TW585858B - Morpholino ethers - Google Patents

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TW585858B TW088107988A TW88107988A TW585858B TW 585858 B TW585858 B TW 585858B TW 088107988 A TW088107988 A TW 088107988A TW 88107988 A TW88107988 A TW 88107988A TW 585858 B TW585858 B TW 585858B
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phenyl
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Jose M Bueno
Gonzalo Jesus Chicharro
Jose-Miguel Coteron
Juan Carlos Cuevas
Jose M Fiandor
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Glaxo Wellcome Sa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

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Description

585858
五、發明說明（ 明«活㈣«嗎錢醚。更特定地説 法，關於本此i'化fr(sordaricln)衍生物，關於其製備方 的用途，、drr藥組合物，及關於其在醫學上 所致的疾病上=途 療動物’包括人，由眞菌感染 n利説明U62，G27號敘述藉培養 NRRL 3 〇 SL22J^ ^咖咖），據報告有制眞菌活性。同-研究組也 解成^咖(1971)，红，U9-l2G説明索達琳降 =索達斯。以公佈的曰本專利申請案J6 2040292" f =嗎林（Z〇fimaHn)的製備，據報告其有抗眞菌活性。几 索達啉，索達新及唑嗎林可以如下式（A)代表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f CH.
㈧ 訂 • I I I I I I I 4
OH h〇、A^'、〇ch2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中OR爲
Ο 〇、ChU 時’即是索達琳， OR爲OH，即是索達新，及 〇 R 爲
OCH 〇 Ο >CH.
?C0CH= CH-CH^CHCH 時，即是唑嗎林 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858
五、發明說明（2
=索達琳及峻菲嗎林都展現抗眞菌活性，但二者只” =性，以眞菌微生物作試驗時，也發現其活性譜是有^ 的m/14326及wo 96/14327敘述展現有用的抗眞菌活性 勺新减索料衍生物。wo 99/()9974及wo ^眞菌活㈣4·氰基基索料及索達0= 物。 上 匕發明人等現已發現-組展現抗眞菌活性有用的抗菌譜的新 减的索達新衍生物，此等新穎索達新衍生物可用易於取 的起始物料製備。 是以，根據本發明第一方面，發明人等提供式（1)化合物 D
I (I) ——·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受的鹽及或易於代謝的衍生物，其中…代 表<^·6直鏈或支鏈烷基，Ci 6直鏈或支鏈烷氧基，視需要經 取代的苯氧基，Cw直鏈或支鏈烯基氧基（是視需要以1或2 個卣素原子取代的）或以視需要經取代的苯基取代的ci 4直 鏈或支鏈烷氧基，C3·8直鏈或支鏈炔基，c3_6直鏈或支鏈晞 基（疋視需要以C 氧基或1或2個_素原子取代的），視需 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 要經取代的苯基，視需要經取代的CP環烷基，視需要經取 代的C5·7環烯基，以（Ci_4烷氧基，Ci4烷基硫基或卣素）取代 的C：2-4直鏈或支鏈烷基，以（Ci4烷氧基羰基，芳基烷基氧基 羰基，芳基氧基羰基，丙二烯基，氰基，視需要取代的 環烷基，視需要取代的5或6員的雜芳基，或丨或2個視需要 取代的苯基）取代的Ci_4直鏈或支鏈烷基，或以Ci6烷醯基或 視需要取代的苯基取代的甲基；R2代表選自氫直鏈或支 鏈烷基，C%6直鏈或支鏈烯基，視需要取代的苯基或以選自 C!·4烷氧基，羥基，醯基氧基，烷氧基羰基或芳基氧基羰基 取代的C!·4烷基的基團，及r3代表選自曱醯基或氰基的基 團。 根據本發明第二方面，發明人等提供式⑴化合物及其醫 藥上可接受的鹽及或易於代謝的衍生物，其中Rl代表C直 鏈或支鏈纪基’ C κ直鏈或支鏈垸氧基，視需要經取代的苯 氧基’ C3_6直鏈或支鏈烯基氧基或視需要以經取代的苯基取 代的C^4直鏈或支鏈烷氧基，c3_8直鏈或支鏈炔基，c3_6直鏈 或支鏈烯基（是視需要以cN4烷氧基或1或2個i素原子取代 的），視需要經取代的苯基，視需要經取代的c3_7環烷基， 視需要經取代的C5_7環烯基，以（CV4烷氧基，Cw烷基硫基 或鹵素）取代的C2_4直鏈或支鏈烷基，以（Ci-4烷氧基羰基，芳 基烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氰基，視需要取代的c3_7 環烷基，視需要取代的5或6員的雜芳基，或1或2個視需要 取代的苯基）取代的CV4直鏈或支鏈烷基，或以CN6烷醯基取 代的甲基或視需要經取代的苯甲醯基；R2是甲基及R3是 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -L. 585858 A7
五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHO 〇 式（I)化合物的生理上可接受的鹽包括與生理上可接受的 酸或鹼所成的鹽及内鹽。 適宜的式（I)化合物與鹼所成的生理上可接受的鹽包括無 機鹼鹽，如鹼金屬鹽（例如鈉及鉀鹽）及銨鹽及有機鹼鹽。 適Jl的有機鹼鹽包括胺鹽，如三烷基胺（例如三乙基胺）， 二烷基胺（例如二環己基胺），視需要經取代的芊基胺（例如 苯基苄基胺或對-溴芊基胺），普魯卡因，乙醇胺，二乙醇 胺，N -甲基葡糖胺及三（羥基甲基）甲基胺鹽，及胺基酸鹽 (例如賴胺酸及精胺酸鹽）。 適苴的生理上可接受的酸加成鹽包括與無機酸如鹽酸，氫 溴酸’磷酸或硫酸及與有機酸如醋酸，丙酸，丁二酸，乳 酸，酒石酸，檸檬酸，馬來酸，苯甲酸或水楊酸所成的鹽。 之後所稱式（I)化合物包括此化合物及其生理上可接受的 鹽。 其他生理上不可接受的鹽可用於式⑴化合物的製備，此 點構成本發明的又一方面。 式⑴化合物易於代謝的衍生物是在體内可轉化成式⑴化 合物的化合物。此類衍生物的例包括分子中游離態的羧酸 生成的易代謝的酯。這是醫藥化學界所週知的，有許多構 造不同的羧酸酯，此等酯易於在體内水解成母羧酸或其 鹽’應理解到本發明包括所有此類酯。 應理解到，本發明包括式⑴所代表的化合物的個別異構 物，包括光學異構物，及其混合物，包括其全部或部分外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -------*---------------訂---------線 {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 消旋混合物。 當心是<^.6直鏈或支鏈烷基時，此類基團的例包括甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或第三丁 基，戊基，異戊基，1-乙基丙基，己基或異己基。 當R!是以視需要經取代的苯基取代的〇ν4直鏈或支鏈烷氧 基時，此類基團的例包括苯基甲氧基，苯基乙氧基，或苯 基丙氧基。 當R!是Cκ直鏈或支鏈燒氧基時，此類基團的例包括甲氧 基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊 氧基或己氧基。 當R!是C3·6晞基時，此類基團的例包括晞丙基，2 -甲基缔 丙基，3 -曱基烯丙基，或3,3-二甲基烯丙基。 豸Ri疋以C乳取代的〇3_6稀基時，其較多是以甲氧基取 代的C3·6晞基，例如2 -甲氧基晞丙基或2 _甲氧基甲基烯丙 基。 當心是以一或二個鹵素原子取代的晞基時，其較多是 =1或2個選自氟，氣或溴的_原子取代的Gy晞基，例如 氟：基烯丙基，2'氣烯丙基，2_溴晞丙基，2-氟晞丙基， 3 -氟晞丙基，或3,3-二氟晞丙基。 當〜是以-或二㈣素原子取代的d希基氧基時，其較 多是以漠，氣或氟取代的0：3.6晞基氧基，例如稀丙基氧基， 2-氟烯丙基氧基’ 2·澳烯丙基氧基，2_氟埽丙基氧基。 芳^-詞，作爲-基固或基團的一部分，意爲視需要取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 --*---f----I I I --------^ . I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 585858
五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視需要取代的苯基一詞，作爲一基團或基團的一部分，例 如苯氧基或苯氧基或苯基烷基，包括苯基或以丨或2個相同 或相異的選自C1_4烷基，鹵素（氟，氣，溴或碘），羥基， 烷氧基，亞甲基二氧基或三氟甲基的基團取代的苯基。 視需要取代的C3·7環烷基一詞，作爲一基團或基團的一部 分，是環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基，此等 基團是可以1或2個甲基，甲氧基，羥基或苯基取代的，或 稠合於苯基環上形成雙環系統，經由環烷基環，如茚滿基 或四氫萘基，的碳原子聯於分子的其他部分。 當1是以鹵素取代的c2_4烷基時，適宜的基團的例包括2_ 氣乙基，2 -氟乙基，三氟乙基。 直鏈或支鏈CM炔基一詞包括2 -丙炔基，1 _甲基_2_丙炔基 及3-甲基-2-丙炔基或1，丨_二甲基丙炔基。 當Ri是C：5·7環烯基時，此類基團的例包括環己基或環戊 -3-基。 當Ri是以雜芳基取代的C1-4烷基時，雜芳基一詞指5或6員 的雜芳基，其中5員的基團含選自氧，硫或氮的一個雜原 子，並視需要又含1或2個氮原子，而6員的基團含1至3氮 原子。此類雜芳基的例包括峡喃基，ρ塞吩基，p比洛基，$ 口坐基，異嘮唑基，咪唑基，吡唑基，嘧唑基，吡畊基或三 啡基。該雜芳基可以一或二個選自CN4烷基（例如甲基），羥 基垸基（例如羥基甲基），醯基氧基烷基（例如乙醯氧基曱基） 或鹵素所取代。 當尺2是C!·6烷基時，此類基團的例包括甲基，乙基，丙 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --m.---f---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 585858
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（7 ) 基，丁基，第三-丁基。 適立的R i基團的例包括C κ燒基（如甲基，乙基，丙基，異 丙基，正-丁基，1-甲基丙基，第三_ 丁基，^乙基丙基了 戊基，3-甲基丁基，3,3-二甲基丁基），Cl·4烷氧基例如甲氧 基，以苯基取代的匚^烷氧基（例如笨基甲氧基），苯氧基， 以C!·4：^元乳基取代的C2_4燒基（例如甲氧基乙基，乙氧基乙 基，乙氧基丙基，異丙氧基丙基），以cN2烷基硫基取代的 C2·4：^基（例如乙基硫基乙基），以_素取代的垸基（例如 2-氯乙基，2,2,2三氟乙基），以氰基取代的cN4烷基（例如氰 基曱基或氰基乙基），以丙二烯基取代的CN4烷基（例如2,3-丁 一烯基）’視需要取代的c3 6環境基例如[(視需要以苯基取 代的環丙基），環丁基，環戊基，環己基（視需要以羥基或 文元基如甲基取代的）’印滿基或四氫莕基]，苯基，以視需 要取代的呋喃基取代的CN4烷基（例如呋喃基甲基，羥基甲 基呋喃基甲基，乙醯氧基甲基呋喃基甲基），以吡啶基取代 的Ci·4烷基（例如吡啶基甲基或吡啶基乙基），以視需要取代 的吡咯取代的Cm烷基例如（1 -曱基吡咯甲基），以視需要取 代的嘧唑基取代的C μ烷基例如（嘧唑基甲基），以視需要取 代的咪也取代的C Ν4燒基例如Ν -經基甲基咪吐基甲基，以C 统氧基羰基取代的CN4烷基（例如甲氧基羰基乙基，1 -甲氧 基羰基-2-曱基丙基），以芳烷基氧基羰基取代的CV4烷基（例 如苄基氧基羰基甲基）或芳基氧基羰基取代的CV4烷基（例如 苯氧基羰基甲基），以視需要取代的C3.6環烷基取代的Cm烷 基（例如環丙基甲基，環己基曱基，環己基乙基，1 -環己基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —f---.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙基），C3·6烯基（例如烯丙基，甲基烯丙基，3_甲基烯丙 基，3,3-二甲基烯丙基），以烷氧基取代的C3.6烯基例如甲 氧基烯丙基，2 -甲氧基甲基烯丙基，以1或2個選自氣、溴 或氟的鹵原子取代的CM烯基例如（2•氟甲基烯丙基，氣 烯丙基，2-溴烯丙基，2_氟烯丙基，氟烯丙基，3，夂二= 烯丙基），視需要以卣素取代的烯基氧基（例如烯丙基2 基，2-氣烯丙基氧基），以丨或2個視需要取代的苯基[其中 苯基環上的視需要的取代基是選自1或2個_素原子，例如 氣或氟，三氟甲基，羥基，甲氧基或亞甲基二氧基；（此等 基團的例包括視需要取代的芊基例如芊基，拉甲氧基爷 基，4-三氟甲基芊基，二氟芊基如2,6_二氟芊基，3,4•二氟 爷基’ 2,5-二氟苄基，或2,4-二氟芊基，亞甲基二氧基； 基，1-苯基乙基，苯乙基（視需要以1或2個羥基，甲氧基， 鹵素例如氟或氣取代的），苯基丙基或二苯基甲基）]取代 的，CM炔基例如2-丙炔基，1-甲基丙块基，3-甲基-2-丙決基’ C5·7環晞基例如1 -環己晞基，或以乙醯基或苯甲 醯基取代的甲基。 適宜的R2基團的例如甲基，乙基，第三-丁基，及苯基。 R〗較方便是選自CV6烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基，1-甲基丙基，第三-丁基，正-戊基，3 -甲基丁 基，C!·4烷氧基例如甲氧基，（：3_6烯基氧基（是視需要以鹵素 取代的例如晞丙基氧基，2 -氣晞丙基氧基），視需要取代的 苯基例如苯基’（1!3_6環基例如環丙基，環丁基，環戊基， 茚滿基，四氫莕基，以C〗_2烷氧基取代的C2_4烷基，例如甲 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---*---*----- I 丨 -------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 _ B7 五、發明說明（9 ) 氧基乙基或乙氧丙基，C2·4烷基取代的Cl_2烷基硫基例如乙 基硫基乙基，以氰基取代的C !·4烷基例如氰基乙基或氰基甲 基’以丙二烯基取代的Cm烷基例如2,3-丁二烯基，以垸氧 基羰基取代的C !_4燒基（例如甲氧基羰基甲基），以c3 7環燒基 取代的C〗·4烷基例如環丙基甲基，以雜芳基取代的Gy烷基 例如呋喃基甲基，吡啶基甲基，N _甲基吡咯基甲基或p塞唑 基曱基’以1或2個視需要取代的苯基取代的c 14燒基例如苯 基甲基，二苯基甲基，二氟苯基甲基（其中次二氟原子是位 於2,6’2,4,3,4或3,5位），三氟甲基苯基甲基，亞甲基二氧 基苯基甲基，甲氧基苯基甲基，1-苯基乙基或苯基乙基， CM烯基例如晞丙基，2-甲基晞丙基，3-甲基烯丙基，3,3-二曱基晞丙基，C3_6炔基例如2 -丙炔基，以CV4烷氧基取代 的CM烯基例2 -曱氧基烯丙基，2 -甲氧基甲基烯丙基，以1 或2個選自氣、溴或氟的鹵素原子取代的c3-6烯基例如2-氣 烯丙基，2 -溴烯丙基，2 -氟甲基烯丙基，2 -氟烯丙基，3 -氟烯丙基，3,3-二氟烯丙基，C5_7環烯基例如環己晞-3-基或 以乙醯基或苯甲醯基取代的甲基。 較佳的R!基團包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，i-甲基丙基，3 -甲基丁基，甲氧基，環丙基，烯丙基，2 -甲 基晞丙基，以鹵素取代的烯丙基例如2 -氣晞丙基，2 -氟甲 基締丙基，2 -溴晞丙基，3，3-二氟晞丙基，苯基，乙基硫基 乙基，甲氧基乙基，芊基，呋喃基甲基，2,6-二氟苯基甲 基，3,4-二氟苯基甲基，3,5-二氟苯基甲基，3,4-亞甲基二 氧基苯基曱基，4 -甲氧基苯基甲基，1-苯基乙基或丙块 •12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —·.--->----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ____ B7 五、發明說明（1〇 ) 基，2-3-丁二烯基，烯丙基氧基，2-氯烯丙基氧基。 較佳的&基團包括甲基，乙基，第三-丁基或苯基，更佳 是甲基。 較佳的R3基團是CHO。 幸父佳的一組式（I)化合物是這樣的化合物，其中R2是甲 基，更佳的是R3也是CHO。 本發明較佳的化合物包括這樣的化合物，其中R 1是代表缔 丙基’ 2 -甲基烯丙基，2 -氯烯丙基，2 -氟甲基晞丙基，2_ >臭晞丙基，3，3-二氟締丙基，2 -丙炔基，環丙基，2,3_ 丁二 晞基或對-甲氧基苯基甲基。 特佳的式（I)化合物包括這樣的化合物，其中Rl是缔丙 基’ 2 -甲基缔丙基’ 2 -氣缔丙基’ 2 -氟甲基缔丙基，2_漠 缔丙基，3，3 -二氟燒基，2 -丙块基，環丙基，對-甲氧基苯 基甲基或2,3-丁二烯基，R2是甲基及R3是CHO。 本發明特佳的化合物是·· [1R-(1 133/?，4/?，4&/?，7々，7&沈，8&0)]83-[(211，611)-(4-(2-氣晞 丙基）-6-曱基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-曱醯基-4,4a，5,6,7,7a， 8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-s-印晞- 3a(lH)-羧’及其生理上可接受的鹽例如驗金屬鹽如其鈉或钾鹽。 另一些特佳的化合物包括： [1R-(1 a，3a/?，4y5,4a/?，7/?，7a 江，8&/?)]8狂-[(211，611)-(4-(2-甲基 晞丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7, 7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s-茚晞· 3a(lH)-羧酸， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---!---·*---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（11) [1R-(1 a，3a A，4冷，4ay5，7y5，7a a，8a/?)]8a-[(2R，6R)-(4-(對-甲 氧基苄基）-6-甲基-嗎啉_2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6, 7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸， [1R-(1 以，3a/?，4冷，4ay3,7y5, 7aa，8ay?)]8a-[(2R，6R)-(4-(2,3-T 二烯基）-6-甲基-嗎啉-2-基）·氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6, 7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-5-茚烯-3a(lH)-羧酸，及其生理上可接受的鹽。 又一些較佳化合物包括： [111-(1“，3&/?，4；5,4&；5,7/?，73“，8&/?)]8&-[(211，61〇-(4-環丙基-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-曱醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-A 氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基4-茚烯-3&(111)-致酸， [1R-(1 a，3a/?，4/?，4ay5,7/?，7a a，8ay5)]8a-[(2R，6R)-(4-丙炔 基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a， 8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-叛酸； [1R-(1 a，3a/?，4/?，4ay5,7y?，7aa，8ay5)]8a-[(2R，6R)-(4-(2-溴烯 丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7, 7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-l，4-亞甲基-s-雖晞-3a(lH)· 羧酸； [111-(1“，3&々，4々，43/?，7;5,7&“，8&;5)]88-[(211，611)-(4-炔丙基-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-i，4-亞甲基-s-雖烯-3a(lH)-羧 酸； •14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —».—»---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 Α7 --------- Β7 五、發明說明（12 ) [1R-(1 a，3ay5,4 冷，4a点，7/?，7a 從，8a/?)]8a-[(2R，6RH4-(3,3-二 氣烯丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6, 7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-3-茚烯-3a(lH)-羧酸； [1R-(1 a，3a/?，4/?，4a々，7/?，7a^r，8aA)]8a-[(2R，6RH4-(2*^T 基晞丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5, 6,7,7&，8,8&-八氫-7_甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基4-印烯-3a(lH)-羧酸； 及其生理上可接受的鹽。 本發明化合物較佳的生理上可接受的鹽包括鹼金屬鹽如鈉 鹽及特別是钟鹽。 式⑴化合物可用以治療動物，包括人，的眞菌或原蟲感 染。例如，可用於下述一或多種衍生物所致的眞菌感染， 如多種念珠菌（例如白色念珠菌，光滑念珠菌（光滑球酵 母），熱帶念珠菌，近平滑念珠菌及假熱帶念珠菌），新型 隱球酵母，各種曲黴（例如黃曲黴，及煙曲黴），球孢菌屬 (例如粗球孢菌），副球孢子菌屬（例如巴西副球孢子菌），組 織胞漿菌屬（例如莢膜組織胞漿菌）或芽生菌屬（例如皮炎芽 生菌）。也可用於其他如由各種髮癖菌，小孢子菌，或表皮 癖菌例如鬚髮癖菌，深紅色髮癖菌，犬小孢子菌或絮狀表 皮癬菌）所致之感染，或治療由白色念珠菌所致之黏膜感 染。 μ式（I)化合物也可用於治療由其他眞菌如地黴（例如棒狀地 檄），絲孢酵母(例如白吉利氏絲孢酵母），Blastoschizomyces _ -15- 本紙狀中關家標準格⑽χ挪公6--- I ----*---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工洧費合作社印製 585858 A7 _B7 五、發明說明（13 ) (例如Blastoschizomyces capitatus)，孢子絲菌（例如申克氏 L 子絲菌），Scedosporium(如 Scedosporium apiosperum)，枝 孢菌（例如腐内枝孢）及軟瓶形酵母所引起的感染。 式⑴化合物也可用於治療由原蟲如弓漿蟲，隱孢子蟲， 利什曼原蟲，Tripanosoma，賈第蟲及毛滴蟲所引起的感 染。 式（I)化合物也可用於治療由卡氏肺囊蟲引起的感染。 式（I)化合物的抗眞菌活性可用習用的活體外及活體内篩 板方法測足。是以，本發明化合物抗眞菌活性的活體外評 估是於液體或固體介質内於37。(：培養24至48小時後以測定 抗眞菌劑最低抑制濃度（MIC)的抗眞菌二倍系列稀釋技術完 成。實際操作時，將一系列含要試驗的抗眞菌劑的二倍稀 釋液的ί复脂碟或肉湯微稀釋系列以臨床有關病原菌，如白 色念珠菌，的標準培養物接種。然後再測定瓊脂碟或肉湯 微稀釋系統是否有眞菌生長，並注意其適宜的MIC値。 也可藉次培養0.01及〇·1微升無藥的對照凹，即有眞菌生長 的第一凹，内的肉湯及瓊脂碟的每一澄清凹以測定MFC値 (其定義爲殺死液體介質内至少99·9%最初接種物的最低抗 眞菌濃度）。 式（I)化合物的殺眞菌活性也可用習用的試驗於動物如鼠 (rats)及鼠（mice)測定。例如用鼠（mice)作致死系統念珠菌病 試驗。 式（I)化合物也可用於控制及消減致植物病的眞菌。 本發明化合物對一或多種微生物特別有活性，此等微生物 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） I I. - I I*— — — — — — — ·1111111 ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ________ B7 五、發明說明（14 ) 選自白色念珠菌，熱帶念珠菌，近平滑念珠菌，卡氏肺囊 蟲，粗球孢菌，巴西副球孢子菌，莢膜組織胞漿菌，及皮 炎芽生菌。 有鑑於其抗眞菌及抗原蟲活性，式⑴化合物可用於人及 動物的各種眞菌及原蟲感染。此等感染包括表面的，皮部 的，皮下的及系統性霉菌感染例如呼吸道感染，胃腸道感 染，心血管感染，尿道感染，中樞神經系統感染，念珠病 及慢性黏膜念珠病（例如鵝口瘡及陰道念珠病）以及由眞菌 引起的皮膚感染，皮及黏膜皮念珠病，皮眞菌病包括癖及 癖（tinea)感染，香港腳，甲溝炎，花斑癖，紅癖，擦爛，眞 ，疱疹，念珠菌外陰炎及外耳炎。也可用於系統性及局部 眞菌感染的預防。用作預防劑時，可用作，例如，免疫退 步的病人（例如AIDS病人，接受化學治療的癌症病人或移植 病人）的選擇性腸去污染藥物。在作抗生素治療時預防眞菌 的過度生長在有些疾病症狀的醫原性情形時以可能是需要 的。也可用於由卡氏肺囊蟲引起的感染的預防及/或治療。 是以，本發明又一方面提供治療人或非人動物身體的方 法，以預防或治療眞菌及或原蟲疾病，此法包括給予該身 體有效量的式（I)化合物。 本發明亦提供式（I)化合物在製備治療或預防眞菌及或原 蟲感染I用途。 雖則用於治療時本發明化合物可作爲原料化學品給予，但 較佳是作爲醫藥調配物的活性成分給予。是以本發明提供 -種醫藥調配物，其含有式⑴化合物及其生理上可接受的 --*---.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15 ) 鹽及其一或多種醫藥上可接受的載劑及視需要使用的其他 ^口療及/或預防成分。此必須是”可接受的”載劑意爲與調配 物其他成分可相容的及不破壞接受藥物的人。 本發明組合物包特別製成供經口，頰，非經腸，植入，直 腸，局部，眼或生殖泌尿系統给予的形式，或是適於供吸 入或吹入的形式。 供經口给予的錠及膠囊可含習用的賦形劑如結合劑，例如 糖聚’阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃耆膠，殿粉衆或聚 乙缔峨哈酉同·，填充劑，例如乳糖，_，微、结晶纖維素，玉 米澱粉，磷酸鈣或山梨糖醇；滑潤劑，例如硬脂酸鎂，硬 脂酸，滑石粉，聚乙二醇或-氣化 山生 尺一乳化矽，朋潰劑，例如馬鈐 著搬粉，或乙醇酸殿粉鋼或交聯羧基纖維素納；渴潤劑， 如月桂基硫酸mpH調整劑，例如檸檬酸，蘋果酸，酒石 酸，碳酸鈉，碳酸氫鈉，Z乙醇胺或tr〇metam〇i。膠囊可含 散，鈹，小丸，顆粒，液體，w w ^ ^ 成把，蠟，界面活性劑或其任何合 2物，也可以此技藝週知的方法作塗覆。膠囊的内容物可 由上述結合劑，填充劑，滑潤南 ^ ^ , , 朋》貝劑，濕潤劑及pH調
