TW202400555A - 乙腈回收方法 - Google Patents
乙腈回收方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202400555A TW202400555A TW112109037A TW112109037A TW202400555A TW 202400555 A TW202400555 A TW 202400555A TW 112109037 A TW112109037 A TW 112109037A TW 112109037 A TW112109037 A TW 112109037A TW 202400555 A TW202400555 A TW 202400555A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- acetonitrile
- distillation column
- water
- impurities
- stream
- Prior art date
Links
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 3995
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 277
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 184
- 239000010815 organic waste Substances 0.000 claims abstract description 87
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 609
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 581
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 365
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 342
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 294
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 260
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 175
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 130
- -1 amide phosphates Chemical class 0.000 claims description 73
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 claims description 60
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 54
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 50
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 16
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 14
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 7
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 5
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 4
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 claims description 2
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 claims description 2
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108091027076 Spiegelmer Proteins 0.000 claims description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 63
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 49
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 45
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 16
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 12
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 8
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 6
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 5
- 150000005527 organic iodine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 5
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000010887 waste solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- LQRNAUZEMLGYOX-LZVIIAQDSA-N CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCCCCC(=O)NCCCNC(=O)CCOCC(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1COP(O)(O)=O Chemical group CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCCCCC(=O)NCCCNC(=O)CCOCC(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1COP(O)(O)=O LQRNAUZEMLGYOX-LZVIIAQDSA-N 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OC=C Chemical class OP(=O)OC=C BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229950005863 inclisiran Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940056298 pelacarsen Drugs 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical class CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本揭露關於用來從含水和有機廢棄物流、特別是寡核苷酸製造方法期間產生的那些中回收乙腈之改進方法。
Description
本揭露關於從廢溶劑流、特別是在寡核苷酸製造方法期間產生的那些中回收和/或純化乙腈。藉由本揭露之方法產生的乙腈特別適合用於製造寡核苷酸，例如，化學修飾的寡核苷酸，如治療中使用的那些。
廢溶劑乙腈的組分的相對比例可以根據各種條件在寬範圍內變化。許多化學方法利用乙腈作為溶劑或洗劑，導致產生低級乙腈廢棄物流。當按製造規模進行該等方法時，所產生的低級乙腈廢棄物流的體積可能很大。
隨著迄今12種寡核苷酸藥物進入市場以及數百種寡核苷酸藥物進入臨床試驗和臨床前開發，寡核苷酸生產的先前技術水平為製造商帶來了浪費和成本重擔。傳統技術利用大量有害試劑和溶劑，以及在合成、純化、和分離中的能源密集型方法。在2016年，美國化學學會（ACS）綠色化學研究所藥物圓桌會議（GCIPR）確定了開發更綠色的寡核苷酸活性藥物成分（API）方法為未滿足的關鍵需求。因此，圓桌會議成立了重點小組，其以確定使寡核苷酸生產更可持續的綠色化學和工程改進（Andrews等人.
J. Org.Chem. [ 有機化學雜誌 ]2021, 86, 49-61）為任務。例如，典型的固相寡核苷酸合成方法將需要3000 kg的乙腈來生產1 kg的基於寡核苷酸的活性藥物成分（API），從而導致形成大量的受污染乙腈廢棄物。因此，存在非常強的經濟、環境和供應理由使受污染乙腈再生以重新用於方法。
典型地，來自寡核苷酸製造乙腈的溶劑廢棄物含有最高達90%乙腈以及不同量的除其他之外的難以（特別是在製造規模上）與乙腈分離的丙烯腈、甲苯和乙醇。方法中所用的新鮮乙腈的品質被施加嚴格約束。它必須具有超過99.90%的測定純度（assay purity）並且較佳的是含有小於30 ppm水，使得產物寡核苷酸的品質和寡核苷酸製造方法得以維持。
存在從乙腈廢溶劑中純化乙腈的先前技術之方法。然而，先前技術方法都沒有設想到包含乙醇、甲苯和含N雜質的獨特寡核苷酸給料流和/或涉及寡核苷酸製造方法中所述雜質的分離的挑戰，該等分離考慮到了有機和含水廢棄物流二者。此外，先前技術方法不適合從來自以超過99.90%的乙腈純度且以高產率的寡核苷酸合成期間的有機合成和含水純化步驟的乙腈廢溶劑中回收乙腈。因此，存在對於從有機方法廢棄物流中，特別是從有機和含水生產方法廢棄物流二者中有效地分離和/或回收乙腈的改進方法的需求。
因此，本揭露關於尤其是在寡核苷酸製造的背景下可以將有機廢溶劑乙腈流純化以獲得乙腈之方法，該乙腈特別是在寡核苷酸製造中被回收並且可以被重新使用。
本揭露還關於可以將含水和有機廢溶劑乙腈流在同一系統中純化以獲得純化乙腈之方法，該乙腈特別是在寡核苷酸製造中被回收並重新使用。本文所揭露的新方法進行起來簡單且直接並且可以在分批或連續的基礎上進行。此外，本文所揭露之方法不依賴於昂貴的固定相，而是依賴於能量。出人意料地，本文所揭露之方法依賴於使用水作為分離劑。水在寡核苷酸合成反應期間具有破壞作用。然而，藉由將水作為分離劑併入再生方法中，雖有悖於直覺，但對於設計、純化效率、方法整合和投資有許多益處。因此，藉由採用給水步驟，其中將水添加到乙腈餾出物中，可以獲得希望的純化乙腈。
現存的先前技術聚焦在純化富水流或有機流，但本揭露之方法的佈置允許在同一系統中加工任一者或二者。該佈置還可以處理大濃度的雜質，而不需要昂貴的再生步驟。
本揭露係基於以下發現：根據本文所揭露之方法在寡核苷酸製造期間可以回收和純化、以及重新使用乙腈。本揭露還基於以下發現：可以藉由在至少三個區域中進行的連續蒸餾程序回收高純乙腈。
該方法的關鍵方面係使用水作為分離劑。水在寡核苷酸合成期間具有破壞作用。然而，在再生方法中使用水作為分離劑，雖然在很大程度上有悖於直覺，但已經出人意料地發現對於根據現時揭露內容的設計、純化效率、方法整合和投資有許多益處。
具體地，該方法的將水添加至有機側促進了藉由形成具有與乙腈相比更低的沸點的二元和三元共沸物來分離其他難以處理的雜質。這消除了對用來將具有一系列沸點（超過和低於乙腈的沸點）的雜質分離的多重塔的需要。所形成的二元和三元共沸物都具有比乙腈低的沸點，這導致分離任務簡單得多。相對於乙腈的總沸點差異也增加了。從設計視角來看，這需要較少的分離階段以及因此較少的資金成本。
使用水作為分離劑還允許含水流和有機流二者在同一個設備中加工。初看上去，對這兩個流進行分別加工以產生對於該方法的合成部分（不含水的）以及純化部分（富水的）所希望的的兩種單獨的品質。反而是，單個物理方法可以用來在利用單個共同純化結構的同時產生可用於該方法的任一部分的單一品質。存在另外的使用此策略的協同作用，因為該方法的純化部分中所固有的水可以用作夾帶劑。該方法可以使用任一進料流或者二者組合的進料流獨立地進行，例如按順序進行。
以這種方式使用水還減少了該方法中乙腈的損失，因為共沸物在很大程度上係富含雜質和水，具有較低乙腈含量。作為夾帶劑，此特性係令人希望的。
從寡核苷酸製造方法中產生兩個主要的乙腈廢棄物流。貧水有機廢棄物流從該方法的寡核苷酸合成區段中產生，並且富水含水廢棄物從隨後的純化步驟中產生。有機廢棄物流含有大約90 wt.%的乙腈，並且含水乙腈廢棄物流含有大約11 wt.%的乙腈。將該等流中的這兩者都送到以下方法中，其中乙腈被再生至適合於直接再循環回到寡核苷酸合成方法中的品質。可以以這種方式再生的乙腈的量占寡核苷酸合成方法中所消耗的總乙腈的70%與90%之間。另外的廢棄物流從本揭露之方法中產生，該等廢棄物流的乙腈含量非常低並且被直接送到廢棄物中。這將從本文所述之方法的說明中是很顯然的。
有機廢棄物流（105，205，301）含有高水平的2,6-二甲基吡啶、乙酸酐、二氯乙酸、吡啶、甲苯、1-甲基咪唑、5-乙硫基-1H-四唑和較少量的二乙胺、二異丙胺、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物，和殘餘的寡核苷酸結構單元以及痕量的水。還已經發現，含有乙腈的廢棄物流可以包含另外的雜質，例如丙烯腈、二氯乙酸。丙烯腈和/或二氯乙酸可作為常規寡核苷酸生產方法的額外副產物存在並且還已經被發現在乙腈的分離和/或純化方面引發了顯著問題。乙腈的分離和/或純化的常規方法幾乎沒有提供與有效的丙烯腈分離和上述雜質的分離有關的指導。因此，丙烯腈可能仍然存在於該等常規方法的回收的乙腈產物中，這可能導致寡核苷酸產物的差最終純度水平和低產率。
含水廢棄物流（101，201，302）主要包含無機鹽、乙醇和不純的寡核苷酸股作為雜質。剩餘部分係乙腈（例如6至13 wt%，例如6至11 wt%，例如9.5 wt%、11 wt%）和水。
因此，需要開發能夠從寡核苷酸合成廢棄物流中有效回收乙腈之方法，其中乙腈可以以例如當藉由氣相層析分析時99.90%（面積%）或更高的純度被回收。較佳的是，所回收的乙腈包含小於30百萬分率（ppm）的水。技術問題藉由本揭露之方法解決。
因此，在第一方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（105，205，301）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205）引入蒸餾塔（106，206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208）產生；
B*) 將該餾出物（107，207）引入給水區（109，209）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a）；
C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a）引入第二蒸餾塔（112，212）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
在第二方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（101，105）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（101）引入第一蒸餾塔（102）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（103），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（104）產生；
B1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105）引入第二蒸餾塔（106）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（107），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108）產生；
C1) 將該第二餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（111）；
D1) 將該富含水的乙腈流（111）引入第三蒸餾塔（112）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（113）產生；以及
E1) 將步驟A1的該第一餾出物（103）和步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）進料至混合區（116）並且將其在其中組合；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
在第三方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（201，205）中回收乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入第一蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（203），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（204）產生；
B) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（205）引入第二蒸餾塔（206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（208）產生；
C) 將步驟A的該第一餾出物（203）和步驟B的該第二餾出物（207）進料至給水區（209）並且
C1) 將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者
C2) 將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）；以及
D) 將該富含水的乙腈流（210，210a）引入第三蒸餾塔（212）中並且將該第一組雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
在第四方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（301，302）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流；
B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生；
C’) 視需要將該包含乙腈和低沸點雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）；以及
D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該等低沸點雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
已經證明，以這種方式再生的乙腈可以用來以與使用新鮮乙腈相同的效率合成寡核苷酸。根據本揭露之方法用回收的乙腈所生產的寡核苷酸較佳的是治療性寡核苷酸。特別地，該寡核苷酸係單股的，具有至少一個修飾的核苷酸殘基，其中該修飾選自由以下組成之群組：在糖部分的2’位處的修飾、核苷鹼基的修飾、和主鏈的修飾。
在另一個方面，提供了乙腈用於寡核苷酸製造的用途，其中該乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度，並且其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收，特別是根據本文所揭露之方法。
在另一個方面，提供了一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括根據本文所揭露之方法從廢乙腈中回收和/或純化乙腈以及在用於合成寡核苷酸和/或洗滌寡核苷酸或載體結合的寡核苷酸之方法中使用該回收的乙腈的至少一部分。
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（105，205，301）中純化和/或回收乙腈的系統，該系統包括：
第一蒸餾塔（106，206，304），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105，205，301）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（107，207，306），該第一蒸餾塔（106，206，304）具有連接至該第一蒸餾塔的上部的冷凝器；和
第二蒸餾塔（112，212，308），其被配置成接收該第一餾出物（107，207，306）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第二蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109，209，303，307），其位於使得
該第一餾出物（107，207，306）在到達該第二蒸餾塔（112，212，308）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；或者
該廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（101，105）中純化和/或回收乙腈的系統（100），該系統包括：
第一蒸餾塔（102），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（101）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（103），該第一蒸餾塔（102）具有連接至該第一蒸餾塔（102）的上部的冷凝器；
第二蒸餾塔（106），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（107），該第二蒸餾塔（106）具有連接至該第二蒸餾塔（106）的上部的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（112），其被配置成接收該第二餾出物（107）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第三蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109），其位於使得該第二餾出物（107）在到達該第三蒸餾塔（112）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；以及混合區（116），其被配置成使來自該第一蒸餾塔（102）的該第一餾出物（103）和來自該第三蒸餾塔（112）的該等第三蒸餾塔塔底物（113）混合。
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（201，205）中純化和/或回收乙腈的系統（200），該系統包括：
第一蒸餾塔（202），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（201）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（203），該第一蒸餾塔（202）具有連接至該第一蒸餾塔（202）的上部的冷凝器；
第二蒸餾塔（206），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（205）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（207），該第二蒸餾塔（206）具有連接至該第二蒸餾塔（206）的上部的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（212），其被配置成接收該第一和第二餾出物（203，207）並從該第一和第二餾出物中分離該第一組雜質，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（213）的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（209），其位於使得該第一和第二餾出物（203，207）在到達該第三蒸餾塔（212）之前首先被混合並被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（301，302）中純化和/或回收乙腈的系統（300），該系統包括：
第一蒸餾塔（304），其被配置成接收混合的乙腈含水和有機廢棄物流並產生包含乙腈和第一組雜質的第一乙腈餾出物（306），該第一蒸餾塔（304）具有連接至該第一蒸餾塔（304）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（308），其被配置成接收該第一乙腈餾出物（306）並產生包含乙腈/水共沸物的第二乙腈餾出物（309），該第二蒸餾塔（308）具有連接至該第二蒸餾塔（308）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（311），其被配置成接收該第二乙腈餾出物（309）並從該乙腈/水共沸物中分離乙腈，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（312）的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（303，307），其位於使得該第一乙腈餾出物（306）在到達該第二蒸餾塔（308）之前首先被水富化（307），和/或
該有機廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前藉由使乙腈含水和有機廢棄物流（303）混合而首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
在又另一個方面，提供了藉由本文所揭露之方法獲得的乙腈。
上述方面及其中的實施方式可以組合。從以下描述和所附請求項，本揭露之其他目的、特徵、優點和方面對於熟悉該項技術者而言將變得顯而易見。然而，應理解，以下描述、所附請求項和指示本申請較佳的實施方式的具體實例僅以說明的方式給出。藉由閱讀以下內容，在本揭露之精神和範圍內的各種變化和修改對於熟悉該項技術者而言將變得顯而易見。
100:純化和/或回收乙腈的系統
101:含水廢棄物流; 廢乙腈; 乙腈含水廢棄物流
102:蒸餾塔
103:餾出物
104:蒸餾塔塔底物
105:有機廢棄物流; 廢乙腈
106:蒸餾塔
107:餾出物
108:蒸餾塔塔底物
109:給水區
110:富含乙腈的流
111:富含水的乙腈流
112:蒸餾塔
113:蒸餾塔塔底物
114:較低沸點共沸餾分
115:混合區; 有機廢棄物
116:混合區
117:蒸餾塔
118:餾出物
119:蒸餾塔塔底物
120:蒸餾塔
121:蒸餾塔塔底物
122:較低沸點餾分; 乙腈/水共沸物; 再循環乙腈流
123:吹掃
124:水吸附區; 乾燥區; 減水吸附劑
125:混合區
200:純化和/或回收乙腈的系統
201:含水廢棄物流; 廢乙腈
202:蒸餾塔
203:餾出物
204:蒸餾塔塔底物
205:有機廢棄物流; 廢乙腈
206:蒸餾塔
207:餾出物
208:蒸餾塔塔底物
209:給水區
210:富含水的乙腈流
210a:富含水的乙腈流
212:蒸餾塔
213:蒸餾塔塔底物
214:較低沸點共沸物餾分
215:混合區
216:蒸餾塔
217:餾出物
218:蒸餾塔塔底物
219:蒸餾塔
220:蒸餾塔塔底物
221:較低沸點餾分; 再循環乙腈流; 乙腈/水共沸物
222:吹掃
223:混合區
224:混合區
225:水吸附區; 乾燥區; 減水吸附劑
300:純化和/或回收乙腈的系統
301:有機廢棄物流; 廢乙腈
302:含水廢棄物流; 廢乙腈
303:混合區
303a:富含水的乙腈流
304:蒸餾塔
305:蒸餾塔塔底物
306:餾出物
307:給水區
307a:富含水的乙腈流
308:蒸餾塔
309:蒸餾塔塔底物
310:較低沸點共沸物
311:蒸餾塔
312:蒸餾塔塔底物
313:較低沸點共沸餾分
314:吹掃
315:廢棄物
316:再循環乙腈流
[圖1]係根據本揭露第一方面之方法的實踐之示例性流程圖。
[圖2]係根據本揭露第二方面之方法的實踐之示例性流程圖。
[圖3]係根據本揭露第三方面之方法的實踐之示例性流程圖。
定義
除非另有指示，否則術語「和/或」意指「和」或者「或」。
如本文所用，術語「塔底物」意指保留在蒸餾塔的下部和/或從蒸餾塔的下部移出的餾分。
如本文所用，術語「乾燥區」係指這樣之方法步驟，其中乙腈流的水含量被減少以回收具有當藉由氣相層析法測量時小於30 ppm，例如小於29 ppm水、小於28 ppm水、小於27 ppm水、小於26 ppm水、小於25 ppm水、小於24 ppm水、小於23 ppm水、小於22 ppm水、小於21 ppm水、小於20 ppm水、小於19 ppm水、小於18 ppm水、小於17 ppm水、小於16 ppm水、小於15 ppm水、小於14 ppm水、小於13 ppm水、小於12 ppm水、小於11 ppm水、小於10 ppm水、小於9 ppm水、小於8 ppm水、小於7 ppm水、小於6 ppm水、小於5 ppm水、小於4 ppm水、小於3 ppm水、小於2 ppm水、小於1 ppm水的水含量的乙腈。較佳的是，水含量藉由使用變壓蒸餾來減少。水含量可以根據本領域的標準方法，例如卡爾 費歇爾滴定法（Karl Fischer titration）、氣相層析法來測定。
如本文所用，克規模被定義為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100克或更大，例如，150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950克。
如本文所用，千克規模被定義為1 kg或更大，例如大於或等於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 kg。
高沸點雜質或較高沸點雜質被定義為具有比乙腈（在大氣壓下81.6°C）高的沸騰溫度的那些雜質。高沸點雜質的實例係二異丙胺（沸點：在大氣壓下84°C）、水（沸點：在大氣壓下100°C）、甲苯（沸點：在大氣壓下110.6°C）、吡啶（沸點：在大氣壓下115°C）、乙酸（沸點：在大氣壓下118.1°C）、2,6-二甲基吡啶（沸點：在大氣壓下144°C）、N,N-二甲基甲醯胺（沸點：在大氣壓下153°C）、二氯乙酸（沸點：在大氣壓下194°C）、1-甲基咪唑（沸點：在大氣壓下198°C），而不限於此。
低沸點雜質或較低沸點雜質被定義為具有比乙腈（例如在大氣壓下81.6°C）低的沸騰溫度，或形成具有比乙腈，例如乙腈/水共沸物（沸點：在大氣壓下76°C）低的沸騰溫度的共沸物的那些雜質。低沸點雜質的實例係甲苯/乙腈共沸物（沸點：在大氣壓下81.4°C）、二乙胺（沸點：在大氣壓下55.5°C）、丙酮（沸點：在大氣壓下56.2°C）、甲醇（沸點：在大氣壓下64.5°C）、乙醇/水/乙腈共沸物（沸點：在大氣壓下72.9°C）、丙烯腈（沸點：在大氣壓下77°C）、乙醇（沸點：在大氣壓下78.37°C），而不限於此。
如本文所用，「工業規模」意指按不同於實驗室規模的規模。因此，廢乙腈將大於5升、10升、100升、1000升、2000升、3000升、4000升，並且可以甚至大於5000升。可替代地，廢乙腈將大於10 kg、100 kg、1000 kg、2000 kg、3000 kg、4000 kg、5000 kg、10,000 kg、20,000 kg並且可以甚至大於30,000 kg。
如本文所用，術語「修飾的寡核苷酸」意指含有與天然存在的核苷酸殘基或寡核苷酸不同的其化學的至少一個方面的核苷酸殘基或寡核苷酸。此類修飾可能出現在核苷酸殘基中的任何部分，例如糖、鹼基或磷酸酯中。本文揭露了核苷酸的修飾的實例。在一些實施方式中，該修飾選自：(a) 修飾的主鏈，其視需要選自硫代磷酸酯（例如手性硫代磷酸酯）或甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯；(b) 修飾的核苷酸，其視需要選自2'-O-甲基（2’-OMe）、2'-氟（2’-F）、2'-去氧、2'-去氧-2’-氟、2'-O-甲氧基乙基（2'-O-MOE）、2'-O-胺基丙基（2'-O-AP）、2'-O-二甲基胺基乙基（2'-O-DMAOE）、2'-O-二甲基胺基丙基（2'-O-DMAP）、2'-O-二甲基胺基乙基氧基乙基（2'-O-DMAEOE）、2'-O-N-甲基乙醯胺基（2'-O-NMA）、鎖核酸（LNA）、乙二醇核酸（GNA）、醯胺基磷酸酯（例如醯胺基磷酸甲磺醯酯）、2',3'-斷裂核苷酸模擬物、2'-F-阿拉伯核苷酸、脫鹼基核苷酸、2'-胺基修飾的核苷酸、2'-烷基-修飾的核苷酸、𠰌啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯（例如5’ 乙烯基膦酸酯）、以及環丙基膦酸酯去氧核糖核苷酸；和/或 (c) 與配體，例如GalNAc配體的共軛。
如本文所用，術語「混合區」係指這樣之方法步驟，其中一種或多種組分，例如程序流，與系統的另一種組成物，例如另一種程序流混合。該混合區可包括能夠使方法的一種或多種組分，例如程序流混合的容器。
如本文所用，術語「寡核苷酸」意指核苷酸殘基，即任一去氧核糖核苷酸（其中所得寡核苷酸係DNA）、核糖核苷酸（其中所得寡核苷酸係RNA）、或其混合物的聚合物。寡核苷酸可以完全由如自然中發現的核苷酸殘基構成或可以含有至少一種核苷酸、或至少一個核苷酸之間的已經被修飾的鍵聯。寡核苷酸可以是單股或雙股的。在實施方式中，寡核苷酸係10至200個核苷酸長的、視需要20至30個核苷酸長的、視需要20至25個核苷酸長的。本揭露之寡核苷酸可以與另一個分子，例如N-乙醯半乳糖胺（GaINAc）或其多倍物（multiples）（GaINAc簇）共軛。因此，術語寡核苷酸涵蓋了所有類型的具有任何特定長度的寡核苷酸，包括修飾的寡核苷酸、和治療性寡核苷酸。
如本文所用，術語「塔頂餾出物流」意指從蒸餾塔的上部移出的流或餾分。
如本文所用，術語「純化的」、「純的」或「基本上純的」係指乙腈的測定純度，當藉由氣相層析法測量時，其在不含水的基礎上係至少95%（面積%）。特別地，「純化的」、「純的」或「基本上純的」係指乙腈的純度，當藉由氣相層析法測量時，其在不含水的基礎上係至少96%（面積%）、至少97%（面積%）、至少98%（面積%）、至少99%（面積%）、至少99.10%（面積%）、至少99.20%（面積%）、至少99.30%（面積%）、至少99.40%（面積%）、至少99.50%（面積%）、至少99.60%（面積%）、至少99.70%（面積%）、至少99.80%（面積%）、至少99.90%（面積%）、99.91%（面積%）、99.92%（面積%）、99.93%（面積%）、99.94%（面積%）、99.95%（面積%）、99.96%（面積%）、99.97%（面積%）、99.98%（面積%）、99.99%（面積%）。「不含水的」基礎指示組成係指樣本中僅基於有機組分的組成。水的分數從此測量中排除。
如本文所用，術語「高度純化的」或「高純的」係指乙腈的純度，當藉由氣相層析法測量時，其係至少99.9%（面積%）並且具有小於30 ppm水。特別地，「高度純化的」或「高純的」係指乙腈的純度，當藉由氣相層析法測量時，其係至少96%（面積%）、至少97%（面積%）、至少98%（面積%）、至少99%（面積%）、至少99.10%（面積%）、至少99.20%（面積%）、至少99.30%（面積%）、至少99.40%（面積%）、至少99.50%（面積%）、至少99.60%（面積%）、至少99.70%（面積%）、至少99.80%（面積%）、至少99.90%（面積%）、99.91%（面積%）、99.92%（面積%）、99.93%（面積%）、99.94%（面積%）、99.95%（面積%）、99.96%（面積%）、99.97%（面積%）、99.98%（面積%）、99.99%（面積%），並且具有小於30 ppm水，例如小於29 ppm水、小於28 ppm水、小於27 ppm水、小於26 ppm水、小於25 ppm水、小於24 ppm水、小於23 ppm水、小於22 ppm水、小於21 ppm水、小於20 ppm水、小於19 ppm水、小於18 ppm水、小於17 ppm水、小於16 ppm水、小於15 ppm水、小於14 ppm水、小於13 ppm水、小於12 ppm水、小於11 ppm水、小於10 ppm水、小於9 ppm水、小於8 ppm水、小於7 ppm水、小於6 ppm水、小於5 ppm水、小於4 ppm水、小於3 ppm水、小於2 ppm水、小於1 ppm水。在實施方式中，本揭露之方法和系統產生高純乙腈。純度可以根據本領域的標準方法，例如滴定法、NMR、層析法（例如HPLC、GC、GC/MS）來測量。
如本文所用，術語「回收的乙腈」係指已經從製造方法期間，例如固相寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈中純化和/或再生的乙腈。
如本文所用，術語「結合載體的寡核苷酸」意指與載體材料共軛或結合的寡核苷酸。
載體材料可以是可溶性載體材料。可溶性載體材料可以選自由以下組成之群組：聚乙二醇、可溶性有機聚合物、DNA、蛋白質、樹狀聚合物、多糖、寡糖、和碳水化合物。載體材料可以是不可溶性載體材料。載體材料可以是固體載體材料。固體載體材料可以選自由以下組成之群組：玻璃微珠、聚合物微珠、纖維狀載體、膜、鏈黴親和素修飾的微珠以及纖維素。
固體載體還可以指多孔或無孔的溶劑不可溶性材料。如本文所用，「多孔的」意指材料含有具有基本上均勻直徑（例如在nm範圍內）的孔隙。多孔材料包括紙、合成濾紙等。在此類多孔材料中，反應可以在孔隙內發生。載體可以具有許多形狀，如針、帶、板、盤、棒、圓柱結構、顆粒（包括微珠）等中的任一種。載體可以是親水的或者能夠呈現親水性，並且包括無機粉末，如二氧化矽、硫酸鎂、和氧化鋁；天然聚合物材料、特別是纖維素材料和衍生自纖維素的材料，如含有纖維的紙，例如過濾紙、層析紙等；合成或修飾的天然存在的聚合物，如硝化纖維素、乙酸纖維素、聚(氯乙烯)、聚丙烯醯胺、交聯葡聚糖、瓊脂糖、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚(4-甲基丁烯)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、尼龍、聚(丁酸乙烯酯)、聚偏二氟乙烯（PVDF）膜、玻璃、受控孔度玻璃、磁控孔度玻璃、陶瓷、金屬等；其獨自地或與其他材料結合使用。
如本文所用，術語「治療性寡核苷酸」意指具有治療性應用的寡核苷酸。此種寡核苷酸典型地含有一個或多個修飾的核苷酸殘基或鍵聯。治療性寡核苷酸經由若干不同機制（包括但不限於反義的、剪接轉換的（splice-switching）或外顯子跳躍的免疫刺激和RNA干擾（RNAi））之一起作用，例如經由微RNA（miRNA）和小干擾RNA（siRNA）起作用。治療性寡核苷酸可以是核酸適配體（aptamer）。治療性寡核苷酸將通常但並不總具有限定序列。示例性寡核苷酸包括但不限於反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、miRNA模擬物、shRNA、核酸適配體、抗微RNA、用於CRISPR系統的導向分子、DNA誘餌、DNA酶。
