TW419372B - A pharmaceutical composition for treating urinary bladder dysfunctions - Google Patents

Description

經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（I ) 發明背景 本發明提供一種新潁使用膽素激性的催動肌治療膀胱 感覺異常的方法，像小便失禁（urge incontinence)，頻尿 (urinary frequency) ，急尿（urgency) ·夜搜症 (nocturia)和間質膀胱炎（interstitial cystitis)，或 收縮性功能異常（contractile dysfunction)。 低尿道的功能為貯存和定期排放尿液*不能貯存尿液 稱作小便失禁。在臨床上有兩種型式之小便失禁：壓抑性 失禁（stress incontinence)及緊張性失禁（urge incontinence)。壓抑性失禁是定義為在不正常高壓下（ 如壓抑）尿道括約肌的失能所導致的尿液漏失，然而繫張 性失萦是由於膀胱平滑肌的過度反應，而伴嫌著急尿或洩 尿。膀胱過度反應（沒有漏失尿液）也會導致頻尿，急尿 及夜捜症，其對於大部份的病人來說也是重要的臨床間題 。急尿也可能伴皤著骨盆痛•這是來自膀胱的疼痛。這種 狀況稱作間質膀胱炎。膀胱過度反應，急尿•及間質膀胱 炎是依據膀胱的感覺神經的支配，特別是那些感免有害的 感覺。 規在流行的處方藥包括棚菌素膽素激性的頡抗劑（如 抗膽素激性的藥物*像氧丁基寧）或解痙藥（像黃花酸鹽 )，經由作用排尿的傳出或運動部份（component)，但沒 有作用或惡化膀胱機能障礙的感覺部份而抑制膀胱的收縮 。經由抑制膀胱收縮的能力，這些化合物可防止膀胱完全 -3- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 . i球 ! 4193T2 A7 B7 _____ 五、發明説明（i) 排空，如此產生大量的殘留尿液，其會促成膀胱的感染。 再者•這些化合物並沒有作用膀胱功能的感«肢狀體（ sensory 1 imb)，所K其對於控制間質膀胱炎是無效的。 經常這些後者病人必須移去膀胱K治療其膀胱痛。因此* 我們相信一種能抑制膀胱收縮能力且能減少由膀肤而來之 有害感覺之藥物能有效的治療膀胱機能障礙。 現荏我們已發現一類新穎钃菌素劑，先前並未被考慮 用來治療膀胱機能障礙。 發明概要： 本發明的方法包括施與膀胱櫬能陣礙病人一有效量之 式I化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •?τ

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中： Z 1是氧或硫； R是氫，鹵素•胺基，一 NHCO — R2 ，Cs — 7 —環烷基，C4 〇 — （環烷基烷基），一 Zz - C3 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 419372 B7 五、發明説明（七） 一 7 — 環 烷 基 S 其 是 選 擇 性 的 由 C 1 — 6 综 基 取 代 的 » — Z 1 — C 4 — 1 0 — ( 環 院 基 烷 基 ) t 一 Z 2 — C 4 1 0 一 ( 環 烯 基 院 基 ) % — Ζ 2 — C 4 — 1 〇 一 ( 甲 撐 環 烷 基 烷 基 ) ‘‘ ， — N Η — R Z * — Ν R Z R 3 » — N Η 一 0 R Z • 苯 基 » 苯 氧 基 1 苯 甲 醸 基 ， 苄 氧 基 羰 基 » 四 氫 荼 基 ， 茚 基 » X » R Z 9 — Ζ Z R Ζ * — S 0 R Z • — S 0 Z R Z 1 — Ζ Ζ — R 4 — Ζ 3 — R 3 * — Z Z —’ R 4 — Z 3 — R 7 — 2 4 — R 3 9 Z 2 — R 4 — C 0 — R 3 * — Z 2 — R 4 — C 0 2 R 3 5 — Z 2 — R 4 — 0 2 — C — R 3 1 — Ζ ζ — R 4 — C 0 N Η — R S * — Z 2 — R 4 — Ν Η C 0 R 3 1 — ζ ζ 一 R 4 — X » — Z Z 一 R 4 ~ Z 3 — X 1 其 中 Ζ Ζ Z 3 » 和 Z 4 獨 立 為 氧 或 碇 * 及 R 2 及 R 3 獨 立 的 為 直 鍵 或 有 分 支 的 C 1 一 1 5 烧 基 9 直 鍵 或 有 支 m 的 C 2 — 1 5 烯 基 » 直 鐽 或 有 支 鍵 的 C Z _ I 5 炔 基 > 其 各 自 可 Μ 有 鹵 素 » 一 0 Η * — C N » — C F 3 1 — S Η 9 — C 0 0 Η » — N Η — R 2 — N R Z R 3 > C 1 一 € 烷 基 醅 類 t — 個 或 兩 個 苯 基 > 苯 氧 基 * 苯 甲 醢 基 或 苄 氧 羰 基 所 選 擇 性 地 取 代 食 其 中 各 芳 香 基 是 選 擇 性 地 被 — 個 或 兩 個 鹵 素 » — C Ν 1 C 1 _ 4 焼 基 • C 1 — 4 烷 氧 基 所 取 代 的 9 且 其 中 R 4 和 R 7 分 別 是 直 鰱 或 含 支 鏈 的 C 1 — 1 0 — 燒 撐 基 9 直 m 或 支 缠 C 2 — X 0 iurt m 撐 基 1 直 鏈 或 支 鏈 C 2 — 1 〇 炔 撐 基 9 每 —- 儸 是 選 擇 性 經 由 鹵 素 1 — 0 Η f 一 C Ν * — C F 3 i — S Η * ----------%------IT------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格< 210X297公釐} 4)9372 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（《V ) COOH - - NH-R2 *-NR2R3 . Ci—s 烷 基酿，一個或兩個笨基，苯氧基，苯甲豳或苄氧基羰基所 取代的，且X是含有1至4個N，0 ·或S原子或其組合 的5或6成員雜環基，該雜環基上的碳或氮原子可K被直 键或有分支的C i _6 —烷基|苯基•苄基•或吡啶基遘 擇性地取代*或者在該雜環中的碳原子與一個氧原子一起 形成羰基，或該羰基選擇性地與苯基相稠合；而且 R5和R·6可Μ位於任何位置，包括睡二嗪或氧二嗪環的 連接點處•且獨立為氫*直鏈或有支鐽的C i 烷基， 直鐽或有支鏈的Cz _s鐽烯基•直鍵或有支鐽C2 _5 炔基，直鏟或有支鍵的Ci _i 0烷氧基•直鐽或有支鐽 的^^! _5烷基，其是被一 0H，一 0H，鹵素， _NHZ或羧基所取代； R1是氫*直鍵或有支鐽的Ci 烷基，直键或 有支鍵的C2 _s鐽烯基*或直鍵或有支鏈C2 _s炔基 ;或 其藥學上可K接受的鹽類。 這些鹽類的例子包括無機酸加成鹽，像氫氯化物*氫 溴化物，硫酸鹽*磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，順丁烯二 酸鹽 > 乳酸鹽，酒石酸鹽，乙二酸鹽，或類似槩學上可接 受的無機或有酸酸加成鹽•及包括列於Pharmaceutical Science, 6 6 , 2 ( 1 9 7 7 )之槩學上可接受的鹽，在此將其併 入本發明作為參考。 -6- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2 U) X 297公釐） ---------表------1T------^ (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局肩工消費合作杜印製 419372 at B7 五、發明説明（9) 特別佳的鹽包括酒石酸鹽及氫氛化物。 如在其中所用的，『病人』一詞包括任何可Μ對膀胱 機能障礙的治療得益的晡乳類動物。該詞特別指人類病人 •但並不是作如此的限制。 用於所請方法中噻二唑和氧二唑化合物巳被揭示於美 國專利第 5 · 041 ，455 ; 5 . 043 ，345，歐 洲專利申請第384 · 288 * PCT/DK9 1/ 0 0 2 34 和 PCT/DK9 1/0023 5。該®二唑 和氧二唑衍生物已知為膽鹼性毒鼙《(劑*其是用於治療老 年前和老年痴呆症。那些化合物被相信為可Κ用於治療海 爾滋默氏症（Alzheimer* s d i seas e)，青光眼，和疼痛病況。其他的揭示内容提議噻二唑 化合物可以用於治療由膽嫌性缺乏所引起膽齡性的街[候* (歐洲專利申請307 142)。這些疾病包括 Huntington的舞蹈症，遲發性運動失調*運動櫬能亢進， 躁症，和T 〇 u r e t e症候群。 本發明的化合物可產生劑量依據之膀胱一舡門反射活 性之抑制效果*其可由阿託品（atropine)，一種中心活 性蠅菌素頡抗劑反轉。 除此之外*本發明方法的化合物對於許多體外結合測 試具有良好的活性•疽些測試是設計來測量神經受«的结 合程度。 這些化合物在3 H — oxotremorine-M的结合測試中具 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 419372 B7 五、發明说明（g) 有低於1 w Μ的I Cs 〇水平，表示該等化合物具有蠅菌素 受體親和力。 這種體外受體结合测試的活性，類似於乙酸導致膀胱 一肛門反射測試中所觀察的相似，表示出這些化合梭I是對 治療膀胱機能障礙有效。 方法： 用於'测試本發明方法化合物之内臓傷害模式（the 〇 d e 1 〇 f v i s c e r a 1 η 〇 c i c e p t i 〇 n)為乙酸導致之膀胱一肛 門反射。此模式使用注入稀乙酸溶液至膀胱中當作傷害剌 激*及記錄肛門括約肌之肌電描記（EMG)( electromyographic)活性的增加當作主要的測量反應。肛 門括約肌的EG活性是由2個成份所組成，1 )小但持 續性久之作用（約50msec)，其對於蠅菌素頡抗劑 是敏感的•及2)大但持壤性短之作用（約2msec) ，其對於神經肌嵌段劑（亦即Μ菸草酸受體調合的）是敏 感的。這些成份分別代表直腸縦向平滑肌活性及外肛門括 約肌紋狀肌肉的活性，且已詳细描述於不同的刊物（ Muhlhauser reference)。紋狀肛門括約肌的活性* 1 ) 和膀胱活性有關，2)由注入乙酸至膀胱中而增加，及3 )代表膀胱一肛門的反射。由乙酸所導致之膀胱一肛門反 射活性增加對於9 5%的動物而言可維持超過2小時。 在乙酸導致之膀胱-肛門反射棋式中，Μ氨基甲酸乙 -8- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------V衣------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局負工消f合作社印— 419372 A7 B7 五、發明説明（q) 酯麻醉鼠之膀胱是經由圓形頂端插入套管，Μ連績注入而 記錄膀胱壓力圖。EMG電極是插入肛門和尿道周圍肌肉 ，旦分別肛門和尿道括約肌活性。注入0 * 5%乙酸至膀 胱或尿道中* Κ適當的增加膀胱收縮活性和尿道括約肌活 性*及明顯的增加肛門括約肌活性（亦即增加膀胱-肛門 反射）°Oxotremorine(l— 30wg/kg i v ) · —中心膽素激導性催動肌*及測試化合物（Ο Ο 1 — 1 · Omg/kg i v)產生劑量依據之勝Μ —肛門反 射活性之抑制（至控制組之10%)，其可由阿託品（ atropine) (0 · 3 — lmg/kg)反轉，阿託品為一 種中心活性揶菌素頷抗劑。東良菪甲棊溴化物（1-30 u s / k s )，一種限制周圍之镅菌素頡抗劑，對於嵌段 膽累激導性催〜動肌導致之膀胱一肛門反射是無效的。這顯 示出flxotreaiorine -専致之VA反射抑制，及測試化合物是 被中心調和的。再者，當阿託品— 1 mg/kg)和氧丁基寧（1— 3ms/kg * —種挪菌 素頡抗劑，臨床用於膀胱機能障礙）被單獨•高劑量，但 間斷（15分鐘）施用時，記錄出膀胱-肛門反射活性之 增加。這顯示出內生的（endogenous)乙醚膽素經由強蠅 菌素機制可部份抑制膀胱-肛門反射。此一顯示可由發現 中心活性之牖素醋醣抑制劑（cholinesterase inhibitor )*毒扁豆素（physostigBine)(但不是周画限制之臑素 K酶抑制劑，新斯格明（neostigmine))也可K劑量依據 一 9 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ),Α4规格（210Χ297公釐） ---------<------ΪΤ------ (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 4193 72 a? B7 五、發明説明（又） 、及對阿託品敏感之方法抑制而支持。這些研究顯示一高 劑量活性，内生的膽素激導性抛菌素系統在抑制由下尿道 所引起之膀胱傷害上扮演一個角色。 試驗： 雄 Sprague-Daw ley 鼠（200 — 300 克）Ml .4 克/公斤之氨基甲酸乙酯麻醉（0 · 7克i · p ·施與及 0‘7克由3'〇*雎與），手術時補充1%之異氟烷。 膀肤是由腹腔切開而暴露出來，且套上PE 60管•其接 有2 2測器（gauge)針，且經由膀胱的画形部份插入。以 一經過膀胱之袋狀蠅越口 （5-0絲）固定針的位置。套 管經由一 3路徑開關連结至一注入泵（Harvard Apparatus , Natick ΜΑ )及一壓功轉移器（S tatha· Gould, Cleveland, OH)上，M分別注滿勝胱和测量壓力 。腹腔切開部份Μ塑膠帶覆蓋；於會陰處切開一小口Μ便 讓EMG電極針能進入尿道周圍肌肉。EMG罨極針也置 於肛門肌肉組绷上。EMG電極針是以一低和高過漶器連 结至前置放大器上（Grass Ρ511, Quincey, HA)，設定為 1 0和300 0HZ。EMG電位是顯示在一示波器上（ Gould 1 6 0 2，Cleveland, 0H)，其是以一具有波形辨識能 力之微分振幅分辨器/頻率計為界面（RAD III, Winston Electronics, Millbrae, CA)。一導管插人頚動脈，且連 接至一壓力轉接器上（Statham Gould, C 1 eve 1 and , OH) K記錄動脈壓力，其可用於起動一心臓頻率計（Biotach， 本紙張尺度遑用中國固家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公鏟} ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 '419372___^_ 五、發明説明（ί )

Gould, Cleveland，GH)。將一導管插入氣管，K進行人 工呼吸，及監視C〇2之排放（Sensor Medics, Anahein, CA) cEMG電位*頻率計輸出，膀胱和動脈懕力，心跳 頻率*和排放之C02記錄在一生理圖上（Gould, TA4 0 0 0, Cleveland, OH)和貯存在一 8管道數位成音帶記 錄器（8-channel digital a u d i o t ap e r e c o r d e r)上（ SONY PC-108M, Tokyo, Japan) ° 在建立好肛門和尿道活性之控制組後，經由靜脈施與 化合物。Oxotremorine 1又1/2富馬酸鹽（ sesquifumarate) ( Sigma Chemicals， S t . Louis, HO) ，阿託品硫酸鹽（RBI, Natick, MO)，（一）東良菪甲基 溴化物（RBI)，毒扁豆素游離驗（Sigma Chemicals) •新斯格明溴化物（neostigmine broni(Je)( Signa)及測 試化合物都溶於生理食鹽水中。 化合物對於蠅菌素受靂之親合性是使用非選擇性、催動 肌配位基，3 H-oxotreffl〇r ine测定一Μ · Birdsdall N, J. M.,Hulme E · C .,和 Burgen A . S . V . , "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”， 207 Proc. Roy. Soc. 1 (London, Series B, 1980)。此測試的結果列於下表1 。使用下列不同的途 徑測試化合物·K決定其親和性。 對於體外结合，雄 Sprague-Dawley (Harlan S p r a g u e - D a w 1 e y , I n d i a n a ρ ο 1 i s，I H )鼠•每一隻重量在約 "*11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公簸） ---------<------、tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央捸準局負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（β ) 1 00至約1 50克間，Μ斷頭方式殺死這些鼠*迅速將 大腦移出•且將大腦皮質切開。大臞皮質組織〇份體 積之0 ♦ 32Μ蔗糖均質化，且在約1 OOOx s下均 質化約10分鐘。上曆液K約12，OOOjcs雜心约 1 0分鐘，结果小粒苒懸浮於20mM tris-Cl中，pH值 為7*4。此再懸浮的小粒Μ約50，000 X s離 心約1 0分鐘，所得结果均質液在約2 5 t)下預培養約 1 ◦分鐘，及再K約50，000 X g條件下離心約 1 0分鐘。懸浮所得小粒於鍰衝液中，每3毫升的緩衝液 懸浮1克之小粒，且在約—S 0C下冷凍直至使用為止。 3 H-oxoti*emorine-M對蠅菌素受體結合之抑制效果是 由混合實例化合物，3 nM3 H-oxotreiorine-M (約8 7 C i /毫萁耳.，New England Nuclear, Boston ΜΑ)，和大 腦皮質皮膜（相當於約10¾克溼重）（其是約100 w s之皮質皮膜蛋白質於约1奄升總共體積之20 nM tris-Cl 缓衡液中，PH7 . 4，含有 lmM 之 MnC 1 2 )而涠定。前述的均質液在約25T0下培養約15分鐘， 然後經由一玻璃纖維過濾均質液（Whatman, GF/C) •過漶 時是在真空下。過漶器Μ約2毫升之冷tris-Cl媛衝液洗灌 3次·且放入含有約1 〇毫升閃光液體（Ready Protein+, Beckman , Ful 1 er ton , CA)之閃光瓶瓿中。在過濾器中之 放射線活性是由液髏閃光計測定。非特定结合是使用1 阿託品測量。抑制特定结合50% (ICs 0 )所需 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------策— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .'線 4193 72五、發明説明（ο ) 化合物濃度是使用標準電腦輔助計算方式測定（DeLean A. e t a 1. Am. J. Physiol . , 2 3 5，( 1 9 7 8 )) 〇 測試本發明一些化合物之所得结果將列於下表1 : 表 1 : 化合物編號 3 H-Oxo (nM)的抑制 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印裝 1 2 3 4 3 3 4 7 4 8-4 9 6 5 6 6 13 3 2 15 2 16 2 17 2 18 2 1 9 2 2 0 2 2 5 · 7 1 · 6 2 · 0 2 · 7 0-90 1 · 7 2 · 3 1 · 9 4 · 8 10*0 10-5 6 * 5 1 · 2 3 · 5 5 8 3 * 0 -1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---------装------ΐτ------痒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 Μ Β7___ 五、發明説明（) 2 2 2 0*4 2 2 2 3 7*4 2 2 8 0-6 0 用於這個方法中的化合物在較廣劑量範圍内都有效。 例如，於治療成人人類時•劑量可以使用由每夭大約 0 · 0 5到大約1 0 0奄克，較佳是由大約0 ‘ 1到大約 100奄克。最佳的劑量範圍為約10ms至約70ms /每天。在選擇治療膀胱機能障礙病人的方案時，開始時 通常需要使用劑量每天大約3 0到大約7 0牽克*而當情 況得到控制時，把劑量減小低至每夭大約1到大約1 〇毫 克。確實的劑量是視乎施用的方式，和施用藥物的形式， 待治療的病人，及待治療病人的體重，及負貴》師或獸K 的喜好和經驗等而定。 施用藥物的途徑可Μ是任何途徑*其有效運送活性化 合物到適當或所想要的作用部位，例如口服或腸道外用藥 ，例如直腸*透皮，皮下，靜脈内，肌肉内，或鼻内，較 佳是採用口服途徑。 典型的組成物包括式（I)的化合物或其藥學上可以 接受的酸加成鹽•與藥學上可以接受的載體结合。於製造 這些組成物過程中*可以使用製備藥學組成物的習用技術 。例如，活性化合物一般會與載體混合，或以載通稀釋* 或包含於載髖之內•其形式可Μ是安瓿•藥囊，藥包，紙 張或其他盛栽器具。當載體是用作稀釋劑時*它可以是固 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- ^------iT------線’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印製

經濟部中央揉準局員工消费合作杜印SL 4193T2 ab] 五、發明説明（β) 體、半固體、或液體物質，其可Μ用作為載體，賦形劑· 或活性化合物的媒液。活性化合物可Μ被吸附在顆粒性固 體盛載物上*例如在小包中。適合的載體的一些例子是水 ，鹽溶液，醇類*聚乙烯二醇，聚羥乙氧化蓖麻油，明膠 ，乳糖，狼粉糖*硬脂酸鎂，滑石，矽酸|脂肪酸單甘油 酯和二甘油酷*赤蘚酵脂肪酸酯*羥甲基纖維素和聚乙烯 吡咯烷酮。 如果想要的話，可Κ把槩學製劑進行滅菌和與一些物 質混合，例如辅助劑*乳化劑，影*滲透壓的鹽類，級衡 液和/或讀色物質及類似物質，其不會與活性化合物產生 不良反應。 以腸道外方式施用時•尤其適合的是可以注射的溶液 或懸浮掖*較、佳是溶解於聚羥化篦麻油的活性化合物的水 溶液。 含有滑石和/或醣類載體或结合劑或相似物的錠劑， 糖衣片，或藥囊尤其適合用於口服。對錠劑、糖衣片、或 藥囊來說*較佳的載體包括乳糖•玉米澱粉*和/或馬鈐 薯澱粉。在可以使用甜味載體的情況下，亦可Κ使用糖漿 或甘香劑。 —般來說，以單位形式配藥的化合物於每軍位劑鼂的 份量是在藥學上可Κ接受載體中有大約1到大約1 〇0毫 克。 一個適合用於本方法的典型錠劑可Κ利用習用的製錠 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------#------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 419372五、發明説明（p) 技術加κ製備•並且含有： A7 B7 活性化合物 蔗糖 A v i c e 1 ® Anberlite© 硬脂酸鎂 5 ♦ 0毫克 6 7 · 8 m g P h · E u r 3 1 4 m g 1 * 0 m g 0*25mgPh*Eur · 用於本方法中的化合物可K經由一般已知的化學方法 製備。大部份的這些化合物是可以利用美國專利第5，0 41 ，455和5 · 043，345號及歐洲專利申請第 384288 * PCT/DK91/00234 和 PCT / D K 9 1 /、0 0235中所教等的方法製備的，因此把 這份文獻收納作為參考資料。下面的說明的目的是表示製 備用於本方法的化合物的可能合成途徑。 這些化合物可K利用Μ下方式製備： a) Κ—鹵化烷基把式I I化合物進行烷化： ---------^------ΐτ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Ο

\ 16 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Μ Β7

Μ iT 4^9372 五、發明説明（6 (II) 其中Ζ1 ，R，R5和R6具有如上述的定義，而且 把該可Κ遇原，因而與氫化物離子形成式I化合物： I ) 其中Ζ1-R-R1 ，R5和Rs具有如上所述的定 義•或 b)把式III化合物進行氧化： ----------^------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

I I I 17- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419372 五、發明説明（j) 其中Z1 * R 1 - R 2 ，RS和R6具有如上述的定 義，利用標準的方法可以形成式I V的化合物： R2

R1 及接著以適當的親核物質把_S〇2 — R2進行置換 ，形成式I化合物。 要注意的是，本發明的範圍涉及式I化合物的各個對 映異構物，以及其消旋物。 以下的實施例是用來更明確說明使用於本發明方法中 的化合物的製備方法。這些實施例並不是用來以任何方式 限制本發明的範園•而且不應作如此想法。 實施例 1 A _ 3 — (3 —氣基 _1 ，2，5-_ 二唑一 4_ 基 )毗啶 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 装 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 A7 B7 五、發明说明（β) 於單氛化硫（2. 4毫升，30奄莫耳）的n，N_ 二甲基甲醒胺（5毫升）的一個溶液中，慢慢加入α —胺 基 α (3 —呢嗤基）乙腈（Archive der Phara.azie 2 8 9(4) (1956)) (1.7〇9，1〇毫莫耳）。 把反應混合物在室溫授捽18小時。加入水（20奄升） 和把水相Μ乙醚萃取*並把乙醚相移走。把5 0%氫氧化 鉀溶液加入到水相中使酸鹼值變為>9。把水相以乙醚萃 取幾次，並把乙醚相乾煉並且蒸發。把殘餘物Κ柱式色層 分析法（Si〇2 *洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基二氣（1 :1))純化，收集搮題化合物，有45% (880毫克 )的生產量。M + : 197。 B . 3 — （3 —甲氧基一 1 ，2，5-睡二唑一4- 基）吡啶 ，- 於納（460奄克，20毫萁耳）的甲酵（10奄升 )的一個溶液中，加入3 — （3 —氛基1 ，2，5 -睡二 唑一 4 一基）吡唯（750奄克，3 · 8毫莫耳）。把混 合物在50TC搅拌1涸小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於 水中•並且Μ亞甲基二氯萃取。把那些合併的有襁相乾燥 *並且蒸發*以石油乙醚结晶得到630毫克（86%) 產量的標題化合物。 C · 3- (3 — 甲氧基一 1 ，2，5 — 噻二唑- 4- 基）-1 一甲基一吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（〇 . 37奄升，6毫莫耳）和3 — （3 -19- 本紙張U4用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------束------ir------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾车局貝工消費合作.杜印$. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 i' 419372 B7 五、發明説明（J) 一甲氧基1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基）[ft啶（500毫 克* 2 * 5毫其耳）於丙酮（1 0毫升）中的一種混合物 於室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液中沈毅出來’ 並以過瀘方法收集。生產量：1 ，〇克（1〇0%) ° D * 1 ，2，5 . 6 —四氫—3_ (3_ 甲氧基-1 • 2*5 —睡二哩一 4 一基）—1 一甲基1¾陡草酸魏 把硼氮化納（460毫克，12奄其耳）加人到3— (3 —甲氧基1 * 2 . 5 —睡二唑-4—基）-1-甲基 吡啶嗡碘化物（1 _ 0克，3毫莫耳）的乙酵（99 · 9 %，20毫升）溶液中，和把反應混合物在室溫攪拌1小 時。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且Μ乙酸乙酷 萃取。把乾燥的有機相蒸發，並且把殘餘物Μ柱式色層分 析法（SiOz ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4: 1)) 纯化。搮題化合物是從丙酮中K草酸鹽结晶出來的|生產 量為390毫克，（融點150t；;M + : 21 1 ;化合 物1 )。 實施例 2 A . 3 — (3 —乙氧基一 1 ，2.’ 5—S 二哩 _4 — 基）毗啶 於鈉（440毫克* 17毫莫耳）的乙醇（10毫升 )溶液中*加人3— （3 -氯基1 ，2* 5 —噻二唑一 4 一基）吡啶（540毫克，3 · 3奄莫耳）。把混合物在 40=授拌1 0小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中， -2 0- 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS > A4規格（210X297公釐） ^n· ^^^1 ^^^1 I 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 419372 B7 五、發明説明（θ) 並且κ亞甲基二氯萃取。把那些合併的有機相乾煥*並且 蒸發生產520毫克（76%)的標題化合物。 Β 3 - (3-乙氧基 一1 ，2，5-噻二唑一 4一 基）一1一甲基毗啶嗡碘化物 把碘化甲烷的（0 * 3毫升，5奄其耳）和3 - （3 一乙氧基一 1 ，2，5-揉二唑一4 —基）毗啶（520 奄克，2 * 5奄莫耳）於丙酮（10毫升）中的一種混合 物在室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱出來， 以過濾方法收集生產量為〇 * 72克（83%)。 C · 3 — (3-乙氧基一 1 ，2，5— _二唑一4- 基）一 1 ，2，5，6—四氫一 1 一甲基吡啶草酸翔 把硼氮化納（300毫克· 8毫莫耳）加人到3_ ( 3—乙氧基一1 · 2 ，5-噻二唑一4 -基）一1 一甲基 毗啶嗡碘化物（0 · 72克，2毫莫耳）的乙酵（99 · 9%，20奄升）溶液中，和把反應混合物在室溫下攪拌 1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且以亞甲 基二氯化物萃取。把那些乾燥有楗相蒸發和把殘餘物以柱 式色曆分析法（S i〇2 ，洗脫液：乙酸乙酷/甲酵（4 :1))纯化。由丙嗣结晶產生草酸鹽的標題化合物，* 並且由甲酵再结晶到生產量1 90毫克（融點1 37¾ ; M+:.2 25;化合物 2)。 實施例 3 A · 3 - (3 -丙氧基一 1 ，2，5-1* 二唑一4- -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------<------ΪΤ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 五、發明説明< 1 1 1 基 ) 吡 啶 I 1 I 在 納 ( 4 4 0 毫 克 1 7 毫 m 耳 ) 的 1 — 丙 酵 ( 1 0 1 1 I m 升 ) 的 溶 液 中 加 人 3 一 ( 3 — 氛 基 1 2 5 * — m . 唯 請 1 1 閱 1 一 4 — 基 ) 吡 啶 ( 6 5 0 毫 克 3 • 3 毫 莫 耳 ) 0 把 混 合 讀 背 1 1 物 在 5 0 攪 拌 2 小 時 ， 並 且 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 面 之 1 注 1 ， 並 且 Μ 亞 甲 基 二 氯 萃 取 〇 把 那 lib 合 併 的 有 機 相 乾 煉 並 意 事 1 項 t 且 蒸 發 產 生 7 0 0 m 克 ( 9 6 % ) 的 標 題 化 合 物 〇 再 A l Β •‘ 3 — ( 3 — 丙 氧 基 — 1 2 * 5 — 成 二 唑 — 4 一 i 本 頁 装 1 基 ) — 1 一 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 1 I 把 哄 化 甲 院 ( 0 3 7 毫 升 6 奄 莫 耳 ) 和 3 — ( 3 1 I — 丙 氧 基 — 1 2 5 — 唾 二 唑 — 4 一 基 ) 吡 啶 ( 7 0 0 1 1 訂 1 奄 克 3 * 1 毫 莫 耳 ) 的 丙 _ ( 1 0 毫 升 ) 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1-8 小 時 〇 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 中 沈 澱 出 來 1 1 1 Μ ί-ΙΒ 迪 » 方 法 收 集 產 生 0 9 8 克 ( 8 8 % ) 的 產 物 〇 ! | C 1 2 5 6 一 四 氫 — 1 一 甲 基 — 3 — ( 3 — 1 < 丙 氧 基 — 1 2 5 一 噻 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 草 酸 鹽 線 1 把 硼 氫化 納 ( 3 8 0 毫 克 1 0 毫 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 1 | 3 — 丙 氧 基 — 1 9 2 5 — m 二 唑 —- 4 一 基 ) — 1 — 甲 基 1 I 吡 啶 嗡 tlfft m 化 物 ( 9 8 0 毫 克 2 7 毫 其 耳 ) 的 乙 醇 ( 1 1 9 9 9 % 2 0 m 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 0 V 1 1 攪 拌 1 小 時 0 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 並 且 >1 1 | 乙 酸 乙 酯 萃 取 0 把 那 些 乾 燥 有 愤 相 蒸 發 和 把 殘 餘 物 K 柱 式 1 I 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 洗 脫 液 乙 酸 乙 醋 / 甲 酵 ( 4 = 1 1 1 - 22 - 1 1 1 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4说格{ 210X：297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 1' 419372 A7 _B7___ 五、發明説明（，丨） ))純化。把標題化合物由丙酮以草酸鹽结晶出來*生產 量為440奄克（融點148t;M+ : 239 ;化合物 3 )。 實腌例4 A · 3 - (3 — 丁氧基 _1 ，2，5_ 睡二唑- 4-基）吡啶 於納（290牽克，12 · 5奄莫耳）的正一丁酵（ 10奄升'）溶液中，加入3 — （3 —氛基1 ，2，5 —睡 二唑—4 —基）Ift啶（490奄克，2 · 5奄莫耳）。把 混合物在25D播拌18小時，並且蒸發。把殘餘物溶解 於水中•並且Μ亞甲基二氣萃取。把合併的有櫬相乾煉， 並且蒸發，生產580毫克（100%)摞題化合物。 Β · 3- (3 — 丁氧基一 1 ，2，5 —睡二唑 一4一 基）一1_甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0，3毫升，5笔其耳）和3 — （3 — 丁氧基一 1 ，2，5—噬二唑一 4 —基）[ft啶（580奄 克，2 * 5奄莫耳）於丙酬（5毫升）中的一種混合物在 室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來，Μ 過逋收集*生產0，60克（64%)的產物。 C · 3- (3 — 丁氧基 一1 ，2，5 —唾二唑一 4一 基）一 1 ，2，5，6~四氫—1~甲基吡啶箄酸鹽 把硼氫化納（240毫克，6 . 4奄萁耳）加入3_ (3 — 丁氧基一1 ，2·5_ 唾二唑一4 一基）一 1 一甲 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------1Τ------^ (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 Λ A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 1 1 1 基 吡 啶 嗡 ΤΛ m 化 物 ( 0 6 0 克 1 6 毫 其 耳 ) 乙 酵 ( 1 | 9 9 9 % 2 0 毫 升 ) 的 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 0 f l 攪 拌 1 小 時 〇 在 蒸發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 並 且 請 1 1 閲 I 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 嫌 的 有 機 相 蒸 發 » 並 且 把 殘 餘 讀 背 1 面 1 物 Μ 柱 式 色 曆 分 析 法 ί S 1 0 Z 洗 脫 液 ： 乙 酸 乙 酯 / 甲 1 1 醇 ( 4 1 ) ) 鈍 化 〇 把 檷 題 化 合 物 從 丙 酮 草 酸 鹽 结 晶 t- 事 1 項 1 出 來 生 產 量 為 2 8 0 毫 克 0 ( 融 點 1 5 8 c Μ + 再 填 1 装 1 2 5 3 化 合 物 4 ) 〇 寫 本 頁 實 施 例 5 VwX1 1 I A 3 一 ( 3 — 異 丙 氧 基 1 2 5 一 睡 二 唑 — 4 1 | — 基 ) 吡 啶 1 1 訂 1 在 納 ( 2 9 0 毫 克 * 1 2 5 毫 莫 耳 ) 的 異 丙 酵 ( 1 0 奄 升 ) 溶液 中 » 加 入 3 — ( 3 — 氛 — 1 » 2 5 — 暖 1 I 二 唑 — 4 — 基 ) m 啶 ( 4 9 0 奄 克 » 2 * 5 奄 萁 耳 ) 〇 把 1 I 混 合 物 在 2 5 V 攪 拌 1 8 小 時 並 且 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 1 1 線 1 於 水 中 » 並 且 Μ 乙 酸 乙 m 萃 取 〇 把 那 胜 合 併 的 有 櫬 相 乾 煉 f 並 且 蒸 發 產 生 ( 9 8 % ) 5 4 0 毫 克 的 標 題 化 合 物 〇 1 1 B 3 — ( 3 一 異 丙 氧 基 — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 \ 1 — 基 ) 一 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 I 1 把 碘 化 甲 烷 ( 0 3 毫 升 $ 5 毫 其 耳 ) 和 3 — ( 3 — 1 1 異 丙 氧 基 — 1 2 » 5 3 0 m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( ί | 5 4 0 毫 克 2 4 奄 莫 耳 ) 於 丙 酮 ( 5 牽 升 ) 中 的 —* 種 \ 1 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1 8 小 時 〇 把 擦 題 化 合 物 由 溶 液 中 沈 m 1 1 - 24 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） I，419372 A7 B7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 五、發明説明 (4 1 1 1 出 來 〇 Μ 過 方 法 收 集 產 生 0 6 8 克 ( 7 7 % ) 標 題 化 1 1 I 合 物 1 ί 1 C 1 2 5 9 6 一 四 氣 — 3 一 ( 3 — 異 丙 氧 基 請 先 1 I Μ I 1 ♦ 2 5 一 噻 二 唑 一 4 一 基 ) — 1 *— 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 讀 背 1 把 ϋ 氫 化 納 ( 2 8 0 毫 克 7 2 毫 萁 耳 ) 加 入 3 _ 面 之 1 注 1 ( 3 — 異 丙 氧 基 — 1 2 5 一 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 意 事 1 項 I 甲 基 at 啶 碘 化 物 ( 6 5 0 毫 克 1 • 8 毫 冥 耳 ) 的 乙 酵 ά ( 9 9 〆 9 % 2 0 奄 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 0 寫 本 頁 裝 l υ 攪 拌 1 小 時 0 在 蒸 發 之 後 把 溶 解 殘 餘 物 於 水 中 並 且 1 Ι Μ 乙 酸 乙 酯 取 0 把 那 些 乾 燥 有 機 相 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 1 1 以 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 洗 脫 液 乙 酸 乙 酷 / 甲 酵 1 1 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 由 丙 酮 中 结 晶 產 生 草 酸 鹽 的 揉 題 化 合 訂 I 物 生 產 量 為 2 8 0 奄 克 〇 ( 融 點 1 6 4 X： Μ + 1 1 I 2 3 9 化 合 物 5 ) 0 1 1 寊 施 例 6 1 A 3 — ( 3 — 戊 氧 基 一 1 2 » 5 一 睡 二 唑 — 4 一 線 1 基 ) 吡 啶 1 I 於 納 ( 2 3 0 毫 克 1 0 m 莫 耳 ) 的 1 — 戊 酵 ( 2 0 1 1 奄 升 ) 溶 液 中 加 入 3 一 ( 3 — 氯 基 1 2 5 一 睡 — 唑 1 1 — 4 — 基 ) 啶 ( 4 9 0 毫 克 2 • 5 奄 莫 耳 ) 0 把 棍 合 1 I 物 在 5 0 t： 攢 拌 3 小 時 並 且 m 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 \ 1 » 並 且 Μ 亞 甲 基 二 氯 萃 取 0 把 那 些 合 併 的 有 機 相 乾 煉 並 1 1 且 蒸 發 產 生 所 要 的 化 合 物 〇 1 1 _ 25 — 1 1 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） * l 119372 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明说明 : 1 1 | B 3 -( 3 — 戊 氧 基 — 1 * 2 t 5 — 睡 二 唑 一 4 — 1 1 I 基 ) — 1 一 甲基 毗 啶 嗡 碘 化 物 1 I 把 碘 化 甲烷 ( 0 3 毫 升 5 奄 莫 耳 ) 和 3 — ( 3 一 5 ka 1 1 閲 I 戊 氧 基 — 1 ，2 5 — 噻 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 6 2 0 毫 讀 背 1 I Φ | 克 2 5 毫莫 耳 ) 於 丙 酮 ( 5 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 在 之 1 注 1 室 溫 授 拌 1 8小 時 0 把 摞 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 出 來 以 過 意 事 1 項 1 濾 收 集 標 題 化合 物 生 產 量 為 0 8 1 克 ( 8 4 % ) 0 再 填 1 装 1 C 1， 2 5 6 — 四 氫 一 1 一 甲 基 — 3 — ( 3 寫 本 頁 — 戊 氧 基 — 1， 2 5 — 噻 二 唾 — 4 — 基 ) 吡 啶 草 酸 醴 1 I 把 硼 氫 化納 ( 3 0 0 毫 克 ♦ 8 毫 其 耳 ) 加 入 到 3 — ( 1 I 3 戊 氧 基 — 3， 2 5 — 噻 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 毗 1 1 訂 1 啶 m ΤΛ m 化 物 (0 * 8 1 克 2 奄 莫 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 9 % 2 0 毫 升.） 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 0 攪 拌 1 小 1 I 時 0 在 蒸 發 之後 f 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 並 且 Μ 乙 醚 萃 取 1 | 〇 把 那 些 乾 堍有 機 相 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 柱 式 色 曆 分 析 法 1 ( S i 0 Z ，洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 纯 化 線 1 〇 由 丙 m 中 產生 草 酸 鹽 的 结 晶 於 甲 酵 中 再 结 晶 得 到 檷 題 1 I 化 合 物 生 產量 2 2 0 奄 克 0 ( 融 點 1 5 0 Μ + 1 1 I 2 6 7 化 合物 6 ) 0 I 實 施 例 7 1 | A 3 一( 3 — 異 丁 氧 基 一 1 2 5 — 梭 二 唑 — 4 ί 1 — 基 ) 吡 啶 I 1 於 納 ( 2 3 0 毫 克 t 1 0 奄 莫 耳 ) 的 異 丁 酵 ( 1 0 奄 1 1 _ 26 - 1 1 1 張 紙 本 Μ Mr s N c 率 標 家 國 國 中 用 適 釐 公 7 9 2 419372 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明 1 1 1 升 ) 溶 液 中 t 加 入 3 — ( 3 — 氯 基 1 t 2 5 一 噻 二 唑 — 1 1 I 4 — 基 ) 吡 啶 ( 4 9 0 毫 克 2 5 毫 奠 耳 ) 0 把 混 合 物 1 I 1 在 5 0 t： 授 拌 3 小 時 並 且 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 9 請 ! I 閲 I 並 且 Μ 亞 甲 基 二 氯 萃 取 0 把 合 併 的 有 機 相 乾 燥 並 且 蒸 發 讀 背 1 ! 產 生 所 要 的 化 合 物 〇 面 之 1 注 1 Β 3 一 ( 3 一 異 丁 氧 基 — 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 意 事 1 項 | — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 再 填 1 把 m 化 甲 烷 ( 0 6 毫 升 1 0 毫 莫 耳 ) 和 3 — ( 3 寫 本 頁 衮 1 — 異 丁 氧 基 一 1 2 5 3 0 m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 1 1 5 8 8 毫 克 2 5 毫 莫 耳 ) 於 丙 嗣 ( 5 奄 升 ) 中 的 一 種 \ 1 1 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1 8 小 時 0 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 出 1 1 來 Κ 過 濾 收 集 產 生 0 8 8 克 ( 8 7 % ) 的 棵 題 化 合 訂 1 物 〇 - 1 I C 1 » 2 » 5 $ 6 — 四 氫 — 3 — ( 3 — 異 丁 氧 基 — 1 I 1 2 5 一 噻 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 一 甲 基 毗 啶 草 酸 鹽 1 線 1 把 硼 氫 化 納 ( 1 6 0 奄 克 4 ♦ 3 毫 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 — 異丁氧基 一 1 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 1 I — 甲 基 吡 啶 m 碘 化 物 ( 0 8 2 克 * 2 2 毫 莫 耳 ) 的 乙 1 I 醇 ( 9 9 9 % 2 0 奄 升 ) 的 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 1 1 在 0 V 授 拌 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 » 1 1 並 且 Μ 乙 酸 乙 m 萃 取 把 那 些 乾 燥 有 機 栢 蒸 發 並 且 把 殘 餘 1 | 物 VX 柱 式 色 層 分 析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 ： 乙 酸 乙 m / 甲 1 I 酵 ( 4 1 ) ) 鈍 化 〇 標 題 化 合 物 由 丙 m 结 晶 出 來 的 草 酸 1 1 27 1 1 1 本紙張尺度適用中國囡家標率{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( A7 卜 419372 B7 五、發明説明（) 鹽。生產量為400毫克（融點135t;M + : 253 ;化合物7 )。 寊施例 8 A · 3 - (3 -異戊氧基一1 ，2，5 —瞎二唑一 4 一基）姐陡 於納（230奄克，10毫其耳）的異戊酵（20毫 升）溶液中，加入3 — （3 —氯基1 ，2，5 —唾二唑一 4-基）吡啶（490奄克，2 · 5毫莫耳）。把混合物 在50¾攪伴2小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中· * 並且K乙醚萃取。把那些合併的有機相乾燥，並且蒸發產 生所要的化合物。 B 3 — (3 -異戊氧基-1 ，2，5 —嗛二唑一 4 一基）_ 1 •一甲基姐陡_碘化物 把碘化甲烷（0·5奄升，10奄莫耳）和3— （3 _異戊氧基—1 ，2，5噻二唑一4 —基）吡啶（622 奄克，2 · 5毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物 在室溫授拌18小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來， KS漶收集。產生0 * 78克（8 1¾)的標題化合物。 C 1 ’ 2，5，6—四氫一 3 — （3 —異戊氧基 _1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基）一1-甲基吡啶草酸發 把（150奄克，4奄其耳）硼氫化納加入3— （3 一異戊氧基一 1 * 2，5-唾二唑一 4~基）一1 一甲基 吡啶碘化物（78 ◦奄克，2毫莫耳）於乙酵（99 . 9 ™28- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） : -· ^^^1 ^^^1 1^1^1 ^^^1- HI— ^^^1 I n (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

