TW202346321A

TW202346321A - IL-7Rαγ 免疫球蛋白融合蛋白

Info

Publication number: TW202346321A
Application number: TW112112950A
Authority: TW
Inventors: 威廉Ｊ道爾; 羅納德Ｗ巴雷特; 邁克爾Ｃ尼德斯; 史蒂文Ｅ科維拉; 艾麗絲Ｖ巴克; 印冏朴
Original assignee: 美商麥地金公司
Priority date: 2022-04-07
Filing date: 2023-04-06
Publication date: 2023-12-01
Also published as: WO2023196876A1; US20230322880A1; US11999771B2

Abstract

揭示IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。該等IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白係IL-7R促效劑。

Description

IL-7Rαγ免疫球蛋白融合蛋白

本發明係關於IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。該等IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白係IL-7R促效劑。

介白素-7（IL-7）係T細胞發育及維持T細胞穩態所需的且在建立B細胞系譜方面發揮重要作用。不同於大部分介白素，IL-7主要由非造血基質細胞而非白血球產生的。在正常條件下，游離IL-7數量有限，但在淋巴細胞減少期間累積，導致T細胞增殖增加及T細胞群體補充。在某些生理條件下，向人類、非人類靈長類動物及小鼠投予重組人類IL-7產生廣泛的T細胞增殖、增加的T細胞數目、周邊T細胞亞群之調節及增加的T細胞受體系譜多樣性。此等作用可在治療上適用於各種臨床情況。

IL-7係細胞介素之共同γ鏈（γc，CD132）家族之成員，該家族包含介白素-2（IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21。IL-7經由與其獨特的α-受體IL-7Rα（CD127）及共同γc受體（Rγc）形成活性複合物進行訊號傳導。受體活化導致經由一系列路徑進行訊號傳導，該等路徑包含JAK-STAT、P13K-AKT及Src激酶。

IL-7Rα受體次單元以兩種狀態存在：全長膜結合形式，該形式與Rγc一起介導IL-7R訊號轉導；及細胞外域之可溶性（替代性剪接、分泌或脫落）形式，其可提供對細胞外IL-7數量之調控及IL-7R訊號傳導之調節。

IL-7Rα之細胞表面訊號傳導勝任形式在大部分靜止T細胞上表現，且在T細胞活化後下調，而初始記憶T細胞繼續表現IL-7Rα；且調節細胞通常表現極低數量之IL-7Rα。IL-7R訊號傳導係部分地藉由調節細胞凋亡來長期維持T細胞群體所必需的。CD4+及CD8+記憶T細胞兩者之長期存活均依賴於IL-7。

新出現的證據表明，IL-7R促效劑可用於免疫腫瘤學療法。舉例而言，IL-7有效地增加細胞毒性CD8+ T淋巴細胞（CD8+ T細胞），且藉由IL-7治療將增強長期腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞反應。

IL-7在腫瘤中展現抑制作用，該等腫瘤為諸如神經膠質瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌及神經膠母細胞瘤；且在鼠類腫瘤模型中投予IL-7顯示出減少之癌細胞生長。經顯示，IL-7增強干擾素-γ（IFNγ）在大鼠神經膠質瘤腫瘤中之抗腫瘤作用，且可誘導單核球產生IL-1α、IL-1β及TNF-α，由此可抑制腫瘤生長。

經顯示，IL-7在治療淋巴細胞減少症、敗血性休克及感染性疾病以及衰老之免疫缺乏（免疫衰老）及增強對於疫苗接種之反應方面具有潛力。IL-7預防或逆轉T細胞耗竭且誘導經轉移之CAR-T細胞之回春及活性增加。當前正研究IL-7預防或逆轉與COVID-19相關之淋巴細胞減少。IL-7/IL-7R訊號傳導亦已知係關於自體免疫疾病、慢性發炎性疾病及癌症，且因此預期治療性靶向IL-7/IL-7R路徑將具有臨床益處。

重要的是，在臨床試驗中發現投予重組IL-7具有良好耐受性。

根據本發明，IL-7Rαγc配體包含：IL-7Rα配體，該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與SEQ ID NO:1中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列；及Rγc配體，該Rγc配體包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。

根據本發明，IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白包含結合至根據本發明之IL-7Rαγc配體的IgG-Fc片段。

根據本發明，醫藥組成物包含根據本發明之IL-7Rαγc配體。

根據本發明，醫藥組成物包含根據本發明之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

根據本發明，治療患者之癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病或病毒性疾病的方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量的根據本發明之IL-7Rαγc配體或根據本發明之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

根據本發明，提供編碼根據本發明之IL-7Rαγc配體的核酸。

根據本發明，提供編碼根據本發明之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸。

「促效劑」係指這樣一種生物活性配體，其結合至其互補的生物活性受體或次單元，且活化受體以引起由該受體介導之生物反應或增強預先存在的由受體介導之生物活性。

胺基酸殘基縮寫如下：丙胺酸係Ala或A；精胺酸係Arg或R；天門冬醯胺係Asn或N；天門冬胺酸係Asp或D；半胱胺酸係Cys或C；麩胺酸係Glu或E；麩醯胺酸係Gln或Q；甘胺酸係Gly或G；組胺酸係His或H；異白胺酸係Ile或I；白胺酸係Leu或L；離胺酸係Lys或K；甲硫胺酸係Met或M；苯丙胺酸係Phe或F；脯胺酸係Pro或P；絲胺酸係Ser或S；蘇胺酸係Thr或T；色胺酸係Trp或W；酪胺酸係Tyr或Y；且纈胺酸係Val或V。

「保守胺基酸取代」意謂，在以下群組中之各者內的胺基酸可經該群組內之另一胺基酸取代：具有小疏水性側鏈的胺基酸，其包含丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）及蘇胺酸（T）；具有含羥基側鏈的胺基酸，其包含絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）；具有酸性側鏈的胺基酸，其包含天門冬胺酸（D）及麩胺酸（E）；包含極性-中性側鏈的胺基酸，其包含組胺酸（H）、天門冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）；具有鹼性側鏈的胺基酸，其包含精胺酸（R）、離胺酸（K）及組胺酸（H）；具有大疏水性側鏈的胺基酸，其包含異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）及色胺酸（W）；及具有芳族側鏈的胺基酸，其包含苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）及酪胺酸（Y）。

「IL-7Rα配體」係指能夠使用酶聯免疫吸附分析（ELISA）結合分析所測定以小於100 μM的IC ₅₀，結合至哺乳動物IL-7受體之IL-7Rα次單元，諸如人類IL-7受體（hu-IL-7受體）之IL-7Rα次單元（hu-IL-7Rα次單元）的肽。

「Rγc配體」係指能夠使用ELISA結合分析所測定以小於100 μM之IC ₅₀，結合至哺乳動物IL-7受體之Rγc次單元，諸如人類IL-7受體之IL-7Rγc次單元（hu-IL-7Rγc次單元）的肽。

「IL-7Rαγc配體」係指由以下組成或包含以下之配體：一個或多個IL-7Rα配體及一個或多個Rγc配體。該一個或多個IL-7Rα配體及一個或多個Rγc配體可與IL-7Rαγc配體連接子結合在一起。IL-7Rαγc配體可包含含有兩個或更多個IL-7Rαγc配體之IL-7Rαγc配體，或IL-7Rαγc配體可包含同時結合至IL-7Rα次單元及IL-7Rγc次單元的單一配體。IL-7Rαγc配體能夠以小於100 μM之IC ₅₀結合至IL-7R的哺乳動物IL-7Rα次單元及IL-7Rγc次單元，諸如hu-IL-7Rα次單元及hu-IL-7Rγc次單元。

「hu-IL-7Rα次單元」係指人類（智人）介白素-7受體次單元α前驅物NCBI參考序列NP_002176.2。

「hu-Rγc次單元」係指人類（智人）介白素-7受體次單元γc前驅物NCBI參考序列NP_000197.1。

「Hu-IL-7R」係指人類IL-7R受體，其為一種異二聚體且由兩個次單元，即介白素-7受體-α（CD127）及共同γ鏈受體（CD132）組成。

重組「配體融合蛋白」係指藉由重組DNA技術製備之蛋白質，其中哺乳動物IL-7受體之配體之轉譯讀框與另一蛋白質（亦即，IL-7R配體融合搭配物）之轉譯讀框融合，由此產生單個重組多肽。配體融合蛋白可包含IL-7Rα配體及Rγc配體及/或IL-7Rαγc配體。融合搭配物可為IgG分子之Fc域，其中IL-7Rαγc配體鍵結至IgG CH3域之兩個N末端中之一者或兩者。配體融合蛋白可包含使IL-7Rαγc配體結合至IgG分子之肽基融合連接子，其中肽基連接子胺基酸序列不來源於IL-7Rαγc配體或IgG分子。肽基融合連接子可作為間隔子併入融合蛋白中，以促進適合蛋白質摺疊及組分蛋白質部分之穩定性，以改良蛋白質表現及/或賦予兩種融合搭配物之生物活性。肽基連接子可包含例如可撓性肽或剛性肽。

「患者」係指哺乳動物，例如人類。

「醫藥學上可接受」意謂聯邦管理機構或洲政府批准或可批准，或美國藥典（U.S. Pharmacopeia）或其他一般公認之藥典中列出可用於動物且更特定言之用於人類。

「醫藥學上可接受之媒劑」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或前述中之任一者之組合，其可與本發明所提供之化合物一起投予患者，且不會破壞該化合物之藥理學活性且當以足以提供治療有效量之化合物的劑量投予時為無毒的。

「醫藥組成物」係指包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及至少一種與IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白一起投予患者的醫藥學上可接受之媒劑的組成物。

「預防（preventing）」或「預防（prevention）」係指降低罹患疾病或病症之風險，諸如在可能暴露於或易患疾病但尚未經歷或展示疾病之症狀的患者中使疾病之至少一種臨床症狀不發展。在一些實施例中，「預防」係指藉由服用化合物以預防性方式減少疾病之症狀。

「治療有效量」係指當投予患者以治療疾病、或疾病之至少一種臨床症狀時足以治療該疾病或其症狀的化合物之量。「治療有效量」可取決於例如以下而變化：化合物；疾病及/或疾病之症狀；疾病及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；待治療患者之年齡、體重及/或健康狀況；及開處方醫師之判斷。在任何給定情況中之適當量可由熟習此項技術者確定或能夠藉由常規實驗測定。

「治療有效劑量」係指對患者之疾病或病症提供有效治療的劑量。治療有效劑量可隨化合物及患者而變化，且可取決於諸如患者之狀況及遞送途徑之類因素。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序來確定。

「治療（Treating）」疾病或疾病之「治療（treatment）」係指停滯或緩解疾病或者疾病或病症之至少一種臨床症狀、降低罹患疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險、減少疾病或疾病之至少一種臨床症狀的發展、或者降低發展疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險。「治療」亦指在身體上（例如使可辨別之症狀穩定）、生理學上（例如使生理參數穩定）或以兩種方式抑制疾病，及抑制至少一個對患者而言可能可辨別或可能不可辨別之身體參數或表現。在某些實施例中，「治療」亦指延遲可能暴露於或易患疾病或病症之患者之疾病或其至少一種或多種症狀之發作，即使該患者尚未經歷或展示該疾病之症狀。

「Fc」、「Fc區」或「Fc鏈」係指包含抗體恆定區之多肽，在一些情況下，不包含第一恆定區免疫球蛋白域（例如CHI）或其一部分之全部或一部分，且在一些情況下，進一步不包含鉸鏈之全部或一部分。Fc可指IgA、IgD及IgG之最後兩個恆定區免疫球蛋白域（例如CH2及CH3）；IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域；及視情況存在的在此等域之N末端之可撓性鉸鏈的全部或一部分。對於IgA及IgM，Fc可包含J鏈。對於IgG，Fc鏈包含免疫球蛋白域CH2及CH3（Cy2及Cy3）以及視情況存在的在CHI（Cyl）與CH2（Cy2）之間的鉸鏈區之全部或一部分。儘管Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為包含自殘基E216、C226或A231至其羧基末端。可對Fc區進行胺基酸修飾，例如以改變與一個或多個FcyR或與FcRn之結合。在人類IgG1之EU編號中，CH2-CH3域包含胺基酸231至447，且鉸鏈包含胺基酸216至230。因此，Fc鏈之定義可包含胺基酸231-447（CH2-CH3）或216-447（鉸鏈-CH2-CH3）或其片段。自N末端及C末端中之任一者或兩者，Fc片段可含有較少胺基酸，其保留與另一Fc鏈或Fc片段形成二聚體之能力，此可使用標準方法，一般基於大小（例如非變性層析、尺寸排阻層析等）偵測。人類IgG-Fc片段可為例如來自人類IgGl、人類IgG2或人類IgG4之Fc鏈。

「重鏈恆定區」係指抗體或其片段之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分，不包含可變重鏈域；在人類IgGl之EU編號中，諸如胺基酸118-447。

「重鏈恆定區片段」係指自N末端及C末端中之任一者或兩者含有較少胺基酸的重鏈恆定區，其保留與另一重鏈恆定區形成二聚體之能力。

「免疫球蛋白」係指具有天然存在之抗體之結構的蛋白質。舉例而言，IgG種類之天然免疫球蛋白係約150,000 Da之異四聚體醣蛋白，其具有經二硫鍵鍵結在一起的兩條輕鏈及兩條重鏈。自N末端至C末端，各重鏈具有可變區（VH），又稱為可變重鏈域或重鏈可變域，之後為三個恆定域（CHI、CH2及CH3），又稱為重鏈恆定區。類似地，自N末端至C末端，各輕鏈具有可變區（VL），又稱為可變輕鏈域或輕鏈可變區；之後為恆定輕鏈（CL）域，又稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可歸為五個種類中之一者，稱為α（IgA）、Ii（IgD）、E（IgE）、y（IgG）或μ（IgM），其中一些可進一步分為亞類，例如γ1（IgG1）、γ2（IgG2）、γ3（IgG3）、γ4（Gg4）、α1（IgA1）及α2（IgA2）。免疫球蛋白之輕鏈基於其恆定域之胺基酸序列可歸為兩種類型卡帕（kappa，κ）或拉姆達（lambda，λ）中之一者。免疫球蛋白基本上由經由免疫球蛋白鉸鏈區連接之兩個Fab分子及Fc鏈組成。

「序列相似性百分比（%）」係藉由比較相對於參考肽相同之胺基酸之數目來測定，該參考肽為諸如IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體IgG-Fc融合蛋白。本發明所提供之肽可與參考肽包含例如大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%、或大於95%序列相似性。舉例而言，基於具有SEQ ID NO:201之參考肽，具有SEQ ID NO:202-207之肽具有1、2、3、4或5個胺基酸，其中該參考肽之胺基酸已經胺基酸丙胺酸取代或置換。具有SEQ ID NO:202-207之肽的特徵分別在於與具有SEQ ID NO: 201的參考肽之95%、90%、85%、80%、75%或70%序列相似性。

SEQ ID NO: 201

Y

P

C

W

L

A

R

V

G

E

L

C

D

L

D

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 202

A

P

C

W

L

A

R

V

G

E

L

C

D

L

D

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 203

A

P

C

A

L

A

R

V

G

E

L

C

D

L

D

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 204

A

P

C

A

L

A

V

G

E

L

C

D

L

D

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 205

A

P

C

A

L

A

V

G

A

L

C

D

L

D

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 206

A

P

C

A

L

A

V

G

A

L

C

D

L

A

S

G

D

V

H

SEQ ID NO: 207

A

P

C

A

L

A

V

G

A

L

C

D

L

A

G

D

V

H

本發明所提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以具有例如參考胺基酸序列之1至10個胺基酸，諸如1至5個胺基酸經另一胺基酸取代的胺基酸序列。

舉例而言，參考配體或參考IgG-Fc融合蛋白可具有1至10個胺基酸取代、1至5個胺基酸取代、1至4個、1至3個或1至2個胺基酸取代。舉例而言，參考配體或參考IgG-Fc融合蛋白可具有1個胺基酸取代、2個胺基酸取代、3個胺基酸取代、4個胺基酸取代或5個胺基酸取代。

各胺基酸取代可與其他胺基酸取代無關。

各胺基酸取代可獨立地為保守胺基酸取代或非保守胺基酸取代。

舉例而言，參考肽可以具有SEQ ID NO:211之胺基酸序列。具有SEQ ID NO:212-216之肽分別表示具有SEQ ID NO:211之參考肽經1至5個胺基酸取代而取代的經取代肽。

SEQ ID NO: 211

Y

W

C

W

M

A

Q

V

G

E

L

C

D

L

SEQ ID NO: 212

Y

H

C

W

M

A

Q

V

G

E

L

C

D

L

SEQ ID NO: 213

Y

H

C

W

M

G

Q

V

G

E

L

C

D

L

SEQ ID NO: 214

Y

H

C

W

M

G

Q

M

G

E

L

C

D

L

SEQ ID NO: 215

Y

H

C

W

M

G

Q

M

G

E

L

C

E

L

SEQ ID NO: 216

Y

H

C

W

M

G

Q

M

G

E

L

C

E

M

本發明所提供之肽可包含1至3個甘胺酸獨立地鍵結至參考肽之N末端、C末端或N末端及C末端兩者的胺基酸序列。

舉例而言，參考肽可以具有SEQ ID NO:220。具有SEQ ID NO:221-223之肽分別具有鍵結至參考肽之N末端的1至3個甘胺酸；具有SEQ ID NO:224-226之肽分別具有鍵結至參考肽之C末端的1至3個甘胺酸；且具有SEQ ID NO:227-228之肽獨立地具有鍵結至具有SEQ ID NO: 220的參考肽之N末端及C末端兩者的1或2個甘胺酸。

SEQ ID NO: 220

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

SEQ ID NO: 221

G

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

SEQ ID NO: 222

G

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

SEQ ID NO: 223

G

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

SEQ ID NO: 224

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

G

SEQ ID NO: 225

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

G

SEQ ID NO: 226

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

G

SEQ ID NO: 227

G

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

G

SEQ ID NO: 228

G

K

Y

C

G

F

A

Q

L

G

E

L

C

V

L

G

現詳細提及化合物、組成物及方法之某些實施例。所揭示之實施例並不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及均等物。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體係hu-IL-7R促效劑及cyno-IL-7Rα促效劑。IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白包含鍵結至IgG-Fc片段之CH3域的IL-7Rαγc配體。IL-7Rαγc Fc融合蛋白為hu-IL-7R促效劑及cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體包含IL-7Rα配體及Rγc配體。

