TW322479B

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Publication number: TW322479B
Application number: TW084112577A
Authority: TW
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-12-15
Filing date: 1995-11-25
Publication date: 1997-12-11
Also published as: KR960022513A; AR003916A1; CO4700293A1

Description

A7 B7 ^22479 五、發明説明（1 ) 本發明係關於如下化學式I之新穎的_嗯並吡啶酮類衍生物 R6

R

I

其中 B表示C Η或N Υ* I Ζ' 表示

R1 S； R2 或

-----^---—ci— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R表示Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 x-TT-r5 或 R1、R2及R5在每個例子中係表示Η、A或Ha 1 ，

R3及R4 在每個例子中係表示H、A、OH、OA >Hal 、CF3、N02、NH2、 NHA、N (A) 2 或 NHAC， R e 表示H或H a 1 ， X 表示—CH2—、_C0 —0 —、_NH_、 -NA -或一 S -，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

»件 2(a)J 系84112名77號專利中請案中文说明書修正頁民國86年6月！五、發明説明（2 ) A 表示具有1一4個碳原子之烷基，

Ac 表示具有1 一 6個碳原子之烷醯基、或苯醯基，及 Hal 表示 F、CJ2 Br 或 I， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及彼等之鹽類。 _類似之化合物已揭示於Journal of Medicinal Chemistry 1994 年， 37 期，第 1402 -1405 頁中〇本發明之基本目標係欲發現具有重要特性之新穎化合物，特別是那些可用來製備藥劑者。經濟部中央標準局負工消费合作社印裝頃發現，化學式I之化合物及彼等之生理學上無害的鹽具有重要的藥理學特性。彼等對氨基酸受體之結合位置，尤其是甘氨酸、聚胺及/或NMDA受體之NMDA結合位置（NMDA = N —甲基—D—天門冬氨酸酯）展現髙度親合性。所以，這些化合物乃適於治療神經變性疾病，·包括腦血管疾病。該等新穎之活性化合物也可用做爲止痛劑或抗焦慮藥，以及用來治療癲癇、精神分裂症、阿耳茲海墨氏病、巴金生氏病或亨丁頓氏舞蹈病、腦絕血症或梗塞形成。再者，由於彼等有過高的氨基酸值，所以也適於治療精神病。舉例之，關於NMDA受體之麥氨酸酯結合位置的〔3H〕— CGP — 3 9 6 5 3 -結合試驗可藉使用M. A · Stills 等人揭示於 Eur . J . Pharmacol. 19 2 期，第1 9 一 2 4頁（1 9 9 1年）中之方法來進行。 NMD A受體之甘氨酸結合位置的試驗可藉使b.m. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3)

Baron 等人於 Eur J · Pharmacol. 2 0 6 期’第 1 4 9 _1 54頁（1 9 9 1年）中所揭示之方法來進行。氨基酸之活體.外釋出則可使用D. Lobner及P. Lipton之方法（Neurosci Lett 1 7 7 期’第 1 69 頁一1 7 4 頁（ 1 9 9 0年）來偵測。對巴金生氏病之效果，亦即在半身巴金生狀態鼠中經 L-DOPA —誘導之對側施轉的增效性也可使用U. Ung erstedt 及 G. W. Arbuthnott 之 Brain Res 2 4 期，第485頁（1970年）的方法偵測。該等化合物特別適於治療中風之治療或預防，及對腦血腫和中樞神經系統供應不足狀態（尤其是低氧症或缺氧症）的防衛以及治療。該等效果也可藉使用下列文獻參閱文所揭示之方法來側湞或檢查： J. W. McDonald、 F. S. Silverstein 及 Μ. V. Johnston 之 Eur. J . Pharmacol. 1 4 0 期’第 3 5 9頁（19 8 7 年）；R. Gill、 A. C. Foster 及 G · N . W ο o d r u f f 之 J . N e u r o s c i，7 期’第 3 3 4 3 頁（1987 年）；5.1^.1?〇1；111〇31111'*1.11.1'1111犷8-ton 、 R . E . Hauhart 、 C · D . Clark 及 J . S . Sol-oman 之 Neurosci· 2 1 期’第 73 頁（1987 年）或是 Μ. P. Goldbert， P.-C. Pham 及 D. W. Choi 之 Neurosci. Lett. 8 0 期，第 11 頁（1987 年）。所以，這些化合物可用做爲人類之醫藥活性化合物及本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（2丨0乂297公釐4 6_ -----：---：—0*^.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 322479 A7 B7 五、發明説明（4 ) 獸醫藥劑。再者，彼等也適合用做爲供製備其他具有重要特性之化合物的中間體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於化學式I之化合物及彼等之鹽類，同時也係關於供製備這些化合物及其鹽類之方法，此方法之特徵爲用環化試劑處理如下式I I之化合物

