TW202346301A - Ｖａｎｉｎ酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

Ｖａｎｉｎ酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種式I所示的Vanin酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途，所述鹽型為式I化合物與酸形成的鹽，所述晶型選自式I化合物L-酒石酸鹽晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。本發明式I化合物的鹽的穩定性高，水溶性好，有利於增強口服吸收能力，提高生物的利用度且製備方法操作簡單，容易控制，重現性好，適合工業化生產。本發明的晶型穩定性高，溶解度好，吸濕性少，具有良好的成藥前景。

Description

Vanin酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途
本申請要求申請日為2022年3月18日的中國專利申請CN 202210272562.6和申請日為2022年9月9日的中國專利申請CN 202211104893.5的優先權。這些申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及Vanin酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法，和所述鹽型、晶型在製備預防和/或治療心血管疾病和腫瘤疾病中的用途。
Vanin-1（血管非炎性分子-1）是一種具有泛肽酶活性的外切酶，主要催化泛醯巰基乙胺的水解而產生泛酸(pantothenic acid，VB5)和巰基乙胺。由VB5合成而來的輔酶A(CoA)調節脂肪酸合成和氧化以及能力代謝等生物轉化，而巰基乙胺和胱胺之間的可逆反應是氧化應激的重要感測器。越來越多的研究發現，巰基乙胺的缺乏或水準降低導致γ-GCS活性增強，引起組織中內源性GSH儲備升高，從而可以預防或消除組織炎症。研究發現，Vanin-1的mRNA在人結腸、十二指腸、子宮內膜、肝、腎、膽囊和小腸中高表達。在UC（潰瘍性結腸炎）患者中，Vanin-1彌漫性高表達，而且僅限於刷狀緣邊界。另外，在UC的臨床靜止期，結腸中Vanin-1的表達水準仍顯著高於對照品。在TNBS模型實驗中，小鼠Vanin-1敲除(Vanin-1 -/-)後生存率明顯高於模型對照組，並且未表現明顯體重降低。而且，90%經胱胺處理的Vanin-1-/-小鼠在5天內死亡，說明胱胺完全逆轉Vanin-1的缺乏對結腸炎的保護作用。此外，對小鼠組織病理學分析發現，對Vanin-1的抑制或敲除能顯著改善小鼠結腸的病變(Berruyer C ,等人，Vanin-1-/-mice exhibit a glutathione mediated tissue resistance to oxidative stress. Mol. Cell Biol. 2004；24: 7214-7224；Berruyer C ,等人，Vanin-1 licenses inflammatory mediator production by gut epithelial cells and controls colitis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor γ activity. J. Exp. Med. 2006；203: 2817- 2827)。
另外，Vanin-1也被認為在心血管疾病和腫瘤疾病中起調節作用。有研究證明，Vanin-1在體外調節平滑肌細胞的活化，並在體內調節回應於頸動脈結紮的新內膜增生的發生。VNN1基因的多態性與血壓和HDL水準相關。在SF-1轉基因小鼠中，Vanin-1缺失防止小鼠發展為腎上腺皮質的瘤形成，表明了Vanin-1在某些癌症中的作用。在炎症性疾病方面的研究發現，與正常個體相比，在牛皮癬的皮膚損傷中，Vanin-1高度上調。在患有兒童免疫血小板減少症(ITP)的患者的全血中，VNN1的基因表達也上調，其中VNN1的過表達與慢性ITP的進展相關。另外，在患有多種腎臟病症的患者尿液中已檢測到Vanin-1升高，所述腎臟病症包括系統性紅斑狼瘡、腎臟毒物(nephrotoxicant)-誘導的腎損傷和2型糖尿病(Rommelaere S ,等人PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1 by liver. FEBS Lett. 2013 Nov 15；587(22): 3742-8)。
中國專利申請CN2021110954656(WO2022063197A1)公開了如下式I結構
該式I化合物為有效的Vanin酶抑制劑，具有廣泛的藥用前景，因此，有必要研究開發一種高效、低毒和/或長效的藥學上可接受的活性成分，以改善上述技術問題。
為解決現有技術中存在的問題，本發明第一方面提供一種式I化合物藥學上可接受的鹽，所述式I化合物如下所示： 所述式I化合物藥學上可接受的鹽為式I化合物與酸形成的鹽。 所述酸選自無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。作為實例，所述酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、琥珀酸、乙磺酸、L-蘋果酸、L-谷胺酸、草酸、D-蘋果酸、帕莫酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一種。
一種較佳的實施方案中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽選自其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙磺酸鹽、L-蘋果酸鹽、L-谷胺酸鹽、草酸鹽、D-蘋果酸鹽、帕莫酸中的一種。
一種較佳的實施方案中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽中，式I化合物與所述酸的莫耳比可以選自1:1、2:1或3:1，條件是所述鹽中式I化合物的離子與酸的離子電荷平衡。例如，當所述酸（如鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙磺酸）中可電離的氫原子數為1時，式I化合物與所述酸的莫耳比為1:1；當所述酸（如硫酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、L-谷胺酸、帕莫酸）中可電離的氫原子數為2時，式I化合物與所述酸的莫耳比可以為1:1或2:1；當所述酸（如磷酸）中可電離的氫原子數為3時，式I化合物與所述酸的莫耳比為1:1、2:1或3:1。
一種更佳的實施方案中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽中，式I化合物與所述酸的莫耳比為1:1；即當所述酸為L-酒石酸、富馬酸、蘋果酸時，所述藥學上可接受的鹽選自式I化合物的單酒石酸鹽，單富馬酸鹽，單蘋果酸鹽，更佳為式I化合物的單L-酒石酸鹽。
本發明第二方面提供一種式I化合物藥學上可接受的鹽的製備方法，包括將式I化合物與所述酸反應，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述製備方法包括將式I化合物溶於有機溶劑A，加入酸進行反應；然後再加入有機溶劑B，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述酸具有上文所述的定義。在一些實施方案中，所述酸先溶解於有機溶劑C製備為酸的溶液形式後再加入反應。
根據本發明的實施方案，所述有機溶劑A選自酯類、酮類、醇類中的至少一種。所述酯類可以選自有機羧酸酯，例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙丙酯、乙酸異丙酯或其組合；所述酮類可以選自具有3-10個碳原子的酮，例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮或其組合；所述醇類可以選自具有1-8個碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其組合。
根據本發明的實施方案，所述有機溶劑B選自腈類、酯類、醚類或其組合。所述腈類可以選自2-6個碳原子的腈，例如乙腈、丙腈、異丙腈、丁腈或其組合；所述酯類可以選自有機羧酸酯，例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙丙酯、乙酸異丙酯或其組合；所述醚類可以選自2-6個碳原子的醚，例如乙醚、丙醚、異丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚或其組合。
根據本發明的實施方案，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，所述有機溶劑C選自使所述酸溶解的任意有機溶劑。
在一些實施方案中，當所述酸選自L-酒石酸時，有機溶劑C選自醇類，所述醇類可以選自具有1-8個碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其組合。
所述製備方法中，所述有機溶劑A與有機溶劑B的體積比為1:1~5，較佳為1:1。
