TW389765B - 5-HT3 receptor agonists, novel thiazole derivatives and intermediate thereof - Google Patents

Description

五、發明说明（^

Α7 Β7 經濟部中央揉率爲貝工消费合作社印装

Jarisch反射 U.S. Paintal et a 1·，Physiol· Rev.， 53, 1 59 (1973)]猜立之5-HT3受讎激動活性指禳，邸 仲介5-HT3受體之5-81之天竺鼠擁出结膳收缠作用而進 行合成研究之结果，發現如下式（I)律唑衍生物具有優 異之5-HT 3受龌之撖動活性，终於完成本發明。 故本發明為有W如下式（I )瞎唑衍生物或其製蕖容許 91及》藥容許載讎而成之5-HT3受髅檄動藥，或為製造 BI床症狀供由於5-BT3受讎激動不謂之患者治療上有用 之藥flf使用如下式（I)咩麴衍生物或其製藥容許鹽，或 将如下式（I >瞎睡衍生物或其製藥容許鹽之必須有效量 投予串者以治療麴床症狀你由於5-HT 3受釀激動不酾之 疾病之方法。 TVr Cl)、L2 入S’ 〔式中A琛：可有選自鹵素，Ci - β烷基及Ci - β 烷氣基之1或2個以上取代基之下列環： 1)苯琢，或 2>有選自Ν, 0及S之1或2值雜原子之5或 6貝不鉋和雜琛，

ϋ- n n n* m n .^1 I n m n n I n n n n n /.1_ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 及 R :式

:一為單鍵，另一為不存在或C

烷基或C 伸烯基， 本纸乐XA逍用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 伸 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝

N— (CH2)n -R 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為有鼸可當作5-HT3受讎激動麵有用之新顋瞎 唑衍生物，其製蕖容許_，及其製造中間讎》 背ft技術 本發明化合物具有對位於腸管神經条或中樞神經条之 一次求心性神經之神經元性羥基色胺（5-HT)受讎有效且 *獬性激動藥之作用。此型受讎目前雄為5-^3受讎· 本發明化合物在消化管鞴從離心性神經末靖游賺乙醣腦 _來里現其作用。己知在消化管乙蘭膽鐮受臞之剌激亢 進消化管運動而改菩消化管機能下降【Goodian and G i1aan's The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th edition, pl25, ( 1 9 9 0 ) , Pergaion Press 1 〇 又在中樞神經条，5 - Η T 3受讎乃於胞突接合前部存在 ，已知由此剌激而抑_神經活動[J. Neurosci., 11, 188 1 ( 1 99 1 )]»故5-HT3$«l瀲動藥被認為尤其對消化 器糸之陣礙有用》 以往從未找出對5-HT3受讎有遘擇激動活性之化合物 ,但本發明者們報告在Ϊ0 9 2 /0 7 84 9所揭示瞎睡衍生物具 有5-HT 3受讎之遵獬激動活性。 B在特明昭6 2 - 2 5 2 780號公報記載如下式化合物：

X 本紙張尺度適用中國國家輮準（CNS )从规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I 補充 五、發明说明（4 ) 修正

L3 -N /R1 \R2 -L3 .R3<3 -L4

或

N R1 \R2 嫌濟部中央橾率局Λ工消费合作社印* L3 :Ci-e伸燒基， L* :單鍵、或Ci-e伸烷基， R 1及R2 :相同或相異，氬，C i 保謹基， R3 :氫，Cl -6院基 R4 :不存在，或氳，Ci 或胺基保護基， · B琛：各可有〇之單環或二環之如下環： 1)瓌原子4~10β之含N飽和雜琛，或 2}有一不飽和鍵之琛原子4〜10值之含Η _瑷， D環：琿原子4~ 8«之鉋和碩環， 但R中之Η可成為無取代基之四级銨鹽〕· 本發明翳藥组成物之有效成分化合物（I )或其製藥容 許鹽乃以在持定之三琛拥合瞎唑，或4或5位可再取代 之苯環或特定不飽和雜琛取代之瞎唑，兩者皆,2位有或 無仲介特定磺鏈鍵结特定胺条之基或琛等為化學構造上 之特微，且以舆Von Bezold-Jarisch反射《立之仲介5-HT3受《之天竺鼠摘出结腰收缠作用為指樣之5-HT3受 鼸激動活性優異為藥理上之待欲》 -6 -

I 烷基或胺基 氣基或可被保護胺基，

烷基，苯C 烷基 1 訂 本纸張尺度逍用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發^^ g2l ) (_ 牵《I參見該公報） 但其為在茚駢瞎唑之2位仲介N鍵结取代基，而輿本發 明構迪不同。且該公報只有抗潰瘍作用，對5-HT3受讎 蘧擇性瀲動活性無任何記載》 又在待鬩平5-51318獷公報U0 92/09586小冊）作為用 途請求之有效成分記*如下式化合》 請 先 閱 面 之 注

R2—π—X

RJ (詳细定義參見该公報） S在E P 0 3 0 7 1 4 1公報作為使用讅求項之有效成分記在如 下式化合物

R

I 頁 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 (詳縯定義參見該公報） 本發明醫麵组成物之有效成分之後述化合物（I )濉包括 逋些公轘镊括記述之化合物，但逋些公贛只記載為製迪 _中性血球所窿生之活性氣之抑制爾，膽齡激動性神經 病麵，對5-丨1>3受讎18擇性檄励活性則_任何記載。 發明之撙示 本發明者Λ更進一步研究_M5-HT3受讎之激励活性 ，著毈於輿以往當作5-HT3受讎激動活性指禳之von Benzold- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明又有闋以如下式（Π )特定之化合物或其製藥容 許鹽 Θ 丄 Ή

、S

R (I) 烷基或 〔式中A琛：可有選自鹵素，Ci - 6烷基及Ci - β 烷氣基之1或2個以上取代基之下列環： 1>苯琛.或 2)有選自Ν, 0及S之1或2値雜原子之5或 6員不飽和雜環， L1及L2 為單鍵，另一為不存在或Cl - 4伸 伸烯基， R :式 R3 R3 -L4-f B'N-R4

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製

i » C 基 ， 烷氫 伸 ， .β 異 基-相 烷 1或 伸C同 或ΙΓ β 相 ' - 1 : 篇 01單^ ::及 3 4 1 L L R 基 胺 或 基 烷

基C 護， 保氫 3 R 基 胺 able 護 保 彼 可 或 基 氣 基 烷 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） 五、發明说明（^

Α7 Β7 經濟部中央揉率爲貝工消费合作社印装

Jarisch反射 U.S. Paintal et a 1·，Physiol· Rev.， 53, 1 59 (1973)]猜立之5-HT3受讎激動活性指禳，邸 仲介5-HT3受體之5-81之天竺鼠擁出结膳收缠作用而進 行合成研究之结果，發現如下式（I)律唑衍生物具有優 異之5-HT 3受龌之撖動活性，终於完成本發明。 故本發明為有W如下式（I )瞎唑衍生物或其製蕖容許 91及》藥容許載讎而成之5-HT3受髅檄動藥，或為製造 BI床症狀供由於5-BT3受讎激動不謂之患者治療上有用 之藥flf使用如下式（I)咩麴衍生物或其製藥容許鹽，或 将如下式（I >瞎睡衍生物或其製藥容許鹽之必須有效量 投予串者以治療麴床症狀你由於5-HT 3受釀激動不酾之 疾病之方法。 TVr Cl)、L2 入S’ 〔式中A琛：可有選自鹵素，Ci - β烷基及Ci - β 烷氣基之1或2個以上取代基之下列環： 1)苯琢，或 2>有選自Ν, 0及S之1或2值雜原子之5或 6貝不鉋和雜琛，

ϋ- n n n* m n .^1 I n m n n I n n n n n /.1_ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 及 R :式

:一為單鍵，另一為不存在或C

烷基或C 伸烯基， 本纸乐XA逍用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 伸

五、發明说明（6) R4 :不存在，或氫· Ci - β院基•苯Ci - β院基 或胺基保護基， Β琛：各可有〇之單琢或二琛之如下琛： 1>琛原子4〜10掴之含Η飽和雜琛，或 2>有一不飽和鍵之琢原子4〜10值之含Ν雜環· D琛：瓌原子4〜8值之飽和碩環， 但若Α璣為苯琢或吡啶«時，L1及L2之一方為單鍵· S —方為Ci - 4伸烷基或C2 - s伸烯基，又R中N可 成為無取代基之四级銨鹽〕· 化合物（Π )或其製蕖容許鹽未具臛掲示於前述特開平 5-51318魏公報，且非能從具體掲示之技術笛然衍生之 化合物，確為新穎化合物· 換言之，本發明化合物（Π )其化學構迪上之特微為在 待定之三琿稠合瞎唑，或4或5位取代箸除吡啶瓌以外 可再取代之特定不飽和雜環之喀唑，兩者皆在2位經或 不經特定磺鐽鍵结特定胺糸之基或琛等》 本發明也包括製造上述化合物（I >或（Π )或其製藥容 許鹽時特別有用之中两釀， 即（1-苄基-3-吡咯啶基）甲硫醯肢， (1-苄基-2-吡咯啶基）硫乙S胺， 卜吖雙琛【2. 2. 1〗庚烷-4-甲硫隹胺， 1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲硫醯胺，及 1-吖雙琢13. 3. 0】辛烷-3-甲硫g胺 所選出之破醯胺衍生物或鹽。 茲就瘡些本發明化合物样述如下〇 本纸浪尺度逋用中國國家橾率（GNS > A4规格（210X297公釐） /IV :請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 、11 鐘濟部中夬樣奉局属工消费合作社印蕈 I 補充 五、發明说明（4 ) 修正

L3 -N /R1 \R2 -L3 .R3<3 -L4

或

N R1 \R2 嫌濟部中央橾率局Λ工消费合作社印* L3 :Ci-e伸燒基， L* :單鍵、或Ci-e伸烷基， R 1及R2 :相同或相異，氬，C i 保謹基， R3 :氫，Cl -6院基 R4 :不存在，或氳，Ci 或胺基保護基， · B琛：各可有〇之單環或二環之如下環： 1)瓌原子4~10β之含N飽和雜琛，或 2}有一不飽和鍵之琛原子4〜10值之含Η _瑷， D環：琿原子4~ 8«之鉋和碩環， 但R中之Η可成為無取代基之四级銨鹽〕· 本發明翳藥组成物之有效成分化合物（I )或其製藥容 許鹽乃以在持定之三琛拥合瞎唑，或4或5位可再取代 之苯環或特定不飽和雜琛取代之瞎唑，兩者皆,2位有或 無仲介特定磺鏈鍵结特定胺条之基或琛等為化學構造上 之特微，且以舆Von Bezold-Jarisch反射《立之仲介5-HT3受《之天竺鼠摘出结腰收缠作用為指樣之5-HT3受 鼸激動活性優異為藥理上之待欲》 -6 -

I 烷基或胺基 氣基或可被保護胺基，

烷基，苯C 烷基 1 訂 本纸張尺度逍用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 Η

A7 _ I . f-；]曰 I_B7_ 五、發明説- • ». · 4.6ffll,加熱迴流2小時後，蒸除溶劑，溶在甲苯7 0 m 1 在放冷下加三乙胺13b1,而滴加甲磺醯氣4.3nle在OeC 撗拌10分，在室溫撗拌30分後，加第三丁醇鉀15.7克。 在室溫攪拌16小時後，加水而分取甲苯層，以無水硫酸 納乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿：甲醇：2 9ϋί 氨水二 100:10:1),得 5.22 克（5S)-1-吖雙環[3.3.0]辛 烷-3-甲腈之非對映體混合物。 質量分析值（1/Z) : 136 (M+ ) 仿參考例1得參考.例2〜4之化合物。 參考例2 Η

(5R)-1-吖雙琛[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈 原料：（R)-2-吡咯啶甲醇 質量分析U/Z) : 136 (M+ ) 參考例3

CN 1-吖雙環[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈 原料：（RS)-2-吡咯啶甲醇 -36- 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 Μ (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明又有闋以如下式（Π )特定之化合物或其製藥容 許鹽 Θ 丄 Ή

、S

R (I) 烷基或 〔式中A琛：可有選自鹵素，Ci - 6烷基及Ci - β 烷氣基之1或2個以上取代基之下列環： 1>苯琛.或 2)有選自Ν, 0及S之1或2値雜原子之5或 6員不飽和雜環， L1及L2 為單鍵，另一為不存在或Cl - 4伸 伸烯基， R :式 R3 R3 -L4-f B'N-R4

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製

i » C 基 ， 烷氫 伸 ， .β 異 基-相 烷 1或 伸C同 或ΙΓ β 相 ' - 1 : 篇 01單^ ::及 3 4 1 L L R 基 胺 或 基 烷

基C 護， 保氫 3 R 基 胺 able 護 保 彼 可 或 基 氣 基 烷 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説

H2 N

(眯啶羰基）碕乙醯胺 原料：（哌啶羰基）乙腈 質量分析值（B/Z) : 186 (M + NMR (CDC13，TMS 内部檫準） <5· : 4.14 (2H, s) 參考例39

S

NH: 請 先 閲 面 之 注 項 再 本 頁 訂 1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲碕醛胺 原料：1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲腈 融黏1 2 7 - 1 3 3°C乙酸乙酯-甲醇 質量分析值（》/z) : 158 (M+ ) 參考例40

4-吡啶硫乙酵胺鹽酸盏1.95克及2-溴-1-茚淇酮1.8克 溶在異丙醇100*1 ,而加磺酸鈣2克，加熱迴流5小時後 -53' 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 泉 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝

五、發明说明（6) R4 :不存在，或氫· Ci - β院基•苯Ci - β院基 或胺基保護基， Β琛：各可有〇之單琢或二琛之如下琛： 1>琛原子4〜10掴之含Η飽和雜琛，或 2>有一不飽和鍵之琢原子4〜10值之含Ν雜環· D琛：瓌原子4〜8值之飽和碩環， 但若Α璣為苯琢或吡啶«時，L1及L2之一方為單鍵· S —方為Ci - 4伸烷基或C2 - s伸烯基，又R中N可 成為無取代基之四级銨鹽〕· 化合物（Π )或其製蕖容許鹽未具臛掲示於前述特開平 5-51318魏公報，且非能從具體掲示之技術笛然衍生之 化合物，確為新穎化合物· 換言之，本發明化合物（Π )其化學構迪上之特微為在 待定之三琿稠合瞎唑，或4或5位取代箸除吡啶瓌以外 可再取代之特定不飽和雜環之喀唑，兩者皆在2位經或 不經特定磺鐽鍵结特定胺糸之基或琛等》 本發明也包括製造上述化合物（I >或（Π )或其製藥容 許鹽時特別有用之中两釀， 即（1-苄基-3-吡咯啶基）甲硫醯肢， (1-苄基-2-吡咯啶基）硫乙S胺， 卜吖雙琛【2. 2. 1〗庚烷-4-甲硫隹胺， 1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲硫醯胺，及 1-吖雙琢13. 3. 0】辛烷-3-甲硫g胺 所選出之破醯胺衍生物或鹽。 茲就瘡些本發明化合物样述如下〇 本纸浪尺度逋用中國國家橾率（GNS > A4规格（210X297公釐） /IV :請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 、11 鐘濟部中夬樣奉局属工消费合作社印蕈 Γ'^ Α7 ί'> 4 Β7 _____t 庠 η pi _

五、發明説^^5§_HL ，冷卻而濾除不溶物，蒸除溶劑，加乙酸乙醋及1 N鹽酸 、分取水層而以碩酸氫納中和後，以氣仿萃取而以無水 硫酸納乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿：甲醇： 29%氨水=100: 10:1)，得1.54克2- (4 -批啶甲基） -8H-fp 駢[1，2-d]it 唑，油狀。 質量分析值（a/z) : 2 6 4 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS 内部標準） δ : 3.80 (2Η, s), 4.43 92Β, s), 7.26-7.84 (6Η, ) , 8.53-8.68 ( 2Η,祖) 仿參考例40得參考例41~ 43之化合物。 參考例41 ----------裝-- I (請先閱讀背面之注$項再填^^頁)

2-(3-吡啶甲基）-8許茚駢[1,2-(1]喀唑 原料：2-溴-1-茚棋酮，3-吡啶硫乙醛胺鹽酸鹽 融黏 112-113 Ό乙酸乙酯 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 質量分析値（m/z) : 2 6 4 (Μ+ ) NMR (CDC 1 3，TMS内部標準） 5:3. 79 (2 H, s), 4. 4 3 (2 H, s) , 7. 2 5 - 7. 2 8 (2 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, d) , 7. 4 8 ( 1 Η, d), 7. 6 9 ( 1 Η, d ),7. 74(1 Η, d) , 8. 54(1 Η, dd), 8. 65(1 Η, d) -54-本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A7 _B7__ 五、發明説明（7 ) 本説明書中*式定義中，除另行規定外，「低」乃指 C 1 - 6直或分枝鋪。 「低烷基J之具讎例為甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基， 新戊基，第三戊基，1-甲基丁基，2 -甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基 ,3-甲基戊基，1, 1-二甲基丁基，1, 2-二甲基丁基， 2, 2-二甲基丁基，1, 3-二甲基丁基，2, 3-二甲基丁 基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1, 1，2-三甲基丙基，1, 2, 2-三甲基丙基，卜乙基-1-甲 基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等Ci - 6烷基。其中宜

Ci - 4,尤其Ci - 3烷基。 L3或L4所示「低伸烷基j為如亞甲基，伸乙基，甲 基亞甲基，三亞甲基，卜甲基伸乙基，2 -甲基伸乙基， 四亞甲基，1-甲基三亞甲基，2-甲基三亞甲基，3-甲基 三亞甲基，1-乙基伸乙基，2-乙基伸乙基，1, 2-二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基伸乙基，丙基亞甲基，五亞甲基，1-甲基四亞甲基， 2-甲基四亞甲基，3-甲基四亞甲基，4-甲基四亞甲基， 1-乙基三亞甲基，2 -乙基三亞甲基，3 -乙基三亞甲基， 1， 1-二甲基三亞甲基，2, 2-二甲基三亞甲基，3, 3- 二甲基三亞甲基，六亞甲基，卜甲基五亞甲基，2-甲基 五亞甲基，3-甲基五亞甲基，4-甲基五亞甲基，5-甲基 五亞甲基，1, 1-二甲基四亞甲基，4, 4-二甲基四亞甲 基等直或分枝Ci - 6伸烷基，其中宜^ - 4,尤宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明(ϋ子 0. Α7 Β7 雙環[3. 3. 1】壬烷-4-甲腈1.01克。質量分析値（m/z) : 1 5 0 (M+ ) NMR (CDC13，TMS 内部標準）δ : \ . 4 - 1. 6 ( 1 H, m) , 1. 7-2. 0 ( 4 H. m) . 2. 1 - 2 .4 (2 Η, m) , 2. 8 5 ( 1 Η, d, J= 1 4 Η ζ) , 3. 0-3. 2 (6 Η, m) 5 4 例 考 參

ΗΝ snc 3-哌啶甲脯6.4克（58〇1111〇1)溶在铯和氛-甲酵30鼸1， 保持lfl〜15*0而導入硫化氫氣至飽和。保持密閉下在室 租攪拌2日後，減壓蒸乾，先後從甲酵-異丙酵及水再 结晶，得（3-哌啶基）甲硫醯胺0.5克之结晶。 融黏 2 2 3- 2 2 6"C水 霣置分析值（*/z) : 144 (JT ) 參考例46 ----------K------訂 /1· (請先閱讀背面之注f項再壤寫本頁) 經濟部中央揉準局WC工消费合作社印掣

6-吖雙琛[3. 2. 0]庚烷-7-酮2.8克溶在四氫呋喃60 Bl,而加勞逸試劑10. 2克。加热迴流3小時後，蒸除溶 劑，在矽繆柱層析（己烷：乙酸乙酯= 4:1)，得0.78 -57- 本紙張尺度適用中國B5家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（8 ) C 1 - 3 者 β L 1 , L2之一所示「Cl - 4伸烷基j為如上述「低 伸烷基」中（^ - 4者，其中宜Cl - 3，尤其Ci - 2 伸烷基》 L1及L2所示之「C2 - s伸烯基」可為伸乙烯基， 伸丙烯基，2-伸丙烯基，1-甲基伸乙烯基，2-甲基伸乙 烯基，1-伸丁烯基，2-伸丁烯基，3-伸丁烯基，1，3-伸丁二烯基，1-甲基伸丙烯基，2-甲基伸丙烯基，3-甲 基伸丙烯基，1-甲基-2-伸丙烯基，2-甲基-2-伸丙烯基 ,3-甲基-2-伸丙烯基，1-乙基伸乙烯基，2-乙基伸乙 烯基，1-丙基伸乙烯基，2-丙基伸乙烯基，1-異丙基伸 乙烯基，2-異丙基伸乙烯基等直或分枝伸烯基，其中成 璨伸烯基鰱宜C2 - 4 ,尤宜（；2者。 至於「低烷氣基」乃指Ci - 6直或分枝狀者，其具 钃例為甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁 «基， 異丁氣基，第二丁氣基，第三丁 «基，戊氣基，異戊氣 基，新戊氣基，第三戊氣基，1-甲基丁諷基，2-甲基丁 氣基，1, 2-二甲基丙氣基，己«基，異己氣基，1-甲 基戊«基，2 -甲基戊«基，3 -甲基戊氧基，1，1-二甲 基丁氣基，1, 2-二甲基丁氣基，2, 2-二甲基丁氣基， 1, 3-二甲基丁氣基，2, 3-二甲基丁氣基，3，3-二甲 基丁氣基，卜乙基丁氣基，2-乙基丁氣基，1, 1，2-三 甲基丙«基，1, 2，2-三甲基丙氧基，1-乙基-卜甲基 丙氣基，1-乙基-2-甲基丙氣基等β其中宜甲氣基，乙 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >11 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 ， ；ι π I_B7

人(' t A 五、發明説明——— 質量分折値（m/z) : 2 5 8 (M+ ). NMR (CDC1 3 , TMS内部標準） 5:1. 23 — 2. 14 (8 H, m) , 1 . 43 (9 H, s) , 2. 77(1 H, b r ) , 4. 2 3 ( 1 H, b r) 實施例1 Ο

2-溴-1-茚谋嗣1.64克溶在異丙酵IOObI，加酞酵亞胺 基硫乙醛胺2.0克，加熱迴流6小時後，濾集沉澱而分 配在氛仿及飽和硝酸氫納水。分取有機層而先後以水及 鉋和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，得2-酞酵亞胺甲基-8H-茚駢[1，2-d]哮唑1.3克。 質量分折値（m/z) : 3 3 2 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS 内部揉準） δ : 3. 7 9 (2Η, s), 5. 29 (2 Η, s) , 7. 20-7.51(4 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 8 ( 4 H, m) 仿實施例1得實施例2〜7之化合物。 實施例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 0

-6 1- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 )氧基，丙氧基，異丙氣基等，尤宜甲氣基》 又，「芳烷基」以前述「低烷基」之任意氫原子為以 芳基取代之基為適宜。此情形中之「芳基」，例如為苯 基，萊基β因此「芳烷基J具體可列舉苄基，苯乙基， 1- 苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，卜苯丙基，1-甲基- 2- 苯乙基，4-苯丁基，3-苯丁基，2-苯丁基，1-苯丁基 ,2-甲基-3-苯丙基，5-苯戊基，4-苯戊基，3-苯戊基 ，2-苯戊基，1-苯戊基，3-甲基-4-苯丁基，6-苯己基 ,5-苯己基，4-苯己基，3-苯己基，2-苯己基，1-苯己 基，4-甲基-5-苯戊基，1-萊甲基，2-萊甲基，2-(1-萊基）乙基，2-(2-萊基）乙基，1-(1-萊基）乙基， 1- (2-萊基）乙基，3-(1-萊基）丙基，3-(2-萊基） 丙基，2-(卜萊基 > 丙基，2-(2-萊基）丙基，1-(1-萊基）丙基，1-(2-萊基）丙基，1-甲基-2-(卜萊基 >乙基，1-甲基-2-(2-萊基）乙基，4-(卜萊基）丁 基，4-(2-萊基）丁基，3-(卜萊基）丁基，3-(2-萊 基）丁基，2-(卜萊基）丁基，2- ( 2-萊基）丁基，1-(卜萊基）丁基，1-(2-萊基）丁基，2-甲基-3-(1-萊基）丙基，2-甲基-3-(2-萦基）丙基，5-(1“萊基） 戊基，5-(2-萊基）戊基，4-(1-萊基）戊基，4-(2-萊基）戊基，3-甲基-4-(1-萊基）丁基，3-甲基-4-( 2- 策基）丁基，6-(卜萊基）己基，6-(2-萊基）己基 ,5-(卜萊基）己基，5-(2-萊基）己基，4-甲基-5- (1-黎基〉戊基，4-甲基-5-(2-萊基）戊基，二苯甲 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） it. ri A7 ^ j、" 1 B7 丨㈣充峨--： 五、發明 質量分折値（m/z) : 2 5 8 (M+ ) NMR (DMSO-cU , TMS 内部標準） <5:1. 43 — 1. 44 (2 H, m) , 1 . 58 — 1. 62 ( 2 H, m), 1 • 5 8 - 1. 8 2 ( 2 H, m) , 2. 7 8 (2 H, t) , 3. 0 7 (2 H, t ) ,3. 90 (2H, s), 6. 44 (2H, s)，7. 25 (1H, t), 7. 3 6 (1 H，t)，7. 5 6 ( 1 H, d) , 7. 6 2 ( 1 H, d) 實施例1 4 一

2-(3-吡啶甲基）-8^茚駢[1，2-(1】瞎唑30〇1^溶在 二甲苯5ml而加苄基溴148#1。加熱迴流3日後，蒸除 溶劑，溶在甲醇4 Bl及水1 ml,加硼氬化納6〇Bge在室 溫攪拌30分後，蒸除溶劑，加乙酸乙酯及1N鹽酸。分取 水層而以碩酸氫鈉中和後，以氣仿萃取而以無水硫酸納 乾燥，蒸除溶劑，在矽謬柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 :1)，得 10 7ag 2-〔（卜苄基-1，2, 3, 6-四氫-5-吡 啶基）甲基3 -8Η-ΙΪ5駢【1，2-d]喀唑，油狀。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 質量分折値（m/z) : 3 5 8 (M+ ) NMR(CDC13,TMS内部標準） <5:2. 2 3 (2H, b r) , 2. 5 4 (2 H, t) , 3. 0 1-3. 03( 2H, m) , 3. 5 8 (2 H, s), 3. 7 4 (2 H, s) , 3. 8 0 (2H, s)，5. 7 1 ( 1 H, m) , 7. 2 1-7. 80 (9 H, m) -6 9-本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 __B7 _ 五、發明説明（i〇) 基，三笨甲基等<» 8 1 , B2及R4之「胺基保護基」，及R3所示「可被 保謹之胺基」之胺基保護基可為苄氣靉基，爵甲氣苄氧 靉基，對申苄氣饕基，對«(苄氧蒙基.對硝苄氧霰基， 對苯鶼氡苄氣蒙基，轚甲氣苯脣氰苄氣羧基，3, 5-二 甲氣苄氣竅基，3, 4, 5-三甲氣苄氣羧基等芳烷氣蒙基 :如乙«蒙基，第三丁《蒙基，第三戊氣觐基等低烷氣 數基；如苯氧蒙基等芳氣羧基；對聯苯興丙氣歎基，二 異丙基甲氣靉基等其他胺甲酸酯型保簾基；如甲醣基， 乙釀基，丙酸基，丁醯基，員丁釀基，戊藤基，興戊醯 基，特戊醯基，己釀基等Ci — 6烷醯基，如三氟乙釀 基，酞醯基，甲苯磺蘼基，鄺硝苯磺醒基，對甲氣基-鄒硝苯裏蘭基，苄薩基，氰乙醯基等_基等釀基型保護 基，或典胺基之Η —讎形成之酴釀亞胺基尊。 「癯橐」可為氟，氨，溴，磷· 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α珊所示之環部分「有蓮自丨，〇及S之1或2鵃雑廉 子之5或6貝不飽和雜琢」可例如吡咯璨，毗睡環，眯 睡琢，吡啶璨，唯啶琢，吡畊璨，痦畊璨等含氰不飽和 雜琢；如呋_環，1 , 2-二啤茂璨，1 , 3-二丨I茂琢，毗 _璨，1, 2-二Ml英璨，1，3-二丨署英珊，1, 4-二丨署英 潇等含氣不鎗和雜璣；如It盼環，1 , 2-二瞎茂璨，1 , 3-二嗆茂瑭，瞎吡喃環，1, 2-二瞎英璨，1, 3-二瞎英 璨，1 · 4-二瞎英璨等含硫不相和雑璨；如啤瞌琢，異 ««環•瞎唾璨，典瞎瞌瓛，1, 2-«瞎茂璨，1, 3-吒 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210 X297公釐）

