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五、發明説明（1 ) 本發明相關於新I 2,4-三唑[1,5-立】嘧啶衍生物及其鹽 類，尚相鬭於該等化合物之製備。 本發明相蘭於具有化學通式<1 >之新1,2,4-三唑【1:5 嘧啶衍生物及其鹽類， A (i Β Ο
(請先Miift背而之注意事項#填寫木玎) 經濟部十央標準而员工消作合作杜印製 其中， Q 代表氫或一値6-節雜環基，該雜環基含有一傾或更多 個氮及/或氣原子，亦可能鏞有一個Cp*院基取代物 或具有化學式S(0>pR3之基，其中， P代表〇, 1或2,及 R3代表直鐽型或支鏈型烷基、C2_e嫌基或苯基-烷基 該基後來可能撝有一個或更多®鹵 素或硝基取代物，或被一β或更多傾硝基或三氰 甲基取代之苯基； 或具有化學式NR4R3之基，其中， R4及Rs分別代表氫、直鏈型或支鏈型院基、 烯基、苯基院基）或二院基）-胺 基-（Ck烧基>; R1及R2分別代表氫或直鍵型或支鏈型院基，或 Ri及R2共同形成一齒具有化學式<CH2>„-Y-<CH2>ro之基， -3 - 裝_ 訂 線· 本紙張尺度遑用中S Η家tMMCNS)>T4規怙(210x297公*) 五、發明説"/] (2) 其中， Y代表一値《^2基，一傾硫原子或一掴具有化學 式NRe之基，其中，Re代表氫或苯基-<ί^_4院基>, η及m分別代表0、1、2、3、4或5 ; L代表一偏脱離基，以鹵素、〇-三烷基-砂烷基，〇-院基 磺酵ί基或〇-芳基磺醯基較佳， 但若Q代表氫及R1與R2共同代表一艏丁烯基時，L不得為 氮或0-三甲矽烷基，尤其當L代表氮及R1與R2共间形成一 個丙烯基時，Q不得為氫或S-苯甲基。 本發明包括化學通式<1 > 一切互變異構之化合物。 化學通式U >之化合物具有有益之藥性。具有抑制贸 酸分泌之效用。依Shay氏[Shay, Η·等：腸霣病學5, 45 (1945>]法作試驗。雌鼠及雄鼠（Wistar種，重180至240克} 禁食四十八小時。試驗之日，在_麻醉中將其幽門綁住。 手術前三小時口服試驗化合物，手術後四小時，將動物麻 醉，除去胃，以離心機分離胃内之物，以滴定法，用推普 弗氏（Toeper)試藥，決定游離酸之量。抑制作用與對照間 之關係，以百分比表示。 (請先間讀背而之注意事項再艰-寫木R) 裝- 線. 經濟部屮央榀準局w工消讣合作社印3i 表 I 化合物 例 數 劑量 毫竞/公斤P.O. 抑制作用 % 2 30 73 6 60 100 12 200 85 49 50 67 Trithiozine 400 63 -4 - 本紙5良尺度遑用中明國家標孕(CNS)T4規格(210x297公；«：> Λ (i η β 五、發明説明（3) 自上表之數據，可確定試驗化合物，邸使在棰低劑量 ,仍優於參比化合物。 此外，依本發明之化合物，尚可作製備化學通式（VI > 之化合物之中間産物，
Z
(請先間請评而之注意事項#蜞窍木π) 經濟部十央標準釣只工消费合作杜印52. 其具有極佳之增強肌肉收縮力、抗絞痛、消炎、潰瘍及胃 酸分泌抑制作用。在化學通式（Vl>, «2、R1及R2所代表之 意義如以上所述，Z代表一催具有化學式NR7Re之基，其中， R7及”分別代表氳、直鏈型或支鐽型（^_12院基，該基 可能攜有一掴選自下述基之取代物：羥基、羧基及 烷氣基卜硪醯基；C2_6烯基、C3_s琛烷基、金剛 烷基或苯基烷基 該基後來可能攧有一個 或更多悃取代物，該取代物S自含下述者之基：鹵 素、烷基、C3__4烷氧基及硝基；（Ci-4烷基>-胺基-d—e院基 >、二院基 >-胺基-<Cx_e烧基> 或<^_6烷基，該基後來可能撕有一個飽和或非飽和 雜琛基《該雜環基含有一値或更多個氮及/或氣原子 ，而且可能與一苯環産生縮合作用：或 1^7及Re共同形成一個具有化學式（ch2 > j-w- ( ch2 > 之基 ，其中，j及k分別代表1、2或3, W代表氣或0112基或 -* 5 - 本紙51尺度遑用中a Β家標孕(CNS) 1Μ規格（210x297公；《：> Γ Λ Ο η (ί 經濟部屮央標準而Α工消t合作杜印5i 五、發明説明（4) 一艏具有化學式NRi°之基，其中，代表氫、烷氣 基羧基或匕^烷基，該基後來可能撝有—偁取代物< 該等取代物選自下述基··羥基、烷氧基羰基或笨基）； 或Z代表一個具有化學式SRe之基，其中， R9代表烷基（可能由（Cl_4烷氣基 欲基取代）， 但若Q代表氫或一鍺具有化學式S<0>pR3之基，R1及R2不 得為氫或<^_4院基。 "烷基”一詞，在整個說明書中，與直鍵型或支鏈型 飽和脂肪族烴基《含有一定數目之磺原子Μ邸甲基、乙基、 第三丁烷基、正-丁基、正-辛基等 >有關。"烯基”一詞，指 直鐽型或支嫌型脂肪族烴基（包括至少一傾雙鏈（即乙烯、 丙燔、二-丙烯、甲基丙烯、丁烯基等 >。"苯基一（C1-4院 基 一詞，與C1-4烷基有關，該基中至少一個氫原子由苯 基（即苯甲基或韦基、1-苯基乙烷基、2-苯基乙烷基等 >取 代。"烷基胺基烷基"及"二烷基胺基烷基"包括含一定數目 磺原子之烷基《即甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基 異丙基、二甲基胺基乙基、二異丙基胺基乙基等 >。"烷氣 基”一詞•與含C1-4院基之烷基醚基《邸甲氣基、乙氣基、 第三丁氣基等）有鼷。 ”雜琛基”一詞，與4-至8-節芳香族或部分或全部飽合 之雜環基有關，該基包括一掴或更多傾氮及/或氣原子， 可能擄有一鹤取代物《即六氫毗啶基、嗎琳基、六氫吡阱 基、呋喃基、咪唑基、毗啶基、哌喃基、1-苯甲基六氳毗 阱-4-基等>。 -6 - (請先間讀背而之汶意诉項#塡寫本訂) 裝- 訂- 線· 本紙法尺度边用中β Η家樣準(CNS) 1M規怙（2丨0><297公龙) A () II 0 五、發明説明（5 ”鹵素”一詞，包括鹵原子，即氟、氦、溴與碘。 本發明尚提供製備化學通式U >之新1,2,4-三唑[1,5 -a】嘧啶衍生物及其鹽類之方法，包括 a)使具有化學通式U >之化合物，或其納鹽，與具有化 學通式（1>之礦鹵化物反應，以製備具有化學通式（ I )(其中L代表鹵素）之化合物， 0
〇
(I
R Η 其中，Q, R1及R2代表之意義如以上所述， Α-Χ,
I 經濟部屮央樑準局只工消作合作社印製 其中，Α代表一値礦物酸根，X代表鹵素，i代表丄，2, 3, 4或 5;或 b >使具有化學通式< I >之化合物（其中，Q、1^及之意 義如以上所述 > 與具有化學通式（IV >之Ν,Ν-或1^〇_六院 基二矽烷基衍生物反應以製備具有化學通式（I >(其中， L代表0-三烷基矽烷基 >之化合物， (Aik)3-Si \ R (Alk)3-Sv/
<IV 本紙5民尺度逡用中B Η家楳半（CNS)T4規怙（210x297公;«：) 經潦部中央梂準’々Μ工消仆合作杜印製 Λ« ____ΙΠ)__ 五、發明説明（6) 其中，Aik代表Cx_4院基及R代表化學式NH= , -NH-CO -0-，-NH-CO-NH-或-0-C(R12>=N-組成之族群，及 R12 代表可能由一傾或多個鹵原子取代之C：l-4烷基，或在 有機鐮基存在之情況下時，使其與化學通式<V>之三 烷基矽基鹵素化物反應， (Alk)3-Si-X (V ) 其中，X代表鹵素，Aik之意義如以上所述；或 c)在有有機或無機鐮基存在之情況下，使具有化學通式 (Π > <其中，Q、Ri及R2代表之意義如以上所述）之化合 物，與具有化學通式（VI >之磺酸豳化物反應，以製備 化學通式（I Η其中，L代表0-院基磺醯基或0-芳基磺 醯基）之化合物， r1;l-so2-x (VI ) 其中，R11代表烷基或可撝有烷基取代物之芳 基，X代表鹵素，而且，必要時，用習知方法，將所得 具有化學通式<1 >之化合物變成一種鹽，或從其鹽製 得具有化學通式（I >之(¾(基。 依本發明製備具有化學通式（I >之化合物之方法之不 同形式a)(其中，L代表鹵素，為脱離基 >,該化合物由礦 酸鹵化物與具有化學通式u >之化合物或其納a製得。礦 酸鹵化物，以用氯氣化磷、五氰化磷或氰化亞礦醯較佳。 反應可不同催化劑，但以用第三级齡基較佳，以用毗啶或 二甲基甲醯胺為催化劑更佳，用量為具有化學通式<1>之 -8 - (請先閲-背而之注意事項朴项寫木頁) 線- 本紙張尺度遑用中國《家標毕(CNS) 規怙（210X297公址） 鳃濟部十央標準而只工消作合作社印" αΐ 似_ _ 五、發明説明（7) 化合物之0.1-120%,但以10-40%較佳。