TW202400127A - 組成物於製備用於預防或治療聽力缺損的藥物的用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的方法，該方法包括向該個體投予有效量的肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物、岩藻黃素或其衍生物、或其組合。本揭露亦提供一種用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的組成物。

Description

用於預防或治療聽力缺損的方法
本揭露涉及聽力缺損的預防或治療，特別是透過向有其需要的個體投予組成物來預防或治療聽力缺損的方法，該組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物、岩藻黃素或其衍生物、或其組合。本揭露亦涉及用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的組成物。
最常見的聽力缺損類型之一為感覺神經性聽力缺損（sensorineural hearing loss，SNHL）（亦稱為感覺神經性耳聾），其是由毛細胞及/或聽覺螺旋神經節神經元（auditory spiral ganglion neuron）或其等功能的喪失所造成，導致這群人中很大一部分人出現溝通困難。毛細胞為耳蝸中的感覺細胞，負責將聲音轉換成電信號。人類內耳在出生時，每個耳蝸含有約15,000個毛細胞，而該等細胞在出生後不會再生，並且可能由於各種遺傳或環境因素（例如噪音暴露、機械損傷、耳毒性藥物毒性（例如，順鉑和胺基醣苷類藥物）、病毒感染（例如中耳炎）、老化及遺傳缺陷）而喪失。
人類的聽覺功能障礙通常由老化或急性和慢性暴露於大聲的聲音或耳毒性化學物質而引起。超過85分貝的聲音會導致聽力缺損，而該聲音由諸如槍擊、炸彈爆炸、噴射引擎、電動工具及音樂會等聲源所產生。其他常見的日常活動及產品也會產生高強度噪音，諸如使用吹風機、割草機及攪拌機。噪音引起的聽力缺損副作用包括耳鳴、言語理解能力下降、聽覺過敏（hyperacusis）、響音重振（loudness recruitment）及各種類型的聽覺處理障礙。此外，暴露於常用的藥物也可能引起聽覺功能障礙。舉例而言，接受化療、抗生素及其他藥物治療的患者通常會出現聽力缺損的副作用。再者，聽覺功能障礙也是老化的常見結果。
目前，聽力缺損的病例很少能夠真正被治癒。助聽器等音頻邏輯裝置（audio logical device）主要用於放大聲音，無法矯正閾上值（suprathreshold）或耳蝸後損傷，因此具有局限性，包括無法改善言語清晰度、耳鳴、聽覺過敏、響音重振及各種其他類型的中樞聽覺處理障礙。另一方面，對於與年齡相關、由噪音或藥物引起的聽覺功能障礙，預防為「治療」該疾病或減輕其嚴重程度的有效方法，例如避免過度噪音和使用護耳器、實踐健康的生活方式，以及儘可能避免接觸耳毒性藥物與物質。
毛細胞亦存在於前庭的橢圓囊（utricle）中，其為調節平衡的器官。因此，對於在損傷前後保護或促進毛細胞的功能，進而恢復聽力及前庭功能，仍存在尚未滿足的需求。
鑑於前述，令人驚訝地發現，當投予肌醇六磷酸（inositol hexaphosphate）（亦稱為植酸（phytic acid）或IP6）時能夠改善毛細胞的喪失，代表著用於預防或治療聽力缺損的替代策略。此外，亦發現岩藻黃素（fucoxanthin）可保護耳蝸毛細胞並降低聽力閾值，且肌醇六磷酸及岩藻黃素的組合甚至對於預防或治療聽力缺損方面具有協同作用。
於本揭露的至少一具體實施例中，提供用於預防或治療聽力缺損的組成物，該組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物中的至少一種，以及其醫藥學上可接受的賦形劑和其食品賦形劑中的至少一種。於一些具體實施例中，組成物可包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物與岩藻黃素或其衍生物的組合。
於本揭露的至少一具體實施例中，肌醇六磷酸的鹽或衍生物選自由肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、肌醇六磷酸鈣、肌醇六磷酸二鉀、肌醇六磷酸鈣鎂、肌醇六磷酸鎂及十二水合肌醇六磷酸鈉所組成的群組。
於本揭露的至少一具體實施例中，岩藻黃素的衍生物可為岩藻黃素醇（fucoxanthinol）、異岩藻黃素（iso-fucoxanthin）、異岩藻黃素醇（iso-fucoxanthinol）或阿麻魯西阿黃素A（amarouciaxanthin A）。
於本揭露的至少一具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物獨立地以組成物重量的0.1%至60%的量存在，例如0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%及60%。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物於組成物中的量具有選自組成物重量的0.1%、0.5%、1%、5%及10%的下限，以及選自組成物重量的60%、50%、40%、30%、25%、20%及15%的上限。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物以組成物重量的1%至60%的量存在。
於本揭露的至少一具體實施例中，若該組成物包括肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物且不含岩藻黃素或其衍生物時，該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物作為該組成物中唯一用於預防或治療聽力缺損的活性成分。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物可與用於預防或治療聽力缺損的額外活性成分（例如，除了岩藻黃素或其衍生物以外的活性成分）組合。
