TW202345903A - 一種在對使用抗ｉｌ １７ａ／ｆ奈米抗體的治療有反應的個體中達到安全且持續的控制ｉｌ １７依賴型病狀的方法 - Google Patents
一種在對使用抗ｉｌ １７ａ／ｆ奈米抗體的治療有反應的個體中達到安全且持續的控制ｉｌ １７依賴型病狀的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202345903A TW202345903A TW112115040A TW112115040A TW202345903A TW 202345903 A TW202345903 A TW 202345903A TW 112115040 A TW112115040 A TW 112115040A TW 112115040 A TW112115040 A TW 112115040A TW 202345903 A TW202345903 A TW 202345903A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- weeks
- treatment
- psoriasis
- individual
- nanobody
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 221
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims abstract description 113
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 17
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 17
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 15
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 claims description 14
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 13
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 13
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 claims description 9
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 claims description 8
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 7
- 102100038326 Beta-defensin 4A Human genes 0.000 claims description 6
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 101000884714 Homo sapiens Beta-defensin 4A Proteins 0.000 claims description 6
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029631 linear IgA Dermatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 claims description 5
- -1 CXCl1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000614442 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 16 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001023833 Homo sapiens Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040441 Keratin, type I cytoskeletal 16 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035405 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 4
- 229940019281 sonelokimab Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 208000023368 generalized pustular psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 abstract description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 abstract 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 56
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 38
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 16
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 3
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 description 3
- 101710186083 Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 description 3
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 229950002853 bimekizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N Arg-Phe-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N Asn-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KDFQZBWWPYQBEN-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KDFQZBWWPYQBEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N Glu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N Glu-Phe-Val Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000998151 Homo sapiens Interleukin-17F Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000039989 IL-17 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069193 IL-17 family Proteins 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004554 Interleukin-17 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017525 Interleukin-17 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035012 Interleukin-17 receptor C Human genes 0.000 description 1
- 101710186068 Interleukin-17 receptor C Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010061324 Oral fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N Trp-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CCEVJBJLPRNAFH-BVSLBCMMSA-N Tyr-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N CCEVJBJLPRNAFH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N Val-Gly-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940021231 clearskin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000012002 interactive response technology Methods 0.000 description 1
- 230000013462 interleukin-17F production Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012174 single-cell RNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940060681 taltz Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
本發明揭露的方法使用抗介白素17A/F奈米抗體治療牛皮癬或其他IL-17依賴型病狀約24週，隨後對有反應的患者停止使用抗介白素17A/F奈米抗體治療，為期至少4-20週。使用抗介白素17A/F奈米抗體可在不晚於第24週達到疾病調養的效果，使得反應者可呈現持續的周邊及/或皮膚的生物標記的正常化，例如IL-17A、IL-17F及/或IL-22。本發明所設想的已暫停的治療方法可根據個體的病狀重新開始。超過24週的治療對在初始治療期間尚未達到完全皮膚清除的反應者亦達到無法預期的高療效。
Description
本發明係關於例如牛皮癬或其他IL-17依賴型病狀之發炎病狀之醫療的領域，以及用於此種治療中的生物製劑。
例如牛皮癬之IL-17依賴型慢性發炎病狀的最佳治療不僅在治療期間降低疾病活動度，亦在治療停止後在有反應的患者中提供安全、長期維持的控制，有時稱為「疾病調養（disease modification）」。已知在有反應的患者中，疾病的改善在IL-23抑制劑停藥之後維持很多個月（Blauvelt et al.,
JAMA Dermatol2020;
156:649-58）。假設認為IL-23抑制劑在提供無藥物疾病控制方面有優勢的模型，主要集中在IL-23在牛皮癬的疾病級聯反應中的上游位置及其在誘導IL-23反應性T細胞亞群中產生L-17A的作用上（Hawkes et al.,
J Immnol2018;
201:1605-13）。
促發炎細胞激素IL-17F在牛皮癬及其他IL-17依賴型慢性發炎病狀中表現量上升，有越來越多證據支持其優先由γδ T細胞、第3群先天性淋巴細胞及黏膜相關恆定T细胞產生（Hinks TSC and Zhang XW.
Front Immunol2020;
11:1014 ; Cole S, et al. Front Immunol 2020;
11:585134 ; Domingues RG and Hepworth MR. Front Immunol 2020;
11:116; Provine NM, et al. Science. 2021;
371:521–26）。亦存在有力的證據顯示在此等細胞中產生IL-17F至少部分獨立於IL-23（Cole et al.,
Front Immunol2020;
11:585134）。
IL-17A亦在牛皮癬中表現量上升，使得IL-17A及IL-17F皆為具有生物活性的二聚體（IL-17A/A、IL-17A/F及IL-17F/F），透過由兩個IL-17受體A鏈（IL-17RA）及一個IL-17受體C鏈組成的受體傳遞訊息。