反應通常在惰性溶 劑中進行，但以在苯中或苯之同糸物、氛、仿二氣乙烷或 氛苯，但亦可不用任何溶剤。於後述情形，用超量碥酸鹵 化物作溶劑。反應溫度介於2〇ΐ：至反應混合物沸點之間， 以601C至120TC之間較佳。尤其在溫度8〇t!至90C間反應 更佳。 依本發明製備具有化學通式<1 >之化合物之方法之不 同形式b)(其中，脱離基為〇-三烷基矽烷基 該化合物 由具有化學通式（I >之化合物與具有化學通式（IV >之Ν,Ν-或10-六烷基二矽基衍生物反應製得，或於有有機籲基存 在之情況下，與具有化學通式<V>之三烷基矽基鹵化物反 應製得。化學通式（IV)之矽烷基化劑，以六甲基二矽氮烷 、Ν,Ο-雙《三甲基矽烷基）乙醯胺、Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基） -三氣乙酸胺、Ν,Ν-雙（三甲基矽烷基）脲或Ν,0·-雙-《三 甲基矽烷基）胺基甲酸鹽較佳。具有化學通式（V)之三烷基 矽烷基，以用三甲基氛甲矽烷較佳。用三烷基矽基鹵化物 作為矽烷基化劑時，反應醮在有機第三级餘基存在之情況 下進行。為此目的，以用Dlt啶、三乙胺或三丁胺較佳。 反應可不用任何溶劑進行，亦可在超量矽烷基化劑中 進行，但用惰性溶劑則以用非質子性溶劑作為反應介質較 佳。於後述情形，以用二甲基甲醯胺、硫氧化二甲基、二 氛乙烷、氛仿、氮笨、苯或其同条物較佳。 可在不同溫度反應。通常在2〇t：至180TC之間，但以在 201C至10〇t；之間較佳。 本紙5S·尺度边用中國Η家標準（CNS)TM規格（210x297公：it) Λ (i It 0 經濟部屮央榀準而A工消费合作杜印3i 五、發明説明（8) 依本發明製備具有化學通式（I >之化合物之方法之不 同形式c) <其中，表0-院基磺睡基或0-芳基磺醯基 該化合物由化學通式< Π >之化合物與具有化學通式（VI >之 〇-烷基-或0-芳基磺醯基鹵化物反應製得。磺醯基鹵化物， 以用氮化磺醯基或對-氮化甲苯磺醯基較佳。 反應在有有機或無機_基存在之情況下進行。為此目 的，以用第三级_基（即毗啶、三乙胺）或一種氫氣化鹺金 屬《即簠氣化納 >較佳。反應可不用任何溶劑，亦可用超量 第三级鹼基，亦可在惰性溶劑中進行，但以.在二甲基甲醯 胺或在鹵化脂肪或苯香羥類中進行較佳。 反應亦可催化。催化劑，用相-轉移催化劑，如四烷基 或-芳烷基銨鹽，但以用溴化四丁銨、氣化三乙基苄基銨 或氣化三辛基甲基銨（Aliquat 336>較佳。 反應可在溫度-201C至801C之間進行，但以至40TC 較佳。 具有化學通式U >之化合物為有機齡基，故其可與酸 類形成鹽類。可用習知方法，與有機或無機酸類形成鹽。 可用傳統方法，自鹽中取得具有化學通式（I >之自由基。 所獲得之具有化學通式U >之化合物，可用習知方法 ，自反應混合物分離，一般用與水不混合之溶劑過濾、蒸 發或萃取，於某些情況，先加若干冰水到反應混合物中。 具有化學通式（Π >之起始化合物已見於刊物[有機化學 學報，361 (I960);化學學會學報1961. 3046;有機 化學學報779(1959);雜環化學學報1503 (1987) -10 - 本紙張尺度边用中明S家«平(CNS) T4规ί»(21〇χ2ί)7ϋ) (請先間讀背而之)t.&事喟再艰窍木玎) 裝< 訂· 線· 經濟部肀央榀準而β工消讣合作社印製
A (i l\G 五、發明説明（9) ；Org. Prep. Proceed. Int. 21 163 (1989); Monatsh. 化學 121, 173 (1990);雜環化學 1497 (1988);新 環化學 Jl, 971 (1989> ]〇 具有化學通式（IK <I\M、（V>及（VI>之化合物為商 品ο 本發明進一步以下述實例詳細説明，但並不以此為限。 實例一 5-氣-7-甲基_2_嗎啉-1,2,4-三唑[1,5-旦]嘧啶 100 · 0克（0.425莫耳> 7-甲基-2-嗎啉-8廷-1,2，4-三唑[ 1,5-_§】喃啶-5-_及161.7克（1,054契耳<98公搌>氣氯化磷 懸浮液，置於80公撮氦仿中，加入33.3克（0.42莫耳义34公 撮）毗啶，在攪拌中將反應物煮一値半小時。冷卻，用冰水 冷卻時，加入500公掇冰水。相分離，用氯仿萃取水相•用 冰冷水化合及沖洗有機相，在無水Na2S04上乾燥.在真空 中蒸發乾。獲得之結晶物，自二甲基甲酵胺再結晶。 收«量：66.9 克 <62 %> 熔 點：175-176·5Τ〇 實例二 5-氣-2-甲基硫-6,7-二氫-8廷-琛戊[这】-1,2,4-三唑【1, 5-_§】哺啶 100.0克（0.45契耳>2-甲基硫-6,7-二氫-8_S_環戊〖这卜 1,2,4_三脞丨1,5-豆】嘧啶-5 <9H>-限懸浮液，置於180公撮甲 苯中，加入170.0克<1.109莫耳^103公搌）氣氮化磷，再加 -11 - (諳先閲讀背而之注总事項#艰寫木|1) 裝· 線 本紙張尺度边用中a ffl家楳準（CNS) 規格（210x297公龙）
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五、發明説明（1() 入混合物37.2克（0.47莫耳538公撮）毗啶。在溫度60-65t： 下搜伴三小時.在真空中将超量之氣氣化磷及甲笨蒸皤掉。 將碎冰加入油狀殘餘物，用冰水濾洗分離晶體<93· 3克， 86·1 並自乙醇再結晶。 收獲量：78· 5克<72.5 %> 熔點：124-126t 實例三 5-氣-2-甲基硫-6,7-二氫-8H-琿戊[d]-l,2,4-三唑[1, 5-三]喃啶 166.7克<0.75莫耳>2-甲基硫-6,7-二氫-8M-環戊[忌]-1,2,4-三唑[1,5-51嘧啶-5(9方>-_懸浮液，置於345.0克< 2.25其耳二206公撮>氣氣化磷中，加入17.8克（0.225莫耳 二18公撮）DH；啶，在溫度60-65=下攪拌反應混合物五小時 。冷卻，獲得之結晶體與350公撮己烷混合。用己烷濾洗分 離物，再與一公斤碎冰混合，接鑲用冰水、冷稀釋NaHC03 溶液及冰水濾洗至中和為止。獲得之粗産物（168·5克， 93.3%,熔點：119-121TC >自異丙醇再結晶。 收獲量：149·9 克（83·0 %> 熔點：126-128TC 實例四 5-氛-2-嗎啉-6,7-二氫-8里-琛戊【d]-1,2,4-三唑11，5 -立]哺啶 100.0克（0.383莫耳>2-嗎啉-6,7-二氫-¾-琿戊[立】-I 本紙張尺度边用中明國家標爭（CNS)'fM規枋（21(1X297公址） 經濟部屮央捃平局：Ξ：工消作合作社印3ί _ nil_ 五、發明説叫（14 2,4-三畦[1,5-3]哺啶-5(9且>-_懸浮液，置於146.85克 <0.958莫耳二89公撮）氣氣化磷中，滴入30.1克（0.38莫耳^ 30.7公撮）毗啶，在溫度751〇之油浴上攪拌濃反匾混合物一 個半小時。在真空中除去超量氣氣化磷，用冰擦拭油狀物， 用冰水濾洗分離物。獲得之粗産物（94_65克，88·45%,熔 點：213-215TC >自二甲基甲醯胺再結晶。 收獲量·· 56·9 克（52·7 %> 熔點：213-215TC 實例五 5-氛-2-竭啉-6,7-二氫-8J-環戊[j]-1,2,4-三唑【1,5 __£】嘛啶 78克<0.298莫耳>2-嗎啉-6,7-二氫-8fl-環戊【i卜1，2， 4-三唑[1,5-豆]喃啶-5 ( 9旦> -酮懸浮液，置於153 · 3克（1.00 莫耳093公撮）氣氛化磷中，加入7.9克（0.10莫耳之8·0公 撮）毗啶，内部溫度維持在801C,搜拌反應混合物二値半 小時。在爽空中蒸皤掉超量氣氣化磷，用800克碎冰擦拭 棕色油狀殘餘物，在溫度過一夜。接绩用冰水、冷稀釋 NaHC03@液及冰水濾洗分離物，直至中和為止。獲得之粗 産物（78.2克，93.8%,熔點：211-217TC >自異丙醇再結晶。 收播量：60.95克（73.0 %> 熔點：209-210Ό 用氰仿萃取水母液.再播得2·1克粗産物《自2-異丙醇 再結晶>。 次收播量：1·6克（1·9 %> 熔 點：210-212Ό (請先閲讀背而之注意事項#堺寫木Jr) 本紙尺度逍用中SB家橒苹（CNS)IM規格（210x297公;it)