實施例1 6 A7 B7

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 2-溴-1-茚樾阑630· g溶在異丙醇l〇Bl而加3-二甲胺基 丙硫酵胺鹽酸盏後，加熱迴流4小時《濾集沉海 而分配在氛仿及飽和碩酸氫納水。分取有機層而先後以 水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶剤， 溶在甲醇，加富馬酸《濾集結晶而先後以甲醇及乙醚洗 淨，從甲醇再結晶，得2-(2-二甲胺乙基）-8H-茚駢[1 ,2 - d】喀唑富馬酸鹽2 2 6 b g。 融黏 1 4 2 - 1 4 4 °C甲醇質量分折値（m/z) ·· 2 4 5 (M+ + 1 )NMR (DMSO-d 8 , TMS内部禳準） δ : 2. 3 5 (6Η, s) , 2. 8 6 (2 Η, t) , 3. 2 3 (2 Η, t) 3. 90 (2 Η, s), 6. 59 (2 Η, s), 7. -2 5(1 Η, t), 7.6 (1Η, t) , 7. 5 5 (1Η, d)，7. 6 2 (1Η, d) 仿實施例16得下列實施例17〜4 5之化合物。 實施例17

/Me\Me

COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明tLl ) 味茂璨，1, 2-明阱瓛，1，3-啤阱1, 供爾， 1，2-瞎拼環，1，3-瞎阱琢，1，4-哮哄壤，lt 英琢，1，4-咚瞎英蹶等有2鵃不同鞴康子之不隹和嫌 _，及在埴些_若有指不氳時，其位置不同之_进異構 璨。又在下述，若SI原子之位置不同時，轚省略只鍵结 位置不間之環及指示氲位置不同之璨，惟下列琢也包括 逭些琢。 其中A琢雜環部分宜吡啶環，呋_琢，瞎盼琢，瞎畦 璨》 B珊所示[可有〇之單環或二琢之璨原子4〜1β«之 含Ν銪和雜璣」可為吖丁啶琛，二吖丁啶璨，毗咯啶環 ,吡睫啶，眯睡啶琢，四氳三瞍瓛，献啶璨，《ί(阱璨 ，六氬三阱璨，六簠吖庚因璨，六氳二吖庚因璨，吖辛 因濉，六軀吲哚琢，十氫除_：璨，十氬異睹罅琢，十氫 呔畊璨，十氳枝Kg啉琢，十軀崞罅璨，吡略畊啶璣（1-吖雙環[3. 3. 0】辛烷璨），囔啶» (1-吖雙藻[2. 2.2] 辛烷環），1-吖雙磲[2. 2. 1]庚烷霸，卜吖雙琢【2.2· 1】庚烷璨，1-吖雙環[3. 2. 1]辛烷珊，8-吖雙璣[3.2. II辛烷琛，6-吖雙璨[3. 2. 1】辛烷璣，2-吖雙瓏【2.2. 2】辛烷環，1-吖雙璨[3. 2. 2]壬烷瓛，1-吖雙璣【3.3. 1]壬烷琢，9-吖雙璨[3. 3. 11壬烷璨，卜吖雙璨U.2. 1]壬烷環，1-吖雙琢[4. 3. 1】癸烷璨，Η·吖雙璨U. 3. 1〗癸烷琛，卜吖雙琢[4. 4. 01癸烷璨，3, 9-二吖 雙珊[3 . 3 . 1】壬烷琢等含1〜2籲以上，宜1〜3鵪N，可 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ί. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I·. Jf- ^ Sb. d. i $ A7 B7 五、發明説明（94 ) 融點 145- 14 8。。 乙醇- -乙 腈 元素分析値（C 1 « Η I 6 N2 S · C, H« 0 J C {%) Η (%) N (%) S 理論值5 9 .98 5. 5 9 7. 7 7 8. 9 0 實驗值5 9 .63 5. 5 4 7. 7 0 8. 9 8 質量分析値（m/z) : 2 4 4 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , TMS内部標準）， δ ： l. 7 0 — 1. 8 5 ( 3 Η, m)，2·2· 75-2. 8 5 ( 1 Η, m) , 3 . 0 2 ( 1 Η, d d) , 3. 1 8 ( 1 Η, d)，3. 40-3. 4 5 ( 1 Η, m) , 3. 5 3 ( 1 Η, d) , 6. 4 8(2 Η，s)，7. 3 4 ( 1 Η, dd), 7. 4 4 (2 Η, d d), ，d) , 8. 0 4 ( 1 Η, s) 實施例4 7 5-2. 2 5 ( 1 H, m), 9 6 (2Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

COOH 1. 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印裝 HOOC 4-哌啶基丁腈1.11克溶在4tJ鹽酸-乙酸乙酯10·1而加 二硫磷酸0，0-二乙酯1.22·1β在室溫攪拌2 0小時後， 濾集沉澱而先後以乙酸乙酯及乙醚洗淨，得4-哌啶丁硫 酵胺鹽酸鹽1.02克，於此加2-溴-1-茚谋酮0.95克/，而 溶在異丙酵10 Bl而加熱迴流7小時後濾集沉毅而分配在 氣仿及飽和硪酸氫納水。分取有機層而先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，溶在甲醇 -9 6 - > 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4祝格（2丨〇父297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 (12 ) 1 1 蘭 合 f 可 架 欏 之 覃 琢 或 二 琢餹 和雑璨；如 il m 啶 琛， 異 1 1 •零 m 啶 琢 » m m 琢 f 氫 拷吖 庚因琢，八 氫 苯 駢 >§ m m 1 1 » 八 m 苯 駢 典 ，唇 睡 m 9 1 - 吖_3 -1«雙環[2. 2 . 2] 辛烷 雜 請 1 先 1 » 9- 吖 -3 -等雙琢[3. 3 . 1]壬 烷璨等含N 及 0 雜 原子 » 閲 讀 1 可 m 合 9 可 架 橘 之 單 琢 或 二琢 之琢頋子4· -16镧之含N 飽 背 Λ 1 I 之 1 和 雜 m 0 注 1 I 其 中 B 琢 所 示 含 N 供 和 «1 m 宜吡咯啶琢 » m 啶 璨， m ψ 項 1 I 再 I 畊 m > 噶 m 琛 t 吡 咯 阱 啶 環， 唯啶《 , 1- 吖 雙 m [2. 2 . 窝 Γ 本 1] 庚 烷 珊 9 8 " 吖 雙 琢 [3 . 2 . 1 ]辛烷琢，尤宜吡咯啶琛 頁 SwX 1 I t 毗 咯 畊 啶 環 f 1- 吖 雙 琢 [2. 2. 1]庚烷琢。 1 1 B 琢 所 示 厂 可 有 0 之 犟 璨或 二環之有一 籲 不 鉋 和鍵 及 1 | 珊 原 子 4 Λ -16僑之含N 雜環」可為吖丁啶琛， 二吖丁啶 1 訂 m > 吡 咯 啉 m » 吡 疃 m m ，昧 睡啉琢，二 氫 三 唑 m m » 1 四 氳 毗 啶 现 » 四 Λ 毗 供 m ，四 氫三阱瓛， 四 氳 吖 庚因 m 1 | 四 氬 二 吖 庚 因 環 » Μ 吖辛 因珊，六篇 吲 琢 ，六 Μ 1 1 興 吲 η m 氫 苯 鼷 眯 睡 珊， 六氫苯駢吡 瞍 琢 » 八氲 If 1 1 m m $ 八 氫 異 技 啉 m 9 八 氫呔 畊琿，八氳 曄 琳 琢， 八 Λ 1 氳 枝 睡 m 琢 » 八 氫 啉 琢 等有 一褊不饑和 鐽 之 犟 璨或 二 1 1 m 三 琢 原 子 4〜18儀之含》 雑琢；如吒疃咻環， 興1等鵰 1 1 m m » 二 氫 If m 琢 * 氫 笨鼷 吒睡琢， 苯 翳異 1« 1 I 睡 啉 琛 等 含 N 及 0 及 1 锢 不饍 和鍵之單琛 或 二 m 之琢 原 1 1 子 4〜1 6镧之含N 雜璣， 在逭些珊也包括雙鍵位置不同 1 1 之 異 構 之 琢 0 1 其 中 尤 宜 四 氫 lit 啶 琢 〇 1 1 -14- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 2 5 ( 1 H, t),

五 2. 43(1H, t), 2. 84(1H, d), 3. 20(1H, d), 3. 41 3. 91 (2H, s), 6. 59(2 H, s), .3 6 ( 1 H, t) , 7. 5 6 ( 1 H, d)，7 fi ( (1 H，d) 實施例5 2

COOH

HOOC 請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 2-(1-苄基-3-吡咯啶基）-8H-茚駢[1, 2-dl咩唑0.86 克溶在二氦乙烷5·1而加氣甲酸1-氣乙酯5ai,加熱迴流 2小時後，冷卻而蒸除溶劑，加甲醇1〇Bl。加热迴流2 小時而反鼴终了後，加乙酸乙酷，以1Ν鹽酸萃取而以磺 酸氫納中和。次以氛仿萃取而以無水硫酸镁乾燥後，蒸 除溶劑，得0.18克2-(3-吡咯啶基）-811-|]5駢[1,2-(1] 瞎唑❶將此溶在甲酵，加畜馬酸來结晶化，從乙脯-甲 酵再結晶，作成窵馬酸鹽》 融黏1 85- 1 88°C 乙腈-甲醇 10 1- 本紙張尺度適用中國两家揲率（CNS > Α4规格（210 X 297公釐） - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7_五、發明説明（13 ) D琢所示「琛原子4〜8禳之飽和硪璨j有璣丁烷琢， 璨戊烷琢，_己烷環，琢庚烷璨，璨辛烷瀠，尤宜琢己 烷璣β 本發明化合物（I)、（U)或中閜讎可形成酸加成·» 逋種可為輿如黻，氫溴酸，氬_豔，硫酸，硝酸， 磷_等磧酸，如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，丁 二酸，反丁烯二磺酸，順丁烯二乳酸，蘋果酒 石酸，棒櫬醸，碩酸，甲礒酸，乙磺酸，天冬胺酸，麩 胺酸等有機酸之酸加成 逾些化合«也可為四級餿Η,例如輿低烷基三氟 乙酸低烷酸，甲笨礒醵低烷酯或苄基0等反窿而得之Κ ,尤宜典甲基磺或苄基氨等之Κ» 本發明化合物有Β或D環之磺輿L*鍵结之情形，又 依低伸烷基鰱之種類而含不對稱磺，故有光學異構物之 存在。本發明化合物又有基於氣基之存在之互變異構物 ，及基於架橘基之内、外異構性之立讎異構物等各種與 構物之存在》本發明也包括逭些異構物之單離者及其涯 合物。 本發明化合物也可以水合物，乙酵媒合物等各種媒合 物，或多晶物質單麯之情形，逭些物質也包括在本發明 Ο 本發明之醫藥组成物中有效成分化合物（I )其镳宜者 乃以化合物（Π )特定之新顆化合物β 在本發明化合物（II >中更佳之化合物如下： -1 5- (锖先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 η 本紙張尺度適用中國固家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 舊-i:t A7 、I 年"， B7 --—- 五、發明明（109) )-8H-茚駢[1, 2-d]喀唑（ + )-二苄醛基酒石酸鹽-水合 物》此由X光結晶嬈射決定為R體。 從此鹽仿實施例61,得（R)-2-(3-毗咯啶基）-8H-茚 駢[1, 2-d]瞜唑富馬酸鹽。此仿實施例61分析，顯示99 X過剩之對掌體之存在。 融點 191-192 °C 乙腈-甲醇 元素分折値：（Ci«HhN2 S.C< H« 〇4) > C (%) Η {%) Ν (%) S {%) 理論值 60.32 5.06 7.82 8.95 實驗值 60.14 4.93 7.8 5 8.7 6 質量分折値（m/z) : 2 4 2 (Μ+ ) N M R ( D M S ά - d 6 , T M S 内部標準） 5:2. 10-2. 17(1 H, m), 2. 37-2. 45 (1 H, m) , 3 • 14-3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 2 4 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 57 ( 1Η，dd) , 3. 8 7 - 3. 9 3 ( 3 Η, m) , 6. 4 7 (2 Η. s) , 7. 2 7 ( 1 Η, t)，7. 3 7 ( 1 Η, t) , 7. 5 7 ( 1 Η, d) , 7· 6 4 (1 Η, d) 實施例63 (5S)-1-吖雙琛[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈之非對映體混 合物5. 10克溶在4N鹽酸-乙酸乙酯IOObI,而加二碕磷酸 0, 0-二乙酯7克。在室溫攪拌16小時後，蒸除溶劑， 以乙酸乙酯洗淨，減K乾燥，得（5S)-1-吖雙環[3. 3. 〇】辛烷-3-甲硫酵胺。將此溶在異丙醇150B1,加2-溴-1-茚谋酮6.3克及磺酸鈣3.7克，加熱迴流5小時。冷卻 -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >fv 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（W ) ⑴以如下式（Π a )表示

L1·、 /Ν' L2· A7 B7 L3 -Ν： R1 R2 (la) (式中Afll, L 3 , R1及R2同前，1^及1^之一方為 犟鍵，另一方為^ - 4伸烷基或C2 - 5伸烯基）。 ⑵以如下式（nb)表示： Θ T 1 · N、 丄 \/ίΝ' S' L3 —Ν Β

R (lb) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中 A 璨、l/3·、LiA . ⑶以如下式（Uc)表示 、B琢及R 3同前） 訂 Θ

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A璨、Lla、LH、L4、B琢、R3及R4同前） ⑷以如下式（Π d)表示

Q 丄*·、 戈 'S-

L ‘"Θ' 16- N：

R R (Ed) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 修止補充 卑 id' A7 B7 五、發明説明（117) 5:1. 28(2 H, m), 1. 4 8 ( 1 H, m) , 1. 6 1-1. 8 3(7 H，m), 2. 08-2. 13 ( 1 Η, m) , 2. 2 4 - 2. 6 0 ( 1 Η, m) ，2. 34(1 Η, t), 2. 88(1 Η, d) , 3. 2 3 (1 Η, d)，3. 4 0 - 3. 4 5 ( 1 Η, m) , 3.79 (2 Η, s) , 7. 22(1 Η, t)， 7. 3 6 ( 1 Η, t)，7. 4 7 ( 1 Η, d)，7. 7 8 ( 1 Η, d) 實施例7 0

HOOC

COOH #fv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 2-〔2-(卜硝環己基）乙基）-8H-茚駢[1, 2-d]喀唑 91〇Bg之甲醇溶液l〇Bi中依序加碕酸亞鐵7水合物3 9 0 ig ,還原鐵2 9 0 eg,水30nl,濃硫酸1.5克，加熱迴流2時 間後，注入1N鹽酸中。未反應之原料以乙酸乙酯萃出來 除去。將水層中和，以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得黃 色2-〔2-(1-胺環己基）乙基〕-8Η-ΙΪ5駢[1, 2-d]喀唑 120ng,自由鹺。此在乙醇中加富馬酸來结晶後，再结 晶而作成富馬酸鹽。 融黏 1 6 2 - 1 6 4 Ό 乙醇 元素分析値：·0. 75H2〇) C {%) Η {%) Ν (96) S 理論值 61.73 6.4 8 6.5 4 7.4 9 實驗值 62.06 6. 8 3 6.42 7.15 -119 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明鲈 A7 B7 (式中 A 琛、L'a、LzA . L4、DSI、R3 及 R2 同前） ⑸以如下式（Π e)表示

‘0：: (He) 素，低烷基及低烷氣基之一或二以上取代基之含邇自N ,0及S之一或二以上雜原子之5或6興不鉋和雜璨，但 吡啶璨除外）。 ⑹以如下式（m a)表示 a： ,Ν

、S

R 1 ·(CH2)« -NC^ (la) \r2· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A2琢：可有遘自鹵素，低烷基及低烷氣基之一 或二以上取代基之苯璣， Lat : C i - 4伸烷基， : 1〜6之整數， RU及:相闻或相異，氳或低烷基，也可P及R#輿 相鄰之N共形成酞醑亞胺基）。 ⑺以如下式（mb)表示 17- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)八4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（118) 質量分析値（m/z) : 2 9 9 (M+ + π HMR (DMSO-de , TMS 内部標準） 5:1. 20-1. 8〇(l〇H, m), 2. 1 1 (2 H, t, J = 8. 5 Η 3. 1 9 (2 H, t, J= 8. 5 Η z) , 3. 9 1 (2 H, s) , 6. 4 z) 7 (2H, s) , 7. 2 6 ( 1 H, t, J = 7 ,J= 7. 5Hz), 7. 5 6 ( 1 H, d, J ，d, J = 7. 5 H z ) 實細7 1

.5Hz), 7. 37(1 H, t =7. 5Hz), 7. 6 2 ( 1 H

COOH (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

HOOC 絰濟部中央樣率f工消费合作社印氧 2 -〔（哌啶羧基）甲基〕-8 H -茚駢[1，2 - d ]瞎唑5 0 0 ag溶在四氳呋喃lOnl,而在〇*C加氫化娌鋁160ig之四氲 呋喃l〇Bl懸浮液β加熱迴流1.5小時後，冷卻至o-c,加 硫酸納10水合物。在室溫携拌30分後，濾除不溶物，蒸 除溶劑。所得油狀物在矽隳柱層析（氛仿/甲酵=1〇: 1)，得2-(2-畤啶2基）-8卜茚駢[1,2-(11喀唑120隍8 。將此在乙酵中加富馬酸來结晶化後，再結晶作成富馬 酸鹽。 融黏 133-135 eC 乙酵 元素分析値··（ChHuN, S · C* Η* 0* · 0. 5H*) C (%) H (%) N i%) S (%) -120- 本紙張尺度逋用中两國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（16) a ,Ν、 'S' (CH2)„ -N B1

R (mb) (式中Aa琛及以同前， Lie : Ci - 4伸烷基或伸乙烯基， Ri&:i；，氣基，或可被醣基保護之胺基/ B1琢.·可有0之犟琢或二琛之珊原子4〜8儀之含N飽 和雜琢）》 ⑻以如下式（fflc)表示 a ,Ν' (CH2), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Lib 八 S1 〇 3 · 七 Β N-R4· (Ic) (式中A 2環，Llb , 及B環同前， K0:不存在，或為氫，低烷基，芳烷基，低烷氧褰基 ，芳烷氣羧基，芳氣羰基或醯基， η : 0或1〜6之整數）。 ⑼以如下式（ffld)表示 訂 4 //{ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,Ν

、S

R (CH2)b-^-D^-NC^r^ (Id) (式中A2琢，, n及DBf同前， Rll>及Ral> :相同或相異，氫或低烷基） -1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ιΈ. 祸宄.， -rs- A7 B7 5 5 - 2. 7 0 ( 4 H, b r ). 3 1 (2H, t, J = 7. 0 Π z

HOOC 咩唑0.11克溶在四氩呋喃4·1,而加1M硼烷-四氫呋喃错 合物之四氫呋喃溶掖1.6·1β加熱迴流2小時後，冷卻 而加濃鹽酸1〇·1及甲醇1〇·1之混液。加熱迴流1.5小時 後，蒸除溶劑而加乙酸乙酯及水。次以1Ν鹽酸萃取而以 «酸氫銷中和後，以《仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥，蒸 除溶劑，在矽騵柱層析（氰仿：甲醇：29Χ氛水（300: 10: 1),得0.04克2- (1-甲基-3-吡咯啶基）-8Η-茚駢 [1，2-d】咩唑。將此溶在甲酵而加富馬酸，以丙酮結晶 化，作成富馬酸鹽》 融黏1 2 9 - 1 3 1 ·0丙銅 五、發明説明（119 理論值 6 1. 5 9 6.15 6. 8 4 7.83 實驗值 61.61 6. 0 0 6. 7 6 7.9 3 質量分析値（m/z ) ·· 2 8 4 (M+ ) HMR (DMSO-d 8 , TMS内部揉準） (5:1. 3 5 - 1. 7 0 ( 6 H, m) . 2 2. 8 8 (2 H, t, J=7. 0 Η z) , 3 )，3. 90(2 H，s) , 6. 60(2 H，s)，7. 25(1 H, t, J: 7. 5Hz) , 7. 3 6 ( 1 H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 5 5 (1 H，d. > J = 7. 5Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, d. J = 7. 5 Hz) 實施例7 2

COOH (請先聞讀背面之注意事項再壤寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 -121- 本紙ft尺度逋用中國两家揉準（GNS > A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（17) ⑽以如下式（me)表示

(CH2) A7 B7

B' N-R4b (le) (式中η及B 1環同前， A3_ :含蠹自N, 0及S之一或二錮_原子之5或8貝 不飽和_琢，但毗啶琢除外， :氫，低烷基或芳烷基）》 或逍些之製藥容許，尤宜上述化合物（ΠΙΟ中B琛為 1-吖雙環[3. 3· 0]辛烷環（吡咯畊啶璨），1-吖雙璨 [2. 2. 1]庚烷環或吡咯啶琢之化合物或遒箜之製藥容 許鑒。 最佳化合物如下： ⑴2-(3-毗咯啶基）-8H-茚鼷[1, 2-d】瞎睡， (2) ( 3 R · , 5 S · ) - 3 - ( 8 Η - §5 駢[1 , 2 - d ]嗱畦-2 -基）-1 吖雙環[ 3 , 0 ]辛烷， (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (3)2-(3-吡咯啶甲基）-8H-茚駢[1, 2-d]瞎睡， ⑷4-(8H-茚鼷[1, 2-d]咩睡-2-基）-1-吖雙琢[2. 2. II庚烷， ⑸（S)-2-(3-吡咯啶基）-8H-茚駢[1, 2-(1]瞎睡， ©(3R, 5S)-3-(8B-茚肼[1, 2-d]tt 睡-2-基）-1-吖雙 琛 .3. 0 ]辛烷， ⑺（3S, 5R)-3-(8H-茚肼[1, 2-d]瞎唑-2-基）-卜吖雙 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0X297公釐） 五 、發明説^ττΐ^

修正 命月曰 補元Μ n H Α7 Β7

元素分析値：（CisHi*N2 S.C< Η« 0« · 0. ΙΗ2 Ο)C (%) Η {%) Ν (%) S (%) 理論值 60. 9 8 5.44 7.49 實驗值 6 0.8 0 5.3 5 7.4 8 質量分析値（m/z) : 2 5 6 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , TMS 内部標準） δ : 2. 0 9-2. 13 ( 1 H, m) , ,2 .74(1 H, q) , 2. 84-2. 9 2 ( 2 Η, m) , 3. 10(1 Η, t ) ，3. 87-3. 93(3 Η, m), 6. 59(2 Η, s) , 7. 25(1 Η, t)，7. 3 6 ( 1 Η, t) , 7. 5 6 ( 1 Η, d) , 7. 6 3 ( 1 Η, d) 實施例7 3 /COOH 88 5 7 3 0 3 8 - 2. 4 7 ( 4 H, m), {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HOOC 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2-〔（卜乙氣羰基-4-哌啶基）甲基〕-8H-S5駢[1, 2 -d]瞎唑0.25克加25X氳溴酸-乙酸10·1β加熱迴流1小時 後，冷卻而加水，用IN fUOH水及磺酸鉀來齡化。次以 氮仿萃取而以無水碩酸鉀乾燥後，蒸除溶劑，得0.2 3克 2-(4-瞰啶甲基）-8H-茚駢[1, 2-d]咩唑。將此溶在甲 酵而加富馬酸，以乙腈結晶化後，從乙腈-甲醇再結晶 ，得富馬酸鹽〇 融點 188-189 °C 乙腈-甲醇 -122 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（l8 ) _ [ 3 . 3 . 0】辛烷， ®2-(l-甲基-3-毗咯啶基> -8H-茚翳il, 2-d】瞎疃， ⑼5-〔 （8H-茚BMl, 2-d】瞎睡-2-基）-卜吖雙璨[3.3· 〇 ]辛烧， 或遠些之製蕖容許鹽》 本發明之有用中两讎為： (1-苄基-3-毗咯啶基）甲確赌胺， (卜苄基-2-毗略«基）硫乙鼸肢， 1-吖雙琢[2.2.1]庚烷-4-甲硫釀胺， 卜甲基-2-毗咯«醑-4-甲硫B胺，及 1-吖雙琛[3.3.0】辛烷-3-甲硫釀胺 所蠹出之硫醯胺衍生物或 尤其有用者為有1-吖雙琢[3. 3. 0〗辛烷璨，毗咯啶環 之破釀胺衍生物或其《Κ (裂法） 本發明化合物（I), (Π)及其裂_容許_可利用基於 其基本貴架或取代基之種類之特徽，蠹用種種合成法來 製造β此時，將本發明化合物之胺基視需要而以鳙酋保 護基•即易_化為上述胺基之保饍基保護在製进技術上 有效之情形。逋種保護基可為如在Greene及Wuts着「有 機合成之保護基」第2販記載之保齷基，逋些可依反鼴 條件而逋宜地使用〇其他礴基等易轉化為胺基之官能基 也一樣可當作保護基利用· 下面例示本發明化合物之代表性製法。 -20- {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 fv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ‘:？.月日 A7 --|_元㈣。> 1Λ」-—-- 五、發明説明（129) (lH，m), 3. 82-3. 91 (3 H, m) . 6. 58 (2 H. s)，7. 2 5 ( 1 Η, t) , 7. 3 6 ( 1 Η, t)，7. 5 7 ( 1 Η, d) , 7. 6 2 ( 1 Η, d)，13. Ο Ο ( 1 Η, b r) 實施例82