fIT 線 f' 419372 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作、社印震 五、發明説明 “1 ) 1 % t 2 0 毫 升） 溶 液 中 t 和 把 反 應 混 合 物 在 0 V 攪 拌 1 小 1 1 I 時 ΰ 在 蒸 發 之後 * 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 9 並 且 Μ 乙 酸 乙 m 1 1 萃 取 0 把 那 些乾 煉 有 機 相 蒸 發 t 並 且 把 殘 餘 物 柱 式 色 Μ 分 請 先 1 1 閲 I 析 法 ( S 〇 2 洗 脫 液 : 乙 酸 乙 酷 / 甲 酵 ( 4 1 ) 讀 背 J 1 ) 純 化 0 把 標題 化 合 物 由 丙 m 中 结 晶 產 生 草 酸 鹽 » 生 產 量 面 之 1 注 1 為 3 5 0 毫 克。 ( 融 點 1 5 2 t： ; Μ + ： 2 6 7 » 化 合 物 意 事 1 項 I 8 ) 〇 再 填 i 實 施— 例 9 寫 本 頁 裝 1 A 3 -( 3 — 己 基 氧 — 1 2 5 m 二 唾 — 4 一 1 I 基 ) itt 啶 1 1 I 於 納 ( 2 3 0 毫 克 1 0 毫 奠 耳 ) 的 1 — 己 酵 ( 1 5 1 1 毫 升 ) 溶 液 中， 加 入 3 — ( 3 — 氮 基 1 2 5 一 噻 二 唑 訂 1 — 4 — 基 ) 毗 ( 4 9 0 毫 克 2 5 奄 莫 耳 ) 0 把 混 合 1 I 物 在 5 0 c 搜拌 2 小 時 並 且 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 1 1 I * 並 且 以 乙 醚萃 取 〇 把 那 些 合 併 的 有 機 栢 乾 煉 並 且 蒸 發 1 產 生 所 要 的 化合 物 〇 線 1 B 3 — ( 3 — 己 基 氧 — 1 * 2 * 5 — 噻 二 唑 — 4 1 I 一 基 ) — 1 -甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 1 1 把 碘 化 甲烷 ( 0 • 5 毫 升 » 7 5 毫 其 耳 ) 和 3 一 ( 1 1 3 — 己 基 氧 -1 > 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) 毗 啶 ( 1 1 6 5 8 毫 克 ，2 5 奄 莫 耳 ) 於 丙 醑 ( 5 毫 升 ) 中 的 —' 種 1 I 混 合 物 在 室 溫中 攪 拌 1 8 小 時 0 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 中 沈 1 1 1 m 出 來 ◊ K 過漶 收 集 ， 生 產 0 • 8 1 克 ( 8 0 % ) 的 標 題 1 1 29 1 1 1 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印裂 419372 A7 B7 五、發明説明（4 ) 化合物。 C · 3 - (3 —己基氧一 1 ，2 ·5— II 二唑 _4 一基）一 1 ，2，5，6-四氫—1 一甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（230奄克，6毫莫耳）加入3 - （3 一己基氧一1 · 2，5-噻二唑一4 一基） 一 1_甲基 毗啶_碘化物（810毫克，2毫莫耳）的乙酵（ 99 · 9% · 20毫升）溶液中，和把反應混合物於室溫 下攪拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中•並且 Μ乙酸乙酯荦取。把那些乾燥有機栢蒸發，並且把殘餘物 柱式色層分析法（S i02 *洗脫液：乙酸乙酷/甲酵（ 4: 1))纯化。把摞題化合物由丙嗣使结晶成草酸鹽， 生產量為350毫克* (融點148^0 ;M + : 281 ; 化合物9 )。- 實施例 10 A · 3 - (3 —苄氧基 ，2，5 —噻二唑一 4 —基）吡啶 於納（490毫克，2 · 5笔其耳）的苯甲酵（15 毫升）溶液中，加入3 — (3 —氣一 1 ，2，5 —睡二唑 一 4-基）吡啶（490奄克，2 . 5毫奠耳）。把混合 物在50P攪拌2小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中 •並且以乙醚萃取。把那些合併的有櫬相乾煉•並且蒸發 產生所要的化合物。 Β. 3 — （3 -苄氧基一 1 ，2，5 —嗛二唑一 4 -30- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐} 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 A7 4193 72___B7_ 五、發明説明（>ΐ) 一基）_1一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5奄升，7 · 5奄莫耳）和3_ ( 3 —苄氧基一 1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基）吡啶（67 3毫克，2 5毫莫耳）於丙嗣（5毫升）中的一種混合 物在室溫攪拌1 8小時。把檷題化合物由溶液沈澱出來， Μ過漶收集，生產0 · 75克（73%)的標題化合物。 C， 3 - (3 —苄氧基—1 ，2，5 —噻二唑 _4 一基）_1 ，2，5，6 —四氫一 1—甲基ttt啶草酸鹽 把砸氫化納（230奄克*6奄冥耳）加人3_ (3 —节氧基一 1 ，2，5—暖二啤一4 一基）_1—甲基lit 啶嗡碘化物（750毫克，1 _ 8毫莫耳）的乙醇（ 99 · 9%，20毫升）溶液中，和把反應溫合物在0¾ 攪拌1小時。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且以 乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有懺相蒸發*並且把殘餘物柱 式色曆分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 :1))純化。把摞題化合物由丙釅使结晶成草酸鹽，生 產量為340毫克。（融點149t;M + : 287 ;化 合物1 0 )。 茛施例 1 1 A 3 — ( 3 — (3 -丁稀氧基）一1 ，2*5 —睡 二唑_4 一基）吡啶 於3 — 丁烯一 1_酵（540毫克· 7 . 5毫其耳） 和氫化納（180毫克·7·5奄莫耳）的乾燥四氫呋哺 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐） ----------^------ΐτ-------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 A7 B7 五、發明説明（π ) 溶液中，加入3 — （3 —氛1 ，2，5 —噻二唑—4—基 )吡啶（490牽克，2 _ 5毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶 液。把反應混合物在室溫撹拌1小時。將水加入和把混合 物Μ乙醚萃取。把乙醚相乾烽，並且蒸發生產標題化合物 •有6 5 0毫克。 Β · 3 - ( 3 - (3- 丁烯氧基）一 1 ，2·5 -睡 二唑—4 一基）一1 一甲基吡啶嗡碘化物 把供'化甲烷（0 · 5奄升* 7 * 5毫莫耳）和3 —( 3 - (3 —丁烯氧基）1 ，2，5-睡二唑一4 一基）砒 啶（583毫克· 2 · 5奄其耳）於丙酮（5奄升）中的 一種混合物在室溫攪拌18小時。把禰題化合物由溶液沈 澱。Μ過滤收集，產生890毫克（96%)的標題化合 物。 C. 3 - ( 3 - (3 -丁烯氧基）一 1 ，2，5- 噻二唑-4 —基）一 1 ，2，5，6 —四氫_1一甲基吡 啶草酸_ 把硼氫化納（210毫克，5 * 5奄莫耳）加入3_ (3 — (3- 丁烯氧基一 1 ，2 * 5 - 噻二唑—4—基） 一 1—甲基吡啶嗡碘化物（1 . 03克，2，8毫莫耳） 的乙醇（99 * 9%，20毫升）溶液中•和把反應混合 物在授拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中 ，並且以乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且把 殘餘物Μ柱式色層分析法（S i 〇2 ，洗脫液：乙酸乙酷 -3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------^------’玎------0 (对先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 Λ193Τ2 經濟部中央標率局貝工消f合作社印製 五、發明説明 “丨） 1 1 / 甲 酵 ( 4 ： 1 ) ) 純 化 〇 把 摞 題 化 合 物 由 丙 铜 中 使 结 晶 1 1 I 成 草 酸 鹽 生 產量 為 3 8 0 奄 克 0 ( 融 點 1 4 1 V 1 Μ + 1 1 : 2 5 1 ; 化 合物 1 1 ) 〇 請 1 | 聞 I 實 施 例 12 讀 1 背 1 A 3 -( 3 — ( 2 — 丁 炔 氧 基 ) — 1 t 2 * 5 由 之 1 注 1 m —- 唑 — 4 — 基） 吡 啶 意 事 1 項 | 於 2 — 丁 炔- 1 — 醇 ( 5 3 0 奄 克 7 5 毫 莫 耳 ) 再 填 s.l 和 氫 化 納， ( 1 8 0 奄 克 7 5 奄 莫 耳 ) 的 乾 嫌 四 氫 呋 喃 本 頁 裝 1 溶 液 中 * 加 入 3 - ( 3 — 氮 1 » 2 5 一 — 唑 — 4 — 基 1 I ) 毗 啶 ( 4 9 0奄 克 2 5 毫 莫 耳 ) 的 乾 埭 四 氫 呋 哺 溶 1 1 I 液 0 把 反 應 混 合物 在 室 溫 攪 拌 2 小 時 〇 把 水 加 入 和 把 混 合 1 1 物 >λ 乙 醚 萃 取 。把 乙 醚 相 乾 燥 A?f> 和 蒸 發 t 產 生 插 題 化 合 物 〇 訂 1 B 3 3 — ( 2 一 丁 炔 氧 基 ) — 1 2 » 5 — 1 1 噻 哇 — 4 一 基） — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 1 1 1 把 碘 化 甲 烷（ 0 - 5 毫 升 t 7 * 5 奄 其 耳 ) 和 3 一 ( 1 1 3 — ( 2 — 丁 炔氧 基 ) — 1 2 » 5 m 二 唑 — 4 一 基 ) 線 1 啶 ( 5 7 8 奄 克， 2 - 5 毫 莫 耳 ) 於 丙 ( 5 奄 升 ) 中 的 1 I 一 種 混 合 物 在 室溫 m 拌 1 8 小 時 〇 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 使 1 1 I 沈 澱 出 來 Μ 過漶 收 集 產 生 0 8 8 克 ( 9 5 % ) 的 標 題 1 1 化 合 物 Ο 1 1 C 3 -( 3 一 ( 2 — 丁 炔 氧 基 ) 一 1 2 5 — f 1 m 二 唑 — 4 — 基） _ 1 * 2 5 * 6 一 四 氫 — 1 — 甲 基 tth 1 1 | 啶 草 酸 鹽 1 1 - 33 1 1 1 本紙張尺度逍用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4193T2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 1 1 把 砸 氫 化 納 ( 1 8 0 奄 克 9 4 • 7 m 莫 耳 ) 加 人 3 一 i 1 j ( 3 — ( 2 — 丁 炔 氧 基 ) 一 1 t 2 t 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 1 1 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 • 8 8 克 » 2 * 3 5 毫 莫 請 先 1 1 耳 ) 的 乙 醇 ( 9 9 * 9 % 9 2 0 毫 升 ) 溶 液 中 9 和 把 反 應 閲 讀 背 1 1 混 合 物 在 0 V 授 拌 1 小 時 Q 在 蒸 發 之 後 9 把 殘 餘 物 溶 解 於 面 之 1 注 1 水 中 f 並 且 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 烽 有 機 相 蒸 發 9 並 意 事 1 項 1 且 把 殘 餘 物 以 柱 式 色 曆 分 析 法 ( S I 0 Z 洗 脫 液 ： /**!*^j 酸 1 乙 酯 / 甲. 酵 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 由 丙 酮 中 使 寫 本 頁 装 1 结 晶 成 草 酸 鹽 並 且 於 甲 酵 中 再 结晶 產 生 1 4 0 奄 克 的 1 I 標 題 化 合 物 〇 ( 融 點 1 5 8 t： Μ + 2 4 9 ； 化 合 物 1 1 1 1 2 ) 0 1 1 實 施 例 1 3 訂 1 A 3 一— ( 3 一 炔 丙 氧 基 — 1 2 t 5 — 噻 二 哩 — 1 1 4 — 基 ) 吡 啶 1 | 於 炔 丙 醇 ( 4 2 0 毫 克 * 7 5 毫 冥 耳 ) 和 氫 化 納 ( 1 線 1 1 8 0 牽 克 7 5 毫 其 耳 ) 的 乾 煉 四 氳 呋 喃 溶 液 中 加 人 3 - ( 3 氯 — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) itt 啶 ( 4 1 I 9 0 毫 克 2 * 5 笔 冥 耳 ) 的 乾 像 四· 氫 呋 喃 溶 液 0 把 反 懕 1 1 I 混 合 物 在 室 溫 授 拌 2 小 時 0 將 水 加 入 和 把 混 合 物 K 乙 醚 萃 1 1 取 0 把 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 5 3 0 毫 克 ( 9 8 % 1 f ) 的 標 題 化 合 物 0 1 I B 3 — ( 3 一 炔 丙 氧 基 — 1 t 2 * 5 一 除 —* 唑 — 1 1 I 4 — 基 ) 一 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 •mu m 化 物 1 1 - 34 - 1 f 1 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4193 了2 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 1 1 把 m 化 甲 烷 ( 0 4 5 奄 升 7 2 奄 其 耳 ) 和 3 — 1 1 I ( 3 — 炔 丙 氧 基 — 1 2 5 m 二 哩 — 4 — 基 ) m 啶 ( 4 1 1 1 3 0 毫 克 2 4 奄 莫 耳 ) 於 丙 ( 5 毫 升 ) 中 的 一 種 棍 請 先 1 | - 閲 I 合 物 在 室 溫 攪 拌 1 8 小 時 〇 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 使 沈 澱 讀 背 1 | I 出 Μ ， 過 濾 收 集 產 生 0 5 8 克 ( 6 7 % ) 的 標 題 化 之 注 1 I 意 1 | 合 物 〇 事 1 項 1 C 1 2 5 ， 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 — 3 一 ( 3 再 填 1 寫 士 裝 一 炔 丙 氧 基 — 1 2 5 一 m 二 唑 —— 4 一 基 ) 吡 啶 草 酸 鹽 本 頁 1 把 硼 m 化 m ( 2 3 0 奄 克 6 奄 莫 耳 ) 加 入 溶 液 3 — 1 1 ( 3 一 炔 丙 氧 基 — 1 Σ 5 — 睡 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 — I 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 6 8 克 1 9 奄 其 耳 ) 的 乙 酵 1 1 訂 ( 9 9 9 % 2 0 毫 升 ) 的 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 I 0 V 授 拌 1 小··時 0 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 ， 1 1 並 且 >1 乙 酸 乙 醮 萃 取 〇 把 那 些 乾 燥 有 機 相 蒸 發 並 且 把 殘 1 I 餘 物 W 柱 式 色 層 分 析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 d / 1 線 甲 醇 ( 4 1 ) ) 純 化 ΰ 把 標 題 化 合 物 由 丙 酮 中 結 晶 成 草 1 酸 鹽 生 產 量 為 2 0 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 5 5 V Μ + 1 1 2 3 5 化 合 物 1 3 ) 〇 1 I 實 施 例 1 4 1 1 1 A 3 — ( 3 — 環 丙 基 甲 氧 基 1 2 5 — 睡 二 唑 1 1 — 4 一 基 ) 吡 陡 1 1 於 環 丙 基 甲 酵 { 3 6 0 毫 克 負 5 毫 莫 耳 ) 和 氫 化 納 ( 1 I 1 1 0 毫 克 1 5 毫 莫 耳 ) 的 乾 嫌 四 氫 呋 喃 溶 液 中 加 入 3 1 1 f - 35 - 1 1 1 本紙伕尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 419372 A7 B7 五、發明説明（a ) -(3—氮基1 ，2，5 —暖二唑一 4 一基）吡啶（49 0毫克，2 · 5奄莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把反應混 合物在室溫搜拌3小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取 。把乙醚相乾堍，並且蒸發•產生40◦毫克（69%) 的標題化合物。 B， 3 — (3—環丙基甲氧基1 ，2，5 —噻二唑 一4一基）一1一甲基吡啶嗡碘化物 把蜗化甲烷（0 · 25毫升· 4毫莫耳）和3 - (3 一環丙基甲氧基1 ，2，5—噻二唑一4 一基）吡啶（4 00毫克，1 · 7毫莫耳）於丙嗣（5毫升）中的一種混 合物在室溫攪拌3 6小時。把搮題化合物由溶疲沈澱出來 ，以過滤收集，產生0_41克（65%)的欏題化合物 0 C * 3 - (3 —環丙基甲氧基1 · 2，5—唾二唑 —4~基）—1 ，2，5，6 —四M—1 —甲基ftfc症草酸 m 把硼氫化納（1 70毫克* 4 · 4¾莫耳）加入3 — (3-環丙基甲氧基1 ，2，5-接二唑一4 -基）-1 一甲基at啶嗡碘化物（410毫克，1 · 1奄莫耳）的乙 酵（99 · 9%* 20毫升）溶液中•和把反應混合物在 0勺播拌1小時。在蒸發之後•把殘餘物溶解於水中，並 且以乙酸乙酯萃取。把那些乾煉有機相蒸發•並且把殘餘 物以柱式色層分析法（Si Oz •洗脫液：乙酸乙酷/ -36- 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------d------1T------線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 419372 a? B7 五、發明説明（β) 甲醇（4 : 1))純化。把標題化合物由丙®中使结晶成 草酸盟*生產童為130奄克。（融點153t);M+: 251;化合物14)。 實施例1 5 A · 3 — (3 -氯基—1 * 2 * 5—暖二哩一 4 — 基）—1 一甲基吡啶嗡碘化物 把3 — （3 —氛基一1 ，2，5-噻二唑一4 —基） 吡啶（1' 98克，10奄莫耳）和碘化甲烷（4 · 25 克，30奪莫耳）的丙嗣（10毫升）溶液在室溫攪拌1 6小時。把沈澱過濾收集起來，產生3 *40克（100 % )的標題化合物。 B 3 - (3-氛基-1 ，2，5 - 應二唑—4- 基）一 1 · 2、，5，6 —四氫一1 一甲基砒啶草酸鹽 在〇〇下，於硼氫化納（330毫克· 8 · 6毫其耳 )的乙酵（20毫升）的一個懸浮液中*加入3— （3— 氯基一 1 ，2，5— _二唑一4 —基）一 1—甲基吡啶嗡 碘化物（1 · 46克，4 · 3毫萁耳）。把反應混合物攪 拌在ου的 1小時。將水加入和把混合物Κ乙酸乙酯萃 取。在乾燥之後，把乙酸乙酯相蒸發，並且把殘餘物Κ柱 式色層分析法（洗脫液：乙酸乙酯：甲酵（4: 1))飩 化。生產量：880毫克（95%)。從丙酵中Μ草酸结 晶，取得標題化合物。（融點124CC;M+:215和 2 1 7 ;化合物1 6 )。 -37- 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公嫠） ---------------ΐτ------線. {請先Mtt背面之注意事項再填寫本頁) Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 五、發明説明 ( ^ ) 熟 1 1 1 c • 1 • 2 5 S 6 — 四 氫 一 3 一 ( 3 一 甲 氧 基 乙 1 1 I 氧 基 — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 1 1 草 酸 鹽 請 先 1 1 於 納 ( 1 2 0 毫 克 f 5 毫 莫 耳 ) 的 2 — 甲 氧 基 乙 醇 ( 閱 讀 背 1 1 1 0 毫 升 ) 溶 液 中 加 入 3 一 ( 3 一 氯 基 1 » 2 * 5 _ 成 Sj 之 I 注 1 二 啤 — 4 一 基 ) — 1 * 2 9 5 > 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 意 事 1 項 | 草 酸 鹽 ( 3 1 0 奄 克 » 1 個 奄 其 耳 ) 〇 把 混 合 物 在 5 0 V -fi- 1 攪 拌 1 8’ 小 時 並 且 蒸 發 0 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 * 並 且 JW % 本 頁 装 1 乙 酸 乙 酷 萃 取 〇 把 那 些 合 併 的 有 機 相 乾 煉 並 且 無 發 〇 把 1 I 標 題 化 合 物 從 丙 酵 中 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 量 為 2 7 0 毫 克 1 I 0 ( 融 點 1 5 2 1 Μ + = 2 5 3 化 合 物 1 5 ) 〇 1 1 訂 1 D 3 — ( 3 — 氯 基 — 1 2 t 5 — m 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 氫 氣 化 物 1 I 於 3 一 ( 3 — 氛 基 1 2 5 — m 二 唾 — 4 — 基 ) — 1 I 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 ttt 啶 ( 6 7 0 毫 克 1 4 3 1 毫 莫 耳 ) 的 1 2 — 二 氯 乙 焼 ( 2 0 奄 升 ) 溶 液 中 線 1 » 在 0 V 下 加 入 1 — 氯 乙 基 — 氯 甲 醢 ( 4 4 0 毫 克 1 I 3 1 毫 冥 耳 ) 的 1 2 — 二 氯 乙 燒· 溶 液 0 把 反 應 混 合 物 \ 1 j 加 到 4 0 V 2 小 時 並 將 其 m 發 0 把 殘 餘 物 溶 解 於 甲 酵 1 1 中 並 加 熱 迴 流 1 小 時 0 在 冷 卻 到 室 溫 之 後 Μ 過 m 收 集 1 1 沈 m 物 生 產 量 為 3 2 0 毫 克 ( 4 1 % ) 0 ( 融 點 2 2 4 1 I V = Μ + 2 0 1 和 2 0 3 化 合 物 1 7 ) 〇 1 1 Ε 3 — ( 3 — 丁 氧 基 — 1 I 2 5 一 睡 二 哩 — 4 一 1 1 - 38 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210Χ297公釐） 4'93^2 A7 B7 經濟部中央樣準局男Η消費合作社印褽 五、發明説明 :^]] I 1 J 基 ) 一 1 2 5 6 — 四 氫 毗 啶 草 酸 鹽 1 ! I 於 m ( 1 5 0 毫 克 $ 6 ♦ 5 毫 莫 耳 ) 的 1 — 丁 醇 ( 1 1 ! I 5 毫 升 ) 溶 液 中 加 入 3 — ( 3 — 氯 基 1 2 t 5 — 嗛 nWLM 请 先 1 1 - 閱 1 唑 4 基 ) 1 2 5 6 一 四 氫 吡 啶 氫 氯 化 物 ( 2 讀 背 1 1 4 0 奄 克 1 1 奄 莫 耳 ) 溶 液 0 把 反 應 混 合 物 在 5 0 攪 拌 面 之 1 注 1 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 溶 解 殘 餘 物 於 水 中 並 且 K 乙 酸 意 事 1 項 1 乙 酷 萃 取 0 把 乙 酸 乙 酷 相 乾 嫌 並 且 蒸 發 1 產 生 油 狀 物 ( 再 填 1 2 0 0 奄’ 克 ) 0 從 丙 酵 中 结 晶 得 到 草 酸 鹽 * 取 得 標 題 化 合 寫 本 t 裝 1 物 <? 生 產 最 1 7 0 毫 克 ( 5 2 % ) 〇 ( 融 點 1 7 3 — V_^ 1 1 1 7 4 X： Μ + 2 3 9 化 合 物 1 8 ) 0 1 I 實 施 例 1 6 1 1 訂 1 A 3 — ( 3 — 氯 基 — 1 9 2 » 5 — 暖 二 唑 — 4 一 基 ) — 1 — 乙〜基 砒 啶 嗡 碘 化 物 1 I 把 3 一 ( 3 一 氣 基 — 1 2 » 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) 1 I 吡 啶 ( 1 1 3 克 5 • 7 奄 莫 耳 ) 和 碘 化 乙 焼 ( 2 2 1 t 線 6 5 克 * 1 7 毫 莫 耳 ) 的 丙 嗣 ( 1 5 毫 升 ) 溶 疲 在 4 0 1C 1 搅 拌 1 6 小 時 Ο Μ 過 濾 收 集 沈 m * 產 生 標 題 化 合 物 〇 生 產 1 I 量 5 1 0 毫 克 ( 2 6 % ) Ο 1 1 B 3 — ( 3 — 氯 基 — 1 2 5 — 唾 二 唑 一 4 — 1 1 I 基 ) 一 1 一 乙 基 — 1 2 5 6 — 四 m at 唆 草 酸 鹽 1 ί 於 硼 氫 化 鈉 ( 1 7 0 毫 克 4 5 奄 莫 耳 ) 的 乙 酵 ( 1 I 1 0 毫 升 ) Β 浮 液 中 在 0 V 下 加 入 3 — ( 3 — 氮 基 一 1 1 I » 2 5 — m 二 唑 — 4 一 基 ) — 1 — 乙 基 毗 啶 嗡 m 化 物 ( 1 1 I - 39 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（π) 510毫克，1 · 5毫莫耳）。把混合物在〇υ下攪拌1 小時。將水加人和把混合物Κ乙酸乙酯萃取。在乾煉之後 *把乙酸乙酯相蒸發，並且把殘餘物以柱色層分析法（洗 脫液：乙酸乙酯/甲醇（4: 1))纯化。從丙嗣中以草 酸结晶，取得標題化合物，生產量為70奄克。（融點 143力；兄+ 229和231 ;化合物19)。 實施例1 7 A *' 3 — (3 — 乙氧基 _1 * 2 * 5 —噻二唑一 4 一基）一1 一乙基吡啶嗡碘化物 把3- （3 -乙氧基一 1 . 2，5—唾二唑一4 —基 )吡啶（0 · 90克，4 _ 3毫冥耳）和碘化乙烷（2 . 03克· 1 3毫冥耳）於丙酮（4毫升）的溶液在40t： 攪拌1 6小時。K遇濾收集沈澱，產生標題化合物，生產 董為 1· 34 克（86%)。 B. 3 — (3 —乙氧基一 1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基）一1—乙基一1，2 * 5 · 6 -四氫吡啶草酸篛 於硼氫化納（410毫克，10 · 8毫冥耳）的乙酵 (10毫升）的一個懸浮液，在0 1下加入3 _ ( 3 _乙 氧基—1 ，2，5 -噻二唑一 4 一基）—1 一乙基毗啶嗡 碘化物（1 · 32克，3 * 6毫莫耳）。把混合物在0Ό 下攪拌1小時。將水加入和把混合物以乙酸乙酯萃取。在 乾煉之後•把乙酸乙酯相蒸發•並且把殘餘物K柱式色層 分析法（洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4·· 1))純化。從 -40- 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS } A4現格（210X297公釐> ---------装------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 丙酮中Μ箄酸结晶，取得標題化合物，有〇 . 49克的生 產量。（融點120_122·)0;Μ + : 239 ;化合物 2 0 ) 〇 下列各項化合物是以相同的方式製備的： 3 — (3-己基疏代_1 ，2 . 5 —噻二唑一 4 —基 )—1 ，2，5，6 —四氫一 1一乙基啶草酸鹽，由3 -(3 —己基硫代一 1 ，2，5~噻二唑一 4 —基）明；啶所 製備的。’融點1 34_1 35υ。化合物209。 3 - (3 -乙基硫代_1 ，2，5-暖二唑一 4 —基 )-1 ，2 > 5，6_四氫_1_乙基啶草酸鹽，由3 — (3 -乙基硫代一 1 ，2，5 —嗛二唑_4 —基）毗啶所 製備的。融點151 - 1521。化合物210。 3 — ( 3—己基氧-1 ，2，5 -噻二唑-4-基） 一 1 ，2，5，6 -四氮—1—乙基啶箄酸鹽，由3 — （ 3 —己基氧-1 ，2，5 -噻二唑_4 一基）吡啶所製備 的。融點138 — 39C。化合物21 1。 實施例1 8 3 — （3 —庚氧基—1 ，2，5 —唾二唑-4—基） 一 1 ，2，5，6 —四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽 於納（120毫克，5牽莫耳）的1 一庚酵（10毫 升）溶液中，加入3 - （3 —氯基1 ，2 * 5 - _二唑— 4 一基）一1 ，2，5，6-四氫一 1 一甲基毗啶草酸蘧 (3 10毫克，1牽其耳）。把反懕混合物在50t；攬拌 -41- ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本萸> 線 本紙張尺度逍用中國國家樣半（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印策 A'⑷ 2 A7 B7 五、發明説明（ψ。） 1 8小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且K乙 酸乙酯萃取。把乙酸乙酯相乾燥•並且蒸發產生油狀物。 從丙嗣中结晶產生草酸鹽，取得檷題化合物。生產量：2 70 毫克（70%)(融點 152C;M + :295 ;化 合物2 1 )。 實施例1 9 A · 3 - ( 3 - (3 —戊炔氧基）_1 ·2，5 — 噻二唑—’4 —基）at啶 於3 —戊炔一1—酵（750毫克，9奄其耳）和氫 化納（3 1 0毫克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶疲中· 加入3- (3 -氣一 1 ，2，5 -睡二唑一 4 一基）吡啶 (590奄克，3毫莫耳）的乾燥四氫肤喃溶液。把反應 混合物在室溫播拌1小時。將水加入*和把混合物K乙醚 萃取。把乙醚相乾燥和蒸發，產生標題化合物。 B 3 - (3 — (3 —戊炔氧基）一1 ，2，5_ 螗二唑—4 一基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 6毫升，9毫莫耳）和3 — (3 — (3-戊炔氧基）一 1 ，2 · 5 —應二唑-4-基）吡啶 (3毫莫耳）於丙酮（1 ◦毫升）中的一種混合物在室溫 攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱，Μ過濾收集， 產生◦ * 68克（59%)的標題化合物。 C · 3 - (3 — (3 -戊炔氧基）一 1 ，2，5 - _ 二唑一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6_ 四 S — 1一 甲基坩 -42-* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ί n 1 I ^ n I ϋ I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 揉 準 M} 貝 X. 消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明 1 1 j 啶 草 酸 鹽 1 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 1 5 0 毫 克 4 奄 莫 耳 ) 加 人 3 — ( 3 1 1 1 — ( 3 戊 炔 氧 ) — 1 2 5 — 噻 二 啤 — 4 — 基 ) 一 1 — 請 先 1 1 基 吡 - 閲 I 甲 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 6 8 克 f 1 ♦ 7 亳 莫 耳 ) 的 乙 酵 讀 背 1 1 ( 9 9 9 % 1 5 毫 升 ) 溶 液 中 f 和 把 反 應 混 合 物 在 面 之 1 注 1 1 0 下 搜 拌 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 意 事 i 項 I > 並 且 Μ 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 燥 有 愤 相 蒸 發 並 且 把 ά \ % 裝 1 殘 餘 物 以 柱 式 色 層 分 析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 本 頁 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 純 化 Ο 把 標 題 化 合 物 從 丙 醇 中 结 晶 成 ί I 草 酸 鹽 生 產 量 為 2 4 0 毫 克 0 ( 融 點 1 6 6 — 1 6 7 V \ 1 I Μ + 2 6 3 化 合 物 2 2 ) 〇 1 1 實 施 例 2 0 訂 1 3 — ( 3- ►— ( 4 — 戊 烯 氧 基 ) — 1 2 5 — 二 睡 1 I — 4 一 基 ) 吡 啶 1 1 \ 於 4 戊 烯 — 1 — 酵 ( 6 4 0 奄 克 7 5 奄 莫 耳 ) 1 和 氫 化 納 ( 2 6 0 毫 克 7 5 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 線 1 的 溶 液 中 加 入 3 一 ( 3 — 氛 1 2 » 5 — 睡 二 哩 — 4 — ! I 基 ) 吡 啶 ( 4 9 0 奄 克 2 5 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 哺 1 1 I 溶 液 Ο 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 m 拌 X 小 時 0 將 水 加 入 和 把 混 1 1 合 物 乙 醚 萃 取 0 把 乙 醚 相 乾 燥 並 且 蒸 發 > 產 生 標 題 化 1 I 合 物 〇 I ] B * 3 一 ( 3 — ( 4 — 戊 烯 氧 基 ) — 1 » 2 5 — 1 i r 睡 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 m 化 物 1 1 - 43 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐} A7 B7 經濟部t央梯隼局員工消費合作社<5-装 五、發明説明 ( 以） 1 1 1 把 rtBt m 化 甲 燒 ( 0 5 毫 升 7 * 5 奄 冥 耳 ) 和 3 一 ( 1 1 | 3 — ( 4 — 戊 烯 氧 基 ) — 1 2 > 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) 1 1 吡 啶 ( 2 5 奄 冥 耳 ) 於 丙 酮 ( 1 0 毫 升 ) 中 的 一 種 溫 請 先 1 f 閏 I 物 在 在 室 溫 下 攪 拌 1 8 小 時 Q 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 出 背 1 | 題 I 來 Κ 過 m 收 集 產 生 0 6 7 克 ( 6 9 % ) 的 標 化 之 注 1 i 合 物 0 $ 1 項 1 C 3 — ( 3 一 ( 4 — 戊 烯 氧 基 ) — 1 2 5 — 再 4 1 噻 二 唑 4 — 基 ) 一 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 ftt % 本 頁 装 1 啶 草 酸 Μ v,__» 1 | 把 am m 氫 化 納 ( 1 5 0 笔 克 4 毫 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 1 I ( 4 — 戊 唏 基 氧 ) 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 一 基 ) — 1 1 1 訂 1 — 甲 基 Etb 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 6 7 克 » 1 7 牽 莫 耳 ) 的 乙 醇 ( 9 9 9 % 1 5 毫 升 ) 的 溶 液 和 把 反 應 混 合 物 在 1 I — 1 0 V 下 携 拌 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 t 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 1 I 中 並 且 kK 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 並 且 1 1 線 1 把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S ! 0 2 洗 脫 液 乙 酸 乙 酷 / 甲 醇 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 由 丙 酵 结 晶 成 1 1 草 酸 鹽 * 生 產 量 為 1 5 0 奄 克 〇 ( 融點 1 4 1 一 1 4 2 J 1 | t Μ + 2 6 5 化 合 物 2 3 ) ΰ 1 1 實 施 例 2 1 t 1 3 一 ί 3 — ( 2 一 丙 烯 氧 基 ) 一 1 2 5 — 噻 二 唑 1 | — 4 — 基 ) 吡 啶 ί I 於 烯 丙 酵 ( 6 5 0 毫 克 s 9 毫 莫 耳 ) 和 氫 化 納 ( 1 1 - 44 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作杜甲製 A 1 9 3 T 2 A7 B7 五、發明説明（A) 3 1 0毫克，9毫冥耳）的乾煉四氫呋喃溶液，加入3 — (3 -氯—1 * 2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶（590 毫克·3毫莫耳}的乾燥四氫呋喃溶液。把反應棍合物在 室溫攪拌1小時。將水加入和把混合物Μ乙醚萃取。把乙 醚相乾燥和蒸發，產生標題化合物。 Β · 3 - ( 3 - (2 —丙烯氧基）一1 ，2·5 — 睡二唑一 4 —基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把蛾化甲烷（0 · 4毫升，6毫莫耳）和3 - (3- (2-丙烯氧基）一 1 ，2，5唾二唑一4 —基）吡啶（ 3奄莫耳）於丙嗣（5毫升）中的一種混合物在室溫攪拌 18小時。把標題化合物從溶液中沈澱出來·Κ過濾收集 *產生◦_ 96克（88%)標題化合物。 C · 3 - (3 - (2 —丙烯氧基）_1 ，2·5 — 噻二唑一4 一基）一1 ，2，5 * 6 —四氫一1一甲基吡 啶草酸鹽 把硼氫化納（210毫克，5 · 5毫莫耳）加入3 -(3 - （2 —丙烯氧基）一 1 ，2，5—噻二唑一 4 -基 )一 1 一甲基吡啶嗡碘化物（0 · 96克，2，6奄莫耳 )的乙醇（99 · 9%，25毫升）溶液，和把反應混合 物在-1 0它下攪拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解 於水中 > 並且Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發， ，並且殘餘物以柱式色層分析法（S i 02 ，洗脫液：乙 酸乙酯/甲酵（4 : 1))純化。把標題化合物由丙酮中 -45- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ---------装-- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