其中 A、B、R、R6及-Y — Z—具有上述定義，並且適當的話，使化學式I之化合物中的R基轉變成另一 R基，及 /或藉用一酸或鹸處理使化學式I之化合物轉化成該鹽類中之一。經濟部中央標準局員工消費合作社印裂除非別方面有特別地指示，否則各基及/或參數B、 R、R1 至 R5、X、_Y— Z -、A、Ac 及 Ha 1 在上文及下文中都具有相關於化學式I所指示之定義。在上文提及之化學式中，A較佳地係表示甲基、乙基、丙基、異丙基，更甚者，以及丁基、異丁基、第二—丁基或第三- 丁基。 A c較佳地係表示甲醯基、乙醯基、丙醯基或苯醯基，再者，例如丁醯、基異丁醢基、戊醯基或己醯基。 H a 1較佳地係爲氟或氯，再者也可爲溴或碘。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐J 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明説明（5) X基較佳地係表示一CH2—、一 C0 —、—〇一、一 NH -、及 _NA 或—S —。 B較佳係表示CH、但也可爲N。 _Y — Z —基較佳地係表示_ 4 — R1— 5 — R2— _ 吩，3 —二基，更甚者，以及2 — Ri— 5—R2 —睡吩一 3，4一二基或 3 — — 吩一 4 , 5 — 二基。 R較佳地係表示Η、及未取代或單取代之苯氧基，更佳地是鄰一、間一、或對一甲基苯氧基、鄰―、間一或對一甲氧基一苯氧基、鄰―、間一或對—氣基本氧基、鄰一、間一或對—氯基一苯氧基、以及鄰―、間一或對一三氟甲基苯氧基。再者，R較佳地可表示未取代或單取代之苄基’更佳地爲鄰一、間一或對一甲基笮基、鄰―、間—或對—甲氧基笮基、鄰―、間—或對—氟基笮基、鄰一、間一或對— 氯基笮基，以及鄰一、間—或對一三氟甲基笮基。而且， R較佳地係表示未取代或單取代之苯醯基’更佳地係鄰-、間一或對—甲基苯醯基、鄰_、間一或對一甲氧基苯醯基、鄰―、間—或對—氟基苯酿基、鄰一、間—或對一氯基苯醯基，以及鄰-、間一或對一三氟甲基苯醯基。而且 R較佳地可表示未取代或單取代苯胺基，更佳地係鄰一、間一或對一甲基苯胺基 '鄰一、間一或對一甲氧基苯胺基、鄰一、間一或對一氟基苯胺基、鄰一、間一或對—氯基苯胺基、以及鄰一、間—對—三氟甲基苯胺基。本紙張尺度適用中關家標準（CNS) Α4規格（21GX297公U 8 -""' -----：---：—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 五、發明説明（6 ) 除此之外’ R較佳地係表示鄰―、間一或對-硝基苯氧基、鄰一、間一、或對—N ’ N —二甲胺基苯氧基、鄰一、間一或對一乙醯胺基苯氧基、鄰_、間—或對一硝基笮基、鄰—、間一或對一N，N —二甲胺基苄基、鄰_、間—或對-乙醯胺基、笮基、鄰-、間-或對—硝基苯醯基、鄰一、間一或對一N , N —二甲胺基笮醯基、鄰一、間一或對一乙醯胺基苯醯基、鄰-、間一或對一硝基苯胺基、鄰一、間—或對—N ’ N —二甲胺基苯胺基、或者鄰 _、間一或—乙醯胺基苯胺基。 R1、R2及R5較佳地係表示Η、甲基、乙基、氯、及丙基或溴基，而R3及R4在每個例子中較佳地係表Η、以及甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。

Re較佳地係表示Η或F，以及B r » 化學式I之合化物可擁有一或多個對掌中心，所以會發生不同的旋光性或無旋光性形態。化學式I涵蓋所有這些形態。經濟部中央標準局員工消費合作社印製某些較佳族群之化合物可以下列部份化學式I a至 I e表示，彼等乃相對應於化學式I ，且其中況有詳細指出之基具有相關於化學式I所指定之意義，但其中在I a，B表示 C Η ; 在I b，Β表示 N ;

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在I c ，— Y— Z -表示本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J 9 - 五、發明説明（7) A7 B7 R 1表示 Η 或 C H 3 > R 2表示 Η 、 c H 3 ' c 2H 5、 c i?或 B r ， R 3表示 Η 、 c H 3 、0 H、0 C H 3、 F 、 C 、 C F 3，N 0 2 ，N H 2 ，N ( C H a) 2或 N H C 0 C H 3， R 4表示 H > R 5表示 H > 以及 X 表示 — C H 2 — '-CO- 、一0 -或- N H — » d > — -Y - Z -表示

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R表示 Η或

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 R 1表示 R 2表示 R 3表示 R 4表示 X表示 Η 或 C Η 3, Η 、CH3、C2H5、C5 或 B r > H、CH3、OCH3、F、C 芡或 C F 3 ; H，以及 -C H 2 -N H -；一 c〇一、一〇一或

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公D ^^247d A7 B7 五、發明説明（8) 在Ie，B表币 CH’ . —γ - Z —表示

