TW202342036A - 包含異噁唑啉衍生物之注射製劑及其製法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種注射製劑，其包含用作為凋亡蛋白酶抑制劑的異噁唑啉衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為活性醫藥成分(API)。 根據本發明的注射製劑包括由高劑量API所構成的第一調配劑及包括重構溶液的第二調配劑，故而其可以藉由在向患者投予前立即將第一調配劑與第二調配劑混合來製備，並穩定地含有活性API。所以，具有當向患者投予時可以預期有效的藥物療效之優點。

Description

包含異噁唑啉衍生物之注射製劑及其製法
本申請案主張以2022年2月23日申請的韓國申請案第10-2022-0023373號的優先權權益，其所有內容併入本文中作為本說明書的一部分。
本發明關於一種注射製劑，其包含用作為凋亡蛋白酶(caspase)抑制劑的異噁唑啉衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient；API)、及一種該注射製劑之製法。
凋亡蛋白酶是一種半胱胺酸蛋白酶(cysteine protease)，而凋亡蛋白酶抑制劑是一種可以藉由抑制凋亡蛋白酶的作用來控制由此凋亡蛋白酶的作用所導致的炎症(inflammation)或細胞凋亡(apoptosis)之化合物。可以對其投予此化合物而消除或減輕症狀的疾病包括骨關節炎、類風濕性關節炎、及退化性關節炎、破壞性骨疾(destructive bone disorder)、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭(human fulminant hepatic failure)、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍等。
作為凋亡蛋白酶抑制劑，已知有各種類型的異噁唑啉衍生物及該等異噁唑啉衍生物的前藥(prodrug)。在該等異噁唑啉衍生物中，(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羥基-5-側氧基四氫呋喃-3-基)-5-異丙基-3-(異喹啉-1-基)-4,5-二氫異噁唑-5-甲醯胺(下文中稱為「式1化合物」)已經證實對肝炎病毒導致的肝病、肝纖維化、及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)具有療效。
最近，已嘗試將式1化合物應用至與骨及關節相關的疾病，諸如骨關節炎(osteoarthritis；OA)、類風濕性關節炎、退化性關節炎、及破壞性骨疾。
在與骨及關節相關的疾病的治療中，常見的藥物投予方法是用注射器直接注入充滿滑液(synovial fluid)的關節腔(joint cavity)中。在口服投予的情況下，藥物具有全身效果，但無法避免全身性副作用。另一方面，在向關節腔中直接投予的情況下，會有的優點是可以投予高濃度的藥物並且可以最小化全身性副作用，以及由於藥物的局部投予所致之直接遞送藥物的局部治療效果。
已確認式1化合物之現有的口服製劑形式對肝病具有治療效果，但由於式1化合物難溶於水，因而難以將其調配於注射製劑中。
所以，需要開發一種可以將式1的化合物以注射劑形式使用之高濃度的注射製劑。 [先前技術文件] [專利文件]
(專利文件1)韓國專利第0774999號(2007.11.02.) Isoxazoline derivatives and novel process for its preparation (專利文件2)韓國專利第2021-0102476號(2021.08.04.) Use of caspase inhibitor for alleviating or treating osteoarthritis [非專利文件] (非專利文件1) Ratziu et al., 'A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of GS-9450 in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis' HEPATOLOGY, Vol. 55, No. 2, 2012.
[技術問題]
據此，本發明的發明人已進行各種研究來解決上述問題，因此，本發明所要解決的問題是得到一種包含高含量的式1化合物作為活性醫藥成分(API)的注射製劑。
另外，在含有高含量的式1化合物作為活性醫藥成分(API)的注射製劑中，本發明所要解決的問題是得到一種能夠增加活性醫藥成分的穩定性並允許長期儲存之凍乾注射製劑。 [技術手段]
本發明提供一種注射製劑，其包含呈粉末形式的第一調配劑，其包括以下之式1化合物、磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑；及第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液， 。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中磷酸鹽緩衝劑是磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物的混合物。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中以第一調配劑計，磷酸鹽緩衝劑的含量為1至15 mM。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中增溶劑為β-環糊精。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中β-環糊精是選自由羥基甲基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精和羥基丙基-β-環糊精所組成群組中的任一者。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中以第一調配劑計，β-環糊精的含量為10至30 wt%。