TW202337495A - 用satralizumab治療自體免疫腦炎 - Google Patents
用satralizumab治療自體免疫腦炎 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202337495A TW202337495A TW112102365A TW112102365A TW202337495A TW 202337495 A TW202337495 A TW 202337495A TW 112102365 A TW112102365 A TW 112102365A TW 112102365 A TW112102365 A TW 112102365A TW 202337495 A TW202337495 A TW 202337495A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- encephalitis
- administered
- nmdar
- individual
- lgi1
- Prior art date
Links
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 title claims abstract description 194
- 229940060041 satralizumab Drugs 0.000 title claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 202
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims abstract description 243
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 155
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 155
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 106
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 claims description 106
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 98
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 94
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 87
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 81
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 75
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 41
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 claims description 36
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 32
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 26
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 14
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- 101000620451 Homo sapiens Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100022275 Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Human genes 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 139
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 139
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 120
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 120
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 120
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 115
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 113
- 208000008958 Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Diseases 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 112
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 98
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 73
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 63
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 62
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 55
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 55
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 55
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 53
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 48
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 42
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 42
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 40
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 33
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 29
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 27
- 208000029067 Neuromyelitis optica spectrum disease Diseases 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 20
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 20
- 238000011952 auditory verbal learning test Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 19
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 13
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 12
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 11
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 11
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 11
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000016905 Hashimoto encephalopathy Diseases 0.000 description 10
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 10
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 10
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 10
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 9
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 8
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 8
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 8
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 8
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- -1 mycophenolate mofetil ester Chemical class 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 5
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022645 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710121995 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 3
- 208000006091 Primary angiitis of the central nervous system Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 3
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000017449 primary central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORJCWNHUOREFAT-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethylquinoxalino[2,3-f][1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=NC=C(C=3C)C)C=3C4=CC=CN=3)C4=NC2=C1 ORJCWNHUOREFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 102100040499 Contactin-associated protein-like 2 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100036966 Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710092625 Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 101100377706 Escherichia phage T5 A2.2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000749877 Homo sapiens Contactin-associated protein-like 2 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 208000010325 limbic encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- FEPJGKIDZJBOOX-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium;phenoxide Chemical compound C1COCC[NH2+]1.[O-]C1=CC=CC=C1 FEPJGKIDZJBOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010063292 Brain stem syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024441 Dihydropyrimidinase-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100035857 Glutamate decarboxylase 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101001053479 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 208000001019 Inborn Errors Metabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062190 Metabolic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 206010035551 Pleocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069141 Septic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000009808 cranioectodermal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011261 first line immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010024780 glutamate decarboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008502 immediate memory span Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037420 neurological improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