五、發明説明（12) 實例六 (請先間讀背而之：/£意卞項再蜞寫木 5-氮-2-甲基硫-6 r 7,8,9-四氳-1,2,4-三唑[5,1-上】晻 唑啉 於132.0克（0.86莫耳二80公撮）氣氛化磷，於三十分鐘 内加入55.5克（0.215莫耳>2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑丨5,1_旦](¾唑啉-5(10旦 >-酮納鹽（速率：反應混合物溫 度不超過80C >。於懸浮液冷卻至65Ί〇 ,滴入6.8克（0·〇86 莫耳G7.0公撮 >毗啶，内部溫度維持在80亡，攪拌反應混 合物十小時。將混合物置放一夜，持鑲用醚、冰水、冷稀 釋NaHC03溶液及水濾洗分離之晶醴。 收獲量：40.56克<74.0%>
熔點：123-1251C 自異丙醇再結晶少量樣品，産物熔點則升高至126-128¾ 〇 實例七 5-氯-2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-旦]D| 唑啉二氛磷酸鹽 於 201.6克（0.85莫耳 >2-甲基硫-6,7,8,9-四氪-1,2,4 -三唑[5 3-包]眩唑啉-WlOp-酮懸浮液，置於51〇公撮< 鯉濟部屮央榡準而ex工消扑合作杜印51 841.5克二5.49莫耳）氧氮化磷中，加入19.75克（0.25荑耳 =20公撮）毗啶，於溫度105-110TC攙拌反醮混合物二小時 。冷卻、晶種獲得之溶液，用乙腈濾洗分離晶體。 收獲量：211·5克（63·6 %> 熔點：131-1371C (分解> -14 - 本紙张&度遑用+ BH家標準（CNS)<fM規怙（210X297公:《：)
Λ G II G
Μ濟部屮央準局：〇：工消炸合作杜印3J 五、發明説明（13) 實例八 2-乙基硫-5-氯-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑【5,1-互]歧 唑啉 15.02克 < 0 · 06莫耳 > 2-乙基硫-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三 唑[5,1士]|1|唑啉-5(1〇ϋ>-明懸浮液，置於55.3克（0.36莫 耳二33.5公撮）氣氛化磷中，加入0.95克<0.012莫耳％0·97 公撮）Dtt啶，在溫度90-95t!撗拌反應混合物一艏半小時。 冷卻獲得之黃色溶液，在攪拌中加入1〇〇公撮正-庚烷中。 接繼用正-庚烷、冰水、冷稀釋NaHC03溶液及冰水濾洗獲得 之晶體，直至中和為止。 收播量：12·72克（78.8 %> 熔點：118-12〇t： 自乙酸乙酯再結晶少量樣品時，産物熔點則升高至 121.5-123¾ 〇 實例九 2-(1-甲基乙基硫>-5-菊；-6,7,8,9-四氳-1,2,4-三唑 [5,1-包]睹唑啉 15.86克<0.06奠耳甲基乙基硫>-6,7,8,9-四氫 -1,2,4-三唑[5,1-豆】眩唑唞-5 (10j|卜酮懸浮液，置於46.2 克（0.30莫耳二28.0公撮）氣氮化磷中，加入0.95克（0.012 莫耳<0·97公撮）毗啶，在溫度90-951C携拌反應混合物一 個半小時。再加水，用氛仂萃取混合物，接鑲用水、冷稀 釋NaHC03及冰水举取有機相，在無水Na2S04上乾燥，在真 空中蒸發乾。獲得16.4克紅油，將其用層析術在矽凝顧管 -15 - (請先間讀背而之ix*?事項#填寫木1=) 裝- 訂- 線· 本紙张尺度边用中《Β家烊準(CNS)T4规格(210X297公:¢) 經濟部中央標^"J=x工消仰合作社印製 ,.Λ _ in；_ 五、發明説明（14) 柱上淨化，自乙酸乙酯再結晶。 收獲量：10.05克 <59.2 %> 熔點：90.5-91.5t： 實例十 5-氣-2-甲基磺醯基-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑丨5,1-b】H査唑琳 2 ·δ8克<0.01莫耳>2-甲基磺醯基-6,7,8,9_四氫-1,2, 4-三唑[5,l-fc】Dt唑啉-5<l〇ip-_懸浮液，置於16.5克（ 0.108莫耳tlO.O公撮 >氣氛化磷，加入十滴毗啶，在溫度 1001C,油浴上攪拌反應混合物十二個小時。獲得之産物為 溶液沉澱物，用20公撮乙醚、醚-氣氣化磷傾析上層，加25 克碎冰至殘餘物，用冰水、冷稀釋NaHC03溶液、冰水及異 丙醇接鑛油[洗分離晶醱。用管柱層析術（Kieselgel 60H)淨 化獲得之粗産物。 收播量：1·18克<41·1 %> 熔點：199-2011C 實例十一 5-溴-2-甲基硫-6,7,8,9-四氳-1，2,4-三唑[5,1-為]眩 唑啉 12.76克（0.054莫耳 >2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-互]眩唑啉-5(10旦卜酮，與31.0克<0.108莫耳）剛 蒸蹓之氣溴化磷混合，反應混合物熔於約60t：之油浴上。 混合物可溶混時，加入〇·39克<〇_〇〇5莫耳二0·40公撮观 (請先W-背而之注意苹項外碼艿木π) 本紙尺度遑用中明《家標}MCNS) Ή规怙（21〇><297公龙）
.、 J Μ濟部屮央榀準灼工消痄合作杜印5i ：- 五、發明説明（15) 啶，在溫度90-95¾下攪拌反應混合物三小時。冷卻至601C ，加入公撮氣仿，用250克碎冰處理混合物。相分離， 用氯仿萃取水相，用冰水化合及洗有機相，在無水Na2S04 上乾燥，於真空中蒸發乾。用管柱靥析術《Kieselgel 60H> 淨化獲得之9·8克棕色油，並自乙腈再結晶。 收獲量：3.15克<19·6 %> 熔點：131.5-133.5¾ 實例十二 5-氣-2-嗎啉-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑丨5,1-上]眩唑 啉 27.53克（0.10莫耳 >2-嗎啉-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑 [5,1-左]|1|唑琳-5(101^-酮懸浮液，置於76.7克（0.50荑耳 二46.5公撮）氣氱化磷中，加入1.57克（0.02莫耳之1.6公撮> DU;啶，内部溫度保持在9〇-95t：,攢拌反應混合物二小時。 冷卻黃色溶液，搜拌中注於1〇〇公撮正-庚烷上。接鑛用庚 烷、冰水、冷稀釋NaHC03溶液、冰水及2-丙酵濾洗分離晶 體。 收獲麗：21.2克<72.2 %) 熔點：169-171Ί0 自異丙醇再結晶少量樣品時，産物熔點則升高至170- 171Ί〇 0 實例十三 5-氱-2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-10互-環庚【(1卜1,2,4-三 唑[1,5-兰]喃啶 -17 - (請先間讀背而之注意事項荇木Ji) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中a明家標平（CNS)TM規怙（210X297公址）
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經濟部十央梂準灼W工消奸合作杜印M 五、發明説明（16) 15.02克<0.06莫耳>2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-1〇3,11_2_ 環庚Θ]-1,2,4-三睡[1,5-立]嘧啶-5-限懸浮液，置於49.5 克<0.323莫耳二30公撮）氣氛化磷，加入0.49克<0.0062莫 耳二〇.5〇公撮）吡啶，内部溫度保持在90-921C, »拌反醮 混合物二小時。冷卻獲得之黃色溶液，再用50公撮二乙醚 稀釋。接缠用醚、冰水、冷稀釋NaHC03溶液、冰水及2-丙 醇濾洗分離晶體。 收擭量：14.78克（91.6%> 熔點：119·5-120·5Ί〇 用氣仿萃取水-2-丙醇母液時，獲得〇·68克（4·2%>次收 播物（自乙酸乙酯再結晶>。 熔 點：119.5-120.5t： 實例十四 5-氰-2-嗔_-6,7,8,9-四氫-1〇5-環庚[3]-1,2,4-三唑 [1,5-与]嘧啶 1.45克<0.005莫耳>2-嗎啉-6,7,8,9-四氫-10月，11_9-環 庚@]-1,2,4-三唑【1,5-兰]嘧啶-5-掘懸浮液，置於4·95克 <0·323莫耳二30公撮}氣氛化磷中，加入5滴吡啶，内部租 度保持在7〇-72t：,攪拌反應混合物一小時。