TW299331B

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Publication number: TW299331B
Application number: TW84112565A
Authority: TW
Original assignee: Takeda Pharm Industry Co Ltd
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 1995-11-25
Publication date: 1997-03-01

Description

A7 B7 R-

五、發明説明（! 技術領域_ 本發明為有關用作消炎劑之新穎時啉衍生物及其塩之製法，及其中間化合物。背吾持術本申請人先前曾提出用作消炎劑特別是抗闞節炎槩之新穎呤啉或時唑啉衍生物之專利申請案（JP申請案206128/ 93 及 JP 申誚案 8232/94)。關於製造此新穎時啉或時唑啉衍生物之技術，特別是 1,2,4-三唑基之導入，乃依已知反應，於醮之存在下，進行此步驟。

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HeoCCC,^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇Me

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 (修正頁） S993Sx A7 B7 五、發明説明（4 ) 結果，産率低，要之純化過程需要複雜程序，如矽膠層析發明註沭本發明乃有關： 1. 一種製造通式（2)化合物或其塩之方法：

(2) 式中，Y示氮原子或C-G,式中，G示可經酯化或醯胺化之羧基，醯基，可任意經保護之烴烷基，或鹵原子；A 琛及B環各可任意經取代；k示0或1, 此方法包括使通式（1)化合物或其塩灌行脱胺基反應， /NB ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋

式中，Y, A環，B環，及k之定義悉如上述；X示離去基一種製造通式（1)化合物或其塩之方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 五、發明説明（5 A7 B7

Θ (式中，X, Υ, A環，B環，及k之定義悉如上述），此方法包括使通式（3)化合物或其塩與4 -胺基-1,2,4 -三唑相反應，

(3) 式中，X, Y, A環，B環及k之定義悉如上述。 3. —種製造通式（2)化合物或其塩之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(2) (式中，Y, A環，B環，及k之定義悉如上述）；此方法包括使通式（3)化合物或其塩與4 -胺基-1,2,4 -三唑相反應，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 2 的 331 ΑΊ * Β7五、發明説明（6 )

(式中 X, Y, A環，B環及k之定義悉如上述），獲得通式（1)化合物或其塩， ίΌΊ Υ~

Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，X, Υ, Α環，Β環，及k之定義悉如上述），使所得之通式（1)化合物或其塩進行脱胺基反應。 4. 如上第1或3項所述之方法，其中該脱胺基反鼴乃用亞硝酸進行。 5. 如上第2或3項所述之方法，其中X為鹵原子。 6. 如上第1或3項所述之方法，其中通式（2)化合物為4-( 3,4-二甲氣苯基）-6,7 -二甲氣基-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基）呤咐-3-羧酸乙酯。 7. —種通式（1)之化合物或其塩，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 A7 B7 五、發明説明（7 )