』構成。叙可包括可嘴的，可分散的或起泡的鍵，也可 以此技藝週知的方法作塗覆。 匕』鉍也J 口服液體製劑可以是，例如，u α斗、 於丨、卢她將斗、 水性或油性懸浮液，溶液， 水或其他適宜的載體重建 物供於臨用前以 物，如懸浮劑例如山梨糖醇糖:次:劑可含習用的添加 糖糖聚，明膠，羥乙芙纖唯去水，甲基纖維素，葡萄糖/蔗 基義維素’幾甲基纖維素，硬脂酸铭 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^T^" 297公釐） —·—·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 凝膠，或氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂，單油酸 山梨糖醇或阿拉伯膠；非水性載體（可包括食用油），例如 杏仁油，分鶴的挪子油，油性酿，丙二醇或乙醇·及防腐 劑例如甲基或丙基對-經基苯甲酸醋或抗壞血酸及矯味劑。 供經頰給予時，此組合物可以是習用方式製成的鍵或糖衣 錠〇 根據本發明的組合物可調配成藉注射或皮下輸液供非經腸 给予。供注射的調配物可製成安訊内的單位劑量形式，或 加有防腐劑的多劑量容器内的形式。此等組合物可製成於 油性或水性載體内的懸浮液，溶液，或乳液，並可含調配 ，如懸浮劑，安定劑及/或分散#卜或者是，活性成分也可 ，形，於臨用前以適宜的載體如滅菌的無熱原的水重 建0 供吸入给予時’根據本發明的组合物可藉由以適宜的推進 劑：壓的包裝作噴霧投送’適宜的推進劑包括如二氣二氟 Ιί触三氣氟甲燒，二氣四氟乙燒，二氧化碳或其他適宜 =，或是由噴霧器投送。如是使用加壓的氣溶膠，劑 里早位可用活門決定投送量。 ，者’供吸人給予時，本發明组合物可製成乾散組合物， 化合物物與適宜的散基如乳糖或澱粉的散混合物， 二疋：：樂物改良其物理形式。此散組合物可 开^例如膠囊或明膠藥筒或泡，其内的散可藉吸入」 入态之助給予。 4入 此等組合物可製成塞劑，例如含習用的塞基的塞劑，或是 本紙張尺度義中關家鮮（CNS)A4雜（210 I 1---*---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -19- 分 的 構 收 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ___ B7 五、發明說明（彳7 ) 製成栓劑，例如含習用的栓基的栓劑。 此等組合物也可調配成膏，霜，凝膠，洗液，沖液，散 (包括噴散）、、，栓，塞，浸劑，滴劑，氣溶膠，滴劑（例L 眼、耳或鼻滴劑）或敷劑作局部給予。膏及霜可，例如，以 水性或油性基並加適宜的增稠劑及/或凝膠劑調配。供眼晴 使用的膏可用滅菌成分以滅菌方式製備。敷劑可用含有^ 溶劑的油調配成供獸醫使用，視需要再加調配劑如:定劑 及’令解劑。供陰道内插入使用的栓劑及塞，可用習用技術 調配，適宜時可含起泡劑。此等組合物適宜時也可含其2 的活性成分如皮質類固醇，抗生素或抗寄生蟲劑。"八 供鼻内投送的液體製劑可以是溶液或懸浮液的形式，及可 含習用的賦形劑如張力調整劑，例如氯化鈉，葡萄靜 =糖；P_，例如氯化苯殺克，乙基汞硫水楊酸納，苯 土乙基醇；及其他調配劑如懸浮劑，緩衝劑，安 散劑及/或矯味劑。 ，皮給予時，可藉設計成促進活性化合物經皮吸的適宜 成，此系統一般由封於可黏的綷内的基調配物 ΐ 十一背膜’膜及釋出觀裡。此類糸統可包括吸 曰強刎如醇，或藉促進電永發灰作用。 本發明組合物也可調配成長效製劑。此類長效調配物可藉 广入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射給予。是以， ::的tr月化合物可用適宜的聚合物或疏水物料(例如可 的乳液)或離子交換樹脂調配，或作爲不易落解 物例如其不易溶解的鹽使用。 -20 . · --------訂---------線 *41^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^尺度適(CNS)A4規格⑽ x 297公釐） 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 當此等組合物包括劑量單位時，如本發明化合物是經口給 予，每一單位較佳含0.001毫克至1000毫克，更佳是0.01毫 克至400毫克活性成分。供成人治療時，每日使用劑量較佳 是0.001毫克至5000毫克活性成分，最佳是〇·〇1毫克至2000 毫克，此劑量可分成1至4次給予，視給予途徑及病人情況 及疾病的嚴重性而定。 此化合物可藉靜脈輸液給予，其劑量爲，例如，5 0毫克/ 公斤/天活成分。治療期間決定於反應速度而非任意定出的 天數。 本發明化合物也可與其他治療劑合併使用，是以，在另一 方面，本發明提供含本發明化合物及其他治療活性劑的合 併物。 所以，例如，本發明化合物可與一或多種其他抗眞菌劑， 如多晞衍生物例如（兩性黴素B，制黴素，一種兩性黴素B 的液體調配物），各衍生物例如（Fluconazole, Intraconazole， Ketoconazole, Miconazole, Clotrimazole, ZD-08070, UK-109496) ’ 5-氟胞卩密淀，Pneumocandin 或 Echinocandin 衍生 (如 Cilofungin，LY-303 366, L-733560)，晞丙基胺衍生物（例 如 Terbinafine，Butenafine 或 Naftifine)，及 / 或一或多種免疫 調節劑如干擾素例如（IFN- r)，白細胞間素例如（IL-1，IL-2，IL-3 及IL-8)及菌落刺激因子[(G)_CSF，（M)_CSF 及（GM[ CSF]及防禦素（defensines)合用。與本發明化合物合用的特 佳化合物包括 Intraconazole，；piueyt()sine，piue()naz()ie， Terbinafine或兩性黴素B。 -21 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） ----·---------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 A7 五、發明說明（彳9 )
當本發明化合物與另一括I ^ 仉興囷劑合併仏予睡 , 物及其他眞菌劑可以最大推芦如曰 、"$ ’本發明化合 推吞剤I或較低劑量认 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述合併物可以習用方4了。 々八I成|藥調配物，是 … 合併物及醫藥上可接受的盤_ ，ό上述 另-方面。此類合併物中的個別成分 ^本發明的 的或合併的醫藥調配物给予。 或同時以分離 當本發明化合物與第-相 —丄 相同適應症的治療劑合併使用時， 母一成分的劑量可不同於並軍猸志 、 ^ 、早獨使用時的劑量。精於此枯 藝者會知道適宜的劑量。 根據本發明又-方面’發明人等提供式⑴化合 理上可接受的鹽或含式⑴化合物或其生理上可接受的鹽的 上述醫ϋ組合物供治療使用’特別是祕治療動物（尤其是 人）的眞菌感染。 根據本發明又一方面，發明人等提供式⑴化合物或其生 理上可接受的鹽製造用以治療人或非人動物眞菌感染的藥 物。 根據本發明又一方面，發明人等提供治療人或非人動物體 眞菌感染疾病的方法，此法包括給予該身體有效量的式⑴ 化合物和其生理上可接受的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 精於此技藝者會了解到，此處所謂的治療延及於預防以及 已確立的疾病和感染的治療。 用於抵抗植物病性眞菌時，此等化合物可用習用的方式調 配0 本發明也提供式（1)化合物的製法。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ----- B7 五、發明說明（2〇 ) 所以’本發明提供製法A用於製備式⑴化合物，其中^是 甲基，I是CHO，或其生理上可接受的鹽，此製法包括以 式（Π)化合物，其中&是氫，羧基保護基或陽離子，&是 CHO或其經保護的衍生物。
與胺（III，其中&之意義如前述，或是其經保護的衍生物）， 或其酸加成鹽
RiNH2 (III) 在還原胺化條件下反應，然後除去任何保護基心及/或並 離出游離態酸形式的或其鹽的化合物。在此製法的較佳方 面’至少R4或R3之一是經保護的基團。 用於此反應的適宜的幾基保護基包括芳基甲基如視需要 取代的芊基或二苯基甲基衍生物。另外可用作羧基保護基 的經取代的甲基酯包括三烷基矽烷基烷基氧基甲基例如三 甲基矽燒基乙基氧基甲基或烯丙基。在r4是陽離子時，較 佳是驗或驗土金屬陽離子如鈉。在是經保護的醛基團 時，較佳疋乙縮备’例如C 醇如甲醇或乙醇或1，2或1，3 -23- 言紙張用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---·---_---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 二醇如乙二醇，1，2-丙烷二醇或1，3-丙烷二醇的乙縮醛。 於此製法的一具體實施例中，還原胺化反應是於適宜的溶 劑如乙腈内在有適宜的還原劑如硼氫化物例如硼氫化鈉， 氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之存在下進。當胺（HI) 是以自由態鹼形式使用時，則此還原胺化是在有酸例如有 機酸如醋酸之存在下進行。如果胺（111)是以酸加成鹽形式例 如鹽酸鹽使用，則還原胺化是在有三級有機鹼如三烷基胺 例如三乙基胺之存在下進行。 於此製法的另一具體實施例中，還原胺化反應是於乙腈類 之溶劑中在有苯幷三唑及還原劑容硼氫化鈉之存在下進 行。 羧基保護基R4可以習用方法除去。是以，在&是芳基甲基 時，可藉用氫及適宜的催化劑例如鈀/碳於適宜的溶劑例如 醋酸乙酯内行加氫分解除去。或者是，在R2是二苯基甲基 時’可用酸如三氟醋酸處理除去。 三甲基矽烷基乙基氧基甲基酯可與氟化物離子例如氟化四 丁基銨在適宜的質子惰性溶劑如醚例如四氫呋喃内反應裂 解除去。 P在7是經保護的醛基團時，可用習用方法轉化成對應的 酸。疋以’如果R3是乙縮酸基團，可用酸例如有機酸如三 氟醋酸或水性礦物酸如鹽酸水溶液處理，轉化祕基團。 式⑴化口物在除庄保護基後，可以習用方法分離出其游 離怨的酸，此游離態的酸可以内鹽形式存在。 式⑴化口物與無機或有機驗所成的鹽可藉用相當量的鹼 —·—·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 24- 585858
五、發明說明（a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液，例如於二：氧化納)處理式⑴化合物的溶液或懸浮 物内的縣^I甲醇或四氯咬喃或乙赌與四氨咬喃混合 後以備’視需要於溶劑例如水内處理製備。然 分離：鹽『’，如除去全部或部分溶劑再行凍乾或結晶， 合物的酸加成鹽可藉用適宜的有機或無機酸處理 口物製備。較方便是用適宜的酸處理 内的懸浮液，然後除去溶劑製成鹽。.物万、一认 式=)化合物可藉氧化式（IV)化合物製備，中^及 A(疋義如前述：
0H
(IV) 此軋化可用適宜的氧化劑如過碘酸鹽例如過點酸鹼金屬， 例如過碘酸鈉，及在溶劑如水或水性烷醇如甲醇水溶液内 並在有驗如碳酸氮鋼之存在下進行。此氧化也可用四醋酸 鉛進行。 應了解到’這樣製得的式（Π)化合物可與環形化合物（iia) 相等： -25- 本紙張尺度綱巾酬家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐) 11 , --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（Π)化合物，其中&是經保護醛基，心是氫，玎方便地 乂舀用方法以對應的式（H)化合，，其中R4是氫，是 CHO，製備。例如，乙縮醛可用適宜的二醇例如乙二醇在有 酸催化劑如對-甲苯磺酸之存在下與原曱酸酯例如三甲基原 甲鉍酯於溶劑如乙腈内反應製備。 曰^ (IV)化合物，其中&是羧基保護基，&是CH〇，可用心 是氫是化合物以習用酯化羧基的方法製備。 疋以，式（IV)化合物，其中r4是二苯基甲基，可用二苯基 -偶亂-甲烷於適宜的溶劑如二氣甲烷内處理對應的羧酸製 備。 式（IV)化合物，其中Rs經保護醛基團，可用對應的式（ιν) 化白物，其中&3是CH〇，以習用方法製備。是以，式（IV)化 合物，其中R3是環形乙縮酸，可用二醇在有酸催化劑如對· 甲苯磺酸及三甲基原甲酸酯之存在下於適宜的溶劑例如烷 醇如甲醇内處理對應的醛製備。 式（IV)化合物，其中I是氫及R3*ch〇，是已知的化合 物，可用W〇 97/42195及W〇 96/14327所述製法製備。 •26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐 __·___·_______--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 585858
發明說明（24 ) 於不發明另 MB中’式⑴化合物，纟中R3rH(^R2 疋甲基，可用式（V)化合物烷基化
(V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3疋酸或上述的經保護的_基’及'是絲保護基或氮 或陽離子，再除去保護基製備。 於本發明一具體實施例中，烷基化可用化合物（V)與烷.基 化劑（VI ’ RlaY ’其中Ru具上述r!之意義，γ是離去基如溴 或元、，或甲基％ g父酯或對·甲苯續酸醋）或是能與化合物（V) 反應引入Ri基的烷基化試劑反應製備。 此反應較佳是在有無機鹼例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例 如碳酸鈉或碳酸氫鈉之存在下於溶劑例如極性溶劑如烷醇 例如乙醇内進行，較佳是加熱進行。 於製法B的另一具體實施例中，式（v)化合物可與適宜的 路或酮（VII RaRbCO)在還原烷基化條件下反應行烷基化。與 所需酸或g同的反應是在有還原劑，例如测氫化物如硼氫化 鈉及在有醋酸或氫及金屬催化劑如鈀/碳之存在下進行。 在以化合物（VII)進行上述反應時，化合物（VII)是醛，Rb 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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(IX) A7 B7 五、發明說明（25 ) 代表氫，Ra之意義是使RaCH2基團爲R!所需之意義。 在反應是以式（vii)之酸進行時，Ra&Rb基團是共同與其相 聯的碳原子生成所需的心基團。 於此製法的另一具體實施例中，式⑴化合物，其中&是 2,3-丁二烯基，可用式（V)化合物與伸甲醛及丙炔基三甲基· 石夕燒在有酸如樟腦磺酸之存在下，於溶劑如乙腈内在加熱 下反應製備。 … 式（V)化合物可用對應的式（11)化合物，其中心及^之意 義如上述，與氨源（例如氨或氫氧化銨）在適宜的溶劑例如 烷醇如甲醇或乙醇或乙腈内在還原胺化條件下反應製備。 例如在有氫及適宜的催化劑如鈀例如鈀/碳之存在下與硼氫 化物如测氫化鋼反應，或與硼氫化鋼在有苯幷三吐之存在 下反應。 於本發明另一製法C中，式（I)化合物，其中心是(：：11〇，可 用索達新衍生物（VIII)，其中r4是上述的羧基保護基，2是 離去基， HOx：r R1 與嗎啉代醇（IX)，其中心及尺2之定義如式（1)所述或是可轉 --5---_---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 28- 585858
五、發明說明（26 ) 化成心及汉2的基團，反應製備。 對式（VIII)化合物言，離去基2較佳是多氟烷基磺醯 基氧基，例如三氟甲基-磺醯基氧基。此反應是在有鹼如鹼 金屬鹼例如鹼金屬氫化物如氫化鈉，鹼金屬烷氧化物如第 三丁氧化鉀或鹼金屬碳酸鹽如碳酸绝之存在下，及視需要 在有四坑基銨三氟甲坑續酸鹽例如四丁基銨三氟甲垸續酸 鹽 <存在下進行。較方便是，此反應是在選自醚例如1，仁二 嘮烷，Cm烷醇例如異丙醇或自素烴屬例如二氣甲烷之溶劑 内於0-100 C溫度範圍例如1 〇_4〇°C灣度進行。需要時，此反 應也可在有能吸收水的劑例如分子篩之存在下進行。 式（VIII)化合物可用經保護的索達新化合物（χ)，其中& 是羧基保護基，以習用工序製備。
(X) II------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裝 例如，式（IX)化合物，其中Z是多氟烷基磺醯基氧基，可 用化合物（X)與對應的多氟烷基磺醯卣素，或多氟烷基磺酸 肝’在有鹼例如芳香族三級胺如視需要取代的吡啶例如吡 淀或路惕定在如_素烴屬類溶劑如二氣甲燒内反應製備。 此反應也是視需要在有無機鹼如碳酸铯之存在下進行。 式（X)化合物是已知的或可以已知製備類四化合物的方法 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 A7 五、發明說明（27 ) 製備，例如藉習用方法酯化式（X)化合物，其中&是氫（索 達新），以引入所需要的羧基保護基R4 〇 4 ^ ^ 嗎啉代醇（IX)可用胺衍生物（XI)，其中心之定義如式⑴内 所述 0 0 I I CH. CH, (XI) (XII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？农 與環氧乙烷衍生物（XII)在溶劑如烷醇例如乙醇内反應 用礦物酸例如鹽酸處理製備。 式（XI)及（XII)化合物是已知的或是可以類似製備已知化合 物的方法製備的。 於上述製B及C中，叛基保護基r4或經保護的酸基^可以 上述製法A中所述的方法轉化成所需的酸或醛。 ，⑴化合物或其經保護的衍生物可轉化成式⑴化合物。 是以’式⑴化合物，其中MCN，可用對應的式⑴化 合物，其中RACHO,與幾基胺在類如甲苯之溶劑内之反 應，然後再將所得的肟用醋酸酐加熱處理製備。 式⑴化口物，其中R,疋視需要取代的燒氧基，可用對應 的埽丙基衍生物與適宜的氧化劑例如過苯甲酸如3_氯苯甲 酸反應製備。此反應較佳是藉由過苯甲酸於類如二氣甲炫 之溶劑内處理晞丙基化合物，然後除去溶劑，並將所得混 再 II---.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 本紙張尺度刺+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 — __ B7 五、發明說明（28 ) 合物在有溶劑如乙腈或四氫呋喃或其混合物内加熱進行。 式（II) ’（Ila)，（V)，（VIII)及（IX)是新穎基，代表本發明的 又一方面。 下述非限制性實例説明本發明。 各中間體及實例於Varian Unity 300 MHZ裝置上作NMr測 定定性。 中間體1 £1^-(1'3&冷，4/?，4&々，7冷，7&“，8&们18&-『（6-脱氣-/?-1^柯卓 也喃糖基氧基）甲基1-4-(1，3-二氧伍圜-2基）-4,4a.5.6.7.7a, ^^8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基-8-茚烯_3^1出-羧酸，二苯基甲某酯 於[1R-(1 a，3ay?，4 0，4a/?，7y5,7aa，8a/?)]8a-[(6-脱氧/? -D- 阿卓p比喃糖基氣基）甲基]·4 -甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(l-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s_茚烯·3a(1H)-羧酸（14克） 於215毫升二氣甲烷：甲醇容積：容積2〇 ·· 1的混合物内之 溶液中滴加250毫升0.35當量的二苯基偶氮曱烷於二氣甲烷 内之溶液。攪拌3 0分鐘後小心加in HC1(180毫升），強烈揽 掉至糸色消失。分離二相，有機層用飽和碳酸氫納水溶液 (500毫升）洗，於硫酸鈉上乾燥。除去溶劑後得棕色泡沫樣 粗製物，再作閃色層分析（二氧化矽膠）純化，先用二氣甲 烷洗離，再用1 〇%二氣甲烷内的甲醇洗離。將此所得物質溶 於甲醇（100毫升）内，加熱至40°c。於此溫溶液中加乙二醇 (50毫升），三甲基原甲酸酯（6.5毫升）及對-甲苯磺酸（2〇9毫 克）。反應完了後，將混合物冷至室溫，其上加醋酸乙酯 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*---·-------------11 訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 585858 A7 B7 五、發明說明（29) (500毫升）（TLC對照己烷：丙酮容積：容積1 : 1)。 加飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）分離二相。有機層用水 (500毫升）及鹽水（5〇〇毫升）洗，於硫酸鈉上乾燥，蒸發至 乾。將泡沫樣殘餘物溶於最少量的二乙醚内，滴加己燒至 成爲混濁懸浮液，然後於冰;柬器内冷卻過夜。過遽沉;殿固 體，製得所需產物，爲白色固體（85-90%總產出率，以起始 三醇計）。 ° 1H-NMR(CDC13j ppm)： 7.5-7.2(m，10H，Ph2)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.83(dd，lH，幻 J=1.5 及 3.6 Hz)，5.07(s，1H，OCHO)，4.64(d，1H，Hl,，J==1， Hz)，4.05(m，2H，8aCH2+H2’），3.90-3.65(m，8H，H3、+H4，+ H5’ + 8aCH2+0CH2CH20)，2.64(m，1H，CH(CH3)2)，2.52 (t，m Hl，J=3.9 Hz)，2.35，2.27，2.02(3d，30H，J=2.4，3.6 及 s ’ 人、·Ί
Hz)。 中間體2 以製備中間體1方法製得[1R_(1 a，3a ，4 ，4a ，7冷，7a q 8a/?)]8a-[(6-脱氧甘露吡喃糖基氧基）甲基」 氧伍圜-2-基）-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙 基）-1，4-亞甲基-s-茚烯-3a(1H)-羧酸，二苯基甲基酯，但用 [1R-(1 a，3a/?，4y5,4a/?，7 点，7aa，8a/? )]8a-[(6-脱氧 1 ·β、甘 露ρ比喃糖基乳基）甲基]-4 -甲酷基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氣、7 甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-s-印晞-3a( 1 Η)叛酸，起始。 lH-NMR(CDCl35 ppm)： 7·5-7·2(ηι，10H，Ph2)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.82(dd，1H，H2 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------.---------------訂-----I---線 (請先閱讀背面之>t意事項再填寫本頁) 585858 A7 ___B7_____ 五、發明說明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J=1.2 及 3.6 Hz)，5.08(s，1H，OCHO)，4.31(d，1H，Hl'，J=1.2 Hz)，4.07(d，lH，8aCH2，J=9.3Hz)，3.94(m，lH，H3’)，3.9-3.75(m，4H，0CH2CH20)，3.42(m，2H，H2，+4，)，3.24(m，1H， H5，)，2.64(m，1H，CH(CH3)2)，2.54(m，2H，Hl+OH)，2.36(bs， 1H，OH)，2.33(d，1H，OH，J=2.4 Hz)。 中間體3 『IR-Π ,8a/nM-(l，3-二氧伍圜-2-某）- 8a-「((2R，4RV4-甲基-3-氧-戊烷二醛-2-基）-氧甲基-4,4a,5.61 7&,8,83-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基吒-茚烯-3a(lH)-羧酸，二笨基甲基酯 於中間體1(23克）於甲醇（625毫升）内之溶液中加固體碳 酸氫鈉（5.62克）。於此懸浮液中於35°C在強烈攪拌下用2小 時滴加過碘酸鈉（35.7克）於水（300毫升）内之溶液。加完 後，將此懸浮液於35 °C在暗處攪拌4 8小時。過濾白色固 體，濾餅用甲醇（200毫升）洗，合併過濾物及洗液，眞空乾 燥除去甲醇。加醋酸乙酯（600毫升）分離二相。有機層用鹽 水洗二次（2 X 100毫升），於硫酸鈉上乾燥，然後減壓除去溶 劑。眞空乾燥後製得標題化合物（22.3克），爲白色泡沫。此 產物用於下一還原胺化反應，不需純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體3也可用上述工序以中間體2起始製備。 中間體4 - ·一般工序 於中間體3 (200毫克）於無水乙腈（5毫升）内之溶液中加氰 基棚氫化鈉（3 9毫克），對應的初級胺（2當量）及醋酸（1 8微 升）。此混合物於室溫攪拌至反應完全（2-3小時）。然後將 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 Α7 Β7 五、發明說明（31 ) 生成的懸浮液用水（3容積）稀釋，此奶色懸浮液用醋酸乙醋 (1容積）萃取。有機層用鹽水（2 X 1 〇毫升）洗，水層用醋酸 乙@旨（1 0毫升）反萃取。各有機層於硫酸鈉上乾燥，濃縮至 乾。將所得油體產物溶於最少量二氯甲烷内，用己虎：丙 酮容積：容積1 5 : 1作短二氧化矽膠柱過濾。除去適宜部分 溶劑，得所需粗製胺，爲白色泡沫，直接使用不必純化。 以上述工序製得下述化合物。 中間體4 a a，3a卢」4/?，4a/?