TW577741B - Novel pharmaceutical combination for treating pain comprising paracetamol and buspirone - Google Patents
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Description
577741 玖、發明說明： 本發明目的是一種新穎的醫藥組合，特別是具有治療疼痛· 的用途。 ·、、爛· · 蠊 特別是本發明係關於一種醫藥組合，其中包括做為組合活. 性王成份的第-種對-乙醯胺基酚，已知稱為三聚乙醇 tam〇l)或乙醯胺基分（acetaminophen)，及第二種 ‘ 8一 [4_[4_(2_喃咬基+六氫吡啡基）丁基]-8_嫘[4,5]-癸烷-7,9- 酮已知私稱為巴斯畢酮（buspirone)，該活性主成份經包 裝為單-醫藥製備物，或經分別包裝為兩種意圖同時使用的籲 醫藥製備物。 <目岫，通常將三聚乙醇（paracetam〇1)做為止痛劑及退熱 剡。在多種疼痛的實驗模型中均可證明其止痛特性。 三聚乙醇（Paracetamol)
CH3CO—NH
OH 巴斯畢酉同（buspirono，以其鹽酸鹽形態是做為抗焦慮藥療魯 巴斯畢酮（Buspirone)鹽酸鹽
在又獻中（Υ·Η· Wu et al·，j· Med_ Chem 1972; 15: 477/美國
O:\66\66329-920710.DOC 專利：3,717,634)可找到其製備法。 雖然巴斯畢酮的作用機制尚未被完全瞭解，其活性似乎主 要來自於對血清素受體的效應。巴斯畢酮主要做為突觸前 5-HT1A受體的顯效藥及做為突觸後5-111：1八受體的部份顯效 藥。其同時具有主要的突觸前D2多巴胺受體的拮抗劑活性。 我們已經發現到，這也組成本發明基礎，即三聚乙醇及巴 斯畢綱的組合在其單一組成份的都不具有活性或不是非常具 有活性的劑量下，該組合具有良好的止痛效果。 根據本發明組合的優良功效已經急性疼痛模型證明。 其結果顯示該組合的止痛活性高於僅有單獨的三聚乙醇。 七述的潛在效果可因此證明可在組合中使用低劑量的每一 種組成份’因而可降低可能的副作用，而且可治療三聚乙醇 僅有低活性或不具活性的高強度疼痛。 特別是該組合可治療多數患者之不同來源的疼痛。 根據本發明的醫藥組合，其中三聚乙醇（paracetamol)對巴 斯畢銅（buSpirone)的重量比係經選擇使兩種組合化合物之間 可達到較佳的協同作用；一般是介於3:1及3〇:1，較佳是以1〇:1 t匕ψ 。 對於根據本發明醫藥組合組成的多種化合物使用的每曰劑 !係根據欲治療的患者狀況而定。 二聚乙醇（paracetamol)的適當每曰劑量一般是介於300至 L000毫克。 較佳的’根據本發明醫藥組合是以適合使用的形態呈現： -經口服途徑，如以如實例的簡單或經塗層的錠劑、明膠 O:\66\66329-920710. DOC -6- 膠囊，或顆粒形態； 經直腸途徑’如以如實例的拾劑形賤· 經非經腸道途禋 經眼部途徑，如 經皮下途徑； ，如以如實例的可注射製備物形 以如實例的洗眼液或眼藥溶液形 態； 態； -經鼻部途徑：如以如實例的煙塵及噴霧形態；或 -經耳部途徑，如以如實例的滴劑形態。 車乂佳的活丨生主成伤可以自由感或以於醫藥上可接受的鹽 形態使用。 農 根據本發明範園，較佳的根據本發明之醫藥組合是以包含 兩種活性主成份的單一醫藥製備物形態呈現。 根據前述的已知方法，該調劑的製備是在組成前述組合的 =要成份中加入常用的賦型劑，如滑石、阿拉伯膠、乳糖、 蠃粕二硬脂酸鎂、聚維酮（polyvidone)、纖維素衍生物、椰子 油、半合成的甘油酯、水性或非水性載體、動物或植物來源 勺油I曰一元醇、滢潤劑、分散劑或乳化劑、梦膠、特定 的聚合物或共聚物、防腐劑、添味劑及著色劑。 根據本發明第二項内容，組成前述組合的主要活性成份係 、、’二刀別包裝為兩種調劑，較佳的，其適用於相同的途徑，而 且疋意圖同時使用。 較佳的’根據本發明的醫藥組合是以單一劑量的形態呈現。 括50至200¾克的二聚乙醇（paracetam〇i)及/或5至2〇毫 克的巴斯畢@同（buspir〇ne)的單一劑量形態可被列入適合本發 明範圍的單一劑量實例。
O:\66\66329-92071 〇· DOC 根據本發明的醫藥組合適用於治療疼痛。 -應用3例包括治療關節疼痛，特別是治療 性關節炎、昝；^ — 丨人观W土 含椎火、痛風關節炎、骨質疏鬆關節炎、及音少 年關節炎。 本發明組合可用央、、A $、— 米b潦蹋經、腱炎、及滑囊炎。其也可使 用於治療肌痛、牙齒痛、及偏頭痛的疼痛症狀，治療源自癌 症的疼痛’以及做為治療感染及發熱的狀態。 最後:該組合可用來治療神經病理性疼痛，尤其是神經痛， π狀癌療’截肢痛（幽靈痛及糖尿神經病變。 本發明係涵蓋治療喷乳動物的方法，特性是給予該哺乳動 物於療效上可接受劑量的前述醫藥組合。該方法可特別有效 的治療疼痛。 金的止痛性質 、、Τ某里4馱，及實驗步驟可獲得如下的結果來驗證根據 本發明之醫藥組合的專一止痛性質。 1用的試驗：数彳 本試驗係依據下述的實驗步驟，Eddy，n b.，C.F. Toucheberry，J.E· Liebeman，於合成止痛劑卜美沙酮 (Methadone)兴構性及衍生物，j· Pharmacol· 195〇; (98):121-137。 被放置在52C±0.05熱板上的老鼠會以舔前爪表示疼痛， 或極少數以跳躍表示。 記錄其反應時間，最長時間為30秒。 於試驗前半小時，經由腹腔内途徑給予試驗化合物或組合。
