TW202344245A - 一種番紅花酸製備方法及抗氧化之保護眼睛用途 - Google Patents
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Abstract
一種含有高含量番紅花酸的番紅花萃取水解產物的製備方法，包含番紅花粉碎、乙醇水溶液萃取、加鹼水解，得到含番紅花素的番紅花萃取物，經過水解後可以得到含高含量番紅花酸的番紅花水解產物，具有保護眼睛的功效，可以有效提高遭受氧化壓力的視網膜色素上皮細胞的存活率。
Description
本案發明係關於番紅花酸的製備方法，及其經由抗氧化保護眼睛之用途。
眼睛疾病常見於因糖尿病引起的視網膜病變、青光眼及老年黃斑部病變(Age-related macular degeneration，AMD)，形成AMD 的主要原因是由於眼部的活性氧不平衡，造成視網膜色素上皮細胞的氧化損傷，而導致黃斑病變。AMD 的發病機制為過多的活性氧物質，干擾視網膜上皮細胞的正常功能，而降低視網膜色素上皮細胞交界處的完整性，使其產生細胞凋亡。
視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium, RPE)是一種位於神經視網膜層的感光細胞和脈絡膜之間的單層細胞。在功能上扮演著架構外視網膜血管屏障(outer blood-retinal barrier)的角色，和內皮細胞形成的緊密結合(tight junction)是運輸液體或物質通過屏障的關鍵，因此 RPE 細胞具有維持視網膜層完整性的功能。
活性氧是反應性較強的含氧分子，泛指含氧的自由基與非自由基。非自由基分子受到氧化作用時，會快速轉變成自由基。而過氧化氫(hydrogen peroxide, H
2O
2)為活性氧物質，具高極性，不具未成對的電子，但為氧自由基形成之中間產物；可在細胞內或細胞間流動散佈，造成細胞氧化傷害。
葉黃素是目前最常見的護眼保健食品，但僅能為視網膜帶來部分好處並且不能提供對視網膜完整的保護，科學家仍持續尋找護眼效果更好的成分。
番紅花酸(Crocetin)為分子較小的類胡蘿蔔素，人體能快速的吸收，可以舒緩眼睛疲勞，番紅花萃取物中僅可能含有極少量的番紅花酸，需要以番紅花萃取出的番紅花素(Crocin)經繁複步驟轉換而得。目前研究尚未能完整說明番紅花酸對眼部保護的機制。
現今番紅花酸的萃取技術仍有許多待改進之處。中國專利CN106905145A揭示一種西紅花酸的提取方法，其中梔子提取物使用4%氫氧化鈉水溶液，水解2.5小時，得到的西紅花酸粗品中西紅花酸含量僅有10.6%，需要進一步以10%氫氧化鈉水溶液結晶，甲醇淋洗，才能得到較高純度西紅花酸，此前案不但需要二次不同濃度鹼處理的步驟，且需要用到高濃度鹼；中國專利CN108203378A揭示一種西紅花酸的提取方法，其中梔子提取物使用氫氧化鉀進行水解，加酸中和後，再加入甲醇加熱攪拌，過濾後將一後濾餅加入丙酮中結晶，得到高純度西紅花酸，過程中需要使用高濃度鹼及有機溶液甲醇、丙酮；中國專利CN103695494B揭示一種西紅花酸的提取方法，以梔子甲醇提取液為原料，經過鹼水解與超聲波加速，只能得到含有西紅花酸含量僅有10.6%粗品；需要通過二次鹼水解和二次酶催化所得，才能得到高純度番紅花酸的產物。由前述專利可知現有製備番紅花酸技術技術需要經過繁複步驟，除了鹼水解，還需要以強鹼或有機溶劑結晶或再搭配酵素作用，才能得到高純度番紅花酸，且過程中使用多種有機溶劑或高濃度鹼，可能殘留於成品中造成毒性，或在萃取過程中可能造成萃取者身體上的長期危害。
因此，提供一過程簡單且安全的萃取番紅花酸方法，並確認其具有抗氧化的護眼用途，為本發明所要解決的問題。
有鑑於此，本案發明人經多年研究的改良創新，成功研發完成一種簡便及安全的番紅花酸的製備方法，包含以下步驟：
步驟一：番紅花進行粉碎；
步驟二：加入一第一乙醇水溶液進行萃取，過濾後得到一番紅花萃取液，其中該第一乙醇水溶液含有乙醇40wt%~60wt%，萃取溫度為40℃~60℃，萃取時間為5小時~7小時；
步驟三：該番紅花萃取液配置於一第二乙醇水溶液中，加入一氫氧化鈉進行水解，該第二乙醇水溶液含有乙醇12wt%~30wt%，水解溫度為65℃~85℃，水解時間為1.5小時~3小時；
步驟四：加入一鹽酸中和，得到一番紅花水解液；該番紅花水解液含有高含量番紅花酸，該番紅花水解液在乾燥後每公克含有13毫克~20毫克番紅花酸。