周邊血及/或受影響的組織中測得的生物標記將a)有助於預測疾病病程及b)對例如牛皮癬之IL-17依賴型慢性發炎病狀的標靶治療的反應。此等生物標記反映疾病背後的路徑以及用於短期及長期控制發炎反應的IL-17抑制治療的目標。舉例而言，IL-17誘導角質細胞產生嗜中性白血球趨化因子，例如CXCL8（昔為IL-8），其在例如牛皮癬及化膿性汗腺炎之疾病中增強發炎反應並使發炎反應持續（Narla S, et al. Br J Dermatol. 2021 Jun;
184(6):1004-1013），其特徵係嗜中性白血球流入疾病組織。在使用IL-17抑制劑治療期間，與最佳化疾病管理相關的生物標記為對IL-17阻斷有反應的皮膚病狀及風濕病狀共有。舉例而言，IL-22不僅在IL-17依賴型皮膚中，亦在例如牛皮癬性關節炎之關節病狀中作為預測標記（Miyagawa I, et al. Arthritis Res Ther. 2022 Apr 15;
24(1):86. doi: 10.1186/s13075-022-02771-4）。與產生抗菌肽相關的生物標記，例如DEFB4A所編碼的蛋白質，亦c)可在使用IL-17抑制藥物治療期間，辨識出發生副作用風險增加的患者。
標靶IL-17的單株抗體係已知的，且已用於治療斑塊狀牛皮癬（Gordon et al.,
N Engl J Med2016;
375:345-56; Langley et al.,
N Engl J Med2014;
371:326-28）。然而，典型抗體有一定的缺點，包含其巨大的尺寸（約150 kDa）及有限的組織穿透度、相對不穩定，以及其相對昂貴的製造費用。
奈米抗體係一種基於單域、來自駱駝科動物的、僅有重鏈的抗體的治療性蛋白，其可藉由結合小蛋白的優勢及單株抗體性質的益處克服此等限制。奈米抗體並沒有被醣化，而因此能用於替代表現宿主，並具有相較於單株抗體而言相當高的單位體積產率。又，相較於習知的抗體，奈米抗體在片段化、聚集傾向及壓力敏感度方面展現高穩定度（Könning et al.,
Curr Opin Struct Biol2017;
45:10-16）。
索奈洛昔單抗（亦稱為M1095）係三價奈米抗體，由特異性針對人類介白素（IL）-17A、IL-17F及人類血清白蛋白的源自駱駝科動物（例如，來自駱駝科哺乳動物，如駱駝、駱馬、羊駝）的單價奈米抗體組成。
長期使用免疫相關的生物製劑治療不僅極為昂貴，還有患者感染或產生其他健康問題的風險。習知例如牛皮癬之17依賴型病狀的抗體治療經常導致投予劑量比所需的高，以及治療期間的時長比所需的長。故需要能達到對此等病狀的持續控制的治療方法以避免此等弊病。
本發明揭露一種治療IL-17依賴型病狀的方法，其包含投予奈米抗體至有需要的個體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，劑量為每二至四週30-240毫克，為期最長24週，隨後對有反應的個體停止使用該奈米抗體治療。於一實施型態中，該投予係皮下投予。於一實施型態中，該停止使用該奈米抗體治療係為期4週或以上，理想係為期10週或以上，更理想係為期20週或以上（例如，8、10、12、14、16、18或20週）。
舉例而言，本發明揭露的方法包含用於治療IL-17依賴型皮膚病狀的方法。於某些實施型態中，該方法可用於治療牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症。
於某些實施型態中，該方法可用於治療牛皮癬性關節炎、包含關節黏連性脊椎炎之軸突性脊椎關節炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、血管炎、休格倫氏症候群、幼年特發性關節炎、肉芽腫病、貝西氏病、抗磷脂質症候群、巨大細胞動脈炎、硬皮病、結節性多動脈炎或高安氏動脈炎。
於一實施型態中，上述方法可包含以每二至四週30、60、120或240毫克、為期最長24週之劑量投予該奈米抗體。
於一實施型態中，上述方法包含此等方法，其中，若該個體的IGA評分大於1，則在第2週與第24週之間提高該劑量。
於一實施型態中，該奈米抗體包含索奈洛昔單抗（sonelokimab）。
於一實施型態中，上述方法包含一種用於牛皮癬治療的方法，且該方法最早在第4週至第8週在該個體中達到完全皮膚清除。
本發明亦揭露一種疾病調養的方法，包含每兩週投予30-240毫克的奈米抗體至一患有IL-17依賴型病狀的個體，其中，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體；及該治療持續不少於4週，可選地不少於8週的時間，並且理想地不多於24週的時間。於一實施型態中，該疾病調養的方法包含每兩週投予該奈米抗體直到第12週，且接著每四週投予該奈米抗體直到第24週。於一實施型態中，該疾病調養的方法可為一方法，其中在第24週暫停或永久停止投予該奈米抗體。
於一實施型態中，該疾病調養的方法在不晚於第24週之前達到該個體中的周邊IL-17A、IL-17F、CCL20、CXCl1、DEFB4A、CXCL8、LCN2、CAMP、KRT16、IL-13、IL-23、IL-31及/或IL-22的正常化。
於一實施型態中，該疾病調養的方法在不晚於第24週之前達到該個體中的皮膚IL-17A、IL-17F、CCL20、CXCl1、DEFB4A、CXCL8、LCN2、CAMP、KRT16、IL-13、IL-23、IL-31及/或IL-22的正常化。
於一實施型態中，在暫停或停止治療後，該正常化至少再持續4、8、12、16及/或20週。
本發明亦考慮此等疾病調養的方法，其包含：總共投予該奈米抗體至少4週，且理想地總共不多於24週，暫停該治療兩週以上，並接著，若該IL-17依賴型病狀的一或更多個症狀復發，則重新開始治療。於一實施型態中，當該個體的IGA評分為1或以上時，可重新開始投予。於一實施型態中，重新開始治療可包含每兩週投予30-240毫克的該奈米抗體。
於某些實施型態中，在本發明揭露的疾病調養的方法中，該IL-17依賴型病狀係一皮膚病狀。
舉例而言，該方法可為一種用於治療牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症的方法。
於一實施型態中，在上述疾病調養的方法中，該奈米抗體可包含索奈洛昔單抗（sonelokimab）。
於一實施型態中，該疾病調養包含方法，其中，該投予係皮下投予。
本發明亦揭露一種治療IL-17依賴型皮膚病狀的方法，其包含投予奈米抗體至有需要的個體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，劑量為每二至四週30-240毫克，持續投予為期24週以上，以達到完全皮膚清除。於一實施型態中，此方法達到在40%或以上，理想係50%或以上的在治療的第24週依然表現出該IL-17依賴型皮膚病狀的症狀的個體中完全清除該疾病的效果。
本發明亦揭露一種藥物的用途，該藥物包含一奈米抗體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，用於有需要的個體，劑量為每二至四週30-240毫克，為期最長24週，隨後為對該治療有反應的個體停止使用包含該奈米抗體的該藥物的該治療，其中該個體係人類或非人類動物。
於一實施型態中，該有需要的個體患有皮膚病狀。
於一實施型態中，本發明考慮此用途，其中，該有需要的個體患有以下疾病或有患有以下疾病的風險：牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症。
於一實施型態中，本發明亦揭露此用途，其中，該有需要的個體患有以下疾病或有患有以下疾病的風險：牛皮癬性關節炎、包含關節黏連性脊椎炎之軸突性脊椎關節炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、血管炎、休格倫氏症候群、幼年特發性關節炎、肉芽腫病、貝西氏病、抗磷脂質症候群、巨大細胞動脈炎、硬皮病、結節性多動脈炎或高安氏動脈炎。
於一實施型態中，該個體可患有牛皮癬、化膿性汗腺炎、牛皮癬性關節炎或軸突性脊椎關節炎，且當該個體達到特定臨床閾值時，可停止治療，例如，PASI評分為75-100（牛皮癬），IGA評分為0或1（牛皮癬），化膿性汗腺炎臨床反應（HiSCR）評分為75-90（化膿性汗腺炎），美國風濕病學會標準（ACR）評分為50至70（牛皮癬性關節炎），或國際脊柱關節炎協會（ASAS）評估評分為40或以上（軸性脊柱關節炎）。
於一實施型態中，對治療有反應的該個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或經24週的時間之後，該個體的PASI評分可為75-100，理想係PASI評分為90-100，最理想係PASI評分為100。於此一實施型態中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬或有患有牛皮癬的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
於一實施型態中，對治療有反應的該個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的IGA評分可為0或1，理想地IGA為0。於此一實施型態中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬或有患有牛皮癬的風險，且其中，在為期4週或以上的治療之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
於一實施型態中，對治療有反應的該個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的HiSCR評分為75至90，理想地HiSCR評分為90。於此一實施型態中，對治療有反應的該個體患有化膿性汗腺炎或有患有化膿性汗腺炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
於一實施型態中，對治療有反應的該個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的ACR評分為50至70，理想地ACR評分為70。於此一實施型態中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬性關節炎或有患有牛皮癬性關節炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
於一實施型態中，對治療有反應的該個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的ASAS評分為40或以上。於此一實施型態中，對治療有反應的該個體患有軸突性脊椎關節炎或有患有軸突性脊椎關節炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
本文所示細節僅作為示例並且係出於對各種實施型態的描述性討論的目的，並且其呈現係為提供被認為最有用且易於理解的原理及本文所述之方法及組成物的概念性態樣的描述。就此而言，未試圖呈現比基本理解所需的更多細節，該描述使所屬技術領域中具有通常知識者能清楚實際上可以如何實現多種形式。
現在將參照更詳細的實施型態描述本發明。然而，本發明可以不同形式實現，且不應理解為對本文所述之實施型態的限制。相反地，此等實施型態係供以使本發明之揭露徹底且完整，且將完整地向所屬技術領域中具有通常知識者傳達其範圍。
除非另有定義，本文所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的相同的意義。本說明書所用的術語僅用於描述特定實施型態，而非旨在限制。如本文及後附請求項所用，單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該（the）」係旨在亦包含複數形式，除非上下文另有明確說明。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻係明確地以全文併入本文以供參考。
除非有相反的說明，以下說明書及後附請求項所述之數值參數係約略值，其可能改變，取決於欲獲得的所需性質，且因此可以用語「約」修飾。至少，而非試圖將均等原則的應用限制於請求項的範圍內，每個數值參數應根據有效位數的數字及通常的捨入法解釋。
儘管定出寬泛範圍的數值範圍及參數是近似值，但盡可能精確報告具體實施例中所述數值。然而，任何數值皆包含由存在其各自的測量中的標準偏差必然導致的某些固有誤差。貫穿本說明書提供的每個數值範圍將包含落入此較寬數值範圍內的每個較窄數值範圍，如同此等較窄數值範圍皆明確記載於本文中。申請人亦考慮自數據點衍生的範圍並描述本文揭露的範圍。
奈米抗體
