^_⑵◦ χ 297公爱 11 312973 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1243688 五、發明說明（12 ) 等）及多元醇成分（例如乙一醇等）等。其中，從與不織布之 固著效果、對黏膜之貼附性、藥物溶解性及藥物安定性之 觀點而言，以丙稀酸系黏著劑為較佳。 上述丙烯酸系黏著劑係藉由作為主成分之（甲基）丙烯 酸烧酯與官能性單體共聚合而得到。該（甲基）丙浠酸燒醋 例如為（甲基）丙烯酸之烷基酯中烷基為具有4至13個碳原 子之直鏈烷基或分枝烷基（例如丁基、戊基、己基、庚基、 辛基、2 -乙己基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧基及十 三烷基等）者，該（甲基）丙烯酸之烷基酯可使用單種或多種 合用。 該與上述（甲基）丙烯酸烷酯共聚合之官能性單體分子 具有至少一個參與共聚合反應之不飽和雙鍵且在側鏈中具 有官能基。此等官能性單體之實例包括含有羧基之單體例 如（甲基）丙烯酸、衣康酸、馬來酸及馬來酸酐等，含有羥 基之單體例如（甲基）丙烯酸經乙酯及（甲基）丙烯酸經丙酯 等，含有磺酸基之單體例如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、（甲 基）丙烯酸（磺酸基丙）酯、（甲基）丙烯醯氧基萘磺酸及丙烯 醯胺甲基丙磺酸等，含有胺基之單體例如（甲基）丙烯酸胺 乙酯、（甲基）丙烯酸二甲胺乙酯及（甲基）丙烯酸第三丁胺乙 酯等，含有醯胺基之單體例如（甲基）丙烯醯胺、二甲基（甲 基）丙烯醯胺、N-羥甲基（甲基）丙烯醯胺、N-羥甲基丙基（甲 基）丙烯醯胺及N-乙烯基乙醯胺等，含有烷氧基之單體例 如（甲基）丙烯酸甲氧乙酯、（甲基）丙烯酸乙氧乙酯、（甲基） 丙烯酸（甲氡乙二醇）酯、（甲基）丙烯酸（甲氧二乙二醇）酯、 n n ί I H ·ϋ .1— · ϋ I - ϋ -i 1- 一V I ϋ II ϋ n ·ϋ —I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 """" ------------B7___^ 五、發明說明（13 ) (甲基）丙烯酸（甲氧聚乙二醇）酯、（甲基）丙烯酸（甲氧聚丙 二醇）酯及（甲基）丙烯酸四氫喃酯等。此外，可聚合之單 體實例包括（甲基）丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N_ 乙烯基-2-¾咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、 乙烯基六氫吡啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基六氫吡畊、乙烯 基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内醯胺、乙烯基等唑及乙 烯基嗎福啉等。 要本發明之特性未受到不利之影響，則具有1至3 個或14個或以上碳原子之（甲基）丙烯酸烷酯可被共聚合。 本發明中之丙烯酸系黏著劑，以（甲基）丙烯酸烷酯與 (甲基）丙烯酸之共聚物為較佳，以（甲基）丙烯酸烷酯（65至 99重里/〇)與（甲基）丙烯酸（丨至35重量％)聚合而得之共聚 物為特佳，因為其在感壓黏著性及内聚性等黏著性質方 面，以及貼附硬膏層中藥物之釋出性質方面較為優異。 在本發明中，對於構成貼附硬膏層之黏著聚合物（黏著 劑），係選擇能達到藥物投與目的者。當期望在短時間内投 與藥物時，選擇在釋出所含藥物上優異之黏著聚合物，當 期望長時間投與時，則選擇能將所含藥物相對持續性釋出 之黏者聚合物。 如果需要，上述貼附硬膏層可含有各種添加物。該添 加物之實例包括改善黏著性之賦黏劑（例如松香、變質松 香、石油樹脂、聚萜烯樹脂、聚苯乙烯樹脂及聚丁烯樹脂、 液體聚異丁烯等），增塑劑（例如液體石蠟、肉莖蔻酸異丙 酯及棕櫚酸異丙酯等）、使藥物在貼附硬膏層中達到較高溶 -------------------^—訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