本發明所提供之IL-7Rα配體可包含例如具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列、與具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列具有大於70%序列相似性的胺基酸序列、具有1至5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO:1之胺基酸序列、或前述中之任一者的組合。

SEQ ID NO: 1

W

G

I

P

W

C

T

L

D

P

G

S

L

Q

C

A

W

L

G

K

H

本發明所提供之IL-7Rα配體可包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rα配體可包含例如與具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列具有大於70%序列相似性、與具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列具有大於75%、大於80%、大於85%或大於90%序列相似性之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rα配體可包含例如具有1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO:1之胺基酸序列。1至5個胺基酸取代中之各者可獨立地選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。

本發明所提供之IL-7Rα配體可例如在C末端上、N末端上或C末端及N末端上包含0至5個甘胺酸（G）。本發明所提供之IL-7Rα配體可例如在C末端、N末端或C末端及N末端上包含0、1、2、3、4或5個甘胺酸（G）。在C末端及N末端上的甘胺酸（G）之數目可相同或可不同。

在本發明所提供之IL-7Rα配體中，兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rα配體可以例如小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rα配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50競爭性結合至hu-IL-7Rα次單元上之獨特結合位點。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rα配體可以例如小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至cyno-IL-7Rα次單元。

本發明所提供之Rγc配體可包含具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，與具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有大於70%序列相似性、與具有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有大於75%、大於80%、大於85%或大於90%序列相似性之胺基酸序列，具有1至5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，或前述中之任一者之組合。

SEQ ID NO: 11

V

C

Q

D

W

E

G

V

E

L

C

W

Q

本發明所提供之Rγc配體可包含具有SEQ ID NO:11之胺基酸序列。

本發明所提供之Rγc配體可包含例如與具有SEQ ID NO:11之胺基酸序列具有大於70%序列相似性、與具有SEQ ID NO:11之胺基酸序列具有大於75%、大於80%、大於85%或大於90%序列相似性之胺基酸序列。

本發明所提供之Rγc配體可包含例如具有1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO: 11之胺基酸序列。1至5個胺基酸取代中之各者可獨立地選擇，選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。

本發明所提供之Rγc配體可例如在C末端、N末端或C末端及N末端上包含0至5個甘胺酸（G）。本發明所提供之Rγc配體可例如在C末端、N末端或C末端及N末端上包含0、1、2、3、4或5個甘胺酸（G）。在C末端及N末端上的甘胺酸（G）之數目可相同或不同。

在本發明所提供之Rγc配體中，兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之Rγc配體可以例如小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC ₅₀結合至hu-IL-7Rγc次單元。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之Rγc配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50競爭性結合至hu-IL-7Rγc次單元上之獨特結合位點。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之Rγc配體可以例如小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至cyno-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含本發明所提供之IL-7Rα配體及本發明所提供之Rγc配體。

舉例而言，本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO: 1之IL-7Rα配體或與SEQ ID NO:1具有大於70%序列相似性之IL-7Rα配體；及SEQ ID NO: 11之Rγc配體或與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之Rγc配體。

在本發明所提供之IL-7Rαγc配體中，該IL-7Rα配體及該Rγc配體可經由配體連接子結合在一起。

舉例而言，該IL-7Rα配體之C末端可經由配體連接子結合至Rγc配體之N末端。

配體連接子可為剛性配體連接子或可撓性配體連接子。

適合剛性配體連接子之實例包含(P) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:101），諸如5至15之整數（SEQ ID NO:102）；(PA) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:103)，諸如5至15之整數（SEQ ID NO:104）；(P) _nG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:105），諸如5至15之整數（SEQ ID NO:106）；(PA) _nG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:107），諸如5至15之整數（SEQ ID NO:108）；(P) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:109），諸如5至15之整數（SEQ ID NO:110；及(PA) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:111），諸如5至15之整數（SEQ ID NO:112）。

適合可撓性配體連接子之實例包含(G) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:113），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:114）；(GS) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:115），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:301）；(GGS) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:117），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:118）；(GGGS) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:119），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:120）；及(GGGGS) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:121），諸如1至8之整數（SEQ ID NO:122）。

可撓性配體連接子可包含(GGGGS) _n，其中n係1至10之整數（SEQ ID NO:123）；(GGGGS) _n，其中n係1至5之整數（SEQ ID NO:124），(GGGGS) ₁（SEQ ID NO:125）、(GGGGS) ₂（SEQ ID NO:126）、(GGGGS) ₃（SEQ ID NO:127）、(GGGGS) ₄（SEQ ID NO:128）或(GGGGS) ₅（SEQ ID NO:129）。

可撓性配體連接子可包含(GGGGS) _nG，其中n係1至10之整數（SEQ ID NO:130）；(GGGGS) _nG，其中n係1至5之整數（SEQ ID NO:131），(GGGGS) ₁G（SEQ ID NO:132）、(GGGGS) ₂G（SEQ ID NO:133）、（GGGGS) ₃G（SEQ ID NO:134）、(GGGGS) ₄G（SEQ ID NO:135）或(GGGGS) ₅G（SEQ ID NO:136）。

可撓性配體連接子可包含(GGGGS) _nGG，其中n係1至10之整數（SEQ ID NO:137）；(GGGGS) _nGG，其中n係1至5之整數（SEQ ID NO:138），(GGGGS) ₁GG（SEQ ID NO:139）、(GGGGS) ₂GG（SEQ ID NO:140）、(GGGGS) ₃GG（SEQ ID NO:141）、(GGGGS) ₄GG（SEQ ID NO:142）或(GGGGS) ₅GG（SEQ ID NO:143）。

配體連接子可以具有選自SEQ ID NO:113-136中之任一者的胺基酸序列。配體連接子可以具有SEQ ID NO:132之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO:21-32中之任一者的胺基酸序列，其中X ¹包含配體連接子，包含例如本說明書所揭示之配體連接子中的任一者。

SEQ ID NO: 21	WGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 22	GWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 23	WGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 24	GWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 25	GGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 26	GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 27	WGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 28	GWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 29	WGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 30	GWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 31	GGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 32	GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含與SEQ ID NO:21-26中之任一者具有大於70%序列相似性，諸如與SEQ ID NO:21-26中之任一者具有大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列，其中X ¹包含配體連接子，諸如本說明書所揭示之配體連接子中的任一者。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含例如具有1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO:21-26中之任一者的胺基酸序列。1至5個胺基酸取代中之各者可獨立地選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。一個或多個胺基酸取代中之各者可為保守胺基酸取代，且X ¹包含配體連接子，諸如本說明書所揭示之配體連接子中之任一者。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO:27-32中之任一者的胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含與SEQ ID NO:27-32中之任一者具有大於70%序列相似性，諸如與SEQ ID NO:27-32中之任一者具有大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含例如具有1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO:27-32中之任一者的胺基酸序列。1至5個胺基酸取代中之各者可獨立地選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。一個或多個胺基酸取代中之各者可為保守胺基酸取代。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含與SEQ ID NO: 32具有大於70%序列相似性，諸如與SEQ ID NO: 32具有大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可包含例如具有1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代的來源於SEQ ID NO: 32之胺基酸序列。1至5個胺基酸取代中之各者可獨立地選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。一個或多個胺基酸取代中之各者可為保守胺基酸取代。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可例如在C末端上、N末端上或C末端及N末端上包含0至5個甘胺酸（G）。本發明所提供之IL-7Rαγc配體可例如在C末端上、N末端上或C末端及N末端上包含0、1、2、3、4或5個甘胺酸（G）。在IL-7Rαγc配體之C末端及N末端上的甘胺酸（G）之數目可相同或不同。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rαγc配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rαγc配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7Rγc次單元。

對於本發明所提供之IL-7Rαγc配體，與hu-IL-7Rα次單元結合之IC50比與hu- IL-Rγc次單元結合之IC50的比率可為例如100至1、50至2或30至3。

舉例而言，使用ELISA結合分析所測定，在本發明所提供之IL-7Rαγc配體中，IL-7Rαγc配體可以1 μM至10 μM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元且可以10 nM至100 nM之IC50結合至hu-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可以例如小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可為hu-IL-7R促效劑。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rαγc配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至cyno-IL-7Rα次單元。

當使用ELISA結合分析測定時，本發明所提供之IL-7Rαγc配體可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至cyno-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可為cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可為hu-IL-7R促效劑及cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含與IgG-Fc片段結合的本發明所提供之IL-7Rαγc配體。

IgG-Fc片段可包含例如hu-IgG1Fc片段、hu-IgG2-Fc片段或hu-IgG4-Fc片段。hu-hIgG-Fc片段係指由人類hu-IgG重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成的Fc區。鉸鏈區之第一個及第二個半胱胺酸可經絲胺酸置換，以防止有害的二硫橋鍵。Fc區之最後一個胺基酸，諸如hu-IgG2-Fc區的離胺酸可經丙胺酸置換以實現融合蛋白之穩定性。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可經由融合連接子，諸如IgG-Fc連接子結合至IgG1 Fc片段。

IgG-Fc連接子可包含剛性IgG-Fc連接子、可撓性IgG-Fc連接子或剛性及可撓性IgG-Fc連接子區段之組合。

適合剛性IgG-Fc連接子之實例包含具有SEQ ID NO:113-136之連接子。

適合可撓性IgG-Fc連接子之實例包含具有SEQ ID NO:101-112之連接子。

適合可撓性IgG-Fc連接子之實例包含(GS) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:150），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:151）；(GGS) _nGG，其中n一1至20之整數（SEQ ID NO:152），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:153）；(GGGS) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:154），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:155）；及(GGGGS) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:156），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:157）。

IgG-Fc連接子可包含(GS) _n，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:115），諸如5至15之整數（SEQ ID NO: 301）。IgG-Fc連接子可包含例如(GS) ₅（SEQ ID NO: 158）、(GS) ₆（SEQ ID NO: 159）、(GS) ₇（SEQ ID NO: 160）、(GS) ₈（SEQ ID NO: 161）、(GS) ₉（SEQ ID NO: 162）、(GS) ₁₀（SEQ ID NO: 163）、(GS) ₁₁（SEQ ID NO: 164）、(GS) ₁₂（SEQ ID NO: 165）、(GS) ₁₃（SEQ ID NO: 166）、(GS) ₁₄（SEQ ID NO: 167）或(GS) ₁₅（SEQ ID NO: 168）。

IgG-Fc連接子可包含(GS) _nGG，其中n係1至20之整數（SEQ ID NO:150），諸如1至15之整數（SEQ ID NO:151）。IgG-Fc連接子可包含例如(GS) ₅GG（SEQ ID NO: 169）、(GS) ₆GG（SEQ ID NO: 170）、(GS) ₇GG（SEQ ID NO: 171）、(GS) ₈GG（SEQ ID NO: 172）、(GS) ₉GG（SEQ ID NO: 173）、(GS) ₁₀GG（SEQ ID NO: 174）、(GS) ₁₁GG（SEQ ID NO: 175）、(GS) ₁₂GG（SEQ ID NO: 176）、(GS) ₁₃GG（SEQ ID NO: 177）、(GS) ₁₄GG（SEQ ID NO: 178）或(GS) ₁₅GG（SEQ ID NO: 179）。

IgG-Fc連接子可以具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列。

IL-7Rαγc配體之N末端可結合至IgG-Fc連接子，諸如具有SEQ ID NO:150-179中之任一者之胺基酸序列的連接子。IgG-Fc連接子之N末端可結合至IgG-Fc片段之CH3域。IL-7Rαγc配體可結合至IgG-Fc片段之一個CH3域的C末端。IL-7Rαγc配體可結合至IgG-Fc片段之各CH3域的C末端。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體可經由IgG-Fc連接子結合至IgG-Fc片段之CH3域。舉例而言，IL-7Rαγc配體之N末端可結合至IgG-Fc片段之CH3域的C末端。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含與IgG-Fc片段之單一CH3域結合的IL-7Rαγc配體，或IL-7Rαγc配體可結合IgG-Fc片段之各CH3域。

IgG-Fc區之末端胺基酸，諸如IgG2-Fc區之離胺酸或末端置換胺基酸可經由IgG-Fc連接子結合至IL-7Rαγc配體。

本發明所提供之IL-7Rγc配體可經由IgG-Fc連接子結合至IgG-Fc片段。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體IgG-Fc融合蛋白之示意圖示於圖4中。如圖4中所示，IL-7Rαγc配體結合至IgG-Fc片段之各CH3域。圖4中所示之IL-7Rαγc配體IgG-Fc融合蛋白由包含CH2域及CH3域之兩條重鏈組成，其中CH2域之鉸鏈區由二硫鍵結合且各IL-7Rαγc配體經由IgG-Fc連接子結合至各別CH3域之C末端。

IgG-Fc片段可包含SEQ ID NO: 41-43中之任一者之胺基酸序列、與具有SEQ ID NO: 41-43中之任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性的胺基酸序列、具有1至10個胺基酸取代之來源於SEQ ID NO: 41-43中之任一者之胺基酸序列或前述中之任一者之組合。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可包含具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者、與具有SEQ ID NO: 44-55中任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性之胺基酸序列、具有1至10個胺基酸取代之來源於SEQ ID NO: 44-55中任一者之胺基酸序列或前述任一者之組合的IL-7Rαγc IgG-Fc片段。

SEQ ID NO: 41	hu-IgG1-Fc（N297A突變體） DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA
SEQ ID NO: 42	hu-IgG2-Fc ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA
SEQ ID NO: 43	hu-IgG4-Fc APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGART
SEQ ID NO: 44	hu-IgG1-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 45	hu-IgG2-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 46	hu-IgG4-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 47	hu-IgG1-Fc-X ²-IL-7Rαγc DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 48	hu-IgG2-Fc-X ²-IL-7Rαγc ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 49	hu-IgG4-Fc-X ²-IL-7Rαγc APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGART-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 50	hu-IgG1-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 51	hu-IgG2-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 52	hu-IgG1-Fc-(GS) ₁₀GG-IL-7Rαγc APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 53	hu-IgG1-Fc-X ²-IL-7Rαγc DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 54	hu-IgG2-Fc-X ²-IL-7Rαγc ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPAGA-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 55	hu-IgG4-Fc-X ²-IL-7Rαγc APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGART-X ²-GGGWGIPWCTLDPGSLQCAWLGKH-X ¹-VVCQDWEGVELCWQGG

在具有SEQ ID NO: 47-55之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段中，X ¹可為如本說明書所揭示之配體連接子且X ²可為如本說明書所揭示之IgG-Fc連接子。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可包含具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者的胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可包含例如與具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性、與具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列具有大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可包含例如具有1至10個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代之來源於SEQ ID NO: 44-55中之任一者的胺基酸序列。1至10個胺基酸取代中之各者可獨立地選自保守胺基酸取代及非保守胺基酸取代。一個或多個胺基酸取代中之各者可為保守胺基酸取代。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-Rγc次單元。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7R上之獨特結合位點。

對於本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，hu-IL-7Rα次單元相對於hu-IL-7Rγc次單元之結合IC50比率可為例如100至1或30至3，其中結合使用ELISA結合分析測定。

對於本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，hu-IL-7Rα次單元相對於hu-IL-7Rγc次單元之結合IC50比率可為例如大於1、大於3、大於10、大於30、大於100或大於300，其中結合使用ELISA結合分析測定。

舉例而言，使用ELISA結合分析所測定，在本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段中，IL-7Rαγc配體可以1 μM至10 μM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元且可以10 nM至100 nM之IC50結合至hu-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可以小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可為hu-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段可為hu-IL-7R促效劑及cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含兩個本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，諸如具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者、與具有SEQ ID NO: 44-55中任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性之胺基酸序列、具有1至10個胺基酸取代之來源於SEQ ID NO: 44-55中任一者之胺基酸序列或前述任一者之組合的IL-7Rαγc IgG-Fc片段。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含兩個本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc片段，諸如具有SEQ ID NO: 44-55之IL-7Rαγc IgG-Fc片段中之任一者，其在鉸鏈區處經由一個或多個二硫鍵結合在一起。

IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之IL-7Rαγc IgG-Fc片段中之各者可為相同的本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc片段。

IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之IL-7Rαγc IgG-Fc片段中之各者可包含不同的IL-7Rα配體、不同的Rγc配體、不同的IL-7Rαγc配體連接子、不同的IL-7Rαγc配體、不同的IgG-Fc片段、不同的IgG-Fc連接子或前述中之任一者之組合。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-Rγc次單元。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50結合至hu-IL-7R上之獨特結合位點。

對於本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，hu-IL-7Rα次單元相對於hu-IL-7Rγc次單元之結合IC50比率可為例如100至1或30至3，其中結合使用ELISA結合分析測定。

對於本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，hu-IL-7Rα次單元相對於hu-IL-7Rγc次單元之結合IC50比率可為例如大於1、大於3、大於10、大於30、大於100或大於300，其中結合使用ELISA結合分析測定。

舉例而言，使用ELISA結合分析所測定，在本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白中，IL-7Rαγc配體可以1 μM至10 μM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元且可以10 nM至100 nM之IC50結合至hu-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可為hu-IL-7R促效劑。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50競爭性地結合至cyno-IL-7Rα次單元。

使用ELISA結合分析所測定，本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以小於10 μM、小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50競爭性地結合至cyno-IL-7Rγc次單元。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可為cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可為hu-IL-7R促效劑及cyno-IL-7R促效劑。

本發明所提供之醫藥組成物可包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體、本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其組合。

可將本發明所提供之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白併入擬藉由任何適當投予途徑投予患者之醫藥組成物中，該投予途徑包含皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、經直腸、吸入或表面投予。本發明所提供之醫藥組成物可為可注射調配物。本發明所提供之醫藥組成物可為可注射靜脈內調配物。本發明所提供之醫藥組成物可為口服調配物。口服調配物可為口服劑型。醫藥組成物可調配用於靜脈內投予或皮下投予。