冷卻獲得之溶 液，用15公撮乙醚稀釋，自分離之黃色油傾析溶劑。用1〇·〇 克碎冰擦拭殘餘油狀物，再接鑛用冰水、冷稀釋NaHC03溶 液、冰水及冷異丙酵濾洗之。 收獲量：1.00克（64.9 %) 熔點：154-157Ί0 _ 18 _ (請先閲讀背而之注意市項再填艿木玎) 裝- 線< 本紙張尺度遑用中a Η家楳準(CNS)T4規怙（210x297公:») Λ 6 Β6 經濟部屮央櫺準A工消设合作社印製 五、發明説明（1? 自乙酸乙酯再結晶少量樣品時，産物熔點則升高至154 -1561C 〇 實例十五 5-氛-2-甲基硫-6,7,8,9,10,11-六氫-環辛2,4- 三唑[l，5-j]喵啶 0 · 71克（2 · 7莫耳> 2-甲基硫-6,7,8,9,10,11-六氫-環辛 [这]-1,2,4-三唑[1,5-兰]哺啶-5<12tL>-酮懸浮液，置於4.95 克<0.032莫耳>3.0公撮）氣氣化磷中，加入5滴毗啶，在85 t之油浴攪拌反應混合物二小時。冷卻，加50克碎冰與20 公撮二氯甲烷混合物至黃色溶液。相分離，用二氯甲烷洗 水相，接鑛用冰水、冷稀釋NaHC03溶液及冰水化合及洗有 機相，在真空中1發乾。 收獾量：〇·68克（89 %> 熔點：89-9210 自環己烷再結晶少量樣品時，熔點則升高至90·5-92Τ〇。 實例十六 5-氣-2-嗎啉-6,7,8,9,10,11-六氫-谋辛以]-1,2,4-三 唑[1,5-土1哺啶 1.00克<3 ·3莫耳>2-嗎啉-6,7,8,9,10,11-六氫-環辛[立] -1,2,4-三唑【1,5-兰]喃啶-5(12卫>-明懸浮液，置於4.95克 (0.032莫耳C3.0公撮}氣氣化磷中，加入5滴毗啶，在851C 之油浴上搜拌反應混合物一小時。再依實例十五加工混合 物。 (請先閱讀背而之a意卞項#填寫本S) 裝· .?τ_ 線- 冬紙張尺度边用中B國家標準(CNS)f4規格(210x29.^1) 經濟部肀央樑準’^;=x工消贽合作社印製 五、發明説明（工穹 收播量：0.98克<92.5 %> 熔 點：142-145¾ 自乙酸乙酯再結晶少量樣品時，熔點則升高至143~145t。 實例十七 5 -氮-2-甲基硫-6,7,8,9,12’13,14/15 (* 氣-環 十二U]-l,2,4-三唑[1,5-主]晡啶 16.5克<0.108莫耳d〇公撮）氣氯化磷中，懸浮3.52克 (0.011莫耳>2-甲基硫-6,7,8,9，1〇，11，12，13，14，15-十氫-環十二[3】-1,2,4-三唑[1,5-立]嘧啶-5<16iP-酮懸浮液，加 入0.39公克（0.005其耳C 0.40公撮）毗啶，在溫度851〇,於 油浴上攪拌反應混合物六小時。冷卻，加100克碎冰及30公 撮氯仂至澄色溶液。相分離，用氣仿水相•接鑛用冰水、 冷稀釋NaHC03溶液及冰水化合及洗有機相，在無水NaaS〇4 上乾燥，於真空中蒸發乾。 收犓量：3·40克（91 %> 培 點：126·5-128·5Τ〇 自乙酸乙酷再结晶少量樣品時，熔點則升高至128-129t： 〇 實例十八 5-氱-2-嗎啉-6,7,8,9,10,11,12,13,14.15-十氫-環十 二【兰】-1,2,4-三唑【1,5-』]哺啶 4.95克（0.032莫耳；^3·0公撮）氣氛化磷中，懸浮1·〇8 克 <0.003莫耳 >2-暍啉-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氫 -環十二[d〗-l, 2,4-三唑【1,5-么]嘧啶-5(16jp-酮懸浮液， mm -20 - (請先閲讀背而之注您卞項再艰fcT木Π) 裝. 訂 線· 本紙张尺度边用中國Η家楳準（CNS)T4規格（210x297公A) 經濟部Ψ央櫺準AJCX工消赀合作社印¾
Sii如 五、發明説明（1彡 加入5滴毗啶，在溫度8510之油浴上抿拌反應混合物四小時 。冷卻，加40克碎冰及20公撮二氣甲烷混合物至黃色溶液。 相分離，用二氣甲烷洗水相，接鑛用冰水、冷稀釋NaHC〇3 溶液及水化合及洗有機相，在Na2SO4上乾燥，於真空中蒸 發乾。 收獲量：1.05克（92.6 %> 熔點·· 157-163TC 自乙酸乙酯再結晶少量樣品時，熔點則升高至161·5-163·〇。 實例十九 5_氣_2_甲硫基_7，8-二氫-9占-硫呢喃[3，2-4】-1，2，4-三唑[1,5-i]喃啶 44.55克<0.29莫耳义27.0公撮>氣氛化磷中，懸浮6.87 克<0.027莫耳>2-甲硫基-7,8-二氫-9J1-硫哌喃[3,2-$-1, 2,4-三唑[1,5-:3]嘧啶-5(10旦>-振懸浮液，加入0.235克（ 0· 003莫耳二0·24公撮）毗啶，在溫度90¾下攪拌反應混合 物十二小時。再加4 · 95克< 0 · 0323莫耳S 3 · 0公撮）氣氯化搽 及幾滴DH啶至獲得之黃色懸浮液，在溫度90¾，再攢拌混 合物五小時。為完成16.5克（0.108莫耳S 10.0公撮）氣氣化 磷反應，加入混合物〇·49克（0.062冥耳乂 0·50公撮）毗啶， 再在溫度9〇t： Μ拌十五値小時。攪拌中加80公撮二乙醚至 獲得之棕色溶液。冷卻時，分離少許晶體。自分離之棕色 油傾析溶劑，重複加二乙醚及傾析。用150克碎冰擦拭油， 使其散解成棕色晶體。接纊用冰水、冷稀釋NaHC03溶液及 冰水濾洗晶醱。 -21 - Λ 6 I? 6 (請先閱讀背面之注意事項再埙艿木!!') 裝- -5 . 線. 本紙張尺度逍坩屮國《家標準(CN S) f 4規格(210 X 297公釐) ij
Λ () It G 經濟部十央櫺準局A工消仲合作社印驭 五、發明説明（20) 收播量：6.84克<92· 9 %> 熔 點：140-142X： 於Kieselgel 60H管柱上用層析術淨化少量樣品及自乙 酸乙酯再結晶時，熔點則升高至142-143<〇。 實例二十 2_二甲胺基-5-氮-7,8-二氪-9H-碕哌喃[3,2-旦】-1，2， 4-三唑[1,5-_§]喃啶 82.8克（0.54莫耳么50.2公撮）氣氣化磷中，懸浮22.62 克<0.09莫耳>2-二甲胺基-7,8-二氫-9ϋ-硫哌喃[3,2-忌]-1， 2,4-三唑[1,5-立〗嘧啶-5<10廷>-限懸浮液，加入1.42克（ 0.018莫耳31.45公撮）毗啶，内部溫度保持在9〇t：,攪拌 反應混合物四小時。冷卻混合物，接鑛用氣氰化磷、二異 丙醚、冰水、冷稀釋NaHC03溶液及冰水濾洗分離晶體。 收捎量：17.9克（71.2 %> 熔點：142-146¾ 用管柱層析術在Kieselgel 60H管柱上淨化少量樣品及 自乙酸乙酯再结晶時，熔點則升高至143-145¾。 實例二十一 8_韦基-5-氛-2-甲硫基-6,7,8,9-四氫-BH啶【3,4-立]- 1,2,4-三唑[1,5-县】哺啶 將 13.98克（0.04契耳）8-¾ 基-2-甲硫基-6,7,8,9-四氫毗啶[3,4-J]-1,2,4-三唑[1,52]哺啶-5(10旦納 鹽，一點一點加入42 · 93克（0 · 28荑耳：^26 · 0公撮）氣氯化 (請先閲讀背而之注意事項/h填¾木頁) 裝< 訂· 線· 本紙張尺度边用中《和家樣準(CNS)T4規格(2】0χ297公； Λ () It 6 經濟部屮央榀準沁=?工消作合作杜印!«. 21 五、發明説明（） 磷，在45TC將O.63克<0·008莫耳=0·64公撮）Dlt啶滴入播得之 懸浮液。在溫度80TC之油浴上攪拌反應混合物一小時。冷卻 ,接缠用氣氱化磷、»及乙腈濾洗分離晶體，以收取目樣 産物之氫氣化物之第一收楢物。用醚稀釋母液，傾析掉分離油 之上浮液層，殘餘物溶於氛仿《處以150克碎冰 >,相即 分離。用氛仿洗水相，有機相化合，用冰水及冷稀释 NaHC03溶液洗，在無水Na2SCU上乾燥。氫氱化物之第一收 獲物溶於如上述獲得之氣仿溶液，加入5·8克<0·057莫 耳二8.0公撮）三乙胺，保持幾分鐘。用水洗去反應中形成 之氫氯化三乙胺，有機相在無水Na2SCU上乾燥，於真 空中蒸發。用20公撮乙酸乙酯稀釋殘餘之9.1克棕色油，以 獲得結晶物。用冷乙酸乙酯濾洗分離晶體。 收獲量：7·6克（55 %> 熔點：90-99¾ 先用層析術在Kieselgel 60H管柱上淨化少量樣品再將 其懸浮於二乙W中時，熔點則升高至98-101C。 實例二十二 a ) 7-¾基-5-氣-2-甲硫基-6,7,8,9-四氫毗啶[4,3-d]-l,2,4-三唑[I,5-兰】氫氣化嘧啶 41.25克<0.269莫耳二25.0公撮）氣氛化磷中，懸浮 10.64克<〇·〇32莫耳Π-呆基-2-甲硫基-6,7,8,9-四氫毗啶 [4,3-互]-1,2,4-三唑【1,5-乏]嘧啶-5(l〇ip-酮懸浮液，滴入 0.59克（0.0074莫耳C0.6公撮）毗啶，在溫度951C下•於油 浴上攬拌反應混合物五小時。冷卻，接績用氛氨化磷、醚 及丙酮冷卻、濾洗棕色懸浮液。 (請先閱誚背而之注意事項孙塡寫木页) 裝· 本紙張尺度边用十《 «家標準（CNS) Ή規怙（210X297公址） Λ () IM)