j243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 ) 臂法载）以15職至6Qmm為較佳，而以2Qmm至Μ腿 為更佳。當彎曲剛度小於此範圍冑’操作性能有變差之傾 向舉例而。，將貼片貼附於口腔内複雜且狹窄之空間， :如牙齒部分與舌頭部分等所形成之空間將變得：難。 t其大於此範圍時，在使用時容易發生異物感。 當將本發明4 口腔㈣附製劑製成含有局部用藥物之 口腔内貼附製劑時，其主要貼附在牙銀以讓藥效立即發 揮。當將本發明之口腔_附製劑製成含有全身性藥物之 口腔内貼附製劑時，其主要貼附在口腔黏膜、唇内表面黏 臈、舌下及牙齦等，以讓藥效維持數十分鐘至數小時。當 本發明之含有全身性藥物之口腔内貼附製劑貼附在上唇内 表面黏膜或上顎牙齦外部時，藥效可長時間維持，因為此 貼片被嘴唇及牙齦壓持，接觸唾液較少之故。 以下將藉由實施例詳細地解釋本發明。然而本發明不 被任何此等實施例所限制。在以下說明中，，，份，，意指，，以重 量計之份數”，且不織布之厚度及密度係根據Jis_l1〇85中 定義之方法所量測。 盤著劑溶液A之製借 將丙烯酸2-乙基己酯（95份）及丙烯酸（5份）在惰性氣 體籠罩下於乙酸乙酯中共聚合，以製備黏著劑溶液A。 溶液B之劁借 將丙烯酸2-乙基己酯（50份）、丙烯酸2-甲氧乙酯（25 份）及乙酸乙烯酯（25份）在惰性氣體籠罩下於乙酸乙酯中 共聚合’以製備黏著劑溶液B。 ------------------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 312973 1243688 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（17 ) 黏著劑溶液C之製備 將丙烯酸2-甲氧乙酯（65份）、乙烯基吡咯烷酮（30份） 及丙烯酸（5)在惰性氣體籠罩下於乙酸乙酯中共聚合，製備 黏著劑溶液C。 橡膠聚合物溶液D之劁借 將聚異丁烯（50份，黏度，平均分子量：12〇,〇〇〇)、聚 異丁烯（30份，黏度-平均分子量：60,000)及脂環族石油樹 脂（20份，賦黏劑，軟化點：1〇〇。〇)於己烷中均勻地混合， 以製備橡膠聚合物溶液D。 實施例1 將利多卡因（60份）加入黏著劑溶液a(4〇份，固體） 中，且混合以使利多卡因溶解。將得到之溶液塗佈於已接 受離型處理之聚酯膜（離型襯層，厚度75wm)上且塗佈量 為能使乾燥後厚度為約20//m者，然後乾燥以得到貼附硬 膏層。將該貼附硬膏層貼附在不織布（厚度：42〇 “ m，密 度：〇.21〆’未裂開之裂散型組 ㈣.w橫㈣上，其中該不織布係藉_丙稀= 知製成之20-瓣裂散型組合纖維(聚丙烯含量：55重量％， t酉曰含置· 45重量％，壤维亩僻· 〇 ” 纖維直瓜.20"m)交織後，再使用 局壓水流裂開（裂散後之橫截面形 、戳匍办狀·近似三角形，Dl=10 1 Dl/Ds—2)而製備，得到具有離型襯層之口 =:貼二。將所得到之貼片製劑在離型襯層…衝 =之正方ΓΓ較短直徑為約“且較長直徑為約 1.4cm之正方形，藉此得到多個測試樣片 本紙張尺度適用中關家標準χ 297公^) 312973 --— — — — — — — — . I I _ I I L__訂 — I I Ki I__- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1243688 A7 五、發明說明（18 ) 第 3 圖中，Ll=63mm ’ L2 = 50mm ，L3=L4二 10mm ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比較例1 將利多卡因（60份）加入黏著劑溶液a(40份，固體）中， 且混合以使利多卡因溶解。將得到之溶液塗佈於已接受離 型處理之聚酯膜（離型襯層，厚度75以m)上且塗佈量為能 使乾燥後厚度為約20 // m者，然後乾燥以得到貼附硬膏 層。將該貼附硬膏層貼附在聚對苯二甲酸乙酯（pET)(厚度 12 am)上，得到具有離型襯層之口腔内醫藥貼片。將所得 到之貼片在離型襯層3上，衝壓成如第3圖所示之較短直 徑為約lcm且較長直徑為約14cm之正方形藉此得到多 個測試樣片4。 比較例2 將利多卡因（60份）加入黏著劑溶液A(4〇份固體） 中，且混合以使利多卡因溶解。將得到之溶液塗佈於已接 受離型處理之聚醋膜（離型概層’厚度乃以叫上且塗佈量 為能使乾燥後厚度為約20 ^者，鈇接#说 布然後乾燥以得到貼附硬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膏層。將該貼附硬膏層貼附在由聚萨鑪祕γ & 你田象知纖維（纖維直徑20// m)構成且藉喷網法製得之拉伸性不織布（厚度7㈤，密 度：（M4g/Cm3)上，得到具有離型襯層之口二醫藥^片德' 將得到之貼片在離型襯層…衝壓成如第3圖所示之較 短直徑為約lcm，較長直徑為約1 4 • 之方形，因此得到 多個測試樣片4。 