所述製備方法中，所述式I化合物與所述酸的莫耳比為1:0.8~1:1.5，較佳為1:0.9~1:1.3，更佳為1:1.0~1:1.1。
根據本發明的實施方案，所述反應的溫度為20℃~80℃，優選為20℃~60℃。
根據本發明的實施方案，所述製備方法還包括反應結束後，進行過濾和/或乾燥的步驟，以製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽。
所述製備方法中，乾燥的溫度可以為30℃~60℃，更佳為40℃~50℃。
所述製備方法中，乾燥的壓力為0~20 KPa，較佳為0~10 KPa，更佳為5~10KPa。
本發明還提供式I化合物單L-酒石酸鹽的晶體，較佳為單晶。其中，所述單晶的晶胞參數如下： 單斜晶系，空間群為 P2 1， a= 6.3430(5)Å， b= 8.8372(7)Å，β= 96.577， c= 24.809(2)Å， V= 1381.5(2)Å 3， Z= 2。
本發明還提供式I化合物單L-酒石酸鹽的晶體，尤其是單晶的製備方法，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶解於溶劑D然後置於溶劑E的氣氛中擴散。
所述溶劑D選自醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其組合。
所述溶劑E選自酯類溶劑、醚類溶劑或烷烴類溶劑或其組合。所述酯類溶劑可以選自有機羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等；所述醚類可以選自2-6個碳原子的醚，例如乙醚、丙醚、異丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚等；所述烷烴類可以選自1-8個碳原子烴，例如正己烷、正庚烷等。
本發明第三方面提供所述式I化合物藥學上可接受的鹽的晶型。
根據本發明較佳的實施方案，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型，選自下文所述的晶型A、晶型B、晶型C和晶型D。
在一些實施方案中，提供式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型A。所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.06±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.30±0.20°、14.24±0.20°、17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、20.52±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°、25.70±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表1所示，誤差範圍±0.20°：
表1 晶型A的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 8.30 28.3 17 26.90 10.2
2 10.22 11.9 18 28.44 11.9
3 12.44 8 19 28.92 19.4
4 14.24 24.2 20 30.30 9.1
5 15.60 20.4 21 31.10 8.4
6 17.06 70.8 22 32.52 17.2
7 18.00 54.4 23 34.60 15.7
8 18.80 60 24 35.16 13.4
9 19.22 51 25 36.28 10.7
10 20.06 95.8 26 38.12 11
11 20.52 32.6 27 39.28 8.2
12 22.58 100 28 39.88 5.6
13 23.72 63.4 29 40.90 8.7
14 24.38 55.2 30 41.54 4.8
15 25.32 18.7 31 45.52 6.2
16 25.70 31.1 32 49.06 4.4
較佳地，所述晶型A具有基本如圖1所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A為式I化合物單L-酒石酸鹽的無水物。
根據本發明的實施方案，所述晶型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度150.14℃附近出現第一個吸熱峰。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖2所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A的熱重分析(TGA)顯示在22.03℃至120℃區間內具有約0.069%的失重。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖3所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型A的粒徑不超過10 μm。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖4所示的PLM圖譜。
在一些實施方案中，提供式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型B。所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、26.02±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.78±0.20°、7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表2所示，誤差範圍±0.20°：
表2 晶型B的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.78 23 21 26.72 22
2 7.56 58.2 22 28.56 15.6
3 10.62 7.7 23 29.52 37.9
4 14.16 16.5 24 30.66 16.5
5 15.06 19.6 25 31.20 15.4
6 15.62 14.1 26 33.16 17.5
7 16.48 22.4 27 33.78 17
8 17.36 60.1 28 34.58 12.7
9 18.14 27.2 29 35.12 20.4
10 18.58 21.6 30 35.60 8.6
11 19.28 100 31 36.42 7.9
12 19.94 98.2 32 38.20 11.3
13 21.30 72.9 33 39.60 4
14 22.56 16 34 40.36 7.3
15 22.90 4.6 35 41.02 3.5
16 23.72 70.9 36 42.20 5.8
17 24.52 28 37 43.98 8.5
18 25.00 14 38 45.08 6.7
19 25.42 11.3 39 47.32 6.1
20 26.02 51.3
較佳地，所述晶型B具有基本如圖5所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型B為式I化合物單L-酒石酸鹽的水合物。
根據本發明的實施方案，所述水合物含有0.5~1 mol水。
根據本發明的實施方案，所述晶型B的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度61.57℃附近出現第一個吸熱峰，加熱至峰值溫度152.18℃附近出現第二個吸熱峰。第一個吸熱峰為脫水峰，第二個吸熱峰為熔融峰。
較佳地，所述晶型B具有基本如圖6所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型B的熱重分析(TGA)顯示在21.34℃至120℃區間內具有約2.76%的失重。
較佳地，所述晶型B具有基本如圖7所示的TGA圖。
在一些實施方案中，提供式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C。所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.88±0.20°、19.40±0.20°、21.38±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.14±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、23.76±0.20°、25.92±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.58±0.20°、7.14±0.20°、13.96±0.20°、17.10±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、25.92±0.20°、29.38±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表3所示，誤差範圍±0.20°：
表3 晶型C的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.58 28.6 13 24.38 12.5
2 7.14 51.6 14 25.00 7.7
