TW548259B - Hydroxamic acid derivatives - Google Patents

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548259 Α7 Β7 五、發明説明（） 本發明有關新穎之異羥肟酸化合物，其爲有用之醫 藥，例如，用於抑制基質金屬蛋白酶（像膠原酶），以 及抑制腫瘤壞死因子(TNF)之生產，特別是治療因TNFa生 產過剩或對TNFa反應過度所媒介之疾病或症狀。 腫瘤壞死因子(TNF)爲一細胞素，其最初產生時爲一 由膜拘束之28kD先質。然後被一酶（TNF轉化酶）斷裂並 以可溶性，活化之17kD形式釋出。可溶性TNF至少以兩種 形式存在，TNFot及TNFp，其中TNFa在臨床上顯得較重 要。TNFa據信可媒介炎症及其它與敗血性休克或急性感 染有關之症狀。被TNFot長時期過度刺激據信在自體免疫 及慢性發炎症狀（像關節炎、多發性硬化等等）上扮演 一角色。 已證明某些異羥肟酸類之基質金屬蛮白梅抑制劑， 特別是3-亞胺+氧<7->1-羥>庚-1，7_二醯胺（其選擇性地進一 步在1-N_、>、5-及6-位被取代）能媒介TNFa之生產（可 能是由於抑制TNF轉化酶所致）。此類化合物之已知代表 槪述並描述在專利案W094A0990中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 已驚異地發現一類新的異羥肟酸衍生物（>新穎化 合物〃）爲有效之TNFa抑制爾，並具有有利之醫藥性 質，特別是，口服生物利用性。 此新穎化合物爲3-亞胺冰氧+(氧甲M7_N•經> 庚-1，7·二醯 胺。6·氧甲基取代基宜爲以下之式(Π)之取代基，例如， 羥甲基或單-或多烷氧甲基。此類新穎化合物可在1·Ν_、2_ 及5_位有另外之取代基，如在本技術上已知，例如在專利 -4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 __ B7 五、發明説明（) ''烷基"包括直鏈、環狀或支鏈烷基；及 ，芳基"意指含一或二個芳族環之單價芳族基，例如， 苯基、苄基或甲苯基，並包括含一或多個雜原子（例如 N、0或S)之雜芳基。 除非另有說明，否則此處使用之鹵基或鹵素意指F、 Cl、Br或I。 私宜爲式(ΙΓ)之取代基， AKCKCi^-aCHr (II，）， 式(ΙΓ)中A、η及m如上定義。 在另一特別之具體實施例中，私爲式(ΙΓ)之取代基， A-0-(CHR5-(CH2)n)m-0-CH2- (Π，，）， 式(II”)中A、η及R5如上定義及m’爲0、1或2。 當式<1)中之R4爲式X_Y-之取代基時，其宜爲式X’_Y-之取代基（其中X’爲嗎啉基及Υ如上定義）。 在特別之具體實施例中，本發明提供式①之新穎化 合物，其中獨立地： 式(II)中之η爲3或4 ;或 式(II)中之R5不爲Η;或 化2爲〇€12烷基、CrC12烯基、C3-C7環烷基（選擇性地被羥 基、CVC6院氧基、胺基或CrC6焼胺基取代）、C5-C14芳基或 C5_C14#(CrC6烷基），其中芳基選擇性地被羥基、（^心烷 基、CrC6烷氧基、胺基、鹵基或氰基取代；較適宜者爲 苯基、4_甲基苯基、4_甲氧苯基或環己基；或 1· I I I I — ϋ ϋ n ϋ I I n ^ n I— —----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 B7 五、發明説明（） 基、對甲氧苄基、對苄氧苄基）或吲哚甲基（例如，241弓丨 哚甲基）；較適宜者爲苄基或第三丁基； RV爲甲基、吡啶基或式Χ-Υ-之取代基，其中之X爲嗎U林 基、吡啶基或芳基（較適宜者爲嗎啉基），及Y爲cvc12 伸烷基，其中多至四個亞甲基（_CH2_)單元可選擇性地用 -CO-、_NH_、-S(V或-0-取代；例如甲基、2-吡啶基、嗎啉 羰甲基、5-(嗎啉)戊基或5_(嗎啉羰)戊基。 偏愛之新穎化合物（其中R2爲芳基者）爲其中^爲 如上定義之式(ΪΓ)之取代基及私爲苯基、4-甲基苯基或4·甲 氧苯基之化合物。 一組特別偏愛之式（I)化合物爲以下之化合物，其 中： (i)^爲式(ΙΓ)或(Π”）（較適宜者爲式(Π’)）之取代基及式(Π) 中之A爲氫、CrC6烷基（例翊，甲基或環己基）（例如， 使式(I)中之艮爲，例如，羥甲基、環己氧乙氧甲基、申 氧乙氧乙氧甲基或羥乙氧甲基）或乂(^€14芳)羰基（例如苄 醯基）（例如，使式(I)中之艮爲，例如，苄醯氧甲基、 苄醯氧乙氧乙基或苄醯氧乙氧乙氧甲基）； ⑼式①中之&爲環己基、苯基、4_甲基苯基、4-甲氧苯基 或異丁基； (iii) 式(I)中之R3爲苄基或第三丁基；及 (iv) 式(I)中之R4爲甲基或嗎啉羰(Ci«C6院基)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -9- 548259 Α7 Β7 五、發明説明（） 此類新穎化合物可以自由或鹽形式存在，且鹽形式 者也包括在本發明之範圍內。例如，某些新穎化合物可 以生理上可接受之酸或鹼加成鹽形式存在，例如，以氫 氯化物、草酸鹽或延胡索酸鹽形式存在。 此類新穎化合物之組態宜爲式(la)之組態：

