TW381974B - Osmotic drug delivery monitoring system and method - Google Patents

Description

五、發明說明（1) 發明領域 本發明關於一種滲透性有益試劑輪送系統。更特定今 之，本發明關於了種非侵入性之偵測系統，其偵測植二 滲透性藥物輸送系統的有益試劑釋放情形。 之 發明背景 許多不同類型的輸送系統，其供輸送有益試劑，如 預防、治療及診斷疾病的藥物，是為習知的。滲透 於 系統是輸送系統的一種類型，該系統中產生滲透壓二达 將含水液體吸入=含有益試劑之元件中，使該有益試 达二滲透性輸达系統通常包括一可植入的元件，形 = 有盈試劑的容室’以及一滲透性試劑，其經由該可植二元 取含水液體以引起該渗透性試劑的膨脹及有益試 内八：^ ϊ = T系統包括-單艙可植入元件及在該單艙 透性試劑。這些裝置藉由允許液體以 I缽I^可植入兀件之壁滲入其單艙内來釋放有益試 二。2=二壁的滲透性及跨越壁的滲透壓梯度來決 21φ的液體與有益試劑混合形成水溶液，其經 3, 845, 770及3, 9 16, 89^ ΐ統的例子包括美國專利號碼 ^ ’ 巧描述本 $透性輸送系統的改良 。 田34於美國專利號碼4, 111，2 02;

O:\56\56092.PTD 在水溶液與生物液體以的；然這些裝置可有=輸送 法有效地輸送許多種在人、有显式劑，但追些裝置部無 益試劑。此種滲透性輸二，，體内不能溶解或不安定的有 五、發明說明（2) 4, 111，203 ;及4, 2 03, 43 9。在這些專利中，有益試劑不用 溶解在水溶液類的液體内，即可輸送有益試劑，該等裝置 的輸送動力因而已有改進。這些改良的可植入滲透性裝置 包括第一有益試劑容間，其藉由一薄膜或柱塞而與第二滲 透性容間隔開。在這些裝置中，藉由液體經過裝置之壁滲 入該滲透性容間而輸送有益試劑。當滲透性容間裝滿液 體，容間内的滲透性試劑膨脹並且成為一驅動力使得薄膜 或柱塞抵住有益試劑而移動而經由一輸送通道輸送有益試 劑。 設計各種滲透性輸送系統以在一受控制的速率下輸送有（^丨 益試劑，該速率將隨許多因素而改變，包括所使用的滲透 性物質、壁的滲透性以及輸送系統的物理構形。雖然滲透 性輸送系統通常非常可靠地操作以在所要的速率下送出有 益試劑所要求的含量，但能夠偵測有益試劑的輸送會是有 幫助的。例如，當輸送裝置内的有益試劑已經完全送出 時，能夠被偵測到，將是所希望的，且可能需要一新的裝 置。可以偵測該裝置的故障亦是有助益的，例如，一些類 型的滲透性輸送裝置使用柱塞將滲透性試劑與有益試劑分 開，該柱塞可能卡住造成裝置故障。除此之外，為更精確 d 地偵測及控制治療，偵測有益試劑的輸送速率將是必要 1 的。 一些經考慮用以偵測滲透性輸送系統的藥物輸送的方法 包括測定病人體内所輸送的藥物殘餘量或以X-射線偵測放 射性同位素標示的藥物組合物。然而，這些偵測的方法牽

O:\56\56092.PTD 第8頁 五、發明說明（3) 涉到時間的延遲 ,:::入滲透性裝置藥物輪送、“ f，“亥尚未植入的輸迗速率之-般測定通常是 合态内經輪送的藥物。鈇^ =裝置及收集與測量在收集 裝置確實植入病人體内^怎廷些測試無法解釋藥物輪送 經植入滲透性藥物梦^到的各種變化條件。所以， 输1裝置操作的偵測將是必要的。 本發明的目的是接目的與概述 須測系統，其可決亩、考性藥物輸送裝置的非侵入 及/或其藥物輸送逮率/以透性藥物輸送裝置的柱塞位置 根據本發明，供輪° 置，包括一可植入的六=益試劑給動物的滲透性輸送裝 器内部的有益試劑至：：哭Ϊ具有至少-個開口供輪送容 内的有益試劑釋放給動物:二-=透.性引擎，使得容器 有盈5式劑的釋放的裝置 ^ 非知入地測量來自容器的 外部來測量。 、，該裝置是從輸送裝置植入的二織 根據本發明更詳細的— ' 非侵入性裝置包括在=面，測量容器釋放有益試 物及在可移動柱塞上^ _邛份上的第一輻射不透明椤二 在容器内且將有-益—試彻=不透明標示物，該柱i ί 根據本發明另—更β透性試劑分開。 疋 的非侵入性裝置包括彳方面，測量容器釋放有益試 滲透性引擎與有益試劑之=植人，器内的磁性柱塞，‘二 磁性柱塞的位置。 夏測儀器從動物體外測定

