TW581675B - A pharmaceutical composition for use in preventing the onset of asthma in a patient - Google Patents

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581675 A7 B7 五、發明說明（I) 本發明係關於以西提里辛(cetirizine)、其各別的光學異 構物或其醫藥上可接受的鹽類來預防氣喘發作的方法。 過去三十年以來氣喘、局部性皮膚炎及花粉熱已盛行 於許多國家(ISAAC.，Lancet 1998:351:1225-32) ’ 且這些疾病 的健康及經濟上的負擔是相當大的。直到目前爲止’並沒 有預防方法顯示可改變氣喘及花粉熱的自然病史。已知在 生命早期暴露於高含量的過敏原是引起氣喘的一種主要原 因（U. WAHN 等，Pediatr. Allergy Immunol. 1997:8(10 suppl):16-20)。在預防過敏原的嘗試已造成相衝突的結果且 完全沒有任何益處（R· S. SEIGER等，Pediatr· Allergy Immunol. 1992:3:110-27)，祇有短暫的效果或在一硏究的案 例中有長期持續效果（U. M· SAARINEN等，Lancet 1995:246:1065-69; D. W. HIDE 等，Allergy:51(2):89-93)。在 局部性皮膚炎及氣喘的後續發展也有極密切關聯，約4 0 %在嬰兒早期患有局部性皮膚炎的嬰兒將在3至4歲的年 齡發展出氣喘。 淸楚地，氣喘的流行及其造成的結果使得對於有效預 防氣喘的方法有所需求。 . 兩種硏究報導酮提芬（ketotifen )在預防具有非專一 j生增加I g E含量的氣喘前(preasthmatic)孩童中氣喘之預 防性使用（Y. likura et al·，Ann. Allergy 1992: 68: 233-36; G. J. 'BUSTOS et al·，Clin. Exp· Allergy 1995: 25(6):568-73)。但是 ，在嬰兒及年幼的孩童中使用酮提芬經常會有關副作用的 情況出現，例如睏倦或精神激動。 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581675 A7 B7 五、發明說明（》 因此，所欲仍在於發現其他治療方法以及預防氣喘發 作，特別是嬰兒及年幼的孩童，之醫藥組成物。 本發明的第一個目的係關於氣喘的主要預防：預防嬰 兒易敏化(sensitisation)而有發展氣喘疾病之危險性。 本發明的第二個目的係在於預防高危險性的嬰兒之過 敏性氣喘，及空氣過敏原（aeroallergen)(禾本科植物花粉或 屋中塵蟎)易敏化的證明。 本發明係基於意料之外的發現，即將包含西提里辛 (cetirizine)、其各別的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽類 之醫藥組成物施用至嬰兒中以預防氣喘發作。 本發明係包括一種預防或延遲氣喘發作之方法，其包 含將一治療有效量之西提里辛(cetirizine)、其各別的光學異 構物或其醫藥上接受的鹽類施用於一患者中。 本發明也包括西提里辛(cetirizine)、其各別的光學異構 物或其醫藥上可接受的鹽類之用途，其係用於製備一種欲 用來預防氣喘的藥劑。 本發明也關於欲用來預防患者中氣喘發作的西提里辛 (cetirizine)之用途，該藥劑係在氣喘發作之前施用於該患者 :中（例如在過敏性疾病發生的任何生物或臨床症狀之前（主 要預防)或在對過敏原易敏化的生物徵兆之後但在氣喘症狀 發作之前(次要預防)）。 ^ 本發明也關於用來製備欲用來預防患者中氣喘發作白勺 藥劑之西提里辛(cetirizine)、其各別的光學異構物或其醫藥 上可接受的鹽類之用途，該藥劑係在氣喘發作之前預防性 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J----Ί ----------------訂---------線 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 581675