或式(ft)之組態=

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 最偏愛者爲式(la)之組態。 因此本發明包括鏡像異構物混合物（例如消旋混合 物）形式之新穎化合物，雖然偏愛者爲純或實質上純之 鏡像異構形式，例如，其中新穎化合物含量含至少90%， 較適宜者爲至少95%，特別是至少98%之單一異構物（即 含少於10%，較適宜者爲少於5%，特別是少於2%之其它新 穎化合物異構物）之形式。 在另一方面，本發明提供製備式(I)化合物或以下之 式(III)、（IV)或(V)之中間體之新穎方法，該方法包括： a)製備如上定義之式(I)化合物時，將式(III)化合物 #裝------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -10- R2

548259 A7 B7 五、發明説明（ (III) (式(ID)中Rp R2、R3&R4如上定義）與羥胺（選擇性地 爲鹽或0-取代之形式，例如，氫氯化羥胺）反應，回收 式(I)之產物，及，需要時，選擇性地將產物脫保護或分 離出期望之非鏡像異構物； b)製備如上定義之式(III)化合物時，將式(IV)化合物之烯 鍵氧化， (IV) (式(1¥)中艮、仏、^及1如上定義），例如，使用一氧 化觸媒（像氯化釕(III)水合物）氧化，得到式(ΙΠ)之酸， 及，需要時，選擇性地分離出期望之非鏡像異構物； c) 製備式(IV)化合物時，將式(V)之羧酸 CH2=CH-CH(R1>CH(R2>COOH (V) (式(¥)中&及^如上定義）與式(VI)之胺基醯胺反應， NH2-CH(R3)-CO-NH(R4) (VI) (式(VI)中R3及如上定義），產生相當於式（IV)之醯 胺，及，需要時，選擇性地分離出期望之非鏡像異構 物，及 d) 製備式(V)化合物時，將式(IIIV)之醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） * I--------0^ — Hi·— HB_ili _Β··ι2 —Bn Bm 一 nn miR ml SIB— ϋ 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11- 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 B7 、發明説明（） AMCKCRsHWOH (，） (式(if")中A”如式(Π)中A之定義，除了當A爲Η時，A”爲 〇胃保護基（例如能形成易斷裂之醚之基，如苄基），及 R5、η及m如上對式(ΙΪ)之定義）與二鹵化之烯烴（反式） (例如，1，4·二溴丁_2_烯）反應，得到二取代之!^，鹵基-燦 烴（例如，RrCH=CH-CH2_W (反式），其中W爲鹵素（例 如，溴）），然後將其與一相當於R2之羧酸（即R2_ CHfOOH)反應，產生_，然後將其重排，例如，在有機 鹼（像二異丙胺化鋰）存在下重排，產生式(V)化合物。 選擇性地，上述方法中可包括保護及脫保護步驟， 以使中間體及最後產物保持完整^ 本發明本質上另外包括如上定義之式(ΠΙ)及(IV)之新 穎中間韹。 如在以下之測試實施例中所討論，此新穎化合物爲 TNFcx釋出之有效抑制劑，口服有效，及在其有效劑量下 無胞毒性。此新穎化合物亦能在〇·3至1〇ηΜ之濃度下抑制 膠原酶及基質溶素(strorndysin)。在脂多醣(LP$)誘發之老鼠 體內TNfa釋出中，測試之新穎化合物更顯示在小於10毫 克/公斤之劑量下在活體內有口服活性，且在此劑量下 顯得有良好的耐受性。因此，此新穎化合物具有醫藥上 如下之多種用途： 此新穎化合物可用於預防及治療由TNF，特別是 TNFa，媒介之疾病或病連症狀，例如，發炎症狀、自體 免疫疾病、嚴重感染及器官或組織移植排斥，例如，治 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） ---------·裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 __I___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 B7 發明説明（） 療接受心臟、肺臟、心及肺、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚 或角膜移植者，及預防移植組織抗宿主疾病（像以下之 骨輝移植）。 