NHCO t Bu II 0 2-(第三丁氣羰胺基）環戊烷甲硫醛胺0.63克及2-溴 -1-茚滿_〇.54克溶在異丙醇5〇111,而加硝酸鈣0.2 6克 。加熱迴流3小時後，冷卻而濾除不溶物，蒸除溶劑， 在矽謬柱層析（氣仿：甲醇：29%氨水= 100: 10: 1) 。所得結晶從乙醚再結晶，得0.11克2-〔2-(第三丁氣 羰胺基）琛戊基〕-8H-H5駢[1, 2-d]瞎唑。 融點 1 5 5 - 1 5 8 °C 乙醚 元素分析値：（C2eH2«N2 0* S ) C (%) Η (96) Ν (%) S (96) 理論值 67.39 6.79 7.86 8.99 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 實驗值 67.61 6.86 7.81 9.0 5 質量分析値（m/z) : 3 5 7 (M+ + 1 ) NMR (DHSO-d 6 , TMS内部檫準） δ : I . 3 6 (9 Η, s) , 1. 56-1. 6 5 ( 1 Η, m) , 1. 81-1 • 9 4 (2 H. m) , 2. 0 3-2. 10 ( 1 Η, m) , 2. 2 6 - 2. 3 6 ( -132- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ____B7 五、發明説明（19 ) 第 1斟法—（BH薷咿獬> 0

(IVb)

經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 (式中A珊，L1, L2及R同前，La為不存在，或 Ci - 4伸烷基或C2 - s伸烯基，X為由素）〇 本發明化合物（I )可令<τ-ί_化合ft(lVa)或（IVb) 輿硫酾胺化合物（VI)或其鹽反應來閉璩，必要畤去除保 譜基而得βX所示β素可為蒙，溴，氫等β 反應在異丙酵，甲酵，乙醇等酵或含水_条溶爾等傕 性有機溶割中，用反應對應量之（IV a)或（IV b )與（V ), 或一方用邊_奠耳，在室a〜加熱下，宜在加熱囲流下 -2 1- ο------訂------Ί <請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 進行· 保護基之去除雖依保護基之種類而異，但均可依常法 進行•例如欲去除Ci - 6烷鼸基或苄醯基等醒基型保 讃基畤，宜在醸或錶之存在下水解，若欲去除取代或未 取代苄氣襞基時，宜觸媒邏原，有時可用籯溴酸/乙酸， 氬溴酸/三氰乙酸，氫觎酸等之酸處理。若欲去除乙氧 蒙基，第三丁氣嫌基等其他胺甲酸_型保護基時，宜以 氬溴酸/乙酸，三瓤乙酸，酸，麵酸/乙酸，鹽酸/ 二19烷等來酸處理》若欲去除酴釀基時，宜以甲胺或爵 處理《又可依常法脱烷基化反匾來除去烷基或芳烷基。 廉料（V)可從轚應之醣胺依一般方法«迪，但也可如 下反應式以對應請（VI)為原料，將二確代磷酸0，0-二 烷釀或硫化氫等反應爾在室灌〜加熱下反蠹來》迪。用 硫代磷酸酯時在乙酸乙酯等對反應慯性之有機溶_中加 鹽酸等之酸性條件下反應；若用硫化氳時宜在甲酵，乙 醇等有機溶_中有f(，烷酵押或納之存在下反應。R-CN -► R-CC xNH2(VI) (V) 該原料之對《請化合物（VI)可由如下反應式《造。例 如以對應之鹵化物或磺黢酯（VI)為原料時，在如二甲亞 «等對反應惰性之有機溶_中令氱酸納等氛化雨反應來 製迪^若以獬醮之《基化合物（Via)為廉料時，在如二 -22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張；?波逋用中國國家標準（〇灿）人4«^(210父297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（21 ) 辱烷等對反隳檐性之有機潘雨中，宜在氬化銷等齡之存 在下以如《甲基磷釀〇, 〇-二烷_等賀纳-艾蒙鉾試藥處 理，作成m亞甲基讎（lx ),将此在酵等有機溶爾中以Pd -c為«媒軀化等通原處理來製迪。或以氧基化合物（Vlb> 為原料在如二甲氯乙烷等對反應情性之有機溶_中，以 對甲苯磺醯甲基異謂等氡化_，宜在乙酵等酵之存在下 以第三丁酵押等_處理來製進蹐化合物（νι>β也可以如 2-吡咯«甲酵等有«烷基之二级胺（X)為原料，在如乙 酵等對反應情性之有櫬溶爾中，典如丙烯請等α,彡-不《和臁反應，作成m乙酸衍生》ui),此在甲苯等對 反應情性之有機溶_中有如三乙胺等鐮之存在下輿如甲 磺醣氯等有檐磺鹵反麻，使羥基變捵為反蠹活性者，次 以如第三丁酵押等鋤«理來閉琢，以II造含N雜瓌釀化 合物（VI)。也可從對應之羧醯胺等羧酸衍生物（XII)依 常法裂迪〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -23- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS > A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（22

-R 、'R >〇(VUIa) 贺纳艾蒙絲試蕖 A7 B7 R-Y (W) 氱化爾 Ή >\ 蘿原

CN R-CN — (IX) (VI) R · COZ (XII)

A

-R 、、R I>°(VI lib)

R7·广 0H

R

：NH ,/5-不飽和謂 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 閉環

.-R7·广 0H

R (X) (XI) ：N^/^CN R<^R7d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(式中、R同前 Y :曲素或有機議酸殘基 R0及RSi> :同R之式 ，-Rl R6a及R6b :同R之式，，尺1 '•R yCH: i R7A , R,b , R7C 及 RW :同 R 之式.，R1、.R. S^fR.R7c -2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（23 ) Α7 Β7 Z :羧基或羧酸衍生殲基》) 在第1製法之臞料（IVa)及（IVb)中包括新顴化合物， 或在乙醚，乙酸等有櫬溶ϋ中将對匾之醑化合物輿如溴 ，氩，溴化銅UI )，遍處化物等鹵化謂反竈來製造· 箏W法（接某化） OCX: ΗΝ：

R R (XlVa) L* -Y+ 或 XL (XII0 必要時脱 _侏嫌基

R (XlVb)

L3 -R 〔式中、AS!、L1、L 2 . L 3 , R 1 , R 2 , B璨及 R3 同前，Y為A素或有機磺酸殘基，K8為 -N: ----------ο------tr------ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 R' R* 或

-N B

(式中Ρ,Ι^,Β琛及R3闻前； 本發明化合物中有C-N鍵之雜璨烷基瞎唑衍生物（la) 可由鹵化物或裏酸酯（XIIU典胺類（XlVa)或（XlVb)反麻 後，必要時去除保護基來製迪。 -25- 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) A7 B7 其中Λ素同鲔，有機磺酸殘基可為甲裹醯氣基，乙磺 釀氧基等烷磺釀氣基，笨磺醯氣基，甲苯（尤其鲟甲苯 )磺醣氧基等芳職醣氧基等。 可用反應對蠹置之化合物（XIII)輿化合物（XlVa)或 (XlVb),或用一方遍剩奠耳，在如二甲基甲釀胺，二甲 亞明，乙醚，四氫呋_ •二I等烷，丙颸，丁 _，甲酵， 乙》，二氯甲烷，二氱乙烷，氯仿等對反鼴惰性之溶_ ，必要時在毗啶·甲基吡啶，二甲苯胺，H -甲基曝_， 三甲胺，三乙胺，氬化納，磺酸押，磺難納，磺酸氳納 ，HaOH, KOH等鐮之一方用過_荑耳量宜在二甲基甲醻 胺，二甲亞W,乙醚，四氫呋嚙，二吒烷，丙酗，丁_ ，甲酵，乙酵，二氯甲烷，二氦乙烷，氯仿等射反醮情 性之溶_中，必要時在吡啶，甲基吡啶，二甲苯胺，N-甲基嗎啉，三甲胺，三乙胺，氫化納，磺酸押，碘酸納 ，磺酸氫納· NaOH, K0H等麯之存在下，依原料而在冷 郤〜室租下，室租〜加熱下或加熱回流下進行較為有利 。保護基之去除可仿第1製法進行。 隹3斛法f由釀睥成醯粧夕邐鹿） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

-26-

L3 -N

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（25 ) A7 B7

-----------ο------1T------OI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 B7_____ 五、發明説明（26 ) (式中A璨，L1〜L4，B琢及R4同前，R9為氫或可 被保_肢基，L4為Cl - S伸院基或C2 - 5伸嫌基， 但

乃指有内醣較構造之含Ntt和親灞基）》 本發明化合物中，雜璨烷基It崆衍生物（I c )或（I e )可 将對應内醣胺（lb), (Id)或（If)蓮原來》造》 反*可在如四氳呋哺，乙醚•二丨9烷，1，2-二甲軀 乙烷，苯，甲苯等對反應惰性之溶_中，將礪或鋁之氫 化合物，如二硼烷，硼烷-四氫呋_錯合物等*烷錯合 物，氫化鋰鋁，氳化納雙（2 -甲氣乙氣基）鋁，軀化二 異丁基鋁等邇原試藥用反應對應《或甩通剩，在低粗或 加熱下，宜在加熱回流下進行。也可在氯化鋁或乙酸等 酸之存在下，或以四氟硼酸三乙氣钂或磷_ «等處理後 ，以硼氫化銷為遲原試藥來通原》 其他製法 本發明化合物中，R1及R2之至少一方，或R4為醯 基型之保嫌基或R3為被保護基保護之胺基之化合物可 由對窿之胺或其鹽舆對應羧酸或其活性化衍生物依常法 予以N-醒基化（醯胺化）來裂造。 本發明化合物中，R1及R2之至少一方，或R4為低 -28- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -t ! A7 B7 五、發明説明（27 烷基或 為原料 基化反 化反鼴 烷酯仿 烷基化 烷等對 在下， 納，氱 媒之篇 般運原 将對應 仿第3 R之 等依常 本發 芳烷基 ，予以* , m 可将對 第2製 反*可 反應惰 用如丙 基硼氫 化等邐 性甲基 之胺由 裂迪之 N為四 法反應 明化合

之化合 H-烷基 Ν-β基 應之一 法之條 将對應 性之有 酮等漾 化銷等 原處理 化反蠹 羧酸或 條件下 级銨之 來製迪 物中R 物乃以 化反鼴 化羧之 級或二 件下進 之一级 機溶_ 基化合 適當邐 來進行 來進行 其活性 化合物 對驩之一级 ，輿蒙基化 邏原反蠹等 级胺衍生物 行β輿蒙基 或二级胺衍 中，宜有乙 物，及如三 鳔_處理， β也可用福 » Ν-醯基化 衍生物依常 或二级按衍生物 合物之邐原性烷 來製Ν-烷基 用烷基_或磺酸 化合物之蓮原性 生物在如二氰甲 酸等酸軀媒之存 乙醯氧基礓氲化 或以Pd-C等為觸 美林及甲酸之一 後之蓮原反應可 法N-醏基化後， 可将對應之三级胺輿烷基β

R (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •ο 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 之化合物可將對應之礴基取代嗶睡衍生物之磺基依常法 通臞，必要時将N上之取代基變捵來製造》 本發明化合物中，B環為1，2，3, 5-四氫吡啶璨之 化合物可将對應之毗啶化合物及苄基由素烷化麵依常法 反鼴作成吡錠《後，以糴氯化納等適當邐原爾邏原，必 要時將N上之取代基變換來製迪。 本發明化合物中，B璣為有一镰不銪和鍵之含N雜琢 -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（28) 之化合物可將此當作應料來蓮原成對應之飽和雜環化合 物· 所得本發明化合物（I)以自由化合物，其豔，水合物 ，媒合物來單_及精製》本發明化合物（1>之製藥容許 *可予以一般迪鹽反應來製迪。 單離及精製可適用荦取，分步结晶，再结晶，各種履 析等«常之化學操作來進行。 互變異構物可利用異構物間之理化性輦之差來分醵β 混消饞化合物以一般消旋分剌法如〔誘導為輿一般光 學活性酸（酒石酸等）之非對映異構物而予以光學分拥 之方法等〕來誘導為立體化學上純之異構物。又非對映 異構物之混合物可依常法，例如分步结基或層析來分離 β光學活性化合物可用適當光學活性原料來製造。 産業上之利用可能性。 本發明化合物在5-ητ3受讎激動活性，尤其天竺a摘 出结鵾收缠作用呈顴著作用，下面就說明其作用及拥定 法。 〔5-HT 3受《I激動活性〕 摘出Hart ley条雄天竺竄（500〜800克）之逋位结膳， 而作成約20«之切片後，依设向肌肉方向戆垂在Magnus 管，而以等長性测定牧鐮反應β 5-ΗΤ以0.1〜30#Μ濃度引起用量相鼸之收缠反蠹，在 10〜30yuM里現最大反應β (5-ΗΤ之作用乃仲介5-ΗΤ3受 fll : J. Pharmacol. Exp. Ther . , 2 59 , 1 5-2 1, 1 9 9 1 )〇 -30- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張;C度適用中國國家揉準（CNS ) ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 化合物之作用乃以各標本輿5-HT之作用比較之相對值 表不。 最大反應乃以5-ΗΤ之最大收縮反應為100Χ時之由化合 物之最大反應之％表示。 相對效力乃以5-ΗΤ之ECbo值為基準⑴時之化合物之 ECbo值以相對值表示。 5-811之805〇值 相對效力=- 化合物之ECso值 最大反應 相對效力 實施例9化合物 75 1/2 實施例46化合物 52 1/2 賁施例52化合物 77 22 實施例59化合物 45 1/3 資施例66化合物 57 144 實施例70化合物 23 4 實施例71化合物 51 2 -31- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度逋用中國圃家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3〇 ) ⑴本發明化合物在300# M以下呈示輿潰度相矚之天竺 a摘出结驩枚鐮作用《•本發明化合杨含5_HT之最大反® 之70%以上作用者及5-HT之1/2〜1/100以下用量里收篇 作用者》 ®由本發明化合物之天竺鼠摘出结腸收繡作用被鼷邐 襻性5-HT3受釅掊抗藥之特两平3-2232 78猜公報實施例 44之化合物〇.3#Μ拮抗•故確認本發明化合物之结篇收 繡作用供介5-ΗΤ 3受體作用》 由以上结果得知，本發明化合物為具有強力5_ΗΤ3受 讎激勘藥。 〔老a排便亢進作用〕 在Wistar糸雄鼠（200〜300克）檢討由於5-HT3受讎刺 激之排便亢進作用（M i y a t a等，<!.?1^1*鼸8(：〇1.8*?· Ther., 26 1, 29 7 ( 1 9 9 2 ))。将化合物 lhg/kg在老鼠 皮下注射後至4小時澜定大便之籲數。 實施例52之化合物呈示顯着之拂便亢進作用。 本發明中包括具有5-ΗΤ3受讎拮抗作用之化合物，而 成為本發明之另一態樣。渣種化合物可供本發明們有鼷 四癦苯駢味唑衍生物之《利案，如待颺平3-223278獷公 報之讎藥用途，例如由於西絲鉑等治癌劑或放射雄照射 引起之囑吐之抑制，《頭痛，複合頭痛，三叉神經痛， 焦慮，费腸遲動障礙，消化溃瘍，通敏性腸症候群等之 防治》 本發明化合物（I)或其鹽，媒合物或水合物因對腸管 -32- (請先閲讀背面之注^**項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7__ 五、發明説明（31) 神經之神經元性5-HT3受鶸有特異作用，故可用以治療 消化器条障礙，即老人性、嫌雄性、直腸性等之便秘， 急侵性胃炎，Η十二指腸溃瘍，胃神經症*霣下垂，逆 流性食道炎，偽性腸閉蠢，非潰瘍性消化不良，腹部不 定愁訴，糖尿病等疾病併發之消化管運動障礙，麻醉手 術後之消化管櫬能陣礙，霣内容鬱滞，消化不良，腹臛 等。又可用以治療腰肪圾收不全症等»臓檐能陣礙併發 症。 本發明化合》也可用以治療精神陣«(如辖神分裂症 及鬱病），焦慮，記億障礙，痴呆·ft體外路障害等症 狀β 本發明化合物，又可用以治療尿路閉塞，尿管结石， 或前列朦肥大等明伴之嫌尿困難0 本發明化合物（I >或其製藥容許鹽可用常用之製蕖容 許載饑，醭形ft及其他添加_，調製成錠雨，败Μ,细 粒麵，顆粒_，鼸囊M,丸_，液注射则，坐两> 軟膏，阽附劃等而經口或非經口地投予。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物之*床投予置乃考量病人之症狀，龌重 ,年龄或性別等來雇當地決定，遍常成人每日口服0.1 〜100ig,作一次或分數次投予β投予量乃隨種種條件 變動，有畤比上迷投予量齙園為少即足之情形。 用於本發明之經口投予之固鼸组成物為錠散麵， 頼粒等。在逭種固_組成物有一籲或更多活性物質，與 至少一催憮性稀__,如乳糖，甘靄醇，蕕萄耱，羥丙 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（32 ) 基織維素，徽晶織维素，鎩粉，聚乙烯吡咯«酮，偏矽 酸鋁酸《混合。組成物可依常法可含«性稀釋莆以外之 添加爾，如磺脂酸钱等箱滑_;如纖維素羥乙酸酹等觴 壤如乳糖等安定化两；如麩胺酸或天冬胺酸等可溶 化〜溶解輔助爾。錠_或丸剤必要時可被覆以如蔗糖， 明騮，羥丙基鑛維素，羥丙基甲基縝維素酴酸酶等霣溶 性或牖溶性物質膜。 供口服之掖龌組成物可包括蓁爾容許之乳«劑，溶液 _，齄浮_，糖粲_，酏_等，含有常用愔性稀釋爾， 如精製水，乙酵。逋種組成物除情性稀釋_外，也可含 有如可溶化〜溶解_助_，濶濕懸浮劃等輔肋 甜味_，風味雨，芳番爾，防腐劑。 非口服之注射蕹含有焦_之水性或非水性之溶液爾， 驗浮劑，乳戀至於水性之溶液Μ及懸浮_之稀_爾 ，可為注射剤用蒸鼸水及生理食鹽水》非水溶性之溶掖 爾及黴浮爾之稀釋爾可為如丙二_，聚乙二酵，橄權油 等植物油，如乙酵等酵，聚花揪酸釀80 (商品名）等· 逋種组成物更可含有等張化爾，防腐髑箱劑，乳化 _，分敢剤，安定化_ (如乳糖），可溶化〜溶解補助 _添加ΑΙ»此等可例如濾經細篇濾器，配合殺皤爾或照 射來無釀化。逭些又可製造無讁固讎组成物而用前溶在 無鏞水或無篇注射用溶劑》 實施發明之最佳形態 玆舉實施列詳細說明之》原料也有新潁者，其製法以 -3 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 、發明説明（33 ) 參考例«明。 茲銳明本發明化合物之 製m之m製m。 處方繭（錠爾） 組 成 2〇應8錠_ 本發明化合物 20^g 乳糖 75 玉米戮粉 16 羥丙基纖維素 4.5 羧甲基纖維索0 8.8 硬臞酸鎂 0.7 合 計 120ag 将本發明化合物100克， 乳糖375克，玉米»粉80克用 流動迪粒包覆機均勻地混合，對此将10Χ羥丙基鑛維素 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 溶液22 5克贛霧迪粒·乾燥後，飾經2D臃孔，而混合羧 甲基纖譫素》19克，磺臌酸錤3.5克，在回轉式打錠機 用7«ix 8.4R之白杵作成毎片120ig之錠 參考例1 Η

(3)-2-吡咯啶甲酵4.71克溶在乙酵1311,加丙嫌請 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 Η

A7 _ I . f-；]曰 I_B7_ 五、發明説- • ». · 4.6ffll,加熱迴流2小時後，蒸除溶劑，溶在甲苯7 0 m 1 在放冷下加三乙胺13b1,而滴加甲磺醯氣4.3nle在OeC 撗拌10分，在室溫撗拌30分後，加第三丁醇鉀15.7克。 在室溫攪拌16小時後，加水而分取甲苯層，以無水硫酸 納乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿：甲醇：2 9ϋί 氨水二 100:10:1),得 5.22 克（5S)-1-吖雙環[3.3.0]辛 烷-3-甲腈之非對映體混合物。 質量分析值（1/Z) : 136 (M+ ) 仿參考例1得參考.例2〜4之化合物。 參考例2 Η

(5R)-1-吖雙琛[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈 原料：（R)-2-吡咯啶甲醇 質量分析U/Z) : 136 (M+ ) 參考例3

CN 1-吖雙環[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈 原料：（RS)-2-吡咯啶甲醇 -36- 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 Μ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) A7 B7五、發明説明（35 ) 質 Μ 分析 U/z) : 136 (M+ ) 參考例4

1-IT雙璨[4. 4. 0]癸烷-3-甲脯 原料：2- ( 2-羥乙基）嚒啶 質 Λ 分析值（i/z) : 164 (M+ ) 參考例5

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 将氯化納1.0 6克在二甲亞《10·1中檯拌下加2- (2-氩 乙基 >-卜甲基吡咯啶鹽酸鹽2克之二甲亞騸10·1溶液 »加»140-0而攪拌6小時後，加飽和磺酸氳銪水。次 以氰仿萃取而以無水硫酸納乾燥後，蒸除溶两，在矽腰 柱層析（氱仿：甲酵：29% «水=100: 10: 1),得 1.15克3-(1-甲基-2-毗咯啶基）丙謂，油狀β 質量分析值（*/ζ) : 138 (Μ+ ) NMR (CDCla , TMS 内部標準〉 δ : 1 . 4 3 - 1.5 0 ( 1 H , ), 1.61-1.80 (3H , ) , 1.93- 2.00 (2H, )， 2·17-2·50 (4H, )， 2.31 (3H , s), 3.06 ( 1H , t) 仿參考例5得參考例6〜7之化合物。 -37- 訂 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 ._B7五、發明説明（36 ) 參考例6CN

(卜苄基-2-¾啶基）乙請 原料：1-苄基-2-氣甲基噘啶麵酸* NMR (CDC1 3 , TMS内部樣準} δ : 1.25-2.30 (6Η, ), 2.50-3.00 (5Η, ), 3.29 (1Η, d, J=14 Hz), 3.87 (1H, d, J=14 Hz), 7 . 15-7 . 45 (5H,酿）參考例7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ο.. 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 3- ( 1-苄基-2-晡啶基）丙猜 原料：1-苄基-2- (2-氰乙基）醱啶*酸鹽 IR (K B r) c·-1 : 3 0 7 6 , 3 0 4 0, 2 9 4 8 , 2 8 68 , 2 808 , 2 2 5 2 , 1 4 98 , 1 4 5 6 , 7 3 6 , 7 0 0 NMR (CDC 1 3 , TMS内部標準） ί : 1.3-2.9 (13H, )， 2·31 (1Η, d, J = 14 Hz), -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（37 ) 2·89 (1H, d, J=14 Ηζ), 7·2-7·4(5Η, «〇 參考例8/^,N-Ue 氱甲基磺酸二乙酯1.95克溶在二吒烷40·1而冷卻至10 °C，在氬大氣下加氫化_(βΟΧ> 0.44克《在闻湛滴加睬 β 1 . 39充之二吒烷25·1溶液。在室灌*拌1 . 5小時後， 蒸除溶衊而加水。次以《(仿萃取而以_水硪酸鉀乾燥， 蒸除溶_，得1.β6克3-氰亞甲基-8-甲基-8-吖雙琢[3. 2. 1]辛烷，油狀。 質* 分析值 U/ζ) : 162 (Μ+ ) IR ν * & X (NaCl) c·'1 : 2220 (CsN) H H R ( C D C 1 a , T M S 内部標準） δ : 2.38 (3Η, s), 5.17 (1H, s) 參考例9 (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製

将參考M8之産物1.42克游在甲酵50·1而加1以M-C 〇· 80克，在1氣壓氫氣流下於室滬攪拌72小時後，#除 Pd-C,蒸除溶在矽謬柱層析（氯仿/甲酵/29%® 水），得0.70克内-8-甲基-8-吖雙珊[3. 2. 1】辛焼-3- -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -οι. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38 ) 乙猜，油狀。 質暹分析值U/z) : 164 (M+ ) I R ( N a C 1) c 'l : 2 2 5 2 ( C s N ) N M R ( C D C 1 a , T M S 内部櫬準） δ : 1.40 (2H, d), 1 . 4 9 - 1 . 5 4 ( 2 Η, ), 2.09-2.11 (2H,鼸)，2.U-2.16 (1Η， )， 2.20-2.24 ( 2 H , ), 2.25 (3H, s), 2.46 (2H, *), 3.15 (2H, s) 參考例10 将7-氣-4, 5, 6, 7-四氳苯駢呋_1.09克溶在乙醚100 1,而加溴〇.41·1。在室租攪拌1小時後，蒸除溶 在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=10: 1> ，得1.1 3克 6-溴-7-氣-4，5, 6, 7-四氫苯駢呋喃，油狀。 霣量分析值 U/Z) : 214, 216 (Μ+ ) N M R ( C D C 1 3 , T M S 内部摞準） δ : 2.54 (2Η, ), 2.78-2.98 (2Η, ), 4.62 (1Η, t), 6.46 (1H, d), 7.65 (1H, d) 參考例11 Ο Β r • ΗΒ r -40" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（39 ) 8-氧-5, 6, 7, 8-四氫Η啉0.6 8克溶在乙酸25·1,而 加25Χ氲溴酸/乙酸2.5·1β滴加溴0 . 2 3 5 >1而在室粗攪 拌30分後，蒸除溶_而以乙醚洗淨，得1.5克7-溴-8-氧 -5 , 6 , 7，8 -四氫睡啉氫溴酸鹽。 質* 分析值（ι/ζ) : 2 2 5 , 2 2 7 (Μ+ ) NMR (DKSO-de，TMS 内部標準） δ : 2.4-2.5 (1H, >, 2.7-2.8 (1H, ), 3·1-3·2 (2H, )，5.23 (1H , dd) 參考例12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

酞醯亞胺基乙請3.07克溶在4N豔酸乙酸乙酯溶液20·1 ，而加二硫代磷酸〇，0-二乙酯3.17·1,在室ffl*拌6小 時後，濾集沉毈而先後以乙酸乙醣及乙醚洗淨，得酴醣 亞胺基硫乙醣胺2.29克β 質 Μ 分析值 U/z) : 2 2 0 (Μ+ ) NKR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） d : 4.46 (2H, s), 7.85-7.98 (4H, ), 9.44 (1H, br) , 9.76 (1H, br) 仿參考例12得下列參考例13〜3 9之化合物。 參考例13 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 訂 ^ 五、發明説明（40 ) 0

A7 B7

S 、NH: 3-酞醒亞胺基丙硫醯胺 原料：3-酞醒亞胺基丙猜 霣量分析值U/ζ) : 2 3 4 (M+ > NMR (DMSO-de , TMS 内部槺準} δ : 2.34 (2Η, t), 3.92 (20 9.37 (2H, br) 參考例140 t), 7.85 (4H, s), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

NH; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4-酴醯亞胺基丁硫醯胺 原料：4-酴醯亞胺基丁請 霣量分析值（*/z) : 2 4 8 (M+ ) NKR (DMSO-d β，TMS内部標準） <J : 1 . 9 7 - 2 . 0 6 ( 2 H, ), 2.42-2.55 (2H, ), 3.60 (2H, t), 7.86 (4H, s), 9.20-9.40 (2H, br) 參考例15 -4 2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -气：， 五、發明説明（虹） A7 B7