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（¾ ) 地施用於該患者中。 本發明也關於用來製備欲用來預防患者中氣喘發作@ 藥劑之西提里辛(cetirizine)、其各別的光學異構物或其醫_ 上可接受的鹽類之用途’該藥劑係用來預防患者易敏化而 有發展爲氣喘疾病之危險性。 在此所使用的西提里辛(cetirizine)—詞係指2-[2-[心(4-氯苯基)苯基甲基]小六氫此哄基]乙氧基]乙酸。製備西提里 辛(cetirizine)、其各別的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽 類之方法已敘述於歐洲專利案第0 058 146號、英國專利案 第2.225.320號、英國專利案第2.225.321號、美國專利案 第5,478,941號、歐洲專利案第0 601 028號、歐洲專利案 第0 801 064號以及國際專利案WO 97/37.982中。 在此所使用的“醫藥上可接受的鹽類”一詞係指不僅爲 醫藥可接受非毒性有機及無機酸之加成鹽，例如乙酸、檸 檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、氫氯酸、氫溴酸 、硫酸及磷酸以及類似物，亦包括其金屬鹽類(例如鈉或鉀 鹽）或銨鹽、胺鹽及氨基酸鹽類。以西提里辛(cetirizine)二 氫氯化物以得到最佳的結果。 ; 在此使用之“各別的光學異構物”一詞係代表西提里辛 (cetirizine)的右旋及左旋對掌異構物。更精確而言，其表示 • 活性物質包含至少9 0重量％，較佳爲至少9 5重量％之 <西提里辛(cetirizine)—個各別的光學異構物，以及至少1 〇 重量％，較佳爲至少5重量％之西提里辛(cetirizine)的其他 各別光學異構物。每一個各別的光學異構物可以習知方法 5 ΙΊ ijlilm — ·1111111 ^« — — — — 1 —-- (請先閲讀*f面之注意事頊存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 581675 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（f) 得到，即由相對的消旋混合物之解析或由非對稱性合成而 得。 患者一詞，可瞭解爲嬰兒及孩童’特別是年幼的孩童 ，一般而言，患者係爲3個月至1 0歲年齡的嬰兒或孩童 ，較佳爲6個月至5歲’且更佳爲10個月至5歲者。患 者年齡在1至4歲可得到吹好的結果。 根據本發明，患者未受到氣喘疾病的影響，較佳地， 患者從未受到氣喘疾病的影響。 氣喘係爲一種發炎疾病，症狀爲出現咳嗽及/或發出 氣喘聲，特別是週期性的咳嗽及/或氣喘聲，且更特別的 是過敏性的氣喘聲或夜間咳嗽，並有睡眠干擾持續至少連 續2晚。氣喘可定義於至少2個夜間咳嗽的分別事件及睡 眠千擾持續2晚或任何需要治療之發出氣喘聲的事件；發 出氣喘聲或夜間咳嗽的第二個事件係被認爲是第一次氣喘 的侵襲。 一種治療上有效量的西提里辛(cetirizine)、其各別的光 學異構物或其醫藥上可接受的鹽類係用來減緩氣喘侵襲的 影響或者預防或延遲氣喘侵襲的開始。劑量主要係視施用 :的特定方法及預防的目的而定，各別的劑量大小及施用的 « 畫可基於相關情況的各別分析而決定。需要決定相關因 素之方法爲熟習此技術的專家所熟知。 < 一較佳的每日劑量係提供每個患者每公斤體重約 0.0005毫克至約2毫克的西提里辛(cetirizine)、其各別的光 學異構物或其醫藥上可接受的鹽類。一特別較佳的每曰劑 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί I Γ — ------· I I----—訂·- —-----線 (請先閱讀贵面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581675 A7 _______ B7 五、發明說明（s) 量係爲每個患者每公斤體重約0.005至約2毫克。最佳的 結果是由以每個患者每公斤體重約0.05至1毫克的每日劑 量而得到。