,一*J 線 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明 • 必） 1 1 结 晶 成 草 酸 m 生 產 量 為 2 7 0 毫 克 0 ( 融 點 1 3 6 一 1 1 1 3 7 V Μ + 2 3 7 化 合 物 2 4 ) 〇 1 1 實 施 例 2 2 請 1 先 1 A ( 3 — 辛 氧 基 一 1 2 5 一 噻 二 唑 一 4 一 基 聞 讀 1 背 1 ) 吡 啶 面 之 1 注 ! 於 納 ( 3 5 0 奄 克 * 1 5 毫 莫 耳 ) 的 1 — 辛 焼 酵 ( 1 意 事 1 奄 升 液 項 I 0 ) 溶 中 加 入 3 — ( 3 — 氱 基 1 • 2 I 5 — 噻 二 再 填 1 1 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 5 9 0 毫 克 3 奄 莫 耳 ) 〇 把 混 合 物 寫 本 装 頁 1 在 5 0 V 搜 拌 1 個 小 時 並 且 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 1 | 9 並 且 Μ 亞 甲 棊 二 氛 萃 取 〇 把 那 些 合 併 的 有 櫬 栢 乾 燥 並 1 1 且 蒸 發 產 生 摞 題 化 合 物 Q 1 1 B 3 — ( 3 — 辛 氧 基 一 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 訂 | — 基 ) — 1 一. 甲 基 吡 啶 嗡 W 化 物 1 | 把 Sifir 哄 化 甲 焼 ( 1 毫 升 1 5 毫 其 耳 ) 和 3 一 ( 3 — 辛 1 1 氧 基 — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 3 牽 莫 耳 ) 1 « 於 丙 嗣 ( 5 毫 升 ) 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 1 8 小 時 Q 0 線 I 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 沈 m >λ 過 m 方 式 收 集 槱 題 化 合 物 » 1 | 生 產 量 為 0 8 1 克 ( 6 2 % ) 〇 . 1 1 C 3 一 ( 3 一 辛 氧 基 — 1 2 5 — 睡 一 唑 — 4 1 1 — 基 ) — 1 2 9 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 Eft 啶 草 酸 鹽 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 2 1 0 奄 克 5 6 毫 莫 耳 ) 加 人 3 — 1 1 I ( 3 — 辛 氧 基 一 1 2 » 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 甲 1 1 基 吡 啶 嗡 r.Jh m 化 物 ( 0 8 1 克 * 1 8 7 毫 莫 耳 ) 的 ( 1 1 - 46 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A^372 A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 [ 1 1 ! 9 9 9 % 1 0 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 一 1 1 I 1 0 t： 下 攪 拌 1 小 時 0 在 蒸 發 之 後 * 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 1 1 I 並 且 >λ 乙 酸 乙 酯 萃 取 0 把 那 些 乾 燥 有 機 相 蒸 發 -9 * 並 且 請 先 ! I Μ I 把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S 0 2 洗 脫 液 乙 酸 乙 讀 背 1 ί 酷 / 甲 醇 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 插 題 化 合 物 從 丙 嗣 中 結 晶 面 之 1 注 1 成 草 酸 鹽 生 產 最 為 3 3 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 4 4 — 1 4 5 意 事 1 項 I V Μ + 3 0 9 化 合 物 2 5 ) 0 再 4 實 施’ 例 2 3 寫 本 頁 裝 i A 3 — ( 3 — ( 3 — 己 炔 氧 基 ) 一 1 2 5 — 1 [ 睡 二 唑 — 4 — 基 ) ttt 啶 1 1 於 3 一 己 炔 — 1 — .'If* 酵 ( 8 8 0 毫 克 9 奄 其 耳 ) 和 氫 1 1 訂 1 化 納 ( 3 1 0 毫 克 9 毫 其 耳 ) 的 乾 燥 四 氫 呋 哺 溶 液 中 » 加 入 3 — ( 3 •— 氮 一 1 2 > 5 — m 二 唑 一 4 一 基 ) 毗 咱 1 | ( 5 9 0 毫 克 3 奄 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 〇 把 反 應 1 I 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1 小 時 〇 將 水 加 入 和 把 混 合 物 Η 乙 m 萃 1 線 取 〇 把 乙 醚 相 乾 煉 和 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 〇 1 B 3 一 ( 3 — ( 3 — 己 炔 氧 基 ) 一 1 2 5 — 1 I 睡 二 哩 一 4 一 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡碘 化 物 1 | 把 碘 化 甲 烷 ( 1 奄 升 1 5 毫 萁 耳 ) 和 3 — ( 3 一 ( 1 1 3 — 己 炔 氧 基 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) 吡 啶 ( 1 1 3 毫 萁 耳 ) 於 丙 嗣 ( 5 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 於 室 溫 搅 拌 1 I 1 8 小 時 0 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 中 沈 溅 以 過 濾 收 集 生 1 I 產 量 為 0 ♦ 8 5 克 ( 7 1 % ) 〇 1 1 -* 47 - ! 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 經濟部中央標準局—工消资合作杜印製 五、發明説明（吵 ) i I j C 3 一 ( 3 — ( 3 一 己 炔 氧 基 ) — 1 I 2 9 5 — i 1 | m —* 唑 一 4 — 基 ) — 1 9 2 » 5 3 6 — 四 氫 — 2 — 甲 基 吡 1 1 1 啶 草 酸 鹽 請 先 1 I 閲 I 把 硼 氫 化 納 ( 1 9 0 毫 克 » 5 毫 其 耳 ) 加 入 3 — ( 3 讀 背 J 1 ( 3 — 己 炔 氧 基 ) 一 1 » 2 » 5 一 噻 — 唑 _ 4 一 基 ) _ 1 ίϊ 之 1 注 1 一 甲 基 毗 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 8 5 克 * 2 1 毫 其 耳 ) 的 乙 意 事 1 項 1 酵 ( 9 9 9 % 9 1 0 奄 升 ) 溶 液 9 和 把 反 應 混 合 物 在 — 再 1 0 V. 下- 攪 拌 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 寫 本 頁 装 1 t 並 且 Μ 乙 酸 乙 酯 萃 取 0 把 那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 • 並 且 殘 1 I 餘 物 >λ 柱 色 曆 分 析 法 ( S i 0 Z t 洗 脫 液 ； 乙 酸 乙 酯 / 甲 1 1 | 醇 ( 4 1 ) ) 鈍 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 丙 酮 中 结 晶 成 草酸 1 1 鹽 生 產 量 為 3 5 0 奄 克 Q ( 融 點 1 7 4 — 1 7 5 V 訂 1 Μ + 2 7 7- * 化 合 物 2 6 ) 〇 1 I 實 施 例 2 4 1 1 1 A 3 — ( 3 — ( 3 — 甲 基 — 2 — 丁 烯 氧 基 ) — 1 1 > 2 5 一 m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 線 l 於 3 — 甲 基 一 2 — 丁 烯 — 1 一 酵 ( 7 8 0 奄 克 9 奄 1 I 莫 耳 ) 和 氫 化 納 ( 3 1 0 牽 克 9 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 1 1 喃 溶 液 中 加 人 3 一 ( 3 — 氯 基 1 f 2 5 一 睡 二 唑 — 4 — 1 1 基 ) 吡 啶 ( 5 9 0 奄 克 3 奄 莫 耳 ) 的 乾 饿 四 氫 呋 喃 溶 液 1 1 〇 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 搜 拌 0 3 小 時 〇 將 水 加 入 和 把 混 1 I 合 物 Η 乙 醚 萃 取 0 把 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 1 1 合 物 〇 1 1 _ 48 1 I 1 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 ___^_ 五、發明説明（e) B‘ 3 - (3 — (3 — 甲基一 2 — 丁烯氧基）-1 • 2，5 —燼二唑一 4_基）一 1 —甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，15毫莫耳）和3- (3 — （ 3 —甲基一2 — 丁烯基氧）一1 ，2，5 —噻二唑一4-基）吡啶（3¾莫耳）於丙酮（3牽升）中的一種混合物 在室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈猥，K過滹 方式收集•生產霣為0♦92克（79%)。 C * 3 - (3 — (3 — 甲基一 2 — 丁烯氧基）一1 ， 2，5-噻二唑一 4 —基）一 1 ，2，5，6 -四氫-1 甲基吡啶草酸盥 把硼氫化納（220毫克，6毫莫耳）加入3 - （3 -(3甲基-2— 丁烯基氧）一 1 ，2*5 —睡二唑一 4 -基）~ 1 -甲基吡啶嗡碘化物（0 · 92克，2 · 3毫 冥耳）的乙醇（99 · 9%，15毫升）溶液，和把反應 混合物在—1 0七授拌0 · 5小時。在蒸發之後，把殘餘 物溶解於水中，並且以乙酸乙酿萃取。把那些乾煉有機栢 蒸發·並且把殘餘物K柱式色層分析法（S i 02 *洗脫 液：乙酸乙酷/甲酵（4:1))纯化。把標題化合物從 丙嗣结晶成草酸鹽*生產量為380毫克。（融點150 一 151ti;M+:265;化合物 27)。 實施例2 5 A · 3 - (3 — （3 - 丁烯基一 2 -氧）一 1 ，2 ，5 -暖二唑—4 —基）吡啶 -49- 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS ) A4規格（210 X四7公釐） --------------II------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印掣 五、發明説明 1 1 j 於 3 — 丁 烯 一 2 — 酵 ( 6 5 0 亳 克 j 9 奄 莫 耳 ) 和 氫 1 1 I 化 納 ( 3 1 0 奄 % • 9 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 中 » 1 ! 1 加 入 3 — ( 3 — 氛 — 1 f 2 1 5 一 噻 _ 唑 — 4 一 基 ) 吡 啶 請 A 1 1 Μ I ( 5 9 0 毫 克 3 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 0 把 反 應 讀 背 1 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 1 8 小 時 0 將 水 加 入 和 把 混 合 物 乙 醚 Sr 之 1 1 萃 取 0 把 乙 醚 相 乾 燥 » 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 0 意 事 1 項 I B 3 — ( 3 — ( 3 一 丁 烯 基 — 2 — 氧 ) 一 1 $ 2 再 [ » 5 — 噻’ 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 寫 本 頁 装 1 把 碘 化 甲 燒 ( 1 奄 升 1 5 毫 其 耳 ) 和 3 一 ( 3 — ( 1 I 3 — 丁 烯 基 — 2 一 氧 ) 一 1 2 % 5 一 噻 二 哩 — 4 — 基 ) 1 1 吡 啶 ( 3 毫 莫 耳 ) 於 丙 m ( 3 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 在 室 I 1 訂 1 溫 撹 拌 1 8 小 時 0 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 沈 m Η 過 滤 收 集 〇 生 產 £ 為 0 ‘· * 7 3 克 ( 6 5 % ) 〇 1 1 C 3 — ( 3 一 ( 3 一 丁 烯 基 — 2 一 氧 ) — 1 2 1 1 I 9 5 — 噻 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 1 甲 基 m 啶 草 酸 鹽 線 1 把 硼 m 化 納 ( 1 9 0 毫 克 4 5 毫 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 1 I — ( 3 丁 烯 基 — 2 — 氧 ) — 1 2 . 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 1 1 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 £ιΗτ 媽 化 物 ( 0 7 3 克 1 9 毫 其 耳 1 1 ) 的 乙 酵 ( 9 9 - 9 % » 1 5 毫 升 ) 溶 液 和 把 反 應 混 合 1 1 物 在 — 1 0 X： 授 拌 0 5 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 • 把 殘 餘 物 溶 I 1 解 於 水 中 並 且 Μ 乙 酸 乙 酷 萃 取 〇 把 那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 1 1 | * 並 且 殘 餘 物 >λ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 9 洗 脫 液 « 乙 1 1 - 50 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29"7公嫠） A '93 7 2 A7 B7 經 濟 部 t 央 揉 準 局 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明 “1) 1 1 J 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 ： 1 ) ) 純 化 0 把 搮 題 化 合 物 從 丙 酮 中 1 1 I 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 置 為 2 7 0 毫 克 0 ( 融 點 1 3 4 — 1 1 I 1 3 5 V * Μ + 2 5 1 ; 化 合 物 2 8 ) 0 請 先 1 | 閲 1 實 m 例 2 6 背 1 1 A 3 一 ( 3 — ( 4 一 己 烯 氧 基 ) 一 1 2 1 5 _ Sr 之 1 注 1 m 唑 一 4 — 基 ) 吡 啶 1 1 項 I 於 4 一 己 烯 — 1 一 醇 ( 9 0 0 毫 克 9 奄 其 耳 ) 和 氫 再 1 化 納 ( 3’ 1 0 毫 克 9 毫 其 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 中 1 Μ 本 頁 裝 i 加 入 3 — ( 3 一 氯 — 1 2 5 — 睡 二 唑 4 — 基 ) 吡 啶 w 1 I ( 5 9 〇 奄 克 3 奄 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 疲 0 把 反 應 1 1 1 混 合 物 在 室 溫 搜 拌 1 小 時 Ο 將 水 加 入 和 把 混 合 物 Η 乙 m 萃 1 1 取 0 把 乙 醚 相 乾 燥 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 〇 訂 I B 3 ,— ( 3 一 ( 4 — 己 烯 基 氧 ) — 1 2 * 5 — 1 I m 二 唑 一 4 一 基 ) 一 1 一 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 [ 1 把 ΤΛ» m 化 甲 掠 ( 1 毫 升 $ 1 5 毫 莫 耳 ) 和 3 一 ( 3 — ( 1 4 — 己 烯 氧 基 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) 吡 啶 ( 線 1 3 毫 莫 耳 ) 於 丙 嗣 ( 5 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1 1 1 8 小 時 0 把 標 題 化 合 物 由 溶 疲 沈 m 過 滹 收 集 生 產 1 1 量 為 0 5 4 克 ( 4 5 % ) 〇 1 1 C 3 — ( 3 — ( 4 — 己 烯 氧 基 ) — 1 J 2 5 — 1 I m 二 唑 一 4 一 基 ) 一 1 r 2 5 9 6 一 四 氫 — 1 一 甲 基 吡 1 | 啶 草 酸 鹽 1 1 把 砸 氫 化 納 ( 1 5 0 毫 克 4 奄 莫 耳 ) 加 入 3 一 ( 3 I 1 - 51 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4現格（210X 297公釐） 4^93^2 A7 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策 _____B7 _五、發明说明（π) 一 （4己稀基氧）一1 ，2，5 —睡二啤_4 一基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物（0 . 54克· 1 . 3毫莫耳）的乙 醇（99 · 9%，15毫升）溶液中，和把反應混合物在 —1 0¾下攪拌0 ‘ 5小時。在蒸發之後，把溶解殘餘物 於水中•並且K乙酸乙酯萃取。把那些乾煉有櫬相蒸發， 並且把殘餘物Μ柱式色曆分析法（S i 〇2 ，洗脫液：乙 酸乙酯/甲酵（4: 1))純化。把棟題化合物從丙酮中 结晶成章酸鹽，生產量為190毫克。（融點151 — 1 52tJ;M+:279;化合物 29)。 實施例2 7 A · 反式_3 — （3 — (3-己烯氧基）一 1 ，2 * 5 —噻二唑_4 一基）吡啶 於反式一 3 —己烯一1-醇（900毫克，9毫莫耳 )和氫化納（3 10毫克，9毫其耳）的乾煉四氫呋哺溶 液中加入3 — （3_氯基1 ，2，5 —噻二唑-4 一基） 吡啶（590毫克，3毫其耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把 反應混合物在室溫攪拌1小時。將水加入和把混合物以乙 醚萃取。把乙醚相乾煉，並且蒸發•產生擦題化合物。 B · 反式一3— ( 3 - (3 —己烯基氧）一 1 ，2 ，5~噻二唑一 4 一基）一1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，15奄萁耳）和反式—3_ ( 3 — （3 —己烯氧基）1 ，2，5— _二哩一 4 一基）吡 啶（3毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物在室溫 -5 2 - ----------1------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張又度適用中國圉家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4^9372 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 1 J 授 拌 1 8 小 時 〇 把 檷 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 K 過 澳 收 集 ! 1 I 生 產 量 為 0 9 0 克 ( 7 5 % ) 〇 I 1 C 反 式 — 3 一 ( 3 — ( 3 — 己 烯 氧 基 ) 一 1 2 請 先 1 I • 閱 I * 5 噻 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 » 5 6 一 四 氫 一 1 一 讀 背 1 i 甲 基 啶 草 酸 鹽 面 之 1 注 1 把 砸 氫 化 m ( 1 9 0 毫 克 5 毫 莫 耳 ) 加 入 到 反 式 — 意 事 1 項 | 3 ( 3 一 ( 3 — 己 烯 基 氧 ) — 1 % 2 5 一 m 二 唑 — 4 一 再 ά 1 基 ) 一 1' 一 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 9 0 克 2 2 奄 莫 寫 本 頁 裝 I 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 9 % 1 5 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 Sw·1 1 I 混 合 物 在 — 1 0 搜 拌 0 5 小 時 0 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 1 1 \ 物 溶 解 於 水 中 並 且 Κ 乙 酸 乙 m 萃 取 0 把 那 些 乾 燥 有 機 相 1 1 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S ί 0 Ζ 洗 脫 訂 1 液 乙 酸 乙 酷/ 甲 醇 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 1 I 丙 m 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 量 為 4 2 0 毫 克 0 ( 融 點 1 6 3 1 1 1 — 1 6 4 V Μ + 2 7 9 化 合 物 3 0 ) 0 1 實 施 例 2 8 線 1 A 順 式 — 3 — ( 3 一 ( 2 戊 烯 氧 基 ) 一 1 2 1 1 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 吡 啶 1 1 1 於 順 式 — 2 一 戊 烯 — 1 — 醇 ( 7 8 0 亳 克 9 毫 莫 耳 1 I ) 和 氪化 鈉 ( 3 1 0 奄 克 9 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 肤 喃 溶 1 1 液 中 加 入 3 一 ( 3 — 氣 基 1 2 5 — m 二 唑 — 4 基 1 I ) 吡 啶 ( 5 9 0 毫 克 3 毫 莫 耳 ) 的 乾 燥 四 氫 呋 喃 溶 液 〇 1 1 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 1 小 時 0 將 水 加 入 和 把 混 合 物 >1 1 1 - 53 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4193T2 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