NH; 5-酞釀亞胺基戊硫醣胺 原料：5-酴醯亞胺基戊猜 質量分析值U/z) : 2 8 2 (M+ ) N M R ( D M S 0 - d 6，T M S 内部標準） δ : 1.62 (4Η, ), 2.50 (2Η, t), 3.58 (2H, t), 7.80-7.90 (4H, ), 9.30 (2H, br) 參考例16

NH： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6-酞醯亞胺基己硫釀胺 原料：6-酞醯亞胺基己瞩 霣量分析值U/ζ) : 276 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部隳準） <J : 1.5 4 - 1.6 7 ( 6H, ), 2.51 (2H, t), 3.57 (2H, t), 7.85 (4H,丨），9.20 (2H, br) 參考例17

Me Me

S NH2 · HC 1 43 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（42 ) 3-二甲胺基丙硫黷胺饔酸豔 原料：3-二甲胺基丙請 賣量分析值（*/z) ·· 133 (M+ ) 參考例18

NH2 · HC 1 4-二甲胺基丁硫醸胺鹽酸鹽原料：4-二甲胺基丁請*酸鹽 質量分析值（1/Z) : 147 (M+ +1) 參考例19

NH2 · HC 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-二乙胺基丙硫釀胺鹽酸Η 原料：3-二乙胺基丙請 霣量分析值（*/ζ) : 161 (Μ+ +1) NO (DMSO-de · TMS 内部標準） δ ： 1.25 (6Η, t), 3.05-3.48 (8H, ), 9.70 (2H, b r ) 參考例20

NH2 · HC 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（43 ) A7 B7 4- (1-吡咯啶基）丁硫醯胺鹽酸鹽 原料：4- ( 1-吡咯啶基）丁請 NMR (DHSO-d e , TMS内部槺準） 0 ： 1.24-1.32 (2Η, ), 1.84-1.96 (4Η, ), 3.02 -3.17 (6H， )， 3.39-3.47 (2Η， ) 參考例21 ΝΗ2 · HC 1 4-瞟《基丁硫醯胺鹽酸蟹 原料：4-«啉基丁請 霣量分析值（1/Z) : 189 (M+ +1) NMR (DMSO-de，TMS 内部禳準） δ : 1.84-2.00 (2Η, ), 2.31-2.52 (6Η, -3.76 (6Η, ) 參考例22 ),3.56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NH： HC 1 (1-乙氧靉基-4-噘啶基）碱乙醯胺酸竇 廉料：（卜乙氣羰基-4-嘬啶基）乙請 融 » 1 0 9 - 111 °C 乙醚 霣董分析值ί·/ζ) : 231 (M+ +1) -45- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X25»7公釐） ----------ο------1------ο, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（44 ) NMR (DMSO-d 6，TMS内部極 _ ) δ ： 1.10-1.21 (2Η, ), 1.25 (3Η, t), 1.79 (2H, d), 2.13-2.24 (1H, ), 2.53 (2H, d), 2.78 (2H, t) , 4 . 0 9 - 4 . 2 0 ( 4 H, ) 參考例23

(1-苄基-3-輯啶基）碱乙醯胺鹽酸· 原料：（1-苄基-3-醱啶基）乙請 質量分析值（ι/ζ) : 2 4 9 (M+ +1) 18 (KBr) C··1 : 1458，1 4 2 2 , 1218, 1 1 8 2 參考例24 S/~γ^νη2 · HC 1 (1-苄基-3-毗咯啶基）甲硫醯胺馥酸鹽 原料：（1-苄基-3-吡咯啶基）甲請 麯黏 1 9 5 - 1 9 9 "C 乙酸乙_ -甲酵 霣置分析值（*/z) : 2 2 0 (M+ ) _ 4 6 - ----------ο------IT------ο, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（《) NMR (DMSO-d 6，TMS内部樣準） <ί : 2 . 0 0 -2.2 0 ( 1 H ,麗)，2 . 2 3 - 2 . 4 2 ( 1 H,鼸)， -3.27 (1Η, ), 3.39-3.72 (4Η, ), 4.35-4.45 (2Η, ), 7 . 4 3- 7 . 4 4 ( 3 Η, ), 7.64-7.66 (2H , ) 參考例25 Η2 Ν HC 1 (1-苄基-2-吡咯啶基）硫乙醯胺髓酸鹽 原料：（1-苄基-2-吡咯啶基）乙請 ΙΪ 量分析值: 2 3 5 (Μ+ +1) NMR (DMSO-d β , TMS内部樣準） δ : 1.6-2.4 (4H, ), 2.9-3.4 (4B, ), 3.9-4.85 (3H, )， 7 · 35-7 . 8 (5H, ) 參考例26 NH： HC 1 (卜苄基-3-吡咯啶基）硫乙醯胺鹽酸鹽 原料：（1-苄基-3-吡咯啶基）乙請 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 五、發明説明（46 ) A7 B7 霣量分析值（》/z) ·· 2 3 4 (M+ ) NHR (DMSO-d 6 , THS内部標 _ ) <J : 1.61-1.76 (1H, ) , 2 . 0 7 - 2 . 2 9 ( 1 H,鼸)，2·60 -3.45 (7Η, *), 4.33-4.36 (2Η, ), 7.43-7.44 (3Η, ) ， 7.60-7.64 (2Η， ) 參考例27 Η2 Ν HC 1 〔（S)_卜〔（R)-l-苯乙基〕-3-毗咯啶基〕硫乙酵胺* 酸鹽 原料：[(s)-l-〔u)-l-苯乙基〕-3-吡咯啶基〕乙醣 霣量分析值<·/ζ) : 2 4 9 (M+ +1) 參考例28

H2 N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 HC 1 〔（R)-l-〔（R)-l-苯乙基〕-3-毗咯啶基〕硫乙醯胺B 酸鹽 原料：〔（R)-1-〔（R)-卜苯乙基〕-3-吡咯啶基〕乙猜 -48- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（47 ) 質曇分析值U/z) : 2 4 9 (M+ +1) 參考例29

H2 N

HC 1 3-(1-甲基-2-吡咯啶基）丙硫醯胺鹽酸鹽 原料：3- (1-甲基-2-吡咯啶基）丙猜 霣量分析值（ιι/ζ) : 172 (M+ ) 參考例30

H2 N

N — M e HC 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 外-8-甲基-8-吖雙珊[3.2.1]辛垸-3-甲硫醯按If酸鹽 原料：外-8-甲基-8-吖雙瓛[3. 2. 1]辛烷-3-甲請 融» 2 2 5 - 2 3 0 °C (分解）乙難乙01-乙酵 NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） δ : 1.62-1.82 (2Η, ), 1.87-1.99 (2Η, ), 2.09 -2.31 (4Η, ), 2.59-2.79 (4Η, ), 3.85-3.88 (2Η,«) 參考例31 Η 2 Ν

Ν — M e HC 1 -49 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（仙) A7 B7 内-8-甲基-8-吖雙琢[3. 2. 1]辛烷-3-硫乙磨胺鹽酸鹽 原料：内-8-甲基-8-吖雙琛[3. 2. 1]辛烷-3-乙請 融黏 230-233汜乙酸乙酯-甲酵 質量分析值U/z) : 198 (Μ+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部檫準） δ ： 1 . 4 4 - 1 . 6 6 ( 2 Η,鼸）,1.9 9 - 2 . 0 4 ( 2 Η,蠢），2.19 -2.21 (2Η, )， 2.38-2.43 (2Η,騰)，2 . 46 - 2 · 48 (1 U， ), 2.59-2.61 (3Η, ), 2.69-2.75 (2Η, ), 3.67- 3.76 (2Η, ) 參考例32 Η2 Ν

HC 1 1-吖雙琛[2. 2. 1]庚烷-4-甲硫醯胺鹽酸衋 原料：1-吖雙環[2. 2. 1]庚烷-4-甲猜 質量分析值（i/z) : 157 (Μ+ +1) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） δ : 2.14 (4Η, ), 3.35 (4Η, ), 3.50 (2Η, ) 參考例33 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Η2 Ν S Η Η

(4R· , 5Re )-1-吖雙環[3. 3· 1]壬烷-4-甲硫醯胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（朽） 原料：<4R· , 5R* )-1-吖雙璣[3· 3. 1]壬院-4-甲請 質量分析值（*/z) ·· 185 (M+ +1) NHR (CDC1 3 , TMS内部槺準） δ : 2.66 (2Η, s) 參考例34

S

(1-甲基-3-毗咯啶基）甲硫_胺_酸鹽 原料：（卜甲基-3-吡咯啶基）甲腈 _黏 119-123 eC 乙酸乙酯-甲酵 質 Μ 分析值（i/z) : 145 (Μ+ +1) NMR (DMSO-d6 , TMS 内部 _準} δ ： 2.02-2.16 (1Η, ), 2.23-2.40 (1Η, ), 2.78 -2.82 (3Η, ), 3.13-3.86 (5Η, ) 參考例35 ΝΗ2• HC 1 (1-苄基-2-析啶基）硫乙醯胺鹽酸鹽 -51-

本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------ο------1Τ------η,— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5〇 ) 廉料：（1-苄基-2-醑啶基）乙請 質董分析值（*/z) : 2 4 8 (M+ ) 參考例36S . HC 1 3-(1-苄基-2-嚒啶基）丙硫醯胺鹽酸鹽 原料：3- ( 1-苄基-2-噘啶基）丙猜 霣量分析值（i/z) : 2 6 3 (M+ +1> IR ν·8Χ (KBr) C··1 : 1636, 1 4 58 , 1 4 24, 702 參考例37

Η2 Ν 3-(卜硝璨己基）丙硫醯胺 原料：3- ( 1-硝琢己基）丙請 質量分析值U/z) : 216 (Μ+ ) NMR (CDC 1 3 , TMS内部標準） <J : 1 . 20- 2.0 0 ( 8H, ), 2.2 0 - 2 . 60 ( 6H, a) 參考例38 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Αν. A7 B7 五、發明説

H2 N

(眯啶羰基）碕乙醯胺 原料：（哌啶羰基）乙腈 質量分析值（B/Z) : 186 (M + NMR (CDC13，TMS 内部檫準） <5· : 4.14 (2H, s) 參考例39

S

NH: 請 先 閲 面 之 注 項 再 本 頁 訂 1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲碕醛胺 原料：1-甲基-2-吡咯啶酮-4-甲腈 融黏1 2 7 - 1 3 3°C乙酸乙酯-甲醇 質量分析值（》/z) : 158 (M+ ) 參考例40

4-吡啶硫乙酵胺鹽酸盏1.95克及2-溴-1-茚淇酮1.8克 溶在異丙醇100*1 ,而加磺酸鈣2克，加熱迴流5小時後 -53' 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 泉 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 Γ'^ Α7 ί'> 4 Β7 _____t 庠 η pi _

五、發明説^^5§_HL ，冷卻而濾除不溶物，蒸除溶劑，加乙酸乙醋及1 N鹽酸 、分取水層而以碩酸氫納中和後，以氣仿萃取而以無水 硫酸納乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿：甲醇： 29%氨水=100: 10:1)，得1.54克2- (4 -批啶甲基） -8H-fp 駢[1，2-d]it 唑，油狀。 質量分析值（a/z) : 2 6 4 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS 内部標準） δ : 3.80 (2Η, s), 4.43 92Β, s), 7.26-7.84 (6Η, ) , 8.53-8.68 ( 2Η,祖) 仿參考例40得參考例41~ 43之化合物。 參考例41 ----------裝-- I (請先閱讀背面之注$項再填^^頁)

2-(3-吡啶甲基）-8許茚駢[1,2-(1]喀唑 原料：2-溴-1-茚棋酮，3-吡啶硫乙醛胺鹽酸鹽 融黏 112-113 Ό乙酸乙酯 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 質量分析値（m/z) : 2 6 4 (Μ+ ) NMR (CDC 1 3，TMS内部標準） 5:3. 79 (2 H, s), 4. 4 3 (2 H, s) , 7. 2 5 - 7. 2 8 (2 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, d) , 7. 4 8 ( 1 Η, d), 7. 6 9 ( 1 Η, d ),7. 74(1 Η, d) , 8. 54(1 Η, dd), 8. 65(1 Η, d) -54-本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 五、發明説明（53 ) 參考例42 A7 B7

2-〔2-(1-硝琢己基）乙基〕-8H-茚駢[1，2-d]瞎唑 原料：2-溴-1-茚«酮，3-(1-硝琛已基）丙硫醯胺 霣量分析值ί·/ζ) : 3 2 9 (Μ+ +1) NMR (CDC13 , TMS 内部樣準）<5:1. 20- 2. 00 (8 H, m), 2. 30-2. 70 (4 H, m), 2 90-3. 30 (2 H, m), 3. 79 (2H, s), 7. 20-7. 80 (4 H, m) 參考例43 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -ή 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 -〔（哌啶羰ί )甲基〕-8 H -茚駢[1 , 2 - (Π喀唑 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（54 ) 原料：2-溴-1-茚滿酮，（轘啶羰基）碱乙醯胺 融黏127-129汜乙酸乙酯-己烷 質量分析（l/z) : 298 (M+ ) NMR(CDC13,TMS内部標準） 5:1. 5 0 - 1. 7 0 ( 6 H, m) , 3. 57 (2 H, t, J = 5. 5Hz ),3 . 6 1 ( 2 H, t. J = 5 . 5 H z ) I 3. 8 3 ( 2 Η» s ) » 4 . 2 5 (2H, s), 7. 25 (1H, t, J = 7. 0Hz), 7. 37 (1 H, t, J=7. 〇Hz) , 7. 4 9 ( 1 H, d, J= 7. 0Hz) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z) 參考例44 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

Η H

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1-吖雙環[3. 3. 1]壬烷-4-酮2.00克溶在二甲氧乙烷 1〇〇·1,而加對甲苯職醯甲基異請3.65克，乙酵1.13克 ,冷卻至5*0而内溫不超遇10°(：地加第三丁酵押4.00克 。在室醞攪拌30分後，在40°C攪拌30分，濾除沉轉而濃 缠，在氧化鋁柱層析（《仿：己烷=1: 1)，次在矽臞 柱層析（氯仿：甲酵= 20: 1),得（4R* , 5R* )-1-吖 -56-本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 五、發明説明(ϋ子 0. Α7 Β7 雙環[3. 3. 1】壬烷-4-甲腈1.01克。質量分析値（m/z) : 1 5 0 (M+ ) NMR (CDC13，TMS 内部標準）δ : \ . 4 - 1. 6 ( 1 H, m) , 1. 7-2. 0 ( 4 H. m) . 2. 1 - 2 .4 (2 Η, m) , 2. 8 5 ( 1 Η, d, J= 1 4 Η ζ) , 3. 0-3. 2 (6 Η, m) 5 4 例 考 參

ΗΝ snc 3-哌啶甲脯6.4克（58〇1111〇1)溶在铯和氛-甲酵30鼸1， 保持lfl〜15*0而導入硫化氫氣至飽和。保持密閉下在室 租攪拌2日後，減壓蒸乾，先後從甲酵-異丙酵及水再 结晶，得（3-哌啶基）甲硫醯胺0.5克之结晶。 融黏 2 2 3- 2 2 6"C水 霣置分析值（*/z) : 144 (JT ) 參考例46 ----------K------訂 /1· (請先閱讀背面之注f項再壤寫本頁) 經濟部中央揉準局WC工消费合作社印掣

6-吖雙琛[3. 2. 0]庚烷-7-酮2.8克溶在四氫呋喃60 Bl,而加勞逸試劑10. 2克。加热迴流3小時後，蒸除溶 劑，在矽繆柱層析（己烷：乙酸乙酯= 4:1)，得0.78 -57- 本紙張尺度適用中國B5家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（56 ) 克6-吖雙璨[3. 2. 0]庚烷-7-硫围之結晶。 融» 67-70-C 己烷-乙酸乙酯質量分析値（m/z) : 1 2 7 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS 内部標準） δ : I. 3 7 - 1. 5 4 ( 2 Η, m) , 1. 74-1. 9 4 ( 3 H, m) , 2 .0 6 ( 1 H, d d) , 3. 4 8 (1 H, d)，4. 5 5 ( 1 Η, t) , 7. 8 0 ( 1 Η, b r) 仿參考例46得參考例47之化合物。 參考例47 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

卜吖雙環[4 . 2 . 0 ]辛烷-8-硫围 原料：7-吖雙璨[4. 2. 0]辛烷-8-謂 質量分析值（*/z) ·· 141 (M+ ) NMR (CDC 1 3，TMS内部標準） δ ： 1.43-2.04 (8Η, ), 3.16-3.20 (1Η, ), 3.37 (1Η, dd) 參考例48 0N-CO *Bu S 6-1丫雙瑪[3. 2. 0〗庚烷-7-硫酮0.82克溶在二氰甲烷 -58-

、1T 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（57 ) 50·1,而依序加三乙胺0.90·1,二甲胺基吡谁0.79克， 二碩酸二第三丁酯2.81克。在室溫攪拌10分後，蒸除溶 在矽謬柱層析（己烷：乙酸乙釀=2: 1),得1.48 克6-第三丁氣羰基-6-吖雙琛[3. 2. 0]庚烷-7-硫酮之 结晶。 融黏 86-88 °C己烷-乙酸乙酸 質量分析値（m/z) : 2 2 7 (Μ+ ) HMR (CDC1 3 , TMS内部標準） δ : I. 4 1-1, 5 8 (2Η, m) , 1. 5 4 (9 H, s) , 1 . 6 4-1 .7 2 ( 1 H, m) , 1 . 8 4 - 1. 9 0 ( 1 Η, m)，2. 0 8 ( 1 Η，d d )，2. 22(1 Η, dd)，3. 31 ( 1 Η, d d) , 4. 7 8 ( 1 H, t) 仿參考例48得參考例49之化合物。 參考例49

U

B 7-第三丁氣羰基-7-吖雙琛[4· 2. 0]辛烷-8-硫醑 原料：7-吖雙琢[4. 2. 0]辛烷-8-硫酮 質量分析値（m/z) : 2 4 1 (Μ+ ) NMR (CDC 1 3，TMS内部標準） δ ： I. 2 6-2. 1 0 (8 Η，m)，1 . 55 ( 9 H, s)，3. 03-3 .0 7 ( 1 H，m)，4. 6 0 ( 1 Η, d d) 參考例50 -59- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------ο------ΐτ------Α.,1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（58 ) 0

6-第三丁氧羰基-6-吖雙琛[3. 2. 0]庚烷-7-硫酮1.48 克溶在29%氨水42·1及甲酵60·1β在室租檯拌30分後， 輿苯-乙酵共沸蒸除溶涮，得1.39克2-(第三丁氧羧胺 基）琛戊烷甲硫醣胺之結晶》 融點 162-164 °C乙酵 質量分析値（m/z) : 2 4 5 (M+ + 1) NMR (CDCls , TMS内部標準） <5:1. 44(9Ή, s), 1. 47-2. 39 (6H，m), 2. 38(1 H, b r ) , 3. 2 7 - 3. 3 3 ( 1 Η, m) , 4. 1 1 _ 4. 19 (1 Η, m) 仿#考例50得參考例51之化合物。 參考例51 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(第三丁氣羰胺基）琛己烷甲硫醯胺 原料：7-第三丁氣羰基-7-吖雙環[4. 2. 0]辛烷-8-硫 酮 融黏 178-180 °C己烷-乙酸乙酯 -60- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） A7 ， ；ι π I_B7

人(' t A 五、發明説明——— 質量分折値（m/z) : 2 5 8 (M+ ). NMR (CDC1 3 , TMS内部標準） 5:1. 23 — 2. 14 (8 H, m) , 1 . 43 (9 H, s) , 2. 77(1 H, b r ) , 4. 2 3 ( 1 H, b r) 實施例1 Ο

2-溴-1-茚谋嗣1.64克溶在異丙酵IOObI，加酞酵亞胺 基硫乙醛胺2.0克，加熱迴流6小時後，濾集沉澱而分 配在氛仿及飽和硝酸氫納水。分取有機層而先後以水及 鉋和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，得2-酞酵亞胺甲基-8H-茚駢[1，2-d]哮唑1.3克。 質量分折値（m/z) : 3 3 2 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS 内部揉準） δ : 3. 7 9 (2Η, s), 5. 29 (2 Η, s) , 7. 20-7.51(4 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 8 ( 4 H, m) 仿實施例1得實施例2〜7之化合物。 實施例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 0

-6 1- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（6〇 ) 2-(2-肽醯亞胺乙基）-8H-茚駢[1, 2-d]瞎睡 原料：2-澳-1-茚滿酮，3-gfe醯亞胺基丙硫醯胺 質量分析値（m/ z ) : 3 4 6 (M+ ) N H R ( C D C 1 3 , T M S 内部標準）<5:3. 4 9 (2Η, t) , 3.7 8 (2 H, s), 4. 18 (2 H, t) 7, 19-7. 9 0 (8 Η, m) 實細3 Ο

2-(3-酞醯亞胺丙基）-8Η-茚駢[l, 2-d】瞎唑原料：2-溴-卜茚滿酮，4-酞醯亞胺基丁硫醯胺 質量分析値（m/z) : 3 6 0 (M+ ) NMR (CDCl 3 , TMS内部* _ )δ ： 2. 2 1-2. 45 (2Η, m) , 3. 19 (2 H, t), 3. 78(2 H, s) , 3. 8 7 (2 Η, t) , 7. 19-7. 5 1 (4 Η, m)，7. 60 -7. 8 7 (4 Η, m) · 4 Ο

2-(4-酞醯亞胺丁基）-8H-H5駢[1, 2-d]咩唑 -62- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17

As. A7 B7 五、發明説明（61 ) 原料：2-溴-1-茚«_, 5-酞醯亞胺基戊硫醯胺 質量分析値（m/z) : 3 7 4 (M+ ) NMR (CDC 1 3，TMS内部橛 _ ) (5:1. 7 4 - 1. 8 3 ( 4 H，m)，3. 0 5 - 3. 2 8 ( 2 H，m)，3 .70-3. 7 7 ( 2 H, m) , 3. 78(2 H，s) , 7. 6 9 - 7. 80( 8 H, m) nmm 5 0

(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 2-(5-Sfe醯亞胺戊基）-8H-茚駢[1, 2-d]瞎唑 原料：2-澳-卜茚谋酮，6-酞酿亞胺基己硫醯胺 質量分折値（m/z) : 3 8 8 (Μ+ ) NMR (CDCla , TMS内部標摩） 6:1. 4 1-1. 9 5 (6H, m) , 3. 0 2 (2 H, t) , 3.70(2 Η, t) , 3. 7 7 (2 Η, s)，7. 6 4 - 7. 9 0 ( 8 Η, m) 實施树6

Ο 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 2-〔 （1-乙氣羰基-4-賴啶基）甲基〕-8Η-茚駢[1, 2-d] 瞎唑 原料·· 2-溴-卜茚«酮，（1-乙氣羰基-4-哌啶基）硫乙 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（62) 醯胺 質量分析值（*/z) : 3 4 2 (M+ ) NMR (DMSO-d6 , TMS内部標準） (5:1. 11-1. 21 (5H, m) , 1. 6 9 (2 H, d) , 1.94-2 .01 ( 1 Η, m) , 3. 0 1 (2 Η, d) , 3. 0 9 (2 Η, s) , 3. 94 -4. 0 4 (4 Η, m) , 7. 2 5 ( 1 Η, t) , 7. 3 6 ( 1 Η, t) , 7. 5 6 (1 Η, d)，7. 6 3 (1 Η, d) 賁施例7

2-(1-甲基-2-氣-4-吡咯啶基）-8Η -茚駢[1，2-d]瞎畦 原料：2-溴-卜茚供1-甲基-2-吡咯啶鬭-4-甲味醒 胺

融黏 1 1 4 - 1 1 6 "C 質量分析値（m/z) : 2 7 0 (M+ ) NMR(CDC13,TMS 内部標 _) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5:2. 6 4 (1H, dd) , 2. 7 9 (3 H, s) , 2. 8 5 ( 1 Η, d d )，3. 8 8 ( 1 Η, d d) , 3. 9 4 (2 H, s) , 4. 0 9-4. 15(1 Η，m)，7. 28 (1Η，t)，7. 38 (1Η, t)，7. 59 (1Η, d )，7. 6 6 (1 H，d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（63 ) 實施例8NHCOCHa

經濟部中央橾準爲貝工消費合作社印製 2-溴甲基萊麝丨1，2-d】瞎唑14克及3-乙醯胺基吡咯 啶0.10克灌在乙酵7·1而加磺酸押^“克。加熱回流1小 時後，蒸除溶Μ而加水。次以氯仿牟取而以無水硫酸金类 乾嫌後，蒸除溶Μ而加乙黼來结晶化，得0. 13克2-〔（ 3-乙釀按基-卜吡咯«基）甲基〕萊駢[1，2-d]»i睡。 霣董分析值U/z) : 32β (M+ +1) 資施例92 ^COOH 2-(2-酴醯亞按乙基）-8!1-茚駢[1，2-(11»»唑1.79克 溶在甲酵20·1,而加40X甲胺/甲_40*1。在室湛»拌 14小時後，蒸除溶劑而加氯仿及1Ν鹽酸。分取水層而以 IN NaOH中和後，以氱仿荦取而先後以水及飽和食水 洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶两，溶在甲酵而富馬 酸。濾集結晶而先後以甲酵及乙釀洗淨後，從甲醇再结 晶，得2-(2-胺乙基）-811-茚蹰[1,2-(1】瞎睡寓馬酸鹽 572ig„ -65-

本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11- A7 B7 五、發明説明（64 ) 融黏 208-210 °C甲酵 元素分析値（Ci2Hi2N2 S . C« 0« ) C (96) Η {%) N (%) S {%) 理譫值 5 7.82 4. 8 5 8.4 8 9.65 實驗值 5 7· 4 8 4. 9 1 8. 3 8 9. 6 2 質量分析値（m/z) : 2丨6 (ΜΤ ) N M R ( D M S 0 - d β , T M S 内部標 ii ) δ : Z. 23 (2 H, t), 3. 36(2Hf t), 3. 92 (2 H, s), 6. 4 5 (2H, s) , 7. 2 7 ( 1 H, t) , 7. 3 7 ( 1 H, t) , 7. 5 7 ( 1 H, d)，7. 6 6 ( 1 H, d) 仿實施例9得下列實施例10〜13之化合物 實施例10

^-COOH NH2 (

HOOC 2-胺甲基-8B-茚駢[1, 2-d]哮唑富馬酸鹽 原料：2-酴醯亞胺甲基- 8Η-ϋ5駢[1，2-d]瞎唑 融黏 184- 18 6°C 甲酵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析値（ChHmNz S · C* H* 0* · 0. 1 H2 0 > C (%) Η ⑼ Ν (%) S (%) 5 6.2 7 4.47 8.75 10.02 實驗值 56.12 4.45 8.62 10.12 質量分析値（m/z) : 2 0 2 (M+ ) -6 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（65 ) H M R ( D H S 0 - d 6 , T M S 内部欏準） (5 ： 3. 9 3 (2Η, s)，4. 2 8 (2 Η, s ) , 6. 5 5 ( 2 H, s ), 7. 2 6 ( 1 Η, t)，7. 3 7 ( 1 Η, t)，7. 5 7 ( 1 Η, d)，7. 6 3 (1Η, d) 實施例1 1 一