本發明所提供之醫藥組成物可包含治療有效量之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白以及適合量的一種或多種醫藥學上可接受之媒劑，以便提供投予患者之組成物。製備醫藥組成物之適合醫藥媒劑及方法描述於此項技術中。

IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及其醫藥組成物可以有效達成預定目的，諸如治療諸如癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病之疾病之量使用。為用於治療疾病，諸如癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病，免疫缺乏疾病或病毒性疾病，可以治療有效量投予或施用IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合物或其醫藥組成物。

有效治療特定疾病、病症或病況的IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物之量可部分取決於該疾病、病症或病況之性質，且可藉由此項技術中已知之標準臨床技術測定。此外，亦可採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。投予的IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或醫藥組成物之量可例如取決於所治療之患者、患者之體重、疾病之嚴重程度、投予方式及開處方醫師之判斷。

IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可在用於人體之前在活體外及活體內針對所希望之治療活性進行分析。舉例而言，可使用活體外分析來確定是投予特定化合物還是投予化合物之組合為較佳的。亦可使用動物模型系統展示該等化合物為有效且安全的。

IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物之治療有效劑量可提供治療益處，而不產生顯著的毒性。IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物的毒性可使用標準醫藥程序測定。毒性作用與治療作用之間的劑量比係治療指數。IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可在治療某些疾病及病症方面展現出高治療指數。IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物之劑量可在反映治療有效劑量且具有最小毒性的循環血漿濃度之範圍內。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可包含在套組中，該套組可用於將肽投予患者用於治療目的。套組可包含適於投予患者的包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的醫藥組成物及有關將該醫藥組成物投予患者的說明書。該套組可為用於治療癌症、治療自體免疫疾病、治療發炎性疾病或治療病毒性疾病之套組。舉例而言，用於治療患者之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病的套組可包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體及/或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白、用於投予該化合物的醫藥學上可接受之媒劑及有關將化合物投予患者的說明書。

醫藥組成物可與患者投藥說明書一起包含於容器、包裝或分配器中。

與套組一起供應之說明書可以書面或電子型式提供。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於例如治療疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病，諸如COVID-19。

本發明所提供之方法可包含治療患者之疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病，該方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以用於治療患者之癌症。癌症可為例如實體腫瘤或癌轉移。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可用於治療例如以下癌症中之一者或多者：急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌（非黑色素瘤）、B細胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、腦及脊髓腫瘤、腦幹癌症、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、類癌腫瘤、頭頸癌、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、導管癌、染料癌症（dye cancer）、內分泌胰臟腫瘤（胰島細胞瘤）、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏家族腫瘤（Ewing family of tumors）、顱外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、淋巴系造血系統腫瘤、肝細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、下咽癌、下丘腦及視神經路徑神經膠質瘤、ID相關淋巴瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡堡氏肉瘤（Kaposi sarcoma）、腎癌、朗格罕氏細胞組織細胞增多病（Langerhans cell histiocytosis）、喉癌、白血病、唇及口腔癌、男性乳癌、惡性纖維組織細胞瘤、惡性生殖細胞腫瘤、惡性間皮瘤、神經管母細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、間皮瘤、口腔癌（mouth cancer）、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良、骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口部癌（oral cancer）、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤（胰島細胞瘤）、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠合併乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、隱匿性原發轉移性鱗狀細胞頸癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管、呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮里氏症候群（Sézary syndrome）、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌（非黑色素瘤）、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視神經路徑及下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、華氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia）、威爾姆氏腫瘤（Wilms tumor）以及前述中之任一者的全身及中央轉移。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療實體腫瘤。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療腫瘤轉移。本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療循環腫瘤細胞。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療例如選自以下之癌症：原發性成人及兒童腦及CNS癌症，包含神經膠質母細胞瘤（GBM）及星形細胞瘤；皮膚癌，包含黑色素瘤；肺癌，包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）及大細胞肺癌；乳癌，包含三陰性乳癌（TNBC）；血癌，包含骨髓發育不良症候群（MDS）、多發性骨髓瘤（MM）及急性骨髓性白血病（AML）；前列腺癌，包含去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）；肝癌，包含肝細胞癌（HCC）；食道癌及胃癌；以及前述中之任一者之任何全身及中央轉移。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可例如與替莫唑胺（temozolomide）組合使用以治療神經膠質母細胞瘤；與阿特珠單抗（atezolizumab）組合使用以治療皮膚癌，諸如MCC、C5CC及黑色素瘤；與帕博利珠單抗（pembrolizumab）組合使用以治療三陰性乳癌；及與CAR-T療法組合使用以治療兒科急性淋巴母細胞性白血病。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向需要此類治療之患者投予以治療發炎性疾病。

發炎性疾病之實例包含過敏、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、貧血、僵直性脊椎炎、關節炎、動脈粥樣硬化、哮喘、自閉症、關節炎、腕隧道症候群、乳糜瀉、結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）、充血性心臟衰竭、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、濕疹、纖維肌痛、纖維化、膽囊疾病、胃食道逆流病、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、心臟病發作、肝炎、大腸急躁症、腎衰竭、狼瘡、多發性硬化、腎炎、神經病變、胰臟炎、帕金森氏病（Parkinson's disease）、牛皮癬、風濕性多肌痛、類風濕性關節炎、硬皮病、中風、手術併發症及潰瘍性結腸炎。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療自體免疫疾病。自體免疫疾病可定義為免疫系統攻擊其自身蛋白質、細胞及/或組織之人類疾病。自體免疫疾病之綜合清單及評述可見於例如 The Autoimmune Diseases, Rose及Mackay, 2014, Academic Press中。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以治療自體免疫疾病。

自體免疫疾病之實例包含艾迪生氏病（Addison's disease）、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性病、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBN腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經失調、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病、自體免疫心肌炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫風疹、軸突及神經元神經病變、巴洛氏病（Balo's disease）、白塞氏病（Bechet's disease）、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯爾曼氏病（Castleman disease）、乳糜瀉、卻格司氏病（Chagas disease）、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、慢性復發性多灶性骨髓炎、查格-施特勞斯（Churg-Strauss）、瘢痕性類天疱瘡、科根氏症候群（Cogan's syndrome）、冷凝集素病、先天性心傳導阻滯、柯沙奇氏心肌炎（Coxsackie myocarditis）、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維奇氏病（Devic's disease）、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群（Dressler's syndrome）、子宮內膜異位症、嗜伊紅球性食道炎、嗜伊紅球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合型冷凝球蛋白血症、伊凡氏症候群（Evans syndrome）、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎、巨細胞心肌炎、絲球體腎炎、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病（Graves' disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、溶血性貧血、亨偌-絲奇恩賴氏紫癜（Henoch-Schonlein purpura）、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡、低γ球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎氏病（Kawasaki disease）、蘭伯特-伊頓氏症候群、白血球破碎性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線性IgA疾病、狼瘡、慢性萊姆氏病（Lyme disease chronic）、梅尼爾氏病（Meniere's diseases）、顯微多血管炎、混合性結締組織疾病、穆倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、穆哈-哈伯曼氏病（Mucha-Habermann disease）、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎、嗜中性白血球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、陣發性風濕症、PANDAS、副腫瘤性小腦退化、陣發性夜間血紅素尿症、帕瑞隆伯格氏症候群（Parry Romberg syndrome）、睫狀體扁平部炎、帕森吉-特納氏症候群（Parsonage-Turner syndrome）、天疱瘡、周圍神經病變、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、多腺性症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球發育不全、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象（Raynaud's phenomenon）、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏症候群（Schmidt syndrome）、鞏膜炎、硬皮病、休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎、蘇薩克氏症候群（Susac's syndrome）、交感神經性眼炎、高安氏動脈炎（Takayasu's arteritis）、顳動脈炎、血小板減少性紫癲、托洛薩-亨特氏症候群（Tolosa-Hunt syndrome）、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化性結締組織疾病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病及韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis）。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可用於治療自體免疫病症，諸如狼瘡、移植物抗宿主病、C型肝炎誘發之血管炎、I型糖尿病、多發性硬化、自發性流產、異位性疾病及發炎性腸病。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可與一種或多種額外治療劑一起投予以治療自體免疫疾病。舉例而言，IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可結合一種或多種免疫抑制劑投予，該一種或多種免疫抑制劑包含例如：皮質類固醇，諸如普賴松（prednisone）、布地奈德（budesonide）及普賴蘇穠（prednisolone）；詹納斯激酶（Janus kinase）抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢黴素（cyclosporine）及他克莫司（tacrolimus）；mTOR抑制劑，諸如西羅莫司（sirolimus）及依維莫司（everolimus）；IMDH抑制劑，諸如硫唑嘌呤、來氟米特（leflunomide）及黴酚酸酯（mycophenolate）；生物製劑，諸如阿巴西普阿達木單抗（abatacept adalimumab）、阿那白滯素（anakinra）、賽妥珠單抗（certolizumab）、依那西普（etanercept）、戈利木單抗（golimumab）、英利昔單抗（infliximab）、依奇珠單抗（ixekizumab）、那他珠單抗（natalizumab）、利妥昔單抗、蘇金單抗（secukinumab）、托珠單抗（tocilizumab）、烏司奴單抗（ustekinumab）及維多珠單抗（vedolizumab）；以及單株抗體，諸如巴利昔單抗（basiliximab）及達利珠單抗（daclizumab）。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可向患者投予以治療與T細胞活化、增殖、代謝及/或分化相關之疾病。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以治療感染性疾病，諸如病毒性疾病。

感染性疾病之實例包含不動桿菌（ Acinetobacter）感染、放線菌病、非洲昏睡病（非洲錐蟲病）、AIDS（後天免疫缺乏症候群）、阿米巴病、邊蟲病、管圓線蟲病、異尖線蟲病、炭疽溶血隱秘桿菌（ Arcanobacterium haemolyticum）感染、阿根廷鹼（Argentine）出血熱、蛔蟲病、麴黴病、星狀病毒感染、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌（ Bacillus cereus）感染、細菌性腦膜炎、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌（ Bacteroides）感染、纖毛蟲症、巴貝西蟲病（bartonellosis）、拜林蛔線蟲（ Baylisascaris）感染、貝耶病（Bejel）、梅毒、雅司病（yaws）、BK病毒感染、黑色毛幹結節病（black piedra）、牙囊原蟲病（blastocystosis）芽生菌病、玻利維亞出血熱（Bolivian hemorrhagic fever）、肉毒中毒（及嬰兒肉毒中毒）、巴西出血熱、布氏桿菌病（brucellosis）、黑死病、伯克霍爾德氏菌（ Burkholderia）感染、布魯里氏潰瘍（buruli ulcer）、杯狀病毒感染（calicivirus infection）（諾羅病毒（Norovirus）及沙波病毒（Sapovirus））、曲狀桿菌病（campylobacteriosis）、念珠菌病（candidiasis）（串珠菌病（Moniliasis）；鵝口瘡）、毛細線蟲病（capillariasis）、卡里翁氏病（carrion's disease）、貓抓病、蜂窩性組織炎、卻格司氏病（美國錐蟲病）、軟下疳、水痘、基孔肯雅熱（chikungunya）、披衣菌、肺炎嗜衣原體（ Chlamydophila pneumoniae）感染（臺灣急性呼吸感染物（Taiwan acute respiratory agent）或TWAR）、霍亂、產色釀母菌病（chromoblastomycosis）、壺菌病（ Chytridiomycosis）、支睾吸蟲病（clonorchiasis）、艱難梭菌結腸炎（ Clostridium difficile colitis）、球黴菌病（coccidioidomycosis）、科羅拉多蜱熱（Colorado tick fever，CTF）、感冒（急性病毒性鼻咽炎；急性鼻黏膜炎、2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、克里米亞-岡果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF）、隱球菌病（cryptococcosis）、隱孢子蟲病（cryptosporidiosis）、皮膚幼蟲移行症（CLM）、環孢子蟲病（cyclosporiasis）、囊蟲病、細胞巨大病毒（cytomegalovirus）感染、登革熱（Dengue fever）、柵藻（desmodesmus）感染、脆弱雙核阿米巴病（dientamoebiasis）、白喉、裂頭絛蟲病（diphyllobothriasis）、龍線蟲病（dracunculiasis）、伊波拉（Ebola）出血熱、包蟲病（echinococcosis）、埃里希氏體病（Ehrlichiosis）、蟯蟲病（蟯蟲感染）、腸球菌（ Enterococcus）感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、埃-巴二氏病毒感染性單核白血球增多症（Mono）、傳染性紅斑（第五病（Fifth disease））、猝發疹（fxanthem subitum）（第六病（Sixth disease））、肝片吸蟲病、薑片吸蟲病、致命家族性失眠（FFI）、絲蟲病、產氣莢膜梭菌（ Clostridium perfringens）引起之食物中毒、自由生活阿米巴感染（free-living amebic infection）、梭桿菌（ Fusobacterium）感染、氣性壞疽（梭菌性肌壞死）、地黴病、格斯特曼-斯特勞斯勒-申克氏症候群（Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS）、梨形鞭毛蟲病（giardiasis）、鼻疽、顎口線蟲病（gnathostomiasis）、淋病、腹股溝肉芽腫（杜諾凡氏病（Donovanosis））、A群鏈球菌感染、B群鏈球菌感染、流感嗜血桿菌（ Haemophilus influenzae）感染、手、足及口病（HFMD）、漢坦病毒肺症候群（Hantavirus Pulmonary Syndrome，HPS）、哈特蘭病毒疾病（Heartland virus disease）、幽門螺旋桿菌（ Helicobacter pylori）感染、溶血尿毒症候群（HUS）、腎症候群出血熱（HFRS）、亨德拉病毒感染（Hendra virus infection）、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織胞漿菌病、鉤蟲感染、人類波卡病毒感染（human bocavirus infection）、人類尤因埃立克體病（human ewingii ehrlichiosis）、人類顆粒球性邊蟲病（HGA）、人類間質肺炎病毒感染、人類單核球性埃立克體病、人類乳突病毒（HPV）感染、人類副流感病毒感染、膜樣絛蟲病、流行性感冒（流感）、等孢球蟲病、川崎式病、角膜炎、金氏金桿菌（ Kingella kingae）感染、庫魯病（Kuru）、拉沙熱（Lassa fever）、退伍軍人病（軍團病（Legionnaires' disease））、利什曼體病（leishmaniasis）、麻風、鉤端螺旋體病、李斯特菌病（listeriosis）、萊姆病（Lyme disease）（萊姆疏螺旋體病（Lyme borreliosis））、淋巴絲蟲病（象皮病）、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬堡氏出血熱（Marburg hemorrhagic fever，MHF）、麻疹、類鼻疽（惠特莫耳氏病（Whitmore's disease））、腦膜炎、腦膜炎球菌病（meningococcal disease）、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、中東呼吸症候群（Middle East respiratory syndrome，MERS）、傳染性軟疣（MC）、猴痘、腮腺炎、鼠型斑疹傷寒（地方性斑疹傷寒）、足菌病、生殖黴漿菌感染、黴漿菌肺炎、蠅蛆病、新生兒結膜炎（新生兒眼炎）、尼帕病毒（Nipah virus）感染、奴卡菌病（nocardiosis）、諾羅病毒（Norovirus）（兒童型及嬰兒型）、盤尾線蟲病（onchocerciasis）（河盲症）、後睾吸蟲病、巴西副球黴菌病（paracoccidioidomycosis）（南美芽生菌病（South American blastomycosis））、肺吸蟲病、巴氏桿菌症（pasteurellosis）、頭蝨病（pediculosis capitis）（頭蝨）、體虱病（pediculosis corporis）（體虱）、陰虱病（pediculosis pubis）（陰虱、蟹虱）、盆腔發炎性疾病（PID）、百日咳（帶喘息聲的咳嗽）、鼠疫、肺炎鏈球菌感染、肺囊蟲肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）、肺炎、脊髓灰質炎、龐提亞克熱（Pontiac fever）、普氏菌（ Prevotella）感染、原發性阿米巴性腦膜腦炎（PAM）、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡熱、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道合胞病毒感染、鼻芽孢蟲病（rhinosporidiosis）、鼻病毒感染、立克次體感染（rickettsial infection）、痘立克次體病（rickettsialpox）、裂谷熱（Rift Valley fever，RVF）、落基山斑點熱（Rocky Mountain spotted fever，RMSF）、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏菌病、SARS（嚴重急性呼吸道症候群）、疥瘡、猩紅熱、血吸蟲病、敗血症、志賀菌病（shigellosis）（細菌性痢疾）、帶狀疱疹（shingles/Herpes zoster）、天花（痘瘡）、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、條蟲病、破傷風（牙關緊閉（lockjaw））、鬚癬（理髮癢（barber's itch））、頭癬（頭皮癬）、體癬（身體癬）、股癬（喬克癢（Jock itch））、手癬（手部癬）、黑癬、足癬（香港腳（athlete's foot））、甲癬（臭甲（onychomycosis））、花斑癬（變色糠疹）、弓蛔蟲病（眼部幼蟲移行症（OLM）、弓蛔蟲病（內臟幼蟲移行症（VLM）、弓蟲病、砂眼、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病（鞭蟲感染）、肺結核、土拉菌病、傷寒熱、斑疹傷寒、解脲支原體（ Ureaplasma urealyticum）感染、溪谷熱、委內瑞拉馬腦炎（Venezuelan equine encephalitis）、委內瑞拉出血熱、腸炎弧菌（vibrio parahaemolyticus）腸炎、創傷弧菌（vibrio vulnificus）感染、病毒性肺炎、西尼羅河熱、白毛結節病（white piedra）（白癬）、黃熱病、假結核耶爾森菌（ Yersinia pseudotuberculosis）感染、耶爾森菌病、zeaspora、茲卡熱（Zika fever）及接合菌病（zygomycosis）。