3 10.46 17.3 15 25.92 36.6
4 12.22 9.2 16 27.58 9.1
5 13.96 26.5 17 28.06 11
6 14.56 17.5 18 29.38 21
7 17.10 35 19 30.22 5.1
8 17.88 77.1 20 30.78 12.3
9 19.40 75 21 33.66 9.1
10 20.06 48.8 22 35.24 8.9
11 21.38 100 23 37.40 5.6
12 23.76 49.1 24 38.86 4.2
較佳地，所述晶型C具有基本如圖8所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C為式I化合物單L-酒石酸鹽溶劑化物，較佳為式I化合物單L-酒石酸鹽的乙醇溶劑化物。
根據本發明的實施方案，所述晶型C的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度129.45℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度151.90℃附近出現第二個吸熱峰。第一個吸熱峰為脫溶劑峰，第二個吸熱峰為熔融峰。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖9所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C的熱重分析(TGA)顯示在21.47℃至150℃區間內具有約4.59%的失重。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖10所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型C的粒徑不超過10 μm。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖11所示的PLM圖譜。
在一些實施方案中，提供式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、7.46±0.20°、23.04±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、23.04±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、20.76±0.20°、23.04±0.20°、25.62±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表4所示，誤差範圍±0.20°：
表4 晶型D的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.50 87.2 10 21.88 17.8
2 6.92 71.3 11 23.04 100
3 7.46 78.1 12 24.50 18.8
4 10.38 15.7 13 25.62 37.3
5 15.06 17.5 14 26.50 14.1
6 17.22 71.8 15 28.22 12
7 18.20 55.6 16 28.86 12
8 19.88 53.8 17 30.28 19.6
9 20.76 31.9 18 32.08 19.1
較佳地，所述晶型D具有基本如圖12所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型D為式I化合物單L-酒石酸鹽溶劑化物，較佳為式I化合物單L-酒石酸鹽的四氫呋喃溶劑化物。
根據本發明的實施方案，所述晶型D的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度94.15℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度118.79℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度146.04℃附近出現第三個吸熱峰。第一個吸熱峰和第二個吸熱峰為脫溶劑峰，第三個吸熱峰為熔融峰。
較佳地，所述晶型D具有基本如圖13所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型D的熱重分析(TGA)顯示在23.19℃至120℃區間內具有約5.25%的失重。
較佳地，所述晶型D具有基本如圖14所示的TGA圖。
本發明第四方面提供所述式I化合物藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法。
根據本發明較佳的實施方案，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型的製備方法。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的製備方法一，包括：將式I化合物單L-酒石酸鹽在溶劑中攪拌，得到所述晶型A。
所述攪拌的溫度為20~80℃，較佳為25~55℃。
所述溶劑選自醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和腈類溶劑或其組合。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯中的一種。
所述酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、甲基異丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一種。
所述醚類溶劑選自乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃中的一種。
所述烷烴類溶劑選自甲苯、正庚烷和環己烷中的一種。
所述腈類溶劑選自乙腈、苯乙腈和苯腈中的一種。
所述式I化合物單L-酒石酸鹽與所述溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml，較佳為1 g:(20-30) ml。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的製備方法二，包括：將式I化合物單L-酒石酸鹽加入醇類溶劑中溶解，然後再加入反溶劑攪拌，得到所述晶型A。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種。
所述反溶劑為醚類溶劑或酯類溶劑中的一種或多種。所述醚類溶劑選自乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種。所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯中的一種。
所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑和反溶劑的重量體積比為1 g:(10-30) ml:(80-120) ml，較佳為1 g:(15-25) ml:(90-110) ml。
根據本發明的實施方案，晶型A的製備方法一或二中還包括過濾、乾燥等後處理步驟。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的製備方法一，包括將所述晶型A在高濕條件下放置得到晶型B。較佳地，放置2天以上，更佳地，放置3天以上。
所述高濕條件為80%~100%RH，較佳地，為90%~100%RH。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的製備方法二，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽在醇類溶劑中溶解，溶劑揮發後得到晶型B。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種。
所述溶解的溫度為15~45℃，較佳為25-35℃。
所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g:(10-30) ml，較佳為1 g:(15-25) ml。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的製備方法，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶於醇類溶劑結晶得到所述晶型C。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和/或異丙醇，較佳為甲醇。
所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml，較佳為1 g:(20-30) ml。
根據本發明的實施方案，所述晶型C的製備方法還包括過濾、乾燥等後處理步驟。
在一些實施方案中，提供所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D的製備方法，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶於醚類溶劑中，加熱攪拌，降溫後，析出固體，得到所述晶型D。
所述醚類溶劑選自乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚中的一種，較佳為四氫呋喃。