於本揭露的至少一具體實施例中，若該組成物包括岩藻黃素或其衍生物且不含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物時，該岩藻黃素或其衍生物作為該組成物中唯一用於預防或治療聽力缺損的活性成分。於一些具體實施例中，岩藻黃素或其衍生物可與用於預防或治療聽力缺損的額外活性成分（例如，除了肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物以外的活性成分）組合。
於本揭露的至少一具體實施例中，該組成物包括肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物以及岩藻黃素或其衍生物的組合，且含有或不含用於預防或治療聽力缺損的額外活性成分。
於本揭露的至少一具體實施例中，本文提供的組成物可為醫藥組成物或可食用組成物。於一些具體實施例中，本揭露的醫藥組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物、岩藻黃素或其衍生物、或其組合，以及其醫藥學上可接受的賦形劑。於一些具體實施例中，本揭露的可食用組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物、岩藻黃素或其衍生物、或其組合，以及其食品賦形劑。
於本揭露的至少一具體實施例中，該醫藥學上可接受的賦形劑或該食品賦形劑選自由填充劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸類、調味劑、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、烷基二醇、癸二酸、二甲基亞碸、醇類、硬脂酸鈣、微晶纖維素、二氧化矽、明膠、脂肪、甘油、膳食纖維、藻酸鹽、果膠、鹿角菜膠、醯胺化果膠、黃原膠、結蘭膠、刺梧桐樹膠、鼠李糖膠、威蘭膠、哥地膠、阿拉伯膠及其任意組合所組成的群組。
於本揭露的至少一具體實施例中，該組成物中的肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物可為經合成的或天然存在的。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物可天然存在於穀物，例如大豆、大麥（barley）、玉米、小米（millet）、米糠、胚芽米、小麥、蕎麥、去殼穀粒（fair groat）、烤去殼穀粒（roasted groat）、橡木（oak）及藜麥籽（quinoa seed）。於一些具體實施例中，岩藻黃素或其衍生物可天然存在於褐藻（例如褐藻綱（Phaeophyceae），如裙帶菜（ Undaria pinnatifida））及矽藻（diatoms）（例如矽藻綱（Bacillariophyceae），如假微型海鏈藻（ Thalassiosira pseudonana））。
於本揭露的至少一具體實施例中，本文提供的組成物可為可食用組成物，其包含大豆、大麥、玉米、小米、米糠、胚芽米、小麥、蕎麥、去殼穀粒、烤去殼穀粒、橡木、藜麥籽、海藻及其等萃取物中的至少一種。
於本揭露的至少一具體實施例中，該組成物的形式呈選自由注射劑、乾粉劑、錠劑、口服液、片劑、薄膜、口含錠、膠囊、顆粒、丸劑、凝膠、洗劑、軟膏、乳化劑、糊劑、霜劑、滴眼劑及藥膏所組成的群組。
於本揭露的至少一具體實施例中，提供用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的方法。於一些具體實施例中，該方法包括向該個體投予有效量的上述組成物。於一些具體實施例中，該方法包括向該個體投予有效量的肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物。於一些具體實施例中，該方法包括向該個體投予有效量的岩藻黃素或其衍生物。
於本揭露的至少一具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及岩藻黃素或其衍生物為同時或依序投予至該個體。在依序投予的情況下，可以先向該個體投予肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物，然後再投予岩藻黃素或其衍生物，反之亦然。
於至少一具體實施例中，本揭露中使用的肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及岩藻黃素或其衍生物可視需要與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑及/或一或多種食品賦形劑一起配製。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及岩藻黃素或其衍生物配製成可同時投予至個體的單一製劑。於一些具體實施例中，第一製劑（如肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物）及第二製劑（如岩藻黃素或其衍生物）各自配製成單獨的製劑，其等可同時或依序投予至個體。
於本揭露的至少一具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及岩藻黃素或其衍生物獨立地以約1毫克/公斤/天（mg/kg/day）至約500 mg/kg/天的有效量投予至個體。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物投予至個體的有效量具有選自1 mg/kg/天、3 mg/kg/天、5 mg/kg/天、10 mg/kg/天、15 mg/kg/天、20 mg/kg/天及30 mg/kg/天的下限，以及選自500 mg/kg/天、400 mg/kg/天、300 mg/kg/天、200 mg/kg/天、100 mg/kg/天、90 mg/kg/天、80 mg/kg/天、70 mg/kg/天、60 mg/kg/天、50 mg/kg/天及40 mg/kg/天的上限。於一些具體實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物以約3 mg/kg/天至約80 mg/kg/天的有效量投予至個體。