，7^J^Aayg)18a-f(2R,6FO-M-3f S 基- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 t ^_1—甲基-嗎啤二2-基）-氧基甲基1-4-(1,3-二氣伍圜-2-其卜4^|5_ H7a，8,8a_-△氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-茹烯· 3a(lH)-羧酸，二苯基甲基酯 中間體4b [1 尽-(1 a，3a泛」·4/?，4α^，7υ^，8α/ηΐ83-「(2ΙΙ,6Ιΐν(4·[某-6- ------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 王基-嗎啉二棊）-氧基曱基1-4-(1·3-二氧伍圜-2-基）-4,4a,5.6. ZJ_a，8,8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲某乙基）-1,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-#酸，二苯基甲某酯 中間體4c [lg^(l^，3a_&4^，4ayg，7yg，7aa-8ayg)18a-「（2R,6R)-(4-.@jl: ϋ.基-嗎U-基）-氧基甲基ΐ-4-Π，3-二氧伍圜-2-基）-4,4a.l ^；^，8,83-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基+茚：^ 3a(lH)-羧酸，二笨基甲某酯 中間體4 d UJg：:—(.la，3a;g，4/?，4a々，7/?，7aa-8a/ni8a-「（2R.6R)-4-(2-Tg[· 線 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 A7 _ B7 五、發明說明（32) ^^)-6-兄_基-嗎」^1^基）_氧基甲基1_4_(1，3_二氧伍圜_2-基1^4\^21乃，8,8^八氫-7-曱基-3-(1-甲某乙某11.4-亞甲 基^茚烯-3a(lH)-羧酸，二茉某甲基酯 土I體 4e UJBdLI ;」3i>g^4yg，4ayg,7y3,7a a，8a W|8a-「「（2R，6RV4-(1,1-: 1^_棊1^二甲基-心林-2-基）1-氧基曱某ΐ-4-Π，3-二氳伍圜-^^1^4,41_5，_6,7,73,8,83-八氫-7_甲基-3-(1-甲某乙某）-1,4-亞 茚烯-3a(lH)-羧酸，二芨基甲基酯 體 4 f ^^11_^，3多/?，4 0，43/?，7/?，7&〇^8&万>>183-『（211,611>^4-丙基-6-淋-2-基）-氧基甲基^心^^-二氧伍圜-2-某）-4,4a,5,6, L^Zg^Ja-八氫-7-甲基-3-Π -甲某乙基）-1,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lHV卷酸 中間體4 g JXR-(1 a，3a/?，4 冷，4a/?,7&7aa，8a/ni8a-f(2R,6RW4,6-:T ^1_^_1冬-2-基）-氧基甲基 1-4-Π.3-二氧伍圜-2-基）-4,4a,5,6,7, 八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基）-Μ-亞甲基-s-茚烯-3a(lHV羧酸，二苯基甲某酯 *製備含曱基胺的中間體時，實驗工序稍作變化。甲基胺是 於”現場’’由其鹽酸鹽（3當量）及三乙基胺（4當量）釋出。於 此特定反應中不使用醋酸。 中間體4 h JJLgdJ^v3a/?,4/?,4ayg,7yg,7a^ ,8ayg)18a4(2R,6R)-(6-¥^：：^ 私棊-,琳·2-基）-氧基甲基1·4_(ι ,3-二氧伍圜-2-基）-4,4a. -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----_-------讓 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 585858 A7 _ __ B7 五、發明說明（33) 毫e7_-甲基-3-Π -甲基乙基）-1·4-亞甲基-s-茚：^ IgUjl)-羧酸，^苯基甲基酯 土J 體 4 i ^1^^〜_3_3../?，土^，43 0，7/?，7&^8&/?>)18&4(211，61〇-(4-芊基4^ 兔-基丄^氧基甲基1-4-Π-3-二氧伍圜-2-基）-4,4a,5么 t-Λ亀^二7-甲基-3-(卜甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-茚^ lg( 1H)-羧酸，s苯基甲基酯 m體4 i 11^!(1 ，8ayg)18a-|~(2R，6R)-(4-(2-乙及 基）-氣某甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-41^ 、氫_7_甲基·3彳丨_甲基乙基vu-亞甲基& 益—晞-3&(1出-#酸，二笨某甲某酯 中間體5 LLgdX^，3a/?，4^4ayg，7j，7aa ,8aWI4-曱醯基-8a-「（（2R,4& 二醛-2-基）氳某甲某·μ4,4ι5,6·7·7α·8.8&-^ 皇-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基_8_茚烯_3^1^)-羧酸 於4公升反應器内盛入水（11〇〇毫升），in NaOH(25.5毫升） 及[111-(1'3&/?，4/?，43/?，7/?57&沈，8&0)]-4-甲醯基-8&-[(6-脱 氧-y5 -D-甘露吡喃糖基氧基）曱基]-4,4a，5,6,7,7a，8,8a_八氫-7_ 甲基-3-(1-甲基乙基）-i，4-亞甲基-s- H3a(1H)-羧酸（6〇 克）。一旦此等物質幾乎溶解後，立即加固體NaHC〇3(31.6 克）’將此混合物攪拌至成爲澄清溶液。於此溶液中於2 5 °c 加NaI〇4(67.2克）於水（600毫升）内之溶液，費時3小時。於 2 5°C攪拌2小時後，將混濁懸浮液過濾，澄清溶液倒入反應 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—,---------------訂---------線 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> 585858
五、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 咨内，滴加2N HC1(250毫升）至ΡΗ=1·61。 過濾固體沉澱物，用水（1 〇〇〇毫升)洗，眞空乾燥過夜（4〇。[)。 得鮮化免愈_5 2克，爲白色粉末。濾過物用醋酸乙酯（5〇〇 笔升）萃取，有機層用鹽水（1〇〇毫升）洗，於Na2S〇4上乾燥， 濃縮至乾。眞空除去溶劑，又得標題化合物5古，爲黃色泡 沐0 此1題化合物也可以上述方法但以[1R-(1 a，3a/?，4/?，4ay5, 7/?，73沈，8&/?)]-4-甲醯基-8&-[(6-脱氧-；5-〇-阿卓吡喃糖基氧 基甲基]-4,4&，5,6,7,7&，8,83-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4 亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-叛酸作起始物質製備。 中間體6 £1^-(1以，3#，4/?，4&/?，7/?，7&從，8丑；9)1-4-丄3-二氧伍圜-2-某^ 仏[(211，6艮)-(6-甲基-嗎啉-2-基氧基甲某i-4,4a,5,6.7.7^ 以：八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-茚烯 酸，銨鹽 於中間體3(200毫克）於20毫升氨於甲醇（〇·ι M)内之溶液 之溶液中，在氮氣下加鈀/碳（1 〇%，丨〇毫克）。此混合物於 Parr裝置（50磅/吋2)内搖動24小時。將反應物過濾，蒸發落 劑至乾。殘餘物於二氧化矽膠上作閃柱色層分析純化，用 '一氣甲*元·甲鮮20· 1洗離’製得標題化合物（13 1毫克），爲 白色固體。 1H-NMR(CDC13) ppm)： 5.95(dd，1H，H-2, J=1.2 及3.3 Hz)，4.62(s，1H，0CH20)，4.33 (dd，1H，H-2f，J=2.4及8.7 Hz)，4.09(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz)， •37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5幻858 A7 --------B7___ 五、發明說明（35 ) 4·13·4·05, 4.03-3.94及3.85-3.81(3m，4H，0CH2CH20)，3.69(d， J=2.1 及 12.0 Hz)，2.74(dd，1H，Ha-5，，J=2.1 及 12·3 Hz)，2.65(t， iH，H-l，J=3.9 Hz)，2.46(dd，1H，Hb-3，，J=9.0 及 12.0 Hz)， 2.40(dd，1H，Hb-5，，J=10.2及 12.3 Hz)，2.32(m，1H，CH(CH3)2)。 史過體7 £1^-(1“，3&万，4/?，4&；?，7/?，7&^,8&々）1-4彳1，3-二氧伍圜-2-基>>-gjj：[(2R，6RM4-(2-溴烯丙基）-6-曱基-嗎4-2-基）-氣基甲基1· i^lg，5,6,7,7a,8，8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基）-1,4-亞甲某-芝二印烯-3 a(l H)-羧酸 將中間體6(500毫克），2 -溴晞丙基溴（203毫克）及固體碳 酸氫鈉（170毫克）於無水乙醇（1 5毫升）内之混合物於6〇°c揽 拌5小時。待冷卻並除去溶劑後，殘餘物作柱色層分析純 化，用1 %二氯甲烷内之甲醇作洗離劑，製得標題化合物 (48 1亳克）。 1H-NMR(CDC13j ppm) ·* 11.30(br s，1H，C02H)，5.97(dd，1H，H-2，J=1.5 及 3.6 Hz)， 5.84(m，1H，CH2=)，5.92(m，1H，CH2=)，4.59(s，1H，OCHO)， 4.44(dd，1H，H-2，，J=2.4及8.7 Hz)，4.14(d，1H，8a-CH2, J=9.6 Hz)，4.12 至 3.80(m，4H，0CH2CH20)，3.70(m，2H，H-6,&8a-CH2)，3.16(s，2H，烯丙基-CH2-N)，2.82(m，1H，CH-N)，2.66(m， 1H，H-l)，2.64(m，1H，CH-N) 中間體8 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36) ga-f(2R，6R)-(4-〔2-氯晞苎._基)-6-甲基-嗎 ^ 某甲某 L4a，5,6,7,7a，L.八皇土甲 ‘_s· 印烯-3 a(l HV羧酸 將中間體6(1.6克），2-氣晞丙基氯（0·300亳升）及固體碳酸 氫鈉（0.550克）於無水乙醇（100毫升）内之混合物回流揽摔2 小時。待冷卻後加固體礎化納（0.040克；〇·5毫莫耳），此混 合物再於回流搅拌2 0小時。冷卻蒸發後，殘餘物作柱色層 分析純化，用2 %二氣甲烷内之甲醇作洗離劑，製得標題化 合物（0.880克)。 1H-NMR(CDC13? ppm)： 11.60(br s，1H，C02H)，5.97(dd，1H，H-2，J=1.5 及 J=3.4 Hz)， 5.38(m，1H，CH2=)，5.35(m，1H，CH2=)，4.59(s，1H，OCHO)， 4.44(dd，1H，H-2，，J=2.4及J=8.6 Hz)，4.14(d，lH，8a-CH2, J=9.6 Hz)，4.12 至 3.80(m，4H，0CH2CH20)，3.70(m，2H，H-6*及8&-CH2)，3.12(s，2H，晞丙基-CH2-N，2.83(m，1H，CH-N)，2.66(m， 1H，H-l)，2.66(m，1H，CH-N)，2.30(m，1H，Cii(CH3)2) 〇 中間體9 「1尺-(1^3&々，4/?，4&/?,7冷，7&沒，8&/?)1-4“1，3-二氣伍圜-2-基> 8a-[(2R,6R)-(4-(3,3-二氟烯丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲 基1-4,4&,5,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲 基-s-茚烯-3a(lHV叛酸 將中間體6(500毫克），3-溴-3,3-二氟丙晞（157毫克）及固 體碳酸氫鈉（170毫克）於無水乙醇（20毫升）内之混合物於70°C 攪拌2 4小時。待冷卻後及除去溶劑後，殘餘物作柱色層分 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —一---.---------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 A7 B7 五、發明說明（37) 析純化，用5 %二氯甲烷内之曱醇作洗離劑，製得標題化合 1(304毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMRCCDC^, ppm)： U.50(br s，1H，C02H)，5.96(dd，1H，H-2，J=1.2 及 3·3 Hz)， 4.60(s，1H，OCHO)，4.38(dd，1H，H-2’，J=2.4 及 8.4 Hz)， (25(dddd，1H，CH=，J=25，10.5，8.1 及 2.4 Hz)，4.15 至 3.80(m5 5H, 8a-CH2^0CH2CH20), 3.70(d, 1H, 8a-CH2, J=9.6 Hz)，3·64(ηι，1H，H-6·)，3.02(m，2H，烯丙基-CH2-N)，2.80(m， 1H，CH-N)，2.70(m，1H，H-l)，2.61(m，1H，CH-N)。 土間體1 0 这二^基-N-K2R)-羥基-丙基1-2-胺基-乙醛，二甲基乙縮醛 將N -甲基胺基乙醛二甲基乙縮醛（1.41毫升）及伸丙 基氧化物（1毫升）溶於無水乙醇（1 〇毫升）内；此混合物於室 溫攪拌7 2小時。將反應混合物濃縮至乾，殘餘物作柱色層 分析純化（二氣甲烷/甲醇容積/容積7 : 1 )，製得標題化合 D ( 1.706 克）。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 經濟部智慧財產局員工¾费合作社印製 4.46(dd，1H，CH-(OMe)2, J=4.8 及 6·0 Hz)，3.82-3.70(m，1H， CH-OH); 3.5(bs, 1H, OH); 3.36(s? 6H, 2(CH3-0)); 2.66(dd? 1H，CH2-CH-(OMe)2, J=6.0及 13·5 Hz); 2.53(dd，1H，Ci^-CH-(OMe)2，J=6.3 及 13.5 Hz); 2.39(dd，1H，Ci^-CH-OH，J=3 及 12.6 Hz); 2.36(s3 3H5 GH3-N); 2.27(dd? 1H5 Ci^-CH-OH, J=10.2及 12·6 Hz); l.ll(d，3H，CH3-CH，J=6.0 Hz)。 中間體1 1 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 585858 A7 ____B7_ 五、發明說明（38) 6R-4,6-二甲基-2-與其-噍毗 將中間體10(1.7克，10.6毫莫耳）&6N Hcl(2〇毫升）於浸於 90°C油浴的燒瓶内攪拌2小時。將此混合物冷至室溫，用固 月豆NaOH(4.8克）中和；加乙醇（6〇〇毫升），有白色氣化鈉沉· 澱生成。眞空過濾沉澱物，將濾過物藉甲苯之助眞空濃縮 至乾。所知粗漿樣物作柱色層分析純化（二氯甲燒/甲醇容積 /容積10 : 1至1 : 1)，製得標題化合物（760喜克）。 lH-NMR(CDCl3, ppm):(沈··々《1 : 2 混合物） 5.11(bs? Ilia, H2); 4.87(dd5 1H^, H2, 1=2.4^8.7 Hz); 4.23- 4.16(m，1H 沈，H6); 3.82.3.66(m，1H 冷，H6); 2.91(dt，1H /?， H3eq，J=1.8 及 10.8 Hz)，2.79-2.73(m，2H 沈，H3eq+H5eq); 2.63(dt，1HA，H5eq，J=1.8及 11.1 Hz); 2.28(s，3Hy5, CH3-N); 2.24(s，3Ha，CH3-N); 2.18(dd，lHa，H3ax，J=2.4及 11.1 Hz); 1.83-1.68(m，2H +1H 汉，H3ax+H5ax+H5ax); 1.19(d，3H/?， CH3CH, J=6.3 Hz); 1.13(d, 3H a 9 CH3CH, J=6.3 Hz) 〇 中間體1 2 LIR-(1 3a/? 4a/?.7/?.7a 從，8a 冷）18a-三氟甲烷磺醯 基_-4-甲醯基-4,415,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸，芊基酯 將芊基索達新（423.5毫克），吡啶（118毫升），Cs2C03(催化 劑）及3又分子篩於二氣甲烷（1 〇毫升）内之混合物於氬氣下冷 至-20 °C，緩慢加三氟甲烷磺酸酐（23 1毫升）。此混合物於· 20°C攪拌3 0分鐘。加己烷（3 0毫升），再將此混合物攪拌1 5 分鐘，用矽藻土過濾，用1 % H2S04，水洗，於硫酸鈉上乾 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 585858 五、發明說明（39) 燥，濃縮至乾。所得標題化合物爲漿體，4艮不安定，可於 己燒内儲存-段時間（數小時，於冰箱内可儲存達數、 直接使用不必純化。 ^-NMRCCDC^, ppm)： 9.71(s，1H，CHO); 7.4-7.3(m，5H，Ph; 6.11(dd，1H，H2,卜i 5 及3·6 Hz); 5.3-5.1(m，2H，CiLPh); 4.78(d，1H，8aCHa，Ι=9·6 Hz); 4.62(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz)，2.76(t，1H，Hl，J=4.5 Hz) 2.22(m，1H，Cii-(CH3)2)。 ’ · 中間體1 3 t3a/?，4/M^J__/?，7aami8a-K2R」6RW4,6cy m2-基)·氧基甲醯基_4,4a，5,6,7,7a8 8a•八氤 _7· _甲_碁-3-(1-甲碁乙基^丨/-亞甲茱茚烯-3a(mv#酸，芊某酿 於落於二氣甲烷（8毫升）内的中間體丨2 (1毫莫耳粗製產物） 加於含中間體11(132毫克），CS2C〇3(4〇〇毫克），三氟甲烷磺 酸四丁基銨（40毫克）及3又分子篩於CH2ci2(7毫升）内的混合 物中。所得混合物於室溫攪拌2 〇小時，以tlc(己烷/丙酮 容積/容積4 : 1)監測其反應；然後用矽藻土過濾，直接作 柱色層分析純化（己烷/丙酮容積/容積7 :丨）。製得標題& 金物(Π4毫克），爲無色漿體。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 9.71(s，1H，CHO); 7.42-7.25(m，5H，PH); 6.35(dd，1H，H2, J=1.5 及 3·6 Hz); 5.3-5.1(m，2H，CH足Ph); 4.35(dd，1H，H2，， J=2.1 及9.0 Hz); 3.93(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz); 3.7-3.6(m，1H， H6’）； 3.67(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 2.80-2.71(m，1H，H3，）； -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —.------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 A7 B7 五、發明說明（4Q) 2.73(t，1H，Hl，J=4.2 Hz); 2.6(dt，1H，H5f，J=1.5 及 11.1 Hz); 2.26(s，3H; CH3-N); 2.23(m，1H，Cii-(CH3)2) 〇 中間體1 4 [111-(1以，3兔沒丄4/?，4&/?,7/^7&^8&汐>)18&-「（211,61〇-6-甲基-嗎 琳-2-基)-氧基_甲基]-4-(1,3-二氧伍圜-2-基)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-八氫-7-甲基—-3-(1-甲基乙基）-14-亞甲基_s_茚烯羧酸 於徹底乾燥的（90°C，N2，60分鐘）1 〇公升有套的反應器内 加無水乙腈（1.4公升）。分批加中間體5(90克），再加乙二醇 (108毫升），三甲基原甲酸酯（52.2毫升）及單水合對-甲苯磺 酸（1.8克）。將溫度定於25°C，攪拌3 0分鐘後用5分鐘同時加 固體苯幷三吐（48.42克）及25%氫氧化銨水溶液（1400毫升）。 此混合物於2 5 C揽摔2小時’然後冷至5 °C。加侧氫化納（1 8 克），此混合物於5 °C攪拌1小時，然後加溫至2 5 °C，於此條 件下過夜。於5 0 °C在氮氣下除去溶劑至容積=18〇〇毫升，再 冷至25°C。 小心加2 N鹽酸至pH=8，吸濾生成的沉澱物，用水/乙腈容 積/容積2 : 1混合物洗，於眞空爐（40°C)乾燥24小時，製得 標題化合物(70克），爲白色粉末。 iH-NMRd ppm，CDC13): 5.95(dd，1H，H2, J=1.5及3·6 Hz)，4.61(s，1H，OCHO)，4.32(dd， 1H，H2，，J=2.4及9 Hz)，4·15-3·92及3.86-3.80(2m，5H，8aCH2+ 0CH2CH20)，3.69(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.60(m，1H，H6，)， 2.90(bd，1H，H3，，J=2.1 及 12 Hz)，2.73(bd，1H，H5·，J=2.4 及 12.3 Hz)，2.52-2.26(m，3H，2H5，+CH(CH3)2)。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 585858 A7 ------ B7 五、發明說明（41 ) UAdI^l.aA，4/?，4a/?，7yg，7j^，8a/ni8a-|72R，6R)-6-甲基.t 基甲基卜4二昏基二^^5,6,7,7a 8,8a_八氫_7_甲毛^ 乙基）-1，4-亞甲基-s-茚嬌JanH)-藉跋 於4公升有套的反應器内加四氫呋喃（6〇〇毫升）。於2 5。。分 批加中間體14(48.5克），於此所得懸浮液内用i 〇分鐘滴加 W HC1(300毫升）。將此溶液於25。(：攪拌至反應完全（TLC控 制/二氣甲烷/甲醇容積/容積1〇 :丨），然後加IN NOH至所有 物質溶解（約5 0 0毫升）。 將溫度定於5 5°C，在氮氣下除去溶劑。待最終容積= 900 笔升時將混合物冷卻，緩慢加鹽酸至酸化成ρΗ=7·7。過濾 收取白色沉澱，用水洗，於眞空爐（4〇°C)乾燥，製得標題化 ：ϋ( 35克），爲白色粉末。 ^-NMRCci , ppm? CDC13) · 9.59(s，1H，CHO)，5.96(bd，1H，H2, J=2.4 Hz)，4.63(bd，1H， H2’，J=9.3 Hz)，4.08(bm，1H，H6，），3.88 及 3.79(2bd，2H， 8aCH2, J=8.1 Hz)，2.94及2.83(2bd，2H，Η3，+Η5，，J=10.5 Hz)， 2.61(bt，1H，Hl，J=3.6 Hz) 0 中間體1 6 [1尽-(1'33/?，4 0，43 0，7/?，7&沈，8&万）18&-「（211，61〇-6-甲基-4-(2 -曱基-2-丙烯基）-嗎啉-2-基V氧基甲基1-4-(1,3-二氣伍圚-2-基）-4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞 甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 於2公升有套的反應器内加商用乙腈（232毫升），於其上分 -44 ΐ紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) • --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（42) 批加中間體1 4 (2 0克）。將套溫定於2 5 °c，用5分鐘滴加氫 氧化鈉（4.2克，於225毫升水内）。待所有物質溶解後，用5 分鐘加3-溴-2-甲基丙烯（5.44毫升）於商用乙腈（2〇毫升）内之 溶液。 二小時後加己烷（200毫升），分離成二層。乙腈/水層用己 烷（2 X 200毫升）洗二次，己烷層用0.25 N氫氧化鈉（200毫升） 反萃耳又。 將合併之水層於60°C在氮氣下濃縮至容積爲约450毫升， 然後冷至25°C。 緩慢加鹽酸至ρΗ=7·8促使白色固體沉澱，過濾收取此白 色固體沉澱物，用水（1公升）洗，吸乾過夜，製得標題化合 物(18.1克），爲白色粉末。 iH-NMRd ppm，CDC13): 7.26(s，1H，CHO)，5.95(dd，1H，H2f，J=1.2及3.6 Hz)，4.86(bs， 2H，=CH2)，4.61(s，1H，OCHO)，4.40(dd，1H，H2*，J=2.4 及 9 Hz)，4.15-3.9&3.83(m，5H，8aCH2+OCH2CH2O)，3.70-3.60(m， 2H，8aCH2+H6，)，2.84(bs，2H，NCH2)，2.77(bd，1H，H3，，J=10.8 Hz)，2.65(bt，1H，Hl，J=3.6 Hz)，2.58(bd，1H，H5，，J=ll.l Hz)， 2.33(m，1H，CH(CH3)2)，1.73(bs，3H，=C-CH3)。 中間體1 7 [—1R-(1 a，3ayg，4yg，4a/?，7yg,7aa，8a/ni8a-f(2R,6R)-4-(4 -甲氣 基芊基）-6-甲基-嗎啉-2-某V氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-基）-4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲 基-S·茚烯-3a(lH)-# 酉§ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（43) 於徹底乾燥的1公升圓底燒瓶内於2 5 π加無水乙腈（3〇〇毫 升）。分批加中間體5(20克），然後加乙二醇（24毫升），三 甲基原曱酸酯（11.76毫升）及單水合對-甲苯磺酸（4〇〇毫克）。 此溶液於25°C攪拌30分鐘，然後於其上加固體苯幷三峻 (1〇·8 克）。 將此溶液倒入500毫升滴加漏斗内，緩慢滴加於徹底乾燥 的2公升有套的反應器内，此反應器内含對_甲氧基芊基胺 (56毫升）及無水乙腈（200毫升）内的硼氫化鈉（丨克）。於第一 次溶液加完後再小心加（3 X 1克）硼氫化鈉。 一旦加冗後’將此混合物於室溫擾拌過夜，然後加熱至 6〇C，於氮氣下濃縮至容積=350毫升。加1 ν鹽酸至 ρΗ=8·00，過濾收取白色沉殿物，用乙腈/η2〇容積/容積2 ·· J 混合物（1公升）洗。