奈米抗體係一種新穎的專利治療蛋白，其係天然存在於駝科動物中的基於僅有重鏈的最小功能片段的抗體（Vhh）。奈米抗體與其標靶的結合具有傳統治療抗體的特異性及親和性，但一個Vhh的尺寸僅約15 kDa，其約比傳統抗體小10倍。較小的尺寸帶來一些優勢a)可連結數個Vhh，更容易形成多價分子，克服在由多種細胞激素衍生的複雜疾病中，或在針對病毒性疾病的被動免疫中，傳統單特異性抗體的限制（Koenig P-A, et al. Science 2021;371(6530):eabe6230）。b) 奈米抗體的小尺寸仍然能夠結合並抑制對具有相同特異性的傳統抗體有抗藥性的癌細胞上突變的生長激素受體（Tintelnot J, et al. Mol Cancer Ther 2019;18:823–33）。c)確切的證據顯示，相較於傳統抗體，奈米抗體的小尺寸在惡性腫瘤或發炎性疾病的位置帶來較佳的組織穿透度及特異的增殖（Krüwel T, et al. Sci Rep 2016;6:21834）。使用帶有白蛋白結合部分的奈米抗體會進一步增強後者之現象，例如索奈洛昔單抗，其能優先聚集在發炎性水腫內，例如腫脹的關節（Coppieters K, et al. Arthritis Rheum 2006;54:1856–66）。索奈洛昔單抗係一三價單鏈單株奈米抗體，由三個經序列最佳化的Vhh組成（每一個皆衍生自純重鏈駱馬抗體），其包含天然存在的純重鏈抗體的獨特的結構及功能性質。N端部分結合IL-17F，C端部分結合IL-17A及IL-17F，使其能抑制生物上相關的IL-17A/A、IL-17A/F及IL-17F/F二聚體。中心部分結合血清白蛋白。將次單元以頭尾相接的方式與9個胺基酸的甘胺酸/絲胺酸連接子融合，所得總預測分子量為約40 kDa。索奈洛昔單抗計算所得之藥物組織穿透度比傳統抗體（150 kDa）高4至6倍（Li Z, et al. mAbs 2016;8:1:113–119），此為治療中的一個重要考量，尤其發炎性疾病，例如化膿性汗腺炎，其中疾病表現的特徵經常為被疤痕組織包圍的發炎性病變，及深層發炎真皮形態，例如隧道。
本發明所用的奈米抗體包含美國專利案第10,017,568號所揭露的奈米抗體，該專利案係以全文併入本文以供參考。
本發明所用的奈米抗體包含SEQ ID NO: 1，且考慮其變體。舉例而言，包含具有與SEQ ID NO: 1所示胺基酸序列同源的序列的奈米抗體，且可為一蛋白質，該蛋白質具有與SEQ ID NO: 1所示胺基酸序列相同的胺基酸序列，除一或數個胺基酸被刪除、取代、插入及/或增加。在取代、插入或增加的情形中，一或數個胺基酸的保守性取代、插入或增加導致保守性突變係可能的。
本文中「一或數個胺基酸」係指1至50，理想地1至20，更理想地1至10，又更理想地1至5或1至3個胺基酸。
此外，具有與SEQ ID NO: 1所示胺基酸序列同源的胺基酸序列的蛋白質包含在其全長形態中，具有與SEQ ID NO: 1所示胺基酸序列具有不少於70%的同一性的胺基酸序列的蛋白質。該蛋白質包含在其全長形態中，具有與前述胺基酸序列具有不少於80%，更理想地不少於90%，且又更理想地不少於95%、96%、97%、98%或99%的同一性的胺基酸序列的蛋白質。
「序列同一性」可指，在核苷酸序列或胺基酸序列中，兩段序列之間相同的核苷酸或胺基酸的百分比，該百分比係藉由最佳化並列比對決定，可選地藉由使用習用或市售的演算法。
疾病調養
疾病調養常用於治療疾病管理的內容中，描述改變疾病自然進程的治療效果。舉例而言，術語疾病調養抗風濕病藥物（DMARDs）用於描述預防骨破壞發生及/或進程的治療，骨破壞通常為例如類風濕性關節炎或牛皮癬關節炎等疾病的（未治療的）進程的特徵。近來，疾病調養被討論為在對有反應的牛皮癬患者停止治療後維持疾病控制的基礎。舉例而言，在自然病程下預期疾病會迅速復發的牛皮癬患者，在停止使用抑制細胞激素IL-23的抗體治療後觀察到的長期疾病控制，被歸類為疾病調養的代表（Eyerich K, et al. BMJ Open. 2021 Sep 13;
11(9):e049822），並且與IL-23在牛皮癬級聯反應中的上游作用以及先前受影響的皮膚中的特定分子及細胞現象有關，例如定居記憶 CD8+T細胞的減少（Mehta H, et al. J Invest Dermatol. 2021 Jul;
141(7):1707-1718）。在治療慢性發炎皮膚病狀中的疾病調養的另一種定義被描述為以連續治療不斷改善皮膚病變，同時可記錄到受影響組織的分子及/或細胞正常化（Bieber T, et al. Allergy. 2012 Aug;
67(8):969-75）。此種定義可應用於例如異位性皮膚炎及化膿性汗腺炎等以現有療法無法達到完全皮膚清除的疾病。
近來發現其他組織定居免疫細胞，例如獨立於IL-23產生促發炎細胞激素IL-17F的先天性淋巴細胞及γδ T細胞，這引出IL-17抑制劑，尤其是IL-17F，是否亦可呈現與疾病調養相關現象的問題。這尤其與在已知IL-17F係作為發炎反應的主要驅動者及/或已知IL-23抑制劑僅有有限的或沒有相關臨床效果的疾病相關，例如化膿性汗腺炎、牛皮癬關節炎及包含關節黏連性脊椎炎。
投予及劑量
取決於欲治療的疾病或病狀、具體投予方式及為個體個人化的給藥方案，用於預防及/或治療本文所述的疾病或病狀的奈米抗體的投予劑量為30 mg至240 mg。本發明所考慮的誘導注射計畫包含每2週投予一次直到第8至12週；本發明所考慮的維持給藥方案包含每4週投予一次至每8週投予一次。可早在第2至8週後對治療有反應；最長可在48週後達到充分反應，即皮膚清除；因此，第一次停止治療可在16至48週後。
一般而言，用於醫藥用途，本發明的奈米抗體可配製成藥物製劑或組成物，其包含奈米抗體，及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑，以及可選地一或多種進一步醫藥活性多肽及/或化合物。藉由非限制性實施例，此種配方可為適於口服、非口服（例如靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注、血管腔內、動脈內或鞘內腔投予）、外用（即經皮或皮內）、吸入投予、皮膚貼片、植入物、栓劑等等的形式。此等適合的投予形式（可能是固體、半固體或液體，取決於投予方式）以及其製備方法及載體，係為所屬技術領域中具有通常知識者可明瞭的。
個體
對於使用索奈洛昔單抗治療帶來的疾病調養更加敏感的患者可能是患病時間較短的患者，例如少於6個月至2年；血清及/或組織生物標記在早期即有反應的患者，例如2至8週後；具有早期且高度的臨床反應的患者，例如2至8週後改善50%至90%；及/或具有高度且穩定反應的患者，例如在相隔2至6週的一次或兩次的連續訪視中，在第12週時PASI為100。
用於預測疾病嚴重度、疾病病程、對治療的反應及/或對抑制IL-17A及IL-17F的副作用的敏感度的生物標記可基於測量a)周邊血的蛋白質及/或循環細胞的mRNA及/或藉由流式細胞分析技術分析周邊細胞的表面標記及/或胞內標記；及/或b)測量組織內的蛋白質；組織內的mRNA含量、自組織分離的細胞的批量及/或單細胞RNA定序。本發明考慮的適用的生物標記包含但不限於IL-17A、IL-17F、CCL20、CXCl1、DEFB4A、CXCL8、LCN2、CAMP、KRT16、IL-13、IL-23、IL-31及/或IL-22。
［實施例］
實施例
1
在針對中重度斑塊狀牛皮癬患者的48週2b期研究中（
n=313），在第24週對達到完全皮膚清除（研究者總體評估[IGA]=0）的患者停止使用標靶IL-17A及IL-17F的奈米抗體索奈洛昔單抗，在疾病控制失效時（IGA≥1）重新開始。索奈洛昔單抗包含以下胺基酸序列：Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Val Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Glu Ser Ile Tyr Tyr Ala Val Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Gln Glu Phe Gly Tyr Leu Arg Phe Gly Arg Ser Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Asp Ala Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Arg Arg Gly Leu Tyr Tyr Val Trp Asp Ala Asn Asp Tyr Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser （SEQ ID NO: 1）。
參與者
年齡介於18至75歲的成人，患有穩定的中重度斑塊狀牛皮癬（定義為研究者總體評估[IGA]評分≥3，患病體表面積≥10%，且牛皮癬面積及嚴重度指數[PASI]評分≥12），在進行隨機分派前已患病超過6個月，且為系統性生物治療的候選者，且沒有潛在醫療狀況使其接受免疫調節治療時會產生無法接受的風險者，有資格參與此研究。排除先前使用超過兩種生物治療或任何標靶IL-17的治療的患者。篩選前所有患者皆提供受試者同意書。
隨機分派及盲化
由盲化的研究者招募參與者並隨機指定（1:1:1:1:1:1）為接受安慰劑、索奈洛昔單抗30 mg、索奈洛昔單抗60 mg、索奈洛昔單抗120 mg正常負荷、索奈洛昔單抗120 mg增加負荷或蘇金單抗300 mg。隨機分派依體重（≤90 kg或＞90 kg）及先前使用生物製劑的情況（先前有使用或先前沒有使用）分組，共分成四組，每組中排列集區大小為6。藉由中央化交互式反應技術系統（centralised interactive response technology system）以研究等級進行隨機分派，該系統提供盲化治療的藥品編號給研究者。在試驗機構由指定的且未盲化的人員製備及投予研究藥物，該人員不參與試驗的其他階段。參與者及所有其他試驗機構人員在整個研究中對治療配置為盲化的。在所有參與者已完成第24週的治療且鎖定資料庫後，對試驗委託者解盲。
流程
所有參與者歷經4週的篩選期、12週的安慰劑控制組誘導期、12週的劑量維持或調升期（期間所有參與者皆在接受活性藥物中）、24週的反應評估或劑量維持期及第52週中的最終評估（
圖 1）。在整個研究期間皆允許使用無味的潤膚劑，除在臨床訪視前24小時期間。
在安慰劑控制組誘導期（第0至12週），參與者接受安慰劑（在第0、1、2、3、4、6、8及10週）、索奈洛昔單抗30 mg、60 mg、120 mg正常負荷（在第0、2、4及8週）、索奈洛昔單抗120 mg增加負荷（在第0、2、4、6、8及10週）或蘇金單抗300 mg（在第0、1、2、3、4及8週），在索奈洛昔單抗30 mg、60 mg、120 mg正常負荷組中，在第1、3、6及10週給予安慰劑，在索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中，在第1及3週給予安慰劑，且在蘇金單抗300 mg組中，在第6及10週給予安慰劑。
在劑量維持或調升期（第12至24週），指定為安慰劑組的參與者接受索奈洛昔單抗120 mg（在第12、14、16週，接著每4週一次）；將指定為索奈洛昔單抗30 mg或60 mg組且IGA評分大於1的參與者調升至每4週一次120 mg，而IGA評分等於1或更小的參與者在第12週維持指定劑量，接著每4週一次；指定為索奈洛昔單抗120 mg組的參與者在第12週接受索奈洛昔單抗120 mg，接著每8週一次（正常負荷組）或每4週一次（增加負荷組）；指定為蘇金單抗300 mg組的參與者在第12週接受蘇金單抗300 mg，接著每4週一次。於此期間，在第14週給予所有組別安慰劑，並在第16週給予索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組安慰劑。
在劑量維持的反應評估期（第24至48週），在索奈洛昔單抗30 mg或60 mg組中且劑量調升至120 mg的參與者不論第24週的IGA評分為何，皆維持相同的給藥方案。在蘇金單抗300 mg組中的參與者不論第24週的IGA評分為何，皆亦維持相同的給藥方案。在索奈洛昔單抗30 mg及60 mg組中且沒有調升劑量的參與者，及在索奈洛昔單抗120 mg的兩個組別的所有參與者（包含再度開始使用安慰劑的參與者）符合在第24週停用研究藥物的資格。在第24週IGA評分為0的患者接受安慰劑；在此等參與者的IGA評分為1或更高時（每4週評估一次），此等參與者恢復先前的每4週一次的索奈洛昔單抗劑量。此等組別中在第24週IGA評分為1或更高的參與者繼續使用相同的劑量。
以皮下注射投予所有研究用治療。在第44週給予所有組別的最後一劑，且在第52週進行關鍵的療效及安全性評估。以IGA（Langley, RGB et al.