五、發明説明 1 1 | 乙 醚 萃 取 0 把 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 0 1 1 I B 順 式 — 3 — ( 3 — ( 2 — 戊 烯 基 氣 ) 一 1 2 1 1 I 9 5 — m 二 哩 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 毗 啶 m 碘 化 物 請 1 1 閲 I 把 碘 化 甲 烷 ( 1 奄 升 1 5 毫 莫 耳 ) 和 順 式 — 3 一 ( ik 背 | 3 面 | — ( 2 — 戊 烯 氧 基 ) 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 基 ) 吡 之 1 注 1 啶 ( 3 奄 莫 耳 ) 於 丙 嗣 ( 5 笔 升 ) 中 的 一 種 琨 合 物 在 室 溫 $ 1 項 1 下 攪 拌 1 8 小 時 〇 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 Μ 過 m 收 集 再 填 1 寫 装 1 t 生 產 量 為 0 5 3 克 ( 4 6 % ) 〇 I C 順 式 — 3 — ( 3 一 ( 2 一 戊 烯 氧 基 ) — 1 2 1 I » 5 — 幢 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 » 5 ， 6 講 四 氫 — 1 — 1 甲 基 W 啶 草 酸 鹽 1 1 訂 1 把 硼 氩 化 納 ( 1 5 0 毫 克 4 毫 莫 耳 ) 加 入 顒 式 一 3 — ( 3 ( 2 一· 戊 烯 基 氧 ) 一 1 > 2 > 5 — m 二 唑 — 4 一 基 1 I ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 5 3 克 1 3 奄 其 耳 1 I ) 於 乙 酵 ( 9 9 9 % 1 5 毫 升 ) 中 的 溶 液 和 把 反 應 I 線 1 棍 合 物 在 — 1 0 V 下 搜 拌 0 5 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 ) 並 且 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 燥 有 Hit m ί | 相 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 Η 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 洗 1 | 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 鈍 化 0 把 標 題 化 合 物 1 1 從 丙 酮 中 结 晶 成 草 酸 鹽 • 生 產 量 為 2 1 0 毫 克 0 ( 融 點 1 1 1 4 3 — 1 4 4 V Μ + ： 2 6 5 化 合 物 3 1 ) 0 1 1 實 施 例 2 9 1 I A * 順 式 — 3 一 ( 3 — ( 2 — 己 烯 氧 基 ) 一 1 9 2 1 I - 54 - 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 經濟部中央梂準局ββ;工消费合作枉印製 五、發明説明（ 1 1 1 t 5 — 暖 二 唾 —' 4 — 基 ) 吡 啶 1 1 I 於 順 式 — 2 — 己 烯 '— 1 — 酵 ( 9 0 0 毫 克 9 9 毫 萁 耳 1 1 ) 和 氫 化 納 ( 3 1 0 毫 克 » 9 奄 莫 耳 ) 的 乾 m 四 氫 肤 喃 溶 請 1 1 液 中 加 人 3 —1 ( 3 一 氣 基 1 2 f 5 一 噻 二 唑 一 4 一 基 聞 讀 1 | ) 吡 啶 ( 5 9 0 毫 克 » 3 毫 莫 耳 ) 的 乾 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 0 面 之 1 注 1 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 播 拌 1 小 時 〇 將 水 加 入 和 把 混 合 物 Η 意 華 1 項 | 乙 醚 萃 取 0 把 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 0 再 填 } B 順 式 一 3 一 ( 3 一 ( 2 一 己 烯 基 氧 ) __ 1 2 寫 本 装 頁 1 * 5 — 噻 —L 唑 一 4 一 基 ) — 1 一 甲 基 at 啶 m 碘 化 物 ! 1 把 m 化 甲 燒 ( 0 5 毫 升 7 5 毫 莫 耳 ) 和 順 式 — 1 1 I 3 — ( 3 一 ( 2 一 己 烯 氧 基 ) — 1 2 5 — 噻 * 唑 一 4 1 1 基 ) 吡 啶 ( 3 毫 莫 耳 ) 於 丙 酮 ( 4 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 訂 1 物 在 室 溫 攢 拌 1 8 小 時 〇 把 愫 題 化 合 物 由 溶 液 沈 m Μ 過 1 | m 收 集 0 \ 1 I C 順 式 — 3 一 ( 3 一 ( 2 — 己 烯 氣 基 ) — 1 t 2 1 t 9 5 一 噻 二 哩 一 4 一 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 一 1 — 線 1 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 1 5 0 毫 克 * 4 毫 萁 耳 ) 加 人 顒 式 — 3 1 1 I ( 3 — ( 2 — 己 烯 基 氧 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 1 1 ) — 1 一 甲 基 at 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 6 克 1 毫 其 耳 ) 的 乙 t 1 酵 ( 9 9 9 % 2 0 毫 升 ) 溶 液 中 » 和 把 反 應 混 合 物 在 1 1 — 1 0 m 拌 0 5 小 時 0 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 Ϊ 1 水 中 並 且 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 並 1 1 一 55 里 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局男工消費合作社印製 4193 72 A7 B7 五、發明説明（β) 且殘餘物以柱式色靥分析法（S i 〇2 I洗脫疲：乙酸乙 酯/甲醇（4:1))純化。把摞題化合物從丙嗣中结晶 成草酸鹽，生產霣為150毫克。（融點122 - 123 t;M+:279;化合物32)。 實施例3 0 A · 3 — (3 — (5 -己烯氧基）-1 *2，5 — 噻二唑一 4 一基）吡啶 於5 —己烯一1一酵（900毫克，9毫莫耳）和fl 化納（3 1 0毫克* 9毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液中， 加入 3 — (3 —氛—1 ，2，5 —暖二哩一 4 一基）lit·® (590¾克，3毫其耳）的乾燥四氬呋喃溶液。把反懕 混合物在室溫攪拌1小時。將水加入，和把混合物K乙醚 萃取。把乙賭相乾燥和蒸發，產生搮題化合物。 B · 3 — (3 — （5-己烯氧基）—1 ，2，5 — 噻二唑_4_基一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5毫升，7 · 5毫莫耳）和3 — （ 3 — (5 -己烯氧基）1 ，2，5_噻二唑一 4 一基）毗 啶（3毫冥耳）於丙萌（5毫升）中的一種混合物在室溫 搜拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱，以過濾收集* 生產量為0· 75克（62%)。 C · 3 - (3 — (5 -己烯氧基）一 1 *2，5- 噻二唑-4—基）一1 ，2，5，6 —四氫-1-甲基啶 草酸盥 -56- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. -5 經濟部+央揉準局員工消費合作社印製 l* 4^93T2 五、發明説明（6) 把硼氫化納（150毫 -(5己烯基氣）—1*2 一甲基砒啶嗡碘化物（0· 醇（99 _ 9%，20牽升 一 1 Ot：下攪拌0 * 5小時 於水中，並且以乙酸乙酯萃 並且把殘餘物以柱式色層分 酸乙酯/甲酵（4 : 1)) 晶成草酸鹽，生產量為25 138Ό；Μ+：279； 實施例3 1 A · 順式 ~ 3 — (3 ，5 - 睡二唾_一4_ 基）Ut 於順式—3 —己烯一1 )和氫化納（310笔克， 液中，加入3_ (3—氯基 )吡啶（59 ◦奄克，3毫 把反應混合物在室溫授拌1 乙醚萃取。把乙醚相乾燥· B · 順式一 3 ~ (3 ，5—睡二嗤一 4 —基）— 把碘化甲烷（0 * 5毫 3 - (3 — （3 —己烯氧基 A7 B7 克· 4奄莫耳）加入3 — （3 ，5-睡二唑-4 一基）一1 75克，1.8毫其耳）的乙 )溶液中•和把反應混合物在 。在蒸發之後，把殘餘物溶解 取。把那些乾煉有機相蒸發， 析法（Si02 •洗脫液：乙 純化。把摞題化合物從丙酮结 0毫克。（融點137~ 化合物3 3 )。 -(3 —己烯氧基）一 1 ·2 啶 一醇（900奄克，9毫莫耳 9毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶 1，2，5 —揉二啤—4 一基 莫耳）的乾燥四氣呋喃溶液β 小時。將水加入和把混合物Κ 並且蒸發*產生標題化合物。 -<3 —己烯氧基）一1 ，2 1 一甲基吡啶嗡碘化物 升，7 . 5毫莫耳）和順式一 )1 ，2，5 —嗛二唑-4- 57- 裝—I 訂 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（砂） 基）吡啶（3奄莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物 在室溫携拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱，Μ過灌 收集搮題化合物，生產量為〇·9克（46%)。 C · 順式—3 — （3 — (3—己稀氧基）一 1 ，2 ，5 -睡二哩一 4 一基）—1 ，2，5，6 - 四氮一 1 — 甲基at啶草酸鹽 把硼S化纳（230毫克，6毫其耳）加入順式一3 —(3 — （3 — 己烯氧基）一1 ，2，5—噻二唑~4-基）—1—甲基毗啶嗡碘化物（0 · 90克，2，2棄冥 耳）的乙酵（99 · 9%，15毫升）溶液，和把反應混 合物在一IOC下搜拌0·5小時。在蒸發之後*把殘餘 物溶解於水中，並且Μ乙酸乙酿萃取。把那些乾煉有機相 蒸發，並且杷殘餘物柱式色層分析法（Si 02 *洗脫液 :乙酸乙酯/甲醇（4 : 1))純化。把標題化合物由丙 酮结晶成草酸Μ，生產最為300牽克。（融點149一 150Ό;Μ+:279;化合物34)。 實施例3 2 A * 反式一 3 — ( 3 — (2 —己稀氧基）一1*2 * 5 —睡二唑一 4 一基）吡啶 於反式_2_己烯一1 一酵（900奄克，9奄莫耳 )和氫化納（3 10奄克，9奄萁耳 > 的乾煉四氫呋哺溶 液中，加入3— (3 —氮基1 ，2，5-噻二唑一 4 一基 )吡啶（590毫克，3毫其耳）的乾煉四氫呋哺溶液。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐） ---------^------ΐτ------線 (請先Ε讀背面之注意事項再填寫本頁) !l 419372 A7 B7 經濟部中央橾準局另工消費合作社印震 五、發明説明（ VI ) 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 搜 拌 1 小 時 0 將 水 加 入 和 把 混 合 物 K 乙 醚 萃 取 〇 把 乙 醚 相 乾 燥 * 並 且 蒸 發 » 產 生 標 題 化 合 物 0 B • 反 式 — 3 — ( 3 — ( 2 一 己 烯 基 氧 ) 1 ， 2 » 5 一 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 m 碘 化 物 把 碘 化 甲 烷 ( 0 5 毫 升 7 * 5 毫 其 耳 ) 和 反 式 一 3 — ( 3 — ( 2 — 己 烯 氧 基 ) 1 2 • 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 3 毫 莫 耳 ) 於 丙 酮 ( 5 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 m 拌 1 8 小 時 0 把 摞 題 化 合 物 由 溶 液 沈 澱 Μ 過 m 方 式 收 集 生 產 童 為 1 0 9 克 ( 9 〇 % ) 0 C 反 式 — 3 — ( 3 — ( 2 — 己 烯 氧 基 ) 一 1 * 2 j 5 一 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 把 硼 氫 化 納 ( 2 7 0 毫 克 9 4 奄 冥 耳 ) 加 入 反 式 — 3 ( 3 '— ( 2 — 己 烯 基 氧 ) — 1 9 2 責 5 — 睡 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 1 * 0 9 克 2 7 m 莫 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 * 9 % 9 2 0 毫 升 ) 溶 疲 中 和 把 反 應 琨 合 物 在 — 1 0 V 攪 拌 0 • 5 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 ， 並 且 乙 酸 乙 酷 萃 取 〇 把 那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 並 且 殘 餘 物 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 Z « 洗 脫 液 : 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 由 丙 圈 中 结 晶 成 草 酸 鹽 » 生 產 量 為 4 0 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 3 0 — 1 3 1 Μ + 2 7 9 化 合 物 3 5 ) 0 霣 施 例 3 3 - 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經济部中央橾準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) A · 3 — （1 ，2，5_ 睡二唑—3 -基）吡啶 於1 一丁烷硫酵（2 · 7克，30毫莫耳）和氫化鈉 (1 · 2克，30奄莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液'中，加入 3 — (3 —氛基1 * 2，5 —噻二唑一4 一基）毗啶（ 1 * 2克，6毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶液。把反應混合 物在一 1 0C下授拌0 * 5小時。將水加入和把混合物Μ 乙醚萃取。把乙醚相乾煉，並且蒸發。把殘餘物以柱式色 層分析法（S i〇2 ，洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基二氛（ 1:1))純化*產生標題化合物。 B. 3 - (1 ，2，5 - 睡二唑-3 — 基）一 1 一 甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，15毫莫耳）和3 — (1 ，2 ，5-噻二唑—3 —基）吡啶（6奄其耳）於丙酮（5毫 升）中的一種混合物在室溫携拌18小時。把標題化合物 由溶液沈锻| Μ過濾方式收集，生產量為1 · 2克（74 % )。 C · 3 - (1 ，2，5 —噻二唑一 3 —基）_1 ， 2，5，6 —四氫—1 一甲基吡啶草酸a 把硼氫化納（380毫克，10毫莫耳）加入3 — （ 1 ，2，5 —噻二唑一 3 —基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 (1 . 2克*4 .4奄其耳）的乙醇（99 _ 9%，20 毫升）溶液中，和把反應混合物在一 1 〇υ下攪拌0 · 5 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且Μ乙酸乙 -60- 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------餐------iT------線 {請先閲讀背面之注意1f項再填寫本頁) 4193^2. A7 B7 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 | 酯 萃 取 α 把 那 些 乾 燥 有 櫬 栢 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 柱 式 色 層 1 1 I 分 析 法 ( S i 0 Z 9 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 PIT* ( 4 1 ) 1 1 I ) 純 化 0 把 檫 題 化 合 物 從 丙 萌 结 晶 成 草 酸 鹽 生產 量 為 4 請 先 1 1 毫 閾 I 3 0 克 〇 ( 融 點 1 8 9 — 1 9 0 V ; Μ + : 1 8 1 : 化 讀 背 1 1 合 物 3 6 ) 0 面 之 1 注 1 實 施 例 3 4 意 事 1 項 [ 1 2 5 6 — 四 氫 一 3 — ( 3 — 己 基 氧 一 1 2 再 ά 1 1 5 二 唑 4 基 ) 吡 啶 草 酸 鹽 寫 本 裝 頁 1 在 0 下 於 3 — ( 3 一 己 基 氧 — 1 2 5 一 暖 二 1 1 唑 — 4 — 基 ) 一 1 2 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 ( 1 1 0 7 0 克 2 4 毫 其 耳 ) 的 1 2 — 二 氯 乙 烷 ( 2 0 1 1 奄 升 ) 溶 液 中 t 加 人 1 — 氛 乙 基 — 氛 甲 醢 ( 0 * 3 5 克 » 訂 | 2 4 毫 冥 耳） 的 1 2 — 二 氣 乙 综 溶 液 〇 把 反 應 混 合 物 1 I 加 熱 到 4 0 V 為 時 兩 小 時 並 進 行 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 1 1 於 甲 酵 中 和 加 埶 迴 流 1 個 小 時 並 且 蒸 發 ΰ 把 殘 餘 物 溶 解 1 於 稀 釋 氫 氧 化 钠 並 且 Η 乙 醚 萃 取 〇 把 合 併 的 乙 醚 相 乾 燥 線 I 9 並 且 蒸 發 0 從 丙 酮 结 晶 的 草 酸 鹽 取 得 標 題 化 合 物 0 生 1 1 1 產 董 為 7 2 % ( 6 2 0 毫 克 ) 〇 ( 融 點 1 5 7 — 1 5 9 1 1 1 Μ + 2 6 7 化 合 物 3 7 ) 〇 1 1 下 列 各 項 化 合 物 是 Μ 相 同 的 方 式 製 備 的 ： 1 I 3 ( 3 — 乙 氧 基 — 1 2 » 5 一 m 二 嗤 — 4 一 基 ) \ 1 — 1 2 5 6 — 四 氫 毗 陡 氫 氯 化 物 〇 融 點 2 1 7 一 1 1 2 1 8 t： 0 化 合 物 2 1 5 〇 1 1 6 1 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 419372 a? B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 1 1 | 3 一 ( 3 — 乙 基 硫 代 — 1 t 2 9 5 — 嫿 二 唑 — 4 一 基 1 1 1 ) — 1 2 5 > 6 — 四 氫 吡 陡 氫 氛 化 物 〇 融 點 1 8 1 — i 1 1 1 8 2 X： 0 化 合 物 2 1 6 〇 請 先 ! f 閲 I 3 — ( 3 — 丙 基 硫代 — 1 f 2 > 5 — 螬 二 唑 — 4 — 基 讀 1 I η 面 1 I ) — 1 2 5 6 一 四 氫 吡 啶 草 酸 鹽 α 融 點 1 9 0 — 之 1 注 1 1 9 1 〇 化 合 物 2 1 7 〇 意 事 1 項 1 3 — ( 3 — 丁 基 硫 代 — 1 » 2 * 5 — 唾 二 唑 — 4 — 基 再 填 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 草 酸 m 〇 融 點 1 8 2 — 本 頁 裝 1 1 8 3 V 0 化 合 物 2 1 8 〇 VwX 1 1 3 — ( 3 戊 基 硫 代 — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 1 | ) — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 8 1 — [ 1 訂 1 1 8 2 0 化 物 2 1 9 0 3 — ( 3- — 己 基 碲 代 一 1 2 5 — m 二 唾 — 4 — 基 1 I 一 1 r 2 5 6 — 四 氫 ttt 啶 草 酸 鹽 Ο 融 點 1 7 3 — 1 | 1 7 5 〇 化 合 物 2 2 0 〇 1 3 — ( 3 — ( 4 — 戊 炔 硫 代 ) — 1 i 2 5 — 噻 — 唑 線 1 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 | 1 4 0 — 1 4 2 X： 〇 化 合 物 2 2 1 〇· i I 3 — ( 3 — ( 2 2 2 — 三 氟 乙 基 硫 代 ) — 1 ) 2 1 * 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 s 6 — 四 氫 吡 啶 氫 1 1 氯 化 物 0 融 點 1 0 5 — 1 1 0 V Ο 化 合 物 2 2 2 〇 ί I 3 — ( 3 — ( 2 2 • 2 — 三 氟 乙 氧 基 ) — 1 2 9 1 J 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 氫 氯 1 1 - 62 - 1 I 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 4193 72 B7 五、發明説明（u ) 化物。融點149—151C。化合物223。 3 - (3 — (2 —苯氧基乙基硫代）—1 ，2，5 - _二唑—4 一基）一 1 ，2，5，6~四氫吡啶·草酸鹽。 融點1 9 1 一 1 92t。化合物224。 實施例3 5 A· 3— （3— （2— （2—甲氧基乙氧基）乙氧 基）一1 ，2 * 5 —噻二唑一 4 一基）毗啶 於&(210毫克，9毫莫耳）和2_ (2—甲氧基 乙氧基）的乙醇（10毫升）溶液中，加入3— （3—氯 基1 ，2，5-睡二唑一 4-基）毗啶（590毫克，3 毫莫耳）。把混合物在50T攪拌4小時*並且蒸發。把 殘餘物溶解於水中，並且K乙醚萃取。把那些合併的有機 相乾燥，並且蒸發，產生標題化合物。 B · 3 - ( 3 - ( 2 - (2 —甲氧基乙氧基）乙氧基 )一 1 ，2，5 —噻二唑—4 —基）_1 一甲基吡啶嗡碘 化物 把碘化甲烷（0 ‘ 5毫升，9毫莫耳）和3 — （3 — (2 — （2 —甲氧基乙氧基）乙氧基）一1 ·2，5 —睡 二唑一 4 —基）啶（3毫莫耳）於丙_ (10毫升）中 的一種混合物在室溫搜拌1 8小時。把標題化合物由溶液 沈殺•以過滅收集標題化合物，生產量為0 * 76克（6 0 % )。 C · 3 - ( 3 - (2 — （2 —甲氧基乙氧基）乙氧 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0X297公釐） 訂 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印莱 419372 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 1 1 基 ) 一 1 » Z 5 m 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 1 2 » 5 * 6 1 1 1 一 四 氫 — 1 一 甲 基 啶 箪 酸 Μ 1 1 | 把 硼 氫 化 鈉 ( 1 5 0 奄 克 ， 4 奄 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 諸 先 1 | - 閱 1 — ( 2 ( 2 — 甲 氧 基 Z. 氧 基 ) 乙 氧 基 ) — 1 ， 2 » 5 — m 讀 背 1 1 二 呻 一 4 一 基 ) __ 1 __ 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 0 * 7 6 克 • 面 之 1 注 1 1 * 8 毫 其 耳 ) 的 乙 醇 ( 9 9 * 9 % f 2 0 毫 升 ) 溶 液 意 事 1 項 | 和 把 反 應 混 合 物 在 一 1 0 X： 下 m 拌 1 小 時 在 蒸 發 之 後 » 把 殘 餘 溶 解 於 水 中 並 且 以 乙 酸 乙 賄 萃 取 ύ 把 那 些 乾 堍 寫 本 頁 装 1 有 機 相 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 * 1 I 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 醇 ( 4 * 1 ) ) 纯 化 0 把 標 題 化 合 1 1 I 物 從 丙 酮 中 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 量 為 7 0 奄 克 〇 ( 融 點 1 1 訂 1 1 4 2 — 1 4 3 Μ + 2 9 9 化 合 物 3 8 ) 0 實 施 例 S- 6 1 | A 3 — ( 3 一 ( 3 — 乙 氧 基 — 1 — 丙 氧 基 ) — 1 1 I 9 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 1 於 3 — 乙 氧 基 — 1 一 丙 醇 ( 9 4 0 毫 克 9 奄 莫 耳 ) 線 1 和 氫 化 納 ( 3 1 0 毫 克 9 奄 莫 耳 ) 的 乾 .H*. 煉 四 氫 呋 喃 溶 液 1 1 中 加 入 3 — ( 3 一 氯 一 1 ， 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) at 1 1 I 啶 ( 5 9 0 毫 克 3 m 莫 耳 ) 的 乾 燥 四 氫 呋 喃 溶 液 〇 把 反 1 1 應 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 2 小 時 〇 將 水 加 入 和 把 混 合 物 Μ 乙 醚 1 1 萃 取 〇 把 乙 醚 栢 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 摞 題 化 合 物 〇 1 I B • 3 — ( 3 — ( 3 — 乙 氧 基 — 1 "— 丙 氧 基 ) — 1 1 1 I * 2 5 — m 二 唯 — 4 — 基 ) 一 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 1 1 - 64 - 1 1 1 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 419372 a7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（ bh) 1 1 | 把 碘 化 甲 烷 ( 0 * 5 奄 升 9 9 毫 莫 耳 ) 和 3 一 ( 3 — 1 1 I 乙 氧 基 — 1 — 丙 氧 基 1 9 2 5 — 抜 二 唑 — 4 — 基 ) 砒 啶 1 1 \ ( 3 毫 其 耳 ) 於 丙 m ( 5 奄 升 ) 的 一 種 混 合 物 在室 溫 授 拌 請 先 1 1 閲 1 1 8 小 時 〇 把 標 題 化 合 物 由 溶 液 中 沈 m » Μ 過 m 收 集 〇 讀 背 1 1 C 3 _ ( 3 _ ( 3 — 乙 氧 基 一 1 一 丙 氧 基 ) 一 1 面 之 1 注 1 * 2 5 — m 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 2 5 6 一 四 氫 — 意 事 [ 項 I 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 再 4 < 寫 裝 1 把 硼 氫 化 納 ( 1 9 0 毫 克 » 5 毫 其 耳 ) 加 入 3 一 ( 3 本 頁 一 ( 3 乙 氧 基 一 1 — 丙 氧 基 ) — 1 2 5 一 唾 '~~* 唑 — 4 1 1 一 基 ) 1 一 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 3 奄 冥 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 1 | 9 9 % 1 5 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 — 1 0 1 1 V 攪 拌 1 小 時 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 並 且 乙 酸 訂 1 乙 酯 萃 取 0 把那 些 乾 煉 有 機 相 蒸 發 並 且 把 殘 餘 物 柱 式 色 1 1 層 分 析 法 ( S I 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙 酷 / 甲 酵 ( 4 ： 1 1 1 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 丙 酮 中 结 晶 » 得 到 生 產 量 為 2 1 1 0 毫 克 的 草 酸 鹽 0 ( 融 點 1 4 9 一 1 5 0 V Μ + ： 線 1 2 8 3 化 合 物 3 9 ) 0 1 I 簧 施 例 3 7 1 1 I A 3 齡 ( 3 — ( 2 一 乙 氧 基 乙 氧 基 ) 一 1 2 » 1 1 5 — 睡 二 唑 一 4 — 基 ) 吡 啶 I I 於 2 — 乙 氧 基 乙 酵 ( 1 • 0 8 克 9 1 2 毫 莫 耳 ) 和 氫 1 I 化 納 ( 4 1 0 牽 克 1 2 毫 莫 耳 ) 的 乾 燥 四 氫 呋 喃 溶 液 中 1 1 1 » 加 入 3 — ( 3 氛 基 1 2 1 5 — 噻 二 唑 一 4 — 基 ) 吡 啶 1 1 - 65 1 1 1 本纸乐尺度適用t國國家揉季（CNS )八4規格（：21〇Χ297公嫠） 經濟部中央棣季局员工消費合作社印製 41937^ 五、發明説明（叫） (790奄克，4毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶液。把混合 物在室溫攪拌2小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取。 把乙醚相乾燋•並且蒸發*產生標題化合物。 B · 3 — (3 — (2 —乙氧基乙氧基）—1 ，2, 5 —噻二唑_4 一基）—1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5牽升，9毫其耳）和3 — （3 - (2 —乙氧基乙氧基）1 · 2，5 —唾二唑一 4 一基） 啶（4 ‘莫耳）於丙酮（3奄升）中的一種混合物授拌1 8小時。把棵題化合物由溶掖中沈澱，以過濾收集，生產 S 為 1 *45 克（92%)。 C， 3 — ( 3 - (2 —乙氣基乙氧基）一 1 ，2, 5 — I® 二睡一4 一基）一1 ，2 1 5 * 6 —四氮 一 1 一 甲 基吡啶草酸盥 把硼氫化納（350毫克·9毫莫耳）加入（3— ( 3 - (2 —乙氧基乙氧基）-1 * 2，5 —噻二唑一 4- 基）—1—甲基毗啶嗡碘化物（1 * 45克，3 · 7毫莫 耳）的乙醇（99 . 9%，15毫升）溶液中，和把反應 混合物在一1 0Ό下攪拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物 溶解於水*並且Μ乙酸乙醱萃取。把乾煉有櫬相蒸發，並 且殘餘物以柱式色層分析法（S i 〇2 ·洗脫液：乙酸乙 甲酵（4 : 1))純化。把標題化合物從丙酮中结晶 成草酸鹽，生產最為640毫克。（融點1 53 — 1 56 C，‘M+:269;化合物 40)。 -6 6 _ 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------^------1T------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印11 419372^ A7 B7五、發明説明（fc5 ) 實施例3 8 A · 3 - (3 — （2 — 丁氧基乙氧基）一1 ，2, 5-噻二唑一4一基>吡啶 於2 —丁氧基乙酵（1 · 06克，9毫莫耳）和氫化 納（3 10毫克，9毫其耳）的乾煉四氫呋喃溶液中，加 入3_ (3-氛1 ，2，5 —噻二唑一 4_基）吡啶（5 90毫克，3毫其耳〉的乾煉四氫呋哺溶液。把反應混合 物在室溫攪拌2小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取。 把乙醚相乾煉並且蒸發•產生標題化合物。 B · 3 ~ ( 3 - (2 — 丁氧基乙氧基）一 1 ，2，5 —暖二唑_4 一基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5毫升* 9毫莫耳）和3 — （3 — (2 — 丁氧基乙氧基）-1 ，2，530睡二唑一 4 -基 )吡啶（3奄莫耳）於丙酮（4毫升）的一種混合物在室 溫搜拌18小時。把標題化合物由瑢液沈澱，K過漶收集 ，生產量為1· 07克（85%)。 C · 3 - (3 - （2- 丁氧基乙氧基）—1 ，2*5 一噻二唑一 4 一基）一1 ，2，5，6 —四氳一 1—甲基 吡啶草酸鹽 把硼氫化納（230毫克· 6毫其耳）加入3 — （3 —(2 丁氧基乙氧基）一1 ，2，5 —暖二唑—4 一基） —1—甲基吡啶嗡碘化物（1 . 07克，2 . 5¾莫耳） 的乙酵（99 . 9%，20毫升）溶液中•和把反應混合 -67- ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 4^93*T^ a? B7 經濟部中夬搮準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（ Φ ) 1 1 ! 物 在 — 1 0 攪 拌 1 小 時 Ο 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 1 1 | 水 並 且 Μ 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 乾 燥 有 機 相 蒸 發 9 並 且 殘 餘 物 1 1 | Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙酷 / 甲 酵 請 [ 1 - 閱 I ( 4 1 ) ) 鈍 化 0 把 標 題 化 合 物 從 丙 酮 结 晶 成 草 酸 鹽 1 背 1 1 生 產 量 為 4 9 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 5 2 一 1 5 3 °C Μ + ; 面 之 1 注 1 2 9 7 化 合 物 4 1 ) 0 $ 1 項 1 實 施 例 3 9 再 1 A 3 — ( 3 — ( 2 — ( 2 — 丁 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧 寫 本 頁 装 1 基 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 一 基 ) 吡 啶 1 | 於 2 — ( 2 — 丁 氧 基 乙 氧 基 ) 於 乙 醇 ( 1 4 6 克 $ 1 | 9 奄 莫 耳 ) 和 氫 化 納 ( 3 1 0 毫 克 > 9 毫 冥 耳 ) 的 乾 煉 四 1 ! 訂 I 氫 呋 喃 溶 液 中 加 入 3 一 ( 3 — 氛 基 1 2 5 一 唾 二 啤 — 4 一 基 ) 吡啶 ( 5 9 0 毫 克 » 3 奄 莫 耳 ) 的 乾 埭 四 氫 呋 1 I 哺 溶 液 〇 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 授 拌 1 小 時 〇 將 水 加 入 和 把 1 I 混 合 物 Μ 乙 醚 萃 取 Ο 把 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 * 產 生 標 題 化 1 C 線 合 物 0 一 1 B 3 一 ( 3 一 ( 2 — ( 2 — 丁 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧 基 1 I ) — 1 2 5 — 噻 —-. 唑 — 4 — 基 ) — 1 一 甲 基 吡啶 嗡 碘 1 j 化 物 1 1 1 把 碘 化 甲 综 ( 0 - 5 毫 升 9 9 奄 莫 耳 ) 和 3 一 ( 3 — 1 1 ( 2 — ( 2 — 丁 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧 基 ) — 1 2 * 5 — 噻 1 | 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 3 毫 莫 耳 ) 於 丙 兩 ( 5 毫 升 ) 的 一 1 1 種 混 合 物 在 室 溫 携 拌 1 8 小 時 〇 把 搮 題 化 合 物 由 溶 液 沈 m 1 1 1 - 68 1 1 1 本紙張尺度逍用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 419372 at B7 經濟部中央#隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（Η ) *以過漶收集。 C.3 - ( 3 - (2 - （2 — 丁氧基乙氣基）乙氧基 )—1 ，2 ' 5 —睡二嗤一4 一基）一1 ，2，.5 * 6 — 四氫1—甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化鈉（230毫克，6毫莫耳）加入3 — (3 —(2 (2 — 丁氧基乙氧基）乙氧基）-1 ·2.5 -睡 二唑—4 一基）-1 一甲基毗啶嗡碘化物（3毫其耳）的 乙酵（99 ‘ 9%，20奄升）溶液中*和把反應混合物 在- 1 0Ό搜拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水 並且Κ乙酸乙酯萃取。把乾堍有機相蒸發*並且殘餘物Κ 柱式色層分析法（S丨〇2 *洙脫液：乙酸乙酯/甲酵（ 4:1))纯化。把標題化合物從丙嗣結晶成草酸鹽，生 產里為3 4 0毫克。（融點90 — 91t：;M+:341 ;化合物4 2 )。 實施例4 0 A · 3 - (3 — ( 2 - (2 —乙氧基乙氧基）乙氧 基）-1 ，2，5 —睡二唑一 4 —基）吡啶 於2 — (2_乙氧基乙氧基）於乙醇（1 . 21克， 9奄莫耳）和氫化钠（3 10毫克，9毫莫耳）的乾煉四 氫呋喃溶液中，加入3 — （3 —氯基1 ，2，5 —暖二唑 一 4 一基）吡啶（590毫克，3奄莫耳）的乾煉四氫呋 喃溶液。把反應混合物在室溫授拌2小時。將水加入和把 混合物以乙醚萃取。把乙醚栢乾燥並且蒸發，產生檷題化 -69- ---------^------iT-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 419372 A7 B7 經濟部中央揉窣局員工消費合作杜印製 五、發明説明（β ) 合物。 B，3 — ( 3 - (2 — （2 —乙氧基乙氣基）乙氧基 )—1 ，2 ，5 —噻二唑一4 一基）一1-甲基at啶嗡碘 化物 把碘化甲烷（0 5毫升，9毫莫耳）和3 — （3 — (2 - (2 —乙氧基乙氧基）乙氧基）一 1 ，2，5—睡 二唑一 4 一基）1ft啶（3¾冥耳）於丙酮（5牽升）中的 ~種混合物在室溫携拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈 澱，以過滹收集。 C · 3 - (3 — (2 — （2 —乙氧基乙氧基）乙氧基 )—1，2，5 - 睡二嗤 _4_基）—1»2，5，6 — 四氫- 1 -甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化鈉（230毫克，6橐其耳）加入3 - (3 一 （2 (2 —乙氧基乙氧基）乙氧基）一 1 ，2*5 — I* 二唑一4 一基）一 1 一甲基砒啶嗡碘化物（3奄莫耳）的 乙醇（99 * 9%* 20奄升）溶液中，和把反應混合物 在_ 1 0C搜拌1小時。在蒸發之後•把殘餘物溶解於水 並且Μ乙酸乙酯萃取。把乾煉有機相蒸發，並旦把殘餘物 以（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4: 1))純 化。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽，生產董為2 9 0 毫克。（融點115—1 16t：;M+: 313;化合物 4 3) 〇 實腌例 4 1 -70- 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS )六4说格（2!〇X297公釐> ---------^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 A7 B7 五、發明説明（) A « 3 - ( 3 - (4 —甲基帮啶並基）—1 *2，5 —除 二唑一 4 一基）吡啶 把3 — (3 —氯基—1 ，2，5 —睡二唑一4_基） 吡啶（10 · 80克，4¾莫耳）和4 —甲基#啶（ 1 · 96克，20毫冥耳）的DMF(l〇笔升）溶液在 1 〇〇υ加熱3小時。在蒸發之後*將水加入殘餘物並且 Κ乙Κ萃取。把合併的乾堍有機相蒸發，並且把殘餘物以 柱式色^分析法（S i 02 ，洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基 二氣（1 : 2))純化。生產量：0 ‘ 8克（77%)。 B * 3 - ( 3 - (4 -甲基呢啶並基）一 1 ，2，5 —唾 二唑一4一基）_1一甲基吡啶嗡碘化物 —含有甲基碘化物（0 . 5奄升，8奄莫耳）和3 -(3 - （4 一甲基哌啶並基）-1 ，2，5 —噻二唑一 4 —基）吡啶（0 · 8克，3 _ 1毫莫耳）溶於丙酮（5毫 升）的混合物在室溫下搜拌18小時。標題化合物由此溶 液中沈锻出來，且以過濾法收集，可得1 . 14克（92 % )。 C · 3 — （3 — <4 —甲基呢陡並基）一 1 ，2，5 —暖 二唑一 4 一基）一1 ，2*5*6 —四氫一 1 一甲基吡啶 草酸鹽 將硼氫化納（270毫克，7蠹升）加至一含有3 — (3 - (4 —甲基哌啶並基）一1 ，2，5_睡二唑一 4 一基）-1—甲基ttt啶嘴碘化物（1 . 14克，2 · 8毫 -7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 419372 A7 B7_ 五、發明説明（八） 升）溶於乙酵（99 . 9%· 20毫升）*且在—10¾ 下攪拌反應混合物1小時。蒸發後*將殘留物溶解於水中 ，及以乙酸乙酯萃取。蒸發乾燥的有機相層，殘留物Μ管 柱層析（S丨〇2 ，洗脫液：乙酸乙_/甲酵（4 : 1) 純化。由丙酮中結晶出標題化合物*其為草酸鹽，可得 450 毫克（Μ- ρ · 106— 107Ό，Μ + : 278 ;化合物4 4 )。 實施例4 2 A . 3 — (3 - 嗎啉代一1 ，2，5 -唾二唑一 4 -基） 吡啶 把3 - (3-氛基—1 * 2，5-蟪二唑一4 -基） 吡啶（0 · 59克· 3奄莫耳）和嗎啉（1 · 3克，15 毫莫耳）的DMF(5毫升）溶液在lOOt：加熱3小時。在 蒸發之後*將水加入殘餘物並且以乙醚萃取。把合併的乾 堍有櫬相蒸發，並且把殘餘物以柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基二氯（1:1)) 純化。生產量：0 68克（91%)。 B · 3 — (3 -嗎啉代一 1 ，2，5 — 睡二唑- 4-基）一1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5毫升，8毫萁耳）和3 - (3- 嗎啉代-1 ，2 * 5 -噻二唑—4 —基）吡啶（68 ◦毫 克，2 · 7毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物在 室溫攪拌1 8小時。把槱題化合物由溶液沈澱*以過濾收 -72- 本紙涞尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐> ---------装------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 419372 B7 五、發明説明（’71 ) 集，生產量為1*0克（94%)。 C， 3 — （3 —嗎琳代 _1 ，2，5 —據二唯一 <4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -基）一1 ，2，5，6-四氫一1-甲基吡陡草酸锂 把硼氫化納（380牽克，10毫其耳）加入3 - （ 3嗎啉代一1 ，2，5 —噻二唑_4 一基）一 1-甲棊[ft 啶嗡碘化物（1 · 53克，39奄莫耳）的乙醇（ 99，9%，30牽升）溶液中，和把反應混合物在一 10七攪拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並且 Μ乙酸乙酯萃取。把乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物以柱 式色層分析法（S i 〇2 ·洗脫液：乙酸乙醒/甲酵（4 :1))純化。把摞題化合物從丙酮结晶成草酸鹽，生產 量為470毫克。（融點177 — 178Χ：;Μ+: 2 6 6 ;化合物4 5 )。 實施例 4 3 A · 3 — (3 —己基氨基1 ，2，5 —睡二睡—4 一基） 吡啶 _ 把3 - (3_氯基1 ·2，5 —噻二唑_4 一基）吡 經濟部中央橾準局員工消f合作杜印装 啶（0 · 59克< 3毫莫耳）和己基胺（1 * 52克， 15毫其耳）的DMS0 (5毫升）溶液在10 0¾加熱48 小時。在蒸發之後，將水加入殘餘物中，並且K乙醚萃取 。把合併的有機萃取物乾煉並且蒸發’產生標題化合物。 B · 3 — （3 -己基氨基1，2，5—睡二唑—4 —基）—1-甲基毗啶嗡碘化物 -73- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（210X297公着> 419372 經濟部申央樣準局負工消费合作社印製 五、發明説明（π) 把碘化甲烷（0 * 6毫升，9 · 6毫其耳）和3 — ( 3 —己基氨基1 ，2，5噻二唑一 4-基）吡啶（3 · 2 毫其耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物在室溫攪拌 1 8小時，並且蒸發。 C * 3-(3 —己基氨基1·2，5 —鑌二唑—4 —基）一 1 · 2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（380毫克，10奄莫耳）加入3 —( 3己基_基1 ，2，5 —睡二哩一4 一基）—1—甲基tft 啶嗡碘化物（4 · 2毫莫耳）的乙酵（99 * 9%，25 奄升）溶液中*和把反應混合物在一 1 0C攪拌1小時。 在蒸發之後*把殘餘物溶解於水並且Μ乙酸乙醅萃取。把 乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物Μ柱式色層分析法（ S i〇z，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4:1))純化。 把標題化合物從丙酮结晶成草酸Μ *生產量為4 9 0毫克 。（融點 102— 1 03TC;M + : 280 ;化合物 46 )° 實施例4 4 A · 3 - (3 —丙基硫代一 1，2，5-噻二唑— 4 —基）毗啶 把氫硫化鈉（220毫克· 3毫莫耳）於3 — (3 -氯基1 ，2 · 5 —噻二唑一4 一基）毗啶（0 · 59克， 3毫莫耳）的DMF(20笔升）溶液中，在室溫加熱超過 30分鐘。把碳酸鉀（1 . 24克· 9毫莫耳）和碘化丙 -74- 本紙張尺度逋用十國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i u IH 1 n 裝 11 訂 11111 - 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印«- 4193 72 Α7 Β7 五、發明説明（r7) 烷（0 * 76克，4 ‘ 5毫莫耳）加入。把反應混合物在 室溫搜拌30 min 。將水加人，並且把混合物K乙醚萃取 。把合併的乙醚相乾燥和蒸發，產生搮題化合物8 9% ( 0 * 6 3 克）。 B . 3 — （3 —丙基硫代一 1 ，2，5 —睡二啤—4 一基）一1一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5奄升，8毫莫耳）和3 — （3 - 丙基硫代_1 ，2，5 —踵二唑一 4 一基）吡啶（0 . 6 3克· 2 · 6奄冥耳）於丙酮（5奄升）中的一種混合物 在室溫搜拌1 8小時，並且蒸發。 C · 3 ~ (3 -丙基硫代—1 ，2，5 —暖二哩一 4 -基）一 1 ，2，5，6 -四S~1 -甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化·納（200毫克* 5毫莫耳）加入3 - (3 一丙基硫代一 1 * 2 * 5 —噻二唑一 4 一基）一1 一甲基 毗啶嗡碘化物（2 · 6毫莫耳）的乙醇（99 · 9%· 1 5牽升）的溶液中，和把反麽混合物在—1 0¾搜伴1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水•並且Μ乙酸乙酯 萃取。把乾煉有機相蒸發，並且殘餘物以柱式色層分析法 (S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 : 1))純化 。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽，生產量為3 1 ◦毫 克。（融點138 - 139Ό;Μ + : 255 ;化合物 4 7)〇 實施例4 5 -75- _______________________________ 本紙伕又度速用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------ir------線· c請先閲讀背面之注意事項其填寫本萸) 4193 72 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（ ) 1 1 1 A ♦ 3 ( 3 一 丁 基 醃 代 — 1 t 2 1 5 一 m 二 唑 一 1 1 | 4 — 基 ) 吡 啶 1 1 把 氩 疏 化 鈉 ( 0 * 5 克 6 8 毫 莫 耳 ) 加 人 3 一 ( 請 1 1 閲 | 3 一 氮 基 1 2 5 — 噻 二 哗 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 0 5 克 讀 背 | 面 1 * 2 • 5 毫 其 耳 ) 的 DMF (2 0奄升） 的溶液中 ，在室溫把 之 注 1 I 反 應 混 合 物 攪 拌 3 0 分 鐘 0 把 碳 酸 鉀 ( 2 克 > 1 4 5 奄 意 事 1 項 1 冥 耳 ) 和 丁 基 碘 ( 1 個 毫 升 8 8 奄 莫 耳 ) 加 入 和 把 反 再 填 1 % 装 1 應 混 合 m 再 搜 拌 1 0 分 鐘 C 將 水 ( 5 0 毫 升 ) 加 入 並 且 本 頁 Κ 乙 醚 萃 取 〇 把 合 併 的 乙 醚 相 乾 燥 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 'Sw·/ I | 合 物 〇 生 產 童 0 6 克 0 1 I B 3 — ( 3 — 丁 基 硫 代 — 1 ♦ 2 5 — 噻 二 唑 — 1 1 訂 1 4 一 基 ) - 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 tJU Wk 化 物 把 软 化 甲 院 ( 1 傾 毫 升 1 5 毫 其 耳 ) 加 人 3 — ( 3 1 I — 丁 基 硫 代 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) m 啶 ( 0 6 1 1 I 克 2 3 m 莫 耳 ) t 和 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 播 拌 4 8 小 1 \ 時 並 且 蒸 發 〇 線 1 C 3 一 ( 3 — 丁 基 硫 代 一 1 2 5 — 嗛 二 啤 一 1 I 4 — 基 ) — 1 2 5 * 6 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 m 1 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 2 5 0 毫 克 * 6 2 毫 其 耳 ) 加 人 3 — 1 1 ( 3 — 丁 基 硫 代 — 1 9 2 5 一 暖 二 唑 — 4 一 基 ) — 1 — 1 I 申 基 ttt 啶 嗡 頌 化 物 ( 2 3 牽 莫 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 * 9 % 1 I t 2 0 考 升 ) 溶 液 中 » 和 把 反 應 混 合 物 在 0 V 搅 拌 1 小 時 1 1 〇 在 蒸 發 之 後 » 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 並 且 Η 乙 酸 乙 _ 萃 取 1 1 - 76 1 1 1 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I 419372 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 艿) 1 1 ! 〇 把 乾 m 有 櫬 相 Μ 八》·ν 發 和 把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( 1 1 1 S 1 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 J 1 1 把 標 題 化 合 物 從 丙 酮 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 霣 為 3 0 0 毫 克 請 先 1 1 融 點 閲 1 〇 ( 1 4 8 一 1 5 0 t： Μ + 2 6 9 化 合 物 4 8 讀 眢 1 1 月 面 1 I ) 〇 之 1 注 I 實 施 例 4 6 意 事 1 項 1 A 3 — ( 3 — 甲 基 硫 代 — 1 2 5 — 暖 — 唑 — 再 4 — 基 吡 啶 寫 本 頁 装 1 把 氫 硫 化 納 ( 0 5 克 6 8 毫 莫 耳 ) 加 入 3 一 ( 1 1 3 — 氣 基 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 0 5 克 1 1 1 i 2 5 毫 其 耳 ) 的 DMF (2 0毫升） 溶液中£ 把反應混合 1 1 物 在 室 溫 攪 拌 3 0 分 鐘 0 把 碳 酸 鉀 ( 2 克 1 4 5 奄 奠 訂 1 耳 ) 和 碘 化 甲烷 ( 1 涸 毫 升 1 5 奄 莫 耳 ) 加 入 和 把 反 應 1 I 混 合 物 再 1 0 分 鏑 〇 將 水 攪 拌 ( 5 0 奄 升 ) 加 入 * 並 且 Μ 1 1 I 乙 醚 萃 取 〇 把 合 併 的 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 » 產 生 檷 題 化 合 1 物 〇 生 產 量 0 * 5 克 〇 線 1 B 3 — ( 3 一 甲 棊 硫 代 — 1 2 5 — 睡 二 唑 — 1 I 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啼 嗡 碘 化 物 1 1 | 把 碘 化 甲 烷 ( 1 奄 升 1 5 毫 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 — 1 1 甲 基 硫 代 1 2 » 5 一 m 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 0 5 克 1 1 9 2 3 毫 萁 耳 ) 和 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 4 8 小 時 1 1 » 並 且 蒸 發 0 1 1 C < 3 — ( 3 一 甲 基 硫 代 — 1 2 5 一 m 二 唑 — 1 1 77 偏 1 I 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 f，\lFt^^4l93 72 B7 五、發明説明（沖） 4 一基）一1 · 2，5 ，6 —四氫一 1 一甲基吡啶 把硼氫化納（250毫克，6 · 2亳莫耳）加人3-(3 -甲基硫代一 1 * 2，5 —嗛二唑一4 一基）一L-甲基Ift啶嗡碘化物（2 · 3毫其耳）的乙酵（99 . g% ，20毫升）溶液中，和把反應混合物在0¾攬拌1小時 。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並且以乙酸乙酯萃取。 把乾燥有機相蒸發和把殘餘物Μ柱式色層分析法（ 5 i 〇ζ_，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 : 1))純化。 把標題化合物從丙詷结晶成草酸鹽，生產量為30〇奪克 。（融點 169 — 170Ό;Μ + : 227 ;化合物 49 )0 實施例4 7 A · α -肟基一3 -咪啶基乙腈 把3 -哌啶基乙腈（47 . 2克，400毫其耳）溶 解於氣氧化钠（16克，400毫其耳）的甲醇（100 毫升）溶液中。把濃硫酸的一個溶液（12 · 8奄升）和 水（26毫升）滴入到亞硝酸鈉（33 ‘ 2克*480笔 其耳）於水（20毫升）和甲醇（20毫升）的一個溶液 中，產生亞硝酸甲基。在〇1〇下，把亞硝酸甲基通遇3_ 吡啶乙腈溶疲中。把反應琨合物在Ot：攪拌1小時和將沈 濺，K過漶收集。把沈澱物K少許甲醇淸洗，產生所要產 物 70% (41· 1 克）°M+:147。 Β·α- 肟基一 3 -哌啶基乙醢胺肟基 -78" 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^------,玎------0 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製 419372 Λ7 Β7 五、發明説明（1) 把〇£ -肟基—3 -哌啶基乙睛（41 . 0克，279 奄莫耳）*羥基L胺氫氛化物（21. 5克*310毫莫 耳）和鈉乙酸（50 . 8克，620毫莫耳）於乙醇（ 99 . 9%，500毫升）的一種混合物迴流加熱4小時 。在冷卻之後，把沈濺物以遇滹收集和乾燥。沈澱物中含 有所要的產物和乙酸納（85克，168%) ;M + : 18 0° C， 3 — (3 —氨基一1 ，2，5 —草二哩_4 — 基）毗啶 把粗製α —肟基—3 —哌啶基乙醢胺肟基（5克）和 五氛化磷（5克）於乾燥乙醚（2 50奄升）中迴流加熱 6小時。加人水和«[性碳酸鹽加入，並且把各相分離。把 水相Κ乙醚萃取，和把合併的乙醚相乾燥。把乙醚相的蒸 發*取得標題化合物，生產童：850毫克。Μ + ♦· 16 2° D · 3 — (3 -氨基 _1 ，2*5 —草二唑一 4 一 基）—1-甲基吡啶嗡碘化物 於3 — （3 —氨基1 ，2，5 —草二唑一4-基）毗 啶（870奄克，5 _ 3奄莫耳）的丙酮（20奄升）溶 液中加入碘化甲烷（990« 1 ，16奄莫耳），和把反 應混合物在室溫遇夜授拌。把摞題化合物沈锻，以過濾收 集（1·1 克，69%)。 Ε · 3 — (3 —氛基 1，2 * 5 —草二唑一 4-基 -79- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^------ΐτ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 ί 419372 α7 Β7 五、發明説明（分） )-1 ，2，5，6 —四氫一1 一甲基at啶草酸鹽 在0¾下，把硼氫化鈉（262毫克* 6 · 9奄其耳 }加入3 - (3氨基1 ，2，5 —草二唑—4_基）-1 一甲基吡啶嗡碘化物（1 ，05克* 3 . 45毫莫耳）的 甲酵（8 0毫升）溶液中。在15分鐘之後*將水水（ 4 0毫升）加入，並且混合物K乙醚萃取。把乙醚相乾煉 ，蒸發並且以柱式色層分析法（洗脫液：乙酸乙酯：甲醇 (2 : 1 ))純化。從丙酮以箄酸结晶取得搮題化合物 310 毫克（50%)。（融點 181-183t);M + :180;化合物50)。 寅施例4 8 A · 3 — (3 —乙睡基第基一 1 ，2 · 5 —草二啤 -4 -基）吡啶 把粗製的羥基亞胺基一3 -哌啶基甲基躕胺肟基（ 4 · 5克）和多磷酸（49克）在100¾攪拌18小時 。在冷郤的到室溫之後*把氨水（2 5%)馒慢地加入* 使酸酴值>9，並且把沈®物Μ過逋收集。把沈載物溶解 於水，並且Μ亞甲基二氮萃取。把有櫬相乾煉並且蒸發· 產生棵題化合物，有4 3 ◦毫克的生產量。 Β · 3 — （3 —乙醢基氨基一 1，2，5 —草二唑 一4_基）一1一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（450w 1 ，7 · 2毫莫耳）加入3- (3 —乙醢基—氨基1 ，2，5 —草二唑一 4 一基）毗啶 -80 - 本紙張疋度逋用中酉國家標準（CMS ) A4現格（210 X297公釐） ---------^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 419372 五、發明说明（β ) n^i fm m m* t HI t锖先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) (490奄克，2 · 4毫莫耳）的丙嗣溶液中。把反應混 合物在室溫搜拌1 8小時和把沈3S以過S收集。生產量： 640 毫克（77%)。 C. 3 - (3 -乙醢基氨基一1 ，2，5—草二唑 _4 一基）一1 ，2，5，6 —四氫一 1 —甲基吡啶箄酸 鹽 在0^0，把硼氫化納（140毫克，3 . 7奄其耳） 加人3 — （3 —乙醢基氨基1 ，2，5 —草二唑一 4 一基 )一 1 一申基毗啶嗡碘化物（640毫克，1 . 85毫其 耳）的甲醇（15奄升）溶液中。在15分鐘之後，將水 (10毫升）加入，並旦把反應混合物以乙醚萃取。把合 併的乙醚相乾燥並且蒸發。從丙酮中结晶成草酸鹽，取得 摞題化合物，有140奄克的生產量。（融點180-1 8 4 Ό ; Μ + : 2 2 2 ;化合物 5 1 )。 實施例4 9 A · 3 — （1 ，2，5 —草二唑一 3 —基）Ift 啶和 3 - (3 —氛基1 ，2，5 —草二唑一 4 —基）吡啶 經濟部中央標準局只工消費合作杜印製 在0C下，於3 — (3 —氨基1»2，5_草二唑一 4 一基）吡啶（1 · 〇克，6 ‘ 2毫奠耳）的冰醋酸（1 6毫升）和濃氫氛酸（5，2奄升）加人CuC 12 ( 938毫克，7毫莫耳）和飼線圈（100奄克）。在 10分鐘之後。把亞硝酸納（483毫克，7鼍莫耳 > 於 水（3毫升）的溶液在5C下逐滴加入。把反應混合物再 —8 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公t ) 419372 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（γ) 攪拌30分鐘。在0¾下，把水溶性氫氧化鈉（2N)加 人，使酸鹸值變為鹸性，和把混合物以乙醚萃取。把乙魅 相乾燥並且蒸發，產生摞題化合物的一種混合物。以柱式 色層分析法（Si02 *洗脫液·.乙酸乙酯）分離，取得 氛化合物（於上槽），有23 ◦毫克生產霣，和無取代的 產物（於下榷）有60奄克的生產量。 B. 3 - (3 -氛基 1 ，2，5 —草二唑一 4 -基 )—1 一甲基毗啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，15毫莫耳）加人3 — (3- 氛基1 ，2，55草二唑一 4 —基）吡啶（1 . 2毫冥耳 ，230毫克）的丙酮溶液。把反應混合物在室溫携拌 1 8小時並且蒸發，產生摞題化合物。 C， 3 - （3 —氯-1 ，2，5— 草二唑-4-基 )一 1 ，2，5，6 —四氫—1 一甲基毗啶草酸鹽 在〇υ下，把硼I氳化納（1 1 9毫克，3 * 2毫莫耳 )加人3 — (3—氯基1 ，2，5 -草二嗤一4—基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物（1 * 2奄莫耳）的甲酵（5毫升 )溶液。在15分鐘之後，將水加入*並且把混合物以乙 醚萃取。把乙醚相乾燥並且蒸發。從丙酮结晶成草酸鹽， 和再结晶取得標題化合物，有60毫克的生產量。（融點 126— 129t：;M + : 198 和 200 ;化合物 52)° 寊施例5 0 -82- ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 419372 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B7五、發明说明（w) A · 3— （1 ，2，5 —草二唑一 3 —基）一 甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升* 15毫莫耳）加人3 — （1 ， 2，5 —草二唑3 —基）吡啶（430毫克，2 ‘ 9毫其 耳）的丙酮（20毫升）溶液中。把反應混合物在室溫攪 拌1 8小時。把產物由溶液中沈澱出來*和把標題化合物 K過漶收集82% (700毫克）。 B · 3 — (1 ，2，5 — 草二挫一3 —基）一 1 * 2，5，6 —四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽 在〇七下，把硼氫化納（1 68毫克· 4 * 4毫莫耳 )加入3_ (1 ，2，5—草二唑一3 —基）—1-甲基 ttt啶_碘化物（640毫克，2 * 2毫莫耳）的甲醇（ 15毫升）和水（2毫升）的溶液中。在15分鐘之後| 將水加入 > 並且把混合物以乙醚萃取。把合併的乙醚相乾 煉並且蒸發。把殘餘物從丙酮结晶成草酸鹽，產生標題化 合物，有100毫克的生產量。（融點238 — 240C 分解；M+:165;化合物53)。 實施例5 1 A · 3 - (3-己基氧一 1 ，2，5_ 草二唑一 4 一基）（tt陡 於納（100毫克，4 · 3毫莫耳）1一己醇（10 毫升）的溶液中*加入3 — （3 —氯基1 ，2，5 —草二 唑一 4~基）毗啶（180毫克，1毫其耳）。把混合物 -8 3 - 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 419372 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、發明说明( 1) 1 1 1 在 2 5 V 攪 拌 1 8 小 時 » 並 且 Μ 發 0 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 9 1 1 | 並 且 以 乙 醚 萃 取 〇 把 合 併 的 有 機 相 乾 煉 並 且 蒸 發 9 產 生 標 1 | 題 化 合 物 0 請 先 1 Ί 閲 I B 3 — ( 3 一 己 基 氧 — 1 2 » 5 一 草 二 唑 一 4 讀 背 | i? I — 基 ) — 1 — 甲 基 m 陡 嗡 碘 化 物 冬 1 1 把 碘 化 甲 烷 ( 1 毫 升 9 1 5 毫 萁 耳 ) 和 3 一 ( 3 — 己 事 1 項 1 基 氧 — 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 — 基 ) 吡 啶 ( 1 毫 其 耳 ) 再 Ϊ 裝 1 於 丙 嗣 ( 5 毫 升 ) 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 m 拌 1 8 小 時 並 且 本 頁 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 0 V_^ 1 I C 3 — ( 3 — 己 基 氧 一 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 1 I — 基 ) 一 1 2 5 6 一 四 Μ 一 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 Μ 1 1 毫 訂 把 砸 氫 化 鈉 ( 7 6 毫 克 2 莫 耳 ) 加 人 3 一 ( 3 一 i 己 氧 基 — 1 » ' 2 * 5 — 草 二 唑 — 4 一 基 ) — 1 — 甲 基 毗 啶 1 I 嗡 碘 化 物 ( 1 毫 莫 耳 ) 的 甲 酵 ( 5 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 1 I 反 應 混 合 物 在 0 V 攪 拌 1 5 分 鐘 〇 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 I 溶 解 於 水 並 且 以 乙 醚 萃 取 〇 把 乾 Lit 焼 有 機 相 蒸 發 並 且 殘 餘 線 1 物 以 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 Ζ 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 甲 I I 酵 ( 4 * 1 ) ) 純 化 0 把 檷 題 化 合 物 從 丙 嗣 结 晶 * 生 產 虽 1 | 為 6 0 毫 克 0 ( 融 點 1 4 3 — 1 4 7 ·， Μ + 2 6 5 > 1 1 化 合 物 5 4 ) 0 1 1 實 施 例 5 2 1 I A 3 一 ( 3 — 丁 氧 基 — 1 2 5 — 箄 二 唑 — 4 1 1 | — 基 ) 吡 啶 1 1 - 84 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