諸如抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎的自體免疫腦炎之所有當前可用治療選項均具有相當大的潛在安全風險。此外，抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎不存在審批通過的療法。本發明提供一種治療諸如NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎的自體免疫腦炎(AIE)的方式，其包含IL-6抑制劑，諸如抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
Description
本發明係關於一種用於治療自體免疫腦炎(亦稱為AIE或AE)或降低其復發風險之藥劑或醫藥組合物，該自體免疫腦炎包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)腦炎，該藥劑或醫藥組合物包含抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。本發明亦係關於一種藉由向有需要之個體投與抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段來治療該自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之方法，該自體免疫腦炎包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎。
急性腦炎為罕見且致衰弱之神經病症，其在所有年齡之患者中產生，呈現為由於腦發炎所致之快速進行性腦病[NPL 1]。自體免疫腦炎(AIE)包括與可鑑別之病源學驅動因子，通常腫瘤相關的病症，及被視為特發性之病症。副腫瘤免疫介導之腦炎症候群可與針對細胞內神經元蛋白質(腫瘤神經蛋白質，諸如抗Hu)之抗體相關。此等具有不明確的病原性顯著性且傾向於指示對免疫療法反應不佳的症候群。
鑑別出被認為直接致病的針對神經元細胞表面及突觸蛋白質之抗體，劃分出一般對免疫療法具有較佳反應的群體，無論是否鑑別出相關腫瘤。在此等AIE亞型中，NMDAR及LGI1介導腦炎代表兩個最常見[NPL 2]及最佳表徵之症候群。
NMDAR腦炎為特徵在於包括認知障礙及癲癇之複雜神經精神症候群及針對NMDAR之GluN1子單元的腦脊髓液(CSF)抗體之存在的免疫介導之疾病。使用小鼠模型，此等抗體展示交聯NMDAR，改變其表面動力學及與其他突觸蛋白質之相互作用，且引起其內化連同突觸可塑性及NMDAR網路功能之嚴重障礙[NPL 3-6]。NMDAR腦炎估計發病率為1.5例/百萬群體/年，主要出現在女性(女性相對於男性比率為大約8:2)中，且中值發病年齡為21歲(年齡範圍：＜1至85歲)。患者罹患一系列症狀，該等症狀根據疾病之階段而變化且在臨床上表明診斷[NPL 7]。
LGI1腦炎為免疫介導之疾病，其中大部分患者呈現邊緣腦炎，特徵為記憶及行為之亞急性紊亂，通常伴有癲癇。其與針對LGI1蛋白質的抗體相關。LGI1腦炎在中年及老年男性(超過50歲)中更常見[NPL 8]。大部分LGI1蛋白表現於海馬體及更廣的內側顳葉，其自此處分泌至突觸空間中。LGI1為連接突觸前電壓閘控K+通道(VGKC)與突觸後a-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異㗁唑丙酸受體(AMPAR)之抑制路徑的一部分[NPL 9及NPL 10]。LGI1腦炎的流行率估計為7例/百萬群體[NPL 11]，且估計發病率為0.83人/1百萬個體[NPL 12]。
不存在針對NMDAR或LGI1腦炎的審批通過的療法。NMDAR及LGI1腦炎之治療方法最初涉及一線療法(例如類固醇、靜脈內免疫球蛋白[IVIG]或血漿交換)，如自體免疫腦炎聯盟臨床醫師網路(Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network)進行的最新調查中詳述[NPL 13]。最常採用高劑量類固醇，但如下文所說明，兩種最常見病症中之一線治療之分佈極類似。
遞增原理、二線療法利用及所用特定二線療法在兩種病症之間類似，但類固醇反應性LGI1腦炎更常見[NPL 14]，且類固醇之長期使用更常用於此病症中。
儘管大部分細胞表面抗體陽性疾病之患者在當前使用之治療選項下實現穩定病狀，但迄今為止在此群體中未報導前瞻性隨機分組試驗，且所有治療劑係基於傳聞證據使用。若干侷限性適用於當前AIE治療範例，其突出顯示對長期功效及安全性上具有快速且證實作用的治療之持續關鍵未滿足需求。舉例而言，並非所有患者對此等藥品起反應，且仍有缺陷，包括認知缺陷、癲癇消退不足、對高劑量皮質類固醇之依賴性及對持久的較快起作用藥劑之需求。迫切需要AIE中預期產生之證據來引導治療選擇以解決此罕見神經病症之急性及長期影響。
人源化抗體(如托珠單抗(tocilizumab))為第一代抗體藥物。藉由改良第一代抗體藥物，研發具有改良功效、便利性及成本之第二代抗體藥物[PTL 2及PTL 3]。第二代抗體藥物之一為薩特利珠單抗(satralizumab) (SA237)，其為新穎抗IL-6受體抗體，其中已應用諸如增強抗原結合能力、藥物動力學及穩定性以及降低免疫原性風險之改良技術[PTL 3及PTL 4]。
薩特利珠單抗為具有pH依賴性抗原結合的人源化抗IL-6受體單株抗體。其特異性靶向人類IL-6受體(IL-6R)且藉由抑制IL-6與膜結合IL-6R及可溶性IL-6R之結合來抑制IL-6信號傳導。薩特利珠單抗係藉由修飾托珠單抗之胺基酸序列來延長其血漿半衰期來構築。與托珠單抗相比，薩特利珠單抗亦顯示降低之抗體分子等電點及更強的與FcRn之結合。此外，與托珠單抗相比，其Fc區已經修飾以使抗體依賴性細胞毒性及補體依賴性細胞毒性效應活性最小化。
與本申請案之發明相關之先前技術文獻資訊展示如下。
薩特利珠單抗已展現功效及安全性，且適應作為單藥療法或作為免疫抑制療法(IST；亦即口服皮質類固醇[OCS]、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯)之附加治療，用於另一自體抗體介導之疾病(亦即NMOSD)。NMOSD中之III期研究之雙盲期包括總共178名參與者。在178名參與者中，104名參與者每4週(Q4W)皮下用120 mg之薩特利珠單抗劑量且74名參與者用安慰劑治療。總體而言，薩特利珠單抗作為單藥療法或與IST組合被患NMOSD參與者良好耐受。
AIE之所有當前可用治療選項(包括高劑量皮質類固醇及環磷醯胺)具有相當大的潛在安全風險。沒有來自隨機分組對照試驗之支持治療決策之證據。另外，並非所有患者對當前使用之藥品起反應，且仍有缺陷，包括認知缺陷、癲癇消退不足、對高劑量皮質類固醇之依賴性及對持久的較快起作用藥劑之需求。
引用清單 專利文獻
[PTL 1] US2012/0039840
[PTL 2] WO2009/041621
[PTL 3] WO2010/035769
[PTL 4] WO2016/136933
非專利文獻
[NPL 1] Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC等人，Clin Infect Dis 2013;57:1114-28
[NPL 2] Leypoldt F, Wandinger K-P, Bien C等人，Eur Neurol Rev 2013;8:31-7
[NPL 3] Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ等人，J Neurosci 2010;30:5866-75
[NPL 4] Mikasova L, De Rossi P, Bouchet D等人，Brain 2012;135:1606-21
[NPL 5] Moscato EH, Peng X, Jain A等人，Ann Neurol 2014;76:108-19
[NPL 6] Rosch RE, Wright S, Cooray G等人，Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E9916-25
[NPL 7] Dalmau J, Armangue T, Lancet Neurology 2019;11:1045-1057
[NPL 8] Hang HL, Zhang JH, Chen DW等人，Front Neurol 2020;11:852
[NPL 9] Petit-Pedrol M, Sell J, Planaguma J等人，Brain 2018;141:3144-59
[NPL 10] Ohkawa T, Fukata Y, Miwako Y等人，J Neurosci 2013;33:18161-74
[NPL 11] Dubey D, Pittock S, Kelly C等人，Ann Neurol 2018;83:166-77
[NPL 12] van Sonderen A, Thijs R, Coenders E等人，Neurology 2016;87:1449-56
[NPL 13] Abboud H, Probasco J, Irani SR等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021. doi: 10.1136/jnnp-2020-325302
[NPL 14] Gadoth A, Pittock S, Dubey D等人，Ann Neurol. 2017;82:79-92
技術難題
目前自體免疫腦炎(AIE)，諸如抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之治療僅使用仿單核准適應症外(off-label)之免疫療法且係基於專家觀點、回溯性病例系列及開放標籤研究。AIE之所有當前可用治療選項(包括高劑量皮質類固醇及環磷醯胺)具有相當大的潛在安全風險。此外，抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎不存在審批通過的療法。存在未滿足之若干需求，包括長期認知缺陷頻繁出現、癲癇控制不足、對高劑量皮質類固醇之頻繁依賴性及較快起作用且持久之免疫療法。需要基於預期產生證據之治療以有意義地減輕此等病症之急性及長期後果。
問題解決方案
為解決上述問題，本發明人設計了一項III期、隨機分組、雙盲(DB)、安慰劑對照、多中心籃子研究(basket study)，以評價薩特利珠單抗相比於安慰劑用於治療抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎之功效、安全性、藥物動力學及藥效學。研究表明薩特利珠單抗解決上文所提及之未滿足的需求，且亦在患有NMDAR或LGI1腦炎之患者中確立薩特利珠單抗治療AIE，預防AIE復發，且降低AIE復發的風險的有效性。
本發明包括但不限於如下文例示性描述之實施例。
[A1.1]一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之藥劑，其包含作為活性成分之IL-6抑制劑。
[A1.2]如A1.1之藥劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.3]如A1.1或A1.2之藥劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.4]如A1.1至A1.3中任一項之藥劑，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[A1.5]如A1.1-A1.4中之任一項之藥劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[A1.6]如A1.5之藥劑，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[A1.7]如A1.5或A1.6之藥劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[A1.8]如A1.5至A1.7中任一項之藥劑，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[A1.9]如A1.1-A1.8中之任一項之藥劑，其用於延遲個體之自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