式中，Y示氡原子或C-G,式中，G示可任意經酯化或酷胺化之羧基，醯基，可任意經保護之羥烷基，或鹵原子；A環及B環可任意經取代；k示0或1; X示離去基。 8. 如上第7項之化合物或其塩，其中Y示C-G,而G示Ci-6 烷氣羰基。 9. 如上第8項之化合物或其塩，其中G示乙氣羰基。 10. 如上第7項之化合物或其塩，其中A環像經可相同或不同之二個烷氧基取代。 11. 如上第7項之化合物或其塩，其中A環係經二個甲氣基取代。 12. 如上第7項之化合物或其塩，其中B環偽經可相同或不同之二個烷氣基取代。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13. 如上第7項之化合物或其塩，其中B環係經二値甲氣基取代。 14. 如上第7項之通式（1)化合物或其塩，係4 -胺基-卜[4-( 3,4-二甲氣苯基）-3-乙氣羰基-6,7-二甲氧時咐-2-基甲基]-4H-1,2,4 -三唑振溴。上述通式及落於本發明範圍内之各種定義，及其較宜定義，均陳述如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 A7 B7 五、發明説明（8 ) 上述通式（1), (2)及（3),若_用於時啉衍生物時，其中Y示C-G,而G所示之可任意經酯化之羧基，其中包含羧基，烷氣羰基及芳烷氣羰基。上述烷氣羰基中之烷基，包含Cl-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基等，宜為甲基，乙基及丙基，更宜為乙基。上述芳烷氣羰基中之芳烷基，為具有芳基作為取代基之烷基（芳烷基）。剛述及之芳基，例如可為苯基或蔡基而可具有與上述A環類似之取代基。烷基宜為1〜6個碩原子之低级烷基。較宜之芳烷基，包含苯甲基，苯乙基，3 -苯丙基，（1-萘基）甲基，（2 -萘基）甲基，等，以苯甲基及苯乙基尤宜。若G示經醯胺化之羧基，此經醯胺化之羧基可以式-CON(iM)(R2)表示（R1及R2可相同或不同，各示氫，可任意經取代之烴殘基或可任意經取代之雜環基）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述R1及R2所示可任意經取代之烴殘基中之烴基包含脂族烴基，脂環族烴基，脂環族-脂族烴基，芳族磺環-脂族烴基，及芳族烴基。上述脂族烴基中，其中可述及1〜8_碩原子之飽和脂族烴基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，己基，異己基，庚基，辛基，等，及2〜8個硪原子之不飽和脂族烴基，例如乙烯基，1-丙烯基，2 -丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 A7 B7 五、發明説明（9 ) 烯基 » 2- 戊烯基 1 3- 戊烯基 9 4- 戊烯基， 3- 甲基 -2 -丁烯基 » 1 - 己烯基 i 3- 己烯基 » 2 , 4 - 己二烯基 t 5 - 己烯基 t 1 - 庚烯基 > 1 - 辛烯基 > 乙炔基 • 1 - 丙炔基 2- 丙炔基 > 1 - 丁炔基 i 2- 丁炔基 9 3- 丁炔基 f 1 - 戊炔基 1 2 - 戊炔基 9 3 - 戊炔基 4 - 戊炔基 t 1 - 己炔基参 3- 己炔基 t 2 , 4- 己二炔基 > 5- 己炔基 » 1 - 庚炔基及 1 - 辛炔基〇上述脂環族烴基 » 可述及 3〜7個 m 原子之飽和脂環族烴基 » 例如環丙基 • 環丁基 » 環戊基，環己基 I 環庚基 1 等及 5〜7個碩原子之不飽和脂環族烴基 > 例如 1 - 環戊烯基 1 2- 環成烯基 > 3- 環戊烯基 i 1 - 琛己烯基 9 2- 環己烯基、 3 - 環己烯基 > 1 - 環庚烯基 t 2- 環庚烯基 1 3- 環庚烯基 9 2 , 4- 環庚二烯基等 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製上述脂環族-脂族烴殘基，可述及由上述脂環族烴基與上述脂族煙殘基組合成共具有4〜9個磺原子者，例如環丙甲基，環丙乙基，環丁甲基，環戊甲基，2-環戊烯甲基 ,3-環戊烯甲基，環己甲基，2-環己烯甲基，3-環己烯甲基，環己乙基，環己丙基，環庚甲基.環庚乙基等。上述芳族碩環-脂族烴殘基中，可述及7〜9個磺原子之苯烷基，例如苯甲基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基， 2-苯丙基，1-苯丙基，等，及11〜13個碩原子之萘烷基，例如α-萘甲基，α-萘乙基，yS-萘甲基，/9-萘乙基等。上述芳族烴殘基中，可述及苯基，萘基（《-萘基， /3 -萘基）等。 R1及R2所示任意經取代之雜環基中之雜環基，其中包本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 29933l A7 B7 五、發明説明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含具有1個硫，氡或氣原子之5〜7員雜環基，含有2〜4個氮原子之5〜6員雜環基，含有1〜2個氮原子及1値硫或氧原子之5〜6員雜環基，且此等雜環基各可稠合至含有不多於2個氮原子之6員環，苯環，或含有1個硫原子之5員環。雜環基其中包含2 -啶基，3 -Bth啶基，4 -吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-嗒肼基，4-嗒畊基，2-¾肼基，2-〇比咯基，3-Btt咯基，2 -眯唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-Btt唑基，4-吡唑基，異I*唑基，異 n等唑基，2-1*唑基，4-«唑基，5-«唑基，2-哮唑基，4-n等唑基，5-鸣唑基，1,2 ,4-三唑-3-基，1,3,4-三唑-2-基 ,1,2 ,3 -三唑-4-基，四唑-5-基，苯并眯唑-2-基，11引睬-3 -基，苯并啦唑-3-基，1H-Dtfc略并[2,3-b]ltt讲-2 -基， 1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基，1H -眯唑并[4,5-b]吡啶- 2-基，1H-眯唑并[4,5-c]吡啶-2 -基及1H-眯唑并[4,5-b]Btt 畊-2-基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1及R2所示之烴殘基及雜環基，可於環之任何可經取代之位置各具有1至3値取代基。此等取代基中，可述及脂族非環烴基，脂環族烴基，芳基，雜芳族基，非芳族雜環基，鹵素，硝基，可經取代之胺基，可經取代之醛基，可經取代之羥基，可經取代之锍基，及可經_化之羧基。上述作為R1及R2所示烴殘基及雜環基上之取代基之脂族非環烴基，可為直鐽或具支鏈之脂族烴基，例如烷基，宜^-^烷基，烯基，特別是C2-l0磺原子之烯基，及炔基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10 五、發明説明（11 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較宜之院基 » 其中包含甲基 ,乙基 > 丙基 » 異丙基 » 丁基，異丁基 » 第二丁基 f 第三丁基 » 戊基 i 異戊基 < 新戊基 9 第三戊基 » 1 - 乙丙基 > 己基，異己基 * 1 , 1 - 二甲丁基 1 2 , 2 - 二甲丁基 t 3 , 3 - 二甲丁基， 2 - 乙丁基 i 己基 1 戊基 » 辛基 > 壬基及癸基 0 較宜之烯基 t 其中包含乙烯基，丙烯基 1 異丙烯基 9 1 - 丙烯基 9 2 - 甲基 -1 -丙烯基， 1 -丁烯基， 2 -丁烯基， 3 - 丁烯基 9 2 - 乙基 -1 •丁嫌基， 3 -甲基- 2 - 丁烯基 » 1 - 戊烯基 » 2- 戊烯基 9 3- 戊烯基 t 4- 戊烯基， 4- 甲基 -3 -戊烯基， 1 - 己烯基 2 - 己烯基 1 3 - 己烯基 .4- 己烯基及 5- 己烯基 0 較宜之炔基 » 其中包含乙炔基， 1 - 丙炔基 2- 丙炔基 9 1 - 丁炔基 9 2- 丁炔基 t 3 - 丁炔基， 1 - 戊炔基 > 2- 戊炔基 > 3- 戊炔基 * 4- 戊炔基 » 1 - 己炔基， 2 - 己炔基 » 3 - 己炔基 t 4- 己炔基及 5 - 己炔基 0 述及作 R 1 及 R2 所示烴殘基及雜環基上之取代基之脂環族烴基 9 為飽和或不飽和脂環族烴基 * 例如 9 環院基 9 環烯基 » 及環院二烯基〇較宜之環院基 > 其中包含環丙基 » 環丁基 9 環戊基 ) 環己基 » 環庚基 » 環辛基 9 二環 [2.2 • 1 ]庚基，二環[ 2 . 2 . 2]辛基 » .一·. 環 [3 .2 .1 ]辛基，二環[3 . 2 . 2] 壬基，二環 [3 • 3 . 1] 壬基 t 二琿 [4 .2 .1 ]壬基及二環[ 4 . 3 , 1] 癸基〇較宜之環烯基 » 其中包含 C 5 -7環烯基 > 例如 2- 環戊嫌-1*基，3 -環戊稀-1-基，2 -環己嫌-1-基及3 -環己稀-1-基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、訂 11 A7 B7 五、發明説明（12 ) 較宜之環烷二烯基，其中包含C5-7環烷二烯基，例如，2 , 4 -環戊二烯-：1 -基，2 , 4 -環己二烯-1 -基及2 , 5 -環己二播_ 1 _基。述及作R1及R2所示之烴殘基及雜環基上之取代基之芳基，為單環或縮合多環芳族煙基，例如，苯基，萘基，憩基，菲基，苊基等。特宜為苯基，1-萘基及2 -萘基。述及作R1及R2所示之烴殘基及雜環基上之取代基之較宜雜芳族基，包含芳族單環雜環基如呋喃基，B*吩基，吡咯基，嘻唑基，異垮唑基，α唑基，異I*唑基，眯唑基，吡唑基，1,2,3 -n琴二唑基，1,2,4 -n琴二唑基，1,3,4-0咢二唑基，呋阽基，1，2,3-達二唑基，1,2,4-0*二唑基，1,3, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4- 1*二唑基，1,2,3 -三唑基，1,2,4 -三唑基，四唑基，吡啶基，吡畊基，喃啶基，吡畊基，三畊基，等，及芳族稠合雜環基，例如，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b] α盼基，ΒΪΙ睬基，異吲睐基，1 Η -吲唑基，苯并咪唑基，苯并垮唑基，1,2 -苯并異鸣唑基，苯并I*唑基，1,2 -苯并異α唑基，1Η-苯并三唑基，時咐基，異睹咐基，晬啉基，時唑啉基，時睹咐基，呔畊基，睐啶基，嘌昤基，喋啶基 ,咔唑基，or-咔啉基，/3-咔咐基，咔啉基，吖啶基，啡鸣畊基，啡《畊基，啡畊基，啡鸣I*基，I*嗯基，啡啶基，啡啉基，B?|畊基，吡咯并[1,2-b]嗒畊基，吡唑并[1, 5- a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，眯唑并[1,5-a]吡啶基，眯唑并[1 , 2 - b ]嗒畊基，眯唑并[〗，2 - a ]嘧啶基，1 , 2 , 4-三唑并[4,3-3]吡啶基，1,2,4-三唑并[4,3-1>]嗒畊基等本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,〇 s99S3l A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 [13 ) 0 述及作 R 1 及 R 2 所示之烴殘基及雜環基上之取代基之較 i 宜非芳族雜環基 t 其中包含環氣乙院基 > 吖丁啶基氧雜環丁院基 9 硫雜環丁院基 » 吡咯啶基 9 四氣呋喃基 » 四氮睡盼基 9 氣吡啶基 9 四氫吡喃基 1 嗎啉基 1 硫嗎啉基 1 及氣吡畊基 0 述及作 R 1 及 R2 所示之烴殘基及雜環基上之取代基之鹵素 f 包含氟 • 氯 9 溴及碘 0 特宜為氟及氛 0 述及作 R 1 及 R2 所示之烴殘基及雜環基上之取代基之胺基 9 包含胺基及經 Ci -1 0¾ 1 ί 6 , C 2 — 1 0 烯基或芳基作 act 単或二取代之經取代之胺基 (例如，甲胺基，二甲胺基，乙胺基，二乙胺基 t 二丁胺基 1 二烯丙胺基 ί 環己胺基 » 苯胺基 ) N - 甲基 -N -苯胺基，等） 0 述及作 R 1 及 R 2 所示之烴殘基及雜環基上之取代基之醯基 I 包含甲醯基及由 Ci -1 0 % C 2 - 1 0 烯基或芳基與羰基之組合 (例如，乙醯基，丙醯基， 1 Γ醯基，異丁酷基，戊酵基 > 異戊酸基 > 三甲基乙酿基 t 己 Μ 基 9 庚醯基 9 辛醯基 » 環丁醯基 t 環戊醯基 » 環己醛基 * 環庚醯基 9 巴豆醛基 » 2 - ISS m 己烯羰基 > 苯甲醯基 » 鹼酸基，等 )0 上述作 R 1 及 R 2 所示之烴殘基及雜環基上之取代基之任意經取代之羥基 » 包含羥基及經取代之羥基 » 特別是一般使用用作為羥基之任何保護基所取代者 9 例如烷氧基 » 烯氣基 » 芳院氣基 » 醯氣基及芳氧基 0 上述烷氣基 $ 宜為 Ci -1 〇院氣基（例如 » 甲氣基 9 乙氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 五、發明説明（14 )基，丙氣基，異丙氣基，丁氣基，異丁氣基，第二丁氣基基等氧，己基 ,氣基己氣環戊* 新基 ,氣基戊氣環戊，異基 ,氣基丁氣環戊’ ,基基氣氧壬T 三基第氣 i , 0 2 含包中其基氣烯烯如例基氣烯之子原硝個基氧烯。