於本揭露的至少一具體實施例中，聽力缺損為先天性或後天性，例如由感染、噪音曝露、化療、抗生素及老化中的至少一種所造成的聽力缺損。
於本揭露的至少一具體實施例中，該個體患有涉及毛細胞退化或喪失的聽力缺損。於一些具體實施例中，該毛細胞可為前庭毛細胞、耳蝸毛細胞或其組合。於一些具體實施例中，該個體患有感覺神經性聽力缺損、耳鳴或眩暈。於一些具體實施例中，該個體患有眩暈並伴隨有感覺神經性聽力缺損。於一些具體實施例中，該個體患有急性聽力缺損、慢性聽力缺損、原發性耳鳴、梅尼爾氏症（Meniere’s disease）或迷路震盪（labyrinthine concussion）。
於本揭露的至少一具體實施例中，該組成物可透過口服、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、鼻內、肌肉內、胸膜內、局部或霧化投予至個體。
於本揭露的至少一具體實施例中，提供用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的組成物。於一些具體實施例中，該組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物中的至少一種，以及其醫藥學上可接受的賦形劑和其食品賦形劑中的至少一種。
於本揭露的至少一具體實施例中，提供組成物於製備在有其需要的個體中預防或治療的聽力缺損的藥物的用途。於一些具體實施例中，該組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物中的至少一種，以及其醫藥學上可接受的賦形劑和其食品賦形劑中的至少一種。
於一些具體實施例中，本揭露提供的肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物、岩藻黃素或其衍生物、及其組合可保護毛細胞並提高聽力閾值，因此可用於預防或治療聽力缺損（例如由感染、噪音曝露、化療、抗生素及老化所造成的聽力缺損），以及改善患者的生活品質。
本說明書詳細地揭露一些具體實施例，使得所屬技術領域中具有通常知識者能夠基於本揭露利用該些具體實施例。該等具體實施例的所有步驟或特徵並未完全詳細討論，因為基於本揭露，許多步驟或特徵對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將是顯而易見的。
另應注意，如本揭露中所使用，單數形式「一（a、an）」及「該（the）」除非明確且無疑地限於一個指示物，否則包含複數指示物。除非上下文另有明確說明，否則術語「或」可與術語「及/或」互換使用。
如本文所使用，術語「約」通常意指在給定值或範圍的10%、5%、1%或0.5%以內。或者，術語「約」意指所屬技術領域中具有通常知識者所認為的在平均值的可接受標準誤差內。除非另有明確規定，否則本文揭露的所有數值範圍、數量、值及百分比，例如用於材料數量、持續時間、溫度、操作條件、數量比率等的數值範圍、數量、值及百分比應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。
本揭露提供用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的方法，例如由化療或抗生素所造成的慢性或急性聽力缺損。於本揭露的一些具體實施例中，該方法包含向該個體投予有效量的組成物，其中，該組成物包括肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物中的至少一種，以及其醫藥學上可接受的賦形劑和其食品賦形劑中的至少一種。
如本文所使用，術語「包括」或「包含」用於指代包含於本揭露中的組成物、方法及其各自組分，其等仍開放包含未指明的要件。
如本文所使用，術語「治療」（treat、treating或treatment）涵蓋部分或完全預防、改善、減輕及/或控制與疾病相關的症狀、病症或狀態。本文所使用的術語「治療」意指對具有與疾病相關的症狀、病症或狀態的個體施用或投予一或多種治療劑或手術，其目的是針對與疾病相關的一或多種症狀、病症或狀態，達到部分或完全緩和、改善、緩解、延緩發作、抑制進展、降低嚴重性及/或降低發生率。該治療可投予至僅表現出此類症狀、病症及/或狀態的早期徵兆的個體，用以降低發展成與疾病相關的症狀、病症及/或狀態的風險。
如本文所使用，術語「預防」或「防止」意指針對疾病或與疾病相關的症狀或狀態的預防性或迴避措施，其包括但不限於將一或多種活性劑施用或投予至尚未被診斷為患有該疾病或與該疾病相關的症狀或狀態的個體，但該個體可能易感於該疾病或容易罹患該疾病。預防性或迴避措施的目的是避免、預防或推遲該疾病或與該疾病相關的症狀或狀態的發生。
如本文所使用，術語「患者」、「個體」及「受試者」可互換使用。術語「個體」意指人類或動物。個體的實例包括，但不限於，囓齒動物、鼠類、猴子、天竺鼠、狗、貓、牛、羊、豬、馬、兔及人類。於本揭露的一些具體實施例中，個體為哺乳動物，例如靈長類動物，諸如人類。
如本文所使用，短語「有效量」意指對經治療的個體賦予期望效果（例如，保護毛細胞）所需的活性成分（例如，肌醇六磷酸、岩藻黃素或其組合）的量。如所屬技術領域中具有通常知識者所認知，有效劑量將根據投予途徑、所使用的賦形劑、與其他療法共同使用的可能性、以及欲治療的病症而有所變化。
如本文所使用，術語「投予」或「給藥」意指透過使活性成分（例如，肌醇六磷酸、岩藻黃素或其組合）至少部分地到達期望部位以產生期望效果的方法或途徑，將活性成分安置於個體體內。本文描述的活性成分可透過本領域已知的任何適當途徑投予，包括但不限於口服或腸胃外途徑，包括腹膜內、靜脈內、皮內、肌肉內、皮下或經皮途徑。