所述加熱的溫度為30℃~80℃，較佳為45℃~75℃。
所述降溫的溫度為20℃~30℃。
所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醚類溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml，較佳為1 g:(20-30) ml。
根據本發明的實施方案，所述晶型D的製備方法包括過濾、乾燥等後處理步驟。
本發明還提供一種藥物組合物，包括所述式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料。根據本發明較佳的實施方案，所述藥學上可接受的鹽為式I化合物單L-酒石酸鹽；所述晶型選自式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A，晶型B，晶型C，晶型D。較佳地，所述藥物組合物為製劑形式。
本發明還提供一種製劑，包括所述式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料。根據本發明較佳的實施方案，所述藥學上可接受的鹽為式I化合物單L-酒石酸鹽；所述晶型選自式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A，晶型B，晶型C，晶型D。
本發明還提供如上所述式I化合物藥學上接受的鹽或其晶型，或所述藥物組合物在製備預防和/或治療與Vanin酶抑制劑相關的疾病或病症的藥物中的用途。
根據本發明的實施方案，與所述Vanin酶抑制劑相關的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如克羅恩氏病、炎性腸病及潰瘍性結腸炎。
本發明還提供一種與Vanin酶抑制劑相關疾病或病症的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的所述式I化合物藥學上接受的鹽或其晶型，或所述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述與Vanin酶抑制劑相關的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如克羅恩氏病、炎性腸病及潰瘍性結腸炎。
本發明的治療方法可包括單獨給予本發明式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型的一種、兩種或更多種、以及將本發明式I化合物藥學上可接受的鹽或其晶型中的一種、兩種或更多種與其它化學治療劑組合給藥。組合給藥可以將不同藥物同時或相繼進行。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，本文中出現的術語「……或其組合」、「……中的一種或多種」等同於「……中的一種、兩種或多種」，均表示可以採用選項中的每一種以及每兩種或更多種的組合(即不排除採用選項中的兩種進行組合)。
有益效果(1)   本發明式I化合物的鹽的穩定性高，尤其是單L-酒石酸鹽，在水中的溶解度高，有利於增強口服吸收能力，提高生物的利用度； (2)   本發明式I化合物的鹽的製備方法操作簡單，容易控制，重現性好，適合工業化生產； (3)   本發明式I化合物單L-酒石酸鹽的4種晶型穩定性高，溶解度好，吸濕性少，具有良好的成藥前景； (4)   本發明式I化合物單L-酒石酸鹽的4種晶型的製備方法簡單，反應條件溫和，產品收率高，有利於工業化生產。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
40℃/75%RH-open是指在40℃下，75%濕度的條件下敞開放置。
60℃-open是指在60℃的條件下敞口放置。
80%RHopen是指80%濕度的條件下敞開放置。
92.5%RH-open是指80%濕度的條件下敞開放置。
40℃/75%RH-closed-2wks是指在40℃下，75%濕度的條件下密閉放置2周。
40℃/75%RH-open-2wks是指在40℃下，75%濕度的條件下敞開放置2周。
60℃-closed-2wks是指在60℃下密閉放置2周。
STD-1是指對照樣品。
Initial是指初始狀態。
SGF是指模擬胃液。
FaSSIF是指禁食狀態類比腸液。
FeSSIF是指進食狀態類比腸液。
1d是指1天；3d是指3天。
實驗儀器參數
X- 射線粉末繞射 (XRPD)
設備為Shimadzu XRD-6000，按以下參數掃描樣品：
射線源為Cu~Kα靶(1.54056 Å)。
光管的最小操作電壓與電流分別為40 kV和30 mA， 樣品掃描範圍的2-Theta值從2 o到50 o。掃描速度為5 deg/min。
熱重分析 (TGA)
稱取大約5 mg樣品於坩堝中，氮氣保護，從30℃升溫至300℃，升溫速率為20℃/min，300℃保持1 min。
差示掃描量熱儀 (DSC)
稱取大約1~5 mg粉末樣品放置在一個封閉的鋁坩堝中，坩堝蓋上扎一針孔。氮氣保護，從30℃升溫到300℃進行差示熱量掃描，300℃保持1分鐘。升溫速率為20℃/min。
偏光顯微鏡 (PLM)
樣品分散在介質中(矽油)，使用10X目鏡、10X物鏡觀察樣品，用照相機電腦系統記錄圖像。
動態水分吸附 (DVS)
在0%~95%~0%相對濕度(RH)迴圈下，稱取10 mg左右的樣品在25℃條件下進行吸濕/解吸特性測試，參數如下：
設置 參數
樣品室溫度 25°C
平衡條件 dm/dt: 0.01%/min
濕度範圍, RH(%) 0%~95%~0% RH
測量步長,RH(%) 5% RH
樣品量 10-20 mg
吸濕性分類：
吸濕性分級 水分吸附標準*
潮解 吸收足量的水分形成液體
極易吸濕的 W≥15%
吸濕的 2%≤W＜15%
輕微吸濕的 0.2%≤W＜2%
不易吸濕的 W＜0.2%
「*」：在 25 ± 1 °C 和80 ± 2%RH條件下(歐洲藥典 10.0) 「W」：在80%RH時的吸濕增重。
單晶測試儀器和測試條件：
儀器型號： D8 Venture
儀器參數：
光源：Cu靶                       　X射線：Cu-K(= 1.54Å)
探測器：CMOS面探測器         解析度：0.80 Å
電流電壓：50 kV，1.2 mA      曝光時間：50 s
面探測器至樣品距離：40 mm   測試溫度：170(2)K
中間體 1f 和式 I 化合物的製備
(1) 中間體 1f 的製備
將2-氯嘧啶-5-羧酸(284 g，1.78 mol)和8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(310 g，1.78 mol)溶於二氯甲烷中，冷卻到-10℃，慢慢滴加T 3P(625 g，1.78 mol)，加入完後，在該溫度下繼續反應2小時。LCMS檢測反應完成後，加入水，攪拌，有固體析出，過濾，乾燥，得到 化合物 1f(350 g，純度98%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3)：δ8.80(s, 2H), 3.81-3.57(m, 7H), 3.36(s, 1H), 1.93(td, J = 14.58, 7.25 Hz, 2H), 1.66(t, J = 5.35 Hz, 2H), 1.58(dd, J = 11.10, 4.64 Hz, 2H)。
(2) 式 I 化合物的製備
第一步
將化合物 1b(385 g，3.18 mol)和鈦酸四乙酯(905 g，3.97 mol)溶於甲苯(3 L)，攪拌加熱至110℃，迴流；向上述反應液中滴加化合物 1a(352 g，2.65 mol)的甲苯溶液(500 mL)。滴加結束後，繼續加熱迴流1小時。反應完成後，停止反應，冷卻至室溫，濃縮除去甲苯，剩餘物加水(400 mL)淬滅，用乙酸乙酯1000 mL稀釋，矽藻土過濾。將濾液分液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮除去溶劑。剩餘物用MTBE(100 mL)和石油醚(300 mL)攪拌，過濾，濾液濃縮得到 化合物 1c(500 g，收率：80 %)。
第二步
將 化合物 1c(500 g，2.1 mol)溶於THF(3000 mL)，冷卻到-60℃，然後慢慢滴加L-三仲丁基硼氫化鋰(2510 mL，2.51 mol)。滴加完成後，在-60℃下攪拌。反應完成後，慢慢加入1000 mL水淬滅反應。濃縮除去大部分THF。用乙酸乙酯萃取(500 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mL)，乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，粗產物 1d直接用於下一步。
第三步
將粗產物 1d溶於甲醇(500 mL)，慢慢加入HCl/MeOH(200 mL 4 M)。反應液在室溫下反應2h。反應完成後，濃縮反應液得到油狀物，加入乙酸乙酯(100 mL)攪拌，過濾後得到化合物1e，為紅色固體粉末(300 g，ee值98%，純度99%)。
第四步
將 化合物 1e(284 g，1.375 mol)、 化合物 1f(350 g，1.25 mol)和K 2CO 3(862.5 g，6.25 mol)溶解在異丙醇(400 mL)中，加熱迴流過夜。反應完成後，冷卻，過濾，濾液濃縮。殘留物溶於水(300 mL)，並用稀鹽酸(2 N)調節到pH為8~9，二氯甲烷(200 mLx3)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mLx1)，乾燥，濃縮，得到式Ⅰ 化合物(374 g)。