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中藉由將第一調配劑與第二調配劑混合而得的重構後溶液之pH為5.0至7.0。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中藉由將第一調配劑與第二調配劑混合而得的重構後溶液之滲透壓為300 mOsm/kg至400 mOsm/kg。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中以藉由將該第一調配劑與該第二調配劑混合而得的重構後溶液計，式1化合物的含量為1至20 mg/ml。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其包含以下之步驟：(S1)製備pH為10至12的溶劑，其包括磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及鹼性pH調整劑；(S2)藉由將以下之式1化合物溶解在所製備的溶劑中來製備pH為6至8的第一溶液； (S3)藉由向第一溶液添加酸性pH調整劑來製備pH為1.0至3.0的第二溶液；(S4)藉由凍乾第二溶液來製備呈粉末形式的第一調配劑；及(S5)製備第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中以重構後溶液計，式1化合物的含量為1至20 mg/ml。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中磷酸鹽緩衝劑是磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物的混合物。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中以溶劑計，磷酸鹽緩衝劑的含量為1至15 mM。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中增溶劑為β-環糊精。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中β-環糊精是選自由羥基甲基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精和羥基丙基-β-環糊精所組成群組中的任一者。
此外，本發明提供一種注射製劑之製法，其中以溶劑計，β-環糊精的含量為10至30 wt%。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中注射製劑是用於治療或預防選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎、破壞性骨疾、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、及胃潰瘍所組成群組的疾病。
此外，本發明提供一種注射製劑，其中該疾病是選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎及破壞性骨疾所組成群組。
此外，本發明提供一種注射製劑，其係以第一調配劑與第二調配劑混合的溶液狀態以單一劑量形式使用。
此外，本發明提供一種注射製劑，其是在將第一調配劑與第二調配劑混合後向關節腔中投予。
此外，本發明提供一種注射製劑，其是在將第一調配劑與第二調配劑混合後的30分鐘內向該關節腔中投予。
此外，本發明提供一種注射製劑，其是在將第一調配劑與第二調配劑混合後投予一次。
此外，本發明提供一種注射製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配劑，其包括以下之式1化合物、磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑；及第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液， 其中當在將第一調配劑與第二調配劑混合後的30分鐘內測量以下之式2與式3化合物的含量時，式2化合物的含量佔式2與式3化合物的總含量的94%或更多， 。 [有益效果]
根據本發明的注射製劑包括：第一調配劑，其是凍乾調配劑；及第二調配劑，其包括重構溶液，並且藥物是藉由在向患者投予前立即將第一調配劑與第二調配劑混合而製備，然後藥物在30分鐘內向患者投予。所以，可以提供一種具高含量的活性-API的注射製劑。
另外，有可能提供一種能夠增加活性醫藥成分(API)的穩定性並允許長期儲存之凍乾注射製劑。
[最佳模式]
下文中，將詳細描述本發明。
除非另行定義，否則本發明中使用的所有技術用語均以在與本發明相關的技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義使用。另外，雖然本說明書中描述了較佳的方法或樣品，但與其相似或均等的那些也包括在本發明的範圍中。藉由引用併入本文中的所有出版物的內容均藉由引用彼等整體而加以併入。
由於本發明的式1化合物幾乎不溶於水，因而為了找到能夠以高含量溶解式1化合物的溶劑，分析了在各種組成的溶劑中的溶解度。
結果，確認在含有磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑的溶劑中，式1化合物幾乎不溶於pH為4或更低的酸性溶劑，但很好地溶於pH為6或更高的弱酸性溶劑和pH為7.5或更高的鹼性溶劑。此外，確認在式1化合物於溶劑中溶解的同時具有減低溶液pH的性質。
另外，發現到當式1化合物於水性溶劑中溶解時，內酯環斷裂並轉化成下式2化合物。發現到，此時式2化合物為活性形式，但式2化合物在水溶液中迅速且不可逆地轉化成式3化合物(其為結構異構物)，而式3化合物為非活性形式，不像式2化合物，它並不顯示凋亡蛋白酶抑制活性。
另外，由於確認根據溶劑pH之從式2化合物至式3化合物的轉化率，因而確認在酸性溶劑中幾乎不生成式3化合物，但式3化合物卻在中性或更鹼性的溶劑中迅速生成。
所以，為了溶解式1化合物，應使用具高pH的鹼性溶劑。然而，發現到隨著式1化合物溶解，未溶解的化合物的溶解度會因溶液的pH降低而降低，而且已溶解的化合物的活性形式會在鹼性溶劑中迅速改變成非活性形式。此機制降低活性成分在使用式1化合物作為API的注射製劑中的純度，故而會有影響藥物療效的問題，且因為隨著式1化合物的溶解降低了溶液的pH，因而當製備供對象投予的最終藥物時難以調整pH。