此新穎化合物可特別用於治療、預防或改善自體免 疫疾病及發炎症狀，特別是有病因（包括免疫成份）之 發炎症狀，像關節炎（例如風濕性關節炎、慢性進行性 關節炎及變形性關節炎）及風濕性疾病。可使用此新穎 化合物之特異自體免疫疾病包括自體免疫血液疾病（包 括，例如，溶血性貧血、發育不全性貧血、純紅血球貧 血及自發性血小板減少症）、全身性紅斑性狼瘡、多軟 骨炎、硬皮症、韋格納肉芽症(We踩nergranulamatosis)、皮肌 炎、慢性活動肝炎★重症肌無力、牛皮癬、斯替文-江森 症候群、自發性熱帶口瘡、自身免疫發炎腸疾病（包 括，例如，潰瘍性結腸炎及局部性迴腸炎）、內分泌性 眼病、突眼性甲狀腺腫、肉狀瘤病、多發性硬化、原發 性膽汁性硬變、幼年糖尿病（第I型糖尿病）、葡萄膜炎 (前及後）、乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質 性肺纖維變性、牛皮癬性關節炎及絲球體性腎炎（有及 沒有腎病徵候群，例如，包括自發性腎病徵候群或最小 改變之腎病）。 此新穎化合物亦可用於治療、預防或改善氣喘、支 氣管炎、塵埃入肺病、肺氣腫及其它阻塞性或發炎性氣 道疾病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） I ---------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 548259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（） 此類新穎化合物可用於治療由TNF，特別是TNFa，媒 介之不希望的急性及極急性發炎反應，例如，急性感 染，如敗血性休克（例如，內毒性休克及成人呼吸困難 徵候群）、腦膜炎、肺炎及嚴重燒傷；及治療惡病質或 與病態TNF釋出有關聯之消耗性徵候群（由於感染、癌症 或器官功能障礙所致），特別是與AIDS有關之惡質病 (例如，與HIV感染有關聯或由於HIV感染所致）。 除了經由TNF轉化酶之抑制而抑制TNF，特別是 TNFa，釋出之外，此類新穎化合物亦爲基質金屬蛋白酶 (例如，膠原酶、基質溶素及明膠酶）之抑制劑，因此 可用作膠原酶抑制劑或其它基質金屬蛋白酶抑制劑已知 之指徵，例如，治療各種皮膚、骨髂及結締組織之病理 症狀，例如，風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節 炎、骨質疏鬆症、骨闕節炎、齒周膜炎、齒齦炎及角膜 潰瘍；預防腾瘤細胞轉移及侵入以及誘發腫瘤纖維變性 (例如，治療癌症）；及預防神經變性病症（例如阿茲 海默氏病）。 對於以上指徵，當然，適當劑量將，例如，視使用 之特定新穎化合物、要治療之病患、施藥方式及要治療 之症狀之性質及巌重性而變化。然而，通常，動物之適 合劑量爲每日口服大約1至大約10毫克/公斤之劑量。在 大型動物（例如人類）中，標示之每日劑量爲一次口服 大約50至大約750毫克此類新穎化合物或，更適合地是， 將劑量分成每日服用二至四次。 (請先閱讀背面之注意事 J· ▼項再填— 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 __B7_ 五、發明説明（） 此類新穎化合物可利用任何傳統方式施予，例如， 口服（例如以飮用溶液、錠劑或膠囊形式）或非經腸施 予（例如以注射用溶液或懸浮液形式）。通常全身性施 予時最好使用口服劑型，雖然對一些指徵，此類新穎化 合物亦可局部或經皮施予（例如以皮膚乳劑或凝膠或類 似製劑形式或，用於眼睛時，以眼用乳劑、凝膠或眼藥 水製劑形式）；或坷利用吸入方式施予（例如，治療氣 喘）。適合之口服單劑型爲每單劑含，例如，25至250毫 克新穎化合物。 依照前文所述，本發明在一系列具體實施例亦提 供： A. —種抑制可溶性TNF，特別是TNFa，之生產，或減輕 需要此治療之病患（即，哺乳動物，特別是人類）發炎 之方法，該方法包括施予該病患一有效暈之此新穎化合 物，或一種治療上述任何症狀之方法，特別是一種治療 發炎或全身免疫疾病或症狀（例如，多發性硬化或風濕 性關節炎）或減輕上述任何症狀之一或多種徵狀之方 法^ B. —種作醫藥用之新穎化合物（例如，用作免疫抑制劑 或抗炎劑），或用於預防、改善或治療上述任何疾病或 症狀（例如，自體免疫或發炎疾病或症狀）。 