(請先閲讀背面之注^^^項再填寫本頁)

^COOH NH2 丨 HOOC〉 2-(3-胺丙基）-8^茚鼷[1,2-叫哮睡富馬酸· 原料：2-(3-眛醯亞胺丙基）-88-茚駢[1,2-(1]瞎唑 融黏 178-180 °C 甲_ 元素分析値（C13H14N2 S · C4 0*) C (%) Η {%) Ν (90 s (.%) 理譫值 58.94 5.24 8.0 9 9.26 實驗值 58.73 5.17 8.05 9.2 0 質量分析値（m/z) : 2 3 0 (Μ+ ) HMR (CDC1 a , TMS内部 _ 準 > 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 δ : 2. 03-2. 11 (2 H, m) , 2. 9 0 (2 Η, t) , 3. 17(2 Η, t)，3. 9 1 (2 Η, s)，6. 4 2 (2 Η, s)，7. 2 6 ( 1 II, t )，7. 3 7 ( 1 Η, t)，7. 5 6 ( 1 Η, d) , 7. 6 3 ( 1 Η, d) 實施例1 2

/COOH

本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（66 ) 2-(4-胺丁基）-8許1!5駢[1,2-(1]瞎唑塞馬酸鹽 原料：2-(4-酴醯亞胺丁基）-811-茚駢[1，2-(1]瞎唑 融黏 183-186 °C 甲酵 元素分折値（Ci4HieN2 S ’C* H4 Ο* ) C (%) H (%) N (%) S (%) 理論值 59.68 5.6 2 7.73 8.8 5 «驗值 59.50 5.73 7.62 8. 8 7 質量分析値（m/z) : 2 4 4 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , THS 内部禳 _) δ : l. 62-1. 70 (2 H, m), 1. 80-1. 87 (2 H, m)，2 .82(2 H, t) , 3. 10(2 H，t)，3. 90(2 H, s)，6. 41 (2 H, s) , 7. 2 5 ( 1 H, t)，7. 3 6 ( 1 H, t), 7. 5 6 ( 1 H ,d)，7. 6 2 ( 1 H, d) 實施例13

s HOOC

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(5-胺戊基）-8H-茚駢[1, 2-d]it唑富馬酸鹽 原料：2-(5-酴醯亞胺戊基）-8^-茚駢[1,2-(!]咩唑 融點 1 8 4 - 1 8 6 °C甲酵 元素分析値（C,8HieN2 S · C< 0< > C (96) Η (%) Ν (%) S (96) 理論值 6 0. 6 5 5.9 5 7. 4 5 8.5 2 實驗值 6 0. 4 4 5. 8 1 7.3 3 8. 5 4 "68- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） it. ri A7 ^ j、" 1 B7 丨㈣充峨--： 五、發明 質量分折値（m/z) : 2 5 8 (M+ ) NMR (DMSO-cU , TMS 内部標準） <5:1. 43 — 1. 44 (2 H, m) , 1 . 58 — 1. 62 ( 2 H, m), 1 • 5 8 - 1. 8 2 ( 2 H, m) , 2. 7 8 (2 H, t) , 3. 0 7 (2 H, t ) ,3. 90 (2H, s), 6. 44 (2H, s)，7. 25 (1H, t), 7. 3 6 (1 H，t)，7. 5 6 ( 1 H, d) , 7. 6 2 ( 1 H, d) 實施例1 4 一

2-(3-吡啶甲基）-8^茚駢[1，2-(1】瞎唑30〇1^溶在 二甲苯5ml而加苄基溴148#1。加熱迴流3日後，蒸除 溶劑，溶在甲醇4 Bl及水1 ml,加硼氬化納6〇Bge在室 溫攪拌30分後，蒸除溶劑，加乙酸乙酯及1N鹽酸。分取 水層而以碩酸氫鈉中和後，以氣仿萃取而以無水硫酸納 乾燥，蒸除溶劑，在矽謬柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 :1)，得 10 7ag 2-〔（卜苄基-1，2, 3, 6-四氫-5-吡 啶基）甲基3 -8Η-ΙΪ5駢【1，2-d]喀唑，油狀。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 質量分折値（m/z) : 3 5 8 (M+ ) NMR(CDC13,TMS内部標準） <5:2. 2 3 (2H, b r) , 2. 5 4 (2 H, t) , 3. 0 1-3. 03( 2H, m) , 3. 5 8 (2 H, s), 3. 7 4 (2 H, s) , 3. 8 0 (2H, s)，5. 7 1 ( 1 H, m) , 7. 2 1-7. 80 (9 H, m) -6 9-本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 仿實施例14得下列實施例15之化合物。 實施例15

2- C ( 1- 甲基-1 , 2 ，3， 6-四 A；- 4-吡 啶基）甲基 3 - 8H -茚駢[ 1， 2-d ]瞎唑 富馬酸鹽 4 原料： 2- (4-吡啶甲基）-8H- 茚駢[1 , 2-d ]瞎唑， 甲 基 m 融黏 162 -1 6 4 eC 甲 酵-乙醚 元素分析値（C17H18N2 S · C« η4 〇4 • 0. ' 1 4 H2 0) C {%) Η (%) Ν {%) S {%) 理諭值 6 2. 17 5. 6 6 6. 9 丨1 7. 9 0 實驗值 6 2.09 5. 6 1 6. 9 丨0 8. 2 0 質量分析値（m/z) : 2 8 3 (M+ + 1) NNR (DMS0 -d 6 , T M S内部槺_ ) δ : 2. 2 0 (2Η, b r) ， 2, 4 2 ( 3 Η, s) , 2. 7 3( 2 H, t) 3. 16 (2 Η, b r), 3. 8 0 (2 Η, s ), 3.91(2 ：H, s)，5 6 4(1 Η, s) , 6. 5 7 ( 1 Η, s)， 7. 2 5 ( 1 H, t ), 7. 3 6 (1 H, t)，7. 5 6 ( 1 H, d)，7. 6 3 ( 1 H, d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例1 6 A7 B7

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 2-溴-1-茚樾阑630· g溶在異丙醇l〇Bl而加3-二甲胺基 丙硫酵胺鹽酸盏後，加熱迴流4小時《濾集沉海 而分配在氛仿及飽和碩酸氫納水。分取有機層而先後以 水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶剤， 溶在甲醇，加富馬酸《濾集結晶而先後以甲醇及乙醚洗 淨，從甲醇再結晶，得2-(2-二甲胺乙基）-8H-茚駢[1 ,2 - d】喀唑富馬酸鹽2 2 6 b g。 融黏 1 4 2 - 1 4 4 °C甲醇質量分折値（m/z) ·· 2 4 5 (M+ + 1 )NMR (DMSO-d 8 , TMS内部禳準） δ : 2. 3 5 (6Η, s) , 2. 8 6 (2 Η, t) , 3. 2 3 (2 Η, t) 3. 90 (2 Η, s), 6. 59 (2 Η, s), 7. -2 5(1 Η, t), 7.6 (1Η, t) , 7. 5 5 (1Η, d)，7. 6 2 (1Η, d) 仿實施例16得下列實施例17〜4 5之化合物。 實施例17

/Me\Me

COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 2- ( 3-二甲胺丙基）-8H-茚駢[1, 2-d]瞎唑1.5富馬_ m 原料：2-溴-1-茚滿鬭，4-二甲胺基丁硫醯胺鹽酸Μ 融黏 123-125 eC甲醇 元素分析値（CisHHNiS.l· 5〇4Η«〇4) C (%) H d%) Ν (%) S (96) 理諭值 5 7.8 4 5.64 6.4 2 7.35 實驗值 5 7.71 5.5 5 6.4 1 7.5 9 質量分析値（m/z) ; 2 5 8 (M+ ) NO (DHSO-de , TMS 内部標 _> δ : 2. 10 (2 H, m) , 2. 5 9 (6 H, s) , 2. 9 1 (2 Η, t), 3. 13 (2 Η, t) , 3. 9 1 (2 Η, s) , 6. 5 6 (2 Η, s)，7. 1 4 (1 Η, t)，7. 2 8 ( 1 Η, t) , 7. 3 4 ( 1 Η. d)，7. 4 6(1 Η, d) 實施例1 8 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Αν. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2-(2-二乙胺乙基）-8許115駢[1,2-(1】瞎唑富馬酸鹽 原料：2-溴-1-茚滿酮，3-二乙胺基丙硫醯胺鹽酸鹽 融點 1 1 5 - 1 1 7 °C甲酵 元素分析値S · C< 〇4) C (%) Η (%) Ν (96) S (96) 理諭值 6 1.83 6. 2 3 7. 2 1 8.2 5 實驗值 6 1.57 6. 2 2 -72- 7. 14 8 . 3 5 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（71 ) 質量分析値（m/z) : 2 7 2 Oyr ) NMR(DMSO-de,TMS 内部檬 ϋ) 5:1. ο 8 (6 H, t)，2. 8 1 (4Η, q) , 3. 1 2 (2 H，t), 3. 3 3 (2H, t), 3. 9 0 (2 H, s)，6. 5 7 (2 H, s) , 7. 2 6 ( 1 H, t)，7. 3 7 ( 1 H, t)，7. 5 5 (1 H, d)，7. 6 3(1 H, d) 實細

(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

COOH

HOOC 2-〔3-(卜吡咯啶基）丙基〕-8丑-茚駢[1，2-(1]哮唑寓 馬酸鹽 原料：2-溴-1-茚谋酮，4-(卜吡咯啶基）丁硫醒胺鹽 酸鹽 融點 1 6 5 - 1 6 7 °C甲醇 元素分折値（C17H2eN2 S · C4 H4 〇4 ) C (%) Η (%) Ν (96) S {%) 理諭值 62.98 6.04 6.99 8.01 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 實驗值 6 2.88 6.08 7.0 4 8.16 質量分析値（m/z) : 2 8 4 (Μ+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部檩 _ ) (5:1. 81-1. 84 (6 H, m) , 2. 9 0 - 2. 9 5 ( 8 H, m) , 3 .13 (2 H. t) , 3. 90(2 H，s) , 6. 51 (2 H, s) , 7. 26 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（72 ) (1 H, t) , 7.,d) 實施例2 Ο

37(1 H, t), 7. 56 (t H, d), 7. 63 (1H

HOOC

COOH 2-(3-嗎咻丙基）-8H -茚駢[1, 2-d]咩唑富馬酸* 原料：2-澳-1-茚滿酮，4-嗎啉丁硫醯胺酸鹽 融黏 1 6 3 - 1 6 6 °C甲酵 元素分析値（C17H2〇N2 OS · H4 〇4 > 理論値実験値 C (%) 5 8. 5 3 5 8.66 Η (%) 5.9 9 5.5 3 Ν (%) 6. 5 0 6.0 4 S (%) 7.4 4 7.3 8 (請先Η讀背面之注f項再填寫本頁) 2. 4 2 - 2. 4 9 ( 6 H, m), 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 'Ν

質量分析値（m/z) : 3 0 0 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , TMS 内部禳華） 6:1. 9 2 - 1. 9 9 ( 2 H, m), .10 (2 Η, t) , 3. 5 9 (4 Η, t)，3. 9 0 (2 Η, s)，6. 6 2 (2 Η, s)，7. 2 5 (1 Η, t)，7. 3 6 (1 Η, t)，7. 5 6 ( 1 Η ,d)，7. 6 2 (1 Η, d) mm21 7 Μ Τ" ιΐ 2HC 1 · Η2 Ο 2-〔 （1-苄基-3-哌啶基）甲基〕-8Η-茚駢[1, 2-d]瞎 唑 2鹽酸鹽1水合物 -7 4 -本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（73 ) 原料 :2-溴 -1 - 茚滿酮， (1-苄基 -3· -哌啶 基）硫 乙醯胺 鹽酸 鹽 融黏 1 3 9°C (分解） 乙酸 乙酯 元素分析値（C23 H24 N2 S • 2HC 1 · Η2 0 > C (%) Η (%) N (%) S (%) C 1 (%) 理譫值 6 1. 19 6. 2 5 6. 2 1 7. 10 15.71 寅驗值 6 1. 19 5. 9 6 6. 1 9 7. 10 16,03 質量分析値（m/z) : 3 6 1 (M+ + 1 ) N M R ( D M S 0 - d e , T M S 内部 _ _ > δ : I . 18-1. 25(1 H, m), 1· 78-1. 96 (3 Η, m), 2 • 50-2. 6 0 ( 1 Η, m) , 2. 7 2 - 2. 8 2 ( 2 Η, m) , 3. 00-3. 0 8 (2 Η, m) , 3. 27(1 Η, d) , 3. 42(1 Η, d) , 3. 9 0 (2Η, s), 4. 2 6 (2 Η, d) , 7. 2 5 - 7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7 .3 7 - 7. 4 4 ( 4 Η, m) , 7. 5 6 - 7. 6 6 ( 4 Η, m) , 7. 7 7 ( 1 Η, b r ) , 11. 2 7 ( 1 Η, b r ) 實施例22

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 2-(1-苄基-3-枇咯啶基）-8Η-茚駢[1，2-d]瞎唑鹽酸 鹽 原料：（卜苄基-3-吡咯啶基）甲硫醯胺》酸鹽，2-溴 -75-本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（74) -卜茚滿酮 融點 179-180 °C 甲酵 元素分析値（〇211^()]^23.^1(：1.0.4 5«^〇) C (%) H (%) N (%) S (%) C 1 (%) 理諭值 6 6. 9 0 5. 8 5 7.4 3 8. 5 0 9. 4 0 實驗值 66.61 5.8 8 7.41 8.62 9.6 9 質畺分析値（m/z) : 3 2 2 (Μ+ ) NO (DMSO-de , TMS 内部標寧） δ : 2. 21-2. 4 3 (1 H, m) , 2. 5 1-2. 67 ( 1 Η, m), 3. 2 8 - 3. 3 2 ( 1 Η, m) , 3. 4 7 - 3. 5 4 ( 2 Η, m) , 3. 67 —3. 8 5 ( 1 Η, m) , 3. 9 4 (2 Η, d) , 4. 0 1-4. 33 ( 1 Η, m) , 4. 4 9 (2 Η, d d) , 7. 2 5 - 7. 3 0 ( 1 Η, m) , 7. 35-7. 4 1 ( 1 Η, m) , 7. 4 6 - 7. 4 8 ( 3 Η, m) , 7. 56-7. 6 9 (4 Η, m) 實施例23 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

瞎唑 原料：（卜苄基-2-吡咯啶基）硫乙醯胺》酸鹽，2-溴- 1-茚滿_ -76- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（75 ) 質量分析値（m/z) : 3 4 7 (M+ + 1 ) NMR (CDC13, TMS 内部 _ 寧） 6:1. 5 0 - 2. 4 0 ( 5 H, m) , 2. 80-3. 12 (2 H, m), 3. 18-3. 6 0 (3 Η, m) , 3. 7 8 (2 Η, s) , 4. 13(1 Η, d ,J= 1 3Ηζ) , 7. 19-7. 83 (9 Η, m) 實細2 4

2-〔 （1-苄基-3-吡咯啶基）甲基〕-8Η-茚駢[1，2-d] 瞎睡 211酸鹽 2水合物 原料：（1-苄基-3-丨tt咯啶基）甲破醣胺竇酸*，2-溴-茚供酮 _黏118-121"C乙酸乙_ -甲酵 元素分析値（〇221^21^*3.211(：1.2.21{2〇) C (%) H (%) Ν {%) S ⑻ Ci (96) 理論值 57.56 6.2 4 6.10 6.9 9 1 5.4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗值 5 7. 6 2 5.8 2 6.1 6 6. 9 9 1 5.4 4 質量分析値（m/z) : 3 4 6 (M+ ) N M R ( D M S 0 - d 6 , T M S 内部槺 Φ ) (5:1. 7 2 - 1. 9 3 ( 1 Η, m) , 2. 10-2. 29 ( 1 Η, m), 2. 7 8 - 3. 5 7 ( 7 Η, m) , 3.91 (2 Η, s) , 4. 35-4. 38 -77-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（76 ) (2H，m)，7. 26(1 H, t), 7. 37(1 H, t), 7. 53-7. 6 3 ( 7 Η, m) mmm 2 5

2-〔 〔（S)-1-〔（R)-1-苯乙基〕-3-lft 咯啶基〕甲基〕- 8H-H；駢[1 , 2-d]瞎唑 2鹽酸鹽 原料：〔（8)-1-〔（1〇-1-苯乙基〕-3-吡咯啶基〕碱乙 醯胺《酸麵，2-涣-1-茚獬酮 融黏 1 3 2 - 1 3 5 °C 乙酵-乙酸乙_ [a +18.21° (c=1.01，甲酵） 質量分折値（m/z) : 3 6丨（M+ + 1 ) NMR (DMSO-d β · TMS内部橛 _ ) 5:1. 61-1. 67(3 H, m)· 1. 75, 2. 30( 2 H, m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 2. 8 0 - 3. 0 6 ( 3 H, m) , 3. 14-3. 36 (3 H, m) , 3. 78 -4. 05 (3H, m) , 4. 4 7 - 4. 5 2 ( 1Ή, m) , 7. 23-7. 2

9 (1H, m), 7· 3 4 - 7. 4 6 ( 4 H, m), 7. 5 3 - 7. 7 4 ( 4 H -78- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（77 ) ，m), 9. 14(1 H, b r) , 1 1 . 6.6(1 H，br) 實施例2 6

2-〔 〔（R>-l-〔U)-l -苯乙基〕-3 -吡咯啶基〕甲基〕- 8H-茚騣[1 , 2-d]l»唑 2麵酸饔 廉料：〔（R)-1-〔（R)-1-苯乙基〕-3-吡咯啶基〕硫乙 醯按酸鹽，2-溴-1-茚谋酮 融黏 139-142 °C 乙酵-乙酸乙酯 [a ] ?? + 1 1 . 2 1 ° ( c = 1 · 0 7，甲酵） 質量分析値（m/z) : 3 6 1 (Μ+ + 1 ) i(i(R(DHSO-de，TMS 内部槺 _) δ : I . 6 4 - 1. 9 2 ( 4 H, m) , 2. 13-2. 24 ( 1 H, m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 75-3. 08 (3 H,m), 3. 15-3. 78(4Η, m), 3. 86 -3. 92 (2Η, m) , 4. 5 0 - 4. 5 8 ( 1 H, m) , 7. 23-7. 7 3 ( 9 Η, m) , 10. 13 ( 1 Η, br) , 11. 5 0 ( 1 Η，b r) ΧΜ9 2 7 -79-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（78 )

/COOH HOOC’ 2- C 2- ( 1- 甲基 -2 - •吡1 格箱 基） 乙 基〕 -8H-茚駢| 唑富 馬 酸 原 料： 2- 溴 -1-茚» m ,3 -(1- 甲 基- 2-吡咯 啶基 醣 胺 鱷酸 鹽 融 黏1 38 »- 1 39-C 丙 酮 元素分析値（C! 7 Η 2 〇N 2 s · C. H4 0 4 • 0. 4 H2 0 ) C ⑻ Η {%) N (%) S (%) 理論值 6 1 · 8 7 6 .1 3 6. 8 7 7. 8 7 實驗值 6 1. 8 4 6 .0 8 6. 8 2 7. 8 4 質量分折値（m/z) :2 8 4 (M+ ) NNR (DNS0 -d 6 . TMS内部禳 準> δ ：1 . 6 2 - -1. 7 1 (1 H, m), 1 . ,8 1 ~ 1 . 8 9 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Αν. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 1 · 9 1-1. 9 8 (1 H, m) , 2. 11-2. 19 ( 1 H, m) , 2. 30 -2· 3 6 ( 1 Η, m) , 2. 5 3 (3 Η, s) , 2. 65-2. 6 9 ( 1 Η, m), 2. 87(1 Η, br), 3. 0 9 - 3. 2 4 ( 2 Η, m) , 3. 34- 3. 3 7 ( 1 Η, m) , 3. 9 3 (2 Η, s) , 6. 5 7 (2 Η, s) , 7. 2 8 ( 1 Η, d d) , 7. 3 9 ( 1 Η, t) , 7. 5 8 ( 1 Η, d) , 7. 6 6 (1 Η, d) _ 8 Ο -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（79 ) 實施例28

Me Ν'

COOH HOOC^ 外-3-(8H-li5駢[1, 2-d]哮唑-2-基）-8-甲基-8-吖雙 琛[3. 2. 1】辛烷寓馬酸_ 原料：外-8-甲基-8-吖雙璨[3. 2· 11辛烷-3-甲硫醯胺 鹽酸醴 融點 179-180。0 乙請 質量分折値（m/z) : 2 9 6 (M+ ) NMR (DMSO-de，TMS 内部標 _} δ : 2. 1 — 2. 4 ( 8 H, m)，2. 7 0 ( 3 H，s ) , 3. 7 1 ( I Π, quintet), 3. 9 3 ( 2 H, s ) , 3 . 9 7 ( 2 H, s ) , 6. 6 4 (2H, s) , 7. 2 7 ( 1 H, t) , 7. 3 7 ( 1 H, t), 7. 5 7 ( 1 H, d)，7. 6 1 ( 1 H, d)nmm 2 g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

N-Me

COOH HOOCx 内-3-〔 （8H-茚駢[1, 2-d]瞎唑-2-基）甲基〕-8-甲基 -8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（8〇 ) -8-吖雙琢[3. 2. 1]辛烷富馬酸鹽 原料：内-8-甲基-8-吖雙瓖[3. 2. 1]辛烷-3-硫乙醏胺 Η酸鹽 融點 211-213-C (分解）乙猜-甲醇 元素分折値（Ci9H22N2 S.C< Η« 0«) C (96) Η (%) N (H) S (%) 理論值 6 4.7 7 6.1 4 6.5 7 7.5 2 ί 實驗值 64.82 6.0 9 6.5 3 7.6 9 質量分析値（m/z) : 3 1 0 (Μ+ ) NMR (DMS0-d e , TMS_ 部 _ 華） δ : l. 6 1 (2 H, d) , 1. 9 8 (2 Η, d d) , 2. 1 8 (2Η, m) ，2. 23 (2Η，m), 2· 3 1 ( 1 H, m) , 2. 4 5 (3 Η, s) , 3. 2 9 (2 Η, d)，3, 5 6 (2 Η, s) , 3. 91 (2 Η, s) , 6. 48 (2Η, s) , 7. 2 6 ( 1 Η, t) , 7. 3 6 ( 1 Η, t)，7. 5 6 ( 1 Η, d) , 7. 6 4 ( 1 Η, d) 實施例3 0 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁)

HOOC

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(88-茚駢[1，2-(1]瞎唑 基）-1-吖雙琛[2· 2. 1 庚烷富馬酸麵 原料：2-溴-1-茚滿酮，卜吖雙琢 碱醣胺鹽酸痛 • 2 · 1 ]庚烷-4-甲 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（肛） 融點 1 6 0 - 1 6 2 eC 乙酵 質量分析値（m/z) : 2 6 9 (M+ ) NMR (DMSO-de , TUS内部糠準） <5:1. 9 4 C 2 H, m) , 2. 2 7 (2 H, m) , 2. 9 0-3. 10(4 Η, m) , 3. 2 7 (2 Η, m) , 3. 9 4 (2 Η, s) , 6. 5 9 (2 Η, s ),7. 27(1 Η, t, J= 7. 5Ηζ) , 7. 37(1 Η, t, J= 7. 5

Hz) , 7. 5 8 ( 1 Η, d, J- 7. 5Ηζ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d, J= 7 .5Hz) 實施例3 1

(4 R * , 5 R * ) - 4 - ( 8 Η -茚駢[1 , 2 - d 】it 唑-2 -基）-卜吖 雙環[3. 3. 1】壬烷富馬酸鹽 原料：2-溴-1-茚滿酮，（4R* , 5R· )-1-吖雙琛[3. 3. 1]壬烷-4-甲硫醯胺 融黏 1 9 5 - 1 9 6 °C 乙酵 元素分析値（C, ιβΗίοΝί S*C4 Η4 0« • 0. 2 5 Η2 0 ) C (%) Η {%) Ν (%) S (%) 理諭值 6 3. 3 7 5. 9 2 6. 7 2 7. 6 9 實驗值 6 3. 5 4 5. 8 9 6.8 0 7.5 6 質量分析値（m/z) : 2 9 6 (M+ ) ϋ M R ( D M S 0 - d 6 , T H S 内部槺準） -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ο------訂------气-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 £7_ 五、發明説明（82) <5:1. 40-1. 80 (3 H，m)，2. 00-2. 40 (2 H, m), 2. 5 5 - 2. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 2 1 (3 H, m) , 3. 3 0-3. 4 5

(2H，m), 3. 77 ( 1 H, m) , 3. 94(2 H，s), 6. 51 (2H .s), 7. 26 (1H, t, J=7. 0Hz), 7. 37 (1H, t, J=7

• 〇Hz)，7. 5 7 ( 1 H, d, J= 7. 0 H z) , 7. 6 4 ( 1 H, d, J =7. OHz) mm 3 2 一

5-籲-2- ( 1-甲基 : i-枇咯啶基）- •8H-茚耕 【1, 2-d]瞎睡 2»酸鹽 原料：（卜甲基- 3· •毗咯 啶基）甲 硫醯胺tt酸鹽，2- m - 6-瓤-1-茚 m 調 融黏 1 7 8 - 1 8 2 °C 甲 酵-乙酸乙酯 元素分析値（CisHisNz SF · 2HC 1 · 0. 5 H2 0 ) C (96) Η (%) N {%) S (%) C 1 {%) F {%) 理論值 5 0 . 5 7 5 .09 7.8 6 9.0 0 19. 9 0 5.3 3 實驗值 5 0.92 5 .01 7. 9 0 8 . 9 9 1 9. 7 3 Π . η 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 質量分析値（m/ z) ·· 2 7 5 (M+ + 1 ) NMR (DMS0-de , THS内部禳準） — δ : 2. 21-2. 4 3 ( 1 H, m) , 2. 5 2 - 2. 6 8 ( 1 Η, m), 2. 8 8 - 2. 9 2 ( 3 Η, m) , 3. 18-3. 31 ( 1 Η, m) , 3. 37 -8 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（83) -3. 7 4 (2 H, m) , 3. 7 9 - 4.0 2 ( 3 H, m) , 4. 08-4. 3 6 ( 1 Η, m) , 7. 06-7. 12 ( 1 Η, m) , 7. 3 9 - 7. 4 4 ( 1 Η ,m) , 7. 5 6-7. 61 ( 1 Η, m) , 10. 51 ( 1 Η, b r) , 11. 8 0 ( 1 Η, b r ) 實細3 3

2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4，5 -二氳萊駢[1，2-d]瞎 唑 2·酸Η 原料：（1-甲基-3-吡咯啶基）甲硫醒胺鹽酸，2-溴-1-四氫萊 _黏 1 8 2 - 1 8 3 °C 甲酵-乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 元素分析値（CieH,8N2 S · 2. 1 HC 1 ) C {%) H (%) N (%) S (%) C 1 {%) 理«值 5 5. 3 9 5. 8 4 8. 0 7 9. 2 9 2 1. 4 6 實驗值 55.31 5.81 8.13 9.34 21.12 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (M+ + 1 ) NMR (DMS〇-d 6 , TMS内部標準〉 δ : 2. 16-2. 3 6 ( 1 Η, m)，2. 4 5 - 2. 6 3 ( 1 H, m), 2. 8 6-2. 91 (3 Η, m) , 3. 01 (s, 4 Η) , 3. 15-3. 29 (1 Η, m) , 3. 34-3. 7 1 (2Η, m) , 3. 7 7 - 4. 2 4 ( 2 Η, m)，7. 2 0-7. 31 (3 Η. m) , 7. 78-7. 81 ( 1 Η. m) . 1 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（84) 1. 0 8 (1 H，b r) , 11. 7 1 (1 H, b r) nmm 3 4