R2 „

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) > R表示 Η R1表示 Η或CH3，以及 R2 表示 H、CH3、C2H5、C^*Br» 化學式I之化合物，及彼等製備時之起始化合物可如文獻中所揭示般（舉例之’如在標準程序中’例如Houben -Wey 1 之 Methoden der organischen Chemie 〔 Mothods of organic chemistry〕’ 特別是 Georg -Thieme- We-rlag ， stutgart 之 Jouranl of Medicinal chemistry 1994，37期，第1402 — 1405頁所揭示般，以本身已知之方法製備，尤其是在已知且適於該反應的反應條件下進行。在此內文中，可使用本身已知之變數，但在此文中並未詳細說明。經濟部中央標準局員工消費合作社印製若需要的話，起始化合物也可當場生成，如此彼等就不必從反應混合物中分離，但取而代之地須立刻進行進一步反應以便生成化學式I之化合物。化學式I之化合物可藉用環化試劑，較佳地爲鹸來處理化學II之化合物而製得。可用之鹼的實施例是醇化鉀或醇化鈉，如甲醇鉀或甲醇鈉、乙醇鉀或乙醇鈉或者是第三-丁醇鉀或第三-丁醇鈉於惰性溶劑中，較佳地爲基礎本紙張尺度適用中國國家標準（〇仰）八4規格（210乂_297公着^)11 _ A7 _ B7 五、發明説明（9) 醇，NaH於二甲基甲醯胺（DMF)中或KN〔 Si( C Η 3) 3〕2於惰性溶劑中。環化反應較方便地係在約一 1 0 0與約+ 1 6 0°之間的溫度下進行，較佳地係在—8 5至+ 5 0°下進行。特定而言’合適之惰性溶劑在醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正一丁醇或第三-丁醇；醚類如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃（THF)或二啃烷；乙二醇醚如乙二醇—甲醚或乙二醇一乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二醇）或乙二醇二甲醚（二乙二醇二甲醚）；酮類如丙酮或丁酮；睛類例，例如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；羧酸類，例如甲酸或醋醋；酯類，如醋酸乙酯；醯胺類，如DMF、二甲基乙醯胺或六甲基磷三醯胺（ΗΜΡ Τ):亞碉類，例如二甲基亞砚；二硫化碳；氯化烴類，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2_二氯乙烷或四氯化碳；以及烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯》這些溶劑相互間之混合物也很適合。在化學式I I之化合物中，Α較佳地表示甲基，及乙經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基。雖然化學式I I之起始化合物是新穎的，然而，彼等還是可藉由本身已知之方法製備。因此，舉例之，可在惰性溶劑中令2 —胺基一 4 一甲基一_吩_ 3 _竣酸甲酸與苯基乙醯氯反應，而產生2 -苯基乙醯胺基-4 -甲基U塞吩—3_羧酸甲酯。此舉較便利地係在〇至2 0 0°之溫度下進行；反應較佳地係在6 0至9 0°下進行。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J 12 - 322479 A7 B7 五、發明説明（ΐφ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且，也可行的是，藉令硝基還原（例如藉於惰性溶劑如甲醇或乙醇中並在雷尼鎳或P d/炭上氫化）成胺基、及/或官能性改質之自由態胺基及/或羥基，以及/或藉由溶劑分解或氫解作用釋出官能性改質胺基及/或羥基而使R基轉化成另一基，進而將化學式I之化合物轉化成另一化學式I之化合物。因此，舉例之，自由態胺基可以慣用方法，且較方便地係在一6 0至+3 0°之間的溫度下及於惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，及/或在鹸如三乙胺或吡啶存在下用醯氯或酸酐醯化，或者用未取代或經取代之烷基鹵烷基化。自由態羥基也可以類似方式烷基化。若需要的話，化學式I之化合物中的官能性改質之胺基及/或羥基可使用已知的方法藉由溶劑分解或氫解反應而釋出。因此，含有NHCOA或OA基之化學式I化合物可轉化成含有NH2或OH基之相對應的化學式I化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製化學式I中之苯基或吡啶基被NH C Ο烷基取代一次之經醯化胺基可被裂解，而產生相對應之胺基衍生物》舉例之，醢胺基化合物可在約20—140°下用氫氧化鉀醇溶液處理而裂解。化學式I中之苯基或吡啶基經0 -烷基取代一次之醚類可被裂解，而產生相對應之羥基衍生物。舉例之，該等醚類可於甲苯、醚如THF、或二甲基亞硕中用二甲硫/ 三溴化硼複合物來裂解，或在約1 5 0 — 2 5 0°下用吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公嫠_) 13 _ 一：~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（11) 啶氫鹵化物或苯胺氫鹵化物（較佳地是吡啶氫氧化物）使之溶化而裂解；或者在約0-110°下於甲苯中用氫化二異丁基鋁處理而裂解。化學式I之鹼可用酸轉化成相關聯之酸加成鹽，舉例之可於惰性溶劑如乙醇中藉使相等量之鹸與酸反應，然後再蒸發。可生成生理上無害之鹽的酸乃特別適於此反應。因此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、及胺基磺酸，再者也可使用有機酸，特別是脂肪族、脂環族、芳基脂肪族、芳族或雜環系一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、特戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸酸、異菸酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2 —羥基—乙磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、棻單磺酸、菓二磺酸 '及十二烷基磺酸。帶有生理學上無害酸之鹽類都可使用來離析及/或純化化學式I之化合物。另一方面，化學式I之化合物也可用鹼（例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者是碳酸鈉或碳酸鉀）轉化成相對應之金屬鹽（特別是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽），或者轉化成相對應之胺鹽》本發明同時係關於以化學式I之化合物，及彼等之生理學上無害之鹽類經由非化學途徑製造藥學製劑的用途。在此內文中，彼等可與至少一個固態、液態及/或半液態本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公;iJ 14 _ -----j---^—0袭— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（l2) 載劑或輔助物質一起，同時若適當的話，還可每一或多個額外的活性化合物組合而製成合適的劑型。再者，本發明係關於含有至少一個化學式I之化合物及/或彼之生理學上無害鹽類中之一的藥學製劑。這些製劑可用做爲人類之醫藥或獸醫藥劑。合適的載劑物質有適於經腸方式（如口服方式）、非經腸方式或局部方式投藥且不會與該等新穎化合物反應之有機或無機物質，例如水、植物油、苄基醇、伸烷基甘醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。藥片、藥丸、糖衣藥片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、液汁或滴劑可用在口服用途上，栓劑可供直腸用途，溶液，較佳地是油性或水溶液、以及懸浮液、乳液或植入片可供非經腸用途，而軟膏、乳霜或散劑可供局部用途。該等新穎之化合物也可被凍乾，而所得之凍乾物則可用來製備注射型製劑。這些列表之製劑可用經殺菌消毒’及/或含有輔助物質如潤滑劑、防腐劑、安定劑及 /或潤濕劑、乳化劑、可影響滲透壓之鹽類、緩衝物質、染料、調味劑及/或芳香劑。若需要的話，彼等也可含一或多個額外的活性化合物，例如一或多個維生素。化學式I之化合物，及彼等之生理學上無害鹽類可用於疾病，特別是疼痛狀態的控制上，但也可來減低會跟隨著絕血的二次傷害。該類化合物特別適於治療神經變性疾病’及因NMD A受體之甘氨酸、聚胺或麥氨酸酯結合位置之官能障礙所引起的疾病。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J Μ _ -----^---^—0^.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .32 .32 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 A7 B7 j :玉 '發明説期._ (丨13) 在此內文中，該等新穎物質較佳地係以約1至5 0 0 毫克，更佳地5至1 Q Q毫克每劑基單位的劑量投薬。然而，每一特殊病人的特定劑基係視各種因素而定，例如視所用之特定化合物的活力、年齡、體重、一般的健康狀態及性別、營養程度、投藥時間及路徑、排泄速度、藥物組合以及欲治療之特殊病的嚴重性而定。口服投藥係較佳的 0 在上文及下文中，所有溫度係以°(:表示。在下列實施例中、慣用之處理〃表示：若需要的話可加水，端視最終產物之組成物而定，混合物之P Η可調整至p Η値在2與 1 0之間，然後用酯酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物：分離出有機層，用硫酸鈉乾燥並蒸發，藉由在矽膠上色層分析及/或藉由結晶法純化殘留物。R f値係在矽膠上。窗施例1 將0. 6克5 —氯基一4 —甲基一 2—(苯基乙醯胺基）噻吩一3 —羧酸甲酯（m.p. 1 05-1 07° ; 藉由N —氯基琥珀醯亞胺使相對應之不含氯的化合物氯化而獲得）於2 0毫升THF之溶液冷卻至—7 0° 。然後逐滴加入8.16毫升之0. 5莫耳KN(Si (CH3 )3 ) 2甲苯溶液。將反應溶液緩慢地昇至室溫，然後蒸發。將殘留物溶解於水中，再用乙醚萃取此溶液數次。然後以2 N H C $酸化水層，濾出沈澱物，用水清洗，待用乙醚煮解後，再次地濾出沈澱物並乾燥。即可獲得2 -氯基 ^紙張尺度適用中國國家揉準（（：奶）从規格（2丨0;<297公釐）_ 16 ----------裝-- • ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、ST 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Η) —3_甲基—4 一羥基一5 —苯基一6 ，7 —二氫_嗯並 -〔2 ，3-6〕吡啶一6 -酮，Rf (CH2Cj^2/ M e Ο Η 10:1)0.43。實施例2至8 類似實施例1 ，下列之2_R2—3 - R1— 4 -羥基 -5 -苯基一6，7 —二氫睡嗯並〔2，3-b〕吡啶-6 _酮：實施例 R1 R 2 R f ( C H2 C / M e Ο Η 1〇：1) -----^---；—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Me Η 0.43 3 Η Me 0.36 4 Me Me 0.49 5 Η Et 0. 44 6 Η Η 0.31 7 Me Br 0.38 8 Η Br 0. 34 將可從下列之2 —苯基乙醯胺基—4 — R1 - 5 _R2_瞎吩一 3 —羧酸甲酯或乙酯中製得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J _ 訂五、發明説明（I5) A7 B7 實施例 R 1 R 2 A M . p . 2 Me Η Me 105.5-106.5 3 Η Me Me 110.5-111.5 4 Me Me Et 84-86° 5 Η Et Me 105-106° 6 Η Η Me 90-92° (已知！） 7 Me Br Me 105-106.5。 8 Η Br Me — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施例9至7 2 類似於實施例1 ，下列之2 —氯基—3 _甲基一 4 _ 羥基—5 — (3 - R -苯基）一6，7 -二氫Hi嗯並〔2 ，3 -b〕吡啶一6 -酮：實施例 R 苯氧基 9 R f 〇〇鄰一甲基苯氧基 1 間一甲基苯氧基 2 對一甲基苯氧基 3 鄰- 甲氧基苯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公赛J 18 ^22479 A7 B7 五、發明説明（1今 1 A 間一甲氧基苯氧基 15 對一甲氧基苯氧基 16 鄰-氣基苯氧基 17 間—氟基苯氧基 1 8 對—氣基苯氧基 19 鄰-氯基苯氧基 20 間—氯基苯氧基 21 對-氯基苯氧基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 鄰 — 氟甲基苯氧基 2 3 間 — 二氣甲基苯氧基 2 A 對 — 氟甲基苯氧基 2 5 苄基 2 6 鄰 — 甲基苄基 2 7 間 — 甲基苄基 2 8 對 — 甲基基 2 9 鄰 — 甲氧基苄基 3 〇間 — 甲氧基基 3 1 對 — 甲氧基苄基 3 2 鄰 — 氣基苄基 3 3 間 — m 基苄基 3 Λ 對 — 氣基苄基 3 5 鄰 — 氯基苄基 3 6 間一氯基苄基 3 7 對—氯基窄基 -----^—C3 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐-)19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 3 8 鄰 — 二氟甲基基 3 9 間 — 三氣甲基苄基 Λ 〇對 — 三氟甲基苄基 Λ 1 苯酿基 A 2 鄰 — 甲基苯酿基 Λ 3 間 — 甲基苯酿基 A 4- 對一甲基苯酿基 A 5 鄰 — 甲氧基苯酿基 A 6 間 — 甲氧基苯酿基 4- 7 對 — 甲氧基苯酿基 Λ 8 鄰 — 氟基苯酿基 Λ 9 間 — 氣基苯酿基 5 〇對 — 氣基苯酿基 5 1 鄰 — 三氣甲基苯酿基 5 2 間 — ~- 氣甲基苯酿基 5 3 對 — 三氣甲基苯酿基 5 Λ 鄰 — 氣基苯酿基 5 5 間 — 氯基苯酿基 5 6 對 — 氯基苯酿基 5 7 苯胺基 5 8 鄰 — 甲基苯胺基 5 9 間 — 甲基苯胺基 6 〇對 — 甲基苯胺基 6 1 鄰 — 甲氧基苯胺基 -----··—:—裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J 20 - 五、發明説明（4 A7 B7 6 2 間 _ 甲氧基苯胺基 6 3 對 — 甲氧基苯胺基 6 A 鄰 — 氟基苯胺基 6 5 間 — 氟基苯胺基 6 6 對 — 氣基苯胺基 6 7 鄰 — 氯基苯胺基 6 8 間 — 氯基苯胺基 6 9 對 — 氯基苯胺基 7 〇鄰 — 二 m. 甲基苯胺基 7 1 間 — 聚甲基苯胺基 7 2 對 — m 甲基苯胺基將可從下列之 2 — ( 3 — R 苯一 5 - 基 P塞吩 _ 3 _ 酸甲醏實施例