於本揭露的至少一具體實施例中，該組成物可以每天1至4次、每週1至7次、或每月1至10次投予至個體。於一些具體實施例中，該組成物投予至該個體的頻率選自由每月1次、每月2次、每月3次、每月4次、每月5次、每月6次、每月7次、每月8次、每週1次、每週2次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每三天1次、每三天2次、每三天3次、每兩天1次、每兩天2次、每天1次及每天2次所組成的群組。
本揭露的組成物可包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物，其作為用於預防或治療聽力缺損的唯一活性成分。換言之，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物作為該組成物中用於聽覺功能障礙的唯一活性成分。或者，本揭露的組成物可包含岩藻黃素或其衍生物，其作為用於預防或治療聽力缺損的唯一活性成分。換言之，岩藻黃素或其衍生物作為該組成物中用於聽覺功能障礙的唯一活性成分。於該實施例中，本揭露提供一種安全且有效的療法，其透過單獨使用肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或岩藻黃素或其衍生物作為活性成分來預防或治療聽力缺損。
或者，於其他具體實施例中，組成物可包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物與岩藻黃素或其衍生物的組合。於該實施例中，該組合在挽救耳蝸毛細胞喪失及降低聽力閾值方面具有協同作用，從而安全且有效地預防或治療聽力缺損。
如本文所使用，術語「協同」意指比個別的單一療法更有效的療法組合。
或者，於其他實施例中，除了肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及岩藻黃素或其衍生物，該組成物可與另一種用於聽力缺損的活性成分組合投予至個體，除非本揭露的效果被抑制。於該等實施例中，肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物及/或岩藻黃素或其衍生物可與另一種活性成分在單一製劑中一起提供或在個別的製劑中提供。
本揭露的組成物可為包含醫藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物或包含食品賦形劑的可食用組成物。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受的賦形劑」意指醫藥學上可接受的材料、組成物或媒介物，例如崩解劑、黏合劑、潤滑劑及界面活性劑，其不會消除活性成分的生物活性或性質，且相對無毒；也就是說，該材料可投予至個體，而不會造成非期望的生物效應或與該組成物中的任何組分以有害的方式相互作用。
如本文所使用，術語「食品賦形劑」意指本身可能不具有生物活性，但能改善進入體內的營養物質和活性成分吸收的可食用材料；舉例而言，食品賦形劑可保護營養物質和活性成分，直到其等達到預期發揮作用的位置。
於本揭露的至少一具體實施例中，本文提供的可食用組成物可包含富含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物的穀物。富含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物的穀物實例包括但不限於米糠、胚芽米及蕎麥。舉例而言，據報導，肌醇六磷酸於米糠中的含量範圍為0.22%至2.22% [1]。基於Lehrfeld所揭示的分析方法 [2]，發現100克的胚芽米萃取物可含有肌醇六磷酸的量約為509毫克。
於本揭露的至少一具體實施例中，本文提供的可食用組成物可包含富含岩藻黃素或其衍生物的海藻或其萃取物。
本揭露將使用多種實施例進行說明。以下實施例不應視為對本揭露範圍的限制。 實施例
材料與方法
下文將詳細描述實施例1至3中使用的材料與方法。於本揭露中使用但未在本文中註明的材料均為可商購的。
（1）動物模式
此動物實驗經馬偕醫學院動物護理委員會批准。C57BL/6J雌性小鼠（8週齡）購自樂斯科（BioLasco，台灣）。所有動物均按照下述動物實驗流程餵食與飼養。
對於順鉑誘導的感覺神經性聽力缺損（SNHL）的小鼠，順鉑及IP6的給藥和時間安排的示意性流程呈現於圖1A。具體而言，將順鉑溶解於0.1%二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide，DMSO）中，透過腹膜內（IP）注射誘導小鼠耳毒性，所使用的程序遵循Wu等人所揭示的流程 [3]。肌醇六磷酸（IP6）購自Sigma（美國），將其溶解於ddH 2O中，實驗小鼠的腹膜內注射劑量為40 mg/kg及80 mg/kg（100 μL的IP6）。首先，以腹膜內注射IP6至小鼠，2小時後注射順鉑；隨後，小鼠連續4天接受IP6處理。對照組小鼠僅接受磷酸鹽緩衝生理鹽水（phosphate-buffered saline，PBS，100 μL）。對於血清生化標誌，即天門冬胺酸轉胺酶（aspartate transaminase，AST）、丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase，ALT）及總膽紅素（total bilirubin），對照組小鼠、注射順鉑的小鼠及注射順鉑和IP6的小鼠之間沒有差異（未顯示數據）。
對於康黴素誘導的SNHL的小鼠，康黴素、呋塞米、IP6及/或岩藻黃素的給藥和時間安排的示意性流程呈現於圖1B。將康黴素（Sigma Aldrich，美國）溶解於PBS中，於第1天以單劑量注射康黴素（1 mg/g）及呋塞米（0.1 mg/g，Sigma Aldrich，美國）。具體而言，皮下（SC）注射康黴素後，30分鐘內以腹膜內注射呋塞米。1小時後，以腹膜內注射IP6及/或岩藻黃素，連續5天。