J Dermatolg Treat2015; 261:23-31）及PASI（Fredriksson T., et al.
Dermatologica1978; 157:238-244; Weisman S., et al.
J Dermatolg Treat2003; 14:158-165）評鑑評估療效，評估由在研究機構的試驗機構人員執行，其等熟悉該評分系統且經過作為研究執行的一部份的特別訓練。
療效指標
主要療效指標為相較於安慰劑組，在索奈洛昔單抗組別中在第12週IGA為清除或幾乎清除（評分為0或1）的參與者的比例。在安慰劑控制期的次要療效指標為PASI反應、牛皮癬的體表面積變化及安全性評估。與基線相比，100%的PASI改善（PASI 100反應）定義為臨床上沒有牛皮癬。每週評估安全性及療效，直到第4週，隨後每2週一次，直到第16週，接著每4週一次，直到第52週。預定的探索性終點包含在第24週的劑量調升反應、在第24週後的維持劑量的功效及皮膚學生活品質量表（DLQI）評分為0或1的參與者的比例，每12週評估一次（所有預定的探索性終點列於研究計畫中）。在每次訪視收集由參與者根據研究者口頭提問的開放且非引導性問題回報的不良事件。
統計分析
樣本數的計算係基於第2期設置中的可行性及能區分最高與最低劑量的索奈洛昔單抗的假設。沒有實施用於多重比較的控制組。該研究的效力不足以正式比較索奈洛昔單抗及蘇金單抗。蘇金單抗300 mg組的反應及安全性數據係用於定性比較。
在治療意向（ITT）群體中分析主要療效指標；將有缺失數據的參與者認定為無反應者（無療效反應者插補法）。使用雙邊科克倫-曼特爾-亨賽爾（Cochran-Mantel-Haenszel）檢定進行主要活性藥物（即索奈洛昔單抗或蘇金單抗）與安慰劑的比較，按先前實際的生物製劑使用情形分組（是或否）及體重分組（≤90 kg或＞90 kg）。在ITT群體中進行選定的敏感度分析（使用隨機分派的先前生物製劑使用情形及體重分組，以最後一次觀察結果往前推算缺失的反應）。安全性群體係定義為接受研究藥物的所有患者，與定義的ITT群體相同。
在每次預定的訪視比較活性藥物組及安慰劑組之間，以及索奈洛昔單抗組之間的次要療效及生活品質終點，直到第12週，並且在第24週，以二分法變數的科克倫-曼特爾-亨賽爾（Cochran-Mantel-Haenszel）檢定以及共變異數模型的分析比較治療組別之間的次要療效及生活品質終點，包含計畫中的治療組別、結合體重及實際先前生物製劑使用情形作為因素的分組，以及作為模型中共變異數且用以計算相比於基線的變化的基線值（或PASI相比於基線的百分比變化）
在所有在第12週調升劑量的參與者中進行療效的探索性分析，在研究的終點，亦在停止使用活性藥物的參與者（即在第24週IGA評分為0者）以及未停止使用活性藥物的參與者（即在第24週IGA評分≥1者）中進行療效的探索性分析。
使用9.4版本的統計分析系統（SAS）進行所有統計分析。
由三位來自未參與該研究的機構，且熟悉生物製劑在牛皮癬中的臨床研究的皮膚科醫生組成數據監測委員會，並按照研究開始時制定的章程所要求的定期會面，以審查安全訊息。委員會沒有提出任何修改計畫的建議。
結果
2018年8月15日至2019年3月27日期間，對383名患者進行資格評估，並招募313名患者，隨機指定為安慰劑組（n=52）、索奈洛昔單抗30 mg組（n=52）、索奈洛昔單抗60 mg組（n=52）、索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組（n=53）、索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組（n=51）或蘇金單抗300 mg組（n=53；參照Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明）。治療組別之間的人口統計及特徵基線大致上類似（圖7）。參與者的平均年齡為46歲（SD 13·1），大部分參與者為男性（313中的228 [73%]）及白人（282 [90%]），牛皮癬持續的時間平均為18年（SD 12·8），且平均基線PASI評分為20·8（8·1）。
在第12週，安慰劑組中的52位參與者中沒有人IGA評分為0或1（0·0% [95% CI 0·0–6·8]），而索奈洛昔單抗30 mg組中的52位參與者中有25人（48·1% [34·0–62·4], p＜0·0001）、索奈洛昔單抗60 mg組中的52位參與者中有44人（84·6% [71·9–93·1], p＜0·0001）、索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組中的53位參與者中有41人（77·4% [63·8–87·7], p＜0·0001）、索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中的51位參與者中有45人（88·2% [76·1–95·6], p＜0·0001），且蘇金單抗300 mg組中的53位參與者中有41人（77·4% [63·8–87·7], p＜0·0001）。
在313位隨機分派的參與者中，302位（97%）完成指定的治療直到第12週，包含第12週（
參照Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明）。相較於安慰劑組，有明顯更高比例的索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中的參與者有PASI 90反應，其定義為與基線相比，至少90%的改善（51位參與者中的39位 [76·5%; 95% CI 62·5–87·2]; p＜0·0001）以及有PASI 100反應（51位參與者中的17位 [33·3%; 20·8–47·9]; p＜0·0001；
圖 8）。相較於安慰劑組，有明顯更高比例的索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中的參與者IGA評分為0（
圖 13）。活性藥物組中有IGA反應（即IGA評分為0或1）及PASI 90反應的參與者的比例在早期就開始與安慰劑組不同，其中接受較高劑量的組別（即索奈洛昔單抗60 mg 及120 mg）大多優於索奈洛昔單抗30 mg組（
圖 2）。反應的開始相當快速，其中索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中的51位參與者中有16人（31·4%）在第4週達到PASI 90反應。安慰劑組中在任何時間點都沒有觀察到對安慰劑有IGA或PASI反應。在第12週，相較於安慰劑組，有明顯更高比例的蘇金單抗300 mg組中的參與者有PASI 90反應（53位參與者中的34位 [64·2%; 49·8–76·9]; p＜0·0001）及PASI 100反應（53位參與者中的15位 [28·3%; 16·8–42·3]; p＜0·0001）。在第12週，所有使用索奈洛昔單抗的208位參與者中的131位（63·0%）DLQI評分為0或1，相較於安慰劑組中僅有一位參與者如此（
圖 14）。在第0週與第12週之間，給予索奈洛昔單抗的參與者的患有牛皮癬的體表面積的百分比變化與IGA評分及PASI反應結果一致（參照Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明）。
在最初隨機分派的313位參與者中，297位（95%）完成第24週（參照Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明）。在第12週，索奈洛昔單抗30 mg組中的52位患者中有27人（51·9%），及索奈洛昔單抗60 mg組中的52位參與者中有7人（13·5%）沒有達到IGA反應的主要終點；此等參與者的劑量調升至每4週一次索奈洛昔單抗120 mg。索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組中的參與者在第12週接受120 mg，其後每8週一次；索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中的患者在第12週接受120 mg，其後每4週一次。經劑量最佳化的索奈洛昔單抗60 mg及120 mg組中的參與者有IGA反應的比例為80·4%（95% CI 66·9–90·2）至94·2%（84·1–98·8）；有PASI 90反應的比例為79·2% （65·9–89·2）至90·4%（79·0–96·8）；及有PASI 100反應的比例為40·4%（27·0–54·9）至56·9%（42·2–70·7；