2 hc 1 ,2-d]瞎唑 2鹽酸鹽 原料：（1-甲基-3-吡咯啶基）甲硫醯胺鹽酸鹽，2-溴-4-甲基-1-四氫萊 融黏 11 8 - 1 2 0 °C 甲酵-乙酸乙酯 -二氫萊駢[1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 質量分析値（m/z) : 3 0 1 (M+ + 1) NMR (DMSO-de , TMS 内部禳準） 6 : 2. 14-2. 36 ( 1 H, m) , 2. 44-2. 6 3 ( 1 Η, m), 2. 8 3 - 3. 0 2 ( 7 Η. m) , 3. 14-3. 28 ( 1 Η, m) , 3. 33 -3. 7 3 (2 Η, m) , 3. 7 7 - 4. 2 4 ( 5 Η, m) , 6. 93-6. 9 6 (1 Η, m) , 7. 2 4 - 7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7. 4 4 - 7. 4 6 ( 1 Η ,m) , 9. 0 3 (1 Η, b γ) , 11. 6 7 ( 1 Η, b r) 實施例35

2HC 1 86 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) 5-甲基-2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4，5-二氫萊駢[1， 2-d]>$唑 2flf酸鹽 原料：（1-甲基-3-吡咯啶基）甲碱醯胺鹽酸痛，2-溴-4-甲基-1-四氫萊 融黏122-124 °C甲酵-乙酸乙酯 元素分折値（CI7H2eN2 S _ 2. 1 HC 1 ) C (%) Η Ν (%) S (%) C 1 (%) 理諭值 56.56 6. 1 7 7. 7 6 8.88 2 0.6 2 實驗值 5 6. 5 4 6. 2 1 7.7 8 8.8 0 2 0. 2 2 質量分析値（m/ z) : 2 8 5 (M+ + 1)NMR(DMS0-d8 , TMS 内部樣準） δ ： ϊ. 2 2 (3 Η, d, J= 5. 4 Hz) , 2. 15-2. 38 ( 1 H, m ),2. 4 5 - 2. 6 5 ( 1 Η, m) , 2. 8 2 - 2. 9 2 ( 4 Η, m) , 3. 12-3. 28 (3 Η, m) , 3.3 4 - 3. 7 3 ( 2 Η, m) , 3. 77-4 .2 6 (2 Η, m) , 7. 2 4 - 7. 3 2 ( 3 Η, m) , 7. 8 2 ( 1 Η, d, J= 7. 3Ηζ) , 10. 37(1 Η, b r ) , 11. 67(1 Η, b r) 實施例3 6 — (請先閲讀背面之注^K項再填寫本頁)

卜苄基-2-〔〔4-(2-瞎盼基）-2-_脞基〕甲基〕醱啶 原料：2-(溴乙醯基）瞎盼，（1-苄基-2-技啶基）硫 乙醣胺鹽酸鹽-8 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A 7 _B7_ 五、發明説明（86 ) 質量分析値（m/z) : 3 5 4 (M+ ) fiMR(CDCl3,TMS 内部禳準） 5:1. 2 0 - 1. 9 5 ( 6 H, m) , 2. 0 0 - 2. 4 0 ( 1 H, m), 2. 6 5-3. 10 (2 Η, m) , 3. 35 ( 2 Η, d d, J= 5, 7 Hz), 3. 4 6 ( 1 H, d, J = 1 3 Η ζ ) , 4. 0 4 ( 1 Η, d, J = 1 3 Η ζ ), 7· 0 3 ( 1 Η, dd, J = 4, 5 Hz) , 7. 1.8 — 7. 5 5 ( 7 Η, m)， 7. 2 3 (1 Η, s) mtm 3 7

1-苄基-2-〔2-〔4- (2-嚐盼基）-2-瞎唑基〕乙基〕賴 啶 原料：2-(溴乙醯基）瞎盼，3- (1-苄基-2-瞰啶基） 丙硫醯胺鹽酸鹽 N O ( C D C 1 3 , T M S 内部禳 _ ) 6:1. 3-1. 8(6 H，m), 2. 0-2. 3 (3 H, m) , 2. 3-2 .6 ( 1 Η, m) , 2. 7-2. 9 ( 1 Η, m)，3. 0-3. 2 (2 Η, m) ,3. 3 1 (2 Η, d，J= 1 4 Hz) , 4. 0 2 ( 1 Η, d, J= 1 4Hz) ,7. 0-7. 4 (9 Η, m) 實施例38 -8 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2〗ΟΧ297公釐） ----------ο------、訂------岣V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（87) A7 B7

2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4-(2-哮唑基）瞎唑草酸鹽 原料：2-(澳乙醣基）瞎唑，（1-甲基-3-吡咯啶基） 甲硫醯胺鹽酸鼸 融點 148-149 °C乙酸乙酯-甲酵 質量分析値（m/z) : 2 5 2 (M+ + 1) N M R ( D H S 0 - d 6，T M S 内部標準） δ : 2. 2 1-2. 3 1 ( 1 H，- m)，2. 50-2. 6 1 ( 1 Η，m)，2. 8 4 (3 Η, s) , 3. 37 (2 Η, t)，3. 48(1 Η, dd)，3. 74 (1 Η, dd)，4. 0 4-4. 16 ( 1 Η, m) , 7. 79(1 Η, d) , 7. 9 2 (1 Η, d) , 8. 2 1 (1 Η, s) mm 3 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4- (2-瞎盼基）瞎唑草酸鹽 原料：2-(溴乙醣基）if盼，（卜甲基-3-吡咯啶基） 一 8 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（88 ) 甲硫醯胺鹽酸鹽 融點 144-C丙酗 元素分析値（C12HhN2 S2 · C2 H2 04 ) C (%) Η (96) N (%) s (%) 理諭值 4 9.4 0 4.7 4 8.2 3 1 8.8 4 實驗值 49.35 4.75 8.15 1 8. 7 7 質量分析値（m/z) : 2 5 1 (M+ + 1) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部樣 _ ) <5:2. 19-2. 28(1 H，m), 2. 49-2· 58(1 H，m), 2. 8 5 (3H, s) , 3. 3 6 (2H, t) , 3. 4 5 (1 H, dd) , 3. 7 3 ( 1 H, d d) , 4. 0 3-4. 11 ( 1 H, m) . 7. 1 2 ( 1 H, d d ).7. 53 (1H, dd), 7. 57 (1H, dd), 7. 91 (1H, s) 實細4 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4- (3 -咩盼基）咩唑草酸鹽 原料：3-(溴乙醒基）瞎盼，（1-甲基-3-吡咯啶基） 甲硫醏胺鹽酸鹽 融黏171-C丙酮 -90-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（89 ) 元素分析値（ChHhISU S2 · C2 H2 ) C (%) Η (%) N (%) S (%) 理論値 49.40 4.74 8.2 3 18.84 實驗值 49.22 4.6 9 8.24 1 8.5 8 質量分析値（m/z) : 2 5 1 (M+ + 1) NHR (DMS0-de , TMS 内部檫準） <5:2. 19-2. 2 8 (1 H, m) , 2. 5 0 - 2. 5 8 ( 1 H, m), 2. 8 5 (3 H, s) , 3. 3 6 (2 H, t ) , 3. 4 9 ( 1 H, dd). 3. 7 1 (1 H, d d) , 4. 0 4-4. 12 ( 1 H, m) , 7. 59-7. 63 (2H, m) , 7. 8 9 - 7. 9 2 ( 2 H, m) 實施例4 1 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁)

4-(2-呋喃基）-2-(1-甲基-3-吡咯啶基）if唑草酸鹽 原料：2-(溴乙醯基）呋喃，（1-甲基-3-吡咯啶基）甲碱醯胺鹽酸鹽 融黏144°C丙酮 元素分析値（Ci2HmN2 OS.C2 H2 0«)C (%) Η (%) Ν (%) S {%)理論值 51.84 4.97 8.6 4 9.8 9實驗值 51.60 4.99 8.62 9.8 4-91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 質量分析値（m/z) ·· 2 3 5 (M+ + 1 ) fiMR (DMSO-de, TMS 内部檫準） — δ : 2. 19-2. 2 8 ( 1 Η, m) , 2. 50-2. 5 8 ( 1 H, m), 2. 83(3 Η, s), 3. 35(2 Η, t) , 3. 45(1 Η, dd)，3. 71 ( 1 Η, dd)，4. 0 3-4. 12 ( 1 Η, m) , 6. 60 ( 1 Η, d d )，6. 8 1 ( 1 Η, d) , 7. 7 5 ( 1 Η, d) , 7. 7 7 ( 1 Η, s) 實施例42

(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOH

HOOC 2- ( 1- 甲 基 -3-咁 咯啶 基） -4- (3 -甲基- 2- 瞎 吩基} 瞎 唑富馬 酸 鑒 原料： ( 1 - 甲基- •3-吡 咯啶 基） 甲 硫醯胺 鹽 酸 鹽，2- -溴 乙 m 基-3 - -甲基 瞎唑 融黏1 27 -1 2 9°C 乙嫌 -甲酵 元素分析値1 (C 1 3 Η 1 « N2 S H« 〇4 ) C (%) Η⑻ N (Η) S-⑻ 理謫值 5 3 .6 6 5. 3 0 7. 3 6 16. 8 6 實驗值 5 3 .6 1 5. 2 3 7. 3 1 16. 8 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質量分析値（m/z) : 2 6 4 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） <5:2. 0 3 ~ 2. 11 (1 H, m) , 2. 3 7 — 2. 4 6 ( 4 H, m) -92-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（91 ) 2. 49 (3 H，s), 2. 7 8 - 2. 8 4 ( 1 H, m) , 2. 89-2. 97 (2 H, m) , 3. 15-3. 19 ( 1 Η, m) , 3. 84-3. 91 ( 1 Η, m), 6. 5 7 (2 Η, s)，6. 9 6 ( 1 Η, d)，7. 4 0 (1 Η, d)， 7. 5 9 (1 Η, s) 實施例43

C00H (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 溴 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 元素分析値（ChH,»N2 S2 · C4 0«) C (%) Η (%) Ν (%) S ⑼ 55.08 5.14 7.14 16.34 賁驗值 55.10 5.0 8 7.0 8 16.38 質量分析値（m/z) : 2 7 6 (M+ ) NO (DHSO-de , TMS 内部標 _) δ ： 2. 0 0 - 2. 0 8 ( 1 H, m) , 2 2. 4 5 (3 H, s) , 2. 7 5 (1 H, q) , 2 -93- 3 3 - 2. 4 2 ( 1 Η, m), 8 3 - 2. 8 9 ( 2 Η, m

HOOC 2-(卜甲基-3-吡咯啶基）-4, 5 -二氫瞎吩駢[3, 2 苯駢ft唑寓馬酸鹽 原料：（卜甲基-3-吡咯啶基）甲硫醯胺鹽酸鹽，5 -4 , 5 , 6 , 7 -四氫苯駢[b I瞎盼-4 -酮 融黏 1 6 5 - 1 6 9 °C 甲酵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（92 ) ),3. 0 8-3. 11 (5H, m) , 3. 7 8 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 6. 5 8 (2 Η, s)，7. 2 7 (1 Η, d) , 7. 3 8 (1 Η, d) •Wtm 4 4

2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-4, 5 -二氫咩盼駢[5, 4-h] 睹啉1.5鹽酸鹽 1水合物 融點176-179 °C (分解）乙酸乙酯-甲酵 元素分析値（C15H,7N3S，1. 5 5kci_H*Oi:H) C (%) Η (%) Ν (%) S (90 C 1 (%) 理綸值 5 2.0 8 5.9 9 1 2. 1 5 9.2 7 1 5.8 9 實驗值 51.82 5.91 1 2.1 1 9.0 6 1 5.9 3 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (Μ+ ) N M R ( D M S 0 - d e，T M S 内部樣 _ ) δ : 2. 13-2. 35 ( 1 H, m) , 2. 5 5 - 2. 7 0 ( I Η, m), 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 9 3 (3 Η, s), 3. 17 (2 Η, s), 3. 2 2 - 4. 2 8 ( 7 Η, m ),7. 4 7-7. 61 (1 Η, m) , 8. 00-8. 18 ( 1 Η, m) , 8. 4 9 - 5. 5 4 ( 1 Η, m) -94-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（93 ) 實施例45

2-(卜甲基-3-吡咯啶基> -4, 5-二氫呋喃駢[2, 3-e】苯駢喀唑草酸Η原料：6-溴-7-氣-4, 5，6, 7-四氫苯駢呋哺，（1-甲甲基-3-毗咯啶基）甲碕醯胺鹽酸鹽 融黏 165-168 °C 乙酸乙酯-甲酵 質量分析値（m/z) : 2 6 Ο (Μ+ )NMK (DMSO-d6 . TMS 内部樣 ί:2· 19-2. 2 2 ( 1 H, m) , 2. 5 0 ( 1 Η, m) , 2. 80(3 Η, S)，2. 8 3 (2 Η, t) , 3. 0 7 (2 Η, t), 3. 31 (2 Η, m) , 3. 4 2 (1 Η, m) , 3. 6 1 ( 1 Η, m) , 4. 0 0 (1 Η, m), 6. 5 2 ( 1 Η, d)，7. 5 9 (1 Η, d)nmm 4 6 COOH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

HOOC

4-苯基-2- (3-哌啶基 > 咩唑富馬酸 原料：2-溴苯乙酮，3-哌啶甲硫醯胺 -95- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） I·. Jf- ^ Sb. d. i $ A7 B7 五、發明説明（94 ) 融點 145- 14 8。。 乙醇- -乙 腈 元素分析値（C 1 « Η I 6 N2 S · C, H« 0 J C {%) Η (%) N (%) S 理論值5 9 .98 5. 5 9 7. 7 7 8. 9 0 實驗值5 9 .63 5. 5 4 7. 7 0 8. 9 8 質量分析値（m/z) : 2 4 4 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , TMS内部標準）， δ ： l. 7 0 — 1. 8 5 ( 3 Η, m)，2·2· 75-2. 8 5 ( 1 Η, m) , 3 . 0 2 ( 1 Η, d d) , 3. 1 8 ( 1 Η, d)，3. 40-3. 4 5 ( 1 Η, m) , 3. 5 3 ( 1 Η, d) , 6. 4 8(2 Η，s)，7. 3 4 ( 1 Η, dd), 7. 4 4 (2 Η, d d), ，d) , 8. 0 4 ( 1 Η, s) 實施例4 7 5-2. 2 5 ( 1 H, m), 9 6 (2Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

COOH 1. 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印裝 HOOC 4-哌啶基丁腈1.11克溶在4tJ鹽酸-乙酸乙酯10·1而加 二硫磷酸0，0-二乙酯1.22·1β在室溫攪拌2 0小時後， 濾集沉澱而先後以乙酸乙酯及乙醚洗淨，得4-哌啶丁硫 酵胺鹽酸鹽1.02克，於此加2-溴-1-茚谋酮0.95克/，而 溶在異丙酵10 Bl而加熱迴流7小時後濾集沉毅而分配在 氣仿及飽和硪酸氫納水。分取有機層而先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，溶在甲醇 -9 6 - > 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4祝格（2丨〇父297公釐） 6. 6. 60-1. 66 (4 H, m), A7 _B7__ 五、發明説明（95 ) 而加富馬酸。濾集結晶而先後以甲酵及乙醴洗淨後，從 甲酵再結晶，得2-(3-哌啶丙基）-8H-茚駢[1, 2-d]咩 唑1 . 5富馬酸鹽510ng。 融黏 1 3 3 - 1 3 5 °C 甲醇 元素分析値：（CieH22N2 S· 1. 5C« 0<) C (%) Η (%) N (%) S (.%) 理諭值 59.86 6.07 5.8 2 實驗值 59.86 5.8 0 6. 0 8 質量分析値（m/z) : 3 9 8 (M+ ) NMR (DMS〇-d6，TMS 内部欏 _} δ : \ . 4 5 - 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1, 2. 04-2. 12(2 H，m), 2. 77-2. 81 (6 H，m), 3. 12 (2 H, t ) , 3. 9 1 (2 H, s ) , 6. 5 7 (1 H, s ) , 7. 2 5 ( 1 H .t), 7. 36 (1H, t), 7. 56 (1H, d), 7. 63C1H, d) 仿實施例47得實施例48〜51之化合物。 . 實施例48

COOH

HOOC 5-〔 （8H-茚駢[1, 2-d]瞎唑-2-基）甲基〕-1-ΓΓ雙環 [3. 3. 0】辛烷富馬酸鹽 原料：1-吖雙琢[3 . 3 . 0 ]辛烷-5-乙醣 -97- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ----------ο-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製

A7 _B7_ 五、發明説明（96 ) 融黏2 0 1 - 2 0 2。0 甲酵 元素分析値：（C18H2〇N2 S . C« CK ) C (%) Η (96) N (96) S ⑼ 理論值 64.06 5.86 6.79 7.77 實驗值 6 3. 7 9 5. 8 9 6.7 4 7.7 9 質量分析値（m/z) : 2 9 7 (M+ + 1 ) NO (DMSO-de · TMS内部櫬準） 5··1. 79— 1. 85 (2 H，m)，2. 0 0 - 2. 0 3 ( 4 H, m), 2· 31-2. 36(2 H，m), 2. 87-2. 92 (2 H, m), 3. 52 (2 Η, s) , 3· 5 7 - 3. 6 2 ( 2 Η, m) , 3. 84 (2 Η, s) , 6. 69 (2 Η，s), 7. 24(1 Η, t),7. 35(1 Η, t), 7. 51 (1 Η, d)，7. 6 9 (1 Η, d) m例4 9 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁)

HOOC

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(3-喔啶基）-8卜15駢丨1,2-<1]瞎睡富馬酸* 原料：3-唱啶甲腈 融黏 1 9 9 - 2 0 2 °C 甲酵 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（97) A7 B7

元素分析値： (C.tH, 1 1 N 2 S · Ca Ha 0* ) C (96) Η (%) Ν {%) S (%) 理諭值 6 3. 3 0 5.5 6 7.0 3 8. 0 E 實驗值6 3. 5 0 5. 6 7 6.9 5 7. 9 E 質量分析値（m/z) ·· 2 8 3 (M+ + 1 ) M ITR ( D M S 0 - d 6 , T M S 内部標準） (5:1. 6 2 - 1. 9 9 ( 4 H, m) , 2. 29-2. 3 Ο ( 1 H, m), 3. 02 — 3. 17 (4 Η, m) , 3. 53-3. 7 5 ( 3 Η, m) , 3. 94 (2 Η, s) , 6. 52(2 Η, s) , 7. 27(1 Η, t) , 7. 3 5 ( 1 Η ，t)，7. 5 1 ( 1 Η, d)，7. 6 9 (1 Η，d) 實施例5 Ο

COOH HOOCx •噘啶基）-8H-fj5駢丨1, 2-d]瞎唑裏馬酸 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 原料：（1-甲基-4-噘啶基）甲請 融» 189-191。0 乙請-甲酵 元素分析値：（C,«H"N2S.C4H«CU .〇. 2H2〇) C {%) Η (%) Ν (96) s (96) 理論値 61.58 5.79 7.18 8. 2 2 99 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7__ 五、發明説明（98 ) 實驗值 6 1.6 8 5.7 5.7.1 1 8.4 1 質量分析値（m/z) : 2 7 Ο (M+ ) NO (DMSO-de , TNS内部楣準） δ : I . 9 6 (2 H, q) , 2, 2 0 (2 H, d), 2. 5 2 (3 Η, s), 2. 6 4 (2 Η, t) , 3. 19-3. 2 7 (3 Η, m) , 3. 9 2 (2 Η, s ),6. 5 8 (2 Η, s)，7. 2 6 ( 1 Η, t) , 7. 3 7 ( I Η, t) , 7 .5 7 ( 1 Η, d) , 7. 6 4 ( 1 Η, d) 実施例5 1

2- ( 1- 甲基- -3-陬啶 基） -8H-茚 駢 [l, 2-d ]it 畦 富馬酸 原料： (1-甲基 -3- •醺啶 基）甲 請 融貼1 7 0 - 1 7 2 -C 乙 躕-異丙酵 元素分析値 ：(C ,.Η ..n2 S · C4 0, • · 0. 3H2 0 ) C⑻ Η (96) N (%) S (%) 理論值 6 1. 3 0 5 .8 1 7. 1 5 8. .18 實驗值 6 1. 0 3 5 .7 2 7. 1 8 7. 9 1 質量分析値 (m/z) :2 7 0 (Μ+ ) NNR (DMSO-d 6 > TMS内部 m m ) 5:1. 5 5- 1. 7 3 (2Η ,m), 1 . 7 6-1.8 1 (1 Η, m) , ί .0 7-2 • 10 (1 Η, m), 2.2 2 (1 Η, t ) , 2 3 5(1 Η, s) -100- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ο------訂------Htv. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 2 5 ( 1 H, t),

五 2. 43(1H, t), 2. 84(1H, d), 3. 20(1H, d), 3. 41 3. 91 (2H, s), 6. 59(2 H, s), .3 6 ( 1 H, t) , 7. 5 6 ( 1 H, d)，7 fi ( (1 H，d) 實施例5 2

COOH

HOOC 請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 2-(1-苄基-3-吡咯啶基）-8H-茚駢[1, 2-dl咩唑0.86 克溶在二氦乙烷5·1而加氣甲酸1-氣乙酯5ai,加熱迴流 2小時後，冷卻而蒸除溶劑，加甲醇1〇Bl。加热迴流2 小時而反鼴终了後，加乙酸乙酷，以1Ν鹽酸萃取而以磺 酸氫納中和。次以氛仿萃取而以無水硫酸镁乾燥後，蒸 除溶劑，得0.18克2-(3-吡咯啶基）-811-|]5駢[1,2-(1] 瞎唑❶將此溶在甲酵，加畜馬酸來结晶化，從乙脯-甲 酵再結晶，作成窵馬酸鹽》 融黏1 85- 1 88°C 乙腈-甲醇 10 1- 本紙張尺度適用中國两家揲率（CNS > Α4规格（210 X 297公釐） - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. A7 B7 五、發明説明（100) 元素分折値：（ChHhN2 S · (^ Ch · 0. 1 H2 0) C (%) Η (%) N (%) S (%) 理諭值 60.02 5.0 9 7.7 8 8. 9 0 實驗值 5 9. 8 2 5. 1 4 7. 7 2 8. 9 0 質量分析値（m/z) : 2 4 2 (M+ ) NMR (DHSO-d 6 , TMS内部標準） δ : 2. 11-2. 2 0 ( 1 H, _m) , 2. 4 0 - 2. 4 8 ( 1 Η, m) , 3 • 18-3. 25(1 Η, m), 3. 29-3. 3 6 ( 2 Η, m) , 3. 6 3 ( 1 Η, d d) , 3. 8 9 - 3. 9 9 ( 3 Η, m) , 6. 47 (2 Η, s), 7. 2 7 ( 1 Η, t) , 7. 3 7 (1 Η, t) , 7. 5 7 ( 1 Η, d) , 7. 6 5 ( 1 Η, d) 仿實施例52得下列寅施例53〜60之化合物。 實施例53

/COOH HOOC’ 2-(3-吡咯啶甲基）-88-茚駢[1,2-(1]瞎唑富馬酸鹽 原料：2-〔 （1-苄基-3-毗咯啶基）甲基〕-8H-茚駢[1, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-d ]瞎唑 融貼 183-185 °C乙請-甲酵 -102- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐） \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（101 ) 元素分析値：（C,sHieN* S · C* H* CU · 0. 3H2 0) C (%) H (%) N (%) S (%) 理諭值 60.40 5.50 7.41 8.4 9 實驗值 60.35 5.3 2 7.58 8.43 質量分析値（m/z) ·· 2 5 6 (M+ ) NNR (DMSO.-d e，THS内部鏵華） δ ： \ . 6 3 - 1. 7 2 ( 1 H, d)，2. 0 4 - 2. 1 2 ( 1 H，m)，2 • 6 8 - 2. 7 6 ( 1 Η, m)，2. 91 ( 1 Η. d d)，3. 08-3. 35 (5 H, m) , 3. 92(2 H，s) , 6. 43(2 H，s) , 7. 2 6 (1H ,t)，7. 3 4 ( 1 H, t )，7. 5 7 ( 1 H, d)，7. 6 4 ( 1 H, d) 實細5 4 /C02 H H02 C’ 2-(2-吡咯啶甲基）-8卜茚駢[1,2-(1]1*唑富馬酸《| 原料：2-〔 （1-苄基-2-吡咯啶基）甲基〕-8H-茚駢[1, 2-d】lf唑 融酤148Ό (分解）乙請 元素分折値：（ClsHieN2 S · C« Η< 04 · H2 0 ) C (%) Η {%) N (%) S {%) 理鑰值 58.45 5.68 7.17 8.21 實驗值 58.30 5.2 6 7. 0 1 7.91 -103- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)

NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（102) 質量分析値（m/z) : 2 5 7 (M+十1 ) N M R ( D M S 0 - d 6 , T M S 内部轘準） <5:1. 6 4 - 1. 7 4 ( 1 H, m) , 1 . 8 Ο - 1 . 9 7 ( 2 Η, m) , 2 • 0 4-2. 1 3 (1 Η, m) , 3. 0 9 - 3. 2 7 ( 2 Η, m) , 3. 40-3. 59 (2 Η, m) , 3. 8 5 - 3. 9 2 ( 3 Η, m) , 6. 48 (2 Η, s )，7. 2 4 - 7. 2 8 ( 1 Η, m) , 7. 3 5 - 7. 3 9 (m, 1 Η) , 7. 57 (1Η，d, J=7. 8Ηζ)，7. 66 (1Η，d, J=7. 3Ηζ) 實施例5 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(S)-2-( 3 -吡咯啶 甲基）- 8H-茚駢 [1 9 2-d ]>t唑 2鹽i Η 原 料：2- _ 〔 〔 （S)- 1- C (R) -1-苯乙 基 ] -3-1 比咯啶 基〕 甲 基〕-8 Η - 茚駢I 1， 2-d ]lt 唑 融 點 152-C (分解 )乙酵-乙酸乙» [« ]苷 + 5 . 95。（c = 0 . 89， 甲酵） 元素分析値 ：(C.sH, «Ν2 S · 2HC 1 · 0 2 Η* 0 ) C (90 Η (%) N (%) S (%) Cl (%) 理驗值 5 4. 12 5.5 7 8. 4 2 9. 6 3 2 1. 3 0 寶驗值 5 4. 11 5.3 4 8.3 7 9. 4 4 2 1. 0 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質量分析値（m/z) : 2 5 7 (Μ+ + 1 ) -104-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（103) N M R ( D N S 0 - d β , T Μ S 内部縹準） (5:1. 65 — 1. 75 (1Η, m), 2. 06 — 2. 15 ( 1 H, m) , 2 .7 1—2. 79 ( 1 H, m) , 2. 90-2. 9 8 ( 1 H, m) , 3. 10-- 3. 3 9 (5 H, m) , 3. 9 2 (2 H, s) , 7. 2 4 - 7. 2 8 ( 1 H, m