R -----j---^--裝--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9 苯氧基，m.p. 113—115° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 鄰- -甲基苯氧基 1 間- -甲基苯氧基 2 對- -甲基苯氧基 3 鄰- -甲氧基苯氧基 A 間- -甲氧基苯氧基 5 對- -甲氧基苯氧基 6 鄰— -氟基苯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公聲一）21 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明 ( 1今 1 7 間 — 氟基苯氧基 1 8 對 — 氣基苯氧基 1 9 鄰 — 氯基苯氧基 2 〇間 — 氯基苯氧基 2 1 對 — 氯基苯氧基 2 2 鄰 — 氣甲基苯氧基 2 3 間 — 氣甲基苯氧基 2 A 對 — 三氣甲基苯氧基 2 5 基 2 6 鄰 — 甲基苄基 2 7 間 — 甲基基 2 8 對 — 甲基基 2 9 鄰 — 甲氧基笮基 3 〇間 — 甲氧基苄基 3 1 對 — 甲氧基苄基 3 2 鄰 — 氣基苄基 3 3 間 — 氟基基 3 A 對一氟基笮基 3 5 鄰 — 氣基苄基 3 6 間 — 氯基苄基 3 7 對 — 氯基苄基 3 8 鄰 — 三氟甲基苄基 3 9 間 — 三氟甲基苄基 A 〇對一 m 甲基苄基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦-)22 - ^22479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( 20) I I Λ 1 苯酿基 1 1 4 2 鄰 — 甲基苯酿基 1 1 A 3 間 — 甲基苯醯基 1 I 請 1 1 4 4 對甲基苯酿基先閱讀 1 1 I Λ 5 鄰 — 甲氧基苯酿基背之 1 A 6 間一甲氧基苯酿基注意 .1 Λ 7 對 — 甲取基苯酿基事項 1 | A 8 鄰 — 氟基苯酿基再填寫本頁 ί I A 9 間 — 氣基苯酿基 1 1 5 〇對 — 氣基苯醯基 1 1 5 1 鄰 — 氟甲基苯酿基 1 1 5 2 間 — 氣甲基苯酿基訂 | 5 3 對 — 氣甲基苯酿基 1 1 | 5 A 鄰 — 氯基苯酿基 1 1 5 5 間 — 氯基苯醯基 1 L 5 6 對 — 氯基苯酿基 / 1 5 7 苯胺基 1 | 5 8 鄰 — 甲基苯胺基 1 I 5 9 間 — 甲基苯胺基 1 1 6 〇對 — 甲基苯胺基 1 1 6 1 鄰 — 甲氧基苯胺基 1 6 2 間 — 甲氧基苯胺基 1 1 6 3 對 — 甲氧基苯胺基 1 1 6 A 鄰 — 氣基苯胺基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父29>7公董—）23 - 五、發明説明（21) A7 B7 6 5 間- -氟基苯胺基 6 6 對- -氣基苯胺基 6 7 鄰- -氯基苯胺基 6 8 間- -氯基苯胺基 6 9 對- -氯基苯胺基 7 〇鄰- ~ 三氟甲基苯胺基 7 1 間- -三 m. 甲基苯胺基 7 2 對- _ — Μ. 甲基苯胺基