此劑量可由每日治療施用一次，或分成較小的 劑量，例如每天1至4次，且較佳爲每天1至3次，並施 用超過約2 4小時的時間以達到一全部給予的劑量。最佳 的結果是以每天施用兩次而得到；本發明的醫藥組成物係 以每天相等的劑量來施用。其中組成物被施用之實際劑量 可根據使用的類型、使用的模式、患者的需求由熟習此技 術者所決定而有不同，對患者的實際劑量可特定地由熟習 此技術者根據狀況的嚴重性、所使用的特殊配方以及其他 可能涉及的其他藥物而改良。 根據本發明所使用的醫藥組成物可由任何習知方法所 施用。施用的途徑包括皮下、經皮、緩釋施用、肌肉下、 口服及鼻內途徑。可使用任何其他習知施用的途徑，例如 經由上表皮或黏膜皮膚內層而吸收。 根據本發明的醫藥形式可以藥劑師所使用的習知方法 來製備。該等形式可與其他成份或生物學上的活性劑、醫 藥上可接受的界面活性劑、賦形劑、載劑、稀釋劑及媒液 :共同施用。 \： ~本發明的醫藥組成物包括任何習知的治療之惰性載劑 ，該等醫藥組成物可包括惰性以及藥物動力學上具活性的 •添加物。液態組成物舉例而言可採用與水可溶混的無菌溶 液之形式。此外，習用作爲保存、穩定、保持濕度及乳化 劑之物質以及例如改變滲透壓的物質、改變pH値如緩衝 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1— 訂·！I 線· (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581675 A7 __B7 五、發明說明（G) 液的物質、以及其中添加物也可存在。若有需要，抗氧化 劑也可包括於醫藥組成物中。對組成物而言，醫藥可接受 的賦形劑或載劑包括鹽水、緩衝的鹽水、右旋糖或水。組 成物也可包含特定的穩定劑，例如糖，包括甘露糖及甘露 醇。載劑物質及稀釋劑可爲有機或無機物質，例如水、明 膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠、聚亞烷基 乙二醇及其類似物。必要條件係爲用於製造醫藥組成物中 所有的佐劑及物質爲不具毒性的。 醫藥組成物可以噴霧吸入來施用。可使用任何用於噴 霧吸入施用的習知醫藥組成物。另一個較佳的施用模式係 藉由氣溶膠方式進行。 本發明的醫藥組成物也可製成配方以用於局部施用。 用於局部施用的組成物可以水溶液、洗劑或膠狀物、油性 溶液或懸浮液或是脂肪或乳化油膏的形式存在。 本發明的醫藥組成物也可用於以聚合物基質中經皮治 療系統之緩慢延長的釋放或以適合的配方用於口服緩釋上 〇 根據本發明的醫藥組成物也可以口服或經直腸地施用 :。其等也可以經鼻滴注（氣溶膠)或以軟膏或乳霜形式存在 可用於口服施用的醫藥組成物可爲固態或液態，例如， 以未塗覆或塗覆的錠片、藥片、裹糖衣的藥九(dragee)、明 <膠膠囊、溶液、糖漿及類似物之形式。就經直腸途徑之施 用而言，含有本發明化合物的組成物一般係以栓劑形式使 用。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -J---Ί ----------------訂---------線 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581675 A7 B7 五、發明說明（7) 醫藥形式，例如錠片、滴劑、栓劑及類似者，係由習 知的醫藥方法製備。本發明的化合物係與固態或液態、不 具毒性且醫藥上可接受的載劑混合，且可能與一分散劑、 裂解劑(disintegration agent)、穩定劑及類似物混合。若適合 時，也可加入防腐劑、增甜劑、著色劑及類似物。 較佳地，本發明的醫藥組成物係以口服用藥之傳統形 式來施用，如薄膜塗覆的錠片、錠劑、裹糖衣的藥九，以 及口服液態製劑例如糖漿。 最佳的結果係以口服劑量形式，特別是液態配方例如 糖漿而獲得。舉例而言，患者每日可接受1 〇毫克/毫升 西提里辛(cetirizine)口服溶液0 · 25毫克/公斤之兩個劑 量（每日總劑量：0 · 5 0毫克/公斤/天）；一毫升的 該溶液包括2 0滴，且每一滴西提里辛(cetidzine)包括0 · 5毫克。 根據本發明的組成物之實施例，下列糖漿的配方爲較 佳的：西提里辛(cetirizine)二氫氯化物，硬脂酸鎂，纖維素 ，乳糖以及二氧化矽。 