五、發明説明（22) 收獲量：8.6〇克<69·2 %> 熔點：205-220TC (分解> b ) 7-苄基-5-氛-2-甲硫基-6,7,8,9-四氫毗啶[4,3_ d ] -1,2,4-三唑[1,5-立]嘧啶 依不同形式a >播得之8·6克鹽酸化物，溶於含2·32克 (0.023莫耳二3.2公撮）三乙胺之30 ·0公撮氛仿中。用水萃 取如此形成之氫氣化三乙胺，氛仿溶液在無水Na2S04上乾 燥，棕色溶液流過約〇·5公分之Kieselgel 60H層，於真空 中蒸發乾。加幾滴醚至殘餘油狀物，用醚濾洗分離晶體， 並自乙腈再結晶。 總收獲量：6·14克<54·6 熔 點：163-16510 實例二十三 2-二丙烯基胺基-5-氱-6,7-二氫-8jjh環戊【$-1,2,4-三 唑[15-立]哺啶 16.5克<0.108莫耳冗10公撮>氣氰化磷中，懸浮5,61克 (0.0207莫耳>2-二丙烯基胺基-6,7-二氫-8JJ-環戊[立]-1，2, 4-三唑丨1, S-兰]味啶-5 ( 9Jp -掘懸浮液，加入〇 · 395克< 0 · 0〇5 莫耳二0.40公撮 >毗啶，在80TQ油浴上攪拌反應混合物半小 時。將冷卻之黃色溶液注於150克碎冰上，冰熔化後，接鑲 用冰水、冷稀釋NaHC03溶液及冰水濾洗分離晶體0 收播量：3.85克<64.2 %> 熔黏：57-59TC (請先閱讀背而之注意事項洱填寫木页) 本紙5艮尺度逍用中因國家«準(CHS) T4規格（210X297公Λ) 五、發明説明（23) Λ ίί Π Ο
自正己烷再結晶少量樣品時，産物熔點則升高至59_ 60.5¾ 〇 實例二十四 2-二丙烯基胺基-5-氱-6,7-二氫-咕-璟戊2,4-三 唑【1,5-色]嘧聢 16.5克（0.108莫耳二10公撮）氣氯化磷中，懸浮8·14克 < 〇.〇3莫耳>2-二丙烯胺基-6,7-二氳-明-璟戊[j]-1,2,4-三 唑[1,5-2丨嘧啶-5(9廷懸浮液，加入0.395克（0.005莫耳 二0.40公撮）吡啶，在8〇1〇油浴上攪拌反應混合物半小時。 黃色溶液冷卻後，注於150克碎冰，再加入1〇〇公嫌氯仿。 冰熔化後，相即分離，用氯仿荦取水相，接鑲用冰水、冷 稀釋NaHC03溶液及冰水化合及洗有機相，在無水Na^SCU上 乾燥，於真空中蒸發乾。播得7·7克油狀物（用層析術在矽 凝膠管柱上淨化，流洗液：1〇:1正己烷與苯混合物 >，並自 正己烷再結晶。 收播量：5.73克<65.9 %> 熔點：59-61TC (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫木玎) 裝. 線·
經濟部屮央栉卒灼Μ工消赀合作社印M 實例二十五 2_二丙烯基胺基-5-氣-6,7-二氫-租-環戊[S]-；U2f4-三唑[1,5-兰]哺啶 16.5克<0.0323其耳二1.0公撮）氣氦化磷中，懸浮0.54 克（0.002莫耳>2-二丙烯基胺基-5-氣-6,7-二氫-明-環戊[_d] -1,2,4_三唑【1,5-j ]嘧啶_5 ( 9互> -酮懸浮液，加入二滴毗啶， 本紙尺度遑用中國國家標準（CNS)T4規格（210X297公;40 L· Λ (ί Π 6 經濟部屮央捣準局W工消仲合作社印製 五、發明説明（24) 在溫度2510下攢拌反應混合物五小時。將棕色溶液注於15 克碎冰上.加入1〇公撮氯仿。冰熔化後，相即分離，用氱 仂萃取水相，接鑛用冰水、冷稀釋NaHCOjg液及冰水化合 、洗有機相，在無水Na2S04上乾燥，在真空中蒸發乾。 如此獲得0.44克（75· 9%>粗産物（溶於10:1正己烷與苯 混合物 >,用層析術在短矽凝膠管柱上淨化，再蒸發及再結 晶。 收播量·· 0.30克（51.4 %> 熔點：59-60·5Τ〇 實例二十六 2-二丙烯基胺基-5-氛-6,7-二氡-8J-谋戊【j]-l,2f4-三唑[1,5-s]哺啶 依實例二十五，但不用毗啶，而用1,1,3,3-四甲基脲 作為催化劑，在溫度7〇·〇下反應，而不在溫度2510下反應 ,1«拌反應混合物十五分鐘，而非五小時。如此則播得 0.40克（69%)粗産物（溶於10:1正己烷與苯混合物 >,用層 析術在短矽凝醪管柱上淨化，再蒸發、再結晶>。 收獲量：0.32克（55.2 %) 熔點：58-60¾ 實例二十七 2-二丙烯基胺基-5-氨-6,7-二氫-8J-環戊[这】-l，2f4-三唑[1,5-兰】嘧啶 依實例二十五，不加吡啶，而用二滴Ν,Ν-二甲基甲越 胺作為催化劑，反應在溫度7〇t：下進行，不在溫度25<CT -26 - (諳先間讀背而之注悉事項#项寫本页) 裝- 本紙5民尺度遑用中國Η家標準(CHS)T4規格（210x297公就） 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（25 進行，攪拌反應混合物十五分鐘，而非五小時。播得0·37 克（63.8%)粗産物（溶於10:1正己烷與苯混合物）·用層析術 在短矽凝膠管柱上淨化，再蒸發、再結晶>。 收獲量：0.28克<48.2 % > 熔點：56-60Ί0 實例二十八 2-二丙烯基胺基-5-氣-6,7-二氫-8旦-環戊卜 三唑[1,5-a]嘧啶 依實例二十五，不用Difc啶，而用Ν,Ν-二甲笨胺作為催 化劑，在溫度7〇t!下反應，而非在溫度251〇下反應，反應 混合物攪拌十五分鐘，而非五小時。播得0.42克<72.5%>粗 産物（溶於10:1正己烷與苯混合物 藉層析術用短矽凝驂 管柱上淨化，再蒸發、再結晶。 收獾量：0.36克<62.0 % > 熔點·· 58-59·5*〇 實例二十九 2-二丙烯基胺基-5-氣-6,7-二氫-8旦-環戊[旦]-1，2,4-三唑[1,5-立]啼啶 依實例二十五，但不用催化劑，在溫度70¾下反應， 不在溫度251C下反應，反應混合物搜拌半小時，而非五小 時。獲得0·39克（67.2% >粗産物《溶於1〇:1正己烷與苯混合 物 >，藉層析術用短矽凝驂管柱淨化，再蒸發、再結晶>。 收獲量：0·15克（25·9 %> 熔點：58-6〇t! -27 - 本紙張尺A遑用中B Η家樣毕(CNS)肀4規格(210X297公;¢) Λ 6 η 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 裝< 訂* Λ 6 η 6 經濟部中央標準局只工消费合作社印51 2U如 五、發明説明（2兮 實例三十 2-<二丙烯基胺基>-5-三甲基甲矽烷基連氣基-6,7-二 氫-811-環戊【_5|】-1,2,4-三唑[1,5-兰]嘧啶 1·36克（0·005莫耳>2-二丙烯基胺基-6,7-二氫-8互-琛 戊[j]-1,2,4-三唑[1,5-左]峨啶-5 (9J卜酮中，加入7.74克 (0.048莫耳）六甲基二矽氮烷，在溫度150¾之油浴上加熱 反應混合物二十二小時。在真空中將捎得之溶液蒸發乾。 獲得1.75克<=100% >棕色油狀物，該油狀物可直接用於製 備具有化學通式（VB>對應化合物。在重氪子氣仿溶液中之 M-NMR光譜中，OSi<CH3>3基之甲基單線在〇·42 ppm出現。 實例三十一 5-氣-2甲基硫苯基-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑【5,1-上] D奎唑啉 33·0克（0·216莫耳义20公撮）氣氛化磷中，懸浮4·77克 (0.019莫耳）二-甲基硫苯基-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5, 1-互]唑啉-5-(10旦卜酮懸浮液，加人20滴DH；啶，在溫度 100TC油浴上攒拌反應混合物十二時。