1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 8.58(s, 2H), 8.37(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.26(d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 3.80 – 3.58(m, 7H), 3.54(d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.15(ddd, J = 16.9, 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.02(dt, J = 16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.68(dq, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.14 – 2.02(m, 1H), 1.93(q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.67(d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.59(d, J = 5.7 Hz, 2H)。
實施例 1 式Ⅰ化合物單 L- 酒石酸鹽的製備
將式I化合物1 g溶於丙酮18 ml中，加入1.24 ml的L-酒石酸的2 mol/L的乙醇溶液，攪拌過夜，然後再加入乙酸異丙酯18 ml，得到固體，過濾，減壓真空乾燥得到式I化合物L-酒石酸鹽(式I化合物與L-酒石酸莫耳比為1:1，即得到單L-酒石酸鹽)。
取式Ⅰ化合物L-酒石酸鹽50 mg於8 mL玻璃小瓶中，加入1 mL甲醇超音波溶解，得到的溶液過濾，濾液放至新的8 mL玻璃瓶，將8 mL玻璃瓶敞口放置在裝有4 mL甲基叔丁基醚的40 mL玻璃瓶中，擰緊40 mL玻璃瓶瓶蓋並放置，培養單晶。式I化合物單L-酒石酸鹽的單晶資料如下：
C 21H 25N 5O 2·C 4H 6O 6 F(000)= 560
M r = 529.55 D x= 1.273 Mg m -3
Monoclinic, P2 1 Cu Kα radiation, λ = 1.54178 Å
a= 6.3430(5)Å Cell parameters from 712 reflections
b= 8.8372(7)Å θ = 5.3–71.6°
c= 24.809(2)Å μ = 0.81 mm -1
β = 96.577(5)° T= 170 K
V= 1381.5(2) Å 3 Plate, colourless
Z= 2 0.08 × 0.05 × 0.03 mm
式I化合物單L-酒石酸鹽的單晶如圖19所示。
實施例 2 式 I 化合物富馬酸鹽的製備
將式Ⅰ化合物536 mg溶於丙酮10 ml中，加入富馬酸161.4 mg，攪拌過夜，然後再加入乙酸異丙酯10 ml中，攪拌，得到固體，過濾，減壓真空乾燥得到式Ⅰ化合物富馬酸鹽。
實施例 3 式 I 化合物 D- 蘋果酸鹽的製備
將式I化合物517 mg溶於乙酸異丙酯10 ml中，加入D-蘋果酸187.4 mg，攪拌溶液變黏稠，再加乙酸異丙酯10 ml，得到白色的黏稠狀固體，過濾，減壓真空乾燥得到式I化合物D-蘋果酸鹽。
實施例 4 式 I 化合物單 L- 酒石酸鹽、富馬酸鹽、 D- 蘋果酸鹽的穩定性測試
對實施例1-3所得式I化合物的單L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽進行穩定性考察。
穩定性考察條件：40℃/75%RH-closed，40℃/75%RH-open，60℃-closed；穩定性考察內容：有關物質和晶型變化情況。
有關物質檢測：分別稱取大約5 mg的樣品於40 mL的樣品瓶中，加入10 mL的50%乙腈水溶液溶解並稀釋至刻度，進樣5 μL。管柱層析條件見表5。
式I化合物單L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽穩定性考察實驗結果如表6所示。
表 5 有關物質測試管柱層析條件
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Agilent Eclipse Plus C18(4.6*250 mm，5 μm)
流動相 A：0.1%TFA 水溶液；B：0.1%TFA 乙腈溶液
梯度洗脫
檢測波長(nm) 270
進樣體積(μL) 5
樣品濃度(mg/mL) 0.5
柱溫( oC) 25
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50%乙腈水溶液
執行時間(min) 30
表 6 式 I 化合物單 L- 酒石酸鹽、富馬酸鹽、 D- 蘋果酸鹽穩定性考察實驗結果
鹽型 穩定性條件 總雜 % 8.00
1.00
式Ⅰ 化合物單L-酒石酸鹽 Initial 0.06 99.94
40℃/75%RH-closed-2wks 0.06 99.94
40℃/75%RH-open-2wks 0.10 99.90
60℃-open-2wks 0.08 99.92
式Ⅰ 化合物富馬酸鹽 Initial 0.31 99.69
40℃/75%RH-closed-2wks 0.30 99.70
40℃/75%RH-open-2wks 0.31 99.69
60℃-open-2wks 0.32 99.68
式Ⅰ 化合物D-蘋果酸鹽 Initial 0.11 99.89
40℃/75%RH-closed-20d 0.09 99.91
40℃/75%RH-open-20d 0.10 99.90
60℃-open-20d 0.18 99.82
從表6可以看出，式Ⅰ化合物的L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽經過加速高濕和高溫條件，各種鹽型的化學穩定性仍然良好，尤其是式I化合物的L-酒石酸鹽。
實施例 5 式 I 化合物及其 L- 酒石酸鹽、富馬酸鹽、 D- 蘋果酸鹽的溶解度測試
考察式I化合物及其L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽在水、SGF、FaSSIF、FeSSIF、pH7.4中，37℃條件下的溶解度。
實驗方法：稱取30 mg(在水中)或者15 mg 的樣品於4 mL的小瓶中，加入3 mL的待測介質，於37℃條件下持續攪拌，於1h，24h 分別取樣0.5 mL，12000 rpm，離心5 min，上清液用50%乙腈稀釋適當倍數後測定其濃度。溶解度測試管柱層析條件見表7。
對照品與線性：因式I化合物引濕性較大，雜質太多，不宜作為對照。因此稱取13 mg的式I化合物的富馬酸鹽於25 mL的容量瓶中(以游離鹼計為大約10 mg至25 mL容量瓶)，加入50%乙腈水溶液溶解，並稀釋至刻度，平行配製兩份。取STD-1，用50%乙腈水溶液稀釋至200 μg/mL、50 μg/mL、10 μg/mL，進樣5 μL，繪製標準曲線。
式I化合物及其L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽的溶解度測試結果如表8所示。
表 7 溶解度測試管柱層析條件
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Waters Sunfire C18(4.6*150 mm，5 μm)
流動相 A：pH7.8磷酸二氫鈉緩衝溶液(7.2 g 十二水磷酸氫二鈉至1L水，磷酸調節pH至7.8)；B： 乙腈
等度洗脫 A:B=65:35
檢測波長(nm) 270
進樣體積(μL) 5
柱溫( oC) 40
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50%乙腈水溶液
執行時間(min) 5
表 8 式Ⅰ化合物及其 L- 酒石酸鹽、富馬酸鹽、 D- 蘋果酸鹽的溶解度測試結果
樣品 介質 樣品量 (mg) 介質體積 (mL) 溶解度(mg/mL)(1h) 溶解度(mg/mL)(24h) 樣品外觀 最終pH
式I化合物 水 31.49 3 10.62 10.84 澄清溶液 7.32
SGF 15.81 3 5.23 5.39 澄清溶液 1.37
FaSSIF 15.32 3 5.10 5.22 澄清溶液 6.38
FeSSIF 15.47 3 5.46 5.33 澄清溶液 4.99
pH7.4 15.43 3 5.11 5.20 澄清溶液 7.56
式I化合物 單L-酒石酸鹽 水 42.92 3 10.32 10.48 澄清溶液 3.21
SGF 21.76 3 5.19 5.25 澄清溶液 1.37
FaSSIF 20.69 3 5.08 5.12 澄清溶液 3.84
FeSSIF 20.82 3 5.12 5.02 澄清溶液 4.69
pH7.4 20.65 3 5.09 4.97 澄清溶液 6.58
式I化合物 富馬酸鹽 水 40.99 3 11.05 11.37 澄清溶液 3.32
SGF 20.05 3 5.37 5.46 澄清溶液 1.36
FaSSIF 20.28 3 5.44 5.57 澄清溶液 4.01
