TW202412834A - 用於治療癌症之包含ＳＩＰＯα融合蛋白及抗ＣＤ１９抗體之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供包含SIRPaFc融合蛋白及抗CD19劑之組合療法。該等組合療法可視情況進一步包括E3泛素連接酶調節劑。
Description
癌細胞係由結合至癌細胞抗原之抗體，且藉助藉由Fc受體結合至該抗體之Fc部分之方式來募集及活化巨噬細胞而經靶向破壞。癌細胞上之CD47與巨噬細胞上之SIRP α (「SIRPa」)之間之結合傳送使許多腫瘤細胞能夠逃脫巨噬細胞之破壞之「不吃我」信號。已顯示，抑制CD47/SIRPa相互作用(CD47阻斷)將使巨噬細胞「看到」且破壞靶CD47+癌細胞。使用SIRPa以藉由CD47阻斷來治療癌症闡述於WO 2010/130053 (以引用方式併入本文中)。
國際專利申請公開案第WO 2014/094122號(以全文引用之方式併入)闡述抑制CD47與SIRPa之間相互作用之蛋白藥物。該CD47阻斷藥物係人類SIRPa之一種形式，其併入其細胞外結構域之特定區域，該區域與基於IgG之Fc區的尤其有用之形式連接。在該形式中，SIRPaFc藥物對呈現有CD47+表型之癌細胞之活力顯示出顯著作用。該作用尤其見於急性骨髓性白血病(AML)細胞及許多其他類型之癌症。
CD19係免疫球蛋白超家族之95-kDa跨膜糖蛋白，其含有兩個細胞外免疫球蛋白樣結構域及一個廣泛的細胞質尾部。該蛋白係一種泛B淋巴球表面受體，且自前B細胞發育之最早階段開始泛在表現，直至其在終末分化為漿細胞期間下調。其係B淋巴球譜系特異性的，且不在造血幹細胞及除一些濾泡樹突細胞外之其他免疫細胞上表現。CD19作為B細胞受體(BCR)傳訊之正調控物發揮作用，且對B細胞活化及增殖以及體液免疫反應之發展係重要的。其與CD21及CD81一起充當共刺激分子，且對於B細胞對T細胞依賴性抗原之反應至關重要。CD19之細胞質尾部與經由蛋白酪胺酸激酶之src家族觸發下游傳訊路徑之酪胺酸激酶家族實體上相關聯。CD19係淋巴起源癌症的有吸引力之靶標，此乃因其在幾乎所有慢性淋巴球性白血病(CLL)及非何傑金氏淋巴瘤(NHL)以及許多其他不同類型之白血病(包括急性淋巴球性白血病(ALL)及毛細胞白血病(HCL))中高表現。
塔法西塔單抗(Tafasitamab) (先前名稱：MOR208及XmAb®5574)係靶向抗原CD19 (參與B細胞受體傳訊之跨膜蛋白)之人類化單株抗體。塔法西塔單抗已在IgG Fc區中經工程改造，以增強抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)，由此改良用於腫瘤細胞殺傷之關鍵機制，且與習用抗體(亦即非增強抗體)相比提供增強功效之潛力。已在或當前正在若干臨床試驗(諸如CLL、ALL及NHL)中研究塔法西塔單抗。塔法西塔單抗於2020年7月獲得美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)之加速批准，用於與雷利竇邁(lenalidomide)組合用於治療患有R/R DLBCL之成人。2021年8月，歐洲委員會授予與雷利竇邁組合之塔法西塔單抗(之後為塔法西塔單抗單一療法)之有條件行銷授權，用於治療不符合自體幹細胞移植(ASCT)條件的患有復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之成年患者。儘管最近發現且開發了若干抗癌劑，但由於包括表現CD19之腫瘤在內的許多類型癌症之不良預後，因此仍需要改良之方法或治療方法來治療該等類型之癌症。
因此，需要使用SIRPaFc劑及CD19靶向劑之改良給藥方案及治療方法。
本文提供組合SIRPaFc融合蛋白及CD19靶向劑之療法。本文所提供之給藥方案及方法包括SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體二者。組合療法可進一步包括E3泛素連接酶調節劑。
在一些實施例中，本文提供治療患者之癌症之方法，其包括向該患者投與SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體之組合。
在一些實施例中，本文提供治療患者之癌症之方法，該方法包括對於至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期，向該患者投與SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑之組合療法，其中每一週期皆為28日，其中在第一週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，其中在第二週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，其中在第三週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，且其中在第四週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與。
在一些實施例中，本文提供治療患者之癌症之方法，該方法包括對於至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期，向該患者投與SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑之組合療法，其中每一週期皆為28日，其中在第一週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，其中在第二週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，其中在第三週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，其中在第四週期中，SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，且其中SIRPaFc融合蛋白係TTI-622，抗CD19抗體係塔法西塔單抗，且E3泛素連接酶調節劑係雷利竇邁。
對電子序列表之引用
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可藉由參考本發明實施例及本文所包括實例之以下詳細說明更容易地理解本發明。應理解，本發明不限於當然可變化之特定製備方法。亦應理解，本文所用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的，且不欲具有限制性。
本文所提供之本發明之例示性實施例(E)包括：
E1. 一種治療患者之癌症之方法，其包括向該患者投與SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體之組合。
E2. 如E1之方法，其中該方法進一步包括投與E3泛素連接酶調節劑。
E3. 如E1-E2中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白係每週一次或每兩週一次投與。
E4. 如E1-E3中任一項之方法，其中該抗CD19抗體係每周每週一次或每兩週一次投與。
E5. 如E1-E4中任一項之方法，其中該E3泛素連接酶調節劑係每日投與。
E6. 一種治療患者之癌症之方法，該方法包括對於至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期，向該患者投與SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑之組合療法，
其中每一週期皆為28日，
其中在該第一週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，
其中在該第二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，
其中在該第三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，且
其中在該第四週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與。
E7. 如E6之方法，其中該方法持續至少第五週期且直至第十二週期，且在該第五週期至該十二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與。
E8. 如E7之方法，其中該方法持續至少第十三週期，其中在該十三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且不投與E3泛素連接酶調節劑。
E9. 如E1-E8中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白係以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與。
E10. 如E1-E9中任一項之方法，其中該抗CD19抗體係以12 mg/kg之劑量投與。
E11. 如E1-E10中任一項之方法，其中該E3泛素連接酶調節劑係以25 mg之劑量投與。
E12. 一種治療患者之癌症之方法，該方法包括對於至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期，向該患者投與SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑之組合療法，
其中每一週期皆為28日，
其中在該第一週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，
其中在該第二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，
其中在該第三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，且
其中在該第四週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與。
E13. 如E12之方法，其中該方法持續至少第五週期且直至第十二週期，且在該第五週期至該十二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與。
E14. 如E13之方法，其中該方法持續至少第十三週期，其中在該十三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且不投與E3泛素連接酶調節劑。
E15. 如E1-E14中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。
E16. 如E1-E15中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
E17. 如E1-E16中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
E18. 如E1-E16中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