比較例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 Γ 18 312973 1243688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（19 將利多卡因（60份）加入黏著劑溶液A(4〇份，固體） 中’且混合以使利多卡因溶解。將得到之溶液塗佈於已接 受離型處理之聚酯膜（離型襯層，厚度75"m)上且塗佈量 為能使乾燥後厚度為約2G " m者，然後乾燥以得到貼附硬 膏層。將該貼附硬膏層貼附在由聚酯纖維（纖維直徑為4 " m且具圓形纖維橫截面）構成且藉噴網法製得之拉伸性不 織布(厚度325 // m ’密度：〇 23g/cm3)上，得到具有離型襯 層之口腔内醫藥貼片。將得到之貼片在離型概層3上衝 壓成如第3圖所示之較短直徑為約Um，較長直徑 1.4cm之方形，因此得到多個測試樣片4。 二〆、 用途之評估 將實施例1、比較例卜2及3所得到之測試樣片施用 於上顎牙齦内侧(預先用吸收棉輕輕乾燥)。由5位自願者， 根據下列方法分別評估該測試樣片從離型襯層剝下之容易 度、在口腔内之操作性能、對施用部位之貼附性、貼附期 間之感覺、使用期間之苦味感、從施用部位剝下之容易度、 剝下後之黏膠殘留物以及藥理效果。評估結果如表】所 不。表1中顯示5位自願者之平均評估分數。 從離型襯層剝下之宄n b如第3圖所示，將測試樣片在離型概層上用左手之拇 指，食指握住’並以鑷子剝下。繼而根據下列分數標準評 估4呆作性能。 0 :難以剝下 1 :稍難剝下 中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 χ 297公爱)_ 312973 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· ϋ ϋ i^i ϋ ϋ —^1 ϋ 一-ΟΜ ^ I n ϋ I ϋ ϋ ϋ I 1243688 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（20 ) 2 :容易剝下 皇-口腔内能 將以鑷子夾住之測試樣片貼附於不同自願者之上顎牙 繼而根據下列分數標準評估在口腔内之操作性能。 難以操作 稍難操作 容易操作 對施用部位之貼附性 根據下列分數標準評估貼附於上顎牙齦内側施用部位 之測試樣片之貼附性。 Λ 貼附不足，一部份鬆落 幾乎充分貼附，只邊緣輕微鬆落 2:充分貼附 附期___間之感覺 根據下列分數標準評估貼附期間之不舒適感。 不舒適感覺 輕微不舒適感覺 幾乎無不舒適感覺 苦味感 貼附後每30秒將測試樣片之支撐體 ^ ^ ^ 古尖用唾液潤 溼舔，根據下列分數標準評估藥物引起之苦味感 0 :貼附後1分鐘内感覺苦味 忍 1:貼附後1分鐘起至3分鐘内感覺苦味 2 :即使貼附後3分鐘仍未感覺苦味 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 齦 2 2 312973 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — · I ϋ ·ϋ in flaaBi w ^ ^ I ·ϋ ϋ· Im I 1 I _ 20 1243688 A7 B7

五、發明說明（21 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 樣片從施用部^容 貼附3分鐘後，將測試樣片以鎖子剝下。繼而 列分數標準評估操作性能。 〇 :難以剝下 1 :稍難剝下 2 ·容易剝下 剝下後之黏膊殘留物 將測試樣片剝下，且根據下列分數標準評估測試樣片 施用部位之貼附硬膏層殘留物。 殘留物為貼附面積10〇/〇或以上 殘留物為貼附面積1 〇〇/〇以下 2 :無殘留物 藥理效果 將測試樣片剝下，且施用部位用注射針頭刺激。根據 下列分數標準評估麻醉效果。 