用50公撮二乙醚，使 産物自獲得之溶液沉澱。傾析醚-氣氯化磷上浮液層，加 5〇克碎冰到殘餘物中，接鑛用冰水、稀釋NaHC03溶液、冰 水及異丙醇濾洗分離晶體。用管柱層析術《Kieselgei 60H) 淨化獲得之粗産物。 收獲量·· 3·67克（71·4 %> 熔點：l；36-138t： (自乙酸乙酯再結晶後） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中a明家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 純消郎 t 臾 ίέ;1ι-^ΗΧ消ί·合作ft印¾ A6 B6 五、發明説明（27) 實例三十二 5-氣-2-¾ 啉-8,9-二氫-6H-硫呢喃[4,3-这]-1,2,4-三 唑[1,5-兰]嘧啶 7.43克<0.048莫耳二4.5公撮）氣氱化磷中，懸浮1.47 克 <0.005莫耳 >2-嗎附-5,6,8,9-四氫-硫哌喃[4,3-d]-1,2, 4-三唑[15-三]嘧啶-5-酮懸浮液，加入八滴毗啶，在溫度 85tTF油浴上攪拌反應混合物一個半小時。然後依實例十 八之方法逐步進行。 收獲量：1·1克<70.5 %> 熔點：171-17410 (自乙腈再結晶後） 實例三十三 5-氛-2-(正-辛胺基>-6,7-二氫-8ϋ-環戊【屋]-1,2，4-三 唑[1,5-j】喃啶 4·13克<0.027莫耳=2·5公撮）氣氛化磷中•懸浮7·59 克 <0.025莫耳 >2-(正-辛胺基 >-6,7-二氫-8_g-環戊 Ij]-1,2, 4-三唑[1乃-兰]嘧啶-5-<9jp-酮懸浮液，加入三滴毗啶，在 溫度80¾下攪拌反應混合物二個半小時。然後，依實例十 之方法逐步進行。 收獲量：4.08克（50.7 %>
熔點：142-145TC 實例三十四 2-<正-己硫基 >-5-氣-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1 -WIS唑啉 29 - 本紙张尺度適用中HH家梂準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ί請先閱讀背面之注意事Jfi再填寫本页) •裝. •線 經消部屮处ίέ';ι1-局Η工消作合作it印¾ A6 B6 五、發明說明（28 ) 4· 6克<0·03莫耳二2· 8公撮）氣氛化磷中，2.14克< 0.007莫耳>2-《正-己硫基>-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑【5, Ι-b]暗唑附-5<10:卜闕懸浮液，加入0.095克（0.0012莫耳 二〇 · 1公撮）Dlt啶，在溫度下攪拌反應混合物八小時。 然後，依實例九之方法逐步進行。 收獾量：1·50克（66·1 %l·油狀物（放在冰箱内即結晶， 熔點：18TC > 實例三十五 2-丙烯基硫基-5-氛-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑【5,1- 上1BI唑_ 16·5克（0·108莫耳二10·1公撮）氣氰化磷中，懸浮2·47 克（0.0094公撮>2-丙烯基硫基-5-氛-6,7,8 r 9-四氫-1,2,4 -三唑[5,1-兰]腫唑啉-5-<10旦卜酮懸浮液，加入0.74克（ 0·0094契耳=0·76公撮）毗啶，反應物在溫度85¾油浴上加 溫一小時。加克碎冰至獲得之溶液中，接鑛用冰水、冷 稀釋NaHC03溶液、水及少量異丙醇洗分離晶體。 收獲量：1·72克<65 %> 熔點：76·5-77·5<1〇《自正己烷與異丙醇混合物再 結晶後> 實例三十六 2-芊基硫基-5-氣-6,7,8,9-四氫-1，2，4-三唑[5,1-互] 眩唑啉 8.25克（0.0538契耳二5.0公撮）氣氱化辚中，懸浮2.19 -30 - 本紙張尺度通用中國國家梂iMCNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. -線
A6 B6 五、發明说明（29 ) 克（0.007公撮>2-韦基硫基-6 r7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1 -上]睹唑啉-5-(l〇iP-酮懸浮液，加入五滴毗啶，在溫度85T： 之油浴上加溫混合物十一小時。加50克碎冰至獲得之溶液 中，用二氣甲烷萃取分離油狀物，用水、稀釋NaHC03溶液 及水萃取二氣甲烷溶液，令其乾燥、蒸發乾。用管柱層析 術（Kieselgel 60H>淨化取得之粗産物。 收獲量：1.80克（77.6 %> 熔點：145-147=(自乙酸乙酯再結晶後） 實例三十七 5-氮-2- ( 4-硝基苄基硫基> -6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑 [5,1-旦]眩唑啉 8.25克（ 0.0538莫耳t 5.0公撮）氧氣化磷中，懸浮2.14 克（0.006公撮）2-(4-硝基芊基硫基卜6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-上]眭唑啉_5-(1〇ϋ>-酮懸浮液，加入五滴毗啶， 在溫度801C之油浴上攪拌反應物二十小時。用50克碎冰處 理獲得之黃色溶液。接鑲用水、稀釋NaHC03溶液、水及二 乙醚濾洗分離晶體。 收獲量：2.11克（93.8 % > 熔點：174-1791 在Kieselgel 60H管柱上淨化少量樣品時，熔點即升高 至 183-1851C 〇 實例三十八 5-氛-2- ( 4-氯韦基硫基卜6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[ 5,1-公]妓唑啉 -31 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •訂. •線· 本纸張尺度適用中Η B家櫺準(CNS)f 4規格(210X297公釐） Μ Α6 Β6 五、發明說明（ 30 照實例三十t之方法進行，但用2·〇8克（0.006莫耳> 2-<4_氣罙基硫基>·6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-上]暗唑 啉-5(1〇ϋ>-Μ作為起始物質。 收獲量：1.94克<88.6 %> 熔點：160-161TC (自乙酸乙酯再結晶後） 實例三十九 5-氯-2-( 2-硝基-4-三氟甲基苯基硫基>-6,7,8,9-四氫 -1,2,4-三唑[5,1-旦]喹唑啉 照實例三十t之方法進行，但用2.06克<0· 005莫耳>2-<2-硝基-4-三氟甲基苯基硫基卜6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑 【5，1-匕]眩唑_ -5(10^-酮作為起始物質。 收獲量：2·08克<96.7 %> 熔點：150-158C 在Kieselgel 60Η管柱上淨化少量樣品及自乙腈再結晶 時，熔點即升高至179.5-180 ·5Τ〇。 實例四十 5-氣-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-上]眩唑啉 49· 5克（0.032莫耳二30公撮）氣氣化磷中，懸浮19· 02 克（〇·1公摄）-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-上】眩唑啉-5 -<1〇Η>-酮懸浮液，加入0.98克（0.012莫耳=1公撮）毗啶， 在溫度下攪拌反應混合物四小時。冷卻，接鑛用氛氣 化磷、醚、冰水、稀釋NaHC03溶液、水及少量乙腈濾洗分 離晶體。 ί請先閱讀背面之注意事項再琪寫本页) •裝. .打* 線· 本纸張尺度適用中sa家樣孕（CNS>甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟郎屮夾^'"^的工消"合作^印災 五、發明説明（3ί ) 收獲量：12.0克（57.3 %) 熔點：126-271C (自乙酸乙酯再結晶後） 實例四十一 2-乙胺基-5-氛-6,7-二氫-8旦-環戊[这】-1，2,4-三唑[1, 5-县I喃啶 照實例三十六之方法，但以6.57克< 0.03莫耳> 2-乙胺 基-6,7-二氫-8廷-璟戊【旦]-1,2,4-三唑[1,5-主]喃啶-5<9J> 作為起始物質，而且應用之其他反應物比例減少。 