本發明的醫藥組成物在預防上爲有效的。這些組成物1 ，可減輕氣喘侵襲的影響，這些組成物可延遲或預防氣喘的 作。 本發明的醫藥組成物使得類皮質激素（corticoid)化合 •物(例如皮質類固醇）需要用於任何氣喘疾病上之需求降@ 〇 本發明的另一個優點在於此方法預防氣喘侵襲的發作 9 _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨·— 丨:丨 T!丨！ 訂-! — — — 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581675 A7 B7 五、發明說明（7) (atopic)皮膚炎的年幼兒童氣喘之發作（當與安慰劑比較時） 。也預知基於生物標記的基線狀態之次族群以及特定的患 者(亦即僅發出喘氣聲者；氣喘發作日期爲包含該症狀後至 少3個月）。氣喘發生降低3 0%被認爲係爲臨床上相關的 。其功效的第二個因素包括氣喘的嚴重性以及特異反應性 皮膚炎。以西提里辛(cetirizine)二氫氯化物對嬰兒之長效治 療也已被評估。 此實施例的目標族群係由年齡爲1至2歲之登記前具 有特異反應性皮膚炎活性症狀至少一個月的嬰兒。所有的· 嬰兒必須有至少一個雙親或兄弟姊妹具有特異反應性疾病（ 特異反應性皮膚炎、過敏性鼻炎或氣喘)的歷史，除外的是 具有氣喘、或具有發出氣喘聲或夜間咳嗽的任何事件歷史 之嬰兒以及可能模糊氣喘的診斷之任何狀況(Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report. International consensus report on diagnosis and treatment of asthma. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institute of Health publication 92-3091) o ； 此試驗係爲以西提里辛(cetirizine)二氫氯化物進行前瞻 \性的、隨機的、雙盲的、相等族群(parallel group)以及以安 慰劑作爲控制組之試驗。 < 特異反應性皮膚炎之嚴重性係以特異反應性皮膚炎等 級 SC0RAD 來分級（Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity Scoring of Atopic 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） j ----:丨-----------------訂---------線 (請先閱讀贵面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581675 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（// ) 試驗劑量爲0 · 2 5毫克西提里辛(cetirizine)/公斤b.i.d. (b.i.d.= "bis in die”，每天兩次）。 樣品大小係基於在1 8個月治療後安慰劑組4 Ο %的 兒童之預期氣喘累計發生率而定。發生率降低3 0 %被認 爲是臨床上相關的。 兩個治療組之基線特性，包括平均SCORAD値、特異 反應性(atopy)家族史及環境因子，係爲可比較的。 具有提高基線含量的血淸全部I g E 03 0 k U / 1 )或專一性 I g E 抗體 U0.35 kUA/1) 之安慰劑組兒童係有增加相對之發展氣喘的危險性(表1 ) 。在所有測定的I g E抗體係觀察到此種增加，且在全部 I g E、禾本科植物花粉、家居塵蟎及貓發怒過敏原上極 明顯。 本發明試驗首先係在於顯示對這類年幼嬰兒的易敏感 性是未來氣喘發作的有力預測。 基於免疫參數之次族群分析顯示高臨床相關性之統計 學上顯著的差異性(表2 -圖1及2 )。 以提高基線含量之全部IgEU30 k U/ 1 ) :或專一性IgE抗體U0.35 kUA/Ι)開始此試 ^驗；接受西提里辛(cetirizine)二氫氯化物的嬰兒，與那些接 受安慰劑之具提高基線I g E抗體的嬰兒相比較，係具有 '降低之發展氣喘的危險性。 