,7. 3 7 C 1 H, t, J=7. 3 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 7 . 3 H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 7 . 8 H z ) , 8. 8 6 ( 1 H, b r ) , 9. 4 6 ( 2 H, b r) 仿資施例61之方法分析，顯示99X通剩對掌體之存在。 實施例56 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (R)-2-(3-吡咯啶甲基）-8H-茚駢[1，2-d]瞎唑2鹽酸 鹽 原料：2-〔 〔（R)-1-〔（R)-1-苯乙基〕-3-吡咯啶基〕 甲基〕-8 Η -茚駢[1，2 - d ]瞎唑 融黏149"C (分解）甲酵-乙_乙_ [α ]苷-4 · 71。 （c = 0 . 89，甲酵） 元素分析値：（CisHiiNaS.SHCl) 1 C (%) Η {%) Ν (%) s (96) c 1 {%) 理諭值 5 4. 7 1 5. 5 1 8. 5 1 9. 7 4 2 1. 5 3 實驗值 54.40 5.52 8.47 9.68 21.63 -105- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 £7_ 五、發明説明（104) 質量分析値（m/z) : 2 5 7 (M+ + 1 ) N M R ( D M S 0 - d e , T M S 内部禳準） 5:1. 66-1. 76 (1 H, m), 2· 06-2. 15 ( 1 H, m), 2. 72 — 2. 80 (1 Η, m), 2. 91-2. 99(1 Η, m), 3. 09 -3. 1 9 (1 Η, m) , 3. 2-1-3. 3 8 (4Η, m) , 3. 9 2 ( I Η. s), 7. 25-7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7. 3 8 ( 1 Η, t, J = 7. 3), 7. 57 (1Η, d, J=7. 8), 7. 67 (1Η, d, J=7. 3), 9. 6 9 ( 2 H, b r ) , 11. 0 3 ( 1 H, b r ) 仿實施例61分析，願示98X遘剩對掌麵之存在e 實施例57 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

2-(3-瞰啶甲基）-8H-茚駢[1，2-d]瞎唑 2鹽酸鹽 原料：2-〔 （1-苄基-3-瞅啶基 > 甲基〕-8H-茚駢[1，2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 元素分析値：（CieHiiN2S.2HC1.0. 5H2〇) -d ]咩唑 融黏 1 6 3-C (分解）甲酵-乙酸乙_ C (%) Η {%) Ν (%) S ⑻ C 1 {%) 理論値 5 4. 5 4 6· 0 1 7. 9 5 9. 10 2 0. 12 実験値 5 4. 2 5 5. 7 8 7. 8 8 9. 0 5 2 0. 0 3 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (M+ + 1 ) NMR (DMSO-de , TMS 内部標 5:1. 25-1. 34 (1 H, m), 1. 63-1. 83 (3 H, m), -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（1〇5) 2. 2 7 - 2. 3 6 ( 1 H, m) , 2. 6 6 - 2. 7 9 ( 2 H. m) , 3. 02 -3. 2 7 (4 Η, m) , 3. 9 2 (2 Η, s)，7. 2 6 ( 1 Η, d d, J = 6. 3, 7. 3Ηζ) , 7. 3 7 ( 1 Η, t，J = 7. 3Ηζ) , 7. 5 0-7 .7 0 (3Η, m) , 9. 10-9. 5 0 (2 Η, m) mm 5 δ /COOH HOOc/ 2-[ (1, 2, 3, 6-四氬-5-毗啶基）甲基〕-8Η-Ι5 駢[1 ,2 - d】瞎唑富馬酸鹽 原料：2-(3-毗啶甲基）-81!-115駢丨1,2-(1]瞎唑 融黏168°C 甲酵-乙醚 元素分析値：.0. 1Η2〇) C {%) Η (%) Ν (%) S (¾) 理綸值 62.19 5.27 7.25 8.30 II 驗值 6 1.24 5.15 7.118.49 質量分析値（m/z) : 2 6 8 (Μ+ ) NMR (DMS0-de , TMS 内部槺準） (5:2. 20 (2 H, br), 2. 98 (2 H, t), 3. 46 (2 H, s) ,3. 81 (2 H, s), 3. 91 (2 Η, s), 5. 82(1 Η, br), 6 .45(2 Η, s), 7. 26(1 Η, t), 7. 37(1 Η, t), 7. 56 (1 Η, d) , 7. 6 4 (1 Η, d) 實施例59 -107-

-----------Q------,訂------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（106) Η

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) CO, Η

ho2 C 2-〔 〔4-(2-Ι»吩基）-2-瞎唑基〕甲基〕哌啶0.5富馬 mm 原料：卜苄基- 2-〔 〔4-(2-哮盼基）-2-咩睡基〕甲基 〕毈啶 黻黏181-183 °C 甲酵-乙酸乙酯 元素分析値：（CisHieNz S2 · 0. 5C« 04) C (96) Η (96) N (96) S i%) 理鎗值 55.87 5.63 8.69 19.89 實驗值 55.83 5.61 8.6 0 1 9.8 3 質量分析値（m/z) : 2 6 4 (M+ ) nmr(cdci3,tms 内部橛寧） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 5:1. 00-1. 95(6 H, m), 2. 11 ( 1 Η, s) , 2. 43-2 • 7 7 ( 1 Η, m) , 2. 8 5 - 3. 2 5 ( 4 Η, m)，7. 0 1 ( 1 Η, d d ，J=4，5 Hz) , 7. 17 ( 1 H, s) , 7. 23(1 Η, d d, J= 1 , 5Hz) , 7. 4 1 (1 H, dd，J= 1, 4 Hz)

I ntm 6 o

HOOC

COOH 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（1〇7) 2-〔 2-〔 4- ( 2-瞎吩基）. 馬_豔 原料：1-苄基-2-〔2-〔4- (2-瞎盼基） 基〕醱啶 _ttl76-180 eC 乙醇 質量分析値（m/ζ) : 2 7 9 (M+ + 1) KMR (DMSO-d 6 , THS内部禳華 > 5:1. 3-1. 5 (3H, m) , 1. 6 2 (1 H, m) , 1. 8-2. 0 ( 4 H, m) , 2. 6 9 ( 1 H, d d, J=9, 1 2 Hz) , 2. 8 4 ( 1 H, m )，3. 1 (3H, m)，6. 4 1 (1 H, s) , 7. 1 〇 (1 H, dd j — whz),7. 50(1H,dd，J=1，5Hz),7 “ 二 d* J=l, 3Hz) , 7. 8 0 (1 H, s) 資嫌例6 1 瞎唑基〕乙基〕噘啶0.5寓 瞎睡基〕乙

NH

HOOC

COOH 2-(3-吡咯啶基）-88-茚駢[1，2-(1]瞎唑〇.78克溶在 甲酵而加（-)-0, O'-二苄醯基酒石酸-水合物1.09克， 加水而濾集结晶，從甲酵-水再结晶3次，得0.45克2-(3 -吡咯啶基）-8H -茚駢[1, 2-(1】瞎畦（-) -二苄釀基酒 石酸鹽-水合物。此由；[光結晶纗射決定為S讎。 於此《加《和磺酸氫納，以氨仿萃取而以無水硫酸錤 乾嫌，蒸除溶两，溶在甲酵，加富馬酸使结晶化，從甲 109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------Q------1T------0 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 五、發明説明（108 ) A7 B7 _ -乙請再结晶，得（S)-2-(3-吡咯啶基）-8H-H5駢[1， 2-dlPt唑寓馬酸·。此用DMcel化學工業公司之 Chiralcel 0D以高速液疆靥析（乙己烷/二乙胺） ，顳示99Χ» _對掌釀之存在》 融黏 190-191 °C 乙請-甲酵 元素分析値：（Ci<HmN2 S’C« Η* 0«) C (%) Η (%) Ν (%) S (%) 理譫值 60.32 5.06 7.8 2 實驗值 6 0.2 5 5. 〇r 7. 63 質量分析値（m/z) : 2 4 2 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部欏準） <5:2. 12-2. 1 9 ( 1 H, m) . 2. .17-3. 23 ( 1 H, m) , 3. 27 — 3. 3 4 ( 2 H, m) , 3. 6 1 H, d d) , 3. 9 0 - 3. 9 7 ( 3 H, m) , 6. 47 (2 H, s), 2 7 (1 H, t )，7. 3 7 (1 H，t)，7. 5 7 (1 H, d)，7. 6 H, d) mm 6 2 8.9 5 8. 9 3 3 8 - 2. 4 7 ( 1 H, m) 4(1 (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

COOH HOOCx 實施例61之結晶化母液以磺酸鈣中和後，以氯括萃取 而以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶_。於殘渣0.5 2克之甲酵 溶液加（+ ) - 0 , (Γ -二苄醯基酒石酸-水合物0 . 7 2 7克，加 水而從甲酵-水再結晶4次，得0.43克2- (3 -吡咯啶基 -1 10- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 舊-i:t A7 、I 年"， B7 --—- 五、發明明（109) )-8H-茚駢[1, 2-d]喀唑（ + )-二苄醛基酒石酸鹽-水合 物》此由X光結晶嬈射決定為R體。 從此鹽仿實施例61,得（R)-2-(3-毗咯啶基）-8H-茚 駢[1, 2-d]瞜唑富馬酸鹽。此仿實施例61分析，顯示99 X過剩之對掌體之存在。 融點 191-192 °C 乙腈-甲醇 元素分折値：（Ci«HhN2 S.C< H« 〇4) > C (%) Η {%) Ν (%) S {%) 理論值 60.32 5.06 7.82 8.95 實驗值 60.14 4.93 7.8 5 8.7 6 質量分折値（m/z) : 2 4 2 (Μ+ ) N M R ( D M S ά - d 6 , T M S 内部標準） 5:2. 10-2. 17(1 H, m), 2. 37-2. 45 (1 H, m) , 3 • 14-3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 2 4 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 57 ( 1Η，dd) , 3. 8 7 - 3. 9 3 ( 3 Η, m) , 6. 4 7 (2 Η. s) , 7. 2 7 ( 1 Η, t)，7. 3 7 ( 1 Η, t) , 7. 5 7 ( 1 Η, d) , 7· 6 4 (1 Η, d) 實施例63 (5S)-1-吖雙琛[3. 3. 0]辛烷-3-甲腈之非對映體混 合物5. 10克溶在4N鹽酸-乙酸乙酯IOObI,而加二碕磷酸 0, 0-二乙酯7克。在室溫攪拌16小時後，蒸除溶劑， 以乙酸乙酯洗淨，減K乾燥，得（5S)-1-吖雙環[3. 3. 〇】辛烷-3-甲硫酵胺。將此溶在異丙醇150B1,加2-溴-1-茚谋酮6.3克及磺酸鈣3.7克，加熱迴流5小時。冷卻 -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >fv 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（110) 後，濾除不溶物，蒸除 取水層而以磺酸氫銷中 銪乾燥，蒸除溶莆，在 氨水=200: 10:1), 基> -1-吖雙珊[3. 3· >0.32$,(3S，5S)fl| (3R, 5S)fl| (實施例 解後，蒸除溶雨，用丙 5S)flK (實施例63B)則 (3R, 5S>讎仿實施例 存在^ (3S, 5S>讎同樣 A7 B7 涟_，加乙酸乙_及1N鹽酸·分 和後，以氯仿萃取而以無水硫酸 中壓分取柱層析（氰仿：甲酵： 得3 - ( 8 Η ：；茚駢【1 , 2 - (1】瞎唑-2- 0]辛烷之（3R, 5S)讎（實施例63Α (實麄例63Β) 0 · 18克。 63 Α)溶在甲酵而加富馬馥來溶 酮來结基化作成富馬酸鹽》(3S, 用石油醚來结晶化· 61分析，顯示96Χ!β_對掌《I之 分析願示99 xa剩對掌Λ之存在 Η (请先H讀背面之注項再填寫本頁) 實施例63Α

C00H ·η2ο

H00C 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 融黏 155-156 Τ 丙酮 [<r ]皆-8.0 0 ( c = 0 . 5 0 ,甲酵）

— I 元素分析値：（CI7H,,N2 S · C« 0« · Hi 0 >| C (%) H (96) N (%} S (%) 理 tt值 60.56 5.8 1 6.7 3 7.70 實驗值 6 0.6 3 5.7 4 6. 8 θ 7.65 112 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） A 7 B7_ 五、發明説明（U1) 質量分析値（m/z) : 2 8 3 (M+ + 1 ) NMR (DMSO-d e , TMS内部禳準） 5:1. 8 1-2. 15 (6 H, m) , 2. 66-2. 7 3 ( 1 H, m) , 3 • 11-3. 2 9 (3 Η, m) , 3· 93 (2 Η, s) , 3. 9 6 - 4. 05 ( lH，m), 4. 13-4. 20 ( 1 Η, m) , 6. 52(2 Η, s) , 7. 2 7(1 Η, dt), 7. 38(1 Η, t), 7. 57(1 Η, d), 7. 64( 1 Η, d) 實施例63Β (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [ct ]苷-8 . 3 9 ( c = 0 . 5 0 ,氯仿） 元素分析値：（CiTHiiNsS. O. 1Η2〇> C (%) Η (%) Ν (%) S {%) 理綸值 7 1.8 4 6.4 5 9.8 6 1 1.2 8 實驗值 71.94 6.64 9.81 10.90 質量分析値（m/z) : 2 8 2 (Μ+ ) Ν Ο ( C D C 1 3 , T U S 内部楗準） <5 : 1 . 4 2 - 1. 5 1 ( 1 H, m) , 1. 73-1· 92(2 H，m), 2 • 05-2. 15 (2 Η, m) , 2. 32-2. 39 (1 Η, m), 2. 59-2. 64(1 H，m), 3. 16-3. 22(3 H，m)，3. 66-3. 88 (4 H, m) , 7. 2 8 ( 1 H, d t) , 7. 3 6 ( 1 H, t) , 7. 4 8(1 Η, d) , 7. 7 6 (1 Η, d) 113 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（112) 仿實施例63得下列實施例64〜69之化合物。 實施例64 /COOH Η00(；/ (3 S，5 R ) - 3 - ( 8 Η -茚駢[1，2 - d ]瞎唑-2 -基）-卜吖雙環 【3. 3. 0]辛烷塞馬酸》 原料：（5R)-卜吖雯琛[3. 3. 0]辛烷-3-甲猜，2-溴-卜 茚供酮 融點 1 5 7 - 1 5 8 *0 丙 _ [or 1 苷 + 6 . 7 9 < c = 0 . 5 0 ,甲酵） 元素分析値：（Ci7HieN2S’C*H*0* ·0· 5HaO〉C {%) Η (%) Ν (%) S (%) 理諭值 61.90 5.6 9 6.87 7.87 實驗值 6 2.07 5.5 2 6.71 7.7 2 質量分析値（m/z) ·* 2 8 3 (Μ+ ) NMR (DMS0-de , TMS 内部檩 _> δ : l . 8 0 - 1 . 8 4 ( 1 H, m) , 1.89 — 2. 12 ( 5 H, m) , 2 .6 5 - 2. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 08-3. 2 4 ( 3 H, m) , 3. 91-4 . 0 1 ( 1 H, m)，4. 10 ( 1 H, b r )，6. 5 2 ( 2 H, s )，7 . 26(1 H，dd)，7. 37(1 H, t), 7. 57(1 H, d), 7. 6 4 (1H, d) -114-

H

-----------Q------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（113) A7 B7 仿實施例61分析，顧示99ί«_對掌體之存在 實施例65 Η

(3 R , 5 R ) - 3 - ( 8 Η -茚駢[1 , 2 - dl瞎唑-2 -基）-卜吖雙環 [3 . 3 · 0 ]辛烷 原料：（5R)-1-吖雙環[3· 3. 0]辛烷-3-甲請，2-澳-1-茚滿醑 融點 80-81°C 石油醚 [α ]餐 + 8 . 0 0 ( c = 0 . 5 0，氱仿） (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析値：（C17H18N2 S ) C (%) H (%) N (%) S (96) 理論值 72.30 6.4 2 9.92 1 1.3 5 實驗值 7 2.4 2 6.4 7 9.9 6 1 1.2 5 質量分析値（m/z) : 2 8 2 (M+.) NHR (CDC 1 3，TMS内部標準） <5:1. 4 3 - 1. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 73-1, 82 (1 H, m), 1 .85-1. 91 (1H, m), 2. 06-2. 14 (2 H, m) , 2. 3 2-2. 8 3 ( 1 H, m)，2. 5 9 - 2. 6 4 ( 1 H, m)，3. 17-3. 26 (3 H, m) , 3. 7 5 - 3. 8 8 ( 2 H, m) , 3. 79 (2 H, s)，7. 2 3 ( 1 H, dd), 7. 36 (1H, t), 7. 48 (1H，d) , 7. 76 (1 H, d) -115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（114)仿實施例61分析，顯示99%遇_對掌讎之存在 實施例66 Η

COOH

HOOC· (31ί * , 5 S · ) - 3 - ( 8 Η -茚駢[1 , 2 - d ]哮睡-2 -基）-1 -吖 雙琢【3· 3. 0]辛烷0.5富馬酸鹽 原料：卜吖雙環[3· 3· 0】辛烷-3-甲請，2-澳-1-茚» m 融點 1 2 3 - 1 2 7 °C 丙酮 質量分析値（m/z) : 2·8 3 (M+ + 1 ) N M R (D H S 0 - d e , τ M S 内部糠準） (5:1. 6 8 - 2. 0 4 ( 5 H, m) , 2. 5 5 - 2. 6 2 C 1 Η, m) , 2 .8 8 - 3. 0 9 ( 3 Η, m) , 3. 70-4. 01 (5 Η, m) , 6. 4 7 ( 1 Η, s) , 7. 2 6 ( 1 Η, t) , 7. 3 7 ( 1 Η, t) , 7. 5 7 ( 1 Η. d) , 7. 6 4 (1 Η, d) wm 6 7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .0. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η

H00C

C00H / (3R* , 5R* )-3-(8Η-茚駢[1, 2-d]瞎唑-2-基）-卜吖 -1 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（IIS) 雙璨[3· 3. 0]辛烷富馬酸》 原料：1-吖雙璣[3. 3. 0]辛烷-3-甲膀，2-澳-1-茚谋 酮 融 » 1 4 2 - 1 4 4 °C 丙酮 質量分析値（m/z) : 2 8 3 (M+ + 1) NMR (DMIS0-d6 , TMS 内部轘準） δ : I. 6 4 - 1. 7 6 ( 2 Η, m) , 1 . 9 3 - 1. 9 9 ( 1 H, m) , 2 .0 6-2. 13 ( 1 H, m) , 2. 18-2. 24 ( 1 Η, m) , 2. 31- 2. 3 8 ( 1 Η, m) , 2. 8 7 - 2. 9 4 ( 1 Η, m) , 3. 28-3. 42 (3 Η, m) , 3. 92(2 Η, s) , 3. 98 — 4. 0 2 ( 1 Η, m) , 4. 0 4-4. 12 ( 1 Η, m) , 6. 49(2 Η，s) , 7. 26(1 Η, t), 7. 3 7 (1 Η, t) , 7. 5 7 (1 Η, d)，7. 6 4 ( 1 Η，d) 實施例68 (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁)

(3 R · , 6 S · ) - 3 - ( 8 Η -節駢[1，2 - d ] It 唑 2 -基）-1 -吖 雙琛[4. 4. 0]癸烷 原料：1-吖雙琢[4. 4. 0]癸烷-3-甲請，2-溴-1-茚» m 融黏 1 1 0 - 1 1 3 °C 己烷 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -1 17- 本紙張尺度適痢中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 WJ__五、發明説明（116) 質量分析値（m/z) : 3 1 Ο (M+ ) NMR (CDCl 3 , THS内部籲 _ ) <5:1. 23-1. 36 (2 H, m), 1. 44-1. 75 (6 H, m), 1 .8 1-1. 8 8 (2 H, m) , 2. 0 2-2. 1 1 (2 Η, m) , 2. 4 6( 1 Η, dd), 2. 8 0 ( 1 Η, d) , 3. 0 1 ( 1 Η, d) , 3. 6 1 ( 1 Η ,s), 3. 7 8 (2 Η, d), 7. 19-7. 22 (1 Η, m) , 7. 3 5 ( 1 Η, t) , 7. 4 7 (1Η, d) , 7. 7 6 ( 1 Η, d) 實施例6 9 (請先閲讀背面之注^>項再填寫本頁) Η

(3R* , 6R* )-3-(8Η-茚駢[1, 2-d]瞎畦-2-基）-1-吖 雙琢[4. 4. 0]癸烷 原料：1-吖雙環[4. 4. 0]癸烷-3-甲請，2-溴-1-茚滿 酮 融黏1 1 7 °C石油醚 元素分析値：（CiiHwNa S)C (9ύ) H (%) N (%) s {%) 理論值 73. 51 7. 14 9. 02 10« 33 實驗值 73.63 7.26 9.05 10.07 質量分析値（m/z) : 3 1 1 (Μ+ + 1 ) NMR (CDC1 3 , TMS内部禳準） -1 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修止補充 卑 id' A7 B7 五、發明説明（117) 5:1. 28(2 H, m), 1. 4 8 ( 1 H, m) , 1. 6 1-1. 8 3(7 H，m), 2. 08-2. 13 ( 1 Η, m) , 2. 2 4 - 2. 6 0 ( 1 Η, m) ，2. 34(1 Η, t), 2. 88(1 Η, d) , 3. 2 3 (1 Η, d)，3. 4 0 - 3. 4 5 ( 1 Η, m) , 3.79 (2 Η, s) , 7. 22(1 Η, t)， 7. 3 6 ( 1 Η, t)，7. 4 7 ( 1 Η, d)，7. 7 8 ( 1 Η, d) 實施例7 0

HOOC

COOH #fv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 2-〔2-(卜硝環己基）乙基）-8H-茚駢[1, 2-d]喀唑 91〇Bg之甲醇溶液l〇Bi中依序加碕酸亞鐵7水合物3 9 0 ig ,還原鐵2 9 0 eg,水30nl,濃硫酸1.5克，加熱迴流2時 間後，注入1N鹽酸中。未反應之原料以乙酸乙酯萃出來 除去。將水層中和，以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得黃 色2-〔2-(1-胺環己基）乙基〕-8Η-ΙΪ5駢[1, 2-d]喀唑 120ng,自由鹺。此在乙醇中加富馬酸來结晶後，再结 晶而作成富馬酸鹽。 融黏 1 6 2 - 1 6 4 Ό 乙醇 元素分析値：·0. 75H2〇) C {%) Η {%) Ν (96) S 理論值 61.73 6.4 8 6.5 4 7.4 9 實驗值 62.06 6. 8 3 6.42 7.15 -119 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（118) 質量分析値（m/z) : 2 9 9 (M+ + π HMR (DMSO-de , TMS 内部標準） 5:1. 20-1. 8〇(l〇H, m), 2. 1 1 (2 H, t, J = 8. 5 Η 3. 1 9 (2 H, t, J= 8. 5 Η z) , 3. 9 1 (2 H, s) , 6. 4 z) 7 (2H, s) , 7. 2 6 ( 1 H, t, J = 7 ,J= 7. 5Hz), 7. 5 6 ( 1 H, d, J ，d, J = 7. 5 H z ) 實細7 1

.5Hz), 7. 37(1 H, t =7. 5Hz), 7. 6 2 ( 1 H

COOH (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

HOOC 絰濟部中央樣率f工消费合作社印氧 2 -〔（哌啶羧基）甲基〕-8 H -茚駢[1，2 - d ]瞎唑5 0 0 ag溶在四氳呋喃lOnl,而在〇*C加氫化娌鋁160ig之四氲 呋喃l〇Bl懸浮液β加熱迴流1.5小時後，冷卻至o-c,加 硫酸納10水合物。在室溫携拌30分後，濾除不溶物，蒸 除溶劑。所得油狀物在矽隳柱層析（氛仿/甲酵=1〇: 1)，得2-(2-畤啶2基）-8卜茚駢[1,2-(11喀唑120隍8 。將此在乙酵中加富馬酸來结晶化後，再結晶作成富馬 酸鹽。 融黏 133-135 eC 乙酵 元素分析値··（ChHuN, S · C* Η* 0* · 0. 5H*) C (%) H (%) N i%) S (%) -120- 本紙張尺度逋用中两國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ιΈ. 祸宄.， -rs- A7 B7 5 5 - 2. 7 0 ( 4 H, b r ). 3 1 (2H, t, J = 7. 0 Π z

HOOC 咩唑0.11克溶在四氩呋喃4·1,而加1M硼烷-四氫呋喃错 合物之四氫呋喃溶掖1.6·1β加熱迴流2小時後，冷卻 而加濃鹽酸1〇·1及甲醇1〇·1之混液。加熱迴流1.5小時 後，蒸除溶劑而加乙酸乙酯及水。次以1Ν鹽酸萃取而以 «酸氫銷中和後，以《仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥，蒸 除溶劑，在矽騵柱層析（氰仿：甲醇：29Χ氛水（300: 10: 1),得0.04克2- (1-甲基-3-吡咯啶基）-8Η-茚駢 [1，2-d】咩唑。將此溶在甲酵而加富馬酸，以丙酮結晶 化，作成富馬酸鹽》 融黏1 2 9 - 1 3 1 ·0丙銅 五、發明説明（119 理論值 6 1. 5 9 6.15 6. 8 4 7.83 實驗值 61.61 6. 0 0 6. 7 6 7.9 3 質量分析値（m/z ) ·· 2 8 4 (M+ ) HMR (DMSO-d 8 , TMS内部揉準） (5:1. 3 5 - 1. 7 0 ( 6 H, m) . 2 2. 8 8 (2 H, t, J=7. 0 Η z) , 3 )，3. 90(2 H，s) , 6. 60(2 H，s)，7. 25(1 H, t, J: 7. 5Hz) , 7. 3 6 ( 1 H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 5 5 (1 H，d. > J = 7. 5Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, d. J = 7. 5 Hz) 實施例7 2

COOH (請先聞讀背面之注意事項再壤寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 -121- 本紙ft尺度逋用中國两家揉準（GNS > A4规格（210X297公釐） 五 、發明説^ττΐ^

修正 命月曰 補元Μ n H Α7 Β7

元素分析値：（CisHi*N2 S.C< Η« 0« · 0. ΙΗ2 Ο)C (%) Η {%) Ν (%) S (%) 理論值 60. 9 8 5.44 7.49 實驗值 6 0.8 0 5.3 5 7.4 8 質量分析値（m/z) : 2 5 6 (Μ+ ) NMR (DMSO-de , TMS 内部標準） δ : 2. 0 9-2. 13 ( 1 H, m) , ,2 .74(1 H, q) , 2. 84-2. 9 2 ( 2 Η, m) , 3. 10(1 Η, t ) ，3. 87-3. 93(3 Η, m), 6. 59(2 Η, s) , 7. 25(1 Η, t)，7. 3 6 ( 1 Η, t) , 7. 5 6 ( 1 Η, d) , 7. 6 3 ( 1 Η, d) 實施例7 3 /COOH 88 5 7 3 0 3 8 - 2. 4 7 ( 4 H, m), {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HOOC 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2-〔（卜乙氣羰基-4-哌啶基）甲基〕-8H-S5駢[1, 2 -d]瞎唑0.25克加25X氳溴酸-乙酸10·1β加熱迴流1小時 後，冷卻而加水，用IN fUOH水及磺酸鉀來齡化。次以 氮仿萃取而以無水碩酸鉀乾燥後，蒸除溶劑，得0.2 3克 2-(4-瞰啶甲基）-8H-茚駢[1, 2-d]咩唑。將此溶在甲 酵而加富馬酸，以乙腈結晶化後，從乙腈-甲醇再結晶 ，得富馬酸鹽〇 融點 188-189 °C 乙腈-甲醇 -122 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（121 ) 元素分折値： (C..H, .n2 S · C 4 Η 4 〇 4 • 0 .3Η2 0) C (%) Η (%) Ν⑼ S (%) 理綸值 6 1.30 5.8 1 7. 15 8. 18 實驗值 6 1.25 5.6 9 7. 11 8. 1 4 質量分析値（m/z) : 2 7 0 (M+ ) N M R ( D M S 0 - d 6 , T M S 内部標華） (5:1. 4 0 - 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1. 82(2 Η, d) , 2. 02-2 .0 5 ( 1 Η, m)，2. 8 1 (2 Η, t) , 3. 0 4 (2Η，d)，3. 2 1 (2 Η, d)，3. 9 1 (2 Η, s)，6. 4 3 (2 Η, s)，7. 2 5 ( 1 Η ，t )，7. 3 6 ( 1 Η, t ) , 7. 5 6 ( 1 Η, d) . 7. 6 3 ( 1 Η. rl) 實顧7 4 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

N

COOH NH2

HOOC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-〔 （3-乙醯胺基-卜吡咯啶基）甲基〕萊駢[1, 2-d 瞎唑0.11克溶在乙酵5 ·1,而加6Nfl(酸5·1,加熱回流 1 . 5小時後，冷卻而加乙酸乙酯。次以1Ν·馥萃取而以 磺酸氫納中和後，以氱仿荦取而以無水硫酸鎂乾嫌，蒸 除溶_，得〇·〇5克2-〔 （3-胺基-1-吡咯啶基）甲基〕 萊駢[1, 2-d]lt唑。将此溶在甲酵而加富馬酸後，以乙 酸乙_结晶化，從乙請-甲酵再結晶，作成富馬酸衋。 -123-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 0. 4H2 0) S (%) 7.9 4 8. 12 五、發明説明（122 ) 融黏 1 8 8 - 1 8 9 *C 乙腈-甲_ 元素分析値：（CieHiTNa S.C< H4 0« C {%) Η (%) N (%) 理諭值 59.46 5.36 10.40 實驗值 59.29 5.33 10.42 質量分析値（m/z) : 2 8 2 (M+ — 1) NMB <DMS0-d β，TMS内部轘 _ ) 5:1. 7 2 - 1. 8 0 (ί H, m) , 2. 14-2. 33(1 Η, m)，2 • 69-2. 7 6 (2Η, m) · 2. 8 9 _ 3. 0 1 (2Η, m) , 3. 6 8-3· 73 (1H, m), 4. 23 (2Η· dd), 6. 43 (2H, s), 7.