病毒性疾病之實例包含呼吸道病毒性疾病，諸如流行性感冒、呼吸道融合病毒感染、腺病毒感染、副流感病毒感染及嚴重急性呼吸道症候群；胃腸病毒性疾病，諸如諾如病毒感染（nonovirus infection）、輪狀病毒感染及星狀病毒感染；發疹性病毒性疾病，諸如麻疹、風疹、水痘及帶狀疱疹、玫瑰疹、天花、第五病及屈公病毒（chikungunya virus）感染；肝臟病毒性疾病，諸如A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及E型肝炎；皮膚病毒性疾病，諸如疣，口腔疱疹、病毒性疱疹及傳染性軟疣；出血性疾病，諸如伊波拉（Ebola）、拉沙熱、登革熱、黃熱病、馬堡氏出血熱及克里米亞-岡果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever）；神經疾病，諸如脊髓灰質炎、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎及狂犬病。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以治療器官移植。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾增殖、干擾有絲分裂、干擾DNA複製或干擾DNA修復之藥劑結合投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以治療免疫缺乏疾病。

原發性免疫缺乏疾病之實例包含自體免疫淋巴細胞增生症候群、1型自體免疫多腺體症候群、BENTA疾病、凋亡蛋白酶八缺乏狀態、CARD9缺乏症、慢性肉芽腫病、常見變異型免疫缺乏病、先天性嗜中性白血球減少症候群、CTLA4缺乏症、DOCK8缺乏症、GATA2缺乏症、醣基化病症、高免疫球蛋白E症候群、高免疫球蛋白M症候群、干擾素γ、介白素12及介白素23缺乏症、白血球黏著缺乏症、LRBA缺乏症、PI2激酶疾病、PLCG2相關之抗體缺乏症及免疫調節異常、嚴重複合免疫缺乏症、STAT3顯性負性疾病、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及嗜中性白血球骨髓保留症候群、韋-奧二氏症候群（Wiskott-Aldrich syndrome）、X性聯無γ球蛋白血症、X性聯淋巴細胞增生性疾病及XMEN疾病。

繼發性免疫缺乏病係在免疫系統受到環境因素損害時出現，該等環境因素諸如感染、化學療法、嚴重燒傷或營養不良。繼發性免疫缺乏病之實例包含新生兒免疫缺乏症，諸如不成熟淋巴器官、不存在記憶免疫性、低母體IgG數量、嗜中性球儲存池減少、嗜中性白血球功能降低及自然殺手細胞活性降低；老年相關之免疫缺乏症，諸如抗原特異性細胞免疫降低、T細胞寡選殖性（oligoconality）及受限的B細胞庫；營養不良相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低及黏膜屏障減弱；糖尿病相關之免疫缺乏症，諸如有絲分裂原誘發之淋巴細胞增殖減少、缺陷性吞噬作用及趨化性降低；慢性尿毒症相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低、記憶抗體反應之產生減少及趨化性降低；遺傳性症候群，諸如缺陷性吞噬作用、缺陷性趨化性及抗原特異性免疫應答之可變缺陷；以及抗炎、免疫調節及免疫抑制藥物療法相關之免疫缺乏症，諸如淋巴細胞減少症、細胞免疫反應降低及無反應性、促炎性細胞介素減少、吞噬作用降低、趨化性降低、嗜中性白血球減少症及黏膜屏障減弱；環境條件，諸如淋巴細胞凋亡增加、耐受性細胞介素之分泌增加、細胞減少症、細胞免疫降低及無反應性、以及壓力誘發之非特異性免疫活化；及感染性疾病，諸如T細胞淋巴細胞減少症、細胞免疫反應減弱及無反應性，以及缺陷性抗原特異性抗體反應。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以增加免疫功能不全患者之免疫反應。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可向患者投予以增加老年患者之免疫反應。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於治療例如臍帶血移植；人類免疫缺陷病毒（HIV）；特發性CD4+ T淋巴細胞減少症；慢性B型肝炎病毒感染；嚴重敗血症伴敗血性休克；C型肝炎病毒感染；癌症，包含乳癌、淋巴細胞減少性轉移性乳癌、大腸癌及膀胱癌、腎癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及黑色素瘤，其可為實體腫瘤或轉移腫瘤；冠狀病毒（COVID-19）；人類乳突病毒（HPV）；周邊血液幹細胞移植；及不可治癒性非血液科惡性疾病。

本發明所提供之本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於治療例如以輻射及替莫唑胺治療的新診斷之高級神經膠質瘤、轉移性乳癌、同種異體幹細胞移植後及實體腫瘤，其中結果改善與腫瘤浸潤淋巴細胞密度增加相關。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以用作已知有中性白細胞減少性發熱之風險之化學療法的預治療或在投予CAR-T療法之患者之血球分離術之前的預治療。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可單獨或組合用於治療疾病，包含急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、抑鬱症、牙齦萎縮、C型肝炎、HIV感染、人類乳突病毒、特發性CD4淋巴細胞減少症、繼發於器官移植之免疫缺乏、脂質營養不良、卡堡氏肉瘤淋巴瘤、淋巴細胞減少症、套細胞淋巴瘤、多發性硬化、骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤、復發性成年彌漫性大細胞淋巴瘤、復發性濾泡性淋巴瘤、類風濕性關節炎、敗血症及2型糖尿病。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於治療新診斷之高級神經膠質瘤、轉移性乳癌、同種異體幹細胞移植物植入後、實體腫瘤、起始已知有中性白細胞減少性發熱風險之劑量密集性化學療法之前的預治療或接受CAR-T療法之患者在血球分離術之前的預治療。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於治療嚴重敗血症伴敗血性休克、周邊血液幹細胞移植、前列腺癌、HIV、HCV、淋巴細胞減少性轉移性乳癌、慢性HIV感染、實體腫瘤、轉移性黑色素瘤、轉移性肉瘤、不可治癒的非血液科惡性疾病、轉移性或復發性腫瘤、HPV、局部晚期或轉移性實體腫瘤或新診斷之神經膠母細胞瘤。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於治療患有以下疾病之淋巴細胞減少患者：COVID-19感染、尿道上皮癌、非結核分枝桿菌肺病、臍帶血移植、COVID-19、難治性或復發性三陰性乳癌、卡堡氏肉瘤、鱗狀細胞癌、進行性多病灶腦白質病（PML）之淋巴細胞減少症、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、疫苗反應、高級神經膠質瘤、或者胃或胃食道接合部或食道腺癌。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及前述中之任一者的醫藥組成物可與用於治療患者之發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病的另一種化合物一起投予患者。該至少一種其他治療劑可為本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及該至少一種其他治療劑可累加地或協同地起作用。該至少一種額外治療劑可包含在包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之相同醫藥組成物或媒劑中或可在獨立醫藥組成物或媒劑中。因此，本發明所提供之方法除包含投予IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白外，進一步包含投予一種或多種對治療發炎性疾病或自體免疫疾病或者與發炎性疾病或自體免疫疾病不同之疾病、病症或病況有效的治療劑。本發明所提供之方法包含投予IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及一種或多種其他治療劑，只要組合投予不會抑制IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療功效及/或不會產生不良的組合作用。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可與至少一種其他治療劑組合使用。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可與用於治療患者之癌症的另一種化合物一起投予患者。該至少一種其他治療劑可為第二種、不同的IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及該至少一種其他治療劑可與另一種IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc累加地作用或及在某些實施例中協同地作用。該至少一種額外治療劑可包含在包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之相同醫藥組成物或媒劑中或可在獨立醫藥組成物或媒劑中。因此，本發明所提供之方法除包含投予IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白外，進一步包含投予一種或多種對治療癌症或與癌症不同之疾病、病症或病況有效的治療劑。本發明所提供之方法包含投予IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及一種或多種其他治療劑，只要組合投予不會抑制IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療功效及/或不會產生不良的組合作用。

包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可與投予另一治療劑同時投予，該另一治療劑可為與包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物相同之醫藥組成物的一部分，或在與包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物不同的醫藥組成物中。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可在投予另一治療劑之前或之後投予。在某些組合療法中，組合療法可包含將IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白與包含另一治療劑之組成物交替投予，例如以最大限度地減少與特定藥物相關之不良藥物作用。當將IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白與可潛在地產生不良藥物作用（包含例如毒性）之另一治療劑同時投予時，該其他治療劑可以低於引起不良藥物反應之臨限值的劑量投予。

包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可與一種或多種物質一起投予，以例如增強、調節及/或控制IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之釋放、生體可用率、治療功效、治療效力及/或穩定性。舉例而言，可將包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物與具有增強該IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療功效之藥理學作用的活性劑共投予。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信有效治療疾病之藥劑結合投予，該疾病為諸如患者之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、免疫缺乏疾病或患者之病毒性疾病，諸如用該IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白治療之相同疾病。

包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可與投予另一治療劑同時投予，該治療劑可為與包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物相同之醫藥組成物的一部分，或在不同醫藥組成物中。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可在投予另一治療劑之前或之後投予。在組合療法中，組合療法可包含將IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白與包含另一治療劑之組成物交替投予，以例如最大限度地減少與特定藥物相關之不良藥物作用。當將IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白與可潛在地產生不良藥物作用（包含例如毒性）之另一治療劑同時投予時，該其他治療劑可以低於引起不良藥物反應之臨限值的劑量投予。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾細胞增殖之藥劑結合投予。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾細胞代謝、作為抗代謝物、干擾RNA轉錄、干擾RNA轉譯、干擾細胞蛋白質合成、干擾用於DNA合成及複製之前驅物的合成、干擾嘌呤合成、干擾核苷合成、與mTOR相互作用、作為mTOR抑制劑、干擾細胞週期檢查點的藥劑結合投予。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與檢查點抑制劑結合投予，該檢查點抑制劑包含CTLA-4抑制劑，諸如伊匹單抗（ipilimumab）；PD-1抑制劑，諸如帕博利珠單抗及納武利尤單抗（nivolumab）；及/或PD-LI抑制劑，諸如阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）及度伐魯單抗（durvalumab）。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或其醫藥組成物可與免疫調節劑結合投予，該免疫調節劑為諸如CD137/4-1BB、CD27、GIYR及/或OC40。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信具有細胞毒性、引起DNA損傷、引起細胞週期停滯或引起有絲分裂災變之藥劑結合投予。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會調節麩胱甘肽濃度、調節細胞內之麩胱甘肽濃度、降低細胞內之麩胱甘肽濃度、降低細胞中麩胱甘肽吸收、減少麩胱甘肽合成或減少細胞內麩胱甘肽合成之藥劑結合投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾新血管生成、減少新血管生成或促進新血管生成之藥劑結合投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾激素穩態、干擾激素合成、干擾激素受體結合或干擾激素訊號轉導之藥劑結合投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與已知或咸信會干擾生長因子穩態、干擾生長因子受體表現、干擾生長因子與生長因子受體之結合、干擾生長因子受體訊號轉導、干擾刺蝟（Hedgehog，Hh）訊號傳導、抑制刺蝟路徑訊號傳導、抑制ALK（退行性淋巴瘤激酶）路徑訊號傳導或抑制非同源末端接合（NHEJ）路徑之藥劑結合投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與一種或多種藥劑結合投予，已知或咸信該一種或多種藥劑為VEGFR（血管內皮生長因子受體）抑制劑、RTK（受體酪胺酸激酶）抑制劑、鈉通道電流阻斷劑、FAK（局部黏著斑激酶）抑制劑、GLI（神經膠質瘤相關癌基因）抑制劑、GLI1抑制劑、GLI2抑制劑、GLI3抑制劑、MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）抑制劑、MAPK/ERK路徑（又稱為Ras-Raf-MEK-ERK路徑）抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、MEK5抑制劑、MEK5/ERK5抑制劑、aRTA（腎小管性酸中毒）抑制劑、ALK（間變性淋巴瘤激酶）抑制劑、Aa LK激酶抑制劑、核易位抑制劑、PORCN（豪豬）抑制劑、5-ARI（5α-還原酶抑制劑）、拓樸異構酶抑制劑、Ras（大鼠肉瘤）抑制劑、K-ras抑制劑、CERK（神經醯胺激酶）抑制劑、PKB（蛋白激酶B，又稱為AKT）抑制劑、AKT1抑制劑、EZH2（zeste強化子同源物2）抑制劑、BET（溴域及超末端域模體）抑制劑、SYK（脾臟酪胺酸激酶）抑制劑、JAK（詹納斯激酶）抑制劑、SYK/JAK抑制劑、IDO（吲哚胺-吡咯2,3-二加氧酶）抑制劑、IDO1抑制劑、RXR（視黃醇X受體）活化劑、選擇性RXR活化劑、p-醣蛋白抑制劑、ERK抑制劑、PI3K（磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶）抑制劑、BRD（含溴域蛋白質）抑制劑、BRD2抑制劑、BRD3抑制劑、BRD4抑制劑、BRDT（溴域睪丸特異性蛋白質）抑制劑、反轉錄酶抑制劑、NRT（核苷類似物反轉錄酶）抑制劑、PIM（莫洛尼病毒之原病毒整合）抑制劑、EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑、光敏劑、輻射增敏劑、ROS（原癌基因，受體酪胺酸激酶）抑制劑、ROS1（原癌基因1）抑制劑、CK（酪蛋白激酶）抑制劑、CK2抑制劑、Bcr-Abl（斷裂點叢集區-愛柏森原癌基因（Abelson proto-oncogene））酪胺酸激酶抑制劑（諸如達沙替尼（dasatinib））、微管穩定劑、微管解聚/分解抑制劑、DNA嵌入劑、雄激素受體拮抗劑、化學保護劑、HDAC（組蛋白脫乙醯基酶）抑制劑、DPP（二肽基肽酶）抑制劑、DPP-4抑制劑、BTK（布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase））抑制劑、激酶抑制劑（諸如伊馬替尼（imatinib））、酪胺酸激酶抑制劑（諸如尼羅替尼（nilotinib））、ARP（聚(ADP-核糖)聚合酶）抑制劑、CDK（週期素依賴性激酶）抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、CDK4/6抑制劑、HIF1α（低氧誘導因子1-α）抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA連接酶IV抑制劑、NHEJ（非同源末端接合）抑制劑、DNA連接酶IV、NHEJ抑制劑及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑（諸如索拉非尼（sorafenib））、PDT（光動力療法）敏化劑、ATR（共濟失調性毛細血管擴張症及Rad3相關蛋白激酶）抑制劑或前述中之任一者的組合。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與一種或多種化學治療劑結合投予，該一種或多種化學治療劑為諸如VEGFR抑制劑，諸如呋喹替尼（fruquintinib）、莫替沙尼（motesanib）/AMG-706、瓦他拉尼（vatalanib）；RTK抑制劑，諸如普納替尼（ponatinib）；鈉通道阻斷劑，諸如GS967；FAK抑制劑，諸如TAE226；GLI1及GLI2抑制劑，諸如GANT61；MEK抑制劑，諸如貝美替尼（binimetinib）；RTA抑制劑，諸如立尼法尼（linifanib）；ALK抑制劑，諸如貝斯替尼（brigstinib）；溴丙酮酸；DNA烷化劑，諸如噻替派（thiotepa）；核易位因子，諸如JSH-23；PORCn抑制劑，諸如Wnt-C59；5α-還原酶抑制劑，諸如度他雄胺（dutasteride）；拓樸異構酶抑制劑，諸如卡柔比星（carubicin）；RAS抑制劑，諸如Kobe0065；CerK抑制劑，諸如NVP-231；AKT抑制劑，諸如阿瑟替布（uprosertib）；EZH2抑制劑，諸如GSK-503；BET溴域抑制劑，諸如OTX015；MEK5/ERK5抑制劑，諸如BIX02189；Syl/JAK抑制劑，諸如賽度替尼（cerdulatinib）；IDO1抑制劑，諸如NLG919；視黃醇X受體活化劑，諸如貝沙羅汀（bexsrotene）；PGP抑制劑，諸如阿考替胺（acotiamide）或鹽酸阿考替胺；Erk抑制劑，諸如SCH772984；PI3K抑制劑，諸如吉達昔布（gedatolisib）；JAK抑制劑，諸如蘆可替尼（ruxolitinib）；AKT抑制劑，諸如阿氟色替（afuresertib）或鹽酸阿氟色替；ALK1抑制劑，諸如塞利替尼（ceritinib）；HDAC抑制劑，諸如阿貝司他（abexinostat）；DPP抑制劑，諸如奧格列汀（oamarigliptin）；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如依魯替尼（ibrutinib）；激酶抑制劑，諸如鹽酸伊馬替尼（imatinin HCl）；IDO抑制劑，諸如INCB024360；DNA交聯劑，諸如絲裂黴素C；酪胺酸激酶抑制劑，諸如尼羅替尼；PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼（olaparib）；微管蛋白穩定促進劑，諸如太平洋紫杉醇；CDK4/6抑制劑，諸如帕柏西利（palbociclib）；RTK抑制劑，諸如舒尼替尼（sunitinib）；PDT敏化劑，諸如特博非（tslsporfin）；p-醣蛋白抑制劑，諸如塔利奎達（tariquidar）；ATR抑制劑，諸如VE-822；HDAC抑制劑，諸如PCI-24781；DPP抑制劑，諸如奧格列汀（omarigliptin）；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如伊魯替尼；IDO抑制劑，諸如INCB024360；或前述中之任一者之組合。