如本文所用，術語「給水區」係指這樣之方法步驟，其中將一種或多種程序流與水混合。給水區可以包括能夠使水與方法的一種或多種組分，例如程序流混合的容器。水可以直接添加和/或可以作為另一種程序流的組分，例如來自含水純化步驟（103，203）或廢棄物流（301）的乙腈餾出物中存在的組分添加。水可以經由本領域已知的任何常規手段添加至給水區，例如經由入口或藉由併入靜態混合器注入程序流中、添加到容器中。
如本文所用，術語「廢乙腈」或「寡核苷酸合成廢棄物」將意指這樣的乙腈組成物，其包含含水無機和有機的雜質，例如來自合成和洗滌步驟，如水、甲苯、乙醇、二異丙胺、二乙胺、丙烯腈、咪唑、2,6-二甲基吡啶、乙酸、二甲基甲醯胺、ETT、PADS、吡啶、和非揮發性鹽，例如作為含水混合物。含水乙腈廢棄物或「含水雜質」來源自寡核苷酸方法的純化步驟，而有機廢棄物或「有機雜質」來源自寡核苷酸合成區段。廢乙腈的組分的相對比例，例如在有機和含水廢棄物流中，可以根據各種條件在寬範圍內變化，該相對比例可以根據有待合成的寡核苷酸從一種方法到另一種方法變化。
本揭露之方法
在一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（105，205）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205）引入蒸餾塔（106，206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208）產生；
B*) 將該餾出物（107，207）引入給水區（109，209）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a）；
C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a）引入第二蒸餾塔（112，212）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
有利地，上述方法步驟A*至C*提供了改進的乙腈回收和/或純化方法。此種方法可以成功地從乙腈廢棄物流，例如寡核苷酸合成期間產生的那些中去除高沸點疏水性有機雜質。根據氣相層析分析，根據步驟A*至C*產生的乙腈係99.90%（面積%）純的。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於寡核苷酸合成方法。
在一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（101，105）中回收乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（101）引入第一蒸餾塔（102）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（103），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（104）產生；
B1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105）引入第二蒸餾塔（106）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（107），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108）產生；
C1) 將該第二餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（111）；
D1) 將該富含水的乙腈流（111）引入第三蒸餾塔（112）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（113）產生；以及
E1) 將步驟A1的該第一餾出物（103）和步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）進料至混合區（116）並且將其在其中組合；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
步驟A1和B1的蒸餾可以獨立地執行，例如以任何順序或範圍從0-100%的比率，一個接一個或者並行地，例如同時地執行。該等步驟可以同時地開始，因為廢棄物流將以相同的速率從方法的主要合成/純化區段產生，儘管這不是必需的。
方法步驟A1發生在也稱作無機含水純化區的所謂第二蒸餾區（圖1，區域2）中。進入此區域的含水乙腈廢棄物（101）分離成富含乙腈且包含一些水和乙醇的流（103）。較重沸騰部分（104）包含來自主要方法純化的非揮發性鹽和有機殘餘物作為含水溶液。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
在步驟A1中，乙腈餾分從蒸餾塔（102）的上部，例如頂部排出。乙腈餾分作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物（103）。然後冷凝物的一部分作為回流流返回到塔中，並且剩餘部分作為產物移出。乙腈餾分（103）包含乙腈和輕沸騰雜質，如乙腈/水共沸物。乙腈餾分可以額外地包含乙醇。重含水雜質，例如具有比乙腈高的沸騰溫度的重含水雜質，作為蒸餾塔塔底物（104）排出。重沸騰含水雜質（104）包含非揮發性鹽和有機殘餘物並且作為塔底物產物取出。塔底物產物（104）被認為係廢棄物並且被丟棄。然後塔底物產物（104）或其至少一部分在被丟棄之前進料至單獨的混合區（125），例如在第三蒸餾區（圖1，區域3）中，在該混合區中該塔底物產物或其至少一部分與來自另外的加工步驟，例如該第三蒸餾區中的較低壓蒸餾的含水塔底物產物（119）混合。
方法步驟B1、C1和D1發生在也稱作有機純化區的所謂第一蒸餾區（圖1，區域1）中。進料至此區域的有機廢棄物流（105）含有乙腈、和有機雜質（如2,6-二甲基吡啶、甲苯、丙烯腈和叫少量的吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、二乙胺、二異丙胺、乙酸、5-乙硫基-1H-四唑、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物，和殘餘的寡核苷酸結構單元）、以及痕量的水的混合物。該等化合物中的大部分難以與乙腈分離，因為它們在某些濃度範圍內具有與乙腈非常相似的揮發度，或者它們與乙腈形成共沸混合物。
蒸餾步驟B1包括將包含乙腈和上述有機雜質的有機廢給料（105）引入第一蒸餾塔（106）中，將所述包含乙腈的有機廢棄物蒸餾以從其中去除有機雜質並產生第一乙腈餾出物（107），該第一乙腈餾出物包含乙腈和包含共沸生成添加物和低沸點雜質的第一組雜質，以及包含重質有機物，例如具有比乙腈高的沸騰溫度的重質有機物的第二組雜質。乙腈餾出物連同第一組雜質（107）從蒸餾塔（106）的上部，例如頂部取出。第二組雜質作為蒸餾塔塔底物產物（108）產生。第一組雜質通常具有相對於水（在大氣壓下100°C）、特別是相對於乙腈（在大氣壓下82°C）更低的沸騰溫度。共沸生成添加物包含甲苯、乙醇、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。低沸點雜質包含二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。
包含重質有機物的第二組雜質（108）包含甲苯、乙酸、和含N化合物、或其混合物中的至少一種。在實施方式中，含N化合物係1-甲基咪唑、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、吡啶、丙烯腈、二異丙胺、二乙胺、苯乙醯(二硫化物)、和5-(乙硫基)-1H-四唑、5-(乙硫基)四唑、或其混合物中的至少一種。
步驟C1包括將來自步驟B1的餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化所述餾出物（107）以產生富含水的乙腈流（111）。為了將共沸生成添加物（如甲苯、丙烯腈或乙醇）與乙腈分離，可以將夾帶劑（例如，水）添加至進料，該進料將與該等化合物產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，使得它們更容易與乙腈分離。令諸位發明人出人意料的是，水出乎意料地降低了方法中乙腈的損失，因為共沸物在很大程度上富含雜質和水，具有較低乙腈含量。 基於流中存在的乙腈量，相對於乙腈所添加的水的量可以超過0.24 w/w，但可以是0.05與0.40 w/w之間的任一數量或更大。超過0.24 w/w的量確保了甲苯和丙烯腈與乙腈的最佳分離。所添加的水的量與確保塔操作穩定的乙腈量相關。
步驟C1的富含水的乙腈流（111）的較低沸點共沸物包含乙腈、水、甲苯、乙醇、二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。較佳的是，步驟C1的較低沸點共沸物包含乙腈/水、丙烯腈/水、乙腈/甲苯、乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水、乙醇/水、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、二乙胺/甲苯/水、或其混合物中的至少一種。
富含水的乙腈流（111）進料到蒸餾塔（112）中。富含水的乙腈進料（111）被蒸餾並分離成乙腈塔底物產物（113）和包含較低沸點共沸物的頂部餾分（114），該等乙腈塔底物產物（113）具有比來自步驟C1的所述富含水的乙腈流（111）大的乙腈濃度。富含水的乙腈流（111）的較低沸點共沸物從蒸餾塔（112）的上部，例如頂部取出。此種較低沸點共沸餾分（114）可以引導到有機廢棄物中。在實施方式中，所述較低沸點共沸餾分（114）在被引導到有機廢棄物中之前，例如在單獨的混合區（115）中，首先與其他有機雜質（108）（例如來自先前的蒸餾步驟）混合。
有利地，上述方法步驟A1至D1提供了改進的乙腈回收和/或純化方法。此種方法可以成功地從乙腈廢棄物流，例如寡核苷酸合成期間產生的那些中去除高沸點疏水性有機和無機含水雜質。可以在採用步驟A1至D1之方法中再生的乙腈的量占寡核苷酸合成方法中所消耗的總乙腈的70%與90%之間。根據氣相層析分析，根據步驟A1至D1產生的乙腈係99.90%（面積%）純的。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於寡核苷酸合成方法。
在本揭露之實施方式中，步驟A1的蒸餾塔（102）回流比係0.25至2，例如1。在本揭露之實施方式中，步驟B1的蒸餾塔（106）回流比係2至8，例如5。在本揭露之實施方式中，步驟D1的蒸餾塔（112）回流比係5至40，例如30。
步驟D1中產生的乙腈流可以經受另外的加工步驟。因此，在步驟E1中，其後來自步驟D1的乙腈塔底物產物（113）和來自步驟A1的乙腈餾出物（103）可以進料至混合區（116）並在其中組合，以產生富含乙腈的流（110）。所得富含乙腈的流包含純化的乙腈，其特別地具有當藉由氣相層析法（GC）測量時至少99.90%（面積%）的純度。
其後富含乙腈的流可以進料至脫水區（也稱為第三蒸餾區（圖1，區域3）），其中進入的乙腈流的水含量藉由使用變壓蒸餾減少以回收水含量小於30 ppm的乙腈。
從變壓蒸餾步驟中回收的乙腈係超過99.90%純的，例如當藉由氣相層析法測量時。較佳的是，回收的乙腈具有至少99.90%（面積%）的純度和30 ppm或更少的水含量。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於寡核苷酸合成方法。
在實施方式中，本揭露之方法進一步包括以下步驟：
F1) 將該富含乙腈的流（110）引入第四蒸餾塔（117）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第四餾出物（118），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（119）產生；以及
F2) 將該第四餾出物（118）引入第五蒸餾塔（120）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（120）的上部排出的較低沸點餾分（122）以及作為第五蒸餾塔塔底物（121）產生的乙腈。
從步驟F2中的所述塔中排出的乙腈係當藉由GC測量時基於乙腈流（121）的總含量超過99.90%純的。
經由步驟F1中的蒸餾塔的上部，例如從頂部排出的較低沸點餾分包含接近共沸組成的乙腈組成物。步驟F2的較低沸點雜質包含乙醇、水、乙醇/水共沸物和乙腈/水共沸物、或其混合物中的至少一種。
因此確保的是，到達進行步驟F2的蒸餾的第五蒸餾塔（120）的乙腈流（118）具有減少的水含量並且盡可能地富含乙腈。在蒸餾步驟F2（其在比蒸餾步驟F1高的壓力下進行）期間，除共沸組成之外，水含量增加並達到按重量計至少23%，並產生接近塔的操作壓力下的共沸組成的組成物。因此，剩餘的水可以以乙腈/水共沸物的形式被蒸餾掉。此共沸物（122）可以再循環至乙腈給料進行步驟D1的蒸餾，例如經由步驟C1的給水區（109）。
在本揭露之實施方式中，步驟F1的蒸餾塔（117）回流比係0.05至1，例如0.1。在本揭露之實施方式中，步驟F2的蒸餾塔（120）回流比係0.05至1，例如0.25。
在較佳的實施方式中，乙腈/水共沸物（122）的至少一部分再循環回到步驟D1的蒸餾中，其中更大的比例送回到混合步驟（116）中。
因此，在實施方式中，脫水區中存在的任何雜質（例如來自變壓蒸餾步驟，例如在步驟F2中），可以與水和乙腈形成輕沸騰共沸物，從塔（120）的上部，例如頂部排出並連同任何剩餘的乙腈和水再循環回到第一蒸餾區中。在一個實施方式中，來自脫水區，例如步驟F2的共沸餾分（122）進料回到步驟D1中。在另一個實施方式中，所述較輕沸騰共沸餾分（122）經由步驟C1的給水區（109）進料或再循環回到第一蒸餾區的步驟D1中，在該第一蒸餾區的步驟中進料用水富化以產生相對於乙腈（111）的更低沸點共沸物，並且其後引入進行步驟D1的蒸餾的第三蒸餾塔（112）中。
可替代地，較低沸點共沸餾分（122）直接再循環到所述混合步驟（116）中。在實施方式中，較低沸點共沸餾分（122）經由將來自步驟A1和D1的乙腈進料組合的混合區（116）再循環回到所述脫水區，例如變壓蒸餾步驟，例如步驟F1和F2中。在較佳的實施方式中，較輕沸騰共沸餾分（122）的至少一部分再循環回到步驟D1的蒸餾中，其中更大的比例送回到將來自步驟A1和D1的乙腈進料組合的混合步驟（116）中。
可替代地，來自脫水區，例如步驟F2的較低沸點共沸餾分（122）被吹掃（123）並送到有機廢棄物（115）中。
在來自步驟F2的乙腈產物流中的水含量不夠低的情況下，可以添加額外的分離階段（124），其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以藉由在固定相，例如分子篩上吸附去除水。
因此，在本揭露之另一個實施方式中，該方法額外地包括將來自步驟F2的乙腈塔底物產物（121）進料至水吸附區（124）並使所述乙腈塔底物產物（121）與減水吸附劑接觸以產生離開吸附區（124）的具有小於30 ppm水的乙腈的步驟。關於一種或多種吸附劑的進一步細節和實施方式描述在WO 2015126713 A1的 [0033] 至 [0038] 處。
減水吸附劑可以是分子篩。在實施方式中，分子篩具有小於20埃，例如3、4或5埃的孔尺寸。在較佳的實施方式中，分子篩具有3埃的孔尺寸。由於水具有小於此的尺寸並且乙腈具有大於此的尺寸，因此3埃的孔尺寸對於分離係非常有效的。離開吸附區的乙腈具有例如當藉由氣相層析法測量時至少99.90%（面積%）的純度、以及低於30 ppm的水含量。
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（201，205）中回收乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入第一蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（203），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（204）產生；
B) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（205）引入第二蒸餾塔（206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（208）產生；
C) 將步驟A的該第一餾出物（203）和步驟B的該第二餾出物（207）進料至給水區（209）並且
C1) 將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者
C2) 將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）；以及
D) 將該富含水的乙腈流（210，201a）引入第三蒸餾塔（212）中並且將該第一組雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
步驟A和B的蒸餾可以獨立地執行，例如以任何順序或範圍從0-100%的比率，一個接一個或者並行地，例如同時地執行。該等步驟可以同時地開始，因為廢棄物流將以相同的速率從方法的主要合成/純化區段產生，儘管這不是必需的。方法步驟A和B發生在本揭露之第二方面的第一蒸餾區（圖2，區域1）。
在方法步驟A和B中，發生了無機含水和有機的純化步驟。目標係盡可能多地分離重沸物（heavy boiler）與乙腈和進料流中的任何其他輕沸物（light boiler）。含水乙腈廢棄物來源自寡核苷酸方法的純化區域，而有機廢棄物來源自寡核苷酸合成區段。來自每次蒸餾的塔底物產物被送到廢棄物中。頂部產物組合產生第二蒸餾區（圖2，區域2）中的輕沸塔（light boiler column）（212）的含水進料。
進入此區域的含水乙腈廢棄物（201）分離成富含乙腈且包含水和乙醇的流（203）。較重沸騰部分（204）包含來自主要方法純化的非揮發性鹽和有機殘餘物作為含水溶液。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
進料至此區域的有機廢棄物流（205）含有乙腈、和有機雜質（如2,6-二甲基吡啶、甲苯、丙烯腈和叫少量的吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、二乙胺、二異丙胺、乙酸、5-乙硫基-1H-四唑、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物，和殘餘的寡核苷酸結構單元）、以及痕量的水的混合物。該等化合物中的大部分難以與乙腈分離，因為它們在某些濃度範圍內具有與乙腈非常相似的揮發度，或者它們與乙腈形成共沸混合物。
在步驟A中，乙腈餾分從蒸餾塔（202）的上部，例如頂部排出。乙腈餾分作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物（203）。然後冷凝物的一部分作為回流流返回到塔（202）中，並且剩餘部分作為餾出物移出。乙腈餾分（203）包含乙腈和較輕沸騰雜質，如乙腈/水共沸物。乙腈餾分（203）可以額外地包含乙醇。重含水雜質，例如具有比乙腈高的沸騰溫度的重含水雜質，作為蒸餾塔塔底物（204）排出。重沸騰含水雜質包含非揮發性鹽和有機殘餘物並且作為塔底物產物（204）取出。塔底物產物（204）被認為係廢棄物並且被丟棄。塔底物產物（204）或其至少一部分可以在被丟棄之前進料至單獨的混合區（224），例如在第三蒸餾區（圖2，區域3）中，在該混合區中該塔底物產物或其至少一部分與來自該第三蒸餾區中的較低壓蒸餾的含水塔底物產物（218）混合。
步驟B的蒸餾包括將包含乙腈和上述有機雜質的有機廢給料（205）引入蒸餾塔（206）中，將所述包含乙腈的有機廢棄物蒸餾以從其中去除有機雜質並產生第一乙腈餾出物（207），該第一乙腈餾出物包含乙腈和包含共沸生成添加物和較低沸點雜質的第一組雜質，以及包含重質有機物，例如具有比乙腈高的沸騰溫度的重質有機物的第二組雜質。乙腈餾出物（207）連同第一組雜質從蒸餾塔（206）的上部，例如頂部取出。第二組雜質作為蒸餾塔塔底物產物（208）產生。第一組雜質通常具有相對於水（在大氣壓下100°C）、特別是相對於乙腈（在大氣壓下82°C）更低的沸騰溫度。共沸生成添加物包含甲苯、乙醇、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。低沸點雜質包含二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。
包含重質有機物的第二組雜質（208）包含甲苯、乙酸、和含N化合物、或其混合物中的至少一種。在實施方式中，含N化合物係1-甲基咪唑、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、吡啶、丙烯腈、二異丙胺、二乙胺、苯乙醯(二硫化物)、和5-(乙硫基)-1H-四唑、5-(乙硫基)四唑、或其混合物中的至少一種。
方法步驟C和D發生在所謂的第二蒸餾區（圖2）。
步驟C包括將步驟A的乙腈餾出物（203）和步驟B的乙腈餾出物（207）進料至給水區（209）並且
將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者
將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）。
在步驟C的實施方式中，步驟C可包括將再循環乙腈流（221）進料至給水區的額外步驟，其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟的副產物（例如來自變壓蒸餾，例如步驟F1和F2）。再循環乙腈流（221）包含處於或接近步驟F2的塔（219）的操作條件下的乙腈/水共沸組成的組成物。流（221）可進一步包含乙醇，其在系統中累積。存在的乙醇量將根據進料濃度和此流相對於進入變壓蒸餾步驟，例如步驟F1和F2的進料流（213）的流速而變化。基於流的總含量，再循環乙腈流（221）可包含在70至76 wt.%的範圍內，例如75 wt.%的乙腈，在0至3 wt.%的範圍內，例如1.3 wt.%的乙醇，和在24至30 wt.%的範圍內，例如24 wt.%的水。將此流的10%至30%再循環使得乙醇能夠以乙醇/水共沸物的形式從方法中被吹掃。再循環步驟確保了從方法中最佳地去除乙醇。
富含水的乙腈流（210，201a）然後進料到蒸餾塔（212）中。富含水的乙腈進料（210，210a）被蒸餾並分離成乙腈塔底物產物（213）和包含較低沸點共沸物的較低沸點餾分（214）。進料中的所有雜質作為二元或三元共沸物從塔的上部，例如頂部分離。較低沸點共沸物餾分（214）從蒸餾塔（212）的上部，例如頂部排出。此種較低沸點共沸餾分（214）可以引導到有機廢棄物中。在實施方式中，所述較低沸點共沸餾分（214）在被引導到有機廢棄物中之前，例如在單獨的混合區（223）中，首先與其他有機雜質（例如來自先前的蒸餾步驟），例如步驟B的蒸餾塔塔底物產物（208）混合。
有利地，上述方法步驟A至D就效率而言提供了改進的乙腈回收和/或純化方法。此方法還保證藉由含水廢棄物流（201）進入的任何輕沸騰物質在步驟D的第三蒸餾塔（212）中以單一組分的形式或以共沸物的形式從方法中被吹掃。此種方法可以成功地從乙腈廢棄物流，例如寡核苷酸合成期間產生的那些中去除高沸點疏水性有機和無機含水雜質。可以在採用步驟A至D之方法中再生的乙腈的量占寡核苷酸合成方法中所消耗的總乙腈的70%與90%之間。根據氣相層析分析，根據步驟A至D產生的乙腈係99.90%（面積%）純的。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於任何寡核苷酸合成方法。
在本揭露之實施方式中，步驟A的蒸餾塔（202）回流比係0.25至2，例如1。在本揭露之實施方式中，步驟B的蒸餾塔（206）回流比係2至8，例如5。在本揭露之實施方式中，步驟D的蒸餾塔（212）回流比係5至40，例如30。
步驟D中產生的乙腈流可以經受另外的加工步驟。
其後富含乙腈的流（例如，110，216）可以進料至脫水區（也稱為第三蒸餾區（圖2）），其中進入的乙腈流（例如，110，216）的水含量藉由使用變壓蒸餾減少以回收水含量小於30 ppm的乙腈。
從變壓蒸餾步驟中回收的乙腈係超過99.90%（面積%）純的，例如當藉由氣相層析法測量時。較佳的是，回收的乙腈具有例如當藉由氣相層析法測量時至少99.90%（面積%）的純度，以及小於30 ppm的水含量。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於任何寡核苷酸合成方法，例如固相寡核苷酸合成方法。
在實施方式中，本揭露之第二方面之方法進一步包括以下步驟：
F1) 將來自步驟D的第三蒸餾的乙腈塔底物產物（213）引入第四蒸餾塔（216）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第四餾出物（217），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（218）產生；
F2) 將該第四餾出物（217）引入第五蒸餾塔（219）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（219）的上部排出的較低沸點餾分（221）以及作為第五蒸餾塔塔底物（220）產生的乙腈。
從步驟F2中的所述塔中排出的乙腈係當藉由GC測量時基於乙腈流（220）的總含量超過99.90%（面積%）純的。
經由步驟F1中的蒸餾塔的上部，例如從頂部排出的乙腈餾分包含接近共沸組成的乙腈組成物。步驟F2的較低沸點雜質包含乙醇、水、乙醇/水共沸物和乙腈/水共沸物、或其混合物中的至少一種。
因此確保的是，到達進行步驟F2的蒸餾的第五蒸餾塔（219）的乙腈流（217）具有減少的水含量並且盡可能地富含乙腈。在蒸餾步驟F2（其在比蒸餾步驟F1高的壓力下進行）期間，除共沸組成之外，水含量增加並達到按重量計至少23%，並產生接近塔的操作壓力下的共沸組成的組成物。因此，剩餘的水可以以乙腈/水共沸物的形式被蒸餾掉。
在本揭露之實施方式中，步驟F1的蒸餾塔（216）回流比係0.05至1，例如0.1。在本揭露之實施方式中，步驟F2的蒸餾塔（219）回流比係0.05至1，例如0.25。
共沸乙腈組成物（221）可以再循環至乙腈給料進行步驟D的蒸餾，例如經由步驟C的給水區（209）。
因此，在實施方式中，步驟C可包括將再循環乙腈流（221）進料至給水區的額外步驟，其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟的副產物（例如來自脫水區段（第三蒸餾區，圖2），例如來自變壓蒸餾，例如步驟F1和F2），並且包含水、乙腈和乙醇，該乙醇在系統中累積。再循環乙腈流（221）包含乙腈/水共沸物和乙醇。將此流的10%至30%再循環使得乙醇能夠以乙醇/水共沸物的形式從方法中被吹掃。再循環步驟確保了從方法中最佳地去除乙醇。
在實施方式中，乙腈/水共沸物（221）的至少一部分再循環回到步驟C中，其中至少一定比例送回到另外的混合區（215）（步驟E）。
在實施方式中，本揭露之第二方面之方法進一步包括使來自步驟D的第三蒸餾的乙腈塔底物產物（213）在經受步驟F1和F2之前與來自另外的加工步驟，例如變壓蒸餾，例如步驟F2的再循環共沸乙腈組成物（221）的一部分混合的步驟（步驟E）。使來自步驟D的第三蒸餾的乙腈塔底物產物（213）與再循環共沸乙腈組成物（221）混合的步驟可以發生在另外的混合區（215）中。此實施方式還可以包括將如上所揭露的再循環乙腈流（221）進料至給水區（209）的先前步驟。
因此，在實施方式中，脫水區，例如步驟F2中存在的任何雜質，可以與水和乙腈形成輕沸騰共沸物，從塔（221）的上部，例如頂部排出並連同任何剩餘的乙腈和水再循環回到第二蒸餾區，例如步驟C、D和E中。
可替代地，來自脫水區，例如步驟F2的較低沸點共沸餾分（221）可以被吹掃（222）並送到有機廢棄物中。
在來自步驟F2的乙腈產物流（220）中的水含量不夠低的情況下，可以添加額外的分離階段（225），其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以藉由在固定相，例如分子篩上吸附去除水。
因此，在本揭露之另一個實施方式中，該方法額外地包括將來自步驟F2的乙腈塔底物產物（220）進料至水吸附區（225）並使所述乙腈塔底物產物（220）與減水吸附劑接觸以產生離開吸附區（225）的具有小於30 ppm水的乙腈的步驟。減水吸附劑可以是分子篩。關於一種或多種吸附劑的進一步細節和實施方式描述在WO 2015126713 A1的 [0033] 至 [0038] 處。然而，在較佳的實施方式中，使用了分子篩。在實施方式中，分子篩具有小於20埃，例如3、4或5埃的孔尺寸。在較佳的實施方式中，分子篩具有3埃的孔尺寸。由於水具有小於此的尺寸並且乙腈具有大於此的尺寸，因此3埃的孔尺寸對於分離係非常有效的。離開吸附區的乙腈具有例如當藉由氣相層析法測量時至少99.90%（面積%）的純度、以及低於30 ppm的水含量。
在又另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（301，302）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流；
B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生；
C’) 視需要將該包含乙腈和低沸點雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）；以及
D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該等低沸點雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
作為第二蒸餾步驟D’的結果所產生的第二蒸餾塔塔底物（309）包含乙腈/水共沸物。
為了將乙腈產物的水含量減少至小於30 ppm，可以藉由將步驟D’的第二蒸餾塔塔底物產物（309）引入第三蒸餾塔（311）中並將乙腈與乙腈/水共沸物分離來進一步採用額外的步驟E’)，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（312）產生。
下文揭露了本揭露之第四方面的進一步細節和實施方式。
第一、第二、和第三蒸餾區的以下細節和實施方式適用於本揭露之所有方面，包括本揭露之第一、第二、第三和第四方面之方法，並且可以組合。
本揭露之第一方面
根據第一方面，本文提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（105，205）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205）引入蒸餾塔（106，206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208）產生；
B*) 將該餾出物（107，207）引入給水區（109，209）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a）；
C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a）引入第二蒸餾塔（112，212）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
作為第二蒸餾塔塔底物產生的乙腈可以被收集和重新使用或者可以藉由採用根據本揭露之第二或第三方面的步驟A1和E1或步驟A和C來進一步加工。藉由進一步採用該等步驟，可以提高所回收的乙腈的產率。因此，在本揭露之上下文中，從含水廢棄物程序流中分離乙腈對從有機廢棄物流中產生回收的和/或純化的乙腈而言不是必需的。
輕沸騰乙腈流（107，207）被進料至給水區（109，209），包含輕沸騰雜質（107，207）並被水富化產生富含水的乙腈流（111，210，210a）。給水區的進料中的若干化合物以二元或三元共沸物，例如甲苯/水/乙腈、乙腈/水/二異丙胺、乙腈/水/乙醇、乙腈/水/乙酸乙酯的形式呈現出較輕沸騰。
水可以直接添加到第一乙腈餾出物（107，207）中或者可以作為另外的乙腈程序流的組分，例如來自含水純化步驟的乙腈餾出物中存在的組分添加到第一乙腈餾出物（107，207）中。經由乙腈程序流添加水有利地避免了用水進行額外豐富化的需要。
藉由併入給水區，可以實現輕沸騰雜質和共沸生成添加物，尤其如甲苯、丙烯腈、乙醇、乙酸乙酯、和低沸點胺的其他複雜混合物的分離。根據步驟A*至C*產生的乙腈具有至少99.90%的純度。進料（111，210，210a）中的所有雜質作為二元或三元共沸物從塔（112，212）的上部，例如頂部分離，其中乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生。因此，藉由利用水作為夾帶劑，可以實現有機廢棄物從乙腈程序流中的成功分隔和分類。
本揭露之第一方面的針對步驟A*的蒸餾的進一步細節和實施方式相當於按照根據本揭露之第二或第三方面的步驟B1或步驟B所揭露的那些並且在下文提供。
本揭露之第一方面的針對步驟C*的蒸餾的進一步細節和實施方式相當於根據本揭露之第二或第三方面根據步驟D1或步驟D所揭露的那些並且在下文提供。
本揭露之第二方面 第一蒸餾區
第一蒸餾區可以稱作有機純化區並且包括至少兩個蒸餾塔（106，112）。進料至此區域的有機廢棄物流含有乙腈、2,6-二甲基吡啶、乙酸酐、二氯乙酸、吡啶、甲苯、1-甲基咪唑，和較少量的二乙胺、二異丙胺、乙酸、5-乙硫基-1H-四唑、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物和殘餘的寡核苷酸結構單元以及痕量的水的組合。作為步驟B1中的塔底物產物（108）產生的重質有機物被認為係廢棄物。溶液中化合物的濃度可以以範圍從最高達10 wt%的分數的濃度存在。該等化合物中的大部分難以與乙腈分離，因為它們在某些濃度範圍內具有與乙腈非常相似的揮發度，或者它們與乙腈形成共沸混合物。此區域的許多純化階段可以用來分離乙腈與存在的其他化合物。一個階段可以用來首先分離化合物的重沸騰餾分與乙腈、輕沸物和共沸生成添加物。此階段可以被設計成利用甚至有待分離的化合物的相對揮發度的最小差異來增加乙腈流的純度。來自此階段的含有大部分乙腈的輕沸騰餾分（107）可以然後在另外的階段，例如第二蒸餾塔（112）中分餾，以產生基本上純的乙腈產物流（113）和更易揮發的輕沸騰廢棄物流（114）。為了將共沸生成添加物（如甲苯、丙烯腈或乙醇）與乙腈分離，可以將夾帶劑如水添加（109）至進料，該進料將與該等化合物產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，使得它們更容易與乙腈（111）分離。
本揭露之進入第一蒸餾區的有機廢棄物流（105）包含乙腈。在一些實施方式中，有機廢棄物流（105）包含相對高含量的乙腈。在一個實施方式中，有機廢棄物流（105）包含的乙腈量為基於給料流（105）的總重量範圍從70 wt.%至95 wt.%乙腈，例如從75 wt.%至95 wt.%、從80 wt.%至94 wt.%、從85 wt.%至93 wt.%、或從87 wt.%至92 wt.%乙腈，例如90 wt.%。就上限值而言，給料流可包含小於95 wt.%乙腈，例如小於94 wt.%、小於93 wt.%、小於92 wt.%、或小於91 wt.%乙腈。就下限值而言，給料流可包含大於70 wt.%乙腈，例如大於75 wt.%、大於80 wt.%、大於85 wt.%、大於86 wt.%、大於87 wt.%、大於88 wt.%、或大於89 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，步驟B1的蒸餾塔（106）在50至980毫巴的範圍內、較佳的是在100至300毫巴下操作。就下限值而言，蒸餾塔（106）可以在大於50毫巴，例如大於100、大於200、大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，第一蒸餾塔可以在小於900毫巴，例如小於800毫巴、小於700毫巴、小於600毫巴、小於500毫巴、小於400毫巴、小於300毫巴、或小於200毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（106）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟B1的蒸餾塔（106）回流比係2至8，例如5。
步驟B1中產生的輕沸騰餾分（107）包含約90 wt.%至99.5 wt.%乙腈。在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的乙腈量為基於餾出物（107）的總重量範圍從96 wt.%至99.5 wt.%乙腈，例如從96.5 wt.%至99.5 wt.%、從97 wt.%至99.5 wt.%、從97.5 wt.%至99.5 wt.%、或從98 wt.%至99.5 wt.%乙腈。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於99.5 wt.%乙腈，例如小於99 wt.%、小於98.5 wt.%、小於98 wt.%、小於97.5 wt.%、小於97 wt.%、小於96.5 wt.%、小於96 wt.%、小於95.5 wt.%、或小於95 wt.%乙腈。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於90 wt.%乙腈，例如大於91 wt.%、大於92 wt.%、大於93 wt%、大於94 wt%、大於95 wt%、大於95.5 wt%、大於96 wt%、大於96.5 wt%、大於97 wt%、大於97.5 wt%、大於98 wt%、大於98.5 wt%、或大於99 wt%乙腈。
具有乙腈共沸物沸點與乙腈沸點之間的沸點的那些雜質將與低沸點雜質、乙腈共沸物和乙腈一起取出。輕沸騰餾分從塔的上部，例如從該塔的頂部排出。共沸生成添加物包含甲苯、乙醇、水和丙烯腈。此餾分還含有高沸點疏水性雜質，如甲苯。這會發生，因為此類高沸點疏水性雜質可以與乙腈形成疏水-疏水相互作用並從而在蒸餾期間被拖過塔頂部。因此，從塔的頂部取出的餾分包含乙腈以及輕沸騰雜質，如二元和三元共沸物，如乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、乙腈/水、乙腈/甲苯、甲苯/水、或乙醇/水、或其混合物。輕沸騰雜質可以額外地包含至少一種含N化合物，如二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物。