圖 8；
圖 2A 至圖 2C）。安慰劑組中的參與者在第12、14、16週接受120 mg，其後每4週一次；在第24週，有IGA及PASI反應的參與者的比例，與在第12週在最初給予此給藥方案的參與者中觀察到的比例相似。在前12週期間接受索奈洛昔單抗120 mg參與者中，IGA評分為0或1、有PASI 90反應及有PASI 100反應者的比例通常在第16週達到最高點（
圖 2A 至圖 2C）。需注意的是，在第12週至第24週每8週使用一次索奈洛昔單抗且有IGA、PASI 90及PASI 100反應的參與者的比例在此等參與者應接受下一劑時下降（即在第20週時）。在所有組別中，相較於第12週，DLQI評分為0或1的參與者的比例在第24週時增加（
圖 14）。在第24週，蘇金單抗300 mg組中的53位參與者中有40人（75·5%; 61·7–86·2）IGA評分為0或1，有42人（79·2%; 65·9–89·2）有PASI 90反應，且有18人（34·0%; 21·5–48·3）有PASI 100反應（
圖 8）。
在安慰劑控制期（第0週至第12週），所有活性藥物組別不論劑量皆隨著時間改善PASI評分（
圖 2D）。與基線相比，PASI反應評分的平均百分比變化呈現出治療在此等參與者中的快速療效。在劑量維持或調升期，自第14週起，觀察到轉換至索奈洛昔單抗120 mg的安慰劑組參與者PASI反應評分顯著的快速改善。
在48週時評估連續投予索奈洛昔單抗的反應不是研究設計的目標。相反地，在第24週IGA評分為0的參與者停止索奈洛昔單抗治療。每組的IGA及PASI反應評分的解釋因研究計畫允許的劑量調整而變得複雜（參照Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明）。對隨機指定為安慰劑組且在第12週後接受索奈洛昔單抗120 mg的參與者，以及隨機指定為索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組及索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組的參與者進行事後分析。將此等參與者合併為單一組別，由142位參與者組成，其中69位（48·6%）在第24週IGA評分為0，且隨後停用索奈洛昔單抗。這69位參與者中，60位（87·0%）在後續4至12週沒有維持IGA評分為0，但在重新開始接受索奈洛昔單抗120 mg時，這60位參與者中的47位（78·3%）隨後重新達到IGA評分為0。在第24週IGA評分不為0的參與者繼續使用索奈洛昔單抗120 mg，而此等參與者中有PASI 90及PASI 100反應的比例持續增加（
圖 3A 、圖 3B）。在最初的安慰劑控制12週誘導期，以及12週至52週之間的劑量最佳化期（蘇金單抗作為控制組）（即結合劑量維持或調升期及反應評估或劑量維持期）評估安全性。在第12週後，不同治療組的索奈洛昔單抗劑量及曝露量不同。給予使用30 mg及60 mg索奈洛昔單抗且在第12週時IGA評分大於1的參與者增加的劑量。第24週時IGA評分為0的參與者停止索奈洛昔單抗治療直到此反應失效。安慰劑組中的參與者僅能在第12週後接受索奈洛昔單抗。在第0週至第12週，不良事件發生於313位參與者中的155位（49·5%），在包含索奈洛昔單抗的組別（208中的107（51·4%））中的發生率略高於安慰劑組（52中的22 [42·3%]）（
圖 9）。增加索奈洛昔單抗劑量對不良事件發生率沒有明顯的影響。在第0週至第12週期間，在所有使用索奈洛昔單抗的參與者中最常見的不良事件是鼻咽炎（208位參與者中的28位[13·5%]）、搔癢（14位[6·7%]參與者）及上呼吸道感染（9位[4·3%]參與者）。在第0週至第12週，三位使用索奈洛昔單抗120 mg的參與者（一位在正常負荷組中，兩位在增加負荷組中）因為不良事件沒有繼續治療：一位有膿皰疹的參與者不願進行計畫規定的活體組織切片、一位有高血壓的參與者及一位有急性腎損傷的參與者。有急性腎損傷的參與者接受索奈洛昔單抗120 mg一個月，接著服用阿莫西林、克拉維酸及克拉黴素治療上呼吸道感染3天，並被診斷為急性腎小管壞死伴隨急性藥物引起之腎炎。在第0週至第12週期間，六位參與者有嚴重不良事件（一位在安慰劑組、兩位在索奈洛昔單抗30 mg組、一位在索奈洛昔單抗60 mg組、一位在索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組及一位在索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組；
圖 9；
圖 15）。從實驗室評估、生命徵象、心電圖或憂鬱及自殺量表的評估中沒有發現具有臨床意義的訊息。
在第12週至第52週期間，由於組間劑量差異，將使用索奈洛昔單抗的參與者合併為一組。基於IL-17調控的已知影響決定特別關注的不良事件。除念珠菌症外，沒有明顯的劑量反應與毒性相關。大部分念珠菌感染很容易控制。251位使用索奈洛昔單抗的參與者中的4位（1·6%）嗜中性球的絕對計數小於每µL1000個細胞；所有嗜中性球減少症的病例都被迅速解決，而沒有改變索奈洛昔單抗劑量。從實驗室評估、生命徵象、心電圖或憂鬱及自殺量表的評估中沒有發現具有臨床意義的訊息。
一位使用索奈洛昔單抗且最初被給予安慰劑並在第12週改成索奈洛昔單抗120 mg的參與者入院接受口咽念珠菌症的口服治療。一位蘇金單抗300 mg組中的參與者因食道念珠菌症入院並接受靜脈內抗真菌藥物治療。其他值得注意的事件包含1例新確診的克隆氏病及1例死亡。克隆氏病確診的患者為一位接受索奈洛昔單抗30 mg並在第12週調升至120 mg的參與者，該參與者回報慢性腸道疾病的家族史。這位參與者在研究的第2個月及第9個月出現間歇性腹瀉，並在研究的第11個月進行大腸鏡檢查。一位在索奈洛昔單抗60 mg組的參與者在家中睡覺時死亡，經回報為由於胃內容物引起的吸入性肺炎而導致心肺衰竭。
討論
在本索奈洛昔單抗的第2b期研究中，相較於安慰劑，高達120 mg的劑量呈現出快速且顯著的臨床效益。使用最高劑量的參與者（120 mg增加負荷）呈現出快速的反應，51位參與者中的16位（31·4%）在第4週時達到PASI 90反應，且51位參與者中的39位（76·5%）在第12週時達到PASI 90反應。反應係持久的。約一半（142中的69 [48·6%]）的使用索奈洛昔單抗120 mg的參與者在第24週IGA評分為0。當對在第24週IGA評分為0的參與者停止治療，觀察到不多的反應減弱；當治療重新開始，許多（60中的47 [78·3%]）參與者重新達到完全反應。不同索奈洛昔單抗的劑量及排程的反應有一些明顯的差異，最佳視覺化方式是觀察PASI反應曲線的平均變化的早期部分及PASI 100反應曲線的中後期部分。索奈洛昔單抗整體而言耐受性良好，安全性與蘇金單抗之有效對照相似。整體而言，與安慰劑相比，使用索奈洛昔單抗的參與者的念珠菌感染發生率更高；在蘇金單抗300 mg組中，一名參與者發生過一次食道念珠菌症。儘管索奈洛昔單抗的最高劑量及排程可用於未來的臨床研究，額外的評估及建立模型將有助於最終選擇最佳化的劑量及排程。
第一個用於治療牛皮癬的生物製劑T細胞導向療法係於18年前取得許可。自此，治療機制，從腫瘤壞死因子（TNF）抑制逐步發展到IL-12 及IL-23阻斷，再到IL-17A干擾及IL-17受體阻斷劑，再到IL-23 特異性藥物，現在已出現有關IL-17A/F調節物的數據。每一項此等創新都引起關於潛在的功效增加、各種分子結構的益處以及需充分了解潛在毒性的警告等疑慮。具體而言，關於IL-17在牛皮癬中的作用機制，IL-17A及IL-17F似乎是牛皮癬中主要的促發炎介質，IL-17A/A及IL-17F/F同質二聚體及IL-17A/F異質二聚體則作為生物活性分子。雖然蘇金單抗主要抑制IL-17A/A，而伊克塞珠單抗主要抑制IL-17A/A及IL-17A/F（禮來公司。處方訊息重點：TALTZ（伊克塞珠單抗）注射液，用於皮下注射。2020年。http://pi.lilly.com/us/taltz-uspi.pdf（於2020年9月17日存取；Paul C.,
Br J Dermatol2018;
178: 1003-1005）），有證據表明IL-17F/F也在發炎級聯反應中發揮作用。在TNFα存在的情況下，IL-17F能獨自活化人類角質形成細胞及成纖維細胞中的促發炎訊號路徑（Glatt S., et al.