E19. 如E1-E15中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其變異體，該變異體與SEQ ID NO: 1之序列相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
E20. 如E1-E19中任一項之方法，其中該抗CD19抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包括包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 11)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 12)之HCDR2區及包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 13)之HCDR3區；以及輕鏈可變區，其包括包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 14)之序列LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 15)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 16)之LCDR3區。
E21. 如E1-E20中任一項之方法，其中該抗CD19抗體包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17)之重鏈可變區及DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 18)之輕鏈可變區。
E22. 如E1-E21中任一項之方法，其中該抗CD19抗體包含Fc結構域，該Fc結構域包含位置S239及/或I332處之胺基酸取代，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。
E23. 如E22之方法，其中該抗CD19抗體包含Fc結構域，該Fc結構域包含S239D胺基酸取代及I332E胺基酸取代，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。
E24. 如E1-E23中任一項之方法，其中該抗CD19抗體包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 19)之重鏈區及DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 20)之輕鏈區。
E25. 如E1-E24中任一項之方法，其中該E3泛素連接酶調節劑包含雷利竇邁、泊馬竇邁(pomalidomide)或沙利竇邁(thalidomide)。
E26. 如E1-E25中任一項之方法，其中該E3泛素連接酶調節劑係雷利竇邁。
E27. 如E1-E26中任一項之方法，其中該E3泛素連接酶調節劑係經口投與。
E28. 如E1-E27中任一項之方法，其中該SIRPaFc融合蛋白及該抗CD19抗體係靜脈內或皮下投與。
E29. 如E1-E28中任一項之方法，其中該癌症係CD19陽性癌症。
E30. 如E1-E29中任一項之方法，其中該癌症係CD47陽性癌症。
E31.如E1-E30中任一項之方法，其中該癌症係血液惡性病或實體瘤癌症。
E32. 如E1-E31中任一項之方法，其中該癌症係淋巴瘤或白血病。
E33. 如E1-E32中任一項之方法，其中該癌症係慢性淋巴球性白血病、急性淋巴胚細胞性白血病或非何傑金氏淋巴瘤。
E34. 如E1-E33中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群之非何傑金氏淋巴瘤：濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特(Burkitt)淋巴瘤。
E35. 一種SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體，其用於根據如E1-E34中任一項之方法治療患者。
E36. 一種SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體之用途，其用於製造用於根據如E1-E34中任一項之方法治療患者之藥劑。
E37. 一種套組，其包含根據如請求項1-34中任一項之方法之SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體及使用說明，且視情況進一步包含一或多種根據如E1-E34中任一項之方法之額外治療劑。
不受限於理論，在本文所提供之涉及SIRPaFc融合蛋白(例如TTI-622)、抗CD19抗體(例如塔法西塔單抗)及E3泛素連接酶調節劑(例如雷利竇邁)之組合方法中，據信鑑於組合治療，可能發生一或多種以下抗癌作用：1)增加之抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)：塔法西塔單抗及雷利竇邁增加腫瘤細胞上之「吃我」信號，而TTI-622阻斷腫瘤細胞上之「不吃我」信號；2)增加之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)：雷利竇邁降低NK細胞活化之臨限值，由此促進塔法西塔單抗介導之ADCC；3)定向殺傷：雷利竇邁具有直接的腫瘤殺傷活性。該等活性可發生在諸如DLBCL等各種癌症類型中。
在一些實施例中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體組合用於治療患者之癌症之用途。
在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療患者之癌症的包含SIRPaFc融合蛋白之組成物，其中亦用抗CD19抗體治療患者。在一些態樣中，本揭示案係關於用於治療患者之作為癌症之病症的包含SIRPaFc融合蛋白之組成物，其中SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體組合。在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白可與抗CD19抗體同時或依序投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其包括向需要該治療之患者投與治療有效量之SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體之組合。
在一些實施例中，本揭示案係關於藉由向患者投與SIRPaFc融合蛋白或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD19抗體之組合來治療癌症之方法。
在另一態樣中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體組合用於治療癌症之用途。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體以及一或多種額外治療劑之組合。在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑可包括但不限於雷利竇邁、氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼、基於胺甲喋呤蒽環類抗生素之化學治療劑、普賴鬆(prednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、糖皮質激素、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、乙醯胺酚、抗組胺劑及其組合。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及雷利竇邁之組合。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體之組合，其中該抗CD19抗體係塔法西塔單抗且其中塔法西塔單抗係以12 mg/kg體重劑量投與。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體之組合，其中SIRPaFc融合蛋白係TTI-622，且其中TTI-622係在第一個、第二個及第三個28日週期之第1日、第8日、第15日及第22日以及在後續28日週期之第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg、或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg體重劑量之固定劑量投與，其中該抗CD19抗體係塔法西塔單抗，且其中塔法西塔單抗係在第一個28日週期之第1日、第4日、第8日、第15日及第22日，以及在第二個及第三個28日週期之第1日、第8日、第15日及第22日，以及在一或多個後續週期之第1日及第15日以12 mg/kg體重劑量投與。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及雷利竇邁之組合，其中SIRPaFc融合蛋白係TTI-622，且其中TTI-622係以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg體重劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，其中該抗CD19抗體係塔法西塔單抗，且其中塔法西塔單抗係以12 mg/kg體重劑量投與，其中雷利竇邁係以25 mg劑量投與。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及雷利竇邁之組合，其中SIRPaFc融合蛋白係TTI-622，且其中TTI-622係以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg體重劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，其中該抗CD19抗體係塔法西塔單抗，且其中塔法西塔單抗係以12 mg/kg體重劑量投與，其中雷利竇邁係在28日週期之第1至21日以25 mg劑量投與。
在一些實施例中，如本文所述的治療癌症之方法可包括SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及雷利竇邁之組合，其中SIRPaFc融合蛋白係TTI-622，且其中TTI-622係在第一個、第二個及第三個28日週期之第1日、第8日、第15日及第22日以及在一或多個後續28日週期之第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg體重劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，其中該抗CD19抗體係塔法西塔單抗，且其中塔法西塔單抗係在第一個28日週期之第1日、第4日、第8日、第15日及第22日，以及在第二個及第三個28日週期之第1日、第8日、第15日及第22日，以及在一或多個後續週期之第1日及第15日以12 mg/kg體重劑量投與 ，且其中雷利竇邁係在28日週期之第1至21日以25 mg劑量投與。