步驟B1中產生的輕沸騰餾分（107）還可以包含乙醇作為雜質。在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含相對低含量的乙醇。在一個實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的乙醇量為基於餾分（107）的總重量範圍從0.5 wt.%至3 wt.%乙醇，例如從0.6 wt.%至3 wt.%、從0.7 wt.%至3 wt.%、從0.8 wt.%至3 wt.%乙醇。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於3 wt.%乙醇，例如小於2.8 wt.%、小於2.6 wt.%、小於2.4 wt.%、小於2.2 wt.%、小於2 wt.%、小於1.5 wt.%乙醇。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於0.5 wt.%乙醇，例如大於0.6 wt.%、大於0.7 wt.%、大於0.8 wt.%、大於0.9 wt.%、大於1 wt.%、大於1.2 wt.%、大於1.5 wt.%、大於1.7 wt.%、大於2 wt.%、或大於2.5 wt.%乙醇。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的甲苯量為範圍從0.2 wt.%至5 wt.%甲苯，例如從0.5 wt.%至5 wt.%、從1 wt.%至5 wt.%、從1.5 wt.%至5 wt.%、從2 wt.%至5 wt.%、從2.5 wt.%至5 wt.%、從3 wt.%至5 wt.%、從3.5 wt.%至5 wt.%甲苯。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於5 wt.%甲苯，例如小於4.5 wt.%、小於4 wt.%、小於3.5 wt.%甲苯、小於3 wt.%、小於2.5 wt.%、小於2 wt.%、小於1.5 wt.%、小於1 wt.%、或小於0.5 wt.%甲苯。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於0.2 wt.%甲苯，例如大於0.5 wt.%、大於0.8 wt.%、大於1 wt.%、大於1.2 wt.%、大於1.5 wt.%、大於1.8 wt.%、大於2 wt.%、大於2.2 wt.%、大於2.5 wt.%、大於2.8 wt.%、大於3 wt.%、大於3.2 wt.%、大於3.5 wt.%、大於3.8 wt.%、大於4 wt.%、或大於4.5 wt.%甲苯。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的丙烯腈量為範圍從1至200 ppm，例如從5至180 ppm、從50至150 ppm丙烯腈。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於200 ppm丙烯腈，例如小於180 ppm、小於150 ppm、小於120 ppm、小於100 ppm、小於75 ppm、小於50 ppm、或小於20 ppm丙烯腈。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於1 ppm丙烯腈，例如大於5 ppm、大於10 ppm、大於20 ppm、大於30 ppm、大於40 ppm、大於50 ppm、大於60 ppm、大於70 ppm、大於80 ppm、大於90 ppm、大於100 ppm、大於120 ppm、或大於150 ppm丙烯腈。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的二乙胺量為範圍從5至300 ppm，例如從10至300 ppm、從20至280 ppm、從50至250 ppm二乙胺。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於300 ppm二乙胺，例如小於280 ppm、小於250 ppm、小於230 ppm、小於210 ppm、小於200 ppm、小於180 ppm、小於150 ppm、小於130 ppm、小於100 ppm、或小於50 ppm二乙胺。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於5 ppm二乙胺，例如大於20 ppm、大於50 ppm、大於75 ppm、大於100 ppm、大於120 ppm、大於150 ppm、大於175 ppm、大於200 ppm、大於250 ppm二乙胺。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（107）包含的二異丙胺量為範圍從10至600 ppm，例如從50至550 ppm、從75至500 ppm、從100至400 ppm二異丙胺。就上限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含小於600 ppm二異丙胺，例如小於550 ppm、小於500 ppm、小於450 ppm、小於400 ppm、小於350 ppm、小於300 ppm、小於250 ppm、小於200 ppm、或小於150 ppm二異丙胺。就下限值而言，輕沸騰餾分（107）可包含大於10 ppm二異丙胺，例如大於50 ppm、大於75 ppm、大於100 ppm、大於150 ppm、大於175 ppm、大於200 ppm、大於250 ppm、大於300 ppm、大於350 ppm、大於400 ppm、大於550 ppm、或大於500 ppm二異丙胺。
輕沸騰餾分（107）作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物。然後冷凝物的一部分作為回流流返回到塔中，並且剩餘部分作為產物移出。
作為來自蒸餾塔（106）的塔底物產物（108）排出的較重沸騰有機雜質被認為係廢棄物並且被丟棄。在一些實施方式中，較重沸騰有機雜質包含1-甲基咪唑、2,6-二甲基吡啶、乙酸、二甲基甲醯胺、ETT、PADS、吡啶和甲苯、或其混合物中的至少一種。
為了從來自步驟B1的蒸餾的輕沸騰餾分（107）中存在的輕沸騰有機雜質中純化乙腈，所得乙腈流（107）然後進料至給水區（109），在該給水區中可以將水添加至進料，該進料將與該等雜質化合物產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，使得它們更容易與乙腈（111）分離。基於流中存在的乙腈量，所添加的水的量可以是0.05至0.40 w/w之間的任一數量。較佳的是，乙腈流（111）中存在的較低沸點共沸物包含乙腈/水、丙烯腈/水、乙腈/甲苯、乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水、乙醇/水、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、和二乙胺/甲苯/水、或其混合物中的至少一種。
富含水的乙腈流（111）然後進料至蒸餾塔（112）並包含基於富含水的乙腈流（111）的總重量約5 wt.%至40 wt.%乙腈。在一些實施方式中，富含水的乙腈流（111）包含的乙腈量為範圍從10 wt.%至40 wt.%、例如從15 wt.%至35 wt.%乙腈。就上限值而言，富含水的乙腈流（111）可包含小於40 wt.%乙腈，例如小於35 wt.%、小於30 wt.%、或小於20 wt.%乙腈。就下限值而言，富含水的乙腈流（111）可包含大於5 wt.%乙腈，例如大於10 wt.%、大於20 wt.%、或大於30 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，步驟D1的蒸餾在100-980毫巴的範圍內、較佳的是在900至980毫巴下操作。就下限值而言，蒸餾塔（112）可以在大於100巴，例如大於200毫巴、大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，蒸餾塔（112）可以在小於980毫巴，例如小於950毫巴、小於900毫巴、或小於800毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（112）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟D1的蒸餾塔（112）回流比係5至40，例如30。
在步驟D1中，富含水的乙腈流（111）被引入蒸餾塔（112）中並被分離成較低沸點共沸餾分（114）和乙腈蒸餾塔塔底物產物（113）。較低沸點共沸餾分（114）包含乙腈/水、丙烯腈/水、乙腈/甲苯、乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水、乙醇/水、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、和二乙胺/甲苯/水、或其混合物中的至少一種。
較低沸點共沸餾分（114）作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物。較低沸點共沸餾分（114）作為蒸氣從塔（112）的上部，例如頂部排出。
從蒸餾塔（112）中作為塔底物產物（113）排出的乙腈包含約60至90 wt.%乙腈。在一個實施方式中，乙腈塔底物產物（113）包含的乙腈量為基於回收的乙腈塔底物產物（113）的總重量範圍從65 wt.%至90 wt.%乙腈，例如從65 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，乙腈塔底物產物（113）可包含小於90 wt.%乙腈，例如小於85 wt.%、小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，乙腈塔底物產物（113）可包含大於65 wt.%乙腈，例如大於70 wt.%、大於75 wt.%、大於80 wt.%、或大於85 wt.%乙腈。
從蒸餾塔（112）的上部，例如頂部取出的較低沸點乙腈共沸物（114）被認為係廢棄物並且被丟棄。
因此，確保的是到達第三蒸餾區中的蒸餾塔（117，120）的乙腈流（113）具有減少的水和雜質含量並且盡可能地富含乙腈。在實施方式中，按照根據本揭露之第一方面的步驟A1至D1回收的乙腈（113）係當藉由氣相層析（GC）分析測量時至少99.90%（面積%）純的。
步驟D1中產生的乙腈流可以經受另外的加工步驟。因此，在實施方式中，其後來自步驟D1的乙腈塔底物產物（113）和來自步驟A1的乙腈餾出物（103）可以進料至混合區（116）並在其中組合，以產生富含乙腈的流（110）（步驟E1）。
富含乙腈的流（110）包含約60至90 wt.%乙腈。在一個實施方式中，富含乙腈的流（110）包含的乙腈量為基於各自流的總重量範圍從65 wt.%至90 wt.%乙腈，例如從65 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，流（110）可包含小於90 wt.%乙腈，例如小於85 wt.%、小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，流（110）可包含大於65 wt.%乙腈，例如大於70 wt.%、大於75 wt.%、大於80 wt.%、或大於85 wt.%乙腈。
在一個實施方式中，富含乙腈的流（110）包含最高達1 wt.%乙醇。在另一個實施方式中，富含乙腈的流（110）包含最高達20 ppm吡啶。在另一個實施方式中，富含乙腈的流（110）包含最高達50 ppm甲苯。
第二蒸餾區
第二蒸餾區可以稱作無機含水純化區。進入此區域的乙腈廢棄物（101）分離成富含乙腈且含有一些水和乙醇的輕沸騰流（103）。重沸騰部分（104）含有來自主要方法純化的非揮發性鹽和有機殘餘物作為含水溶液。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
進入本揭露之第一方面的無機純化區（本文中也稱為第二蒸餾區）的含水廢棄物流（101）包含乙腈。在一些實施方式中，含水廢棄物流（101）包含相對低含量的乙腈。在一個實施方式中，含水廢棄物流（101）包含的乙腈量為基於含水廢棄物流（101）的總重量範圍從5 wt.%至13 wt.%，例如從6 wt.%至13 wt.%，例如9.5 wt.%。就上限值而言，含水廢棄物流（101）可包含小於15 wt.%乙腈，例如小於14 wt.%、小於13 wt.%、小於12 wt.%、小於11 wt.%、或小於10 wt.%乙腈。就下限值而言，含水廢棄物流（101）可包含大於5 wt.%乙腈，例如大於6 wt.%乙腈、大於7 wt.%乙腈、大於8 wt.%、或大於9 wt.%乙腈。
通常，如本文所用，重量百分比係基於各自流的總重量。關於含水廢棄物流（101），重量百分比包括給料的所有組分，包括相當一部分的水。在一些實施方式中，例如，含水廢棄物流（101）包含至少87 wt.%水，例如至少88 wt.%、至少89 wt.%、或至少90 wt.%水。
本揭露之含水廢棄物流（101）額外地包含乙醇。在一些實施方式中，含水廢棄物流（101）包含相對低量的乙醇。在一個實施方式中，含水廢棄物流（101）包含的乙醇量為基於含水廢棄物流（101）的總重量範圍從0.05 wt.%至0.8 wt.%，例如從0.08 wt.%至0.6 wt.%、從0.1 wt.%至0.5 wt.%，例如0.2 wt.%。就上限值而言，含水廢棄物流（101）可包含小於0.8 wt.%乙醇，例如小於0.7 wt.%、小於0.6 wt.%、或小於0.5 wt.%乙醇。就下限值而言，含水廢棄物流（101）可包含大於0.08 wt.%乙醇，例如大於0.1 wt.%、大於0.15 wt.%、大於0.18 wt.%、大於0.2 wt.%、或大於0.5 wt.%乙醇。
含水廢棄物流（101）進料到蒸餾塔（102）中，其中包含乙腈、水和乙醇的輕沸騰餾分（103）從塔（102）的上部，例如頂部取出。輕沸騰餾分（103）作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物。
從塔（102）的頂部排出的輕沸騰乙腈餾分（103）包含約70 wt.%乙腈。在一些實施方式中，輕沸騰餾分（103）包含的乙腈量為基於回收的輕沸騰餾分（103）的總重量範圍從60 wt.%至80 wt.%乙腈。就上限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含小於80 wt.%乙腈，例如小於78 wt.%、小於75 wt.%、小於73 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含大於60 wt.%乙腈，例如大於65 wt.%、大於68 wt.%、或大於70 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（103）包含的水量為基於回收的輕沸騰餾分（103）的總重量範圍從20 wt.%至40 wt.%水，例如從22 wt.%至38 wt.%水。就上限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含小於40 wt.%水，例如小於38 wt.%、小於35 wt.%、小於33 wt.%、或小於30 wt.%水。就下限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含大於20 wt.%水，例如大於22 wt.%、大於25 wt.%、大於28 wt.%、大於30 wt.%、或大於35 wt.%水。存在的wt.%水包括以共沸和非共沸形式存在的水。
在一些實施方式中，輕沸騰餾分（103）包含的乙醇量為基於回收的輕沸騰餾分（103）的總重量範圍從0 wt.%至2 wt.%乙醇，例如從0.05 wt.%至2 wt.%、從0.1 wt.%至2 wt.%、從0.5 wt.%至2 wt.%乙醇。就上限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含小於2 wt.%乙醇，例如小於1.8 wt.%、小於1.5 wt.%、或小於1 wt.%乙醇。就下限值而言，輕沸騰餾分（103）可包含大於0.05 wt.%乙醇，例如大於0.1 wt.%、大於0.5 wt.%、大於1 wt.%、大於1.5 wt.%大於1.75 wt.%乙醇。
在一些實施方式中，步驟A1的蒸餾在200-980毫巴的範圍內、較佳的是在400至500毫巴下操作。就下限值而言，蒸餾塔（102）可以在大於200毫巴，例如大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，蒸餾（102）塔可以在小於980毫巴，例如小於900、小於800、小於700巴、小於600毫巴、或小於500毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（102）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟A1的蒸餾塔（102）回流比係0.25至2，例如1。
輕沸騰餾分（103）然後進料至混合區（116），其中它與來自步驟D1的基本上純的乙腈塔底物產物（113）混合（步驟E1）。所得富含乙腈的流（110）包含約76 wt.%乙腈。在一些實施方式中，混合物（110）包含的乙腈量為基於富含乙腈的流（110）的總重量範圍從60 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，富含乙腈的流（110）可包含小於85 wt.%乙腈，例如小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，富含乙腈的流（110）可包含大於60 wt.%乙腈，例如大於65 wt.%、大於70 wt.%、大於75 wt.%、或大於80 wt.%乙腈。
步驟A1的包含非揮發性鹽和有機殘餘物的較高沸點含水塔底物產物（104）作為塔底物產物取出。塔底物產物（104）被認為係廢棄物並且被丟棄。含水塔底物產物（104）可以在被丟棄之前進料至第二混合區（125），例如在第三蒸餾區中，在該第二混合區中它與另外的含水廢棄物（119）（例如來自脫水步驟，例如變壓蒸餾，例如步驟F1和F2）混合。
本揭露之第三方面 第一蒸餾區
本揭露之第三方面的第一蒸餾區可以稱作含水和有機純化雙區並且包括至少兩個蒸餾塔（202，206）。方法步驟A和B發生在所謂的第一蒸餾區（圖2），其中發生了有機和無機含水純化步驟。目標係盡可能多地分離重沸物與乙腈和進料流中的任何其他輕沸物。含水乙腈廢棄物（201）來源自寡核苷酸方法的純化區域，而有機廢棄物（205）來源自寡核苷酸合成區段。來自每個區段的塔底物產物（204，208）被送到廢棄物中。頂部產物（203，207）組合並用水富化產生到第二蒸餾區（圖2）中的輕沸塔（212）中的含水進料（210）。
進入此區域的含水乙腈廢棄物（201）分離成富含乙腈且含有一些水和乙醇的輕沸騰流（203）。重沸騰部分（204）含有來自主要方法純化的非揮發性鹽和有機殘餘物作為含水溶液。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
進入本揭露之第二方面的第一蒸餾區的含水乙腈廢棄物流（201）包含乙腈。在一些實施方式中，含水廢棄物流（201）包含相對低含量的乙腈。在一個實施方式中，含水廢棄物流（201）包含的乙腈量為基於給料流（201）的總重量範圍從5 wt.%至13 wt.%，例如從6 wt.%至13 wt.%，例如9.5 wt.%。就上限值而言，含水廢給料流（201）可包含小於15 wt.%乙腈，例如小於14 wt.%、小於13 wt.%、小於12 wt.%、小於11 wt.%、或小於10 wt.%乙腈。就下限值而言，含水廢給料流（201）可包含大於5 wt.%乙腈，例如大於6 wt.%乙腈、大於7 wt.%乙腈、大於7 wt.%、或大於9 wt.%乙腈。
通常，如本文所用，重量百分比係基於各自流的總重量。關於含水廢棄物流（201），重量百分比包括給料的所有組分，包括相當一部分的水。在一些實施方式中，例如，含水廢棄物流（201）包含至少87 wt.%水，例如至少88 wt.%、至少89 wt.%、或至少90 wt.%水。
本揭露之含水廢棄物流（201）額外地包含乙醇。在一些實施方式中，含水廢棄物流（201）包含相對低量的乙醇。在一個實施方式中，含水廢棄物流（201）包含的乙醇量為基於給料流（201）的總重量範圍從0.05 wt.%至0.8 wt.%，例如從0.08 wt.%至0.6 wt.%、從0.1 wt.%至0.5 wt.%，例如0.2 wt.%。就上限值而言，含水廢給料流（201）可包含小於0.8 wt.%乙醇，例如小於0.7 wt.%、小於0.6 wt.%、或小於0.5 wt.%乙醇。就下限值而言，給料流可包含大於0.08 wt.%乙醇，例如大於0.1 wt.%、大於0.15 wt.%、大於0.18 wt.%、或大於0.2 wt.%乙醇。
含水廢棄物流（201）進料到蒸餾塔（202）中，其中包含乙腈、水和乙醇的輕沸騰餾分（203）從塔（202）的上部，例如頂部取出。輕沸騰餾分（203）作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物。
從塔（202）的頂部排出的輕沸騰乙腈餾分（203）包含約70 wt.%乙腈。在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（203）包含的乙腈量為基於回收的輕沸騰餾分（203）的總重量範圍從60 wt.%至80 wt.%乙腈。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（203）可包含小於80 wt.%乙腈，例如小於78 wt.%、小於75 wt.%、小於73 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（203）可包含大於60 wt.%乙腈，例如大於65 wt.%、大於68 wt.%、或大於70 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（203）包含的水量為基於回收的輕沸騰餾分（203）的總重量範圍從20 wt.%至40 wt.%水，例如從22 wt.%至38 wt.%水。就上限值而言，給料流可包含小於40 wt.%水，例如小於38 wt.%、小於35 wt.%、小於33 wt.%、或小於30 wt.%水。就下限值而言，給料流可包含大於20 wt.%水，例如大於22 wt.%、大於25 wt.%、大於28 wt.%、大於30 wt.%、或大於35 wt.%水。存在的wt.%水包括以共沸和非共沸形式存在的水。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（203）包含的乙醇量為基於回收的輕沸騰餾分（203）的總重量範圍從0 wt.%至2 wt.%乙醇，例如從0.05 wt.%至2 wt.%、從0.1 wt.%至2 wt.%、從0.5 wt.%至2 wt.%乙醇。就上限值而言，輕沸騰餾分（203）可包含小於2 wt.%乙醇，例如小於1.8 wt.%、小於1.5 wt.%、或小於1 wt.%乙醇。就下限值而言，輕沸騰餾分（203）可包含大於0.05 wt.%乙醇，例如大於0.1 wt.%、大於0.5 wt.%、大於1 wt.%、大於1.5 wt.%大於1.75 wt.%乙醇。
在一些實施方式中，步驟A的蒸餾在200-980毫巴的範圍內、較佳的是在400至500毫巴下操作。就下限值而言，蒸餾塔（201）可以在大於200毫巴，例如大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，蒸餾塔（201）可以在小於980毫巴，例如小於900、小於800、小於700巴、小於600毫巴、或小於500毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（202）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟A的蒸餾塔（202）回流比係0.25至2，例如1。
包含非揮發性鹽和有機殘餘物的較高沸點含水混合物作為塔底物產物（204）取出。塔底物產物（204）被認為係廢棄物並且被丟棄。含水塔底物產物（204）可以在被丟棄之前進料至第二混合區（224），例如在第三蒸餾區中，在該第二混合區中它與來自該第三蒸餾區的其他含水廢棄物，例如含水塔底物產物（218）混合。
進料至此區域的有機廢棄物流（205）含有乙腈、2,6-二甲基吡啶、乙酸酐、二氯乙酸、吡啶、甲苯、1-甲基咪唑，和較少量的二乙胺、二異丙胺、乙酸、5-乙硫基-1H-四唑、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物和殘餘的寡核苷酸結構單元以及痕量的水的組合。作為步驟B的第一蒸餾區中的塔底物產物（208）產生的重質有機物被認為係廢棄物。溶液中化合物的濃度可以以範圍從最高達10 wt%的分數的濃度存在。該等化合物中的大部分難以與乙腈分離，因為它們在某些濃度範圍內具有與乙腈非常相似的揮發度，或者它們與乙腈形成共沸混合物。此區域的許多純化階段可以用來分離乙腈與存在的其他化合物。一個階段可以用來首先分離化合物的重沸騰餾分與乙腈、輕沸物和共沸生成添加物。此階段可以被設計成利用甚至有待分離的化合物的相對揮發度的最小差異來增加乙腈流的純度。來自此階段的含有大部分乙腈的輕沸騰餾分（207）可以然後在另外的階段，例如第二蒸餾區（212）中分餾，以產生純化的乙腈產物流（213）和更易揮發的輕沸騰廢棄物流（214）。
本揭露之進入第一蒸餾區的有機廢棄物流（205）包含乙腈。在一些實施方式中，有機廢棄物流包含相對高含量的乙腈。在一個實施方式中，有機廢棄物流包含的乙腈量為基於給料流的總重量範圍從70 wt.%至95 wt.%乙腈，例如從80 wt.%至94 wt.%、從85 wt.%至93 wt.%、或從87 wt.%至92 wt.%乙腈，例如90 wt.%。就上限值而言，給料流可包含小於95 wt.%乙腈，例如小於94 wt.%、小於93 wt.%、小於92 wt.%、或小於91 wt.%乙腈。就下限值而言，給料流可包含大於70 wt.%乙腈，例如大於75 wt.%、大於80 wt.%、大於85 wt.%、大於86 wt.%、大於87 wt.%、大於88 wt.%、大於89 wt.%、乙腈、或大於90 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，蒸餾塔（206）在50至980毫巴的範圍內、較佳的是在100至300毫巴下操作。就下限值而言，第一蒸餾塔可以在大於50毫巴，例如大於100、大於200、大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，第一蒸餾塔可以在小於900毫巴，例如小於800毫巴、小於700毫巴、小於600毫巴、小於500毫巴、小於400毫巴、小於300毫巴、或小於200毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（206）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟B的蒸餾塔（206）回流比係2至8，例如5。
輕沸騰餾分（207）包含約90 wt.%至99.5 wt.%乙腈。在一些實施方式中，輕沸騰餾分包含的乙腈量為基於餾出物的總重量範圍從96 wt.%至99.5 wt.%乙腈，例如從96.5 wt.%至99.5 wt.%、從97 wt.%至99.5 wt.%、從97.5 wt.%至99.5 wt.%、或從98 wt.%至99.5 wt.%乙腈。就上限值而言，給料流可包含小於99.5 wt.%乙腈，例如小於99 wt.%、小於98.5 wt.%、小於98 wt.%、小於97.5 wt.%、小於97 wt.%、小於96.5 wt.%、小於96 wt.%、小於95.5 wt.%、或小於95 wt.%乙腈。就下限值而言，給料流可包含大於90 wt.%乙腈，例如大於91 wt.%、大於92 wt.%、大於93 wt%、大於94 wt%、大於95 wt%、大於95.5 wt%、大於96 wt%、大於96.5 wt%、大於97 wt%、大於97.5 wt%、大於98 wt%、大於98.5 wt%、或大於99 wt%乙腈。
具有乙腈共沸物沸點與乙腈沸點之間的沸點的那些雜質將與低沸點雜質、乙腈共沸物和乙腈一起取出。輕沸騰餾分（207）從塔（206）的上部，例如從該塔的頂部排出。共沸生成添加物包含甲苯、乙醇、水和丙烯腈。此餾分還含有高沸點疏水性雜質，如甲苯。這會發生，因為此類高沸點疏水性雜質可以與乙腈形成疏水-疏水相互作用並從而在蒸餾期間被拖過塔頂部。因此，從塔的頂部取出的餾分（207）包含乙腈以及二元和三元共沸物，如乙腈/二乙胺、丙烯腈/水、乙腈/二異丙胺、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、二乙胺/甲苯/水、乙腈/水、乙腈/甲苯、甲苯/水、或乙醇/水、或其混合物。乙腈餾分（207）額外地包含輕沸騰含N雜質，如二乙胺、二異丙胺、或丙烯腈、或其混合物。
步驟B中產生的乙腈餾分（207）還可以包含乙醇作為雜質。在一些實施方式中，乙腈餾分（207）包含相對低含量的乙醇。在一個實施方式中，輕沸騰餾分（207）包含的乙醇量為基於餾出物（207）的總重量範圍從0.5 wt.%至3 wt.%乙醇，例如從0.6 wt.%至3 wt.%、從0.7 wt.%至3 wt.%、從0.8 wt.%至3 wt.%乙醇。就上限值而言，給料流可包含小於3 wt.%乙醇，例如小於2.8 wt.%、小於2.6 wt.%、小於2.4 wt.%、小於2.2 wt.%、小於2 wt.%、小於1.5 wt.%乙醇。就下限值而言，給料流可包含大於0.5 wt.%乙醇，例如大於0.6 wt.%、大於0.7 wt.%、大於0.8 wt.%、大於0.9 wt.%、大於1 wt.%、大於1.2 wt.%、大於1.5 wt.%、大於1.7 wt.%、大於2 wt.%、或大於2.5 wt.%乙醇。
在一些實施方式中，乙腈餾分（207）包含的甲苯量為範圍從0.2 wt.%至5 wt.%甲苯，例如從0.5 wt.%至5 wt.%、從1 wt.%至5 wt.%、從1.5 wt.%至5 wt.%、從2 wt.%至5 wt.%、從2.5 wt.%至5 wt.%、從3 wt.%至5 wt.%、從3.5 wt.%至5 wt.%甲苯。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含小於5 wt.%甲苯，例如小於4.5 wt.%、小於4 wt.%、小於3.5 wt.%甲苯、小於3 wt.%、小於2.5 wt.%、小於2 wt.%、小於1.5 wt.%、小於1 wt.%、或小於0.5 wt.%甲苯。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含大於0.2 wt.%甲苯，例如大於0.5 wt.%、大於0.8 wt.%、大於1 wt.%、大於1.2 wt.%、大於1.5 wt.%、大於1.8 wt.%、大於2 wt.%、大於2.2 wt.%、大於2.5 wt.%、大於2.8 wt.%、大於3 wt.%、大於3.2 wt.%、大於3.5 wt.%、大於3.8 wt.%、大於4 wt.%、或大於4.5 wt.%甲苯。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（207）包含的丙烯腈量為範圍從1至200 ppm，例如從5至180 ppm、從50至150 ppm丙烯腈。就上限值而言，輕沸騰乙腈流可包含小於200 ppm丙烯腈，例如小於180 ppm、小於150 ppm、小於120 ppm、小於100 ppm、小於75 ppm、小於50 ppm、或小於20 ppm丙烯腈。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含大於1 ppm丙烯腈，例如大於5 ppm、大於10 ppm、大於20 ppm、大於30 ppm、大於40 ppm、大於50 ppm、大於60 ppm、大於70 ppm、大於80 ppm、大於90 ppm、大於100 ppm、大於120 ppm、或大於150 ppm丙烯腈。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（207）包含的二乙胺量為範圍從5至300 ppm，例如從10至300 ppm、從20至280 ppm、從50至250 ppm二乙胺。就上限值而言，輕沸騰乙腈流可包含小於300 ppm二乙胺，例如小於280 ppm、小於250 ppm、小於230 ppm、小於210 ppm、小於200 ppm、小於180 ppm、小於150 ppm、小於130 ppm、小於100 ppm、或小於50 ppm二乙胺。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含大於5 ppm二乙胺，例如大於20 ppm、大於50 ppm、大於75 ppm、大於100 ppm、大於120 ppm、大於150 ppm、大於175 ppm、大於200 ppm、大於250 ppm二乙胺。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（207）包含的二異丙胺量為範圍從10至600 ppm，例如從50至550 ppm、從75至500 ppm、從100至400 ppm二異丙胺。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含小於600 ppm二異丙胺，例如小於550 ppm、小於500 ppm、小於450 ppm、小於400 ppm、小於350 ppm、小於300 ppm、小於250 ppm、小於200 ppm、或小於150 ppm二異丙胺。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（207）可包含大於10 ppm二異丙胺，例如大於50 ppm、大於75 ppm、大於100 ppm、大於150 ppm、大於175 ppm、大於200 ppm、大於250 ppm、大於300 ppm、大於350 ppm、大於400 ppm、大於550 ppm、或大於500 ppm二異丙胺。
輕沸騰乙腈餾分（207）作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物。然後冷凝物的一部分作為回流返回到塔中，並且剩餘部分作為產物，例如作為來自塔的上部，例如頂部的冷凝物移出。
作為來自蒸餾塔的塔底物產物（208）排出的較重沸騰有機雜質被認為係廢棄物並且被丟棄。在一些實施方式中，較重沸騰有機雜質包含1-甲基咪唑、咪唑、2,6-二甲基吡啶、乙酸、二甲基甲醯胺、ETT、PADS、吡啶和甲苯、或其混合物中的至少一種。
步驟A的輕沸騰乙腈餾分（203）然後進料至給水區（209），在該給水區它與來自有機純化步驟B的輕沸騰乙腈餾分（207）連同水混合。
第二蒸餾區
來自含水和有機蒸餾步驟A和B的輕沸騰流（203，207）中的每者進料至給水區（209），其中來自步驟A和B的輕沸騰流（203，207）被組合。所得乙腈組成物可以在被進料到另外的蒸餾塔（212）中之前進一步用水富化（步驟C）。輕沸騰流（203，207）可以獨立地例如以任何順序或範圍從0-100%的比率，一個接一個，或者同時地進料至給水區（209）。
根據來自含水廢棄物流（203）的從第一蒸餾區中存在的水的量，此流中存在的水可以充當夾帶劑，從而避免了用水額外豐富化的需要，其中來自含水純化步驟的乙腈餾出物（203）與來自有機純化步驟的乙腈餾出物（207）混合並且添加水。因此，在可替代實施方式中，來自含水純化步驟的乙腈餾出物（203）已經用足夠的水富化產生適合於分離輕沸騰雜質和共沸生成添加物的富含水的乙腈流。作為混合乙腈餾出物（203，207）的直接結果的富含水的乙腈流（201a）然後直接進料到第三蒸餾塔（212）中，並且方法步驟D在沒有步驟C的額外給水的情況下進行。
在給水區（209）中藉由將純化的含水和有機乙腈進料（203，207）組合而存在的水的量可以藉由熟悉該項技術者容易地確定。例如，存在的水的量可以基於設計規格藉由電腦模擬來確定。該模擬可以藉由熟知的商業模擬包Aspen Plus（阿斯本技術公司（Aspen Technology, Inc.），麻塞諸塞州，美國）來進行，以模擬到塔中的進料組成，包括水含量。在實施方式中，步驟C，例如步驟C1，進一步包括這樣的步驟：確定存在的水的量，例如藉由採用方法模擬套裝軟體（如Aspen軟體）來確定給水區（209）中是否需要添加額外的水。
藉由只是添加步驟A的乙腈餾出物（203）和步驟B的乙腈餾出物（207）而存在的水的量為小於20 wt.%，例如小於15 wt.%，例如小於10 wt.%，例如約8 wt%。
在可替代實施方式中，步驟C包括將步驟A的乙腈餾出物（203）和步驟B的乙腈餾出物（207）進料至給水區（209）並在其中組合並且用水富化所述混合物。所添加的水的量在富含水的乙腈流（210）中產生在10 wt.%與30 wt.%之間的水含量。所添加的水的量較佳的是進料流中乙腈和雜質的量的大於0.24倍，但可以是存在的乙腈和雜質的總量的低至0.05倍或大至0.50倍。由於來自有機純化步驟B的輕沸騰乙腈餾分（207）與來自步驟A的含水純化的輕沸騰乙腈餾分（203）混合，因此與第二方面之方法的步驟C1相比，此步驟可能所需的水的量更低。
所得富含水的乙腈流（210，201a）包含約60至90 wt.%乙腈，例如76 wt.%。在一個實施方式中，富含水的乙腈流（210，201a）包含的乙腈量為基於各自流（210，210a）的總重量範圍從65 wt.%至90 wt.%乙腈，例如從65 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，富含水的乙腈流（210，210a）可包含小於90 wt.%乙腈，例如小於85 wt.%、小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，富含水的乙腈流（210，210a）可包含大於65 wt.%乙腈，例如大於70 wt.%、大於75 wt.%、大於80 wt.%、或大於85 wt.%乙腈。
在步驟C的實施方式中，來自含水和有機蒸餾步驟A和B的輕沸騰流（203，207）也與再循環乙腈流（221）混合，其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟，例如變壓蒸餾步驟，例如步驟F1和F2的副產物。再循環乙腈流（221）包含處於或接近步驟F2的塔（219）的操作條件下的乙腈/水共沸組成的組成物。流進一步包含乙醇，其在系統中累積。存在的乙醇量將根據進料濃度和此流相對於進入變壓蒸餾步驟，例如步驟F1和F2的進料流（213）的流速而變化。
基於流的總含量，再循環乙腈流（221）可包含在70至76 wt.%的範圍內，例如75 wt.%的乙腈，在0至3 wt.%的範圍內，例如1.3 wt.%的乙醇，和在24至30 wt.%的範圍內，例如24 wt.%的水。
將此流的10%至30%再循環使得乙醇能夠以乙醇/水共沸物的形式從方法中被吹掃。再循環步驟確保了從方法中最佳地去除乙醇。所得富含水的乙腈流（210，201a）然後進料到蒸餾塔（212）中並進行了步驟D。
再循環回到寡核苷酸合成的概念可以獨特地採用分批方法（以再生乙腈）或者連續方法。如果需要的話，再生方法中的內部再循環還可以分批地完成。連續的優點在於設備將便宜得多，因為將需要少得多的儲存體積，方法可以自動化並且儲存所需的體積少得多。
在一些實施方式中，富含水的乙腈流（210，201a）包含約60至90 wt.%乙腈。在一個實施方式中，富含水的乙腈流（210，201a）包含的乙腈量為基於各自流（210，201a）的總重量範圍從65 wt.%至90 wt.%乙腈，例如從65 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，富含水的乙腈流（210，201a）可包含小於90 wt.%乙腈，例如小於85 wt.%、小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，富含水的乙腈流（210，201a）可包含大於65 wt.%乙腈，例如大於70 wt.%、大於75 wt.%、大於80 wt.%、或大於85 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，富含水的乙腈流（210，201a）包含最高達1 wt.%乙醇。在另一個實施方式中，流（210，201a）包含最高達20 ppm吡啶。在另一個實施方式中，流（210，201a）包含最高達50 ppm甲苯。