舉例而言，本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與另一化學治療劑結合投予，該另一化學治療劑為諸如 N-乙醯基半胱胺酸（NAC）、阿德力黴素(adriamycin)、阿侖單抗（alemtuzumab）、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、抗壞血酸、苯達莫司汀（bendamustine）、貝伐單抗（bevacizumab）、硼替佐米（bortezomib）、白消安（busulfan）、丁硫胺酸硫肟醚（buthionine sulfoxime）、卡非佐米（carfilzomib）、卡莫司汀（carmustine）、氯法拉濱（clofarabine）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、環孢黴素、阿糖胞苷（cytarabine）、達沙替尼、放線菌素（datinomycin）、去纖苷（defibrotide）、地塞米松（dexamethasone）、多西他賽（docetaxel）、阿黴素（doxorubicin）、依託泊苷（etoposide）、非格司亭（filgrastim）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、吉西他濱（gemcitabine）、干擾素α、伊匹單抗、來那度胺（lenalidomide）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、美法侖（melphalan）、黴酚酸嗎啉乙酯（mycofenolate mofetil）、太平洋紫杉醇、帕利夫明（palifermin）、帕比諾他（panobinostat）、乙二醇化非格司亭（pegfilrastim）、普賴蘇穠、普賴松、雷利米得（revlimid）、利妥昔單抗（rituximab）、西羅莫司（sirolimus）、2-巰基乙烷磺酸鈉（MESNA）、硫代硫酸鈉、他克莫司、替莫唑胺、沙立度胺（thalidomide）、硫鳥嘌呤、噻替派、拓朴替康（topotecan）、萬珂（velcade）或前述中之任一者之組合。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與其他化學治療劑組合使用，該等化學治療劑包含：一種或多種抗代謝物，諸如葉酸類似物；嘧啶類似物，諸如氟尿嘧啶、氟尿苷及胞嘧啶阿拉伯糖苷；嘌呤類似物，諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及噴司他汀（pentostatin）；天然產物，諸如長春花鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、依託泊苷、特替泊苷（tertiposide）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、多西黴素（doxurubicin）、博萊黴素（bleomycin）、光神黴素（mithamycin）、絲裂黴素C、L-天門冬醯胺酶及干擾素α；鉑配位錯合物，諸如順鉑（cis-platinum）及卡鉑（carboplatin）；米托蒽醌（mitoxantrone）；羥基脲；丙卡巴肼（procarbazine）；激素及拮抗劑，諸如普賴松、己酸羥基孕酮（hydroxyprogesterone caproate）、乙酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、乙炔基雌二醇（ethinyl estradiol）、他莫昔芬（tamoxifen）、丙酸睪固酮（testosteronepropionate）、氟甲睾酮（fluoxymesterone）、氟他胺（flutamide）及亮丙立德（leuprolide）；抗血管生成劑或抑制劑，諸如血管生長抑素（angiostatin）、視黃酸、太平洋紫杉醇、雌二醇衍生物及噻唑并嘧啶衍生物；細胞凋亡預防劑；雷公藤內酯（triptolide）；秋水仙鹼（colchicine）；盧立康唑（luliconazole）；及輻射療法。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與抑制DNA修復之化合物，諸如 O6-苯甲基鳥嘌呤（O6-BG））共投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與一種或多種化學治療劑結合投予，該一種或多種化學治療劑為諸如阿巴瑞克（abarelix）、阿比特龍（abiraterone）、乙酸阿比特龍、 n-乙醯基半胱胺酸、鹽酸阿克拉黴素（aclarubicin hydrochloride）、阿德力黴素、腺嘌呤、阿法替尼（afatinib）、二順丁烯二酸阿法替尼、阿侖單抗、阿侖膦酸鈉（alendronate sodium）、阿利維甲酸（alitretinoin）、別嘌呤醇鈉（allopurinol sodium）、六甲蜜胺（altretamine）、阿米福汀（amifostine）、胺魯米特（aminoglutethimide）、胺基乙醯丙酸、胺柔比星（amrubicin）、安吖啶（amsacrine）、阿那曲唑（anastrozole）、血管生長抑素、阿普司特（apremilast）、阿匹坦（aprepitant）、三氧化二砷、抗壞血酸、l-天門冬醯胺酶、阿紮胞苷（azacitidine）、硫唑嘌呤鈉、巴多昔芬（bazedoxifene）（serm）、貝林司他（belinostat）、鹽酸苯達莫司汀、O6-苯甲基鳥嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺（bicalutamide）、比立考達（biricodar）、硫酸博萊黴素、硼替佐米、伯舒替尼（bosutinib）、溴夫定（brivudine）、布舍瑞林（buserelin）、白消安、丁硫胺酸亞胺亞碸（buthionine sulfoxime）、卡巴他賽（cabazitaxel）、卡博替尼（cabozantinib）、卡培他濱（capecitabine）、卡鉑、卡波醌（carboquone）、卡非佐米、卡莫氟（carmofur）、卡莫司汀、塞利替尼、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱（cladribine）、氯屈膦酸二鈉（clodronate disodium）、氯法拉濱、克卓替尼（crizotinib）、環磷醯胺、環孢黴素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達拉非尼、達卡巴嗪（dacarbazine）、放線菌素D、達沙替尼、放線菌素、道諾黴素、地西他濱（decitabine）、去纖苷、乙酸地加瑞克（degarelix acetate）、地塞米松、鹽酸右雷佐生（dexrazoxane hydrochloride）、地吖醌（diaziquone）、二乙基二苯乙烯雌酚（diethyl stilbestrol）、多西他賽、去氧氟尿苷、鹽酸阿黴素、阿黴素游離鹼、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、度他雄胺、艾曲波帕（eltrombopag）、恩雜魯胺（enzalutamide）、鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride）、甲磺酸艾瑞布林（eribulin mesylate）、鹽酸埃羅替尼（erlotinib hydrochloride）、雌莫司汀磷酸鈉（estramustine phosphate sodium）、乙炔基雌二醇（ethinyl estradiol）、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司、依西美坦（exemestane）、芬太尼（fentanyl）、非格司亭、芬戈莫德（fingolimod）、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福美司坦（formestane）、福美非蘭（formylmelphalan）、福沙匹坦（fosaprepitant）、福莫司汀（fotemustine）、氟維司群（fulvestrant）、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱游離鹼、麩胱甘肽、磷醯胺氮芥（glyciphosphoramide）、甘磷醯芥（glyfosfin）、乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate）、鹽酸格拉司瓊（granisetron hydrochloride）、庚鉑（heptaplatin）、5-胺基乙醯丙酸己酯、乙酸組胺瑞林（histrelin acetate）、羥孕酮己酯（hydroxyprogesterone caproate）、羥基脲、伊班膦酸鈉（ibandronate sodium）、依魯替尼（ibrutinib）、埃克替尼（icotinib）、鹽酸艾達黴素、艾德昔布（idelalisib）、碘苷（idoxuridine）、異環磷醯胺、干擾素α、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特（imiquimod）、巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate）、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆（ixabepilone）、乙酸蘭瑞肽（lanreotide acetate）、拉帕替尼游離鹼（lapatinib free base）、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬（lasofoxifene）、來那度胺、來曲唑（letrozole）、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、鹽酸左旋咪唑、左旋甲醯四氫葉酸鈣、碘苄胍（iobenguane）、洛鉑（lobaplatin）、洛莫司汀（lomustine）、馬羅匹坦（maropitant）、馬索羅酚（masoprocol）、鹽酸甲氮芥、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、巰基乙烷磺酸鈉、甲胺喋呤（methotrexate）、甲氧沙林（methoxsalen）、胺基乙醯丙酸甲酯、亞甲基藍、甲基異靛藍（methylisoindigotin）、米伐木肽（mifamurtide）、米替福新（miltefosine）、米鉑（miriplatin）、光神黴素、二溴甘露醇（mitobronitol）、絲裂黴素C、米托坦、鹽酸米托蒽醌、黴酚酸嗎啉乙酯、萘比西莫斯（nabiximols）、那法瑞林（nafarelin）、諾龍（nandrolone）、奈達鉑（nedaplatin）、奈拉濱（nelarabine）、奈妥吡坦（netupitant）、尼羅替尼、尼魯米特（nilutamide）、尼莫司汀、尼達尼布（nintedanib）、諾考達唑（nocodazole）、奧曲肽（octreotide）、奧拉帕尼（olaparib）、高三尖杉酯鹼（omacetaxine mepesuccinate）、鹽酸昂丹司瓊（ondansetron hydrochloride）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇、帕柏西利、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊（palonosetron hydrochloride）、帕米膦酸二鈉、帕比司他（panobinostat）、帕瑞肽（pasireotide）、鹽酸帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride）、乙二醇化非格司亭、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium）、噴司他丁、培洛黴素（peplomycin）、哌泊溴烷（pipobroman）、吡柔比星（pirarubicin）、普樂沙福（plerixafor）、普卡黴素（plicamycin）、泊利度胺（pomalidomide）、普納替尼（ponatinib）、卟吩姆鈉（porfimer sodium）、泊非羅黴素（porfiromycin）、普拉曲沙（pralatrexate）、潑尼莫司汀（prednimustine）、普賴蘇穠、普賴松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸喹高利特（quinagolide hydrochloride）、雷諾昔芬（raloxifene）、雷替曲塞（raltitrexed）、拉多替尼（radotinib）、雷莫司汀（ranimustine）、視黃酸、瑞利米德（revlimide）、利妥昔單抗、羅米地辛（romidepsin）、蘆可替尼、磷酸蘆可替尼、司莫司汀（semustine）、西羅莫司（sirolimus）、硫代硫酸鈉、索拉非尼游離鹼、甲苯磺酸索拉非尼、鏈脲菌素（streptozocin）、舒芬太尼（sufentanil）、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬鈉（talaporfin sodium）、他米巴羅汀（tamibarotene）、檸檬酸他莫昔芬、他噴他多（tapentadol）、替莫泊芬（temoporfin）、替莫唑胺、替西羅莫司（temsirolimus）、替尼泊苷（teniposide）、特立氟胺（teriflunomide）、特替泊苷（tertiposide）、睪內酯（testolactone）、丙酸睪固酮（testosterone propionate）、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、胸腺法新（thymalfasin）、磷酸妥賽蘭尼（toceranib phosphate）、鹽酸拓朴替康、檸檬酸托瑞米芬（toremifene citrate）、曲貝替定（trabectedin）、曲美替尼（trametinib）、維A酸（tretinoin）、曲洛司坦（trilostane）、曲普瑞林（triptorelin）、特比司瓊（tropisetron）、烏拉莫司汀、伐柔比星（valrubicin）、凡德他尼（vandetanib）、維多汀（vedotin）、維羅非尼（vemurafenib）、維替泊芬（verteporfin）、長春花鹼、硫酸長春新鹼、長春新鹼游離鹼、長春地辛（vindesine）、酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate）、伏立諾他（vorinostat）及唑來膦酸（zoledronic acid）。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與一種或多種化學治療劑結合投予，該一種或多種化學治療劑為諸如阿貝力布（abemaciclib）、乙酸阿比特龍、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼（acalabrutinib）、AC-T、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine）、二順丁烯二酸阿法替尼、阿地白介素（aldesleukin）、阿來替尼（alectinib）、阿侖單抗、艾培昔布（alpelisib）、阿米福汀、鹽酸胺基乙醯丙酸、阿那曲唑、阿帕魯胺（apalutamide）、阿匹坦（aprepitant）、三氧化二砷、菊歐文氏菌天門冬醯胺酶（asparaginase erwinia chrysanthemi）、阿特珠單抗、阿維魯單抗、阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel）、阿西替尼（axitinib）、阿紮胞苷、BEACOPP、貝林司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、貝美替尼、硫酸博萊黴素、博納吐單抗（blinatumomab）、硼替佐米、伯舒替尼、本妥昔單抗維多汀（brentuximab vedotin）、布加替尼（brigatinib）、BuMel、白消安、卡巴他賽、卡博替尼-s-蘋果酸酯、CAF、聚乙二醇化卡拉加斯加酶（calaspargase pegol）-mknl、卡培他濱、卡普賽珠單抗（caplacizumab）-yhdp、CAPOX、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、西普利單抗（cemiplimab）-rwlc、塞利替尼、西妥昔單抗、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-普賴松、CHOP、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、CMF、考比替尼（cobimetinib）、鹽酸考班昔布（copanlisib hydrochloride）、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克卓替尼（crizotinib）、CVP、環磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、甲磺酸達拉非尼、達卡巴嗪、達可替尼、放線菌素D、達雷木單抗（daratumumab）、達貝泊汀α（darbepoetin α）、達沙替尼、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素及阿糖胞苷脂質體、地西他濱、去纖苷鈉、地加瑞克、地尼白介素（denileukin diftitox）、德諾單抗（denosumab）、地塞米松、鹽酸右雷佐生、地努妥昔單抗（dinutuximab）、多西他賽、鹽酸阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體、度伐魯單抗（durvalumab）、杜維昔布（duvelisib）、埃羅妥珠單抗（elotuzumab）、艾曲波帕乙醇胺、依瑪魯單抗（emapalumab）-lzsg、甲磺酸艾那尼布（enasidenib mesylate）、恩拉非尼（encorafenib）、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、阿法依泊汀（epoetin alfa）、厄達替尼（erdafitinib）、甲磺酸艾瑞布林、鹽酸埃羅替尼、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依維莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶注射劑、表面用氟尿嘧啶、氟他胺、folfiri、folfiri-貝伐單抗、folfiri-西妥昔單抗、folfirinox、folfox、福他替尼二鈉（fostamatinib disodium）、FU-LV、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥單抗奧佐米星（gemtuzumab ozogamicin）、反丁烯二酸吉列替尼（gilteritinib fumarate）、順丁烯二酸格拉德吉（glasdegib maleate）、麩卡匹酶（glucarpidase）、乙酸戈舍瑞林、格拉司瓊、HPV二價疫苗、HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV九價疫苗、HPV四價疫苗、重組HPV四價疫苗、羥基脲、hyper-CVAD、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）、依魯替尼、ICE、鹽酸艾達黴素、艾德昔布、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin）、重組干擾素α-2b、碘苄胍I ¹³¹、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、艾伏尼布（ivosidenib）、伊沙匹隆、檸檬酸伊沙佐米（ixazomib citrate）、JEB、乙酸蘭瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉羅替尼（larotrectinib sulfate）、來那度胺、甲磺酸樂伐替尼（lenvatinib mesylate）、來曲唑、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、洛莫司汀、勞拉替尼（lorlatinib）鎦177-魯特酸鹽（dotatate）、鹽酸甲氮芥、乙酸甲地孕酮、美法侖、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、美司鈉（mesna）、甲胺喋呤、甲基納曲酮溴化物（methylnaltrexone bromide）、米哚妥林、絲裂黴素c、鹽酸米托蒽醌、莫格利珠單抗（mogamulizumab）-kpkc、帕西妥莫單抗（moxetumomab pasudotox）-tdfk、MVAC、耐昔妥珠單抗（necitumumab）、奈拉濱、順丁烯二酸奈拉替尼（neratinib maleate）、奈妥吡坦（netupitant）及鹽酸帕洛諾司瓊、尼羅替尼、尼魯米特、甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物（niraparib tosylate monohydrate）、納武利尤單抗、阿托珠單抗、OEPA、奧伐木單抗（ofatumumab）、OFF、奧拉帕尼、奧拉單抗（olaratumab）、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊、OPPA、甲磺酸奧希替尼（osimertinib mesylate）、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物、PAD、帕柏西利、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊及奈妥吡坦、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗（panitumumab）、帕比司他（panobinostat）、鹽酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培門冬酶（pegaspargase）、派非格司亭（pegfilgrastim）、聚乙二醇化干擾素α-2b、帕博利珠單抗、培美曲塞二鈉、帕妥株單抗（pertuzumab）、普樂沙福（plerixafor）、泊洛妥珠單抗維多汀（polatuzumab vedotin）-piiq、泊利度胺、鹽酸普納替尼、普拉曲沙、普賴松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸普萘洛爾（propranolol hydrochloride）、二氯化鐳223、鹽酸雷諾昔芬、雷莫蘆單抗（ramucirumab）、拉布立酶（rasburicase）、雷武珠單抗（ravulizumab）-cwvz、R-CHOP、R-CVP、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞戈非尼（regorafenib）、R-EPOCH、利波西利（ribociclib）、R-ICE、利妥昔單抗、利妥昔單抗及人類玻尿酸酶、鹽酸羅拉吡坦（rolapitant hydrochloride）、羅米地辛、羅米司亭（romiplostim）樟腦磺酸盧卡帕尼（rucaparib camsylate）、磷酸蘆可替尼（ruxolitinib phosphate）、司妥昔單抗（siltuximab）、西普亮塞（sipuleucel）-t、索尼得吉（sonidegib）、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、蘋果酸舒尼替尼、TAC、塔格索夫（tagraxofusp）-erzs、甲苯磺酸塔拉佐帕瑞（talazoparib tosylate）、滑石、塔利莫根拉赫帕普韋克（talimogene laherparepvec）、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西羅莫司、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、替沙津魯（tisagenlecleucel）、托珠單抗、鹽酸拓朴替康、托瑞米芬、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk、曲氟尿苷（trifluridine）及鹽酸替吡嘧啶（tipiracil hydrochloride）、三乙酸尿苷、VAC、伐柔比星、VAMP、凡德他尼、VeIP、維羅非尼、維納妥拉（venetoclax）、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、vip、維莫德吉（vismodegib）、伏立諾他、XELIRI、XELOX、塞維-阿柏西普（Ziv-aflibercept）、唑來膦酸及前述中之任一者之組合。

投予本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物治療癌症之功效可使用活體外及動物研究以及在臨床試驗中評估。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物在治療癌症中之適用性可藉由此項技術中所描述之方法確定。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與免疫腫瘤學藥劑組合使用以治療疾病。

適合免疫腫瘤學藥劑之實例包含抗PD1、PDL1、CTLA4、TIGIT、LAG3及前述中之任一者之組合。

適合免疫腫瘤學藥劑之實例包含細胞介素IL-2、IL-15、IL-12、IL-18及IL-21之衍生物；及干擾素，以及前述中之任一者之組合。

免疫腫瘤學藥劑包含免疫檢查點抑制劑，諸如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗、西普利單抗、伊匹單抗、特瑞普利單抗（toripalimab）、信迪利單抗（sintilimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）及替雷利珠單抗（tislelizumab；T細胞轉移療法，諸如腫瘤浸潤淋巴細胞療法及CAR T細胞療法；單株抗體療法；癌症治療疫苗；及免疫系統調節劑，諸如干擾素、介白素、BCG及免疫調節藥物，諸如沙立度胺、來那度胺、泊利度胺及咪喹莫特。

CAR-T細胞療法之實例包含阿基侖賽、布萊奧妥（brexucabtagene autoleucel）、西達基奧侖賽（ciltaceabtagene autoleucel）、艾德維賽（idecabtagene vicleucel）、力索嗎魯（lisocabtagene maraleucel）及替沙津魯（tisagenlecleucel）。

干擾素之實例包含干擾素β-1a、聚乙二醇化干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素-1、干擾素α-n3及干擾素γ-1b。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物可與輻射療法組合使用以治療癌症。輻射療法包含游離輻射，諸如X射線、γ射線及粒子輻射束。輻射可為游離輻射，諸如質子、α粒子或β粒子束。輻射可為間接游離輻射，諸如電磁波及中子束。輻射療法包含外部射束輻射療法及內部輻射療法，諸如近接療法。