[A1.10]如A1.1-A1.9中之任一項之藥劑，其中該個體對於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[A1.11]如A1.1-A1.10中之任一項之藥劑，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis)、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病(Hashimoto's encephalopathy)、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)以外之疾病。
[A1.12]如A1.1-A1.11中之任一項之藥劑，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[A1.13]如A1.1-A1.12中之任一項之藥劑，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[A1.14]如A1.1-A1.11中之任一項之藥劑，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[A1.15]如A1.14之藥劑，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[A1.16]如A1.1-A1.11及A1.14-A1.15中之任一項之藥劑，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[A1.17]如A1.1-A1.16中之任一項之藥劑，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[A1.18]如A1.1-A1.17中之任一項之藥劑，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[A1.19]如A1.1-A1.18中之任一項之藥劑，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[A1.20]如A1.1-A1.19中之任一項之藥劑，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[A1.21]如A1.1-A1.20中之任一項之藥劑，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[A1.22]如A1.1-A1.20中之任一項之藥劑，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[A1.23]如A1.5至A1.22中任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中分別向體重小於40 kg、介於40與100 kg之間及超過100 kg之個體投與60 mg或120 mg、120 mg或180 mg及180 mg或240 mg抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.24]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與60 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.25]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.26]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.27]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.28]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.29]如A1.5-A1.22中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與240 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.30]如A1.5-A1.29中之任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[A1.31]如A1.5至A1.30中任一項之藥劑，其特徵在於使用該藥劑使得每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A1.32]如A1.1-A1.31中之任一項之藥劑，其特徵在於該藥劑與免疫抑制療法(IST)組合使用。
[A1.33]如A1.32之藥劑，其中該IST為利用以下的療法：(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[A1.34]如A1.33之藥劑，其中該免疫抑制劑包含普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或其等效物。
[A1.35]如A1.1-A1.34中之任一項之藥劑，其改善改良雷氏量表(modified Rankin Scale，mRS)評分。
[A1.36]如A1.35之藥劑，其
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制(seizure freedom)或持續性癲癇停止(cessation of status epilepticus)之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[A1.37]如A1.1-A1.36中之任一項之藥劑，其改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)。
[A1.38]如A1.1-A1.36中之任一項之藥劑，其降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[A1.39]如A1.1-A1.38中之任一項之藥劑，其係藉由皮下投與裝置投與。
[A1.40]如A1.39之藥劑，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[A2.1]一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之醫藥組合物，其包含作為活性成分之IL-6抑制劑。
[A2.2]如A2.1之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.3]如A2.1或A2.2之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.4]如A2.1至A2.3中任一項之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[A2.5]如A2.1-A2.4中任一項之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[A2.6]如A2.5之醫藥組合物，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[A2.7]如A2.5或A2.6之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[A2.8]如A2.5至A2.7中任一項之醫藥組合物，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[A2.9]如A2.1-A2.8中任一項之醫藥組合物，其用於延遲個體之自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
[A2.10]如A2.1-A2.9中任一項之醫藥組合物，其中該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[A2.11]如A2.1-A2.10中任一項之醫藥組合物，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎以外之疾病。
[A2.12]如A2.1-A2.11中任一項之醫藥組合物，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[A2.13]如A2.1-A2.12中任一項之醫藥組合物，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[A2.14]如A2.1-A2.11中任一項之醫藥組合物，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[A2.15]如A2.14之醫藥組合物，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[A2.16]如A2.1-A2.11及A2.14-A2.15中任一項之醫藥組合物，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[A2.17]如A2.1-A2.16中任一項之醫藥組合物，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[A2.18]如A2.1-A2.17中任一項之醫藥組合物，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[A2.19]如A2.1-A2.18中任一項之醫藥組合物，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[A2.20]如A2.1-A2.19中任一項之醫藥組合物，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[A2.21]如A2.1-A2.20中任一項之醫藥組合物，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[A2.22]如A2.1-A2.20中任一項之醫藥組合物，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[A2.23]如A2.5至A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中分別向體重小於40 kg、介於40與100 kg之間及超過100 kg之個體投與60 mg或120 mg、120 mg或180 mg及180 mg或240 mg抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.24]如A2.5-A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與60 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.25]如A2.5-A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.26]如A2.5-A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.27]如A2.5至A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.28]如A2.5-A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.29]如A2.5-A2.22中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與240 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.30]如A2.5-A2.29中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[A2.31]如A2.5至A2.30中任一項之醫藥組合物，其特徵在於使用該醫藥組合物使得每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向個體投與抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[A2.32]如A2.1-A2.31中任一項之醫藥組合物，其特徵在於該醫藥組合物與免疫抑制療法(IST)組合使用。
[A2.33]如A2.32之醫藥組合物，其中該IST為利用以下的療法：(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[A2.34]如A2.33之醫藥組合物，其中該免疫抑制劑包含普賴松、普賴蘇穠或其等效物。
[A2.35]如A2.1-A2.34中任一項之醫藥組合物，其改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
[A2.36]如A2.35之醫藥組合物，其
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[A2.37]如A2.1-A2.36中任一項之醫藥組合物，其改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
[A2.38]如A2.1-A2.36中任一項之醫藥組合物，其降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[A2.39]如A2.1-A2.38中任一項之醫藥組合物，其係藉由皮下投與裝置投與。
[A2.40]如A2.39之醫藥組合物，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[B1]一種IL-6抑制劑之用途，其用於製備用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之藥劑。