富含乙腈的流（210，201a）進料到蒸餾塔（212）中。富含乙腈的進料（210，201a）被蒸餾並分離成乙腈塔底物產物（213）和包含較低沸點共沸物的較低沸點餾分（214）。進料中的所有雜質作為二元或三元共沸物從塔（212）的上部，例如頂部分離。較低沸點共沸餾分（214）可以引導到有機廢棄物中。在實施方式中，所述較低沸點共沸餾分（214）在被引導到有機廢棄物中之前，例如在單獨的混合區（223）中，首先與其他有機雜質（例如來自先前的蒸餾步驟A（208））混合。
在一些實施方式中，步驟D的蒸餾在100-980毫巴的範圍內、較佳的是在900至980毫巴下操作。就下限值而言，蒸餾塔（212）可以在大於100巴，例如大於200毫巴、大於300毫巴、大於400毫巴、大於500毫巴、大於600毫巴、大於700毫巴、或大於800毫巴的壓力下操作。就上限值而言，蒸餾塔（212）可以在小於980毫巴，例如小於950毫巴、小於900毫巴、或小於800毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（212）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟D的蒸餾塔（212）回流比係5至40，例如30。
較低沸點共沸餾分（214）包含乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、乙腈/水、乙腈/甲苯、甲苯/水、和乙醇/水、或其混合物中的至少一種。較低沸點共沸餾分（214）可以額外地包含至少一種含N化合物，如二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物。
較低沸點共沸餾分作為蒸氣從蒸餾塔（212）的上部，例如頂部取出並且通過冷凝器以產生冷凝物（214）。
作為塔底物產物（213）產生的乙腈包含約60至90 wt.%乙腈。在一個實施方式中，乙腈塔底物產物（213）包含的乙腈量為基於回收的乙腈塔底物產物（213）的總重量範圍從65 wt.%至90 wt.%乙腈，例如從65 wt.%至85 wt.%乙腈。就上限值而言，給料流可包含小於90 wt.%乙腈，例如小於85 wt.%、小於80 wt.%、小於75 wt.%、或小於70 wt.%乙腈。就下限值而言，給料流可包含大於65 wt.%乙腈，例如大於70 wt.%、大於75 wt.%、大於80 wt.%、或大於85 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（213）包含最高達1 wt.%乙醇。在另一個實施方式中，乙腈塔底物產物（213）包含最高達20 ppm吡啶。在另一個實施方式中，乙腈塔底物產物（213）包含最高達50 ppm甲苯。
從蒸餾塔（212）的上部，例如頂部取出的較低沸點共沸餾分（214）被認為係廢棄物並且被丟棄。
因此，確保的是獲得純化的乙腈流（213）並且到達第三蒸餾區中的蒸餾塔的乙腈流具有減少的水和雜質含量並且盡可能地富含乙腈。
本揭露之第二和第三方面 第三蒸餾區
除非另有說明，否則對於本揭露之第二和第三方面二者，第三蒸餾區可以稱作脫水區並且包括相同的步驟，例如步驟F1和F2。來自前兩個區域的乙腈流（110，216）組合在此區域的進料中。除乙腈和水之外，進料（110，216）還含有殘餘量的來源自蒸餾區1和2的其他有機雜質，特別是甲苯、丙烯腈和乙醇。在蒸餾區3中，水與乙腈的分離可以使用在兩種不同壓力下（例如在0.2和5巴下）操作的兩個蒸餾塔（117，120，216，219）的所謂變壓蒸餾系統來實現。此系統利用在兩種壓力之間的共沸組成差異以從此區域中產生純水廢棄物和純乙腈產物流。上述雜質與水和乙腈形成輕沸騰共沸物，並且該等雜質的富化流可以在來自方法的含水和乙腈產物流的單獨位置處從方法中移出。對於產物流中的水含量不夠低的情況，可以添加額外的分離階段，其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以藉由在固定相上吸附去除水。所得乙腈具有至少99.90%的例如藉由氣相層析法的測定純度以及低於30 ppm的水含量。
進料至第三蒸餾區的乙腈流的水含量的減少藉由使用其中第一蒸餾在低於大氣壓，例如0.20巴下進行的變壓蒸餾來實現。乙腈/水共沸物中的水的百分比在低壓下降低並在高壓下增加。較佳的是在單獨的塔中進行它們。因此，較佳的是在第一蒸餾塔（117，216）中進行較低壓蒸餾並然後在第二蒸餾塔（120，219）中進行較高壓蒸餾。第二蒸餾在比第一蒸餾高的壓力，例如超過大氣壓，例如5巴下進行。
因此，在實施方式中，根據本揭露之第一方面之方法進一步包括以下步驟：
F1) 將該富含乙腈的流（110）引入第四蒸餾塔（117）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第四餾出物（118），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（119）產生；
F2) 將該第四餾出物（118）引入第五蒸餾塔（120）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（120）的上部排出的較低沸點餾分（122）以及作為第五蒸餾塔塔底物（121）產生的乙腈。
從步驟F2中的蒸餾塔中排出的乙腈（121）係當藉由GC測量時基於乙腈流（121）的總含量超過99.90%純的。較佳的是，當藉由GC測量時，從步驟F2中的蒸餾塔中排出的乙腈（121）係超過99.90%純的並且包含小於30 ppm的水。
在實施方式中，根據本揭露之第二方面之方法進一步包括以下步驟：
F1) 將來自步驟D的蒸餾的乙腈塔底物產物（213）引入第四蒸餾塔（216）中並且在低於大氣壓（例如，0.2巴）下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔（216）中被排出並濃縮以產生第四餾出物（217），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（218）產生；
F2) 將該第四餾出物（217）引入第五蒸餾塔（219）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（219）的上部排出的較低沸點餾分（221）以及作為第五蒸餾塔塔底物（220）產生的乙腈。
從步驟F2中的所述塔中排出的乙腈（220）係當藉由GC測量時基於乙腈流（220）的總含量超過99.90%純的。較佳的是，當藉由GC測量時，從步驟F2中的蒸餾塔中排出的乙腈（220）係超過99.90%純的並且包含小於30 ppm的水。
在實施方式中，步驟D的乙腈塔底物產物（213）首先進料到另外的混合區（215）中，在該混合區中它與再循環乙腈流（221）混合（步驟E），其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟，例如變壓蒸餾步驟的副產物。在實施方式中，再循環乙腈流（221）係步驟F2的副產物，例如它係來自蒸餾步驟F2的較低沸點餾分（221）。
在實施方式中，根據本揭露之第二和第三方面之方法的步驟F1的蒸餾在50至980毫巴的範圍內，較佳的是在50至200毫巴之間，例如200毫巴操作。就下限值而言，步驟F1的蒸餾可以在大於50毫巴，例如大於100毫巴、大於150毫巴、或大於175毫巴、或大於200毫巴的壓力下操作。就上限值而言，步驟F1的蒸餾可以在小於大氣壓，例如小於980毫巴、小於900毫巴、或小於800毫巴、小於700毫巴、小於600毫巴、小於500毫巴、小於400毫巴、小於300巴、或小於200毫巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（117，216）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟F1的蒸餾塔（117，216）回流比係0.05至1，例如0.1。
步驟F1中的包含乙腈以及共沸乙腈組成物加上過量的水或接近共沸組成的較輕沸騰餾分（118，217）、以及雜質如乙醇作為冷凝物從塔（117，216）的上部，例如頂部取出。作為塔底物產物（119，218）取出的水被認為係廢棄物並且被丟棄。
在一些實施方式中，經由步驟F1中的蒸餾塔（117，216）的上部，例如從頂部排出的輕沸騰乙腈餾分（118，217）包含的乙腈量為基於乙腈餾分的總重量範圍從75 wt.%至92 wt.%乙腈。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含小於92 wt.%乙腈，例如小於90 wt.%、小於85 wt.%、小於80 wt.%乙腈。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含大於75 wt.%乙腈，例如大於80 wt.%、大於85 wt.%、或大於90 wt.%乙腈。
在一些實施方式中，步驟F1的輕沸騰乙腈餾分（118，217）包含的水量為基於乙腈餾分的總重量範圍從8 wt.%至28 wt.%水。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含小於28 wt.%水，例如小於25 wt.%、小於23 wt.%、小於20 wt.%、小於15 wt.%、或小於10 wt.%水。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含大於8 wt.%水，例如大於10 wt.%、大於15 wt.%、大於20 wt.%、或大於25 wt.%水。
在一些實施方式中，輕沸騰乙腈餾分（118，217）包含的乙醇量為基於乙腈餾分的總重量範圍從0.2 wt.%至3 wt.%乙醇。就上限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含小於3 wt.%乙醇，例如小於2 wt.%、小於1.5 wt.%、小於1 wt.%、小於0.8 wt.%、小於0.5 wt.%、或小於0.3 wt.%乙醇。就下限值而言，輕沸騰乙腈餾分（118，217）可包含大於0.2 wt.%乙醇，例如大於0.5 wt.%、大於1 wt.%、或大於2 wt.%乙醇。
因此，確保的是到達較高壓蒸餾塔（120，219）的流（118，217）具有減少的水含量並且盡可能地富含乙腈。在比步驟F1的蒸餾高的壓力下進行的步驟F2的蒸餾期間，在5巴下共沸物的水含量增加並達到按重量計大約23%。因此，剩餘的水可以以乙腈/水共沸物（122，221）的形式被蒸餾掉。此共沸物（122）較佳的是再循環至根據第一方面之方法的第一蒸餾區中的乙腈給料，例如進行步驟D1的蒸餾，或更較佳的是經由給水區（109），例如在步驟C1中。
根據本揭露之第二方面，共沸物（221）較佳的是再循環至方法的第二蒸餾區中的乙腈給料，例如進行步驟D的蒸餾，或更較佳的是經由其中將來自含水和有機蒸餾步驟A和B的輕沸騰流（203，207）組合的給水區（209），例如在步驟C中。
因此，在實施方式中，乙腈流（118，217）中存在的任何雜質（其與水和乙腈形成輕沸騰共沸物）從蒸餾塔（120，219）的上部，例如頂部取出，可以再循環回到步驟D1，例如經由步驟C1、或步驟D，例如經由步驟C連同任何剩餘的乙腈和水並且可以進料回到本揭露之蒸餾方法中。
在第一方面的另一個實施方式中，來自變壓蒸餾步驟，例如F1和F2的所述雜質（122）經由步驟C1的給水區（109）再循環回到步驟D1，在該給水區中進料被水富化產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，並引入步驟D1。
在第一方面的單獨實施方式中，來自變壓蒸餾步驟，例如F1和F2的所述雜質（122，221）可以被吹掃並送到廢棄物中。
在一些實施方式中，根據本揭露之第二和第三方面之方法的步驟F2的蒸餾在超過大氣壓下或在3-8巴的範圍內、較佳的是在5巴下操作。就下限值而言，步驟F2的蒸餾可以在大於3巴，例如大於4、大於4.5、或大於5巴的壓力下操作。就上限值而言，步驟F2的蒸餾可以在小於8巴，例如小於7巴、小於6巴、或小於5.5巴的壓力下操作。
通常，蒸餾塔（120，219）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在本揭露之實施方式中，步驟F2的蒸餾塔（120，219）回流比係0.05至1，例如0.25。
作為塔底物產物（121，220）從步驟F2的較高壓蒸餾塔中排出的乙腈係基於乙腈流（121，220）的總含量超過99.90%純的（藉由GC分析的面積%測量）。較佳的是，乙腈塔底物產物（121，220）還具有低於30 ppm的水含量。
在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）包含的乙腈量為當藉由氣相層析分析測量時範圍從99.90%至99.99%（面積%）乙腈。就上限值而言，乙腈塔底物產物（121，220）可包含小於99.99%乙腈，例如小於99.98%、小於99.95%、小於99.92%乙腈。就下限值而言，乙腈塔底物產物（121，220）可包含大於99.90%乙腈，例如大於99.92%、大於99.95%、或大於99.98%乙腈。較佳的是，乙腈塔底物產物（121，220）還具有低於30 ppm的水含量。
在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）包含的水量為基於乙腈餾分的總重量範圍從10至30 ppm水。就上限值而言，乙腈塔底物產物（121，220）可包含小於30 ppm水，例如小於28 ppm、小於25 ppm、小於23 ppm、小於20 ppm小於18 ppm、小於15 ppm、或小於12 ppm水。就下限值而言，乙腈塔底物產物（121，220）可包含大於10 ppm水，例如大於12 ppm、大於15 ppm、大於20 ppm水。
在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）可包含相對少量的有機雜質。在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）可包含殘餘的乙醇，例如作為雜質，其量為基於乙腈餾分的總重量範圍從1至10 ppm乙醇。就上限值而言，給料流可包含小於10 ppm乙醇，例如小於9 ppm、小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、或小於2 ppm乙醇。就下限值而言，給料流可包含大於1 ppm乙醇，例如大於3 ppm、大於5 ppm、或大於8 ppm乙醇。
在實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）包含的吡啶量為基於乙腈餾分的總重量範圍從1至5 ppm 吡啶。就上限值而言，乙腈塔底物產物可包含小於5 ppm吡啶，例如小於4 ppm、小於3 ppm、或小於2 ppm吡啶。就下限值而言，給料流可包含大於1 ppm吡啶，例如大於2 ppm、大於3 ppm、或大於4 ppm吡啶。
在一些實施方式中，乙腈塔底物產物（121，220）可包含甲苯作為雜質。在實施方式中，乙腈塔底物產物包含的甲苯量為基於乙腈餾分甲苯的總重量範圍從1至10 ppm甲苯。就上限值而言，乙腈塔底物產物可包含小於10 ppm甲苯，例如小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm甲苯。就下限值而言，乙腈塔底物產物可包含大於1 ppm甲苯，例如大於2 ppm、大於3 ppm、大於4 ppm、大於5 ppm、大於6 ppm、大於7 ppm、大於8 ppm、大於9 ppm甲苯。
為了重新用於寡核苷酸製造，必須實現至少99.90%的乙腈純度。此外，小於30 ppm的水含量係令人希望的。否則的話，雜質水平會過高並且不適合重新用於工業或製造寡核苷酸方法。
因此，在來自變壓蒸餾步驟的產物流中的水含量不夠低的情況下，可以添加額外的分離階段，其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以藉由在固定相，例如分子篩上吸附去除水。
因此，在本揭露之另一個實施方式中，根據本揭露之第二或第三方面之方法額外地包括將步驟F2的乙腈塔底物產物（121，220）進料至水吸附區（124，225）並使所述乙腈塔底物產物（121，220）與減水吸附劑接觸以產生離開吸附區的高度純化的乙腈的步驟。減水吸附劑可以是分子篩。關於一種或多種吸附劑的進一步細節和實施方式描述在WO 2015126713 A1的 [0033] 至 [0038] 處。在較佳的實施方式中，分子篩具有3埃的孔尺寸。由於水具有小於此的尺寸並且乙腈具有大於此的尺寸，因此3埃的孔尺寸對於分離係非常有效的。離開吸附區的乙腈具有至少99.90%的純度，例如當藉由氣相層析法測量時，並且具有低於30 ppm的水含量。
本揭露之第四方面
在第四方面，提供了一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（301，302）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流；
B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生；
C’) 視需要將該包含乙腈和低沸點雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）；以及
D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該等低沸點雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
作為第二蒸餾步驟D’的結果所產生的第二蒸餾塔塔底物（309）包含乙腈/水共沸物。
為了將乙腈產物的水含量減少至小於30 ppm，可以採用另外的加工步驟。在本揭露之第四方面的實施方式中，該方法進一步包括以下步驟：
E’) 將步驟D’的該第二蒸餾塔塔底物產物（309）引入第三蒸餾塔（311）中並且從該乙腈/水共沸物中分離該乙腈，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（312）產生。
步驟A’的可替代實施方式的有機和含水廢給料的引入可以獨立地執行，例如以任何順序或範圍從0-100%的比率，一個接一個，或者同時地執行。該等步驟可以同時地開始，因為廢棄物流將以相同的速率從方法的主要合成/純化區段產生，儘管這不是必需的。
本揭露之第四方面之方法結合了在所有三個塔中的變壓蒸餾技術來回收水含量小於30 ppm的乙腈。該系統包括三個蒸餾塔（304，308，311），其在低壓（例如20至500毫巴，例如200毫巴）、中壓（例如200毫巴至2巴，例如960毫巴）、和高壓（例如2巴至5巴，例如5巴）下操作。
蒸餾步驟B’發生在所謂的第一蒸餾區（圖3，區域1）中。在一個實施方式中，進入此區域的包含含水和有機雜質的乙腈廢棄物（303）分離成富含乙腈且包含水和乙醇以及較輕沸騰有機雜質的流（306）。對乙腈-水共沸物進行蒸餾，不形成二元或三元共沸物的塔頂餾出物和過量的水連同較高沸點組分從塔（305）的底部中移出。重質組分包括乙酸、乙酸酐、N-二甲基甲醯胺、1-甲基咪唑、二氯乙酸、2,6-二甲基吡啶、5-乙硫基-1H-四唑和吡啶。具有與乙腈相比的單獨更高沸點但在此步驟中不分離的兩種組分係甲苯和二異丙胺，因為它們都與乙腈和水形成低沸點二元和三元共沸物。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
在步驟B’中，乙腈餾分從蒸餾塔（304）的上部，例如頂部排出。乙腈餾分作為蒸氣離開並通過冷凝器以產生冷凝物（306）。然後冷凝物的一部分作為回流流返回到塔中，並且剩餘部分作為產物移出。乙腈餾分（306）包含乙腈和輕沸騰雜質，如乙腈/水共沸物以及包含甲苯和二異丙胺的二元和三元共沸物。乙腈餾分可以額外地包含乙醇。重雜質，例如具有比乙腈高的沸騰溫度的重雜質，作為蒸餾塔塔底物（305）排出。重沸騰雜質（305）包含水、非揮發性鹽和有機殘餘物。塔底物產物（305）被認為係廢棄物並且被丟棄。
對於本揭露之方法中利用的所有塔，可以在塔的底部處提供加熱源，以使在塔的底部處仍存在的乙腈和輕沸物的一小部分蒸發，並提供蒸氣流以進一步往塔上進行熱交換。在實施方式中，加熱源係再沸器。
方法步驟C’發生在所謂的第二蒸餾區（圖3，區域2）中。
步驟C’包括將來自步驟B’的餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化所述餾出物（307）以產生富含水的乙腈流。為了將共沸生成添加物（如甲苯或二異丙胺）與乙腈分離，可以將夾帶劑（例如，水）添加至進料，該進料將與該等化合物產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，使得它們更容易與乙腈分離。令諸位發明人出人意料的是，水出乎意料地降低了方法中乙腈的損失，因為共沸物在很大程度上富含雜質和水，具有較低乙腈含量。 基於流中存在的乙腈和雜質的量，相對於乙腈所添加的水的量可以超過0.24 w/w，但可以是0.05與0.40 w/w之間的任一數量或更大。由於來自步驟B’的輕沸騰乙腈餾分（306）係使步驟A’中的含水和有機廢棄物流混合的結果，因此與第一方面之方法的步驟C1相比，此步驟所需的水的量更低。所添加的水的量與確保塔操作穩定的乙腈和雜質的量有關。
步驟C’的富含水的乙腈流的較低沸點共沸物包含乙腈、水、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。例如，步驟C’的較低沸點共沸物包含乙酸乙酯/水、乙酸乙酯/乙腈、乙酸乙酯/水/乙腈、乙腈/水、丙烯腈/水、乙腈/甲苯、乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水、乙醇/水、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、二異丙胺/水/乙腈、二乙胺/甲苯/水、或其混合物中的至少一種。
步驟C’係視需要的，因為根據來自含水廢棄物流（302）的在第一混合區（303）中存在的水的量，混合區（303）中存在的水可以足夠充當夾帶劑，從而避免對額外的步驟C’的需要，在該步驟中乙腈餾出物（306）被水富化（307）產生富含水的乙腈流。因此，在可替代實施方式中，步驟C’中存在的較低沸點共沸物將存在於來自步驟B’的乙腈流（306）中，在這種情況下，混合區（303）起到給水區的作用。
在混合區（303）中藉由將含水和有機廢棄物流（301，302）組合而存在的水的量可以藉由熟悉該項技術者容易地確定。例如，存在的水的量可以基於設計規格藉由電腦模擬來確定。該模擬可以藉由熟知的商業模擬包Aspen Plus（阿斯本技術公司，麻塞諸塞州，美國）來進行，以模擬到塔中的進料組成，包括水含量。在實施方式中，步驟A’進一步包括這樣的步驟：確定乙腈廢給料中存在的水的量，例如藉由採用方法模擬套裝軟體（如Aspen軟體）來確定給水區（307）中是否需要添加額外的水。
在可替代實施方式中，包含乙腈和所述有機雜質的有機廢給料（301）進料到給水區（303）中，並直接用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流，而不需要額外的含水廢棄物流進料。
然後乙腈流（306）直接進料到第二蒸餾塔（308）中並且進行了方法步驟D’和E’。
富含水的乙腈進料被蒸餾並分離成乙腈塔底物產物（309）和包含較低沸點共沸物的頂部餾分（310），該等乙腈塔底物產物（309）具有比來自步驟C’的所述富含水的乙腈流大的乙腈濃度。較低沸點共沸物（310）從蒸餾塔（308）的上部，例如頂部排出。此種較低沸點共沸餾分可以引導到廢棄物中。因此確保的是，到達進行步驟E’的蒸餾的塔的所得純化的乙腈產物或乙腈流具有減少的水含量並且盡可能地富含乙腈。
蒸餾步驟E’包括將來自步驟D’的乙腈塔底物產物引入第三蒸餾塔（311）中，將所述乙腈塔底物產物（309）蒸餾以從其中去除任何剩餘的水或有機雜質（如乙醇），以產生包含相對於乙腈的更低沸點共沸物的頂部餾分（313），以及乙腈塔底物產物（312）。因此，剩餘的水可以以乙腈/水共沸物的形式被蒸餾掉。此種較低沸點共沸餾分（313）可以再循環回到步驟A’（316）中並進料到第一混合區（303）中。在實施方式中，所述較低沸點共沸餾分（313）的至少一部分在被再循環至步驟A’（316）之前首先被吹掃（314），即從系統中移出。在另一個實施方式中，較低沸點共沸餾分（313）被吹掃（314）並送到廢棄物（315）中。
步驟E’中產生的乙腈（312）可以以至少99.90%的純度與小於30 ppm水產生。計算出大約85%的產率。
有利地，上述方法步驟A’至D’提供了改進的乙腈回收和/或純化方法。此種方法可以成功地從乙腈廢棄物流，例如寡核苷酸合成期間產生的那些中去除高沸點疏水性有機和無機含水雜質。根據步驟A’至D’產生的乙腈係根據氣相層析分析99.90%（面積%）純的。此種回收的乙腈可以便利地直接重新用於寡核苷酸製造。
可以在採用步驟A’至E’之方法中再生的乙腈的量占寡核苷酸合成方法中所消耗的總乙腈的70%與90%之間。
在來自步驟E’的乙腈產物流（312）中的水含量不夠低的情況下，可以添加額外的分離階段，其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以藉由在固定相，例如分子篩上吸附去除水。這種額外乾燥步驟的細節與本文中針對本揭露之第一、第二和第三方面描述的那些相同。
本揭露之方法還用來純化乙腈廢棄物流（例如來自寡核苷酸合成），以產生適合於重新用於各種工業或製造方法、特別是寡核苷酸製造的純化的乙腈。在一些實施方式中，根據本文所揭露之方法獲得的純化的乙腈適合在用步驟間乙腈洗劑進行的寡核苷酸合成中作為步驟間洗劑溶液重新使用。在一些實施方式中，純化的乙腈在寡核苷酸合成步驟期間適合作為反應溶劑。在實施方式中，純化的乙腈係至少99.90%純的，例如當藉由氣相層析法測量時。在較佳的實施方式中，純化的乙腈係至少99.90%純的並且含有小於30 ppm水，例如當藉由氣相層析法測量時。
在實施方式中，根據本揭露之第一、第二、第三和第四方面中任一方面的廢乙腈具有工業規模。在一個實施方式中，廢乙腈的量為至少10 kg、較佳的是至少100 kg、至少1000 kg或至少10,000 kg。在另一個實施方式中，乙腈以克或千克規模、或更大的規模被回收。
在另一個實施方式中，根據本揭露之第一、第二、第三和第四方面中任一方面之方法分批地進行。在另一個實施方式中，根據本揭露之第一、第二、第三和第四方面中任一方面之方法在連續的基礎上進行。
在另一個方面，本文提供了一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括藉由以下方式回收和/或純化乙腈：
A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205）引入蒸餾塔（106，206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208）產生；
B*) 將該餾出物（107，207）引入給水區（109，209）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a）；
C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a）引入第二蒸餾塔（112，212）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈；
D*) 視需要進一步加工該等第二蒸餾塔塔底物（113，213）以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率；以及
E*) 在用於合成寡核苷酸和/或用該回收的和/或純化的乙腈的一部分洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
回收的乙腈可以立即重新用於寡核苷酸製造或者儲存直至準備使用。
在另一個方面，本文提供了一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括藉由以下方式回收和/或純化乙腈：
A1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（101）引入第一蒸餾塔（102）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（103），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（104）產生；
B1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105）引入第二蒸餾塔（106）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（107），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108）產生；
C1) 將該第二餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（111）；
D1) 將該富含水的乙腈流（111）引入第三蒸餾塔（112）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（113）產生；以及
E1) 將步驟A1的該第一餾出物（103）和步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）進料至混合區（116）並且將其在其中組合，以產生富含乙腈的流（110）；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈；
F1a) 視需要進一步加工該富含乙腈的流（110）以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率；以及
G1) 在用於合成寡核苷酸和/或用該回收的和/或純化的乙腈的一部分洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
回收的乙腈可以立即重新用於寡核苷酸製造或者儲存直至準備使用。
在另一個方面，提供了一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括藉由以下方式回收和/或純化乙腈：
A) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入第一蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（203），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（204）產生；
B) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（205）引入第二蒸餾塔（206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（208）產生；
C) 將步驟A的該第一餾出物（203）和步驟B的該第二餾出物（207）進料至給水區（209）並且
C1) 將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者
C2) 將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）；以及
D) 將該富含水的乙腈流（210，201a）引入第三蒸餾塔（212）中並且將該第一組雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈；
E) 視需要進一步加工該等第三蒸餾塔塔底物（213）以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率；以及
F) 在用於合成寡核苷酸和/或洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
回收的和/或純化的乙腈可以立即重新用於寡核苷酸製造或者儲存直至準備使用。
將富含乙腈的流（110）或第三蒸餾塔塔底物（213）進一步加工以將乙腈的水含量減少至小於30百萬分率可包括將富含乙腈的流（110）或第三蒸餾塔塔底物（213）引入第四蒸餾塔（117，216）中的步驟，其中富含乙腈的流的水含量藉由使用變壓蒸餾減少，以回收水含量小於30百萬分率的乙腈，如上所述。
在實施方式中，變壓蒸餾包括以下步驟：
F1) 將該富含乙腈的流（110）或該等第三蒸餾塔塔底物（213）引入第四蒸餾塔（117，216）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第四餾出物（118，217），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（119，218）產生；
F2) 將該第四餾出物（118，217）引入第五蒸餾塔（120，219）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（120，219）的上部排出的較低沸點餾分（122，221）以及作為第五蒸餾塔塔底物（121，220）產生的乙腈，如上所述。
在又另一個方面，提供了一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括藉由以下方式回收和/或純化乙腈：
A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流；
B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生；
C’) 視需要將該包含乙腈和低沸點雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）；
D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該等低沸點雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈；
E’) 視需要將步驟D’的該第二蒸餾塔塔底物產物（309）引入第三蒸餾塔（311）中並且從該乙腈/水共沸物中分離該乙腈，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（312）產生；
以及
F’) 在用於合成寡核苷酸和/或洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
有利地，藉由採用根據本揭露之第一、第二、第三或第四方面之方法（包括它們的本文所揭露的實施方式），藉由從寡核苷酸合成方法期間產生的廢乙腈中回收和/或純化乙腈，可以成功地合成寡核苷酸產物，例如治療性寡核苷酸，而沒有不利地影響所述產物的品質、產率和/或純度。
與根據本揭露之第一、第二、第三或第四方面的用於從廢乙腈中回收和/或純化乙腈之方法有關的所有上述實施方式同樣適用於本揭露之用於合成寡核苷酸之方法，並且可以組合。
此外，所有上述實施方式以及下文中與本揭露之用於從廢乙腈中回收和/或純化乙腈之方法有關的實施方式同樣適用於：
本揭露之乙腈；
本揭露之用途；以及
本揭露之系統。
如本文所用，對本揭露之第一、第二和第三蒸餾區的提及僅出於描述性目的並且不旨在暗示對本文所揭露之方法或系統內的蒸餾區的操作或位置的任何技術限制。
本揭露之乙腈
在另一個方面，本文提供了一種用於寡核苷酸製造的具有至少99.90%的純度（例如當藉由氣相層析法測量時）的乙腈（或乙腈組成物），其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收，例如根據本文所揭露之方法中的任一種。較佳的是，乙腈具有至少99.90%的純度和小於30百萬分率水，例如當藉由氣相層析法測量時。理想地，寡核苷酸（例如DNA或RNA）合成級乙腈應具有藉由GC的至少95%（面積%），例如至少99.90%（面積%）乙腈的純度並且含有大約50 ppm或更少的水。寡核苷酸合成級乙腈典型地在寡核苷酸合成方法中用作洗滌劑、反應溶劑、和稀釋劑。寡核苷酸合成級乙腈還用於製造治療性寡核苷酸。本揭露之乙腈較佳的是從本揭露之方法獲得，例如根據第一、第二、第三和第四方面中任一方面以及其中的實施方式獲得。本揭露之乙腈，例如從本揭露之方法獲得的乙腈，例如根據第一、第二、第三和第四方面中任一方面以及其中的實施方式的乙腈，具有至少99.90%的純度，例如當藉由氣相層析法測量時。較佳的是，乙腈具有至少99.90%的純度和小於30 ppm水，例如當藉由氣相層析法測量時，從而使得該乙腈適合用於/重新用於寡核苷酸製造。
回收的乙腈可含有痕量的有機雜質，如吡啶、乙醇、甲苯、丙烯腈或其混合物。在實施方式中，乙腈包含1至10 ppm乙醇，例如當藉由氣相層析法測量時。在實施方式中，乙腈包含1至5 ppm吡啶，例如當藉由氣相層析法測量時。在實施方式中，乙腈包含1至10 ppm甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。
本揭露之用途
在另一個方面，提供了乙腈用於寡核苷酸合成的用途，其中該乙腈具有至少99.90%的純度，例如當藉由氣相層析法測量時，並且其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收。較佳的是，乙腈具有至少99.90%的純度和小於30 ppm水，例如藉由氣相層析法測量時。由於寡核苷酸（例如DNA或RNA）合成級乙腈必須具有當藉由GC測量時至少95%（面積%），例如至少99.90%的純度，並且含有大約50 ppm或更少的水，根據本文所揭露之方法，此種回收的乙腈可以有利地用於或重新用於寡核苷酸製造並隨後回收。本揭露之回收的乙腈較佳的是從本揭露之方法獲得，例如根據第一、第二、第三和第四方面中任一方面以及其中的實施方式獲得。本揭露之乙腈，例如從本揭露之方法獲得的乙腈，例如根據第一、第二、第三和第四方面中任一方面以及其中的實施方式的乙腈，具有當藉由GC測量時至少99.90%（面積%）的純度。較佳的是，藉由本揭露之方法獲得的乙腈具有至少99.90%（面積%）的純度和小於30 ppm水，例如當藉由氣相層析法測量時，從而使得該乙腈適合用於/重新用於寡核苷酸製造。
本揭露中使用的回收的乙腈可含有痕量的有機雜質，如吡啶、乙醇、甲苯、丙烯腈或其混合物。在實施方式中，乙腈包含1至10 ppm乙醇，例如當藉由氣相層析法測量時。在實施方式中，乙腈包含1至5 ppm吡啶，例如當藉由氣相層析法測量時。在實施方式中，乙腈包含1至10 ppm甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。回收的乙腈可包含1至10 ppm乙醇、1至5 ppm吡啶和1至10 ppm甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。
因此，本揭露提供了一種在寡核苷酸的製造中使用根據本文所揭露之方法產生的回收的乙腈之方法。在實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係RNA。在實施方式中，寡核苷酸係DNA。在實施方式中，寡核苷酸包括RNA和DNA二者。
在本揭露之另一個實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係修飾的寡核苷酸。在實施方式中，該修飾係在糖部分的2’位處並且選自由2’-F、2’-OMe、2’-MOE、和2’-胺基組成之群組，或者其中，該寡核苷酸包括PMO、LNA、PNA、BNA、或SPIEGELMER。在實施方式中，該修飾係在核苷鹼基中並且選自由以下組成之群組：5-甲基嘧啶、7-脫氮鳥苷和脫鹼基核苷酸。在實施方式中，修飾係在主鏈中並且選自由以下組成之群組：硫代磷酸酯、醯胺基磷酸酯和二醯胺基磷酸酯。
在實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係反義寡核苷酸。在實施方式中，寡核苷酸係siRNA。在實施方式中，寡核苷酸係核酸適配體。在實施方式中，寡核苷酸係miRNA。在實施方式中，寡核苷酸係間隙體（gapmer）。