戊基 2氣 , 甲基烯氣己豆環巴 2 , 及基基氣氣丙甲基氣烯己烯戊環基苯含包中)o 其等基，氣基烷氧芳乙苯基氣甲苯如例 /(V 基氣烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基基氣氣醛醯烷丁 T異 2 C ，為基宜氣基醯氣丁醛正基如例等氣苯醯含丙包 , 中基其氣基醯氣乙芳任之基代取之上基環雜及基殘 0 之示〇所基R2 氣及苯 R 氣作 4-及及述基氣魏基經硫是烷別芳待， , 基基硫魏烷之，代如取例經〇及者基代魏取含所包基 c-r- , 譲基保魏何之任代之取用經常意基為宜基硫〇烷等之基述硫上醯基硫甲如例 /ί\ 基硫烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製丁硫等二己，第，基 ,基硫基硫己硫戊環丁新，異，基 , 基硫基硫環硫戊，丁異基 ,, 硫基基丁硫硫環丙戊，異，基 , 基硫基硫壬硫丁，丙三基，第硫基，庚硫基，乙硫基苯基硫甲苯如例 /IV 基硫烷硫醯丙基硫醯乙如例 /V 基 1-硫-C0 基烷苯 Τ 含C2 包為基)0宜硫等基烷，硫芳基醯硫乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（15 ) 基，正丁醯硫基，異丁酵硫基，等）。述及作R1及R2所示之烴殘基及雜環基上之取代基之任意經酯化之羧基，包含羧基及由羧基與（^-6烷基之組合（例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氣羰基，異丙氣羰基，丁氣羰基，異丁氧羰基，第二丁氣羰基，第三丁氣羰基，戊氧羰基，己氣羰基，等），由羧基與C3-6烯基之組合（例如，烯丙氣羰基，巴豆氣羰基，2-戊烯氣羰基，3-己烯氣羰基，等），及由羧基與芳烷基之組合（例如，苯甲氣羰基，苯乙氣羰基，等），等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於R1及R2所示之烴殘基及雜環基上之取代基，可各具有一或多個，宜1〜3個合宜之取代基。此等取代基中，可述及低级烷基，低级烯基，低级炔基，環烷基，芳基，雜芳基，非芳族雜環基，芳烷基，胺基，單-N -取代之胺基，二- Ν,Ν -取代之胺基，脒基，醯基，胺甲醯基，單-N-取代之胺甲醯基，二-N,H -取代之胺甲醯基，胺磺醯基，單-Ν-取代之胺磺醯基，二- Ν,Ν -取代之胺磺醯基，羧基，低级烷氣羰基，羥基，低级烷氣基，低级烯氣基，環烷氣基，低级烷硫基，芳烷硫基，芳硫基，磺酸基，氰基，’叠氮基，鹵素，硝基，亞硝基，等。取代基之實例，可述及R1及 R2所示之烴殘基及雜環基上之取代基。若G示醯基，此醯基可以化學式- CO-R3表示烷基或芳基）。R3所示之Ct-s烷基，其中包含甲基，乙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基及1-乙丙基。R3所示之芳基，示本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 單環或縮合多環芳族烴基，包含較宜之基，如苯基，萘基及憩基。若G示羥烷基，此羥烷基可以化學式- CH2〇H或 -CH(OH)-R3表示（R3之定義如上述）。若G示經保護之羥烷基，此經保護之羥烷基意指 -CH2OCOR4或- CH(OCOR4)-R3(R3之定義如上述；R4示可任意經取代之烷基，芳烷基或芳基）。R4所示之烷基，為Ci-6 烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，等。R4所示之芳烷基，為經芳基取代之烷基，例如，C!-4烷基（芳烷基）。上述剛述及之芳基，其中包含苯基及萘基，而芳烷基其中包含苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，（1-萘基）甲基及（2-察基）甲基。R4所示之芳基，可例如為苯基或察基。若G示鹵原子，此鹵原子可為氱，溴，碘或氟，宜為氣或溴。再則，關於通式（1), (2)及（3)中，A環及B環可具有取代基。此等取代基，為鹵素，硝基，可經取代之烷基，可經取代之羥基，可經取代之魏基，可經取代之胺基，可經取代之醯基，可經酯化之羧基，及可經取代之芳族基。作為A環及B環上之取代基之鹵原子，包含氟，氣，溴及碘，以氟及氣恃宜。作為A環及B環上之取代基之可經取代之烷基，其中包含可為直鐽，具支鏈或環狀之（^-10烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,?τ A7 B7 五、發明説明（17 ) 基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環庚基。作為A環及B環上之取代基之任意經取代之羥基，其中包含羥基及經取代之羥基，特別是經羥基-保護基所取代者，例如，烷氣基，烯氣基，芳烷氣基，醯氣基及芳氣基。上述剛述及之烷氣基，宜為（^-10烷氣基（例如，甲氣基 ,乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁氧基，異丁氣基，第二丁氣基，第三丁氣基，戊氧基，異戊氣基，新戊氧基，己氣基，庚氣基，壬氣基，環丁氣基，環戊氣基，環己氣基，等）。上述之烯氣基，其中包含C2-l0烯氧基，例如，烯丙氣基，巴豆氣基，2-戊烯氣基，3-己烯氣基，2-環戊烯甲氣基及2-環己烯甲氣基。芳烷氣基包含苯基- Ci-4烷氧基（例如，苯甲氣基，苯乙氣基，等）。醯氧基宜為C2-4烷醯氣基（例如，乙醯氧基，丙醯氣基，正丁醯氧基，異丁醯氣基，等）。上述之芳氣基，其中包含苯氣基及4-氣苯氧基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁) 作為A環及B環上之取代基之任意經取代魏基，包含鎌基及經取代之魏基，待別是經任何常用作魏基保護基之取代基所取代者，例如，烷硫基，芳烷硫基，醯硫基及其他。上述剛述及之烷硫基，宜為Ci-io烷硫基（例如，甲硫基 .乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第二丁硫基，第三丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環丁硫基，環戊硫基，環己硫基，等）。芳烷硫基包含苯基-Cl-4烷硫基（例如，苯甲硫基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） ~ A7 B7 s9933l 五、發明説明（1 8 ) 苯乙硫基，等）。醯硫基宜為C2-4烷醛硫基（例如，乙醯硫基，丙醯硫基，正丁酵硫基，異丁醯硫基，等）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作為A環及B環上之取代基之任意經取代之胺基，包含經取代之胺基，如經一或二艏Cl-ίο烷基，C2-10烯基，芳族基或醯基所取代者（例如，甲胺基，二甲胺基，乙胺基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製二乙胺基赘二丁胺基 f 二烯丙胺基 $ 環己胺基 1 苯胺基 9 N - 甲基 -N -苯胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，苯甲醯胺基，等 )0 作為 A環及B 環上之取代基之任意取代之醯基 9 包含甲酿基及 Ci -1 0院基1 C 2 - 10 烯基或芳族基與羰基之組合 (例如 1 乙 m 基 • 丙醯基 % 丁 m 基费異丁醯基参戊醯基 9 異戊醯基三甲基乙醯基 • 己醯基 » 庚醯基參辛醯基 t 環丁 m mn 基環戊醒基環己醯基 » 環庚醯基 > 巴豆醯基 » 2- 環己烯羰基 t 苯甲醛基 i 齡醯基 f 等 )0 作為 A環及B 環上之取代基之任意經酯化之羧基 > 包含羧基 9 烷氣羰基及芳烷氧羰基 0 上述烷氧羰基之烷基部分 » 其中包含 Ci -6 Ui* OT 基 > 例如甲基 » 乙基 > 丙基 > 異丙基 » 丁基 i 異丁基 t 第二丁基及第三丁基 0 上述芳烷氣 m 基之芳院基部分 9 為芳烷基 1 及其芳基部分 9 可例如為苯基或萘基 9 而可具有與上述 R環之芳基處類似之取代基 ο 烷基宜為低级 (C 1 6 ) 烷基〇芳院基包含苯甲基 t 苯乙基 9 3- 苯丙基 » (1 -萘基）甲基 f (2 -萘基）甲基 » 等 » 宜為苯甲基或苯乙基 0 作為 A環及B 環上之取代基之任意經取代之芳族基 » 其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（19 ) 中不僅包含C6-14芳族烴殘基，例如，苯基，萘基，憩基，等，亦包含雜芳族殘基，例如，吡啶基，呋喃基，α吩基，咪唑基及α唑基。此等a環及β環上之該等取代基，可位於各別環之任何任意位置。A環上之取代基，宜位於A環之時啉環之6及/或 7位置。B環上之取代基，宜位於B環之3及/或4位置。此等取代基可相同或不同，且可為1〜4個，宜1〜2個。若A環或B環上之取代基彼此相鄰，刖此等相鄰之取代基可彼此連合形成式- (CH2)m-或-〇-(CH2) 1-0-之環[其中η示3〜5整數，1示1〜3整數]且此環包含與苯環之磺原子形成之5〜 7員環。 Α環上之取代基具有取代基之較宜實例，其中包含Α環之時啉環之第6, 7位置經甲二氧基取代之例；A環經相同或不同之烷氣基，特別是甲氣基取代之例；A環經相同或不同之烷氣基於時啉環之第6及7位置，持別是甲氣基於時啉環之第6及7位置進行二取代之例。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) B環上之取代基具有取代基之較宜實例，其中包含B環上之取代基為甲二氧基之例；B環上之取代基為烷氣基，特別是甲氧基之例；B環經相同或不同之烷氣基，特別是甲氣基進行二取代之例；B環之第3或4位置經甲氣基取代之例；B環經甲氧基於第3及4位置進行二取代之例。再則，關於通式（1), (2)及（3), Y宜為C-G,式中， G宜為（^-6烷氧羰基，最宜為乙氣羰基。通式（1), (2)及（3)中，k宜為0。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（2 〇 ) 式（1)化合物或其塩之較宜實例為4 -胺基- l- [4-(3,4-二甲氣苯基）-3-乙氣羰基-6,7-二甲氣時啉-2-基甲基]-4H-1,2,4 -三唑 #、溴。式（2)之化合物或其塩之較宜實例為4-(3,4 -二甲氣苯基）-6,7-二甲氧基- 2-(] ,2,4-三唑-1-基甲基）〇|啉-3-羧酸乙酯。通式（3)中之離去基，包含鹵素，例如，氛，溴，碘及氟；可經1〜3個鹵原子，例如，氣，溴，氟等取代之 Ct-6烷磺醯氣基，例如，甲磺醯氣基，乙磺醯氣基，丁磺醛氧基，三氣甲磺醯氣基，等；可經1〜4個鹵原子，例如，氱，溴，氟等取代之C6-l0芳磺醯氣基，例如，苯磺醯氣基，對甲苯磺_氧基，對溴苯磺醯氣基，甲磺醯氣基，等：可經1〜3値鹵原子，例如，氣，溴，氟等取代之Ci-6 醯氧基，例如，乙醛氣基，丙醯氣基，三氟乙醯氣基，等 ;Ci-6烷亞磺醯基，例如，甲亞磺醛基，乙亞磺醛基，等 ;及（^-6烷磺醛基，例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等。較好使用鹵原子。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明所用上述通式Π), (2)及（3)之化合物之塩，宜為豁藥上可接受之塩，包含與無機齡形成之塩，與有機鹸形成之塩，與無機酸形成之塩，與有機酸形成之塩，及與齡性或酸性胺基酸形成之塩。較宜之無機鹸塩，其中包含（但不限於），鹼金廳塩例如納塩，鉀塩，等；鹼土金屬塩例如鈣塩，鎂塩，等；鋁塩及銨塩。較宜之有機鹸塩，包含與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 71 五、發明説明（21) 酵胺三乙酵胺 « 二瑁己胺 t Η , N , -二苯甲基伸乙二胺等之塩〇與無機 m 形成之塩中，較宜為與塩酸 f 氫 m 酸 9 硝酸 * 碗酸 % 磷酸 » 等形成之塩〇與有 m 酸形成之塩中 f 較宜為與甲酸 % 乙酸 t 三氣乙酸 9 反丁烯二酸 t 草酸 $ 酒石酸 t 順丁烯二酸 1 撺樺酸丁二酸 9 蘋果酸 » 甲磺酸 » 苯磺酸 % 對甲苯磺酸等之塩 0 與 m 性胺基酸形成之塩 » 較宜包含與精胺酸 * 離胺酸 » 鳥胺酸等形成之塩 0 與酸性胺基酸形成之塩 • 較宜包含與天冬胺酸 1 麩胺酸等形成之塩 0 依本發明 » 式 (1 ) 化合物之脫胺基反應 • 可依已知之技術 % 例如 9 用 12 〇4 1 (CHa C0 2 ) 4P b , ,Η g 〇 « η 0 4, ,N a I 0 4 等之氧化脫胺基反應 t 用阮尼練之氫化反應 9 於強酸條件下之脫胺基反應 * 等進行之〇較宜 9 使用亞硝酸之脫胺基反應〇亞硝酸通常由亞硝酸納或亞硝酸鉀及塩酸 m 備 0 用亞硝酸之脫胺基反應 1 典型上可依下列方法進行會包括添加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐ〜10莫耳當量（宜1〜5葜耳當置）之亞硝酸納或亞硝酸鉀，及2〜20莫耳當量（宜2〜6莫耳當摄）之塩酸，至每奠耳通式1化合物中，於反應溫度- lOt：〜50¾ (宜-10^〜30它）下 m 拌混合物妁 10 分鏡 24小時 (宜30分鐘〜5小時 )。亞硝酸納宜以水溶液形式使用 * 當嫌濃度約為〇. 5〜5 .5 ° 反 m δ令溶劑存在下進行〇可使用之溶劑 » 其中包含水 * 酵類 « 例如甲鮮 ,乙酵 • 正丙醉 » 異丙 m • 等 ·. 芳族 m 類 ,m 如苯 • 甲苯 .二甲苯 9 等；鹵化烴類 t m 如二氰甲烷 ,氯仿 % ；醚類，m 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 2 1 (悔Ε頁）