FeSSIF 21.22 3 5.75 5.63 澄清溶液 4.71
pH7.4 20.87 3 5.65 5.61 澄清溶液 6.54
式I化合物 D-蘋果酸鹽 水 41.20 3 10.60 10.76 澄清溶液 3.75
SGF 20.72 3 5.36 5.37 澄清溶液 1.36
FaSSIF 20.31 3 5.26 5.36 澄清溶液 4.47
FeSSIF 20.57 3 5.31 5.28 澄清溶液 4.75
pH7.4 21.58 3 5.54 5.53 澄清溶液 6.60
從表8可以看出，式I化合物及其單L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、D-蘋果酸鹽均具有良好的溶解度。在各介質中，均能夠完全溶解至目標濃度5 mg/mL或10 mg/mL，以游離鹼計。
實施例 6 晶型 A 的製備方法
取400 mg式I化合物的單L-酒石酸鹽(按照實施例1製備)，加入10 mL丙酮，攪拌，離心，40℃減壓真空乾燥得到晶型A。
對晶型A進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
所述晶型A為無水物。XRPD特徵峰位置和強度如表1，XRPD圖譜如圖1。
DSC顯示在加熱至峰值溫度150.14℃附近出現第一個吸熱峰，如圖2所示。
TGA顯示在22.03℃至120℃區間內具有約0.069%的失重，如圖3所示。
PLM圖顯示樣品為10 μm以下的不規則形貌晶體，如圖4所示。
晶型A的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表A所示：
表A 晶型A的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 8.30 28.3 17 26.90 10.2
2 10.22 11.9 18 28.44 11.9
3 12.44 8 19 28.92 19.4
4 14.24 24.2 20 30.30 9.1
5 15.60 20.4 21 31.10 8.4
6 17.06 70.8 22 32.52 17.2
7 18.00 54.4 23 34.60 15.7
8 18.80 60 24 35.16 13.4
9 19.22 51 25 36.28 10.7
10 20.06 95.8 26 38.12 11
11 20.52 32.6 27 39.28 8.2
12 22.58 100 28 39.88 5.6
13 23.72 63.4 29 40.90 8.7
14 24.38 55.2 30 41.54 4.8
15 25.32 18.7 31 45.52 6.2
16 25.70 31.1 32 49.06 4.4
實施例 7 晶型 A 的製備方法
取式I化合物單L-酒石酸鹽(按照實施例1製備)500 mg，加入甲醇10 ml溶解，然後再加入甲基叔丁基醚60 ml，攪拌1.5h，經離心、過濾、乾燥，得到所述晶型A。
所述晶型A的XRPD圖譜如圖15所示。
實施例 8 晶型 B 的製備方法
將500 mg 式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A在92.5%RH暴露3天後得到晶型B。
對晶型B進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
所述晶型B為水合物，其含有0.5~1 mol水。XRPD特徵峰位置和強度如表B，XRPD圖譜如圖5。
DSC顯示在加熱至峰值溫度61.57℃附近出現第一個吸熱峰，加熱至峰值溫度152.18℃附近出現第二個吸熱峰，如圖6所示。
TGA顯示在22.03℃至120℃區間內具有約2.76%的失重，如圖7所示。
晶型B的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表B所示：
表B 晶型B的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.78 23 21 26.72 22
2 7.56 58.2 22 28.56 15.6
3 10.62 7.7 23 29.52 37.9
4 14.16 16.5 24 30.66 16.5
5 15.06 19.6 25 31.20 15.4
6 15.62 14.1 26 33.16 17.5
7 16.48 22.4 27 33.78 17
8 17.36 60.1 28 34.58 12.7
9 18.14 27.2 29 35.12 20.4
10 18.58 21.6 30 35.60 8.6
11 19.28 100 31 36.42 7.9
12 19.94 98.2 32 38.20 11.3
13 21.30 72.9 33 39.60 4
14 22.56 16 34 40.36 7.3
15 22.90 4.6 35 41.02 3.5
16 23.72 70.9 36 42.20 5.8
17 24.52 28 37 43.98 8.5
18 25.00 14 38 45.08 6.7
19 25.42 11.3 39 47.32 6.1
20 26.02 51.3
實施例 9 晶型 B 的製備方法
取414 mg式I化合物單L-酒石酸鹽(按照實施例1製備)加入10 mL甲醇，使其完全溶解，然後將溶劑自然揮發得到白色固體，減壓乾燥後得到晶型B。
所述晶型B的XRPD如圖16所示。
實施例 10 晶型 C 的製備方法
取410 mg式Ⅰ化合物單L-酒石酸鹽(按照實施例1製備)加入16 mL乙醇，在50℃下攪拌1天後，降至室溫後，有白色固體析出，過濾，減壓真空乾燥得到晶型C。
對晶型C進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
所述晶型C為乙醇溶劑化物。
XRPD特徵峰位置和強度如表C，XRPD圖譜如圖8。
DSC顯示在加熱至峰值溫度129.45℃附近出現第一個吸熱峰，如圖9所示。
TGA顯示在21.47℃至150℃區間內具有約4.59%的失重，如圖10所示。
晶型C的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表C所示：
表C 晶型C的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.58 28.6 13 24.38 12.5
2 7.14 51.6 14 25.00 7.7
3 10.46 17.3 15 25.92 36.6
4 12.22 9.2 16 27.58 9.1
5 13.96 26.5 17 28.06 11
6 14.56 17.5 18 29.38 21
7 17.10 35 19 30.22 5.1
8 17.88 77.1 20 30.78 12.3
9 19.40 75 21 33.66 9.1
10 20.06 48.8 22 35.24 8.9
11 21.38 100 23 37.40 5.6
12 23.76 49.1 24 38.86 4.2
PLM圖顯示樣品為10 μm以下的不規則形貌晶體，如圖11所示。
實施例 11 晶型 D 的製備方法
取410 mg 式I化合物單L-酒石酸鹽(按照實施例1製備)加入12 mL四氫呋喃，在50℃下攪拌1天後，降至室溫後，有白色固體析出，過濾，減壓真空乾燥得到晶型D。
對晶型D進行XRPD、DSC、TGA表徵。
所述晶型D為四氫呋喃溶劑化物。
XRPD特徵峰位置和強度如表D，XRPD圖譜如圖12。
DSC顯示在加熱至峰值溫度94.15℃附近出現第一個吸熱峰，如圖13所示。
TGA顯示在23.19℃至120℃區間內具有約5.25%的失重，如圖14所示。
晶型D的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表D所示：
表D 晶型D的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 3.50 87.2 10 21.88 17.8
2 6.92 71.3 11 23.04 100
3 7.46 78.1 12 24.50 18.8
4 10.38 15.7 13 25.62 37.3
5 15.06 17.5 14 26.50 14.1
6 17.22 71.8 15 28.22 12
7 18.20 55.6 16 28.86 12
8 19.88 53.8 17 30.28 19.6
9 20.76 31.9 18 32.08 19.1
實施例 12 晶型 A 的穩定性考察
將晶型A放置在40℃/75%RH-open，60℃-open，80%RHopen，92.5%RH-open條件下，於3天時取出考察其晶型是否發生改變。
另將40℃/75%RH-closed、40℃/75%RH-open、60℃-open放置的樣品於2 wks時取出、進行穩定性考察，包括有關物質和晶型。
穩定性樣品有關物質檢測方法：稱取大約5 mg的樣品，加入5 mL的20%甲醇，超音波幾秒，化合物可以完全溶解，進樣5 μL進行有關物質測試。
晶型A在高溫、高濕條件下放置3天後和放置2周後的XRPD圖分別為圖17和圖18所示。
管柱層析條件：
管柱層析柱 ： Agilent zorbax bonus-RP 4.6*150mm, 3.5µm
流動相： A：0.05% TFA 水溶液B：0.05% TFA i乙腈溶液
梯度：
柱溫 ： 30℃