於眞空爐（40°C)内乾燥過夜，製得才票題 化合物(1 8克），爲白色粉末。 !H-NMR(cy5 ppm, CDC13): 7.20(m，2H，2ArH)，6.85(m，2H，2ArH)，5.93(dd，1H，H2, J=0.9及3·3 Hz)，4.59(s，1H，OCHO)，4.41(dd，1H，H2，，J=2.1 及8.4 Hz)，4.13-3.93及3.86-3.81(2m，5H，0CH2CH20 + 8aCH2)， 3.80(s，3H，OCH3)，3.67(m，2H，8aCH2+H6丨)，3.43(bs，2H， NCH2)，2.80(bd，1H，H3、J=10.5 Hz)，2.62(m，2H，H1+H5*)， 2.29(m，1H，CH(CH3)2” 中間體1 8 N-甲基羥基-丁基1-2-胺基-乙醛，二甲基乙縮醛 將N -曱基胺基乙醛二甲基乙縮醛（6.42毫升）及1，2-環氧丁 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：------------------^---------^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（44) 燒（8 · 7毫升）溶於無水乙醇（5 0毫升）内；此混合物於室溫揽 拌3 0小時。將反應混合物濃縮至乾，殘餘物作柱色層分析 純化（二氣甲烷/甲醇容積/容積2 0 : 1至1 〇 ·· !)，製得標題 j匕合物（9克）。 1H-NMR(CDC13? ppm)： 4.50(dd，1H，CH-(OMe)2, J=5.1 及 6.0 Hz); 3.60-3.40(m，1H， CH-OH); 3.36(8, 3H5 (CH3-O)； 3.35(s, 3H, (CH3.O))； 2.65(dd? 1H，Ci^-CH^OMeh，J=5.7及 13.5 Hz); 2.50(dd，1H，Ci^-CH-(OMe)2, J=4.8 及 13.5 Hz); 2.40(dd，1H，CKH-OH，J=3.〇 及 12.3 Hz); 2.35(s, 3H, CH3-N); 2.28(dd, 1H, CH9-CH-OH， >10.5及12.6以）；1.54-1.30(1!1，211，€：113-(：迅-(：1^〇11);0.96(1， 3H，CJi3-CH2, J=6.9 Hz)。 中間體1 9 _4 -甲基-6-乙某-2-羥基-嗎啉 將中間體1 8(4.78克）及6N鹽酸（41.6毫升）於浸於9〇°C的油 浴内的燒瓶内攪;拌6小時。將此混合物冷至室溫，用固體氫 氧化鈉（10克）中和；加乙醇（5〇〇毫升），生成氣化鈉白色沉 澱物。眞空過濾沉澱物，將濾過物藉甲苯之助眞空濃縮至 乾燥。所得漿體作柱色層分析純化（二氣甲垸/甲醇容積/容 積20 ·· 1至5 : 1)，製得標題化合物（2.9支、。 iH-NMR^CDCls，ppm) : (1 : 1 混合物） 5.11(bs)及4.86(dd，J=2.4及8·4 Hz)，H2。 中間體2 0 [j_R-(l a，3a/?，4yg，4ayg，7yg，7a(^，8a/? )18a-「（2RVi 4 ·甲基-6-乙 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --：---η---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（45) 基-嗎啉-2-基V氧基甲基1-4-甲醯基-4.4a,5,6,7,7a.81gL：L^^ 7-甲基- 3·(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-雖晞-3a(lH)-教酸爷某 將溶於二氣甲烷（丨5毫升）内的中間體丨2 (1毫莫耳粗製產 物）加於含中間體19(145毫克），碳酸铯（400毫克），三氟甲 烷磺酸四丁基銨（40毫克）及3又分子篩於二氯甲烷（5毫升）内 的混合物中。所得混合物於室溫根據t.l.c•反應評估（己垸/醋 酸乙酯容積/容積5 : 1)攪拌44小時；然後用矽藻土過濾， 直接作柱色層分析純化（己烷/醋酸乙酯容積/容積7 : 1至 1 : 1)。製得標題化合物（165毫克）爲無色漿體。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 9·72 及 9.66(s，1H，CHO); 7·42-7·25(ιώ，10H，Ph); 6.09 及 6·04 (dd，1H，H2, J=1.3 及3.3 Hz); 5.3-5.1(m，4H，Ci^Ph); 4.39及 4.35(dd，1H，H2，，J=2.1 及8.7 Hz); 4.16及3.89(d，1H，8aCHa， J=9.6 Hz); 3.72及3.50(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 3·46-3·34(ηι， 2H，H6’)； 2.84-2.58(m，6H，H3’+H1+H5，)； 2.27(s，6H，CH3- N)。 ~3 中間體2 1 生-甲基-6-第三-丁基-2-軺基-嗎啉 將N-甲基胺基乙醛二甲基乙縮醛（3·4亳升）及3,3•二曱基· 1，2-環氧丁烷（4.04毫升）溶於無水乙醚（3〇毫升）内；此混合 物於室溫攪拌40小時，於80。(：攪拌4〇小時。將反應混合物 濃縮至乾，殘餘物與6N鹽酸（5〇毫升）混合，所生成的混合 物於浸於80°C油浴内的燒瓶内攪拌8小時。將混合物冷至 溫，用固體氫氧化鋼⑴克）中和；加乙醇（谓毫升），有白 -48 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線· 585858 A7 B7__ 五、發明說明（46 ) 色氯化鈉沉澱生成。眞空過濾沉澱物，將濾過物藉甲苯之 助興it ί辰縮至乾。所仔槳體作柱色層分析純化（二氣甲燒/甲 醇容積/容積25 ·· 1至10 : 1)，製得標題化合物赤。 W-NMI^CDCh，ppm) : (1 : 2混合物） 5.12(bs)及4.83(dd，J=2.4及8·4 Hz)，H2。 土，體 2 2 £lg：-(l a，3a々，4卢，4a/?，7/?，7a 從，8ayg)18a-[72R)-(4 -甲基-6-第 三^·基-嗎淋-2:基)二氧基甲基~|-4·甲醯某 4氫-7-甲基基乙基亞甲某-s-茚烯·3&(1Η)-獲酸-爷基酉旨 將溶於甲苯（1 0毫升）内的中間體1 2 (1毫莫耳粗製產物）加 於含中間體21(173毫克），碳酸鈀（400毫克），三氟甲烷磺酸 四丁基銨（4 0毫克）及3又分子篩於甲苯（5毫升）内的混合物 中。所得混合物於室溫根據t.l.c·反應評估（己燒/醋酸乙醋容 積/容積4 ·· 1)揽拌2 0小時；然後加二氣甲烷（丨5毫升），此 反應混合物於室溫攪拌9 6小時；然後用矽藻土過濾反應粗 製物，直接作柱色層分析純化（己烷/醋酸乙酯容積/容積5 ·· 1 至1 : 1)。製得標題化合物（74毫克）爲無色漿體。 1H-NMR(CDC135 ppm)： 9·72 及 9.67(s，1H，CHO); 7.42-7.25(m，10H，Ph); 6·09 及 6·〇4 (dd，1H，H2，J=1.5 及3·6 Hz); 5.3-5.1(m，4H，C过2Ph); 4.37 及 4.34(dd，1H，H2’，J=2.4及8·4 Hz); 4·15 及3.84(d，1H，8aCHa， J=9.6 Hz); 3·77及3.48(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 3.14-3.1〇(t， 1H，Hl，J=2.1 Hz); 2.80-2.58(m，4H，H3，+H5，）； 2.27(s，6H， -49- 本紙張尺度顧+ _家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •f 訂---------線！
經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 --- B7 五、發明說明（47)
Cii3-N) 〇 2 3 『⑵-羥某-2-苯基-乙基1-2-胺基-乙醛，二_甲基乙 將N -甲基胺基乙醛二甲基乙縮醛（3·2ΐ毫升）及氧化苯乙烯 (3·57毫升）溶於無水乙醇（3〇毫升）内；此混合物於室溫攪拌 72小時。將反應混合物濃縮至乾，殘餘物作柱色層分析純 化（二氯甲烷/甲醇容積/容積i : 0至10 : 1)，製得標題化合 兔(5 · 6克）。 1H-NMR(CDC13? ppm)： 7.40-7.15(m，5H，Ph); 4.68(dd，1H，C|l-(〇Me)2, J=3.6 及 1〇·5
Hz)； 4.51(t5 1H? CH-OH, J=5.1 Hz); 3.40(s? 3H5 (CH3-〇)； 3.38(s，3H，（CJi3-〇)); 2.75(dd，1H，C^-CH-(OMe)2, J=5.7 及 13.5 Hz); 2.70-2.40(m，3H，Cii2-CH-(OMe)2+ CH2-CH-OH); 2.45(s，3H，Cii3-N)。 中間體2 4 甲基-6-苯某-2-羥基-嗎啉 將中間體23 (5.40克）及6N鹽酸（50毫升）於浸入9〇°C油浴 内的燒瓶中攪拌2 0小時。將混合物冷至室溫，用固體氫氧 化鈉（12克）中和；加乙醇（700毫升），有白色氣化鈉沉澱生 成。眞2過遽沉殿物，將滤過物藉甲苯之助眞空濃縮至 乾。所得漿體作柱色層分析純化（二氣甲烷/甲醇容積/容積 30 : 1至10 : 1)，製得標題化合物Π.9存)。 W-NMR^CDClh ppm) : (1 : 4混合物） -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ί------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 585858 A7 __ _____B7____ 五、發明說明（48 ) 5.67(m)&5.17(dd，J=2.4&10.5Hz)，H2。 i^Lff 2 5
LiR-Π a.3a^,4^.4a/?,7/?,7aa ,8a^)18a-[(2R)-(4·甲基-6_ 基二嗎啉-2-基V氣基甲基1-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氣-Z^基-3-Π-甲基乙基）-M-亞甲基-s-雖烯-3aΠH)-羧酸芊某酯 將溶於甲苯（1 0毫升）内的中間體1 2 (1毫莫耳粗製產物）加 於含中間體24(193毫克），碳酸鈀（400毫克），三氟甲烷磺酸 四丁基銨（40毫克）及3又分子篩於甲苯（5毫升）内的混合物 中。所得混合物於室溫根據t.l.c·反應評估（己烷/醋酸乙酯容 積/容積4 : 1)攪拌96小時，於80°C攪拌20小時；然後用矽 藻土過濾反應粗製物，直接作柱色層分析純化（己烷/醋酸乙 酯容積/容積2 : 1至1 : 1)。製得標題化合物Π 15臺克）爲無 色漿體。 ^-NMRiCDCla, ppm)： 9.72 及 9.68(s，1H，CHO); 7·40-7·20(ηι，20H，Ph); 6.09 及 6.06 (dd，1H，H2，J=1.5 4.50(m，4H，H6，+H2，）； 4·20及3.97(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz); 3.76 及 3.55(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 3.00-2.70(m，6H， H3’+H1+H5’）； 2.31(s，6H，C|l3-N)。 中間體2 6 1-0-(對-曱苯橫g盛基）-2-亞甲基_ι·3_丙炫二酵 將2 -亞甲基-1，3-丙抗二醇（480毫克）及氧化二丁基錫（7 克）落於甲苯（30毫升）内’生成之懸浮液用Dean-stark裝置 回流1小時除去水。然後將燒瓶冷至室溫，加N-甲基-咪唑 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂---------參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（49) (797¾升）及甲苯磺醯氯（ι·56克）。攪拌i 5分鐘後，反應粗 製產物直接作柱色層分析純化（己烷/醋酸乙酯容積/容積7 : 1至1 : 1)。製得的標題化合物（428毫支、爲今色固體。 !H-NMR((i , CDC13)： 7.80(d，2H，J=8.1 Hz，芳香族）；7.35(d，2H，J=8.1 Hz，芳香族); 5.30-5.19(m, 2H, H-C=); 4.59(s? 2H, CH2-〇ts); 4.13(s, 2H, CH2-OH); 2.45(s，3H，CH3) 〇 中間體2 7 j_二0-(對-甲笨磺醯基）-2-亞甲基-3-氟-丙烷二醢 將中間體2 6 (429毫克）溶於二氣甲烷内，將所得溶液冷至 〇°C。加DAST(343微升），此反應混合物用t.i.c•反應評估（己 烷/醋酸乙酯容積/容積3 : 1)於室溫攪拌1小時。加甲醇， 粗製產物直接作柱色層分析純化（己烷/醋酸乙酯容積/容積 10 : 1至5 : 1)。製得的標題化合物Γ325臺象）。 !H-NMR( CDCI3): 7.80(d，2H，J=8.1 Hz，芳香族）；7.36(d，2H，J=8.1 Hz，芳香族）； 5.36-5.30(m, 2H, H-C=); 4.81(d, 2H, J=46.8 Hz, CH2-F); 4.58 (s，2H，CH2-OTs); 2.46(s，3H，CH3) 〇 中間體2 8 !1^-(1沈，33汐，4/^4&0,7冷，7&汉，8&/?)18&-[(2尺,61〇-6-甲基-嗎— # -2-基)·氣基曱基1-4 -甲驢基-4,4&，5,6,7,73,8.83-八氫.-?:_甲基 甲基乙基VI.4-亞甲基-s-茚烯-3anH)-羧酸」 基酯 將中間體15(1.38克）溶於二氣甲烷（50毫升）内，缓慢加二 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*—----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 5 8 5 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------ 五、發明說明（50 ) 氣甲烷（50毫升）内的〇·34ό Μ二苯基偶氮甲烷。此反應混合 物於1：溫攪拌1 6小時。於此反應粗製物内加1 ν鹽酸（5 0毫 升），攪拌3 0分鐘後，原先之紫色溶液變成黃色。取出有機 層’於矽酸鈉上乾燥，濃縮至乾。殘餘物作柱色層分析純 化（先用己烷-醋酸乙酯容積/容積i ··丨；再用二氯甲烷_甲 醇容積/容積10: 1)，製得標題化合物π.48存。 iH-NMRdCDC^): 9Jl(s，1H，CHO); 7·45-7·25(ιη，10H，芳香族）；6.06(dd，1H， J=1.5及3·6 Hz, H2); 4.68(dd，1H，J=2.1 及9.3 Hz，H2，）； 4.08(d， 1H, J=9.0 Hz, 8aCH2); 4.05-3.95(m, 1H, H6f); 3.73(d, 1H, J=9.0 Hz, 8aCH2); 3.30-3.l〇(m, 2H, Η3!+Η5!); 2.70(t, 1H5 J=3.9 Hz, HI)。 中間體29 £I^!(i，，3ayg，4/g，4ayg，7_^，7a 沈，8a/ni8a-「（2R，6R)-6-甲基-4-氟甲基-2-丙餘某l嗎啉-2-基μ氧基甲基i_4_甲醯基-^^，5,6,7,7&>8.8&-八新.-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基吒-茧晞-3a(lH)-藉酸，二苯基甲基酯 將中間體2 8 (299毫克）於四氫呋喃（1 〇毫升）内之溶液中加 2N NaOH( 1毫升），將此溶液於室溫攪拌3 〇分鐘。加中間體 27 (244毫克），此反應混合物於4〇。(：攪拌1 6小時，以t.l.c. (己烷/醋酸乙酯容積/容積3 : 1)監測反應。反應粗製物用 二氣甲烷及鹽水稀釋。取出有機層，於硫酸鈉上乾燥，濃 縮至乾。作柱色層分析純化（己烷-醋酸乙酯容積/容積1 〇 : 1)，製得標題化合物（244臺券。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.--------------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- -_線· 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 —____B7______五、發明說明（51 ) 1H-NMR(J，CDC13): 9.74(s，1H，CHO); 7.45-7.20(m，10H，芳香族）；6.06(dd，1H， J=1.5 及 3.6 Hz，H2); 5.25(s，1H，H-C=); 5.16(s，1H，ii-C=); 4.86(d，2H，J=47.4 Hz，CH2-F); 4.35(dd，1H，J=2.4 及 8.7 Hz， H2’)； 4.07(d，1H，J=9.3 Hz，8aCH2); 3.71(d，1H，J=9.0 Hz， 8aCH2); 3.68-3.60(m，1H，H6，）；2.98(s，2H，CH2-N);2.81-2.58(m，3H，Hl+H3f+H5f)。 t間體3 0 LLE-(1 沈，3a/?，4 点，4ayg，7 冷，7aa ,8ayg)18a-Γ(2R，6RW4-烯丙基-i:甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基^4-(#¾某¾胺基甲基）-4,4a，5,6, Zj>7a，8,8a-八氮-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-i，4 -亞甲基-s -印缔_ 3a(lHV# 酸 將鹽酸羥基胺（103毫克）在有三乙基胺（0.25毫升）之存在 下加於實例2 (233毫克）於無水甲苯（5毫升）内之溶液中。將 此混合物於回流攪拌1小時至出現白色沉澱物。然後濃縮， 於1 N鹽酸（1 5毫升）及二氣甲烷（1 5毫升）間分開。有機層用 鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，濃縮。製得標題化合物（240毫 克），爲白色沉澱物。 W-NMRd ppm，CDC13): 13.25(bs，1H，COOH)，7.77(s，1H，HON)，6.14(m，1H，HC=C)， 6.04(dd，1H，H-2, J=1.2及3.3 Hz)，5.59及5.52(2d，2H，H2C=C， J=10.2及 16·8 Hz分別是），5.03(m，1H，H-2，），4.33(m，1H，H-6，）， 4.08 及 3.73(2d，2H，8a-CH2, J=9.0 Hz)，3.57(m，2H，CH2N)， 3.37(d，1H，3，-Ha，J=11.4 Hz)，3.27(d，1H，5，-Ha，J=11.4 Hz)， (請先閱讀背面之注音心事項再Hk本頁) •裝 - -線- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 A7 _______B7____ 五、發明說明（52 ) 2.60(t，1H，CH(CH3)2, J=3.9 Hz)。 土間體3 1 L1R.(1 ^?3a/??4^,4aj^g,7a^ ,8a>g)18a4(2R,6R)^6-¥^.，4·· LL-甲基吡咯-2-蓋甲基）嗎啉_2_基卜氣基甲基伍 里二2-基）-4,4a，H7，Ja，8,8a-八氣-7-甲基-3-Π-甲基 _1，4-亞甲基-8-雜晞-38(11^)-勒酩 將中間體14(100毫克；〇·2毫莫耳）及N -甲基-2-吡咯甲醛 (39毫克；0.36毫莫耳）於無水乙腈（5毫升）内之混合物於室 溫攪掉4 5分鐘。然後加冰醋酸（5 〇微升），此溶液用硼氫化 鈉（1 1毫克；0.29毫莫耳）處理，於室溫攪拌ι·5小時。然 後，將反應混合物於醋酸乙酯（丨〇毫升）及水（丨〇毫升）間分 開。分離有機層，用鹽水（2 X 1〇毫升）洗，乾燥（硫酸鈉）並 蒸發。殘餘物用1 : 2醋酸乙酯/己烷作製備用薄層色層分析 純化，製得標題化合物（24荟吞、。 1H-NMR(^> ppm, CDC13): 6.59(m，1H，吡咯 H-5)，6.02(m，2H，吡咯 H-3 及4)，5.95(dd， 1H，H-2, J=1.5及3.6 Hz)，4.59(s，1H，OCHO)。 UJai^jayg，4e,4a^，7yg,7aa，8ayg)18a-「（2R,6R)-6-甲某-4 UJJjlUJ希-1基嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4 — Π.3-二氣伍圜-^412—4,4&，5,6,7.73,8,83-八1-7-甲基-3-(1-甲基乙基^.4-亞 里茚烯羧酸 將中間體1 4(200毫克；〇.4毫莫耳），（E)-l-溴-2-丁晞（54毫 克·’ 0.4毫莫耳）及固體碳酸氫鈉（67毫克；〇·8毫莫耳）於純 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請t閱讀背面之注意事項再本頁) - •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______五、發明說明（53) 乙醇（7毫升）内之混合物於7 0 °C搅拌4小時。冷卻並除去溶 劑後，殘餘物用5 %二氣甲燒内之甲醇作洗離劑作製備用薄 層色層分析純化，製得標題化合物（137毫克)。 ppm, CDC13): 5.96(dd，1Η，Η-2，J=1.2 及 3·3 Hz)，5.61(m，1H，丁晞基）， 5.47(m，1H，丁晞基），4.62(s，1H，0CH20)，4.41(dd，1H，H-2，， J=2.4 及 8.4 Hz)，4.15 至 3.80(m，5H，8a-CH2 及 〇CH2CH2〇)， 3.70(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.64(m，lH,H-6f)，3.02 至 2.60(m， 5H，烯丙基-CH2-N+2x CH-N+H-1)。 中間體3 3 「lR_(la,3ayg，4yg,4a/?，7yg,7aa，8a^)18a-f(2R，6R)-6-〒^」-(4 -溴苄基）嗎啉-2 _基氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-其μ 4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氮-7-甲基- 3-(1-甲基乙基）-1，4-$ 甲某 _ς_ 雖烯-3anH)-羧酸二苯基甲基酯 將中間體3 (250毫克；0.37毫莫耳），氰基硼氫化鈉（73毫 克；1.1毫莫耳），4-溴苄基胺鹽酸鹽（206毫克；0.92毫莫耳） 及三乙基胺（100毫克；0.99毫莫耳）於無水乙腈（12.5毫升）内 之混合物於室溫攪拌1 0分鐘。加冰醋酸（2 1微升），所得溶 液於室溫攪拌1 ·5小時。然後將反應混合物於醋酸乙酯（i 〇 毫升）及水（10毫升）間分開。分離有機層，用鹽水（2 X 1〇毫 升）洗，乾燥（硫酸鈉）並蒸發。殘餘物用1 : 2醋酸乙酯/己 烷作柱色層分析純化，製得標題化合物（165毫克)。 W-NMRd ppm，CDC13): 7.43(m，5H，Ph)，7.33(m，7H，Ph+AB 系統 4-BrBn)，7·17(ΑΒ 系 — 画·1 — ·ί—!!裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 一aj_ •線_ -J · -56- 適用中國標準(CNS)A4規格⑽x 297公爱） 585858 A7 B7 五、發明說明（54) 統，2H，4-BrBn)，6.93(s，1H，Ph2CH)，5.80(dd，1H，H-2, J=1.2 &3.3Hz)，5.06(s，lH，OCHO)，4.38(dd，lH，H-2,，J=2.4&8.7 Hz)，4.04(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.81(m，4 H，〇CH2CH20)， 3.72(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.65(m，1H，H-6，），3.41(AB 系統， 2H，BnCH2N)，2.80(m，1H，CH-N)。 中間體3 4