在實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係10至200個核苷酸長的。在本揭露之另一個實施方式中，寡核苷酸係15至30個核苷酸長的。在本揭露之實施方式中，產物係21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸長的。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係20個核苷酸長的，即「20-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係21個核苷酸長的，即「21-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係22個核苷酸長的，即「22-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係23個核苷酸長的，即「23-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係24個核苷酸長的，即「24-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係25個核苷酸長的，即「25-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係26個核苷酸長的，即「26-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係27個核苷酸長的，即「27-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係28個核苷酸長的，即「28-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係29個核苷酸長的，即「29-mer」。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係30個核苷酸長的，即「30-mer」。
在本揭露之實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係治療性寡核苷酸。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係單股治療性寡核苷酸。在本揭露之實施方式中，寡核苷酸係雙股治療性寡核苷酸。
在一個實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係因利司然（inclisiran）。在另一個實施方式中，使用回收的和/或純化的乙腈製造的寡核苷酸係培拉卡森（pelacarsen）。
根據本文所揭露之方法從其中回收和/或純化乙腈的寡核苷酸合成廢棄物的寡核苷酸可以是相同的寡核苷酸或者不同於根據本揭露製造的寡核苷酸。因此，寡核苷酸合成廢棄物的寡核苷酸可以是以上描述的任何寡核苷酸。
如本文所提及，根據本文所揭露之方法回收的乙腈的量特別適合於寡核苷酸、特別是本文所揭露的寡核苷酸的大規模和工業製造。在本揭露之上下文中，寡核苷酸的大規模製造意指以大於或等於1升的規模的製造。可替代地或另外，在本揭露之上下文中，寡核苷酸的大規模製造意指產物的以克規模的製造，特別是產物的大於或等於10克的生產。在本揭露之實施方式中，所生產的寡核苷酸產物的量係按克規模。在本揭露之實施方式中，所生產的產物的量係大於或等於：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100克。在本揭露之實施方式中，所生產的寡核苷酸產物的量係大於或等於：150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950克。在本揭露之實施方式中，所生產的寡核苷酸產物的量係500克或更大。在本揭露之實施方式中，使用回收的乙腈生產的寡核苷酸產物係按千克規模。在本揭露之實施方式中，使用回收的乙腈生產的寡核苷酸產物的量係1 kg或更多。在本揭露之實施方式中，使用回收的乙腈生產的寡核苷酸產物的量係大於或等於：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 kg。
在特定實施方式中，所回收的乙腈用於寡核苷酸的工業規模製造。
本揭露之系統
在另一個方面，提供了一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（105，205，301）中純化和/或回收乙腈的系統，該系統包括：
第一蒸餾塔（106，206，304），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105，205，301）並產生包含乙腈和第一組有機雜質的第一餾出物（107，207，306），該第一蒸餾塔（106，206，304）具有連接至該第一蒸餾塔的上部的冷凝器；以及
第二蒸餾塔（112，212，308），其被配置成接收該第一餾出物（107，207，306）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第二蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109，209，303，307），其位於使得
該第一餾出物（107，207，306）在到達該第二蒸餾塔（112，212，308）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；或者
該有機廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
藉由將給水區併入本揭露之系統和方法中，可以實現共沸生成添加物（如甲苯、丙烯腈、乙醇、乙酸乙酯、和低沸點胺）與乙腈的分離，該等共沸生成添加物難以成功地與乙腈分離以產生可接受的純度分佈圖。因此，藉由利用水作為夾帶劑，可以實現有機廢棄物從乙腈程序流中的成功分隔和分類。第一組有機雜質包含如本文所述之共沸生成添加物，以及具有比乙腈低的沸騰溫度的雜質。
給水區（109，209，303，307）被配置成藉由直接添加水或從另一個來源，如包含水的乙腈程序流來接收水。
輕沸騰乙腈流（107，207，306）可以進料至給水區（109，209，307），其中包含輕沸騰雜質的乙腈流（107，207，306）被水富化產生富含水的乙腈流（111，210，210a，307a）。水可以直接添加到第一餾出物（107，207，306）中或者可以作為另外的乙腈程序流的組分，例如來自含水純化步驟的乙腈餾出物中存在的組分添加到第一餾出物（107，207，306）中。可替代地，水可以在進入第一蒸餾塔（304）中之前如上所述之添加到進入的乙腈有機廢棄物程序流（301），例如乙腈含水廢棄物流（302）中存在的乙腈有機廢棄物程序流中。
因此，經由乙腈程序流添加水避免了用水進行額外豐富化的需要。
富含水的乙腈流（111，201，210a，307a）然後進料至第二蒸餾塔（112，212，308）。從第二蒸餾塔中產生的乙腈塔底物產物（113，213，309）可以然後被收集或進一步加工。例如，從蒸餾塔（112）中產生的乙腈塔底物產物可以與來自含水純化步驟的輕沸騰乙腈流（103）混合或可以經受另外的純化步驟，如果必要的話，以將水含量減少至低於30 ppm，如本文所述。
在另一個方面，提供了一種用於根據本揭露之第一方面從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（101，105）中純化和/或回收乙腈的系統（100），該系統包括：
第一蒸餾塔（102），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（101）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（103），該第一蒸餾塔（102）具有連接至該第一蒸餾塔（102）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（106），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（107），該第二蒸餾塔（106）具有連接至該第二蒸餾塔（106）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（112），其被配置成接收該第二餾出物（107）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第三蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109），其位於使得該第二餾出物（107）在到達該第三蒸餾塔（112）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；以及混合區（116），其被配置成使來自該第一蒸餾塔（102）的該第一餾出物（103）和來自該第三蒸餾塔（112）的該等第三蒸餾塔塔底物（113）混合，例如在進入第四蒸餾塔（117）之前。
給水區（109）可以位於使得第二餾出物（107）在到達第三蒸餾塔（112）之前首先被水富化的任何點處。例如，給水區（109）位於第二與第三蒸餾塔（106，112）之間。
在實施方式中，提供了一種如由圖1所示的系統（100）。
圖1展示了在本揭露之一個方面的乙腈純化/再循環系統。根據本揭露，乙腈有機廢棄物流被引導到第一蒸餾塔的下部。藉由舉例，給料係來自寡核苷酸合成廢棄物的低級乙腈。低級乙腈可以由其他來源如但不限於HPLC廢棄物和製藥藥物製造廢棄物提供。如先前所討論，寡核苷酸合成廢棄物典型地含有可能從一種種方法到另一方法變化的許多成分。應理解，乙腈給料可含有或多或少的成分。
第一蒸餾區可以稱作有機純化區並且包括至少兩個蒸餾塔（106，112）。進料至此區域的有機廢棄物流含有乙腈、2,6-二甲基吡啶、乙酸酐、二氯乙酸、吡啶、甲苯、1-甲基咪唑、5-乙硫基-1H-四唑和較少量的二乙胺、二異丙胺、乙酸、5-乙硫基-1H-四唑、N,N-二甲基甲醯胺、有機碘和硫化合物和殘餘的寡核苷酸結構單元以及痕量的水的組合。作為第一蒸餾塔中的塔底物產物產生的重質有機物被認為係廢棄物。溶液中化合物的濃度可以以範圍從最高達30 wt%的分數的濃度存在。該等化合物中的大部分難以與乙腈分離，因為它們在某些濃度範圍內具有與乙腈非常相似的揮發度，或者它們與乙腈形成共沸混合物。此第一蒸餾區中的許多純化階段可以用來分離乙腈與存在的其他有機雜質。第一階段可以用來首先分離化合物的重沸騰餾分與乙腈、輕沸物和共沸生成添加物。此階段可以被設計成利用甚至有待分離的化合物的相對揮發度的最小差異來增加乙腈流的純度。
通常，蒸餾塔（106）、（112）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
如參考圖1展示並在下文中描述的，塔（106，112）用作蒸餾塔以進行分離。基於已知的二元共沸且正常純組分沸騰溫度，乙腈、乙腈/水共沸物、甲苯、甲苯/水共沸物、甲苯/乙腈共沸物的基本上全部被精餾產生塔出口蒸氣。在離開塔（106）後，蒸氣在冷凝器內冷凝產生餾出物（107）。
來自此階段的含有大部分乙腈的輕沸騰餾分（107）可以然後在另外的階段，例如第二蒸餾塔（112）中分餾，以產生基本上純的乙腈產物流（113）和更易揮發的輕沸騰廢棄物流（114）。通常，蒸餾塔（112）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
為了將共沸生成添加物（如甲苯、丙烯腈或乙醇）與乙腈分離，可以將夾帶劑如水添加至進料（107），該進料將與該等化合物產生相對於乙腈的更低沸點共沸物，使得它們更容易與乙腈分離。因此，輕沸騰乙腈流（107）然後進料至給水區（109），接著將富含水的乙腈流（111）進料至另一個蒸餾塔（112）。從蒸餾塔（112）中產生的乙腈塔底物產物（113）可以然後進料到第三蒸餾區中。從蒸餾塔（112）中產生的乙腈塔底物產物與來自第二蒸餾區的輕沸騰流（103）混合。
第二蒸餾區可以稱作無機含水純化區。進入此區域的乙腈廢棄物分離成富含乙腈且含有一些水和乙醇的輕沸騰流（103）。重沸騰部分（102）含有來自主要方法純化的非揮發性鹽和有機殘餘物作為含水溶液。運行此區域以使呈共沸物形式的乙腈的產率最大化，同時從方法中盡可能多地去除過量的水。
通常，塔（102）將含有結構化的填料或物理的盤或板，其目的是提供足夠的表面以促進液相與在塔內部的逆流方向上移動的氣相之間的緊密接觸。塔中的填料高度連同氣體和液體的水力特徵將決定塔內部含有的分離級數。特定分離所需的級數由所需分離的複雜性決定。通常，可以說，感興趣的化合物與其他伴隨化合物之間的沸點越接近，進行所希望的分離所需的級越多。塔可以進行操作以提高所希望化合物的純度並且藉由改變操作壓力、進料位置和回流比來增加不純化合物的分離。
在另一個方面，提供了一種用於根據本揭露之第二方面從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（201，205）中純化和/或回收乙腈的系統（200），該系統包括：
第一蒸餾塔（202），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（201）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（203），該第一蒸餾塔具有連接至該第一蒸餾塔（202）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（206），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（205）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（207），該第二蒸餾塔（206）具有連接至該第二蒸餾塔（206）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（212），其被配置成接收該第一和第二餾出物（203，207）並從該第一和第二餾出物中分離該第一組雜質，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（213）的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（209），其位於使得該第一和第二餾出物（203，207）在到達該第三蒸餾塔（212）之前首先被混合並被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
給水區（209）可以位於使得第一和第二餾出物（203，207）在到達第三蒸餾塔（212）之前首先被混合並被水富化的任何點處。例如，給水區（209）位於第一與第三（202，212）蒸餾塔之間或第二與第三蒸餾塔（206，212）之間。
在實施方式中，提供了一種如由圖2所示的系統（200）。
圖2展示了在本揭露之一個方面的乙腈純化/再循環系統。根據本揭露，來源自寡核苷酸方法的純化區域以及寡核苷酸合成區段的兩種廢棄物流（201，205），例如含水和有機廢棄物流，進入第一蒸餾區中。第一蒸餾區可以稱作含水和有機純化雙區並且包括至少兩個蒸餾塔（202，206）。方法步驟A和B發生在所謂的第一蒸餾區（圖2），其中發生了有機和無機含水純化步驟。目標係盡可能多地分離重沸物與乙腈和進料流中的任何其他輕沸物。來自每個區段的塔底物產物（204，208）被送到廢棄物中。輕沸騰餾分（207，203）的細節與針對如上所揭露的輕沸騰餾分（107，103）的那些相同。
蒸餾塔（202，206）的細節與以上針對塔（102，106）描述的那些相同。
在離開塔（202，206）後，蒸氣在冷凝器內冷凝產生餾出物（203，207）。
較輕沸騰餾分（203，207）在給水區（209）中組合產生乙腈進料（210），該乙腈進料富含水並被引入第二蒸餾區（圖2）的輕沸塔（212）中。輕沸塔（212）產生乙腈塔底物產物（213）。
系統（100，200）可進一步包括脫水區，其包括第三蒸餾區。
在系統（100）的實施方式中，來自前兩個區的乙腈流（103，113）組合在此區域，例如混合區（116）的進料中。除乙腈和水之外，進料還含有殘餘量的來源自蒸餾區1和2的其他有機物，特別是甲苯、丙烯腈和乙醇。
在系統（100，200）的蒸餾區3中，水與乙腈的分離可以使用在兩種不同壓力（例如0.2和5巴）下操作的兩個蒸餾塔的所謂變壓蒸餾系統來實現。此系統利用在兩種壓力之間的共沸組成差異以從此區域中產生純水廢棄物和純乙腈產物流。上述雜質與水和乙腈形成輕沸騰共沸物，並且該等雜質的富化流可以在來自方法的含水和乙腈產物流的單獨位置處從方法中移出。來自蒸餾區1和2的混合的乙腈進料（116，215）進入第三蒸餾區的第一蒸餾塔（117，216）。進入此塔中的乙腈流分離成富含乙腈且含有乙腈/水共沸物的輕沸騰流（118，217）。蒸餾在低於大氣壓，例如在0.20巴下進行。水作為塔底物產物（119，218）排出並送到含水廢棄物中。輕沸騰乙腈流（118，217）進料至第二蒸餾塔（120，219），在那里第二蒸餾在超過大氣壓，例如5巴下進行，以產生經由第二蒸餾塔（120，219）的頂部排出的較低沸點雜質（122，221）和從蒸餾塔塔底物中排出的高純乙腈（121，220）。較低沸點雜質（122，221）可包含乙醇、水、乙醇/水共沸物和乙腈/水共沸物、或其混合物中的至少一種。
所得乙腈（121，220）具有當藉由GC測量時基於乙腈（121，220）的總含量至少99.90%的測定純度。對於產物流中的水含量不夠低的情況，可以添加額外的分離階段，其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以在乾燥區（124，225）中去除水，例如藉由在固定相（124，225）上吸附。所得乙腈具有至少99.90%的測定純度和低於30 ppm的水含量。第三蒸餾區中的蒸餾塔的細節與第一和第二區中使用的那些相同。
在另一個方面，提供了一種用於根據本揭露之第三方面從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（301，302）中純化和/或回收乙腈的系統（300），該系統包括：
第一蒸餾塔（304），其被配置成接收混合的乙腈含水和有機廢棄物流並產生包含乙腈和第一組雜質的第一乙腈餾出物（306），該第一蒸餾塔（304）具有連接至該第一蒸餾塔（304）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（308），其被配置成接收該第一乙腈餾出物（306）並產生包含乙腈/水共沸物的第二乙腈餾出物（309），該第二蒸餾塔（308）具有連接至該第二蒸餾塔（308）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（311），其被配置成接收該第二乙腈餾出物（309）並從該乙腈/水共沸物中分離乙腈，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（312）的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（303，307），其位於使得該第一乙腈餾出物（306）在到達該第二蒸餾塔（308）之前首先被水富化（307），和/或
該有機廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前藉由使乙腈含水和有機廢棄物流（303）混合而首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
給水區（307）可以位於使得第一乙腈餾出物（306）在到達第二蒸餾塔（308）之前首先被水富化的任何點處。例如，給水區（307）位於第一與第二蒸餾塔（306，308）之間。可替代地，足夠的水在進入第一蒸餾塔（304）中之前可以存在以充當來自乙腈含水和有機廢棄物流的混合的夾帶劑。因此，在此實施方式中，混合區（303）還可以充當給水區。
在實施方式中，提供了一種如由圖3所示的系統（300）。
圖3展示了在本揭露之一個方面的乙腈純化/再循環系統。根據本揭露，來源自寡核苷酸方法的純化區域以及寡核苷酸合成區段的兩種廢棄物流（301，302），例如含水和有機廢棄物流，進入混合區（303）中並在其中組合以產生乙腈廢給料，其包含具有相對於乙腈更低或更高的沸點的含水和有機雜質。含水和有機乙腈廢棄物流的細節相當於針對表示根據本揭露之第一、第二、第三和第四方面之方法的系統所描述的那些。
組合的乙腈廢給料然後引入包括第一蒸餾塔（304）的第一蒸餾區。方法步驟B’發生在所謂的第一蒸餾區（圖3），其中發生了初始純化步驟。目標係盡可能多地分離重沸物與乙腈和進料流中的任何其他輕沸物。塔底物產物（305）被送到廢棄物中。輕沸騰餾分（306）的細節在本揭露之第三方面下針對步驟B’之方法部分來描述。
在離開塔（304）後，蒸氣在冷凝器內冷凝產生餾出物（306）。
較輕沸騰乙腈餾分（306）被送到給水區（307）中產生乙腈進料，其富含水並被引入第二蒸餾區（圖3）的第二蒸餾塔（308）中。第二蒸餾塔（212）產生包含乙腈/水共沸物的乙腈塔底物產物（309）。
第二蒸餾區的乙腈塔底物產物（309）然後引入第三蒸餾區（圖3）中的第三蒸餾塔（311）中。第三蒸餾塔將乙腈與乙腈/水共沸物和任何剩餘的較低沸點雜質（313）分離，以產生作為第三蒸餾塔塔底物產物（312）的純化的乙腈。較低沸點雜質（313）可包含乙醇、水、乙醇/水共沸物和乙腈/水共沸物、或其混合物中的至少一種。
在系統（300）的蒸餾中，雜質與乙腈的分離可以使用在三個不同壓力（例如低的、中的和高的，例如200毫巴、960毫巴和5巴）下操作的三個蒸餾塔的所謂變壓蒸餾系統來實現。
所得乙腈（312）具有當藉由GC測量時基於乙腈的總含量至少99.90%的測定純度。對於產物流中的水含量不夠低的情況，可以添加額外的分離階段，其可以將殘餘水作為共沸物去除或者可以在乾燥區（124，225）中去除水，例如藉由在固定相（124，225）上吸附。所得乙腈具有至少99.90%的測定純度和低於30 ppm的水含量。
系統（300）的第一、第二和第三蒸餾區的蒸餾塔（304，308，311）的細節相當於針對系統（100，200），即（102，106，112，202，206，212）所揭露的那些。
本文所揭露的系統中的任一個中存在的蒸餾塔的冷凝器典型地連接至所述蒸餾塔的上部，正如本領域中的標準。在實施方式中，蒸餾塔（102，106，112，117，120，202，206，212，216，219，304，308，311）的一個或多個或者所有冷凝器經由塔頂餾出物流連接。
列舉的實施方式
實施方式1. 一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（105，205，301）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205，301）引入蒸餾塔（106，206，304）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207，306），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208，305）產生；
B*) 將該餾出物（107，207，306）引入給水區（109，209，307）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a，307a）；
C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a，307a）引入第二蒸餾塔（112，212，308）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213，309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
實施方式2. 根據實施方式1所述之方法，其中，水被添加到步驟B*的該餾出物（107，207，306）中產生富含水的乙腈流（111，210，307a）。
實施方式3. 根據實施方式1所述之方法，其中，步驟B*的該餾出物（207）與包含水的乙腈流組合產生富含水的乙腈流（210a）。
實施方式4. 根據實施方式3所述之方法，其中，該包含水的乙腈流從寡核苷酸合成期間產生的含水廢給料的蒸餾中獲得。
實施方式5. 根據實施方式4所述之方法，其中，該蒸餾包括以下步驟：
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（203），該第二組雜質作為蒸餾塔塔底物（204）產生。
實施方式6. 根據實施方式1所述之方法，其中，步驟B*的所述餾出物（207）與根據實施方式3至5中任一項所述之包含水的乙腈流組合，並且其中在步驟B*中進一步添加水產生富含水的乙腈流（210）。
實施方式7. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟A*的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式8. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟C*的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
實施方式9. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟C*進一步包括使餾出物（107，207）與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（122，221）混合，其中該再循環乙腈流（122，221）係另外的加工步驟的副產物，並且其中該再循環乙腈流（122，221）包含乙腈、水和乙醇。
實施方式10. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該等蒸餾塔塔底物（113，213）被進一步加工以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率。
實施方式11. 一種用於從例如寡核苷酸合成，例如固相寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（101，105）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（101）引入第一蒸餾塔（102）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（103），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（104）產生；
B1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105）引入第二蒸餾塔（106）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（107），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108）產生；
C1) 將該第二餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（111）；
D1) 將該富含水的乙腈流（111）引入第三蒸餾塔（112）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（113）產生；以及
E1) 將步驟A1的該第一餾出物（103）和步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）進料至混合區（116）並且將其在其中組合，以產生富含乙腈的流（110）；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
實施方式12. 根據實施方式11所述之方法，其中，步驟A1和B1係並行進行的。
實施方式13. 根據實施方式11和12中任一項所述之方法，其中，步驟A1和B1係按順序進行的。
實施方式14. 根據實施方式11至13中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該第一組含水雜質包含乙醇和水、或其混合物中的至少一種。
實施方式15. 根據實施方式11至14中任一項所述之方法，其中，步驟B1的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式16. 根據實施方式11至15中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該蒸餾塔在200至980毫巴的範圍內，例如400至500毫巴操作。
實施方式17. 根據實施方式11至16中任一項所述之方法，其中，步驟D1的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
實施方式18. 根據實施方式11至17中任一項所述之方法，其中，步驟C1進一步包括使餾出物（107）與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（221）混合，其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟的副產物。
實施方式19. 根據實施方式11至18中任一項所述之方法，其中，步驟B1中的回流比係在2至8之間，例如5。
實施方式20. 根據實施方式11至19中任一項所述之方法，其中，步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）包含乙腈和乙腈/水共沸物。
實施方式21. 根據實施方式11至20中任一項所述之方法，其中，步驟D1中的回流比係在5至40之間，例如30。
實施方式22. 根據實施方式11至21中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該第一餾出物（103）包含乙腈/水共沸物。
實施方式23. 根據實施方式11至22中任一項所述之方法，其中，步驟A1中的回流比係在0.25至2之間，例如1。
實施方式24. 根據實施方式11至23中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該第一餾出物（103）包含60至80 wt.%的乙腈。
實施方式25. 根據實施方式11至24中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該第一餾出物（103）包含20至40 wt.%的水。
實施方式26. 根據實施方式11至25中任一項所述之方法，其中，步驟C1的該富含水的乙腈流（111）包含5至40 wt.%的乙腈。
實施方式27. 根據實施方式11至26中任一項所述之方法，其中，步驟C1中添加的水的量基於該流中存在的乙腈和雜質的總量係在0.05至0.40（w/w）或更大的比率內。
實施方式28. 根據實施方式11至27中任一項所述之方法，其中，步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）包含60至90 wt.%的乙腈。
實施方式29. 根據實施方式11至28中任一項所述之方法，其中，步驟D1的該等第三蒸餾塔塔底物（113）額外地包含作為雜質的乙醇。
實施方式30. 根據實施方式29所述之方法，其中，作為雜質的乙醇的濃度為1至10百萬分率。
實施方式31. 根據實施方式11至30中任一項所述之方法，其中，步驟E1的該富含乙腈的流（110）被進一步加工以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率。
實施方式32. 一種用於從例如寡核苷酸合成，例如固相寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（201，205）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入第一蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組含水雜質與該第二組含水雜質分離，該乙腈和第一組含水雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（203），該第二組含水雜質作為第一蒸餾塔塔底物（204）產生；
B) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（205）引入第二蒸餾塔（206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（208）產生；
C) 將步驟A的該第一餾出物（203）和步驟B的該第二餾出物（207）進料至給水區（209）並且
C1) 將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者
C2) 將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）；以及
D) 將該富含水的乙腈流（210，201a）引入第三蒸餾塔（212）中並且將該第一組有機和含水雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（213）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
實施方式33. 根據實施方式32所述之方法，其中，步驟A和B係並行進行的。
實施方式34. 根據實施方式32所述之方法，其中，步驟A和B係按順序進行的。
實施方式35. 根據實施方式32至34中任一項所述之方法，其中，步驟A的該蒸餾塔在200至980毫巴的範圍內，例如400至500毫巴操作。
實施方式36. 根據實施方式32至35中任一項所述之方法，其中，步驟B的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式37. 根據實施方式32至36中任一項所述之方法，其中，步驟D的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
實施方式38. 根據實施方式32至37中任一項所述之方法，其中，步驟C進一步包括使第一和第二餾出物（203，207）與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（221）混合，並且其中該再循環乙腈流（221）係另外的加工步驟的副產物。
實施方式39. 根據實施方式32至38中任一項所述之方法，其中，步驟A的該第一組含水雜質包含乙醇和水、或其混合物中的至少一種。
實施方式40. 根據實施方式32至39中任一項所述之方法，其中，步驟A的該第一餾出物（203）包含乙腈/水共沸物。
實施方式41. 根據實施方式32至40中任一項所述之方法，其中，步驟A中的回流比係在0.25至2之間，例如1。
實施方式42. 根據實施方式32至41中任一項所述之方法，其中，步驟B中的回流比係在2至8之間，例如5。
實施方式43. 根據實施方式32至42中任一項所述之方法，其中，步驟D的該等第三蒸餾塔塔底物（213）包含乙腈和乙腈/水共沸物。
實施方式44. 根據實施方式32至43中任一項所述之方法，其中，步驟D中的回流比係在5至40之間，例如30。
實施方式45. 根據實施方式32至44中任一項所述之方法，其中，步驟A的該第一餾出物（203）包含60至80 wt.%的乙腈。
實施方式46. 根據實施方式32至45中任一項所述之方法，其中，步驟A的該第一餾出物（203）包含20至40 wt.%的水。
實施方式47. 根據實施方式32至46中任一項所述之方法，其中，步驟C中添加的水的量基於該流中存在的乙腈和雜質的總量係在0.05至0.40（w/w）或更大的比率內。
實施方式48. 根據實施方式32至47中任一項所述之方法，其中，步驟C的該富含水的乙腈流（210，210a）包含60至90 wt.%的乙腈。
實施方式49. 根據實施方式32至48中任一項所述之方法，其中，步驟D的該等第三蒸餾塔塔底物（213）包含60至90 wt.%的乙腈。
實施方式50. 根據實施方式32至49中任一項所述之方法，其中，步驟D的該等第三蒸餾塔塔底物（213）額外地包含作為雜質的乙醇。
實施方式51. 根據實施方式50所述之方法，其中，作為雜質的乙醇的濃度為1至10百萬分率。
實施方式52. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該富含乙腈的流（110）或該等蒸餾塔塔底物（113，213）被進一步加工以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率。
實施方式53. 根據實施方式52所述之方法，當從屬於實施方式11至52中任一項時，該方法進一步包括將該富含乙腈的流（110）或該等蒸餾塔塔底物（113，213）引入第四蒸餾塔（117，216）中的步驟，其中該富含乙腈的流的水含量藉由使用變壓蒸餾來減少，以回收水含量小於30百萬分率的乙腈。
實施方式54. 根據實施方式53所述之方法，其中，該變壓蒸餾包括以下步驟：
F1) 將該富含乙腈的流（110）或該等蒸餾塔塔底物（113，213）引入蒸餾塔（117，216）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（118，217），並且水作為蒸餾塔塔底物（119，218）產生；
F2) 將該餾出物（118，217）引入蒸餾塔（120，219）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該蒸餾塔（120，219）的上部排出的較低沸點餾分（122，221）以及作為蒸餾塔塔底物（121，220）產生的乙腈。
實施方式55. 根據實施方式54所述之方法，其中，步驟F1中的回流比係在0.05至1之間，例如0.1。
實施方式56. 根據實施方式54和55中任一項所述之方法，其中，步驟F2中的回流比係在0.05至1之間，例如0.25。
實施方式57. 根據實施方式54至56中任一項所述之方法，其中，該餾出物（118，217）包含乙腈和乙腈/水共沸物。
實施方式58. 根據實施方式54至57中任一項所述之方法，其中，步驟F2的該較低沸點餾分包含乙醇、水、乙醇/水共沸物和乙腈/水共沸物、或其混合物中的至少一種。
實施方式59. 根據實施方式54至58中任一項所述之方法，其中，使步驟F2的該作為該等蒸餾塔塔底物（121，220）產生的乙腈通過減水吸附劑（124，225）。
實施方式60. 根據實施方式59所述之方法，其中，該減水吸附劑（124，225）係分子篩。
實施方式61. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該回收的乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度以及視需要小於50百萬分率，例如小於30百萬分率的水含量。
實施方式62. 根據實施方式52至61中任一項所述之方法，其進一步包括將來自富含乙腈的流（110）或該等蒸餾塔塔底物（113，213）的進一步加工的所述較低沸點餾分（122，221）的至少一部分再循環。
實施方式63. 根據實施方式52至62中任一項所述之方法，其進一步包括將來自步驟F2的該蒸餾塔（120，219）的所述較低沸點餾分（122，221）的至少一部分再循環。
實施方式64. 根據實施方式63所述之方法，其中所述較低沸點餾分（122，221）被進料回到步驟F1中。