C. 一種含新穎化合物連同一醫藥上可接受之稀釋劑或載 體之醫藥組成物，例如，用作免疫抑制劑或抗炎劑，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -1¾ -15- 548259 A7 B7 五、發明説明（） 用於預防、減輕或治療上述任何疾病或症狀（例如，自 身免疫或發炎疾病或症狀）。 D.新穎化合物之用途，在免疫抑制劑或抗炎劑之藥物製 造上之用途，或用於預防、減輕或治療上述任何疾病或 症狀（例如，自體免疫或發炎疾病或症狀）。 實施例1 : R-2-異丁各3-(2,5,8-三嘮壬苯丙胺酸小甲醯 胺]_4-肝經]}-琥珀二醯胺（式(1)中111爲2,5,8-三嘮壬基，112爲 異丁基，R3爲苄基及R4爲甲基之化合物）之製備 a. 在室溫下，將反-1，4-二溴-2-丁烯(CAS Reg· 821-06—7) ( 50.00 克）、乙二醇單甲醚(CAS Reg· 111-77·3) ( 3〇·89 克）、硫酸 氫四丁銨（7.94克）（CAS Reg· 32503-27-8)及50%氫氧化鈉水 溶液（113/70毫升）溶於二氯甲烷（ 200毫升）之溶液攪 拌16小哼。將反應混合物用水及乙醚稀釋，將有機相分 離，並將產物烯烴利用層析術純化。 b. 將步驟a之反式烯烴產物（27.11克）及DBU ( 1，心二吖 雙環[5.4.0]十一-7-烯，CAS R略6674-22-2 ) ( 17石毫升）溶於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氯甲烷（ 200毫升）之溶液用異己酸（12·44克）處理。 一小時後，加入無水碳酸鈉（18克）。將混合物靜置過 夜。將有機相分離，並將產物酯利用層析術純化。 e·在-70°C下，以二異丙胺（ 22.65毫升）及丁鋰己烷溶液 (1·6Ν)(99·89毫升）製備LDA (二異丙胺化鋰）溶於四氫 呋喃（ 400毫升）之溶液。在相同溫度下，加人步驟b之 產物（ 43.90克）溶於四氫呋喃（100毫升）之溶液。30分 鐘後，加入氯三甲矽烷（20.22毫升）。將溫度先昇高至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 548259 A7 B7 五、發明説明（） 室溫，然後再昇高至迴流過夜。將混合物用乙醚稀釋。 將非酸性產物從有機相中出除，產生35.12克粗酸，然後 將其層析產生30/70克純羧酸產物。 d·將步驟c之產物（10·50克）、（L)L_苯丙胺酸-1_甲醯胺 (8.60克）（例如，宜在標準條件下，將市面上購得之N-苄醯氧羰(L)苯丙胺酸與甲胺反應得到甲醯胺，並在鈀存 在下氫化將胺基脫保護而製備）及4-甲胺吡啶（4.89克） 溶於二氯甲烷U20毫升）之溶液用EDCI(氫氯化1<3-二 甲胺丙)-3_乙羰二亞胺，CAS Reg· 25952-53-8 ) ( 7·68 克）及 三乙胺（7.61毫升）處理並靜置過夜。加入乙醚，並將有 機相乾燥及蒸發。將粗產物（兩種異構物之混合物）在 矽膠上層析，以利用其相對極性分離異構物。 e.將步驟d之較低極性產物（5.30克）溶於四氯化碳 (150毫升）、乙臆（150毫升）及水（20毫升）之劇烈 攪拌溶液用氯化釕(ΠΙ)水合物（0.49克）及鈉過水合物 (15.16克）處理。兩小時後加入乙醚，並將pH調至4。將 有機相分離，乾燥及蒸發。將剩餘物在矽膠上層析，產 生純酸。 f·將步驟e之產物（5克）、羥苯幷三唑（2.00克）及 EDCI ( 2.51克）溶於DMF ( N，N-二甲基甲醯胺）（20毫 升）之溶液在室溫下保持15小畤。然後加入氫氯化羥胺 (1.90克）及乂甲嗎啉（4石1毫升），並將混合物靜置過 夜。在5〇°C及高眞空下，將溶劑蒸發。將剩餘物在RP敗 ---------^-裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑺X297公釐） -17- 548259 A7 B7__ 五、發明説明（） 矽膠上，利用高效液相層析術(HPLC)純化，產生白色晶狀 粉末之純異羥肟酸。