實施例7 3至1 3 6 類似於實施例1 ，下列之2 —氯基一 3 -甲基_ 4 — 羥基一 5 — (4 - R—2—吡啶基）_6，7 —二氫瞎嗯並〔2，3 - b〕吡啶一 6 —酮：實施例 R ------—；—0^.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 7 3 苯氧基 7 4 鄰 — 甲基苯氧基 7 5 間 — 甲基苯氧基 1 6 對 — 甲基苯氧基 7 7 鄰 — 甲氧基苯氧基 7 8 間 — 甲氧基苯氧基 7 9 對 — 甲氧基苯氧基 8 〇鄰 — 氣基苯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210乂297公釐」24_ A7 B7 五、發明説明（22) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 1 8 2 8 3 8 Λ 8 5 8 6 8 7 8 8 8 9 9 Ο 9 1 9 2 9 3 9 Λ 9 5 9 6 9 7 9 8 9 9 1 〇Ο 1 〇1 1 〇 2 1 〇3 1 Ο 4- 間氟基苯氧基對-氟基苯氧基鄰-氯基苯氧基間-氯基苯氧基對-氯基苯氧基鄰—三氟甲基苯氧基間一三氟甲基苯氧基對一三氟甲基苯氧基苄基鄰-甲基节基間一甲基爷基對-甲基爷基鄰—甲氧基爷基間一甲氧基窄基對-甲氧基爷基鄰-氟基米基間-氟基爷基對-氟基节基鄰-氯基1i?基間-氯基韦基對-氯基爷基鄰—三氣甲基爷基間—三氟甲基爷基對—三氟甲基爷基 -----；—.—〇裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐」25 - A7 B7 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 〇 5 苯酿基 1 〇 6 鄰 — 甲基苯酿基 1 〇 7 間 — 甲基苯酿基 1 〇 8 對 — 甲基苯酿基 1 〇 9 鄰 — 甲 «tsr 基苯酿基 1 1 〇間 — 甲氧基苯酿基 1 1 1 對 — 甲氧基苯酿基 1 1 2 鄰 — 氣基苯酿基 1 1 3 間 — m. 基苯酿基 1 1 A 對 — m 基苯醯基 1 1 5 鄰 — 二 M. 甲基苯酿基 1 1 6 間 — 氟甲基苯酿基 1 1 7 對一二氣甲基苯酿基 1 1 8 鄰 — 氯基苯酿基 1 1 9 間 — 氯基苯酿基 1 2 〇對 — 氯基苯酿基 1 2 1 苯胺基 1 2 2 鄰 — 甲基苯胺基 1 2 3 間 — 甲基苯胺基 1 2 4- 對 — 甲基苯胺基 1 2 5 鄰 — 甲氧基苯胺基 1 2 6 間 — 甲氧基苯胺基 1 2 7 對 — 甲氧基苯胺基 1 2 8 鄰 _ 氣基苯胺基 -----：—.—0^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐J 26 - 322479 A7 B7 五、發明説明（24) 1 2 9 間 — 氣基苯胺基 1 3 〇對 — 氣基苯胺基 1 3 1 鄰 — 氯基苯胺基 1 3 2 間 — 氯基苯胺基 1 3 3 對 — 氯基苯胺基 1 3 A 鄰 — 三氣甲基苯胺基 1 3 5 間 — *~* 氣甲基苯胺基 1 3 6 對 — 二氣甲基苯胺基將可從下列之 2 — ( 4 — R — 吡基一 5 - 氯基 m 吩 — 3 — 酸甲背施例