在一些實施例中，癌症係CD19陽性癌症。
在一些實施例中，癌症係血液癌。血液癌症之非限制性實例包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML及CML急變期(CML-BP)；急性淋巴胚細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；何傑金氏 淋巴瘤(HL)；非何傑金氏淋巴瘤(NHL)，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；類澱粉變性；瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包括難治性貧血(RA)、伴環形含鐵胚血球之難治性貧血(refractory anemia with ringed siderblast, RARS)、(伴過量胚血球之難治性貧血(Rrefractory anemia with excess blast, RAEB)及轉化中之RAEB (RAEB-T)；及骨髓增生性症候群。在一些實施例中，癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)、何傑金氏淋巴瘤或非何傑金氏淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症係慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中，癌症係CD19陽性慢性淋巴球性白血病。
在一些實施例中，癌症係非何傑金氏淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係CD19陽性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係CD19陽性侵襲性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係CD19陽性無痛性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係復發或難治性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係復發或難治性CD19陽性侵襲性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係復發或難治性CD19陽性無痛性非何傑金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症復發。在一些實施例中，復發之癌症係在不能偵測到癌症之時間段後復發之癌症。
在一些實施例中，癌症係難治性的。在一些實施例中，難治性癌症對癌症治療無反應；其亦稱為抗性癌症。在一些實施例中，癌症抗利妥昔單抗(rituximab)。在一些實施例中，癌症對利妥昔單抗之治療無反應。在一些實施例中，癌症係抗利妥昔單抗之復發性癌症。在一些實施例中，患者已對含利妥昔單抗之方案變得難治。在一些實施例中，腫瘤係不可切除的。在一些實施例中，不可切除之腫瘤不能藉由手術去除。在一些實施例中，癌症先前未經治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期的。在一些實施例中，「局部晚期」係指有些廣泛但仍侷限於一個區域之癌症。在一些情況下，「局部晚期」可能係指尚未擴散但已侵入附近器官或組織而使得難以單獨藉由手術去除之小腫瘤。在一些實施例中，癌症係轉移性。在一些實施例中，轉移性癌症係已自其開始之身體部分(原發部位)擴至身體之一或多個其他部分之癌症。
在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，患者患有CD19陽性非何傑金氏淋巴瘤及復發或難治性非何傑金氏淋巴瘤二者。
在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性侵襲性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性侵襲性非何傑金氏淋巴瘤且已在至少一種先前治療方案中進展。
在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性無痛性非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性無痛性非何傑金氏淋巴瘤且已在至少兩種先前治療方案中進展。在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性惰性非何傑金氏淋巴瘤且對任何抗CD20單株抗體或任何抗CD19單株抗體皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發或難治性CD19陽性惰性非何傑金氏淋巴瘤且已在至少兩種先前治療方案中進展，且對任何抗CD20單株抗體皆係難治性的。
在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療需要該治療之患者之癌症之藥劑。該藥劑包含SIRPaFc融合蛋白及抗CD19抗體，且係呈單一劑型或單獨劑型。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑可包括SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑之組合。
在一些實施例中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體一起投與，且其中藥劑呈單一劑型或單獨劑型。在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體及一或多種額外治療劑一起投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白用於製造用於治療患者之癌症的藥劑中之用途，其中患者亦用抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑治療。在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白可與抗CD19抗體同時或依序投與。
在另一態樣中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體組合用於製造用於治療癌症之藥劑之用途。在一些實施例中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑組合用於製造用於治療癌症之藥劑之用途。
在另一態樣中，本揭示案係關於SIRPaFc融合蛋白在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑一起投與。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑可包括但不限於氟達拉濱、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、基於胺甲喋呤蒽環類抗生素之化學治療劑、普賴鬆、甲基普賴蘇濃、糖皮質激素、替伊莫單抗、乙醯胺酚、抗組胺劑及其組合。
在一個態樣中，本揭示案係關於用於治療癌症之抗CD19抗體，其中將該抗CD19抗體與SIRPaFc融合蛋白組合投與需要該治療之個體。
在一個態樣中，本揭示案係關於用於治療癌症之抗CD19抗體，其中將該抗CD19抗體與SIRPaFc融合蛋白組合投與。
在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白可與抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑以單一劑型或作為單獨劑型組合投與。在一些實施例中，當作為單獨劑型投與時，抗CD19抗體可在投與SIRPaFc融合蛋白之前、同時或之後投與。在一些實施例中，當作為單獨劑型投與時，一或多劑SIRPaFc融合蛋白可在抗CD19抗體之前投與。在一些實施例中，抗CD19抗體在投與SIRPaFc融合蛋白之前投與。如本文所用，如熟習此項技術者所理解，SIRPaFc融合蛋白、抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑之「組合」投與不僅指該等劑之同時或依序投與，且亦指該等劑在單一治療週期期間之投與。當SIRPaFc融合蛋白與抗CD19抗體及視情況一或多種額外治療劑組合投與時，投與治療有效量之組合。
本文所用之部分標題僅出於組織目的，而不應視為限制所述標的物。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利公開案、UniProtKB登錄號)皆以引用方式併入本文，如同將每一個別參考文獻特定地且個別地指示以全文引用之方式併入一般。
本文所述或所引用之技術及程序通常為熟習此項技術者所習知且經常由熟習此項技術者使用習用方法來採用，諸如例如闡述於以下文獻中的廣泛利用之方法：Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel等人編輯，(2003))；the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames及G. R. Taylor編輯(1995)), Harlow及Lane編輯(1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney編輯(1987))；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait編輯，1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis編輯，1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R. I. Freshney)編輯，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather及P. E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths及D. G. Newell編輯，1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir及C. C. Blackwell編輯)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller及M. P. Calos編輯，1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人，編輯，1994)；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan等人，編輯，1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C. A. Janeway及P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編輯，IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編輯，Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999))；The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編輯，Harwood Academic Publishers, 1995)；及其更新版本。