流速： 0.8 ml/min
進樣體積 ： 5μl
檢測波長： 270 nm
執行時間： 26 min
表 9 晶型 A 的穩定性測試結果
樣品 重量(mg) 體積(ml) 總雜% 單雜% 純度%
initial 5.14 5 0.08 0.04 99.92
40℃/75%RH-closed-2wks 5.28 5 0.08 0.04 99.92
40℃/75%RH-open-2wks 5.66 5 0.11 0.06 99.89
60℃-open-2wks 5.58 5 0.13 0.06 99.87
80%RH-open-2wks 5.25 5 0.10 0.05 99.90
92.5%RH-open-2wks 5.33 5 0.11 0.06 99.89
從表9、圖17和圖18所示，晶型A在60℃、高濕條件80%RH下晶型未發生改變。這說明晶型A的穩定性好。
實施例 13 晶型 A 的溶解度考察
評估晶型A在SGF、FaSSIF、FeSSIF、pH7.4中的溶解度。
稱取20 mg的原料於小瓶中、加入3 mL的介質、於37℃條件下，觀察其溶解情況。
表 10 式 I 化合物單 L- 酒石酸鹽晶型 A 的溶解度測試結果 (37℃)
樣品 介質 樣品量 (mg) 介質體積(mL) 現象 溶解度(mg/mL) 最終pH
晶型A SGF 21.25 3 固體立即溶解，呈溶液 ＞7.1 1.29
FaSSIF 22.90 3 固體立即溶解，呈溶液 ＞7.6 4.32
FeSSIF 21.87 3 固體立即溶解，呈溶液 ＞7.3 4.77
pH7.4 21.73 3 固體立即溶解，呈溶液 ＞7.2 6.57
從表10可以看出，晶型A在各個介質中的溶解度均為良好。 以上是對本發明具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發明並不局限於上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是為了說明本發明的原理。本發明所屬技術領域中具有通常知識者在不脫離本發明構思的前提下，本發明還會有各種非實質性的變化和改進，這些都落入本發明要求保護的範圍內。
無
圖1為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的XRPD圖譜。 圖2為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的DSC圖譜。 圖3為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的TGA圖譜。 圖4為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的PLM圖譜。 圖5為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的XRPD圖譜。 圖6為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的DSC圖譜。 圖7為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的TGA圖譜。 圖8為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的XRPD圖譜。 圖9為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的DSC圖譜。 圖10為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的TGA圖譜。 圖11為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的PLM圖譜。 圖12為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D的XRPD圖譜。 圖13為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D的DSC圖譜。 圖14為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D的TGA圖譜。 圖15為實施例7中式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的XRPD圖譜。 圖16為實施例9中式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的XRPD圖譜。 圖17為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A在高溫、高濕條件下放置3天後的XRPD圖。 圖18為式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A在高溫、高濕條件下放置2周後的XRPD圖。 圖19為式I化合物單L-酒石酸鹽的單晶圖。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物藥學上可接受的鹽，所述式I化合物如下所示： 所述式I化合物藥學上可接受的鹽為式I化合物與酸形成的鹽。
  2. 如請求項1所述之式I化合物藥學上可接受的鹽，其中，所述酸選自無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
  3. 如請求項1所述之式I化合物藥學上可接受的鹽，其中，所述酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、琥珀酸、乙磺酸、L-蘋果酸、L-谷胺酸、草酸、D-蘋果酸、帕莫酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一種。
  4. 如請求項1所述之式I化合物藥學上可接受的鹽，其中，式I化合物與所述酸的莫耳比為1:1；較佳的，所述藥學上可接受的鹽選自式I化合物的單酒石酸鹽，單富馬酸鹽，單蘋果酸鹽；更佳的，所述藥學上可接受的鹽為式I化合物的單L-酒石酸鹽。
  5. 一種請求項1所述之式I化合物藥學上可接受的鹽的製備方法，包括將式I化合物與所述酸反應，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽； 較佳地，所述製備方法包括將式I化合物溶於有機溶劑A，加入酸進行反應；然後再加入有機溶劑B，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽；所述有機溶劑A選自酯類、酮類、醇類中的至少一種；所述有機溶劑B選自腈類、酯類、醚類或其組合； 較佳地，所述酸先溶解於有機溶劑C製備為酸的溶液形式後再加入反應；更佳地，所述酸選自L-酒石酸時，有機溶劑C選自醇類。
  6. 一種請求項1所述一種式I化合物藥學上可接受的鹽的晶型，其中，所述晶型為式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型。
  7. 如請求項6所述的晶型，其中，所述晶型為式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.06±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.30±0.20°、14.24±0.20°、17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、20.52±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°、25.70±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表1所示，誤差範圍±0.20°； 較佳地，所述晶型A具有基本如圖1所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，所述晶型A為式I化合物L-酒石酸鹽的無水物； 較佳地，所述晶型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度150.14℃附近出現第一個吸熱峰； 較佳地，所述晶型A具有基本如圖2所示的DSC圖； 較佳地，所述晶型A的熱重分析(TGA)顯示在22.03℃至120℃區間內具有約0.069%的失重； 較佳地，所述晶型A具有基本如圖3所示的TGA圖。
  8. 如請求項6所述的晶型，其中，所述晶型為式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型B，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、26.02±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.78±0.20°、7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表2所示，誤差範圍±0.20°； 較佳地，所述晶型B具有基本如圖5所示的粉末X射線繞射圖； 所述晶型B為式I化合物L-酒石酸鹽的水合物； 所述晶型B的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度61.57℃附近出現第一個吸熱峰，加熱至峰值溫度152.18℃附近出現第二個吸熱峰； 較佳地，所述晶型B具有基本如圖6所示的DSC圖； 較佳地，所述晶型B的熱重分析(TGA)顯示在21.34℃至120℃區間內具有約2.76%的失重； 較佳地，所述晶型B具有基本如圖7所示的TGA圖。