對於年齡相關性聽力缺損（age-related hearing loss，ARHL）的小鼠模式，本研究使用下述年齡的雌性C57BL/6J小鼠 [4]。ARHL小鼠模式的示意性流程呈現於圖1C。為了適應環境，在實驗開始前先將動物飼養至少1週。將動物維持在20℃至26℃和濕度40%至70%的12小時光/暗循環，並允許自由獲取正常食物及水直至實驗開始。將IP6溶解於ddH 2O中，實驗小鼠的腹膜內注射劑量為40 mg/kg及80 mg/kg。另外，將IP6溶解於ddH 2O中以製備IP6溶液（2%），並以飲用水形式給予小鼠。
測量聽性腦幹反應（ABR）時，所有小鼠均處於麻醉狀態。收集耳蝸組織以用於進一步的免疫組織化學及基因表現分析。
（2）整體解剖、共軛焦顯微鏡及外毛細胞（OHC）喪失計數
將實驗小鼠麻醉，分離並解剖其耳蝸組織。對於整體解剖，參照Neal等人詳細介紹的流程 [5]。簡言之，使用購自Apex Engineering（Aurora，IL，美國）的脫鈣溶液對耳蝸進行1小時脫鈣。修剪耳蝸周圍多餘的顳骨，沿中軸平面將耳蝸一分為二，然後浸入磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS）中。穿過蝸軸（modiolus）的一系列切口將半圈（half-turn）彼此分開。然後將每個半圈從周圍的顳骨移除，並移除蓋膜（tectorial membrane）。以4%三聚甲醛（paraformaldehyde）固定耳蝸組織。將組織與抗Myo7A的一級抗體（1：100，Santa Cruz，CA）和與Alexa 488綴合的抗鬼筆環肽的一級抗體（1：200，Thermo Fisher Scientific）分別在4℃反應過夜和在4℃反應2小時。將組織與羅丹明（rhodamine）山羊抗小鼠的二級抗體（1：200，KPL）在室溫反應2小時。細胞以4’,6-二脒基-2-苯基吲哚（4’,6-diamidino-2-phenylindole，DAPI，Sigma）染色。
對於OHC喪失的計數，以鬼筆環肽、Myo7A及DAPI對毛細胞（HC）進行複染。使用共軛焦光譜顯微鏡（Leica SP8）捕獲圖像。使用相同的設備獲取耳蝸圈頂部、中部及底部中三個隨機選擇區域（長度為300 μm）的圖像，並手動計數OHC的喪失。然後，分別計算頂部、中部及底部區域的OHC平均喪失 [6]。使用Leica SP8共軛焦螢光顯微鏡拍攝螢光圖像。
（3）聽性腦幹反應（ABR）測量
測量小鼠的ABR以評估其聽力閾值。簡言之，使用放置在頭頂、左耳耳廓下方（作為參考測量）和對側耳朵下方（地線）的皮下針電極對麻醉小鼠的頭皮進行測量。聲音刺激包括咔嗒聲（clicks）（持續時間為100毫秒；4 kHz、8 kHz及12 kHz）。使用專門為動物實驗設計的ABR測量設備（BIOPAC系統，美國）。在聽力閾值的測量過程中，將聲覺刺激直接施加到耳道，刺激強度範圍為100分貝（dB）聲壓級（sound pressure level）至閾值10 dB聲壓級，在閾值等級附近每10 dB間隔。透過檢測V波的存在來測量ABR閾值。ABR測量的所有程序均基於先前報導 [7-11]進行修改。
（4）NanoString基因表現分析
參照之前研究中描述的流程 [10, 11]，自小鼠耳蝸組織中提取總mRNA。使用NanoString小鼠神經病理學面板（NanoString Technologies，西雅圖，WA，美國）分析神經病理基因的表現譜，其中包括涉及神經細胞類型及神經病理學過程的基因 [12, 13]。所有基因或路徑評分的分析均按照nCounter進階分析軟體（nCounter Advanced Analysis Software）的使用者手冊進行，並在先前研究中有詳細描述 [10, 11]。台灣冷泉港生技公司（Cold Spring Biotech）負責進行NanoString基因表現分析及生物資訊學分析。
（5）統計分析
數據以平均值±標準差（SD）表示。採用單因子變異數分析進行多組比較。統計顯著性定義為P ＜ 0.05。
實施例1：IP6對順鉑誘導的小鼠慢性OHC喪失的影響
於此實施例中，將8週齡小鼠隨機分為3組（每組6至9隻）：對照組，給予100 μL的PBS，每天1次，連續5天；順鉑組（Cis），以腹膜內注射順鉑（3 mg/kg），每天1次，連續5天；以及Cis + IP6組，注射IP6（80 mg/kg），2小時後注射順鉑（3 mg/kg），每天1次，連續5天。一週後犧牲小鼠，獲取耳蝸組織以進行免疫組織化學染色及OHC計數。
如圖2A至圖2D所示，耳蝸組織的OHC（Myo7A +）喪失結果表明，與對照組相比，注射順鉑的小鼠在頂部、中部及底部區域的OHC顯著喪失。注射順鉑的小鼠經IP6處理後，與經順鉑注射但未接受IP6處理的小鼠相比，頂部、中部和底部區域的OHC喪失顯著減少。此等結果表明IP6可有效防止順鉑引起的OHC喪失。
實施例2：IP6對順鉑誘導的小鼠聽力缺損的影響
於此實施例中，將8週齡雌性小鼠隨機分為4組（每組6至9隻）：對照組，給予100 μL的PBS，每天1次，連續5天；順鉑組（Cis），以腹膜內注射順鉑（3 mg/kg），每天1次，連續5天；Cis + IP6 40組，注射IP6（40 mg/kg），2小時後注射順鉑（3 mg/kg），每天1次，連續5天；以及Cis + IP6 80組，注射IP6（80 mg/kg），2小時後注射順鉑（3 mg/kg），每天1次，連續5天。一週後，使用聽性腦幹反應（ABR）儀器測量所有組別小鼠的聽力閾值。
結果顯示於圖3A及圖3B中，表明經順鉑注射的小鼠的聽力閾值顯著高於對照組小鼠，並且經過IP6處理後，經順鉑注射的小鼠的聽力閾值從40分貝（db）顯著降低至約20 db至30 db。由此可見，IP6可有效改善順鉑引起的慢性聽力缺損。
實施例3：IP6及/或岩藻黃素（Fuco）對康黴素（Kana）/呋塞米（Furo）誘導的小鼠聽力缺損的影響
於此實施例中，將8週齡雌性小鼠隨機分為5組（每組6至9隻）：（1）對照組：給予100 μL的PBS，每天1次，連續5天；（2）康黴素/呋塞米組：注射劑量1 mg/g的康黴素和劑量0.1 mg/g的呋塞米；（3）Kana + Furo + IP6組：於第1天注射康黴素/呋塞米後1小時及其餘4天注射IP6（80 mg/kg）；（4）Kana + Furo + IP6 80 + Fuco 30組：於第1天注射康黴素/呋塞米後1小時及其餘4天注射IP6（80 mg/kg）與岩藻黃素（30 mg/kg）；以及（5）Kana + Furo + Fuco 60組：於第1天注射康黴素/呋塞米後1小時及其餘4天注射岩藻黃素（60 mg/kg）。一週後，使用聽性腦幹反應（ABR）儀器測量所有組別小鼠的聽力閾值。ABR測量後犧牲小鼠，獲取耳蝸組織以進行免疫組織化學染色。