定義
除非本文另外定義，否則結合本發明使用之科學及技術術語具有熟習此項技術者通常所理解之含義。
除非另外指明，否則如本文所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一種」抗體包括一或多種抗體。
在依照馬庫什群組(Markush group)或其他替代方案分組來闡述本發明之態樣或實施例之情況下，本發明不僅涵蓋作為整體列出之整個群組，且亦涵蓋個別地列出之群組中之每一成員及主群組之所有可能之子組，且亦涵蓋缺失一或多個群組成員之主群組。本發明亦設想在所主張發明中明確排除任何群組成員中之一或多者。
跟在術語「例如」或「舉例而言」之後之任一或多個實例並不意味著窮盡或限制。
如本文所用，術語「約」在用於修飾以數值方式定義之參數(例如，SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體之劑量)時，意指該參數可在該參數之所述數值以下或以上變化最多達10%。舉例而言，約5 mg之劑量意指5% ± 10%，亦即，其可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指任何類型之治療，例如諸如以減輕、緩解或減緩患者之疾病、病症或病患 或任何與疾病相關之組織損傷之進展。在一些實施例中，疾病、病症或疾患係癌症。
術語「治療有效量」係指活性成分誘發研究者、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正在尋求之組織、系統、動物、個體或人類中之生物或醫學反應之量，該生物或醫學反應可包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防個體之疾病、疾患或病症，該個體可能易患該疾病、疾患或病症但仍未經歷或展示該疾病之病理或症狀；(2)抑制疾病；例如抑制正經歷或展示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體之疾病、疾患或病症(亦即，阻止或減緩該病理或症狀之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如改善正經歷或正展示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體之該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉該病理或症狀)。
SIRPaFc融合蛋白
本發明提供包括SIRPα-Fc (「SIRPaFc」)融合蛋白之組合療法。
本文所提供之給藥方案及方法使用SIRPa之CD47結合及阻斷形式作為CD47阻斷藥物或阻斷劑。具有CD47阻斷活性之劑或藥物係干擾及抑制CD47與巨噬細胞呈現之SIRPa相互作用時產生的信號傳送之劑。人類SIRPa之CD47結合形式係用於本文所提供之方案及方法中之較佳CD47阻斷藥物。該等藥物基於人類SIRPa之細胞外區域。其至少包含足以賦予有效CD47結合親和力及特異性之細胞外區域之區域。缺乏膜錨定組分之所謂「可溶」形式之SIRPa闡述於文獻中且包括WO 2010/070047 (Novartis)、WO2013/109752 (Stanford)及WO2014/094122 (Trillium)中引用之彼等，該等文獻各自以全文引用之方式併入。
在較佳實施例中，SIRPa之可溶性形式係Fc融合物。更具體地，該藥物適宜地包含呈直接或間接與抗體恆定區或Fc (可結晶片段)融合之形式之人類SIRPa蛋白。除非另外說明，如本文所用之術語「人類SIRPa」係指人類SIRPa之野生型、內源性、成熟形式。在人類中，SIRPa蛋白以兩種主要形式存在。一種形式(變異體1或V1形式)具有列為NCBI RefSeq NP_542970.1之胺基酸序列(殘基27-504構成成熟形式)。另一種形式(變異體2或V2形式)相差13個胺基酸，且具有在GenBank中列為CAA71403.1之胺基酸序列(殘基30-504構成成熟形式)。該兩種形式之SIRPa構成人類中存在之SIRPa形式之約80%，且二者在本文中皆由術語「人類SIRPa」涵蓋。術語「人類SIRPa」亦涵蓋其次要形式，該等形式對人類而言係內源性的，且具有在與CD47結合後藉助CD47觸發信號轉導之相同性質。本發明最具體而言係關於包括人類SIRPa變異體2形式或V2之藥物組合。
在本文所提供之給藥方案及方法中，有用之SIRPaFc融合蛋白包含三個位於人類SIRPa細胞外區域內的所謂免疫球蛋白(Ig)結構域中之一者。更具體地，本SIRPaFc蛋白併入人類SIRPa之殘基32-137 (106聚物)，根據現行命名法，該等殘基構成且界定V2形式之IgV結構域。下文所示之該SIRPa序列在本文中稱為SEQ ID NO: 1。
EELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGA [SEQ ID NO: 1]
在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白併入如由SEQ ID NO: 1所定義之IgV結構域，以及在SIRPa序列內鄰接之額外側接殘基。該形式之IgV結構域(由V2形式之人類SIRPa之殘基31-148表示)係具有如下所示之SEQ ID NO: 2之118聚物：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS [SEQ ID NO: 2]
本SIRPa融合蛋白亦可併入具有效應子功能之Fc區。Fc係指「可結晶片段」且表示抗體之恆定區，其主要包含重鏈恆定區及鉸鏈區內之組分。適宜Fc組分包括彼等具有效應子功能者。「具有效應子功能」之Fc組分係具有至少一些效應子功能(諸如至少對抗體依賴性細胞毒性之一些貢獻或一些固定補體之能力)之Fc組分。此外，Fc將至少結合至Fc受體。該等性質可使用為此目的建立之分析來揭示。功能分析包括偵測靶細胞溶解之標準鉻釋放分析。就此定義而言，野生型IgG1或IgG4之Fc區具有效應子功能，而人類IgG4之Fc區經突變以消除效應子功能，諸如藉由併入包括Pro233、Val234、Ala235及缺失Gly236 (EU)之改變系列，視為不具有效應子功能。在一些實施例中，Fc基於IgG1同型之人類抗體。該等抗體之Fc區將可容易地由熟習此項技術者鑑別。在實施例中，Fc區包括下鉸鏈-CH2-CH3結構域。
在特定實施例中，Fc區基於UniProtKB/Swiss-Prot中列為P01857的人類IgG1之胺基酸序列(殘基104-330)，且具有如下所示且在本文中稱為SEQ ID NO: 3之胺基酸序列：
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 3]
因此，在一些實施例中，Fc區具有IgG1恆定區之野生型或一致序列。在替代實施例中，併入融合蛋白中之Fc區源自具有典型效應子活性恆定區之任何IgG1抗體。該等Fc區之序列可對應於例如任何以下IgG1序列之Fc區(皆引用自GenBank)，例如：BAG65283 (殘基242-473)、BAC04226.1 (殘基247-478)、BAC05014.1 (殘基240-471)、CAC20454.1 (殘基99-320)、BAC05016.1 (殘基238-469)、BAC85350.1 (殘基243-474)、BAC85529.1 (殘基244-475)及BAC85429.1 (殘基(238-469)。
在其他實施例中，Fc區具有野生型人類IgG4恆定區之序列。在替代實施例中，併入融合蛋白中之Fc區源自任何具有恆定區之IgG4抗體，該恆定區具有存在、但天然地效力顯著低於IgG1 Fc區之效應子活性。該等Fc區之序列可對應於例如任何以下IgG4序列之Fc區：來自UniProtKB/Swiss-Prot之P01861 (殘基99-327)及來自GenBank之CAC20457.1 (殘基99-327)。
在一些實施例中，Fc區基於UniProtKB/Swiss-Prot中列為P01861的人類IgG4之胺基酸序列(殘基99-327)，且具有如下所示且在本文中稱為SEQ ID NO: 4之胺基酸序列：
ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO: 4]
在一些實施例中，Fc區併入一或多個改變，通常不超過約10個，例如至多1、2、3、4、5或6個該等改變，包括影響某些Fc性質之胺基酸取代。在一個特定且較佳之實施例中，Fc區在位置228 (EU編號)處併入改變，其中該位置之絲胺酸由脯胺酸(S
228P)取代，由此穩定Fc二聚物內之二硫鍵聯。Fc區內之其他改變可包括改變糖基化之取代，諸如用甘胺酸或丙胺酸取代Asn
297；延長半衰期之改變，諸如T
252L、T
253S及T
256F，如US62777375及許多其他文獻中所教示。尤其有用者係彼等增強Fc性質同時在構形方面保持沈默(例如，保留Fc受體結合)之改變。在另一實施例中，Fc區經修飾以增加其生物半衰期。各種方法皆係可能的。舉例而言，可引入以下突變中之一或多者：T252L、T254S、T256F，如美國專利第6,277,375號中所述。
在一個特定實施例中，且在Fc組分係IgG4 Fc之情況下，Fc至少併入S
228P突變，且具有如下所列且在本文中稱為SEQ ID NO: 5之胺基酸序列：
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO: 5]
因此，用於本文所提供之方案及方法中之CD47阻斷藥物較佳係SIRPa融合蛋白，其可用於抑制人類SIRPa及人類CD47之結合，由此抑制或減少經由SIRPa結合之CD47介導之信號之傳遞，該融合蛋白包含人類SIRPα組分及與其融合之Fc組分，其中SIRPa組分包含人類SIRPa V2之單一IgV結構域或由其組成，且Fc組分係具有效應子功能之人類IgG之恆定區。
在一個實施例中，融合蛋白包含至少由野生型人類SIRPa之V2形式(亦即，SEQ ID NO: 1)之殘基32-137組成的SIRPa組分。在較佳實施例中，SIRPa組分由人類SIRPa之V2形式(亦即SEQ ID NO: 2)之殘基31-148組成。在另一實施例中，Fc組分係指定為P01857之人類IgG1之Fc組分，且在特定實施例中具有併入其下鉸鏈-CH2-CH3區之胺基酸序列，亦即，SEQ ID NO: 3。
在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白係以經分泌之二聚物融合形式提供及使用，其中融合蛋白併入具有SEQ ID NO: 1且較佳SEQ ID NO: 2之SIRPa組分，以及與其融合的具有效應子功能且具有SEQ ID NO: 3之Fc區。當SIRPa組分為SEQ ID NO: 1時，該融合蛋白包含如下所示之SEQ ID NO: 6：
EELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[SEQ ID NO: 6]
當SIRPa組分係SEQ ID NO: 2時，該融合蛋白包含如下所示之SEQ ID NO: 7：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[SEQ ID NO: 7]
SEQ ID NO: 7之SIRPaFc融合蛋白亦稱為TTI-621。
在替代實施例中，融合蛋白之Fc組分基於IgG4，且較佳為併入S
228P突變之IgG4。在融合蛋白併入SEQ ID NO: 2之較佳SIRPa IgV結構域之情況下，所得基於IgG4之SIRPa-Fc蛋白具有如下所示之SEQ ID NO: 8：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [SEQ ID NO: 8]
SEQ ID NO: 8之SIRPaFc融合蛋白亦稱為TTI-622。
在本文所提供之給藥方案或方法之一個實施例中，SIRPaFc融合蛋白包括包含SEQ ID NO: 2之序列作為融合蛋白之SIRPa組分。在一個實施例中，SIRPaFc融合蛋白包含SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 8之多肽。
如文獻中所述，併入SIRPaFc融合蛋白內之SIRPa序列可變化。此可消除蛋白中之糖基化位點，諸如89位及別處。SIRPa內其他有用之取代包括以下中之一或多者：L4V/I、V6I/L、A21V、V27I/L、131T/S/F、E47V/L、K53R、E54Q、H56P/R、S66T/G、K68R、V92I、F94V/L、V63I及/或F103V。
在SIRPaFc融合蛋白中，SIRPa組分及Fc組分直接或間接融合以提供單鏈多肽，該多肽可視情況最終產生為二聚物，其中單鏈多肽藉助Fc區內形成之鏈間二硫鍵偶合。融合區之性質並不關鍵。融合可在兩種組分之間直接發生，SIRPa組分構成融合之N末端，且Fc組分構成C末端。或者，融合可為間接的，藉助包含一或多個胺基酸之連接體，該等胺基酸期望地係遺傳編碼之胺基酸，諸如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個胺基酸，或介於5與100個胺基酸之間(諸如介於5與50個、5與30個或5與20個胺基酸之間)的任何數目之胺基酸。連接體可包括由構成限制位點(諸如BamHI、ClaI、EcoRI、HindIII、PstI、SalI及XhoI位點及諸如此類)之DNA編碼的肽。
連接體胺基酸通常且期望地具有一些撓性以容許Fc及SIRPa組分採用其活性構形。容許該撓性之殘基通常係Gly、Asn及Ser，使得該等殘基(尤其Gly及Ser)在連接體內之幾乎任何組合皆可能提供期望之連接作用。在一個實例中，該連接體基於所謂的G4S序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser [SEQ ID NO: 9])，該序列可重複為(G4S)n (SEQ ID NO: 21)，其中n係1、2、3或更大，或基於(Gly)n、(Ser)n、(Ser-Gly)n或(Gly-Ser)n及諸如此類。在另一實施例中，連接體係GTELSVRAKPS [SEQ ID NO: 10]。該序列構成在C末端側接IgV結構域之SIRPa序列(應理解，當與上述IgV最小序列偶合時，該側接序列可視為IgV結構域之連接體或不同形式)。僅需要融合區或連接體容許組分採用其活性構形，且此可藉由此項技術有用之任何形式之連接體來達成。
術語「CD47
+」(或CD47+)係參考由本多肽靶向結合之細胞之表型來使用。為CD47
+之細胞可藉由流式細胞術，使用CD47抗體作為親和配位體來鑑別。經適當標記之CD47抗體可市面購得用於該用途(舉例而言，純系B6H12之抗體產品可自Santa Cruz Biotechnology獲得)。檢查CD47表型之細胞可包括標準腫瘤生檢樣品，特別包括取自懷疑含有內源性CD47
+癌細胞之個體之血液樣品。作為用本融合蛋白治療之靶標之CD47疾病細胞係「過表現」CD47之細胞。該等CD47
+細胞通常係疾病細胞，且在其表面上以超過給定類型細胞之正常CD47密度之密度呈現CD47。CD47過表現在不同細胞類型中將有所不同，但在本文中意欲指任何CD47水準，該水準例如藉由如本文所例示之流式細胞術或藉由免疫染色或藉由基因表現分析或諸如此類確定為大於在具有對於該細胞類型而言正常的CD47表型之對應細胞上可量測之水準。
本文所提供之SIRPaFc融合蛋白可以在約0.0001至100 mg/kg範圍內之各種劑量投與。
在一些實施例中，TTI-621 (SEQ ID NO: 7)係在0.01至30 mg/kg個體體重之範圍內投與。舉例而言，TTI-621劑量可為0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kg、3.0 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4.0 mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg、5.0 mg/kg、5.1 mg/kg、5.2 mg/kg、5.3 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、5.6 mg/kg、5.7 mg/kg、5.8 mg/kg、5.9 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.1 mg/kg、7.2 mg/kg、7.3 mg/kg、7.4 mg/kg、7.5 mg/kg、7.6 mg/kg、7.7 mg/kg、7.8 mg/kg、7.9 mg/kg、8.0 mg/kg、8.1 mg/kg、8.2 mg/kg、8.3 mg/kg、8.4 mg/kg、8.5 mg/kg、8.6 mg/kg、8.7 mg/kg、8.8 mg/kg、8.9 mg/kg、9.0 mg/kg、9.1 mg/kg、9.2 mg/kg、9.3 mg/kg、9.4 mg/kg、9.5 mg/kg、9.6 mg/kg、9.7 mg/kg、9.8 mg/kg、9.9 mg/kg或10.0 mg/kg。TTI-621劑量亦可包括例如0.2-2 mg/kg、0.7-2 mg/kg、1-5 mg/kg、2-5 mg/kg或2-10 mg/kg。TTI-621之該等劑量可例如每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每月兩次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與個體。
在一些實施例中，TTI-622 (SEQ ID NO: 8)係在0.1至50 mg/kg個體體重之範圍內投與。舉例而言，TTI-622劑量可為1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg、21 mg/kg、22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg、26 mg/kg、27 mg/kg、28 mg/kg、29 mg/kg、30 mg/kg、31 mg/kg、32 mg/kg、33 mg/kg、34 mg/kg、35 mg/kg、36 mg/kg、37 mg/kg、38 mg/kg、39 mg/kg、40 mg/kg、41 mg/kg、42 mg/kg、43 mg/kg、44 mg/kg、45 mg/kg、46 mg/kg、47 mg/kg、48 mg/kg、49 mg/kg或50 mg/kg。TTI-622劑量亦可包括例如2-40 mg/kg、4-40 mg/kg、5-50 mg/kg、8-50 mg/kg、8-40 mg/kg、8-30 mg/kg、8-28 mg/kg、10-50 mg/kg、10-40 mg/kg、10-30 mg/kg、10-25 mg/kg或10-20 mg/kg。TTI-622之該等劑量可例如每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每月兩次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與個體。
在一些實施例中，本文所提供之SIRPaFc融合蛋白[例如，TTI-622 (SEQ ID NO: 8)]係作為「恆定(flat)」(亦稱為「固定(fixed)」)劑量投與，亦即該劑量係每位患者之量，且該劑量不取決於患者之質量。在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白(諸如TTI-622)係以150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3050 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg、3250 mg、3300 mg、3350 mg、3400 mg、3450 mg、3500 mg、3550 mg或3600 mg之固定劑量投與。固定劑量之SIRPaFc融合蛋白可以各種方案投與。在一些實施例中，將劑量每週(QW)、每2週(Q2W)、每3週(Q3W)或每4週(Q4W)投與患者。
在一些實施例中，SIRPaFc融合蛋白係以介於a) 150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg或2200 mg之下水準與b) 550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3050 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg、3250 mg、3300 mg、3350 mg、3400 mg、3450 mg、3500 mg、3550 mg或3600 mg之上水準之間之劑量投與，其中該下水準小於該上水準之值。
本文所提供之SIRPaFc蛋白展示與紅血球的可忽略之結合。因此，當用本文所提供之SIRPaFc融合蛋白給藥時，無需考慮RBC「沉降(sink)」。相對於與RBC結合之其他CD47阻斷藥物，據估計，本SIRPaFc融合物可在小於與RBC結合之藥物(諸如CD47抗體)所需劑量一半之劑量下有效。此外，本文所提供之SIRPaFc融合蛋白係SIRPa介導之信號之專用拮抗劑，其在與CD47結合時展示出可忽略之CD47促效作用。因此，當建立醫學上有用之單位給藥方案時，無需考慮由藥物誘導之任何刺激。
抗CD19劑
術語「CD19」係指具有以下同義詞的稱為CD19之蛋白：B4、B淋巴球抗原CD19、B淋巴球表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802及T細胞表面抗原Leu-12。該術語亦涵蓋CD19之天然存在之變異體，例如剪接變異體、對偶基因變異體及同功型。
根據表1，「MOR208」及「XmAb 5574」以及「塔法西塔單抗」用作抗CD19抗體之同義詞。表1提供MOR208/塔法西塔單抗之胺基酸序列。MOR208抗體闡述於美國專利申請案第12/377,251號中，該申請案以全文引用之方式併入。
