TW316236B - - Google Patents

Description

3ί @83&04576號專利申請案 中文說明書修正頁（84年7月）Α7 Β7 年月曰*少」 、，、 、補无 五、 本發明係有黼控制及退化血管 發明少背暑 於由Sandra Blakeslee發表於 and Mail (Toronto, Ontario) 進入之固形腫瘤核心〃之文章中 增數目之研究者咸信對固形腫瘤 究者設計於許多患者中宣告失敗 她敘述匹.兹堡癌中心主任的話 發展藥物，將彼等放入血流中並 *而幾乎無考慮一旦藥物到達腫 生成之醫藥姐合物。 1989年7月8日版之G lobe 之名稱為、'阻止最佳藥物 ，B 1 a k e s 1 e e女士提出漸 结構之基本誤解已導致研 之癌藥物。 ，幾十年來癌研究者只是 假設彼等會被帶至腫瘤處 瘤處，其如何均匀地分佈 裝 訂一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 她的文章亦提供根據哈佛醫學 研究者Judah Folkman博士所言 師已被教示腫瘤大到得不到彼等 此陳述並非真實。腫瘤懕縮其血 Μ投予藥物。 該文章另提供大部分人認為種 。根據另外之研究者Jain博士， 胞。其他一半為血管及間質空間 可比擬為在盒子内之彈珠間之空 該文章另提供不論將生物藥劑 須越過血管壁，再越過間質而達 章繼績敘述每一腫瘤不同，因此 院對血液生長因子之指導 *有一段很長的時間，醫 之血液供應。根據該文章 液供應。此壓縮使其更難 瘤只不過是癌细胞之積聚 實際上腫頫只是50%之细 。他說腫瘸内之間質空間 間。 如何混合並投予*彼等必 彼等之檷的癌綑胞。該文 在各腫瘤内各有不同區域 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.110,000 A7 _B7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央橾準局工消费合作社印¾ 。而且*當腫瘤生長時每天變化且重姐部份。大部分之腫 瘤内側血管，當其作一不正當之彎曲及長得特別黏附於附 近血管時，則高度地破壞组織。 Jain博士說，一般，當腫瘤生長時，其外面區域自周圍 正常姐織補充新血管（腫瘤須血流供應而生長；轉移亦須 血流供應而進展）。腫瘤亦形成其本身數條不正常之血管 。當腥瘤生長於局限之空間時，靠近其中心之許多扭曲之 血管被壓扁。依次地，靠近彼等之腫瘤细胞出現死亡，雖 然若將彼等移植於其他動物，則可生長成活性癌。於這些 壞死區域建立高壓。於間質空間中之血管及液體血槳皆被 擠壓。此壓力因此防止產生血液之分子包括氧進入中間之 腫瘤區。 J a i η博士說，正常姐織中之壓力並不均匀，所Μ大分子 如抗體可經由壓力差所引發之對流而達其標的。但在腫瘤 中心，壓力均勻地高而斷對流。 Jain博士說，分子亦藉由擴散而遷移，其類似於一滴墨 水在水中擴散之情形。 但他指出他測量抗體在腫瘤中之擴散，且發現對於此種 大分子其藉擴散而在腫瘤中達均勻之濃度可能須數日、數 週、或數月。則其對於欲做任何有益之處理可能會太遲。 歐洲專利申請案0295092之要旨為教示媒劑與透明質酸 之斷片一起供输送透明質酸之斷片於皮虜内Μ達皮庸之真 皮層增加血管之發育供刺激頭髮生長及再生長。較佳之透 明質酸之斷片為含7至25·單幽類單位之多釀類。該專利 __ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 >^------.灯--^---▲ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（3 ) 提供顯然地透明質酸之斷片愈大’输送斷片至皮满之真皮 層之困難愈大，除非在姐合物中亦存在著促進該斷片之活 性之方法。 本姐合物因此可包含促進透明質酸之斷片活性，尤其是 在局部應用後，增進其穿透皮庙之方法。—些活性增強劑 亦聲稱供作透明質酸之斷片之媒劑。 一呰活性增強劑亦聲稱具有剌激或增加頭髮生長之能力 。此其中長壓定（Minoxidil)聲稱為此種活性增強劑。因 此，透明質酸之斷片與米諾西第二者皆轚稱藉由媒劑之输 送刺激頭髮之生長。 已有多方面之研究測定兔液機能之不全使腫瘤细胞得Μ 發生。最初由Jerne且後來由Burnett假定免疫糸統主要 之任務為免疫學上之監督破壊不正常细胞。監督之觀念雖 然有點過分單純化•但為存在於高等物種一哺乳類中之免 疫識別及機能之精巧機制之可接受之觀念。 已假定由於局部或—般化之免疫抑制而發生腫瘤。然而 ，如由Mo 1 I er*所指出，若發生一般之免疫抑制，只有某些 類型之赘生性疾患發生，主要地為那些淋巴網狀系统。此 觀察為正確的且代表對免疫監督理論重要的挑戰’除非有 特殊之理由可顯示關於何以各個之癌细胞可發生加上各個 地逃避.免疫糸統。 於197 4年實驗證明巨噬细胞機能之不全可存在於聱生性 疾病。 最初之S驗發現抑制细胞為免疫系统之一部分；這些為 — -6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 316236 A7 B7五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 巨噬细胞系之T 一细胞塱之任一者。於贅瘤形成、慢性细 菌感染從重大的損傷恢復、及慢性真菌感染證明有其存在 〇 於實驗動物中已重複證明，於赘生性疾病中，巨噬细胞 機能被改麥。於動物糸统中之巨噬细胞於彼等之機能中顯 示、'被封阻"。一般當自活體内情況下被移去在鹽水中洗 並培養，彼等可正常地履行任務。此封阻已顯示與由赘生 性組織或由巨噬细胞本身過度的製造前列腺素有藺。 於70年代後期及80年代早期之基礎研究努力中，有關在 癌方面免疫治療懕負何種任務存在著相當困惑。巨噬細胞 之活化或、、激活（h y p i n g ) 〃被認為是重要的。然而’於 Romans及FalkK得自赘生性疾病之病人之腹膜内巨噬细朐 之調査中，有明確的證據證明這些巨噬细胞已被活化而且 與癌细胞共存而並未引起彼等之破塌。 於此年之早期，已由數個獨立之研究者顯示巨噬细胞之 機能不全或推定的封阻是歸因於過量之前列腺素’且此可 在組織培養中被皮質類固醇、ASA及非類固醇之抗發炎藥 亦即消炎痛Undomethac.in)及那普洛仙（naproxen) (NaprosynTM)改華。