Iig^ila，3a/?，4yg,4a/?,7yg,7aa,8a/ni8a-『（2R,6R)_6-TI.4- 三氟甲基）嗎啉-2-基氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-基^-4,4&，5,6,7,7&.8,83-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙某、-〗私西甲 基_+印烯-3a(lHV#酸二苯基甲基酯 將中間體3 (200毫克；0.30毫莫耳），三氟乙基胺（89毫 克；0.9毫莫耳）於無水乙腈（5毫升）内之混合物於室溫揽拌 1 0分鐘。然後加冰醋酸（1〇〇微升）及硼氫化鈉（35毫克；〇 9 毫莫耳），所得溶液於室溫攪拌3小時。然後將反應混合物 於醋酸乙酯（1 0毫升）及水（1 〇毫升）間分開。分離有機層， 用鹽水（2 X 10毫升）洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發。殘餘物用1 : 3 醋酸乙酯/己烷作柱色層分析純化，製得標題化合物η〗4荟 克）。 !H.NMR(cy, ppm, CDC13) · 7.44(m，4H，Ph)，7.33(m，6H，Ph)，6.93(s，1H，Ph2CH)，5·83 (dd，1H，H-2, J=1.2 及 3·3 Hz)，5.07(s，1H，OCHO)，4.38(dd， 1H，H-2，，J=2.4 及 8.7 Hz)，4.05(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.81(m， 4 H，0CH2CH20)，3·75(ΑΒ 系統，118&4札），3.65(111，11^1·!-6，），2.95(q，2H，CF3CH2N，J=9.6 Hz)，2.87(m，1H，CH-N)， -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55) 2.71(m，1H，CH-N” 土間體3 5 HR-Π 戊，3&/?,4^_^/?，7反，7&汉，8&万）18&4(2!1,611)-6-甲基-4二 (¾丙基甲基）嗎啦-2-基）-氧基甲基1-4-(1，3-二氧伍圜-2-基）二 生^4&,5,6,7,7&.8.8&-八就-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-^： 茚烯-3anHV羧酸二笨基甲基酯 將中間體3 (200毫克；〇·30毫莫耳），環丙基甲基胺（64亳 克；0 · 9毫莫耳）於無水乙腈（6毫升）内之混合物於室溫攪拌 10分鐘。然後加冰醋酸（103微升）及硼氫化鈉（35毫克；0.9 毫莫耳），所得溶液於室溫攪拌2小時。然後將反應混合物 於醋酸乙酯（1 0毫升）及水（1 0毫升）間分開。分離有機層， 用鹽水（2 X 10毫升）洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發。殘餘物用1 ·· 3 醋酸乙酯/己烷作柱色層分析純化，製得標題化合物（46毫 克）。 1H-NMR(ci, ppm, CDC13): 7.42(m，4H，Ph)，7.33(m，6H，Ph)，6.94(s，1H，Ph2CH)，5.85 (dd，1H，H-2, J=1.2 及 3.3 Hz)，5.07(s，1H，OCHO)，4.43(dd， 1H，H-2，，J=2.4 及 8.7 Hz)，4.07(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.81(m， 6 H，0CH2CH20+8a-CH2+H-6，)，2.95(m，1H，CHN)，2.81(m， 1H，CH-N)，2.56(m，2H，（CH3)2CH+H-1)。 中間體3 6 LjR-Π a，3a々，4>g，4a/?，7yg，7a a，8a/?)18a-『（2R，6R)-6-甲基-4-(4 -氟芊基）嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-某）-4，4a，5，6,7,7a，8,8a-八氮-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞曱基-s- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再mr本頁) 線· 585858 Α7 Β7 五、發明說明（56 ) 连烯-3a(lΗ)-羧酸二苯基甲基酯 將中間體3 (40毫克；0.06毫莫耳），4-氟苄基胺（24毫克； 〇· 1 5毫莫耳）於無水乙腈（1毫升）内之混合物於室溫授拌1 〇分 鐘。然後加冰醋酸（5微升）及氰基硼氫化鈉（12毫克；0.18毫 莫耳），所得溶液於室溫攪拌2小時。然後將反應混合物於 醋酸乙酯（1 0毫升）及水（1 0毫升）間分開。分離有機層，用 鹽水（2 X 1〇毫升）洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發。殘餘物用1 : 2醋 酸乙酯/己烷作柱色層分析純化，製得標題化合物f 1 0毫克）。 W-NMRy，PPm，CDC13): 7.44(m，6H，Ph+AB 系統 4F-Bn)，7.33(m，6H，Ph)，7·00(ΑΒ 系 統，2H，4F-Bn)，6.93(s，1H，Ph2CH)，5.83(dd，1H，H-2, J=1.2 及3.3 Hz)，5.06(s，1H，OCHO)，4.38(dd，1H，H-2*，J=2.4及8.7 Hz)，4·05(ΑΒ 系統 1H，8a-CH2)，3.81(m，4 H，0CH2CH20)， 3·73(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.65(m，1H，H-6')，3.45(br s，2H， BnCH2N)，2.80(m，1H，CH-N)。 中間體3 7 LU^(1 o^3ayg,4/?,4ayg,7yg，7aL8a/ni8a-K2R甲某·4_ (環己烯-3-基）嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-(1,3-二氫伍圜-2-基）-4,4&，5,6,7,7&，8,83-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙某>>-1,4-亞甲 基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 將中間體1 4(200毫克；0.4毫莫耳），三溴環己烯（64毫克； 0.8毫莫耳）及碳酸氫鈉（67毫克；〇·8毫莫耳）於乙腈（6毫升） 内之混合物於回流攪拌6小時。然後冷卻，除去溶劑，殘餘 物用5 %二氣甲烷之曱醇作洗離劑行柱色層分析純化，製得 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------— (請先閱讀背面之注意事項再ipi本頁) 訂： 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 __ B7 五、發明說明（57 ) 獲l題化合物（4 8毫克）。 !Η-ΝΜΚ(^5 ppm, CDC13) · 5.95(dd，1H，H-2, J=1.2及3·3 Hz)，5.81(m，1H，CH=CH)，5·60 (m，1H，CH=CH)，4.61(s，1H，OCHO)，4.41(m，1H，H-2，），4.15 至 3.5(m，7H，0CH2C020+2x AB 系統 8aCH2+H-6，），3.2(br s， 1H，CH=CH-CH-N)，2.75(m，1H，CHN)，2.65(m，1H，H-l)， 2.56(m，1H，CHN” 中間體3 8
Li_R-(l a，3a/?,4yg,4a/?，7/?,7ai8a/ni8a-「（2R，6RV6-甲某-4- 缔丙基-嗎啉-2 -基）-氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍 七知，5,6,7,7壮，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基-8-茚烯-3a(lHV羧酸二苯基曱臬西皆 將中間體3(250毫克；0.37毫莫耳），氰基硼氫化鈉（73毫 克；1.1毫莫耳），晞丙基胺（52毫克；0.92毫莫耳）及三乙基 胺（0.14毫升；0.99毫莫耳）於無水乙腈（12.5毫升）内之混合 物於室溫攪拌1 0分鐘。然後加冰醋酸（2 1微升），所得溶液 於室溫攪拌1 ·5小時。然後將反應混合物於醋酸乙酯（丨〇毫 升）及水（10毫升）間分開。分離有機層，用鹽水（2χ 1〇毫升） 洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發。殘餘物用1 : 2醋酸乙酯/己烷作 柱色層分析純化，製得標題化合物(165毫克）。 ，ppm，CDC13): 7·26 至 7.46(m，10H，2x Ph)，6.94(s，1H，Ph2CH)，5.84(m，2H， H-2 及 lx 晞丙基），5.17(m，2H，烯丙基），5.06(s，1H，OCHO)， 4.39(dd，1H，H-2'，J=2.1 及 8·7 Hz)，4.05(AB 系統，1H，8a-CH2)， -60- i紙 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（58 ) 3.85 至3.60,（m，6H，0CH2CH20+AB 系統+H-6’），2.98(m，2H， 晞丙基 CH2)，2.84(m，1H，CHN)，2.67(m，1H，CHN)。 中間體3 9 「111-(1“,3&冷，4/?,4&々，7/?,73“，8&/?)18&-「(211,611)-6-甲基-嗎啉 -2 -基）-氧基甲基1-4-(1,3-二氧伍圜-2-基） 4,4a, 5,6,7,7a,8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-雖烯-3a(m)-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二苯基甲基酯 將中間體38(1.5克；2.2毫莫耳）於容積/容積1 〇/1乙醇/水 (20毫升）内之溶液用Wilkinson催化（0.140克；0.15毫莫耳） 及偶氮雙環[2.2.2]辛烷（126毫克；1.1毫莫耳）在氬氣下處理 3 0分鐘。然後將混合物於回流加熱4小時。此後，反應混合 物用醋酸乙酯稀釋，用水（1 X 20毫升）洗，乾燥（硫酸鈉）， 殘餘物作柱色層分析純化（5 %容積/容積二氣甲烷内的甲醇） 製得標題化合物Π . 1克)。 ^-NMRd ppm，CDC13): 7.26及7.44(m，10 H，2x Ph)，6.94(s，1H，Ph2CH)，5.84(dd，1H， H-2, J=0-9 及3.3 Hz)，5.07(s，1H，OCHO)，4.38(dd，1H，H-2，， J=2.1 及 8.7 Hz)，4·05(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.85 至 3.60(m，6H， 0CH2CH20+AB 系統+H-6’），2.97(m，1H，CNH)，2.82(m，1H， CHN)。 中間體4 0 [IR-Π α,3ay9,4/?,4ayg,7/?，7aα,8a/?)18a·「（2R，6R)_6-甲基-4 (苯甲醯甲基-嗎啉-2-基^氧基甲基l-4-Π,3-二氧伍圜-2-基>)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s- -裝 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· -線· -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） M5858 A7
五、發明說明（59 ) -----一--------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再lUl本頁) 將苯甲醯甲基漠(40克；0 20毫莫耳)及三乙基胺(61毫 克，〇.60爱莫耳）加於中間體3 9( 105毫克；0.17毫莫耳）二氣 甲烷(5毫升)内之溶液中。此反應混合物於室溫攪拌⑴、 時。除去溶劑後，殘餘物作製備用薄層色層分析純化，用 5%容積/容積二氣甲烷内的甲醇，製得翻產^。 1H-NMR(cy3 ppm, CDC13): 7.97(m，2H，PhCO)，7.58(m，1H，PhCO)，7.48(m，2H，PhCO)， 7.42(m，4H，Ph)，7.33(m，6H，Ph)，6.93(s，1H，Ph2CH)，5.83 (dd，1H，H-2, J=1.2 及 3.3 Hz)，5.07(s，1H，OCHO)，4.51(dd， 1H，H-2·，J=2.4 及 8·7 Hz)，4·〇7(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.81(m， 8H5 〇CH2CH20+8a-CH2+COCH2N+H.6*)5 2.95(m, 1H, CNH), 2.81(m，1H，CH-N)，2.61(m，1H，（CH3)2CH)，2.52(m，1H，H-l)。 實例1
SJtA •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間體4溶於二氣甲烷（5毫升）内，用三氟醋酸（丨〇 %容 知）於室溫處理。反應一旦完了後（約i小時），加丨〇%硫酸 内水溶液（5毫升），二相分離。有機層用1〇%硫酸鈉水溶液 (5毫升）洗二次，然後於硫酸鈉上乾燥。除去溶劑得粗製產 物’作製備用薄層色層分析（二氧化矽膠）純化，用二氣甲 燒··曱醇容積：容積丨5 : 1洗離。
方法B 將中間體4(0.25毫莫耳）於醋酸乙酯（7毫升）内之溶液用氮 沖洗5分鐘，其上加1〇%鈀/碳（5〇-6〇%重量/重量）。此懸浮 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 A7 ----B7 五、發明說明（60) 液於至溫在氯氣下（4〇磅平方吋表壓）搖動5小時。過濾催化 劑’除去溶劑’將所得粗製產物溶於四氫呋喃（丨〇毫升） 内。/於此落液中加甲醇（5毫升）及丨N鹽酸水溶液（5毫升）。 揽掉3小時後’加1 N氫氧化鈉水溶液使溶液中和，用醋酸 乙酯（1〇耄升）萃取。有機層用鹽水（1X10毫升）洗二次，水 層用醋酸乙醋（5毫升）反萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上 乾燥，除去溶劑至乾，製得終粗製產物。 實例1 a [1R-(1 a，3a/?，4 0，4a/?，7y5,7aa，8a点）]8a-[(2R，6R)-(4-環丙基-6-甲基_嗎啉-2-基）-氧基甲基l·4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a· 八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）_丨，心亞甲基+茚烯-3a(1H)-羧酸 (60耄克）是如方法A所述用中間體4a(15〇毫克）製備。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 9.82(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H2, J=1.2及3.3 Hz)，4.41(dd， 1H，H-2f，J=2.4及9 Hz)，4.12(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.64(m， 1H，H6’），3.54(d，1H，8aCH2，J=9.3 Hz)，3.01(db，1H，H3，， J=10.5 Hz)，2.85(bd，1H，H5’，J=l〇.8 Hz)，2.59(t，1H，Hl， J=4.2 Hz)，2.29(st，1H，CH(CH3)2，J=6.9 Hz)，1.69(m，1H， NCH)，0.65-0.4(m，4H，CH2CH2)。 實例1 b [1R-(1 a，3a/?,4y5,4a0，7/?，7aa，8a/?)]8a-[(2R，6R)-(4-乙基-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a^\ 氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 (48毫克）是如方法a所述用中間體4b (100毫克）製備。 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -------------裝--- (清先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 訂· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（61) 1H-NMR(CDC13, ppm)： 9.85(s，1H，CHO)，6.01(dd，1H，H2, J=1.2及3.3 Hz)，4.58(dd， 1H，H2，，J=2.1 及9 Hz)，3.89(m，2H，H6，+ 8aCH2)，3.80(d，1H， 8aCH2) J=9.0 Hz), 2.98(bd, 1H, H3f, J=ll.l Hz), 2.90(bd, 1H? H5丨，J=ll.l Hz)，2.65(m，3H，NCH2+H1)，2.32(m，1H，CH(CH3)2)， 2.19(td，1H，H4a，J=6.1 及 12.2 Hz)。 實例1 c [1尺-(1從，3&卢，4/?，43/?，7/?，73“，8&0)]8狂-[(211，611)-(4-晞丙基-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]·4_甲醯基_4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-i，4-亞甲基-s-茚烯_3a(lH)-羧酸 (4 7毫克）是如方法a所述用中間體4 c (165毫克）製備。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 9.82(s，1H，CHO)，6.03(dd，1H，H2, J=0.9 及3·3 Hz)，5.88(m， 1H，CH=)，5.25(m，2H，CH2)，4.52(dd，1H，H2，，J=2.1 及 8.7 Hz)，4.00(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.79(m，1H，H6*)，3.66(d， 1H，8aCH2，J=9.3 Hz)，3.131(m，2H，NCH2)，2.93(bd，1H，H3·， J=10.5 Hz)，2.80(bd，1H，H5，，J=ll.l Hz)，2.63(t，1H，Hl， J=3.9 Hz)。 實例1 d [1R-(1 a，3a/?，4 ，4a/?，7 /?，7a a，8a A )]8a-[(2R，6R)-4-(2-甲氧 基乙基）-6-甲基-嗎啉·2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基_4,4a，5,6,7, 7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞曱基-s-茚烯-3a(lH)-叛酸（90毫克）是如方法a所述用中間體4d( 130毫克） 製備。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- 訂· _線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΚΙ Β7五、發明說明（62 ) 'H-NMRCCDC^, ppm)： 9.83(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H2, J=1.5及3.6 Hz)，4.54(dd， 1H，H2、J=2.1 及9 Hz)，4.08(d，1H，8aCH2, J=9 Hz)，3.79(m， 1H，H6，），3.60(m，3H，CH20 + 8aCH2)，3.33(s，3H，OCH3)， 2.98(bd，1H，H3*，J=ll.l Hz)，2.82(bd，1H，H5，，J=ll.l Hz)， 2.71(m，2H，NCH2)，2.61(t，1H，Hl，J=3.9 Hz)，2.31(m，1H， CH(CH3)2” f例1 e [1R-(1 沈，3ay5,4y5,4a冷，7 冷，7a 沈，8a々）]8a-[(2R，6R)-(4-(l，l-二 曱乙基-6-甲基-嗎琳-2 -基)-氧基甲基]-4 -甲醯基-4,4a，5,6,7,7a， 8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸（5 7毫克）是如方法A所述用中間體4e(120毫克）製備。 lH-NMR(CDCl35 ppm)：9.92(s，1H，CHO)，6.00(dd，1H，H2, J=1.2及3.3 Hz)，4.73(dd， 1H，H2’，J=2.1 及9 Hz)，4.0(m，1H，H6，），3.88(bs，2H，8aCH2)， 3.03(2bd，2H，H3’+H5’，J=12.3 Hz)，2.63(m，1H，Hl)，2.33(m，1H，CH(CH3)2) 〇 實例1 f [1R-(1 '3&0，4/?，4&々，7々，7&從，8&/?)]83-[(211，611)-(4-丙基-6- 甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]_4_甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a—v 氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基卜丨，心亞甲基+茚晞_3a(1H)_羧酸 (7 1耄克）是如方法B所述用中間體4 f( 170毫克）製備。所得 粗製產物用製備用薄層色層分析（二氧化矽膠）純化，用二 氯甲fe ··甲醇容積：容積15 : 1洗離。 (請先閱讀背面之注意事項再 丨裝— 1!^本頁： 訂· --線- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（63) 1H.NMR(CDC135 ppm)： 9.84(s，1H，CHO)，6.01(dd，1H，H2, J=1.2及3.3 Hz)，4.56(dd， H2’，J=2.1 及 9 Hz)，3.90(m，2H，H6，+8aCH2)，3.77(d，1H， 8aCH2, J=9.3 Hz)，2.97(bd，1H，H3丨，J=10.8 Hz)，2.89(bd，1H， H5’，J=ii.i Hz)，2.65(t，1H，Hl，J=3.6 Hz)，2.52(m，2H，NCH2)， 2.31(m，1H，CH(CH3)2)，2.19(td，1H，H4a，J=6.1 及 12.2 Hz)。 复，1 g [1R-(1 a，3a0，40，4a0，7A，7a a，8a0)]8a-[(2R，6R)-(4,6-:T 基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(l-甲基乙基）-l，4-亞甲基-S-茚締-3a(lH)-羧酸（l70 毫克）是如方法B所述用中間體4g(3 3 0毫克）製備。所得粗 製產物爲結晶物質，再用己烷研磨，過濾所得白色固體， 再用己烷洗三次。 1H-NMR(CDC13, ppm): 9.83(s，1H，CH〇），6.00(dd，1H，H2, J=1.2 及3.6 Hz)，4.53(dd， 1H，H2，，J=1.8及9 Hz)，3.85(m，2H，H6，+8aCH2)，3.78(d，1H， 8aCH2, J=9.0 Hz), 2.85(2bd，2H，H3，+H5，，J=12 Hz)，2.67(t， 1H，Hl，J=3.6 Hz)，2.41(s，3H，NCH3)，2.32(m，1H，CH(CH3)2)。 實例1 h [1R-(1 a，3a0，4y5,4a/?，7/?，7a a，8a/?)]8a-[(2R，6R)-(6-甲基-4_ 苯基-嗎琳_2·基）-氧基甲基]_4·甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a_A 氮·7_甲基-3-(1-甲基乙基）]，4-亞甲基+茚締_3a(1H)_羧酸 (84毫克）是如方法a所述用中間體4h製備。所得粗製產物 用製備用薄層色層分析（二氧化矽膠）純化，用二氣甲烷： -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再me本頁) · --線· 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7______ 五、發明說明（64 ) 甲醇容積：容積10 ·· 1洗離。 iH-NMR^CDCL，ppm): 9.62(s，1H，CHO)，7.20(dd，2H，Ar，J=7.5 及 8.7 Hz)，6.93(dd， 2H，Ar，J=0.9 及 8.7 Hz)，6.78(t，1H，Ar，J=7.2 Hz)，6.09(dd， 1H，H2, J=1.2 及 3.3 Hz)，4.46(dd，1H，H2’，J=2.4 及 8.4 Hz)， 3.83及3.63(2d，2H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.73(m，1H，H6*)，3·56 及 3.52(2bd，2H，J=i〇」Hz)，2.70(t，1H，Hl，J=3.9 Hz) 0 實例1 i [lR-(la，3a/?，4y?，4a/?，7々，7aa，8a/?)]8a-[(2R，6R)-(4-^S-6-甲基嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4_甲醯基-4,4a，5,6,7,7a，8,8ai 氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-i，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lΗ)-羧酸 (8 2毫克）是如方法Α所述用中間體4 i (155毫克）製備，所需 化合物是用二氣甲烷：甲醇容積··容積1 〇 : 1萃取適宜部分 後製得。 1H-NMR(CDC135 ppm)： 9.86(s，1H，CHO)，7.4_7.2(m，5H，Ph)，6.03(dd，1H，H-2, J=1.2 及 3.6 Hz)，4.49(dd，1H，H-2，，J=2.1 及 8.7 Hz)，4.27(d， 1H，8a-CHa，J=9 Hz)，3.72(m，1H，H6，），3.60 及 3.50(2d，2H， CH2-Ph, J=12.6 Hz), 3.44(d, 1H, 8a-CHb? J=9.3 Hz)5 2.85(bd, 1H，Ha-3·，J=l〇.8 Hz)，2.68(bd，1H，Ha-5，，J=10.8 Hz)，2.50(t， 1H，H-l，J=3.9 Hz)，2.30(m，1H，C^iMe2)。 實例1 i [1R-(1 “，33/?，4/?，43/5,7/?，7&“，8&;5)]8&-[(211，611)-(4-(2-乙基 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 訂. 585858 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7_________- 五.、發明說明（65) 硫基乙基）-6-甲基嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6, 7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3-(卜甲基乙基）-1，4-亞甲基-5-茚烯-3a(lH)-羧酸（9 5毫克）是如方法A所述用中間體4 j( 203毫克） 製備，所需化合物用二氣甲烷：甲醇容積··容積1 〇 : 1萃取 適宜部分後製得。 1H-NMR(CDC135 ppm)： 9.83(s，1H，CHO)，6.05(m，1H，H-2)，4.49(dd，1H，H-2’，J=2.4 及 9 Hz)，4.23(bd，1H，8a-CHa，J=9 Hz)，3.72(m，1H，H-6，）， 3.51(d, 1H, 8a-CHb, J=9.3 Hz), 2.92(bd, 1H, Ha-3f, J=10.2 Hz)，2.73(bd，1H，Ha-5f，J=ll.l Hz)，2.7-2.5(m，5H，H-l CM^Cii^S)，2.56(q，2H，S-Ci^-Me，J=7.5 Hz), 2.3(m，1H， CHMe2)，1.26(t，3H，S-CH2-CH3, J=7.5 Hz)。 實例2 「111-(1〜3&/?,4々，4&々，7土7&從，83/?)18&-「（211，611)-(4-烯丙基- 6 -甲基-嗎淋-2 -基）-氧基甲基1-4 -甲酿基-4,4a,5,6,7,7a,8,8a_ 八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基VM-亞甲基-s-茚烯-3a(lHV崧醢 於中間體5 (3 0克）於無水乙腈（450毫升）内之溶液中相繼加 乙二醇（36毫升），三甲基原甲酸酯（17.7毫升）及單水合對甲 苯磺酸（0.615克）。將此反應物攪拌2 0分鐘，立即加醋酸 (3 3宅升）。所得落液於氮氣下用3 5分鐘於2 5 °C加於硼氫化 鈉（ 1.525克）及晞丙基胺（48.6毫升）於無水乙腈（339毫升）内 之懸浮液中。此期間於等間隔時間再加三份硼氫化鈉（3 X 1.525克，3 X 0.625 當量）。 將所得懸浮液於室溫攪拌3小時，然後用30分鐘時間滴加 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 線· 585858 A7 ___ B7 五、發明說明（66) IN NH4C1(1600毫升）。攪拌1小時後，過濾收取白色沉澱 物，用水（約1公升）洗數次，得21·6克所需經保護的中間 骨豆。將;慮過物於Α溫靜置2 4小時，又得1 · 1克所需化合物。 將這樣製得的白色粉末溶於四氫呋喃（25〇毫升）内，用3 〇 分鐘加IN HC1(125毫升）。此溶液於室溫攪拌（約3小時），再 用15分鐘加IN NaOH(150毫升）。將此溶液眞空濃縮至半容 積（約）以除去THF，所得懸浮液用容積水稀釋。用1Ν ν&〇η 將pH調整至pH=l 1以製成澄清溶液，小心加iN HC1至 ρΗ=6·5。過濾收取白色固體沉澱，用水洗，乾燥，製得標 題化合物20.7克，爲白色粉末。 — 實例3 flR-(l <^’3a/?’4/?’4a々，7/?,7a<y ,8&々）18&-「（2&，6汉）-(4-環丙其 6-甲基-_嗎_淋-2·基氧基甲基1·4-甲醯基