所以，由於研究各種注射製劑，本案發明人藉由將含有式1的化合物的溶液製備成酸化的溶液，然後將其凍乾來完成一種具有改善的長期儲存穩定性的凍乾注射製劑。 注射製劑之製法
根據本發明的一個實施態樣，注射製劑之製法包含以下之步驟： (S1)製備pH為10至12的溶劑，其包括磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及鹼性pH調整劑； (S2)藉由將以下之式1化合物溶解在所製備的溶劑中來製備pH為6至8的第一溶液； (S3)藉由向第一溶液添加酸性pH調整劑來製備pH為1.0至3.0的第二溶液； (S4)藉由凍乾第二溶液來製備呈粉末形式的第一調配劑；及 (S5)製備第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液。
在本發明的一個實施態樣中，注射製劑之製法可包含步驟：(S1)製備pH為10至12的溶劑，其包括磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及鹼性pH調整劑。
含有緩衝劑、增溶劑及鹼性pH調整劑的溶劑可為能夠溶解式1化合物的溶劑之組成物。
該溶劑可包括緩衝劑。緩衝劑可為可以用於注射製劑的慣用緩衝劑，且具體實例包括但不限於磷酸鹽緩衝劑、Tris緩衝劑、及MES緩衝劑。當使用磷酸鹽緩衝劑時，其可選自由磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及其混合物所組成群組。當使用Tris緩衝劑時，可以使用TRIZMA ®緩衝劑。
以溶劑計，緩衝劑可具有1至15 mM，具體地，1至15 mM、2至15 mM、3至15 mM、4至15 mM、5至15 mM、1至14 mM、2至14 mM、3至14 mM、4至14 mM、5至14 mM、1至13 mM、2至13 mM、3至13 mM、4至13 mM、5至13 mM、1至12 mM、2至12 mM、3至12 mM、4至12 mM、5至12 mM、1至11 mM、2至11 mM、3至11 mM、4至11 mM、5至11 mM、1至10 mM、2至10 mM、3至10 mM、4至10 mM或5至10 mM的濃度。
該溶劑可包括增溶劑。增溶劑可包括環糊精或其衍生物。環糊精可以改善式1化合物的溶解穩定性，並在凍乾期間影響穩定且均一餅塊的形成。
環糊精是其中6至12個葡萄糖分子藉由α-1,4-糖苷鍵相連的環狀低聚醣，且包括6個葡萄糖分子相連的α-環糊精、7個葡萄糖分子相連的β-環糊精和8個葡萄糖分子相連的γ-環糊精。可以用於本發明的環糊精，除了上面的三個類型之外還可包括所有環糊精衍生物。
環糊精衍生物可包括α-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精等，且具體地可為2-羥基丙基-β-環糊精。
以溶劑計，增溶劑的含量可為10至30 wt%。具體地，其含量可為10至30 wt%、10.5至30 wt%、11至30 wt%、11.5至30 wt%、12至30 wt%、10至29.5 wt%、10.5至29.5 wt%、11至29.5 wt%、11.5至29.5 wt%、12至29.5 wt%、10至29 wt%、10.5至29 wt%、11至29 wt%、11.5至29 wt%、12至29 wt%、10至28.5 wt%、10.5至28.5 wt%、11至28.5 wt%、11.5至28.5 wt%、12至28.5 wt%、10至28 wt%、10.5至28 wt%、11至28 wt%、11.5至28 wt%或12至28 wt%。
該溶劑可包括鹼性pH調整劑。當製備pH為10至12的溶劑時，可以使用鹼性pH調整劑，且可以使用例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、碳酸氫鈉等等，但不僅限於這些範例。
以溶劑計，鹼性pH調整劑具有20至40 mM的濃度。
使用緩衝劑及鹼性pH調整劑可以將溶劑的pH調整至10至12。
在本發明的一個實施態樣中，注射製劑之製法可包含步驟：(S2)藉由將以下之式1化合物溶解在所製備的溶劑中來製備pH為6至8的第一溶液： 。
可以將式1化合物溶解在pH為10至12的溶劑中。隨著式1化合物溶解於溶劑中，第一溶液的pH降低，故而式1化合物與溶劑混合的第一溶液的pH可能在6至8的範圍中。如果式1化合物的混合溶液的pH不在6至8的範圍中，則其可能不適合用來溶解該API。
在本發明的一個實施態樣中，注射製劑之製法可包含步驟：(S3)藉由向第一溶液添加酸性pH調整劑來製備pH為1.0至3.0的第二溶液。
式1化合物(API)溶解在pH為10至12的溶劑中，但已溶的式1化合物的活性形式會在鹼性溶液中迅速改變成非活性形式。所以，第二溶液的製備是為了防止該API的活性形式在水溶液中隨著含有該API的第一溶液的pH增加而迅速水解並改變成非活性形式。
在第二溶液的製備中，API不應沉澱，且第二溶液的製備後API的穩定性(純度)應維持。為了滿足這些條件，第二溶液的pH可在1.0至3.0的範圍中。具體地，第二溶液的pH可為1.0至3.0、1.0至2.9、1.0至2.8、1.0至2.7、1.0至2.6或1.0至2.5。
所添加之用以製備第二溶液的酸性pH調整劑可為鹽酸，但不限於此，且可使用可以滿足第二溶液的pH為1.0至3.0的過氯酸、硝酸、硫酸等。
在本發明的一個實施態樣中，注射製劑之製法可包含步驟：(S4)藉由凍乾第二溶液來製備呈粉末形式的第一調配劑。
如本文所用，術語「凍乾」是指先將待乾燥材料冷凍，然後藉由在真空環境中昇華除去冰或冷凍溶劑的工序。
可藉由在-80℃下冷凍3至5小時，然後在10至20帕(Pa)下乾燥10至50小時來進行凍乾。
第一調配劑可呈粉末、乾粉或凍乾物的形式。第一調配劑可以長期儲存並且易於調配成注射劑。此外，它完全不會傷害人體，這是因為沒有可能導致副作用的添加劑。
在本發明的一個實施態樣中，注射製劑之製法可包含步驟：(S5)製備第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液。