O:\56\56092. PTD $ 9頁 _ 五、發明說明（4) ::=發明又一更詳細方面’測量容’ ::感應，其可在體液或副產物中非侵= 可價 ’、】動物體内有益試劑的釋放。 、里到’以偵 ，據本發明的另一方面，一種偵測滲透性 詈j的方法包括將一具有可移動柱塞的渗透性越=^系统 =入動物體内，及從動物體外：：輪送裝 内被植入的可移動柱塞的位置。 /、〖生市物輪送裝置 j::提供非侵入性實時偵測植耠 性能的優點。 /处丨尔奶輸迗系統 圖式簡單說明 !卢箄5 =;、、'圖式將更易於明•，圖式中，相同的元件庐 就荨於相同的部件，其中： 凡件才示 圖1疋根據本發明第—呈雜每/ I , Θ < 置的側面剖視圖； 、耝例的渗透性樂物輪送裝

置= 是面根杳^圖發明第二具體實施例的渗透性藥物輪送裝 置面m發明第三具體實施例的渗透性藥物輪送裝 晉！4上'據本發明第四具體實施例的滲透性藥物輪读F 置的側面剖視圖；以及 ％运衣 置本發明第五具體實施例的渗透性藥物輪读带 置與罝測儀器的側面剖視圖。 别〜表 本發明較佳具體實施例的詳細說明 Ά m 第10頁

O:\56\56092.PTD 五、發明說明（5) 本發明關於供輸送有益試劑給動物及/或人類的可植入 滲透性輸送系統的性能偵測。根據本發明的性能偵測可以 藉由以下二種方法之任一種達成：1 )從體外偵測被植入滲 透性輸送裝置的物理構形以決定所輸送的有益試劑含量及 /或有益試劑的輸送速率；或2)在有益試劑内使用一性能 標示物以產生一特定可偵測的感應，其可在體液或副產物 中非侵入性地測量到。 參照圖1，可植入的滲透性輸送系統1 0包括一長形、通 常為圓柱體的殼體12，其由一第一壁14a及一第二壁14b所 形成，一内部可移動活塞1 6，以及一出口通道1 8供有益試 劑從輸送裝置輸送到病人。輸送系統1 〇的第一壁與第二壁 14a，14b互相嵌合形成一内部容間，其由柱塞16分隔成一 滲透性容室2 0及一有益試劑容室2 2。輸送系統的第二壁 1 4b包括至少壁的一部份可容含水液體滲透過去而進入滲 透性容室2 0，而滲透性容室内的滲透性物質對整個壁1 4b 均無法滲透。第二壁1 4b的可供液體滲透部份允許液體通 過進入在容室2 0内的滲透性試劑，並使滲透性試劑膨脹或 驅動裝置。此一滲透性試劑的膨脹，又稱做滲透性引擎， 使得可移動柱塞1 6在殼體内滑動而從有益試劑容室2 2經過 出口通道1 8送出有益試劑。第一壁1 4a較佳對於外部與内 部液體皆不滲透。 殼體的第一及第二壁14a、14b提供一種製造輸送系統10 的簡易方法，乃是將第二壁14b插入或套入第一壁14a而在 第一與第二壁之間形成液體與氣體不能滲透的密封。雖然