0:感覺疼痛 1 :輕微感覺疼痛 2 :未感覺疼痛 消 費 合 作 社 印 製 -------Γ --------' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1¾¾適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 21 312973 1243688 A7 B7 五、發明說明（22 ) 表1 評估項目 實施例 1 比較例 1 比較例 2 比較例 3 將測試樣片從離型襯層 剝下之容易度 2.0 0.0 1.6 1.4 — 在口腔内之操作性能 2.0 0.6 1.0 0.8 對施用部位之貼附性 ^2Τ〇 0.4 2.0 2.0 貼附期間之感覺 2.0 0.4 2.0 2.0 使用期間之苦味感 2.0 2.0 1.4 0.6 從施用部位剝下之容易 度 2.0 0.2 1.8 1.4 剝下後之黏膠殘留物 2.0 2.0 0.2 2.0 藥理效果 2.0 1.8 2.0 2.0 唾液之滲锈柹 將實施例1、比較例1、2及3之測試樣片（型式如第3 圖所示，每片lcmxlcm)將離型襯層朝下放置在燒杯底部， 並加熱至37°C。將一滴（約25mg)男性成人唾液（保持在37 °C )滴入支撐體中心，將燒杯封蓋且保持在37°C。觀察滴 入後30分鐘及靜置期間唾液之大小，並評估唾液之滲透 性。結果如表2所示。 表2 ,____,---ϋ ϋ memmm n ·1 0 t t n in ϋ ·1 i 1·— ·ϋ ·ϋ I i_l I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 殛液滴之;^小（從上 方看之高度X最大寬 度）(mm) 實施例 2.3 X 4.2 比較例1 2.1 X 4.5 比較例2 均在20分 I内溶解 比較例 均在滴入 後立即溶 解 從表1及表2可證明實施例1之貼片製劑在所有評估 項目中呈現優異之結果，且顯示低唾液滲透性。相對照地， 以PET膜做為支撐體之比較例1之貼片製劑，在從離型觀 層剝下之容易度、口腔内之操作性能、對施用部位之貼附 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243688 A7 五、發明說明（23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 欧貼附期間之感覺及從施用部位剝下之容易度等項目上 之…果不佳。非使用裂散型組合纖維製成之不織布做為支 撐體之比車乂例2及3之貼片製劑，在口腔内之操作性能、 使用期間之苦味感、及剝下後之黏膠殘留物等項目上之結 果不佳，然而呈現對唾液之高滲透性。 實施例2 將利夕卡因（60份）加入黏著劑溶液A(4〇份，固體） 中，且混合溶解。將所得到溶液塗佈於聚醋膜（離型襯層， 厚度75 " m)進行離型處理，達到乾燥後厚度約2〇 “以，乾 燥後成為貼附硬膏層。將該貼附硬膏層貼附在不織布（厚 度密度：0.18g/cm3,無未裂開裂散型組合纖維） 上’該不織布係藉由冑16_開裂由具有親水基之聚乙烯及 聚丙烯製成之裂散型組合纖維（聚乙烯樹脂含量：5〇重量 %，聚丙烯含量：5G重量％，纖維直# : 2G"m)交織後， 再使用高壓水流裂開（裂散後橫截面形狀：近似三角形， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DL=l〇ym，Ds=5"m，Dl/Ds=2)而製備，得到具有離型襯 層之口腔内醫藥貼片。將所得到之貼片衝壓成較短直徑約 lcm，較長直徑約14cm之正方形，藉此得到如第3圖所 示之測試樣片。 實施例3 將甘菊環烴（5份）加入黏著劑溶液B(95份，固體）中， 且混合以使甘菊環烴溶解。將所得到溶液塗佈於已接受離 型處理之聚酯膜（離型襯層，厚度75 ^m)且塗佈量為能使 乾燥後厚度達約40 // m者’然後乾燥以得到貼附硬膏声。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 23 312973 1243688 A7 B7 五、發明說明（27 ) 將所得到/合液塗佈於已接受離型處理之聚酯膜（離型襯 層厚度75 # m)且塗佈量為能使乾燥後厚度達約40//m 者，然後乾燥以得到貼附硬膏層。將該貼附硬膏層貼附在 不織布（厚度· 330/^m，密度：〇 18g/cm3，無未裂開之裂 散型組合纖維）上，該不織布係藉由將具有親水基之聚乙稀 ，脂及聚丙烯製成之16，裂散型組合纖維（聚乙烯樹脂含 I:50重量％’聚丙烯含量·· 50重量％，纖維直徑：2〇" 一)父織後#使用间壓水流裂開(裂散後橫截面形狀：近似 一角形’ D「l〇//m’ Ds〜m，D具，而製備得到具 有離型襯層之口腔内醫藥目 版門醫樂貼片。將所得到之貼片衝壓成較 短直徑約1 cm，較長吉你&，1 _ 衩食罝仫約1.4cm之方形，因此得到如 3圖所示之測試樣片。 將實施例2至8所得到之測試樣片施用於上顎牙齦内 ^預先m棉輕輕乾燥）。由5位自願者，根據上述方 1別评估測試樣片從離型襯層剝下之容易度、在口腔内 之操作性能、對施用部位之貼 用期P1 ” W 、附性、貼附期間之感覺、使 用期間之古味感、從施用部位剝下之容易度、剝下 及藥理效果（實施例3至5除外）。評估結果如表3 所不。表3中顯示5位自願者之平均評估分數。 x 297公釐）