Ann Rheum Dis2018; 77:523-532; Kolbinger F., et al.
J Allergy Clin Immunol2017; 3:329-32.e8）。此外，與單獨的IL-17A阻斷相比，體外同時阻斷IL-17F及IL-17A可減少由T輔助17細胞上清液誘導的滑膜細胞及成纖維細胞介質產生（Glatt S., et al.
Ann Rheum Dis2018; 77:523-532）。布羅蘆單抗係一種標靶IL-17RA的單株抗體，其避免所有IL-17亞型的結合（Lebwohl M, et al.
N Engl J Med2015; 373:1318-1328），並干擾IL-17A及IL-17F。
布羅蘆單抗亦阻斷其他IL-17家族成員，包含IL-17E（或IL-25），其在損傷性與非損傷性牛皮癬皮膚中下調，且可能具有部分抗發炎作用（Monin L., et al.
Cold Spring Harb Perspect Biol2018; 10: a028522; Johnston A., et al.
J Immunol 2013; 190:2252-2262）。拜莫克珠單抗是一種人源化單株抗體，可有效並選擇性地中和人類IL-17A及IL-17F的生物學功能。拜莫克珠單抗的7臨床2期數據支持IL-17A及IL-17F阻斷可有效治療牛皮癬（Papp KA, et al.
J Am Acad Dermatol2018; 79:277-86.e10; Ritchlin CT, et al.
Lancet2020; 8:427-440）。在此等2期研究中觀察到的反應速度及程度，以及3期數據的早期的觀察（Reich K., et al.
Lancet2021; 397:487-498; Gordon KB, et al.,
Lancet2021; 397:475-486）支持IL-17F干擾的臨床相關性。本發明的索奈洛昔單抗的2b期研究是第一個在同一研究中包含兩種不同IL-17調節劑的研究。獨特地，索奈洛昔單抗是一種阻斷IL-17A、IL-17F及IL-17A/F異質二聚體的奈米抗體。與單株抗體相比，較小尺寸的索奈洛昔單抗可能可以對皮膚及其他組織進行不同的滲透。本研究的主要限制在於2期範圍以及缺乏對索奈洛昔單抗及蘇金單抗之間的正式比較。儘管存在指出索奈洛昔單抗及蘇金單抗之間的差異的教示，例如更快速的作用及更高的峰值反應，但這項研究的功效不足以呈現可信的差異。真正的比較方法將需要3期的設置，前瞻性地將最佳化劑量的索奈洛昔單抗與例如蘇金單抗之抗體進行頭對頭比較。本文之報告中提供的數據顯示IL-17F調節的加入可能會提供快速產生效果、高療效上限及可能有更頻繁的口腔真菌感染。接下來的研究，例如2020年完成的拜莫克珠單抗及蘇金單抗（NCT03536884）的試驗，可能有助於理解IL-17A及IL-17F阻斷與單獨的IL-17A阻斷。此外，IL-17A/A 或IL-17A/F及IL-17F/F抑制劑（例如拜莫克珠單抗及索奈洛昔單抗）的確切結合特性的差異將如何影響此等藥物的獲益-風險狀況仍有待了解。
實施例
2
維持治療反應
分析最高索奈洛昔單抗劑量組中獲得的個別患者級臨床反應數據（120 mg，每2週注射一次直到第12週、每4週注射一次直到第24週，接著停止或繼續每4週注射一次；n=51），以及持續使用IL-17A抑制劑蘇金單抗（每週300 mg直到第4週，接著每4週一次；n=53）的有效對照組，以探討牛皮癬中IL-17A及Il-17F抑制的「疾病調養」的潛力。
參照Reich et al.,
Br J Dermatol.2022 Apr 20. doi: 10.1111/bjd.21617，其以全文併入本文以供參考。
使用總分5分的IGA級距（Langley RG et al.,
J Dermatolog Treat2015;
26:23-31），並基於
治療意向（ITT）群體直到第24週，其後基於
觀察到的群體進行分析。在索奈洛昔單抗及蘇金單抗組別中，分別有
n=4及
n=2的患者在第24週前停止參與。在第24週至第48週之間，在索奈洛昔單抗組別中，有
n=4的患者停止參與（
n=2中每一個人都失去追蹤並撤回同意書；
n=3的患者離開研究時IGA=0），且在蘇金單抗組別中，有
n=2的患者停止參與（
n=2撤回同意書，兩者離開研究時IGA=2）。在第24週至第48週之間的訪視間隔為每4週一次。在停止使用索奈洛昔單抗之後疾病復發而需要重新開始治療的患者（IGA≥1）每月接受注射直到第48週。分析是有來自卡方檢定的標稱P值的描述性事後比較，未對多重檢定進行校正。
在第24週，在索奈洛昔單抗120 mg及蘇金單抗組中，分別有56.9%（
n=29/51）及34.0%（
n=18/53）的患者達到完全清除（牛皮癬面積及嚴重度指數[PASI]評分為100）（ITT-無療效反應者插補法；
P=0.019）。在索奈洛昔單抗組中追蹤至第48週且IGA=0且在第24週停止治療的25位患者中，20%（n=5/25）維持完全清除（IGA=0）直到第44週，且不需要重新開始治療（
圖 4）。其餘20位患者中，
n=16/2/2接受重新治療，疾病活動度分別為IGA=1/2/3，80%的重新治療患者在第48週時達到完全清除（
n=16/20）。在第24週時IGA=0的患者中，停止並重新開始使用索奈洛昔單抗的患者與持續接受蘇金單抗治療的患者在第48週時完全清除的患者的比例相似（分別為72.0%及73.7%；
圖 5）。與持續使用蘇金單抗組的患者相比，在停止/重新開始索奈洛昔單抗組中的患者在第24週至第48週期間接受的每月總注射量減少約50%。在第24週時有疾病活性（IGA≥1）的患者中，與蘇金單抗組相比，索奈洛昔單抗組在第48週時達到完全清除的患者比例值更高（
圖 6）。
治療反應維持的分析及比較必須考慮停止治療的資格（所需反應程度）、停止前的治療持續時間及治療半衰期中的變數。在2期研究中，大約50%的每月接受一次120 mg索奈洛昔單抗並停藥的患者皮膚清除（IGA=0）維持達七個半衰期（半衰期12天；（Svecova et al.,
J Am Acad Dermatol2019;
81:196-203）在第24週隨機分派停藥）。此結果略高於停用IL-17A及IL-17F抑制劑拜莫克珠單抗後維持清除（PASI 100）達七個半衰期（半衰期26天；在第16週隨機分派停藥）的患者的比例，該比例為大約40%（人用藥品委員會（CHMP）。評估報告：比美珠（Bimzelx）（拜莫克珠單抗），2021年6月24日。可在以下網址獲取：https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/bimzelx-epar-public-assessment-report_en.pdf（最後存取日為2021年11月24日；Gordon KB et al.,
Lancet2021;
397:475-86）），且略低於停用IL-23抑制劑瑞沙單抗後維持清除（PASI 100）達七個半衰期（半衰期28天；在第28週隨機分派停藥）（Blauvelt A et al.,
JAMA Dermatol2020;
156:649-58; Pang Y et al.,
Clin Pharmacokinet2020;
59:311-26）的患者的比例，該比例為大約70%。IL-17A抑制劑沒有對等的數據；然而，在第48週時觀察到的連續接受蘇金單抗治療的患者與停止接受並最終重新開始使用索奈洛昔單抗治療的患者之間的皮膚清除率相當，可能代表與單獨抑制IL-17A相比，抑制IL-17A及IL-17F的治療反應維持效果更好。需要進一步研究以了解IL-23及IL-17衍生的發炎反應在牛皮癬等疾病中的重疊及獨立的作用、此等細胞激素的主要細胞來源、「疾病調養」背後的機制以及標靶此等路徑的不同分子成員的療法的不同療效。
本申請案主張於2022年4月22日提交之第63/333,920號美國臨時專利申請案之優先權，該申請案係以全文併入本文以供參考。
綠色箭頭:指在停止治療前最後的索奈洛昔單抗注射的時間點
橘色箭頭:指在最後一劑後，約5倍索奈洛昔單抗的半衰期
〔圖1〕在牛皮癬中使用索奈洛昔單抗之安慰劑對照2b期研究的研究設計。IL-17A抑制抗體蘇金單抗（secukinumab）作為有效對照組。
〔圖2〕在各種治療組別中從基線至第24週之治療意向群體中的研究者總體評估（IGA）及牛皮癬面積及嚴重度指數（PASI）反應率。
〔圖3〕在研究基線被隨機分派以接受120 mg索奈洛昔單抗（正常
及增加的負荷），並對在第24週達到清除皮膚的參與者，停止投予索奈洛昔單抗，並在第24-48週（藍線）期間疾病復發時重新開始，或對在第24週餘留牛皮癬病灶者，在第24-48週（紅線）期間持續每四週接受索奈洛昔單抗，其PASI 90（A）及PASI 100（B）反應率。
〔圖4〕使用120 mg索奈洛昔單抗（增加的負荷）治療並在第24週達到完全皮膚清除的效果（IGA=0）的患者的無藥物緩解率及重新開始治療。在第24週對所有此等患者停止投予索奈洛昔單抗，並僅在疾病控制失效（IGA≥1；訪視間隔=每四週）的情況下重新開始。粗體的百分比指在每次訪視中完全清除且沒有重新開始治療的患者。20%（
n=5/25）的患者在沒有重新開始治療的情況下維持完全清除直到第44週。藍色箭頭旁邊所示為每一次訪視中重新開始的患者的百分比；*
n指重新開始並再次達到IGA=0的患者的個數。總共20位重新開始使用索奈洛昔單抗的患者中有80%再次達到完全清除。綠色箭頭指在停止治療前最後的索奈洛昔單抗注射的時間點。橘色箭頭指在最後一劑後，約5倍索奈洛昔單抗的半衰期。
〔圖5〕在第24週達到皮膚清除的患者中，隨著時間皮膚清除（IGA=0）的患者百分比。在接受索奈洛昔單抗（120 mg，增加的負荷）的患者中，停藥並只有在牛皮癬復發時才重新開始（藍色點線）。在接受IL-17A抑制抗體蘇金單抗（許可的負荷）的患者中，治療沒有停止地持續進行（橘色實線）。長條圖代表在每次訪視（每四週）中，接受索奈洛昔單抗（淡藍色長條圖）或蘇金單抗（淡橘色長條圖）注射的患者百分比。可見在第48週兩種藥物中皮膚清除的比率相近，相較於蘇金單抗組的患者，索奈洛昔單抗組的患者僅接受50%的總月度注射。
〔圖6〕在接受使用蘇金單抗（橘色實線）或索奈洛昔單抗（藍色實線）持續治療的第24週，有疾病活性（IGA≥1）的患者中隨著時間的皮膚清除率（Skin clearance rate）。相較於使用蘇金單抗治療的患者為30.0%，50.0%的使用索奈洛昔單抗治療的患者在第48週達到完全皮膚清除（
P=0.166）。
〔圖7〕
治療意向群體中的人口統計及疾病基線。除非另有說明，數據係平均值（SD）或n（%）。
