TW310277B - The method of preparing enteric-coated pancreatin granules and its dosage forms - Google Patents

Description

五 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. A7 B7 味抽取物通稱之膜酵素 (Pancreat in)為 含有澱粉酵素（Amylase)、脂肪酵素（Lipase)及蛋白質酵 素（Protease)等3種消化酵素*由於埴些蛋白質成份在W 中就被分解，而無法在適食之位置發揮鏑效。雖然來源不 同之胰酵素其活性也各有所異，然而含有胰酵素之製劑在 體內發揮活性最大差異之因素乃源自於不同的製劑型態， 為了維持胰酵素顆粒安全通過爾 •不為爾酸所侵触而破壊 其活性，但又希望在腸部位溶解釋出，是以必須採用腸溶 性膜衣予以包覆。目前市面上含有膜酵素之製劑有3種主 要劑型型態：（1)直接將抽取物裝入膠囊（Powder in capsule) (2) 作成無包覆之錠劑 （Uncoated Tablet) (3) 腸 溶性膜衣包覆之顆粒劑或跋劑（Enteric Coating Tablet, or Granule)。由於胰酵素中澱粉酵素及脂肪酵素之活性極 易受（如溫度、酸酿值.....等）等環境因素所影響•其中 以酸齡值影響力最大，是以上述商品中只有第3棰腸溶性 膜衣包覆之顆劑或銳劑較理想 *其中含胰酵素之顆粒劑更 適合於十二指腸內崩散。 一般含陕酵素之顆粒劑可運用濕式造粒法（wet granulation process) 添加賦形劑或否之情況下予 Μ 製備 。習用 之賦形劑包括有微晶纖維素（microcrysta i 1 i no ce i 1 u lose ，MCC)、玉米載粉、甘餒酵（mannitoi)、各種乳糖、山梨 醇（sorbitol)、纖維素粉末、5荒酸•弼、缺酸耗、碳酸妈、 粉乙二二酵案古（sodium starch glycoiate) 、 i Sis 1 f ( CNS) Α4ΙΙ» ( 2!9X29m« ) (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)

310277

A7 B7 线濟部中央搮车扃貝工消费合作社印装 五、發明説明（） 維素砰（caleium ciarboxymethy 1 cellulose)之任一種， 其中M織維素粉末、二鱗酸鈣、山梨酵（sorbitol)、撇晶 繼維素（MCC)、葡萄糖、乳糖或乳糖和織維素的混合物之效 果較佳。其中所用之微晶纖維素商品名為阿維舌（Avicel) 等级上區分為PH 101、PH 102。膜酵素中澱粉酵素、脂肪 酵素之活性極易受溫度、酸鹼值影響，為了維持胰酵素顆 粒能安全通過Μ部不為胃酸所侵触而破壞其活性·又可在 臈部位溶解釋出發揮活性，所以常採用腸溶性膜衣之包覆 。一般腸溶性膜衣之包覆方式彳系利用有機酸聚合物包裹主 成份•而該等聚合物基於不同聚合軍雅而擁有迅速溶於水 中、或者僅容許少量水份通透、或使主成份和少量水通透 、甚至於環境中酸驗度pH值改變其通透性等等特性。優 里特（EUDRAGiT L)為含有甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲基酯 單體之陰離子性聚合物，在酸性和純水環境中其溶解度極 差屬於不溶狀態，在始鼸所形成之中性到弱鹼環境下具有 溶解性*而其通透性受pH值影银在pH為5.0以上時此聚 合物之通透性增強，而優里特（EUDRAGIT L)中之優里基 (Eudragit L30 D)為常用之腸溶性劑型包覆材料。 未轺明利用水為為黏合劑分兩次將賦形劑與胰酵素混合 物練合乾燥再練合，最後透過墉片擠應造粒機（Ram Extrud -er)製成含有膜酵素之顆粒。再Μ流動曆造粒機（Fluid Bed Granu- lator)進行腸溶性膜衣之包覆，並經乾燥製成 腸溶顆粒。已知習用方法係在精稱胰酵素、賦型劑粉末過蹄 2 本纸張尺度逍用中·_家樣舉（CNS > A4«Mfr U10X297公癱） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 夂