於動物腫瘤中’其再度重複地證明售 些物質可改變對赘生性细胞之反應*且與免疫增強劑使用 之這些物質之各種併用可在消除實驗腫瘤方面產生很可靠 的成功。La 1 a與其合作者合併吲哚美沙辛與白细胞間素2 治療，顯示此對實驗贅瘤可產生治癒。 使用任何之此等之劑於活體内經驗之真正人類中有連續 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 316236 A7 B7五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 的問題。所有之非類固酵抗發炎劑（NSAID)自胃腸、神經 學及其他方面之角度*產生重要之毒性。因此，本處理方 法之基礎乃在一般情況下，使用此等之劑Μ充分之量於人 類疾病*藥物將穿透至任何病理姐織，治療性地改變局部 前列腺素之製造。雖然靜脈内製劑有消炎痛，而現在有其 他之劑，但如同吾等之自己的經驗般，資料為衝擊的單獨 使用這些藥物在人之患者產生阻礙的副作用。因此只有不 充分之量可被帶進全身例如在赘瘤中產生不止偶爾之回應 0 新血管之生成係腫瘤及慢性炎症性肉芽腫姐織（如風濕 性關節炎之血管翳）之基礎。抑制該等病症之血管生成作 用是抑制組織生長之有效治療方法。 網膜下新血管生成係現今西方主要之眼科疾病。少數病 患在網膜下新血管由位於眼睛視網膜下方之中脈絡層開始 生長時*接受雷射光凝结處理，以破壞視斑或銳視。不過 *大多之血管係緊臨癌症生長，因此，雷射灼馍會破壞任 何潛在之中樞視覺。 亦有建議每週注射三次α-干擾素以治療網膜下新血管 生成者。然而，注射引起之副作用極顯著，尤Μ老年人為 然，為此治療法之斲傷。此外，至少要準備現製之注射係 非常困難的。 關節炎會形成血管翳。血管翳之發展中必可見血管生成 作用，因為血管翳係藉由伴陲有於角膜上皮下方正確組織 堆積之血管生成而發展。其造成之结果之一係雙關節之關 — · 8 - ----------^------,訂-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五 第83 104576號專利申請察 中文說明書修正頁（84年7月）A7 B7 、發明説巧（；） 節表面结締姐織過度生長。 申請人現已發展適用於控制及退化（使血管之生長回復 )血管生成之新穎組合物° 本發明亦可用於其他可因控制及/或退化血管生成而k 功治癒之其他疾病，如網膜下新血管生成及滅少闞節炎之 作用。將本發明醫藥姐合物施用於（例如全身性施用*如 藉由靜脈注射）有關節炎傾向的人，至少可減少闞節炎之 作用。 因此本發.明之目的為提供控制及退化血管生成之姐合物 本發明之進一步及其他目的將 體實施例之詳细說明，為精於此 發明細；酉 I-------- 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明之一方面，係提供 成之翳槩組合物（適宜全身、經 廣、直腸、於黏膜等])，例如一 組合物*該B藥姐合物含多次劑 *各該劑量含治療上有效之無毒 HS AID (例如二氯苯胺苯乙酸）及 質酸及/或其鹽及/或透明質酸 物、複合物、酯、斷片及/或亞 管生成。 根據本發明之具體實施例，可 如靜脈内、動脈内、腹膜内、胸 從下面之發明概要及其具 道者所了解。 有效於控制及退化血管生 皮及/或局部懕用[於皮 種局部施用之多克數B藥 量供控制及回復血管生成 性（對於病人）劑量之 有效、無毒性劑量之透明 之同糸物、類似物、衍生 單位有效的控制及回復血 將姐合物全身性投予（例 膜内、藉直接注射入例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央揉準扃負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（7 ) 腫瘤之類内）且可用為任何癌處理之佐劑。 當N S A I D例如消炎痛（溶於正甲基葡糖胺）、那普洛仙 ''酮羅雷（ketorolac)之（ + /- )緩血酸胺鹽、異丁苯丙酸 、耻洛西肯（piroxicam)、丙酸衍生物、乙醯水楊酸、氟 胺煙酸、二氯苯胺苯乙酸、二氯笨胺苯乙酸納或其他 NSAID與高於200毫克之透明質酸之形式（例如200-1,000毫克透明質酸納）Μ有效量之，NSAID投予（於一例 中為二氯苯胺苯乙酸）70公斤之人，無主要之副作用如胃 腸窘迫、神經學的不正常、抑鬱等發生，甚至於提高量之 NSAID(若須要）亦然。若將透明質馥之量減至該量Μ下* 則可發生副作用。 根據另外之具體實施例，姐合物亦可經皮投予’局部地 應用於皮膚上、直腸地或放在待達到病人皮膚之貼藥上。 不論什麽投予途徑，形式為含滅菌水之供全身性投予之溶 液，或供局部投予之霜劑、洗劑或凝膠劑之均相姐合物。 不論什麽組合物，可將其包裝於適當容器（靜脈内用袋， 注射用小瓶，管子或霜劑之大口瓶）。 於此種用途中，可使用有效之無毒性量之透明質酸形式 (例如透明質酸納）與NSAID (例如二氯笨胺苯乙酸）之併 用來控制及回復血管生成。 因此*包含有效、無毒性劑量之透明質酸納及治療上有 效、無毒性劑量之如二氯苯胺苯乙酸納之USAID之有效、 無毒性劑量之姐合物，可用來控制及回復血管生成。投予 之NSAID(例如二氛苯胺苯乙酸）之量，若全身性投予可為 — -1 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 . .. I裝 訂 . |威 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ：；m316236 A7 B7 五、發明説明（8 ) 約15至100毫克，例如35毫克/ 70公斤之人（1/2毫克/公 斤）。或只要投予之量無毒性，可提高至420毫克/ 70公 斤之人（6毫克/公斤）。若全身施用NSAID (如注射時）， 透明質酸用量為約每15毫克NSAID ，可用約50毫克之透明 質酸形式（如透明質酸納）。 供局部應用，二氛苯胺苯乙酸納之量可大於約5-10毫克 NSAID /平方厘米塗敷該組合物劑量之皮膚或暴露组織。 透明質酸形式（如透明質酸納）於每劑量中之量可大於約 5-10毫克/平方厘米。 