實施方式65. 根據實施方式63和64中任一項所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（122，221）在被再循環之前首先被吹掃（123，222）。
實施方式66. 根據實施方式63至65中任一項所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（122）經由步驟C1中的所述給水區被再循環至步驟D1。
實施方式67. 根據實施方式66所述之方法，其中所述較低沸點餾分（122，221）的至少一部分被進料回到步驟F1的該蒸餾塔（117，216）中。
實施方式68. 根據實施方式54至67中任一項所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（122，221）經由步驟E的混合區（215）或步驟E1的混合區（116）被進料回到步驟F1的該蒸餾塔（117，216）中。
實施方式69. 根據實施方式68所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（122，221）的至少一部分被再循環回到步驟D1或步驟D的該蒸餾中，其中更大的比例被送回到混合區（116，215）中。
實施方式70. 根據實施方式69所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（221）的至少一部分被再循環回到步驟C的該給水區（209）中。
實施方式71. 根據實施方式54至61中任一項所述之方法，其中，步驟F2的該較低沸點餾分（122，221）被引導到廢棄物中。
實施方式72. 根據實施方式71所述之方法，其中，該較低沸點餾分（122，221）在被引導到廢棄物中之前首先被吹掃（123，222）。
實施方式73. 根據實施方式54至72中任一項所述之方法，其中，步驟F1的該蒸餾在50至980毫巴的範圍內，例如50至200毫巴，例如200毫巴進行。
實施方式74. 根據實施方式54至73中任一項所述之方法，其中，步驟F2的該蒸餾在3至8巴的範圍內，例如5巴進行。
實施方式75. 一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（301，302）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟：
A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者
將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流；
B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生；
C’) 視需要將該包含乙腈和低沸點雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）；以及
D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該等低沸點雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生；
使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
實施方式76. 根據實施方式75所述之方法，其中，該等第二蒸餾塔塔底物包含乙腈/水共沸物。
實施方式77. 根據實施方式76所述之方法，其進一步包括以下步驟：
E’) 將步驟D’的該第二蒸餾塔塔底物產物（309）引入第三蒸餾塔（311）中並且從該乙腈/水共沸物中分離該乙腈，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（312）產生。
實施方式78. 根據實施方式75至77中任一項所述之方法，其中，步驟A’進一步包括使該乙腈廢給料與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（316）混合，其中該再循環乙腈流（316）係另外的加工步驟的副產物。
實施方式79. 根據實施方式75至78中任一項所述之方法，其中，該等第二蒸餾塔塔底物（309）或該等第三蒸餾塔塔底物（312）被進一步加工以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率。
實施方式80. 根據實施方式75至79中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該蒸餾在比步驟D’的該蒸餾低的壓力下進行，並且視需要步驟D’的該蒸餾在比步驟E’低的壓力下進行。
實施方式81. 根據實施方式75至80中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式82. 根據實施方式75至81中任一項所述之方法，其中，步驟D’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式83. 根據實施方式77至82中任一項所述之方法，其中，步驟E’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
實施方式84. 根據實施方式77至83中任一項所述之方法，其中，使該回收的乙腈（312）通過減水吸附劑。
實施方式85. 根據實施方式84所述之方法，其中，該減水吸附劑係分子篩。
實施方式86. 根據實施方式75至85中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該第一餾出物（306）包含乙腈/水共沸物。
實施方式87. 根據實施方式75至86中任一項所述之方法，其中，步驟B’中的回流比係在0.25至8之間，例如0.25至2或2至8，和/或步驟D’的回流比係在5至40之間，例如30。
實施方式88. 根據實施方式75至87中任一項所述之方法，其中，步驟D’的該等第二蒸餾塔塔底物（309）包含乙腈和乙腈/水共沸物。
實施方式89. 根據實施方式75至88中任一項所述之方法，其中，步驟C’中添加的水的量基於該流中存在的乙腈和雜質的總量係在0.05至0.40（w/w）或更大的比率內。
實施方式90. 根據實施方式11至89中任一項所述之方法，其中，該乙腈和第一組含水雜質從步驟A1、步驟A或步驟B’中的該蒸餾塔（102，202，304）的上部，例如頂部被排出。
實施方式91. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟A*、步驟B1、步驟B或步驟B’的該第一組有機雜質包含共沸生成添加物，該等共沸生成添加物包含甲苯、乙酸乙酯、乙醇、二乙胺、二異丙胺和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。
實施方式92. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟A*、步驟B1、步驟B或步驟B’的該第一組有機雜質包含二乙胺、二異丙胺、乙酸乙酯和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。
實施方式93. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，步驟A*、步驟B1、步驟B或步驟B’的該第二組有機雜質包含甲苯、乙酸、乙酸酐、二氯乙酸和含N化合物、或其混合物中的至少一種。
實施方式94. 根據實施方式93所述之方法，其中該含N化合物選自咪唑、1-甲基咪唑、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、吡啶、丙烯腈、二異丙胺、二乙胺、苯乙醯(二硫化物)、以及5-(乙硫基)-1H-四唑。
實施方式95. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該富含水的乙腈流（111，210，210a，303a，307a）包含乙腈和相對於乙腈的較低沸點共沸物。
實施方式96. 根據實施方式95所述之方法，其中，該等較低沸點共沸物包含乙腈、水、甲苯、乙醇、二乙胺、二異丙胺、和丙烯腈、或其混合物中的至少一種。
實施方式97. 根據實施方式95和96中任一項所述之方法，其中，該等較低沸點共沸物包含乙腈/水、乙腈/甲苯、乙腈/二乙胺、乙腈/二異丙胺、甲苯/水、乙醇/水、甲苯/水/丙烯腈、甲苯/水/乙腈、和二異丙胺/水/乙腈、或其混合物中的至少一種。
實施方式98. 根據實施方式77至97中任一項所述之方法，其進一步包括將來自該第三蒸餾塔（311）的所述較低沸點餾分（313）的至少一部分再循環。
實施方式99. 根據實施方式98所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（313）的至少一部分被進料回到該混合區（303）中。
實施方式100. 根據實施方式99所述之方法，其中，所述較低沸點餾分（313）的至少一部分在被進料回到該混合區（303）中之前首先被吹掃（314）。
實施方式101. 根據實施方式77至97中任一項所述之方法，其中，該較低沸點餾分（313）被吹掃（314）並送到廢棄物中（315）。
實施方式102. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該回收的乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%（面積%）的純度。
實施方式103. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該廢乙腈具有工業規模。
實施方式104. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該廢乙腈為至少10 kg、較佳的是至少100 kg、至少1000 kg或至少10,000 kg。
實施方式105. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該乙腈以克或千克規模、或更大的規模被回收。
實施方式106. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該方法係分批進行的。
實施方式107. 根據實施方式1至105中任一項所述之方法，其中，該方法係在連續的基礎上進行的。
實施方式108. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸合成係固相寡核苷酸合成。
實施方式109. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係RNA。
實施方式110. 根據實施方式1至108中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係DNA。
實施方式111. 根據實施方式1至108中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸包括RNA和DNA二者。
實施方式112. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係修飾的寡核苷酸。
實施方式113. 根據實施方式112所述之方法，其中，該修飾係在糖部分的2’位處並且選自由2’-F、2’-OMe、2’-MOE、和2’-胺基組成之群組，或者其中，該寡核苷酸包括PMO、LNA、PNA、BNA、或SPIEGELMER。
實施方式114. 根據實施方式112和113中任一項所述之方法，其中，該修飾係在核苷鹼基中並且選自由以下組成之群組：5-甲基嘧啶、7-脫氮鳥苷和脫鹼基核苷酸。
實施方式115. 根據實施方式112至114中任一項所述之方法，其中，該修飾係在主鏈中並且選自由以下組成之群組：硫代磷酸酯、醯胺基磷酸酯和二醯胺基磷酸酯。
實施方式116. 根據實施方式112至115中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸選自反義寡核苷酸、核酸適配體、siRNA、miRNA、和間隙體。
實施方式117. 根據實施方式112至116中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係反義寡核苷酸。
實施方式118. 根據實施方式112至116中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係siRNA。
實施方式119. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係10至200個核苷酸長的。
實施方式120. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸長的。
實施方式121. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係18-mer、19-mer、20-mer、21-mer、22-mer、23-mer、24-mer、25-mer、26-mer、27-mer、28-mer、29-mer或30-mer。
實施方式122. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係治療性寡核苷酸。
實施方式123. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係單股治療性寡核苷酸。
實施方式124. 根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係雙股治療性寡核苷酸。
實施方式125. 根據實施方式1至109、112至117、119至122和124中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係因利司然。
實施方式126. 根據實施方式1至109、112至116和118至123中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係培拉卡森。
實施方式127. 一種用於寡核苷酸製造的具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度的乙腈（或乙腈組成物），其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收。
實施方式128. 根據實施方式127所述之乙腈，其中，該乙腈具有小於30百萬分率的水。
實施方式129. 根據實施方式127和128中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至5百萬分率的吡啶，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式130. 根據實施方式127至129中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至10百萬分率的乙醇，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式131. 根據實施方式127至130中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至10百萬分率的甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式132. 藉由根據實施方式1至126中任一項所述之方法獲得的乙腈。
實施方式133. 根據實施方式132所述之乙腈，其中，該乙腈具有至少99.90%的純度。
實施方式134. 根據實施方式132和133中任一項所述之乙腈，其中，當藉由氣相層析法測量時，該乙腈具有至少99.90%的純度和小於30百萬分率的水。
實施方式135. 根據實施方式132至134中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至5百萬分率的吡啶，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式136. 根據實施方式132至135中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至10百萬分率的甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式137. 根據實施方式132至136中任一項所述之乙腈，其中，該乙腈額外地包含1至10百萬分率的乙醇，例如當藉由氣相層析法測量時。
實施方式138. 一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括根據實施方式1至126中任一項所述之從廢乙腈中回收和/或純化乙腈，以及
在用於合成寡核苷酸和/或洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
實施方式139. 根據實施方式138所述之方法，其中，該方法包括固相寡核苷酸合成。
實施方式140. 如請求項138和139中任一項所述之方法，其中，該有待合成的寡核苷酸係根據實施方式109至126中任一項所定義的。
實施方式141. 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（105，205，301）中純化和/或回收乙腈的系統，該系統包括：
第一蒸餾塔（106，206，304），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105，205，301）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（107，207，306），該第一蒸餾塔（106，206，304）具有連接至該第一蒸餾塔的上部的冷凝器；和
第二蒸餾塔（112，212，308），其被配置成接收該第一餾出物（107，207，306）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第二蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109，209，303，307），其位於使得
該第一餾出物（107，207，306）在到達該第二蒸餾塔（112，212，308）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；或者
該廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
實施方式142. 一種用於從寡核苷酸製造方法，例如固相寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（101，105）中純化和/或回收乙腈的系統（100），該系統包括：
第一蒸餾塔（102），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（101）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（103），該第一蒸餾塔（102）具有連接至該第一蒸餾塔（102）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（106），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（107），該第二蒸餾塔（106）具有連接至該第二蒸餾塔（106）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（112），其被配置成接收該第二餾出物（107）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第三蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（109），其位於使得該第二餾出物（107）在到達該第三蒸餾塔（112）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；以及混合區（116），其被配置成使來自該第一蒸餾塔（102）的該第一餾出物（103）和來自該第三蒸餾塔（112）的該等第三蒸餾塔塔底物（113）混合。
實施方式143. 一種用於從寡核苷酸製造方法，例如固相寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（201，205）中純化和/或回收乙腈的系統（200），該系統包括：
第一蒸餾塔（202），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（201）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（203），該第一蒸餾塔具有連接至該第一蒸餾塔（202）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（206），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（205）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（207），該第二蒸餾塔（206）具有連接至該第二蒸餾塔（206）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（212），其被配置成接收該第一和第二餾出物（203，207）並從該第一和第二餾出物中分離該第一組雜質，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（213）的純化的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（209），其位於使得該第一和第二餾出物（203，207）在到達該第三蒸餾塔（212）之前首先被混合或者首先被混合並被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
實施方式144. 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（301，302）中純化和/或回收乙腈的系統（300），該系統包括：
第一蒸餾塔（304），其被配置成接收混合的乙腈含水和有機廢棄物流並產生包含乙腈和第一組雜質的第一乙腈餾出物（306），該第一蒸餾塔（304）具有連接至該第一蒸餾塔（304）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；
第二蒸餾塔（308），其被配置成接收該第一乙腈餾出物（306）並產生包含乙腈/水共沸物的第二乙腈餾出物（309），該第二蒸餾塔（308）具有連接至該第二蒸餾塔（308）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及
第三蒸餾塔（311），其被配置成接收該第二乙腈餾出物（309）並從該乙腈/水共沸物中分離乙腈，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（312）的乙腈；其中
該系統進一步包括給水區（303，307），其位於使得該第一乙腈餾出物（306）在到達該第二蒸餾塔（308）之前被水富化（307），和/或
該有機廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前藉由使乙腈含水和有機廢棄物流（303）混合而被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
實施方式145. 根據實施方式142所述之系統（100），其如圖1所示。
實施方式146. 根據實施方式143所述之系統（200），其如圖2所示。
實施方式147. 根據實施方式144所述之系統（300），其如圖3所示。
實施方式148. 根據實施方式142和143中任一項所述之系統（100，200），其進一步包括至少第四蒸餾塔（117，216），其被配置成接收該第三蒸餾塔（112，212）的該等第三蒸餾塔塔底物（113，213）並產生包含乙腈的第四餾出物（118，217）。
實施方式149. 根據實施方式148所述之系統（100，200），其進一步包括第五蒸餾塔（120，219），其被配置成接收來自該第四蒸餾塔（117，216）的該第四餾出物（118，217），並產生包含高純乙腈的第五蒸餾塔塔底物（121，220）產物。
實施方式150. 根據實施方式141至149中任一項所述之系統（100，200，300），其進一步包括乾燥區（124，225），其中該乾燥區被配置成將該乙腈產物的水含量減少至小於30百萬分率。
實施方式151. 根據實施方式141至150中任一項所述之系統（100，200，300），其中，該純化的和/或回收的乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度。
實施方式152. 乙腈用於寡核苷酸合成的用途，其中該乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度，並且其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收，視需要其中該寡核苷酸合成廢棄物係固相寡核苷酸合成廢棄物。
實施方式153. 根據實施方式152所述之用途，其中，該乙腈具有小於30百萬分率的水。
實施方式154. 根據實施方式152和153中任一項所述之用途，其中，該乙腈係根據實施方式127至137中任一項所定義的。
實施方式155. 根據實施方式152至154中任一項所述之用途，其中，該乙腈按照根據實施方式1至126中任一項所述之方法獲得。
實施方式156. 根據實施方式152至155中任一項所述之用途，其中，該乙腈在該寡核苷酸合成中用作洗滌劑、和/或反應溶劑、和/或稀釋劑。
實施方式157. 根據實施方式152至156中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸合成係固相寡核苷酸合成。
實施方式158. 根據實施方式152至157中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係RNA。
實施方式159. 根據實施方式152至157中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係DNA。
實施方式160. 根據實施方式152至157中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸包括RNA和DNA二者。
實施方式161. 根據實施方式152至160中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係修飾的寡核苷酸。
實施方式162. 根據實施方式161所述之用途，其中，該修飾係在糖部分的2’位處並且選自由2’-F、2’-OMe、2’-MOE、和2’-胺基組成之群組，或者其中，該寡核苷酸包括PMO、LNA、PNA、BNA、或SPIEGELMER。
實施方式163. 根據實施方式161和162中任一項所述之用途，其中，該修飾係在核苷鹼基中並且選自由以下組成之群組：5-甲基嘧啶、7-脫氮鳥苷和脫鹼基核苷酸。
實施方式164. 根據實施方式161至163中任一項所述之用途，其中，該修飾係在主鏈中並且選自由以下組成之群組：硫代磷酸酯、醯胺基磷酸酯和二醯胺基磷酸酯。
實施方式165. 根據實施方式161至164中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸選自反義寡核苷酸、核酸適配體、siRNA、miRNA、和間隙體。
實施方式166. 根據實施方式161至165中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係反義寡核苷酸。
實施方式167. 根據實施方式161至165中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係siRNA。
實施方式168. 根據實施方式158至167中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係10至200個核苷酸長的。
實施方式169. 根據實施方式158至168中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸長的。
實施方式170. 根據實施方式158至169中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係18-mer、19-mer、20-mer、21-mer、22-mer、23-mer、24-mer、25-mer、26-mer、27-mer、28-mer、29-mer或30-mer。
實施方式171. 根據實施方式158至170中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係治療性寡核苷酸。
實施方式172. 根據實施方式158至171中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係單股治療性寡核苷酸。
實施方式173. 根據實施方式158至171中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係雙股治療性寡核苷酸。
實施方式174. 根據實施方式152至158、161至166、168至171和173中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係因利司然。
實施方式175. 根據實施方式152至158、161至165和167至172中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係培拉卡森。
實施方式176. 根據實施方式152至175中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸合成廢棄物的寡核苷酸係根據實施方式109至126中任一項所定義的。
實施方式177. 根據實施方式152至176中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸係以克或千克規模、或更大的規模生產的。
實例
出於說明性目的提供以下實例。
實例 1
許多廢棄物產物從寡核苷酸合成方法中產生。廢棄物產物收集成三條流。該等流之一，經標記的有機廢棄物含有適合於再生的大部分乙腈。大部分此流包含在形成寡核苷酸之方法中的每個反應步驟之後應用的許多乙腈洗劑。剩餘的兩條流較不適合於乙腈再生。該等流之一被標記為氯化廢棄物，並且主要含有二氯乙酸和甲苯，而另一條流被標記為鹵化廢棄物並且主要含有吡啶、碘和水。該等流都含有非常少的乙腈並且與有機廢棄物流相比更不適合於再生乙腈。由於反應期間的一些反混，該等流的分隔並不完善並且在有機廢棄物流中發現如一些吡啶、甲苯或水並不罕見。
許多分批實驗藉由將不同量的上述廢棄物流中的任一條組合來測試採用分批蒸餾的乙腈的再生原理來進行。
用於實驗的分批蒸餾單元由配備有攪拌器的1 L夾套玻璃反應器、含有用於用廢棄物液體填充反應器並將測量探頭（如溫度探頭和pH計）固定至反應器的許多接入點的頭板構成。將內徑為30 mm的500 mm高填充塔固定至頭板。塔中的填料係由蘇爾壽化工公司（Sulzer Chemtec）（DX填料）製造的結構化填料類型。根據該等實驗期間採用的操作條件，填料產生16塊與22塊之間的理論級。冷凝器位於填充塔的頂部，由5ºC乙二醇-水混合物供應以冷凝來源自填充區段的頂部的蒸氣。回流控制器位於冷凝器的底部處，控制冷凝物的一小部分再循環至填料和作為產物移出至餾出物收集容器中的餾分。真空泵與單元連接以控制冷凝器區的操作壓力。
分批實驗的操作程序包括以下步驟。
1. 用氮氣惰化蒸餾單元。
2. 在0ºC與5ºC之間的溫度下將冷卻劑流流到冷凝器。
3. 將回流控制器設置為全回流。
4. 通過頭板中的接入點向蒸餾單元中裝入有待蒸餾的溶液。
5. 開啟攪拌器並將夾套初始加熱至40°C。
6. 打開真空泵並將塔內壓力降低至所希望的設定點。
7. 增加夾套溫度直至看到溶液沸騰。
8. 等待直至塔的所有部分含有餾出物並且塔內溫度穩定在恒定值。
9. 將回流比改變至所希望的值並從系統中移出餾出物。
10. 增加夾套溫度以達到所希望的餾出物流出速率（take-off rate）。
11. 收集餾分中的餾出物。
在分批蒸餾期間，許多餾出物餾分在每個實驗期間移出並儲存在瓶子中進行分析。允許反應器的內容物濃縮並且僅在結束時分析所取的最終塔底物殘餘物的樣本。繼續蒸餾直至到反應器中的原始裝料的80%至85%被蒸餾成餾分。
表1.1示出組合以產生每個實驗的分批裝料的每種廢棄物類型的餾分。例如，在試驗1.1中，所有廢棄物流被組合以產生進料，而在試驗1.3中，所有有機廢棄物流和僅20%的可獲得氯化流被組合以形成分批進料。
表1.1中的每個蒸餾實驗根據以上概述的程序進行。表1.2給出了每個實驗的操作條件的一些細節。除在400毫巴下進行的試驗1.1之外，所有其他實驗在200毫巴的壓力下進行。回流比從試驗1.1至試驗1.6處於3的值並然後將其減少以測量較低回流比對蒸餾產物的純度的影響。在表1.2中，還給出了藉由每個實驗期間的水力條件和塔填料的特徵產生的理論分離級數。
表1.1示出了如藉由氣相層析法測量的到蒸餾單元中的每種分批裝料的組成並且以面積百分比（面積%）給出。甲苯和吡啶的濃度與分別添加至進料的氯化和鹵化的廢棄物的量成比例。在試驗1.2中，其中氯化和鹵化的廢棄物沒有添加到進料中，該進料中仍存在甲苯和吡啶二者的殘餘污染物。
在表1.2中，示出了每個實驗的進料中的水含量、以及初始和最終餾出物餾分的水含量和在實驗結束時分批反應中剩餘的殘餘物的水含量。包含鹵化廢棄物流的一部分的實驗表明，如基於鹵化廢棄物中水的存在所預期的，進料流以及餾出物和最終塔底物產物中水的水平較高。
表1.2中還示出的是與以上針對水含量相同的流的pH值。表1.2還示出了實驗時間、所計算的級數和操作壓力。
[ 表 1.1] ： 裝至每次分批蒸餾的溶液的進料結構和組成
[ 表 1.2] ： 進料流、塔底物流和餾出物流的水含量和 pH ，以及每個實驗的操作條件
[ 表 1.3] ： 每個實驗的平均餾出物組成、和產率以及總體質量平衡
| 試驗 | 進料中的餾分 | 進料組成 [經平均的面積] | ||||||||
| 有機的 | 氯化 | 鹵化 | 乙腈 | 甲苯 | 二甲基吡啶 | 吡啶 | 1-甲基咪唑 | 乙酸酐 | 其他 | |
| [餾分廢棄物] | [餾分廢棄物] | [餾分廢棄物] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | |
| 1.1 | 100% | 100% | 100% | 55.21 | 33.24 | 5.28 | 5.12 | - | 0.02 | 1.13 |
| 1.2 | 100% | - | - | 85.81 | 0.02 | 12.93 | 0.03 | - | 0.11 | 1.11 |
| 1.3 | 100% | 20% | - | 75.78 | 12.43 | 10.96 | 0.02 | - | 0.09 | 0.72 |
| 1.4 | 100% | - | 20% | 84.30 | 0.02 | 12.37 | 2.15 | - | 0.10 | 1.06 |
| 1.5 | 100% | - | 100% | 79.62 | 0.03 | 10.46 | 8.85 | - | 0.10 | 0.94 |
| 1.6 | 100% | 100% | 55.10 | 37.69 | 5.66 | 0.01 | - | 0.02 | 1.52 | |
| 1.7 | 100% | 20% | 20% | 72.45 | 14.82 | 9.69 | 2.29 | 0.25 | - | 0.50 |
| 1.8 | 100% | 20% | 20% | 70.69 | 14.53 | 9.42 | 2.18 | 0.27 | - | 2.91 |
| 1.9 | 100% | 10% | 100% | 73.51 | 6.88 | 8.76 | 10.06 | 0.38 | - | 0.41 |
| 試驗 | 水組成物 | 流的pH | 操作 | |||||||||
| 進料 | 塔底物 | 最初的餾出物餾分 | 最終的餾出物餾分 | 進料 | 塔底物 | 最初的餾出物餾分 | 最終的餾出物餾分 | 時間 | 理論分離級 | 壓力 | RR | |
| [ppm] | [ppm] | [ppm] | [ppm] | [h] | [理論] | [毫巴] | [秒＞秒] | |||||
| 1.1 | 4700 | 320 | - | - | - | 6.04 | 7.25 | 6.8 | 11.8 | 21.6 | 400 | 3 |
| 1.2 | 330 | 110 | 2709 | 729 | 7.2 | 7.3 | 6.6 | 6.8 | 5.2 | 19.9 | 200 | 3 |
| 1.3 | 239 | 215 | 3235 | 1193 | 6.8 | 6.3 | 6.8 | 6.2 | 5.0 | 19.8 | 200 | 3 |
| 1.4 | 1907 | 90.1 | 8643 | 1243 | 7.2 | 7.2 | 8.4 | 8.2 | 5.5 | 20.0 | 200 | 3 |
| 1.5 | 6845 | 305 | 33762 | 1042 | 7.2 | 7.2 | 6.9 | 7 | 5 | 19.9 | 200 | 3 |
| 1.6 | 288.6 | 326.7 | 903.1 | 7680 | 5.7 | 5.8 | 7 | 8 | 4.8 | 20.26 | 200 | 3 |
| 1.7 | 1622 | 124.1 | 6442 | 6.7 | 6.7 | 7.3 | 8.7 | 1.6 | 16.139 | 200 | 0.5 | |
| 1.8 | 1813 | 582 | 4198 | 673 | 6.7 | 7 | 7.6 | 6.4 | 4.8 | 19.867 | 200 | 0.33 |
| 1.9 | 7300 | 2700 | 48900 | 3200 | - | - | - | - | 4.3 | 19.614 | 200 | 3 |
| 試驗 | 餾出物組成 [經平均的面積] | 產率/MB | |||||
| 乙腈 | 甲苯 | 二甲基吡啶 | 吡啶 | 其他 | MB | 產率 | |
| [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [wt%] | [面積%] | |
| 1.1 | 67.16 | 32.71 | - | ＜ 10 ppm | 0.13 | 90.0% | 97.1% |
| 1.2 | 99.81 | 0.18 | - | - | 0.01 | 93.4% | 94.8% |
| 1.3 | 84.95 | 15.05 | - | - | 0.00 | 92.8% | 96.5% |
| 1.4 | 99.97 | 0.03 | - | ＜ 10 ppm | 0.00 | 90.1% | 94.5% |
| 1.5 | 99.96 | 0.02 | - | ＜ 50 ppm | 0.02 | 94.1% | 97.7% |
| 1.6 | 69.37 | 30.63 | - | 0.00 | 91.4% | 96.9% | |
| 1.7 | 81.98 | 17.72 | 0.00 | 0.19 | 0.11 | 91.9% | 95.9% |