為達成上述目的，該番紅花萃取液進一步經過液體濃縮得到一番紅花濃縮萃取液或經過冷凍乾燥得到一番紅花萃取液粉末，再配置於該第二乙醇水溶液中。
為達成上述目的，其中該番紅花與該第一乙醇水溶液之重量比例為1：40~1：60。
為達成上述目的，其中該番紅花萃取液與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13。
為達成上述目的，其中該番紅花濃縮萃取液與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13；該番紅花萃取液粉末與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13。
為達成上述目的，其中該該第二乙醇水溶液與該氫氧化鈉之重量比例為35：1~20：1。
為達成上述目的，該番紅花水解液經冷凍乾燥得到一番紅花水解液粉末，其中每公克該番紅花水解液粉末中含有15毫克~18毫克番紅花酸。
本案發明另外提供一種番紅花酸用於製備保護眼睛之醫藥組合物的用途。
為達成上述目的，該番紅花酸是由番紅花經由以前述之製備方法所得。
為達成上述目的，其中保護眼睛是指可有效提高遭受氧化壓力的視網膜色素上皮細胞的存活率
為達成上述目的，其中該番紅花酸有效濃度為6 μg/mL ~200 μg/mL。
為達成上述目的，其中該番紅花酸有效濃度為8 μg/mL ~100 μg/mL。
綜上所述，本發明提供一過程簡單且安全的萃取番紅花酸方法，不需要使用有害有機溶劑，就可以獲得高含量的番紅花素及番紅花酸，可以保護眼睛，有效提高遭受氧化壓力的視網膜色素上皮細胞的存活率。
[術語定義]
本說明書中廣泛地使用生物技術領域內習用之許多技術性及科學術語，在以下描述中，為了對本說明書及申請專利範圍以及賦予該等術語之範疇有清楚又一致的瞭解，提供以下定義。沒有在下述所特別定義的其他術語，則為該所屬專業人士領域可共同瞭解的意義。
術語「個體」係指需要或被認為潛在需要本發明的含有高含量番紅花酸的番紅花水解物的任何哺乳動物，其包含靈長類、齧齒類、寵物、實驗室試驗動物、眷養野生動物。舉例來說，此可包含，但不限於：猴子、人類、豬隻、牛、綿羊、山羊、馬科動物、小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、兔子、貓(felines)、犬(canines)。較佳地，受試者為小鼠或人類。
術語「治療」及其類似用語在本文中用於為了獲得某種效果而投與某種藥劑。該效果為治療性的部分或完全有效治癒某一疾病及/或該疾病之症狀。
術語「治療有效量」、「治療劑量」及其類似用語在本文中用於治療、治癒、預防或改善一疾病、障礙、或副作用，或降低一疾病或障礙的進展速度方面有作用的一藥劑的量。該術語在其範圍內還包括有效增強正常生理功能的量。
術語「藥學上可接受」係指稱物質或組合物必須與其藥學上調配物之其他成分相容，且不加劇患者之症狀。
本發明提供之醫藥組合物係可利用本發明所屬技術領域具有通常知識者所詳知的技術，將本案所提供之有效成分或組合物，與至少一藥學上可接受之載劑（vehicle），製備一適用本發明組合物之劑型。其中該劑型包含但不限於溶液、乳劑、懸浮液、粉末、錠劑、口含錠、藥片、口嚼膠、膠囊以及其他類似或適用本發明之劑型。
術語「藥學上可接受之載劑」包含一種或多種選自於下列的成分類型：溶劑、乳化劑、懸浮劑、分解劑、黏結劑、賦形劑、安定劑、螯合劑、稀釋劑、膠凝劑、防腐劑、潤滑劑、表面活性劑、及其他類似或適用於本發明之載劑。
前述組合物中，亦可依需適宜地添加一種或多種以上製劑領域內通常使用之溶解輔助劑、緩衝劑、著色劑、調味劑等。
術語「藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於，聚合物、樹脂、增塑劑、填料、潤滑劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、溶劑、共一溶劑、界面活性劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、藥學級的染料或顏料、及黏度劑至少一者。
術語「細胞培養」及其類似用語在本文中用於將細胞維持在人造活體外環境中。然而，應瞭解，術語「細胞培養」為通用術語，且不僅可用於涵蓋個別細胞的培育，亦涵蓋組織或器官的培育。