熔點：195 - 197°C ;旋光度：[a]D2G = -8.5° ¢ = 0.157在 MeOH 中。 實施例2-17 : 相當於表I中實施例2-17之化合物係依照類似於實施 例1之方法製備。將實施例1中步驟c之產物與適當胺塞醯 胺衍生物反應，如在實施例1中步驟d所述。接著依照實 施例1中步驟e及f之程序，產生純異羥肟酸。 實施例18-32 : 使用環己基乙二醇代替乙二醇單甲醚與反-1，4-二溴αχ烯反應 ，如實施例 1 之步驟 a 中所述 6 接著依照如實施 例1之步驟b-f中描述之程序，產生表I中實施例18-32之純 異羥肟酸。 實施例33及34 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用單苄乙二醇或(2-苄)乙二醇單苄醚代替乙二醇單 甲醚與反二溴-2_丁烯反應，如實施例1之步驟a中所 述。接著依照如實施例1之步驟b至f中描述之相同程序， 產生在&有一被苄基保護之羥基之式(I)異羥肟酸。在一 催化量之鈀或硫酸鋇存在下氫化去除苄基，然後在RP18 矽膠上利用HPLC純化後，產生相當之純式(I)化合物（參 見表I)。 實施例35-59 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548259 A7 _B7__ 五、發明説明（） 使用苄醇代替乙二醇單甲醚與反-1,4-二溴-2-丁烯反 應，如實施例1之步驟a中所述。接著依照如實施例1之步 驟b_f中描述之程序，並適當調整起始試劑、數量等，產 生在艮有苄氧甲基之式(I)之異羥肟酸。在催化量之鈀/ 硫酸鋇存在下氫化去除苄基，然後在RP1S矽膠上利用 HPLC純化後，產生表I中之實施例35_59之純產物。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 表I 實施例1 Ri Ra r3 R4 1 CH3(OCH2CH2)2〇tH2 異丁基 苄基 甲基 2 CH3<OCH^CH2)2OCH2 異丁基 苄基 2_(B®林)乙基 3 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 苄基 5,(對甲苯磺醯 胺)戊基 4 tH3(OCH2CH2)2〇CH2 異丁基 苄基 2-(嗯淋_)乙基 5 CH3(〇CH2CH2)2〇CH2 異丁基 苄基 2-(對甲苯磺醯 胺)乙基 6 CH3(OCH2CH2)?OCH2 異丁基 苄基 1各(申胺甲醯） 乙基 7 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 第三丁基 鴨 8 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 第三丁基 獅羰甲基 9 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 第三丁基 嗯ί林羰)乙基 10 €Hs(OCH2CH^)2OCH2 異丁基 第三丁基 5柳林羰诚基 11 C^OO^CHAOCH: 異丁基 第三丁基 2.啶基 12 €H3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 對甲氧f基 申基 13 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 1各第三丁 氧-乙基 甲基 14 ch3(och2ch2)2och2 異丁基 1_R-苄氧乙 基 甲基 15 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 對苄氧乙基 鴨 16 CH3(〇CH2CH2)2OCH2 i 丁基 甲、3-口魏基 甲基 一 - ---------裝------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 548259 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17 CH3(OCH2CH2)2OCH2 異丁基 IR-羥乙基 甲基 18 ο 己 *och2ch2och2 異丁基 雜 甲基 10 ο 己-och2ch2och2 異丁基 苄基 2-B比藏 20 ο 己-och2ch2och2 異丁基 苄基 3,6-二峰各氧-9-亞胺 十一基 21 c-B-〇CH2CH2OCH2 異丁基 苄基 5.(_戊基 22 c·己-och2ch2och2 異丁基 苄基 4_(«) 丁基 23 c-己-och2ch2och2 異丁基 苄基 3,6-_弯-8-氧 8-¾類林辛基 24 c-B-〇CH2CH2〇CH2 異丁基 第三丁基 甲基 25 e•己-〇CH2CH2OCH2 異丁基 第三丁基 6·©胺-8-苯-辛 基 26 e-B-〇CH2CH2OCH2 異丁基 第三丁基 5-(Z齋戊基 27 c-S_OCIi2CH2OCH2 異丁基 第兰丁基 6_亞胺-7-氧-10- 甲-十一基 28 o 己-OCI^Ci^QCHi 異丁基 第三丁基 嗯淋羰甲基 292 〇 己-och2ch2och2 異丁基 第三丁基 2,淀基 30 o 己-OCH2CIi2OCH2 異丁基 對甲氧f基 申基 31 c-己·0(：Η2(：Η2Ό<：Η2 異丁基 甲各口弓_基 甲基 32 c-己-och2ch2och2 異丁基 1-R-第三丁 氣·乙基 甲基 33 ho-ch2ch2och2 S 丁基 第三丁基 甲基 34 HQ-CH(苄 >CH2〇CH2 異丁基 .,1.. 第三丁基 申基 35 ho-ch2 異丁基 雜' 鴨 36 ho_ch2 異丁基 第三丁基 甲基 37 ho-ch2 異丁基 第三丁塞 氧-10_ 甲_十一基 38 ho-ch2 異丁基 _三丁基 6-碰-8-苯-辛 基 39 hg-ch2 異丁基 第三丁基 5-(嗎《)戊基 - - ----------11^ 裝-------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 548259 A7 B7 五、發明説明（） 40 ho-ch2 異丁基 第三丁基 嗎琳羰甲基 41 ho-ch2 異丁基 第三丁基 2·(嗎啉羰)乙基 42 ho-ch2 正丙基 第三丁基 甲基 43 hoch2 異丙基 第三丁基 甲基 44 hoch2 環丙基 第三丁基 甲基 45 hoch2 3-甲基丁基 第三丁基 鴨 46 hoch2 環戊基 第三丁基 甲基 47 hoch2 環己基 第三丁基 鴨 48 hoch2 環戊-甲基 第三丁基 甲基 49 hoch2 環己-甲基 第三丁基 甲基 50 hoch2 2-甲氧乙基 第三丁基 甲基 51 HO€H2 雜 第三丁基 甲基 52 hoch2 节基 第三丁基 甲基 53 hoch2 4每苯基 第三丁基 甲基 54 hoch2 2-苯乙基 第三丁基 甲基 55 hoch2 2韻 第三丁基 申基 56 hoch2 3-甲-苯基 第三丁基 甲基 57 hoch2 . ./ / , 4-甲基苯基 第三丁基 ΨΜ 58 hoch2 4-申氧苯基 第三丁基 甲基 59 hoch2 4_氟苯基 第三丁基 鴨 一 - ———* ----裝------訂----, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I之註解： z =节氧鑛基 〇己基=環己基 1 =除非另有說明，否則所有結構具有式(la)之立體化學 2 =有關式(la)及(lb)之1/1非鏡像異構物混合物 所有化合物係利用質譜術及質子NMR光譜術特性 化。表II列出實施例1-59之分析數據。