O:\56\56092.PTD 第11頁 五、發明說明（6) 使用兩部件的殼體是為了容易製造起見，但單部件的殼體 f其它殼體構形仍可以使用。除此之外，其它殼體形狀仍 可在本發明範圍内使用，其中輸送系統1 〇的直徑隨所要求 的輸送速率而改變。 根據圖1所示本發明第一具體實施例的柱塞16 ’其是由 對於兩容室2 〇，2 2不滲透的物質所形成。柱塞1 6包括一輻 射=透明的染料配製而成柱塞的材料，而使柱塞在χ_射線 下疋可見的。除此之外，一快速壓緊的流量調節器2 4裝設 在第一壁1 4a的一端，且其包含出口通道1 8。流量調節器 2)亦由一輕射不透明染料加入快速壓緊元件的材料所配製 形成。可接受的輻射不透明染料包括重金屬鹽類，如鉍' 欽及鎖鹽’以及其它對比試劑，如使用於以小導管目測之 類的物質。 日使用標準X —射線技術，圖1具有輻射不透明柱塞丨6與流 里调喊裔2 4的植入物的設計，相對於流量調節器所提供的 一固定參考點，使柱塞的精確位置可予以測知。 “圖1+的滲透性輸送裝置的彀體丨2内的柱塞1 6的移動，藉 著王守間操作逐次的χ_射線，可非侵入地觀測到.在實時内 :關t塞位置的資料與滲透性輸 置 已知直徑的藥物輸送系統!。在 :用末例定 較兩逐次的X、射線或比較單次的“ 速率。藉著比 的已知初始狀態可測知釋放速率。""Q透性輪送裝置 圖2是本發明另一具體實施例，並 環30是裝設在殼壁14a昤送出端，:輻射不透明

O:\56\56092. PTD 第12頁 乐一·輕射不透明環 五、發明說明（7) 32是裝設在柱塞16上。二輻射不透明環30，32的相對位置 在實時内以一系列X -射線或螢光鏡圖像來測量，以決定輸 送系統的有益試劑的輸送速率。第二輻射不透明環32可裝 說在柱塞1 6的任何位置上，且可以形成任何形狀。同樣 地，第一輻射不透明環3 0可以裝設在殼體1 2的任何位置 上，因為這兩個輻射不透明標示物3 0、3 2的相對位置全時 間内均作測量。 除了使用X -射線以外，亦可使用螢光屏透視法測定柱塞 的位置。為了很清楚的從螢光鏡圖像測定柱塞的位置，輸 送系統的壁1 4a、1 4b應以純度至少約85%的鈦製成。在此 情況下，需要非輻射不透明標示物以螢光屏透視法來測定 柱塞的位置，因為鈦的純度允許以螢光屏透視法來觀測植 入物壁内柱塞的位置。 圖3是本發明的另一具體實施例，其中一種或更多種被 設計成可產生特定可偵測的感應的化學標示物加入有益試 劑内，以從滲透性輸送系統輸送出去。圖3所示藥物輸送 系統4 0包括具有單一内部容室4 2的殼體，該容室含有一種 可滲透的有益試劑或包含一種加入有益試劑中之滲透性試 劑。藥物輸送系統的殼體包括至少一液體可滲透壁44，其 允許液體通過進入容室4 2，但不允許有益試劑與滲透性試 劑從該壁通過。系統4 0亦包括一藥物輸送或出口通道4 6， 經此通道，有益試劑可輸送至病人。 可併入滲透性輸送系統容室42中的有益試劑内的化學標 示物，如圖3所示的，包括但不限於1 )可在身體組織或病

O:\56\56092.PTD 第13頁 五、發明說明（8) 人體液樣品中非舞λ , i 〜 劑感應的肽及/:蛋白H、二到一的標示# ;2)給予特 的揮發性化合物;氣中可二3 物。母一種此類標示物允里f心的輪迗藥物代謝 裝置40所輸送之藥物^ ^ 入的偵測植入滲透性 使同或組合在一起：用-些不同種類的化學標示物可；； 根據本發明的化舉 ...... 送系統’這些系統包二:圖3所？在气1各樣的滲逯性輸 性試劑是被加入有益試劑内，如’ 1，4〇，於其内滲透 10，於其中，滲透性試劑盥 ^1/、2所示的輪送系統 -直互相隔開。化學“物可=:」3柱塞16或繞性膜 測糸統（如上述的X—射線、· 1用，或與其它偵 可在身體組織或病人體液:v中：，使同。 物（包括偶氮染料），i 二°σ 知入性地偵測到標示 或檢定反應中福測到。體液樣品中目視觀測到 螢光素標記的聚葡萄糖，立5在 種為螢光染料，如以 追蹤及/或在尿液中以螢光、/ 來的螢光光源下在體内 釋放至循環系統，並使用來.y、1 。其它的標示物亦町 其組織内測量。可在病人呼吸中值、f膚、舌頭、眼睛或 DMSO(二甲亞碾），其放出—去川的標示物包括 到。 只 可在硫偵測器中偵測 圖4是本發明又—具體實施例，苴 器決定滲透性輸送系統丨〇内卖、中使用外在的量測# 輸送系統10是圖i實施例所诚 /16的位置，此種滲透怏 〜 $、、先。為了完整描述圖4具 i