R -----：—：—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34567890123 77777778888 苯氧基鄰一甲基苯氧基間—甲基苯氧基對-甲基苯氧基鄰一甲氧基苯氧基間一甲氧基苯氧基對一甲氧基苯氧基鄰-氟基苯氧基間-氟基苯氧基對-氟基苯氧基鄰-氯基苯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J 27 五、發明説明（叫 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 4- 間 — 氯基苯氧基 8 5 對 — 氯基苯氧基 8 6 鄰 — 三 Μι 甲基苯氧基 8 7 間 — 三氣甲基苯氧基 8 8 對 — 氣甲基苯氧基 8 9 基 9 〇鄰 — 甲基苄基 9 1 間 — 甲基苄基 9 2 對 — 甲基笮基 9 3 鄰 — 甲氧基基 9 A 間 — 甲氧基苄基 9 5 對 — 甲氧基苄基 9 6 鄰 — 氟基苄基 9 7 間 — 氣基基 9 8 對 — 氟基苄基 9 9 鄰 — 氣基苄基 1 〇〇間 — 氣基基 1 〇 1 對 — 氯基苄基 1 〇 2 鄰 — * 氟甲基苄基 1 〇 3 間 — 三 m 甲基苄基 1 〇 4 對 — 二氣甲基苄基 1 〇 5 苯酿基 1 〇 6 鄰 — 甲基苯酿基 1 〇 7 間 — 甲基苯酿基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（€呢〉八4規格（210'/297公酱-)28- 322479 A7 B7 五、發明説明（26) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 〇 8 對 _ 甲基苯酿基 1 〇 9 鄰 — 甲氧基苯酿基 1 1 〇間 — 甲氧基苯酿基 1 1 1 對 — 甲氧基苯酿基 1 1 2 鄰 — 氣基苯酿基 1 1 3 間 — 氣基苯酿基 1 1 A 對 — 氣基苯酿基 1 1 5 鄰 — 氣甲基苯醯基 1 1 6 間 — 三氟甲基苯醯基 1 1 7 對 — -~* 氟甲基苯醯基 1 1 8 鄰 — 氯基苯酿基 1 1 9 間 — 氯基苯酿基 1 2 〇對 — 氣基苯酿基 1 2 1 苯胺基 1 2 2 鄰 — 甲基苯胺基 1 2 3 間 — 甲基苯胺基 1 2 Λ 對 — 甲基苯胺基 1 2 5 鄰 — 甲氧基苯胺基 1 2 6 間 — 甲氧基苯胺基 1 2 7 對 — 甲氧基苯胺基 1 2 8 鄰 — 氟基苯胺基 1 2 9 間 — 氣基苯胺基 1 3 〇對 — 氣基苯胺基 1 3 1 鄰 — 氯基苯胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鳌一）29 - 經濟部中央橡準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（27) 132 間—氯基苯胺基 133 對—氯基苯胺基 1 3 Λ 鄰—三氟甲基苯胺基 135 間—三氟甲基苯胺基 136 對—三氟甲基苯胺基實施例1 37-1 43 類似於實施例1 ，下列之2_R2_3—尺1—‘一經基 _5_ (2 —吡啶）—6，7 —二氫 QS嗯並〔2，3_ b〕吡啶—6 -酮：實施例 R 1 R 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —〇裝- 訂 137 Me Η 138 Η Me 139 Me Me 140 Η Et 141 Η Η 142 Me Br 143 Η Br 將可從下列之2-(2 -吡啶基）乙醯胺基一 4-1^-5 _R2 — P塞吩_ 3 _羧酸甲酯中獲得：本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公1)3〇_ ^22479 五、發明説明（28) A7 實施例 R 1 R 137 Me Η 138 Η Me 139 Me Me 140 Η Et 141 Η Η 142 Me Br 143 Η Br ；—,—裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例144—147 類似於實施例1 ，下列之2 —氯基_3 —甲基一 4-羥基_5-（3—R -苯基）—6，7-二氫睡嗯並〔2 ，3 - b〕吡啶-6 -酮：

實施例 R 144 2 -p塞嗯基^基 145 2 —p塞嗯基甲基 146 3 -p塞嗯基辣基 147 3 -u塞嗯基甲基將可從下列之2— (3 — R —苯基）乙醯胺基—4 —甲基一 5 —氯基P塞吩_ 3 —羧酸甲酯中製得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦J 31 - 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（29) 實施例 R 144 2 - -m 嗯基羰基 145 2 - -P塞嗯基甲基 146 3 - -m 嗯基羰基 147 3 - -P塞嗯基甲基 A7 B7

實施例148—183 類似於實施例1，下列之2-氯基_3_甲基一4_ 羥基_5 -（3 —R —苯基）—6，7 -二氫睡嗯並〔2 ，3 — b〕吡啶-6 —酮：實施例 R -----：—：—cr— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 148 鄰_硝基苯氧基 149 間一硝基苯氧基 150 對一硝基苯氧基 151 鄰_N，N_二甲胺基苯氧基 152 間_N，N—二甲胺基苯氧基 153 對一N，N_二甲胺基苯氧基 154 鄰一乙醯胺基苯氧基 155 間—乙醯胺基苯氧基 156 對一乙醯胺基苯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J _ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( 30) 1 | 1 5 7 鄰 — 硝基苄基 1 1 1 5 8 間 — 硝基苄基 1 1 1 5 9 對 — 硝基笮基 1 1 請 1 I 1 6 0 鄰 — N ，N — 二甲胺基苄基先閲 1 | 讀 1 I 1 6 1 間 — N ，N — 二甲胺基苄基背 I 之 1 1 6 2 對一 N ，N 一二甲胺基苄基注意 .1 1 6 3 鄰 — 乙醯胺基苄基事項再 1 Γ 1 6 4 間 — 乙醯胺基苄基填寫本 k 1 6 5 對 — 乙醯胺基基頁 1 1 1 6 6 鄰 — 硝基苯醯基 1 1 1 6 7 間 — 硝基苯醯基 1 I 1 6 8 對 — 硝基苯醯基訂 I 1 6 9 鄰 — N N — 二甲胺基苯醯基 1 | 1 7 0 間 — N N — 二甲胺基苯醯基 1 1 1 1 7 1 對 — N N — 二甲胺基苯醯基 1 1 7 2 鄰 — 乙醯胺基苯醯胺基 ί 1 1 7 3 間 — 乙醯胺基苯醯胺基 1 1 1 7 4 對 — 乙醯胺基苯醯胺基 1 1 1 7 5 鄰 — 硝基苯胺基， 1 1 7 6 間 — 硝基苯胺基 1 1 I 1 7 7 對 — 硝基苯胺基 1 1 7 8 鄰 — N N — 二甲胺基苯胺基 1 1 1 7 9 間 — N N — 二甲胺基苯胺基 1 1 1 8 0 對 — N N — 二甲胺基苯胺基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐J 33 _ A7 B7 322479 五、發明説明（Μ 181 鄰一乙醯胺基苯胺基 182 間一乙醯胺基苯胺基 183 對一乙醯胺基苯胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將可從下列之2 — (3_R_苯基）乙醯胺基一 4_甲基一 5 _氯基__吩一3 —羧酸甲酯中製得：