*1T C! Α7 補尤 Β7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（） ，加入水製成源團塊而後過蹄備成顆製粒•於50 C下乾燥 後再經整粒，以此類顆粒劑或打錠後之魅片包覆腺溶性膜衣 *予Μ製成帶腸溶膜衣之顆粒劑或旋劑等製劑。然而此類膜 酵素顆粒經製程中摘應設備皆有某些不同程度上活性下降琨 象*因此本發明經多次咁試後才完成改良製備活性良好的胰 酵素顆粒。此改良方法是將精稱的膜酵素和賦型劑粉末過篩 ，加入水製成第一次漏團塊、過篩後加Μ乾燥，再加入水份 製成第二次濕團塊、擠歷、製粒後又乾燥再整粒之兩段式製 粒方法。本發明製成之胰酵素顆粒依美國藥典+十二版（USP XXI版）測定澱粉酵素之活性，作為安定性變化的指標；或 Μ盤式法（Basket Method)測試溶離度。 於運用一次加水造粒再擠壓以製造胰酵素腸溶性劑型之 製程中，其黏合劑之水量太少或太多都使含乳糖賦肜劑之胰 酵素顆粒去活性速度加快，如圖1 (對照例1,2和3)所示含 乳糖之處方屮水份影響顆粒的活性；如圖2 (對照例4,5和6) 所示含二鱗酸耗（Di- calcium Phosphate)之處方其製劑活 性下降差異不大；而如圓3 (對照例7和8)和鼴4 (對照例 9和10).所示含有微晶繼維素賦形劑之處方中，水份含量雖 對活性影響性較微，然製劑之活性明顯地呈K降狀態。由於 賦形劑用量不间影響製劑活性之程度有異，尤其含阿維舌 (/W i c e i 101)之處方於用Μ愈多時導致活性丨、降愈快。然而 如圖5 (對照例1的對照組）所示於不添加任何賦形劑之處 方中，Μ 10%適當水量與腴酵素直接進行造粒後，可緩和其 去活性變化由最初30秒為88.89%之活性降至150秒為 3 本紙張尺度逋用中家欏率（CNS> A48UM 210X29?公ft > (請先閲讀背&之注意事項再填寫本頁) Λ 訂

經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明说明（） 72.69%。因而得知習用一次游式造粒、摘應法所製得之各 種胰酵素顆粒皆有某些不同程度之活性下降琨象，尤其於造 粒機前予以濕團塊化（Massing)及其後之造粒在在顯示造粒 時產生活性急剌下降情形。 如_ 6 (實施例1,2和3)和7 (實施例4,5和6)所示， 進行於乾燥第一次濕圃塊再經第二次濕塊化而後造粒之方式 ，可減緩許多造粒機產生之顆粒活性下降情形，基於增加阿 維舌（Avicel)用量仍存在著以增大活性急剌下降之影堪性* 是Μ如圖8 (實施例1之對照組）所示不添加任何賦形劑直接 進行胰酵素之造粒*發現活性變化極微；顆粒之澱粉活性 皆能維持於百分之九十以上，而該顆粒脂肪酵素之活性也可 維捋百分之九十Μ上。如表（1)所示Μ不含陚形劑之膜酵素 裸顆粒進行腿溶液溶離試驗，結果在20分鐮最大之溶 出量，平均溶出悬為27.03土 0.88單位之锻性，符合 美國稱典二十二版（USP XXI版）溶離試驗之 而將該顆粒以腸溶性膜衣包覆後，依照腸溶性膜衣之檢 測方法檢測包覆之完整性，其結果如圖9所示當腸溶性膜衣 包覆量為12%時溶雛度試驗下所溶離之活性較高而合乎藥 典之規定。乾燥時間愈長形成的包覆膜形有較好的保護性， 但如圖10、11所示在若包覆量僅有6%或3%之膜衣製劑其 膜酵素之活性因爾酸之侵入而受到破壞，即使乾燥時間增長 對於顆粒之溶出活性亦無影響性。 綜觀上述，本發明Μ動物胰臟抽取物不加賦形劑運用傳 統溼式造粒法造粒，以水為黏合劑的二次加以練合後Μ葉片 _4__ 本紙張尺度逍用中國β家梯率（CNS ) Α4*Μί· ( 210X297公漦Ϊ ΙΓ___ί__.——{ —I (請先W讀背·面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部_央樣準局貝工消费合作社印製 g(i年//月l/q餘正 A7__補充丨 B7_ 五、發明説明（） 造粒機造粒。由於該動物胰臓抽取物含有濺粉酵素、脂肪 酵素及蛋白質酵素3種消化酵素等膝酵素（Pancreatin)， 而於本發明製成之顆粒内能維持百分之九十Μ上之活性。 顯示本發明腸溶性膜衣包覆量Μ20〜7 %為宜，而15〜10 %較佳其中12%包覆量時溶離度試驗下所溶離之活性較高 而已可供臨床使用，並較市售品具有增進功效之處。 圖式說明： 圖]含乳糖之處方水份影響顆粒活性 圖2 含二锁酸码（Dicalcium Phosphate)之處方水份影 響顆粒活性 圖3 含10%微晶纖維素賦形劑之處方中*水份含Μ之影 響性 圖4 含5%微晶纖維素賦形劑之處方中，水份含量之影 響性 _ 5 不添加任何賦形劑之處方中，水份含量對於一次濕 式造粒、擠壓法之影響性 圖6 含10%阿維舌（Avice 1)之處方中*次裡式造粒的 水份量之影響性 圖7 含5%阿維舌之處方中*次潘式造粒的水份含量之 影響性 圖8 不添加任何賦形劑之處方中，水份量對於二次濕式 造粒、擠歷法之影響性 圖9 腸溶性膜衣包覆量為12%時溶離度 圈I 1〇包湿量6%之腸溶性膜衣胰酵素之活性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） yi- s10277 A7 B7 五、發明説明（) 圃11包覆董3%之滕溶性膜衣胰酵素之活性（澱粉： .mm