[B2]如B1之用途，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B3]如B1或B2之用途，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B4]如B1-B3中任一項之用途，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[B5]如B1-B4中任一項之用途，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[B6]如B5之用途，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[B7]如B5或B6之用途，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[B8]如B5-B7中任一項之用途，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[B9]如B1-B8中任一項之用途，其中該藥劑係用於延遲個體之自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
[B10]如B1-B9中任一項之用途，其中該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[B11]如B1-B10中任一項之用途，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎以外之疾病。
[B12]如B1-B11中任一項之用途，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[B13]如B1-B12中任一項之用途，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[B14]如B1-B11中任一項之用途，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[B15]如B14之用途，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[B16]如B1-B11及B14-B15中任一項之用途，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[B17]如B1-B16中任一項之用途，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[B18]如B1-B17中任一項之用途，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[B19]如B1-B18中任一項之用途，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[B20]如B1-B19中任一項之用途，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[B21]如B1-B20中任一項之用途，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[B22]如B1-B20中任一項之用途，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[B23]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中分別向體重小於40 kg、介於40與100 kg之間及超過100 kg之個體投與60 mg或120 mg、120 mg或180 mg及180 mg或240 mg抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B24]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與60 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B25]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B26]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B27]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B28]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B29]如B5-B22中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與240 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B30]如B5-B29中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[B31]如B5-B30中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於使用該藥劑使得每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[B32]如B1-B31中任一項之用途，其中該藥劑之特徵在於該藥劑與免疫抑制療法(IST)組合使用。
[B33]如B32之用途，其中該IST為利用以下的療法：(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[B34]如B33之用途，其中該免疫抑制劑包含普賴松、普賴蘇穠或其等效物。
[B35]如B1-B34中任一項之用途，其中該藥劑改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
[B36]如B35之用途，其中該藥劑
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[B37]如B1-B36中任一項之用途，其中該藥劑改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
[B38]如B1-B36中任一項之用途，其中該藥劑降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[B39]如B1-B38中任一項之用途，其中該藥劑係藉由皮下投與裝置投與。
[B40]如B39之用途，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[C1]一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之IL-6抑制劑。
[C2]如C1供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C3]如C1或C2供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C4]如C1-C3中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[C5]如C1-C4中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[C6]如C5供使用之IL-6抑制劑，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[C7]如C5或C6供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[C8]如C5-C7中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[C9]如C1-C8中任一項供使用之IL-6抑制劑，其用於延遲個體之自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
[C10]如C1-C9中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[C11]如C1-C10中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎以外之疾病。
[C12]如C1-C11中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[C13]如C1-C12中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[C14]如C1-C11中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[C15]如C14供使用之IL-6抑制劑，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[C16]如C1-C11及C14-C15中任一項供使用之IL-6抑制劑，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[C17]如C1-C16中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[C18]如C1-C17中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[C19]如C1-C18中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[C20]如C1-C19中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[C21]如C1-C20中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[C22]如C1-C20中任一項供使用之IL-6抑制劑，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[C23]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中分別向體重小於40 kg、介於40與100 kg之間及超過100 kg之個體投與60 mg或120 mg、120 mg或180 mg及180 mg或240 mg抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C24]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與60 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C25]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C26]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與120 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C27]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C28]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與180 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C29]如C5-C22中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與240 mg之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C30]如C5-C29中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[C31]如C5-C30中任一項供使用之IL-6抑制劑，其特徵在於每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[C32]如C1-C31中任一項供使用之IL-6抑制劑，其與免疫抑制療法(IST)組合使用。
[C33]如C32供使用之IL-6抑制劑，其中該IST為利用以下的療法：(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[C34]如C33供使用之IL-6抑制劑，其中該免疫抑制劑包含普賴松、普賴蘇穠或其等效物。
[C35]如C1-C34中任一項供使用之IL-6抑制劑，其改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
[C36]如C35供使用之IL-6抑制劑，其
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[C37]如C1-C36中任一項供使用之IL-6抑制劑，其改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
[C38]如C1-C36中任一項供使用之IL-6抑制劑，其降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[C39]如C1-C38中任一項供使用之IL-6抑制劑，其係藉由皮下投與裝置投與。
[C40]如C39供使用之IL-6抑制劑，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[C2.1]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗。
[C2.2]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗。