6 2 (1H, t), 7. 7 0 C1H, t), 7. 9 3 (1 H, d) , 8. 0 8 (I H’ d)，8. 1 3 (1 H’ d) , 8. 6 4 (1 H，d) 資 mm 7 5 —0^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H02C

co2h 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 2-(3-醺啶甲基> -8H-茚駢[1, 2-d]嘈唑94·Ε溶在甲 酸〇.13·1及35%甲醛水0·3·1,而加熱90*C 14小時後， 稀釋在水及氯仿而加《酸押，水層調為約pH 8,分取# 機層，水層以氯仿荦取2次。合併有機層而隹和食 洗淨，以無水»酸納乾嫌後，減應蒸除溶_，在砂 層析（氰仿-甲酵 > ，得褐色油狀物99*g。将此洛在& 請1 ·1而加富馬酸40·1,在室租暹拌30分後，》集結 -124-本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 • 0. 5Η2 Ο) S {%) 7.8 3 8. 0 6 五、發明説明（L23 ) ，得2-〔 （1-甲基-3-哌啶基 > 甲基〕-8H-茚駢[1, 2-d 嚐唑富馬酸鹽90ige 融黏 153°C (分解）乙謂 元素分柝値：（C17H2eN2 S · C« Ch C (%) Η (%) N {%) 理譫值 61.59 6.15 6.8 4 資驗值 61.40 5.8 3 6.6 5 質量分析値（m/z) : 2 8 5 (M+ + 1 ) NMR (DMSO-de , TM3 内部標準） 6:1. 0 8 - 1. 2 0 ( 1 H, m) , 1 . 58-1. 8 0 ( 3 H, m) , 2 .19-2. 30 ( 1 Η, m) , 2. 32-2. 5 3 ( 5 Η, m) , 3. 03- 3. 1 5 (m, 4Η) , 3. 9 1 (s, 2 Η) , 6. 5 5 (2 Η, s) , 7. 2 3-7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7. 3 6 ( 1 Η, t, J= 7. 3 Hz) , 7. 56 ( 1 Η, d, J=7. 3 Η ζ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d, J = 7. 3 Η ζ )

-C00H H00Cx 2-〔 （1-甲基-3-吡咯啶基）甲基〕-8H -茚駢[1, 2-d

It唑富馬酸鹽 原料：2-(3-吡咯啶甲基〕-811-茚駢[1,2-<1]瞎唑 融黏 1 4 2 - 1 4 3 X：丙酮-乙請 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） --------IAV------II------U (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 仿實施例75得下列實施例76〜7 3之化合杨 資施例76

A7 _B7___ 五、發明説明（l24) 元素分析値：（CieHiiN2S.C«H«〇4) C (%) Η (%) · Ν (%) S ⑻ 理綸值 62.16 5.74 7.2 5 8.30 實驗值 62.115.69 7.228.31 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (M+ + 1 ) HMR (DMS0-d 8 · TMS内部禳準〉 5:1. 65-1. 74 (1 H，m), 2. 06-2. 14(1H, m), 2 .5 6 (3 H, s) , 2. 7 4 - 2. 8 2 ( 2 Η, m) , 2. 91-3. 03( 2H，m), 3. 09-3. 15 ( 1 Η, m) , 3. 19-3. 23 (2 Η, m )，3. 9 1 (2tt, s) , 6. 52 (2 H, s) , 7. 24 ( 1 Η, t) , 7 .3 7 ( 1 Η, t) , 7. 5 6 ( 1 Η, d) , 7. 6 4 ( 1 Η, d) 實施例77 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

C09H ho2c- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-〔 （1-甲基-2-吡咯啶基）甲基〕-8H -茚駢[1, 2-d] 瞎唑富馬酸麴 原料：2- (2-吡咯啶甲基）-8H-茚駢[1, 2-d]tr唑 融黏172T (分解）乙請 元素分析値：（(：1βΗ,·Ν2 S · Η« 04 · 0. 2H2 0 ) C (%) Η (96) Ν (%) S {%) 理論值 61.58 5.7 9 7.18 8.2 2 實驗值 61.59 5.6 9 7.2 5 8.1 7 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（l25) 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (M+ + 1 ) NUR(DMSO-d6,TMS 内部標 _) 6:1. 59-1. 77 (3 H，m), 1. 92-1. 99 (1 H，m)，2 .4 4-2. 5 4 ( 4 H, m) , ϊ. 9 7 - 3 . Ο 5 ( 1 H, m) , 3 . 15-3. 24 C2H, m) , 3. 4 8 - 3. 5 3 C1 Η, m) , 3. 91 (2 Η, s ).6. 58 (2 Η, s), 7. 23-7. 27 (1 Η, m), 7. 34-7. 3 8 (1 Η, m) , 7. 56 (1 Η, d, J=7. 3Hz), 7. 64 ( 1 Η, d, J= 7. 3Hz)nmm 18 一一 (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁)

2-〔 （1-甲基-4-雜啶基）甲基〕-8H-茚駢[1, 2-d]瞎 唑 原料：2-(4-嘬啶甲基）-8H-茚駢[1, 2-d]瞎唑 融黏 81-84 °C 乙醚-己烷 質量分析値（m/z) : 2 8 4 (M+ ) NMR (DMSO-d 8 , TMS内部檝寧} 5:1. 43 (2H, dq)，1· 78 (2 H, d)，1. 84 ( 1 H, m) ，1. 94 (2 Η, t) , 2. 2 6 (3 Η, s) , 2. 8 5 (2 Η，d) , 3. 0 2 (2 Η, d) , 3. 8 0 (2 Η, s) , 7. 2 3 (1 Η, t) , 7. 3 7 ( -127-下接-129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

HOOC 2 -〔 2 - ( 1 -二甲胺基璣己基）乙基〕-8 Η -茚駢[1 , 2 - d] 咩睡塞馬酸鹽 原料：2-〔2-(1-胺基琛己基）乙基〕-8H-茚駢[1, 2- (Π瞎唑 融黏196 °C (分解）乙酵 A7 B7 五、發明説明（126) 1 H, t) , 7. 49 (1 H, d) , 7. 77 ( 1 Η, d) 實施例7 9

/COOH (请先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分折値：（CwH^lSU S*C« 0«) C (%) Η (96) Ν (96) S (96) 理》值 65.13 6.83 6.33 7.25 實驗值 64.97 6.81 6.17 7.19 質量分折値（m/z) : 3 2 7 (Μ+ + 1) NO (DMSO-de , TMS 内部 __) 6:1. 3 0 - 1. 7 0 ( 1 OH, m) , 1. 94 (2 H, m) , 2. 30( 6 Η, s)，3. 0 4 (2 Η, m) , 3. 9 0 (2 Η, s) , 6. 5 9 (2 Η, s), 7. 2 5 ( 1 Η, t, J= 8. ΟΗζ), 7. 3 6 ( 1 Η, t, J= 8. 0Hz) , 7. 5 5 ( 1 Η, d, J = 8. 0Hz) , 7. 6 3 ( 1 Η, d. J 二 8. 0Hz) -129-

本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（127 ) mm δ 〇

Me

Me 2-(1-甲基-3-毗咯啶基）_8H-茚翳[i，2-d】瞎唑30 g潘在甲基碘2·1，而在室甅攫18小時後，減壓蒸除溶 所得油狀物以乙*-氰仿-甲酵來结晶化，得43llg_( 化1，卜二甲基- 3-(8H -茚駢[1，2-d]»t®-2-基）吡咯 錠〇 融黏1 95- 1 97Ό乙醚-氰仿-甲酵 質量分析値（m/z) : 2 7 1 (M+ ) DMR (DMS0-d e , TMS内部禳 φ ) 5:2· 5 0 - 2. 5 7 ( 1 H, m), 2. 7 4 - 2. 8 3 ( 1 H, m) , 3 .2 3 (3 H, s) , 3. 3 0 (3 H, s) , 3. 69-3. 8 1 (2 H, m) ,3. 8 9 (1H, dd) , 3. 9 6 (2H, s) , 4. 1 0 ( 1 H, dd), 4. 3 9 - 4. 4 8 ( 1 H, m) , 7. 2 7 - 7. 3 1 ( 1 H, t) , 7 . 3 9 (1 H, t) . 7. 5 9 ( 1 H, d) , 7. 6 4 ( 1 H, d) 實施例81 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------— Hi------IT------u (锖先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（128) /C〇OH丫 HOOC：/

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 2-(3-吡咯啶基）-88-茚駢[1，2-(1]哮唑75麗苞溶在二 «甲烷1.4 *1，而加乙酸0.18·1及丙酮0 . 0 4 5·1及三乙 釀氣基硼氫化納147ige在室租攪拌2小時後，加水及 鉋和磺酸氫銷水》次以氦仿荦取而以無水硫酸钱乾燥，蒸除溶两，在矽膠柱層析（氯仿：甲酵：29 X氨水= 300 :10 : 1),得30ig 2- ( 1-異丙基-3-吡咯啶基）-88_茚駢[1 , 2 - d ]咩睡。將此溶在甲酵而加富馬酸來結晶化後，從乙謂-甲酵再结晶，作成富馬酸鹽》融黏 141-143 °C 乙請-甲酵 元素分析値：（C17H2eN2 S · C* H« 0* · 0. 4 H2 0> C (%) Η (%) N {%) S (½) 理諭值 61.87 6.13 6.8 7 7.87 寶驗值 61.79 6.08 6.86 7.9 0 質量分析値（m/z) : 2 8 5 (M+ + 1 )NMR (DMS0-d 6 , THS内部欏 ϋ ) 5:1. 10-1. 13 (6 H, m) , 2. 03-2. 12 ( 1 Η, m) , 2 • 34-2. 4 3 ( 1 Η, m) , 2. 6 7 - 2. 7 0 ( 1 Η, m) , 2. 7 9 -2. 8 5 ( 1 Η, m) , 2. 89-2. 9 7 ( 2 Η, m) , 3. 16-3. 21-131- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ )-C丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ‘:？.月日 A7 --|_元㈣。> 1Λ」-—-- 五、發明説明（129) (lH，m), 3. 82-3. 91 (3 H, m) . 6. 58 (2 H. s)，7. 2 5 ( 1 Η, t) , 7. 3 6 ( 1 Η, t)，7. 5 7 ( 1 Η, d) , 7. 6 2 ( 1 Η, d)，13. Ο Ο ( 1 Η, b r) 實施例82

NHCO t Bu II 0 2-(第三丁氣羰胺基）環戊烷甲硫醛胺0.63克及2-溴 -1-茚滿_〇.54克溶在異丙醇5〇111,而加硝酸鈣0.2 6克 。加熱迴流3小時後，冷卻而濾除不溶物，蒸除溶劑， 在矽謬柱層析（氣仿：甲醇：29%氨水= 100: 10: 1) 。所得結晶從乙醚再結晶，得0.11克2-〔2-(第三丁氣 羰胺基）琛戊基〕-8H-H5駢[1, 2-d]瞎唑。 融點 1 5 5 - 1 5 8 °C 乙醚 元素分析値：（C2eH2«N2 0* S ) C (%) Η (96) Ν (%) S (96) 理論值 67.39 6.79 7.86 8.99 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 實驗值 67.61 6.86 7.81 9.0 5 質量分析値（m/z) : 3 5 7 (M+ + 1 ) NMR (DHSO-d 6 , TMS内部檫準） δ : I . 3 6 (9 Η, s) , 1. 56-1. 6 5 ( 1 Η, m) , 1. 81-1 • 9 4 (2 H. m) , 2. 0 3-2. 10 ( 1 Η, m) , 2. 2 6 - 2. 3 6 ( -132- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（13〇) 2H，m)，3. 36(1 H, b r) , 3. 80 (2 H, s) , 4. 0 8 ~ 4. 1 6 ( 1 Η，m)，7. 2 1-7. 2 6 ( 1 Η, m) , 7. 3 6 ( 1 Η, t), 7· 4 8 ( 1 Η, d)，7. 7 5 ( 1 Η, d) ----------QI— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 仿實施例82得下列實施例83之化合物》 實施例83

2-〔2-(第三丁氣羰胺基）琢己基〕-8H-H5駢[1, 2-d] 瞎唑 原料：2-(第三丁氣羰胺基）琛己烷甲破醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質量分析値（m/z) : 3 7 1 (M+ + 1) NMR (CDC1 3 , TMS内部標準） δ ： I. 2 5 - 2. 0 0 ( 1 7 Η, m) , 3. 57(1 H, b r) , 4. 10 (1 H, m) , 7. 2 2 - 7. 2 4 ( 1 H, m) , 7. 3 8 ( 1 Η, t) , 7. 4 9 ( 1 Η, d) , 7. 7 6 ( 1 Η, d) »»«8 4 —

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） B7______ 五、發明説明（131) 2-〔2-(第三丁氣羰胺基）琛戊基〕-8Η-ϋϊ駢[1，2-d]瞎唑15 5Bg溶在乙酸乙酯6·1,而加4JJ*酸-乙酸乙酯 15·1«在室湛攪拌1小時後，濾集结晶而從乙酸乙酯-甲酵再結晶，得39·1 2-(2-胺基環戊基）-8Η-茚駢[1 ,2-d]咩唑 2_酸鹽。 融點1 4 3 - 1 4 6 °C 乙酸乙_ -甲酵 元素分析値：（CisHi*N2 S..2HC1 ·0. 3H2 〇> C (%) Η (%) Ν (%) S (%) C 1 (%) 理输值 53.83 5.60 8.3 7 9.58 2 1.1 8 買驗值 54.19 5.53 8.48 9.4120.87 質量分析値（m/z) : 2 5 7 (Μ+ + 1 ) N M R ( D M S 0 - d β , T M S 内部檬 _ > <5:1. 78-1. 99(3 H, m), 2. 09-2. 24 (3 H, m), 3 • 81-3. 88 (2H, m) , 3. 94 (2 H, s), 7. 2 6 - 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 39 ( 1 H, t), 7. 59 ( 1 H, d) , 7. 70 ( 1 H, s ) 仿實施例84得下列實施例85之化合物e 實施例85 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再球寫本頁) 2HC 1 卜（2-胺基_己基）-88-1|5駢[1,2-(1]瞎唑2鹽酸鹽 -134-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（132) 原料：2-〔2-(第三丁《竅胺基）環己基〕-8H-茚駢 [1，2-d]瞎唑 鼬酤2 5 6*C (分解 > 乙醸乙酸-甲酵 質量分折値（m/z) : 2 7 1 (M+ + 1 ) 011(0118 0- (16,71(8内部標_) <5:1. 52 — 2. 10 (8 H, m) » 3. 68 — 3. 71 (2 H, m) > 3 .95 (2H, s), 7. 28 (1 H, t), 7. 39 (1 H. t), 7. 59 (1 H, d) , 7. 7 4 (1 H, d) 除以上例示化合物之外，下列化合物可依前述製法， 實施例之方法或其變法，或業者習知之裂法或其變法， 無須特別實驗就可合成（表5,實施例B-1〜100)。 表中若A琢為非對稱時，在輿L1鍵结之位置之鍵在 上，輿L2鍵结之位置之鍵在下，又若L1及L2非對稱 時，鍵结A璨之位置之鍵在左，與瞎唑璨鍵结之位置 之鍵在右。 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -135- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 第84 1 0227 1號「5-ΗΤ3受體激動蕖，新穎之噻唑衍生物 及其中間體」專利案 （88年9月18日修正） 杰申請専利範圍： 1.一種5-ΗΤ3受體激動劑組成物，由如下式（I)噻唑衍生 物或其製藥容許鹽及製藥容許載醱而成 Q； L Ν

   R (I) 〔式中Α環：可有選自鹵素，“ -4烷基及Ci - 4 烷氧基之1或2個以上取代基之下列環： 1)苯環，或 2) 或 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 伸 為箪鍵，另一為不存在或 烷基或C2伸烯基 R :式 -L3 -N \r2 、 -L3 - L4-(^BN-R 4 •R 或 \R2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裳 L3 : C i - e伸烷基， L4 :單鍵、或Ci- β伸烷基， R1及R2 :相同或相異，氫，C i - 保護基， R3 :氫，Ci - 8烷基，氧基或可被保護胺基， 烷基或胺基 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 Α8 Β8 C8 D8 第84 1 0227 1號「5-ΗΤ3受體激動蕖，新穎之噻唑衍生物 及其中間體」專利案 （88年9月18日修正） 杰申請専利範圍： 1.一種5-ΗΤ3受體激動劑組成物，由如下式（I)噻唑衍生 物或其製藥容許鹽及製藥容許載醱而成 Q； L Ν

   R (I) 〔式中Α環：可有選自鹵素，“ -4烷基及Ci - 4 烷氧基之1或2個以上取代基之下列環： 1)苯環，或 2) 或 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 伸 為箪鍵，另一為不存在或 烷基或C2伸烯基 R :式 -L3 -N \r2 、 -L3 - L4-(^BN-R 4 •R 或 \R2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裳 L3 : C i - e伸烷基， L4 :單鍵、或Ci- β伸烷基， R1及R2 :相同或相異，氫，C i - 保護基， R3 :氫，Ci - 8烷基，氧基或可被保護胺基， 烷基或胺基 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 烷基，苯c 院基 R4 :不存在，或氫，Ci_-或胺基保護基， B琢：各可有0之單琛或二琛之如下琛： 1 )琛原子4〜1 0俥之含N飽和雜環，或 2)有一不飽和鍵之環原子4〜10個之含N雜琢， D琢：環原子4〜8镛之飽和硪琛， 但R中之N可成為無取代基之四级铵鹽〕。 2. 如申請專利範圍第1項之5-HT3受體激動劑組成物， 像消化管蓮動障礙之預防及/或治療劑。 3. —種如下式（II )瞎唑衍生物或其製藥容許鹽

   (I) 〔式中A環：可有選自鹵素，Ci - 4烷基及Ci -烷氧基之1或2個以上取代基之下列環 1)苯琢，或 2) ----------E------、訂|------綵- /|\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 R :式 Ο", ^ , 0 :一為單鍵，另一為不存在或Ci - 4伸 院基或c2伸嫌基* 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS ) Λ4规格（210X297公嫠） 389765六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R3 L3 -N /R1 \R2 -L3 -L4

   或 -L4-£d^—N • R \r: L3 : Cj - β伸烷基， L4 :卑鍵、或Ci - 8伸院基， 氫，C 烷基或胺基 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印聚 R1及R2 :相同或相異 保護基， R3 :氫，Cj； - β烷基 R+ :不存在，或氫，Ci 或胺基保護基， B琿：各可有0之單環或二環之如下環： 1) 琢原子4〜10齒之含N飽和雜環，或 2) 有一不飽和鍵之琛原子4〜10傾之含N雜琢， D琛：琛原子4〜8钽之飽和磺環， 但若A琛為苯琛或吡啶環時，L1及L2之一方為單鍵 ，另一方為（U - 4伸烷基或（：2伸烯基，又R中 N可成為無取代基之四级銨鹽〕。 4.如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽， 乃以如下式（Ila)表示 氣基或可被保護胺基， β烷基，苯Ci-e烷基 /V- 請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 0L L S

   L3- N R 1 \R2 (la) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 38976^申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (式中A環，L3，R1及R2同前，I/4及L2A之一方 為單鍵，另一方為d — 4伸烷基或c2伸烯基） 〇 5.如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽， 乃以如下式（lib)表示 R3 (lb)

   L3_ 6.如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽 乃以如下式（lie)表示 ,R3

   L4-f B N-R4 (i C (式中A環、L丨成、L33*、L4、B環、R3及R4同前 7·如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽， 乃以如下式（lid)表示 ---------裝------^訂Γ1_^----線 (請先聞讀背面之注f項再竣Μ本頁) 經濟部中央橾準局β：工消费合作社印裝 0C：x：^--e /R1 •n(r2 (Hd) (式中A琛、I/A、L>a、L4、D環及R1及R2同 8.如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽 乃以如下式（lie)表示 刖 本紙張尺度逋用中國國家揉丰（CNS > Α4规格（210X297公釐） 389765 A8 BS C8 D8 申請專利範圍

   (I e 鹵素，Ci - 4烷基及Ci 代基之含選自 烷氣基之一或二以上取 CH,. 9.如申請專利範圍第4項之噻哇衍生物或其製藥容許鹽 乃以如下式（Ilia)表示

   s”CH2>ir—C (Ma> 烷基及Cj 院 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 (式中A2環：可有選自鹵素，Ci -氧基之一或二以上取代基之苯環， : C i - 4伸烷基， is : 1〜6之整數， R'a及Ria :相同或相異，氫或Q - β烷基，也可及 !23&與相鄰之N共形成酞醯亞胺基 10.如申請專利範圍第5項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽 乃以如下式（nib)表示

   似2 V-⑭ R3a (lb) ----------裝-------訂 Γ:------終 (請先閲讀背面之注意事項再填 f頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8•申請專利範圍 (式中A2琛及m同前， L2e : C 1 _ 4伸烷基或伸乙烯基， R3a ••氬，《基，或可被醯基保護之胺基， B1琛：可有〇之單琛或二琛之琛原子4〜8雇之含N飽 和雜琛）》 11.如申請專利範圍第6項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽， 乃以如下式（IIIc)表示 請 先 閱 面 之 注

   N-R4a (mc) 再!< X 裝 訂 :不存在，或為氫，C! - β烷基，苯C ^ _ β烷 基，Ci - β烷氣激基，苯Cl - e烷氣羰基， 芳氧羰基或酵基， η : 0或1〜6之整數> 。 12.如申請專利範圍第7項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽， 乃以如下式（Illd)表示

   N /Rlb \R2b (Id) 經濟部中央標準局舅工消费合作社印褽 (式中A23*, Lab, n及D琛同前， Rb及Rd:相同或相異，氫或Ci - e烷基）。 13.如申請專利範圍第8項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽 乃以如下式（Ille)表示 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 389765 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 ®~χ N, 4CH2 N~R4b (le) (式中n及B1琛同前， 1^:氳，（：1_6烷基或苯（：1-3烷基）。 14. 如申請專利範圍第11項之唾唑衍生物或其製藥容許鹽，其 中B環爲1-吖雙環[3.3.0]辛烷環或1-吖雙環丨2.2.1丨庚烷環》 15. 如申請專利範圍第11項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽，其 中B環爲吡咯啶環。 16. 如申請專利範圍第3項之噻唑衍生物或其製藥容許鹽，係選 自： 2-(3-吡咯啶基）-8h-茚駢[1，2-DI噻唑， ---------跋— (請先Μ讀背面之注$項再填本頁) (3R# , 5S 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 3-(8H-茚駢[1, 2-d】瞎唑-2-基） -1-吖雙琛[3 . 3 . 0 ]辛烷， 2-(3-毗咯啶甲基）-811-茚駢[1,2-(1]瞎唑， 4- (8H-茚駢[1，2-d]瞎唑-2-基）-卜吖雙琛[2. 2 . 1 ]庚烷， (S)-2-(3-毗咯啶基）-8U-茚駢丨1，2-d]l®唑， (3R，5S)-3-(8H-茚駢[1，2-d]瞎唑-2-基）-卜吖 雙琛[3. 3. 0]辛烷， (3S, 5R)-3-(8H -茚駢[1，2-d]Pf 唑-2-基）-1-吖 雙琛[3. 3. 0]辛烷， 2-(1-甲基-3-吡咯啶基）-8H -茚駢[1, 2-d]咩唑， 5- 〔 （8H-茚駢[1，2-d]喀唑-2-基）-1-吖雙環[3. 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 389765、申請專利範圍 3.0】辛烷。 體 間 中 用 造 製 物 合 化 項 3 第 } 圍 基 範 啶 利 咯 專 吡 請 3 基 如苄 tl d 種 - _ 一由 - f— /V.係 胺 醛 硫 甲 基琢-2 苄雙基 1-PT甲 胺及 醒， 硫胺 甲酵 4-硫 -甲 >烷 -基庚-4 啶1]酮 咯.啶 42略 2 2批 胺 酵 乙 硫 味生 ο衍 3.胺 •酵 [3硫 琛之 雙出 吖選 1-所 烷 胺 醯 硫。 甲鹽 3 其 -或 物 -- (請先閲讀背面之注f項再填^^頁) 訂 經濟部中央梯準局另工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）