實施例 R 1 4 8 鄰- -硝基苯氧基 1 4 9 間- -硝基苯氧基 1 5 0 對- -硝基苯氧基 1 5 1 鄰- -N ，N — 二甲胺基苯氧基 1 5 2 間- -N > N — 二甲胺基苯氧基 1 5 3 對- -N . > N — 二甲胺基苯氧基 1 5 4 鄰- -乙醯胺基苯氧基 1 5 5 間- -乙醯胺基苯氧基 1 5 6 對- -乙醯胺基苯氧基 1 5 7 鄰- -硝基苄基 1 5 8 間- -硝基笮基 1 5 9 對- -硝基笮基 1 6 0 鄰- -N ， • N — 二甲胺基苄基 1 6 1 間- -N ， N — 二甲胺基苄基 1 6 2 對— -N ， N — 二甲胺基苄基經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) 34 - 五、發明説明（3今 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 6 3 鄰- -乙醯胺基苄基 1 6 4 間— -乙醯胺基苄基 1 6 5 對- -乙醯胺基苄基 1 6 6 鄰- -硝基苯醯基 1 6 7 間- -硝基苯醯基 1 6 8 對- -硝基苯醯基 1 6 9 鄰- -N » N — 二甲胺基苯醯基 1 7 0 間- -N > N — 二甲胺基苯醯基 1 7 1 對- -N N — 二甲胺基苯醯基 1 7 2 鄰- -乙醯胺基苯醯胺基 1 7 3 間- -乙醯胺基苯醯胺基 1 7 4 對- -乙醯胺基苯醯胺基 1 7 5 鄰- -硝基苯胺基 1 7 6 間- -硝基苯胺基 1 7 7 對- -硝基苯胺基 1 7 8 鄰— -N ， N — 二甲胺基苯胺基 1 7 9 間- -N ， N — 二甲胺基苯胺基 1 8 0 對- -N N — 二甲胺基苯胺基 1 8 1 鄰- -乙醯胺基苯胺基 1 8 2 間- -乙醯胺基苯胺基 1 8 3 對— -乙醯胺基苯胺基實施例1 8 4 類似於實施例1，藉使3-苯基乙醯胺基_吩-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐一）35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____B7_五、發明説明（3多羧酸甲酯環化，即可獲得7 —羥基_6 -苯基一 4，5_ 二氫睡嗯並〔3，2 — b〕—吡啶—5 —酮，Rf 3 /甲醇 10: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 8 5 類似實施例1，從4 一苯基乙醯胺基卩塞吩_3 —羧酸甲酯中可獲得化合物4 —羥基_3_苯基一 1 ，2 —二氫睡吩〔3，4 — b〕吡啶-2 —酮，Rf 0.37(二氯甲烷/甲醇 10:1) 實施例1 8 R 將20毫克氧化鉑加入於4. 28克2 —氯基一 3 - 甲基_4_羥基_5 — (3 —間硝基苯氧基苯基）_6 ， 7 —二氫睡嗯並〔2，3-b〕吡啶-6-酮於50毫升 9 5%乙醇之溶液中。將氫通入溶液中直到被吸收了 3莫耳當量爲止。濾出鉑並將乙醇餾出。即可獲得2 -氯基一 3_甲基—4_羥基_5_ (3_間—胺基苯氧基苯基）一 6 ，7 _二氫U塞嗯並〔2，3 — b〕吡啶_ 6 —酮。實施例1 8 7 將4. 4克2 —氯基一3 —甲基_4_羥基一5—( 3 —鄰一乙醢胺基苯氧基苯基）_6，7 —二氫_嗯並 -b〕吡啶一 6—酮於8 0毫升1 0%Κ〇η甲 2 ，3 溶液之溶液煮沸達4 8小時。經慣用之處理後，即可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐-)36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝· 訂 A7 B7 ^22479 五、發明説明（34) -----：—.——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2_氯_3 -甲基—4 —羥基_5_ (3 -鄰一胺基苯氧基苯基）一6 ，7_二氫瞎嗯並〔2，3 — b〕吡啶-6 -酮。實施例1 8 8 在160°下攪拌4. 25克2 —氯基_3_甲基— 4 —羥基_5_ (3 -對—甲氧基苯醯基一苯基）—6 ， 7_二氫睡嗯並〔2，3，— b〕吡啶_6_酮及3. 5 克吡啶氫氯化物之混合物達3小時。待經慣用之處理後，即可獲得2_氯基_3_甲基_4_羥基—5— (3_對 —羥基苯醯基苯基）一 6，7 —二氫卩塞嗯並〔2，3_b 〕吡啶一6 -酮。實施例189-199 類似實施例1 ，則下列之2 - R 2 - 3 - R 1— 4 —羥基—5_ (3 — R_4_R6_ 苯基）_6，7 —二氯口塞嗯並〔2，3 — b〕吡啶—6 -酮：經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董_) 37 A7 B7 五、發明説明（3巧實施例 R R 6 R 1 R 2 Rf(CH2Cl2/ M e Ο Η 1 〇 : 1 ) 189 Η F H Η 0. 34 190 Η H 乙基 Η 0.38 19 1 Η H 乙基 Br 0.35 192 Η H 乙基 Cl 0. 4 193 OC 6 H 5 H 甲基 Η 0.39 194 OC 6 H 5 H 乙基 Cl 0.59 195 Η H CH(CH3)2 Cl 0.56 196 OC 6 H 5 H ch(ch3)2 Cl 0.58 197 OC 6 H 5 H 環己基 Cl 0. 44 198 OC 6 H 5 H 環丙基 Cl 0. 42 199 OC 6 H 5 H 第三-丁基 Cl 0.45 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將可從下列之2 — (3 — R_4 — R6_苯基）乙醯胺基 —4 — R1— 5 — R2—tI塞吩一3 —羧酸甲酯中獲得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) 38 - A7 _ _B7 五、發明説明（叫實施例 R R 6 R 1 R 2 m.p. 189 Η F H Η 102.5-104 190 Η H 乙基 Η 116-117。 191 Η H 乙基 Br 92-93° 192 Η H 乙基 Cl 89. 5-9 1. 5 193 0 C 6 h5 H 甲基 Η 83-85° 194 OCe h5 H 乙基 Cl 116-118。 195 Η H CH(CH3)2 Cl 70-710 196 OCe h5 H ch(ch3)2 Cl 61-63° 197 OCe H5 H 環己基 Cl 83.5-84.5 198 OCe H5 H 環丙基 Cl 95-97° 199 OCe H5 H 第三-丁基 Cl 63.5-66° -----^------广裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 下列之實施例係關於含有化學式I之活性化合物或彼等之鹽類的藥學製劑。實施例A :藥片及糖衣藥片經濟部中央標準局員工消費合作社印製下列組成份之藥片係以慣用方法沖壓，若需要的話，彼等可用已知之以蔗糖爲主的糖衣表面來包覆：化學式I之活性化合物 100毫克微晶纖維素 278.8毫克乳糖 1 1 0毫克玉米澱粉 1 1毫克硬脂酸鎂 5毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公疫_) 39 - 1 0 0毫克 1 5 0毫克 5 0毫克 6毫克 A7 B7 五、發明説明（旳細碎之二氧化矽 0.2毫克實施例B :硬明膠膠囊在每個例子中將下列組份填裝入慣用之兩部份硬明膠膠囊內化學式I之活性化合物乳糖纖維素硬脂酸鎂實施例C :軟明膠膠囊於每個例子中將一含有5 0毫克活性化合物及2 5 0 毫克橄欖油之混合物填入慣用之軟明膠膠囊內。實施例D :安瓿將2 0 0克活性化合物於2公斤1 ，2 —丙二醇之溶液用水調高至1 0升，再裝入安瓿內，以使每—瓶安親含有2 0毫克活性化合物。實施例E :口服投藥用之水性懸浮液以已知之方法製備活性化合物之水性懸浮液β單一劑量者（5毫升）含有100毫克活性化合物，1〇〇毫克羧基甲基纖維素納，5毫克苯甲酸鈉及1 〇〇毫克山梨糖醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度顧中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐_) _ 3吻79 附件1(a): S 84112577號專利申諳案 ’