A7 B7 經濟部中央梯準局負工消費合作社印褽 五、發明説明（ ih ) 1 1 j 於 納 ( 1 5 0 奄 克 » 6 * 5 奄 萁 耳 ) 的 1 — 丁 醇 ( 5 1 1 I 毫升 ) 溶 液 中 加 入 3 — ( 3 — 氮 基 1 t 2 1 5 — 草 二 唑 1 1 I —4 — 基 ) 吡 啶 ( 3 5 0 奄 克 * 1 • 9 毫 其 耳 ) 中 0 把 混 請 先 ! 1 閲 I 合物 在 2 5 t： 携 拌 2 小 時 並 且 m 發 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 > 讀 背 1 [ 並且 >λ 乙 醚 萃 取 0 把 合 併 的 有 櫬 相 乾 煉 並 且 蒸 發 1 產 生 標 面 之 1 注 1 題化 合 物 〇 意 事 1 項 | Β 3 — ( 3 — 丁 氧 基 — 1 # 2 • 5 — 草 二 唑 — 4 -S- 1 一基 ) - 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 寫 本 頁 裝 1 把 甲 基 碘 化 物 ( 1 毫 升 1 5 毫 莫 耳 ) 和 3 — ( 3 一 v_»> 1 I 丁氧 基 一 1 2 1 5 — 草 二 唑 一 4 — 基 ) 吡 啶 ( 1 9 毫 1 1 1 其耳 ) 於 丙 飼 ( 1 0 毫 升 ) 中 的 一 種 混 合 物 在 室 溫 攪 拌 1 1 1 8小 時 並 且 蒸 發 0 訂 1 C 3·' — ( 3 — 丁 氧 基 — 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 1 I 一基 ) — 1 2 % 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 1 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 1 4 8 毫 克 1 3 8 牽 莫 耳 ) 加 入 3 一 1 (3 一 丁 氧 基 — 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 線 1 甲基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 1 9 毫 莫 耳 ) 的 甲 酵 ( 2 0 毫 升 ) 1 I 溶液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 0 t： 授 拌 1 5 分 鐘 〇 在 蒸 發 之 1 1 I 後， 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 並 且 >1 乙 醚 萃 取 0 把 乾 燋 有 機 相 1 I 蒸發 * 並 且 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S * 0 2 洗 脫 液 1 1 :乙 酸 乙 m / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 丙 1 1 酮结 晶 成 草 酸 鹽 1 生 產 量 為 1 2 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 3 2 — J 1 I 1 3 5 V ? Μ +· 2 3 7 化 合 物 5 5 ) 〇 1 1 - 85 - 1 1 1 本紙張尺度適用中闺國家標準（CNS ) A4規格{ 210X29?公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4193 72 at Β7 五、發明说明（蚪） 實施例5 3 A · 3 — (3 — （3 — 己炔氧基）-1 *2，5- 草二唑一 4_基.）¾啶 於3 -己炔—1 一酵（980毫克，1〇毫莫耳）和 氫化納（24 ◦毫克，10奄莫耳）的乾煉四氫呋喃溶疲 中’加入3 — (3 -氣一 1 ，2，5 —草二哩一4 —基） 吡啶（450毫克，2 . 5毫萁耳）的乾煉四氫呋喃溶疲 。把反ΐί混合物在室溫攪拌2小時。將水加入，和把混合 物K乙醚萃取。把乙醚相乾煉和蒸發，產生標題化合物。 B · 3 - (3 - (3 —己炔氧基）-1 ，2，5 — 草二唑—4 一基）一1 一甲基at啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1 * 5毫升，22毫其耳）和3 — (3 -(3 —己炔氧基）一1 * 2，草二唑一4-基）毗 啶（2·5毫莫耳）於丙鹂（20毫升）中的一種混合物 在室溫搜拌1 8小時並且蒸發，產生搮題化合物。 C. 3 - (3 - （3 -己炔氧基）_1 ，2，5 — 箄二哩~4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四Μ — 1 一甲基批 啶草酸鹽 硼氫化納（190毫克，5毫莫耳）加人3 — ( 3 - (3 —己炔氧基）-1 ，2，5 —草二唑—4 —基）一 1 -甲基吡啶嗡碘化物（2 . 5毫莫耳）的甲醇（20牽升 )溶液中，和把反應混合物在0¾攪拌1 5分鐘。在蒸發 之後，把殘餘物溶解於水並且Μ乙_萃取。把乾煉有機相 -86*· 本紙張尺度通用t國國家標準{ CNS ) Α4規格（2丨OXW7公t ) 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 1 蒸 發 * 並 且 殘 ΛΑ 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 2 I 洗 脫 液 1 1 I ; 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 ； 1 ) ) 純 化 0 把 標 題 化 合 物 從 丙 1 1 I _ 结 晶 成 草 酸 鹽 生 產 量 為 5 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 5 9 — 诗 乂 1 ! 閱 1 1 6 1 \ Μ + 2 6 1 J 化 合 物 5 6 ) 〇 讀 背 1 1 實 施 例 5 4 面 之 1 注 1 3 — ( 3 — 戊 基 — 1 t 2 » 5 — 噻 二 哩 — 4 — 基 ) — 意 華 1 I 1 » 2 5 6 一 四 氫 — 1 — 甲 基 at 啶 嗡 草 酸 鹽 填 1 在 0 "C 下 於 3 — ( 3 — 氛 基 — 1 2 5 — 噻 1 唑 寫 本 頁 裝 1 — 4 — 基 ) — 1 2 5 t 6 一 四 氫 — 1 一 甲 基 at 啶 ( 4 1 1 5 0 毫 克 1 5 毫 萁 耳 ) 的 四 氫 呋 喃 ( 2 0 毫 升 ) 溶 液 1 1 I 中 慢 慢 地 加 入 戊 基 溴 化 鎂 ( 1 5 毫 莫 耳 ) 的 四 氫 呋 哺 1 1 訂 1 溶 液 0 把 反 應 混 合 物 m 拌 1 0 分 鐘 和 將 水 ( 2 0 毫 升 ) 加 入 〇 把 產 物Μ 乙 醚 ( 3 X L 0 0毫升） 萃取 和把乾煉 1 1 乙 醚 相 蒸 發 0 把 殘 餘 物 從 丙 酮 結 晶 成 草 酸 鹽 3 0 0 毫 克 ( 1 I 5 8 % ) 0 從 乙 醇 再 结 晶 取 得 標 題 化 合 物 1 2 5 毫 克 ( 1 2 4 % ) 〇 ( 融 點 1 5 6 — 1 5 7 V Μ 十 = 2 5 1 化 線 1 合 物 5 7 ) 〇 1 I 實 施 例 5 5 1 1 | 3 — ( 3 一 庚 基 — 1 2 5 — 暖 二 唑 — 4 — 基 ) 一 1 1 2 5 9 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 吡 啶 嗡 草 酸 鹽 1 1 在 〇 下 * 於 3 — ( 3 一 氯 基 1 > 2 > 5 — 唾 二 唑 — 1 I 4 — 基 ) — 1 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 ( 1 1 1 4 5 0 毫 克 » 1 * 5 毫 莫 耳 ) 的 四 氫 呋 喃 ( 2 0 毫 升 ) 中 1 1 - 87 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ193Τ2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 五、發明説明（作） ，慢慢地加庚基溴化鎂（1 ‘ 5毫萁耳）的四氫呋喃溶液 。把反應混合物搜拌10分鐘，和將水（20牽升）加人 。把產物K乙醚（3 X 100毫升）萃取，並且把乾燥乙 醚相蒸發。把殘餘物從丙阑结晶成草酸鹽，有4 00毫克 (73%)的生產量。（融點 1 5 1-1 52Ό;Μ + : 274;化合物58)。 實施例5 6 3 — (3 - （5— 己烯基）-1 ，2，5 —唾二唑— 4 一基）一1 ，2，5，6 —四氲一 1 一甲基吡啶嗡草酸 鹽 在0¾下，於3 - (3 —氯基1 ，2，5 —噻二唑一 4 —基）一 1 ，2* 5>6 —四氫一1-甲基毗啶（45 Q毫克’ 1 · 5奄莫耳）的四氫呋喃（2 0毫升）慢慢地 加入5—己烯基溴化鎂（1·5毫萁耳）的四氫呋喃溶液 。把反應混合物攪拌10分鐘，和將水（2 0毫升）加入 。把產物Μ乙醚（3 X 100毫升）萃取，並且把乾燥乙 醚相蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法（S丨〇2 ，洗脫 液：乙酸乙酯/甲酵（4:1))純化。把摞題化合物從 丙酮结晶成草酸鹽，有340毫克（64¾)的生產量。 (融點 1 1 3— 1 1 5t);M + : 263 ;化合物 59) Ο 實陁例5 7 3 ~ (3 —辛基 1 ，2，5 —噻二唑-4—基）—1 -88- ---------^------、1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2ΐ〇χ297公嫠） A7 419372 B7 五、發明説明（η) ，2 > 5，6 —四氫—1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在Ot：下•於3 — （3 —氣基1 ，2，5 —暖二唑— 4 —基）—1 ，2，5，6 —四 Μ— 1—甲基姐·陡(45 0毫克· 1 ♦ 5毫冥耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中 ，慢慢地加辛基溴化鎂（1 · 5毫其耳）的四氫呋喃溶疲 。把反應混合物攪拌10分鐘，和將水（20毫升）加入 。把產物以乙醚（3x 1 00毫升）萃取，並且把乾燥乙 醚相蒸兹。把殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ，洗脫 液：乙酸乙酯/甲酵（4 : 1))純化。把標題化合物從 丙酮结晶成草酸鹽，有430奄克（75%)的生產量。 (融點 157-158TC;M + : 293 ;化合物 60) 0 實旅例&- 8 3 — (3 —異丁基一 1 ，2，5 —噻二唑 _4 一基） —1 ，2，5，6_四氫_1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在Ot：下*於3 — （3 —氛基1 ，2 * 5 —睡二唑一 4-基）一1 ，2 · 5，6 —四氫一1 一甲基吡啶（3〇 0毫克，1 . 5奄冥耳）的四氫呋喃（20奄升）的溶液 中，慢慢地加異丁基溴化鎂（1 . 5毫其耳）的四氫呋哺 溶液。把反應混合物攪拌1 ◦分鐘，和將水（20毫升） 加入。把產物Μ乙醚（3 X 100毫升）萃取，並且把乾 煉乙醚相蒸發。把殘餘物Μ柱式色琯分析法（s丨· 洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4: 1))纯化。把標題化合 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------^------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本页) 經濟部中央標準局男工消费合作社印製 419372 A7 B7 經濟部中央揉準局I工消費合作社印製 五、發明説明（ 钵) 1 1 i 物 從 丙 酮 结 晶 成 草 酸 鹽 1 有 3 5 0 毫 克 ( 1 6 % ) 的 生 產 1 1 I 量 0 ( 融 點 1 4 8 — 1 4 9 V Μ + 2 3 7 化 合 物 1 I I 6 1 ) 〇 V 請 先 1 1 閱 I 實 施 例 5 9 讀 1 1 & f I 3 — ( 3 — 環 丙 基 甲 基 — 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 — 之 1 注 1 基 ) 一 1 2 ， 5 1 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 草 酸 鹽 意 事 1 項 1 在 〇 下 於 3 一 ( 3 — 氯 基 1 2 5 — 睡 —Η- 唑 — 再 1 寫 装 1 4 — 基 ) — 1 2 5 6 -— 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 ( 3 0 本 頁 0 毫 克 1 4 奄 冥 耳 ) 的 四 氫 呋 喃 ( 2 0 毫 升 ) 溶 液 中 1 I 1 慢 慢 地 加 環 丙 基 甲 基 溴 化 鎂 的 一 個 溶 液 ( 1 5 毫 莫 耳 1 1 1 ) 的 四 氫 呋 喃 溶 液 0 把 反 應 混 合 物 m 拌 1 0 分 鐘 和 將 水 1 1 訂 1 ( 2 0 毫 升 ) 加 入 〇 把 產 物 Μ 乙 醚 ( 3 X 1 0 0 毫 升 ) 萃 取 並 且 把 乾 燥 乙 醚 相 蒸 發 〇 把 殘 餘 物 以 柱 色 層 分 析 法 ( I I S i 0 2 洗 脫 液 ·· 乙 酸 乙 酯 / 甲 醇 ( 4 = 1 ) ) 純 化 〇 1 1 把 標 題 化 合 物 從 丙 m 结 晶 成 草 酸 鹽 » 有 3 8 0 毫 克 ( 8 3 1 κ % ) 生 產 量 〇 ( 融 點 1 4 7 — 1 4 8 V · Μ + 2 3 5 » 線 ί 化 合 物 6 2 ) 〇 I I 實 施 例 6 0 1 1 f 3 — ( 3 — 丙 基 1 S 2 5 — m __- 啤 — 4 — 基 ) — 1 1 1 • 2 5 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 at 啶 嗡 草 酸 鹽 1 1 在 〇 t； 下 於 3 一 ( 3 — 氯 基 1 t 2 5 — 噻 二 唑 — 1 I 4 — 基 ) — 1 * 2 9 5 1 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 ( 1 1 1 4 5 0 毫 克 9 1 * 5 毫 莫 耳 ) 的 四 氫 呋 喃 ( 2 0 毫 升 ) 溶 1 1 - 90 1 1 1 本紙張尺度逍用令國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 419372 at __B7 五、發明説明（0 ) 液中I慢慢地加丙基漠化鎂（1 · 5亳莫耳）的四氫呋喃 溶液。把反應混合物攪拌1 0分鐘*和將水（20奄升） 加入。把產物Μ乙醚（3 X 100毫升）萃取•並且把乾 燥乙醚相蒸發。把殘餘物從丙酮结晶成草酸鹽，有3 5 0 毫克（7 5%)生產量。（融點141_142C;M + :223;化合物63)。 實施例6 1 A · 3 — (3 -辛基硫代—1 ，2 * 5 —噻二啤— 4 一基）吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 納， X 硫基 氫氯 把- - 3T ( 溫 ί 室 3 在入 加 ο 2 5 耳砒 莫 } 毫基 3 I * 4 3 一 ， 唑 克二 5 暖 耳分烷 其0辛 毫 3 溴 3 拌 -, 搅 1 克物和 9 合 } 5 混耳 . 應莫 ο 反毫 { 把 9 啶和· 鐘 的 ο 中 液 溶 升 毫 ο 2 鉀升 酸毫 碳 ο 入 8 加· 克 4 2 莫 奄 5 升發 毫蒸 ο 且 5 並 C 煉 水乾 將相 。 醚 鐘乙 分的 ο 併 1 合 拌 把 搜。 再取 物萃 合醚。 混乙物 應Κ合 反且-化 把並題 和 * 標 ， 人生 } 加產 耳丨， 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 B 基 i 4 1 物 代化 硫碘 基嗡 辛啶 -0 3 基 f 甲 - -3 1 唑 二 噻 I 5 2 I 3 發 3(0 入啶且 加吡並 } _ 時 耳基小 莫 -8 毫44 5 ! 拌 * 唑授 7 二溫 , 睡室 升 | 在 毫 5 物 5 ， 合 .2 混 ο ， 應 丨 1 反 烷代把 甲硫和 化基 * 碘辛 } 把 I 耳 3 莫 ί 毫 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 419372 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 J 1 1 3 C • 3 — ( 3 — 辛 基 硫 代 — 1 t 2 参 5 一 暖 二 唑 一 1 1 I 4 — 基 ) 一 1 2 ， 5 i 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 1 1 把 硼 氫 化 納 ( 2 7 0 毫 克 9 7 毫 萁 耳 ) 加 入 3 — ( 3 先 1 1 聞 I — 辛 基 硫 代 一 1 2 t 5 一 m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 讀 背 1 I 1 I 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 3 毫 萁 耳 ) 的 乙 醇 ( 9 9 9 % » 2 0 毫 之 1 注 1 升 ) 溶 液 和 把 反 應 混 合 物 在 0 m 拌 1 小 時 0 在 蒸 發 之 意 事 1 項 1 後 ， 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 並 且 Μ 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 把 乾 燥 有 慨 再 ! 相 Μ 發 並 且 殘 餘 物 柱 式 色 層 分 析 法 ( S i 0 Z 9 洗 脫 寫 本 頁 裝 1 液 乙 酸 乙 醋 / 甲 醇 ( 4 ： 1 ) ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 1 | 丙 m 结 晶 成 箄 酸 鹽 生 產 量 為 4 0 0 毫 克 〇 ( 融 點 1 2 1 1 I — 1 2 2 ·> Μ + *· 3 2 5 化 合 物 6 4 ) 〇 1 1 訂 1 實 腌 例 6 2 A 3 — ( 3 — 乙 基 硫 代 — 1 2 * 5 — 噻 二 唑 一 i I 4 一 基 ) 吡 啶 1 | 在 室 溫 下 t 把 氫 硫 化 m ( 0 • 2 5 克 ♦ 3 3 毫 莫 耳 1 線 1 ) 加 入 3 — ( 3 一 氯 基 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) 毗 啶 ( 0 5 9 克 3 毫 莫 耳 ) 的 DMF (2 0毫升） 溶液中。 1 I 把 反 應 混 合 物 m 拌 3 0 分 鐘 〇 加 人 碳 酸 鉀 ( 1 2 4 克 1 1 1 9 毫 萁 耳 ) 和 碘 化 乙 烷 ( 0 3 6 毫 升 9 4 畢 5 毫 莫 耳 ) 1 1 i 和 把 反 應 混 合 物 再 攪 拌 1 0 分 鐘 〇 將 水 ( 5 0 毫 升 ) 加 1 1 入 並 且 >1 Z 醚 萃 取 0 把 合 併 的 乙 醚 相 乾 像 並 且 蒸 發 產 1 I 生 摞 題 化 合 物 0 1 1 I B 3 — ( 3 — 乙 基 硫 代 — 1 9 2 » 5 — 噻 二 唑 — 1 ! - 92 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 419372 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（Μ ) 4一基）一1一甲基吡啶嗡捵化物 把碘化甲烷（0 . 5毫升，7 · 5毫莫耳）加入3 — (3 —乙基硫代1 ，2 * 5—斑二唑-4 一基）.吡啶（3 毫其耳）*和把反應混合物在室溫授拌4 8小時並且蒸發 0 C · 3 — (3-乙基硫代一 1 ，2，5 —噻二唑一 4 —基）一1 ，2，5 ，6 —四氳一 1 一甲基毗啶草酸鹽 把硇氫化納（270奄克，7毫莫耳）加入3— (3 乙基硫代一1 ，2，5-睡二唑一4 一基）一1—甲基吡 啶嗡碘化物（3毫其耳）的乙醇（99 . 9%，20毫升 )溶液中•和把反應混合物在〇<C授拌1小時。在蒸發之 後•把殘餘物溶解於水•並且K乙酸乙酯萃取。把乾煉有 機相蒸發，並且把殘餘物以柱式色層分析法（Si〇2 ， 洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4: 1))純化。把標題化合 物從丙酮结晶成草酸鹽，生產量為490奄克。（融點1 45-146·Ό;Μ+:241;化合物 65)。 實腌例6 3 A 3 — (3 -戊基硫代—1，2，5 —噻二唑一 4 一基）吡啶 在室溫下，把氫硫化納（0 · 25克，3 · 3毫莫耳 )加入3 — (3 —氣基1 ，2，5 —噬二唑一 4_基）St 啶（0 · 59克，3蠹冥耳）的DHF (20奄升）溶液中’ 把反應混合物授拌30分鐘。把碳酸鉀（1 · 24克，9 -93 — 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） ---------^------1Τ------線’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) A7 419372 B7

五、發明说明（vJ 毫莫耳）和戊基溴化物（700毫克，4 . 5奄莫耳）加 入和把反應混合物再撹拌分鐘。將水（50毫升）加 入，並且K乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且，蒸發，產 生標題化合物。 B. 3 — (3 —戊基硫代一 1 ，2，5 —唾二唑一 4一基）一1一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5毫升* 7 ‘ 5毫莫耳）加入3 — (3 —戊基硫代1 ，2，5 —睡二唑一 4-基）吡啶（3 毫莫耳），和把反應混合物在室溫攪伴48小時並且蒸發 C · 3 - (3 —戊基硫代—1 ，2，5—_二唑— 4 —基）一 1 ，2，5 * 6-四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（300奄克，8毫莫耳）加入3 - (3 —戊基硫代一 1 ’ 2 * 5 —噻二哩一4 —基）一 1 一甲基 吡啶嗡碘化物（3毫其耳）的乙醇（99 _ 9%，20奄 升）溶液中，和把反應混合物在Ot：攪拌1小時。在蒸發 之後•把殘餘物溶解於水並且Μ乙酸乙酯萃取。把乾燥有 機相蒸發和殘餘物Κ柱式色層分析法（S i 02 ，洗脫液 :乙酸乙睡/甲酵（4: 1))純化。把標題化合物從丙 酮结晶成草酸鹽，生產量為430毫克。（融點136 -138C;M+:283;化合物66)。 實施例6 4 A · 3 - (3 —己基硫代一 1 ，2，5 —噻二唑— -94- 本紙張尺度逍用中國國家樣率（CNS ) Α4規格（210 X四7公釐） ----------^------ΐτ-------痒 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央捸準局貝工消費合作社印製 A7 419372 B7___ 五、發明説明（a ) 4 一基）吡啶 在室潙下，把氫硫化納（0 · 25克，3 · 3毫莫耳 )加入3- (3-氯基1 · 2，5 —噻二唑-4—基）吡 啶（0 _ 59克，3毫莫耳）的DMF(20牽升）溶液中， 把反應混合物授拌30分鐘。把碳酸鉀（1 * 24克* 9 毫莫耳）和己基溴化物（〇，63毫升，4 ‘ 5毫莫耳） 加入和把反應混合物再攪拌10分鐘。將水（50毫升） 加入，Μ且以乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且蒸發* 產生標題化合物。 Β · 3— （3 —己基硫代—1 ，2，5 —睡二唑- 4 —基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，15毫莫耳）加入3 — （3 - 己基硫代1 ，-2*5 —噻二唑一 4~基）砒啶（3奄莫耳 )和把反應混合物在室溫播拌4 8小時並且蒸發。 C. 3 - (3 -己基硫代一 1 ，2，5 -噻二唑— 4 一基）一 1 ，2，5 * 6 —四氫一 1 一甲基ttt陡草酸篇 把硼氫化納（230毫克*6毫萁耳）加入3 — (3 己基磙代一 1 · 2，5 —噻二唑一 4 —基）一 1 一甲基吡 啶嗡碘化物（3奄莫耳）的乙酵（99 ‘ 9%，20毫升 )溶液中*和把反應混合物在0¾授拌1小時。在蒸發之 後，把殘餘物溶解於水並且以乙酸乙酯萃取。把乾燥有機 相蒸發，並且殘餘物以柱式色層分析法（S i 02 ，洗脫 液：乙酸乙酯/甲酵（41))純化。把標題化合物從丙 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） ---------^------ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ('419372 A7 B7 經濟部中央揉率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ <?〇-) I 1 | 酮 结 晶 成 草 酸 鹽 9 生 產 量 為 3 5 0 毫 克 0 ( 融 點 1 2 6 — 1 1 I 1 2 7 V Μ + 2 9 7 化 合 物 6 7 ) 〇 1 1 | 實 梅 例 6 5 請 1 1 - Μ I A 3 — ( 3 一 ( 5 — 氰 戊 基 硫 代 ) — 1 1 2 i 5 讀 1 I 面 1 I — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) 吡 啶 之 1 注 f 在 室 溫 下 把 氫 硫 化 納 軍 水 合 物 ( 0 * 2 5 克 3 * 意 事 1 項 1 3 毫 莫 耳 ) 加 人 3 — ( 3 — 氛 基 1 » 2 » 5 — 噻 二 唑 — 4 再 填 装 1 — 基 ) 啶 ( 0 5 9 克 3 0 毫 莫 耳 ) 的 DMF (2 0毫 寫 本 頁 升 ) 溶 液 中 把 反 應 混 合 物 攪 拌 1 小 時 〇 把 碳 酸 鉀 ( 1 • 1 | 2 4 克 9 毫 莫 耳 ) 和 6 溴 己 睛 ( 0 8 0 克 4 5 1 I 毫 莫 耳 ) 加 入 和 把 反 應 混 合 物 再 攪 拌 2 4 小 時 〇 將 水 ( 1 1 訂 1 5 0 毫 升 ) 加 人 並 且 Μ 乙 醚 萃 取 0 把 合 併 的 乙 醚 相 乾 煉 並 且 蒸 發 產 生 標 題 化 合 物 0 ] | B 3 — ( 3 — ( 5 — 氰 戊 基 硫 代 ) — 1 2 5 1 I — 二 唑 — 4 — 基 ) 一 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 Ub W 化 物 1 % 線 1 把 m 化 甲 燒 ( 1 毫 升 1 5 奄 其 耳 ) 加 入 3 — ( 3 一 ( 5 一 氰 戊 基 硫 代 ) — 1 2 i 5 — 噻 二 唑 一 4 — 基 ) 吡 1 I 啶 ( 3 毫 莫 耳 ) 的 丙 嗣 溶 液 中 « 和 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 攪 1 ! 1 拌 2 0 小 時 並 且 蒸 發 0 1 1 C 3 — ( 3 — ( 5 — 氰 戊 基 硫 代 ) — 1 2 5 1 1 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 1 I 吡 啶 草 酸 鹽 1 1 I 把 硼 氫 化 納 ( 2 9 0 毫 克 ， 7 • 5 毫 其 耳 ) 加 入 3 一 1 1 - 96 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4说格{ 210X297公釐> ^ 419372 經 濟 部 中 梯 準 Λ 負 工 消 合 作 社 印 % A7 五、發明説明（ β ) 1 1 1 ( 3 ( 5 — 氰 戊 基 硫 代 ) — 1 2 * 5 一 唾 二 唑 — 4 — 基 1 1 I ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 3 奄 莫 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 • 1 I 9 % 2 0 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 — 1 0 攪 請 先 1 1 .閲 I 拌 1 小 時 0 在 m 發 之 後 f 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 並 且 以 乙 酸 乙 讀 背 1 m 萃 取 0 把 乾 燥 有 機 相 蒸 發 並 且 殘 餘 物 >λ 柱 式 色 層 分 析 之 1 注 1 法 ( S i 0 Ζ 洗 脫 液 « 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 ( 4 1 ) ) 純 意 事 i 項 I 化 把 標 題 化 合 物 從 丙 酮 結 晶 成 草 酸 鹽 生 產 最 為 4 1 0 再 | 1 毫 克 0 融 點 1 3 9 __ 1 4 0 〇 化 合 物 6 8 Ο 本 装 頁 1 下 列 各 項 化 合 物 是 以 相 同 的 方 式 製 備 起 始 物 為 適 當 ··—-· 1 1 的 烷 基 鹵化 物 0 1 1 3 一 ( 3 一 ( 3 — 氛 丙 基 硫 代 ) — 1 2 * 5 — 噻 二 1 | 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 » 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 訂 I 酸 鹽 〇 融 點 1 3 6 — 1 3 8 V Ο 化 合 物 6 9 〇 1 1 3 一 ( 3 — ( 3 — 氰 丙 基 疏 代 ) — 1 2 5 一 m 二 1 I 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 9 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 1 酸 體 0 融 點 1 1 7 5 一 1 1 8 V 〇 化 合 物 7 0 〇 線 3 一 ( 3 — ( 3 — 苯 基 丙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 嗶 1 1 —-k 唑 一 4 一 基 ) 一 1 2 5 6 一· 四 Μ — 1 一 甲 基 吡 啶 1 I 草 酸 鹽 0 融 點 1 1 0 — 1 1 0 5 〇 化 合 物 7 1 0 1 1 ! 3 一 ( 3 — ( 2 — 苯 氧 基 乙 基 碕 代 ) — 1 * 2 5 — 1 1 噻 唑 — 4 一 基 ) — 1 2 9 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 1 1 啶 草 酸 盥 〇 融 點 1 2 5 5 一 1 2 6 c 〇 化 合 物 7 2 0 1 I 3 一 ( 3 — ( 4 — 氰 丁 基 硫 代 ) — 1 » 2 t 5 — 睡 二 1 1 | - 97 - I 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 419372 A7 經濟部中央禕準局負工消资合作社印製 五、發明説明（4 ) I 1 1 哩 — 4 — 基 ) — 1 » 2 9 5 1 6 — 四 氫 — L 一 甲 基 砒 啶 草 1 1 1 酸 鹽 0 融 點 1 2 7 — 1 2 7 * 5 V 0 化 合 物 7 3 〇 1 1 1 3 — ( 3 — ( 8 — 羥 基 辛 基 硫 代 ) — 1 1 2 i 5 — 噻 請 1 1 - 閲 1 — 哩 — 4 — 基 ) — 1 t 2 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 毗 啶 讀 1 草 鹽 fl & \ 1 酸 0 融 點 1 1 2 5 — 1 1 3 5 V 0 化 合 物 ? 4 0 之 1 注 1 3 一 ( 3 — ( 4 — 氯 丁 基 硫 代 ) 一 1 9 2 * 5 — m 二 意 事 1 項 1 哩 一 4 — 基 ) — 1 2 > 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 at 啶 草 再 填 1 裝 1 酸 鹽 0 m 點 1 3 6 一 1 3 7 0 化 合 物 7 5 〇 寫 本 頁 3 — ( 3 — ( 4 4 — 雙 — ( 4 — Μ 苯 基 ) 一 丁 基 硫 1 | 代 ) 一 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 1 1 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 1 7 5 — 1 1 8 1 1 訂 1 〇 化 合 物 7 6 Q 3 — ( 3- — ( 2 — ( 1 3 — 二 氧 戊 院 — 2 — 基 ) 一 1 I 乙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 > 1 I 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 1 7 — 1 1 1 1 8 V 〇 化 合 物 7 7 〇 線 1 3 — ( 3 — ( 4 一 氰 苄 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 二 I | 唑 — 4 — 基 ) 一 1 Σ 5 6 — 四 氮 — 1 一 甲 基 at 啶 草 1 1 I 酸 鹽 0 融 點 1 3 8 — 1 4 0 V 0 化 合 物 7 8 0 1 1 3 — ( 3 — ( 2 — 笨 基 乙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 1 1 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 » 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 1 I 草 酸 鹽 0 融 點 1 5 5 — 1 5 6 〇 化 合 物 7 9 〇 1 1 | 3 — ( 3 — ( 4 — 漠 苄 基 硫 代 ) 一 1 ] 2 5 — m 二 1 I - 98 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 419372 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ^ ) ! 1 j 啤 — 4 — 基 ) 一 1 2 » 5 ♦ 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 1 1 J 酸 鹽 ώ 融 點 1 3 9 — 1 4 0 c 〇 化 合 物 8 0 〇 1 ! 3 — ( 3 — ( 4 — 甲 基 苄 基 硫 代 ) — 1 > 2 5 一 噻 請 先 1 1 閲 1 二 哩 — 4 一 基 ) — 1 2 5 6 一 四 氫 一 1 一 甲 基 吡 啶 讀 背 \ 1 草 酸 鹽 Ο 融 點 1 6 2 一 1 6 5 0 化 合 物 8 1 〇 之 1 注 1 3 — ( 3 一 ( 4 — 峤 啶 基 甲 基 硫 代 ) — 1 2 9 5 — 1 1 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 再 填 ! 啶 草 酸 Μ Ο 融 點 1 4 0 — 1 4 2 Ο 化 合 物 8 2 0 寫 本 頁 裝 I 3 一 ( 3 — ( Σ — 苯 甲 醯 乙 基 硫 代 ) 一 1 2 ， 5 — 1 t 噻 —i 唑 '— 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 1 1 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 9 9 — 1 0 0 〇 化 合 物 8 3 〇 1 I 訂 1 3 — ( 3 — ( 4 — 萌 基 4 — ( 4 氟 苯 基 ) — 丁 基 硫 代 ) 一 L 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) 一 1 2 5 6 1 I — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 陡 草 酸 鹽 〇 融 點 1 3 1 — 1 3 2 υ 0 1 1 化 合 物 8 4 〇 1 3 一 ( 3 — 苄 基 氧 羰 基 甲 基 硫 代 — 1 2 * 5 — m 二 線 1 唑 — 4 一 基 ) — 1 2 5 j 6 — 四 氫 — 1 甲 基 吡 啶 草 酸 1 1 鹽 〇 融 點 1 7 9 一 1 8 0 "C 0 化 合 物 8 5 0 1 1 I 3 — ( 3 — 苄 基 硫 代 — 1 2 1 5 — 噻 二 哩 — 4 — 基 1 1 ) — 1 2 9 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 ttfc 啶 草 酸 鹽 Q 融 點 1 1 1 9 5 — 1 9 7 〇 化 合 物 8 6 〇 1 I 3 一 ( 3 — ( 4 f 4 4 — 三 氣 丁 基 硫 代 ) — 1 * 2 \ 1 I ， 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 t 2 r 5 6 — 四 氫 — 1 5 1 1 - 99 ~ 1 1 1 本紙涑尺度適用中國國家榇準（CMS) A4規格（210X297公釐} 419372 A7 B7 五、發明説明（祁） 甲基哌啶草酸鹽。融點1 63 - 1 65C。化合物87。 3 - ( 3 - (5，5，5_三氟戊基硫代）一 1 * 2 ，5 —噻二唑-4-基）—1 ，2，5，6_ 四氫-1 甲 基吡啶草酸鹽。融點1 34- 1 36C。化合物88。 3 - (3 — (6，6，6 —三氟己基硫代）—1 ，2 ，5_ 睡二哩一4 一 基）一 1 ，2 ，5 ，6 — 四氮一1 甲 基吡啶草酸鹽。融點1 28 - 1 29C。化合物89。 3 - (3 -乙氧基羰基戊基硫代一 1 ，2，5 -噻二 哩—4—基）—1 ，2 1 5，6 —四fi — 1甲基姐陡草酸 盥。融點78—81t。化合物90。 3 — (3 — (2 ，2，2 -三氟乙基硫代）一1 ，2 ，5 - 噻二唑一 4 —基）—1 ，2，5，6 - 四氫一 1- 甲基吡啶草酸鹽。融點1 59 —1631。化合物225 0 3 - ( 3 —異己基硫代一1 ，2，5 —睡二唑一4一 基）一 1 ，2，5 * 6 —四氫一1一甲基吡啶草酸鹽。融 點 1 31 — 1 34C。化合物 226。 3 - (3 —乙氧基羰基丙基硫代—1 ，2，5_噻二 唑一 4 一基）一1 ，2，5 * 6 —四氫一1_甲基吡啶翅: 氣化物。融點109—1 1 1¾。化合物227。 3 - ( 3 - ( 2 - (2 —噻嗯基硫代）乙基硫代）） -1 ，2，5~ 噻二唑一 4 一基）一1 *2，5，6 -四 氫一1 一甲基吡啶草酸鹽。融點1 12— 1 15¾。化合 -1 00 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 1 訂 ^ ,線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 419372 B7 五、發明説明（糾） 物 2 2 8。 3 - ( 3 - (5 —乙基一 2 —噻嗯基甲基硫代）一 1 ，2，5 — 噻二唑—4-基）一1 ，2，5，6 -四氫 1 一甲基啶草酸鹽。融點106—1 ιοπ。化合物 2 2 9 ◦ 3 - (3 — (6 —羥基己基硫代）一 1 ，2，5 —噻 二唑一 4 —基）一1 ，2，5，6—四氫一1—甲基吡啶 草酸鹽。融點1 08 - 1 10¾。化合物230。 3 - (3 — (3 —甲基一 2 —噻嗯基甲基硫代）一 1 ，2，5_噻二唑—4 一基）一1 ，2，5，6 -四氫 ~ 1甲基毗啶草酸鹽。融點1 84 — 1 86¾。化合物 2 3 1° 3 - (3——（2 — （2 —噻嗯基硫代）丙基硫代）） —1 ，2，5_ 噻二唑-4—基）_1 ，2，5*6 — 四 氫一 1 5甲基Ift啶草酸鹽。融點1 93—1 96C。化合 物 2 3 2。 3 - ( 3 - (4 一 乙氧基—1 ，2，5— 噻二唑-3 一基硫代）一1 ，2，5 —唾二唑 ^4一 基）一1 ，2, 5 * 6_四氫一 1 _甲基吡啶草酸鹽。融點1 73 — 1 74¾。化合物233。 3 — （3 — (5 —甲基一2 —噻嗯基甲基硫代）一1 ，2，5 —噻二唾一4 一基）一 1 ，2，5 ，6_ 四氫一 1甲基吡啶草酸鹽。融點1 48_ 1 49C。化合物 -10 1 - 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） r 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 B7 五、發明説明（β ) 2 3 4 〇 3 — ( 3 - (4 —乙基硫代一 1 ，2 * 5 —噻二唑- 3 —基硫代）一 1 ，2 * 5 —睡二嗤—4 —基），一1 * 2 ，5，6四氫一 1 —甲基吡啶草酸鹽。融點1 87 — 1 89C。化合物235。 3 — ( 3 - (4 一丁 基硫代—1 ，2，5— 噻二唑— 3 —基硫代）—1 ，2，順式噻二唑一 4_基）一1 ，2 ，5 ，白四氫一1 一甲基吡啶草酸鹽。融點162 — 1 64C。化合物236。 3 — （3 - （4 —丙氧基—1 ，2，5 — 噻二唑一 3 —基硫代）—1 ，2，5 —瞳二啤 _4_ 基）一1 ，2， 5，6 —四氫—1—甲基吡啶草酸鹽。融點1 82 — 1 83Ό。化合物237。 順式3 — (3 — (3 —己烯基硫代）一1 ，2，5 — 噻二唑一 4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1_甲基吡 啶草酸鹽。融點1 0 1 — 1 02¾。化合物2 3 8。 3 — ( 3 - (1 一環丙基甲基硫代）—1 ，2，5 - 噻二唑_4一基）一1 ，2，5，6 —四氫一 1甲基吡啶 草酸鹽。融點145 — 1461。化合物239。 3 — (3 — (1—乙氧基羰基戊基硫代）一 1 ，2, 5 —噻二哩一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6_ 四氫一1—甲 基吡啶草酸鹽。融點94 — 95D。化合物240。 3 — (3 — (5 —己烯基硫代）一 1 ，2，5_噻二 -1 02- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐> ---------- ^-------ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ίι 419372 Α7 Β7 五、發明说明（ 0 啤 — 4 — 基 ) — 1 2 5 1 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 1 5 — 1 1 6 0 化 合 物 2 4 1 〇 3 — ( 3 — 環 戊 基 硫 代 一 1 2 5 — 噻 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 2 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 毗 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 4 4 — 1 4 5 t； 0 化 合 物 2 4 2 0 3 — ( 3 — ( Σ — 甲 氧 基 乙 基 硫 代） — 1 2 5 — 暖 二 唑 — 4 一 基 ) 一 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 毗 啶 草 酸 m 0 融 點 1 5 0 — 1 5 1 〇 化 合 物 2 4 3 〇 3 — ( 3 — ( 2 — ( 2 一 乙 氧 基 甲 氧 基 ) — 乙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 at 陡 草 酸 鹽 〇 融 點 1 1 7 — 1 1 8 〇 化 合 物 2 4 4 0 3 — ( 3 一 ( 4 — 戊 炔 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 2 1 — 1 Σ 2 X： 0 化 合 物 2 4 5 〇 3 — ( 3 — 庚 基 硫 代 — 1 2 5 — 噻 '— 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 » 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 2 Σ — 1 2 3 V Q 化 合 物 2 4 6 〇. 3 — ( 3 一 ( 2 — 乙 基 丁 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 〇 融 點 1 4 1 — 1 4 2 〇 化 合 物 2 4 7 〇 3 — ( 3 — 環 己 烷 基 甲 基 硫 代 — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 at 啶 草 酸 — 10 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐} {，4193 72 A7 B7 五、發明説明（#) 鹽。融點153 — 155¾。化合物248。 (7 —辛烯基硫代）一1 ，2，5 —睡二 1 ，2 * 5 ，6 -四氫一 1 —甲基吡啶草 酸鹽。融點115—116¾。化合物249。 3 — ( 3 — 唑一 4 _基）一 3 - ( 3 - (3 —丁烯基硫代）一 L，2，5 —噻二 唑一 4 一基）—1 ，2，5，6 —四氫—1—甲基吡啶草 酸鹽。融點14〇_1411。化合物250。 (4 一戊烯基硫代）一1 ，2，5—噻二 1 ，2 ，5 ，6_四氫一 L —甲基吡啶草 酸鹽。融點137— 138C。化合物25 1 。 (3，3 ，3—三氟丙基硫代）—1 ，2 3 唑一4 -(3 - —基)— 3 (3 - ，暖二吨—4 —基）—1 ，2 ’ 5 ’ 6 —四氫—1 一 甲基吡啶草酸鹽。融點131—135C。化合物252 3 — （ 3 酮基1一苯基丙基硫代一1 · 2 ----------多------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 5 —瞳二哩一 4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1甲基 吡啶草酸鹽。融點99— 1 00C。化合物253。 3 - ( 3 - (4 一苯基硫代丁基硫代）—1 ，2，5 —螻二哩一 4 一基）一 1 * 2 ，5 ，6 —四氪一1—甲基 5吡啶草酸鹽。融點97 — 99¾。化合物254。 3 - (3 —氰甲基硫代-1 ，2 * 5 —噻二唑一4_ 基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽。融 點 1 76—1 77C。化合物 255。 -1 04- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） 419372 i 41937i A7 B7 五、發明説明（θ) 3- (3 — （6_氛己基硫代）—1 ，2，5 —睡二 唾—4 一基）—1 * 2，5，6 —四氬一 1 一甲基ftt瞭草 酸鹽。融點1 25 — 1 26υ。化合物256。 3 — （3 — （5 —氛戊基疏代）一 1 ，2，5 —噻二 唑一4-基）一 1 ，2，5，6_四氫一1 一甲基吡啶草 酸鹽。融點106— 10710。化合物257。 實施例 6 6 A ·' 3 — (3 - （6，6，6 — 三氟己基氧一 1 , 2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶 於氫化納（1 2 * 8奄萁耳）和6，6 * 6 —三氣一 1—己酵（3 · 0克，19 · 2毫莫耳）於四氫呋喃（ 40奄升）的混合物中，加人3 — （3_氛基1 ，2，5 一噻二唑一 4··—基）吡啶（1 · 3克· 6 · 4牽其耳）。 把混合物迴流加熱3 6小時•並且蒸發。在蒸發之後，把 殘餘物溶解水，然後以二乙醚萃取。把乾煉有機相蒸發， 並且殘餘物以柱式色層分析法（矽膠•洗脫液：乙酸乙酯 /己烷）纯化。產生630毫克（3 1%)的標題化合物 ---------^------1T------線 (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 1 I 唑 t I 物 3 二麵 氧化和噻丙 基碘} 一的 己嗡耳 5 } 氟啶莫，耳 三 吡毫 2 莫 I 基 ο , 毫 6甲 . 1 ο » 16 1* 6 1 , 氧 2 5 I | 克基，10 6 } 毫己克 _ < 基 2 氟毫 一 15三 ο 3 4 813 (-(66 I 唑烷，ί 3 二 甲 6陡 睡化，ttt . 一碘 6 } B 5 把丨基 , f 1 2 34 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ί 419372 Β7 經濟部中央標隼局貝工消资合作社印裝 五、發明説明（ 1 1 | 2 5 毫 升 ) 的 溶 液 蹈 流 加 熱 7 小 時 〇 把 溶 液 蒸 發 和 把 殘 餘 1 1 | 物 直 接 用 於 下 一 個 步 驟 中 〇 1 I C 1 2 5 ， 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 — 3 — ( 3 請 1 1 聞· j 一 ( 6 6 6 — 三 氟 己 基 氧 ) — 1 » 2 1 5 — 唾 二 唑 — 讀 1 面 I 4 _ 基 ) 吡 啶 草 酸 鹽 之 1 注 1 把 硼 氫 化 納 ( 3 8 0 毫 克 » 1 0 奄 其 耳 ) 加 入 3 — ( 悬 事 1 項 1 3 ( 6 6 6 一 三 氟 己 基 氧 — 1 > 2 » 5 一 噻 二 唑 — 4 再 填 \ — 基 ) 二 1 一 甲 基 吡 啶 嗡 碘 化 物 ( 2 0 毫 莫 耳 ) 的 乙 酵 本 页 装 1 ( 1 5 毫 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 授 拌 a..nt 過 夜 〇 1 | 在 蒸 發 之 後 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 並 且 以 二 乙 醚 萃 取 〇 把 乾 1 I 燥 有 機 相 蒸 發 和 把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層 分 析 法 ( 矽 接 洗 脫 1 1 訂 1 液 2 5 % 乙 酸 乙 酯 / 己 燒 ) 純 化 〇 把 標 題 化 合 物 從 丙 m 结 晶 成 草 酸 换 生 產 量 為 1 8 〇 毫 克 ( 2 1 % ) 〇 融 點 1 I 1 3 8 一 1 4 0 t： 0 理 論 值 % C = 4 5 1 7 % 1 I Η = 5 2 1 % Ν = 9 8 8 0 實 测 值 = % C — 1 1 線 1 4 5 1 3 % Η 1= 5 1 8 % Ν =9 ， 6 2 ^ >化合 物 9 1 0 1 I 下 列 各 項 化 合 物 是 Κ 相 同 的 方 式 使 用 適 當 的 烷 氣 基 I | 衍 生 物 製 備 而 成 的 1 1 1 2 5 * 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 — 3 — ( 3 一 ( 3 1 1 — ( 2 — m 嗯 基 ) — 1 一 丙 氧 基 ) — 1 2 5 — m 二 唑 1 I — 4 — 基 ) 吡 啶 草 酸 豳 〇 融 點 1 3 0 — 1 3 3 V t Μ + ： 1 1 I 3 2 1 〇 化 合 物 9 2 〇 1 1 - 10 6- 1 1 1 本紙沬尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印12. , A7 4193 72___B7_ 五、發明説明（β) 1 ，2，5»6 -四氫-1-甲基-3- (3 - (3 一 （4-甲氧基苯基）—1—丙氧基）一 1 ，2，5—噻 二唑一 4 —基）吡啶草酸鹽融點1 66 — 1 67t · M + :345。化合物93。 1 ，2，5，6 —四氫一1—甲基一3 — (3 — （2 -(4 一甲氧基苯基）—1—乙氧基）一1 ，2，5噻二 唑一4 —基）吡啶草酸鹽融點1 66 — 1 67C，M + : 3 3 1 。化合物9 4。 1 ，2 > 5 ，6 —四氫一1—甲基一3 — (3 — （2 —(2 —噻嗯基）一 1—乙氧基）一1 ，2，5-噻二唑 —4一基）吡啶草酸鹽。融點145— 146C，M+: 306。化合物95。 1 . 2 .-5 * 6 -四氫一1—甲基一3 — (3 — （2 —(3 —噻嗯基）—1—乙氧基）一1 ，2，5 -噻二唑 —4基）吡啶草酸鹽。融點138_14〇C，M + : 306。化合物 96。 1 ，2*5，6— 四氫一 1 一 甲基一 3 — ( 3 ~ (3 -羥基-1 一丙氧基）—1 ，2，5 —噻二唑—4 -基） 吡啶草酸鹽。融點105—107υ·Μ + :256。化 合物9 7。 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一 甲基一 3 — （3 — (2 —苯基一 1一乙氧基）—1 ，2，5—撞二哩~4 一基） 吡啶草酸鹽。融點146 —147υ，Μ + : 301 。化 -107- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ---------^------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®*：工消費合作社印11 f 419372 A7 B7