包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可與一種或多種物質一起投予以增強、調節及/或控制IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之釋放、生體可用率、治療功效、治療效力及穩定性。舉例而言，為增強IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白、其代謝物或前述中之任一者之醫藥組成物可與一種或多種活性劑共投予以增加該IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白自胃腸道至全身循環的吸收或擴散，或抑制個體之血液中該IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之降解。包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可與具有增強該IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療功效之藥理作用的活性劑共投予。

有效治療癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病或病毒性疾病的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或者其醫藥組成物的量可至少部分取決於該疾病之性質，且可以藉由此項技術中已知之標準臨床技術確定。此外，亦可採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。給藥方案及給藥時間間隔亦可藉由熟習此項技術者已知之方法確定。投予的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之量可取決於所治療之患者、患者之體重、疾病之嚴重程度、投予途徑及開處方醫師之判斷等因素。

對於全身投藥，可最初由活體外分析估計治療有效劑量。亦可使用此項技術中已知之技術，由活體內資料，例如動物模型估計初始劑量。此資訊可用於更準確地確定可用於人類之劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料最佳化對人類之投予。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之劑量及適當給藥時間間隔可經選擇以維持患者之血液中本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的持續治療有效濃度，且在某些實施例中不超過最低不良濃度。

包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可例如每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次投予。給藥可單獨提供，或與其他藥物組合提供，且可持續有效治療疾病所需的時間。亦可經一段持續時間使用連續或半連續投予進行給藥。給藥包含向進食或禁食狀態之哺乳動物（諸如人類）投予醫藥組成物。

醫藥組成物可在一段持續時間內以單一劑型或多劑量形式或以連續或累積劑量投予。當使用多劑量形式時，該等多劑量形式中之各者內所包含的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的量可相同或不同。

適合投予的每日劑量範圍可例如在每公斤體重約2 μg至約200 mg本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白範圍內。

適合投予的每日劑量範圍可例如在每平方公尺（m ²）身體表面約1 μg至約50 mg本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白範圍內。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以例如0.001毫克/天至100毫克/天之量或以任何其他適當日劑量投予以治療患者之癌症。劑量可為例如0.01微克/公斤體重/週至100微克/公斤體重/週或任何其他適合的劑量。

包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可經投予以治療患者之癌症，以便在患者之血液或血漿中提供治療有效濃度的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。患者之血漿中本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之化合物的治療有效濃度可例如為0.01 μg/L至1,000 μg/L、0.1 μg/L至500 μg/L、1 μg/L至250 μg/L或約10 μg/L至約100 μg/L。患者之血漿中本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的治療有效濃度可例如為至少0.01 μg/L、至少0.1 μg/L、至少1 μg/L、至少約10 μg/L或至少100 μg/L。患者之血漿中IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療有效濃度可例如小於引起不可接受之不良作用（包含對穩態之不良作用）的量。患者之血漿中IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之治療有效濃度可為足以恢復及/或維持患者體內之穩態的量。

包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之醫藥組成物可經投予以治療患者之疾病，以便在患者之血液或血漿中提供治療有效濃度之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，持續延長之時段，諸如持續至少1天、至少1週、至少2週、至少4週、至少5週或至少6週。

投予的IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之量在治療方案期間可變化。

本發明所提供之醫藥組成物除包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白外，可進一步包含一種或多種醫藥活性化合物。此等化合物可提供例如用於治療正用IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白治療之癌症；或治療除正用IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白治療之癌症外的疾病、病症或病況；治療由投予IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白引起之副作用；加強IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之功效；及/或調節IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之活性。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可在活體外用作用於理解IL-7之生物作用的工具，包含評價被認為影響IL-7之產生及受體結合過程以及受其影響的許多因素。本發明化合物亦可用於研發結合並活化IL-7R之其他化合物，因為本發明化合物提供應促進此類研發的關於結構與活性之間之關係的有用資訊。

IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白亦可用作分析中之競爭性結合物以篩選新穎IL-7受體促效劑及拮抗劑。在此類分析中，IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可不經修飾而使用，或可以多種方式修飾；例如藉由標記，諸如共價或非共價接合直接地或間接地提供可偵測訊號之部分進行修飾。在此等分析中之任一者中，可直接或間接地標記其材料。直接標記之可能性包含標記基團，諸如：放射性標記，諸如 ¹²⁵I；酶，諸如過氧化酶及鹼性磷酸酶；及螢光標記，其能夠監測螢光強度、波長偏移或螢光偏振之變化。間接標記之可能性包含生物素標記一種組分，隨後結合至與以上標記基團中之一者偶合之抗生物素蛋白。在化合物附接至固體載體之情況下，化合物亦可包含間隔子或連接子。

基於結合至IL-7R之能力，可使用本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白作為偵測活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織勻漿中、純化之生物材料及天然生物材料中之IL-7R的試劑。舉例而言，藉由標記此類肽，可鑑別出表現IL-7Rα及Rγc次單元之細胞。此外，基於結合至IL-7R之能力，本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於例如原位染色、螢光活化細胞分選（fluorescence-activated cell sorting，FACS）、西方墨點法（Western Blotting）及ELISA。此外，基於結合至IL-7R之能力，本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於受體純化或用於純化細胞表面上（或透性化細胞內）表現IL-7R之細胞。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白亦可用作用於各種醫學研究及診斷用途之商業試劑。此類用途包含例如：(1)用作用於在多種功能分析中定量候選IL-7促效劑之活性的校正標準；(2)用於維持IL-7依賴性細胞株的增殖及生長；(3)用於經由共結晶對IL-7R進行結構分析；(4)用於研究IL-7訊號轉導/受體活化的機制；及(5)關於IL-7受體之其他研究及診斷應用。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白包含診斷試劑。作為診斷劑，IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於偵測及/或量測表現IL-7R次單元之細胞。該等化合物可用於測定細胞、細胞群體或組織之IL-7R表現量。該等化合物可用於評估對於細胞或細胞群體中之IL-7R之結合親和力。該等化合物可用於例如基於IL-7R表現量確定細胞之特定類型。

IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可適用於活體外及活體內診斷。

診斷性IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含可偵測標誌物。可偵測標誌物可為可裂解或不可裂解的。

可偵測標誌物可包含例如放射性標記、螢光標記及/或酶標記。

診斷性IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於量測生物樣本，諸如患者之血液樣本中表現IL-7Rα次單元之細胞及/或表現IL-7Rα次單元之細胞之表現量。可例如使用流式細胞分析技術進行量測。當與患者之疾病或患者之疾病之藥理學上重要參數相關時，表現IL-7Rα次單元之細胞之數目及/或IL-7Rα次單元之表現量可用於告知疾病之治療。舉例而言，若IL-7Rα次單元之表現量高於或低於特定疾病的有治療意義之臨限值，則可向患者投予包含本發明所提供之IL-7Rα配體之化合物以治療疾病。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可附接至固體載體。基於化合物與IL-7R結合之能力，該等化合物可用作用於偵測例如活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織勻漿中、經純化生物材料及天然生物材料中之IL-7R的試劑。此外，基於與IL-7R及/或與IL-7R次單元結合之能力，本發明所提供之肽可用於例如原位染色、FACS（螢光活化細胞分選）、西方墨點法及ELISA。另外，本發明所提供之化合物可用於受體純化中或用於純化細胞表面上表現IL-7R之細胞。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白當與包含癌症新抗原疫苗在內之某些疫苗組合時，可在治療上有用。腫瘤DNA中之突變產生對於身體而言為外來的新蛋白質序列。疫苗可設計成針對腫瘤特異性新抗原特異性活化患者之免疫系統。當與新抗原疫苗組合投予時，本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可使新抗原特異性T細胞在腫瘤微環境中擴增並增殖，且由此引導疫苗誘導之新抗原特異性T細胞的最大擴增，用於癌症治療。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以用作佐劑。佐劑係指增強疫苗之功效而不直接參與保護性免疫之化合物。舉例而言，本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可與癌症疫苗或病毒疫苗結合使用。

近期研究表明，IL-7可充當有效疫苗佐劑。舉例而言，IL-7Rα在大部分靜止的初始CD8+ T細胞上表現；IL-7訊號傳導將對低親和力抗原具有特異性之T細胞募集至淋巴細胞減少性宿主中之增殖池中；且與其他Rγc細胞介素一樣，IL-7阻止計劃性細胞死亡。因為IL-7在效應T細胞擴增及發育為記憶T細胞期間極為重要，所以合理的是，可使用IL-7刺激效應T細胞在疫苗接種期間的發育及擴增。

經顯示，投予IL-7在加強免疫反應方面之治療潛力，且可增強疫苗誘導之T細胞反應之效用。

舉例而言，共遞送hu-IL-7 DNA將加強非人類靈長類模型中多基因HCV DNA疫苗誘導之T細胞反應。

在細菌感染中，藉由募集之嗜中性白血球之數目增加證實IL-7在敗血症小鼠模型環境中的治療潛力。

關於投予IL-7之療法顯示病毒特異性T細胞反應增強，由此引起慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎（LCMV）小鼠感染模型中之病毒清除。在回應於DNA疫苗所引起之CD8+ T細胞反應之收縮期間投予重組IL-7增加LCMV特異性記憶T細胞的數目。

在鼠類A型流感病毒（IAV）模型中，經展示，用Fc融合之IL-7（IL-7-mFc）而非IL-7之初始形式進行單次鼻內預治療將保護小鼠在延長時段內免於發生IAV誘導之死亡，即使是沒有預先存在之IAV特異性免疫。IL-7-mFc治療誘導肺中免疫環境之改變，且肺保持的效應/記憶表型T（TRM樣）細胞之佔用延長，其藉由限制病毒複製及免疫病理學，同時幫助IAV特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）繁殖而在防止IAV中發揮重要作用。

在向小鼠投予表現小鼠IL-7之重組RABV（rRABV）之另一研究中發現，過度表現IL-7改良對於RABV感染之長效初級及二級抗體反應的產生。

據報導，重組IL-7蛋白藉由活化抗原特異性效應CD8+ T細胞來增強感染結核分枝桿菌之小鼠的存活。

此外，表現IL-7之質體可增強注射有HSV-2 gD DNA疫苗之小鼠體內疫苗誘導之CTL及/或Th2型免疫反應。

在另一研究中，將編碼口蹄疫病毒之VP1蛋白殼蛋白之DNA疫苗與作為初始佐劑的表現IL-6之質體一起共遞送給小鼠，且用表現IL-7之質體作為二級佐劑增強免疫。免疫接種pVAX-IL-6且用pVAX-IL-7增強免疫之小鼠在經活化之CD4+ T細胞中產生CD44高CD62L低之最高表現。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白當經工程改造成在亦表現IL-7Rαγc次單元之細胞的膜表面上表現時，可在治療上用於細胞療法當前，使用NK細胞或使用再靶向嵌合抗原受體（CAR）T細胞之授受性免疫療法正作為贅瘤及病毒感染之治療進行研究。此等細胞療法之一個挑戰係輸注之細胞之次佳持續存活。

可使用標準技術構築編碼以使IL-7Rαγc配體在細胞之細胞外表面上表現的方式與膜蛋白融合之IL-7Rαγc配體的DNA。當表現包含IL-7Rαγc配體之融合蛋白時，細胞上之IL-7受體變得活化，導致細胞長期存留。

可將編碼IL-7Rαγc配體之DNA併入細胞中且可經組態以產生本發明所提供之IL-7Rαγc配體。IL-7Rαγc配體可由細胞分泌，且可與分泌細胞（亦即，自分泌訊號傳導）及/或分泌細胞附近之細胞（亦即，旁分泌訊號傳導）相互作用。本發明所提供之分泌性IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可為IL-7R促效劑，且可設計成定位在分泌細胞附近。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於擴增患者內或生物樣本內之T細胞。增加非調節性T細胞與Treg細胞之比率的方法可包含使T細胞群體與有效量的本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白接觸。該比率可藉由測定T細胞群體內CD3+FOXP3+細胞與CD3+FOXP3-細胞之比率來量測。人類血液中典型的Treg頻率為CD4+CD3+ T細胞總數之5%至10%，然而，在某些疾病中，此百分比可更低或更高。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於擴增T細胞。經展示，用嵌合抗原受體（CAR）修飾之T細胞展現改善的抗腫瘤反應，該等CAR將免疫細胞活性重定向以靶向癌細胞。CAR可包含抗體源性細胞外域，其與所需腫瘤相關抗原（TAA）結合且觸發細胞內訊號傳導級聯以活化針對目標細胞之免疫細胞。

固定至諸如珠粒的表面的IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可在活體外或離體暴露於T細胞群以在轉移至患者體內之前，誘導細胞群體擴增。CAR-T細胞可藉由暴露於IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之固定形式來擴增。在將CAR-T細胞轉移至患者之前，可將固定之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白與CAR-T細胞分離。

CAR T細胞可基因工程改造成共表現本發明所提供之IL-7Rαγc配體之繫栓形式，以在活體內支持不成熟分化狀態之存留及維持，以及展現活體內抗腫瘤活性。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於動員及/或增加周邊血液中T細胞及/或CD34+幹細胞之數目，以增加由白血球清除術引起之產率。T細胞及/或CD34+幹細胞可離體操作且用於細胞療法以治療癌症。

評估單個患者對療法之反應且鑑定患者獲得最佳療法係現代醫療保健面臨的最大挑戰，且與個人化醫療之趨勢有關。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可以例如對某些癌症及免疫細胞具有目標選擇性。針對正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT）進行放射性標記之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用於基於單項研究、患者個案分析來預測治療之靶向，從而排除預期不會得益於治療的患者。一旦與濃度相關，使用IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之PET/SPECT掃描可提供三維分佈圖譜，接著可使用該圖譜進行宏觀劑量計算。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可包含一種或多種顯像劑。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可將化合物引導且定位至表現IL-7R之細胞、細胞群體及組織。顯像化合物可包含一種或多種顯像劑，諸如放射性標記、螢光標記、酶標記或PET顯像劑。

該等顯像劑可用於測定表現IL-7R之細胞的數目、表現IL-7R之細胞的表現量或IL-7R之特性，諸如IL-7R與特定IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的結合親和力。該等顯像劑可用於例如評價表現IL-7Rα次單元之癌細胞或評價Treg及/或Teff細胞。

可偵測標記以測定化合物在患者體內之生物分佈或評估治療功效之潛力。舉例而言，大量表現IL-7R之腫瘤可為本發明所提供之治療性IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的有吸引力的目標。

該等顯像劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評價表現IL-7R之細胞。

包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之顯像劑可進一步包含能夠結合至細胞表面且特別是結合至細胞表面上表現之蛋白質的部分。該蛋白質可指示某種細胞類型且被稱為細胞表面標誌物。包含IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白及細胞表面標誌物之顯像劑可用於評估表現該IL-7R及該細胞表面標誌物之細胞、細胞群體及/或組織。評估可包含測定表現IL-7R及細胞表面標誌物之細胞之數目、IL-7R及細胞表面標誌物之表現量及/或顯像劑對IL-7R及/或細胞表面標誌物的結合親和力。

該等顯像劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評價表現IL-7R及細胞表面標誌物之細胞。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可經標記。經標記化合物可用於診斷。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白可用可偵測標誌物標記。該標記可用於以測定化合物在患者體內之生物分佈或評估治療功效之潛力。舉例而言，大量表現IL-7R之腫瘤可為選擇性IL-7R促效劑及包含本發明所提供之IL-7Rαγc配體之化合物的有吸引力的目標。

本發明所提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白包含經標記之化合物。經標記之化合物可為可偵測標誌物，例如放射性標記之胺基酸或生物素基部分附接至多肽，其中附接之生物素基部分可藉由經標記之抗生物素蛋白（例如含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標誌物或酶活性的鏈黴抗生物素蛋白）偵測。標記多肽及醣蛋白之各種方法為此項技術中已知的且皆可使用。多肽標記之實例包含例如放射性同位素，諸如 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵I及 ¹³¹I；螢光標記，諸如FITC、若丹明（rhodamine）及鑭系元素磷光體；酶標記，諸如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶及鹼性磷酸酶；生物素基；由二級報導體識別的預先確定之多肽抗原決定基，諸如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬配位體及抗原決定基標籤。標記可藉由各種長度之間隔子臂附接，以減小潛在的空間位阻。

本發明所提供之核酸可編碼本發明所提供之IL-7Rαγc配體。

本發明所提供之核酸可編碼本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

核酸可為例如去氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA），諸如傳訊RNA（mRNA）、核糖體RNA（rRNA）或反義RNA。

編碼本發明所提供之IL-7Rαγc或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸/經分離之聚核苷酸可部分取決於用於產生IL-7Rαγc或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之宿主細胞而併入表現載體中。一般而言，核酸可與多種調控元件可操作地連接，該等調控元件為諸如啟動子、複製起點、選擇性標誌物、核糖體結合位點及/或誘導子。表現載體可為染色體外載體或整合載體。

可將核酸及/或表現載體轉型至多種不同類型的宿主細胞中，該等宿主細胞包含哺乳動物、細菌、酵母、昆蟲及/或真菌細胞，其中哺乳動物細胞為諸如CHO細胞。

編碼IL-7Rαγc配體之核酸可包含：第一核酸序列，其編碼IL-7Rα配體；第二核酸序列，其編碼肽基配體連接子；及第三核酸序列，其編碼Rγc配體。

編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之核酸可包含編碼本發明所提供之IL-7Rαγc配體的第一核酸序列；及編碼諸如IgG-Fc片段之類融合搭配物的第二核酸序列。編碼IL-7Rαγc融合蛋白之核酸可包含編碼IL-7Rαγc配體及諸如IgG-Fc片段之類融合搭配物之核酸。編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可進一步包含編碼構築體連接子之核酸區段且編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可包含編碼IL-7Rαγc配體、IgG-Fc片段或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之核酸。

該融合搭配物可包含例如IgG-Fc片段，諸如IgG1-Fc片段、IgG2-Fc片段或IgG4-Fc片段。

編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白之核酸可進一步包含編碼肽基連接子之核酸，其中該肽基連接子經組態用於將IL-7Rαγc配體與IgG-Fc片段結合。