| 1.8 | 79.32 | 17.30 | 0.18 | 0.01 | 3.19 | 96.1% | 92.8% |
| 1.9 | 91.26 | 8.71 | - | - | 0.02 | 94.6% | 96.1% |
在表1.3中，給出了在來自每個實驗的所有餾分的餾出物的平均組成。計算了來自每個實驗的每個步驟的質量平衡和乙腈的總產率。
上述結果證明了來源自寡核苷酸的合成的分批蒸餾的以下方面。
1. 在起始溶液中不存在氯化廢棄物流的情況下，實現了超過99%的乙腈純度。這係由於二元甲苯/乙腈共沸物的存在導致餾出物中存在的甲苯的比例與進料中存在的量成比例。
2. 在回流比為3時，甚至當所有鹵化廢棄物流包含在進料中時，餾出物中僅測量出痕量的吡啶，並且餾出物中可以實現超過99%的純度。如果回流比減少至一以下，則餾出物中吡啶的濃度增加。
3. 如所預期，當分批裝料期間鹵化廢棄物包含在進料混合物中時，水在進料、餾出物和塔底物中處於其最高濃度。進料中存在的水將由於乙腈與水之間和甲苯與水之間的許多低沸點二元共沸物的存在而集中在餾出物中。
上述實例證明了分隔廢棄物流以呈現具有高濃度乙腈的初始進料材料對使乙腈再生之方法的重要性。
上述實例還證明了當進料被甲苯和水污染時，補充的分離步驟對降低二者的濃度以能夠滿足超過99.9%乙腈的純度規格和低於30百萬分率的水規格而言係有必要的。
另外，上述實例證明了以下內容。
1. 使用填充塔來改進由於該等化合物與乙腈之間的低相對揮發度而難以分離的化合物的分離的效用。
2. 回流比作為操作參數來改進蒸餾的乙腈的純度的效用。
確定了採用另外的加工階段以將乙腈與形成雜質的共沸物分離並使最終產物脫水的需要，以下實例採用與分批蒸餾相反的連續蒸餾，其中可以使用特定的分離策略並將其以穩態試驗以將再生產物的產率和純度最大化。
實例 2
下表2.1示出了使用由寡核苷酸生產方法產生的廢棄物流的不同組合的許多連續實驗的結果。
與實例1中描述相同的設備用於該等實驗，除了用夾模式刮膜蒸發器代替分批反應器。刮膜蒸發器係具有大約八比一的縱橫比和50 mm的內徑的立式裝置。中心轉軸具有其上附接的塑膠刮片，該塑膠刮片起作用以將進入的流體作為薄層分配在裝置的內表面上。中心軸具有變速馬達，但典型地以120與160之間轉數/分鐘操作。刮膜蒸發器中蒸發的進料的分數係藉由夾套循環的流體的溫度、軸的轉速、進料速率和塔內操作壓力的函數。刮膜蒸發器中的停留時間為大約幾秒，並且滯留量為大約幾克。
蒸發器中產生的蒸氣向上留動並進入位於蒸發器頂部上的填充塔中。在填充塔頂部的冷凝器配備有冷凝器和回流分配器。冷凝物的一小部分返回到填料頂部，並且剩餘部分作為產物返回到外部收集容器中。
每個實驗的進料組成在表2.1中示出。在將氯化廢棄物添加至有機進料的實驗中，與不添加氯化廢棄物的實驗相比，甲苯的濃度在總進料中升高。在將鹵化廢棄物添加至有機進料的實驗中，吡啶的濃度升高。在將氯化廢棄物和鹵化廢棄物二者添加至有機進料的進料中，甲苯和吡啶二者在進料中都具有較高的總濃度。將僅10%的氯化廢棄物流和鹵化廢棄物流添加至有機廢棄物流，因為先前的實驗已經證實了與進料流中甲苯和吡啶相關的問題。出於這一原因，添加僅10%來測量污染物的影響。
實驗的操作條件在表2.2中示出。所有實驗在200毫巴的恒定壓力下進行。實驗2.1至2.4以3的回流比進行，而實驗2.5和2.6以4的回流比試驗。試驗2.5和2.6係實驗2.3和2.4的重複，以證實增加回流比的益處，以便減少餾出物中吡啶污染物的水平。
[ 表 2.1] ： 每個實驗的進料中使用的廢棄物流的餾分以及組分濃度
MeCN = 乙腈；EtOAc = 乙酸乙酯；DIA = 二異丙胺；ACN = 丙烯腈；Ac
2O = 乙酸酐
[ 表 2.2] ： 操作條件、分餾和餾出物中乙腈的產率
| 進料中的餾分 | 進料組成 | |||||||||||
| 試驗 | 有機的 | 氯化的 | 鹵化的 | MeCN | ACN | EtOAc | DIA | Ac 2O | 吡啶 | 甲苯 | 2,6-二甲基吡啶 | 其他 |
| [餾分廢棄物] | [餾分廢棄物] | [餾分廢棄物] | [面積%] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | |
| 2.1 | 100% | 87.12 | - | 302 | 0.09 | 0.03 | 0.02 | 11.52 | 1.19 | |||
| 2.2 | 100% | 10% | 81.03 | 30 | 45 | - | 0.12 | 0.03 | 7.85 | 10.18 | 0.79 | |
| 2.3 | 100% | 10% | 86.56 | 49 | - | - | 0.1 | 1.76 | 0.1 | 10.84 | 0.63 | |
| 2.4 | 100% | 10% | 10% | 80.07 | 25 | - | - | 0.12 | 1.25 | 7.22 | 10.58 | 0.75 |
| 2.5 | 100% | 10% | 85.75 | 11 | - | - | 0.13 | 1.27 | 0.02 | 11.81 | 1.02 | |
| 2.6 | 100% | 10% | 79.74 | 17 | - | - | 0.13 | 1.23 | 6.87 | 10.91 | 1.13 |
| 操作條件 | 分餾和級分 | 產率 | ||||||
| 試驗 | Druck | RR | 進料 | 餾出物 | 上流模式（Sumpf） | 餾出物 | 級 | |
| [毫巴] | [g/h] | [g] | [g] | [分數] | ||||
| 2.1 | 200 | 3 | 200 | 83 | 17 | 79.50% | 12.7 | 92.20% |
| 2.2 | 200 | 3 | 213 | 139.1 | 49.1 | 64.70% | 12.4 | 88.70% |
| 2.3 | 200 | 3 | 140 | 102.9 | 37 | 64.00% | 14.4 | 88.90% |
| 2.4 | 200 | 3 | 202 | 131.9 | 36.6 | 72.30% | 12.7 | 91.40% |
| 2.5 | 200 | 4 | 107 | 137.6 | 28.1 | 79.60% | 15.6 | 95.10% |
| 2.6 | 200 | 4 | 103 | 130.1 | 33.5 | 74.30% | 13.4 | 92.30% |
在氯化廢棄物包含在進料中的實驗中，甲苯在餾出物中的濃度在很大程度上即使當回流比從3增加至4時也沒變化，而吡啶的濃度在回流比增加時降低。2,6-二甲基吡啶的濃度也在回流比增加時降低。低沸物（low boiler）如二異丙胺和丙烯腈的濃度在餾出物與塔底物之間分配。二者的總體低濃度使得確切的分配量化變得困難，但即使以4的回流比，二者仍存在於餾出物中，這表明對用來達到超過99.90面積%的乙腈純度的另外的純化階段的需要。
[ 表 2.3] ： 來自每個實驗的餾出物的組成
[ 表 2.4] ： 來自每個實驗的塔底物的組成
| 餾出物組成 | |||||||||
| 試驗 | 乙腈 | 丙烯腈 | 乙酸乙酯 | 二異丙胺 | 乙酸酐 | 吡啶 | 甲苯 | 2,6-二甲基吡啶 | 其他 |
| [面積%] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [面積%] | [ppmA] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | |
| 2.1 | 99.91 | - | - | 419 | - | - | 0.02 | - | 0.02 |
| 2.2 | 89.91 | 6 | 26 | 23 | - | - | 10.09 | - | - |
| 2.3 | 99.80 | 44 | 98 | 112 | - | 415 | 0.13 | - | - |
| 2.4 | 90.49 | 6 | 25 | 21 | - | 110 | 9.49 | - | - |
| 2.5 | 99.94 | 9 | 24 | 261 | - | 4 | 0.03 | - | - |
| 2.6 | 91.08 | 6 | 24 | 22 | - | - | 8.92 | - | - |
| 塔底物組成 | |||||||||
| 試驗 | 乙腈 | 丙烯腈 | 乙酸乙酯 | 二異丙胺 | 乙酸酐 | 吡啶 | 甲苯 | 2,6-二甲基吡啶 | 其他 |
| [面積%] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | [面積%] | |
| 2.1 | 41.36 | 132 | - | 419 | 0.73 | 0.21 | 0.01 | 52.68 | 4.96 |
| 2.2 | 39.33 | 102 | 68 | - | 0.85 | 0.21 | 1.71 | 54.29 | - |
| 2.3 | 34.80 | 174 | - | 837 | 0.48 | 9.03 | 0.03 | 52.94 | - |
| 2.4 | 30.81 | 109 | - | - | 0.77 | 7.05 | 2.13 | 55.76 | - |
| 2.5 | 25.01 | 151 | - | 244 | 0.85 | 6.96 | 0.01 | 61.88 | - |
| 2.6 | 29.64 | 116 | - | - | 0.81 | 6.98 | 1.73 | 57.17 | - |
與分批實驗類似，從連續蒸餾中產生的餾出物具有如進料中所測量的成比例濃度的甲苯。即使在氯化廢棄物不組合到進料中的實驗中，甲苯仍以還與進料成比例的低水平存在於餾出物中。餾出物還被低水平的輕沸物如二異丙胺和丙烯腈污染。實驗中的兩個展現出僅在無水基礎上超過99.90面積%的純度與超過90 wt%的產率，然而雜質的水平不可接受，並且餾出物中也有按重量計遠超過30 ppm的大量水。
與針對實例1中的分批蒸餾得出的相似結論可以針對此實例得出。另外，可以認識到使用連續蒸餾以維持產物流具有固定純度的益處。可以認識到連續加工的固有優點，如低資金成本、較少的停留時間和較高的產率。
實例 3
在此實例中，進料藉由如請求項1中所述之方法的有機側的所有階段加工，並隨後脫水以產生適合於再循環至寡核苷酸合成反應的產物。來自反應順序的有機廢棄物流藉由四個加工步驟加工以純化乙腈。對步驟的描述在表1中給出。
[ 表 3.1] ： 來自以下內容的塔底物的組成
| 步驟 | 描述 |
| 蒸餾3.1 （重蒸餾） | 將初始進料蒸餾以將重沸物如2,6-二甲基吡啶、DMF、乙酸、吡啶、二氯乙酸以高產率與輕沸物如乙腈、甲苯、二異丙胺、丙烯腈分離。 |
| 蒸餾3.2 （輕蒸餾） | 將來自前一步驟的餾出物加工以將輕沸物或與水和/或乙腈形成低沸點共沸混合物的化合物與乙腈/水分離。出於這一原因，將水作為夾帶劑添加至進料以形成共沸物並確保去除所有甲苯和二異丙胺和大部分丙烯腈。將水的量限制到進料中甲苯的濃度的二十倍，以在乙腈產物中產生低水含量。 |
| 蒸餾3.3 （共沸蒸餾） | 將來自前一步驟的塔底物產物加工以盡可能多地去除呈乙腈/水共沸物的形式的水。 |
| 乾燥3.4 | 將來自前一步驟的塔底物產物泵送通過填充有分子篩的塔，以從乙腈中將殘餘水去除至低於30 ppm。 |
用於再生的設備與以上實例1和2中描述的相同。
每級的通用操作條件和操作參數在表3.2（蒸餾3.1至3.3）和表2（乾燥步驟3.4）中列出。
[ 表 3.2] ： 蒸餾 3.1 至 3.3 的操作條件和參數
[ 表 3.3] ： 步驟 3.4 的操作條件和參數
| 蒸餾塔參數 | 單位 | 重的 | 輕的 | 共沸的 |
| 夾套溫度WFE | [°C] | 78-80 | 96.5-98 | 96.5-98 |
| 冷凝器溫度 | [°C] | 4 | 4 | 4 |
| 冷凝器壓力 | [毫巴] | 200 | 980 | 980 |
| 刮膜籠速（Wiped film cage speed） | [rpm] | 150 | 165 | 165 |
| 進料級 | 13 | 2 | 2 | |
| 產物級 | 1 | 14 | 14 | |
| 進料溫度 | [°C] | 25 | 80 | 25 |
| 餾出物到產物 | [s] | 5 | 5 | 5 |
| 餾出物到回流 | [s] | 25 | 60 | 60 |
| 乾燥塔參數 | 單位 | 乾燥 |
| 反應器長度 | [cm] | 8 |
| 反應器內徑 | [mm] | 35 |
| 質量分子篩 | [g] | 50 |
| 反應器空隙率 | [m3/m3] | 0.38 |
| 進料速率 | [mL/min] | 15.6 |
進料在兩個部分中可用，並且每個部分的組成在表3.4中示出。
[ 表 3.4] ： 進料組成，以面積 % 或 ppm （面積）計
MeCN = 乙腈；DMF = 二甲基甲醯胺；DIA = 二異丙胺；ACN = 丙烯腈；DCA = 二氯乙酸
| MeCN | ACN | DMF | DIA | 乙酸 | DCA | 吡啶 | 甲苯 | 2,6-二甲基吡啶 | 水 | |
| [面積%] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [面積%] | [ppmA] | [A%] | [ppmA] | [wt%] | [wt%] | |
| 進料1 | 90.17 | 28 | 16 | 0.3072 | 4.41 | 1187 | 4.30 | ＜ 1 | ||
| 進料2 | 89.83 | 392 | 12 | 0.1291 | 4.46 | 1248 | 3.89 | ＜ 1 |
表3.5示出來自蒸餾3.1的餾出物和塔底物餾分的組成。進料1對應於餾出物3.1至3.3和塔底物3.1，並且進料2對應於餾出物3.4至3.6和塔底物3.2。步驟的回流比為5，並且理論分離級數為大約14。在該等條件下，乙腈的純度從大約90.0面積%（進料）增加到99.80面積%（餾出物）。餾出物中的大部分雜質係丙烯腈、甲苯、二異丙胺以及少量的吡啶。實際上所有的重沸物（乙酸、二氯乙酸、吡啶、2,6-二甲基吡啶）都分隔成塔底物產物。22%的進料分離成塔底物並且78%分離成餾出物。此步驟的總質量平衡為99.2 wt%，並且乙腈的產率為85.6 wt%（也總結在表3.6中）。
[ 表 3.5] ： 來自步驟 1 的餾出物和塔底物組成
[ 表 3.6] ： 每個步驟的到餾出物和塔底物中的餾分、質量平衡和產率的總結
| 餾出物 3.1 | 餾出物 3.2 | 餾出物 3.3 | 餾出物 3.4 | 餾出物 3.5 | 餾出物 3.6 | 塔底物 3.1 | 塔底物 3.2 | 單位 | |
| 乙腈 | 99.83 | 99.83 | 99.78 | 99.78 | 99.77 | 99.78 | 61.5 | 54.84 | [wt%] |
| 丙烯腈 | 20 | 28 | 439 | 457 | 482 | 453 | 91 | 128 | [ppm] |
| 二甲基甲醯胺 | [ppm] | ||||||||
| 二異丙胺 | 0 | 0 | 35 | 37 | 37 | 37 | [ppm] | ||
| 乙酸 | 0.9925 | 0.6785 | [wt%] | ||||||
| 二氯乙酸 | 7 | 0 | [ppm] | ||||||
| 吡啶 | 18 | 15 | 26 | 44 | 25 | 51 | 17.82 w | 20.91 w | [ppm] |
| 甲苯 | 1591 | 1593 | 1637 | 1589 | 1687 | 1575 | 291 | 325 | [ppm] |
| 2,6-二甲基吡啶 | 16.88 | 18.13 | [wt%] | ||||||
| 水 | 2.04% | 2.04% | 2.07% | 2.07% | 2.24% | 2.12% | [wt%] |
| 階段 | 重的 | 輕的 | 共 沸的 | 乾燥 |
| 餾出物餾分 | 78% | 15.82% | 11.49% | - |
| 塔底物餾分 | 22% | 81.09% | 86.85% | - |
| 質量平衡 | 99.2% | 96.9% | 98.3% | 96.1% |
| 產率 | 85.6% | 83.8% | 89.0% | 96.1% |
來自餾出物3.1的餾出物流中的水含量藉由添加水以將濃度增加至大約2 wt%來調節。添加水來充當夾帶劑，以在下一步驟中去除甲苯。
來自步驟3.1的餾出物根據表3.2中所列的操作條件和參數來加工。從此步驟中收集了四種塔底物餾分和單種餾出物餾分並且組成在表3.7中示出。
大約98%的甲苯、50%的丙烯腈和100%的二異丙胺分離成餾出物連同一些乙腈和絕大部分水。發現進料中的所有吡啶在來自塔的塔底物產物中。總體而言，15.82%的進料分離成餾出物並且81.09%分離成塔底物。此步驟的總質量平衡為96.9 wt%，並且乙腈的產率為83.8 wt%（也總結在表3.7中）。
[ 表 3.7] ： 來自步驟 2 的餾出物和塔底物組成
| 塔底物 1 | 塔底物 2 | 塔底物 3 | 塔底物 4 | 餾出物 1 | ||
| 乙腈 | 99.92 | 99.93 | 99.94 | 99.92 | 94.83 | [面積%] |
| 丙烯腈 | 40 | 317 | 293 | 112 | 833 | [ppm] |
| 二異丙胺 | 103 | |||||
| 吡啶 | 23 | 48 | 42 | 33 | [ppm] | |
| 甲苯 | 240 | 307 | 241 | 696 | 0.974 w% | [ppm] |
| 水 | 1368.6 | 1702.25 | 1058.5 | 11031 | 11.53 w% | [ppm] |
來自蒸餾3.2的餾出物根據表3.2中所列的操作條件和參數來加工。從此步驟中收集了兩種塔底物餾分和兩種餾出物餾分並且組成在表3.8中示出。
來自此步驟的產物中的水含量在塔底物產物中從3786 ppmW的平均值減少至378 ppmW。除水之外，甲苯和丙烯腈也進一步減少，而痕量的二異丙胺也被分離。發現進料中的所有吡啶在來自塔的塔底物產物中。總體而言，11.49%的進料分離成餾出物並且86.85%分離成塔底物。此步驟的總質量平衡為98.3 wt%，並且乙腈的產率為89 wt%（也總結在表3.6中）。
[ 表 3.8] ： 來自步驟 3 的餾出物和塔底物組成
| 塔底物1 | 塔底物2 | 餾出物1 | 餾出物2 | ||
| 乙腈 | 99.96 | 99.94 | 99.79 | 99.83 | [面積%] |
| 丙烯腈 | 79 | 304 | 212 | 585 | [ppmA] |
| 吡啶 | 59 | 15 | [ppmA] | ||
| 二異丙胺 | 33 | [ppmA] | |||
| 甲苯 | 204 | 260 | 1803 | 1066 | [ppmA] |
| 水 | 576 | 199 | 8782 | 13130 | [ppmW] |
來自蒸餾3的塔底物產物根據表3.3中的操作條件和參數通過分子篩塔泵送。產物收集在四種餾分中，其組成在表3.9中示出。
[ 表 3.9] ： 來自乾燥塔的產物的組成和純度
*藉由卡爾-費休（Karl-Fisher）水分析所測量
| 餾分 | 產物1 | 產物2 | 產物3 | 產物4 | |
| 乙腈 | 99.97 | 99.96 | 99.96 | 99.97 | [面積%] |
| 丙烯腈 | 93 | 226 | 224 | 125 | [ppmA] |
| 吡啶 | 38 | 46 | 38 | 20 | [ppmA] |
| 甲苯 | 193 | 149 | 147 | 181 | [ppmA] |
| 水 | 29.2 | 24.8 | 26.5 | 26.4 | [ppmW]* |
此實例示出，可以使乙腈從90面積%的初始純度持續地再生至超過99.90面積%的純度並且還將水含量降低至低於30 ppmW。
添加到蒸餾2的進料中的水的量遠低於最佳量，以從進料中去除低沸點共沸混合物。通常，進料中更多的水將增加甲苯、丙烯腈和二異丙胺的去除效率。較佳的是一定量的超過這樣濃度的水，該濃度從塔的底部產生超過塔操作條件下的共沸組成的水濃度。然而，低於此的水濃度也可接受，但較不濃。
將理解，實驗室塔中可用的限制的級數不足以完全去除表3.9中示出的雜質。更多的分離級與更多水組合將允許表3.9中示出的輕沸騰共沸生成添加物的濃度減少到遠低於表3.9中示出的值。
實例 4
在此實例中，乙腈藉由方法的有機側、以及該方法的含水側的所有階段加工，該等階段的產物被組合並隨後脫水以產生適合於再循環至寡核苷酸合成反應的產物。
含水流藉由蒸餾（蒸餾4.1）的兩個階段加工並且然後與來自如表4.1所述之蒸餾4.2的產物組合。從這里產物藉由脫水（蒸餾4.3和4.4）的兩個階段加工以達到處於規格內的產物。
[ 表 4.1] ： 加工步驟的概述
[ 表 4.1] ： 每級的操作條件、總級質量平衡和產率
| 步驟 | 描述 |
| 蒸餾4.1（含水重蒸餾） | 將含有8.34 wt%乙腈和0.51 wt%乙醇的含水廢棄物流蒸餾以分離乙腈與水。此步驟描述於表4.2中。 |
| 蒸餾4.2（有機重蒸餾） | 將有機進料蒸餾以將重沸物如2,6-二甲基吡啶、DMF、乙酸、吡啶、二氯乙酸以高產率與輕沸物如乙腈、甲苯、二異丙胺、丙烯腈分離。結果在表4.3中示出。 |
| 蒸餾4.3 (有機輕蒸餾) | 將來自有機重蒸餾的餾出物加工以將輕沸物或與水和/或乙腈形成低沸點共沸混合物的化合物與乙腈分離。出於這一原因，將水作為夾帶劑添加至進料以形成共沸物並確保去除所有甲苯和二異丙胺和大部分丙烯腈。將水的量限制到進料中甲苯的濃度的二十倍，以在乙腈產物中產生低水含量。 |
| 蒸餾4.4 （組合的共沸蒸餾） | 將來自含水重蒸餾和有機輕蒸餾的產物組合並蒸餾，以藉由從進料中蒸發富水餾分來減少產物中水的濃度。該等結果在表L和f中示出。 |
| 蒸餾4.5 | 將來自蒸餾4.4的塔底物產物在此步驟中以其全部蒸餾。由於實際方法包括餾出物係來自其中的產物的蒸餾步驟，因此將此蒸餾完成以模擬該設計。 |
| 乾燥4.6 | 將來自組合的共沸蒸餾的塔底物產物用分子篩處理以將水含量減少至接近30 ppm的值。 |
| 含水的 | 有機的 | 有機的 | 組合的 | 組合的 | 單位 | |
| 重的 | 重的 | 輕的 | 共沸的 | 蒸餾 | ||
| 操作壓力 | 450 | 200 | 980 | 980 | 250 | [毫巴] |
| 回流比 | 1 | 7 | 12 | 0.33 | 0 | [s/s] |
| 總進料 | 3038 | 3079 | 2181 | 2198 | 1220 | [g] |
| 進料中的乙腈 | 334 | 2707 | 2174 | 2212 | 1208 | [g] |
| 餾出物 | 303 | 2373 | 177 | 746 | 1200 | [g] |
| 餾出物中的乙腈 | 288 | 2365 | 57 | 673 | 1186 | [g] |
| 塔底物 | 2704 | 559 | 1979 | 1320 | 20 | [g] |
| 塔底物中的乙腈 | 2 | 265 | 1978 | 1306 | 20 | [g] |
| 總質量平衡 | 98.98% | 95.23% | 98.89% | 93.99% | 100.0% | [wt%] |
| 乙腈產率 | 91.08% | 87.40% | 90.99% | 62.49% | 98.23% | [wt%] |
來自含有8.34 wt%乙腈之方法的含有含水乙腈的廢棄物藉由與實例1中所述相同的蒸餾塔加工，以將進料中的乙腈濃縮至餾出物中91.43 wt%的濃度，連同1.95 wt%的乙醇。產物保留以藉由連同來自有機輕蒸餾步驟的產物的共沸蒸餾進一步加工。進料、餾出物和塔底物的組成在表4.2中示出。
[ 表 4.2] ： 含水蒸餾流組成
| 乙腈 | 乙醇 | 水 | |
| [wt%] | [wt%] | [wt%] | |
| 進料 | 8.34 | 0.51 | 91.15 |
| 餾出物 | 91.43 | 1.95 | 6.62 |
| 塔底物 | 0.07 | 0.21 | 99.72 |
有機廢棄物流在與實例2中描述之方法相似的連續蒸餾塔中蒸餾。含有87.19面積%的原始進料在餾出物流中被濃縮至99.70面積%。餾出物中的大部分雜質係甲苯與微量的吡啶、丙烯腈和乙酸乙酯。大部分的重沸物保留在塔底物產物中。可以藉由減少餾出物餾分、增加回流比或增加塔內分離級數來減少餾出物中的吡啶濃度。進料、餾出物和塔底物的組成在表4.3中示出。
[ 表 4.3] ： 往返於有機重蒸餾步驟的流濃度
EtOAc = 乙酸乙酯；DMF = 二甲基甲醯胺；DIA = 二異丙胺
| 乙腈 | 丙烯腈 | EtOAc | DIA | 吡啶 | 甲苯 | DMF | 2,6-二甲基吡啶 | 1-甲基咪唑 | |
| [wt%] | [ppmW] | [ppmW] | [ppmW] | [wt%] | [wt%] | [ppmW] | [wt%] | [wt%] | |
| 進料 | 87.19 | 32 | 6.46 | 0.23 | 20.82 | 4.40 | |||
| 餾出物 | 99.70 | 38 | 18 | 13 | 80 ppm | 2420 ppm | |||
| 塔底物 | 47.41 | 298 | 22 | 25.06 | 384.15 | 2076 | 21.95 | 2.95 |
來自重蒸餾級的餾出物中水的濃度為0.28重量%。為了在輕蒸餾階段期間去除餾出物中存在的甲苯，將水添加到餾出物中以達到存在的甲苯濃度30倍的比率。此比率確保了大部分甲苯以與水和乙腈的三元共沸物的形式從方法中吹掃。儘管此比率遠低於將用於大規模方法的期望比率，但不存在小規模變壓蒸餾設施意味著方法中的水不得不被最少化，以使用單個共沸蒸餾步驟結合使用分子篩的脫水步驟來促進脫水。
輕蒸餾步驟進料和產物流濃度總結在表4.4中。表中的有機濃度值在無水基礎上陳述。進料流中除吡啶之外的所有雜質富集在餾出物相中並在塔底物產物中耗盡。在餾出物中發現所有二異丙胺。
[ 表 4.4] ： 往返於輕有機蒸餾步驟的流濃度
| 乙腈 | 丙烯腈 | EtOAc | 二異丙胺 | 吡啶 | 甲苯 | 水 | |
| [wt%] | [ppmW] | [ppmW] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmW] | [wt%] | |
| 進料 | 99.70 | 41 | 22 | 13 | 112 | 2730 | 6.07% |
| 餾出物 | 90.13 | 159 | 193 | 35 | 21 | 92754 | 41.15% |
| 塔底物 | 99.95 | 20 | 2 | 102 | 360 | 3.00% |
來自輕蒸餾步驟的塔底物產物與來自含水重蒸餾步驟的餾出物產物組合以形成共沸蒸餾步驟的進料。此步驟的目標係將水濃度從3.49 wt%的初始值減少至適於在下一步驟中使用分子篩乾燥的值。在對乙腈的大規模再生所設想的閉合回路再循環方法中，來自此步驟的產物將是餾出物而不是塔底物產物。餾出物將在第二蒸餾階段中加工以產生純乙腈塔底物產物和用於再循環的共沸組成物。由於變壓蒸餾在小規模上的不可用性，共沸蒸餾將反而產生作為塔底物產物的產物並且正常再循環的餾出物將反而離開質量平衡。為了仍實現一定數目的純化步驟，塔底物產物將以分批蒸餾模式並且在沒有進行餾出物的分餾的填料塔的情況下蒸發。這確保產物餾出物已經經歷與預期大規模方法中相同的數量和類型的純化階段。
共沸蒸餾的結果在表4.5中示出。進料與塔底物產物之間的水濃度已經從3.49 wt%減少至0.98 wt%。產物中乙醇的濃度已經從3393 ppmA減少至175 ppm A。所有其他組分的濃度保持相對恒定。乙醇濃度的減少係方法中此步驟的重要特徵，因為它即使在非常低濃度下也不利於合成反應。儘管產物餾出物中的濃度僅減少至175 ppmA，但將理解在可用於填充塔（大約15級）中的分餾的級數有限的情況下，進一步純化係不可能的。
[ 表 4.5] ：往返於組合的共沸蒸餾的
流濃度
| 量 | 水 | 乙腈 | 乙醇 | 丙烯腈 | 乙酸乙酯 | 吡啶 | 甲苯 | 二甲基甲醯胺 | |
| [wt%] | [wt%] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | ||
| 進料 | 2197.9 | 3.49 | 99.58 | 3393 | 22 | 17 | 113 | 269 | 182 |
| 餾出物 | 745.9 | 8.56 | 98.7144995 | 11399 | 46 | 11 | 5 | 1369 | |
| 塔底物 | 1319.9 | 0.98 | 99.96 | 175 | 13.3 | 19 | 120.3 | 23 |
來自先前階段的塔底物以分批模式蒸餾，以進行如上所述之所需數目的純化階段。進料和產物流中的濃度在表4.6示出。進料和餾出物的品質相當，含有9800 ppmW的水，並且產物的純度在有機基礎上係99.96面積%。
[ 表 4.6] ：往返於單級分批蒸餾的
流濃度
*ppmA = 如藉由GC測量的在面積基礎上的百萬分率。
**ppmW = 在重量基礎上的百萬分率
| 乙腈 | 水 | 乙醇 | 丙烯腈 | 乙酸乙酯 | 吡啶 | 甲苯 | |
| [wt%] | [ppmW]** | [ppmA*] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | [ppmA] | |
| 進料 | 99.96 | 9800 | 175 | 13.3 | 19 | 120.3 | 23 |
| 餾出物 | 99.83 | 9870 | 93 | 25 | 42 | 128 | 24 |
| 塔底物 | 99.95 | 5600 | 83 | 12 | 42 | 206 | 15 |
作為最終步驟，產物藉由將300克的分子篩添加至1200克的餾出物產物來乾燥並允許停留16小時，其後水濃度已經減少至25 ppmW。
上述實例證實了方法中的所有步驟在該方法的含水和有機側產生具有超過99.90面積%的純度和低於30 ppmW的水含量的產物的可行性。
實例 5
為了證實方法可以按較大規模實施，進行了試驗性運用。具有表5.1中列出的特性的蒸餾塔用於證實方法中的所有步驟。
[ 表 5.1] ： 蒸餾塔的特性
| 參數 | 值 |
| 塔內徑（mm） | 50 |
| 塔高度（m） | 7.5 |
| 塔填充高度（am） | 6.5 |
| 填料類型 | Sulzer |
| 理論級 | ＜ 35 |
| 標稱進料速率範圍（L/h） | 3 - 10 |
| 溫度範圍（°C） | 20 - 200 |
| 壓力範圍（毫巴） | 50 - 980 |
| 釜類型 | 再沸器 |
| 加熱介質 | 矽油 |
| 冷凝器類型 | 總計 |
| 冷凝器流體 | 冷卻水 |
| 進料位 | 變數 |
| 進料預熱介質 | 熱水 |
單塔用來試驗方法中的所有蒸餾塔。為了將塔內級數改變至對應於預期設計構型，藉由移除或添加填料區段來物理地改變塔內填料的量。進料位根據正在試驗那個塔變化到底部處、塔的中點或塔之上更高點的位置。回流比使用定時磁閥控制，該定時磁閥可替代地使冷凝物返回到塔中或將它轉到餾出物接收器中。
塔使用放置在往返於方法的每種質量流流（進料、餾出物、底流）下面的加權天平來平衡。在每個位置處收集的基於時間的重量給予了操作器足夠的資訊來計算進料在餾出物與底流之間的分配，並且可以採取行動來調整此分配，如改變回流比而增加再沸器熱量輸入。例如，輸入到塔再沸器中的熱量可以以恒定回流比操縱，以實現餾出物與底流流之間的或多或少分配。
啟動程序對於每個塔係相同的。在大氣條件下進料混合物裝至塔底部。裝入的材料然後在希望的操作壓力下加熱並內部回流，直至塔內溫度曲線收斂至穩態值。一旦實現這一點，系統的餾出物則被活化以連續地移出頂部產物，而底流泵也被開啟以連續地移出底部產物。進料泵也被開啟以將新鮮進料引入塔中。底流泵被設置成實現餾出物與底流之間的希望分配，而輸入到塔基底中的熱量被調節以保持塔基底內的水平恒定。
方法中的每個步驟皆為按順序試驗的。有機進料首先分餾以分離輕沸騰乙腈與大批重沸物，接著含水乙腈流分餾以從乙腈中吹掃大量的水。來自兩個步驟的餾出物組合進行下一階段蒸餾。來自每次蒸餾的底流移出至廢棄物。組合的餾出物的水含量藉由添加新鮮水調節至特定值。水在下一蒸餾步驟中充當夾帶劑。混合物然後在下一階段期間蒸餾以移出呈輕沸騰含水共沸物形式的輕沸騰雜質塔頂餾出物，使得底流中的富含水/乙腈的混合物離開塔。
底流隨後傳到雙塔脫水系統中，以產生具有非常低的水含量的乙腈產物。由於塔上980毫巴的上限值，針對第二階段塔的2至3巴的設計目標無法進行試驗。反而是此塔在980毫巴下操作並且餾出物與底流之間的分配被調節以產生減少量的乾乙腈。第一階段塔在300毫巴下操作。
下表5.2示出同一張表中有機和含水有機廢棄物中的主要組分的濃度。僅示出呈現出分離問題的主要組分。許多其他組分以小濃度存在，但對於分離不是問題。
[ 表 5.2] ： 有機和含水有機蒸餾的進料組成
[ 表 5.3] ： 塔構型
[ 表 5.4] ： 來自有機廢棄物蒸餾塔的流組成
| 有機的 | 單位 | 含水的 | 單位 | |
| 進料 | 進料 | |||
| 乙醇 | 0 | [ppmW] | 3399.4 | [ppmW] |
| 丙腈 | 61.5 | [ppmW] | 9.2 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 28.3 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 0 | [ppmW] | [ppmW] | |
| 吡啶 | 9271.5 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 甲苯 | 931.6 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 26384.9 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 86.28 | [wt%] | 11.24 | [wt%] |
| 水（KF） | 510 | [ppmW] | 88.42 | [wt%] |
| 顏色 | 棕色 | 無色 |
| 參數 | 實驗 | 單位 |
| 級數 | 30 | [-] |
| 回流比 | 1.5 | [-] |
| 級精餾 | 20 | [-] |
| 級氣提 | 5 | [-] |
| 進料溫度 | 30 | [°C] |
| 進料位置 | 6至8 | [級] |
| 餾出物餾分 | 90 - 91 | [wt%] |
| 底流餾分 | 10 - 9 | [wt%] |
| 系統壓力 | 200 | [毫巴] |
| 頭溫度 | 36 - 38 | [°C] |
| 底流溫度 | 52 - 53 | [°C] |
| 進料速率 | 2.5 | [kg/h] |
| 餾出物 | 底流 | |||
| 乙醇 | 0 | [ppmW] | ||
| 丙烯腈 | 2.3 | [ppmW] | ||
| 乙酸乙酯 | 11.5 | [ppmW] | ||
| 吡啶 | 0 | [ppmW] | 12.6 | [面積%] |
| 甲苯 | 871.5 | [ppmW] | [面積%] | |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0.3 | [ppmW] | 45.4 | [面積%] |
| 乙腈 | 99.91 | [wt%] | 39 | [面積%] |
| 水 | 500 | [ppmW] | 263 | [ppmW] |
表5.3示出塔的構型以進行第一階段有機廢棄物流蒸餾。表5.4示出了來自蒸餾的餾出物和底流流二者的組成。餾出物流中乙腈的產率為大約95.5%，並且乙腈純度為99.91%，其中大部分雜質係甲苯。
塔隨後建立以從含水有機流中蒸餾乙腈。進料流如在表5.2中給出，並且餾出物和底流組成在表5.5中給出。塔如表5.6中所列在450毫巴下操作，並且在此壓力下，水和乙腈的共沸組成物係蒸餾的塔頂餾出物。餾出物流中乙腈的產率為99.99%，濃度為2.69%的乙醇係主要雜質。
[ 表 5.5] ： 來自含水有機塔的餾出物 / 底流組成
[ 表 5.6] ： 塔構型
| 餾出物 | 底流 | |||
| 乙醇 | 2.69 | [wt%] | ||
| 丙烯腈 | 1.7 | [ppmW] | ||
| 丙腈 | 88 | [ppmW] | ||
| 吡啶 | 1.1 | [ppmW] | ||
| 甲苯 | 0.2 | [ppmW] | ||
| 2,6 二甲基吡啶 | 1.8 | [ppmW] | ||
| 乙腈 | 73.3 | [wt%] | 2400 | [ppmW] |
| 水 | 24.04 | [wt%] | 99.76 | [wt%] |
| 實驗 | 單位 | |
| 級數 | 10 | [-] |
| 回流比 | 0.2 | [-] |
| 級精餾 | 5 | [-] |
| 級氣提 | 5 | [-] |
| 進料溫度 | 35 | [°C] |
| 進料位置 | 6至8 | [級] |
| 餾出物餾分 | 16 | [wt%] |
| 底流餾分 | 94 | [wt%] |
| 系統壓力 | 450 | [毫巴] |
| 頭溫度 | 58 - 60 | [°C] |
| 底流溫度 | 82 - 84 | [°C] |
| 進料速率 | 14 | [kg/h] |
來自前兩次蒸餾的餾出物組合產生以下蒸餾的進料並在表5.7中示出。添加足夠的充當夾帶劑的水以達到16.17%的濃度。塔在大氣壓下並根據表5.8中示出的構型操作。餾出物和底流流的組成在表5.9中示出。餾出物含有進料流中的幾乎所有雜質。底流中唯一的雜質係以2.5 ppm存在的乙醇和20.7 ppm的丙腈。剩餘物係乙醇和水的混合物。底流流中乙腈的產率為90%。乙腈已經在方法的此階段處純化。該階段只是仍然將水從乙腈分開，以使成為純化的和乾燥的乙腈產物。這藉由如先前所述串聯操作的一系列雙塔來完成。
[ 表 5.7] ： 進料組成
[ 表 5.8] ： 塔構型
[ 表 5.9] ： 來自含水有機塔的餾出物 / 底流組成
| 有機的 | 單位 | |
| 進料 | ||
| 乙醇 | 4651 | [ppmW] |
| 丙腈 | 15.3 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 0 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 38 | [ppmW] |
| 吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 甲苯 | 1205.2 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 83.24 | [wt%] |
| 水 | 16.17 | [wt%] |
| 顏色 | 透明 |
| 實驗 | 單位 | |
| 級數 | 30 | [-] |
| 回流比 | 27 | [-] |
| 級精餾 | 10 | [-] |
| 級氣提 | 20 | [-] |
| 進料溫度 | 25 | [°C] |
| 進料位置 | 14至16 | [級] |
| 餾出物餾分 | 9.7 | [wt%] |
| 底流餾分 | 88 - 89 | [wt%] |
| 系統壓力 | 950 | [毫巴] |
| 頭溫度 | 74 - 75 | [°C] |
| 底流溫度 | 77 - 78 | [°C] |
| 進料速率 | 3至5 | [kg/h] |
| 餾出物 | 底流 | |||
| 乙醇 | 3.44 | [wt%] | 2.5 | [ppmW] |
| 丙腈 | 0 | [ppmW] | 20.7 | |
| 丙烯腈 | 14.3 | [ppmW] | 0 | |
| 乙酸乙酯 | 225.1 | [ppmW] | 0.1 | |