訂 本紙張尺料財關家標準（CNS)A4規格（而 312973 消 1243688 A7 B7 五、發明說明（28 ) 實施 例2 實施 例3 實施 例4 實施 例5 實施 例6 實施 例7 實施 例8 將測試樣片從離 型襯層剝下之容 易度 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 在口腔内之操作 性能 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 對施用部位之貼 附性 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 貼附期間之感覺 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 使用期間之苦味 感 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 將測試樣片從施 用部位剝下之容 易度 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 剝下後之黏膠殘 留物 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 藥理效果 2.0 - - 2.0 2.0 2.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------卜丨訂h— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從表3可證明實施例2至8之貼片製劑在所有評估項 目中呈現優異之結果。 根據本發明，提供一種口腔内貼附製劑，其包含主要 由裂散型組合纖維製成之不織布構成之支撐體，及在該支 撐體上形成之含藥硬膏層，其中該裂散型組合纖維於裂散 後具有近似三角形之橫截面形狀，其中該近似三角形之最 長直徑（DL)為5//πι至15//m，且與最長直徑垂直相交之最 長線段（Ds)為2“m至ι〇//π1。根據本發明，可提供一種口 腔内貼附製劑’其中支撐體及貼附硬膏層之固著效果良 好’可撓曲性較佳，對具有不規則處之表面貼附性良好， 本紙張尺度適用中國格⑵Q x 297公爱） 28 312973 1243688 A7 五、發明說明（29 ) 2消除例如剛硬之不舒適感，又在狹窄部位如口腔中之 、性能亦良好，且可防止藥物逸出或被唾液洗除。 本申請案係根據日本專利申請案編號2〇〇〇_263623, ，、之内容以參考文獻之方式納入本文。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΜΨ------卜—丨」·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 29 312973

Claims (1)

1243688 f 第90121260號專利申請案 申請專利範圍修正本 (93年2月26曰） 1. ，種腔内貼附製劑，其包含主要由裂散型組合纖維 之不織布構成之支撐體，及在該支撐體上形成之 含樂硬膏層，其中該裂散型組合纖維於裂散後具有近 似二角形之橫截面形狀，其中該近似三角形之最長直 = (Dl)為5/Zm至15#m，且與最長直徑垂直相交之 取長線段（Ds)為2//111至1〇//111，同時，該不織布厚 度為300至600 #m，且密度為〇_17至〇.25g/cm3。 如申明專利範圍帛1項之口腔内貼附製劑，其中 Dl/Ds之比為1 5至2 5。 3·如申請專利範圍第1項之口腔内貼附製劑，其係藉由 將至少兩種纖維材料組成之組合纖維裂散而得到，其 中該等纖維材料係從橫截面近似中心處成輻射狀組 合’以及裂散之數目不小於16。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4.如申晴專利fe圍第！項之σ腔内貼附製劑，其中該不 織布於〇 lmm2橫截面中含有1至50條未分開之 型組合纖維。 又月 5 ·如申请專利範圍第丨項之口腔内貼附製劑，其之較乡一 直徑為0.5至1 5cm，且較長直徑為i至。

312973 1