表II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548259

五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 r.t. (A/B) m.p. [α]〇20 1 482 195-197 -8.5 2 581.4 4.00 (10/90) 3 707· 1 171-172 -3.2 4 609 1 2.98 (15/85) 159-161 -1·7 5 665.2 3.35 (30/70) 211，22& +3.6 6 553.4 1.83 (20/80) 197-199 -10 7 448.3 173-174 -11.7 8 561.3 2.33 (15/85) 9 575.3 2.33 (15/85) 176-177 -8.7 1Ό 617.4 4.44(15/»5) 158-160 -4.6 11 511-2 2,87 (25/75) 197-200 +2·8 12 512.1 171-172 +1.9 13 511.2 170-171 +24.2 14 496,2 141-145 +2.8 15 588.2 3.63 (30/70) 197-199 -5.6 16 521.1 3.26 <20/80) 174-176 -15.8 17 436.2 1.34 (25/75) 115-125 ^6.8 18 506 207 -7.5 19 569 10.69 (30/70) 163-166 20 750.4 2.07(30/70) 21 647.4 2.51(30/70) 167-170 -3.3 22 633.3 2.27(30/70) 23 707.3 2.62 (30/70) 161-163 -3.5 24 472.2 187^188 -9.0 25 647.3 3.12 (30/70) 26 677.2 6.54 (40/60) 152-155 -7.6 27 641.3 5.77 (35/65) 28 585.1 29 535.2 3.48 + 3.68 (40/60) 185 -3.5 30 536.2 3.38 (30/70) 195-200 -8.9 31 545.2 3.56 (30/70) 160 -16.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 548259 A7