[C2.3]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗。
[C2.4]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗。
[C2.5]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗。
[C2.6]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗。
[C2.7]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗。
[C2.8]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.9]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.10]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.11]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.12]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.13]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.14]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.15]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.16]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.17]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.18]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.19]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.20]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.21]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.22]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.23]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.24]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.25]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.26]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.27]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.28]用於治療抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.29]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗。
[C2.30]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗。
[C2.31]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗。
[C2.32]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗。
[C2.33]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗。
[C2.34]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗。
[C2.35]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗。
[C2.36]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.37]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.38]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.39]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.40]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.41]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.42]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)或靜脈內(IV)環磷醯胺組合使用。
[C2.43]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.44]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.45]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.46]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.47]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.48]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.49]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與口服皮質類固醇(OCS)組合使用。
[C2.50]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.51]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與60 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.52]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重小於40 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.53]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與120 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.54]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.55]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與180 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[C2.56]用於治療抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之薩特利珠單抗；其中在各次投與中向體重超過100 kg之該個體每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)皮下投與240 mg之薩特利珠單抗；且其中薩特利珠單抗與以下組合使用：(i)硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺中之任一者，及(ii)口服皮質類固醇(OCS)。
[D1]一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或降低其復發風險之套組，其包含：
(1)如A2.1至A2.40中之任一項之醫藥組合物；及
(2)指示向個體投與該醫藥組合物之藥品說明書或標籤。
[D2]皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[D2]一種皮下投與裝置，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之60 mg固定劑量之薩特利珠單抗。
[D3]一種皮下投與裝置，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之240 mg固定劑量之薩特利珠單抗。
[D4]如D2或D3之皮下投與裝置，其中該裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)。
[D5]如D2或D3之皮下投與裝置，其中該裝置為自動注射器(AI)。
[D6]一種皮下投與裝置，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之60 mg固定劑量之薩特利珠單抗，其中該裝置為包含針頭安全裝置(PFS-NSD)之預填充注射器。
[D7]一種皮下投與裝置，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之120 mg固定劑量之薩特利珠單抗，其中該裝置為包含針頭安全裝置(PFS-NSD)之預填充注射器。
[D8]一種皮下投與裝置，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之120 mg、180 mg或240 mg固定劑量之薩特利珠單抗，其中該裝置為自動注射器(AI)。
[E1]一種治療患有自體免疫腦炎(AIE)之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量之IL-6抑制劑。
[E2]如E1之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[E3]如E1或E2之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[E4]如E1-E3中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[E5]如E1-E4中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[E6]如E5之方法，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[E7]如E5或E6之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[E8]如E5-E7中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[E9]如E1-E8中任一項之方法，其中該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[E10]如E1-E9中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎以外之疾病。
[E11]如E1-E10中任一項之方法，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[E12]如E1-E11中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[E13]如E1-E10中任一項之方法，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[E14]如E13之方法，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[E15]如E1-E10及E13-E14中任一項之方法，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[E16]如E1-E15中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[E17]如E1-E16中任一項之方法，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[E18]如E1-E17中任一項之方法，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[E19]如E1-E18中任一項之方法，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[E20]如E1-E19中任一項之方法，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[E21]如E1-E19中任一項之方法，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[E22]如E5-E21中任一項之方法，其中
該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為60 mg或120 mg；或
該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg或180 mg；或
該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg或240 mg。