| 吡啶 | 0.2 | [ppmW] | 0 | |
| 甲苯 | 3813.1 | [ppmW] | 0 | |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 81.76 | [wt%] | 81.9 | [wt%] |
| 水 | 14.4 | [wt%] | 18.1 | [wt%] |
預期雙塔系列中的第一塔在優化方法中在200毫巴或更低下操作，但由於效用約束而在此實例中在300毫巴下操作。進料組成對應於來自也在表5.10中示出的前一階段蒸餾的底流組成。塔構型如表5.11中所示。餾出物和底流流組成在表5.12中示出。餾出物流（甲苯、丙烯腈、乙酸乙酯、丙腈）中僅存在少量濃度的雜質。餾出物流中乙腈的產率為99.99%。
[ 表 5.10] ： 進料組成
[ 表 5.11] ： 塔構型
[ 表 5.12] ： 來自含水有機塔的餾出物 / 底流組成
| 有機的 | 單位 | |
| 進料 | ||
| 乙醇 | 2.5 | [wt%] |
| 丙腈 | 20.7 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 0 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 0.1 | [ppmW] |
| 吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 甲苯 | 0 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 81.9 | [wt%] |
| 水 | 18.1 | [wt%] |
| 實驗 | 單位 | |
| 級數 | 15 | [-] |
| 回流比 | 0.1 | [-] |
| 級精餾 | 5 | [-] |
| 級氣提 | 10 | [-] |
| 進料溫度 | 25 | [°C] |
| 進料位置 | 6至8 | [級] |
| 餾出物餾分 | 88 - 89 | [wt%] |
| 底流餾分 | 11 - 12 | [wt%] |
| 系統壓力 | 300 | [毫巴] |
| 頭溫度 | 44 - 45 | [°C] |
| 底流溫度 | 72 - 74 | [°C] |
| 進料速率 | 5.0 | [kg/h] |
| 餾出物 | 底流 | |||
| 丙腈 | 26.2 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙醇 | 9 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 9 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 9 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 吡啶 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 甲苯 | 2 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 87.04 | [wt%] | 4.8 | [ppmW] |
| 水（KF） | 12.96 | [wt%] | 99.99 | [wt%] |
預期兩系列脫水區段中的第二塔在2至3巴範圍內的壓力下操作，但由於測試中使用的塔被限制到1巴，其因此用作操作壓力。目的是證實來自前一階段的餾出物可以脫水至非常高的程度。塔如在表5.14中示出被配置，並且衍生自前一階段的進料流組成也在表5.13中示出。來自此塔的所得產物（底流）和餾出物流在表5.15中示出。產物中的吡啶（5 ppm）不在進料中並且被認為係來自先前蒸餾階段的污染物殘餘物。丙腈的高濃度（142 ppm）係因為進料流中的所有丙腈（26.2 ppm）進入底流，但僅15%的乙腈進入底流。獲得了110 ppm的水含量。可能需要另外的加工步驟如吸附劑，以達到低於30-ppm規格值。可以針對此階段假定99.99%的理論產率值。
[ 表 5.13] ： 進料組成
[ 表 5.14] ： 塔構型
[ 表 5.15] ： 來自含水有機塔的餾出物 / 底流組成
| 有機的 | 單位 | |
| 進料 | ||
| 丙腈 | 26.2 | [ppmW] |
| 乙醇 | 9 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 9 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 9 | [ppmW] |
| 吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 甲苯 | 2 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] |
| 乙腈 | 87.04 | [wt%] |
| 水（KF） | 12.96 | [wt%] |
| 實驗 | 單位 | |
| 級數 | 30 | [-] |
| 回流比 | 0.25 | [-] |
| 級精餾 | 10 | [-] |
| 級氣提 | 20 | [-] |
| 進料溫度 | 25 | [°C] |
| 進料位置 | 14至16 | [級] |
| 餾出物餾分 | 85 | [wt%] |
| 底流餾分 | 15 | [wt%] |
| 系統壓力 | 980 | [毫巴] |
| 頭溫度 | 74 - 75 | [°C] |
| 底流溫度 | 83 - 84 | [°C] |
| 進料速率 | 5.0 | [kg/h] |
| 餾出物 | 底流 | |||
| 丙腈 | 11.9 | [ppmW] | 142 | [ppmW] |
| 乙醇 | 4.7 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 丙烯腈 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 乙酸乙酯 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 吡啶 | 0 | [ppmW] | 5 | [ppmW] |
| 甲苯 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| 2,6 二甲基吡啶 | 0 | [ppmW] | 0 | [ppmW] |
| ACN | 83.39 | [wt%] | 99.98 | [ppmW] |
| 水（KF） | 16.52 | [wt%] | 110 | [wt%] |
在五個蒸餾階段中的總程序產率為大約85%。
無
200:純化和/或回收乙腈的系統
201:含水廢棄物流；廢乙腈
202:蒸餾塔
203:餾出物
204:蒸餾塔塔底物
205:有機廢棄物流；廢乙腈
206:蒸餾塔
207:餾出物
208:蒸餾塔塔底物
209:給水區
210:富含水的乙腈流
210a:富含水的乙腈流
212:蒸餾塔
213:蒸餾塔塔底物
214:較低沸點共沸物餾分
215:混合區
216:蒸餾塔
217:餾出物
218:蒸餾塔塔底物
219:蒸餾塔
220:蒸餾塔塔底物
221:較低沸點餾分；再循環乙腈流；乙腈/水共沸物
222:吹掃
223:混合區
224:混合區
225:水吸附區；乾燥區；減水吸附劑
Claims (78)
- 一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（105，205，301）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟： A*) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105，205）引入蒸餾塔（106，206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（107，207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108，208）產生； B*) 將該餾出物（107，207）引入給水區（109，209）中以產生富含水的乙腈流（111，210，210a）；以及 C*) 將該富含水的乙腈流（111，210，210a）引入第二蒸餾塔（112，212）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（113，213）產生； 使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
- 一種用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（301，302）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟： A’) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）和包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（302）引入第一混合區（303）中，並將其在其中組合，以形成包含所述雜質的乙腈廢給料；或者 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（301）引入第一混合區（303）中，並用水富化，以產生包含所述雜質的富含水的乙腈流； B’) 將該乙腈廢給料或富含水的乙腈流引入第一蒸餾塔（304）中並且將該乙腈和該具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質或有機和含水雜質與該具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質或有機和含水雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質或有機和含水雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（306），該第二組有機雜質或有機和含水雜質作為第一蒸餾塔塔底物（305）產生； C’) 視需要將該包含乙腈和第一組有機雜質或有機和含水雜質的第一餾出物（306）引入給水區（307）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（307a）； D’) 將該富含水的乙腈流（306，307a）引入第二蒸餾塔（308）中並且將該乙腈與該第一組有機雜質或有機和含水雜質分離，該乙腈作為第二蒸餾塔塔底物（309）產生； 使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
- 如請求項2所述之方法，其中，該第二蒸餾塔塔底物（309）包含乙腈/水共沸物。
- 如請求項3所述之方法，其進一步包括以下步驟： E’) 將步驟D’的該第二蒸餾塔塔底物產物（309）引入第三蒸餾塔（311）中並且從該乙腈/水共沸物中分離該乙腈，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（312）產生。
- 如請求項1所述之方法，其中，水被添加到步驟B*的該餾出物（107）中產生富含水的乙腈流（111）。
- 如請求項1所述之方法，其中，水被添加到步驟B’的該餾出物（207）中產生富含水的乙腈流（210）。
- 如請求項1和6中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該餾出物（207）與包含水的乙腈流組合產生富含水的乙腈流（210a）。
- 如請求項7所述之方法，其中，該包含水的乙腈流從寡核苷酸合成期間產生的含水廢給料的蒸餾中獲得。
- 如請求項8所述之方法，其中，該蒸餾包括以下步驟： 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述蒸餾塔中被排出並濃縮以產生餾出物（203），該第二組雜質作為蒸餾塔塔底物（204）產生。
- 如請求項1所述之用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（101，105）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟： A1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（101）引入第一蒸餾塔（102）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（103），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（104）產生； B1) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（105）引入第二蒸餾塔（106）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（107），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（108）產生； C1) 將該第二餾出物（107）引入給水區（109）中並用水富化以產生富含水的乙腈流（111）； D1) 將該富含水的乙腈流（111）引入第三蒸餾塔（112）中並且將該第一組有機雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（113）產生；以及 E1) 將步驟A1的該第一餾出物（103）和步驟D1的該第三蒸餾塔塔底物（113）進料至混合區（116）並且將其在其中組合，以產生富含乙腈的流（110）； 使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
- 如請求項1所述之用於從寡核苷酸合成期間產生的廢乙腈（201，205）中回收和/或純化乙腈之方法，該方法包括以下步驟： A) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組含水雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組含水雜質的含水廢給料（201）引入第一蒸餾塔（202）中並且將該乙腈和第一組雜質與該第二組雜質分離，該乙腈和第一組雜質作為蒸氣從所述第一蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第一餾出物（203），該第二組雜質作為第一蒸餾塔塔底物（204）產生； B) 將包含乙腈、具有比乙腈低的沸騰溫度的第一組有機雜質和具有比乙腈高的沸騰溫度的第二組有機雜質的有機廢給料（205）引入第二蒸餾塔（206）中並且將該乙腈和第一組有機雜質與該第二組有機雜質分離，該乙腈和第一組有機雜質作為蒸氣從所述第二蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第二餾出物（207），該第二組有機雜質作為第二蒸餾塔塔底物（208）產生； C) 將步驟A的該第一餾出物（203）和步驟B的該第二餾出物（207）進料至給水區（209）並且 C1) 將其在其中組合以產生富含水的乙腈流（210a），或者 C2) 將其在其中組合並用水富化以產生富含水的乙腈流（210）；以及 D) 將該富含水的乙腈流（210，210a）引入第三蒸餾塔（212）中並且將該第一組雜質與該乙腈分離，該乙腈作為第三蒸餾塔塔底物（213）產生； 使得獲得回收的和/或純化的乙腈。
- 如請求項10和11中任一項所述之方法，其中，步驟A1和B1或者步驟A和B係按順序進行的。
- 如請求項10至12中任一項所述之方法，其中，步驟A1和B1或者步驟A和B係並行進行的。
- 如請求項1和5至8中任一項所述之方法，其中，步驟A*的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項1、5至8和14中任一項所述之方法，其中，步驟C*的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
- 如請求項10、12和13中任一項所述之方法，其中，步驟B1的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項10、12、13和16中任一項所述之方法，其中，步驟A1的該蒸餾塔在200至980毫巴的範圍內，例如400至500毫巴操作。
- 如請求項10、12、13、16和17中任一項所述之方法，其中，步驟D1的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
- 如請求項11、12和13中任一項所述之方法，其中，步驟A的該蒸餾塔在200至980毫巴的範圍內，例如400至500毫巴操作。
- 如請求項11、12、13和19中任一項所述之方法，其中，步驟B的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項11、12、13、19和20中任一項所述之方法，其中，步驟D的該蒸餾塔在100至980毫巴的範圍內，例如900至980毫巴操作。
- 如請求項1和5至21中任一項所述之方法，其中，步驟C*、步驟C1或步驟C進一步包括使餾出物（107，207）與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（122，221）混合，其中該再循環乙腈流（122，221）係另外的加工步驟的副產物。
- 如請求項2至4中任一項所述之方法，其中，步驟A’進一步包括使該乙腈廢給料或該富含水的乙腈流與包含乙腈/水共沸物和乙醇的再循環乙腈流（316）混合，其中該再循環乙腈流（316）係另外的加工步驟的副產物。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中，該蒸餾塔塔底物（113，213，309，312）或該富含乙腈的流（110）被進一步加工以將該乙腈的水含量減少至小於30百萬分率。
- 如請求項24所述之方法，當從屬於請求項10至22中任一項時，該方法進一步包括將該蒸餾塔塔底物（113，213）或該富含乙腈的流（110）引入第四蒸餾塔（117，216）中的步驟，其中該富含乙腈的流的水含量藉由使用變壓蒸餾來減少，以回收水含量小於30百萬分率的乙腈。
- 如請求項25所述之方法，其中，該變壓蒸餾包括以下步驟： F1) 將該富含乙腈的流（110）或該蒸餾塔塔底物（113，213）引入第四蒸餾塔（117，216）中並且在低於大氣壓下進行蒸餾以從其中去除水，該乙腈作為蒸氣從所述第四蒸餾塔中被排出並濃縮以產生第四餾出物（118，217），並且水作為第四蒸餾塔塔底物（119，218）產生；以及 F2) 將該第四餾出物（118，217）引入第五蒸餾塔（120，219）中並且在超過大氣壓例如5巴下進行第二蒸餾，以產生經由該第五蒸餾塔（120，219）的上部排出的較低沸點餾分（122，221）以及作為第五蒸餾塔塔底物（121，220）產生的乙腈。
- 如請求項26所述之方法，其中，使該作為該第五蒸餾塔塔底物（121，220）產生的乙腈在步驟F2的該蒸餾之後通過減水吸附劑（124，225），視需要其中該減水吸附劑（124，225）係分子篩。
- 如請求項26和27中任一項所述之方法，其中，步驟F1的該蒸餾在50至980毫巴的範圍內，例如50至200毫巴，例如200毫巴進行。
- 如請求項26至28中任一項所述之方法，其中，步驟F2的該蒸餾在3至8巴的範圍內，例如5巴進行。
- 如請求項24至29中任一項所述之方法，其中，使該回收的乙腈通過減水吸附劑（124，225）。
- 如請求項30所述之方法，其中，該減水吸附劑（124，225）係分子篩。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中，該回收的乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度以及小於30百萬分率的水含量。
- 如請求項26至32中任一項所述之方法，其進一步包括將來自該第五蒸餾塔（120，219）的所述較低沸點餾分（122，221）的至少一部分再循環。
- 如請求項4和23中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該蒸餾在比步驟D’的該蒸餾低的壓力下進行，並且步驟D’的該蒸餾在比步驟E’低的壓力下進行。
- 如請求項2至4、23和34中任一項所述之方法，其中，步驟B’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項2至4、23、34和35中任一項所述之方法，其中，步驟D’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項4、23和34至36中任一項所述之方法，其中，步驟E’的該蒸餾塔在50至980毫巴的範圍內，例如100至300毫巴操作。
- 如請求項2至4、23和34至37中任一項所述之方法，其中，使該回收的乙腈（312）通過減水吸附劑。
- 如請求項38所述之方法，其中，該減水吸附劑係分子篩。
- 如請求項2至4、23和34至39中任一項所述之方法，其中，該回收的乙腈具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度以及小於30百萬分率的水含量。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸合成係固相寡核苷酸合成。
- 具有當藉由氣相層析法測量時至少99.90%的純度的乙腈用於寡核苷酸製造的用途，其中該乙腈已經從寡核苷酸合成廢棄物中被回收，視需要其中該乙腈具有小於30百萬分率的水，其中該乙腈藉由如請求項1至41中任一項所述之方法被回收。
- 如請求項42所述之用途，其中，該乙腈額外地包含1至5百萬分率的吡啶、和/或1至10百萬分率的乙醇、和/或1至10百萬分率的甲苯，例如當藉由氣相層析法測量時。
- 如請求項42和43中任一項所述之用途，其中，該寡核苷酸製造包括固相寡核苷酸合成。
- 如請求項42至44中任一項所述之用途，其中，該乙腈在該寡核苷酸製造中用作洗滌劑、和/或反應溶劑、和/或稀釋劑。
- 一種用於合成寡核苷酸之方法，該方法包括如請求項1至41中任一項所述之從廢乙腈中回收和/或純化乙腈，以及在用於合成寡核苷酸和/或洗滌寡核苷酸或結合載體的寡核苷酸之方法中使用該回收的和/或純化的乙腈的至少一部分。
- 如請求項46所述之方法，其中，該寡核苷酸係RNA。
- 如請求項46所述之方法，其中，該寡核苷酸係DNA。
- 如請求項46所述之方法，其中，該寡核苷酸包括RNA和DNA二者。
- 如請求項46至49中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係修飾的寡核苷酸。
- 如請求項50所述之方法，其中，該修飾係在糖部分的2’位處並且選自由2’-F、2’-OMe、2’-MOE、和2’-胺基組成之群組，或者其中，該寡核苷酸包括PMO、LNA、PNA、BNA、或SPIEGELMER。
- 如請求項50和51中任一項所述之方法，其中，該修飾係在核苷鹼基中並且選自由以下組成之群組：5-甲基嘧啶、7-脫氮鳥苷和脫鹼基核苷酸。
- 如請求項50至52中任一項所述之方法，其中，該修飾係在主鏈中並且選自由以下組成之群組：硫代磷酸酯、醯胺基磷酸酯和二醯胺基磷酸酯。
- 如請求項50至53中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸選自反義寡核苷酸、核酸適配體、siRNA、miRNA、和間隙體。
- 如請求項50至54中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係反義寡核苷酸。
- 如請求項50至54中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係siRNA。
- 如請求項46至56中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係10至200個核苷酸長的。
- 如請求項46至57中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸長的。
- 如請求項46至58中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係18-mer、19-mer、20-mer、21-mer、22-mer、23-mer、24-mer、25-mer、26-mer、27-mer、28-mer、29-mer或30-mer。
- 如請求項46至59中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係治療性寡核苷酸。
- 如請求項46至60中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係單股治療性寡核苷酸。
- 如請求項46至60中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係雙股治療性寡核苷酸。
- 如請求項46、47、50至55、57至60和62中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係因利司然。
- 如請求項46、47、50至54和56至61中任一項所述之方法，其中，該寡核苷酸係培拉卡森。
- 如請求項46至64中任一項所述之方法，其中，該用於合成寡核苷酸之方法包括固相寡核苷酸合成。
- 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（105，205，301）中純化和/或回收乙腈的系統，該系統包括： 第一蒸餾塔（106，206，304），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105，205，301）並產生包含乙腈和第一組有機雜質的第一餾出物（107，207，306），該第一蒸餾塔（106，206，304）具有連接至該第一蒸餾塔的上部的冷凝器；和 第二蒸餾塔（112，212，308），其被配置成接收該第一餾出物（107，207，306）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第二蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中 該系統進一步包括給水區（109，209，303，307），其位於使得 該第一餾出物（107，207，306）在到達該第二蒸餾塔（112，212，308）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；或者 該廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
- 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（101，105）中純化和/或回收乙腈的系統（100），該系統包括： 第一蒸餾塔（102），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（101）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（103），該第一蒸餾塔（102）具有連接至該第一蒸餾塔（102）的上部的冷凝器； 第二蒸餾塔（106），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（105）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（107），該第二蒸餾塔（106）具有連接至該第二蒸餾塔（106）的上部的冷凝器；以及 第三蒸餾塔（112），其被配置成接收該第二餾出物（107）並將該第一組有機雜質與該乙腈分離，並產生作為第三蒸餾塔塔底物的純化的乙腈；其中 該系統進一步包括給水區（109），其位於使得該第二餾出物（107）在到達該第三蒸餾塔（112）之前首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈；以及混合區（116），其被配置成使來自該第一蒸餾塔（102）的該第一餾出物（103）和來自該第三蒸餾塔（112）的該第三蒸餾塔塔底物（113）混合。
- 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（201，205）中純化和/或回收乙腈的系統（200），該系統包括： 第一蒸餾塔（202），其被配置成接收乙腈含水廢棄物流（201）並產生包含乙腈和第一組雜質的第一餾出物（203），該第一蒸餾塔（202）具有連接至該第一蒸餾塔（202）的上部的冷凝器； 第二蒸餾塔（206），其被配置成接收乙腈有機廢棄物流（205）並產生包含乙腈和第一組雜質的第二餾出物（207），該第二蒸餾塔（206）具有連接至該第二蒸餾塔（206）的上部的冷凝器；以及 第三蒸餾塔（212），其被配置成接收該第一和第二餾出物（203，207）並從該第一和第二餾出物中分離該第一組雜質，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（213）的純化的乙腈；其中 該系統進一步包括給水區（209），其位於使得該第一和第二餾出物（203，207）在到達該第三蒸餾塔（212）之前首先被混合並被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
- 一種用於從寡核苷酸製造方法期間產生的廢乙腈（301，302）中純化和/或回收乙腈的系統（300），該系統包括： 第一蒸餾塔（304），其被配置成接收混合的乙腈含水和有機廢棄物流並產生包含乙腈和第一組雜質的第一乙腈餾出物（306），該第一蒸餾塔（304）具有連接至該第一蒸餾塔（304）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器； 第二蒸餾塔（308），其被配置成接收該第一乙腈餾出物（306）並產生包含乙腈/水共沸物的第二乙腈餾出物（309），該第二蒸餾塔（308）具有連接至該第二蒸餾塔（308）的上部，例如連接至塔頂餾出物流的冷凝器；以及 第三蒸餾塔（311），其被配置成接收該第二乙腈餾出物（309）並從該乙腈/水共沸物中分離乙腈，並產生作為第三蒸餾塔塔底物（312）的乙腈；其中 該系統進一步包括給水區（303，307），其位於使得該第一乙腈餾出物（306）在到達該第二蒸餾塔（308）之前首先被水富化（307），和/或 該有機廢乙腈（301）在到達該第一蒸餾塔（304）之前藉由使乙腈含水和有機廢棄物流（303）混合而首先被水富化，使得可以獲得純化的和/或回收的乙腈。
- 如請求項67至69中任一項所述之系統（100，200，300），其中，該第一蒸餾塔（102，202，304）的冷凝器連接至塔頂餾出物流。
- 如請求項67至70中任一項所述之系統（100，200，300），其中，該第二蒸餾塔（106，206，308）的冷凝器連接至塔頂餾出物流。
- 如請求項67、68、70和71中任一項所述之系統（100，200），該系統進一步包括 (i) 至少第四蒸餾塔（117，216），其被配置成接收該第三蒸餾塔（112，212）的該第三蒸餾塔塔底物（113，213）並產生包含乙腈的第四餾出物（118，217）；和 (ii) 第五蒸餾塔（120，219），其被配置成接收來自該第四蒸餾塔（117，216）的該第四餾出物（118，217），並產生包含高純乙腈的第五蒸餾塔塔底物（121，220）產物。
- 如請求項66至72中任一項所述之系統（100，200，300），該系統進一步包括乾燥區（124，225），其中該乾燥區被配置成將該乙腈產物的水含量減少至小於30百萬分率。
- 如請求項67所述之系統（100），其基本上如圖1所示。
- 如請求項68所述之系統（200），其基本上如圖2所示。
- 如請求項69所述之系統（300），其基本上如圖3所示。
- 如請求項66至76中任一項所述之系統，其中，該廢乙腈具有工業規模。
- 一種藉由如請求項1至41中任一項所述之方法獲得的乙腈。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22161657.6 | 2022-03-11 | ||
| EP22161657 | 2022-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202400555A true TW202400555A (zh) | 2024-01-01 |
Family
ID=80739044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112109037A TW202400555A (zh) | 2022-03-11 | 2023-03-10 | 乙腈回收方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202400555A (zh) |
| WO (1) | WO2023170657A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395142B1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-05-28 | Chemcycles, Inc. | Method and apparatus for purifying low grade acetonitrile and other constituents from hazardous waste |
| WO2005044783A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Lonza Ag | Acetonitrile recycling process |
| US10336690B2 (en) | 2014-02-24 | 2019-07-02 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for processing an acetonitrile waste stream |
-
2023
- 2023-03-10 WO PCT/IB2023/052332 patent/WO2023170657A1/en unknown
- 2023-03-10 TW TW112109037A patent/TW202400555A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023170657A1 (en) | 2023-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8148582B2 (en) | Glycerol vaporization method | |
| Catani et al. | Oligonucleotides: current trends and innovative applications in the synthesis, characterization, and purification | |
| EP1095698A2 (en) | Method of producing oligonucleotide arrays | |
| CA2671873C (en) | Oligonucleotides containing high concentrations of guanine monomers | |
| RU97106065A (ru) | Параллельный selex | |
| EP2285766A2 (en) | A process for preparation of formate salt | |
| KR20080015758A (ko) | 고급 유리 지방산 공급원료로부터의 바이오디젤과글리세린의 제조 | |
| JP7377228B2 (ja) | グアニンリッチオリゴヌクレオチド | |
| JP2001010981A5 (zh) | ||
| RU2599636C2 (ru) | Способ получения очищенной терефталевой кислоты | |
| US10336690B2 (en) | Methods and systems for processing an acetonitrile waste stream | |
| JP2022500025A (ja) | グアニンリッチオリゴヌクレオチドのための精製方法 | |
| US20230028254A1 (en) | Separation media and purification methods for nucleotides and nucleotide components using the same | |
| JPH06503356A (ja) | ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドのクロマトグラフィー分離 | |
| RU99109047A (ru) | Способ очистки | |
| TW202400555A (zh) | 乙腈回收方法 | |
| CN108440596B (zh) | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺 | |
| Ravikumar et al. | Development of siRNA for therapeutics: efficient synthesis of phosphorothioate RNA utilizing phenylacetyl disulfide (PADS) | |
| US20240132691A1 (en) | Methods for producing synthetic oligonucleotides and removal agents for removing impurities from organic wash solvents used in oligonucleotide synthesis | |
| EP1611087B1 (en) | Process for recovery of pure acrylonitrile | |
| US7128815B2 (en) | Process for recovery of pure acrylonitrile | |
| US6090993A (en) | Process for the preparation of aromatic solvent from a dioxane contaminated aromatic stream | |
| CN117545734A (zh) | 羧酸的回收方法 | |
| WO2024025951A1 (en) | Methods for producing synthetic oligonucleotides and removal agents for removing impurities from organic wash solvents used in oligonucleotide synthesis | |
| WO2023055879A1 (en) | Methods for separating molecular species of guanine-rich oligonucleotides |