結果顯示於圖4A至圖4C中，表明經康黴素/呋塞米注射的小鼠，相對於對照組小鼠，具有顯著更高的聽力閾值，而連續5天的IP6處理（80 mg/kg）或岩藻黃素處理（60 mg/kg）則導致該等小鼠的聽力閾值顯著降低。此外，IP6及岩藻黃素的組合給藥進一步顯示降低聽力閾值的協同作用。
另外，圖4D顯示耳蝸組織的OHC（Myo7A +）喪失，並表明注射康黴素/呋塞米的小鼠耳蝸組織中頂部、中部及底部區域的OHC顯著喪失。在注射康黴素/呋塞米的小鼠中，80 mg/kg的IP6處理顯著減少耳蝸組織中頂部、中部及底部區域的OHC喪失。此等結果表明IP6可有效防止康黴素與呋塞米引起的OHC喪失，並改善聽力缺損。
實施例4：神經病理學基因表現分析顯示經康黴素/呋塞米和IP6處理的小鼠耳蝸組織出現失調
為了分析NanoString基因表現譜，使用NanoString神經病理學基因表現群（gene expression panel）來分析實施例3中所述的小鼠組別的三個代表性耳蝸樣本的相對RNA豐度，即對照組（n = 3，所有三個樣本在12 kHz的聽力閾值分別為10 dB、20 dB及20 dB）、康黴素/呋塞米組（n = 3，所有三個樣本在12 kHz的聽力閾值分別為50 dB、50 dB及60 dB），以及Kana + Furo + IP6組（n = 3，所有三個樣本在12 kHz的聽力閾值分別為30 dB、40 dB及40 dB）。
如圖5A所示，在經康黴素/呋塞米注射的小鼠中，星形膠質細胞（astrocyte）、內皮細胞、小膠質細胞及神經元的轉錄模式可透過80 mg/kg的IP6處理而逆轉。進一步地，圖5B顯示在IP6處理後，小膠質細胞的基因評分表明 Amigo1、 Atp6v1a及 Ap3m2的mRNA量顯著上調（P ＜ 0.05）。此外，內皮細胞的基因評分表明 Nrxn1的mRNA量（P ＜ 0.01）及 Prkcb的mRNA量（P ＜ 0.05）顯著上調。IP6處理亦顯著上調許多神經元評分基因，諸如 Plcb4、 Cacna1a、 Calb1、 Hcn1、 Cnr1、 Arhgap44、 Gria4、 Scn1a、 Grik2、 Cntnap1、 Shank2、 Lrrc4、 Rab3a、 Nrxn1、 Adora1、 Pak1、 Frmpd4、 Scn2a1、 Dagla及 Atcay（P ＜ 0.01）。
與經康黴素/呋塞米注射的小鼠耳蝸組織的基因評分相比，定向全局顯著性評分（directed global significance score）表明IP6處理上調許多神經修復的過程，包括囊泡運輸、軸突與樹突結構形成、神經連接、神經傳遞物質釋放、神經傳遞物質反應及再攝取、神經傳遞物質合成及儲存、生長因子信號傳導、髓鞘形成、碳水化合物代謝和脂質代謝（圖5C）。
於IP6處理後，與囊泡運輸相關的基因評分表明 Cacna1a、 Calb1、 Gabrb2、 Syt4、 Cnr1、 Gria4、 Grik2、 Rims1、 Cacnb4、 Stx1b、 Shank2、 Fgf14、 Syt13、 Rab3a、 Ncam1、 Nrxn1、 Adora1、 Nova1、 Gabra1及 Rit2的mRNA量顯著上調（P ＜ 0.01）。此外，髓鞘形成的基因評分表明 Cntnap1的mRNA量（P ＜ 0.01）及 Scn2a1與 Amigo1的mRNA量顯著上調（P ＜ 0.05）。IP6處理亦上調參與脂質代謝的 Cers6、 Dgkb、 Dgke、 B4galt6及 Pla2g4c的mRNA量（P ＜ 0.05），以及參與碳水化合物代謝的 Akt3、 Slc1a1及 Slc1a2的mRNA量（圖5D及圖5E）。
實施例5：IP6注射對老化小鼠的聽力閾值的影響
於此實施例中，將2個月齡的雌性小鼠隨機分為4組（每組6至9隻）：IP6 40組，以腹膜內注射IP6 40 mg/kg，每週3天，持續10個月；IP6 80組，以腹膜內注射IP6 80 mg/kg，每週3天，持續10個月；IP6飲用組，在飲用水中添加2%的IP6，持續10個月（IP6總攝入量約為每隻小鼠15 g至20 g）；以及對照組，以腹膜內注射PBS，每週3天，持續10個月。於小鼠6個月大、9個月大及12個月大時進行ABR測量。
圖6A顯示老化小鼠的聽力閾值增加，而圖6B至圖6F顯示ABR測量結果，表明12個月齡的IP6飲用組小鼠，與對照組相比，在12 kHz頻率的聽力功能顯著改善。與未接受IP6處理的對照組小鼠相比，IP6飲用組小鼠的聽力閾值降低30%（約20 dB）。
此外，如圖6G所示，於12個月大的C57BL/6J小鼠中，透過投予IP6（80 mg/kg）或2%的IP6飲用水持續10個月，可適度減輕小鼠耳蝸組織中頂部、中部及底部區域的OHC（Myo7A +）喪失。在12個月大的C57BL/6J小鼠耳蝸組織的底部區域中，觀察到內毛細胞（IHC）（Myo7A +）的喪失（白色箭頭所指），而透過投予IP6（80 mg/kg）或2%的IP6飲用水可適度減輕小鼠耳蝸組織底部區域的IHC喪失。
由上可知，本揭露提供的IP6、岩藻黃素或其組合可改善HC喪失和聽力閾值，因此可用於挽救由化療、抗生素或老化所造成的聽力缺損，從而改善罹患癌症或感染的患者及老年人的生活品質。
對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，隨著技術的進步，可以多種方式實施該基本理念是顯而易見的。因此，具體實施例不限於上述實施例；相反地，其等可能會在申請專利範圍內產生改變。