[E23]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為60 mg。
[E24]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg。
[E25]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg。
[E26]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg。
[E27]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg。
[E28]如E5-E21中任一項之方法，其中該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為240 mg。
[E29]如E5-E28中任一項之方法，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[E30]如E5-E29中任一項之方法，其中每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[E31]如E1-E30中任一項之方法，其中免疫抑制療法(IST)與該IL-6抑制劑同時向該個體投與。
[E32]如E31之方法，其中該IST包含(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[E33]如E32之方法，其中該免疫抑制劑包含普賴松、普賴蘇穠或其等效物。
[E34]如E1-E33中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
[E35]如E34之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[E36]如E1-E35中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
[E37]如E1-E35中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[E38]如E1-E37中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑係藉由皮下投與裝置投與。
[E39]如E38之方法，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
[F1]一種降低個體之自體免疫腦炎(AIE)復發風險之方法，該方法包含向該個體投與有效量之IL-6抑制劑。
[F2]如F1之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[F3]如F1或F2之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[F4]如F1-F3中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為人源化抗體。
[F5]如F1-F4中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。
[F6]如F5之方法，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。
[F7]如F5或F6之方法，其中該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
[F8]如F5-F7中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。
[F9]如F1-F8中任一項之方法，其中降低復發風險包含延遲個體之自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
[F10]如F1-F9中任一項之方法，其中該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。
[F11]如F1-F10中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為除畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎以外之疾病。
[F12]如F1-F11中任一項之方法，其中抗NMDAR抗體使用基於細胞之分析在來自個體之腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[F13]如F1-F12中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR腦炎。
[F14]如F1-F11中任一項之方法，其中抗LGI1抗體使用基於細胞之分析在來自個體之血清或腦脊髓液(CSF)中偵測到。
[F15]如F14之方法，其中個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。
[F16]如F1-F11及F14-F15中任一項之方法，自體免疫腦炎為抗LGI1腦炎。
[F17]如F1-F16中任一項之方法，其中自體免疫腦炎為抗NMDAR或抗LGI1腦炎。
[F18]如F1-F17中任一項之方法，其中個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。
[F19]如F1-F18中任一項之方法，其中個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。
[F20]如F1-F19中任一項之方法，其中個體係(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
[F21]如F1-F20中任一項之方法，其中個體不在接受進行中的慢性免疫抑制療法。
[F22]如F1-F21中任一項之方法，其中個體正在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的進行中治療。
[F23]如F5-F22中任一項之方法，其中
該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為60 mg或120 mg；或
該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg或180 mg；或
該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg或240 mg。
[F24]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為60 mg。
[F25]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有小於40 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg。
[F26]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為120 mg。
[F27]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有介於40與100 kg之間之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg。
[F28]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為180 mg。
[F29]如F5-F22中任一項之方法，其中該個體經測定具有超過100 kg之體重，且在各次投與中向該個體投與之該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的量為240 mg。
[F30]如F5-F29中任一項之方法，其中該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段係向該個體皮下投與。
[F31]如F5-F30中任一項之方法，其中每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
[F32]如F1-F31中任一項之方法，其中免疫抑制療法(IST)與該IL-6抑制劑同時向該個體投與。
[F33]如F32之方法，其中該IST包含(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
[F34]如F33之方法，其中該免疫抑制劑包含普賴松、普賴蘇穠或其等效物。
[F35]如F1-F34中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
[F36]如F35之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑
- 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間
- 延遲至救援療法的時間
- 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間
- 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分
- 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分
- 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分，及/或
- 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
[F37]如F1-F36中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑改善個體之以下中之一或多者之評分：改良雷氏量表(mRS)、腦炎臨床評估量表(CASE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)、瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)或哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
[F38]如F1-F36中任一項之方法，其中向該個體投與該IL-6抑制劑降低個體之改良雷氏量表(mRS)評分或腦炎臨床評估量表(CASE)評分；或提高個體之蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分或瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
[F39]如E1-E38中任一項之方法，其中該IL-6抑制劑係藉由皮下投與裝置投與。
[F40]如E39之方法，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
本發明之有利效果
本發明可提供一種用於治療、預防諸如抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎之自體免疫腦炎、預防其復發或降低其復發風險的包含薩特利珠單抗的藥劑(醫藥組合物)。
本發明係關於一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或用於降低自體免疫腦炎(AIE)復發風險之藥劑(醫藥組合物)，AIE包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎，該藥劑包含IL-6抑制劑作為活性成分。復發定義為新的臨床發作(例如在最後一次發作之後一個月後，出現AIE之新或惡化的急性症狀及臨床徵象)。
在另一態樣中，本發明亦關於一種IL-6抑制劑用於製備藥劑之用途，該藥劑用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或用於降低自體免疫腦炎(AIE)復發風險，AIE包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎。
在又一態樣中，本發明係關於一種IL-6抑制劑，其用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或用於降低自體免疫腦炎(AIE)復發風險，AIE包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎。
此外，本發明亦關於一種套組，其用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)或用於降低自體免疫腦炎(AIE)復發風險，AIE包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎，該套組包含有包含IL-6抑制劑之醫藥組合物及指示向個體投與該醫藥組合物之藥品說明書或標籤。
此外，本發明亦關於一種方法，其用於治療患有自體免疫腦炎(AIE)之個體或用於降低個體之自體免疫腦炎(AIE)復發風險，AIE包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎，該方法包含向該個體投與有效量之IL-6抑制劑。
本發明之「IL-6抑制劑」為阻斷IL-6之信號轉導且抑制IL-6之生物活性的物質。IL-6抑制劑較佳為抑制IL-6與IL-6受體之間及/或IL-6/IL-6受體複合物與gp130之間之結合的物質。本發明之IL-6抑制劑之實例包括但不特別限於抗IL-6抗體或其抗原結合片段、抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段、抗gp130抗體或其抗原結合片段、IL-6變異體、可溶性IL-6受體變異體、或IL-6或IL-6受體之部分肽及展示類似活性之低分子量物質。本發明之IL-6抑制劑之實例較佳可為抗IL-6抗體或其抗原結合片段，或抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，更佳為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，視情況為人源化抗體。