睡藥姐合物可依投予之途徑而定，包含適宜之賦形劑， 例如滅菌水（全身性投予）、製造凝膠劑、洗劑或霜劑（ 局部投予）或不論什麼途徑之賦形劑（例如肋溶劑*如甲 氧基聚乙二醇350 ，及如苄醇之防腐劑）° 根據本發明之另外方面，提供控制及回復血管生成之醫 藥姐合物之劑量*該姐合物包含： ⑴非類固醇抗發炎劑（N S A I D )例如二氯笨胺苯乙酸納； 及 經濟部中央檁準局貝工消費合作社印製 ⑵透明質酸及/或其鹽（例如透明質酸鈉）、及/或同糸 物、衍生物、複合物、酯、斷片及透明質酸之亞單位。該 组合物之特激為： (a>M適宜投予（全身性或局部等）之劑型（例如Μ霜劑、 洗劑、凝膠劑、靜脈内溶液、注射劑等）：及 (b)以有效劑量之組份⑴與姐份⑵一起控制及回復血管生 成（例如抑制轉移）之此種量與此種形式。（該醫藥姐合物 - -11- 83. 3.10,000 in- m 1^1 HI 1---- — I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i丨線_ 本紙張尺度適用中國固家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印簟 A7 ______B7 五、發明説明（9 ) 可含複數劑最。） 含透明質酸形式及NSAID之姐合物提供比僅含透明質酸 形式（例如透明質酸納，而無NSAID)之组合物更大（實質 上更大的）之血管生成控制及回復作用。因此，本發明另 一方面係提供類似於含透明霣酸形式與HSAID之發槩组合 物及劑量，其含透明質酸形式（如分子量低於約750,000 道耳呑·之透明質酸納Μ而無HSAID« 每劑量之透明質酸之形式（例如透明質酸納）之量依投予 途徑可由對人投予之約5毫克例如局部地投予（5毫克/平 方厘米之皮虜或暴II之姐绷）至約1,000毫克/70公斤依 投與之途徑而定。當無毒性時，透明質酸可明顯地K超過 之劑量（例如若全身性投予時3000毫克/ 70公斤之人）投予 而無任何不利之作用。透明質酸形式（如透明質酸納）之全 身施用量可為每15毫克NSAID約50。較佳地，投予之透明 質酸之形式（例如透明質酸納）具少於750, 00道耳呑 (03丨1;〇113)(例如約150,000至約225,000道耳吞）。而較高 分子量之透明質酸及其形式可用來控制及回復血管生成’ 當選來使用之透明質酸之分子量很大時*較好將透明質酸 之形式K壓熱器處理，將透明質酸斷裂成較低分子董之 片，或若可行加以稀釋使得以投予及確保無膠凝（不論任 何投予途徑）。當使用之透明質酸之形式之分子量較大時 ，可將姐合物中透明質酸形式之濃度加K調整*例如依分 子量而定加K減少（例如少於約1 % )。 適宜申請者之發明使用之一種形式之透明質酸a/或其 - -12- 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 . 、3Τ----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（10 ) 鹽（例如納鹽）及同系物、類似物、衍生物、複合物、酯、 斷片及透明質酸之亞單位，較好為透明質酸及其鹽，為由 Hyal藥品有限公司供懕之一部分。此種部分之一為15毫升 小瓶之透明質酸納2 0毫克/毫升（3 0 0毫克/小瓶一2 F 3姐 )。透明質酸納部分為具平均分子量約225, 000之2%溶液 。此部分亦含供注射調配物用之根據美國藥典經三次蒸餾 及滅菌之適量之水。透明質酸及/或其鹽之小瓶可装於用 不會與小瓶之内容物反應之丁基塞子密閉之第1類型硼矽 酸鹽玻璃小瓶内。 透明質酸及/或其鹽（例如納鹽）及同糸物、類似物、衍 生物、複合物、酯、斷片及透明質酸之亞單位，較佳地為 透明質酸及其鹽之部分可包括具下列特徴之透明質酸及/ 或其鹽： 得自、天然源之經純化、實質上無熱原之透明質酸部分* 具至少一種選自下列之特徴（且較佳為所有特徵）： i )分子量在150,000-225,000之範圍内； ii )基於缌重量，少於約1 . 25%之經硫酸化之黏多醣； ίϋ)基於缌重量，少於約0.6 %之蛋白質； 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 iv )基於總重量，少於約1 5 0 p p m鐵； v )基於總重量，少於約1 5 p p m铅； vi )少於0 . 0025%葡糖胺； νϋ)少於0.025% 醛S酸； vffi)少於0.025% Ν —乙醯基葡糖胺； ix )少於0 . 0 0 2 5 %胺基酸； _ -13- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316236 A7 _B7 五、發明説明（il ) X ) l)V (紫外光）於257 nm之消光係數少於約0.275 ; X i ) U V於2 8 0 n m之消光係數少於約0 . 2 5 ;及 X i i ) pH在7 . 3-7 . 9之範圍内。 較佳地*將透明質酸與水混合且透明質酸之部分具平均分 子量於150,000-225,000範圍内。更佳地，透明質酸含至 少一個選自包括下列之特激（且較佳為所有特徴）： i )基於缌重量，少於約1 %之纆硫酸化之黏多_ ; ii)基於總重量，少於約0.4 %之蛋白質； iii )基於缌重量*少於約10 0 P p m鐵； iv )基於總重量，少於約10 PPm鉛； v )少於0.00166 %葡糖胺； vi )少於0 . 0 1 6 6 %醛糖酸； vii )少於0 . 0166% H —乙醯基葡糖胺； viii )少於0.0 0 16 6 %胺基酸； X ) U V於2 5 7 n m之消光係數少於約〇 . 2 3 ; xi) UV於280nm之消光係數少於0.19;及 X i ί) pH在7.5-7.7之範圃內。 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 申請者亦推萬使用由UfeCoreTM Biomedical公司製造 且供應之具下列規格之透明質酸納： 待激 規格 外觀 白色至淡黃色粒子 氣味 無可察知之氣味 黏度平均分子量 <750,000道耳呑 UV/V ί s掃描，1 90 -820nm 與參考物掃描一致 -14- 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 316236 A7 B7 五、發明説明（i2 ) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Π Γ) . 2 R 〇 n in 披尿鸹SS感受件 IR掃描 pH , 10毫克/克溶液 水 蛋白質 醋酸酯 重金屬，最高ppm As Cd C r Co 2.0 5.0 5.0 10. 微生物之Bioburden 内毒素 生物學安全測試 由 Skymart Enterpri 名下出售之另外形式之 结果 批號