收獲量：4.47克<62.7 %> 熔點：212-2141 (分解 > 自乙酸乙酯與琛己烯混合物再 結晶後 實例四十二 2-芊基胺基-5-氛-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-旦】 D奎唑啉 照實例四十之方法進行，但以7.38克（〇· 025其耳>2-芊 基胺基-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-上]暗唑啉-5 <1〇ϋ> -酮作為起始物質，而且其他反應物比例減少。 收獲量：5.54克<70.7 %> 熔點：177-1791C 藉層析術在Kieselgel 60Η管柱 上淨化及自乙腈再結晶後>。 實例四十三 5-<4-甲基苯基磺醛基連氣基>-2-甲基硫-6,7,8,9-四 氬-1,2,4-三唑[54-旦]晻唑啉 衣紙張尺度適用中as家揉淨（CNS)f4規格(210x297公*) 請先閱讀卄面之注意事項再填荈本页) •裝. •打· •線· Α6 Β6 經 :A 郎 t *： 上b il 工 消 .if 合 作 ft 卬 t 32 五、發明说明（） 10公撮二氛甲烷中，_浮1·29克<〇·〇〇5莫耳>2-甲基硫 -6,7,8,9-四氫-1,2,4-三唑[5,1-公]眭唑_-5<10坦-酮鹽納 懸浮液，加入〇.21克《二0.0005莫耳）氮化三辛基甲基銨< Aliquat 336 >及0.95克（0.005莫耳）對-氛化甲苯磺，在溫 度25C下攪拌反應混合物八小時。用10公撮冰水萃取二次， 乾燥並蒸發。加少量醚，殘餘油狀物即結晶。用酿濾洗， 用層析術<Kieselgel 60⑴淨化晶體。 收擭量：1·18克（60·5 %> 熔點：144-146C 《分解> 實例四十四 5-甲烷磺醛連氣基-2-甲基硫-6,7,8,9-四氫-1,2,4-三 脞[5,1-互聰唑啉 照實例四十三之方法進行，但不用對-氮化甲苯磺， 而用0·57克（0·005莫耳）氣化甲烷磺。 收獲量：〇·36克（22.9 %> 熔點：95-100¾ (分解> 實例四十五 5-氱-2-<4-甲基六氫毗阱-1-基>-6,7-二氫-8jJ-環戊[立]-1,2,4-三唑[1,5-主]嘧啶 49 ·5克（0.022莫耳二30公撮 >氣氯化磷中，懸浮20 ·57 克（0.0075莫耳）2-(4-甲基六氫毗阱-1-基卜6,7-二氫-8J3-環戊丨旦]-1,2,4-三唑【1,5-立】喃啶-5 < -酮懸浮液，加入 1·1β5克（0.015莫耳=1.2公撮）毗啶，在溫80TC度下攪拌反-34 - {請先間讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· .打· -線· 本纸ifc尺度適用中Η國家#孕（CNS)T4規格(210x297公釐） i：
1L Λ 6 Η 6 -15修正 經濟部+央標準局员工消Λ··合作社印¾. ---^ T h 五、發明説明（3 3) 1 υ __ ____________ 應混合物二小時。冷卻，加50公摄醚，遇濾分離晶匾。晶 驩溶於約200公摄水中，用固讎硪酸氳銷使溶掖成為鐮，各 用200公嫌氱仿，自水溶液萃取自由_基二次。氰仿相化合 ，於無水硫酸«上乾嫌，在真空中蒸發乾。獲得21.2克（ 96.5Χ)結晶物（自乙腈再結晶）。 熔 點：259-2611C 實例四十六 5-氯-2-六氫毗啶-6,7-二氫-8]}_-琢戊[立]-1,2,4-三唑 [1 , 5 -立]嘧啶 4 9.5克（0.322其耳2 30公搌）氣氛化磷中，懸浮19.45 克（0.075其耳）2-六氫毗啶-6,7-二氫-8儿-環戊[益]_ 1,2,4 -三唑[1,5-a]哺啶-5(9Η)-酮懸浮液，加入1.185克（0.015 莫耳d 2公撮）DH：啶，在溫度80 C下攪拌反應混合物三小時 。冷卻，加50公摄醚，遇濾分離晶醍。産物溶於約200公摄 水中，用固腥硪酸氫納使溶液成為齡。接鑛用水及少Λ異 丙酵濾洗分離産物。 收獲量：15.86克（76. 1 X) 熔 點：124-1261： 實例四十七 2- (3-二甲胺基丙胺基）-5-氛-6,7-二氫-8]L-琛戊[立]-1,2,4-三唑[1,5-土]唯啶氯化氫 13.8克（0.05其耳）2-(3-二甲胺基丙胺基）-6,7-二氫-8H-環戊[d]-l,2,4-三唑[1,5-a]唯啶-5(9H)-酮、32·8 克（ -3 5 _ (請先Ml讀背而之注意事項#碣寫本頁) 裝- 線- 各紙張尺度边用中B两家«準（CNS) 規格（2】0X297公；¢) 81. 4. 10,000張（H) __Π6 81-9-15 修正 五、發明説明（34) 0.215其耳冗20公撮）氯氣化磷及0.79克（0.01莫耳=〇.8公 摄）毗啶混合物，在溫度80 υ下攪拌三小時。冷卻，加入30 公摄醚，混合後，傾析_，再加30公摄水至混合物，重禊 上述程序。加約50克冰至殘餘油中。冰溶後，獲得溶液（用 無水硪敢氳納中和）。用少量水濾洗分離晶錶。 收 «量：13.5克（81.7 X) 熔 點：270-274Ϊ： 實例四十八 2-(3-二甲胺基丙胺基）-5-氯-6,7-二氫-8』-琛戊！；立]-1,2,4-三唑[1,5-兰]喃啶 依實例四十七之方法取得之13.2克（0.04莫耳）鹽酸鹽 溶於50公撮水中。用53!氫氣化納溶液使溶液成為用氯 仿萃取。用水萃取氰仿相，乾燥並蒸發。 收獲量：11.05克（93.7 X) 熔 黏：165-1671C (自異丙酵再結晶後） 實例四十九 經濟部中央樣準^貝工消赀合作杜印驭 5-氨-7-甲基-2-甲基硫-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶 153.3克（1莫耳二93公撮）氰氣化雔中，懸浮49.83克（ 0.249莫耳）、7-甲基-2-甲硫基-8ϋ-1,2,4-三唑[1,5-左]嘧 啶-5-酮懸液、加入6.57克（0.083莫耳二6.7公搌）It啶，内 部溫度保持在80-8210,攪拌混合物六小時。混合物留置一 夜，接鏟用氦氣化磷、丙酮、冷水及丙酗濾洗分離晶鼸。 收獲量：24.54克（45 X) 熔 黏：136-138.5t： -36 - 81. 4. 10,000張（H) (請先閲請背而之注意事項再填¾本頁) 私紙張尺度边用中國困家標準（CNS) 規格（210x297公:¢) ^ 81-9-15 五、發明説明（3 5) 加750克碎冰至深红色氯«化雄母液中，用150公搌氯 仿萃取産物。用水洗氰仿相•在硫酸鹽納上乾燥，於真空 中蒸發乾。殘餘物（23.0克）懸浮於2-異丙酵中，用2-異丙 酵濾洗。 收獲量：23.0克（42.2 X) 熔 黏：136-137它 «得之産物，用層析術在Kieselgel 60Η管柱上化合（ 洗脱_ : 8 X 100公撮2:8正己烷舆氣仿混合物）。»得 45.4克（83.835)淡黄色晶體。 熔 點：135-135. 5 t!(異丙醇） 總收獲量：87.2 χ 實例五十 5-氯-7-甲基-2-甲基硫-1,2,4-三唑[1,5-a]哺啶 經濟部屮央標準局Μ工消奸合作杜印製 (請先閲請背而之注意事唄再项窍本頁) 49.5克（0.323莫耳 30公摄）氛氣化磷中，懸浮22.7克 (0.10 4莫耳）7-甲基-2-甲基硫-8反-1,2,4-三唑[1,5-旦]«啶 -5-酮懸液，反應混合物溫度升至90t：時，攪拌。懸浮液冷 卻至溫度60 υ,加入2.55克（0.032其耳二2.6公搌）毗啶， 在溫度80 〇下«拌混合物三小時。冷卻至溫度40 ΐ：時，用 150公搌《仿稀糯，倒在150克碎冰上。相分用氰仿萃 取水相，有機相化合，用冷稀釋硪酸氫銷溶液與水洗至中 和為止，在無水硫酸鹽納上乾燥，於真空中蒸發乾。殘餘 物懸浮於醚中，再用水濾洗。 收 «量：17.65 克（79.0 X) 熔 黏：133-134.5t： 私紙》•尺度遑用中a Η家榣準（CNS) Ή規怙（210x297公;it) 81. 4. 10,000張（Η) :>.上··Gross Elehiehtary analysis ^ §-；fbrmy^a /measured (JW— .mass* C Η N 〇 [#*9Έ.Ηπΐ 8t 9 , ·* 5V3 j 2ψ,α I c,:n