如本文所用，術語「重構」意指藉由向乾粉諸如凍乾粉添加水或溶液以將固體狀態恢復到液體狀態，而根據本發明的重構溶液是指藉由向第一調配劑添加而製作出該液體狀態的溶液。
第二調配劑可包括重構介質，其包括無菌純淨水、注射用水、生理食鹽水或其組合，並且可包括在重構介質中進一步包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或其組合的重構溶液。
重構溶液可為pH為5至12的溶液。包括pH為5至12的重構溶液的第二調配劑的製備是為了重構藉由凍乾pH為1.0至3.0的第二溶液所製備之呈粉末形式的第一調配劑。這是為了在向身體投予注射製劑前將注射製劑的pH調整成適合身體以防止患者疼痛。
除了重構溶液之外，第二調配劑可進一步包括不影響pH的其他添加劑。添加劑可進一步包括防腐劑、表面活性劑等，但不限於此，並且可視需要地包括本技術領域慣用的添加劑。防腐劑是為了防止二次污染，並且可使用醫藥上可接受的防腐劑。表面活性劑包括，例如含有聚氧乙烯基團的非離子表面活性劑，但不限於此，並且可使用醫藥上可接受的表面活性劑。 注射製劑
根據本發明的一個實施態樣，可以提供一種注射製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配劑，其包括以下之式1化合物、磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑；及第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液， 。
第一調配劑可包括緩衝劑、增溶劑及pH調整劑。
緩衝劑可為可以用於注射製劑的慣用緩衝劑，且具體實例包括但不限於磷酸鹽緩衝劑、Tris緩衝劑、及MES緩衝劑。當使用磷酸鹽緩衝劑時，其可選自由磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及其混合物所組成群組。當使用Tris緩衝劑時，可以使用TRIZMA ®緩衝劑。
以第一調配劑計，緩衝劑可具有1至15 mM，具體地，1至15 mM、2至15 mM、3至15 mM、4至15 mM、5至15 mM、1至14 mM、2至14 mM、3至14 mM、4至14 mM、5至14 mM、1至13 mM、2至13 mM、3至13 mM、4至13 mM、5至13 mM、1至12 mM、2至12 mM、3至12 mM、4至12 mM、5至12 mM、1至11 mM、2至11 mM、3至11 mM、4至11 mM、5至11 mM、1至10 mM、2至10 mM、3至10 mM、4至10 mM或5至10 mM的濃度。
增溶劑可包括環糊精或其衍生物。環糊精可以改善式1化合物的溶解穩定性，並在凍乾期間影響穩定且均一餅塊的形成。
環糊精是其中6至12個葡萄糖分子藉由α-1,4-糖苷鍵相連的環狀低聚醣，且包括6個葡萄糖分子相連的α-環糊精、7個葡萄糖分子相連的β-環糊精和8個葡萄糖分子相連的γ-環糊精。可以用於本發明的環糊精，除了上面的三個類型之外還可包括所有環糊精衍生物。
環糊精衍生物可包括α-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精等，且具體地可為2-羥基丙基-β-環糊精。
以第一調配劑計，增溶劑的含量可為10至30 wt%。具體地，其可係以10至30 wt%、10.5至30 wt%、11至30 wt%、11.5至30 wt%、12至30 wt%、10至29.5 wt%、10.5至29.5 wt%、11至29.5 wt%、11.5至29.5 wt%、12至29.5 wt%、10至29 wt%、10.5至29 wt%、11至29 wt%、11.5至29 wt%、12至29 wt%、10至28.5 wt%、10.5至28.5 wt%、11至28.5 wt%、11.5至28.5 wt%、12至28.5 wt%、10至28 wt%、10.5至28 wt%、11至28 wt%、11.5至28 wt%或12至28 wt%的量含有。
pH調整劑可包括鹼性pH調整劑及酸性pH調整劑。pH調整劑如上所述。
第一調配劑可呈粉末、乾粉或凍乾物的形式。第一調配劑可以長期儲存並且易於調配成注射劑。此外，它完全不會傷害人體，這是因為沒有可能導致副作用的添加劑。
第二調配劑可包括pH為5至12的重構溶液。重構溶液如上所述。
在根據本發明的一個實施態樣的注射製劑中，藉由將第一調配劑與第二調配劑混合而得的重構後溶液的pH可以為5.0至7.0。如果重構後溶液的pH不在5.0至7.0的範圍中，則當向患者投予注射製劑時患者可能感覺疼痛，並因此可能不適合作為注射製劑使用。
在根據本發明的一個實施態樣的注射製劑中，藉由將第一調配劑與第二調配劑混合而得的重構後溶液的滲透壓可為300 mOsm/kg至400 mOsm/kg。如果重構後溶液的滲透壓不在300 mOsm/kg至400 mOsm/kg的範圍中，則當向患者投予注射製劑時患者可能感覺疼痛，並因此可能不適合作為注射製劑使用。
在根據本發明的一個實施態樣的注射製劑中，式1化合物的含量可取決於待投予患者的狀況、所欲治療的程度等而變化。
以藉由將該第一調配劑與該第二調配劑混合而得的重構後溶液計，注射製劑可係包含1至20 mg/ml的式1化合物。具體地，以重構後溶液(較佳為單一劑量)計，式1化合物的含量可為1至20 mg/ml、5至20 mg/ml、10至20 mg/ml、1至15 mg/ml、5至15 mg/ml、10至15 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml或20 mg/ml。
當式1化合物的含量在小於1 mg/ml的低濃度時，要注射大量注射液以展現足夠的治療效果，這可能導致難以向患者的患處投予，而當式1化合物的含量為超過20 mg/ml的高濃度時，當用溶劑溶解時API可能會沉澱或當向患者的患處投予時可能會導致疼痛。
根據本發明的一個實施態樣的注射製劑可為透明狀態，其中式1化合物藉由將包括式1化合物的第一調配劑與第二調配劑混合而完全溶解。
根據本發明的一個實施態樣的注射製劑可以是藉由向患者投予前立即將含有式1化合物的第一調配劑用含有重構溶液的第二調配劑重構並在重構後向患者的患處投予該溶液而使用的。