本案發明方法是關於向個體（例如人類患者）投予含有高含量番紅花酸的番紅花水解物以保護眼睛免於氧化傷害。根據本案發明方法之治療方法亦可治療、治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善，增進或影響該疾病，該疾病的症狀或病狀，由該疾病引起的殘疾，或該疾病的進展。
[含有高含量番紅花酸的番紅花水解物之投藥]
本發明之醫藥組合物可透過任何生理上可接受的途徑遞送，且可在添加或不添加賦形劑之情況下進行局部或全身投藥，例如口服、腸胃外（例如，肌內、靜脈內、皮下，以及腹膜內）、透皮、栓劑、眼用，以及鼻內方法。
[劑量]
在本案的治療方法中，向有需要之個體投予有效量之含有高含量番紅花酸的番紅花水解物。詳言之，視投藥目的、待治療個體之健康及身體狀況、年齡、待治療個體之分類組（例如人類、非人類靈長類、靈長類等）、含有高含量番紅花酸的番紅花水解物之劑型、治療臨床醫師對醫學情形之評估及其他相關因素而變化。預期該量將在相對寬的範圍內，此可經由常規試驗來測定。
[醫藥組成物]
含有高含量番紅花酸的番紅花水解物可以與藥學可接受的載體混合製備醫藥組成物；也可以包裝在容器中，和記載有番紅花萃取物和使用方法等相關的資訊的包裝插頁一起製備成試劑盒或製品。
本案發明係以下面的實施例予以示範闡明，然而，以下實施例純係本案發明之例示，故不應以任何方式被視為本案發明範圍的限制，另外，以下所用之材料皆從市售易於取得。
參照圖1，根據本發明之實施例，提供一種含有高含量番紅花酸的番紅花水解產物的製造方法，其包含以下步驟，(S1) 番紅花進行粉碎；(S2) 加入40wt%~60wt%乙醇水溶液進行萃取，萃取溫度為40℃~60℃，萃取時間為5小時~7小時，過濾後得到一番紅花萃取液；(S3) 番紅花萃取液配置於12wt%~30wt%乙醇水溶液中，加入氫氧化鈉進行水解，水解溫度為65℃~85℃，水解時間為1.5小時~3小時；(S4)加入鹽酸中和，得到一番紅花水解液。
實施例一、番紅花萃取方法
番紅花進行粉碎後，加入40~60倍重量之第一乙醇水溶液，該乙醇水溶液含有40wt%~60wt%乙醇，在萃取溫度40~60℃的環境下，放置5~7小時進行萃取，過濾保留液體，濾液真空濃縮後，得到番紅花萃取液，經冷凍乾燥，得到番紅花萃取液粉末番紅花萃取液粉末加入8~13倍重量之第二乙醇水溶液，該第二乙醇水溶液含有乙醇12wt%~30wt%，加入氫氧化鈉(30g~50g/L)，放置在水解溫度70~80℃的環境下，放置1.5~3小時進行水解，加入鹽酸中和，得到番紅花水解液，經冷凍乾燥，得到番紅花水解液粉末。
該第一乙醇水溶液乙醇水溶液的用量以番紅花的重量之50倍為最佳；該第一乙醇水溶液中以含有乙醇50wt%為最佳；萃取溫度以50℃最佳；萃取時間以6小時最佳。
實例中，秤取30 g番紅花，加入 1500 mL 50%乙醇，50°C萃取6小時，濾液真空濃縮後，再冷凍乾燥即為番紅花萃取液粉末。
該第二乙醇水溶液的用量以番紅花萃取液粉末的重量之10.4倍為最佳；第二乙醇水溶液中以含有乙醇20wt%為最佳；該氫氧化鈉用量以40g/L為最佳；水解溫度以75℃最佳，水解時間以2小時最佳；中和用鹽酸以濃度12M為最佳。
實例中，秤取9.6g的番紅花萃取液粉末，加入100mL 20%乙醇，再加入NaOH (40 g/L)，75°C水解2小時，加入12 M HCl 6 mL中和，冷凍乾燥即為番紅花水解液粉末。
實施例二、番紅花萃取物及其水解物中含量分析
HPLC分析條件：
層析管柱： Inertsil 250 × 4.6 毫米 i.d. 5 微米
偵測波長 ：440 奈米
管柱溫度：35 ºC
移動相：A-0.1% 甲酸水溶液，B-乙腈，C-甲醇
流速：每分鐘0.8 毫升
沖提梯度：
| 時間 (分鐘) | %A | %B | %C |
| 0 | 80 | 20 | 0 |
| 18 | 65 | 35 | 0 |
| 23 | 25 | 75 | 0 |
| 36 | 12 | 0 | 88 |
| 40 | 12 | 0 | 88 |
| 41 | 0 | 0 | 100 |
番紅花素(Crocin)標準品配製：秤取番紅花素5毫克置於50毫升定量瓶中，加入50% 乙醇定量到刻度，過濾0.45 微米濾膜，注射量為10微升。
番紅花酸(Crocetin)標準品配製：秤取番紅花酸5毫克置於50毫升定量瓶中，加入50% 乙醇定量到刻度，再取此液5 毫升以甲醇定量至10毫升，過濾0.45 微米濾膜，注射量為10微升。