上文描述的具體實施例可以彼此任意組合使用。數個具體實施例可以組合在一起以形成另外的具體實施例。本文揭露的化合物、組成物或方法可包括至少一個上文描述的具體實施例。應當理解，上述益處及優點可涉及一個具體實施例或可涉及數個具體實施例。具體實施例不限於解決任何或全部所述問題，亦不限於具有任何或全部所述益處及優點。
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透過閱讀以下具體實施例的詳細描述並參考附圖，可以更充分地理解本揭露。
圖1A至圖1C顯示三種聽力缺損動物模式的實驗設計。圖1A顯示順鉑誘導的SNHL小鼠，其中，將IP6（40 mg/kg或80 mg/kg）以腹膜內（intraperitoneally，IP）注射至2個月齡的小鼠中，並在IP6投予後2小時，以腹膜內注射順鉑（3 mg/kg）連續5天，以誘導SNHL。一週後，使用聽性腦幹反應（auditory brainstem response，ABR）儀器測量小鼠的聽力閾值。隨後，犧牲小鼠並收集其等耳蝸組織以進行免疫組織化學染色。圖1B顯示康黴素（kanamycin）/呋塞米（furosemide）誘導的SNHL小鼠，其中，於第一天以皮下（subcutaneously，SC）或腹膜內（IP）注射康黴素（1 mg/g）及呋塞米（0.1 mg/g），接者以腹膜內注射IP6（80 mg/kg）、岩藻黃素（60 mg/kg）或其組合（80 mg/kg的IP6與30 mg/kg的岩藻黃素）連續5天。一週後，測量ABR聽力閾值，並收集小鼠耳蝸組織。圖1C顯示患有與年齡相關的聽力缺損的小鼠，其中，每週3天以腹膜內注射IP6（40 mg/kg或80 mg/kg）持續10個月，或透過飲用水接受2%的IP6持續10個月。每三個月測量一次ABR聽力閾值。當實驗小鼠達12個月齡時，犧牲小鼠並收集其等耳蝸組織。
圖2A至圖2D顯示IP6注射對經順鉑注射的小鼠耳蝸組織中毛細胞喪失的影響。圖2A至圖2C為免疫組織化學染色的代表性結果，顯示各組小鼠中耳蝸組織的頂部區域（圖2A）、中部區域（圖2B）及底部區域（圖2C）的細胞核（以DAPI染色，藍色）、毛細胞（HC，以Myo7A染色，紅色）及細胞骨架（以鬼筆環肽（phalloidin）染色，綠色）。比例尺 = 25 μm。箭頭表示耳蝸組織中外毛細胞（outer hair cells，OHC）的喪失。圖2D顯示圖2A至圖2C中毛細胞喪失的量化結果。Cis：接受順鉑（3 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。Cis + IP6：接受順鉑（3 mg/kg/天，IP）及IP6（80 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。
圖3A及圖3B顯示IP6注射（40 mg/kg或80 mg/kg）對經順鉑注射的小鼠的聽力閾值影響。圖3A顯示各組小鼠對於12 kHz頻率的聽性腦幹反應（ABR）的代表性結果。圖3B顯示各組小鼠的平均聽力閾值。Cis：接受順鉑（3 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。Cis + IP6 40：接受順鉑（3 mg/kg/天，IP）及IP6（40 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。Cis + IP6 80：接受順鉑（3 mg/kg/天，IP）及IP6（80 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。
圖4A至圖4D顯示IP6、岩藻黃素或其組合對經康黴素（Kana）/呋塞米（Furo）注射的小鼠的聽力閾值影響。圖4A顯示各組小鼠對於12 kHz頻率的聽性腦幹反應（ABR）的代表性結果。圖4B及圖4C顯示各組小鼠的平均聽力閾值。圖4D為免疫組織化學染色的代表性結果，顯示各組小鼠中耳蝸組織的頂部區域、中部區域及底部區域的細胞核（以DAPI染色，藍色）、毛細胞（以Myo7A染色，紅色）及細胞骨架（以鬼筆環肽染色，綠色）。比例尺 = 25 μm。白框表示耳蝸組織中外毛細胞（OHC）的喪失。Kana + Furo：接受康黴素及呋塞米處理的小鼠。Kana + Furo + IP6 80：接受康黴素、呋塞米及IP6（80 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。Kana + Furo + IP6 80 + Fuco 30：接受康黴素、呋塞米、IP6（80 mg/kg/天，IP）及岩藻黃素（30 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。Kana + Furo + Fuco 60：接受康黴素、呋塞米及岩藻黃素（60 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。
圖5A至圖5E顯示IP6於小鼠中對康黴素（Kana）/呋塞米（Furo）誘導的聽力缺損的保護作用的神經病理學基因群（gene panel）分析。圖5A顯示各組小鼠的耳蝸組織的mRNA表現譜（expression profile）中生物學路徑的基因評分。圖5B顯示各組小鼠中耳蝸組織的小膠質細胞（microglia）、內皮細胞及神經元的基因評分中基因表現的顯著變化。圖5C顯示基於對照組進行標準化後，各個生物路徑的基因表現譜的熱點圖（heat map）。圖5D及圖5E顯示各組小鼠的耳蝸組織中囊泡運輸、髓鞘形成、脂質代謝及碳水化合物代謝的基因評分中基因表現的顯著變化。Kana + Furo：接受康黴素及呋塞米處理的小鼠。Kana + Furo + IP6：接受康黴素、呋塞米及IP6（80 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。