  9. 如請求項6所述的晶型，其中，所述晶型為式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型C，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在17.88±0.20°、19.40±0.20°、21.38±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.14±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、23.76±0.20°、25.92±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.58±0.20°、7.14±0.20°、13.96±0.20°、17.10±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、25.92±0.20°、29.38±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表3所示，誤差範圍±0.20°； 較佳地，所述晶型C具有基本如圖8所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，所述晶型C為式I化合物L-酒石酸鹽溶劑化物，較佳為式I化合物L-酒石酸鹽的乙醇溶劑化物； 較佳地，所述晶型C的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度129.45℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度151.90℃附近出現第二個吸熱峰； 較佳地，所述晶型C具有基本如圖9所示的DSC圖； 較佳地，所述晶型C的熱重分析(TGA)顯示在21.47℃至150℃區間內具有約4.59%的失重； 較佳地，所述晶型C具有基本如圖10所示的TGA圖。
  10. 如請求項6所述的晶型，其中，所述晶型為式I化合物單L-酒石酸鹽的晶型D，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、7.46±0.20°、23.04±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、23.04±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、20.76±0.20°、23.04±0.20°、25.62±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表4所示，誤差範圍±0.20°； 較佳地，所述晶型D具有基本如圖12所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，所述晶型D為式I化合物L-酒石酸鹽溶劑化物，較佳為式I化合物L-酒石酸鹽的四氫呋喃溶劑化物； 較佳地，所述晶型D的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度94.15℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度118.79℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度146.04℃附近出現第三個吸熱峰； 較佳地，所述晶型D具有基本如圖13所示的DSC圖； 較佳地，所述晶型D的熱重分析(TGA)顯示在23.19℃至120℃區間內具有約5.25%的失重； 較佳地，所述晶型D具有基本如圖14所示的TGA圖。
  11. 如請求項6所述的晶型，其中，其晶胞參數如下： 單斜晶型，空間群為 P2 1， a= 6.3430(5)Å， b= 8.8372(7)Å，β= 96.577， c= 24.809(2)Å， V= 1381.5(2)Å 3， Z= 2。
  12. 一種請求項7所述的晶型的製備方法，其中，所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型A的製備方法一包括：將式I化合物單L-酒石酸鹽在溶劑中攪拌，得到所述晶型A； 較佳地，所述攪拌的溫度為20~80℃；所述溶劑選自醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和腈類溶劑或其組合； 較佳地，所述式I化合物單L-酒石酸鹽與所述溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml； 所述式I化合物L-酒石酸鹽晶型A的製備選自製備方法二包括：將式I化合物單L-酒石酸鹽加入醇類溶劑中溶解，然後再加入反溶劑攪拌，得到所述晶型A； 較佳地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種；所述反溶劑為醚類溶劑或酯類溶劑中的一種或多種； 較佳地，所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑和反溶劑的重量體積比為1 g:(10-30) ml:(80-120) ml； 更佳地，所述晶型A的製備方法一或二中還包括過濾、乾燥等後處理步驟。
  13. 一種如請求項8所述的晶型的製備方法，其中，所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的製備方法一包括將所述晶型A在高濕條件下放置得到晶型B；較佳地，所述高濕條件為80%~100%RH，更佳地，為90%~100%RH； 所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型B的製備方法二包括將式I化合物單L-酒石酸鹽在醇類溶劑中溶解，溶劑揮發後得到晶型B； 較佳地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種；所述溶解的溫度為15~45℃； 較佳地，所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g:(10-30) ml。
  14. 一種如請求項9所述的晶型的製備方法，其中，所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型C的製備方法，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶於醇類溶劑結晶得到所述晶型C； 較佳地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和/或異丙醇； 較佳地，所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml； 更佳地，所述晶型C的製備方法還包括過濾、乾燥等後處理步驟。
  15. 一種如請求項10所述的晶型的製備方法，其中，所述式I化合物單L-酒石酸鹽晶型D的製備方法，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶於醚類溶劑中，加熱攪拌，降溫後，析出固體，得到所述晶型D； 較佳地，所述醚類溶劑選自乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚中的一種； 所述加熱的溫度為30℃~80℃；所述降溫的溫度為20℃~30℃；所述式I化合物單L-酒石酸鹽與醚類溶劑的重量體積比為1 g:(20-40) ml； 更佳地，所述晶型D的製備方法包括過濾、乾燥等後處理步驟。
  16. 一種如請求項11所述的晶型的製備方法，其中，包括將式I化合物單L-酒石酸鹽溶解於溶劑D然後置於溶劑E的氣氛中擴散； 所述溶劑D選自醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其組合； 所述溶劑E選自酯類溶劑、醚類溶劑或烷烴類溶劑或其組合。所述酯類溶劑可以選自有機羧酸酯，例如乙酸乙酯，乙酸異丙酯等；所述醚類可以選自2-6個碳原子的醚，例如乙醚、丙醚、異丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚等；所述烷烴類可以選自1-8個碳原子烴，例如正己烷，正庚烷等。
  17. 一種藥物組合物，包括如請求項1至4中任一項所述之式I化合物藥學上可接受的鹽或如請求項6至11中任一項所述的晶型，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料；較佳地，所述藥物組合物為製劑形式。
  18. 一種如請求項1至4中任一項所述之式I化合物藥學上可接受的鹽或如請求項6至11中任一項所述的晶型或如請求項17所述的藥物組合物在製備預防和/或治療與Vanin酶抑制劑相關的疾病或病症的藥物中的用途；較佳地，與所述Vanin酶抑制劑相關的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如克羅恩氏病、炎性腸病及潰瘍性結腸炎。
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