根據本發明的一個實施態樣的注射製劑是藉由向患者投予前立即將第一調配劑與第二調配劑混合而使用的，故而其可不額外地含有諸如抗氧化劑及防腐劑之用於保存的賦形劑，但在第二調配劑包括重構溶液的情況下，可包括防腐劑以防止二次污染。
本發明提供了一種使用本發明的注射製劑治療或預防凋亡蛋白酶相關疾病的方法。
用語「治療」意指當使用在顯現疾病症狀的對象時停止或延緩疾病的進展，而「預防」意指當使用在未顯現疾病症狀的高風險對象時停止或延緩疾病的徵兆。
本發明的「凋亡蛋白酶相關疾病」是指可以藉由抑制凋亡蛋白酶來治療或預防的疾病，例如骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎、破壞性骨疾、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病及胃潰瘍，但不限於上述疾病。
本發明的注射製劑可以向需要治療或預防凋亡蛋白酶相關疾病的對象投予以治療或預防對象的疾病。
如本文中所用，用語「投予(administration)」或「投予(administering)」是指藉由注射向脊椎動物(包括哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物)或非脊椎動物投予一劑量之本發明的注射製劑的方法。取決於所要治療疾病的類型、疾病部位、及疾病的嚴重度，較佳投予方法可選自諸如血管內注射、皮下注射、透皮注射、肌肉內注射、脊柱注射、及皮內注射之慣用注射方法。特別地，針對諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎或破壞性骨疾之與骨關節相關的疾病，可選擇向關節腔中注射。
在使用本發明的注射製劑向關節腔中注射的情況下，可使用利用超聲波等之成像方法來引導投予，或者可預先投予局部麻醉，或其組合。
如本文中所用，用語「對象」是指人類或非人類哺乳動物，諸如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類猿、或鳥。在一些實施態樣中，對象是人類。
本發明的注射製劑是在藉由將第一調配劑與第二調配劑混合而製作混合溶液後的30分鐘內向對象投予。所以，本發明的注射製劑意圖針對單一患者輸注或投予用的單一劑量。
另外，本發明的注射製劑也可額外地與諸如止痛藥、消炎藥、及類固醇之藥物組合投予。具體地，可與諸如下列之藥物組合投予：選自布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹靈、乙醯胺酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、口服或在病灶部位服用之雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、吡羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、萘丁美酮(nabumetone)、魯美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、芬諾洛芬(fenoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、甲芬那酸、戴福索(diflunisal)、氟維洛芬(fluvirofen)、及可多普洛菲(ketoprofen)之非類固醇消炎藥(NSAID)；諸如潑尼松(prednisone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone之)腎上腺皮質素藥物；諸如可待因(codeine)、酚太尼(fentanyl)、嗎啡及度伶丁(meperidine)之麻醉鎮痛劑；或透明質酸(hyaluronic acid)衍生物的注射劑。
本發明提供一種包含本發明的注射製劑的套組。在本發明的一個實施態樣中，套組可包括：注射製劑，其包含含有本發明式1化合物之呈粉末形式的第一調配劑及含有重構溶液之第二調配劑；投予系統，諸如用於投予該劑的一或多個注射器；及套組的使用說明，其包括如何將第一調配劑與第二調配劑混合，及用於治療患者的用藥指示。
在本發明的一個實施態樣中，套組可包括標籤，其指出如本文中所述之調配劑及內容物是向患有諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎及破壞性骨疾之與骨關節相關的疾病的患者投予。此處，考慮患者的症狀、年齡等，為患者選擇適合的劑量落在本技術領域具有通常知識者的知識範圍內。
除非另有指明，否則說明書及申請專利範圍中使用的所有數字，在所有情形中都應理解為用術語「約」修飾，無論是否有如是般指稱。也應當理解，說明書及申請專利範圍中使用的精確數值形成本揭露的額外實施態樣。已努力確保實施例中所揭示數值的準確性。然而，任何測得數值都可以固有地含有某些來自在其各自測量技術中發現的標準偏差的誤差。
如下進行實施例及比較例中的各種評價。 製備例
根據KR 10-0774999，製備在本發明中用作為API的式1化合物，(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羥基-5-側氧基四氫呋喃-3-基)-5-異丙基-3-(異喹啉-1-基)-4,5-二氫異噁唑-5-甲醯胺(下文中稱為「API」)。 測試例1：根據溶劑組成、溶劑的pH和API在API混合溶液中的穩定性以確認API溶解狀況(實施例1至16)
製備具有下表1所示組成的溶劑，該溶劑係用於溶解API以製備具有10 mg/ml濃度之API的混合溶液。如下表1所示，製備含有0至100 mM的磷酸鈉緩衝劑(PB)、24至36 mM的氫氧化鈉(NaOH)和10至30%(w/v)的羥丙基β環糊精(HPβCD)的溶劑。
藉由將磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物混合而製備pH為7.4的磷酸鈉緩衝劑。對於HPβCD，使用具有0.81至0.99的莫耳取代度(molar substitution)範圍及約1500 g/mol的分子量的腸胃外等級試劑。
如下表1所示，向1 ml之實施例1至16所製備的溶劑添加10 mg的API，並在約800 rpm下攪拌30分鐘以製備API混合溶液。
下表2是確認藉由向上表1中所述組成的溶劑添加並混合API所獲得的API混合溶液的pH和混合30分鐘後API在API混合溶液中的穩定性(純度)之結果。