術語「抗CD19抗體」或「結合至CD19之抗體」係指能夠以足夠親和力結合CD19使得該抗體可用作靶向CD19中之診斷劑及/或治療劑之抗體。
抗CD19抗體在非特異性B細胞淋巴瘤中之用途論述於WO2007076950 (US2007154473) (二者皆以全文引用之方式併入)中。CD19抗體在CLL、NHL及ALL中之用途闡述於Scheuermann等人，CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy, Leukemia and Lymphoma，第18卷，385-397 (1995)中，該文獻以全文引用之方式併入。
對CD19特異之額外抗體闡述於WO2005012493 (US7109304)、WO2010053716 (US12/266,999) (Immunomedics)；WO2007002223 (US US8097703) (Medarex)；WO2008022152 (12/377,251)及WO2008150494 (Xencor)、WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune)；WO 2007076950 (US 11/648,505 ) (Merck Patent GmbH)；WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics)；及WO2010095031 (12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals)、WO2012010562及WO2012010561 (International Drug Development)、WO2011147834 (Roche Glycart)及WO2012156455 (Sanofi)，該等專利皆以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，與本文所提供之方法及組成物一起使用之抗CD19抗體係塔法西塔單抗(MOR208)。塔法西塔單抗具有下表1中所示之序列。
表1：塔法西塔單抗序列
E3泛素連接酶調節劑
| 描述 | SEQ ID NO: | 胺基酸 |
| HCDR1 | SEQ ID NO: 11 | SYVMH |
| HCDR2 | SEQ ID NO: 12 | NPYNDG |
| HCDR3 | SEQ ID NO: 13 | GTYYYGTRVFDY |
| LCDR1 | SEQ ID NO: 14 | RSSKSLQNVNGNTYLY |
| LCDR2 | SEQ ID NO: 15 | RMSNLNS |
| LCDR3 | SEQ ID NO: 16 | MQHLEYPIT |
| VH | SEQ ID NO: 17 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS |
| VL | SEQ ID NO: 18 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK |
| 全重鏈 | SEQ ID NO: 19 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 全輕鏈 | SEQ ID NO: 20 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
在一些實施例中，本文所提供之組合療法包括E3泛素連接酶調節劑。該等調節劑亦可稱為免疫調節藥物(IMiD)。該等調節劑靶向E3泛素連接酶CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (稱為CRL4
CRBN)且促進藉由CRL4
CRBN對轉錄因子IKZF1及IKZF3之泛素化。CRL4
CRBN之調節劑包括例如沙利竇邁、雷利竇邁及泊馬竇邁。其經由結合至CRBN次單元來調節CRL4活性。
本文所提供之給藥方案及方法可用於治療多種癌細胞。該等癌細胞尤其包括CD47陽性及/或CD19陽性癌細胞，包括液體(血液)瘤及實體瘤。可用本文所提供之給藥方案及方法治療實體瘤，以減小其大小、數量或生長速率且控制癌症幹細胞之生長。該等實體瘤亦包括膀胱、腦、乳房、肺、結腸、卵巢、前列腺、肝臟及其他組織中之CD47陽性及/或CD19陽性腫瘤。在一個實施例中，本文所提供之給藥方案及方法可用於抑制血液癌症之生長或增殖。如本文所用，「血液癌症」係指血液之癌症，且尤其包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。「白血病」係指血液之癌症，其中產生過多無法抵抗感染之白血球，從而排擠構成血液之其他部分，諸如血小板及紅血球。應理解，白血病病例分類為急性或慢性。舉例而言，某些形式之白血病可為急性淋巴球性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；骨髓增生性病症/贅瘤(MPDS)及骨髓發育不良症候群。「淋巴瘤」可尤其係指何傑金氏淋巴瘤、惰性及侵襲性非何傑金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤(小細胞及大細胞)。骨髓瘤可指多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤及輕鏈或本斯-瓊斯骨髓瘤(Bence-Jones myeloma)。在具體實施例中，本文所提供之給藥方案及方法可用於治療T細胞淋巴瘤(TCL)，TCL係一組非常異質之淋巴惡性病，分為皮膚TCL及週邊TCL，其本身分為結節型或結外型。CTCL源自皮膚歸巢T細胞，且由蕈狀肉芽腫、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性皮膚T細胞淋巴球增生性病症及間變性大細胞淋巴瘤組成。除ALK及ALCL外，TCL之共同特徵係侵襲性病程及對療法之差反應。
在一些其他實施例中，用給藥方案及方法治療之血液癌症係CD47陽性或CD19陽性白血病，較佳選自急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及骨髓發育不良症候群，較佳人類急性骨髓性白血病。
在其他實施例中，用本文所提供之給藥方案或方法治療之血液癌症係選自以下之CD47陽性或CD19陽性淋巴瘤或骨髓瘤：何傑金氏淋巴瘤、惰性及侵襲性非何傑金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(小細胞及大細胞)、多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤及輕鏈或本斯-瓊斯骨髓瘤以及平滑肌肉瘤。
本文所提供之SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體可藉助為蛋白遞送建立之任何途徑，尤其靜脈內、真皮內及皮下注射或輸注，或藉由經口或鼻腔投與來投與個體。
SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體之醫藥組成物可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌內注射之劑型。該等可注射製劑可藉由已知方法製備。舉例而言，可注射製劑可例如藉由將上述融合蛋白或抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在習用於注射之無菌水性介質或油性介質中來製備。可用於本揭示案之上下文中的包含對CD19特異之抗體之例示性醫藥組成物揭示於例如WO2008/022152或WO2018/002031中，該兩篇文獻皆以全文引用之方式併入。
2022年6月10日提出申請之美國臨時專利申請第63/351,117號及2023年4月6日提出申請之美國臨時專利申請第63/494,500號之內容出於所有目的以引用方式併入本文。
以下關於實施本發明之特定態樣之實例僅係出於說明目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明之範圍。
前文描述及下文實例詳述本揭示案之某些特定實施例且闡述發明者設想之最佳模式。然而，應當瞭解，無論前述內容在文本中多麼詳細地出現，皆可以多種方式實施本揭示案，且本揭示案應當根據隨附申請專利範圍及其任何等效物來解釋。
儘管已參考各種應用、方法、套組及組成物闡述所揭示之教示，但應當瞭解，可在不背離本文之教示及下文所主張之揭示內容之情況下實施各種改變及修改。提供以下實例以更好地說明所揭示之教示且不意欲限制本文所呈現之教示之範圍。雖然已根據該等例示性實施例闡述本教示，但熟習此項技術者將容易理解該等例示性實施例之許多變化及修改係可能的，而無需過度實驗。所有該等變化及修改皆在當前教示之範圍內。
實例
為更好地理解本發明，闡述以下實例。該等實例僅用於闡釋目的且不應理解為以任何方式限制本發明之範圍。
實例1：TTI-622與塔法西塔單抗及雷利竇邁在瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者中之臨床研究
本研究之目的是評估TTI-622與塔法西塔單抗及雷利竇邁之組合在不符合幹細胞移植條件的患有復發/難治性(R/R)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之患者中之安全性及初步功效。
此係TTI-622與塔法西塔單抗及雷利竇邁之組合在患有RR DLBCL之參與者中之多中心、國際、2部分(1b期、之後2期)研究，該等參與者已完成至少1線全身治療(至少1線含有抗CD20療法)，由於年齡(
＞70歲)或合併症或者不可能或不願經歷ASCT而不是自體幹細胞移植(ASCT)之候選者或不符合強化化療條件。在研究之第2部分中，參與者可能未接受超過2線之先前治療(誘導、移植及鞏固將視為一線治療)。容許用CAR-T進行先前治療。在第2部分中，將容許不超過5名先前有CAR-T之患者參加研究。
第1部分將在大約20名參與者中進行。在先於研究之劑量最佳化部分(第2部分)的1b期部分之目標係評估TTI-622與標準劑量之塔法西塔單抗及雷利竇邁之組合的安全性及耐受性、PK、PD。
將在1b期中使用由mTPI-2指導之遞增/遞減方法，以根據塔法西塔單抗及雷利竇邁之產品特性概要(Summary of Product Characteristics, SmPC)來鑑別TTI-622與塔法西塔單抗及雷利竇邁組合投與時之安全劑量。欲探索之TTI-622劑量水準如下：
定群(Cohort) 1 (DL1)：4 mg/kg或300 mg固定劑量TTI-622 QW C1-3，接著C4+ Q2W
定群2 (DL2)：10 mg/kg或750 mg固定劑量TTI-622 QW C1-3，接著C4+ Q2W
定群3 (DL3)：18 mg/kg或1350 mg固定劑量TTI-622 QW C1-3，接著C4+ Q2W
治療將以28日週期投與。雷利竇邁將投與至第12週期，而TTI-622及塔法西塔單抗將投與直至疾病進展或不可耐受之毒性。