7 B 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 32 516.2 5.61 (30/70) 150-170 +26,4 33 390.2 1.73 (20/&0) 185-186 -2.8 34 478·2 [Μ-ΗΓ 5.78 (25/75) 120 -13.1 35 3S0.2 173-175 -2.5 36 346.1 2.31 (10/90) 152455 +2.3 37 515.5 1.92(30/70) 190-192 +2.0 38 521.5 1.44 (30/70) 173-177 39 514.4 1.68(20/80) +45.8 40 459 2.93 (20/80) 204-206 -23 41 473.3 1.62 (15/85) -3.4 42 332.Q 144-146 43 332.2 一 149-154 44 U8 (10/90) 137-141 +12.8 45 142-145 -11.8 46 358.1 1,65 (20/«0) 183-187 -9.4 47 372.2 1.54 (20/80) 128-130 +2.0 48 372.1 — 149-153 +U 49 386.1 4.02 (20/80) 142-144 +4.9 50 348.1 2.56 (10/90) — 51 366.0 2.70 (10/90) 152-155 +20.9 52 380.1 1 ^2 (20/80) 130-137 +26.0 53 440.1 [M-H]' 2.99 (30/70) 182-184 +38.7 54 392 [M-H]' 2 J3 (20/80) 126-130 +3.2 55 414 0 [Μ-ΗΓ 3.14(20/80) 170-172 -1.7 56 380.0 2.24 (20/80) 152-153 57 378.1 [M-H]' 2.13 (20/80) 146-147 +41.4 58 394.2 [Μ^ΗΓ 128-135 屮47 59 382.1 [Μ^ΗΓ 149.153 +40.0 表II之註解： ms =質譜術[M-H]、[M-H]+，除非另有說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 548259 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) U·:停留時間（分鐘），HPLC，C18管柱 A = %溶劑A:乙腈(100%) 溶劑B :水(88%) +乙腈(9.8%)+10%Me4NOH水溶液 (2%) + 85% H3P04 水溶液(0.2%) πι·ρ·==懷點（C ) [a]D2° = 20°C下之比旋光度（在甲醇中） II試實施例l : TNF釋出之抑制 單核細胞係依照 Hansell et al.，J. Imm. Methods (1991) 145:105 之方法，使用菲可爾_海帕克(fieoll-hypaque)密度分離法自健 康志願者之周邊血液製備，並以1Ό5細胞/洞之濃度（在 RPNill640+10%FCS中）使用。在37°C下，將細胞用一連串 測試化合物之稀釋液培養30分鐘，然後加入ΙΡΝγ ( 100單 位/毫升）及脂多醣(LPS)(5微克/毫升），接著再培養 三小時。培養在1400RPM下離心10分鐘後終止。上淸液中 之TNFa係使用一市面上購得之ELISA(InnotesthtNFa，購自 IimogenetiCsN.V.，Zwyiiaarde，比利時）測量。新穎化合物係 在0至ΙΌμΜ之濃度間測試。在此測定中，例舉之式(I)化 合物，特別是式(la)化合物，以大約50ηΜ至大約5 μΜ之 IC5a抑制TNF之釋出。 測試實施例2:胞毒性 聛毒性係由ΪΗΡ1細胞（5xl04/洞）測定，THP1細胞 係在37°C下，在_( 100單位/毫升）及脂多醣（5微克 /毫升）存在以及有與無測試化合物存在下培養24小 時。活細胞與死細胞之百分比係利用一比色資料輸出裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） •24- ---------0^—-----、玎----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548259 A7 _B7____ 五、發明説明（） 置（MTT公司）評估，該裝置測量活細胞內粒線體之脫 氫酶，如 Mosman，J. Ιππη. Methods (丨983) 65: 55 中所描述。測試 之新穎化合物顯示在10 μΜ之濃度下之胞毒性低於50%， 證明此新穎化合物在足以抑制TNF之濃度下爲非胞毒性。 測試實施例3:膠原酶之抑制 膠原酶之抑制係使用活性膠原酶與在81^11311(1坤111€1^0· Martin Arch· Biochem· Bio_ys· 308 (1994) ρρ. 274*277 中描述之硫 肽MMPi基質測定。將測試化合物甩膠原酶培養，然後加 入基質（pH6.5, 25°C，在含10mMCaCl222_嗎啉乙磺酸(50 ΛιΜ)緩衝液中）。在40分鐘內，以一定間隔記錄4〇5塵米 下之吸收度。測得之測試化合物之抑制活性爲控制組中 之膠原酶活性之函數（在有與無測試化合物存在下）^ 此新穎化合物在低ηΜ濃度（例如，低於ΙΟηΜ)下顯示劑 量依存之膠原酶抑制。 測試實施例4: 口服之生物利用性 前一實施例之測定係利用測量不同已知濃度之特定 測試化合物之活性而加以標準化，並用於測量口服後血 漿中測試化合物之濃度。將測試化合物以10毫克/公斤 之劑釐使淸醒老鼠口服。口服後30、60、120及240分鐘， 從尾端敢出血液樣品。將血漿用三氯乙酸萃取。將萃取 液在以上之膠原酶抑制測定中測試，以估計血漿中存在 之藥物濃度。新賴化合物顯現良好的口服生物利用性，30 分鐘後血槳濃度爲300-5_nM及240分鐘後爲5(K500nM。因 此’醫藥上有效之血漿濃度（如測試實施例丨及3中所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1 - I.---I I I 批衣— — I I —- I 訂------I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 548259 A7 B7 五、發明説明（） 示）可在控制之口服劑量（例如，10毫克/公斤）下輕 易地達到。再者，測得之血漿濃度遠低於胞毒性濃度， 在此劑量下看不出對老鼠有任何不良影響。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -26-