番紅花萃取物配製：秤取番紅花萃取液粉末4毫克置於50 毫升定量瓶中，加入50% 乙醇定量到刻度，過濾0.45 微米濾膜，注射量為10微升。
番紅花水解物配製：秤取番紅花水解液粉末25毫克置於50 毫升定量瓶中，加入50% 乙醇定量到刻度，過濾0.45 微米濾膜，注射量為10微升。
轉化率計算：轉化率 (%) =
× 100%
C
a：番紅花酸(Crocetin)水解後總量
C
b：番紅花素(Crocin)水解前總量
MW
2：番紅花酸(Crocetin)分子量328.4
MW
1：番紅花素(Crocin)分子量977.0
圖2A是番紅花素(Crocin)、番紅花酸(Crocetin)標準品的HPLC層析圖譜，取未經水解之番紅花萃取液粉末 9.6 g，水解後得到番紅花水解液粉末7.67 g，根據HPLC分析結果，圖2B中番紅花萃取物圖譜標示為番紅花萃取物(水解前)，番紅花萃取液粉末配置的番紅花萃取物中番紅花素(Crocin)含量為52.2 mg/g，其中沒有驗出番紅花酸；圖2B中番紅花水解物圖譜標示為番紅花萃取物(水解後)，番紅花水解液粉末配置的番紅花水解物中番紅花酸(Crocetin)含量16.7 mg/g，番紅花水解物中驗不出番紅花素(Crocin)，經計算轉化率為76.33%。
實施例三、番紅花萃取物、番紅花水解物對視網膜色素上皮細胞之保護作用
[H
2O
2氧化傷害細胞實驗] 將人類視網膜色素上皮細胞（ARPE-19）培養於24孔(well)微量培養盤(microplates)中，細胞密度為 3×10
4cell/well，於 37℃、5% CO
2培養箱中培養24小時，使ARPE-19細胞貼盤。而後移除舊培養液，再加入含不同濃度測試樣品的 0.5 mL細胞培養液，培養 24 小時候，移除含測試樣品的培養液，隨即加入含 1mM H
2O
2的 0.5 mL細胞培養液，並培養 3 小時，使其造成氧化損傷，將培養液吸掉，並於每孔中加入0.4 mL的含 1 mg/mL MTT 的培養基(需避光，在CO
2培養箱中反應 2小時，再除去含 MTT 試劑的培養基，加入 0.4 mL DMSO 震盪均勻溶解結晶體，以 ELISA reader 於 570 nm 波長下測其吸光值，並計算細胞存活率。
本實驗的目的是探討番紅花萃取物在水解前後對H
2O
2造成視網膜色素上皮細胞(ARPE-19)氧化傷害之保護作用，並以含 5%葉黃素的金盞花萃取物為對照組。
圖3A結果顯示，由番紅花水解液粉末配置的番紅花水解物樣品，能減輕視網膜細胞的氧化損傷，在 10 μg/mL 濃度以上，即可顯著降低H
2O
2造成的氧化傷害，在10μg/mL能降低31%氧化損傷，25μg/mL 能降低 53%氧化損傷，50μg/mL能降低 79%氧化損傷，且呈劑量-效應相關性。
圖3B結果顯示，由番紅花萃取液粉末配置的番紅花萃取物樣品，在25μg/mL濃度以上，即可顯著降低H
2O
2造成的氧化傷害，而25μg/mL能降低41%氧化損傷，50μg/mL能降低63%氧化損傷，呈劑量-效應相關性。
圖3C結果顯示，做為比對組的金盞花萃取物樣品，可以提高經H
2O
2氧化傷害下降的細胞存活率，金盞花萃取物於最高測試濃度(50μg/mL)，才具顯著減輕視網膜色素
上皮細胞 57%的氧化損傷
從上述結果可知，番紅花水解物(含番紅花酸)、番紅花萃取物(含番紅花素)、金盞花萃取物(含 5%葉黃素)都可以提高經H
2O
2氧化傷害下降的細胞存活率，其中以含有高含量番紅花酸的番紅花水解物效果最好、番紅花萃取物次之、金盞花萃取物最差。
綜合以上結果，本發明提供一過程簡單且安全的萃取番紅花酸方法，不需要使用有害有機溶劑，就可以獲得含有高含量番紅花酸的番紅花水解物；在相同劑量下，番紅花萃取物 (未水解和經水解)對視網膜細胞氧化損傷之保護效果，皆優於金盞花萃取物(含 5%葉黃素)，顯示含有高含量番紅花酸的番紅花水解物具開發成護眼及預防黃斑病變的保健原料之潛力。
以上所述之實施例僅係為說明本發明之技術思想及特點，其目的使熟習此項技藝人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，即凡大依本發明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。
S1~S4:步驟流程。
圖1為含有高含量番紅花酸的番紅花水解產物的製備方法之流程圖。
圖2A為番紅花素標準品和番紅花酸標準品的HPLC圖譜。