對於第1週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg、18 mg/kg之劑量或300 mg、750 mg或1350 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第2週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、750 mg或1350 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第3週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、750 mg或1350 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第4-12週期，TTI-622將在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、750 mg或1350 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第13週期及以後之週期，TTI-622將在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、750 mg或1350 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。
給藥方案匯總於下表2中：
表2：
| 一或多次研究干預 | |||
| 干 預名稱 | TTI-622 | 塔法西塔單抗 | 雷利竇邁 |
| 組名稱 ( 接受特定治療或未接受治療之參與者群組 ) | 投與所有參與者 | 投與所有參與者 | 投與所有參與者 |
| 一或多個單元劑量強度 | 定群1：4 mg/kg或300 mg 定群2：10 mg/kg或750 mg 定群3：18 mg/kg或1350 mg | 12 mg/kg | 25 mg |
| 投與途徑 | 靜脈內輸注 | 靜脈內輸注 | 經口 |
| 投與日 | C1-3：第1日、第8日、第15日、第22日 C4+：第1日、第15日 | C1：第1日、第4日、第8日、第15日及第22日 C2-3：第1日、第8日、第15日及第22日 C4+：第1日及第15日 | 每一週期之第1-21日 |
| 投與持續時間 | 直至疾病進展 | 直至疾病進展 | 至多12個週期 |
| 用途 | 實驗 | 與TTI-622組合實驗 | 與TTI-622組合實驗 |
| IMP 或 NIMP/AxMP | IMP | IMP | IMP |
圖1提供研究示意圖。
主辦者可根據新出現之PK、PD、療效及安全性資料進一步遞增劑量。由主辦者人員(包括至少一名醫學合格成員)以及具有入選於特定定群中之參與者之研究者構成的安全性審查小組將在自組合療法之第一劑量起對每一參與者進行至少28日隨訪之後審查所有安全性資料。若患者在DLT觀察期內接受所有適用劑量(參見上文)，或者若其在該時間期間經歷滿足DLT準則之不良事件(AE)，則將其視為可評估DLT。若患者經歷需要按照劑量修改導則保持之劑量之非DLT事件，則可入選額外患者。若不耐受DL3，則可探索額外定群(DL4)，其中將以C1開始每兩週一次投與18 mg/kg TTI-622 (或低於DL3但高於DL2之另一劑量水準)。
將以組合療法之每一劑量水準治療至少3名DLT可評估參與者。在進行至2期之前，將以TTI-622之經估計MTD或最高測試劑量水準治療至少9名DLT可評估參與者。
對於2期，可使用與上述1期中所用者相同或相似之給藥方案。視情況，對於2期，與1期方案相比，可修改TTI-622劑量，使得以300 mg、600 mg、900 mg、1200 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量，而並非基於體重(mg/kg)之劑量投與TTI-622。視情況，當以固定劑量投與時，TTI-622可以與1期中基於體重之劑量所提供者相同之頻率投與。
參與者必須滿足以下關鍵納入準則才符合入選至研究中之條件：
年齡及性別：至少18歲(或符合當地法規之最低同意年齡)願意且能夠遵守所有研究訪視及評估的適當同意之男性或女性。
疾病特徵：經組織學確認之進展性可量測復發及/或難治性CD19+瀰漫性大B細胞淋巴瘤(未另行指明)；富含T細胞/組織球之大B細胞淋巴瘤、艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒陽性DLBCL、3b級濾泡性淋巴瘤或具有DLBCL組分之複合淋巴瘤，該DLBCL組分具有後續DLBCL復發、自低級淋巴瘤之早期診斷向DLBCL之組織學轉化(濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病之早期診斷)。必須在入選前觀察到轉化為DLBCL後之進展。
至少1次全身治療，並非每一研究者之候選者或不願經受高劑量化療或後續自體幹細胞移植。至少1個先前線必須包括含有抗CD20之治療。在第2部分中，容許不超過2個先前線之全身治療。
將排除具有任何以下特徵/疾患之參與者：
醫學疾患：
1. 原發性難治性DLBCL (反應小於PR，或在一線治療期間或完成後6個月內進展)。
2. 雙重或三重打擊(hit)之DLBCL及CNS淋巴瘤。(雙重/三重打擊：同時偵測到一或多個MYC與BCL2及/或BCL6易位(藉由螢光原位雜交界定)。無需研究入選前之MYC、BCL2、BCL6測試。)
3. 除以下之外的除DLBCL以外之任何惡性病病史：已經充分治療之皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或鮑溫氏病(Bowen’s disease)；轉化為DLBCL之先前濾泡性淋巴瘤；或隨機分組前≥3年之任何先前惡性病，無論分期如何，在無治療之情況下無復發或進展之後續跡象，或隨機分組前＜3年之原位0-1期癌症，其根據研究者具有復發或進展之低概率。
4. 先前癌症治療、2週內放療或2週內大手術或根據NCI CTCAE v5.0之未解決之＞1級毒性(禿髮除外)。
5. 先前同種異體幹細胞移植；入選前12週內有自體幹細胞移植、活動性GVHD (除1級皮膚受累外)或需要治療之GVHD。
6. 重大心血管疾病，諸如症狀性充血性心臟衰竭(紐約心臟協會(New York Heart Association) III類或IV類)、症狀性冠狀動脈疾病、心肌梗塞、經治療之不受控制/不穩定型心律不整、最近6個月內之不穩定型心絞痛或篩檢時＞470毫秒之延長QTcF間期。LVEF ＜40%，如藉由MUGA掃描或ECHO所確定。深靜脈血栓形成或肺栓塞、威脅性血栓栓塞或已知之易栓症之病史。參與者必須願意針對血栓栓塞事件採取預防性治療)。
7. 活動性B型或C型肝炎或已知之HIV或COVID-19感染(有症狀或無症狀)或任何需要全身治療之感染：
先前/伴隨療法：
1. 先前用抗CD47或抗CD19 (除CAR-T之外)或免疫調節劑如沙利竇邁或雷利竇邁治療。
2. 除投與滅活疫苗外，禁止在隨機分組前4週內及在試驗中接種活疫苗。
3. 除以下情形外，使用皮質類固醇：鼻內、吸入、滴眼劑、局部類固醇或局部類固醇注射(例如，關節內注射)；生理劑量＜10 mg/日普賴鬆或等效藥物之全身性皮質類固醇。
1b期中之主要終點係DLT觀察期期間之DLT。DLT之分析基於DLT可評估集(Evaluable Set)。將針對1b期入選之參與者按劑量水準匯總且列出在DLT觀察期期間DLT及構成DLT之AE之發生。
2期中之主要終點係如由研究者根據盧加諾反應分類準則(Lugano Response Classification Criteria) 2014所評估之OR。由於疾病之早期進展而沒有基線後腫瘤評估之參與者，在達到CR或PR之前接受除研究干預之外的抗癌療法之參與者，或在達到CR或PR之前死亡、具有記錄之PD、或出於任何原因停止腫瘤評估之參與者將在ORR之評估中計為非響應者。將使用Clopper-Pearson方法計算ORR以及雙側95% CI。
2期及以後之例示性給藥方案包括以下：
方案：600 mg TTI-622：
治療將以28日週期投與。雷利竇邁將投與至第12週期，而TTI-622及塔法西塔單抗將投與直至疾病進展或不可耐受之毒性。
對於第1週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以600 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第2週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以600 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第3週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以600 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第4-12週期，TTI-622將在第1日及第15日以600 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第13週期及以後之週期，TTI-622將在第1日及第15日以600 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。
方案：1200 mg TTI-622：
治療將以28日週期投與。雷利竇邁將投與至第12週期，而TTI-622及塔法西塔單抗將投與直至疾病進展或不可耐受之毒性。
對於第1週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第2週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第3週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第4-12週期，TTI-622將在第1日及第15日以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第13週期及以後之週期，TTI-622將在第1日及第15日以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。
方案：1800 mg TTI-622：
治療將以28日週期投與。雷利竇邁將投與至第12週期，而TTI-622及塔法西塔單抗將投與直至疾病進展或不可耐受之毒性。
對於第1週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1800 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第2週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1800 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第3週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以1800 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第4-12週期，TTI-622將在第1日及第15日以1800 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第13週期及以後之週期，TTI-622將在第1日及第15日以1800 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。