由於式1的API的活性形式在水溶液中會迅速水解並改變成不具活性的非活性形式，為了確認製備API混合溶液30分鐘後API的穩定性(在API混合溶液中的純度或活性形式含量)，使用HPLC測量峰面積(%)。
確認其中API不溶的溶劑(實施例3、5和6)、其中API混合溶液的pH不在6至8範圍中的溶劑(實施例1、7和12至16)、或其中製備API混合溶液30分鐘後API純度(峰面積%)小於94%的溶劑(實施例1和10至16)不適合溶解本發明的API。所以確認實施例2、4、8和9所製備的溶劑是適合溶解API的溶劑。
在實施例1至4中，由於含有磷酸鹽緩衝劑的溶劑(實施例2和4)易於控制pH，因而確認該等溶劑適合於溶解API或維持製備API混合溶液30分鐘後API的純度在94%或更高。
當磷酸鹽緩衝劑的濃度為10 mM或更少且NaOH的濃度為30至36 mM時(實施例6、7和11至16)，API混合溶液的pH為7.2或更高。所以，所欲的是將NaOH濃度降低到適當的水平。此將會有API的純度降低的問題，這是因為當API的混合溶液的pH較高時，式1的API的活性形式在水溶液中會迅速水解並改變成非活性形式。
另一方面，當磷酸鹽緩衝劑的濃度為10 mM或更少、NaOH的濃度為24 mM、且HPβCD的含量為12.5 wt%至15 wt%(實施例8和9)時，API混合溶液的pH在6至7的範圍中，且API的純度也維持在94%或更高。所以確認實施例8和9所製備的溶劑適合用於製備API混合溶液。 測試例2：製備酸化的混合溶液和確認API在酸化的混合溶液中的穩定性(實施例17至22)
藉由向先前製備之含有實施例2、4、8和9的溶劑的API混合溶液中添加酸(6N HCl)來製備酸化的混合溶液。
酸化的混合溶液的製備是為了防止式1的API的活性形式在水溶液中隨著API的混合溶液的pH增加而迅速水解並改變成非活性形式。
如下表3所示，使用6N HCl作為酸化溶液，向含有上面的實施例2、4、8和9所製備的溶劑的API混合溶液添加60至150 mM的HCl後，製備出酸化的混合溶液。
下表4是確認藉由向表3中描述的API混合溶液添加酸化溶液所製備之酸化的混合溶液的pH、酸化的混合溶液中之API沉澱、和API穩定度(純度)的結果。
從表4的結果，確認API在實施例17至22所製備的含有API之酸化的混合溶液中不會沉澱並且溶解於該溶液中。
在實施例17和18中，含有API之酸化的混合溶液的pH約為6.0，且製備酸化的混合溶液後純度迅速下降，並製備酸化的混合溶液後1天純度下降至約60%。透過此確認，當含有API之酸化的混合溶液的pH約為6.0時，API難以穩定存在。
在實施例19和20中，含有API之酸化的混合溶液的pH約為2.0至2.7，且製備酸化的混合溶液後1天純度維持穩定並變化不大。然而，確認的是酸化的混合溶液的pH越低，純度變化越小，因此API更穩定。
在實施例21和22中，含有API之酸化的混合溶液的pH約為1.7，且製備酸化的混合溶液後1天純度維持穩定並變化不大。
所以確認，當含有API之酸化的混合溶液的pH為1.0至2.0時，API會穩定存在。 測試例3：製備凍乾調配劑(實施例23至25)
將先前製備之實施例20至22的溶液凍乾。在下表5描述的條件下進行凍乾。亦即，藉由在-80℃下冷凍3小時，然後在10至20Pa下乾燥16小時或40小時來進行凍乾。 [表5]
實施例 酸化 凍乾
酸化的溶液 冷凍條件 乾燥條件
實施例23 實施例20 -80℃，3 hr 10~20 Pa，16 hr
實施例24 實施例21 10~20 Pa，40 hr
實施例25 實施例22
在上面的實施例23至25所製備的API凍乾調配劑的性質中，均一地形成白色餅塊，而確認成功地凍乾。 測試例4：製備重構溶液，及確認重構時間、重構後的pH和滲透壓以及重構後的穩定性(實施例26至29)
為了重構先前製備之實施例23至25的凍乾調配劑，製備如下表6所示之重構溶液。重構溶劑的添加體積是藉由計算在上面的實施例23至25中凍乾後所排出水的體積獲得的值。在向凍乾調配劑添加重構溶劑後，藉由快速搖動製備重構溶液。
下表7顯示測量實施例26至29所製備的重構溶液在重構後變成透明溶液所需的時間、重構後溶液的pH和滲透壓以及重構後溶液的純度之結果。此處，重構後溶液的純度是透過UPLC確認。
從表7的結果，確認藉由實施例26至29所製備的重構後溶液的pH為6.4至6.9，其係適合作為注射劑使用。
然而，作為注射劑使用的調配劑的較佳滲透壓範圍為300 mOsm/kg至400 mOsm/kg，而如果低於或超過此範圍，患者可能會感覺疼痛。所以確認，當應用這些標準時，其中重構後溶液的滲透壓分別為308 mOsm/kg和365 mOsm/kg的實施例28和29以作為含有10 mg/ml的API的注射調配劑而言為較佳。 測試例5：根據組成、溶劑的pH和API在API混合溶液中的穩定度以確認API溶解狀況(實施例30至34)
製備具有下表8所示組成的溶劑，該溶劑用於溶解API而製備具有15 mg/ml濃度之API的混合溶液。如下表8所示，製備含有5至10 mM的磷酸鈉緩衝劑(PB)、35至40 mM的氫氧化鈉(NaOH)和17.5至20.0%(w/v)的羥丙基β環糊精(HPβCD)的溶劑。
藉由將磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物混合以製備pH為7.4的磷酸鈉緩衝劑。對於HPβCD，使用具有0.81至0.99的莫耳取代度範圍及約1500g/mol的分子量的腸胃外等級試劑。
如下表8所示，向1 ml實施例30至34所製備的溶劑添加15 mg的API，並在約800 rpm下攪拌30分鐘以製備API混合溶液。
下表9是確認藉由向上表8中所述組成的溶劑添加並混合API所獲得的API混合溶液的pH和混合30分鐘後API在API混合溶液中的穩定性(純度)的結果。
由於式1的API的活性形式在水溶液中會迅速水解並改變成不具活性的非活性形式，為了確認製備API混合溶液30分鐘後API的穩定性(在API混合溶液中的純度或活性形式含量)，使用HPLC測量峰面積(%)。
從上面表9的結果，確認實施例30至34所製備的溶劑適合於溶解API。