八氫-7_-甲.基-3-(1-甲基乙基）-1,4-亞甲基_s_茚烯_3aM 於中間體5 (3 0克）於無水乙腈（450毫升）内之溶液中相繼加 乙二醇（36毫升），三甲基原甲酸酯（17.7毫升）及單水合對甲 苯磺酸（0.615克）。將此反應物攪拌2 〇分鐘，立即加醋酸 (29.1毫升）。所得溶液於氮氣下於2 5 °C用3 5分鐘加於研j氯 化鈉（1.83克），環丙基胺（45毫升，1〇當量）及醋酸（9 7毫升） 於無水乙腈（339毫升）内之懸浮液中。此期間於等間隔時間 再加三份硼氫化鈉（3 X 1.83克）。將所得懸浮液於室溫授掉過 夜（約18-20小時），然後用30分鐘時間滴加1N Nh4C1U6()() 毫升）。攪拌1小時後，過濾收取白色沉澱物，用水（約i公 升）洗數次，得27.7克所需經保護的中間體，爲白色粉末。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 一6|，* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-J 585858 A7 B7 五、發明說明（67 將所得白色粉末懸浮於THF (3 50毫升）内，用3〇分鐘加IN HC1( 175毫升）。此溶液於室溫授拌3小時，然後用1 5分鐘加 IN NaOH(250毫升）。此溶液於眞空濃縮以除去四氫呋喃 (275毫升），過濾所得鹼性水溶液（4〇〇毫升）。加in HC1至 ρΗ=6·5，過濾收取固體沉澱物，用水（约1公升）洗。所得固 體用最少量曱醇研磨，過濾。將濾餅洗液重複至成爲無色 濾過物，製得標題化合物(20-21克），爲白色粉末。 實例4 11^1^，3&々，4卢，4&/^7&7&從.8&/?)183-「（211,61〇-(4-環丙某-^1^^:嗎啉-2-基）-氣某甲某>4-甲醯基-4,43,5,6,7,73,8.8&-4氫-7-甲基-3JK甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-茚烯-3anH)-# (請先閱讀背面之注意. 事項再 本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸，鉀鹽 於實例3 (470毫克）於11 〇毫升1 〇 : 1乙腈：四氫呋喃混合物 内的加熱（8 (TC，油浴溫度）的懸浮液中加5毫升氫氧化鉀水 溶液（0.199N)。將此混合物攪拌至所有固體都溶解，然後蒸 餾除去100毫升溶劑（l〇5°C，油浴溫度）。任此溶液達於室 溫，再冷至5 °C 2 4小時。過濾收取生成之結晶固體，用乙 腈（6毫升）洗，眞空乾燥，製得標題化合物（400毫克），爲 白色結晶固體。 1H-NMR(DMSO-d6, ppm) · 9.77(s，1H，CHO)，5.77(dd，1H，H-2, J=1.2及3·6 Hz)，4.13(dd， 1H，H-2丨，J=2.1 及 8.7 Hz)，3.82(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz)， 3.52(d5 1H? 8aCHb5 J=9.6 Hz), 3.5-3.38(m, 1H, H-61), 2.78-2.64(m，2H，Ha-3i&Ha-5，），2·48-2·35(χη，2H，H-l 及 C|iMe2)， -70- ^紙張尺度綱巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 585858 A7 B7 五、發明說明（68) 0.42-0.22(m，4H，CHLCH足(環丙基)）。 13C-NMR(DMSO-d6, ppm) 206.6(CHO)，172.8(C02K)，151.8(C3)，127.3(C2)，99.0(C2f)， 37.6(QH-環丙基），5.5及5.4(CH^CH足(環丙基））。 實例5 「lR-Πα，3a/?,4yg，4ayg，7yg,7aα,8a/nl8a-「（2R,6R)-(4-烯丙基-6-甲基-嗎琳-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a,8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1,4 -亞甲基-s -辟晞-3a( 1H)-複 酸，钾鹽 於實例2 (470毫克）於110毫升1 〇 : 1乙腈：四氫呋喃混合物 内的加熱（8 0 °C，油浴溫度）的懸浮液中加5毫升氫氧化鉀水 溶液（0.199N)。將此混合物攪拌至所有固體都溶解，然後蒸 餾除去100毫升溶劑（l〇5°C，油浴溫度）。任此溶液達於室 溫，再冷至5 °C 2 4小時。過濾收取生成之結晶固體，用乙 腈（6毫升）洗，眞空乾燥，製得標題化合物（385毫克），爲 白色結晶固體。 1H-NMR(DMSO-d6, ppm)： 9.75(s，1H，CHO)，5.86-5.68(m，2H，Η·2及CH=)，5.2-5.08(m， 2H，=CH2)，4.21(dd，1H，H-2·，J=2.4 及 8.7 Hz)，3.93(d，1H， 8aCHa，J=9.6 Hz)，3.6-3.46(m，2H，8aCHb及H-6，)，2.90(d，2H， CM_2-CH=CH2，J=6.6 Hz)，2.68 及 2.60(2bd，2H，Ha-31 及 Ha-5，， J=10.5及 10.5 Hz)，2.46-2.32(m，2H，H-l 及C过Me2)。 13C-NMR(DMSO-d6, ppm) 206.6(CHO)，172.9(C02K)，151.8(C3)，135.1(CH=)，127.4(C2)， 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 請 先· 閱 讀 背- 面 之 注 意 事 項 b t · 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69) 117.8(=CH2)，99.0(C2f) 〇 實例6 L1R-(1 從，3&々.4々，4&万.7万，7&從，8&々）18&小2只，6!〇-(4-(2-丙決一 基）-6-甲基-嗎啉-2-基V氣基甲基]-心甲醯基-4.4a.5.6,7,7a,8,8匕 △氫-7-甲基_3·(1-甲某Λ ΐνΐ·4-亞甲基-s-茹烯-3anHV羧酸 於實例5 (2.00克）於乙腈（3 0毫升）内的溶液中加乙二醇 (2.4毫升），甲基原甲酸酯（1·17毫升）及單水合對-甲苯磺酸 (0.041克）。此溶液於室溫攪拌15小時，然後加醋酸（2.18毫 升）。將此反應混合物加於硼氫化鈉（0.406克）及炔丙基胺 (2 · 8 9愛升）於乙猜（2毫升）内的混合物内。1 · 5小時後，加1 Ν 氣化銨水溶液（200毫升），此混合物用醋酸乙酯（2 X 200毫升） 萃取，用鹽水（1 X 250毫升）洗，乾燥（MgS04)。過濾並蒸發 溶劑後，將殘餘物溶於四氫呋喃（2 5毫升）内，加1 N鹽酸 (10毫升）。3·5小時後，加1N氫氧化鈉水溶液（12毫升），蒸 發溶劑。殘餘物作柱色層分析純化，用5 %容積/容積二氣曱 烷内的甲醇洗離，製得標題化合物（1.67克)。 lH-NMR(CDCl3, ppm)： 9.81(s，1H，CHO)，6.60(dd，1H，H-2, J=1.5及3.6 Hz)，4.49(dd， 1H，H-2’，J=2.4 及 8.7 Hz)，4.30(d，1H，8a-CHa，J=9.3 Hz)， 3.70(m，1H，H=6，），3.47(d，1H，8a-CHb，J=9.3 Hz)，3.33(m， 2H，丙炔基-CH2-N)，2.85(m，1H，CHrN)，2.64(m，1H，CH2-N)， 2.54(m，1H，H-l)。 實例7 「1R-(1 a,3a&4/?,4a0，7yg,7aa，8&/?)18&-「（211,611)-(4-(2-溴烯 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 本頁) . •線· 585858 A7 Β7 70 五、發明說明（ 丙基）-6-甲基-嗎琳-2 -基）-氧基甲基1-4-甲酿基-4,4a，5,6,7, 7a,8,8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基）-1,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 將中間體7(480當克）於四氫咬喃（1 8毫升）内的溶液用5 0 % 容積/容積1 N鹽酸於四氫吱喃（2 7毫升）内的溶液處理。1.5 小時後，此混合物用醋酸乙酯（3 0毫升）稀釋，用鹽水（2 X 30毫升）洗。蒸發溶劑，製得標題化合物（428毫克)。 1H-NMR(CDC13j ppm)： 9.84(s，1H，CHO)，6.06(dd，1H，H-2, J=1.2及3·3 Hz)，5.84(br s，1H，CH2=)，5.60(br s，1H，CH2=)，4.51(br d，1H，H-2，）， 4.40(d，1H，8a-CH2, J=9.3 Hz)，3.72(br s，H-6，)，3.40(d，1H， 8a-CH2, J=9.3 Hz)，3.17(br s，2H，烯丙基-CH2-N)，2.88(m，1H， CH-N)，2.66(m，1H，CH-N)，2.50(m，1H，H-l) 實例8
nR-(la,3a/?，4^，4a/?,7/?，7aa，8ayg)18a-『（2R,6RW4-r2H 丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5,6,7,7a,8, 8a-八氫-7-甲基甲基乙基VI,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lΉ)-羧酸
方法A 將中間體8(0.880克）於50%容積/容積1 N及四氫呋喃（144 毫升）混合物内的溶液於室溫攪拌2 0小時。此反應用醋酸乙 醋稀釋，用水洗。有機層用鹽水洗，乾燥（硫酸鎂），蒸 發。所得殘餘物用5 %二氣甲烷内的甲醇作洗離劑作柱色層 分析純化，製得標題化合物（0.540克)。 ^-NMRCCDC^, ppm)： -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（71 ) 9.84(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2, J=1.5 及 J=3.4 Hz)，5.38 (m，1H，CH2=)，5.35(m，1H，CH2=)，4.51(dd，1H，H-2，，J=2.4 &J==8.6Hz),4.41(d，lH，8a-CH2，J=9.6Hz)，3.71(m，lH，H-6’），3.39(d，1H，8a-CH2, J=9.6 Hz)，3.13(s，2H，晞丙基-CH2-N)， 2.90(m，1H，CH-N)，2.67(m，1H，CH-N)，2.50(m，1H，H-l)， 2.3l(m，1H，CH(CH3)2)。 丨3C-NMR(CDC13, ppm) 2〇6.5(CHO), 174.9(C02H), 148.8(0-3), 137.9(HCIC=), 130.1 (C.2), 115.1(=CH2)5 99.0(C-2·), 74.3, 65.1, 58.9(C.3a5 C-4, 8a), 73.8(8a.CH2)5 69.7(C-6*)3 62.9, 57.8, 46^ 41.1, 41.0, 30.9, 27.4(5xCH)? 31.8, 29.4, 28.8, 26.2(4 CH2)5 22.5, 20.9, 18.2, 17.2(4xQH3)。
方法B 於l公升有套的反應器内加商用乙腈（17〇亳升）。於25。〇分 批加中間體15(14.7克），再用5分鐘以滴加漏斗加氮氧化^ (3.4克於170毫升水内的溶液）^ —旦所有物質都溶解後，立 即加溴化鋰（2.9克），將此混合物攪拌15分鐘，然後加熱至 65°C。分三批用6小時加2,3_二氣_丙缔於商用乙猜⑷毫升） 内之溶液，繼續加熱6小時，然後任其冷卻至乃。。，維持於 此條件過夜。 ' 加己烷（150毫升），分離二相。水層用己烷（2χι5〇毫升 洗二次，有機層用150毫升0·25 Ν氫氧化鈉反萃取。 合狀水層錢氣下濃縮（55。〇除去乙腈。於^樣製得的 水性懸浮液中加水（150毫升）1 N鹽酸至dh〜7 < Ρ ’·5 〇過濾收取沉 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂. --線- 585858 A7 B7 五、發明說明（ 72 澱物，用乙腈/水容積/容積1 ·· 2混合物洗，於眞空爐（40°C) 乾燥，製得標題化合物（13.2克)，爲白色粉末。 iH-NMRd ppm，CDC13) ·· 9.83(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H2, J=1.2及3.3 Hz)，5.37(dd， 2H，=CH2, J=0.9及8·1 Hz)，4.51(dd，1H，H2’，J=2.1 及8.7 Hz)， 4.38(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.71(m，1H，H6’)，3.41(d，1H， 8aCH2，J=9.3 Hz)，3.13(bs，2H，NCH2)，2.89(bd，1H，H3，， J=10.5 Hz)，2.67(bd，1H，H5，，J=ll.l Hz)，2.51(t，1H，Hl， J=3.9 Hz)，2.31(m，1H, CH(CH3)2)。 實例9 『111-(1以，3&/?,4/?,4&冷，7冷，73“，8&/?)183-『（211，6尺)-(4-(2-氯烯 丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a，5,6,7,7a, 8,8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基Μ,4-亞甲基-s-茚烯 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竣酸，鉀鹽 方法A 於實例8 (257毫克）於55毫升10 : 1乙腈··四氫呋喃混合物 内的加熱的（80°C，油浴溫度）懸浮液内加2.55毫升氫氧化鉀 水溶液（0.199N)。將此混合物攪拌至所有固體都溶解，然後 蒸餾（105°C，油浴溫度）出5 0毫升溶劑。任此溶液達室溫， 冷卻至5°C 24小時。過濾收取生成之沉澱固體，用乙腈（3毫 升）洗，眞空乾燥，製得標題化合物（200毫克)，爲白色結晶 固體。 lH-NMR(DMSO-d6, ppm)： 9.75(s，1H，CHO)，5.8-5.74(m，1H，H-2)，5.50(d，1H，=Cha， -75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 線 8 5 8 5 8 5 A7 ____B7_____ 五、發明說明（73 ) >1.2)，5.36(d，1H，=Chb)，J=1.2 Hz)，4.23(dd，1H，H-2，， J=2.1 及 8.4 Hz)，3.94(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz)，3.62-3.48(m， 2H，8aCHb及H-6')，3.11(s，2H，C^-CCKHO, 2·69及2.61(2bd， 2H，Ha-3’及Ha-5’，】=1〇·2及 10·5 Hz)，2.46-2.34(m，2H，H-l 及 CHMe2)。 13C-NMR(DMSO-d6, ppm) 206.6(CHO), 172.7(C02K), 151.8(C3), 138.1(CC1=)5 127.3 (C2)，115.7(=CH2)，99.1(C2丨”
方法B 於實例8(20.42克）於四氫呋喃（400毫升）内之溶液中滴加 1.005N氫氧化鉀水溶液（40.15毫升），此混合物於25°C(套溫） 攪拌0.5小時。將反應物加熱（8 5 Ό套溫），滴加乙腈（1.5公 升），同時蒸餾去溶劑。加乙腈後（4小時）再蒸餾去溶劑（95°c 套溫）至反應物終容積爲550毫升。將溶液冷至5 °C並維持於 此溫度2 0小時。在氮氣下過濾收取結晶骨體，用乙腈（5 〇毫 升）洗，於眞空爐（40°C)乾燥，製得標題化合物Π8.25香， 爲白色結晶固體。 實例1 0 L1A-(1 泛，3a/?，4/?，4ayg,7yg.7a 汉，8ayg)18a-「（2R,6R)-(4-(3,3-二 I墦丙基）-6-甲基U木-2-基）-氧基甲基[4·甲醯基-4,4a,5,6, 7 Jj，8,8a-八氫-7·曱-甲基乙基νΐ·4-亞甲基-s-雖烯-3a(lH)-羧酸 知中間體9(300¾克；〇·54毫莫耳）於四氫P夫喃（1 6毫升）内 之溶液用50%容積/容積1 n鹽酸於四氫吱喃内之溶液（2 4毫 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再 裝·· 本頁 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（74 ) 升）處理，並攪拌3小時。此混合物用醋酸乙酯（3 〇毫升）稀 釋，用鹽水（2 X 30毫升）洗。蒸發溶劑，製得標題化 (291毫克）。 1H-NMR(CDC13, ppm)： 13.45(br s，1H，C02H)，9.70(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-2， J=1.2 及 3.3 Hz)，5.00 至 3.00(m，8H，8a-CH2, H-2，，6，，烯丙基· CH2-N，2xCH-N)。 實例1 1 11_尽-(1 a，3a/?，4/?，4a/?，7/?,7aa ,8a/g、18aJ(2R,6R)-(4,6-:- 赢二嗎啉-2_基）_氧基甲基1-4-甲醯某-4,4a,5，6,7,7a，8,8a-八j·-1-甲基-3-(1-甲基乙基^:^-亞甲基+茚晞^^丨⑴-羧酸 將中間體13( 150毫克）溶於醋酸乙酯（1 5毫升）内，加5% Pd(C)(約30毫克）。將反應瓶聯於氫壓3 5磅平方吋表壓的 PARR氫化裝置上，依據t.i.c·(己烷/丙酮容積/容積2 :丨）反 應測定搖動2小時。反應粗製物用矽藻土過濾除去催化劑； 然後眞空蒸發溶劑，殘餘物作柱色層分析純化（己烷/丙酮容 積/容積4 : 1至2 : 1)，製得標題化合物（1〇2毫克)。 ^-NMRCCDC^, ppm)： 9.83(s，1H，CHO); 6.00(dd，1H，H2, J=1.2及3·6 Hz); 4.53(dd， 1H，H2，，J=1.8及9·0 Hz); 3』5(m，2, H6，+8a Cha); 3.78(d，1H， 8aCHb，J=9.0 Hz); 2.85(2bd，2H，H3，+H5，，J=12.0 Hz); 2.67(t， 1H，Hl，J=3.6 Hz); 2.41(s，3H，CH3-N); 2.32(m，1H，C|i(CH3)2)。 實例1 2 『1R-U l3a/?，4/?,4a/?，7/?,7aa ,8&>^18&-「（2ΙΙ·6ΙΟ-6-甲基-4- -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ____B7____五、發明說明（75 ) (ΙιΧ基-2-丙烯基）-嗎啉-2-某氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5, U，7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1 -甲基乙基1,4-亞甲基-s-茚烯- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3a(lHV羧酸 將中間體16( 18克）溶於商用四氫呋喃（300毫升）内，於25 °C 用5分鐘滴加IN鹽酸（150毫升）。反應完了後（TLC對照/二氣 甲烷/甲醇容積/容積20 : 1)用5分鐘滴加1N氫氧化鈉（200毫 升）。 在氮氣下於5 0 °C除去四氫呋喃，所得混合物内加水（5 〇毫 升）及商用乙腈（50毫升）。緩慢加鹽酸至pH=7-7.5，促使白 色固體沉澱，此固體用水洗，吸乾6小時，然後於眞空爐 (40°C)乾燥過夜，製得標題化合物Π 5支)，爲白色粉末。 1H-NMR(d5 ppm? CDC13)： 9.85(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H2, J=1.2及3.6 Hz)，4.89(bs， 2H，=CH2)，4.49(dd，1H，H2’，J=2.4及8.7 Hz)，4.34(d，8aCH2, J=9.6 Hz), 3.69(m, 1H, H6f), 3.44(d, 1H, 8aCH2, J=9.6 Hz), 2.89(bd，NCH2, 】=2·1 Hz)，2.85(bd，1H，H3，，Hz)，2.63 (bd，1H，H5’，J=ll.l Hz，2.51(t，1H，Hl，J=3.9 Hz)，2.31(sp， 1H，CH(CH3)2, J=6.9 Hz)，1.73(s，3H，=C-CH3)。 實例1 3 沈，3a卢，土汉，8ayg)l8a-『（2R，6R)-6-甲某-4-(1-_1基-2-丙烯基_1:喝__^：12-基）-氣基甲基1-4-甲醯基-4.43.5. 6,7,7&，8,8&-八氫-_.7二^1^(1_甲基乙基)-1,4-亞甲基+茹烯_ 3a(lH)-羧酸鉀鹽 於500毫升圓底三頸燒瓶内加實例丨2(8.4克）於商用四氫呋 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再 •裝—— 本頁) · •線- 585858 A7 ____B7__ 五、發明說明（76 ) 喃（100毫升）内之溶液。於此溶液中滴加L005N氫氧化鉀水 溶液（17.23毫升）。 將此溶液加熱至9 0 °C (套溫）至四氫呋喃開始蒸餾。此時 開始滴加商用乙腈並繼續至蒸汽溫度爲7 8 Ό。將熱溶液冷 至室溫，然後置入冰箱過夜。 在氮氣下過滤，用乙腈（5 0毫升）洗，於眞空爐（4 〇 °C )乾 燥，製得標題化合物（8.1克)，爲白色粉末。 iH-NMRd DMSO-d6): 9.74(s，1H，CHO)，5.77(dd，1H，Hl，J=0.9及3.3 Hz)，4.83(bs， 2H，=CH2)，4.21(dd，1H，H2*，J=2.1 及 8·7 Hz)，3.93(d，1H， 8aCH2，J=9.6 Hz)，3.53(m，2H，8aCH2+H6，），2.77(bs，2H， NHC2)，2.62(bd，1H，H3，，J=10.2 Hz)，2.54(bd，1H，H5，， J=10.5 Hz)，2.40(m，2H，H1+CH(CH3)2) 〇 13C-NMR(d，DMSO-d6): 206.5 (CHO), 173.0(CO2), 151.7(C3), 142.1 (=CCH3), 127.4 (C2)，113.1(=QH2)，99.3(C2f)，68.9(C6*)，58·5 及56.9(C3，，5，）， 56.6(NCH2), 20.5(CH3C=) 〇 實例1 4