Km 第14頁 ύ

O:\56\56092.PTD 五、發明說明（9) 體實施例中使用的輸送系统〗〇， 护 在此具體實施例中使用的输送季:π面圖1的描述。 可用外在的量測她辨認柱塞、:=::= 二 其埋”塞材料内、舖於或噴|在==;:性 或者柱塞可以是整體有磁性的。 、 哭ί=〇 ί透明管狀含有磁性顆粒52的裝置。量測儀 二5〇:長度大致上與植入的輸送系統1〇的長度相同。植入 ^1〇的位置經由其所植入的動物或人類皮膚可以看到 二，=到一些。因此，當植入的系統1〇位於病人的皮膚7〇 的皮膚層下面時，量測儀器50可與植入的系统對澉，且苴 内的磁性顆粒52將被吸引與聚集在圖4所示輪送/置1〇内 的柱塞16位置處。據此，周期性的記錄量測儀器^内的磁 性=52聚S的位置可反應出系統的性能，使;^放的有 盈试劑量及/或其輸送速率可予以測出。為防止柱塞嚴重 的失敗，柱塞的移動與有益試劑輪送速率直接相關。 ，測儀器8 0是決定如圖5所示的滲透性輪送裝置^ 〇内的 柱塞16的位置的—可選擇的具體實施例。根據、此一 部磁賴是埋入柱塞16之内。或者，磁性物質亦 :他方式併入柱塞内，如圖4具體實施例所討論到 位器8〇是一透明的管件’具有，圓柱形滑動磁鐵84 1管件80包含標記86，而磁鐵84包含—指標線 似於勺:丨Γ則儀器測量的讀取。*測儀器80使用的方式類 '里/、丨儀裔50，是週期性的放置乾淨的管件在植入的輸

五、發明說明（10 __ ΐ: in上，量測儀器的端部與輸送裝置對齊，且從旦制 态的禚圮86讀取柱塞1 6的位置。 里'、 上裝設凸；物或定。因此在植入的裝置1。 將是有幫助的：皮膚感覺到， 8〇與植入的襄置二將幫助使用者精痛的對齊量測儀器5。、 難。因一此植植入已直入，要決定植入物的方位可能很固 對應量測儀器==設 ::齊量測儀―。，及防止量 ^應可瞭解的是，形成量測儀器5〇、8〇的透明 θ :伤τ透光’其具有-長形的透明窗供觀測磁磁：疋 ;^測”，、8〇亦可為完全不透光及具有— 顆 枉寞1 肉杜 卜，使用性顆粒的量測儀器5 0亦可鱼i = 輸送系統-起使用，量測Γ 送裝置一起；:柱基16而磁性顆粒加入潤滑油的渗透性i 根據本發明性能债測系統對目前測量病 2 :殘餘量以決定輪送速率之操作提供更新顆更精：：：劑 本％明.較佳具體實施例使用 引擎可以是任何滲透性有致的 的可膨脹 化合物， 焉區 動元件或滲透性 括無機與有機化 包

五、發明說明（12) 組織血纖維蛋白溶酶原激活劑、CF4、DDAVP、腫瘤壞死因 子受體、胰酵素、乳糖酶 、介百素-1受體拮抗物、介百 素-2、腫瘤抑制蛋白質、細胞毒性蛋白質、逆轉錄病毒及 其它病毒、病毒蛋白質、抗體、重組體抗體、抗體分裂物 等等。 雖然本發明的較佳具體實施例業經描述，但熟悉此技藝 者將可了解到在不脫離本發明下，可將所舉例說明的裝置 作各種修飾、改變及增刪。