在所有測定的I g E抗體係觀察到此種降低，且在禾 本木植物花粉（p = 〇 · 〇 〇 2 )及家居塵蟎（P = 0 · ____ 13___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ------Γ — ^----------------訂---------線 (請先閱讀贵面之注意事項再填寫本頁) 581675 A7 五、發明說明（0) 高度成本有效性。 在嬰兒的大型試驗已顯示西提里辛(cetirizine)二氫氯化 物係爲一種安全的產品。使用西提里辛{cetirizine}二氫氯化 物於具有特異反應性皮膚炎的嬰兒上之雙盲試驗顯： 成功地預防證明對禾本科植物花粉或家居塵蟎易敏感 嬰兒之氣喘。 ^ 表1 :以基線異位特性安慰劑ITT族群（η = 3 氣喘發生率 性的 ? 正常增加在增加標記物的存在下發 (%) (%) 展氣喘的RR '及 [95% CI] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 全部的 I g E (PRIST)* (33.5) (43.6) 1.3 [1.0; 1.7] I g E禾本科植物花粉 (GXI)* (35.0) (58.8) 1.7 [1.2; 2.3] I g E HDM(Dl)* (34.7) (51.5) 1.5 [1.1 ; 2.0] I g E貓發怒(El)* (33.2) (47.1) 1.4 [1.0; 1.9] I g E 蛋（FI)* (30.7) (39.3) 1.3 [0.9; 1.8] :^迟牛奶阳)* (36.0) (40.9) 1.1 [0.9; 1.5] I g E HDM+禾本科植 物花粉 (32.9) (53.7) 1.6 [1.2; 2.1] 嗜伊紅血球計數 (34.9) (47.6) 1.4 [1.0; 1.9]

Pft '0·〇〇1 0·〇〇5 0.〇32 0*lS2 °·25〇 '0·〇〇1 〇·〇6§ /^$先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）

581675 A7 五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ITT 意欲治療 RR 相對危險性 CI 可信賴區間(confidence interval) ()* Pharmacia & Upjohn Diagnostics references HDM 家居塵蟎 增加値 全部 I g E : 230 kU/1， 專一性 I g E :⑽35kUA/l， 嗜伊紅血球：20.7giga/l 表2 :於ITT族群中治療之氣喘發生率 安慰劑西提里辛 在以西提里辛 (%) (cetirizine) (cetirizine)治療時發展 (%) 氣喘的RR [95% CI] 對數等級 試驗 P値 ITT族群 (38.0) (37.7) [0.8; 1.2] 0.973 在基線時具有增加的I g E或嗜伊紅血球之次族群 全部的 I g E (PRIST)* (43.6) (38.1) 0.9 [0.7; 1.1] 0.391 I g E禾本科植物花粉 (GXI)* (58.8) (27.8) 0.5 [0.3 ; 0.9] 0.002 I g E HDM(Dl)* (51.5) (28.6) 0.6 [0.3 ; 0.9] 0.005 I g E貓發怒(El)* (47.1) (40.6) 0.9 [0.6; 1.3] 0.610 ·: 、I g E 蛋(FI)* (39.3) (31.2) 0.8 [0.6; 1.1] 0.292 I g E 牛奶（F2)* (40.9) (30.7) 0.7 [0.5 ; 1.0] 0.140 I g E HDM+禾本科植 物花粉 (53.7) (34.2) 0.6 [0.4; 0.9] 0.006 嗜伊紅血球計數 (47.6) (42.7) 0.9 『0.6; 1.31 0.674 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 581675 A8B8C8D8 申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組 成物，其係每天施用1至3次。 