pH

Condroitin硫酸鹽 蛋白質 重金屬 砷 乾燥減重 < 0 . 2 5 0 ()蜇位 陽件反應 與參考物一致 6.2-7.8 最多8 % <0 . 3微克/毫克NaHy 0 0 . 0微克/毫克N a H y 15-

Cu Fe Pb' Hg N i 0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0 未觀察到 〈0.07EU/毫克 NaHy 通過兔眼毒性試驗 ses 公司在Hyaluronan HA-M5070 透明質酸納具下列規格： 規格試驗 HG1004 6.12 未檢出 0 .05% 不超過20 ppm 不超過2 p p m 2 .07% 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印裝 燒灼殘留 特性黏度 氮 含量測定 生物學之計數 大腸桿菌 徽菌及酵母菌 透明霣酸及/或其鹽* 、斷片及透明質酸之其他 適宜醫藥之输送，則可選 藝文件中所記述者。 下列參考教示透明質酸 之方法。 美國專利4,141,973教 納鹽）： (a)平均分子量大於約 1，200,000-亦即，有限 /克，且較佳地大於約 鉍蛋白質含量少於0.5 透明質酸納之1 %溶 之波長少於3 . 0 ，而於 (d)透明質酸鈉於生理緩 於約1000厘沲，較好大 (e>透明質酸納於生理緩 16 . 69% 12.75 dl/s(XW： 679,000) 3.14% 104. 1% 80/克 陰性 不超過50 /克 及同系物、衍生物、複合物、酯 形式，若所選之透明質酸之形式 自其他供應者，例如那些先前技 、其來源及其適宜之製造及回收 示具下面之透明質酸部分（包括 750,000 ，較好大於約 之黏度數目大於約1400立方厘米 2000立方厘米/克； %重量比； 液之紫外光吸光度於2 5%毫撤米 280毫微米之波長少於2.0 ; 衝液中之1 %溶液之運動黏度大 於1 0 , 0 0 0厘沲； 衝液中之0.1-0.2 %溶液之莫耳 16- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------tr-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83. 3.10,000 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（14 ) 旋光度少於- llxlO3度一平方厘米/莫耳（之雙醣）（ 於2 2 0毫微米下測量）； · (f)當將透明芦酸納溶於生理緩衝液中之1 %溶液1毫升 植入梟猴眼睛之玻璃狀體内*代替約一半之既存之玻璃 狀液時無顯著之玻璃狀體房及眼前房之细胞浸潤、眼房 水無顯著的里現、玻瑀狀體無模糊不清或閃光、及眼角 膜、晶狀體、虹膜、網狀膜及脈絡膜無病理變化，該 HUA為 滅菌且無熱原 (h)無抗原性〃。 加拿大許可證專利（Canadian Letters Pattent) 1 , 2 0 5 , 0 3 1 (其有關於美國專利4 , 1 41 , 9 7 3為先前技藝）係 有關具有平均分子量50,000至1 00,000 ; 250,000至 350,000 ;及500,000至730 ,000之透明質酸部分，並討論 彼等之製造方法。 匾式：筋诚 圖1含圖1(a)及圖1(b)，係說明姐合物對老鼠慢性肉芽 腫組織氣囊中血管分佈之作用之條狀圖。 圖2係與抗血管生成：VI比有關之試驗结果作圖。 圖3係與抗血管生成：胭脂紅之試驗结果作圖。 圖4係與抗血管生成：乾肉芽腫重試驗结果作圖。 里體g确俐銳明 本發明現將K參考下面之實驗數據及所做之試驗例證。 申請人係選用一簡單之老鼠血管生成模式*其係使用在 一 -17- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 裝— I I 訂 . < (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印装 ^16236 A7 B7 五、發明説明（15 ) 巴豆油中之弗羅伊德氐完全佐劑誘發慢性肉芽瞳反應°發 明人係使用該方法之修飾法’藉由形成含晒脂紅之血管内 團塊評估。係將3毫升空氣皮下注入麻醉小老鼠（2 5 - 3 0克 ，T u c k來源）並於2 4小時後注射0 . 5毫升弗羅伊德氏完全 佐劑與0 . 1 %之巴豆油，以誘發慢性肉芽腫氣囊。小老鼠 接受六天之用藥，Μ血管内圑塊之生成評估血管内容物。 該團塊係於40 t：之溫度下靜脈注射溫體小老鼠1毫升含於 10%明膠中之25%胭脂紅。如此可克服任何與藥理或溫度 相關、會影響结果判定之周邊血管動力強度要·數。將屠體 冷卻，切下肉芽腫氣囊姐绷。於5 6 C下乾燥之’秤重’以 木瓜蛋白酶消化。然後添加1毫升之〇.〇5 M NaOK使該染 劑溶解，於2500重力下離心檢體20分鐘。經過濾後’使用 多孔平板判讀儀（Biotek)上判讀於490 ηιο時之吸光度。然 後Μ微克染劑/毫克乾重姐織表示结果。 申請人已測試是否局部施用二氯苯胺苯乙酸/透明質酸 (ΗΑ)(例如分子量低於750,000道耳呑之透明質酸納）及單 獨使用ΗΑ (例如透明質酸納）可產生制血管生成之活性。 局部腌用係每日投與0.1毫升透明質酸及二氯苯胺苯乙 酸（6毫克/公斤）至經脫毛之氣囊表面。當單獨施用二氯 苯胺苯乙酸時，其係與羧甲基纖維素一起施用。病灶内施 用則係注射入氣囊中，單獨施用二氯苯胺苯乙酸時係含於 滅菌生理鹽水中施用。於誘發後第七天評估該姐織之多血 管狀態。圖1(a)及圖1(b)顯示，局部及病灶内單獨施用透 明質酸（ΗΑ)及單獨施用二氛苯胺苯乙酸（diclo)均對組織 — -18- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------•丨^------1T-----丨線， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 之多血管狀態無作用。