五、發明説明（經濟部中央標隼局員工消费合作社印製如乙醚，四氫呋哺，二垮烷，等；酮類，例如丙酮，甲基乙基酮.等；腈類，例如乙睛；亞《類，例如二甲亞醯胺類，例如Ν,Ν -二甲基甲醢胺；_類，例如乙酸乙酯；及羧酸類，例如乙酸，丙酸，等。此等溶劑可個別使用，或需要的話，二種Μ上以例如1:1〜1:10比例混合使用。反應完成後，反應系統Μ氫氧化納或氫氧化鉀水溶液中和.所得之结晶沈救物經過濾回收，獲得通式（2)之化合物。本發明所用之通式Π)化合物，可使迎式（3)化合物與 4-胺基-1,2,4-三唑相反懕而合成。此反應可例如，猪添加1〜丨〇箅耳當ft (宜1〜2荑耳當量）之4 -胺基-1,2,4 -三唑至1莫耳當量通式（3)化合物中，於50〜160t：溫度（宜60〜80C溫度）進行0.2〜15小時（宜 0 . 5〜5小時）。此反應於合宜溶劑中進行。溶劑可為上述任何溶劑。特別是極性溶劑，例如，Ν,Ν -二甲基甲醣胺或二甲亞碾，如此則較用其他任何溶劑，可於較短反應時間獾得高產率目的化合物。溶劑用量為使得通式（3)化合物濃度為0.1〜 3.〇其耳/升，宜0.5〜1.0舆耳/升。若通式（3)化合物之離去基）(為氛原子，此反應可事先加溴化《[金題戎碘化鈴金鼷，例如，溴化鉀.渙化納，碘化鉀或礦化納，使作為離去基X之氯原子，轉換成溴原子戎碘原子。溴化驗金屬或碘化鹹金颶之加人1為例如，每奠耳通式（3)化合物加0.5〜10 Μ耳，官1〜5箅耳，可在4- ---------裝----.—ir------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 2 (修ιΈ頁） ^S33l