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Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 1 · -種滲透性輪送 ' 轼劑给動 物’包括·· '，其用以輸送有益 一個可檀A H给％ Λ m入的容器， 所含有益試劑輪送:〜有至少一個開孔 匍滲透歹/擎，戈 g ,· π谷器β 以之，，、可令容器內所含有益η劑释至動 给i关驻m 平全動 .A 動物器腎. L lA # ^ - —個滲透引螫 U 8 ， 令态内 物體 從翰送衮置植八的$ 繹至聋 有益試劑釋放的裝置。、，且織外部非侵入性地测量办如 2·如申請專利範圍第U 侵入性測量容器中有益^貝的渗透性輸送裝置，其中非 不透明標示物，其在容^ j擇敌的裝置包括一種第一輻射 透明標示物，其在容器^ —部位上，及一種第二輻射不 與滲透引擎分開。° 的可移動柱塞上，並將有益試劑 3 ·如申請專利範圍第2項的u 植入的容器包括至少— 員的渗透性輸.送裝置，其中可 引擎以造成滲透性弓丨 I迢以允許液體通過進入滲透性 塞。 移動容器内的可移動柱 4. 如申凊專利範圍第1 ^ 侵入性測量容器中有Μ 貝的苓透性輪送裝置，其中非 塞，位於可植人容器内:二Ζ =的裝置包括一個磁性柱 間’且包括-個量測儀器，以；^ :生引擎與有益試劑之 位置。 &動物體外測定磁性柱塞的 5. 如申凊專利範圍第4垣沾…、 定磁性柱塞位置的量 、'冬透性輪送裝置，其中測 儀。。包括—個可移動的磁性元件。 第19頁 O:\56\56092.PTD 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第5項的滲透性輸送裝置，其中可 植入的容器包括對齊量測儀器與容器的裝置。 7. 如申請專利範圍第4項的滲透性輸送裝置，其中磁 性活塞包括在柱塞潤滑油内的磁性顆粒。 8. 如申請專利範圍第1項的滲透性輸送裝置，其中非 侵入性測量容器中有益試劑釋放的裝置包括一種標示物， 其加入有益試劑内，標示物提供一種可偵測的感’應，可在 體液或副產物中非侵入性地測量到該感應以偵測有益試劑 的釋放。 9. 如申請專利範圍第8項的滲透性輸送裝置，其中標 示物是一種偶氮染料，可在病人的體液樣品中偵測到。 10. 如申請專利範圍第9項的滲透性輸送裝置，其中偶 氮染料是在體液樣品中可用目視測知。 11. 如申請專利範圍第9項的滲透性輸送裝置，其中偶 氮染料在液體樣品内藉由檢測反應债測到。 1 2 .如申請專利範圍第8項的滲透性輸送裝置，其中標 示物是一種肽或蛋白質，可給予特定試劑感應。 13. 如申請專利範圍第8項的滲透性輸送裝置，其中標 示物是一種化合物，可以蒸發且在呼氣中可彳貞測到。 14. 如申請專利範圍第8項的滲透性輸送裝置，其中標 示物是一種有益試劑的代謝物，此代謝物產生可測量到的 感應。 15. 如申請專利範圍第8項的滲透性輸送裝置，其中標 示物藉由使用一外來光源可在組織内測量到。

   O:\56\56092.PTD 第20頁 六、申請專利範圍 16 _ 種偵測滲透性藥物輸送系統性能的方法，包含· 在動物：：了：具有-可移動柱塞的滲透性藥物輸送0 動柱塞體外測定渗透性藥物輸送裝置内植入的0 性：的=請1以=6;的偵測參透性藥物輸送系統 定。 〃、中了移動柱塞的位置是由f光屏透祝法激 1 8.如申請專利範圍第丨6項的偵測、參 性二的方：…可移動柱塞的位置是1性藥物輸送系統 η·如申請專利範圍第16項的福^由X「射線測定。 性旎的方法，其中可移動柱塞的位置^ f性樂物輸送系統 定。疋由磁性量測儀器到 O:\56\56092.PTD 第21頁