1 0 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥 組成物，其係以口服施用。 ' <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Ά ^ 卜正 ft充 ' - ^ 7:' ! L申請til 案 號 n Ί 類 别 A ^ 1 ^ ^ 1 /l7V (以上各攔由本局填註） A4 C4 581675 Ϊ.1:飞 霧|專利説明書 發明 一、名稱 新型 中 文 一種用於預防患者氣喘發作之醫藥組成物 英 文 A pharmaceutical composition for use in preventing the onset of asthma in a patient 姓 名 國 籍 ⑴呂克·雨隆柏艾克 ⑵馬克·德·隆格維勒 (3)安娜·維姆 ⑷瓊安·德·克雷克 一 發明 一、創作 比利時 住、居所 ⑴比利時1420布罕納-拉勒德，皮爾L,德斯奴特街31號 ⑵比利時1180布魯塞爾，磨坊舊街83號 ⑶比利時1310拉雨普，克雷蒙德皮耶街9號 ⑷比利時1700迪貝克，史楚維佳9號 姓 名 (名稱） U C B股份有限公司 國 籍 比利時 三、申請人 住、居所 (事務所） 比利時B-1070布魯塞爾，硏究路60號 代表人 姓 名 安利艾特·梵卡尼榮 --4--—- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 581675 : ： ' ·ΐ·- ，： ..:：： ：! Α7 ： ：j 五、發明說明（） 以及減少其發作開始後續的症狀之能力。本發明的方法被 認爲特別適用於容易患有肺部發炎的患者上。 本發明的另一個優點在於：當兒童患有特異反應性皮 膚炎且對於禾本科植物花粉或家居塵蟎易敏化(提高的專一 性I g E抗體含量· 3 5 k U A / I )時，以西提里 辛(cetirizine)二氫氯化物早期治療(開始於1及2歲的年齡) 會將兒童發展氣喘的數目減半， 本發明使得於對蛋、牛奶、貓、家居塵蟎及禾本科植 物花粉易敏感的兒童中發展氣喘的相對危險性降低。 本發明的醫藥組成物係用於預防被認爲具發展此疾病 高危險性的患者中氣喘之發作。這些患者已敘述爲前氣喘 性但仍不具氣喘。 圖1及2代表氣喘發生率，分別是圖1之藉由在基線時 對於家居塵蟎易敏感的患者之治療（西提里辛(cetiriZine)N =3 6)及安慰劑（N= 3 4))，以及圖2之在基線時對禾本 科植物花粉易敏感的患者之治療（西提里辛(cetirizine)(N 二5 6)及安慰劑（N= 6 8))來表示。橫座標代表時間（月 )且縱座標代表發展氣喘的機率。-◊-的曲線相當於安慰劑以 及-♦-的曲線相當於西提里辛(cetirizine)二氫氯化物之治療。 本發明係以對照下列實施例來進一步定義。 實施例 相關於西提里辛(cetirizine)二氫氯化物的臨床效果之試 驗的目標在於建立治療(ITT族群)的目的，是否1 8個月西 提里辛(cetirizine)二氫氯化物治療可預防患有特異反應性 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 u n I ί 一 口，I n n >n - -I m I * 581675 A7 --------Γ B7_ 五、發明說明（） Dermatitis: the SCORAD Index. Dermatitis: the SCORAD Index. Dermatology 1993; 186: 23-31)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療之試驗持續1 8個月。在治療期間之後，患者進 入長期追蹤的時期。 功效的主要終止目的(end-pomt)係爲氣喘之發作，在可 能有氣喘且除了過敏以外的狀況已被排除下之臨床環境 (settmg)中，其定義爲伴隨睡眠受到干擾或發出氣喘聲的夜 間咳嗽三個事件，相隔至少七天。 功效的第二個參數包括根據SCORAD評分所評估氣喘 的嚴重性、伴隨的藥物治療之消耗量以及與特異反應性皮 膚炎相關的症狀之嚴重性。 