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Claims (1)
- 81- 9-15 修正 82- 1-19 修正 82-6-16 修正 六、申請專利範圍 1· 一種具有化學通式（1>之U2,4-三唑[1,5-a]哺啶 其鹽類，經濟部中央標準局员工消费合作社印製 其中， Q 代表氫或一値6-節雜環基，該雜琛基含有一値、或更多 値気及/或氧原子，亦可能攞有一値Cid烷基取代物 或具有化學式SfOkRS之基，其中， ‘ P代表〇, 1或2,及 R3代表直鏈型或支鍵MCiw烷基、c2_e烯基或苯基-(Cx-4烷基），該基後來可能鑲有一健或更多値鹵 素或硝基取代物，或被一値或更多橱碡基或三氣 甲基取代之苯基； 或具有化學式NR4R3之基，其中， R4及R5分別代表氬、直鍵型或支鍵型Gy烷基、 烯基、苯基-(Gm烷基）或二-<cx_4烷基）-按 基-< Cx-S烷基）； R1及R2分別代表氫或直缠型或支鍵型烷基，或 R1及R2共同形成一画具有化學式（CH2 ) "-Y- ( ch2 ) ra之基_， 其中，Y代表一値CH2基，一値硫原子或一傾具有化學 .式NRe之基，其中，Re代表氳或苯基-(Cn该基）， η及m分別代表0、/、2、3、4或5 ; 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 m 寫 本 頁 I 裝 衣紙張尺度通用中固國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297 «货） 81.9.10.000 U A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 L代表一個脱離基，遘自鹵素、〇-三烷基-砂烷基，0% 基磺醯基或芳基磺醯基， 但若Q代表氬及與同代表一値丁烯基時，l不得為 氣或〇-三甲矽烷基，尤其當L代表氛及RI舆R2共同形成~ 健丙_烯基時，Q不得為氫或甲基。 2*—種製備如申請專利範圍第1項之1,2,4-三唑[1,5-3] 嘧啶衍生物（具有化學通式（I),其中，<2、L、Ri及R2所代 表之意義如以上所述 >及其鹽類之方法，該方法包括： a)使具有化學通式（I)之化合物或其鈉鹽，舆一具有化 學通式（H )之磺酸鹵化物反應，以製備具有化學通式 (工）（其中L·代表鹵素）之化合物，0 =N (i 2/\ R NΗ 其中，Q, 1^及《2代表之意義如以上所述， A-X, < I _ ί——裝------.玎------Μ f犄先«讀背面之注意事项再碘窝本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 « 其中，A代表一値磺酸基，X代表鹵素，i代表1, 2，. I 4或5 ;或 b)使具有化學通式（I)之化合物（其中，Q、R2代表 之意義如以上所述）與具有化學通式（IV )之N，N-或G-六烷基二矽烷基衍生&反慝，或在有有機鐮基存在之 本纸張尺度適用中困國家櫺準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公釐） • 81.9.10,000 申請專利範团 A7 B7 C7 D7 情況下與具有化學通式（V >之三烷基矽烷基豳化物反 應，以裂備具有化學通式（1)(其中L代表Ο-三烷基矽 院基之化合物， (Aik) 3-si. (Aik) 3~si- (IV 其中，Aik代表Cx_4院基及R代表由NH=, -ΝΗ-CO-O-, -NH-CO-NH-或-0-C(Ri2〉=N-組成之族群，其中，R:2 代表可能一値或更多値鹵原子l取代之規基， (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁' i装· (V (Aik) 3 —Si**X 其中，x代表鹵素，Aik代表之意義如以上所述；或 C)在有有機或無機驗基存在之情況下，使具有化學通式 (I )(其中，Q、£^及R2代表之意義如以上所述）之化 合物，與具有化學通式（VI)之磺酸鹵化物反應，以裂 備具有化學通式<1〉（其中L代表0-院基磺屘基或 基磺逛基）之化合拗， 訂 R3 -so2-x (VI 經濟部中央標準局工消費合作社印« 其中，RU代表谅基或可薄有院基取代物之 芳基，χ代表鹵素， 而且，必要時，可利用己知方法，將所得具有化學通式<1 之化合物受成一種鹽，或‘從其强製得具有化學通式（I )之 龄基。 本纸張夂度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，a)所使用之磺 酸®化物為：氡氣化磷、五氡化磷或氛化亞硫醯。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，化學反應像在 有催化劑（以第三级齡基或二甲基甲醛胺較佳）存在之情況 下進行。 5. 如申諳專利範團第4項之方法，其中，化學反應像在 愔性溶劑（以苯、甲基、二甲基、氣仿、二氣乙烷或氣苯 較佳）内進行。 6- 如申請專利範圍第4項之方法，其中，化學反應傷在 超量磺酸鹵化物（具有化學通式（S ))内進行。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，化學反應傜在 介於20t至反應混合物沸黏之間之溫度下進行。 8. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，b)所用具有化 學通式（IV)之六烷基二矽烷基衍生物是：六甲基-二矽氮院 ,Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基）乙醛胺、Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基） 三«乙醛胺、雙（三甲基矽烷基）胺基甲酸鹽（酯）或 Ν,Ν'-雯（三甲基矽烷基）脲，及所用具有化學通式（V)之 三烷基矽烷基鹵化物是：三甲基氣矽烷。 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，與三烷基矽烷 基鹵化物之化學反應，係在有有機鹼基毗啶、三乙胺或三 丁胺等存在之情況下進行。 10. 如申諳專利範圍第9項之方法，其中，化學反應傜在 有超置矽烷基化劑存在之情況下進行。 11. 如申請專利範圍第10項之方法•其中，化學反應僳在 -41 - l紙張夂度適用中國困家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 8Κ9.10.00Π Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 一種情性且最好是非質子性溶劑内進行，該等溶劑之》例 是：二甲基甲醛胺、硫氧化二甲基、二氦乙烷、氱仿、氯 苯、苯或其同条物。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中，化學反應像在 介於20C至180t：,最好介於20t：至lOOt：之間之溫度下進 行。 13. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，c)所用之鹹基 像一種第三级鹹基（以毗啶或三乙胺較佳）或一種氫氣化鹼 金屬（以氫氧化鈉較佳）。 丨裝· 14. 如申諳專利範園第13項之方法，其中，化學反應像在 有相-轉移催化剤（以四烷基或-芳烷基銨鹽較佳）存在之情 況下進行。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中，化學反應傜在 一溶劑（以二甲基甲酷胺為佳）内，或在一鹵化脂肪烴或歯 化芳番烴内或超量ife基（用於化學反應）之情況下進行。 16. —種主要用於抗潰瘍之醫第組合物，像包括如申請專 利範圍第1項之通式（I )之化合物或其與適當惰性固體或 液體藥物載髖摻和可供藥用之鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42 - 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐>
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