五、發明説明（iCU 合物9 8。 1 ，2，5，6 —四 M—1—甲基一3 — (3 — （2 一噻嗯基甲氧基）一1 ，2，5 —噻二唑—4_基）吡症 草酸鹽。融點161 — 162Ό，Μ + : 294。化合物 9 9° 1 ，2，5*6 — 四氫一1-甲基一3 — (3 — （3 一羥基—1一己基氧）一 1 ，2，5 —睡二唑一4基）ttt 啶草酸饈。融點147 - 148t：，M + : 297。化合 物 1 ◦ 0。 1 ，2*5，6 -四氫一 1一 甲基一 3— （3 - (3 一噻嗯基甲氧基）一1 ，2，5—睡二唑_4一基）毗啶 箄酸鹽。融點175— 176υ，Μ + : 293。化合物 10 1° 1 ，2 ，5 ，6~ 四氫一 1-甲基一 3_ ( 3 - (3 -苯基一 1 一丙氧基）一1 ，2，5 —噻二唑一4一基） 吡啶草酸鹽。融點136 — 1381·Μ + :315。化 合物1 0 2。 1 ，2，5，6— 四氫一 1 一甲基一3 — (3 - (3 ~ (2 -虹略嗣一 1—基）—1 一丙氧基）一 1 ，2，5 一嗛二唑—4 —基）吡啶草酸鹽。融點160 — 16 ιυ ，M + :322。化合物 103。 1 ，2，5，6 —四氫 _1_ 甲基一3 — ( 3 — (6 -乙醯胺基一1—己基氧）一 1 ，2 · 5 —噻二唑-4基 -1 08- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ2ί>7公釐） r I ~~訂 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（d) )吡啶草酸鹽。融點1 14 一 1 16t，M + : 338。 化合物1 0 4。 1 ，2 ，5 * 6 — 四氫一1—甲基一3 - (3 — （2 一乙臨胺基一 1 一乙氧基）一 1 * 2，5 —噻二啤一 4 — 基）毗啶草酸鹽。融點145—148D，M + : 283 。化合物1 05。 1，2*5，6—四氫一1-甲基一3_ (3— （2 —(2—姐略酮—1 一基）—1一乙氧基）一 I ，2，5 一噻二唑-4 一基）Itt啶草酸鹽。融點170 — 17 1C ，M+: 309。化合物 106。 1 ，2 ，5 ，6— 四氫一 1一 甲基一 3— （3 - (2 一丙醢胺一 1 一乙氧基）—1 ，2，5 —噻二唑—4 一基 )吡啶草酸嫌。融點142—143=，^+:296。 化合物1 0 7。 1 ，2，5，6 — 四氫一 1-甲基一3 — （3 - (2 —(2—噁唑嗣_3—基）一1一乙氧基）一1，2，5 —噻二唑一 4 一基）吡啶草酸盥。融點1 57— 1 59C ，M+:310。化合物108。 1 ，2，5，6 —四氫一 1 一甲基一3 - (3 — (2 -苄基硫代一1 一乙氧基）一 1 ，2，5 —噻二唑一 4 一 基）吡啶草酸鹽。融點133 - 134t，M + : 347 。化合物1 0 9。 1 ，2，5，6 —四氫一1—甲基一3 - ( 3 - (3 -1 09- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------t------IT------^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ί 419372 at Β7 五、發明説明（，4) 一 （1— at咯基）—1-丙氧基）一 1 ，2，5 —噻二哩 4 —基）吡啶草酸鹽。融點141-142C>M + : 3 0 8。化合物1 1 0。 1 ，2，5，6 —四氫一1_ 甲基一3 — （3 — （2 一尿基一 1一乙氧基）一1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基） 毗啶草酸鹽。融點200七（分解），M + : 265。化 合物1 1 1 。 3— (3— （2，4一二甲基笨基丙氧基）—1*2 ，5_ 噻二唑—4 一基）_1 ，2，5，6_ 四氫—1-甲基毗啶草酸鹽由3— （3 —氯基1 ，2 ，5—噻二唑— 4 一基）Ift陡和1 一 （2，4 —二甲基苯基）一 3 —丙酵 。融點159—162Ό。化合物161 。 3 — ( 3- — (3，4 —二甲基笨基丙氧基）~1 ，2 ，5 —噻二唑-4 —基）一1 ，2，5，6 —四氫一1-甲基吡啶草酸鹽由3 — （3 —氯基1 ，2 ，5—噻二唑- 4 —基）毗啶和1— (3，4 一二甲基笨基）一 3_丙醇 。融點119一1211。化合物162。 3 - (3 — (5 —乙基—2-睡嗯基甲氧基）-1 ， 2，5 — 瞳二哩—4_ 基）—1 * 2，5，6 —四氮一 1 一甲基吡啶草酸鹽由3 — （3 —氛基1 * 2 ，5 —噻二唑 一 4 一基）啶和1—羥甲基—5_乙基吩。融點146 — 148C。化合物1 63。 3 - （3 —(吡咯-1 一基）丙氣基一 1 ，2，5 — -11 0 - 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------參------訂------線 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) 419372 A7 B7 五、發明説明（^) 噻二唑—4 一基）一1 ，2，5 ，6—四氫一 1—甲基（ft 啶二草酸鹽，由3 — (3 —氯基一1 ，2，噻二唑一 4-基）吡啶和1 -吡咯一 1 -基-3 —丙酵所製備的。 融點14 1¾分解。化合物1 64。 3 - ( 3 - (4一氟苯基丙氧基）一 1 ，2，5 -噻 二唑一4 一基）一1 ，2 ，5 * 6 —四氫一 1 一甲基吡症 草酸鹽，由3 — （3 —氯基—1 ，2 ，5 —噻二唑一 4一 基）吡畦和1一 （4一氟苯基）一3—丙酵所製備的。融 點 143 — 146C。化合物 1 65。 3 - ( 3 - (4_氮苯基丙氧基）—1 ，2，5-噻 二唑_4_基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1 一甲基吡啶 草酸鹽，由3 - （3-氯基一1 ，2，5 —噻二唑一 4 — 基）吡啶和(4 一氯苯基）_3_丙醇所製備的。融 點 154-155*0。化合物 1 66。 3 - (3 — (3 —甲基苯基芮氧基）一1 ，2，5 — 噬二唑—4一基）一1 ‘ 2，5，6 —四氫一1 一甲基吡 啶草酸鹽，由3 — （3 -氯基—1 ，2，5-®二唑一 4 —基）吡啶和1_ (3 —甲基苯基）一3_丙酵所製備的 ° Μ · ρ * 138-139υ。化合物 167。 3 — ( 3 — (2，3 - 二氣一1—苟氧基）—1 ，2 1 5 -睡二哩—4 一基）_1 ，2，5 ’ 6 —四 Μ— 1 — 甲基吡啶草酸盥由3— （3 —氛基一1 · 2，5—噻二唑 一 4_基）毗啶和1 一羥基—2 * 3 —二氫茚基。融點 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------ir------^ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央梂準局員工消費合作社印I 經濟部中央揉隼局®;工消费合作社印装 419372 A7 B7 五、發明説明（，、c) 1 57— 159¾。化合物 168。 3 — ( 3 — (4 一甲基苯基丙氧基）一1 ，2，5 - 噻二唑一4 一基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基Ift 啶草酸鹽，由3~ (3 —氯基1 ，2，5 —噻二唑一 4一 基）吡啶和1— (4 一甲基笨基）一3 —丙酵所製備的。 融點155 — 159C。化合物169。 3 — ( 3 — (1 ，2*3，4 一 四氫一 2— 察基氧） -1 ·2’·5 — 噻二唑一 4 —基）·2*5·6 -四 氫一1-甲基吡啶草酸鹽，由3 — （3 —氛基—1，2· 5 -噻二唑—4 一基）毗啶和1 ，2，3，4 —四氫一2 一奈酚所製備的。融點1 00- 1 03tMb合物1 70。 3 - (3 —苯基丁氧基—1 ，2 * 5 -睡二唑一4_ 基）—1，2，5，6 —四氫—1—甲基吡啶草酸盥，由 3 - (3 —氯基一 1 * 2，5 —噻二唑一4 一基）吡啶和 —1—笨基一 4 丁醇所製備的。融點1 28 — 130=。 化合物1 7 1。 3 - (3 — (2-甲基苯基丙氧基）一1 ，2，5 — 噻二唑一4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡 啶草酸鹽•由3 — （3—氯基一 1 ，2*5 -噻二唑一 4 一基）吡啶和1_ (2—甲基苯基）一3_丙醇所製備的 。融點145 — 148¾。化合物1 72。 3 - ( 3 - (2，5 —二甲基苯基丙氧基）一 1 ，2 ，5 —噻二唑一4-基）一1 * 2，5，6_ 四氫一 1- -112- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------if------0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ! 419372 at B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

五、發明説明（ ) 1 1 3 甲 基 at 1¾ 草 酸 鹽 9 由 3 一 ( 3 — 氛 基 1 2 1 5 — 噻 二 唑 1 I I — 4 — 基 ) 吡 陡 和 1 — ( 2 5 — 二 甲 基 苯 基 ) — 3 — 丙 1 1 1 酵 所 製 備 的 〇 融 點 1 3 0 一 1 3 4 V 〇 化 合 物 1 7 3 0 請 1 1 - 閏 I 3 一 ( 3 一 甲 基 硫 代 乙 氧 基 一 1 2 5 — m 二 唑 — 讀 背 1 1 4 一 基 ) — 1 2 » 5 6 一 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 1¾ 之 1 注 1 9 由 3 — ( 3 一 氯 基 — 1 2 • 5 — 噻 二 啤 — 4 一 基 ) 啶 意 華 1 1 和 甲 基 硫 代 乙 醇 所 製 備 的 〇 融 點 1 4 6 一 1 4 7 〇 化 合 再 填 1 物 1 7 4 0 ή 本 頁 装 1 3 — ( 3 — 二 甲 基 胺 基 乙 氧 基 — 1 2 5 — 唾 一 唑 1 | — 4 一 基 ) — 1 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 二 草 1 | 酸 鹽 由 3 — ( 3 — 氯 基 — 1 2 5 一 噻 二 哩 — 4 一 基 1 1 訂 1 ) 吡 啶 和 二 甲 基 胺 基 乙 醇 所 製 備 的 〇 融 點 1 4 8 — 1 5 0 X： 〇 化 合 物 7 5 〇 1 I 3 — ( 3 — ( 3 4 一 二 氯 苯 基 丙 氧 基 ) — 1 2 9 1 | 5 — 噻 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 1 \ 基 吡 啶 草 酸 鹽 由 3 — ( 3 — 氛 基 — 1 S 2 5 — 噻 二 唑 線 1 — 4 一 基 ) 吡 啶 和 1 ( 3 4 — 二 氯 苯 基 ) — 3 — 丙 酵 ! I 所 製 備 的 〇 融 點 1 4 9 一 1 5 1 〇. 化 合 物 1 7 6 〇 1 1 | 3 一 ( 3 — 二 甲 基 胺 基 丙 氧 基 一 1 1 2 5 — 唾 二 唑 1 1 — 4 — 基 ) — 1 2 9 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 旋 二 草 1 1 酸 鹽 由 3 — ( 3 — 氮 基 — 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 I I ) 吡 啶 和 1 — 二 甲 基 氨 基 3 — 丙 酵 所 製 備 的 〇 融 點 1 4 4 1 1 — 1 4 6 V 〇 化 合 物 1 7 7 0 1 1 - 11 3- 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ψ 419372 Α7 Β7 五、發明説明（〇l) 3 - (3 — （4 一乙基苄基氧）_1 ，2，5 -噻二 唑一 4 一基）一1 ，2 * 5 ，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草 酸盥，由3- (3-氮基一1 ，2，5-噻二哩一 4 -基 )吡啶和1 一乙基一 4羥基甲基苯所製備的。融點187 一 190 t：。化合物 178。 3 - ( 3 - (4 —甲基笨基丙氧基）—1 ，2，5 — 噻二唑一4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基吡 啶草酸M，由3 — (3 —氯基一 1 ，2，5—睡二唑一4 一基）¾啶和1 一 （4 —甲基笨基）_3 —丙酵所製備的 。融點147 - 149C。化合物1 79。 3 - (3 — (4 — 丁基苄基氧）一1 ，2，5 —噻二 唑一4 —基）一 1 ，2，5，6 —四氫一1 一甲基吡啶草 酸鹽，由3— (3—氯基一 1 ，2，5—噻二唑—4 一基 )吡啶和1 一 丁基一 4 一羥基甲基笨。融點187-19〇七。化合物180。 3 — (3 — (1—乙基戊基氧）一 1 ，2，5-睫二 唑一 4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1—甲基lit啶富 馬酸鹽，由3 — (3—氯基一 1 ，2，5 —噻二唑一 4- 基）吡啶和3 —辛烷醇所製備的。融點1 17—120·Ό 。化合物181 。 3 — (3 - （1—乙基丁氧基）_1 ，2，5 —噻二 唑一 4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1—甲基lit啶富 馬酸鹽，由3 — （3 —氯基一 1 ，2，5 —噻二唑一 4一 -1 14- 本紙張尺度通用中囯國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ2ί>7公釐） ---------^------.π------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4193 79 A7 B7 五、發明説明（捫） 基）吡啶和3 —庚烷酵。融點139 - 14〇υ。化合物 18 2° 3 - (3 — (1 —甲基戊基氧）一 1 ，2，5 —噻二 唑一 4 —基）一 1 ，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶富 馬酸鹽，由3 — （3 —氯基一1 ，2，5 —窿二唑一4 一 基）吡啶和2 —庚烷醇所製備的。Μ，ρ ‘ ： 143- 144Ό。化合物1 83。 3 - ( 3 - (5 — 己炔氧）—1 ，2，5 -噻二唑- 4 一基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基毗啶草酸鹽 ，由 3 — (3 —氯基—1 * 2，5 —噻二唑一4 -基）ttt 啶和6 —羥基一 1 一己烯。融點1 20 — 1 22C所製備 的。化合物1 8 4。 3 - (3——（4 —環己烷基丁氧基）一 1 *2，5- 噻二唑一 4 一基）一1 ，2 ，5 ，6_四氫一1 一甲基吡 啶草酸鹽，由3 — （3 —氯基—1 ，2 ，5_睡二唑一4 一基）吡啶和1一環己烷基~4~丁醇所製備的。融點 145-1471。化合物 185。 3 - ( 3 - (5 —羥基己基氧）一1 _ 2，5 -噻二 挫一 4_基）一1 ，2，5，6 —四氮一 1 一甲基姐陡草 酸鹽，由3 - （3 —氛基一 1 ，2，5 -噻二唑一 4 —基 )吡啶和1 ，5_二羥基己烷所製備的。融點128_ 129Ό。化合物186。 3 - (3 — (5 —氧己基氧）一1 ，2·5_噻二唑 -1 1 5- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 29"?公釐） . I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印策 V A^9372 a? B7 五、發明説明（、A) 一 4 —基）一1 ，2，5 * 6 —四Μ— 1-甲基吡旋草酸 鹽，由3 — （3 -氯基一 1 ，2，5 -睡二唑一 4 一基） 吡啶和5 —醒基1 一己烷酵所製備的。融點1个3 — 144t：。化合物 1 87。 3 — ( 3 — (3 —甲基—4 一戊稀基氧）一 1 ，2 , 5 — 噻二唑一4 一基）一1 · 2，5 ，6-四氫一1-甲 基毗啶草酸鹽，由3 — （3 —氛基—1 ，2 * 5— _二唾 — 4 — S)吡唾和1一控基一3 —甲基一 4 一戊烯所製備 的。融點150 —1510。化合物188。 3 — ( 3 - (4 一亞甲基環己烷基甲基）一 1,2, 5 —暖二睡—4 一基）—1 ，2 · 5，6 —四氫一1 一甲 基吡啶草酸盥*由3 — （3—氛基—1 ，2，5 — _二唑 一 4 —基）吡啶和1 —羥基甲基一4 -亞甲基環己烷所製 備的。融點160— 161¾。化合物1 89。 3 - (3 — (2，3 —二甲基戊基氧）一1 ，2，5 —嗛二唑-4 一基）_1 ，2，5 · 6-四氫一1 一甲基 姐唾草酸鹽，由(3 -氛基一 1 ，2，5 —噻二哩― 4 一基）吡啶和1 一羥基-2，3〜二甲基戊烷所製備的 。融點160 - 16 1¾。化合物1 90。 3 — (3 — (3 —環己烯基甲氧基）一 1 ，2，5 — 睡二唑-4 —基）一 1 ，2，5，6-四氫—1-甲基tft 啶草酸鹽.由3 — (3 —氛基一 1 · 2，5 -噻二唑_4 一基）吡啶和1—羥甲基一 3 —環己烯所製備的。融點 "116- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） ---------^------ir------線 (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) A7 B7 4193T2 五、發明説明（/) 138-140¾。化合物 191。 3 - (3 —異丁基硫代乙氧基_1 ，2，5 —噻二哩 一 4 —基）—1 » 2，5，6 —四氲一 1_甲基.Ufc陡箄酸 鹽，由3 — （3 —氛基_1 ，2 . 5-睡二唑-4-基） 吡啶和異丁基硫代乙酵所製備的。融點1 38 — 140 = 。化合物1 9 2。 3 - (3 —環丙基丙氧基一 1 ，2，5 —睡二唑一 4 一基）一 1 ，2 ，5，6 —四氣一 1 一甲基ttt陡草酸鹽， 由3 — (3 —氯基一1 ，2，5 —瞎二唑一 4 一基）吡® 和1—環丙基-3 —丙酵所製備的。融點1 5 1-153 它。化合物1 9 3。 3 - ( 3 - (2 —甲基環丙基甲氧基）一 1 ，2，5 一噻二唑一 Φ —基）一 1 ，2，5，6 —四氫一 1-甲基 砒啶草酸鹽，由3 — (3 -氯基~1 ，2，5-唾二唑— 4一基）吡啶和1一羥基甲基_2—甲基環丙烷所製備的 。Μ·ρ，： 121 — 122Ό。化合物 194。 3 — （3~環戊基丙基氧_1 · 2，5 -《二唑一 4 一基）一 1 ，2，5，6 —四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽， 由3 — (3 —氯基一 1 ，2，5—睡二唑一4 一基）毗啶 和1 一環戊基一 3 -丙酵所製備的。融點1 54 - 1 56 C。化合物1 9 5。 3-(3- (4 —甲基己基氧）一 1 ，2· 5 -噻二 啤一 基）一 1 . 2，5，6 —四 S~l~~ 甲基 III;陡箄 -117- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1装------訂------線 t請先閩讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 4193T2 B7 五、發明説明（>) 酸鹽，由3 - (3 -氯基-1，2’5-睡二唑-4-基 )毗啶和4 一甲基一1己烷酵所製備的。融點136 — I39t：。化合物 196。 3 — （3 — （1—甲基己基氧）一1 ，2，5 —睡二 唑一4 一基）一1 ，2 * 5 ，6 —四氩一 1-甲基吡啶草 酸鹽，由3 — (3 —氮基~1 * 2 ，5 —睡二唑一4 —基 )吡啶和2 —庚烷醇所製備的。融點118—1 19¾。 化合物19 7。 3-(3- (4，4，4 -三氟 丁氧）—1，2，5 —噻二唑一4~~基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基 毗啶草酸鹽，由3 — (3 —氯基-1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基）吡啶和4，4，4三氟一 1 一 丁酵所製備的。融 點 1 57 — l-60t：。化合物 1 98。 3 - ( 3 - (3 —甲基戊基氧）一1 ，2，5-_二 唑一4 -基）一1 ，2，5，6 -四氫一1—甲基1〇啶 富馬酸鹽，由3 — （3 —氛基一 1 ，2 · 5 —噻二唑一 4 一基）毗啶和3 —甲基一 1 —戊酵所製備的。融點1 33 —134¾。化合物 199。 3— (3— (6，6，6—三氟己基氧）_1，2, 5 —噻二唑一 4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 -四氫一 1 一甲 基吡啶草酸鹽，由3 — （3 —氯基一 1 ，2，5 —噻二唑 一 4 —基）吡啶和6 ，6 ，6—三氟一 1 一己垸酵所製備 的。融點144— 146¾。化合物200。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419372 A7 B7 五、發明説明（4) 3 - (3 — (3_環丁基丙氧基）~1 ，2，5 —噻 二哩一 4 一基）一 1 * 2，5，6_四氫一 1—甲基Hi;陡 草酸鹽，由3 — (3_氯基一 1 * 2 * 5 —噻二唑—4 一 基）吡啶和3 —環丁基一 1 一丙酵所製備的。融點1 46 —148C。化合物201。 (3 —異丙氧乙氧基—1 ，2，5 —睡二唑*~4 一基 )一1 ，2 · 5，6 —四筮一 1—甲基Ift啶草酸鹽*由3 -(3 —氯基一 1 * 2，5 —噻二唑一 4 一基）吡啶和異 丙氧基乙酵所製備的。融點142_143¾。化合物 2 0 2 ° 3 - (3 —異庚基氧一 1 ，2，5—嫿二唑_4 一基 )一 1 ，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草酸鹽，由3 —(3 —氯基—1 ，2，5_驄二唑一 4 一基）吡啶和異 庚烷酵所製備的。融點150_152C。化合物203 0 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ---------装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 3-(3- 異己基氧一 1，2，5-睡二唑一 4-基）一 1 ，2，5 ，6 —四氫一 1-甲基吡啶順一 丁烯二 酸脂，由3- （3_氣基一1 ，2，5 —噻二唑—4 一基 )吡啶和異己烷酵所製備的。融點72—74¾。化合物 2 0 4 〇 3 - (3 — (2，2，2 —三氟乙氧基）_1 ，2, 5 —噻二唑一 4 —基）一1 ，2 ，5 ，6_ 四氫 _1 一甲 基吡啶富馬酸鹽，由3 — (3 —氯基一1 , 2 * 5 -噻二 -119- 本紙張尺度適用中围國家榡準（CNS) A4规格（210X297公嫠> 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 < 4193^2 A7 B7 五、發明説明（d ) 唑—4 一基）吡啶和2，2 * 2 —三氟乙酵所製備的。融 點131—133¾。化合物205。 3- ( 3 - (2 —氛苯基丙氧基一1 ，2，5-噻二 唑一 4 —基）一1 ，2，5，6 —四氫一 1—甲基吡啶草 酸鹽*由3 — （3 —氛基-1 ，2，5—噻二唑一4 —基 )吡啶和1_ (2 —氯苯基）—3_丙醇所製備的。融點 147-149¾。化合物206。 3 — (3 — （3 —環己烷基丙氧基）一 1 ，2*5 - _二唑一 4 一基）一1 ，2，5 ，6-四氫一1—甲基吡 啶富馬酸鹽，由3 — （3-氢基一 1 ，2，5—噻二唑一 4 —基）砒啶和1一環丙基3 -丙醇所製備的。融點89 —90Ό。化合物207。 3— ( 3- - (2 —環己烷基乙氧基）一 1 ，2，5 — 噻二唑-4 一基）一1 ，2，5，6—四氫一1 一甲基吡 啶草酸鹽，由3 — (3 —氯基-1 ，2 * 5 —噻二唑_4 一基）吡啶和2_環丙基乙酵所製備的。融點134 — 1 35C。化合物208。 1 ，2 ，5 * 6 -四氫一1—甲基一3 — (3 — （2 —乙基亞硫醯基一 1 一乙氧基）一1 ，2，5—噻二唑一 4 一基）毗啶草酸鹽 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1-甲基一 3 — （3 — (2 一乙基亞硫豳基_1_乙氧基）一1 ，2，5 —噻二唑一 4 —基）吡啶草酸鹽的製備是以相同的方式•使用2 — （ -1 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------多------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / / A7 f 9ί ?9 五、發明説明（、Λ) 乙基硫代）乙酵作為起始的酵類。把中間產物3— （4- (2 —乙基硫代—1 一乙氧基）1 ，2 · 5 —睡二唑一 3 -基）毗啶ΜΙ ，1當量的 （JaI04和1當量的 MeS〇3 Η 氧化水作為反應溶劑。在3 * 5小時反應時間之後。 把溶液Μ2Ν NaOΗ鹸化，而且以乙酸乙酯萃取。把合併的 萃取物MMgS04乾燥，而且在真空之下蒸發。使用與上述 相同的方式把所得的亞®轉化成標題化合物。融點1 7 1 -172t：，M + : 302。化合物 1 12。 1 ，2，5 ，6 —四氫一3 — （3 — (5 —氧己基） -1 ，2，5 —噻二唑一4-基）一1—甲基吡啶 利用1 ，5 -己烷二醇，K相同的方式製備1 ，2， 5，6 —四氫—3 — （3 - （5 -羥基己基）一 1 ，2， 5 —睡二唑一4 一基）一 1 —甲基吡啶。這個化合物的氧 化作用是在以下條件中進行的。於—70C的乙二醢氯（ 420W 1 ，4 · 8毫萁耳）於25毫升CH2 Cl2的溶液 中，加入DMS0 (750«1，10-6毫莫耳），其比例 是要雄持反應溫度在- 45口以下。兩分鐘之後*慢慢加 入1 ，2 * 5，6 —四氫一 3 — （3 — (5 —羥基己基） 一 1 ，2，5—噻二唑一 4-基）一1—甲基吡啶（1 * 3克，4 ♦ 4毫莫耳）於20毫升 CH2 CU的溶液，並保 持溫度在在~45Ό以下。在1 5分鐘之後，把Et3 N(3 毫升，21 * 8毫莫耳）加入，和把反應加溫到室溫溫度 。將 鹽水（50奄升）加入和把混合物以50奄升 -121- 本紙張尺度適用中國圉家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------參------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 4,93 7a27 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、發明説明（ ^ ) 1 1 1 CH Z C 1 2 萃取三次 ，把合併的萃取物 S〇4 乾燥， 1 1 1 而 且 在 真 空 之下 蒸 發 〇 把 所 得 的 油 狀 物 於矽凝 膠 上 進 行 雇 I 析 ( 使 用 9 0 % CHC13 > Σ 96 Μ ( 5 0 Η作為洗脫液） ，產 請 λ I 1 聞 I 生 8 1 毫 克 的油 狀 物 將 之 溶 解 於 Μ e 0 Η和 Μ 草 酸 ( 2 背 | 的草酸 鹽 由 面 I 5 0 毫 克 2 8 毫 冥 耳 ) 處 理 〇 所 得 之 注 1 | Μ e 0 Η / E t 0 A C 再 結 晶 f 取 得 8 6 0毫 克 產 物 ◦ 融 意 事 1 項 1 點 1 4 3 -1 4 4 t: Μ + 2 9 5 。化合 物 1 1 3 0 再 填 1 寫 装 1 實 例 6 7 本 頁 A 3 - ( 3 — 氛 基 1 » 2 » 5 一草二 哩 — 4 — 基 1 1 ) 吡 啶 1 I 在 0 下* 於 3 一 ( 3 一 氨 基 1 2 · 5 一 草 二 唑 — 1 1 訂 1 4 一 基 ) 吡 啶（ 1 0 克 6 2 毫 莫 耳）的 冰 醋 酸 ( 1 6 毫 升 ) 和 濃氫 氯 酸 ( 5 2 毫 升 ) 的 溶液中 加 入 1 I Cu C 1 2 (9 3 8毫克 7毫莫耳） 和飼線圈 ( L 0 0毫克 1 I ) 〇 在 1 0 分鐘 之 後 把 亞 确 酸 納 ( 4 8 3牽 克 7 笔 冥 ! 線 1 耳 ) 於 水 ( 3毫 升 ) 的 — 個 溶 液 在 5 下逐滴 加 人 0 把 反 應 混 合 物 再 携拌 3 0 分 鐘 0 在 0 V 下 把水溶 性 氫 氧 化 鈉 J I C 2 N ) 加 人直 至 酸 m 值 為 m 性 和 把 混 合物Μ 乙 醚 萃 取 〇 1 I 把 乙 醚 相 乾 燥而 且 蒸 發 ， 產 生 標 題 化 合 物的一 種 混 合 物 0 1 1 利 用 柱 色 層 分析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 :乙酸 乙 酯 ) 分 離 1 ! 9 取 得 氣 化 合物 t 有 2 3 0 毫 克 的 生 產 量。 1 | B 3 - ( 3 — ( 3 — 笨 基 丙 基 硫代） — 1 ， 2 » 1 I 5 — 草 二 唑 -4 — 基 ) tft 啶 1 1 - 12 2- t 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格{ 2丨0X297公釐） 4 t9372 A7 B7 經濟部中央橾準局員4消費合作社印掣 五、發明説# ( Vv\ ) 1 1 在 室 溫 下 把 氫 硫 化 納 單 水 合 物 ( 0 * 7 4 克 ， 1 1 1 1 〇 5 毫 萁 耳 ) 加 入 到 3 一 ( 3 — 氛 基 1 2 5 — 草 1 I 二 唑 一 4 — 基 ) 吡 啶 ( 1 2 7 » 7 • 0 毫 萁 耳 ) 的 DMF ( 請 先 1 1 3 0 毫 升 - 聞 I ) 溶 液 中 〇 把 反 應 混 合 物 授 拌 1 小 時 〇 把 碳 酸 鉀 讀 背 1 1 ( 2 0 克 1 4 5 毫 其 耳 ) 和 1 _ 溴 代 一 3 _ 苯 基 丙 Λ 之 1 1 综 ( 2 4 克 1 2 毫 莫 耳 ) 加 入 $ 和 把 反 懕 混 合 物 携 拌 恚 事 1 項 I 另 外 2 4 小 時 Ο 把 水 ( 5 0 奄 升 ) 加 人 而 JS. kk 乙 醚 萃 取 ΰ 再 填 把 合 併 的 乙 m 相 乾 燥 而 且 蒸 發 0 純 化 作 用 是 利 用 柱 式 色 層 % 本 頁 装 1 分 析 法 ( S 1 0 Z 洗 脫 液 乙 酸 乙 酯 / 亞 甲 基 二 氯 ( 1 I | 1 ) ) 取 得 標 題 化 合 物 0 1 I C 3 一 ( 3 — ( 3 — 笨 基 丙 基 硫 代 ) 一 1 2 1 1 1 訂 1 5 一 草 二 嗤 一 4 — 基 ) — 1 — 甲 基 吡 啶 嗡 rjf m 化 物 把 碘 化 甲 烷 ( 1 毫 升 1 5 奄 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 3 — 1 | ( 3 — 苯 基 丙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 — 基 ) 1 I 吡 啶 ( 7 毫 莫 耳 ) 的 丙 溶 液 中 f 和 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 1 1 線 1 攪 拌 2 0 小 時 而 且 蒸 發 0 D 3 — ( 3 — ( 3 一 苯 基 丙 基 硫 代 ) — 1 2 1 I 5 一 草 二 唑 一 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 1 I 基 毗 啶 草 酸 鹽 1 1 把 硼 S 化 納 ( 6 5 0 毫 克 1 7 奄 莫 耳 ) 加 入 3 — ( 1 1 3 一 ( 3 — 苯 基 丙 基 疏 代 ) — 1 2 5 — 草 二 唑 — 4 — 1 1 基 ) — 1 — 甲 基 % 啶 嗡 碘 化 物 ( 7 毫 冥 耳 ) 的 乙 酵 ( 9 9 1 1 I • 9 % 2 0 奄 升 ) 溶 液 中 和 把 反 應 混 合 物 在 — 1 0 V 1 1 - 123- 1 1 1 本紙伕尺度通用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨OX297公釐） A7 B7 4193T2 五、發明説明（，） 下攪拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，而且 Μ乙酸乙酷萃取。把那些乾燥有機相蒸發，而且把殘餘物 Μ柱式色層分析法（s i 〇2 *洗脫液：乙酸乙酯/甲醇 (4:1))純化。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽， 而且再結晶*生產量為1 70毫克。融點1 06 — 1 08 力。化合物1 1 4。 下列各項化合物是Μ相同的方式，使用適當的烷基鹵 化物製備的： 3 — （3 - （2 -笨氧基乙基硫代）一 1 ，2*5 — 箄二唑—4 一基）一 1 * 2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡 啶草酸鹽。融點1 22 — 1 24t：。化合物1 1 5。 3 - (3 -戊基硫代—1 ，2，5 —草二唑一 4 —基 )-1 ，2，5 * 6 -四氫-1—申基毗啶草酸鹽由3 — (3 —氯基1 ，2，5-草二唑_4 一基）吡啶·氫硫化 鈉和1 —澳戊烷。融點1 23— 1 24Ό。化合物2 1 2 〇 3 - （3 —己基硫代—1 » 2，5—草二哩一4 一基 )_1 ，2，5，6-四氫一 1一甲基吡啶草酸鹽，從3 -(3 -氣基1 ，2，5-草二唑_4 一基）吡啶，氫硫 化納和1一溴戊烷。融點111_113υ。化合物 2 13° 3 - （3 — （4-戊炔基硫代）一1 ，2, 5 —草二 唑—4 一基）一 1 ，2，5 ，6 —四氫一1 一甲基吡啶草 -124- 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> ---------装-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本貰) -1Τ 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 419372 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印策 五、發明説明（ v>、) 1 1 | 酸 鹽 > 從 3 — ( 3 一 氯 基 1 • 2 5 — 草 二 唑 — 4 — 基 ! 1 1 ) at 啶 氫 硫 化 納 和 1 一 溴 代 — 4 — 戊 炔 〇 融 點 1 1 9 — 1 1 1 1 2 0 υ 〇 化 合 物 2 1 4 〇 請 1 1 - I 實 施 例 6 8 讀 普 1 I 面 1 I 1 一 ( 3 — ( 3 — 呢 啶 基 ) — 1 2 5 — m 唑 一 之 1 注 t 4 一 基 硫 代 ) — 4 一 ( 3 一 ( 1 — 甲 基 — 1 t 2 5 6 患 事 1 1 — 四 Μ it 啶 — 3 — 基 ) — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 硫 再 ▲ 1 代 ) 丁 焼 草 酸 鹽 寫 本 頁 装 1 於 3 一 ( 3 — 氯 基 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 I 1 — 甲 基 — 1 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 ( 0 4 3 克 2 1 | 毫 莫 耳 ) 的 DM F (3 0毫升） 溶液中 >加入硫酸氫納 ( 1 1 訂 1 0 3 克 4 毫 莫 耳 ) 0 把 反 應 混 合 物 在 室 溫 播 拌 1 小 時 0 把 碳 酸 鉀 ( 1 克 ) 和 3 一 ( 3 — ( 4 — 氣 丁 基 疏 代 ) — 1 | 1 2 5 一 噻 — 唑 — 4 一 基 ) — 吡 啶 加 人 而 且 把 反 應 1 | 混 合 物 在 室 溫 授 拌 過 夜 Ο 把 水 ( 2 0 0 奄 升 ) 加 入 和 把 水 1 線 1 相 乙 醚 ( 3 X 1 0 0 奄 升 ) 萃 取 0 把 那 些 乙 醚 萃 取 物 >1 硫 酸 鎂 乾 燦 而 且 蒸 發 0 把 殘 餘 物 柱 式 色 層 分 析 法 ( 洗 脫 液 1 | * 乙 酸 乙 酯 / 甲 酵 9 1 ) 純 化 〇 取 得 的 游 雄 鹹 是 從 丙 _ 1 1 中 與 草 酸 结 晶 而 成 » 有 0 9 克 的 生 產 最 0 ( 化 合 物 I 1 I 1 1 6 ) 融 點 1 2 7 — 1 2 9 V 〇 1 1 實 施 例 6 9 1 I 1 — ( 1 — 甲 基 四 啤 — 5 — 基 硫 代） — 4 — ( 3 — ( 1 1 — 甲 基 — 1 f 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 — 3 — 基 ) 1 ， 2 t 1 - 125- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419372 at B7 五、發明説明（ν·Α) ，5— _二唑一 4 一基硫代）丁烷草酸鹽 於3 - (3 — （4 一氯丁基硫代）一 1 ，2，5 —噻 二唑-4-基）一1-甲基1 ，2，5，6—四氫毗啶（ 0·30克* 1毫莫耳）的DMF(30毫升）溶液中，加入 1 一甲基_5 —氫硫基四唑（〇 . 35克，3毫莫耳）和 碳酸鉀（2克）。把反應混合物在室溫授拌6 0小時。把 1 N氫氯酸加入（200毫升）和把水相以乙醚（2x 100_升）萃取。把水相Μ固體的碳酸鉀鹸化，而且Μ 乙醚（3x1 00毫升）萃取。把從鹼性萃取物中乙醚合 併，並以硫酸鎂乾燥。把乙醚相蒸發和把殘餘物從丙醑中 Μ草酸结晶，產生搮題化合物，有◦· 4克的生產量。（ 化合物1 17)融點77 — 79·Ό。 實施例7- 0 下列各項化合物是利用與實施例6 9相同的方式，使 用所示試劑製備的： 1 - (2 —甲基一 1 ，3，4 —睡二唑—5 —基疏代 )一 4 一 （3 — (1—甲基一1 ，2*5*6 —四氫 Itt 陡 _3 -基）~1 ，2 | 5 —睡二啤—4 —基硫代）丁烧草 酸鹽，從3 — （3_ (4 -氯丁基硫代）1 ·2，5 -睡 二唑一4 一基）一1—甲基一1 ，2 ，5 ，6 —四氫Ift啶 和2 —甲基一5巯基1，3，4 —噻二唑。（化合物 1 18)融點 102-104TC。 1- (2 -暖唑-2 -基硫代）一4 一 （3 - （1- -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公# ) 装 I訂— I I I , 線 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4193 72 at B7 五、發明説明（/) 甲基-1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶一3 —基）一1 ，2， 5噻二唑一4 一基硫代）丁烷草酸鹽，從3 — (3 - （4 —氢丁基硫代）一1 ·2，5 -唾二唑—4 一基）一 1-甲基一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶和2_噻唑一2 —硫醇 。(化合物119)融點116— 117¾。 1- (2 —苯並唑基硫代）一 4 — ( 3 - (1 一甲基 —1 ，2 ，5，6 —四氫吡啶-3 —基）一 1 ，2，5 噻 二唑—4 一基硫代）丁烷草酸鹽•從3 - （3 - （4 —氛 丁基硫代）一1 ，2，5—噻二唑一 4_基）一 1 一甲基 一1 ，2，5，6 —四氫吡啶和2_氫硫基苯並唑。（化 合物 120)融點 156-158C。 1 一 （2 —甲基一 1· 3，4 一噻二哩一 5 —基硫代 )一 5 — （3 — (1—甲基一1 ，2*5，6— 四氫吡啶 _3 -基）一1 ，2，5 -噻二唑_4一基硫代）戊烷草 酸鹽，從3 — (3 — (5 -氯戊基硫代）1 ，2，5-暖 二唑一 4 —基）一1 一甲基_1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶 和2 —甲基一 5巯基1 ，3，4_唾二唑。（化合物1 2 1)融點 69 — 7013。 1 - (2 —苄睡唑基硫代）（3 — (1—甲基 —1 ，2，5，6 —四氫吡啶-3-基）-1 ，2，5-噻二唑_4一基硫代）戊烷草酸鹽，從3— （3- （5- 氣戊基硫代）—1 ，2 ，5— _二啤一 4 一基）甲 基_1 ，2，5 ，6 —四氫吡啶和2_氫硫基苄瞎唑。（ -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） , 装 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 419372 A7 B7 五、發明説明（j) 化合物122)融點1 16— 1 17*0。 1 一 （1—甲基四唾一 5 —基硫代）一5 — (3 —( 甲基，2，5，6-四氫吡啶_3 —基）201 ，2，5—噻二唑—4一基硫代）戊烷草酸鹽，從3 —( 3 - (5 -氯戊基硫代）-1 ，2 * 5 -噻二唑一 4 一基 )_1 一甲基一1 ，2 ，5 ，6 —四氫毗啶和1 一甲基- 5 —氫硫基四唑。（化合物123)融點96 — 970。 1 — (2 —甲基一1 ，3·4 —暖二啤一 5_基硫代 )-6 - ( 3 - (1 一甲基一1 ，2，5，6 —四氫吡啶 一 3 —基）一1 ，2，5 —噻二唑一 4 一基硫代）己烷草 酸鹽，從（3— （6 —氛己基硫代）1 ，2，5—_ 二唑_4 一基硫代）己烷草酸鹽*從3 — （3 — (6 -氯 己基硫代）一1，2，5-噻二唑一4 —基）一 1-甲基 —1 · 2，5 ，6 —四氫吡啶和2 —甲基—5—氫硫基1 ，3 *4 —唾二唑。（化合物124)融點85 — 86它 Ο 1— (1—甲基四唑一 5-基硫代）一 6 — （3 — （ 1 一甲基一1 ，2 * 5 ，6 —四氫吡啶一3 —基）1 ，2 ，5 —唾二唑—4 一基硫代）己烷草酸鹽*從3 — ( 3 - (6 —氯己基硫代）—1 ，2，5 —噻二唑一4 —基）— 1 一甲基一1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶和1 一甲基_5 — 薙基四唑。（化合物125)融點65 — 6SC。 1 - (2 —噻唑—2- 基硫代）—6 - （3 - （1 — -128- 本紙張尺度速用中國國家榡準（CNS ) A4g ( 210 X 297公釐） 装 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4193 72 A7 B7 經濟部中央梂準局舅工消费合作社印製 五、發明説明（ D 1 1 | 甲 基一 1 · 2 » 5 6 一 四 氫 吡 啶 — 3 一基 ) -1 ， 2 > 1 1 I 5 噻二 唑一 4 — 基 硫 代 ) 己 烧 草 酸 鹽 從3 一 (3 - ( 6 1 | — 氛己 基硫 代 ) — 1 2 5 — 睡 二 唑 -4 — 基）— 1 一 請 1 1 基一 聞 1 甲 1 ， 2 5 6 — 四 氫 吡 啶 和 2 -噻 唑 -2 - 硫 醇 背 ! 〇 (化 合物 1 2 6 ) 融 點 6 1 一 6 2 0 面 之 1 注 1 實 施例 7 1 I 1 項 1 3 一( 3 — 甲 基 硫 醢 — 1 2 5 -噻 二 唑—4 — 基 再 填 1 装 1 ) -1 ，2 5 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 吡啶 草 酸鹽半 縮 醛 馬 本 頁 把 3 - ( 3 — 甲 基 硫 代 — 1 2 % 5 - 睡 二唑一 4 一 1 | 基 )— 1 ， 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基吡 啶 草酸邇 ( 1 I 0 • 2 5克 〇 0 0 7 9 莫 耳 ) 的 Hz 〇 ( 1 0毫升 ) 溶 1 1 訂 1 液 於冰 一水 浴 中 冷 卻 同 時 逐 滴 加 入 過 硫酸 氫 鉀製劑 ( 0 • 7 克， 0 0 0 1 1 4 莫 耳 ) 的 H2 〇 ( 5 毫升） 溶 液 1 I 〇 停止 冷卻 和 在 5 小 時 之 後 加 入 過 量 的 NaHS03 >把溶 1 1 I 液 於冰 -水 浴 中 冷 卻 S 把 溶 液 鍮 化 1 而 且把 混 合物以 1 線 t CH Z C1 Ζ ( 3 X 2 5毫升） 萃取。 把那些萃取物乾燥 $ 將溶 劑蒸 發 而 且 把 殘 餘 物 VX 徑 向 色 層分 析 法（5 % 1 I EtOH - -0 5 96 ΝΗ 4 0 Η — CHC 13 ) 纯化 產生白色的 1 结 晶固 體（ 0 2 克 ) 草 酸 鹽 從 丙 酮 再結 晶 *產生 無 色 1 1 的 晶體 。融 點 9 6 — 9 7 5 υ 〇 ( 化 合物 1 2 7) 〇 經 1 I 分 析和 Ν Μ R 確 認 9 該 鹽 包 含 0 5 其 耳的 丙 嗣。分 析 1 I C 9 Η X 3 Ν 3 〇2 S c2 h2 〇4 一 0， 5 03 Η 6 〇 1 1 t C， Η Ν 1 1 - 129- 1 1 1 本紙張·尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} 4193 72 A7 B7 _____ 五、發明説明（4) 理論值：c.39‘68;H’4.79; N，1 1 · 1 〇 ; 實測值：C，39*52;H，4*85; N，1 1，1 9 ° 3 - ( 3 - 〔2 — （1 一吡咯烷基）乙氧基〕一 1 ， 2，5-睡二嗤-4 一基）一 1 ，2，5，6 - 四氫一 1 一甲基吡啶二草酸鹽 把（TaH (〇 . 0075莫耳）的THF(25毫升）的一 個懸浮菝—羥基乙基咯啶（1毫升，〇 · 0086其 耳）處理，和在30分鐘之後，把（化合物127)游離 鹼（0 · 6克，0 . 0023莫耳）加入。再經一小時之 後*把112 0(2毫升）加入而且把溶劑蒸發。把殘餘物懸 浮於H2 〇中'而且MCH2 C12 (3x25奄升）萃取。把萃 取物乾燥，將溶劑蒸發，而且把殘餘物徑向色層分析法（ 2 0 % EtOH — 2% NH4 OH — CHCU )純化產生草黃 色液骽（0 · 4克）二草酸鹽，於EtOH再结晶》產生白色 固歷的標題化合物。融點186— 18810。（化合物 128) 〇 分析 C14H22 ， N4.OS— 2C2H2O4 ， C，Η，N ;理論值： C*45-57：H*5-52；N*11-81 ； 實測值：C，45.53;H，5.50; N，1 1 · 6 1 ° 實施例7 2 -130- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) A4规格（210X297公釐） ---------養------、玎------^ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標半局員工消費合作社印製 4193 72 b7 A7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ A) 1 1 3 - ( 3 - ( 3 -( 5 — 甲基 一 2 — 噻 嗯基） —1 — 1 1 I 丙 氧 基） — 1 ， 2 t 5 — 噻 二 唑一 4 — 基 ) -1 ， 2，5 1 1 1 9 6 -四 氫 -1 一 甲 基毗 啶 草 酸鹽 讀 先 1 1 閲 I 把氫 化 納 1 0 • 2 毫 莫 耳） 加 入 3 一 (5 - 甲基一 讀 背 1 1 2 噻嗯 基 )— 1 — 丙酵 ( 4 .0 克 2 5 • 5毫 其耳） 面 之 1 注 1 的 THF (40 毫升） 溶液中< >把混合物在室溫搅拌1小時 意 事 1 1 » 同 時把 3 -( 3 — 氯基 1 2 * 5 — 噻 唑一4 -基） 再 Ϊ 吡 陡 (1 0克 * 5 • 1 毫 莫 耳） THF ( L 0毫升） 的溶疲 % 本 頁 衮 1 逐 滴 加人 到 反應 混 合 物中 0 在 室溫 攪 拌 過 夜 之後· 把反應 1 I 水 終止 然後 Μ 二 乙_ 萃 取 。把 有 機 相 NaCI / i I Na 2 S〇4 乾燥 ，然後Κ蒸發生產粗製3 - (3 — (5 -甲 1 1 訂 1 基 — 2 - 噻 嗯基 ) 丙 氧基 一 1 * 2 5 — 睡 二唑一 4 -基 ) 吡 啶。 把 3—— ( 3 一( 5 — 甲基 — 2 — 暖 聰基） 丙氧基 1 I — 1 ，2 5 - 噻 二 唑— 4 — 基） 吡 啶 ( 1 • 0克 * 1 1 I 3 2毫 莫 耳） 和 碘 甲基 ( 2 .3 克 1 6 • 0毫 莫耳） 1 於 6 0毫 升 丙酮 中 迴 流過 夜 0 把溶 液 蒸 發 生 產四级 產物1 線 1 * 5 克。 把 硼氣 化 納 (0 6 克， 1 6 0 毫莫耳 )小心 1 I 地 加 入到 四 级產 物 ( 1 · 5 克 )於 乙 醇 ( 3 0奄升 )的一 1 1 I 個 溶 疲中 0 把反 應 物 蒸發 和 把 所得 殘 餘 物 置 於水中 ，而且 1 [ Μ 亞 甲基 二 氯（ 3 X 1 0 0 毫 升） 萃 取 0 把 有機相 以 NaCI 1 1 / Ν a 2 S 0 4 乾燥 然後蒸發C 把殘餘物以徑向色層分析法 1 I 1 洗 脫液 為 0 . 5 % nh4 0 Η / 5 0 % EtOH/ CHC13 1 1 〇 產 生草 酸 鹽， 取 得 標題 化 合 物3 3 7 牽 克 。融點 13 4 1 1 - 13 1- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 41937P五、發明説明（ A7 B7 一137七。（化合物12 下列各項化合物是K相 3 - (5 —甲基一 2 —噻嗯 —(3 - ( ( 5 — 丙 9 )。 同的方式，使用所示的醇代替 基）-1-丙醇而製備的： 基2 —噻聰基）甲氧基）一 1 3 ’ 2，5 -噻二唑一 4 —基）一 1 ，2，5，6 -四氫一 1甲基吡啶草酸鹽（化合物 噻嗯基 3 13 0)，從（5 —丙基2 4 - 1 3 5 υ 〇 )一甲酵。融點1 3 一 (3 - (3 — （5 -戊基一2 —噻嗯基）—1 丙氧基）一 1 ，2 * 5 -噻二唑—4 一基）一 1 ，2， ’6 —四氩一 1 一甲基吡啶草酸鹽（化合物131)， 3 - （5 —戊基一 2 -睡嗯基）1—丙酵。融點138 — 從 請 先 閱 背 面 之