血淸全部及專一性(禾本科植物花粉、牛奶、蛋、家居 塵蟎及貓發怒)的I g E抗體含量係以Pharmacia CAP®系統 (Pharmacia & Upjohn，Uppsala, Sweden)來測定。這些分析係 及根據製造商的指示及常規臨床實驗技術之中央實驗室 (Institut Pasteui*- Lille，France)在基線、治療 3、1 2 及 1 8 個月時進行。 在九次訪察的每次時，記錄特異反應性狀況、任何同 時發生的病況、伴隨的藥物治療以及過程。患者進行身體 檢查，包括生命徵兆之測定。 副面作用係以雙親在每日紀錄卡來記錄且與每次訪查 時與調查者討論。嚴重的副面作用必須立即報告。 使用外表及味道類似之西提里辛(cetirizine)二氫氯化物 (1 0毫克/毫升）的口服溶液以及相對的安慰劑。建議的 12 ί纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)— ^ 581675 A7 ___ B7 ____ 五、發明說明（） 0 0 5 )，單獨或結合（圖1及2 )時是極明顯的。 在各組間副面作用（A E )狀況沒有明顯的差異性， 除了在西提里辛(cetirizine)組中有不常見的蓴麻疼(urticaria) (1 6 · 1 %相較於 5 · 8 % ’ P < 〇· 0 0 1 )以外。 此試驗顯示當患者患有特異反應性皮膚炎且對禾本科 植物花粉或家居塵蟎易敏感（提高專一性1 g E抗體含量2 0-35 k U A / 1 )時，以西提里辛（cetirizine)二氫氯 化物早期治療（開始於1及2歲間的年齡)會使發展氣喘的 兒童數目減半。 包含標準(inclusion criteria)係爲實用的且基於簡單的臨 床分析：特異反應性皮膚炎是使用已廣知的一般標準而定 義（rT.L.DIEPGENetal.，JClinEpidemioll996;49(9):1031-38·; Η· A. SAMPSON，Ann Allergy 1992; 69(6): 469-79)。 西提里辛(cetirizine)二氫氯化物明顯地降低於具有最有 可能發展氣喘的嬰兒之後續氣喘的危險性。對於禾本科植 物花粉或家居塵蟎易敏感的嬰兒，後續氣喘的相對危險性 會分別降低至0 · 5及0 · 6。 當明顯的是抗組織安在治療氣喘上並不扮演一個主要 的角色，西提里辛(cetirizine)具有預防氣喘發作的能力’此 假設係由本發明的發現而證實。過敏性氣喘已於高危險的 及證明有空氣過敏原（禾本科植物花粉或家居塵蟎）易敏感 化之嬰兒中被預防。由於孩童期氣喘的早期家居塵蟎易敏 感性與長期後續追蹤出現的持續症狀相關(R. SPORIK et al·， N Eng J Med 1990; 323(8):502-07)，故此介入將有可能具有 14 ___________—--- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581675 A7 B7 五、發明說明（） ITT 意欲治療 RR 相對危險性 CI 可信賴區間(confidence interval) ()* Pharmacia & Upjohn Diagnostics references HDM 增加値 全部 I g E : 230 kU/Ί， 專一性 I g E : 20.35kUA/l， 嗜伊紅血球：20.7giga/l 圖式簡單說明 圖1是藉由在基線時，對家居塵蟎易敏感的患者之治 療來表示氣喘發生率（西提里辛（N =36)及安慰劑（N =34) )。橫座標代表時間（月）且縱座標代表發展氣喘的機率。-◊-的曲線相當於安慰劑以及-♦-的曲線相當於西提里辛二氫 氯化物之治療。 圖2是藉由在基線時，對禾本科植物花粉易敏感的患 者之治療來表示氣喘發生率（西提里辛（N =56)及安慰劑 (N=68))。橫座標代表時間（月）且縱座標代表發展氣 喘的機率。-◊-的曲線相當於安慰劑以及-♦_的曲線相當於 西提里辛二氫氯化物之治療。 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------AW —-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)