方案：2400 mg TTI-622：
治療將以28日週期投與。雷利竇邁將投與至第12週期，而TTI-622及塔法西塔單抗將投與直至疾病進展或不可耐受之毒性。
對於第1週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以2400 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第2週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以2400 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第3週期，TTI-622將在第1日、第8日、第15日及第22日以2400 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第4-12週期，TTI-622將在第1日及第15日以2400 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。雷利竇邁將在第1-21日以25 mg經口投與。
對於第13週期及以後之週期，TTI-622將在第1日及第15日以2400 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。塔法西塔單抗將在第1日及第15日以12 mg/kg藉由靜脈內輸注投與。
視情況，TTI-622之其他劑量可用於上文剛剛所述之方案，諸如300 mg、750 mg、900 mg、1350 mg、1500 mg、2100 mg或本文別處所提供之其他TTI-622固定劑量。
圖1繪示組合TTI-622 (SIRPaFc融合蛋白)、塔法西塔單抗(抗CD19抗體)及雷利竇邁(E3泛素連接酶調節劑)之組合療法之例示性圖解。
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Claims (25)
- 一種SIRPaFc融合蛋白用於製備治療患者之癌症之藥物的用途，其中該藥物係用於與抗CD19抗體併用。
- 如請求項1之用途，其中藥物進一步用於與E3泛素連接酶調節劑併用。
- 如請求項1-2中任一項之用途，其中存在以下情形中之一者、兩者或所有三者：i)該SIRPaFc融合蛋白係每週一次或每兩週一次投與；ii)該抗CD19抗體係每週一次或每兩週一次投與；iii)該E3泛素連接酶調節劑係每日投與。
- 一種SIRPaFc融合蛋白用於製備治療患者之癌症之藥物的用途，其中該藥物係用於與抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑併用，以及其中該治療包含至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期， 其中每一週期皆為28日， 其中在該第一週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與， 其中在該第二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與， 其中在該第三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與，且 其中在該第四週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與。
- 如請求項4之用途，其中該治療進一步包含至少第五週期且直至第十二週期，且在該第五週期至該十二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日投與。
- 如請求項5之用途，其中該治療進一步包含至少第十三週期，其中在該十三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日投與，且不投與E3泛素連接酶調節劑。
- 如請求項1-6中任一項之用途，其中該SIRPaFc融合蛋白係以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與。
- 如請求項1-7中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以12 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項1-8中任一項之用途，其中該E3泛素連接酶調節劑係以25 mg之劑量投與。
- 一種SIRPaFc融合蛋白用途製備治療患者之癌症之藥物的用途，其中該藥物係用於與抗CD19抗體及E3泛素連接酶調節劑併用，以及其中該治療包含至少第一週期、第二週期、第三週期及第四週期， 其中每一週期皆為28日， 其中在該第一週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第4日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與， 其中在該第二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與， 其中在該第三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日、第8日、第15日及第22日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日、第8日、第15日及第22日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與，且 其中在該第四週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與。
- 如請求項10之用途，其中該治療進一步包含至少第五週期且直至第十二週期，且在該第五週期至該十二週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且該E3泛素連接酶調節劑係在第1-21日以25 mg之劑量投與。
- 如請求項11之用途，其中該治療進一步包含至少第十三週期，其中在該十三週期中，該SIRPaFc融合蛋白係在第1日及第15日以4 mg/kg、10 mg/kg或18 mg/kg之劑量或300 mg、600 mg、750 mg、1200 mg、1350 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg或2400 mg之固定劑量投與，該抗CD19抗體係在第1日及第15日以12 mg/kg之劑量投與，且不投與E3泛素連接酶調節劑。
- 如請求項1-12中任一項之用途，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。
- 如請求項1-13中任一項之用途，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
- 如請求項1-14中任一項之用途，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
- 如請求項1-13中任一項之用途，其中該SIRPaFc融合蛋白包含SIRPa多肽，該SIRPa多肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其變異體，該變異體與SEQ ID NO: 1之序列相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
- 如請求項1-16中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包括包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 11)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 12)之HCDR2區及包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 13)之HCDR3區；以及輕鏈可變區，其包括包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 14)之序列LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 15)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 16)之LCDR3區。
- 如請求項1-17中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17)之重鏈可變區及DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 18)之輕鏈可變區。
- 如請求項1-18中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含Fc結構域，該Fc結構域包含位置S239及/或I332處之胺基酸取代，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。
- 如請求項19之用途，其中該抗CD19抗體包含Fc結構域，該Fc結構域包含S239D胺基酸取代及I332E胺基酸取代，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。
- 如請求項1-20中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 19)之重鏈區及DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 20)之輕鏈區。
- 如請求項1-21中任一項之用途，其中該E3泛素連接酶調節劑包含雷利竇邁(lenalidomide)、泊馬竇邁(pomalidomide)或沙利竇邁(thalidomide)。
- 如請求項1-22中任一項之用途，其中存在以下情形中之一或兩者：i)該癌症係CD19陽性癌症及ii)該癌症係CD47陽性癌症。
- 如請求項1-23中任一項之用途，其中該癌症係血液惡性病或實體瘤癌症。
- 一種套組，其包含SIRPaFc融合蛋白或抗CD19抗體以及用於根據如請求項1-24中任一項所界定之治療之說明，且視情況進一步包含一或多種根據如請求項1-24中任一項之用途之額外治療劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/351,117 | 2022-06-10 | ||
| US63/494,500 | 2023-04-06 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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