在本發明之一些實施例中，該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之VH CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VL CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之VL CDR3。在本發明中之某些實施例中，該抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1的VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2的VL。在本發明中之某些實施例中，該IL-6抑制劑為抗IL-6受體抗體，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。在本發明中之某些實施例中，該IL-6抑制劑為薩特利珠單抗。在本發明之一些實施例中，術語「薩特利珠單抗」為抗IL-6受體抗體，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之重鏈CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之輕鏈CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之輕鏈CDR3；較佳地包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之輕鏈可變區；且最佳地包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4的輕鏈。
在本發明之某些實施例中，自體免疫腦炎(AIE)包括與可鑑別之病源學驅動因子，通常腫瘤相關的病症，及被視為特發性之病症。在副腫瘤免疫介導之腦炎症候群中，其可與針對細胞內神經元蛋白質(腫瘤神經蛋白質，諸如抗Hu)之抗體相關。在一個態樣中，AIE藉由鑑別認為對AIE直接致病的針對神經元細胞表面及突觸蛋白，諸如Hu (ANNA1)、Ma2、GAD、N端烯醇酶(NAE)、NMDA受體、AMPA受體、GABA
A受體、GABA
B受體、mGluR5、多巴胺D2受體、抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)、CASPR2及DPPX (Graus等人，Lancet Neurol., 15, 391-404, 2016; Lancaster等人，Neurology, 77, 179-189, 2011)之抗體來劃分。彼等自體抗體之鑑別可幫助劃定對本發明具有較佳反應之群體。在本發明中，AIE包括其中認為該等自體抗體中之一或多者為致病病因之一的任何AIE亞型，且抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎代表兩個最常見及最佳表徵之AIE (Leypoldt F, Wandinger K-P, Bien C等人，Eur Neurol Rev 2013;8:31-7)。在一個態樣中，在本發明中之AIE亦包括畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統(CNS)之原發性血管炎及拉氏腦炎。在本發明中，抗NMDAR腦炎及抗LGI1腦炎描述為更具體實施例。
在本發明中，可稱為「患者」之「個體」患有上述自體免疫腦炎(AIE)，諸如抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎。在一個態樣中，該個體對於抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)抗體或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)抗體呈陽性。在一個態樣中，無論個體是否在來自個體之腦脊髓液(CSF)中使用基於細胞之分析偵測到抗NMDAR或抗LGI1陽性。在一個態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體對於抗caspr2、抗IgLON5、抗DPPX、抗GABA
A、抗軸突蛋白-3 α及抗髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)抗體呈陰性。在一個態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體對於除抗NMDAR及抗LGI1抗體以外的細胞表面神經元抗體或神經膠質抗體呈陰性。在一個態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體已經歷工作記憶缺陷、癲癇或表明涉及邊緣系統之精神症狀。在另一態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體已接受、尚未接受、正接受或未在接受慢性免疫抑制療法(IST)。在一個態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體具有、已接受、尚未接受、正接受或未在接受利用穩定劑量之硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、靜脈內(IV)環磷醯胺、口服皮質類固醇(OCS)或AZA或MMF或IV環磷醯胺與OCS之組合的治療。在一個態樣中，患有抗NMDAR或LGI1腦炎之個體(i)抗NMDAR抗體陽性且年齡為12歲或更大；或(ii)抗LGI1抗體陽性且年齡為18歲或更大。
在某些實施例中，本發明之藥劑或醫藥組合物與免疫抑制療法(IST)組合使用。在某些實施例中，IST為選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合組成之群的一或多種免疫抑制劑。
在某些實施例中，本發明之藥劑或醫藥組合物可延遲自投與IL-6抑制劑至自體免疫腦炎(AIE)復發之第一次出現的時間，該自體免疫腦炎包括但不限於抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)腦炎及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎。在某些實施例中，本發明之藥劑或醫藥組合物可進一步減少以下中之一或多者：
(a) 自體免疫腦炎(AIE)復發率；
(b) 神經軸MRI上之活動性病變率；
(c) 接受救援療法之個體的比例；或
(d) 住院患者住院治療之比率。
在本發明中，術語「治療」以以下意義使用：即使未實現AIE之完全緩解，緩解或改善症狀至可維持最小表現(MM)之水平或維持此類狀態亦包括於AIE之「治療」中。
在本發明中，可基於一或多個態樣及/或評分評估IL-6抑制劑，諸如薩特利珠單抗治療AIE之功效、安全性、藥物動力學及/或藥效學，如下文所述。
i. 改善改良雷氏量表(mRS)評分改善。
ii. 減少在不使用救援療法下達至改良雷氏量表(mRS)評分改善之時間。
iii. 延遲至救援療法之時間。
iv. 延遲在不使用救援療法下達至癲癇控制或持續性癲癇停止之時間。
v. 改善腦炎臨床評估量表(CASE)評分。
vi. 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)總評分。
vii. 改善具有抗LGI1抗體之個體之瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)評分。
viii. 改善具有抗NMDAR抗體之個體之mRS評分。
viii. 改善改良疲勞影響量表(MFIS)。
ix. 改善蒙特利爾認知評估(MOCA)。
x. 改善瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)。
xi. 改善EQ-5D-5L。
xii. 改善哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。
xiii. 改善貝克抑鬱量表(BDI II)。
用於評估功效之應用本發明(例如投與本發明之藥劑或醫藥組合物)給定時段不受特定限制且包括1週、2週、4週、8週、12週、24週、48週、1年、2年、3年、4年及5年，且時段可比例示時段更短或更長。
在本發明中，患有自體免疫腦炎(AIE)之個體(例如，患者)可例如每兩週(Q2W)持續三次(亦即，在時間零且在2週及4週時再次)，且其後每四週(Q4W)接受本發明之治療(例如，藥劑、醫藥組合物、方法或其類似者)。在一些實施例中，個體(例如患者)可經由皮下投與途徑接受本發明之藥劑或組合物中所含有之抗IL-6受體抗體(例如薩特利珠單抗)或其抗原結合片段。
除了本發明之個體之AIE之治療以外，本發明亦用於降低個體之復發性AIE之復發風險。在本發明中，復發風險之降低包括但不限於延遲AIE的復發、降低其復發頻率、或降低其復發嚴重程度或降低對針對其復發之救援療法的需求。
本發明中所使用之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段結合至IL-6受體，抑制IL-6與IL-6受體之結合，阻斷IL-6之信號轉導且抑制IL-6之生物活性。
本發明中使用之抗IL-6受體抗體可使用已知方法獲得。特定言之，本發明中所使用之抗IL-6受體抗體較佳為衍生自哺乳動物之單株抗體。衍生自哺乳動物之單株抗體包括藉由融合瘤產生之彼等單株抗體，及藉由已使用基因工程改造方法經含有抗體基因之表現載體轉化的宿主產生之彼等單株抗體。
本發明中之「IL-6受體抗體」之較佳實例包括藉由修飾托珠單抗之可變區及恆定區來產生之人源化抗IL-6受體抗體，特定言之，包含以下之抗體：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之重鏈CDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈CDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之輕鏈CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之輕鏈CDR3。
本發明中更佳之抗體包括包含以下之抗體：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之輕鏈可變區。仍更佳為包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3 (薩特利珠單抗(通用名稱)；SA237 (專用名稱)之重鏈)的重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4 (薩特利珠單抗之輕鏈)的輕鏈之抗體。薩特利珠單抗(專用名稱：SA237)尤其較佳。
基於指示「視神經脊髓炎譜系病症(包括視神經脊髓炎)復發的預防(prevention of relapses of neuromyelitis optica spectrum disorder (including neuromyelitis optica))」，薩特利珠單抗已在許多國家(包括日本、美國及歐洲)獲得政府銷售批准。在針對視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD)及/或視神經脊髓炎(NMO)之患者群體的國際聯合III期臨床試驗(SA-307JG/BN40898研究及SA-309JG/BN40900研究)期間鑑別之安全性概況基本上為有利的。未報導死亡病例。在薩特利珠單抗組中經歷嚴重不良事件之患者的百分比與安慰劑組中大致相同。兩組在引起測試藥物投與中止之不良事件之頻率或引起藥物停藥之不良事件之頻率上不存在太大差異。SA-309JG研究(其為單藥測試)與SA-307JG研究(其為與先前存在之療法(口服類固醇及/或免疫抑制劑)之組合測試)之間的安全性概況類似。
此類抗體可根據WO2010/035769、WO2010/107108、WO2010/106812等中所描述之方法獲得。特定言之，可使用熟習此項技術者已知之基因重組技術，基於上述IL-6受體抗體之序列產生抗體(參見例如Borrebaeck CAK及Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, 由MACMILLAN出版公司在英國出版, 1990)。重組抗體可藉由自融合瘤或產生抗體之細胞(諸如產生抗體之致敏淋巴細胞)選殖編碼抗體之DNA、將該DNA插入至適當載體中及將該載體引入至宿主(宿主細胞)中以產生該抗體來獲得。
此類抗體可使用但不限於習知用於抗體純化之分離及純化方法來分離及純化。例如，抗體可藉由適當選擇及組合管柱層析、過濾、超濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析、再結晶等來分離及純化。
本發明中使用之抗體可為與各種分子，諸如聚乙二醇(PEG)、放射性物質及毒素結合之結合抗體。此類結合抗體可藉由對所獲得之抗體進行化學修飾來獲得。本領域已確立抗體修飾之方法。因此，本發明中之術語「抗體」涵蓋此類結合抗體。
本發明中所使用之抗體可為抗體片段(亦稱為抗體之抗原結合片段)或其經修飾之產物，只要其可適用於本發明即可。例如，抗體片段包括Fab、F(ab')2、Fv及單鏈Fv (scFv)，其中H鏈及L鏈之Fv經由適合連接子連接。