I i 装 1 4 0 t： 3 )-1 四氣一 -噻嗯 (3——(3 - (2 一噻嗯基硫代）~*1 一丙氧基 4·—基），2，5，6 -1甲基吡啶草酸馥（化合物132)，從3 — (2 基硫代）一 1—丙醇。融點102 — 110TC。 2，5 —噻二唑— 實施例7 3 訂 線 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 3 —1 * 氫—1 把 啶（2 冷卻到 -(3 - ( 3 - (2 2，5_ 噻二唑—4 甲基吡啶草酸鹽 一揉啦基）一1 一两基硫代） —基）一1 ’2，5，6 —四 3 (3 -氯基1 * 〇 克，1 0 .；[毫 ，同時把碳酸鉀 2 5 —噻二唑一 4 —基）吡 莫耳）的DMF (10毫升）溶液 (2 . 8克，20 · 2毫莫耳 132- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 419372 A7 B7 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 、>A ) 1 1 ) 和 氣 硫 化 m 單 水 合 物 ( 1 5克 2 0 * 2毫莫 耳） 加 1 1 1 入 反 應 0 於 攪 拌 1 小 時 後 > 把 碳酸 鉀 ( 1 • 4克· 1 1 I 1 0 1 毫 莫 耳 ) 和 3 ~ ( 2 —1¾ 嗯 基 ) 一 1 —氛 基丙 综 請 先 1 | - 閱 I ( 1 8 克 1 1 * 2 毫 莫 耳 )的 DM F (5牽升）溶液加入 讀 背 1 1 反 〇*«· 應 而 且 於 室 溫 攬 拌 1 小 時 。把 反 應 Μ 水 终止· 然後 Μ 面 之 1 注 1 亞 甲 基 二 氯 ( 3 7 5毫升） 萃取 >把有機相Μ NaCI / 事 1 項 1 Na Z S〇4 乾煉 ，然後進行蒸發 >把殘餘物Μ閃色層分析 再 填 1 寫 装 ! 法 純 化 洗 脫 液 為 1 • 1 乙 酸 乙酯 / 己 焼 9 取得1 • 0 克 本 頁 的 3 — ( 3 — ( 3 一 ( 2 — 睡 嗯基 ) — 1 — 丙基硫 代） — 1 1 1 2 5 — 噻 二 唑 — 4 一 基 )吡 啶 〇 依 實 施例7 2 所 1 I 述 進 行 四 鈒 铵 化 作 用 ( Q uat e r n i z at i 〇 η) 和堪原反應 ( 1 1 訂 化 合 物 1 3 3 ) 融 點 9 8 — 1 0 0 V 〇 1 下 列 各 項 化 合 物 是 Μ 上 述 相同 的 方 式 使用所 示的 院 1 1 基 齒 化 物 而 製 備 的 I 1 3 — ( 3 一 ( 2 — m 嗯 基 甲基 硫 代 ) — 1，2 '5 — 1 4 吡 線 噻 二 唑 一 4 — 基 ) 一 1 2 5 * 6 — 四 氫 一 1 一 甲基 1 啶 草 酸 鹽 ( 化 合 物 1 3 4 ) * 使用 ( 2 一 唾 嗯基） -氛 甲 1 I 燒 0 融 點 1 3 1 — 1 3 5 0 1 I 3 — ( 3 — ( 3 — ( 2 — 噁唑 烷 銅 一 3 —基） -1 — 1 1 丙 基 硫 代 ) — 1 2 i 5 — m 二哩 — 4 一 基 )—1 ,2 1 1 1 5 6 '— 四 氫 一 1 — 甲 基 毗 啶 草酸 鹽 ( 化 合 物1 3 5 ) 使 1 I 用 3 一 ( 2 — 噁 唑 院 酮 一 3 一 基） — 1 一 氛 丙烷。 融點 1 I 1 0 4 — 1 0 9 V 0 1 1 1 - 133- 1 1 1 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} f， 419372 經濟部中央橾準局負工消費合作.社印製 五、發明説明 ( v'^ ) 1 1 J 3 — ( 3 — ( 3 — ( 2 — 噻 唑 烷 嗣 — 3 — 基 ) — 1 — 1 1 I 丙 基 硫 代 — 1 1 2 5 — 噻 二 哩 — 4 — 基 ) — 1 9 2 1 5 1 ! 1 9 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 ( 化 合 物 1 3 6 ) 使 用 請 1 1 閱 I 3 一 ( 2 — m 唑 院 _ — 3 — 基 ) 1 — 氮 丙 烷 〇 融 點 7 5 — 讀 合 1 1 1 | 8 1 〇 之 1 注 1 3 — ( 3 — ( 5 一 戊 基 — 2 — 噻 嗯 基 ) 甲 基 硫 代 一 1 意 事 1 項 1 2 5 一 噻 二 唾 — 4 — 基 ) — 1 2 > 5 6 一 四 氫 — 再 填 1 1 甲 基 [ft 啶 草 酸 鹽 ( 化 合 物 1 3 7 ) 使 用 ( 5 — 戊 基 — 2 寫 頁 农 1 — 睡 嗯 基 ) 氛 甲 院 〇 融 點 1 4 3 — 1 4 6 〇 N_rf 1 | ( R ) — ( + ) 3 一 ( 3 — ( 3 — ( 4 — 苄 基 — 2 — 1 1 噁 唑 烷 酮 — 3 — 基 ) — 1 — 丙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 1 1 訂 1 二 哩 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 ttt 啶 草 酸 鹽 ( 化 合 物 1 3 8 ) 使 用 ( R ) 3 一 ( 4 — 苄 基 — 2 1 I — 噁 哩 院 酮 — 3 — 基 ) — 1 一 氯 丙 烷 〇 融 點 1 2 4 — 1 I 1 3 3 V 0 1 \ ( S ) (- -) 3 - (3 - (3 - (4 - -苄基- -2 - 線 1 噁 唑 焼 m — 3 一 基 ) 一 1 丙 基 硫 代 ) 一 1 2 5 — m 1 1 二 哩 — 4 基 ) 一 1 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 毗 啶 草 1 1 酸 鹽 (fb 合 物 1 3 9 ) 使 用 ( S ) -3 (4 - -苄基- -2 - 1 1 噁 唑 院 酮 — 3 — 基 ) — 1 一 氯 丙 院 0 融 點 1 3 2 — 1 3 5 1 1 V 〇 1 1 ( 4 R ， 5 S ) — 3 一 ( 3 — ( 3 — ( 4 — 甲 基 — 5 1 1 I — 苯 基 一 2 — 噁 唑 烷 萌 — 3 一 基 ) — 1 — 丙 基 硫 代 ) — 1 1 1 - 134- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 419372 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 、Vi) I 1 ί y 2 5 — 噻 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 » 2 9 5 j 6 一 四 氫 — 1 1 I 1 — 甲 基 毗 啶 草 酸 鹽 (化 合 物 1 4 0 ) 使 用 ( 4 R * 5 S 1 1 | ) — 3 — ( 4 — 甲 基 — 5 一 苯 基 — 2 — 噁 唑 院 — 3 — 基 請 先 1 閱 1 ) 一 1 — 氛 丙 燒 0 融 點 1 0 2 一 1 0 6 〇 讀 眢 1 I η & I ( S ) -3 - (3 - — (3 - (4 - -異丙基- -2 - -噁 之 1 注 1 唑 _ — 3 基 ) — 1 — 丙 基 硫 代 ) — 1 » 2 5 — 唾 二 意 事 I 項 1 唑 一 4 — 基 ) — 1 % 2 * 5 6 一 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 草 再 ά 1 寫 酸 盥 ( 合 物 1 4 1 ) 使 用 ( S ) -3 (4 - -異丙基- 本 I 1 2 — 噁 唑 烷 酮 一 3 — 基 ) — 1 — 氯 丙 烷 〇 融 點 7 5 一 7 9 1 1 X： 0 1 I ( S ) — 3 — ( 3 — ( 3 一 ( 4 — 乙 基 — 2 — 噁 唑 烷 1 ί 訂 1 酮 — 3 — 基 ) 一 1 — 丙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 噻 二 啤 一 4 — 基 ) — 2 5 6 一 四 氫 — 1 — 甲 基 毗 啶 草 酸 鹽 1 | ( 化 合 物 1 4 2 ) 使 用 ( S ) — 3 一 ( 4 乙 基 — 2 — 噁 唑 1 I 烷 酮 — 3 — 基 ) — 1 — 氛 丙 烷 〇 融 點 6 9 — 7 1 0 [ 1 ( S ) — 3 — ( 3 — ( 3 — ( 4 — ( 2 一 丁 基 ) — 2 線 1 — 噁 睡 院 酮 — 3 — 基 ) — 1 — 丙 基 硫 代 — 1 2 5 — 噻 I I 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 四 氫 — 1 — 甲 基 吡 啶 1 | 草 酸 鹽 ( 化 合 物 1 4 3 ) 使 用 ( S ) — 3 — ( 4 — ( 2 — 1 1 丁 基 ) — 2 — 噁 唑 院 酮 — 3 — 基 ) 一 1 — 氯 丙 烷 Ο 融 點 1 1 7 7 — 8 0 〇 1 1 3 — ( 3 一 { 3 一 ( 4 — 丙 基 2 — 噁 唑 院 酮 一 3 — 基 1 1 I ) — 1 — 丙 基 硫 代 ) — 1 2 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 1 - 13 5- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局β;工消費合作社印裝 4 7 93 72 五、發明説明（、办） 1 ’ 2，5 ’ 6-四氫一1_甲基吡啶草酸a (化合物 144)使用3~ (4 —丙基2 -噁唑烷酮一 3 -基）— 1—氣丙烷。融點65 — 68¾。 實施例7 4 A · 4 —甲基_i 一 （苯氧基羰基）—1 ，4 一二 氫吡陡 在一乾煉50 〇的毫升三頸燒瓶中和在氮氣下，把碘 化亞飼（0 . 28克，1 · 5毫莫耳）和二甲基硫化物（ 8毫升）於3 0毫升的乾燥 THF的一個溶液在室溫搜拌1 0分鐘。把吡啶（2 .43毫升，3 ◦毫莫耳）於120 毫升的乾埭 THF溶液加人反應，然後冷卻到一 251。把 苯基氛甲酸（3 _ 9毫升，30毫莫耳）於1〇奄升乾燥 THF的溶液加人反應，其是經漏斗加人（加入時立即產生灃 福色的沈澱）的。把混合物攪拌15分鐘。把甲基氛化鎂 (10毫升，30毫萁耳）加入到混合物•其是經注射器 加入，同時褐色的沈澱會溶解。把反應物在- 25它下攪 拌20分鐘。然後在室溫下攪拌20分鐘。把20% NH 4 Cl( aq ) (70毫升）加入反應。然後把混合物

Ml 50毫升二乙醚萃取。把有機萃取物以40毫升的2 〇 % NH 4 Cl ( aq ) / NH4 〇H ( 1 : 1 )，水，1 0 % HC1 ( aq )，水，和盥水進行清洗。把有機層於NaCI / Na2 S04之上進行乾燥，過濾，和澹縮，產生5 · 9 克的黃色油。經Kugelrohr 蒸餾（bp ，150-170 -136- 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4®WS· ( 210 X 297公瘦） ；---------%—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T --線 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 419^ 7P_____ 五、發明説明（/) C，1毫米汞柱）產生4 * 9克（77%)所要化合物（ A ) 0 B · 3-甲醯基—4 一甲基一1—(苯氧基羰基） 一 1 ，4 —二氫吡啶 於乾燥的5 0毫升燒瓶中，和在氮下，把DMF ( 7 · 44毫升，97毫萁耳）的1 0毫升的二氛甲烷溶夜 冷卻到0力。把氧氯化磷（4 · 5奄升，48毫冥耳）慢 慢地加人到溶液中。把溶液在室溫下攪拌30分鐘。（A )把（4 ‘ 7克，22毫莫耳）40毫升的二氯甲烷於0 C和在氮之下，在1 0 0毫升雙頸燒瓶中攪拌。把DMF / 氧氯化磷溶液經由小管轉移到漏斗經由小管慢慢地加入到 (A) /二氛甲烷溶疲中。然後移走冰浴，和把反應物在 室溫授拌2 0小時。把反懕物冷卻到01，同時把乙酸鉀 (1 5克）於5 0¾升水的一涸溶液經海斗小心地加入。 把混合物迴流加熱2 0分鐘。把亞甲基二氛層分離，然後 再利用1 0 0牽升亞甲基二氮進行一次萃取。把有機相於 稍後合併，K40奄升的水， K2 C〇3 ( aq )，水和鹽 水清洗，稍後在 NaCl / Na 2 SO.4之上乾燥。把有機相 於旋轉的蒸發器澹縮*產生4克的棕色油狀物。以^^色層 分析法*使用矽凝膠純化，洗脫液為乙酸乙酷/己烷。m 要的化合物（B)的生產量為2·0克（37%)。 C 4 一甲基- 3— 吡啶羧醛 把甲酵（85奄升），三乙基胺（1.4克），和（ -1 37- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4规格（2丨0 X 297公釐） ----------^------ΐτ------^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4ί9372 Α7 Β7 五、發明説明（vJ〇 Β ) (5 · 0克，20 · 6奄莫耳）的溶液於氮氣氛下在 2 5 0毫升燒瓶中迴流加熱3小時。把反應物澹縮和把5 % Pd/C (0 · 5克）和甲笨（85毫升）加入到燒瓶 内。把這種混合物迴流加熱2小時，然後冷卻到室溫。把 5 % Pd / C移走，進行過漶和把漶液湄縮。把所得的油 狀物K矽凝膠閃色層分析法純化，洗脫疲為乙酸乙酯/己 烷。（C)的生產量為1*3克（47%)。 D ·" α —氨基α (3 — (4 —甲基哌啶基））乙腈 在氮氣下，把氰化鉀（7 · 3克，1 1 2 · 6毫莫耳 )和氢化銨（6·0克> 112·6毫其耳）溶解在於 250毫升燒瓶中的水（150毫升）中。 把（C)( 1〇，9_克，90 * 1毫莫耳）加入反應*在室溫攪拌過 夜。把反應混合物Μ乙酸乙酯（3 X 300毫升）萃取。 把那些有機萃取物合併•在NaCl / Na2 S04之上乾燥， 然後產生1 1克的棕色油狀物（D)。可Μ直接使用於下 一個步驟。 Ε. 3 - (3— 氯基 1，2·5-_ 二唑—4 —基 )-4 一甲基吡啶 在氮氣下，把單氯化硫（73 * 5毫莫耳，5 * 9毫 升）於DMF (9 0牽升）放置在2 5 0毫升燒瓶中，而且冷 卻到—25¾。把（D) (3 · 6克，24 · 5毫莫耳） 的DHF ( 1 0毫升）溶液經漏斗加入反應。把反應物报拌過 夜。然後*使其回暖到室溫*將水（30毫升）和二乙酸 -138- 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> -----------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 4193 72 經濟部中央橾準局®;工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 1 3 ( 6 0 毫 升 ) 加 入 反 應 和 把 乙醚 層 分 雛 秋 後丟棄 〇 〇把 1 1 I 反 應 進 行 m 化 5 0 % Ν aOH ( aq ) ， 然後Μ二乙醚 J 1 1 ( 4 X 9 0 毫 升 ) 萃 取 ΰ 把 那些 有 機 萃 取 物 合併， 在 NaCl 请 1 | - 閲 I / Na2 so 4 之上乾燥 和濃縮產生棕色油狀物 >把油狀 背 1 1 物 閃 光 色 層 分 析 法 使 用 1 0 0 克 矽 凝 膠 純 化，洗 脫液為 ij 之 1 注 1 0 0 5 % NH 4 0H / 0 5%乙酵的氯仿溶液 (E ) 1 1 項 I 的 生 產 量 為 2 克 ( 3 8 % ) 〇 -S- 1 F : 3 — ( 3 — 甲 氧 基1 2 5 — 噻二唑 —4 - 寫 本 頁 衣 1 基 ) — 4 — 甲 基 at 啶 Nw·· 1 I 納 ( 0 3 2 克 1 4 毫其 耳 ) 於 甲 酵 (10 奄升） 1 1 1 中 的 — 個 溶 疲 的 製 備 過 程 是 在氮 下 和 在 2 5 奄升燒 瓶中進 1 1 行 0 把 ( E ) ( 0 * 6 克 2 · 8 毫 莫 耳 ) 加入反 應和在 訂 1 5 0 V 加 熱 3 小 時 然 後 在 室溫 攪 拌 過 夜 〇 利用旋 轉的蒸 1 I 發 器 濟 縮 » 然 後 把 所 得 的 固 體溶 解 於 1 N HC1 ( aq )中 1 J 而 且 以 二 乙 醚 清 洗 〇 把 水 溶性 層 5 N N aOH ( aq )進 1 1 行 鹼 化 狀 後 K 亞 甲 基 二 氛 (4 X 50毫升）萃取。把合 線 1 併 的 有 機 萃 取 物 N aC 1 / Na2 so4 乾煉和濃縮 產生 1 I 3 4 4 毫 克 的 油 狀 物 ( F ) (6 0 % ) 〇 1 1 G 3 一 ( 3 — 甲 氧 基1 2 ， 5 — 噻二唑 ~~ /1^ -fc- 1 1 基 ) — 4 一 甲 基 毗 啶 嗡 碘 化 物 ! 1 在 室 溫 下 把 ( F ) ( 3 3 5 毫 克 9 1 * 6毫 其耳） 1 I * 碘 化 甲 烷 ( 1 1 4 克 ， 8 * 0 牽 莫 耳 ) ，和丙 醑（ 1 1 1 0 0 奄 升 ) 的 混 合 物 在 氮 氣下 和 在 2 5 0 奄升燒 瓶中攪 1 1 - 139- 1 1 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X 297公兼）

A7 B7 經濟部十央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 | 拌 遇 夜 Ο Η 旋轉 的 蒸發 器 m 縮 反 應物 » 產 生 一 5 0 0 奄克 1 1 I 黃 色 固 體 ( G ) 〇 可Μ 直 接 使 用 於下 涸 步 琢 〇 1 1 Η • 1 - 2 * 5 t 6 — 四 氫- 3 — ( 3 一 甲氧 基1 請 先 1 I 聞 I 2 5 — 噻二 唑 -4 一 基 ) 一 1 ， 4 — 二 甲 基 吡啶 富馬 讀 背 I Λ 1 | 酸 鹽 之 1 注 1 把 棚 氫 化納 ( 3 0 0 毫 克 8 · 0 毫 其 耳 ) 在氮 氣下 意 事 1 項 1 加 入 到 在 5 0毫 升 燒瓶 中 的 ( G )( 1 6 毫 莫 耳） 和乙 再 1 酵 ( 1 5 毫 升） 的 溶液 中 〇 把 反 應物 在 室 溫 授 拌 過夜 。把 % 本 頁 农 1 反 應 物 Μ 旋 轉的 蒸 發器 濃 縮 0 把 得固 體 溶 解 於 1 N HC1 ( 1 I aq ) (7 5毫升） 中 然後Μ二乙醚洗滌 >把水層鐮化· 1 I 麸 後 亞 甲 基二 氯 (4 X 7 5 毫 升） 萃 取 〇 把 合 併的 有機 1 1 訂 1 萃 取 物 在 Ν a C 1 / N az S〇4 之上乾煉和濃縮 產生~ -油狀 物 〇 把 該 油 狀物 Μ 閃色 層 分 析 法 (矽 凝 膠 洗 脫 液為 1 | NH 4 0Η /乙酵的氯仿溶液） 純化C 生產量為9 1毫克。 1 1 經 分 離 成 富 馬酸 鹽 ，1 3 0 • 4 毫克 〇 融 點 9 9 -1 0 5 1 υ 〇 分 析 計 值： C i 4 Η 1 9 Ν 3 0 5 S 0 C :4 9 · 線 1 2 6 Η 5 . 6 1 ； N : 1 2 .3 1 ΰ 1 I 實 測 值 « C ：4 9 1 1 9 Η ： 5 · 5 3 N 1 | 1 2 . 0 3。 化 合 物 1 4 5 〇 1 1 實 施 例 7 5 1 1 下 列 各 項化 合 物是 利 用 如 實 施例 7 4 所 述 相 同的 方式 1 I ψ 使 用 己 院 酵代 替 甲酵 而 製 備 的 ： 1 1 I 3 — ( 3 — 己 基氧 — 1 * 2 ，5 — m 二 唑 一 /1^ 基） 1 1 - 140- 1 1 1 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ；!97公釐> 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（、V|) 一 1 ，2，5，6 —四氫-1 · 4 —二甲基毗啶草酸鹽。 融點109— 11 1C。 分析計值： ¢^7^1271^3 05 50(3:52-97: ‘ H:7.06;N: 10‘70。實測值： C:53 - 17;Η:6·88;Ν: 10.98° 化合物1 4 6。 實施例7 6 A ·' α —氨基一 α — （6 —甲基一3 —吡啶基）乙 腈 於氰化鉀（6 · 96克· 107毫莫耳）和氛化銨（ 5 * 72克，107毫莫耳）於水（5毫升）中的一個溶 液，加入6 —甲基一3—吡啶羧醛（8，68克，71 · 5毫莫耳）〜和把反應混合物在室溫搜拌1 8小時。把反 應混合物Μ5 0% NaOH鹸化，而且Μ乙酸乙酯進行萃取。 把有機相乾煉（MgS 04)而且蒸發·產生粗製所要的產物 7克。該產物不需要進一步被純化便被使用。 B · 3 - （3_ 氯基 1 ，2 * 5— 噻二唑一4 —基 )一 6 —甲基毗啶 在室溫下*把硫單氮化物（1 1 _ 7毫升，142毫 莫耳）於DMF (50毫升）中的一個溶液，慢慢地加入α 一氨基α— (6 —甲基一 3 — 1ft啶基）乙腈（7克*47 毫莫耳）的溶液。

把反應混合物授拌18小時和於稍後以50% NaOH -14 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i------ir------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 at B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 'V) 1 1 1 驗 化 而 且 Μ 乙 醚 萃 取。把 乙醚相乾燥（ HgS04 )而且蒸 1 1 I 發 〇 把 殘 餘 物 以 柱 式 色層分 析法（洗脫液 ，E t 0 A C ·· 1 1 | CH 2 C 1 2 (1 ) )純化。產生所要產物5 • 3 0 克（ 請 1 1 ，L 閱 I 5 4 % ) 〇 讀 ♦ 1 I Π & 1 | C 3 一 ( 3 一己基 硫代_ 1 ，2 ，5 — 嗡二 唑一 之 1 1 4 一 基 ) 一 6 — 甲 基 吡啶 意 事 1 項 1 在 室 溫 下 把 氫 硫化納 m水合物（〇 • 3 3 克， 再 填 1 4 4 m 莫 耳 ) 加 入 3 -( 3 -氯基1 ， 2 ， 5 -噻 二唑 寫 本 頁 农 1 — 4 — 基 ) — 6 一 甲 基吡啶 (0 · 8 5 克 ，4 奄 莫耳 )於 1 [ DMF (2 0奄升） 的溶液（ =把反應混合物攪拌 1小時。把 t I 碳 酸 鉀 ( 1 6 5 克 ，12 毫莫耳）和1 一己 基 溴化 物（ 1 1 訂 1 0 9 9 克 6 毫 莫 耳）加 入和把反應混 合物 再 攪拌 2 4 小 時 0 把 1 Ν. HC 1 加入和把反應混合物Κ乙醚萃取- -次。 1 I 把 水 相 Μ 5 0 % Na 0H鹼化和以乙醚萃取。把乙醚相乾煉 1 I 而 且 蒸 發 產 生 粗 製 標題化 合物。 1 1 噻二 唑一 線 D 3 — ( 3 —己基 硫代—1 ，2 ，5 1 4 基 ) — 1 9 6 — 二甲基 吡啶嗡碘化物 1 1 把 tA 哄 化 甲 烧 ( 1 奄升· 1 5毫冥耳） 加入 3 -( 3 - 1 | 己 基 硫 代 1 • 2 ， 5 -唾二 哩一 4 一基） -6 — 甲基 吡啶 1 1 ( 4 毫 莫 耳 ) 的 丙 酮 (5牽 升）溶液中， 和把 反 應混 合物 1 1 在 室 溫 搅 拌 2 0 小 時 。把反 應混合物的蒸 發， 取 得粗 製產 1 1 物 不 需 要 進 一 步 的 純化作 用便被使用。 1 I E * 3 — ( 3 一己基 硫代一 1 ，2 • 5 — 噻二 哩一 1 1 1 142- 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐> •419372 ^五、發明説明（.ψ丨） 4 一基）一 1 ，2，5，6 —四氫一1 * 6 -二甲基吡啶 草酸鹽 在氮氣之下*把硼氫化納（380奄克 0毫莫耳 七下加入到3 — (3 —己基硫代一 1 ’ 2 ’ 5 噻二唑一4 一基）一 1 ，6-二甲基ttt啶嗡碘化物（4 於_ 1 0 毫莫耳）的 後·把殘餘 乾燥有擄相 液：E t 0 合物從丙酮 物，有7 0 化合物1 4 實施例 下列各 乙醇（99 · 9%，20毫升）中。在蒸發之 物溶解於水中，而且K乙酸乙酯萃取。把那些 蒸發，而且把殘餘物Μ柱式色層分析法（洗脫 Ac ： M e 0 Η (4: 1))纯化。把標題化 结晶成草酸鹽’從丙嗣中再结晶取得所要的產 0毫克的生產霣。融點127 - 1281。（ 7 ) 〇 7- 7 項化合物Μ實施例76 C ^ £ 所逑相同的 方式’使用適當的院基漠代替1-己基溴化物而製備的： 3— (3—戊基硫代 ---------#------、訂------0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央#準局舅工消费合作社印製 二唑一 4 一基 5,6 —四氫—1，6 —二申基吡啶草 。融點 112 — 113t；。（化合物 14Q)。 2 酸鹽 3 - (3 — (4 —氰苄基硫代）一 1 唑 ~4 一基）—1 ，2，5，6 —四氫一 啶草酸鹽。 3 -( 唑一 4 一基 融點74 - 76C。（化合物 3 - (4 一 Μ丁基硫代）一 1 )—1 ，2，5，6 —四氫― -143- 2，5 -唾二 * 6 —甲基毗 4 9) ° 2，5 -噻二 * 6 —二甲基 本紙張尺度適用中圃國家樣隼（CNS ) Α4洗格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 卜 ^93 72 A7 B7 五、發明説明（，A) 吡啶草酸鹽。融點99_1011〇° (化合物150)。 3 — (3 —丁基硫代一 1 ，2 ’ 5 —睡二唑_4 —基 )-1 ，2 . 5，6—四氫一1 ，6—二甲基姐啶草酸餿 。融點 119~l2〇*C° (化合物 151)。 3 - (3 —乙基硫代一 1 ，2 ，5 一噻二唑—4 —基 ), 2 ，5 ，6 —四氫一1 ，6 —二甲基毗啶草酸鹽 。融點 154—l55t：° (化合物 152) ° 3」（3_ (4-戊炔基硫代）一1 ，2，5-睡二 哩一 4 一基）~1 , 2 ，5 ，6 —四 S— 1 ，6 —二甲基 吡啶草酸鹽。融點111 — 113=° (彳b合物153) 0 3 — (3 - （3 -苯基丙基硫代）一1 ，2，5 -睡 二哩 _4 —基.）—1 ，2 » 5 * 6 —四氣一 1 · 6 —二甲 基吡啶草酸鹽。融點125 — 126t：。（化合物154 )0 實施例7 8 A · 3 - (3 —己基氧 一1 ，2，5_ 噻二唑一 4 一基）一6 —甲基吡啶 把氫化納（〇·72克* 15毫莫耳）溶解於乾煉 THF(20毫升）和1—己烷醇（1 · 539，15毫莫耳 )中，和把3 — （3 —氯基1 ，2，5—噻二唑—4 —基 )-6-甲基吡啶（1 . 06克，5毫莫耳）的乾燥 THF (15毫升）溶液加入。把反應混合物攪拌2小時。在水 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A193T2 A7 B7 五、發明説明（⑽） 且的 而步 燥一 乾進 相有‘ 醚沒 乙於 把-和物 ， 合 取化 萃題 醚禰 乙製 Κ粗 物有。 合含用 混其使 把’Μ , 物可 後餘便 之殘用 入。作 加發化 的蒸纯 Β I 3 基 2 3 5 I 氫 氧四 基 I 己 6 2 6 5 4草 一 啶 唑吡 二 基 噻甲 鹽 酸 例 施 實 Κ 是 \y 5 5 TX 物 合 化 /_\ ο Vοο I 9 9 點 融 的 備 製 式 方 的 同 相 述 所 9 E 7 至例 -D 施 實 6 7 的 備 製 而 酵 烷 己 I t—I 替 代 各醇 列的 下當 適 用 實Μ 是 物 合 化 項 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i -衣 3 點 融 1 Μ 〇 - 四 Ρ 氧 -3 基 62 戊 * 1 I 5 -3 广2 (22 例製 2 1 化 施而 ， I < 使 式 方 的 同 相 述 所 8 7 鹽 基酸 I 草 4 啶 _At。 唑基 i 二 甲 6 _ 二 5 I I 1 5 6 物 » * 合 基鹽 I 酸 4 草 _ 啶 唑at。 二基 } 睡甲 7 1 二 5 5 I 1 > 6 物 2* 合 ， 1 化 1 j ( I 氣 。 基四 P 氧 I 4 丁 6 3 | , 11* 5 " I ， 3 2 3 # 1 1 點 I 融 3 3 ,ιτ --線 經濟部中央標準局另工消費合作社印製 3 3 烯 戊 基 4 2 5 3 3 1 酤 融 〇 鹽 酸 草 啶 - 5 I 3 . 6 (22 | » 1Λ 3 1 點 (- 融 I ) ο 3 基鹽 - 酸 4草 炔 6 己 ， 2 1 ρ - 氫-氧 I 4 > 四¾ 基 6 3 氧一 8 氫 四 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A**規格（210 X 297公釐） 2 6 5 唑吡 二 基 嫿甲 8 5 1 物 合 化 I 啶 唑吡 。 二基 } 适甲 9 1 二 5 5 I 1 丨 6 物 2 . 合 * 1 4193 72 at B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印褽 五、發明説明（ Ά) 1 1 1 3 — ( 3 — 乙 氧 基 — 1 ， 2 5 — m 二 唑 — 4 一 基 ) 1 1 一 1 9 2 5 6 — 四 氫 — 1 * 6 — 二 甲 基 吡 啶 草 酸 鹽 0 1 1 請 1 1 融 點 1 2 8 一 1 2 9 V 0 ( 化 合 物 1 6 0 ) 〇 先 1 Μ I 實 施 例 8 0 讀 背 1 面 I 3 一 ( 3 — ( 3 — 羧 基 丙 基 疏 代 ) — 1 9 2 » 5 — m 之 注 1 I 啶 意 I 二 哩 一 4 一 基 ) — 1 9 2 5 ， 6 一 四 氫 — 1 — 甲 基 at 事 項 1 I 把 3 一 ( 3 —— ( 3 — 羧 基 丙 基 硫代 ) 一 1 » 2 5 一 再 填 1 寫 衣 噻 二 唑 一 4 一 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 一 1 — 甲 基 吡 1 啶 氫 氯 化 物 ( 0 7 〇 克 2 毫 其 耳 ) 的 濟 氫 氯 酸 ( 1 0 1 1 毫 升 ) 溶 液 迴 流 加 熱 6 小 時 〇 把 反 應 混 合 物 在 減 壓 下 蒸 發 1 I 〇 把 殘 餘 物 溶 解 於 水 中 而 且 利 用 氫 氧 化 鈉 溶 液 中 和 0 產 1 1 訂 生 標 題 化 合 物 有 8 0 % 的 生 產 量 〇 融 點 9 9 一 1 0 1 V 1 〇 化 物 2 5 8 〇 1 I 利 用 相 同 的 方 式 製 備 下 列 各 項 化 合 物 1 1 3 一 ( 3 — ( 3 — 羧 基 丙 氧 基 ) — 1 2 5 一 睡 1 i 基 線 唑 4 ) '~ 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 甲 基 (U 啶 0 1 融 點 1 1 3 — 1 1 6 V 0 化 合 物 2 5 9 0 1 1 3 — ( 3 — ( 5 — 羧 基 戊 基 硫 代 ) — 1 2 5 — 瞎 ! | 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 6 — 四 氫 — 1 一 甲 基 吡 啶 1 1 〇 融 點 1 1 0 — 1 1 2 〇 化 合 物 2 6 0 〇 1 1 實 施 例 8 ] 1 | 3 一 ( 3 — ( 5 — 氫 硫 基 戊 基 硫 代） — 1 2 5 一 1 I m 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 2 5 9 6 — 四 氫 — 1 — 甲 基 at 1 1 - 146- 1 1 1 本紙張尺度適用中囷國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 4 丨 93 72___^_ 五、發明説明（成） 啶草酸鹽 於3 - (3 — （5 —氯戊基硫代）一 1 *2，5 —噻 二唑-4 —基）一 1 ，2，5，6四氫-1 一甲基吡啶（ 0 · 31克* 1毫莫耳）的二甲基甲醯胺（5牽升）溶液 中，加人硫酸氫鈉（0 · 35克，5毫莫耳）。把混合物 在室溫搜拌48小時。將水加入，而且把游離鹸以乙醚萃 取。把游離鹼從丙嗣中结晶成草酸鹽。生產量為5 0%。 融點106—107¾。化合物261。利用相同的方式 製備下列各項化合物： 3 — ( 3 — (6 - Μ硫基己基硫代）一 1 ，2，5 - 噻二唑一4一基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基毗 啶草酸鹽。融點：105—106O。化合物262。 3 — (3— (4 —氣硫基丁基硫代）—1 ，2，5- 噻二唑一4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1_甲基ttt 啶草酸盥。融點：142—144Ό。化合物263。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -147- 本纸張尺度適用_囷國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 4^93 72 種治療膀胱機能障礙的齧藥组成物I其包含作 成 性 活 為 物 fh _—_ 式 之