[1R-(1 a Μβ ΛΑΑ^β J β ,Ία a .8a y9 >)18a-r(2R,6R)-4-(2.3-T 二烯基）-6-甲基-嗎啉-2-基氧基甲某1-4-甲醯基-4,4a,5.6.7. 7a,8,8a-八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基)-l，4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 於中間體15(0.22克）於無水乙腈（30毫升）内之溶液中加樟 腦磺酸（0· 12克）及仲甲醛（7 5毫升）。於此混合物中加丙炔基 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 )5J». 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 五、發明說明（π) 三甲基石夕燒（68· 1毫克），然後於油浴内加熱至7 ΟΌ。 加熱二小時後，將反應物冷至週邊溫度，過濾，濃縮至 乾。將殘餘物溶於四氫呋喃（5毫升）内，其上加1 Ν氫氧化鈉 (5愛升）。滴加1 Ν鹽縮至ρΗ=6.2，過滤沉殿物，於眞空爐 (40°C)乾燥過夜，製得標題化合物（0.21克)，爲白色粉末。 ^-NMRd ppm，CDC13): 9.82(s，1H，CHO)，6.03(bd，1H，H2, J=2.7 Hz)，5.20(qp，1H， =CH=，J=7.2 Hz)，4.77(m，2H，=CH2)，4.50(dd，1H，H2，，J=1.8 及 8·7 Hz)，4.05(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.77(m，1H，H6，）， 3.65(d，1H，8aCH2, J=9 Hz)，3.14(m，2H，NCH2)，2.94(bd，1H， H3，，J=10.5 Hz)，2.80(bd，1H，J5’，J=10.8 Hz)，2.62(t，1H，Hl， J=3.9 Hz)，2.31(m，1H，CH(CH3)2)。 實例1 5 『1R-(1 a，3ayg，4/?,4ayg，7/?，7a a，8a/ni8a-f(2R，6RV4-(2,3-T 二烯基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯基-4.4a.5,6,7, 7a，8,8a_-八氳-7-甲基-3-Π-甲基乙基Vl，4-亞甲某-s-茆烯-3a(lH)-羧酸鉀鹽 於實例1 4 (185毫克）於甲醇（1 〇毫升）内之溶液中滴加〇.2 N 氫氧化鉀（1.87毫升），眞空除去溶劑至乾，殘餘物溶於水（5 毫升）内，凍乾。製得198毫克標題化合物。 丨H-NMR(ci，ppm，DMSO-d6): 9.08(s，1H，CHO)，6.07(bd，1H，H2, J=2.4 Hz)，5.13(qp，1H， = CH =，J=6.9 Hz)，4.73(m，2H，=CH2)，4.40(dd，1H，H2’，J=2.1 及8.7 Hz)，4.01(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.67(m，2H，8aCH2+ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 士 訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（78) H6’），3.04(m，2H，NCH2)，2.87(bd，1H，H3，，J=l〇.5 Hz)，2.74 (t, 1H, Hl5 J=3.9 Hz)5 2.68(bd5 1H5 H5f, J=10.5 Hz), 2.46(m, 1H，CH(CH3)2) 〇 實例1 6 DJ^(1 a，3a/?,4>g,4ayg，7/?.7aa ,8&/?)18&-『（2尺,61〇-4-(4-甲氣 基芊基）-6-甲基-嗎啉-2-某）-氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5,6.7. 1^8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1.4-亞甲基4-茚烯-3a(lHV# 酸 將中間體1 7(1 8克）溶於商用THF(350毫升）内，於其上滴 加1N鹽酸（150毫升）。將此溶液於室溫攪拌至反應完全，於 其上加1N氫氧化鋼（2 50毫升）。 將此溶液於5 0 °C在氮氣下濃縮至400毫升，所得溶液用乙 腈（40毫升）稀釋，過濾，緩慢加！]^鹽酸酸化至pH=7.5。 過濾收取製得的白色固體，用乙腈/水容積/容積1 : 2混合 物，眞空乾燥，製得標題化合物（15.5克)，爲白色粉末。 W-NMRM，ppm，CDC13): 9.88(s，1H，CHO)，7.24(m，2H，2ArH)，6.85(m，2H，2ArH)， 6.01(dd，1H，H2, J=1.5 及3.6 Hz)，4.48(dd，1H，H2f，J=1.5 及 8.7 Hz)，4.11(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.80(s，3H，OCH3)， 3.75(m，1H，H6，），3.63(d，1H，PhCH2, J=12.9 Hz)，3.53(d，1H， 8aCH2，J=9.3 Hz)，3.47(d，1H，PhCH2，J=12.9 Hz)，2.82(bd， 1H，H3’，J=l〇.5 Hz)，2.72(bd，1H，H5’，J=ll.l Hz)，2.53(t，1H， Hl，J=4.2 Hz)，2.31(m，1H，CH(CH3)2)。 f例1 7 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 •裝· ！ 本頁： 訂- -線- 585858 A7 ------ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 ) LjR-(l Αβ ,4^/3 J /3 g ,8a yg )18a-F(2R,6R)-4^4-甲^基^基）-6-甲基氧基甲基]_4_甲醯基 ZlA8a·八氫-7二基乙基)-1,4-亞甲基^|^ 3a(lHV叛酸鉀鹽 於250愛升圓底三頸燒瓶内加實例1 6(3.85克）於商用四氫 吱喃（5 0毫升）内之溶液。於此溶液中滴加丨〇〇5 n氫氧化|甲 水溶液（6.94毫升）。 將此溶液加熱至四氫呋喃開始蒸餾。此時開始滴加商用乙 腈並繼續至蒸汽溫度爲78。〇(終容積=65毫升），然後冷至 週邊溫度。 將懸浮液置入冰箱内過夜，然後過濾，固體用乙腈（5 〇毫 升）洗，於眞空爐（4 0 °C)乾燥，製得標題化合物（3.87^)， 爲白色粉末。 1H-NMR(ci, ppm, DMSO-d6)： 9.74(s，1H，CHO)，7.17(m，2H，2ArH)，6.86(m，2H，2ArH)， 5.74(bd，1H，H2, J=2.4 Hz)，4.20(dd，1H，H2·，J=1.8及8.4 Hz)， 3.93(d，1H，8aCH2, J=9.3 Hz)，3.72(s 3H，OCH3)，3.50(m，2H， H6,+8aCH2), 2.61(bd, 1H, H3f, J=10.2 Hz), 2.55(bd, 1H, H5'5 J=10.5 Hz)，2.38及2.33(2m，2H，CH(CH3)2+H1)。 13C-NMR(d，ppm，DMSO-d6) ·· 206.6(CHO)，172.8(CO2·)，158.3(CH3OAr)，151.8(C3)，130.2 (C(Ar)H), 129.3(C(Ar)CH2N), 127.3(C2)9 113.5(C(Ar)H)5 99.2 (C2，)，68.8(C6f)，58·3及56.9(C3，，5，)，56.2(CH2N)，54.9(CH30)。 實例1 8 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 !裝--- 本頁) 訂· -線： 585858 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（80 ) I1R-(1 a,3a/^4yg.4a^，7^，7aor，8ay!ni8a-『（2R，6R)-6-TS-4· 氧基-嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-△氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基)-1，4-亞甲基-5-茚烯-3&(111)-羧酸 於中間體3(0.25克）於無水甲醇（5毫升）内之溶液中同時加 固體鹽酸甲基羥基胺（77.5毫克）及三乙基胺（209毫升）。此 混合物於室溫攪拌2小時，然後濃縮至乾。 再將殘餘物溶於甲醇（5毫升）内，相繼加氰基硼氫化鈉 (4 8耄克）及醋酸（6 0耄升）。攪拌2小時後，再加酷酸（6 〇毫 升），此混合物於週邊溫度攪拌過夜。 加水（1 0毫升）及醋酸乙酯（1 〇毫升），分離二相，有機層 用鹽水（2X50毫升）洗，於硫酸鈉上乾燥。 除去落劑得粗製產物，用二氧化矽膠短墊過濾純化，用己 •烷/丙酮容積/容積20 :丨洗離。除去適宜部分溶劑後製得 0.154克泡沫。 將此泡沫溶於二氣甲垸（6亳升）内，於其上加_三氟醋 酸（0.6毫升）。 反應完全後（TLC對照，二氣甲燒/甲醇容積/容積2〇:1)加 W硫酸鈉水溶液（10毫升），分離各相。有機相用1〇%硫 酉父鈉洗，於硫酸鈉上乾燥，除去溶劑至乾。
所得粗製產物作製備用薄層色芦八把Μ A 吁曰巴層分析純化，用二氣甲烷/ 甲醇容積/容積1 0 : 1混合物洗龅，制〜w 元離，製得瘦ϋ^Α(〇·〇8克） GW47453 1X，爲泡沫。 ' W-NMRd ppm，CDC13, 50°C): 9.80(s，1H，CHO)，6.06(dd，1H H? r 1 . 〜H2, J叫·2及3 3 Hz), 4 49(bs， -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210x297^^7 --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 585858 A7 B7 五、發明說明（81 ) 1H，H2，)，4.22(d，1H，8aCH2，J=9.3 Hz)，3.7(m 1H，H6*)， 3.5(d，1H，8aCH2, J=9.6 Hz), 3.50(s，3H，OCH3)，3.33(bd，1H， H3’，J=10.8 Hz)，3.13(bd，1H，H5，，J=10.8 Hz)。 實例1 9 !基氧基）-6-_甲一基基甲基卜4_甲醯基·4·4^5,6,7,
La，8,8a-八氫基乙基)-1,4-亞甲基 + 茚烯· 3a(lHV羧酸 於實例8(2〇2毫克)於二氣曱烷（2〇毫升）内之溶液中於-1(rc 加108毫克70% 3-氯過氧苯甲酸，此混合物於_1(^c攪拌1小 時。眞空除去溶劑，將殘餘物溶於乙腈（3 0毫升）内，回流4 小時。將反應物冷卻，蒸發至乾，於醋酸乙酯（1〇〇毫升）及 10%碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）間分開。有機層用10%碳酸 氫鈉水溶液（50毫升），水及鹽水洗，然後乾燥蒸發。殘餘 物作色層分析（二氧化矽膠，二氣甲烷/甲醇10〇 ··丨），經蒸 發及用戊烷結晶後製得標題化合物Π20臺支)。 丨H-NMR(<i，ppm，CDC13): 9.8(s，1H，CH〇），6.06(dd，1H，H-2, J=1.5及3.6 Hz)，5.44-5.36 (m, 2H5N-0-C-C(Cl) = CH2)5 4.4(bs, 1H, H-2'), 4.35-4.2(m, 3H, 8aCHa 及N-O-Ci^-C^ClhC)，3.6(bs，1H，H-6，），3.47(bd，1H， 8aCHb，J=9.3 Hz)，3·37及3.15(2bs，2H，Ha-3,及Ha-5，），2.57(m， 1H，H-l” 實例2 0 a，3a々，4yg,4a/?，7/? ,7a α ·8&/ηΐ8&4(2Κ，6Ι〇-4-烯丙基 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 訂· •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82) 氧>基-6-甲基嗎琳-2 -基氧基甲基1-4-甲酿基·4,4ί5,6,7,7&， 8,8a·八氫-7-甲基-3-Π-甲某乙基Vl,4-亞甲基-s-茚烯-3anH)- 羧酸 於實例2 (552毫克)於二氯甲烷（40毫升）内之溶液中於-i〇°C 加317毫克70% 3-氣過氧苯甲酸，此混合物於-10°C攪拌1小 時。眞空除去溶劑，將殘餘物溶於1 ·· 1乙腈：四氫呋喃混 合物（100毫升）内，回流5天。將反應物冷卻，蒸發至乾， 於醋酸乙酯（150毫升）及10%碳酸氫鈉水溶液（50毫升）間分 開。有機層用1 0 %碳酸氫鋼水溶液（5 0毫升），水及鹽水 洗，然後乾燥蒸發。殘餘物作色層分析（二氧化矽膠，二氣 甲烷/甲醇100 : 1)，經蒸發及用戊烷結晶後製得標題化合物 (260毫克）。 lH-NMR(i, ppm, CDC13)： 9.8(s，1H，CHO)，6.06(dd，1H，H-2, J=1.5及3·6 Ηζ)，6-5·8(ηι， lH,N-0-C-CH=C)5 5.3-5.15(m, 2H5 N-O-C-C^Cl·^), 4.4(bs3 1H, H-2f), 4.27(bd, 1H, 8aCHa, J=9 Hz), 4.18(d, 2H, N-O-Cii2-C=C，J=6 Hz)，3.6(bs，1H，H-6')，3.47(bd，1H，8aCHb， J=9.3 Hz)，3.34 及 3.11(2bs，2H，Ha-31 及 Ha-5丨），2.57(bt，1H， H-l, J=3.9 Hz)。 實例2 1 「1R-(1 “，3&/?,4/?.4&0，7/?，7&“，8&0)183-『（21〇-(4-甲基-6-乙 基-嗎啉-2-基）-氣基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5.6.7.7a,8,8a-八|U 7-甲基-3-Π-甲基乙基)-1,4-亞甲基+茚烯-33(1和-羧酸 將中間體20(150毫克）溶於醋酸乙酯（15毫升）内，加10% -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· .線. U. · 585858 A7 ___B7_____五、發明說明（83 ) Pd(C)(約7 0毫克）。將反應瓶聯於氫壓3 5磅平方吋表壓的 PARR氫化裝置上，依據t.I.c·(己烷/丙酮容積/容積2 : 1)反 應測定搖動4小時。反應粗製物用矽藻土過濾除去催化劑； 然後眞空蒸發溶劑，殘餘物作柱色層分析純化（二氣甲烷/甲 醇容積/容積20 : 1)，製得標題化合物（102毫克）。 ^-NMRCDMSO, ppm)： 9.61 及9.59(s，1H，CH0); 6.05(m，2H，H2); 4.39及4.29(dd，1H， H2，，J=2.1 及 8.7 Hz); 4·04 及 3.74(d，1H，8aCHa，J=9.3 Hz); 3.64及3.36(d，1H，8aCHb，J=9.3 Hz); 3.40-3.25(m，2H，H6，）； 2.85-2.50(m，6H，H3,+H5，+H1); 2.11(s，6H，CJi3-N)。 實例2 2 £1R-(1 a β A β β ,1 β a ,8a)18a-Tr2R ^ A .fi. ^ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 ir 三·二丁基-嗎琳_2 -棊)_-氧基甲基I·4·甲醯基_4,4a,5,6·7·7a·8·8a-△_—氧 ·7· 甲基 - 3-(1- 甲 基乙基)-1 ，4-亞甲基 -s-茚烯-3a(lH)-瘦酸 鈉鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間體22(68毫克）溶於醋酸乙酯（丨〇毫升）内，加1〇0/〇 Pd(C)(純30毫克）。將反應瓶聯於氫壓35磅平方吋表壓的 PARR氫化裝置上，依據t.ic(己烷/丙酮容積/容積2 ··丨）反 應測定搖動2小時。反應粗製物用矽藻土過濾除去催化劑； 然後眞2蒸發溶劑，殘餘物作柱色層分析純化（先用己烷/醋 鉍乙酯3 : 1，然後用二氣甲烷/甲醇容積/容積丨〇 ••丨），製得 化合物（48耄克），此以〇·0955 N氫氧化鈉（丨〇26毫升）處理 並凍乾，轉化成標題化合物〈4 s亭^ )。 !H-NMR(DMS05 ppm)： -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 線 585858 Α7 __Β7___五、發明說明（84 ) 9·76及9.73(s，1H，CH0); 5.81(m，2Η，H2); 4·27及4.23(dd，1Η， H21，J=2.1 及 8.7 Hz); 4.05 及 3.87(d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz); 3.71 及 3.58(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 3.06 及 3.03(t，1H，Hl， J=2.1 Hz); 2.70-2.35(m，4H，H3，+H5，）； 2.13(s，6H，CH3-N)。 實例2 3 「1尺-(1從，3&0，4/?，4&々，7/?,7&從，8&汐）18&-「（211)-(4-甲基-6_笨 基-嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯某-4.4a.5.6.7.7a.8.8a-八ft - (請先閱讀背面之注咅心事項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-曱基-3-Π-甲基乙基)-1,4-亞甲基+茚烯-33(1!1)-羧酸鈉鹽 將中間體25(100毫克）溶於醋酸乙酯（1 〇毫升）内，，加ι〇〇/0 Pd(C)(純30毫克）。將反應瓶聯於氫壓35磅平方吋表壓的 PARR氫化裝置上，依據己烷/丙酮容積/容積2 :丨）反 應測定搖動2小時。反應粗製物用矽藻土過濾除去催化劑； 然後具it备發落劑’殘餘物作柱色層分析純化（己燒/醋酸乙 酯容積/容積1 : 1至1 : 3)，製得化合物（57毫克），此以 0.0955 N氫氧化鈉（0.973毫升）處理並凍乾，轉化成標題化 合物（55毫克)。 丨H-NMR(DMSO, ppm): 9.79及9.77(s，1H，CH0); 7.70-7.10(m，10H，Ph)，5.85-5.80(m， 2H，H2); 4.51 及4.44(dd，1H，H2，，J=2.1 及8.7 Hz); 4.06及4.01 (d，1H，8aCHa，J=9.6 Hz); 3·65 及 3.62(d，1H，8aCHb，J=9.6 Hz); 3.50-3.25(m，6H，H3，+H1+H5，）； 2.18(s，6H，CH3-N)。 實例2 4 Π 民:（1 ,8a 们 18a4(2R，6R)-6-甲基-4- (2-U基二2-丙烯基林_2-基v氣基甲基]_4·甲醯基-4,4a, -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）
Η 頁 I 訂 線 585858 A7 B7 五、發明說明（85 )^，7,7&，8,8心八氫-11£^^11^^乙基)-1.4-亞甲基吒-茹晞二 3a(lH)-羧酸鉀鹽 將中間體29(234毫克）溶於二氣甲烷（2〇毫升）内，加三氟 醋酸（0.5毫升）。此反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘，以Uc. (己-醋酸乙g旨容積/容積3 : 1)監測。反應粗製物用二氣甲 垸稀釋，用1 0 %硫酸鈉萃取；取出有機層，於硫酸鈉上乾 燥，蒸發至乾。殘餘物作柱色層分析純化（先用己烷/醋酸乙 醋容積/容積3 : 1，再用二氣甲烷·甲醇容積/容積1〇 ··丨），製得 化合物（123毫克），此以0.203 Ν ΚΟΗ(1.04毫升）處理並凍 乾，轉化成標題化合物（122毫克)。 丨H-NMR(d，DMSO): 9.75(s，1H，CHO); 5.76(dd，1H，J=1.2 及 3·6 Hz，H2); 5.20(s， 1H，廷-C=); 5.15(s，1H，廷-C=); 4.85(d，2H，J=47.4 Hz，CH2-F); 4.21(dd，1H，J=2.4 及 8.7 Hz，H2，）； 3.94(d，1H，J=9.3 Hz， 8aCH2); 3.80-3.70(m，2H，8aCH2+H6，）； 2.91(s，2H，CH2-N)。 實例2 5 £1尽-(1 a，3a/?，4/?,j^，7/?，7aa，8a/ni8a-rd6RW4-烯丙基- (請先閱讀背面之注音？事項 !裝i I 再本頁) - — — — — I. 訂---------線 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 甲基-嗎淋-2-某氧基甲基卜心氰基-4 4a，m7a，8,8a"Y 氫·7-甲基-3-Π-甲某r.基)-1,4-亞甲基_s•茚烯_3anHV羧酸 將醋酸奸（1 2毫升）加於中間體3 〇 (〇· 18克）内，此混合物於 90 C攪拌4小時。此粗製反應混合物於眞空濃縮，並以甲苯 共同蒸發。所得殘餘物於二氧化矽上作色層分析，用2 %二 氣甲k内的甲醇洗離，製得標題化合物（〇. 14克）。 !H-NMR(ci, ppm, CDC13): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 _______B7_____ 五、發明說明（86 ) 6.12(dd，1H，H-2, J=1.2及3·3 Hz)，5.95(m，1H，HC=C)，5.3(m， 2H，H2C=C)，4.55(dd，1H，H-2，，J=2.1 及 9.0 Hz)，3.9(m，1H， H-6，），3.84-3.75(2d，2H，8a-CH2，J=9.0Hz)，3.21(m，2H，CH2-N)，3.00(d，1H，3’-Ha，7=10.5 Hz)，2.90(1H，5，-Ha，J=10.5 Hz)， 2.71(m，2H，Cil(CH3)2及H-l)。 13C-NMR(c?，ppm，CDC13) ·· 173.5(COOH)，149.7(03)，131.5 及 130.9(C-2 及HQ=C)，123.2(CN)，121.5(H2Q=C)，98.6(C-2，）， 68.5(C-6，），60.2, 56.7及54.5(3 CH2N)。 實例2 6 [1R-(1 a，3ayg,4yg,4a/?，7/?,7a α ,8a/?>)18a-|^(2R,6RV(4-烯丙基-6一-甲基-嗎啉-2-基)-氧基甲基l-4-氰基-4,4a，5,6,7,7a,8,8a-八氫-7 -甲基- 3-(1-甲基乙基)-1,4-亞甲基-s-印烯-3a(lHV致酸，鉀鹽^ 於實例2 5 ( 8 2毫克）於甲醇内之溶液中滴加〇. 199 N氫氧化 鉀水溶液（0.88毫升）。減壓除去溶液，殘餘物溶於水（1 〇毫 升）内，凍乾，製得標題化合物（85毫支)。 lH-NMR(ci5 ppm, DMS0-d6) ·* 5.90(dd，1H，H-2, J=0.9及3.0 Hz)，5.77(m，1H，HC=C)，5·16及 5.11(2dd，2H，H2C=C，J=2.1 及 17.4 Hz及J=2.1 及9.9 Hz)，4.21 (dd，1H，H-2，，J=2.1 及 8·4 Hz)，3.89 及 3.51(2d，2H，8a-CH2, J=9.6 Hz)，3.52(m，1H，H-6*)，2.89(d，2H，CH2N，J=6.3 Hz)， 2.66(m，2H，3’-Ha及 CH(CH3)2)，2.60(d，1H，5，-Ha，J=9.9 Hz)， 2.40(t，1H，H-l，J=3.6 Hz)。 27 「1R-(1 a，3ayg,4A,4a/?，7々，7aa ,8&/?)18&-「（211，61〇-6-甲基-4- -89 - 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I — — — 請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 ______ B7 五、發明說明（87) 基p比p各-2 -基）嗎琳-2 -基）-氧基甲基1-4-甲醯基- 4,43,5.6, 11^^1^八氫-7-甲基-3-_(1-甲基乙基)-1.4-亞甲基-8-茚 IliiH)-# 酸鹽 St 輮 將中間體3 1 (14毫克；0·02毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）内 之溶液用50%容積/容積1Ν鹽酸於四氫呋喃内之溶液（3亳升） 處理。於室溫攪拌5小時後，混合物用醋酸乙酯（3毫升）稀 釋’用鹽水（2 X 3毫升）洗。蒸發溶劑，製得標題化合物f 1 〇 亳克）。 !Η-ΝΜΚ(^? ppm, CDC13) · 9.67(s，1H，CHO)，6.72(m，1H，吡咯 H-5)，6.04(m，3H，H-2及 口比略 H-3 及4)，4.46(bi* d，1H，H-2，），3·94(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)， 3.89(br s，H-6，)，3·72(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.66(s，3H，N-
Me) 0 實例2 8 1^11^1^儿4/?，4&々，7/?，7&汉，8&汐>)18&-「（2尺，611>>-6-甲基-4 ΙίΙ)^ιΧ#-1-基1嗎啉-2-基）-氧基甲基1-4-甲醯甚 氳甲基- 甲基乙基VM-亞甲基-s-雖烯_ 3a(lH)-# i# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將中間體32( 130毫克；0.24毫莫耳）於四氫吱喃（2毫升）内 之溶液用50%容積/容積1N鹽酸於四氫呋喃内之溶液（9毫升） 處理，攪拌3小時。此混合物用醋酸乙酯（3毫升）稀釋，用 鹽水（2 X 3毫升）洗。蒸發溶劑，用4 %二氣甲燒内的甲醇作 製備用薄層色層分析純化，製得標題化合物(9丨毫克）。 1H-NMR(d5 ppm, CDCI3)： -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585858 A7 ______B7___ 五、發明說明（88 ) 9.86(s，1H，CHO)，6.01(dd，1H，H-2, J=1.2及3.3 Hz)，5.70(m， 1H，丁烯基），5.54(m，1H，丁烯基），4.54(dd，1H，H-2，，J=2.4及 8·4 Hz)，3·95(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.85(m，H-6，），3·72(ΑΒ 系 統，1H，8a-CH2)，3.2至2.8(m，6H，烯丙基-CH2-N+2xCH-N)。 竟例2 9 11^(1以，3&/?，4/?，4&/?，7/?,73沈，83汐）183-「（211，61〇-6-甲基-4- ijiii臭+基）嗎淋-2 -基）-氧基甲基1-4-甲酿基- 4,4a,5,6,7,7a，8, 氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基)-1,4-亞甲基+茚烯-33(1«〇-羧 三氟醋酸鹽 將中間體3 3 (8 0毫克·, 0.1毫莫耳）於5%容積/容積三氟醋 酸於二氯甲烷内之溶液（5毫升）於室溫攪拌24小時。蒸發溶 劑’所得殘餘物作柱色層分析純化，用1 : 2醋酸乙酯/己 烷，製得標題化合物（44亳克)。 1H-NMR(c^) ppm, CDC13): 9.70(s，1H，CHO)，7·55(ΑΒ 系統，2H，4-BrBn)，7·25(ΑΒ 系統， 2H，4-BrBn)，6.02(dd，1Η，H-2, J=1.2 及3.3 Hz)，4.64(dd，1Η， H-2’，J=2.4 及 8.7 Hz)，4·01(ΑΒ 系統，2H，BnCH2N)，3·99(ΑΒ 系 統，1H，8a-CH2)，3.96(m，1H，H-6，），3·67(ΑΒ 系統，111，8&-CH2)，3.21(m，2H，2x CHN) 〇 實例3 0 [1R-(1 〜3a々，4々，4a/?，7/?,7aa，8aWI8a-「（2R，6R)-6-甲 (4-溴芊基)嗎啉-2-基V氧基甲基M-甲醯基-4,4a,5,6,7,7a1M^ 八氫-7-甲基-3-Π-甲基乙基M,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-幾jl 將實例29(44毫克；0·07毫莫耳）於二氣甲烷（2毫升）内之 -91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----·ι--------裝 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89) 溶液用10%硫酸鈉（2毫升）洗。有機層用鹽水（5毫升）洗，乾 燥（硫酸鈉）並蒸發，製得標題化合物（2 4毫克）。 iH-NMRd ppm，CDC13): 9.83(brs，1H，CHO)，7.48(brAB 系統，2H，4-Br*Bn)，7·25(ΑΒ 系 統，2H，4-BrBn)，6.04(brd，1H，H-2)。 實例3 1 『lR-(la，3a/?，4/?，4a0，7yg,7aa,8ayg)18a-『（2R，6R)-6-TI-4-(2.，ϋ二.痕》乙基)嗎〃林-2 -基)-氧基甲基1 -4-甲酸基-4,4a, 5,6,7, 7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1,4-亞甲基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸 將中間體34(114毫克；〇·15毫莫耳）於5%容積/容積三氟 醋酸於二氯甲烷内之溶液（5毫升）於室溫攪拌3小時。蒸發 溶劑，所得殘餘物作柱色層分析純化，用1 : 3醋酸乙酯/己 烷，製得標題化合物(4 0毫克）。 丨H-NMR(d，ppm，CDC13) ·· 9.77(s，1H，CHO)，6.03(m，1H，H-2)，4.55(dd，1H，H-2丨，J=2.1 及 8·7 Hz)，4·09(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.80(m，1H，H-6，）， 3.63(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.05(br d，1H，CHN)，2.95(q，2H， CF3CH2N，J=9.3 Hz)，2.87(br d，1H，CHN)。 實例3 2 「lR_(la,3a/?，4yg，4ayg，7yg,7aa，8a/?)18a-f(2R，6RV6-Tjl-t (環丙基甲基）嗎啉-2-基)-氣基甲基1-4-甲醯基-4,4a.5.6.L 7a，8,8a-八氫-7·甲基-3-(1-甲基乙基)-1,4-亞甲基-s-茹琉^ 3a(lH)-羧酸 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