Claims (1)

1. 548259 第086113947號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年5月) 8 8 8 8 A BCD 六、申請普乘务圍释 XJ :十 1. 一種式I之化合物 1::¾，:

   式I 其中 Ri為式II之取代基： A-(0-(CR5H)n)m-0-CH2- 式II， 其中 η 為 1、2、3 或 4 ; m為 0、1、2 或3 ; 每一個R5獨立為Η、q - C1G烷基； A為氫、C^-Ch)烷基； R2為A - Cn烷基、C3 - C7環烷基（視需要經q - C6烷氧基 取代）、苯基、莕基、苯基((VQ烷基）或莕基（CVQ烷 基），其中苯基及莕基視需要經C! - C6燒基、q - C6燒氧 基、卣基取代； R3為Q - C1G烷基（視需要經q - C6烷氧基取代）、苯基、莕 基或啕哚甲基； R4為甲基、吡啶基或式X-Y·之取代基，其中之χ為嗎 淋基、说淀基、苯基或莕基，及丫為（^-(：12伸燒基，其 中多至四個亞甲基（-ch2-)單元視需要經-co_、、 -S02-或-Ο-取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中為式I〗，之取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 548259 A8 B8 C8 申請專利範圍 基， A-(0-(CH2)n)m-〇-CH2- 式II，， 其中A、η及m如申請專利範圍第1項之定義。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中&為式，之取代 基， A-0-CHRr(CHCH2)n)m,-〇-CHr 式II”， 其中A、η及如申請專利範圍第1項之定義及m，為〇、1 或2 〇 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其條件為當式Η中之m 為〇時，則式I中之R4為式X_Y_之取代基。 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其條件為當式Π’中之m 為0時，則式I中之R4為式X-Y-之取代基。 6·如申請專利範圍第3項之化合物，其條件為當式II”中之 πΓ為0時，則式I中之R4為式X - Y -之取代基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中獨立地： 式II中之η為3或4 ;或 式II中之R5不為Η ;或 R2為C7 - C12烷基、C3 - C7環烷基（視需要經-C6烷氧基 取代）、苯基、茬基、苯基（CVQ烷基）或莕基烷 基），其中苯基、莕基視需要經CrC6燒基、Ci-Cs烷氧 基、自基取代；或 R3為Cl - Cio烷基（經Ci - c6烷氧基取代）、苯基、莕基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式Γ ’ -2· 本紙張尺度適财酬家標準(⑽）Α4規格(21G χ 297公赞了 --—

   訂

   線 548259 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍

   £ 式r 其中 I'為II"’之取代基： A’-(0-(CH2)n，)m，-0-CH2- 式II"’， 其中 η'為整數1或2 ; m’為整數0、1、2或3; A’為氫、CVCk)烷基； RV為C2 - Cg坑基， RV為q - C10烷基（視需要經q - C6烷氧基取代）、苯基、篇 基或吲哚甲基； RV為甲基、吡啶基或式X-Y -之取代基，其中之X為嗎 淋基、ρ比淀基、苯基或莕基，及伸燒基，其 中多至四個亞甲基（-CHr)單元可選擇性地用-co-、-NH_ 、-S〇2-或取代。 9·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中： (i) Ri為式ΙΓ或II”之取代基及式II中之A為氫、Cl-c6坡 基、苯基羰基或莕基羰基； (ii) 式I中之R2為環己基、苯基、4 -甲基苯基、4 -甲氧苯 基或異丁基； (iii) 式I中之R3為苄基或第三丁基；及 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 548259 A B c D 、申請專利範圍 (iv)式I中之&為甲基或嗎淋羰（q燒基）。 10.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中之組 態為式la之組態：

   式I 11·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於 治療發炎或自體免疫疾病或症狀。 12· —種用於治療發炎或自體免疫疾病或症狀之醫藥組合 物’其包括作為活性成份之如申請專利範圍第1項之化 合物及醫藥可接受之佐劑載劑或賦形劑。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造治療自 體免疫或發炎疾病或症狀之藥劑。 14· 一種式III之化合物

   式III 其中R!、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項之定義 15. —種式IV之化合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 548259

   其中K、&、&及&如申請專利範圍第i項之定義。 A—種製造如申請專利範圍第1至3項中任_項之化我合物之 方法，該方法包括在室溫下有機溶液中將如申請專利範 圍第14項之式III化合物之溶液與鹽酸羥胺及n,n-二甲 基甲醯胺混合’將混合物靜置過夜，在5 〇及高真空下 將溶劑蒸發，並將殘餘物利用Η P L C純化以得到式I化 合物之步驟。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210Χ 297公釐）