   中 硫 或 氧 是 Z 基 胺 素 鹵 氫 是 R C Z R- ο C H N C 基 烷 環 基 烷 環 C 基 -} 烷 1 基 基 C 烷 烷由基 環的烷 ( 性環 - 擇 ί 。選 -1 是 〇 I 其 1 的 代 取 基 烷 C 4 C- Z Z ------------- 裝4-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 烷 基 環 2 Ζ C 環 撐 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 烷 基 烷 2 R- Η Ν R 2 R Ν 〇 - Η Ν 2 R 基 苯 X 基 +C3 f 2 R Z ο S 2 Z 4 R 基 荼 氫 四 基 2 羰 R 基 ο 氧 S ί卞 I 基 2 篚 R 甲Ζ 苯 Ζ , I 基 ， 氧 2 苯 R 4 R- 2 2 2 3 R R I 〇 C Z R Z R 4 R 4 R 3 R I Z ο C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 00 0588 A&CD 419372 六、申請專利範圍 R 4 - 0 2 - C - R 3 . - Z2 - R4 - C0NH-R3 ，-Z2 R 4 -NHCOR3 ，- Z2 - R 4 - X，— Z2-R4— Z3 — X，其中 * Z 3 ，和 Z4 獨立為 氧或硫，及R2及R3獨立的為直鍵或有分支的C 1 _ i 5烷基，直_或有支Μ的c2 5烯基，直鐽或有支 _的C 2 — i Ξ炔基，其各自可以有鹵素，_ Ο Η ， -C Ν > - C F 3 - - SH > - COOH - - NH-R2 '-N R 2 R ^ ，Ct— 6烷基酯類，一個或兩個苯基， 苯氧基，笼甲篚基或苄氧羰基所選擇.性地取代‘，其中各芳 香基是選擇性地被一個或兩個鹵素，一 CN，C t _4烷 基，C t — 4烷氧基所取代的，且其中R 4和R 7分別是 直鏈或含支鐽的C! 0 —烷撐基，直鏈或支ISC2 _ i 〇烯撐基，直鍵或支鐽C2 — i 〇炔撐基，每一個是選 擇性經由齒素，一0H，一 CN，一 CF3 ，一 SH，一 C00H--NH-R2 - -NR2 R3 , Ci— 6烷 基酯，一假或兩個苯基，苯氧基，苯甲醯或苄氧基羰基所 取代的，且X是含有1至4個N ，0 ，或S原子或其組合 的5或6成員雜環基*該雜環基上的碳或氮原子可以被直 鐽或有分支的C t ?—烷基，苯基，节基，或吡啶基選 擇性地取代，或者在該雜環中的碳原子與一涸氧原子一起 形成羰基，或該羰基選擇性地與苯基相稠合；而且 R 5和1^«可以位於任何位置，包括瞎二嗪或氧二嗪環的 運接點處| &獨立為氫 > 直鏈或有支鐽的Ct 烷基， -2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 装--------訂---------線 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 419372 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 直鏈或有支鏈的C2 _5鐽烯基，直鏈或有支鍵C2 _5 炔基，直鲤或有支_的（：1 〇烷氧基，直鏈或有支鍵 的Ci — 5焼基，其是被一 〇H | — OH ，歲素， 一 Νί Η 2或浚基所取代； R1是氫，直_或有支鍵的Ct _ 5烷基，直鐽或 有支_的〇2 _5 _烯基，或直鏈或有支_C2 炔基 :或 或其藥學上可K接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之豁藥組成物，其中Z1 是碲。 3 *如申請專利範圍第1項之豁藥組成物，其中Z1 是碲* R1是氫或一直鍵或含支_5 _烷基， 和 R β互不相關的分別是氫，甲基|甲氧基 > 羥基，鹵 素或胺基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T tl n HI n n 一 n n ^1· I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A84^372_1_申請專利範圍 是碲，是氫或甲基，和尺6是氫，R是一 z2 R z ，其中Z’2是氧或硫，及R2是一直鐽或含支鐽的Ci _ ! 5 ™烷基，其是經由鹵素或一 C F 3取代的。 6 ‘如申請專利範圍第i項之醫藥組成，其中該化合 物是選自下列： 1 1 2 ' 5 6 —四氫一3 — (3 —甲氧基1 ，2 5_噻二跸一4-基）一 1_甲基砒啶； 3 — ( 3 —乙氧棊一 1 ， 6 —四 to _ 1 ,6 —四氫一 基一1 ，2 ，5_ 噻二啤 _4 丁氧基_ 1 ， 6 _四氫—1 ，S —四氫一 2 ，5 2 ，5 3 - ( 3 — —1 , 2 ， 5 2 ，5 2，5 —暖二啤 2 ，5 4 -基） 6 _四氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧一1 ，2 ，噻二唑—4 i ，2，5，6 —四氫一 ，5-1«二哔-4 -基）一1 1 ，2，5，6 —四 fe — 2 ，5 -曄二唑一4 —基）一 3 — (3 —己基氧_1 ， 2 * 5.-瞎二唑一 4 —基）. —甲基吡啶； 1_甲基—3 — （3 —两氧 一基）K啶； 2，5 —噻二唑一4 -基） —甲基吡哫； 3 - (3 -異丙氧基一：ί ， 1 —甲基毗啶； 1-甲基一3 — (3 —戊基 一基）ftt啶； 3 - (3 — 異丁氧 ~1 ，2 —甲基吡啶； 3— (3 —異戊基氧一 1 * 1 一甲基吡啶； 2 ，5—睐二唑—4_基> -------J5T·-------丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4/9372 1 t、申請專利範圍 2 3 2 3 5 3 5 3 氫| 四氧 - 基 B 苄 M 四- 6 基 I 4 1 唑 ;二 啶螻 Dtbl 基 5 甲 ， 一 2 啶 吡 基 甲 基- 4 3 3 基- 4 2 3 2 2 2 6 基 氧 烯 氫 四 I 6 5 基 氧 炔 氫 四 I 6 5 I 氫 四 基 甲 唑 二 1 5 2 啶 吡 基 甲 唑 二 瞎 1 5 2 啶 .··-J .¾ 基 甲 3 丙 炔 I 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4基 I I - 氧 } 丨 唑 乙.，基 基 二；基啶 I -; 暖啶氧 毗4 4 哫 I¾甲基一 I 吡 5 基 I 甲唑 唑 ) , 甲 3 | 二 ； 二 基 2 I 1噻 啶噻 一 ，1 ί ί latl 41 I 3 } 5 基 5 _ 基氨 | 基，甲， 唑氧四氫 I 2 I 2 二甲 1 四4, i > 暖基 CD I -1-1 - 丙 ,6 唑基氫 基氫氧 | 基 ， 5 環 5 , 二 氯 四氯 四丁 6 氛 2 , -> 5 ® ------ ™ , CV132, - 363 6 3531 , ί ， 2 5 ( ， ( ， ί t ί. f 1 - 1 * ， I 5 I LO I 2 I 基 1 3 I 123*3 ，3*3 乙 基 } ， 2 2 1 ί 氧基 1 ， ， II 瞎啶 - 吡 ， 5 氫 2 ; ’ 四 , 啶 2 - ; 一—ί%， 6 °"| 氮 1 ， 吡基四 I 5 5 基 I 4- 唑 二 噻 基 1 4 ί 唑 訂---------線— 3 基 乙 基 氧 乙 I 3 5 6 2 基 I 4 i 唑 二； ® 啶 1 吡 5 S ， 四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 193 72 AS B8 CS D8 六、申請專利範圍 3 2 3 00 5 3 氧 基 庚 氫 四 - 6 基 ! 4 I 唯二 踏 - 5 2 哫 ¾ 基 甲 基- 4 3 3 棊 ί 4 3 2 4 2 氧 基 炔 戊 氫 四 I 6 5 氧 基 埔 戊 氫 四 I 6 5 唑 二 噻 1 5 2 哫 LTU 基 甲 唑二 0 i 5 2 啶 吡 基 甲 3 3 基 i 4 3 2 13 5 2 2 基 氧 烯 丙 氫 四 ί 6 5 氧 基 辛 氫 四 1 6 唑二 睡- 5 2 啶 吡 基 甲 基- 4- 二 曙- 5 2 啶 基 甲 瞎嗤 ’ 1 1^1 I 5 基 ί 氫 ， 甲} 四 2 - 基| ’ 1 氧 6 1 I 铺， 1 Ml—' 5 丨 四 f ， 基 I 2 2 氧 6 I ， 炔，基 1 己 5 甲 I ! ， 一 、， 3 2 3 ® ( » ( - ill4 3 一 3 ί /1.. /1.. kfc ) 吗 _ 基 1 二 ； 3 I 3 螻啶 4 - S' ί 5 基 2 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) In ^^1 n n ^^1 ^ ^ I ^^1 ^^1 ^^1 a^i ^^1 ^^1 I ^u71- 言 劳 3 3 3 氧 I 2 I 基 0. 2 5 基 I 4- 二 .0 氫 四 - 6 5 2 LL· s 基 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 I 基式 I 3 I 反唑 ; 4 二 哫 I 0 哫 4 3 3 4 2 3 基 唑 | 蚍 二 ; 5 基 嗥啶 ，甲 iat2 一 ίD基 ’ 1ί , 甲 1 一 2 ! - 氫 . 1 } 四 1 一 基| I 氫氧 6 } 四烯， 基一己 5 氧 6 - ， 稀， 3 2 己 5 .< , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 72 3 9 8888 ABCD 六、申請專利範圍 順式—3 — ( 3 — (2—戊嫌基氧）—1 ，2，5 — 皞二唑一 4‘_基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫—1 — ‘甲基毗 啶； 順式一3 — ί 3 - ί 2 -己烯氧基）一 1 ，2 ，5 — 螻二唑—4 —基）—1 ，2 ，5 ，6-四氫一 1 一甲基吡 啶； 3 - ί 3 - (5 —己烯氧基）—1 ，2*5 —噻二唑 -4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1~甲基吡啶； 順式 _3 — (3— (. 3 —己捕氧.基）-1 ，2，5 - 噻二唑一4 一基）-1 * 2 ，5 ，6 —四氫一 1—甲基K 啶； 反式一3 — ( 3 — (2 —己铺氧基）一1,2^5- 睡二唑一4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6_四氫一1—甲基毗 啼； 3 — (1 ，2，5_ 嗟二唑-3-基）-1 -2-5 ，6 —四氫—1 —甲基姐喷； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ 1 ，2，5，6 -四氫一3 — ί3 -己基氧一1 ，2 ，5_噻二唑一 4 —基）吡啶； 3 - ( 3 - ( 2 - (2 —甲氧基乙氧基）乙氧基）— i ，2，5__ 二唑 _4~ 基）_1 ，2，5*6 —四氫 一 1 —甲基毗哫； 3 - ( 3 — (3^乙氧基一1—丙氧基} 一 1，2 ’ 5 —瞭二哗—4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲 本紙張又度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 ^9372 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 哫 try 基 3 4 I 唑 3 基 基 氣 乙 基 氧 乙- 2 氫 四- 6 5 2 瞎啶 一 吡 δ 基 , 甲 2 I 3 4 - 啤二 3 基 _ 氫 > 四 基 一 氧 6 乙 ， 基 5 氧 ’ 丁 2 f t 2 1 瞎啶 一lit 5基 ， 甲 2 j ~ 暖啶 I 3 - 吡3 (5 基 ί - ， 甲 -3 2 _ 3 二 2 i 氫 ) 四 基 -氧 6 乙.’ ,) 5 基.， 氧 2 乙 ’ 基1. 氧 - 丁 —. - 基 2 - ί 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2 基 甲 3 5砒< 二 噻 1 氫 } 四 基 I 氧 6 乙 ， ) 5 基 ’ 氧 2 乙 ， 基 1 氧 -乙 } I 基 2 I (4 4 1 唑 二 啶 3 基 4 1 基 子 啶 基 甲 2 5 6 睡 啶 - 吡 5 基 ， 甲 2 I 1 I - 氫 丨四 我--------訂---------線 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 13 13 2 - 氫 代四 啉 -喁 6 I 1 3 5 I 氫一氫 基 四代四 氨 ί 硫一 基 6 基 6 己 ，丙， - 5 - 5 3 ， 3 ， (2(2 代 碲 S- 3 8 2 2 2 基 I 4 111 一唑唑 唑 啤 二 ·，二；二 二 ；噻 啶瞎啶 瞎 趫 啶一毗 |吡| ί 毗5 基 L0 基 5 L〇 基 ， 甲 ， 甲 ， 4 4 4 基基基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 Ά Λ Β8 4^937ρ_§_ 申請專利範圍 )一 1 ，2，5，6—四氫一 1 一甲基吡啶； 3 — f3 —甲基碲代，2 , 5 —噻二唑一4 -基 )—1 ，2 ，5 ，6_四氫一1—甲基吡啶； 3 ~ (. 3 —氨基 1 ，2，5 — 草二唑—4 —基）—1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基砒啶； 3 — (3~乙_基氧基1 ，2 ，5 —草二啤—4 —基 )一 1 ，2 ’ 5 ，6 —四氫一1—甲基吡陡； 3 — (3_氣基~*1 ，2 1 5 —草二唾一4 一基）— 1 ’ 2 ’ 5 ，6 —四氫一1-甲基W,哫； 3 - (:1 ，2，5— m 二唑-3-基）—1 ，2，5 ，6 —四氫一 1 -甲基吡啶； 3 — (3 —己基氧一1 ，2 ，5 —草二唑一 4 —基） —1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 — (3 — 丁 基氧一 1 ，2，5 —草二哩—4 —基） -1 ，2，5 ，6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 — (3 — （3 —己玦氧）-1 ，2，5 -草二唑一 4 —棊）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫甲基吡啶； 3 - (3 —戊基一1 ，2 ，5 —暖二唑-4—基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 - (3 -庚基一 1 ，2 ，5 —睡二吨一4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6_四氫一1—甲基吡啶； '3 _ ί 3 - ( 5 —己鋪基）一1 ，2 ，5 -暖二啤 ~ 4 一基）—1 ，2 ，5 ，6 —四 Μ—1—甲基 啼； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;g ) ------------ '衣.-------訂·-------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 條Ύ2 A8 B8 C8 D8 τ、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 一 ( 3 — 辛 基 1 ， J 2 5 7 6 一 四 氫 一 1 3 — ( 3 — 異 丁 基 — — ， 2 t 5 t 6 — 四 氫 3 — ( 3 — 環 丙 基 rrj L-U 基 \ — 1 J 2 1 5 > 6 — 2 — / 3 — 丙 棊 — 1 1 1 5 t 6 — 四 氫 — — ( 3 — -rjr 基 硫 代 ) — 1 r 2 t 5 6 — 四 — ( — 基 硫 代 ) — 1 T 2 t 5 r 6 — 四 3 — ( 3 — 戊 基 硫 代 ) — 1 t 2 r 5 ， 6 — 四 3 — ( 3 — 己 基 硫 代 ) 一 1 1 2 1 5 ， 6 — 四 2 — ( — / 5 - 氮 唑 — 4 基 ) — 1 > 2 ， 3 — ( 3 — / 3 — 氯 哗 — 4 — 基 ) — 1 » 2 3 — ( 3 — < 3 — 氮 啤 - 4 — 基 ) — 1 t t .3 — (. 3 一 ί 3 一 丙 2，5_ 噻二唑 _4 一基）一1 —甲基吡啶； 1 ，2 ，5_ 噻二唑一 4 —基） 一 1 一甲基at啶； 基一 1 ，2，5 —噻二唑一 4 — 四氳_ 1 一甲基吡啶； ，2，5~ 瞎二啤—4 —基）— 1 _甲基吡啶； —1 > 2，.5— 0¾ 二挫—4 -基 氫一1 一甲基吡啶； —1 ，2 ，5~ 睡二唑—4 一基 氫一1 —甲基ttt陡； —1 ，2 ，5 —噻二唑一 4 一基 氫_ 1 _甲基吡啶； _1 ，2 ，5 —噻二唑—4 —基 氫一1 —甲基吡啶； 戊基碲代）_1 ，2 ，5 -噬二 5，6 —四氫~1 一甲基毗啶； 丙基硫代）一1 ，2，5 —蹿二 5 ，6_四氫一 1—甲基吡哫； 两基硫代）一 1 ，2*5_暖二 5 ，6-四氫一 1_甲基吡啶； 烯基碲代）~ 1 ，2 ，5 _暉二 -1 0 - 本紙張尺度適用+ 國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------3^·-------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1 L 3 9 8 05 00 〇〇 ASSCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 唑一 4 —基）一L ，2 ，5 ，6 -四氫一I 一甲基吡啶； 3 - ( 3 - ( 2 —苯氧基乙基硫代）一 1 ，2 ，5 — 噻二唑一4 —基）一1 ，2 ，5 * 6 —四氫—1—甲基姐 啶； 3 - (3 — i 4 —氰丁基硫代）-1 ，2，5 —嗟二 哔—4_基）-1 ，2 ，5 ，6 -四氫-1—甲基吡啶； 3 - (3 — (8 -羥基辛基硫代）~1，2，5 —噬 二唑一4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6 -四氫_1_甲基毗啶 t 3 — (3 - （4 —氯丁 基硫代）一1 *2，5_ 螻二 唑一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫-1—甲基吡啶； 3 - f 3 - (4，4 —雙一 （4 —氟苯基）一丁基疏 代）—1 ，2，5 —噬二啤—4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫—1 _甲基吡啶； 3 — (3 — （4_氰苄基硫代）_1 ，2，5 —瞎二 跸一棊> ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基姐啶 3 - (3_ (2—苯基乙基硫代）一1 ，2，5~噻 二唑一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1一甲基[ft啶 ， 3 — ( 3 - ί 4 —溴苄基碲代）—1 ，2 ，5 _ SI 二 哔一4 —基）—1 * 2 * 5 ，6 —四氫一1-甲基蚍啶； 3 - (3 — （4 —甲基苄基硫代）一1 ，2，5—罈 二哔一4 —基）一 1 ，2 ，5 ，6 -四氫-1—甲基毗啶 -1卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0 >： 297ϋ ) --------------.衣--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ；4 ί 93 ^93 ?2 I D8 六、申請專利範圍 r 3— (‘3 — （2 —苯甲醯乙基硫代）一1 ，2 ，5 — 踐二唑一4 -基）_1 ，2 ，5 ，6 -四氫—1_甲基Ott ； 3 — (： 3 - (4_酮基4一 （4 —氟苯基）一 丁基硫 代）—1 ，2，5 — 嗥二唑-4—基）-1 ，2，5，6 一四氫1 —甲基吡哫； 3 - (3_苄基氧羰基甲基碲代一 1 ，2 * 5_螻二 唑—4 -基）-1 ，2 ，5 ，6 -四.氫-1甲^吡啶； 3 — (3 —苄基硫代一1 ，2 ，5 —噻二唑一 4 一基 > 一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基毗啶； 3 — (3 — (4，4，4 一 三氟丁 基硫代），2 ，5 —螻二唑基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡 啶； 3 — (3 — (5，5，5 —三氟戊基硫代）一1 ，2 ，5 — 瞎二唑一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 -四氫一1 甲 基姐艰； 3 — (3 — (6，6，6 —三氟己基硫代）一1 ，2 ，5 — 瞭二啤 _4_ 基）一1 ，2 * 5 ，6 —四氮一15 甲基吡啶； 3 - (3 —乙氧基羰基戊基硫代~1 ，2 ，5 —噻二 啤一4 —基）一1 ，2，5，6 —四® —甲基吡啶： 1 ，2，5，6 —四氫一1 一甲基一3_ (3 — ( 8 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I t I------- --------訂·--------Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 419372 b c〇 D8 六、申請專利範圍 * 6 ，6-三氟己基氧）一1 ，2 ，5—睫二唑一 4基） 吡啶； ’ 1 ，2，5，6~ 四氫一1 一甲基一3 — (3 — (3 —(4 一甲氧基泛：基）一1—丙氧基）一1 ，2 ，5 —瞎 二唑一4 一基）毗哫； 1 ，2，5，6 — 四氫-1—甲基一 3 — (. 3 - { 2 _ (4 —甲氧基苯基）一 1_乙氧基）一1 ，2，5 —暖 二啤—4-¾)¾哫； 1 ，2 ，5 ，6 -四氫一1-甲.基一3— ‘（3 - (3 _羥基-1—丙氧基）_1 ，2 ，5 —噻二唑—4 —基） (ft啶； 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1-甲基一3 - ( 3 - (2 一苯基_1一乙氧基）一1 ，2 ，5—1®二啤一4 —基） ftt啶； 1，2，5，6 -四氫一1-甲基一3 — (3 — ( 3 一羥基-1-己基氧）一1 ，2 ，5 - g二唑一4基）吡 陡； 1，2，5，6 —四氫一1 一甲基一3 — (3 — (3 ―苯基一1—丙氧基）_1 ，2 ，5—螻二哩_4基）姐 啶； 1 ，2，5，6 —四氫一 1-甲基一3 - ( 3 - ( 6 —乙醯胺基一1—己基氧）一1 ，2 ，5 —疏二唑—4基 )吡哫； -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^^1 i^i PH n —fc If dr Hr I n ^1« n« I - ^^1 n ^^1 一 . kn n ^^1 ^^1 in n I l· <諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 胺 ； 蘊啶 乙¾ 胺 醯 丙 哫 ¾ AS Β8 CS D8 2 基 ί4 - - 3 唑ί 二 - 噻 3 I - 5 基， 甲 2 I J 1—Τ - -0 ) 四基 i 氧 6 乙 > I 一〇 1—t ί 1 2 基 氬 四- 6 5 2 基 氧 乙 2 3 3 2 基 5 4 1 唑 二 瞎 2 代 疏 基 苄 LO i 氫丨 四基 - 氧 6 乙 3 唑ί 二 -0 3 I . I 5 基 ， 甲 2 1 ί I _ ΤΧ 4 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哫 基 2at /IV \1/ - 基 3 4 I 唑 3 二 - 0 基 -甲 5 一 ί 1 2 I ， 氫 1 四 I I ) 6 基 ， 氧 5 乙 ί f 2 1 Ϊ I 1 基 尿 啶 2 0 硫 亞 基 乙 5 基 氫 四 3 3 2 基 氧 乙 唑二 嗥- 5 2 基 4 啶 2 5 6 裝 *-------訂·-------- 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 啶 3 5 3 as 3 啤 二 基 I 4 4 3 1 ) 草啶 基 I 吡 己；5 基 氧啶，甲 lat2 I LO 基 ， —| ί 甲 1 - - - I 氫 3 1 } 四 ί' - 代| -丨硫 6 3 基基， I I 两 5 氫 4 基， 四-苯 2 -啤 - , 3 基 代 硫 基 乙 基 氧 苯- 2 氫 四- 6 5 2 本紙張尺度適用中囵囤家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） 2 5 吡 基 甲 4 193 72六、申請專利範圍 3 3 2 基 I 2 I 烷 戊 氧 二 I 3 基 I 氫 3 2. 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I— ti Tf. In - - I i n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 ) I 代啶 ； Βιδί垸 基氫己 I 四 } 5 ~ 代 - 6 碲 唑，基 四 5 I 基 ，4 甲 2 I I , 唑 1 1 二 ί - 噻 - 基 -i 甲 L0 1 ， 1 2 代啶； 硫 毗 烷 基氫己 I 四 } 2 一 代 一 6 硫 唑，基 嗥 ro | 1 ， 4 2 2 I /V ί-*- ， 呌 1 1 二 1 ί 隱 基 -甲 5 6 3 1 3 5 I 氫 醯 四 碲 I 基 6 Φ ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 6 3 基 3 3 基 2 基 I4 I 唑二 ·’ 噬啶 1 毗 5 基 ’ 甲 2 I 4)9372六、申請專利範圍 3 3 2 δ 瞎 4 基 1 氫 J 四 基 I 氧 6 乙 ， ) 5 基， 咯 2 2 啶 LL· ft 基 甲 3 基 氧 丙 3 1 3 2 5 基 1 吩 - 一 基 2 ί 1 4 基 I 甲唑 ί 二 5® 2 5 - 3 氫 ί 四 - _ 3 6 基 氧 甲 基 吩 睡 1 2 ; 基 啶丙 毗 _ 基 5 甲 ί 基 f 4 I 唑 二 0 I 5 2 氫 四 - 6 5 . 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 - 5 基 I } 四 -吡 1 氧 6 代 I 5 基 一 2 丙’ 硫 6 -甲 ) 15 基’ 2 1 . 基 1 1 ’ 丙 L0 1 粉 I 12 - II 噻} ) 12 i 氫 -基 代 1 一 .. } 四 2 1 硫- } 1 κι 4 基 丨 基 I 硫 6 基 I 吩基 吩 > 基， 戊唑 噻一 璁基 甲 L0 -二； - 4 - I 基-5皞 啶 2 I 2 4 吩 2 ί - 毗丨 唑 _ 睐 ， 一 5 基 I 二 ； f 哗 II 3 ， 甲 3SI啶 3 二 ； 2 _ (2 I ( I 吡 丨 睡 啶丨> * _ ，.1|5基| -¾一基 际 31 _ 3 ，甲 35 基 3 _ κ<. 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I 氫 5 基 } 四 ， 甲 基 I 2 1 氧 6 ， '~丙 ， 1 I 基 L0 f 氫苯， 基四基 2 氧 一甲， 一—- 6 ί 「丄 ; 基 - 2 一 啶 ί本 5 ί ) 毗| ， I 基 基 3 2 3 一 甲丨 ， t 4 11111 I 3 | 3 唑 ί 4 I I 3 唑 (二 | 睡 啶 2 5 基 4 _κ 5 基 ， 甲 2 | 2 | ， J—_ 1 1 - 氫 丨四 基 -氧 6 丙 ， 基 5 苯 ， 基 2 甲 ， 二 1 基 氧 乙 代 硫 基 甲- 3 二 瞎- 5 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—ill — —— 4 氫 四- 6 5 2 啶 吡 基 甲 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 4 基 3 3 4 I 唑 二 ； 螻啶 -¾ 5 基 4 唑 ，甲 二 ； 2 -暉啶 · 1 |砒1 -5 基 I 氫 ， 甲 } 四 2 - 基| ’ 1 氧 6 1 - 丙， I 氫基 5 基四苯 * 氧一氯 2 乙 6 二 ， 基 ’ I 1 胺 54I «，，} 甲 2 3 基 3 基 1 氫 苺四 氧 | 丙 6 基 * 胺 5 基 ’ 甲 2 睫啶 I Lb I Λ 5 基 ， 甲 2 | 本紙張尺度適用争國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 -^ B8 4193 72_S 六、申請專利範圍 二 ，’ 蹿啶 I 2 1 -—_ 4，4| ( I ( \—/ - - I 基 3)3-ί .基(4 I - - _ 3 4 3 唑 氧 基 一卞 l.ci 基 乙 S啶 - 吡 5 基 ， 甲 2 I 1 地 5 基 ， 甲 2 一 ί 1 1 一 1 ! 氫 I ) 四 氫基 ！ 四氧 6 - 丙 ， 6 基 5 ,ί本 ， 5 基 2 ，甲， 3 4 3 4 3 3 丨 3 } ί 基 ί 基 3 - 氫 ; 四 氧 -基 6 ί卞 J 基 5 丁 t I 2 4 ， 二 *’ 皞 啶 -at 5 基 , 甲 2 _ 二 ·， 蹿啶 一 5 基 ， 甲 2 -> Μ--! i I - 氫 )四 氧 -基 6 戊 ’ 基 5 乙 ， _ 2 基 氧 丁 基 乙 二 瞎 I 5 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 I 4 I 唑 氫 四 - 6 5 2 啶 吡 基 甲 3 3 氧 基 戊 基 甲 二 - 5 2 基 I 4 - 唑 2 5 6 3 3 4 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 皞啶 3 唑 4 1 I 基 I 3 一 5 2 4 氧 基 炔 己 tx 〔\} 1 r 氬 1 四 - 啶 ¾ 基 甲 唑二 11 I 5 啶 ¾ 基 ， 1 甲 1 I I I 氫 1 ) 四 - 基 I 氫氧 6 四丁， - 基 5 6 烷 ， , 己 2 5 環 ， 2 5 ¾ 基 甲 襄·-------訂·--------線 3 3 氧 基 己 基 羥 I 5 2 5 璁 基 I 4 - 啤 氫 四 I 6 5 2 啶 tL Λ 基 甲 3 3 棊 1 4 3 二 ； 2 _啶 丨 1 Κ 1 L0 基 I ， 甲 丨 2 I 氯 ， 1 基 1 I 0 I 氫 戊 } 四 一 氯 I4 基 6 I 己，基 氧 5 甲 f ， ί . 5 2 3 2 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 419372 § 六、申請專利範圍 基 I 4- 唑 二 膽 I 5 氫 四 I 6 5 2 甲 啶 3噻； w I 哫 基 5¾ - 氫 } 四 基 一 甲 6 基 ， 烷 5 己 ， 環 2 基 ， 甲 1 亞 - 4 基 ( -I 4 3 _ 2 基 甲 3 嗥 哫 _ttt - 氫 1 四 氧 1 基 6 戊， 基 5 甲 > 二 2 I T 3 1 ’ I 2 ) ί 基 ί I 3 4 ί 唑 5 基 ’ 甲 2 _ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί. 4 - i 3脞 二 噻 3 基 氧+ 甲 基 烯 己 環 ί 3 2 5 基 2 5 6 氫 四 基 甲 啶 3 基 氧 乙 代 0 基 丁 異 - 3 唑二 噻- 5 2 基- 4 氫 四- 6 5 2 啶 LL· ί 基 甲 3 .) 3 -一 基 噻 3 2 - 氫 基四 氧 -丙 6 基 · 丙 L0 環 · 4 I 唑 二 暖- 5 2 啶¾ 基 甲 .^1 ! - 1 II )aJ* II -^1 I 啤 3 4 2 基 51 ’ 基 2 甲 , I •ii Γ·丄 I 氫 ) 四 基 ί 氧 6 甲 ， 基 5 丙 ， 環 2 基 ’ 甲 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啶 4 3 13 革· 3 1 二；二 唑 蹯啶 S 二 ； IDtt| 噻啶 5 基 L0 一 K* 甲， 5 基 2 一 2 , ffi— *f 71 ♦. 2 ί —- - -—_ ,1 lal 1 _ } 四 丨 I 氫氧 I 氯 氧四基 6 基 基一己 ，己 丙 6 基 5 基 基 ，甲 ，甲 焼 5 I 2 一 戊 ，4，1 環 2 丨 1 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 419372_I_ 六' 申請專利範圍 唑一 4 一基ί 一 i ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基毗啶； 3 - ( 3 - (4，4*4 一三氟 丁氧）—1 ，2，5 —瞎二唑一4—基）一 1 ，2 ，5 ，6—四氫一1—甲基 吡哫； 3 - (3 - (3-甲基戊基氣）-1 ，2，5 —蹿二 哗一4 一棊）一1 ，2 ，5 ，6 —四氪一甲基毗啶； 3 — ( 3 — (. 6，6，6— 三氟己基氧）—1 ，2， 5 —瞎二唑一4 一基）一1 ，2，5，S —四氫一1甲基 吡啶； . 3 — ( 3 - (3 —環丁基丙氧基）—1 ，2，5- _ 二唑一 4 一基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫—1—甲基砒啶 ， 3 — (3 —異丙氧乙氧基一 1 ，2，5 —瞎二哩—4 — 基）_1 ，2 * 5 1 6 —四氫—1—甲基紙症； 3 — (3-異庚基氧一1 ，2 ，5 —噻二唑一4 一基 )一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1_甲基毗啶； 3 — (3_異己基氯_1 ，2 ，5_隨二啤—4 一基 )-1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1-甲基吡啶； 3 — ( 3 - (2，2，2 —三氟乙氧基）一1，2, 5 —螻二唑一4-基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1-甲 基毗啶； 3 — （3 — （2 —氯苯基丙氧基-1 ，2，5-ί®二 呻一4 -基）一I ，2，5，6 —四氫一1—甲基吡啶； - 2 6 - 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------.我--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 — (3 — (3 —環己 m 二啤 — 4 — 基 ) — 1 » 2 啶 r 3 ( 3 — ( 2 — 環 ~~1 m 二啤 —- 4 — 基 ) — 1 t 2 啶 I — ( 3 — 己 基 疏 代 — λ -1 j 2 t 5 » 6 — 四 S — ( 3 — 乙 基 硫 代 — ) -1 t 2 t 5 ， 6 — 四 氫 3 — ( 3 — 己 基 氧 — 1 — 1 ， 2 1 5 > 6 — 四 氫 一 3 — ( 3 — 戊 基 碲 代 — ) -1 * 2 i 5 ， 6 — 四 氫 3 — ( 3 — 己 基 疏 代 — \ -1 j ο T 5 r 6 — 四 氫 — ( 3 — (: 4 — 戊 炔 唑 -4 — 基 ) — 1 > 2 7 5 3 — ( 3 — 乙 氧 基 — 1 — 1 - 2 i 5 τ 6 — 四 氫 Dtt — ( 3 — 乙 基 硫 代 一 )- ~ 1 τ 2 ， 5 t 6 — 四 氫 3 — ( 2 — 丙 基 硫 代 — 419372 & D8 、申請專利範圍 烷基丙氧基）_1，2，5_ ，5 ，6 —四氫一 1—甲基毗 烷基乙氧基）一 1. ，2 ，5 — ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡 1 ，2，5-瞎二唑—4 一基 -1 -乙基Ot〖埤； 1 ，2，. 5 —螻二唑-4 —基 —1 —乙基吡啶； ，2 ，5_噻二唑一 4 —基） 1 一乙基吡啶； 1 ，2 ，5 —草二唑一 4 —基 一 1 —甲基ttt啶； 1 * 2，5 —草二唑—4 —基 一 1 —甲基Oft陡； 基硫代）_1 ，2 ，5 —草二 ，6_四氫_1 一甲基吡啶； ,2，5 —唪二唑-4 —基） 啶； 1 ，2 ，5— 0S 二唑 _4 一基 吡啶； 1 ，2 ，5 —噻二唑一4 —基 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格U.10 X 297公釐） ----------------------訂--------- {請先閱讀背面之;i意事項再填寫衣頁) 8 888 ABCD 419372 六、申請專利範圍 )—1 ，2，5，6_ 四氫 ftt 啶； 3 — (3 —丁基蹄代一1 ，2 ，5 —瞎二啤一4 —基 )_1 ，2 ，5 * 6 —四氬姐萌； 3 - (3_戊基碲代一1 ，2 ，5_噻二唑一4 一基 )—1 ，2 ，5 ，6 —四氫附症； 3 — (3 —己基碲代一1 ，2 ，5 —瞎二唑一基 一 1 ^ 2 ，5 ，6 —四氫漱陡： 3 — (3 — (4_戊炔基硫代）一 1*2，5_噻二 啤-4—基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫 Ott 捉； 3 — ( 3 - (2，2，2 —三氟乙基碲代）_1 ，2 ，5 —噻二唑—4 —基）一1 ，2，5，6 —四氫吡啶； 3— (3 — (2，2，2 —三氟乙氧基）一1 ，2, 5_瞎二哩一4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 -四氫漱唾； 3 - ( 3 - (2 —苯氧基乙基疏代）一1 ，2，5_ 噻二唑一 4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶； 3~ (3 — (2，2，2—三氟乙基硫代）一 ，5—降二哩一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四 fi— 1 — 甲基吡哫； 3 — （3 —異己基硫代—1 ，2 ，5~噻二唑一4_ 基）_1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基St陡； 3 — (3 —乙氧基羰基丙基疏代一 1 * 2 ，5 —随二 啤一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6~四氫—1—甲基附陡； 3 - <3 — ( 2 - (2~啤吩基硫代）乙基硫代）） -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^--------------—訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟即智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 419372 骂 D8 t、申請專利範圍 -1 ，2，5— ® 二啤—4 -基）—1 ，2，5，6- 四 氪一1甲基1¾唯； 3 — i 3 - (5 —乙基一2 —嗥吩基甲基硫代）-1 ，2 ，5_ 嗥二唑—4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1 —甲基吡啶； 3 - (3 — （6 — I?基己基硫代）一1 ，2 ，5— 1® 二唑一4 -基：）一；I ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基毗啶 r 3 - (3 - (3 -甲荖一2 —酿吩基甲基‘硫代）-1 ，2，5 — 埵二唑—4 一基）—1 ，2 ，5，6— 四氫— 1 一甲基毗啶； 3 - ( 3 - ( 2 - (2 —噻吩基疏代）丙基硫代）） —1 ，2，5—噻二唑-4—基）—1 ，2，5，6 -四 氫—1 _甲基姐陡； 3 — (3 - (4_ 乙氧基一 1 ，2 ，5 —噻二唑一3 —基硫代.）一1 ，2 ，5 —痛二哩一4 —基）—i ，2 ， 5 ，6 —四氫一 1 _甲基ftt萌； 3- (3 — （5 —甲基一2— ®吩基甲基硫代）一1 ，2 ，5 —噻二唑一4-基）一1 * 2 ，5 ，6 -四氫一 1 一甲基毗啶； 3 - ( 3 - (4_乙基硫代一1 ，2，5_噻二唑— 3 _ 基疏代）—1 ，2 ，5 — 101 二 B坐—4 —基）—i ，2 ，5 ，6四氛一1—甲基吡啶； -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^--------訂---------線 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4193 72 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 3 — ( 3 — ( 4 — 丁 3 — 基 硫 代 ) 一 1 9 2 f 1 5 1 δ — 四 氫 — 1 — 甲 3 — { 3 — { 4 — 丙 一 基 碲 代 ) — 1 * 2 * 5 5 ) 6 — 四 氬 — 1 - 甲 基 順 式 - 3 — ( 3 — — 睡 二 唑 — 4 — 基 ) — 1 砒 啶 t 3 一 ( 3 — λ 1 — 環 噻 二 唑 一 4 — 基 ) - 1 1 啶 > 3 — ( 3 — ( 1 — 乙 5 — m 二 唑 — 4 — 基 ) — 基 吡 啶 * 3 — / 2 — ( 5 — 己 一 4 — 基 ) — 1 f 2 f 3 — ( 3 — 環 戊 院 基 — 基 ) — 1 t 2 ， 5 t 6 3 — ( 3 — ( 2 — 甲 — 唑 — 4 - 基 ) — 1 9 2 j 3 ( 3 ( 2 / 基硫代一1 ，2 ，5—噻二唑_ 5 — 噻二唑一 4 —基）一 1 ，2 基吡啶； 氧基 _1 ，2 ，5—I1I 二唑 _3 _ 噻二唑—4_ 基）—1 ，2, 毗哫； 3 —己烯基碲代）一1 ，2，5 ，2 ，5 ，6 —四氫一1 一甲基 丙基甲基硫代）一1 ，2 | 5_ 2 > 5 ，6 -四氫一 1 一甲基吡 氧基羰基戊基硫代）一 1 ，2， 1，2，5，6_四氫一1_甲 铺基硫代）—1 ，2，5_睡二 5 ，6_四氫_i —甲基吡哫； 硫代—1 ，2 ，5—嗥二唑—4 —四氫一1 一甲基毗啶； 氧基乙基硫代一 1 ，2 ，5 -噻 ，5 ，6 —四氫-1 一甲基毗啶 2—乙氧基甲氧基）一乙基碩代 ~ 3 0 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝'---------------- r (請先闉讀背面之注意事項再填寫本頁) 419372 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )一 1 ，2，5—幢二啤—4 —基）一1 ，2，5，6 - 四氫一1 甲基吡啶； 3 — (3 - (4 —戊炔基硫代），2，5 —暖二 唑一4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 - (3 —庚基硫代一 1 ，2，5_噻二唑—4 —基 )—1 ’2，5，6 —四氫一1—甲基姐唾； 3 — ( 3 - (. 2 —乙基丁基硫代）一1 ，2，5 —睡 二嗖一 4 一基）—1 * 2 ，5 ，6 —四氫—1—甲基吡啶 f 3 - (3 -環己烷基甲基硫代一1 ，2，5-_二唑 —4 —基）一1 ，2 ，5 ，6 —四 fi — 1 一甲基 ttt 症； 3 — ( 3 - (7 —辛鋪基硫代）一1 ，2 ，5—瞎二 唑_4一基）_1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1_甲基吡啶； 3 ~ ( 3 - (3 — 丁烯基硫代）一1 ，2，5__ 二 唑一4 —基）-1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 — ( 3 — ί 4 ~戊鋪基硫代）一1 ，2 ，5 —暖二 唑一4_基）一1 ，2，5*6 —四氫一1—甲基吡啶； 3 — { 3 - (3，3，3 —三氟丙基硫代）-1 < 5— at 二唑一4 一基）_1 ，2 ，5 ，6_ 四氫 _1_ 甲基吡啶； 3 - (3 — (1—嗣基1—苯基丙基硫代—1 ，2, 噙二啤一4 —基）一1 ，2 ，5 , 6 —四氫—1-甲 基毗哫； -3 1 - 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝·-------訂.--------線 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1^ 經濟郤智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8t、申請專利範圍 3 — ( 3 - i4—笼基硫代丁基碲代）~1 >2-5 一蹿二唑一’4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 -四氫一1~甲基 吡啶； 3 — （ 3 —氰乙基硫代一 1 ，2 ，5 -睡二唑~ 4 — 基）一 1 ，2，5，6 —四氫一甲基[ttG定； 3 — (3 — （6 —氯己基硫代）一1 ，2，5 —遽二 唑一 4 一基）一1 ，2 < 5 ，6 —四氫一1 一甲基毗啶； 3 - （ 3 — ( 5 -氯戊基硫代）~ 1 ，2 ，5 —噻二 唑-4-基）-1 ，2，5，6 -四.fi- 1-甲基 1¾ 啶； 3 — (3 — (3 —羧基丙基疏代）一i，2*5 —噻 二唑一 4 一基）一；L ，2 ，5 ，6 —四氫-1—甲基毗啶 » 3 - ( 3 - (3 -羧基丙氧基）-1 ，2，5 -暖二 唑一 4 一基）~1 ，2 ，5 ，6 -四氫一 1—甲基1¾啶； 3— ( 3 - (5 —羧基戊基硫代）一 1 ，2，5 -螻 二唑一 4 一基）—1 ，2 ，5 ，6 -四氫一 1-甲基吡啶 t 3 — ( 3 - (5 —氫硫基戊基硫代）—1 *2，5 — 噻二唑一 4 一基）一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1 一甲基吡 喷； 8 - { 3 — (6 —氫硫基己基疏代）一1 ，2，5 — _二啤一4 一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一1—甲基毗 啶； -3 2- 419372 ------------- ^--------^ --------, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AS419372 1 Uo申請專利範圍 3 - ( 3 - (4 一氫碲基丁基硫代）一1 ，2，5 — 噻二唑—4‘一基）一1 ，2 ，5 ，6 —四氫一 1 一甲基毗 7 ·如甲請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組成 物，其是周於治療勝胱機能障礙是由膀胱而來之有害感覺 的_人ΰ 8 ·如申請專利範圍第1至6項.中ff —項之翳藥組成 物，其是用於治療膀胱機能障礙是間質膀胱炎。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -▲衣 t— - J t« It-^口、* t— El I 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 申請日期 80. ; . { < j ~ 案 虢 8510024S m 別 (以上各攔由本局填註） 取7^71 年月 4丨 i i.. I--—--- • 一 L— 01* 419372 新型 %專利説明書 中文 治療膀胱漶能障礙的路藥組成物 發明 新型 名稱 fh 文 A Pharmaceutical Composition for Treating Urinary Bladder Dysfunctions 姓名 國 藉 .馬克A.慕爾S塞 .哈醢E.雪能 .卡爾β.梭爾 裝 ^發明 一、創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） 國 藉 美 國 1. 美画.邱地安那州46237 ,印地安那波里，貝赛廣場4811號 2. 美國·印地安那州46234 ,卡墨®，洛林泉路4223號 3. 美國.印地安那州46033,卡墨爾，麿箏斯路4359號 諾佛.儷迪克股份有限公司 丹 麥 訂 線 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 丹麥2880,貝格史法爾德，諾佛路 安.史卻爾 -1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

   4^93 72 種治療膀胱機能障礙的齧藥组成物I其包含作 成 性 活 為 物 fh _—_ 式 之

   中 硫 或 氧 是 Z 基 胺 素 鹵 氫 是 R C Z R- ο C H N C 基 烷 環 基 烷 環 C 基 -} 烷 1 基 基 C 烷 烷由基 環的烷 ( 性環 - 擇 ί 。選 -1 是 〇 I 其 1 的 代 取 基 烷 C 4 C- Z Z ------------- 裝4-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 烷 基 環 2 Ζ C 環 撐 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 烷 基 烷 2 R- Η Ν R 2 R Ν 〇 - Η Ν 2 R 基 苯 X 基 +C3 f 2 R Z ο S 2 Z 4 R 基 荼 氫 四 基 2 羰 R 基 ο 氧 S ί卞 I 基 2 篚 R 甲Ζ 苯 Ζ , I 基 ， 氧 2 苯 R 4 R- 2 2 2 3 R R I 〇 C Z R Z R 4 R 4 R 3 R I Z ο C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）