圖6A至圖6G顯示IP6注射（40 mg/kg或80 mg/kg）或IP6飲用溶液對老化小鼠（6、9和12個月齡）的聽力閾值影響。圖6A至圖6E顯示各組小鼠的平均聽力閾值，其於12 kHz頻率透過聽性腦幹反應（ABR）測量，以及圖6F顯示當小鼠12個月大時，各組小鼠對於12 kHz頻率的ABR代表性結果。圖6G為免疫組織化學染色的代表性結果，顯示各組小鼠中耳蝸組織的頂部區域、中部區域及底部區域的細胞核（以DAPI染色，藍色）、毛細胞（以Myo7A染色，紅色）及細胞骨架（以鬼筆環肽染色，綠色）。比例尺 = 25 μm。箭頭表示耳蝸組織中內毛細胞（inner hair cell，IHC）的喪失。白框表示耳蝸組織中外毛細胞（OHC）的喪失。IP6 40：接受IP6（40 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。IP6 80：接受IP6（80 mg/kg/天，IP）處理的小鼠。IP6飲用水：接受IP6（2%，口服）處理的小鼠。

Claims (20)

  1. 一種用於在有其需要的個體中預防或治療聽力缺損的方法，包括向該個體投予有效量的組成物，其中，該組成物包含肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物和岩藻黃素或其衍生物中的至少一種，以及其醫藥學上可接受的賦形劑和其食品賦形劑中的至少一種。
  2. 如請求項1所述的方法，其中，該聽力缺損為先天性或後天性。
  3. 如請求項1所述的方法，其中，該聽力缺損由感染、噪音曝露、化療、抗生素及老化中的至少一種所造成。
  4. 如請求項1所述的方法，其中，該個體患有涉及毛細胞退化或喪失的聽力缺損。
  5. 如請求項4所述的方法，其中，該毛細胞為前庭毛細胞、耳蝸毛細胞或其組合。
  6. 如請求項1所述的方法，其中，該個體患有感覺神經性聽力缺損、耳鳴及眩暈中的至少一種。
  7. 如請求項1所述的方法，其中，該個體患有急性聽力缺損、慢性聽力缺損、原發性耳鳴、梅尼爾氏症或迷路震盪。
  8. 如請求項1所述的方法，其中，該肌醇六磷酸的鹽或衍生物選自由肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、肌醇六磷酸鈣、肌醇六磷酸二鉀、肌醇六磷酸鈣鎂、肌醇六磷酸鎂及十二水合肌醇六磷酸鈉所組成的群組。
  9. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物包括該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物且不含該岩藻黃素或其衍生物，以及該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物作為該組成物中用於預防或治療聽力缺損的唯一活性成分。
  10. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物包括該岩藻黃素或其衍生物且不含該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物，以及該岩藻黃素或其衍生物作為該組成物中用於預防或治療聽力缺損的唯一活性成分。
  11. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物包括該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物以及該岩藻黃素或其衍生物。
  12. 如請求項1所述的方法，其中，該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或該岩藻黃素或其衍生物以該組成物重量的0.1%至60%的量存在。
  13. 如請求項1所述的方法，其中，該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或該岩藻黃素或其衍生物以約1 mg/kg/天至約500 mg/kg/天的有效量投予至該個體。
  14. 如請求項13所述的方法，其中，該肌醇六磷酸或其鹽或其衍生物或該岩藻黃素或其衍生物以約3 mg/kg/天至約80 mg/kg/天的有效量投予至該個體。
  15. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物透過口服、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、鼻內、肌肉內、胸膜內、局部或霧化投予至該個體。
  16. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物為醫藥組成物或可食用組成物。
  17. 如請求項16所述的方法，其中，該可食用組成物包含大豆、大麥、玉米、小米、米糠、胚芽米、小麥、蕎麥、去殼穀粒、烤去殼穀粒、橡木、藜麥籽、海藻及其等萃取物中的至少一種。
  18. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物的形式呈選自由注射劑、乾粉劑、錠劑、口服液、片劑、薄膜、口含錠、膠囊、顆粒、丸劑、凝膠、洗劑、軟膏、乳化劑、糊劑、霜劑、滴眼劑及藥膏所組成的群組。
  19. 如請求項1所述的方法，其中，該醫藥學上可接受的賦形劑或該食品賦形劑選自由填充劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸類、調味劑、聚乙二醇、烷基二醇、癸二酸、二甲基亞碸、醇類、硬脂酸鈣、微晶纖維素、二氧化矽、明膠、脂肪、甘油、膳食纖維、藻酸鹽、果膠、鹿角菜膠、醯胺化果膠、黃原膠、結蘭膠、刺梧桐樹膠、鼠李糖膠、威蘭膠、哥地膠、阿拉伯膠及其任意組合所組成的群組。
  20. 如請求項1所述的方法，其中，該組成物投予至該個體的頻率選自由每月1次、每月2次、每月3次、每月4次、每月5次、每月6次、每月7次、每月8次、每週1次、每週2次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每三天1次、每三天2次、每三天3次、每兩天1次、每兩天2次、每天1次及每天2次所組成的群組。
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