五、發明説明（23 胺基-1,2, 4 -三唑之前或同時加入。反應完成後，經分離之通式Π)化合物，可直接進行脫胺基反應，不必事先單離。需要的話，可依已知程序，例如，濃締，減®濃縮，蒸餾，分餾，溶劑萃取，pH調整 ,再分配，層析，结晶及再结晶，予Μ單離及純化之。通式（3)化合物，可依例如下述過程製得之。

靱稈A X-CHiCOCH^G* (5) 3-1) [式中.G’示經酯化之羧基；其他符號之定義悉如上述]。此經酯化之羧基G’，可港自於酯化羧基G處所述者。依此製程，2 -胺基二苯甲酮衍生物（4)與化合物（5), 於酸之存在下反應而製得化合物（3-1)。化合物（4)及（5) 經濟部中失樣準局員工消費合作社印取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4) 間之反應，於合宜溶劑中進行。可使用之溶劑，其中包含芳族烴類，例如，苯，甲苯，二甲苯，等：醚類，例如，二垮烷，四氫呋喃，二甲氯乙烷，等：N.N -二甲基甲醣胺，二甲亞》，氮仿，二氣甲烷，1,2 -二氯乙烷，1,1,2,2-四氰乙烷，及乙酸。化合物（4)及（5)間之反應，於合宜之酸，例如，路易士酸，如氣化鋁，氛化綷，等，晡酸或三氣乙酸，之存在下進行之。酸之用鼉，為化合物（4)之妁 0.01〜2.0莫耳酋量，宜約0.05〜0.5箅耳當》。此反應通 2 3 (悔正.頁）本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（24 ) 常於2〇υ〜200C,宜約3〇υ〜150C進行 0 . 5〜2 0小時，宜1〜1 0小時。所得之化合物（3-1),可依一般之分離及純化程序，例如，濃縮，減壓濃縮，溶劑萃取，結晶，再結晶，再分配，層析等，予以單離及純化。剪稈Β ：Ε：-Χ SG' _

水解反應反應時間為 (3-1)

<： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，各符號之定義悉如上述]。依此製程，時啉酯衍生物（3-1)經水解成羧酸衍生物（ 3-2)。此水解反應，依一般方式，即於酸或鹸存在之溶痛中進行。可使用之溶劑，可例如為水與酵類如甲醇或乙酵 ,_類例如四氳呋喃或二n等烷，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，二甲亞碾或丙酮之混合液。鹸可例如為磺酸鉀，磺酸鈉，甲醇納，乙醇納，第三丁醇鉀，氫氣化鈉，ϋ氣化鉀或氫氣化鋰。酸可例如為塩酸，硫酸，乙酸或氫溴酸。此酸或齡宜對化合物（3-1)為過量使用（鹼：1.2〜10當量，酸：2〜 50當量）。此反應通常於-20t〜150C,宜約- IOC〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24

經濟部中央橾準局員工消費合作社印奴五、發明説明（25ί~~~~1 1〇〇ίο谁行之。然後，化合物（3-2)進行釀胺化反應，獲得化合物（ 3-3)。此醢胺化反應使用化合物（3-2)及化合物（6)進行。化合物（3-2)及（6)間之縮合反應，可依胜狀合成之一般反晒技術進行。於是，胜肽合成反應可依任何已知製程，例如，M. Bodansky及A. Ondetti:胜状合成，紐約 Interscience出版，1966年；P. M. Finn及 K. Hofmann: 蛋白質，第2卷，H . N e n r* a t h & R . L . H i 1丨（a d ·),學院出版社，紐約，1976年：及N. Izuniya等著：胜肽Gosei-no -Kiso-to-Jikken,丸菩，1985年，所述之製程，或詳言之，叠氮化製程.氯化製程，酸酐製程，混合酸酐製程， DCC製程，活化酯製程，伍德瓦德（Woodwards)試劑K製程，羰二咪唑製程，氧化适原製程，DCC/H0KB料程，Μ及用 DEPC(氮®酸二乙酷）之製程。此縮合反應可於溶劑中進行。溶劑可例如為無水或含水之二甲基甲醢胺，二甲亞《, Btt啶，氛仿，二氯甲烷，四氫呋喃或乙猜，或其合宜混合液。反應溫度通常約為-20t：〜50t：,宜為- lot：〜30C。反應時間通常為1〜100小時，宜為2〜40小時。由上述程序獲得之時啉衍生物（3-2)及（3-3),可依已知之分離及純化程序，例如，濃縮，減懕漘縮，溶劑萃取 ,结晶.再结晶，再分配，層析等，分別予Κ單離及肫化之〇

W ^ C 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）裝-- ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 五、發明説明（26 )

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，各符號之定義悉如上述]。依此製程，化合物（3-1)經還原成對應之醇（3-4)。此還原反應可依已知製程進行。可述及例如，用氫化金羼之還原反應，用金颶複合氫化合物之還原反應，用乙硼烷或經取代之硼烷之還原反應，及催化氫化反應。此反應乃使化合物（3-1)以還原劑處理進行之。可使用之邇原劑，其中包含鹼金屬硼Μ化物（例如，硼氰化鈉，硼氫化鋰，等） ;金羼複合氫化合物，例如，氫化鋁鋰；金屬氫化物，例如，S化納；有機錫化合物（如，氫化三苯錫），及金颶或金屬塩，如鎳化合物，鋅化合物，等；用氫及過渡金屬，如把，鉑，姥，等之催化還原条統，及乙硼烷等。此反應於對反應無不良影镨之有機溶劑中進行。溶劑為芳族烴類，如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類，如氣仿，四氣化碩，二氱甲烷，1,2 -二氛乙烷，1,1,2,2 -四氫乙烷，等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，等；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，2 -甲氧乙醇，等；醛胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，等，及此等溶劑之混合液，可依還原劑種類選用之。反應溫度為- 20C〜150C,宜01C〜 1 〇 0 反匾時間約為1〜2 4小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 26