中文補充藥理實驗數搣民國86年6月 M 藥理實驗報告用類似 B，M. Baron 等人於 Eur · J. Pharmacol. 期第 149-154頁（1991 年）中所掲示之方法測定至受體之结合力，一些式I典型化合物之ICS0值（濃度單位某耳/升；卽配位基结合至受醱之502抑制作用）示於下。矽膠上之Rf值 (1)=CH2C12/甲醇=10:1

菁施例 Y-Z R R6 = Η IC50 Ri(l) 1 (1) Η 2x10·， 0.43 6 (2) Η > 1(Τ 0.31 185 (3) Η > 10^ 0.37 184 (4) Η > 10々 0.31 2 (5) Η 7x10^ 0.43 3 (6) Η 4x10 七 0.36 5 (7) Η 1.5χ1(Τ 0.44 8 (8) Η 1.5x10 七 0.34 4 ⑼ Η 2x10 七 0.49 189 (2) Η R6=4-氟 > 10^ 0.34 190 (1〇) Η 1.4x10 七 0.38 191 (11) Η 97χ10々 0.35 192 (12) Η 18x10's 0.4 193 J§}_ 3-苯氣基 0.35x10七 0.39 -2- 322479 實施例 Y-Z R R6 =H 1〇5〇 9 (υ 3-苯氣基 15.5 Χ10*3 0.44 194 (12) 3:苯氣棊 4.5x10." 0.59 195 (13) Η 13.5 χ1(Τ 0.56 196 (13) 3-苯氣基 6.6 χ10'3 0.58 197 (14) 3-苯氣碁 3.1 χ 10+ 0.44 198 (15) 3-苯氧基 34x10's 0.42 199 (16) 3-苯氣基 74x10'a 0.45

-3- ^22479

c

Claims

^22479 A

ABCD 申請專利範圍附件4间

R i 、〇第84112577號專利申請案 '中文申請專利範圍修正本民國8 6年6月修正種如下化學式I之_嗯並吡啶酮類化合物 I ($ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Y* I Z、表示

口1

或

、va R表示Η或

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1及R2 在每個例子中係表示Η、Α或Hal R3、R4及Re 在每個例子中係表示H或Ha芡， X 表不一0 —， A 表示具有1_4個碳原子之烷基，及 Hal 表示 F、C5 Br 或 I，以及彼等之鹽類》本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210XM7公釐） ΜΗ—CO一CH

322479 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-氯基一 3 —甲基—4_羥基一5—苯基一 6，7 —二氫_嗯並〔2，陡—6- 嗣。 3. —種供製備如申請專利範圍第1項之化學式I之噻嗯並吡啶酮的方法，其特徵爲用環化試劑處理如下式 I I之化合物 •COOA II 其中A、R、116及—Y— Z —具有如申請專利範圍第1 項之定義，及/或藉由酸或鹸處理而使化學式I之化合物轉化成彼之鹽類中的一個》 4. 一種用於治療神經變性及腦血管疾病之藥學組成物，其特徵爲含有至少一個如申請專利範圍第1項之化合物及/或彼之生理學上無害鹽類之一。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）