性 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印装 對照例1 : 精稱胰酵素150 g、乳糖150 g粉末通過100號飾，加 入25 ml水製成滿團塊通過16號篩*製粒後於50 t下乾 燥3小時再通過20號篩製粒。並以不加入任何賦形劑僅以 30 ml水製成濕團塊、過篩、製粒後乾燥3小時再過筛、 製粒作為對照組。 對照例2〜3 : 比照對照例1精稱胰酵素、乳糖粉末過篩加入20 ml、 28 ml水製成濕團塊、過篩、製粒後乾燥3小時再過筛、 製粒。 對照例4 : 比照對照例1精稱膜酵素、二鱗酸砰150 g粉末過蹄 加入24 ml水製成濕團塊、過篩、製粒後乾燥3小時再過 篩、製粒。 對照例5〜6 : 比照對照例4精稱胰酵素、二鱗酸柯粉末過篩加入32 ml、36 ml水製成濕團塊、過篩、製粒後乾燥3小時再過 篩、製粒。 6 本紙張尺度逍用中•國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐) (谇先W讀背*'之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ ! 五、發明説明（ 經*-部中央標率局貝工消费合作社印装 A7 B7 對照例7 : 比照對照例1精稱胰酵素270 g、阿維舌（AWeel) 30 g粉末過蹄加入40 ml水製成滴圏塊、過篩、製粒後乾燥 3小時再過締、製粒。 對照例δ : 比照對照例7精稱胰酵素、阿維舌粉末過篩加入50ml 水製成濕團塊、過篩、製粒後乾燥3小時再過篩、製粒。 對照例9〜10 : 比照對照例8精稱膜酵素285 g、阿維舌粉末15 g過篩 加入30、40 ml水製成濕團塊、過締、製粒後乾燥3小時 再過蹄、製粒。 實施例1 : 精稱膜酵素270 g、阿維舌粉末30 g粉末通過100賊筛 ，加入30 mi水製成第一次濕團塊通過16號締後於50 °C 下乾燥3小時再加入35 ml水製成第二次濕團塊、製粒後 於50 °C下乾燥3小時再通過20號篩製粒。並Μ不加入任 何賦形劑僅以15、30 ml水製成第一次、第:一次濕團塊分 別過篩、製粒、乾燥、製粒作為對照組。 實施例2〜3 : 比照實施例11精稱胰酵素、阿維舌粉末過締加入30、 7 本纸張欠度逍用中困國家標丰（> Α4λΜΜ 210X 297奋着1 .'r.祕 (請先閲讀背•面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（） 30ml或30、25ml水製成第一次、第二次滿團塊分別過筛 、製粒、乾燥、製粒作為對照組。 實施例4〜6 : 比照實施例11精稱胰酵素、阿維舌粉末15 s過篩加入 25、35ml 成25、30m 1，或25、25m 1 水製成第一次、第二 次瀰團塊分別過篩、製粒、乾燥、製粒作為對照組。 實施例7 : 取實施例1〜16之顆粒Μ優里基（Eudrasit L30 D)150 g所配製之腸溶性聚合物·放入流動層造粒機在50 °C進 風溫度、10 ml/min之溶液流速和15 Psi之孩化壓力，進 行包覆。 表之税明： 表1 峡酵素之活性在pH值下不同激度之彩響 表2 狭·样素之活性在25 C派度下不同酸驗值之影響 表3 不含S式形劑之洗酵素裸賴粒之溶離度 l·--'—_----{浪-- (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 本械張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310277 Α8 Β8 C8 D8 圖式表：1}¾ 活性 Οϋ) 溫度 f間（min) 37 •C 25eC 15( 'C 0 100. 00 100. 00 100.00 15 73.97 土 2.67 98.47 + 1.46 97.47 + 0.95 30 58.00 + 1.56 97.63 土 1.25 97.67 + 0.56 45 42.40 土 1.26 96.23 土 1.68 97.87 土 0.94 60 35.50 士 1.55 95.00 土 1.44 97.27 + 0.82 75 28.13 土 2.03 94.50 ± 1.36 95.20 土 0.70 90 22.63 + 2.14 94.17 土 1.46 95.63 土 1.26 105 18.57 土 3.18 91.60 土 2.01 96.50 + 1.61 120 15.23 + 2.09 90.70 土 0.57 91.90 + 0.29 (請先閲讀背面之注意事項再行贫0 —裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 310277 AS B8 C8 D8 圖式 活性U) !對 pH值 時間（min) Ο 15 30 45 60 75 90 105 120 150 6.80 5.50 100,00 98.47 ± 1.46 97.63 ί 1.25 96.23 ± 1.68 95.00 t 1.44 94.50 ± 1.36 94.17 ± 1.46 91.67 ± 2.01 90.70 ± 0.57 100.00 92.70 ± 0.49 89.73 t 0.59 86.27 ± 1.09 80.90 + 2.26 77,10 ± 2.51 ^ 72.80 ± 2.48 69.93 t 1-02 62.97 ί 1.35 56.80 ± 1.56 100.00 86.93 ± 2.12 78.17 i 3.36 66.30 ± 4.26 56.93 ί 2.56 49.27 ± 2.57 41.50 ± 2.14 37.00 ± 0.77 31.83 ± 1.52 25.13 ± 1.19 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 表3 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 釋放時間 (min ) 活性 (unit / ng ) 實施例11 12. 13. 14 15 . 16 . 5 14.55 15.34 15.48 15.61 16.67 14.95 10 22.75 21.96 22.09 23.54 21.56 22.35 20 28.57 27.24 27.51 26.19 26.71 25.93 30 25.40 24.87 24.34 24.73 26.32 25.52 45 24.74 22,88 26.06 28.04 28.04 27.37 60 25.40 27.38 26.99 27.38 28.55 26.99 90 26.06 25.00 25.40 25.40 25.13 24.74 120 24.07 23.81 24.74 25.40 23.81 25.40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公鲮、广