序，例如，濃縮，減颳漘縮，溶劑萃取，结晶，再结晶，再分配，及層析，予以單離及純化之。靱稃D

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 [式中，各符號之定義悉如上述]。依此製程，2-胺基二苯甲酮衍生物（4)於酸之存在下，與化合物（7)反應，獲得化合物（3-5)。化合物（4)及（7)間之反應係於合宜溶劑中進行。可使用之溶劑，其中包含芳族烴類，如苯，甲苯，二甲苯，等；醚類，如二》弯烷，四氫呋哺，二甲氧乙烷，等；Ν,Ν-二甲基甲醢胺，二甲亞« ，氯仿，二«甲烷，1,2 -二氣乙烷，1,1,2,2 -四氮乙烷及乙酸。化合物（4)及（7)間之反應係於合宜之酸，例如路易士酸，如氛化鋁，«化鋅，等，碕酸，三氣乙酸等之存在下進行。此酸對化合物（4)之比例為約0.01〜2.0莫耳當1 ，宜約0.05〜0.5興耳當蠹。此反應通常於20Τ：〜200t：, 宜約30t〜150Ό進行。反應時間為0.5〜20小時，宜1〜 10小時。所得之（b合物（3-5)可依已知之分離及顰離程序.例如，濃締，減朦濃縮，溶劑萃取，结晶，再结晶，再分配本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~ 2 7 (修正頁）

'1T ▲ 修正衣年月a85.10.21 A7 B7

五、發明説明（28 ) 及牖析，予以單饑及純化之。靱稃R

X-CH.COCHj-G-

CH,-X 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 [式中，G”示經廉化之羧基；其他符號之定義悉如上述]。可使用之經酯化之羧基G”，包含於酯化後基處所述之基。依此製程，使2 -胺基二苯甲嗣衍生物（4),於酸之存在下，與化合物（8)反應而製得化合物（3-6)。化合物（4) 及（8)間之反應係於合宜溶劑中進行。可使用之溶劑，其中包含芳族烴類.如苯，甲苯，二甲苯，等；醚類，如二垮烷，四氫呋喃，二甲氧乙烷，等；Ν,Ν -二甲基甲醯胺，二甲亞®，氛仿，二氯甲烷，1,2-二氣乙烷，1,1,2,2-四氫乙烷及乙酸。化合物（4)及（8)間之反應係於合宜之酸，例如，路易士酸，如氰化鋁，氛化鋅，等，碗酸，三氟乙酸等之存在下進行。此酸對化合物（4)之比例為約0.01〜 2.0莫耳當最，宜約0.05〜0.5莫耳當量。此反懕通常於 20t!〜2 00t：,宜妁30D〜150t：進行。反應時間為0.5〜 2小時，宜1〜1 0小時。所得化合物（3-6>,可依已知之分離及純化程序，例如，濃縮，減壓濃縮，溶劑萃取，結晶，再结晶，再分配 -(請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 2 8 (修正頁）

A7 B7五、發明説明（2 9 ) 及靥析，予以單離及純化之。製程F

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，各符號之定義悉如上述]。依此製程，化合物（3-5)經還原成醇（3-7)。此還原反應依本身已知程序進行。例如，用氫化金屬之還原反應，用金羼複合氫化合物之還原反應，用乙硼烷或經取代之硼烷之還原反應，及催化氫化反應。此反應乃使化合物（ 3-5)以還原劑處理之。還原劑其中包含鹼金屬硼氫化物（如，硼氫化納，硼氫化鋰，等），鋁複合氫化合物如氫化鋁鋰，氫化金羼如氫化納，有機錫化合物（如，氫化三苯錫），多種金屬，金羼塩如鎳或鋅化合物，及用氫及過渡金颶如耙，鉛，姥等之催化還原条統，及乙硼烷等。此反應於對反應無不良影堪之有機溶劑中進行。溶劑為芳族烴類如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類如氛仿，四氣化硪，二氰甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氣乙烷等；醚類如乙醚，四氫呋喃，二垮烷等；醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，2-甲氣乙醇等；醛胺類如Ν,Ν-二甲基甲醯胺等；及此等溶劑之混合液，可依還原劑種類選用之。反應溫度為- 20¾〜150C,宜Ot：〜100C,反應時間約為1〜24小 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 29 30 A7 B7 五、發明説明（時。所得之化合物（3-7)，可依已知之分離及純化程序，例如，濃縮，減颸瀠嫌，溶劑萃取，结晶，再结晶，再分配，及曆析，予Μ單饑及純化之。郸择（1 (3-Τ) 84-CQQH (9)

3-4)