然而，透明質酸（HA)及二氯苯胺苯 乙酸（diclo)併用則可顯著降低多血管狀態。[圖1(a)及圖 1(b)係說明透明質酸及二氯苯胺苯乙酸單獨使用或併用對 老鼠慢性肉芽腫氣囊内血管分佈形成之作用。0.1毫升透 明質酸及二氯苯胺苯乙酸（6毫克/公斤）之局部施用，係 單獨或合併地每日施於經脫毛之氣囊表面（圖1(a))。二氯 苯胺苯乙酸單獨胞用時係Μ羧甲基纖維素為載劑。病灶内 陁用刖係注射至氣囊中（圖1(b))。此時，二氯苯胺苯乙酸 係含於生理鹽水中施用。於第七天評估姐織之多血管狀態 Ο 茴部及聶肉合併持予诱明質酸 及二氣笼防茏乙鸹之計番書 前言： 小白鼠之背之皮下氣囊之形成使得Μ形成負責產生回懕 於各種抗原、刺激物及外來體之慢性發炎損傷之襯裡。其 亦可用來將藥物及各種其他處理引進發炎部位，並收集發 炎滲出物。 已完成在發展之發炎性氣囊内定量地評估血管生成之獨 特且簡單之技術，藉由製造一血管形狀併入胭脂紅其可隨 後用分光光度計法測定。 方法： 供此實驗，將雌小白鼠（Τ 0，2 5 - 3 0克，每姐1 0隻）Μ海 普挪（hypnorm) /海普諾瓦（hypnoval)輕輕麻醉。藉由在 各小白鼠皮下注射3毫升以滅器滅菌之空氣於其背形成氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 --------1 ί 裝------iT-----1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _五、發明説明（17 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 蠹。2 4小時後，轺由沣射〇 · 5辜升之補充以〇. 1 %巴豆油之 弗羅伊德氏完全佐劑（FC A )，於氣囊裡襯内引發慢性發炎 〇 給藥時間表： 動物自注射FCA /巴豆油之時，每天给藥歷6天。於其 時點做分析。 1.局部：（參見表—：局部塗敷）’ 4組， 一〇 . 1毫升水性霜劑( T h 〇 r ο n t ο η & R 〇 s s公司 ) 一 0.1毫升水性霜劑+ 6毫克/公斤二氯苯胺苯乙酸 (Η P C 批號 D 1 1 3 0 0 3 ) —0.1毫升透明質酸（HPC批號0G019 ) —0.1毫升透明質酸U%溶液，分子量少於750,000 道耳呑）+ 6毫克/公斤二氯苯胺苯乙酸 在局部塗敷以前，用毛髮剪及脫毛霜（Louis Marcel)除 去背上之毛。當用電動剪毛器時，於各组中有一、兩隻小 白鼠之皮膚破裂。將這些動物從结果中棄除。 2·囊內：（注射） 4姐， 一 0 · 1毫升滅菌鹽水（0.9% ) 一 0.1毫升滅菌鹽水+ 6毫克/公斤二氯苯胺苯乙酸 (HPC 批號 91 13003 ) —0.1毫升透明質酸（HPC批號0G019 ) 一 0.1毫升透明質酸（1 %溶液，分子量少於 750,000道耳呑）+6毫克/公斤二氯苯胺苯乙酸 - -20- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3162S6 A7 ________ B7 五、發明説明（18 ) 血管造型： 將小白鼠Μ海普挪/海普諾瓦麻醉並置於經加熱之操作 平台上並維持3 7 t 2 0分。各小白鼠再置於包以水培菏室（ 3 7 )中，並以1毫升之1 5 %胭脂紅染料（於1 〇 %明膠（ 於漢克氐（H a n k s )平衡鹽水溶液中））以注射器靜脈內 注射，且水溶液預先溫至40t。再將屍體冷卻於4 t歷4 小時。 / 分析 將肉芽腫姐織切除並於56t之烘箱内乾燥48小時。將乾 的肉芽睡稱重，再於9毫升之木瓜蛋白酶溶液（12單位/ 毫升）於0.05M磷酸鹽緩衝液，pH 7,0，K0.33克/升N 一乙醯基半胱胺酸補充）於5 6 C下消化48小時。再將消化 液K 5. 0M NaOH稀釋至10毫升並渦旋，溶解染料再離心。 將消化液經由〇 . 2 /i m硝酸纖維素膜過濾，並將200毫升樣 品分成部分地於96孔之培養皿内，並使用微量培養皿讀取 機藉由分光光度計分析於490 n m分析染料之含量。將血管 之體積計算為每毫克之乾的姐織質塊之胭脂紅含量。 "商用之水基質霜劑 ---------..ί裝------訂----- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 -21- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 B7 五、發明説明（I9 ) 表一：局部塗敷 透明質酸（0.1¾升） (1%溶液（ίο奄克/毫升） 分；暑Φ於7 ^ ο 1⑽m首百云

動物 乾重 (奄克） 吸光度 奄克 胭脂紅 微克/ 染料/ 畜京 乾重 (毫克） 吸光度 微克 胭脂紅 微克/ 染料/ 萑京 1 174 .0183 65.5 .376 187 0657 246 1.316 2 303 0.848 319 1.053 178 0.528 197 1.107 3 133 0.613 229 1.722 146 0.148 52.2 0.358 4 C 163 0.769 289 1.773 190 0.433 161 0.847 D 6 221 1.014 382 1.728 181 0.505 188 1.039 7 130 0.639 258 1.985 179 0.494 184 1.028 8 122 0.606 227 1.661 160 0.567 212 1.325 9 192 0.631 263 1.229 10 191 0.413 156 0.817 平均 179.6 240.7 1.389 176.62 184.5 1.031 S.e.n. 21.26 346 0.201 561 31.3 0.111 D = NS HS 透明質酸（1%溶液） 水性霜劑 + 二:S 公斤） +二氣（R萑京/公斤） 1 152 0.185 66.2 0.436 126 0.528 218 1.730 2 176 0.125 43.4 0.242 176 0.420 156 0.886 3 201 0.441 164 0.816 140 0.401 148 1.057 4 149 0.461 171 1.148 5 196 0.578 216 1.102 124 0.510 190 1.532 6 167 0.464 173 1.035 7 88 0.176 62.8 0.714 8 131 0.195 70.1 0.535 197 0.808 304 1.534 9 135 0.109 37.3 0.276 207 0.854 231 1.551 10 193 0.217 78.2 0.405 平均、 154.6 103.6 0.658 166.3 187.3 1.216 S.e.