〔圖8〕
治療意向群體中在第 12 及 24 週的 IGA 及 PASI 反應。數據係n（%；95% CI）。就PASI評分而言，任何缺失的反應都歸為無反應。PASI＜3等於以數字表示的PASI評分小於3。PASI 75等於相比於基線至少75%的改善。PASI 90等於相比於基線至少90%的改善。PASI 100等於相比於基線至少100%的改善。除非另有說明，所有組別相比於安慰劑組*p＜0·0001。†A PASI ＜3反應並非預定的終點。‡p=0·0016。§p=0·0003。¶包含在安慰劑組中，接受自第12週每4週一次索奈洛昔單抗120 mg正常負荷；在索奈洛昔單抗30 mg正常負荷組中，接受第12週後每4週一次索奈洛昔單抗30 mg及調升的索奈洛昔單抗120 mg；在索奈洛昔單抗60 mg正常負荷組中，接受第12週後每4週一次索奈洛昔單抗60 mg及調升的索奈洛昔單抗120 mg；在索奈洛昔單抗120 mg正常負荷組中，接受第12週後每8週一次索奈洛昔單抗120 mg；在索奈洛昔單抗120 mg增加負荷組中，接受第12週後每4週一次索奈洛昔單抗120 mg；及在蘇金單抗300 mg組中，接受第12週後每4週一次蘇金單抗300 mg等參與者。
〔圖9〕
在安全性分析群體中，在第 0 至 12 週及第 12 至 52 週的安全性及耐受性結果的總結。數據係n（%）。*參見Papp et al.,
Lancet2021;
397:1564-75中的補充說明，其係以全文併入本文以供參考，以提供特定事件的資訊。†在第0至12週期間，將發生在任何包含索奈洛昔單抗的組別中5%或以上的參與者的不良事件，認定為常見的治療後出現之不良事件（treatment-emergent adverse event）；在第12至52週期間，將發生在結合所有包含索奈洛昔單抗的組別中3%的參與者的不良事件，認定為常見的治療後出現之不良事件。‡在第12至24週，選用詞為口腔念珠菌症的事件；查特別感興趣的不良事件以進行念珠菌綜合評估。§包含感染、注射部位反應、肝功能檢驗異常、腦心血管事件、血球減少、過敏或高敏性反應、惡性腫瘤、憂鬱症及炎症性腸病。¶事後確定不良事件術語以評估口腔、食道及陰道念珠菌症（患有口腔念珠菌症、念珠菌感染、食道念珠菌症、口咽念珠菌症或念珠菌陰道炎的參與者）。**包含心肌梗塞、腦中風或心血管性死亡。
〔圖10〕患者的安排。
〔圖11〕患者的安排。
〔圖12〕患者的安排。
〔圖13〕自基線至第12週的IGA評分類別變化（ITT群體）。
〔圖14〕第12週及第24週的DLQI 0/1反應率（NRI）（ITT群體）。
〔圖15〕以選用詞表示的嚴重不良事件（第0至52週）。
綠色箭頭:指在停止治療前最後的索奈洛昔單抗注射的時間點
橘色箭頭:指在最後一劑後，約5倍索奈洛昔單抗的半衰期
Claims (40)
- 一種治療IL-17依賴型病狀的方法，其包含投予奈米抗體至有需要的個體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，劑量為每二至四週30-240毫克，為期最長24週，隨後對有反應的個體停止使用該奈米抗體治療。
- 如請求項1所述之方法，其中，該投予係皮下投予。
- 如請求項1所述之方法，其中，該停止使用該奈米抗體治療係為期4週或以上，理想係為期10週或以上，更理想係為期20週或以上（例如，8、10、12、14、16、18或20週）。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，該方法係一種用於治療IL-17依賴型皮膚病狀的方法。
- 如請求項4所述之方法，其中，該方法係一種用於治療牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症的方法。
- 如請求項1所述之方法，其中，該方法係一種用於治療牛皮癬性關節炎、包含關節黏連性脊椎炎之軸突性脊椎關節炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、血管炎、休格倫氏症候群、幼年特發性關節炎、肉芽腫病、貝西氏病、抗磷脂質症候群、巨大細胞動脈炎、硬皮病、結節性多動脈炎或高安氏動脈炎的方法。
- 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中，該方法包含以每二至四週30、60、120或240毫克、為期最長24週之劑量投予該奈米抗體。
- 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中，若該個體的IGA評分大於1，則在第2週與第24週之間提高該劑量。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中，該奈米抗體包含索奈洛昔單抗（sonelokimab）。
- 如請求項1所述之方法，其中，該方法包含一種用於牛皮癬治療的方法，且該方法早在第4週至第8週在該個體中達到完全皮膚清除（full skin clearance）。
- 一種疾病調養的方法，包含每兩週投予30-240毫克的奈米抗體至一患有IL-17依賴型病狀的個體，其中， 該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體；及 該治療持續不少於4週，可選地不少於8週的時間，並且理想地不多於24週的時間。
- 如請求項11所述之方法，其中，該方法包含每兩週投予該奈米抗體直到第12週，且接著每四週投予該奈米抗體直到第24週。
- 如請求項11所述之方法，其中，在第24週暫停或永久停止投予該奈米抗體。
- 如請求項11至13中任一項所述之方法，其中，該方法在不晚於第24週之前達到該個體中的周邊IL-17A、IL-17F、CCL20、CXCl1、DEFB4A、CXCL8、LCN2、CAMP、KRT16、IL-13、IL-23、IL-31及/或IL-22的正常化。
- 如請求項11至13中任一項所述之方法，其中，該方法在不晚於第24週之前達到該個體中的皮膚IL-17A、IL-17F、CCL20、CXCl1、DEFB4A、CXCL8、LCN2、CAMP、KRT16、IL-13、IL-23、IL-31及/或IL-22的正常化。
- 如請求項14或15所述之方法，其中，在暫停或停止治療後，該正常化至少再持續4、8、12、16及/或20週。
- 如請求項11所述之方法，其中，該方法包含： 總共投予該奈米抗體至少4週，且理想地總共不多於24週， 暫停該治療兩週以上，並接著， 若該IL-17依賴型病狀的一或更多個症狀復發，則重新開始治療。
- 如請求項17所述之方法，其中，當該個體的IGA評分為1或以上時，重新開始投予。
- 如請求項17所述之方法，其中，重新開始治療包含每兩週投予30-240毫克的該奈米抗體。
- 如請求項11至19中任一項所述之方法，其中，該IL-17依賴型病狀係一皮膚病狀。
- 如請求項20所述之方法，其中，該方法係一種用於治療牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症的方法。
- 如請求項11至21中任一項所述之方法，其中，該奈米抗體包含索奈洛昔單抗（sonelokimab）。
- 如請求項11至22中任一項所述之方法，其中，該投予係皮下投予。
- 一種治療IL-17依賴型皮膚病狀的方法，其包含投予奈米抗體至有需要的個體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，劑量為每二至四週30-240毫克，持續投予為期24週以上，以達到完全皮膚清除（full skin clearance）。
- 如請求項24所述之方法，其中，該方法達到在40%或以上，理想係50%或以上的在治療的第24週依然表現出該IL-17依賴型皮膚病狀的症狀的個體中完全清除該疾病的效果。
- 一種藥物的用途，該藥物包含一奈米抗體，該奈米抗體特異性結合IL17A/A同質二聚體、IL17-A/F異質二聚體及/或IL-17F/F同質二聚體，用於有需要的個體，劑量為每二至四週30-240毫克，為期最長24週，隨後為對該治療有反應的個體停止使用包含該奈米抗體的該藥物的該治療，其中該個體係人類或非人類動物。
- 如請求項26所述之該藥物的用途，其中，該有需要的個體患有皮膚病狀。
- 如請求項26所述之該藥物的用途，其中，該有需要的個體患有以下疾病或有患有以下疾病的風險：牛皮癬（包含但不限於斑塊狀牛皮癬、中重度斑塊狀牛皮癬、膿皰型牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、頭皮性牛皮癬、點滴狀牛皮癬、紅皮型牛皮癬、皮褶性牛皮癬）、異位性皮膚炎、圓盤狀紅斑狼瘡、斑禿、自身免疫性蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、疱疹性皮膚炎、化膿性汗腺炎、線狀IgA皮膚病、侷限性硬皮病、尋常型天疱瘡或壞疽性膿皮症。
- 如請求項26所述之該藥物的用途，其中，該有需要的個體患有以下疾病或有患有以下疾病的風險：牛皮癬性關節炎、包含關節黏連性脊椎炎之軸突性脊椎關節炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、血管炎、休格倫氏症候群、幼年特發性關節炎、肉芽腫病、貝西氏病、抗磷脂質症候群、巨大細胞動脈炎、硬皮病、結節性多動脈炎或高安氏動脈炎。
- 如請求項26或27所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或經24週的時間之後，該個體的PASI評分為75-100，理想係PASI評分為90-100，最理想係PASI評分為100。
- 如請求項30所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬或有患有牛皮癬的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
- 如請求項26或27所述之藥物的用途，其中，對治療有反應的個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的IGA評分為0或1，理想地IGA為0。
- 如請求項32所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬或有患有牛皮癬的風險，且其中，在為期4週或以上的治療之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