---------裝----^--•訂------線一 { (請先閱讀背面之注意事項再垓寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 [式中，各符號之定義悉如上述]。依此製程，Μ酵衍生物之醯化技術，使化合物（3-7) 轉化成（3 - 8 ),及使化合物（3 - 4 )轉化成（3 - 9 )。依此製程，化合物（9)或其羧基之反應衍生物，與化合物（3-7)或（3-4)相反應，獾得化合物（3-8)戎（3-9)。化合物（9)於其梭基之較佳反應性衍生物，包含豳鹵類，酸酐類，活化醯胺類及活化酯頮。較宜之反應性衍生物，包含醯氱：醢基叠氮：與經取代之磷酸，如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基《酸，二苯甲基嶙酸，鹵化《酸等之混合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 30 (修正頁） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( 3 1 ) I 酸酐 1 二烷基亞 m 酸 * 亞确酸 » m 代确酸 « 碗酸 * 磺酸 » 1 1 如甲磺酸脂族羧酸 t 如乙酸 I 丙酸 » 丁酸 9 異丁酸 » 三 1 1 甲基乙酸 f 戊酸 • 異戊酸 « 三氛乙酸等 • 或芳族後酸 i 如 1 I 請 1 | 苯甲酸 * 對稱酸酐 • 與咪唑 1 4 - 經取代之咪唑 9 二甲基吡先閲 1 I 讀 1 唑 » 三唑四吨之活化醢胺等活化類 1 如氰甲酯 t 甲背 1 之 1 氧甲酷 t 二甲亞胺甲 m 9 乙烯酷 t 炔丙酷 f 對 -硝基苯酯，盘 1 1 三氛苯酷 » 五氛苯酷 » 甲磺醢苯酯 9 苯基偶氮苯酷 » 苯硫項 JL 1 • 1 酯對 -硝基苯酯，對- 甲苯基硫 m 1 羧甲硫酯 » 吡喃酷 9 th 本裝 ett 啶酯 » 氫吡啶 m » 8 _ of 啉疏酯 » 等 • 與 N - 羥基化合物頁 —^ 1 1 之酯類 » 如 Η , Η - 二甲羥胺， 1 - 羥基 -2 -( 1 Η )- 吡啶酮 » N - 羥 1 丁二釀亞胺 1 Ν - 羥酞醢亞胺 » 1 - 羥基 -1 Η - 苯并三唑，等〇 1 I 此等反應衍生物可選用之〇反應通常於 — 般溶劑 t 例如 » ii I 水 1 酵 » 如甲酵 9 乙 m 等 t 丙嗣 » 二〇弯烧 9 乙睛 > 氯仿 I 1 I 二氛甲烧 9 氯化乙烯 1 四氫呋喃 9 乙酸乙酯 9 N , N - 二甲基 1 1 1 甲 m 胺 » 吡啶等中進行 » 但反應可於對不干擾反應進行之 1 任何其他有機溶劑中 m 行 0 上述一般溶劑可與水混合使用線 1 〇於此反應中 « 若化合物 (9 )M游離酸戎其塩形式使用時， 1 1 反應宜於一般縮合劑例如 N , N -二瑁己羰二亞胺， Η -環己 1 I 基 -Η '- 喁啉乙羰二亞胺， N - 瓖己基 -N 1 - (4 -二乙胺瑁己基） 1 I 羰二亞胺 Ν Ν -二乙羰二亞胺， .Η '- 二異丙羰二亞胺 » 1 1 I N - 乙基 -Η '- • (2 !-二甲胺丙基）機二亞胺 t Ν . N -壙基雙（ 2 -甲 1 1 基眯唑 ). 五甲基烯嗣- N - 環己亞胺 « 二苯基烯嗣 -^ - 頃 1 1 己亞胺 » 乙氧乙炔 » 1 - 烧氧基 -1 -氛乙烯，三烷亞W酸丨指， 1 聚磷酸乙 m 聚酸異丙 m % m 釀氯 » 二苯磷醯 « 氮亞本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（210.X 297公釐） 3 1 (修正頁）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 2 ) 硫醯氯，草醛氣，鹵甲酸低级烷酯如氣甲酸乙酯，氛甲酸異丙酯等，三苯膦，2-乙基-7-羥苯并異呜銼塩，2-乙基-5-(間-磺酸苯基）異鸣銼氫氣化物内塩，N -羥苯并三唑， 1-(對-氣苯磺醛氣基）-6-氛-1H-苯并三唑，使Ν,Ν’-二甲聲基甲醯胺與亞硫醯氣，碩醯氛，氣甲酸*三氣甲酯，磷醯氣等反應製得之Virsmier’s試劑。反應亦可於無機鹼或有機齡，如鹼金屬碩酸氫塩，三（低级）烷胺，吡啶，N-(低级）烷基嗎啉，Ν,Ν -二（低级）烷苯甲胺等。反應溫度未限定，但反應通常於冷却至加熱溫度進行。依上述方式獲得之呤啉衍生物（3-7)及（3-8),可依已知之分離及單離程序，例如，濃縮，減壓濃縮，溶劑萃取，結晶，再結晶，再分配及層析，予以單離及純化之。依本發明之製造技術，可以商業規模高産率及高品質經新穎中間化合物，製得具位置待異性之作為消炎劑之新穎Df啉或Df唑啉衍生物。參者例1 2-胺基-3\4,4',5-四甲氣二苯甲_ (6.6g), 4-氣乙醯乙酸乙酯（3.7g)及乙酸（60ml)之混合物中，添加濃硫酸 (0.3ml),混合物於lOOtm拌3小時。然後，反應混合物經減壓濃縮，殘留物倒入水中，以2N氫氣化鈉調成鹼性，以氛仿進行萃取。氣仿層以水洗滌，乾燥（M g S 0 4 ),溶劑予以減壓蒸餾去除。殘留物進行矽膠管柱層析，以氯仿-乙酸乙酯（7:3, v/v)溶離，獲得2-氛甲基- 4- (3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氣〇1啉-3-羧酸乙酯（53% )。自丙酮-乙_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 32 A7 B7 五、發明説明（33 ) 中再結晶，獲得無色稜晶，熔點147〜148t!。兹者例2 2-胺基-3'4,4',5-四甲氣二苯甲酮塩酸塩（36.Og)及 4 -氰乙醛乙酸乙酯（21.4g)於乙醇（350m丨）中回流攪拌7小時。反應完成後，於不超過20t之溫度，滴加三乙胺（ 1 0 . 6 g )，混合物於5 1C攪拌1小時。結晶經過濾收集，各以 50ml乙醇洗2次，減壓乾燥，獲得2 -氛甲基- 4- (3,4 -二甲氣苯基）-6,7-二甲氣時啉-3-羧酸乙酯（41.0g;産率92% ) 〇奮旃例1 4-胺基-卜[4-(3,4-二甲氧苯基）-3-乙氣羰基-6,7-二甲氣睹咐-2-基甲基]-4H-1,2,4-三唑撤溴之製造 2-氛甲基- 4-(3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氧〇1啉-3-羧酸乙酯（22.58,含量99.1%,50.〇1〇111〇1),溴化鈉（ 5.818,56.5|11111〇1)及4-胺基-1，2,4-三唑（5.478, 65.1mm〇l)，懸浮於DMF(50ml)中並於651C JS拌3小時。經濟部中央標準局員工消費合作社印製於此反應混合物中，加入乙酸乙酯（lOOnil),所得之結晶經過濾收集，使之乾燥，獲得4 -胺基-卜[4-(3,4 -二甲氣苯基）-3-乙氣羰基-6,7-二甲氧啉-2-基甲基]-4H-1,2,4-三唑掛\溴，為白色結晶（31.18,含量83.6%,産率 90.6¾ )〇經構造確認後，化合物以矽膠管柱層析進行純化（移動相 CH2CI2: MeOH=5:l)及再結晶（4.8¾ EtOH/H2〇)。 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^9331 附件經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ ζζϊ IR(cn-l,KBr)： 3196, 1706, 1518, 1472 ^-NHRiDMSO-d 6,90MHz) δ ： 0 . 9 2 ( 3 Η , t , J = 6 . 9 Η z , C 〇 2 C Η 2 CJLs ), 3 . 7 2 ( 3 H , s , 0 M e ), 3.77(3H,s,0He), 3.86(3H,s.0Me), 3.96(3H,s,0Me), 3.72-4.09(2H,m,C〇2 CJL2 ) , 5 . 9 4 ( 2 H , s , CJL2 N ), 6.93-7.31(7H,m), 9.28(lH,s,CH=N), 10.41(lH,s,MH) 〇 HMMDMSO-deJOOMHzJS : 0.91(3H,t,J=7.0Hz, C 0 2 C H 2CH3), 3.72(3H,s,0Me), 3.77t3H,s,0Me), 3.85(3H,s,0Me), 3 . 95 (3H , s , OMe) , 4 . 0 5 ( 2 Η , q , J = 7 . 0 H z , C 0 2 CJL2J , 5 . 94 ( 2 H , s , CJL2JO . 6 . 89 (1 H . dd , J = 8 . 2 , 1.9Hz, 芳族 CH), 6.94(lH，d,J=1.9Hz,芳族 CH), 6.98( 1 H , s ,芳族 C H ) , 7 · 14 (1 H , d , J = 3 . 2 H z ,芳族 C H ) , 7 . 2 1 (2H，brs,芳族 CH, HH). 7.29(lH,s,CH = N), 9.29UH， s.CH=H), 10.41(lH.s,NH) ° 分析計箄值 C2sH28N5〇6Br(0.73 H2〇): C.51.10; H，5.05; N, 11.92； Br, 13.60 實測值：C,51.10; H ,4.9 1: N. 11.88; Br. 13. 55 BP: 1 8 3 . 8 - 1 8 4 . 4 t：墼覆實拖例1之程序，担使用不同楢類反應溶劑及添加劑。结果示於表1 (用各別反應混合物確認丨丨P L C面楨百分率）u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 4 (修£頁） (請先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) 裝. 訂五、發明説明（35 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇0 -<1 cn Ca3 CO 實施例编號 DMF[1.0] DMF[1.0] DMF[1.0] i-PrOH [0.2] Et0H[0.2] CH3CH[0.6] CH3CN[0.5] 1-1 9 鐮鼷 ^ m ac ** I—J NaBr Hal 1 1 1 NaBr 1 添加物 η 彌裔 --3 80-100 80-100 100 100 _1 溫度（υ) CO Ο Cn 〇〇 1 1—* ro 7-12 OO o 時間（h) 94.1 88.1 〇〇〇0 05 OO OO 05 oo -<1 CD 1—* PO oo cn 目的化合物 a m Ο Ο Η-* 1 〇 ro 58.1 办 oo 办 oo 05 ] 起始化合物 rul m 94.1 88.1 〇0 oo oo 92.1 CO o CO CO Ca> co CO C/0 -0 産率（％ ) 她一 I 1^ . 訂 f'^ * * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 35 A7 B7 五、發明説明（3 6 ) 奮細例9 4-(3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氣基- 2-(1,2,4-三唑-卜基甲基）nf啉-3-羧酸乙酯之製造於水（37.5b1)中，懸浮4 -胺基-卜[4-(3,4 -二甲氣苯基）-3-乙氧羰基-6,7-二甲氣啉-2-基甲基]-4H-1,2,4-三唑够Μ臭（10.31g,含量83.6%, 15.0mraol),接著於冰冷却下加人濃塩酸（3 . 8 m 1 , 4 5 m m ο 1 )及 5 . 6 Μ N a N 0 2 / Η 2 0 ( 4.00ml, 22.5ιβπιο1),混合物於室溫攪拌2小時。於此反應混合物中，加人中和量（8.7ml)25N-Na0H，所得之結晶經過濾收集，以水清洗，獲得6 . 6 6 g (産率 92.8% )之 4-(3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氣基- 2-(1,2,4-三唑-卜基甲基）of啉-3-羧酸乙酯，為白色結晶。 IR (cm-1 , KBr) ： 1 7 2 0, 1 5 0 4, 1 46 8, 1 430 1 H-NMR (CDC 1 3 , 90HHz) δ ： 0.89(3H,t,J = 7.1Hz,C〇2CH2CXs ), 3.79(3H,s,0Me), 3 . 86 (3H , s , OMe) , 3.96 ( 3H , s , 0Me) , 4 . 04 ( 3H , s,0Me), 3.86-4.13(2H,q,J = 7.1Hz, C 0 2 (Li^ ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 7 2 ( 2 H , s , QJL2 N), 6.86-6.95(4H,m), 7.41(lH,s), 7 . 93 (1H，s) , 8. 23 (1H,s)。 mp : 1 7 5.4 - 1 7 6.0 ^ 奮施例】0 4-(3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氣基-2-(1 ,2,4-三唑-1-基甲基）時啉-3-羧酸乙酯之製造於水（5.441)中，懸浮4-胺基-1-[4-(3,4-二甲氣苯基本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 ^99S3l αί B7 五、發明説明（37 ) )-3-乙氣羰基-6,7-二甲氣〇f啉-2-基甲基]-4H-1 ,2,4-三唑媒溴（503g,含量：80.9¾. 0.709mol),接著於冰冷却下加濃塩酸（159g, 1.56mol)及 0.63M HaN〇2/H2〇(1.461, 0.920mol)，混合物於室溫攪拌3小時。於此反應混合物中，加中和量（295ml)之5N NaOH,所得之結晶經過濾收集，以水清洗，獲得3 2 9 g (産率：9 7 . 0 % )之4-(3,4-二甲氣苯基）-6,7-二甲氣基- 2-(1,2,4-三唑 -卜基甲基）時啉-3-羧酸乙酯，為白色結晶。 hh較例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1H-1，2,4 -三唑（0.558g)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（ 30ml)之溶液中，加入氫化鈉於油中之液體，混合物於室溫攆拌15分鐘。然後，添加2-氛甲基-4-(3,4-二甲氣苯基 )-6,7 -二甲氣啉-3-羧酸乙酯（3.0g)。混合物於80t：攪拌1小時，然後，倒入水中，以乙酸乙酯進行萃取。乙酸乙酷層以水洗滌，乾燥（MgS〇4),溶劑經減壓蒸皤去除。殘留物進行矽膠管柱層析。自氛仿-甲醇（40:1, v/v)溶離之第一溶離液，獲得4-(3,4 -二甲氣苯基）-6,7 -二甲氣基-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基）時啉-3-羧酸乙酯（1.78,53%) 。自乙酸乙酯-己烷中再結晶，獲得無色稜晶，熔點176〜 1 77 t：〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37