確認當磷酸鹽緩衝劑的濃度為10 mM或更少且NaOH的濃度增加時(實施例31和34)，API混合溶液的pH增加。較佳的是將NaOH濃度降低到適當的水平。此將會有API的純度降低的問題，這是因為當API的混合溶液的pH較高時，式1的API的活性形式在水溶液中會迅速水解並改變成非活性形式。 測試例6：製備酸化的混合溶液和確認API在酸化的混合溶液中的穩定度(實施例35至39)
藉由向先前製備之含有實施例30至34的溶劑的API混合溶液中添加酸(6N HCl)來製備酸化的混合溶液。
酸化的混合溶液的製備是為了防止式1的API的活性形式在水溶液中隨著API的混合溶液的pH增加而迅速水解並改變成非活性形式。
如下表10所示，使用6N HCl作為酸化溶液，向含有上面的實施例30至34所製備的溶劑的API混合溶液添加50至60 mM的HCl後，製備出酸化的混合溶液。
下表11是確認藉由向表10中描述的API混合溶液添加酸化溶液所製備之酸化的混合溶液的pH、酸化的混合溶液中之API沉澱、和API穩定度(純度)的結果。
從表11的結果，確認API在實施例35至39所製備的含有API之酸化的混合溶液中不會沉澱並且溶解於該溶液中。在實施例35和36中，含有API之酸化的混合溶液的pH約為1.8至2.0，且製備酸化的混合溶液後1天純度維持穩定並變化不大。
在實施例37至39中，含有API之酸化的混合溶液的pH約為2.0至2.2，這是低的，但製備酸化的混合溶液後1天純度仍發生小變化。
所以確認，當含有API之酸化的混合溶液的pH為2.0或更低時，API會穩定存在。 測試例7：製備凍乾調配劑(實施例40至44)
將先前製備之實施例35至39的溶液凍乾。在下表12描述的條件下進行凍乾。亦即，藉由在-80℃下冷凍3小時，然後在10至20 Pa下乾燥40小時來進行凍乾。 [表12]
實施例 酸化 凍乾
酸化的溶液 冷凍條件 乾燥條件
實施例40 實施例35 -80℃，3 hr 10~20 Pa，40 hr
實施例41 實施例36
實施例42 實施例37
實施例43 實施例38
實施例44 實施例39
在實施例40至44所製備的API凍乾調配劑的性質中，均一地形成不透明白色餅塊，而確認成功地凍乾。 測試例8：製備重構溶液，及確認重構時間、重構後溶液的pH和滲透壓以及重構後的穩定性(實施例45至49)
為了重構先前製備之實施例40至44的凍乾調配劑，製備如下表13所示之重構溶液。重構溶劑的添加體積是藉由計算在上面的實施例40至44中凍乾後所排出水的體積獲得的值。在向凍乾調配劑添加重構溶劑後，藉由快速搖動製備重構溶液。
下表14顯示測量實施例45至49所製備的重構溶液在重構後變成透明溶液所需的時間、重構後溶液的pH和滲透壓以及重構後溶液的純度之結果。此處，重構後溶液的純度是透過UPLC確認。
從表14的結果，確認藉由實施例45至49所製備的重構後溶液的pH為5.8至7.0，其係適合作為注射劑使用。
然而，作為注射劑使用的調配劑的較佳滲透壓範圍為300 mOsm/kg至400 mOsm/kg，而如果低於或超過此範圍，患者可能會感覺疼痛。所以確認，當應用這些標準時，其中重構後溶液的滲透壓分別為372 mOsm/kg和367 mOsm/kg的實施例47和48以作為含有15 mg/ml的API的注射調配劑而言為較佳。
在實施例49的情況下，重構後立即的純度約為93%，重構後30分鐘後的純度約為92%，故而確認API純度本身太低而不合適。 測試例9：根據攪拌裝置製備API混合溶液
在API混合溶液的製備中，確認根據攪拌裝置之API在API混合溶液中純度的變化。
根據下表15所示的API濃度和溶劑組成，使用不同的攪拌裝置、均質器和磁力攪拌器來製備API混合溶液。 [表15]
實施例 API濃度 (mg/ml) 溶劑組成 攪拌裝置
PB(mM) NaOH(mM) HPβCD(wt%)
實施例50 15 5 37.5 17.5 均質器
實施例51 15 5 37.5 17.5 磁力攪拌器
在使用均質器作為攪拌裝置的實施例50中，確認API的可濕性(wettability)不好，但API和溶劑均勻混合，而沒有漂浮在溶劑上。另一方面，在使用磁力攪拌器作為攪拌裝置的實施例51中，API沒有立即溶解在溶劑中，而是漂浮著並且需要花更長的時間才能溶解。圖1是測量根據攪拌時間之API在API混合溶液中純度的結果。如圖1所示，在使用均質器的實施例50中，API的純度為96.4%，而在使用磁力攪拌器的實施例51中，API的純度為96.1%，故而很難看出根據攪拌裝置不同會對純度變化有影響。然而，確認純度很大程度上取決於溶解時間。
所以，可以確認能夠快速且均一地生成混合溶液的均質器適合作為攪拌裝置。 測試例10：製備凍乾調配劑期間API純度的變化
如下表16所述，製備最終API凍乾調配劑。 [表16]
實施例 API濃度 (mg/ml) 溶劑組成 攪拌 時間 酸化 溶液 凍乾條件
PB NaOH HPβCD
實施例52 15 5 mM 37.5 mM 17.5 wt% 5分鐘 50 mM HCl (冷凍)：-80℃，3 hr (乾燥)： 12Pa，48 hr
為了確認製備最終API凍乾調配劑期間API純度的變化，使用UPLC來測量將其溶解在溶劑組成物中之前API粉末的純度，以及製備API混合溶液期間和凍乾後的API純度。 [表17]
條件 純度(%)
API粉末 98.6
API混合溶液 97.8
凍乾後 97.9
在上表17中，確認在最終API凍乾調配劑的製備中，純度主要是在製備API混合溶液的工序中下降，而在將API混合溶液凍乾的工序中純度變化不大。 測試例11：凍乾調配劑的熱分析和XRD圖譜分析
在30至350℃的溫度範圍和10℃/min的加熱速率下，測量上面的實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的TGA和DSC。
圖2為(a)上面的實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的TGA量測結果，(b)上面的實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的DSC量測結果。
在圖2中，確認初始重量損失係以殘留水分估計，且量約為1.8%，以及API係處於無定形狀態，這是因為沒有發現吸熱峰。
所以，由於API具有1.8%(＜2%)的殘留水分以及處於無定形API狀態，因而確認成功地凍乾。