本發明所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；IL-7Rαγc配體；及將IL-7Rαγc配體之N末端與二聚Fc片段之一個CH3域之C末端結合的連接子。

本發明所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；兩個IL-7Rαγc配體；及將兩個IL-7Rαγc配體中之各者之N末端與二聚Fc片段之各CH3域之C末端結合的連接子。

本發明所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含免疫球蛋白分子（諸如IgG1、IgG2或IgG4）之重鏈、IL-7Rαγc配體及將IL-7Rαγc配體之N末端鍵結至Fc區之C末端的Fc連接子。

本發明所提供之核酸可包含編碼IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白（諸如本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白）之核酸及RNA及/或DNA疫苗。

本發明所提供之核酸可包含編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白疫苗構築體之核酸。該疫苗可包含例如癌症疫苗或病毒疫苗。

本發明所提供之核酸可包含編碼包含病毒表面抗原之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸。

本發明所提供之核酸可包含編碼包含病毒樣粒子之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸。

本發明所提供之核酸可編碼IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO:1中之任一者的胺基酸序列、經取代的SEQ ID NO:1中之任一者之胺基酸序列，及/或可編碼包含與SEQ ID NO:1中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼Rγc配體，其包含SEQ ID NO: 11中之任一者的胺基酸序列、經取代的SEQ ID NO: 11中之任一者之胺基酸序列，及/或可編碼包含與SEQ ID NO: 11中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼：IL-7Rαγc配體，其包含SEQ ID NO: 21-32中之任一者的胺基酸序列，或可編碼包含與SEQ ID NO:21-32中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列；及IL-7Rαγc配體，其包含SEQ ID NO: 21-32中之任一者的胺基酸序列，或可編碼包含與SEQ ID NO: 21-32中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼IL-7Rαγc配體，其包含SEQ ID NO: 27-32中之任一者的胺基酸序列，或可編碼包含與SEQ ID NO: 27-32中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其包含SEQ ID NO:44-55中之任一者的胺基酸序列，或可編碼包含與SEQ ID NO:44-55中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其包含：IL-7Rα配體，該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:1中之任一者之胺基酸序列或包含與SEQ ID NO:1具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列；及Rγc配體，該Rγc配體包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或包含與SEQ ID NO: 11中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明所提供之核酸可編碼IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其具有SEQ ID NO: 45中之任一者之胺基酸序列或包含與SEQ ID NO: 45具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

本發明之範疇進一步包含宿主細胞，其包含表現載體，該表現載體包含編碼IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc融合蛋白（諸如本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白）的核酸。

本發明所提供之方法包含製備IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc融合蛋白（諸如本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白）的方法，其包含在使IL-7Rαγc融合蛋白（諸如IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白）表現之條件下培養宿主細胞，其中該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc融合蛋白（諸如本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白）的核酸；並回收所表現之IL-7Rαγc融合蛋白，諸如IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。範疇

本發明進一步由以下範疇中之一者或多者定義：

範疇1. 一種IL-7Rαγc配體，其包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的Rγc配體。

範疇2. 如範疇1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的IL-7Rα配體，及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的Rγc配體。

範疇3. 如範疇1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含與SEQ ID NO: 1具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的Rγc配體。

範疇4. 如範疇1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含基於SEQ ID NO: 1且具有1至10個，諸如1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含基於SEQ ID NO: 11且具有1至10個，諸如1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的Rγc配體。

範疇5. 如範疇1至4中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體及該Rγc配體中之各者在N末端上、在C末端上或在N末端及C末端上獨立地包含1至6個甘胺酸（G）。

範疇6. 如範疇1至5中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體及該Rγc配體經由配體連接子結合在一起。

範疇7. 如範疇6之IL-7Rαγc配體，其中IL-7Rα配體之C末端經由配體連接子結合至Rγc配體之N末端。

範疇8. 如範疇6至7中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該配體連接子為可撓性配體連接子。

範疇9. 如範疇6至8中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該配體連接子包含選自SEQ ID NO: 113-136中之任一者的胺基酸序列。

範疇10. 如範疇6至8中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該配體連接子包含具有SEQ ID NO: 132之胺基酸序列。

範疇11. 如範疇1至10中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：SEQ ID NO: 21-26中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 21-26中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列；及X ¹係選自SEQ ID NO: 101-148中之任一者之胺基酸序列。

範疇12. 如範疇11之IL-7Rαγc配體，其中X ¹係選自SEQ ID NO: 137-143中之任一者。

範疇13. 如範疇11之IL-7Rαγc配體，其中X ¹具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列。

範疇14. 如範疇1至13中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO: 27-32中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 27-32中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。

範疇15. 如範疇1至13中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。

範疇16. 如範疇1至15中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體以小於1 μM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

範疇17. 如範疇1至16中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體以小於1 μM之IC50結合至hu-Rγc次單元。

範疇18. 如範疇1至17中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體以小於1 μM之EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

範疇19. 如範疇1至18中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體為hu-IL-7R促效劑。

範疇20. 如範疇1至19中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體以小於1 μM之IC50結合至cyno-IL-7Rα次單元。

範疇21. 如範疇1至20中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體以小於1 μM之IC50結合至cyno-Rγc次單元。

範疇22. 如範疇1至21中任一者之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體為cyno-IL-7R促效劑。

範疇23. 一種IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其包含結合至IgG-Fc片段之如範疇1至22中任一者之IL-7Rαγc配體。

範疇24. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc片段係選自IgG1-Fc片段、IgG2-Fc片段及IgG4-Fc片段。

範疇25. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc片段為IgG2-Fc片段。

範疇26. 如範疇23至25中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc配體經由IgG-Fc連接子結合至該IgG-Fc片段。

範疇27. 如範疇26之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc連接子包含可撓性IgG-Fc連接子。

範疇28. 如範疇26至27中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc連接子包含SEQ ID NO: 150-179中之任一者之胺基酸序列。

範疇29. 如範疇26至27中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc連接子包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列。

範疇30. 如範疇26至29中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中IL-7Rαγc配體之N末端結合至IgG-Fc連接子。

範疇31. 如範疇26至30中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中IgG-Fc連接子之N末端結合至IgG-Fc片段之CH3域。

範疇32. 如範疇23至31中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中IL-7Rαγc配體結合至IgG-Fc片段之各CH3域之C末端。

範疇33. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含與SEQ ID NO: 44-55中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。

範疇34. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列。

範疇35. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合p片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含與SEQ ID NO: 45具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。

範疇36. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列。

範疇37. 如範疇23之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段來源於SEQ ID NO: 45之胺基酸序列且具有1至10個胺基酸取代。

範疇38. 如範疇23至37中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段以小於1 μM之IC50結合至hu-IL-7Rα次單元。

範疇39. 如範疇23至38中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白以小於1 μM之IC50結合至hu-IL-7Rγc次單元。

範疇40. 如範疇23至39中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段以小於1 μM之EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

範疇41. 如範疇23至40中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段為hu-IL-7R促效劑。

範疇42. 如範疇23至41中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白以小於1 μM之IC50結合至cyno-IL-7Rα次單元。

範疇43. 如範疇23至42中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段以小於1 μM之IC50結合至cyno-IL-7Rγc次單元。

範疇44. 如範疇23至42中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段以小於1 μM之EC50活化TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化。

範疇45. 如範疇22至44中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中IL-7Rαγc IgG-Fc片段為cyno-IL-7R促效劑。

範疇46. 一種IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其包含：如範疇23至45中任一者之第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段；及如範疇23至45中任一者之第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段在鉸鏈區處經由二硫鍵結合。

範疇47. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段具有相同胺基酸序列。

範疇48. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同胺基酸序列。

範疇49. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IL-7Rα配體。

範疇50. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的Rγc配體。

範疇51. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的配體連接子。

範疇52. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IL-7Rαγc配體。

範疇53. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IgG-Fc連接子。範疇54. 如範疇46之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IgG-Fc片段。

範疇55. 一種醫藥組成物，其包含如範疇1至22中任一者之IL-7Rαγc配體。

範疇56. 一種醫藥組成物，其包含如範疇23至55中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

範疇57. 一種治療患者之癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投予治療有效量的如範疇1至22中任一者之IL-7Rαγc配體，或如範疇23至55中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

範疇58. 一種治療患者之癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投予治療有效量的如範疇1至22中任一者之IL-7Rαγc配體，或如範疇23至55中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

範疇59. 一種核酸，其編碼如範疇1至22中任一者之IL-7Rαγc配體。

範疇60. 一種核酸，其編碼如範疇23至55中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

範疇61. 如範疇60之核酸，其中該IL-7Rαγc配體具有SEQ ID NO: 27-32中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 27-32中之任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性。

範疇62. 如範疇60之核酸，其中該IL-7Rαγc配體具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有大於70%序列相似性。

範疇63. 一種核酸，其編碼如範疇23至55中任一者之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。

範疇64. 如範疇63之核酸，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白具有SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列具有大於70%序列相似性。

範疇65. 如範疇63之核酸，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白具有SEQ ID NO: 45或與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。實例

以下實例詳細描述合成IL-7Rαγc配體之方法、合成IL-7Rαγc IgG-Fc融合物之方法及測定本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合物之活性的方法以及實驗結果。以下實例亦詳細描述用於測定本發明所提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc IgG-Fc融合物之特性的方法。熟習此項技術者將顯而易見，在不背離本發明之範圍的情況下，可對材料與方法作出許多修改。實例1 IL-7Rα配體及Rγc配體之化學合成

將2-氯三苯甲基樹脂（1 g，1.5 mmol/g，來自Anaspec）用DMF（2×）洗滌，且接著在50 mL DMF中靜置10分鐘。用由以0.5M溶解於DMF中之5當量胺基酸及5當量HATU製備的Fmoc-甘胺酸活化溶液處理溶脹的樹脂，隨後添加10當量DIEA，並將混合物在25℃輕緩地攪拌30分鐘。洗滌樹脂（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥，得到Fmoc保護的樹脂。接著，藉由以下方式移除Fmoc基團：將樹脂與含30%哌啶之DMF一起輕緩地振盪20分鐘，隨後洗滌（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥。接著，對樹脂進行Fmoc-胺基酸偶合及HATU活化以及用哌啶進行Fmoc移除的重複循環，以構建所需胺基酸序列。除在序列中具有四個半胱胺酸殘基之實例以外，使用標準95% TFA不穩定性胺基酸側鏈保護基。在具有四個半胱胺酸之化合物之情況下，對於靠近樹脂之兩個半胱胺酸殘基，使用Trt保護；且對於遠離樹脂之兩個半胱胺酸殘基，使用Acm保護。在自二聚體序列之最終胺基酸移除Fmoc之後，在一些情況下，將末端胺基用含乙酸酐（10當量）及DIEA（20當量）之DMF醯化20分鐘，隨後如上文所描述洗滌。

藉由在25℃下於TFA（95 vol%）、水（2.5 vol%）及三異丙基矽烷（2.5 vol%）之溶液中懸浮3小時，將完整肽自樹脂裂解。將TFA溶液冷卻至5℃並倒入Et ₂O中以使肽沉澱。過濾並減壓乾燥，得到所需肽。經由用C18管柱進行之製備型HPLC純化，得到兩個C末端硫醇基呈還原態之純肽。將此肽溶解於20% DMSO/水（1 mg乾重肽/mL）中，並使其在25℃靜置36小時，且接著藉由逆相HPLC純化，得到兩個C末端硫醇基藉由二硫橋鍵連接之肽。在含有四個半胱胺酸之化合物中，接著藉由將0.1 mmol肽溶解於25 mL之50%乙酸/H ₂O及2.5 mL之1M HCl中並在氮氣氛圍下，在攪拌下逐滴添加5 mL之0.1M碘（於冰乙酸中；5當量），將兩個N末端Acm保護之半胱胺酸殘基脫保護。使脫保護/氧化反應在25℃進行2小時，同時進行頻繁監測（分析型HPLC）以確保完全反應。藉由添加冰冷的乙醚（9體積當量）停止反應。將所得溶液在乾冰上冷卻（3分鐘），小心地傾析醚溶液，且藉由製備型逆相HPLC（95%）純化所得淺黃色固體，得到具有IL-7Rα配體及Rγc配體之最終肽二聚體。實例2 與IL-7Rα次單元、與IL-7Rγc次單元及與IL-7R之競爭結合

使用競爭結合ELISA評價合成IL-7Rα配體與IL-7Rα之結合。用在PBS中1 μg/mL（每孔50 μL）之IL-7Rα-Fc（CD127蛋白，Fc標籤；ECD 21-236；ACRObiosystems, Inc，目錄號ILA-H5258）塗覆微量滴定盤各孔至少1小時。將該盤用洗滌緩衝液（200 μL，含有0.05% Tween®-20（Sigma）之PBS）洗滌一次。將各孔用阻斷緩衝液（含有1% BSA之PBS（BSA組分V；VWR目錄號97061-416）阻斷1小時。在96孔聚丙烯盤中之分析緩衝液（含有0.5% BSA及0.05% Tween®-20之PBS）中製備最終濃度之兩倍的肽之連續稀釋液。使用具有SEQ ID NO: 300（VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGG）之參考IL-7Rα肽配體之末端生物素化形式來製備具有中性抗生物素蛋白-HRP（NA-HRP；ThermoFisher，目錄號31030）之預複合物（precomplex）（預複合物稱為bnPeptide::NA-HRP）。藉由將1.5 μL之100 μM生物素化肽、2 μL NA-HRP及11.5 PBS混合來製備bnPeptide::NA-HRP預複合物並在4℃培育至少45分鐘。在阻斷該等孔之後，將該盤用盤洗滌器洗滌並添加肽之連續稀釋液（50微升/孔）並在盤振盪器上，在4℃下將該盤培育1小時。將bnPeptide:NA-HRP預複合物稀釋至40 nM且無需洗滌，取50 μL添加至各分析孔中。使該盤回到4℃的溫度並培育45分鐘。使用盤洗滌器及冷洗滌緩衝液洗滌該盤。接著，將五十（50）微升TMB單組分HRP微孔受質（One Component HRP Microwell substrate）（TMB；Surmodics目錄號TMBW-1000-01）添加至各孔中，並將該等孔在25℃培育1-10分鐘。接著，添加五十（50）微升溶液（Surmodics目錄號LSTP-0100-0）並在450 nm讀取該盤。

使用類似方法評估Rγc配體與IL-7Rγc次單元之結合；且使用類似方法評估IL-7Rαγc配體與IL-7Rα次單元、與IL-7Rγc次單元及與IL-7R之結合。

舉例而言，具有SEQ ID NO: 30之IL-7Rαγc配體與hu-IL-7Rα次單元及與hu-IL-7Rγc次單元之競爭性結合分別顯示於圖1及圖2中。實例3 IL-7Rαγc配體誘導的TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化

評價IL-7Rαγc配體對TF-1-7α細胞中STAT5磷酸化之誘導。TF-1-7α細胞來源於生長因子依賴性人類紅白血病細胞株TF-1（ATCC第CRL-2003號），該細胞株天然地表現共同γc受體（Rγc），但不表現IL-7Rα。將細胞藉由用人類全長IL-7Rα轉染而工程改造為IL-7反應性的。藉由在IL-7中生長來選擇大量表現IL-7Rα之細胞株，且藉由qPCR分析驗證IL-7Rα及Rγc次單元表現量。

為測試化合物對STAT5磷酸化之誘導作用，使5×10 ⁵個細胞/毫升的TF-1-7α細胞在T75燒瓶中之饑餓培養基（RPMI 1640 + 2.5 g/L葡萄糖+ 5% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸+ 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES，無GM-CSF或rhIL-7補充劑）中饑餓隔夜。次日，將細胞以2×10 ⁵個細胞/孔平板接種於96孔V形底盤中。將IL-7Rαγc配體或IL-7於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞中並在37℃培育30分鐘。藉由將10×細胞溶解緩衝液（Cell Signaling Technology #9803）與1× HALT磷酸酶及蛋白酶抑制劑混合液（Thermo Fisher #78442）的混合物直接添加至各孔中來製備細胞提取物。將該等盤在25℃攪動5分鐘以製備細胞提取物，以供立即使用或在-80℃儲存。使用PathScan®磷酸化Stat5（Tyr694）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology #7113）偵測pSTAT5。將細胞提取物添加至預先塗覆小鼠抗磷酸化STAT5抗體之微孔中並在4℃培育隔夜。接著，用PBS洗滌孔，且藉由添加兔抗STAT5偵測抗體並在37℃培育1小時來偵測經結合之磷酸化STAT5（Tyr694）。用PBS洗滌孔，且向各孔中添加抗兔IgG HRP連接之抗體。在最後一次洗滌之後，添加TMB受質溶液以量測各孔中HRP之量。在微量盤讀取器中讀取在450 nm下之吸光度。所產生之訊號與各細胞提取物中磷酸化之STAT5之量成比例。

由具有SEQ ID NO: 30之IL-7Rαγc配體誘導的TF-1-7Rα細胞之STAT5磷酸化顯示於圖3中。實例4 併入IL-7Rαγc配體之重組融合蛋白

構築表現與全長人類IgG連接，或與由人類IgG2之重鏈CH2及CH3域以及鉸鏈區組成的Fc片段連接之IL-7Rαγc配體的哺乳動物表現載體。各載體包含強組成性啟動子（CMV或hEF1-HTLV）及用於將融合蛋白分泌至培養基中之IL-7訊號肽序列。載體設計成使得肽配體能夠與免疫球蛋白蛋白質之N末端或C末端融合，且在IL-7Rαγc配體與IgG之間併入不同長度之構築體連接子。藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX（Polysciences, Inc.）將質體DNA轉染至細胞中，在293人類胚胎腎細胞（FreeStyle® 293-F）中短暫表現融合蛋白。在以125 rpm旋轉之迴轉式振盪器上，使經轉染細胞在37℃加濕CO ₂培育箱中之搖瓶中的FreeStyle® 293表現培養基（Thermo Fisher）中生長。在轉染後96小時，藉由離心收穫培養物，且使用蛋白質A親和層析法自上清液純化出所分泌之融合蛋白。