η. 13.79 24.3 0.123 11.58 23.6 0.158 D = HS 0.0104^ 0.020Q* NS HS 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (二氛=二氛苯胺苯乙酸） -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（20 ) A7 B7 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印製 表二：囊内 透明質 + 二S 酸（1%溶液） (fi蠆克/公斤） 透明質酸 動物 乾重 奄克 微克/ 乾重 微克 微克/ (¾克） 吸光度 胭脂紅 染料/ (毫克） 吸光度 胭脂紅 染料/ S京 S京 1 104 0.323 68 0.654 126 0.607 130 1.032 2 106 0.293 61.5 0.580 128 0.209 43.3 0.337 3 140 0.215 44.6 0.319 142 0.710 152 1.069 4 133 0.305 64.1 0.482 • 108 0.603 129 1.194 5 115 0.460 97.7 0.846 118 0.414 87.8 0.747 6 90 0.258 53.9 0.602 97 0.293 61.8 0.637 7 262 0.271 56.8 0.217 134 0.190 39.2 0.294 8 72 0.178 36.6 0.509 160 0.494 105 0.654 9 64 0.171 35.1 0.545 147 0.495 105 0.716 10 85 0.210 43.5 0.512 130 0.318 66.9 0.517 平均 117.1 56.2 0.5266 129 91.97 0.7197 S. e.η. 17.8 5.85 0.0546 5.85 12.24 0.0957 D = 0.04Η4Ϊ 0.0029^ 0.0PR04： MS NS 嫌水 鹽水+二氡（6畜克/公 r) 1 211 0.919 197 0.932 139 0.773 166 1.194 2 98 5.590 126 1.282 158 0.242 50.5 0.320 3 135 0.390 82.6 0.614 99 0.730 156 1.577 4 161 ).880 101 1.184 99 0.400 104 1.050 5 117 0.482 103 0.880 129 0.409 86.7 0.674 6 134 ).587 125 0.932 124 0.262 54.8 0.442 7 138 0.447 94.9 0.686 162 0.402 85.2 0.526 8 233 ).398 84.3 0.361 135 0.303 63.7 0.471 9 109 3.438 93 0.854 170 0.468 99.5 0.586 10 168 D.220 45.7 0.272 122 0.292 61.3 0.520 平均 150.4 114.3 0.7988 133.7 92.75 0.7363 S · β · n< 13.8 15.1 0.1022 7.75 12.77 0.1275 D= _MS__ NS HS H = 10 -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83.110,000 ^--------· ’二衣------、玎--^---·4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（21 ) A7 B7 表三：结果 胭脂紅染料 肉芽腫乾重 微克染料/ _ (^ψ .(畜克） 裹克肉芦鼷 局部 平均 D = 平妇 S.p.M D = 平 S.p.M. D = 水性霜劑 240.7 34.6 179.6 21.3 1.389 0.201 水+二氛 187.3 23.6 HS 166.3 11.6 NS 1.216 0.158 HS ΗΑ 184.3 21.3 NS 176.6 5.6 NS 1.031 0.111 NS ΗΑ+二氯 103.6 24.3 Ο.ΟΙΟΦί 154.6 13.8 NS 0.658 0.123 0.0209* 囊内 鹽水 114.3 15.1 150.4 13.8 0.7988 0.1022 控制姐 +二氛 92.6 12.8 MS 133.7 7.8 NS 0.7363 0.1229 NS ΗΑ 91.9 12.5 NS 129 5.9 NS 0.07197 0.0957 NS ΗΑ+二《 S.8R 〇 .0029^ 117.1 17.8 0.04554? 1 O.Wfifi 0.0B4R 0*02fi0i η = 8局部塗敷 η =10囊内處理 ---------- 裝------訂--^---.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（22) 此數據支持與二氯苯胺苯乙酸併用，協同地作為血管 靜止劑。其亦重要的去注意雖然不顯著，但其傾向為H A + 二氯比單用HA更具血管靜止作用，後者為比二氯有效者。 所用數據皆包含在内供統計分析，然而若將、、明顯的" 偏離值，例如表二之動物7 ，HA +二氯者除外則结果更顯 著。 試驗及實驗之结果堅定地確立透明質酸（例如具分子量 少於750, 000道耳吞之透明質酸納）之形式及NSAi()(例 如二氛苯胺苯乙酸），於例如肉芽腫中影響血管生成而抑 制血管生成，造成肉穿腫乾重之降低。 