在45 kV的電壓、40 mA的電流和4°至40°的掃描範圍的條件下，測量實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的XRD圖。
圖3為上面的實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的XRD圖譜量測結果。
在圖3中，實施例52的最終API凍乾調配劑顯示與HPβCD相同的圖譜，且未發現API粉末峰。所以確認API很好地溶解在溶液中、很好地凍乾且改變成無定形API。 測試例12：分析凍乾調配劑的固體狀態穩定性
在上面的實施例52中，為了預測處於固體狀態的API凍乾調配劑的保質期(shelf life)，將實施例52在如下表18所示的條件下儲存，然後使用UPLC進行定性分析。
在表18中，指明在實施例52的穩定性測試中增加最多的IMP的面積%值。確認IMP隨著儲存溫度和時間的增加而顯著地增加。
所以確認實施例52的API凍乾調配劑是穩定的調配劑，具有在5℃下約為3年或更短的保質期。
[圖1]為顯示測量根據攪拌時間之API在API混合溶液中的純度結果的圖。
[圖2]為(a)顯示實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的TGA量測結果的圖，(b)顯示實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的DSC量測結果的圖。
[圖3]為顯示實施例52所製備的最終API凍乾調配劑的XRD圖譜量測結果的圖。

Claims (23)

  1. 一種注射製劑，其包含： 呈粉末形式的第一調配劑，其包括以下之式1化合物、磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑；及 第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液， 。
  2. 如請求項1之注射製劑，其中該磷酸鹽緩衝劑是磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物的混合物。
  3. 如請求項1之注射製劑，其中以該第一調配劑計，該磷酸鹽緩衝劑的含量為1至15 mM。
  4. 如請求項1之注射製劑，其中該增溶劑為環糊精。
  5. 如請求項4之注射製劑，其中該環糊精是選自由α-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精所組成群組中的任一者。
  6. 如請求項4之注射製劑，其中以該第一調配劑計，該環糊精的含量為10至30 wt%。
  7. 如請求項1之注射製劑，其中藉由將該第一調配劑與該第二調配劑混合而得的重構後溶液之pH為5.0至7.0。
  8. 如請求項1之注射製劑，其中藉由將該第一調配劑與該第二調配劑混合而得的重構後溶液之滲透壓為300 mOsm/kg至400 mOsm/kg。
  9. 如請求項1之注射製劑，其中以藉由將該第一調配劑與該第二調配劑混合而得的重構後溶液計，該式1化合物的含量為1至20 mg/ml。
  10. 一種注射製劑之製法，其包含以下之步驟： (S1)製備pH為10至12的溶劑，其包括磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及鹼性pH調整劑； (S2)藉由將以下之式1化合物溶解在所製備的該溶劑中來製備pH為6至8的第一溶液； (S3)藉由向該第一溶液添加酸性pH調整劑來製備pH為1.0至3.0的第二溶液； (S4)藉由凍乾該第二溶液來製備呈粉末形式的第一調配劑；及 (S5)製備第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液。
  11. 如請求項10之注射製劑之製法，其中以該重構後溶液計，該式1化合物的含量為1至20 mg/ml。
  12. 如請求項10之注射製劑之製法，其中該磷酸鹽緩衝劑是磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物的混合物。
  13. 如請求項10之注射製劑之製法，以該溶劑計，該磷酸鹽緩衝劑的含量為1至15 mM。
  14. 如請求項10之注射製劑之製法，其中該增溶劑為環糊精。
  15. 如請求項14之注射製劑之製法，其中該環糊精是選自由α-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精所組成群組中的任一者。
  16. 如請求項14之注射製劑之製法，其中以該溶劑計，該環糊精的含量為10至30 wt%。
  17. 如請求項1之注射製劑，其中該注射製劑是用於治療或預防選自骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎、破壞性骨疾、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、及胃潰瘍的疾病。
  18. 如請求項17之注射製劑，其中該疾病是選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退化性關節炎及破壞性骨疾所組成群組。
  19. 如請求項1之注射製劑，其中該注射製劑係以第一調配劑與第二調配劑混合的溶液狀態以單一劑量形式使用。
  20. 如請求項19之注射製劑，其中該注射製劑是在將該第一調配劑與該第二調配劑混合後向關節腔中投予。
  21. 如請求項19之注射製劑，其中該注射製劑是在將該第一調配劑與該第二調配劑混合後的30分鐘內向該關節腔中投予。
  22. 如請求項19之注射製劑，其中該注射製劑是在將該第一調配劑與該第二調配劑混合後一次投予。
  23. 一種注射製劑，其包含： 呈粉末形式的第一調配劑，其包括以下之式1化合物、磷酸鹽緩衝劑、增溶劑及pH調整劑；及 第二調配劑，其包括pH為5至12的重構溶液， 其中當在將該第一調配劑與該第二調配劑混合後的30分鐘內測量以下之式2與式3化合物的含量時，該式2化合物的含量佔該式2與式3化合物的總含量的94%或更多， 。
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