- 如請求項26或27所述之藥物的用途，其中，對治療有反應的個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的HiSCR評分為75至90，理想地HiSCR評分為90。
- 如請求項34所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的該個體患有化膿性汗腺炎或有患有化膿性汗腺炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
- 如請求項26所述之藥物的用途，其中，對治療有反應的個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的ACR評分為50至70，理想地ACR評分為70。
- 如請求項36所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的該個體患有牛皮癬性關節炎或有患有牛皮癬性關節炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
- 如請求項26所述之藥物的用途，其中，對治療有反應的個體在為期4週或以上的治療之後、在為期8週或以上的治療之後、在為期10週或以上的治療之後、在為期12週或以上的治療之後、在為期14週或以上的治療之後、在為期16週或以上的治療之後、在為期18週或以上的治療之後、在為期20週或以上的治療之後或在為期24週的治療之後，該個體的ASAS評分為40或以上。
- 如請求項38所述之該藥物的用途，其中，對治療有反應的該個體患有軸突性脊椎關節炎或有患有軸突性脊椎關節炎的風險，且其中，經4週或以上的時間之後、經8週或以上的時間之後、經10週或以上的時間之後、經12週或以上的時間之後、經14週或以上的時間之後、經16週或以上的時間之後、經18週或以上的時間之後、經20週或以上的時間之後或在為期24週的治療之後停止治療。
- 如請求項26所述之該藥物的用途，其中，該奈米抗體包含SEQ ID NO: 1或其變體，該變體與該SEQ ID NO: 1具有70%或以上的序列同一性。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202263333920P | 2022-04-22 | 2022-04-22 | |
| US63/333,920 | 2022-04-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202345903A true TW202345903A (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=86382908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112115040A TW202345903A (zh) | 2022-04-22 | 2023-04-21 | 一種在對使用抗ｉｌ １７ａ／ｆ奈米抗體的治療有反應的個體中達到安全且持續的控制ｉｌ １７依賴型病狀的方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202345903A (zh) |
| WO (1) | WO2023203549A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117866903A (zh) * | 2024-03-12 | 2024-04-12 | 北京贝来药业有限公司 | 单域抗体修饰的干细胞及其在疾病治疗中用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
| US20200277369A1 (en) * | 2017-11-20 | 2020-09-03 | Novartis Ag | Method of treating hidradentitis suppurativa with il-17 antagonists |
-
2023
- 2023-04-21 TW TW112115040A patent/TW202345903A/zh unknown
- 2023-04-21 WO PCT/IB2023/054122 patent/WO2023203549A1/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117866903A (zh) * | 2024-03-12 | 2024-04-12 | 北京贝来药业有限公司 | 单域抗体修饰的干细胞及其在疾病治疗中用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023203549A1 (en) | 2023-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5022216B2 (ja) | 自己炎症性疾患を処置するためのｉｌ−１アンタゴニストを使用する方法 | |
| JP7288927B2 (ja) | 乾癬性関節炎患者における構造的損傷の進行を阻害するためのｉｌ－１７アンタゴニストの使用 | |
| JP7389077B2 (ja) | インターロイキン１７（ｉｌ－１７）アンタゴニストを用いてｘ線陰性体軸性脊椎関節炎を治療する方法 | |
| EP3773715B1 (en) | Mirikizumab in the treatment of ulcerative colitis | |
| TW200539891A (en) | Methods of modulating cytokine activity; related reagents | |
| JP6554155B2 (ja) | Ｉｌ−１７アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬（ｇｐｐ）を処置する方法 | |
| US20230303677A1 (en) | Methods of treating new-onset plaque type psoriasis using il-17 antagonists | |
| TW202037604A (zh) | 治療掌蹠膿疱症之抗il-36r抗體 | |
| TW202345903A (zh) | 一種在對使用抗ｉｌ １７ａ／ｆ奈米抗體的治療有反應的個體中達到安全且持續的控制ｉｌ １７依賴型病狀的方法 | |
| Prada et al. | Phase I clinical trial with a novel altered peptide ligand derived from human heat-shock protein 60 for treatment of rheumatoid arthritis: safety, pharmacokinetics and preliminary therapeutic effects | |
| EP3185902B1 (en) | Method for treating psoriasis patient which received anti-tnf-alpha antibody therapy | |
| KR20170020519A (ko) | 항―ｉｌ４―ｉｌ１３ ２특이성 항체 | |
| Kao et al. | Effectiveness and safety of adalimumab in treating moderate to severe psoriasis patients with psoriatic arthritis in Taiwan | |
| US20200157208A1 (en) | Combination of an antibody that binds to the p19 subunit of human il-23 and a hyaluronidase enzyme | |
| Vieira et al. | SAT0115 Tofacitinib Versus Biologic Treatments in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Who have had an Inadequate Response to Tumour Necrosis Factor Inhibitors-A Network Meta-Analysis | |
| TW202106712A (zh) | 類風溼性關節炎之診斷及治療方法 | |
| Duggan et al. | Certolizumab pegol: in rheumatoid arthritis | |
| Puig et al. | Fine-tuning the treatment of psoriatic arthritis: Focus on the IL-23 pathway | |
| TW202319067A (zh) | 異位性皮膚炎之治療 | |
| WO2020036833A1 (en) | Treatment of skin diseases or disorders by delivery of anti-osmrbeta antibody | |
| Gajdosik | Brodalumab (AMG-827) | |
| EA046186B1 (ru) | Применение антител к il-36r для лечения генерализованного пустулёзного псориаза | |
| Hong et al. | AB0123 Real-Time in Vivo Apoptosis Imaging with a Histone-H1 Targeting Probe for the Measurement of therapeutic Response in an Experimental Arthritis Model | |
| McCluggage et al. | Golimumab: In Combination with Methotrexate as Once Monthly Treatment for Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. | |
| Bommakanti et al. | Avant Garde Clinical Trials in Rheumatology |