血管生成之抑制可用於處理及破壞癌性腫瘤。藉由本發 明之组合物’取自此姐合物之劑量、處理之方法，可用為 對於任何抗癌處理（例如放射治療、使用抗癌藥之化學治 療等）之佐劑。本發明亦可用來防止癌病人之轉移，致使 當一個腫瘤被除掉時’無其他惡性腫瘤發生。因此腫瘤之 發生可藉由抑制血管生長至腫瘤而抑制（切除血管對腫瘤 之供應）。關於此事，本發明之使用對抗、反對、干擾及 抑制由癌性腫瘤產生之腫瘤血管生成因子（TFA )以增加 血管生長至此種腫瘤之活性，而因此抑制此種生長。將一 種组合物例如包含透明質酸納及二氯苯胺苯乙酸，全身性 投予人類病人，抑制血管生成而將腫瘤消滅。此组合物可 投予一短時間或若須要，較長之一段時期（例如若須要好 幾週或月）。 由該初步之研究顯示，透明質酸與二氯苯胺苯乙酸之組 - -25- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 I-------:裝------訂--：----.4 (請先閲讀背面之注意事項其填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 316236 A7 _£7五、發明説明（23 ) 合，不論是局部施用或直接施用於病灶中，均可於肉芽腫 炎症反.應降低血管之發展。 谁一朱試驗 在另一試驗中，同樣採用小老鼠氣囊模式。但此試驗中 ，於氣囊形成並注射含有〇 · 1 %巴豆油之〇. 5毫升弗羅伊德 氏完全佐劑（FCA)後，使肉芽腫於小老鼠體内生長七天（ 其於一週後未瘉合）。其结果係新血管之生長。 於該七天試驗期之末殺死一些小老鼠（如前文所述者）， 餘者每日局部施用： --0 . 1毫升水性胥質（多倫多及羅絲公司） -- 0.1毫升水性#質加6毫克/公斤之二氯苯胺苯 乙酸（Η P C批號9 1 1 3 0 0 3 ) -- 0 . 1毫升透明質酸（HPC批號0G019) -- 0 . 1毫升透明質酸（1%分子量低於750 , 000道耳 呑之透明質酸納，如分子童低於225,000道耳呑 )加6毫克/公斤之二氯苯胺苯乙酸。 兩週後（即開始局部施用之一週後），殺死部份之小老鼠 (Μ類似方法），並於三週後（即開始局部施用之兩週後）’ 殺死其餘之小老鼠。- 胭脂紅可取代血液進入肉芽腫組纖中。切下肉芽腫姐織 ，如前文所述者處理。測定每一階段（第七，十四及廿一 天後）所殺每隻小老鼠之肉穿腫（包含胭脂紅染劑）及胭脂 紅（其取代血液）重。計算多血管狀態指數（V I)每組之平均 _ -26- …^------4Τ-------.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（24 ) 多血管狀態指數計葺法如下： 肉荏晡中之晒脂訂染麵重 多血管狀態指數（V I )=包含胭脂紅染劑之肉穿腫重 由下表可知，透明質酸（HA)及HA /二氯苯胺苯乙酸 (diclo)併用二者之平均乾肉芽腫重隨時間而降低。而 H A / d i c U姐合物之多血管狀態指數則隨時間而下降。其他 之任何受試組合物則無此現象。因此，明顯地，該降低之 現象丨糸表示多血管狀態（血液供應）之減少。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（25 ) A7 B7 表四 同期所殺之所有小老鼠一起。 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 加脂紅 肉芽腫乾重 VI (微克） (毫克） (微克/毫克） 1遇氣嚢 mean 173.55 116.71 1.505 s . θ . m. 6.86 4.56 0.062 Ρ = -- —一 — 2遇水性資質 mean 127.87 102.65 1.228 S . 6 . ΙΠ. Ϊ7.98 7.33 0.066 P = 0.0451* NS NS 3遇水性资質 mean 212.72 116.57 1.822 s.e.m. 10.66 3.49 0.062 P = 0.0141* ,NS 0.0046** 2遇HA mean 115.70 101.^3 1.136 S . S . ΓΠ.. 17.12 6.56 0.141 P = 0.0153 0.0328* 0.0436* 3週HA mean 118.68 80.1 1.402 S . Θ . in. 14,97 5.44 0.138 P = 0.0075** 0.0001*** NS 2遇水性資質/Diclo mean 108.63 84.41 1.300 s. 6. m * 8.98 5.58 0.089 P = 0.0084*** 0.0006*** .NS 3遇水性哥質/Diclo mean 150.07 112.19 1.353 s . θ . m. 12.07 7.79 0.115 P = NS NS NS 2 遇HA/Diclo mean _ 69· 63 60.23 1.196 s.e.m. 8.61 7.72 0.141 P = 0.0002*** 0.0003*** 0.0376* 3 週HA/Diclo mean 66.63 55.31 1.125 s . θ . m. 15.00 8.47 0.212 P = 0.0002*** 0.0002*** 0.0224* -28- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S162S6 A7 B7 五、發明説明（26 ) s.e.m.=標準偏差平均值 P =顯著性 圖2 ，3及4可更明確顯示該结果，其中 圖2為”抗血管生成作甩” ：V I比 圖3為”抗血管生成作甩”：胭脂紅 圖4為”抗血管生成作用”：肉芽腫 表5係為便利比較所提供之相近平均值*圖2 * 3及4 偽依該數據所製。