Claims (1)

1. 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 1· 一種膜酵素(Pancreatin)腸溶性劑型之製法，其係以 二次溼式造粒法造粒後，再以甲基丙烯酸、甲基丙 烯酸甲基酯單體之陰離子性聚合物為膜衣材料包覆 在含有胰酵素或混合習用於濕式造粒法(wet granulation process )賦形劑，所製成之核蕊； 該腸溶性膜衣包覆量M20〜7%為宜，其中係以加 水製成第一次濕團塊、過篩後加以乾燥；再加入水 份製成第二次濕團塊，並經擠壓、製粒之兩段式製 粒方法。 2. 如申請專利範圍第1項之製法*其中係以優里基（ Eudragit L30 D)為膜衣材料包覆在含有胰酵素之 核蕊。 3. 如申請專利範圍第1項之製法*其中僅使用胰酵素粉 末0 4. 如申讅専利範圃锗1項之製法，其中含腆酵素粉末、 並選用習用於濕式造粒法（wet granulation ^f|>ceSS)之賦形劑。 利範圍第1項之製法，其中係以流動層造粒櫬 glfluid Bed Granulator)進行腸溶性膜包覆。 6. 專利範瞳第1項之製法，其中賜溶性膜衣包覆量 从15〜10¾ 〇 7. 如申請專利範圍第4項之製法，其中習用於濕式造粒 法之賦形劑選用微晶纖維素粉末。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本ί ) 1