O:\66\66329-920710.DOC 577741 所得結果如附圖1所示，其清楚的顯示巴斯畢酮（buspirone) 於三聚乙醇（paracetamol)上顯出的潛在效用 。 在本圖中，三聚乙醇（paracetamol)的量以每公斤重毫克表 示列於橫座標，疼痛出現的反應時間以秒表示是列於縱座標。 不含巴斯畢酮（buspirone)所得的結果是以淡灰色表示，包 含巴斯畢酮（buspirone)所得的結果是以暗灰色表示。 下述是根據本發明的多種醫藥調劑實例： 三聚乙醇（PARACETAMOLV巴斯畢酮（BUSPIRONE)組合實 M. 範例1 :明膠膠囊（1號大小） 三聚乙醇.........................100毫克 巴斯畢酮..........................10毫克 微結晶纖維素...................10 0毫克 羥基丙基甲基纖維素..........10毫克 硬脂酸鎂............................5毫克 組成1顆明膠膠囊 範例2 :錠劑 三聚乙醇.........................100毫克 巴斯畢酮..........................10毫克 微結晶纖維素...................100毫克 乳糖................................100毫克 羥基丙基甲基纖維素..........10毫克 硬脂酸鎂............................5毫克 羥基丙基甲基纖維素...........50毫克 組成1顆錠劑 範例3 :栓劑
O:\66\66329-920710.DOC 577741 三聚乙醇····..................... 200毫克 巴斯畢酮...........................20毫克 組成1顆拴劑 半合成甘油酯.................1900毫克 (suppocire) 範例4 :眼藥溶液 三聚乙醇.........................500毫克 巴斯畢酮...........................50毫克 對羥基苯甲酸甲酯鈉.........140毫克 蓖麻油（Cremophor EL)......... 5毫克 聚山梨醇酯80.................... 10毫克 純水.......................q.s.p· 100毫升 範例5 :可注射製備物 三聚乙醇.........................500毫克 巴斯畢酮...........................50毫克 半胱胺酸...........................50毫克 PEG 400........................... 30毫克 乙醇................................. 毫克 水、/王射用.................q.s.p· 100毫升 分別或用時使用前述兩種活性主成份時，該組合係根據選 擇採用的劑量來使用任何一項的產品。 圖式簡單說明 圖1係例示當巴斯畢_不存在（淡灰色）或存在（暗灰色）時三 聚乙醇之止痛活性。 O:\66\66329-920710. D〇q
Claims (1)
- L叫叫.—._ 拾、申請專利範固·· |公告本^ L -種治療疼痛用之醫藥徵為其包括做為組合.· 活性王成份之三聚乙醇（paracetamol)及巴斯畢酮· (buspirone)或一種其於醫藥上可接受的鹽。 2·根據申請專利範圍第i項的醫藥組合，其特徵為其形態為 適合經口服途徑、經非經腸道途徑、經直腸途徑、經眼部 途徑、經皮下途徑、經鼻部途徑、或經耳部途徑使用。 3·根據申請專利範圍第丨或2項的醫藥組合，其特徵為其中 三聚乙醇（paracetamol)對巴斯畢酮（buspir〇ne)的重量比 馨 係介於3:1及30:1。 4. 根據申請專利範圍第！項的醫藥組纟，其特徵為前述組合 活性主成份係經包裝在單一的製備物中。 5. 根據申請專利範圍第4項的醫藥組合，其特徵為其為包含 50至200¾克的二聚乙醇（paracetam〇i)及5至2〇毫克的巴 斯畢嗣（buspirone)的單一劑量形態。 6·根據申請專利範圍第1項的醫藥組合，其特徵為前述組合 活性主成份係經分別包裝為兩種分開的製備物，且該製 _ 備物是意圖同時使用。 7 ·根據申請專利範圍第6項的醫藥組合，其特徵為其為包 含50至200愛克的三聚乙醇（paracetam〇i)& 5至2〇毫克 的巴斯畢酮（buspirone)的兩種單一劑量形態。 8·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合，其中三聚乙醇對 巴斯畢酮的重量比係為1 〇 : 1比率。 O:\66\66329-920710.DOC
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