將蛋白質A瓊脂糖樹脂與培養物上清液混合，且在室溫培育數小時。接著，將樹脂用PBS洗滌三次並將經結合之IL-7Rαγc IgG-Fc融合物用0.1 M甘胺酸緩衝液（pH 2.8）溶離。將溶離液用1M Tris緩衝液中和，且藉由使用NanoDrop®分光光度計量測280 nm下之吸光度來定量。使用自蛋白質一級序列得到的吸光度係數計算值來測定蛋白質濃度。使用尺寸排阻層析法移除高分子量雜質，隨後在生物分析中量測融合蛋白之活性。

實驗實例中使用之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白的胺基酸序列具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列。hu-IgG2-Fc片段係指由IgG2重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。將鉸鏈區之第一個及第二個半胱胺酸用絲胺酸置換，以防止有害的二硫橋鍵。Fc區之最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換以實現融合物穩定性。IgG2-Fc融合構築體之N末端可包含Ala-Pro-Leu（來源於InvivoGen載體）。

結構示意圖示於圖4中。實例5 非人類靈長類動物中之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白藥物動力學

在非人類靈長類動物中執行IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之藥物動力學研究。將具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合物以1 mg/kg單次劑量靜脈內（IV）、皮下（SC）或肌肉內（IM）投予各非人類靈長類動物（n=10）。在給藥後多個時間點，將血液樣本收集至血清分離小瓶中。將樣本在4℃以10,000 × g離心5分鐘，隨後將血清轉移至新的管中。在測試之前，將樣本冷凍且在-80℃儲存。

使用TF-1-7Rα STAT5磷酸化生物分析來定量各血清樣本中IL-7Rαγc IgG2-Fc融合物之量。將各血清樣本或化合物參考標準物於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞中，並與細胞一起培育30分鐘。製備細胞提取物，且如實例3中所描述測定磷酸化STAT5之量。使用由參考標準物產生之標準曲線來計算各血清樣本中之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白濃度。結果呈現於圖5中。IM投予之生物可用率%F係117且SC投予之生物可用率%F係112。

使用血液學分析儀測定各血液樣本之絕對淋巴細胞計數。結果呈現於圖6中。

使用類似方法測定以0.1 mg/kg至3.0 mg/kg劑量投予的IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之藥物動力學。在將0.1 mg/kg至3.0 mg/kg具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白SC投予非人類靈長類動物之後血漿IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白濃度之C _max及AUC _0-inf分別顯示於圖7A及圖7B中。

在將各種劑量的具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白單次皮下注射給非人類靈長類動物之後，在指定時間點藉由流式細胞分析技術測定周邊血液中之CD8+ T細胞及CD4+ T細胞群體。總淋巴細胞群體、CD8+ T細胞群體及CD4+ T細胞群體之資料分別顯示於圖8A至圖8D、圖9A至圖9D及圖10A至圖10D中。實例6 活體外人類及食蟹獼猴PBMC中之STAT5磷酸化

將來自5名健康人類供體或食蟹獼猴之冷凍PBMC靜置隔夜並針對活性染色，隨後在冰上進行細胞表面抗體染色。洗滌細胞並將其與具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或IL-7一起在37℃下培育30分鐘。洗滌之後，將細胞固定，透性化，用抗pSTAT5抗體及FoxP3抗體染色並藉由流式細胞分析技術分析。藉由流式細胞分析技術，使用Novocyte® Advanteon™儀器（Agilent）直接地分析抗體染色之細胞並使用FlowJo™軟體分析資料。

對於CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞，用具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或IL-7處理之靜止人類PBMC中pSTAT5之誘導分別顯示於圖11A至圖11D中。

對於CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞，用具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或IL-7處理之靜止食蟹獼猴PBMC中pSTAT5之誘導分別顯示於圖11E至11H中。實例7 人類CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、Treg細胞及NK細胞之增殖

將來自5名健康供體之冷凍PBMC靜置隔夜或用CD3抗體活化且保持未處理或用培養物中100 nM具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或用1 nM IL-7處理。在第3天、第7天、第16天及第30天，獲取細胞等分試樣以測定免疫細胞中之Ki-67表現量及培養物中之總細胞計數。

PBMC及細胞培養：將來自5名健康供體之冷凍人類PBMC（Stem Cell Technologies，目錄號70025.2）解凍並在CTS™ OpTmizer™ T細胞擴增SFM（ThermoFisher Scientific第A1048501號）中，在37℃、5% CO ₂下靜置隔夜。將四百萬個細胞在塗有或未塗有10 ng/mL CD3抗體（殖株SP34-2）之盤中且在100 nM具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或1 nM IL-7存在或不存在下培養。每4-5天提供含具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白及IL-7之新鮮培養基。

流式細胞分析技術：在第3天、第7天、第16天及第30天，獲取細胞等分試樣，並使用抗體，隨後用可固定活性染料染色執行細胞表面染色。對於Ki-67及FoxP3染色，根據製造商之說明書，將表面染色之細胞固定並使其透性化，且使用Novocyte® Advanteon™儀器（Agilent）直接地分析。使用FlowJo™軟體分析資料。使用螢光減一（Fluorescent Minus One，FMO）對照作出圈選。Ki67+細胞群體之百分比以平均值±SEM表示。

細胞計數：培養物最初以4×10 ⁶個細胞平板接種，每孔2mL。在各分析時間點，自各培養物獲取每孔50 μL細胞並將其與200 μL活性染料溶液一起培育。設置Novocyte® Advanteon™流式細胞儀以精確分析50 μL（12.5 μL初始培養體積），以允許計算絕對活細胞計數。由於培養物體積因分裂及移除而隨時間變化，故當計算細胞之總數目時，考慮稀釋因數。

圖12A至圖12D分別顯示靜止CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中之Ki-67表現情況。

圖13A至圖13D分別顯示靜止CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中之總細胞計數。實例8 PBMC中Tscm之擴增

將來自5名健康供體之冷凍PBMC靜置隔夜或用CD3抗體活化且用在無血清培養基中的媒劑、100 nM具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或用1 nM IL-7處理。在第3天、第7天、第16天及第30天，藉由流式細胞分析技術分析細胞等分試樣中之記憶T細胞群體及細胞計數。

PBMC及細胞培養：將來自5名健康供體之冷凍人類PBMC（Stem Cell Technologies，目錄號70025.2）解凍並在CTS™ OpTmizer™ T細胞擴增SFM（ThermoFisher Scientific第A1048501號）中，在37℃、5% CO ₂下靜置隔夜。將四百萬個細胞在塗有或未塗有10 ng/mL CD3抗體（殖株SP34-2）之盤中且在100 nM之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或1 nM IL-7存在或不存在下培養。每4-5天提供含有IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白及IL-7之新鮮培養基。

流式細胞分析技術：在第3天、第7天、第16天及第30天，獲取細胞等分試樣並

使用抗體，隨後可固定活性染料染色執行細胞表面染色。對於Ki-67及FoxP3染色，根據製造商之說明書，將表面染色之細胞固定並使其透性化，且使用Novocyte® Advanteon™儀器（Agilent）直接地分析。使用FlowJo™軟體分析資料。使用螢光減一（FMO）對照作出圈選。Ki67+細胞群體之百分比以平均值±SEM表示。

PBMC中由具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或由IL-7介導的記憶T細胞群體之變化顯示於圖14A至圖14E中及圖15A至圖15C中。

圖14A至圖14E分別顯示未處理（圖14A）或在暴露於IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或IL-7之後CD8+ Tn細胞、CD8+ Tscm細胞、CD8+ Tcm細胞、CD8+ Tem細胞及CD8+ Temra細胞之總細胞數目隨時間的變化。

圖15A至圖15C顯示未處理（圖15A）或在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白（圖15B）或IL-7（圖15C）之後CD8+ Tn細胞、CD8+ Tscm細胞、CD8+ Tcm細胞、CD8+ Tem細胞及CD8+ Temra細胞之總細胞數目。

圖16A及圖16B分別顯示在第0天及第30天之相對細胞群體。

圖17A至圖17D顯示靜止PBMC（圖17A至圖17B）中及CD3活化之PBMC（圖17C至圖17D）中Tscm細胞之擴增情況。實例9 用IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療之人類化小鼠中的T細胞群體

對分別植入來自兩名供體之人類CD34+細胞的NSG（NOD scid γ）小鼠單次靜脈內給予1 mg/kg hu-Fc或1 mg/kg具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白。在第7天，收集周邊血液，加工並針對使用12色組合之流式細胞分析技術染色，隨後進行流式細胞分析技術資料採集及分析以確定免疫群體中之Ki-67+細胞（圖18A至圖18E）。在第12天，收集終末血液樣本及脾臟進行免疫剖析（圖19A至圖19E）。用於記憶T細胞群體之標誌物（圖20A至圖20E及圖21A至圖21E）顯示於表5中。亦測定脾臟中記憶細胞之TCF1+表現情況（圖22A至圖22E）。基於FMO對照作出群體圈選。使用斯圖登氏t檢驗（Student's T-Test）進行統計分析。表5.用於記憶T細胞群體之標誌物.

Tn	CD45RA+	CCR7+	CD28+	CD95-
Tscm	CD45RA+	CCR7+	CD28+	CD95+
Tcm	CD45RA-	CCR7+	CD28+	CD95+
Ttm	CD45RA-	CCR7-	CD28+	CD95+
Tem	CD45RA-	CCR7-	CD28-	CD95+
Tte	CD45RA+	CCR7-	CD28-	CD95+

最後，應注意，存在替代性方式來實施本說明書所揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為說明性的且不應為限制性的，且申請專利範圍不應限於本說明書中給出之細節，但可在其範圍及均等物內進行修改。

本發明根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2022年4月7日申請之美國臨時申請案第63/328,700號的權利，該臨時申請案以全文引用之方式併入本說明書中。〔序列表〕

本發明含有與本發明包含在一起之序列表，且序列表複本將以電子方式以XML格式提交且以全文引用的方式併入本說明書中。2022年11月16日創建之XML複本命名為62AJ-001410US-362859_SL.xml，且其大小為207,077位元組。

本說明書所描述之圖式僅出於說明之目的。該等圖式並不意欲限制本發明之範圍。

〔圖1〕顯示具有SEQ ID NO:30的IL-7Rαγc配體與hu-IL-7Rα次單元之競爭性結合。〔圖2〕顯示具有SEQ ID NO:30的IL-7Rαγc配體與hu-Rγc次單元之競爭性結合。〔圖3〕顯示在暴露IL-7Rαγc配體SEQ ID NO:30之後TF-1-7Rα細胞中之STAT5磷酸化情況。〔圖4〕顯示本發明所提供之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的示意性結構。〔圖5〕顯示在向非人類靈長類動物靜脈內（IV）、皮下（SC）及肌肉內（IM）投予1 mg/kg劑量之後具有SEQ ID NO:45的IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之平均血漿濃度。〔圖6〕顯示在向非人類靈長類動物靜脈內（IV）、皮下（SC）及肌肉內（IM）投予1 mg/kg劑量之具有SEQ ID NO:45的IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之後血液淋巴細胞計數之變化百分比。〔圖7〕圖7A及圖7B分別顯示在向非人類靈長類動物皮下投予0.1 mg/kg至3.0 mg/kg劑量之後血漿IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白（SEQ ID NO:45）的C _max及AUC _inf。〔圖8〕圖8A至圖8D顯示在向非人類靈長類動物皮下投予0.1 mg/kg至3.0 mg/kg IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白（SEQ ID NO:45）之後血液淋巴細胞計數之變化百分比。〔圖9〕圖9A至圖9D顯示在向非人類靈長類動物皮下投予0.1 mg/kg至3.0 mg/kg IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白（SEQ ID NO:45）之後周邊血液中CD8+ T細胞計數之變化百分比。〔圖10〕圖10A至圖10D顯示在向非人類靈長類動物皮下投予0.1 mg/kg至3.0 mg/kg IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白（SEQ ID NO:45）之後周邊血液中CD4+ T細胞計數之變化百分比。〔圖11〕圖11A至圖11D分別顯示在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或暴露於IL-7之後人類PBMC中CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中之STAT5磷酸化情況。圖11E至圖11H分別顯示在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或暴露於IL-7之後靜止食蟹獼猴周邊血液單核細胞（PBMC）中CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中之STAT5磷酸化情況。〔圖12〕圖12A至圖12D分別顯示未處理之CD8+T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中以及在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或暴露於IL-7之後，來自靜止PBMC的CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中的Ki-67頻率。〔圖13〕圖13A至圖13D分別顯示未處理之CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中以及在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或暴露於IL-7之後的PMBC中之CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、Treg細胞及NK細胞中的總細胞數目。〔圖14〕圖14A至圖14E分別顯示未處理或在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白或暴露於IL-7之後CD8+ Tn細胞（初始T細胞）、CD8+ Tscm細胞（幹細胞樣記憶T細胞）、CD8+ Tcm細胞（中央記憶T細胞）、CD8+ Tem細胞（效應記憶T細胞）及CD8+ Temra細胞（終末分化效應記憶T細胞）的總細胞數目。〔圖15〕圖15A至圖15C顯示未處理（圖15A）或在暴露於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之後（圖15B）或暴露於IL-7之後（圖15C）CD8+ Tn細胞、CD8+ Tscm細胞、CD8+ Tcm細胞、CD8+ Tem細胞及CD8+ Temra細胞之細胞數目總和。〔圖16〕圖16A及圖16B顯示在處理前（圖16A）及在暴露（圖16B）於具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白之後30天時靜止PBMC中CD28+CD95-CD8+ Tn細胞及CD28+CD95+ CD8+ Tscm細胞的相對群體。〔圖17〕圖17A至圖17D顯示靜止PBMC（圖17A至圖17B）中及CD3活化之PBMC（圖17C至圖17D）中Tscm細胞（幹細胞樣記憶T細胞）之擴增情況。〔圖18〕圖18A至圖18E顯示來自用對照Fc片段或具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療的人類化小鼠之Ki-67+細胞中的T細胞及NK細胞亞群。〔圖19〕圖19A至圖19E顯示來自用對照Fc片段或具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療之人類化小鼠的周邊血液中之T細胞及NK細胞計數。〔圖20〕圖20A至圖20F顯示用對照Fc片段或具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療之人類化小鼠的血液中之記憶T細胞亞群。〔圖21〕圖21A至圖21F顯示來自用對照Fc片段或具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療之人類化小鼠的脾臟中之記憶T細胞群體。〔圖22〕圖22A至圖22F顯示來自用對照Fc片段或具有SEQ ID NO: 45之IL-7Rαγc IgG2-Fc融合蛋白治療之人類化小鼠的脾臟中之記憶細胞中的TCF1+表現情況。

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Claims

一種IL-7Rαγc配體，其包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的IL-7Rα配體，或包含基於SEQ ID NO: 1且具有1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的Rγc配體；包含基於SEQ ID NO: 11且具有1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的Rγc配體。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的Rγc配體。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含與SEQ ID NO: 1具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含與SEQ ID NO: 11具有大於70%序列相似性之胺基酸序列的Rγc配體。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：包含基於SEQ ID NO: 1且具有1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的IL-7Rα配體；及包含基於SEQ ID NO: 11且具有1至5個胺基酸取代之胺基酸序列的Rγc配體。
如請求項1至4中任一項所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體及該Rγc配體中之各者在N末端上、在C末端上或在N末端及C末端上獨立地包含1至6個甘胺酸（G）。
如請求項1至5中任一項所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體及該Rγc配體經由配體連接子結合在一起。
如請求項6所述之IL-7Rαγc配體，其中該配體連接子包含選自SEQ ID NO: 113-136中之任一者的胺基酸序列。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含： SEQ ID NO: 21-26中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 21-26中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列；且 X ¹係選自SEQ ID NO: 101-148中之任一者之胺基酸序列。
如請求項8所述之IL-7Rαγc配體，其中X ¹係選自SEQ ID NO: 137-143中之任一者。
如請求項8所述之IL-7Rαγc配體，其中X ¹具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO: 27-32中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 27-32中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。
一種IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其包含結合至IgG-Fc片段的如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc片段係選自IgG1-Fc片段、IgG2-Fc片段及IgG4-Fc片段。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc片段為IgG2-Fc片段。
如請求項13至15中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc配體經由IgG-Fc連接子結合至該IgG-Fc片段。
如請求項16所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc連接子包含SEQ ID NO: 150-179中之任一者之胺基酸序列。
如請求項16所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IgG-Fc連接子包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含與SEQ ID NO: 44-55中之任一者具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含SEQ ID NO: 44-55中之任一者之胺基酸序列。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含與SEQ ID NO: 45具有大於70%序列相似性之胺基酸序列。
如請求項13所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含具有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列。
一種IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其包含如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體。
如請求項23所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白包含IL-7Rαγc IgG-Fc，其中該IL-7Rαγc配體經由IgG-Fc連接子結合至IL-7Rαγc IgG-Fc片段。
一種IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其包含：如請求項13至22中任一項所述之第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段；及如請求項13至22中任一項所述之第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段在鉸鏈區處經由二硫鍵結合。
如請求項25所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段具有相同胺基酸序列。
如請求項25所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同胺基酸序列。
如請求項25所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IL-7Rα配體。
如請求項25所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的Rγc配體。
如請求項23所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白，其中該第一IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段及該第二IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段包含不同的IL-7Rαγc配體。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或如請求項31所述之醫藥組成物在製造用於治療癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病之藥劑中的用途。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或如請求項28至30中任一項所述之醫藥組成物在治療癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或病毒性疾病中的用途。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項28至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或如請求項31所述之醫藥組成物在製造用於治療器官移植之藥劑中的用途。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項28至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白或如請求項31所述之醫藥組成物的用途，其用於治療器官移植。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的用途，其用於擴增免疫細胞群體。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的用途，其用於增強疫苗之功效。
一種如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段、如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白在細胞療法中的用途。
一種核酸，其編碼如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。
一種宿主細胞，其包含表現載體，該表現載體包含編碼如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸。
一種用於製造如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的方法，該方法包含：在使如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白表現的條件下，培養宿主細胞，其中該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白的核酸；且回收所表現的如請求項1至12中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項13至22中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合片段或如請求項23至30中任一項所述之IL-7Rαγc IgG-Fc融合蛋白。