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 胭脂紅(微克） 對照组，1 a 2遇 3遇 單獨施用水性膏質 173.55 127.87 212.72 單獨施用HA 173.55 115.7 118.68 水性晉質/Diclo 173.55 108.63 150.07 HA/Diclo 173.55 69.63 66.63 乾肉芽腫重(毫克） 對照组 1遇 2遇 3遇 水性脊質 116.71 102.65 116.57 單獨施用HA 116.71 101.23 80.1 單獨施用Diclo 116.71 84.41 112.19 HA/Diclo 116.71 60.23 55.31 VI (微克/¾克〉 對照组 1邇 2遇 3邇 水性資質 1.505 1.228 1.822 單獨施用HA 1.505 1.136 1.402 單獨施用Diclo 1.505 1.3 1.353 HA/Diclo 1.505 1.196 1.125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ^16236 A7 B7 五、發明説明（27 ) 該施用於小老鼠之透明質酸納姐合物之數據可推算用於 人類之量。下文所述之計算不表示較低用量無法達到實質 之回復功效。於此，0 . 1毫升之1 % Η A溶液與6毫克/公斤 之二氯苯胺苯乙酸一起施用於25-30克之小老鼠，相當於 33.3毫克HA /公斤及6毫克二氯苯胺苯乙酸納/公斤。因 此，七十公斤體重之人可施用大於2200毫克之HA及420毫 克之二氯苯胺苯乙酸。 亦將為精於此道者所了解的是，根據本發明方面之方法 、用途、組合物及劑型，可於其他之須要抑制血管生成之 情形中（如視網膜下新血管生成及治療關節炎或抑制進一 步之損傷，因而包括預防血管翳之進一步發展），應用來 抑制血管生成。因此顯然地，本發明之具體實施例及方面 可做許多用途而無偏離其範圍。因此表示於本文中所給之 所有之物可解釋為本發明之例證而非限制之意。 --------- - - I I n _ τ _ _ _ _ ____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83. 3. 10,000

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 31 feg豸砂576號專利申請案 中文φ請專利範圍修正本（86年8月） 申請專利範圍 1 . 一種闬於控制或消退血管生成、用於治療腫瘤或可當作 癌症治療佐劑之醫藥组合物，其含有： ⑴ 治療有效量之非類固醇類消炎藥（N S A I D )，係選 自二氯苯胺苯乙酸及二氯苯胺笼乙酸納，及 ⑵ 圼適於控制或消退血管生成之翳藥賦型劑中治療 有效量之透明質酸型態，選自透明質酸及其鹽且 分子最低於750 , 000道耳呑，其中姐份（2)對組 份（1)之比例至少為3 : 1。 _ 2 . 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物·其係用於治療 睛瘤。 一- 3 . 根摈申請專利範圍第1垣乏餒藥姐合钧，其係用於癌症 治療之佐劑。 4. 根撺申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥组合物，其 珞局部施甬於皮嗪及/或暴露姐織。 5 . 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥组合物，其 涤全身性施用。 6 . 根撺申請專利範圍第5項之翳藥姐合物，其中每一劑量 中之组份（2)含量，每15毫克NSAID超過50毫克。 7 . 根撺申請專利範圍第5項之翳藥组合物，其中每劑量之 透明質酸型態超過200毫克/70公斤重之人，而NSAID 之最介於1 5至1 0 0毫克/ 7 0公斤重之人。 8 . 根撺由請專利範圍第1、2、3、6或7項之翳藥姐合物， 其特徵在於姐份⑴及（2)之量可於施用時即刻控制或消退 血管生成作罔。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1------,訂-------戒 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Αδ Β8 , C8 D8六、申請專利範圍 9 . 根撺申請專利範圍第6項之翳藥组合物，其中該劑量係 局部施用於皮唷或暴露姐織。 10.褐撺申請專利範圍第S項之醫藥组合物，其中該劑量係 全身性施闬。 Π.根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其中每一劑量 中之组份（2 )含量，每1 5毫克N S A I D超過5 0毫克。 1 2 .根搏申請專利範圍第8項之醫藥组合物，其中透明質酸 型態之量超過200毫克/ 70公斤重之人，而NSAID之量 介於1 5至1 0 0毫克/ 7 0公斤重之人。 1 3 .枵撺申請專利範圍第1、_ 23、6或7項之翳藥组合物， 其係局部施用，經盯門施m或施用於黏膜。 1 4 ·枵據串請專利範圍第1、2、3、β或7項之醫蔡姐合物， 其中該非類固醇類消炎藥（NSAID)係選自二氯苯胺苯乙 酸納，其量介於1 5至1 0 0毫克/ 7 0公斤體重之人，而透 明質酸型態之量為5 0至1 0 5 0毫克/ 7 0公斤重之人。 15 .根撺由請專利範圍第1、2、3或fi項之齧藥组合物，其中 該劑量中之HSAID之最為400毫克，而透明質酸型態之 最超過2000毫克。 1 R ·根撺Φ請專利範圍第1、2、3、β或7項之醫笺组合物， 其係每日施用達數週。 1 7 ·根摈申請專利範圍第1、2、3、6或7項之醫孥组合物， 其中有效劑鼍之該組合物係每日施用數次達數週以控制 及/或退化血管生成。 1 8 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之翳藥组合物， 裝 訂 · π (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210Χ297公釐） 316236 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 透毫 之00 呑22 耳為 道量 ο 之 00中。 0,量克 15劑毫 於 一 ο 大每42 量在為 子鈉量 分酸之 係質酸 態明乙 型透 酸該 質而 明 ， 透納 該酸 中質 其明 克 苯 胺 苯 氯二a ---------裝-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 旅 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）