圖2A為番紅花萃取物和番紅花水解物的HPLC圖譜。
圖3A是番紅花水解物對H
2O
2氧化傷害之視網膜色素上皮細胞之影響（* mean P＜0.05）。
圖3B是番紅花萃取物對H
2O
2氧化傷害之視網膜色素上皮細胞之影響（* mean P＜0.05）。
圖3C是金盞花萃取物對H
2O
2氧化傷害之視網膜色素上皮細胞之影響（* mean P＜0.05）。
S1~S4:步驟流程
Claims (12)
- 一種番紅花酸的製備方法，包含以下步驟： 步驟一：番紅花進行粉碎； 步驟二：加入一第一乙醇水溶液進行萃取，過濾後得到一番紅花萃取液，其中該第一乙醇水溶液含有乙醇40wt%~60wt%，萃取溫度為40℃~60℃，萃取時間為5小時~7小時； 步驟三：該番紅花萃取液配置於一第二乙醇水溶液中，加入一氫氧化鈉進行水解，該第二乙醇水溶液含有乙醇12wt%~30wt%，水解溫度為65℃~85℃，水解時間為1.5小時~3小時； 步驟四：加入一鹽酸中和，得到一番紅花水解液；該番紅花水解液含有高含量番紅花酸，該番紅花水解液在乾燥後每公克含有13毫克~20毫克番紅花酸。
- 如請求項1所述的方法，該番紅花萃取液進一步經過液體濃縮得到一番紅花濃縮萃取液或經過冷凍乾燥得到一番紅花萃取液粉末，再配置於該第二乙醇水溶液中。
- 如請求項1所述的方法，其中該番紅花與該第一乙醇水溶液之重量比例為1：40~1：60。
- 如請求項1所述的方法，其中該番紅花萃取液與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13。
- 如請求項1所述的方法，其中該番紅花濃縮萃取液與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13；該番紅花萃取液粉末與該第二乙醇水溶液之重量比例為1：8~1：13。
- 如請求項1所述的方法，其中該該第二乙醇水溶液與該氫氧化鈉之重量比例為35：1~20：1。
- 如請求項1所述的方法，該番紅花水解液經冷凍乾燥得到一番紅花水解液粉末，其中每公克該番紅花水解液粉末中含有15毫克~18毫克番紅花酸。
- 一種番紅花酸用於製備保護眼睛之醫藥組合物的用途，其中保護眼睛是指可有效提高遭受氧化壓力的視網膜色素上皮細胞的存活率。
- 如請求項8所述的用途，該番紅花酸是由番紅花經由如請求項1所述之製備方法所得。
- 如請求項8所述的用途，其中該保護眼睛是指可有效提高遭受氧化壓力的視網膜色素上皮細胞的存活率 。
- 如請求項8所述的用途，其中該番紅花酸有效濃度為6 μg/mL ~200 μg/mL。
- 如請求項8所述的用途，其中該番紅花酸有效濃度為8 μg/mL ~100 μg/mL。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| TW111116758A TW202344245A (zh) | 2022-05-04 | 2022-05-04 | 一種番紅花酸製備方法及抗氧化之保護眼睛用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202344245A true TW202344245A (zh) | 2023-11-16 |
Family
ID=88655980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111116758A TW202344245A (zh) | 2022-05-04 | 2022-05-04 | 一種番紅花酸製備方法及抗氧化之保護眼睛用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117049960A (zh) |
| TW (1) | TW202344245A (zh) |
-
2022
- 2022-05-04 TW TW111116758A patent/TW202344245A/zh unknown
- 2022-05-13 CN CN202210522534.5A patent/CN117049960A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117049960A (zh) | 2023-11-14 |
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