cc 5 8 5 8 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ___ B7____五、發明說明（90 ) 將中間體3 5(40毫克；〇·〇6毫莫耳）於5%容積/容積三氟醋 酉父於二氯甲坑内之溶液（3毫升）於室溫攪拌3小時。蒸發溶 劑’所彳于殘餘物作柱色層分析純化，用1 : 3醋酸乙g旨/己 烷，製得標題化合物Π6荟古、。 W-NMRd ppm，CDC13): 9.77(s，1，CHO)，6.03(m，1H，H-2)，4.55(dd，1H，H-2，，J=2.1 及 8·7 Hz)，4.09(AB 系統，1H，8a-CH2)，3.80(m，1H，H-6，）， 3·63(ΑΒ 系統，1H，8a-CH2)，3.05(br d，1H，CHN)，2.87(br d， 1H，CHN) 〇 實例3 3 £1^-(1“，3&/?，4/?，43点，7/?，73沈，8&々）18&-「（211,61〇-6-甲基-4-基)嗎啉-2-基)-氧基甲基1-4-甲醯基-4.4a,5,6,7,7a.8.8a-△氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-i,4-亞曱基-s-茚烯-3anHV羧酸 三氟醋酸鹽 將中間體3 6( 10毫克；〇·〇ΐ5毫莫耳）於10%容積/容積三氟 醋酸於二氣甲烷内之溶液（4毫升）於室溫攪拌5小時。蒸發 溶劑’所得殘餘物作柱色層分析純化，用5 %二氣甲统内之 甲醇’製得標題化合物（4毫克）。 iH-NMRd ppm，CDC13) ·· 9.68(s，1H，CHO)，7.41(m，2H，4-F-Bn)，7.13(m，2H，4F-Bn)， 6.〇6(dd，1H，H-2, J=1.2及3.3 Hz)，4.75(dd，1H，H-2，，J=2.1 及 8.7 Hz)，4.1〇(m，4H，AB 系統，8aCH2+BnCH2N+H-6，），3.65 (AB 系統，ih，8a-CH2)，3.32(m，2H，CHN)。 實例3 4 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 8 5 8 5 8 5 A7 __________— B7__ 五、發明說明（91 )
0^ίΙ《，3αθ，4/?，^^7々，7& “，8ayg)i8a-「（2R，6R)-6-甲基-4-基）嗎?也二1^ 氣基甲基1-4-甲醯基-4,4a,5.6.7.7a. △氫_7_甲基--Mi二甲基乙基)-1,4-亞甲基-s-茚烯-3a〔lHV 叛酸
將中間體37(40毫克；〇〇72毫莫耳）於1 : 2容積/容積1N 鹽酸-四氫吱喃混合物（9毫升）内之溶液於室溫攪拌丨2小 時。將此溶液蒸發 > 殘餘物分入醋酸乙酯（丨〇毫升）及水（i 〇 愛升）内。將有機層乾燥（硫酸鎂），蒸發至乾。殘餘物用5〇/〇 二氣甲烷内的甲醇作製備用薄層色層分析純化，製得標題 化合物（2 6毫克）。 1H-NMR(^5 ppm, CDC13): 9.71(s，1H，CHO)，6.02(dd，1H，H-2, J=1.2及3.3 Hz)，5.81(m， 1H，CH=CH)，5.60(dd，1H，CH=CH，J=10.2及2·1 Hz)，4.45(m， 1H，H-2’），4.06(AB 系統，1H，8aCH2)，3 7〇(m，、1H，H-6，），3 62 (AB 系統，1H，8aCH2)，3.28(br s，1H，CH=CH-CH-N)，2.78(m， 1H，CHN)，2.62(m，2H，H-l+CHN)。 實例3 5 [11^(113&々，4/3，^^2^，73“，83々）183-「（211,61〇-6-甲某-4-甲峰甲基^甲基1-心甲醯基-4.4a.5i7 7ι8· 乜-八氫-7-y 基)-Μ_亞甲基_s_gnwim-游酸 將中間體40(1〇〇毫克；〇13毫莫耳）於7%容積/容積三氟 醋酸於二氯甲烷内之溶液（4毫升）於室溫攪拌5小時。蒸發 溶劑，所得殘餘物作柱色層分析純化，用5%二氣甲烷内之 甲醇’製得標題化合物（5 0毫克）。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------率 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585858 A7 _____B7______ 五、發明說明（92 ) 1H-NMR(i) ppm, CDC13)： 9.61(s，1H，CHO)，7.95(m，2H，PhCO)，7.58(m，1，PhCO)， 7.47(m，2H，PhCO)，7.26(s，1H，Ph2CH)，6.05(br s，1H，H-2)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.57(br d，1H，Η-2，)，4·22(ΑΒ 系統， 1H，8a-CH2)，3.71(m，8H， 〇CH2CH20+8a-CH2+COCH2N+H-6，)， 3.02(br d, 1H，CHN)， 2.81(br d，1H，CH-N)，2.58(br s，1H，H-l)，2.36(m，1H，CH3)2CH)。 藥學實例 1. 習用口服錠* 藥物 100毫克 微結晶纖維素 160毫克 交聯羧基纖維素鈉 20毫克 硬脂酸鎂 5毫克 將藥物與微結晶纖維素，交聯羧基纖維素鈉及硬脂酸鎂择 合，然後壓成錠。 2. 習用膠囊* 藥物 100毫克 乳糖 200毫克 硬脂酸鎂 2毫克 將藥物與乳糖及硬脂酸鎂摻合，然後裝入適宜的膠囊 3. 可嚼的口服錠 藥物 100毫克 木糖醇 865毫克 薄荷矯味劑 5毫克 L-天冬胺醯基苯基丙胺酸甲基酯 1 0毫克 聚乙晞吡咯酮 15毫克 -95- CC 5 8 5 8 5 A7 ____B7____ 五、發明說明（93 ) 硬脂酸鎂 5亳克 將藥物’木糖醇，L ·天冬胺醯基-L-苯基丙胺酸甲基g旨及聚 乙烯吡咯酮摻合，用水製成顆粒，然後乾燥。將此顆粒與 薄荷矯味劑及硬脂酸鎂混合，然後壓成錠。 4· 口服水溶液 藥物 1〇〇亳克 羥丙基甲基纖維素 150毫克 丙基羥基苯甲酸鈉 1毫克 甲基羥基苯甲酸鈉 2毫克 橘矯味劑 1 0毫克 糖精鈉 5毫克 薦糖 800毫克 適宜緩衝劑 適量 純化水加至 5毫升 將藥物及所有賦形劑溶於大部分純化水内，混合。製成容 積’混合。可加適宜的緩衝劑以控制pH於最大範圍内。 5. 非水性口服懸浮液 藥物 100毫克 L-天冬胺醯基苯基丙胺酸甲基酯 50毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 葡萄矯味劑 2 5毫克 甘露糖醇 800毫克 膠樣二氧化矽 1〇毫克 分餾椰子油 5毫升 以高剪混合將藥物及甘露糖醇分散於大部分餾的椰子油 内。加其餘成分並混合。以分餾的椰子油製成容積，混合。 -96- 本紙張尺&刺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 585858 A7 B7 ‘發明說明（94 ) 6.膏 藥物 200毫克 白軟石蠟 9800毫克 將白軟時蠟熔化，加藥物， 混合。繼續混合至膏 7· 注射液 藥物 40毫克 適宜緩衝劑 適量 適宜抗氧化劑 適量 適宜螯合劑 適量 注射用水加至 2毫升 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 .....丨，乃江啊用枣鬥。1加通宜的緩衝劑以控制 ρΗ於最適宜的安定範圍。可加適宜的抗氧化劑及螯合· 進注射液的安定性。以注射用水加至預定量。裝入安瓿： =内’然，高壓滅菌。或者作過滤減菌，’然後於 怨裝入安甄或小瓶内。 *錠或膠囊可用此技藝週知的習用方法作 抗眞菌活性 以標準活體外篩檢試驗式（1)化合 每-化合物對各種臨床有(關)的 微克/毫升）。以本發明代表性化合物所得^=度 本發明化合物於治療量是基 下表。 合物以鼠作經口給予系統念珠菌病試二。二實例2化 時，其EDs。値爲9.0毫克/公斤。實例2色心珠固4711E) LD5。値爲〉300毫克/公斤，靜脈内给予。S物於雌性鼠之 本紙張尺㈣财_家鮮^ ί請先閱讀背面之注音？事項再 1^本頁> -----訂---------線 « -97- 585858 A7 B7 明說 明發
处❿汾崙®4711E 色02 Φ 捧MCL-236 色.001 c.gfabrata 2375E 1 ccblabrata 522 1 »,泠莽M2808E 窝^,汾^® 2371E ) 952372E 0.008 NH V12U1
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Claims (1)

  1. 585858 A8 第88107988號專利申請案 B8 Γ——中文申請專利範園倏正太r⑽^月） D8 ，修正 六、申請專利範圍 1 1 1 1 _ · 1 種式（i)化合物
    0) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 P. * I 0H In 及其醫藥上可接受的鹽，其中R1代表C1-6直鏈或支鏈烷 基，Cw直鏈或支鏈烷氧基，c3_6直鏈或支鏈烯基氧基（未 經取代或經1或2個鹵素原子取代），c3_8直鏈或支鏈炔 基’ Cw直鏈或支鏈烯基（未經取代或經Cn4烷氧基或1或 2個#素原子取代），苯基或以1或2個相同或相異的選自 Cw烷基’鹵素（氟，氯，溴或碘），羥基，Ci4览氧基， 亞甲基二氧基或三氟甲基的基團取代的苯基，環丙基， 環丁基’環戊基，環己基或環庚基，其可以1或2個甲 基、甲氧基、羥基或苯基取代，或稠合於苯基環上形成 雙環系統，經由環烷基環之碳原子聯於分子的其他部 分，未經取代或經取代的c5_7環婦基，以（Ci 4烷氧基， C!·4烷基硫基或鹵素）取代的c2 4直鏈或支鏈烷基，以（Ci 4 捉氧基羰基，丙二烯基，氰基，環丙基，環丁基，環戊 基，環己基或環庚基，其可以1或2個甲基、甲氧基、羥 基或苯基取代，或稠合於苯基環上形成雙環系統，經由 k紙張>^1適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)— 585858 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 環:fe基環之碳原子聯於分子的其他部分，5或6員的雜芳 基’其中5員的基團含選自氧，硫或氮的一個雜原子，且 不含或含1或2個氮原子，而6員的基團含1至3氮原子， 或1或2個苯基或以丨或2個相同或相異的選自Cl 4烷基， _素（氟，氯，溴或碘），羥基，Cm燒·氧基，亞甲基二氧 基或三氟甲基的基團取代的苯基）取代的Cl_4直鏈或支鏈 燒基，或以Cw烷醯基或未經取代或經取代的苯甲醯基取 代的甲基；反2代表選自Cm直鏈或支鏈烷基，或苯基，及 R3代表選自甲醯基或氰基的基團。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rs是甲醯基。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r2是甲基。 4 ·根據申.請專利範圍第3項之化合物，其中Rs是甲醯基及Ri 代表選自Ci _6直鏈或支趟垸基，Ci _6直鍵或支鍵燒氧基， c3_6直鏈或支鏈烯基氧基或c3_8直鏈或支鏈炔基，C3_6直鏈 或支鏈烯基（未經取代或經1或2個鹵素原子取代），苯基或 以1或2個相同或相異的選自c M烷基，鹵素（氟，氯，溴 或碘），羥基，CM烷氧基，亞甲基二氧基或三氟甲基的 基團取代的苯基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基或 環庚基，其可以1或2個甲基、甲氧基、羥基或苯基取代 • 的，或稠合於苯基環上形成雙環系統，經由環烷基環之 碳原子聯於分子的其他部分，未經取代或經取代的C5_7環 烯基，以（Cm烷氧基，CU4烷基硫基或||素）取代的Cw直 鏈或支鏈烷基，以（Cm烷氧基羰基，氰基，環丙基，環 丁基，環戊基，環己基或環庚基，，其可以1或2個甲基、 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------#_1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 冰 5858 A8 B8 C8 -__ _D8_ '申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 甲氧基、幾基或苯基取代，或稠合於苯基環上形成雙環 系統，經由環烷基環之碳原子聯於分子的其他部分， 5或6員的雜芳基，其中5員的基團含選自氧，硫或氮的 一個雜原子，不食或含1或2個氮原子，而6員的基團含1 至3氮原子，或1或2個苯基或以1或2個相同或相異的選 自C M烷基，鹵素（氟，氯，溴或碘），羥基，c M烷氧 基’亞甲基二氧基或三氟甲基的基團取代的苯基）取代的 Ci·4直鏈或支鏈烷基，或以Ck烷醯基或未經取代或經取 代的苯甲醯基取代之甲基的基團。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri是選自c16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷基，Cm烷氧基，CM烯基氧基，（未經取代或經自素取 代）’苯基，C3·6環烷基，茚滿基，四氫莕基，以cN2燒氧 基取代的C2-4烷基，以Cm烷基硌基取代的c2_4烷基，Cw 烷基（經丙二烯基、氰基或烷氧基羰基取代），環丙基甲 基，吱喃基甲基，吡啶基甲基，N -甲基吡咯基甲基，p塞 也基甲基，苯基甲基，二苯基甲基，二氟苯基甲基，其 中此二氟原子是位於2,6，2,4，3,4或3,5位，三氟曱基苯 基甲基，亞甲基二氧基苯基甲基，甲氧基苯基平基，^ 束基乙基或本基乙基’ C3_6晞基，C3_6块基，以Ci_4燒氧左 ‘取代的C3-6烯基，以選自氯、溴或氟的1或2個鹵素原子 取代的Cw烯基，環己烯-3-基或以乙醯基或苯甲醯基取 代的甲基的基團。 6 ·根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中r 1是選自甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基·，1-甲基丙基，3_甲基 _______-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） ^5858 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 丁基’烯丙基氧基，2 -氣烯丙基氧基，甲氧基，環丙 基’晞丙基，2 -氯烯丙基，2 -溴烯丙基，2 -甲基烯丙 基 3,3 - 一氟稀丙基’ 2,3 -丁二婦基，苯基，乙基硫基乙 基’甲氧基乙基，芊基，呋喃基甲基，2,6-二氟苯基甲 基’ 3,4-二氟苯基甲基，3,5-二氟苯基甲基，3,5-二氟苯 基甲基’ 3,4-亞甲基二氧基苯基甲基，4_甲氧基苯基甲 基’ 1-苯基乙基或2 -丙炔基的基團。 7 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係彼等其中 代表2,3-丁二烯基，婦丙基，2_甲基晞丙基，2-氯烯丙 基’ 2-氟甲基烯丙基，2_溴烯丙基，3,3·二氟烯丙基， 2-丙炔基，環丙基或對-甲氧基苯基甲基者。 8 ·根據申.請專利範圍第！項之化合物，其係選自[nQ “。狂 冷，4冷，4&/3,7/?，7^，8&冷）]8&_[(2115611)-(4-(2-氯烯丙基）-6-甲基嗎啉-2-基)-_氧基甲基]_4-甲醯基-4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八 氫-7-甲基甲基乙基)-1，4_亞甲基_s_茚烯-3a(1H)_羧酸 及其生理上可接受的鹽。 9 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 [1R-(1 a 53a β Α β ?4a β ,Ί β ?7a a 58a β )]8a-[(2R,6R)-(4-(2-甲基烯丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）_氧基甲基]-4-甲醯基-• 4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八氫_7-甲基_3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲 基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸， [1R-(1 a 53a /? ,4 β ?4a β ,1 β ,7a α ?8a β )]8a-[(2R?6R).(4- (對-甲氧基苄基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]_心甲醯 基-4,4a，5,6,7,7a，8,8a-八氫-7-甲基，-3-(1-甲基乙基）-l，4-亞 -4 玉紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 585858 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 甲基-s-印婦_3a(lH)_幾酸， [1R-(1 a ?3a β Α β ?4a β J β 57a a ,8a β )]8a-[(2R,6R)-(4-(2,3-丁二烯基）-6·甲基_嗎啉_2•基）_氧基甲基]_4_甲醯基_ 4,4&，5,6,7，、，8,8&:八氫-7-甲基_3_(1_甲基乙基）-1，4-亞甲 基-s-印晞·3α(1Η)-叛酸，及其生理上可·接受的鹽。 10.根據申請專利範圍第1项之化合物，其係選自： [1R-(1 a，3a/?，4 卢，4a/5，7 0，7aa，8a/5 )]8a-[(2R，6R)-(4-環 丙基-6-甲基-嗎4-2-基）_氧基甲基]_4_甲醯基_4,4a，5,6,7, 7a，8,8a-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）4,4-亞甲基-s_茚烯一 3a(lH)-羧酸， [1R-(1 a ,3a β Α β ?4a β ,1 β ,7a a ,8a β )]8a-[(2R,6R)-(4-(4-丙炔基-6-甲基-嗎啉_2_基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5, 6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基-3_(卜甲基乙基）_1，4-亞甲基_3_茚 烯-3a(lH)-羧酸」 [1R-(1 a ?3a β ,Α β 54a β J β ,7a a ,8a β )]8a-[(2R?6R)-(4-(2-溴烯丙基）-6-甲基·嗎啉-2·基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4&，5,6,7,7&，8,8&_八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲 基-s-茚烯-3a(lH)-羧酸； [1R-(1 a，3a/3，4 卢，4ay5，7冷，7aa，8a 卢）]8a-[(2R，6RH4-烯 • 丙基-6-甲基-嗎啉·2-基）-氧基甲基]-4-甲醯基-4,4a，5,6,7, 7汪，8,8&-八氫-7-甲基-3-(1-甲基乙基）-1，4-亞甲基-5-茚烯-3a(lH)-羧酸； [1R-(1 a ?3a β Α β ,4a β ,Ί β ,7a a ,8a β )]8a-[(2R,6R)-(4-(3，3-二氟烯丙基）-6-甲基-嗎啉-2-基）-氧基甲基]-4-甲醯 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0------1T------Ψ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5858-58 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基-4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基_3-(卜甲基乙基）-1，4-亞 甲基+茚烯_3a(lH)_羧酸； [1R-(1 a ,3a β Α β ,4a β ,Ί β ?7a a 58a β )]8a-[(2R56R)-(4-(2_氟甲基烯丙基）-6_甲基_嗎啉_2_基卜氧基甲基]_‘甲醯 基-4,4&，5,6,7,7&，8,8&-八氫-7-甲基_3_(1._甲基乙基）_1，4_亞 甲基-s-茚歸jaGH)-叛酸； 及其生理上可接受的鹽 11· 一種製備式⑴化合物的方法，其包括： 0) —種製備式（I)化合物的方法，其中Ri係如申請專利 範圍第1項所足義，R2疋甲基及汉3是甲醯基，其係以式（II) 化合物，其中R4是氫、羧基保護基或陽離子，及R3是 CH0或·其經保護的衍生物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (II) 與胺（III，其中Ri係所如申請專利範圍中定義或是⑲保 的衍生物），或是其酸加成鹽， RiNH2 (III) ---------β------IT------Ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 護
    5858.58 A8 B8 C8 D8
    CT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (IX) 六、申請專利範圍 在還原胺化條件下反應： (b) —種製備式（I)化合物的方法，其中I是甲基及^是 CHO，此法包括將式（V)化合物烷基化 ‘ Η I (V) 其中R3是CHO或經保護的酸基，及R4是叛基保護基或氣 或陽離子； (c) 一種製備式⑴化合物的方法，其中心及心係如申請專 利範圍第1項所定義，I是CH’O，此法包括以索達新 (sordaricin)衍生物（VIII)，其中R4是羧基保護基及乙是離 去基， Z
    與嗎啉代醇（IX)反應，其中RilR2係如申請專利範圍第i 本紙張尺度適用中國囷家榇準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ---------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 585858 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 項所定義； 及如有需要’將所得化合物再作-或多種如下的操作： 1 ·除去一或多個保護基； 2.以自由態的蟑或其鹽分離化合物； 3 ·將式（I)化合物轉化成其鹽； 4 .將式（I)化合物轉化成另一式⑴化合物。 12.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用以治療或 預防真菌或原蟲感染或人類或非人類動物體之疾病。 13·根據申請專利範圍第項之化合物，其係用以製備治 療或預防真菌或原蟲感染或人類或非人類動物體之疾病 之醫藥組合物。 14· 一種用.以治療或預防真菌或原蟲感染或人類或非人類動 物體之疾病之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍未 經取代或經之化合物與一或多種生理上可接受的載劑 賦形劑的混合物。 15· —種式（V)化合物，其中是酸或其經保護的衍生物， 尺4是见、叛基保護基、或陽離子， 戒 及 ---------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· t 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
    (V) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 585858
    實例編號f R1 R2 RJ 1 la ch3 / ~cm 1 lb CzIU CK3 CHO , 1c * _ CM2-CH=CHi CH3 CHO Id CH^CHzUCHi CH3 ⑽ 1c C(Chh)3 CHa CHO 1f CaH? CH3 CHO lci/11 CHa CHa CHO ! lh 苯基 CHa CHO ；II Cthfh Cl lu • CIIO hi CHiCHiSGHi QHi CHO :2/5 CHa-CH=CHi ' CH3 CHO 3/4 1 -<] CHa CHO ! 6 CHiOCH CH2 · CHO 丨丨7 CHzC(Br)~CH2 CH2 CHO ίδ/9 CHiC(CI)=CH2 CH] CHO Μα CH^CH^Ch CH2 CHO 12/13 r.H7-.r.(〇H7)=cH^ CH3 CHO 14/15 16/17 CH 卜 CH心CH: CHs CHO ch,~^)-QCH^ CHi CHO 18 OCHi CH] CHO 19 OCHzCiCll-CHz CH3 CHO - 20 0CHiCH=CHi C吒 CHO 21 ch3 C此 i CHO 22 CHa CiCHsia : CH〇 23 CHa PK CHO 24 α【·2·ααι^_αι：ι .Clb CIIO 25/B ch2ch_ch2 CHa CN U:\TYPE\SLmP-89\MLS\lVlLS-Bl .DOCNSLH 585858 27 - k CH3 CHO 28 ClbCH=CHCH3 CHa CHO 29/30 CH2-苯基-4Br CH3 CHO 31 CH:CB CHn CHO 32 CHr-<] ch3 CHO 33 CH2-苯基-4F CH3 CHO 34 O CH3 / CHO 3S ^ CH2CO苯基 CHa CHO U:\TYPE\SLH\P-89\MLS\MLS-B1.D0C\SLH 585S58 式（I)化合物，其中R2 ° CH3及R3。CHO Ri C Albicans 4771E MIC uy/ml 一 乙酿基甲基 1.0 環己基甲基 0.25 2_氰乙基 - 0.25 氰甲基 0.5 Γ 甲氧羰基甲基 0.25 4-二氣苯基甲基 0.12 ^ 3,4,5-二氣苯基甲基 0.12 2,6二氟苯基甲基 0.001 3,5二氟苯基甲基 0.001 3,4-二氟苯基曱基 0.001 3,4-伸甲基二氧苯甲基 <0.001 二苯甲基 0.12 4-氯苯基乙基 0.030 環戊基 0.12 1 -印滿基 0.12 1-四氮奈基 0.50 3-咬喃基甲基 0.06 2-咬喃基甲基 0.015 5 (2-說甲基)-咬喃基甲基 2.00 2-p比淀基甲基 0.5 2-嘧唑基甲基 0.06 1-羥甲咪唑基 1.0 U:\TYPE\SLH\P-89\MLS\MLS-B1 ,DOC\SLH
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