Claims

:外.if- H3 附件一第84112565號專利申請案申請專利範圆修正本 (85年 10月 21 g ) 一種製造通式（2)化合物或其墙·之方法：

經濟部中央榫準局Μ工：f利委Μ會印«. (式中，Y示C-G,式中，G示可任意經酯化或釀胺化之羧基，醢基，可任意經保護之羥烷基，戎鹵原子；A環及B環各可任意經2個可相同或不同之h-4 烷氧基取代；k示0),此方法包括使通式（1)化合物或其塲Μ亞硝酸進行脫胺基反應， Θ (式中，Υ. Α瓌，Β環，及k之定義悉如上述；X示離去基）。 2. —種製進通式（1)化合物戎其塩之方法本紙張尺度適用中國國家难準（CNS)A4規格（210Χ 297公釐) 1 Η 經濟部中央標準局Μ工福利委Η會印製

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )Α4規格（210Χ 297公董) 2 3 39 9 0« Η

X Θ X 中式環 A 圍範利專請甲如悉義定之 k 及瓌 B 塩其或物合化 VI/ 11 /V 式通得獲 \1/ 義定之項 11 第

Η\一 0 _ 中 1 式第 X 環 A 環 B 之 k 及項義反第基圃。定胺範行之脫利進行専進請酸申硝如範亞利以專塩請其申或如物悉合義化定述後最得所使並使係應反基胺脫該中其法方之 ο 項應 1 經濟郞中央標準局Μ工福利委Μ會印鷇 • · 5 6 子原鹵為 X 中其法方之項 2 第匪範利酸専硝誧亞申用如式 -通-2 中基其氧 , 甲法二方7-之 6 項)-I基苯氧甲二第麵範利専請甲如 _雇 .物 7合啉化 011) ) ( 基式甲通基種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公翁) 為物合化唑三 3 299331 H3

η 秦 Μ Θ 環 I Β 中 (Ϊ羧瓖示炖濟部中央標準局Μ工褊利委Η會印製之取化.，基胺子氧醢原烷或il-4 化或cl 0 , 之經基同意烷不任羥或可之間示護相 α保可 ,經意任可中式 ::·經意任可各基釀個 2 示基去離示第園範利専請 ; 申代如 8 示 Υ 中其塩其或物合化之項 7 示 G 中式申基申如羰如 * ο 〇> 11 第圍範利專講氧乙示 G 中其塩其或物合。化基之羰氣烷項 8 經係環 A 中其塩其戎物合化之項 7 第麵範利専講娌係瓖 B 中其塩其或物合化之項 7 。第代 _ 取範基利氧専甲謫涸申二如偽塩其或物合化 \«/ 11 /rv 式通之項 7 。第代睡取範基利氧専甲請個申二如澳唑 3 · - 三VI/ - 基4· 苯,2 氧-1 H-4H 二]-4-基 3 甲 T基 4 - >—- 2 I I -1啉基時胺氧本紙張疋度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210Χ 297公董) 基羰氧乙甲二 4