特定言之，抗體片段係藉由用酶，諸如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶處理抗體，或替代地藉由構築編碼此等抗體片段之基因且將其引入表現載體中，且隨後在適合的宿主細胞中表現載體來產生(參見例如Co, M. S.等人，J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M. & Horwitz, A. H., Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496; Plueckthun, A. & Skerra, A., Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663; Rousseaux, J.等人，Methods in Enzymology (1989) 121, 663-666；及Bird, R. E.等人，TIBTECH (1991) 9, 132-137)。
scFv可藉由連接抗體之H鏈V區及L鏈V區獲得。在此scFv中，H鏈V區及L鏈V區經由連接子，較佳經由肽連接子連接(Huston, J. S.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988) 85, 5879-5883)。scFv中之H鏈及L鏈之V區可來源於任一上述抗體。用於連接V區之肽連接子包括例如由12至19個胺基酸殘基組成之任意單鏈肽。
編碼scFv之DNA可如下獲得：藉由使用定義編碼模板序列中所要胺基酸序列之DNA部分末端之引子對，用PCR擴增該部分，其中將編碼前述抗體之H鏈或H鏈V區之DNA及編碼L鏈或L鏈V區之DNA用作模板，且隨後用編碼肽連接子部分之DNA及定義連接子兩端之引子對進一步擴增經擴增之DNA部分，使得其可連接至H鏈及L鏈中之各者。
一旦製備編碼scFV之DNA，便可根據習知方法獲得包含該DNA之表現載體及用該表現載體轉化之宿主。另外，scFv可根據習知方法藉由使用宿主獲得。
與上述類似，抗體片段可藉由獲得其基因、表現其、且隨後使用宿主產生。
在本發明中，「作為活性成分」意謂成分作為主要活性成分包含於醫藥組合物中，且除非特別指示，否則其含量不受限制，只要本發明所使用之抗體或其抗原結合片段作為醫藥成分包括在內即可。
含於本發明之藥劑或組合物中之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的劑量不受特別限制，且實例包括每次投與50至800 mg抗體，較佳60至240 mg抗體，且更佳每次投與60 mg、120 mg、180 mg或240 mg抗體。含於本發明之藥劑或組合物中之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的劑量可視患者之體重而變化。在本發明之某些實施例中，體重小於40 kg之個體之抗IL-6受體抗體或抗原結合片段的適合劑量為60 mg或120 mg；體重介於40 kg與100 kg之間之個體的適合劑量為120 mg或180 mg；且體重超過100 kg之個體的適合劑量為180 mg或240 mg。經由任何途徑向個體投與包含本發明之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段之藥劑或組合物，該途徑包括但不限於皮下、靜脈內、肌內及藉由輸注。一較佳實施例為皮下投與。
在本發明之某些實施例中，在初始時段期間向個體投與兩個或更多個依序劑量的本發明之藥劑或組合物中所含有之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段，其中在初始時段期間投與之劑量由第一給藥間隔(亦稱為比常規給藥間隔短的給藥間隔)，例如20週、8週、4週或兩週間隔開；且在初始時段之最後一劑投與後，等待長於第一給藥間隔之第二給藥間隔，且隨後向人類患者投與本發明之藥劑或組合物中所含有之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段之劑量，其中視情況多個連續劑量在初始時段之最終劑量投與後投與，且由第二給藥間隔(亦稱為「常規給藥間隔」)間隔開，該第二給藥間隔不受特定限制，但其比第一給藥間隔更長。第二給藥間隔之實例包括1天至24週，較佳2週至8週，更佳3週至5週，且甚至更佳4週。
在本發明之某些實施例中，每兩週(Q2W)向個體投與本發明之藥劑或組合物中所含有之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段持續三次，且其後每四週(Q4W)向個體投與。
含於本發明之藥劑或組合物中之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段的較佳投與時程可例如藉由監測疾病之病狀及血液測試值之變化來適當延長投與間隔來調整。
本發明亦提供一種用於本發明之方法的製品，諸如套組、裝置及其類似物，其含有本發明之醫藥組合物或藥劑。本發明之醫藥組合物或藥劑包含如本文所描述之IL-6抑制劑。該製品可與其他醫藥學上可接受之載劑或介質，或描述如何使用套組之說明手冊等一起封裝。
在一個實施例中，製品包含容器及容器上之標籤或與容器相關之藥品說明書。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器(包括預填充注射器及自動注射器)、IV溶液袋等。容器可由各種材料形成，諸如玻璃或塑膠。在一個實施例中，容器容納某一組合物本身或某一組合物與可有效治療、預防及/或診斷病狀之另一組合物之組合，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的注射器、自動注射器、靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性成分為IL-6抑制劑，較佳為抗IL-6受體抗體，且更佳為如本發明所描述之薩特利珠單抗。
在一個實施例中，作為如上文所描述之本發明之製品的裝置可為視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)，其用於經由任何投與途徑，諸如靜脈內、皮下或其類似途徑注射，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之固定劑量之IL-6抑制劑，較佳抗IL-6受體抗體，且更佳如本發明中所描述之薩特利珠單抗。在另一實施例中，裝置可為用於皮下投與之自動注射器(AI)，其包含存於醫藥學上可接受之賦形劑中之固定劑量之IL-6抑制劑，較佳抗IL-6受體抗體，且更佳如本發明中所描述之薩特利珠單抗。在某些實施例中，裝置為皮下投與裝置，諸如預填充注射器(PFS)及自動注射器(AI)，其可包含60 mg、120 mg、180 mg或240 mg之薩特利珠單抗。在一個實施例中，皮下投與裝置為包含針頭安全裝置(PFS-NSD)之預填充注射器，其包含60 mg (例如60 mg/mL)之用於向個體遞送60 mg或180 mg劑量之薩特利珠單抗。在另一實施例中，皮下投與裝置為包含針頭安全裝置(PFS-NSD)之預填充注射器，其包含120 mg (例如60 mg/0.5 mL)之用於向個體遞送120 mg、180 mg或240劑量之薩特利珠單抗。在其他實施例中，皮下投與裝置為包含120 mg、180 mg或240 mg之薩特利珠單抗的自動注射器(AI)。
在本發明中，標籤或藥品說明書指示醫藥組合物或藥劑用於治療所選病狀。此外，製品可包含(a)其中含有組合物之第一容器，其中該組合物包含IL-6抑制劑，較佳抗IL-6受體抗體，且更佳如上文所描述之薩特利珠單抗；及(b)其中含有組合物之第二容器，其中該組合物包含另一治療劑。本發明之此實施例中的製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病狀之藥品說明書。可替代地或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝劑，諸如抑細菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
藥品說明書術語「藥品說明書」用以指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。
本發明之醫藥組合物或藥劑可藉由必要時與適合的醫藥學上可接受之載劑、媒劑等混合來調配以產生凍乾調配物或溶液調配物。適合的醫藥學上可接受之載劑及媒劑包括例如滅菌水、生理食鹽水、穩定劑、賦形劑、抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、緩衝劑(諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸及其他有機酸)、防腐劑、界面活性劑(諸如PEG及Tween)、螯合劑(諸如EDTA)及黏合劑。調配物中亦可含有其他低分子量多肽、蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠及免疫球蛋白)、胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸及離胺酸)、糖及碳水化合物(諸如多醣及單醣)及糖醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)。當製備注射用水性溶液時，可使用生理食鹽水及包含葡萄糖及其他佐劑，諸如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇及氯化鈉之等張溶液；且可組合使用適合的增溶劑，諸如醇(例如乙醇)、多元醇(諸如丙二醇及PEG)及非離子界面活性劑(諸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆(poloxamer) 188及HCO-50)。藉由將玻尿酸酶混合至調配物中，可皮下投與較大流體體積(Expert Opin. Drug Deliv. 2007年7月; 4(4): 427-40)。此外，注射器可預填充本發明之醫藥組合物。溶液調配物可根據WO2011/090088中描述之方法製備。
必要時，本發明之醫藥組合物或藥劑可囊封於微膠囊(例如由羥甲基纖維素、明膠、及聚(甲基丙烯酸甲酯)製成之彼等微膠囊)中，或併入至膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中(參見例如「Remington's Pharmaceutical Science第16版」, Oslo編. (1980))。亦已知作為控制釋放醫藥劑製備醫藥劑之方法，且此類方法可應用於本發明之醫藥組合物(Langer等人，J. Biomed. Mater. Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982)；美國專利第3,773,919號；歐洲專利申請公開案第EP 58,481號; Sidman等人，Biopolymers 22: 547-556 (1983)；及EP 133,988)。
含於本發明之藥劑或組合物中之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段可經由任何適當途徑向患者投與。例如，其可藉由推注注射或藉由連續輸注經靜脈內、肌內、腹膜內、腦脊髓內、經皮、皮下、關節內、舌下、滑膜內、經口、藉由吸入、局部或外部投與患者持續一段時間。靜脈內投與或皮下投與為較佳的。在本發明之某些實施例中，向個體皮下投與含於本發明之藥劑或組合物中之抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。
本文中所引用之所有先前技術參考文獻均以引用之方式併入本說明書中。
實例
在下文中，將參考實例具體地描述本發明，但不應將本發明解釋為受限於此。
實例1：薩特利珠單抗(SA237)之製備
一種抗體，其通用名稱為薩特利珠單抗(且專用名稱SA237)，為專利文獻WO 2010/035769中所描述之IL-6受體抗體，其包含具有SEQ ID NO: 26 (本說明書中之SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列的重鏈及具有SEQ ID NO: 29 (本說明書中之SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列的輕鏈，根據彼專利文獻之描述所製備。重鏈可變區之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 1中，且輕鏈可變區之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 2中。使用所製備之抗體，藉由專利文獻WO 2011/090088中描述之方法製備皮下投與製劑。
實例2：評價患有抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之患者中，薩特利珠單抗之功效、安全性、藥物動力學及藥效學的III期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、多中心籃子研究
1.
引言1.1 研究基本原理
此研究之目的為評估患有抗N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之參與者中之薩特利珠單抗的功效、安全性、藥物動力學及藥效學。
儘管NMDAR及LGI1腦炎為獨特且診斷上可區別的疾病亞型，但兩者共有癲癇及認知障礙之核心臨床特徵；因此，適合將相同之研究終點、研究持續時間及研究設計應用於各亞型，但獨立地分析各亞型中之結果。為了平衡此等考慮因素，患有此等兩種腦炎中之任一者的參與者將明確分為不同群組，各自具有其自身安慰劑對照組及分析。
此等病症之當前治療僅使用仿單核准適應症外之免疫療法且係基於專家觀點、回溯性病例系列及開放標籤研究。存在未滿足之若干需求，包括長期認知缺陷頻繁出現、癲癇控制不足、對高劑量皮質類固醇之頻繁依賴性及較快起作用且持久之免疫療法。需要基於預期產生證據之治療以有意義地減輕此等病症之急性及長期後果。
1.2 益處-風險評估
此研究之目的為評估薩特利珠單抗，一種IL-6R阻斷劑用於解決患有AIE之參與者中之顯著未滿足的醫療需求之功效及安全性。
儘管薩特利珠單抗先前尚未在患有抗NMDAR或抗LGI1介導腦炎的患者中測試，但非臨床及臨床資料表明IL-6在此等疾病的病理生理學中起關鍵作用。IL-6為具有多效性功能，包括誘導促炎性Th17細胞及漿母細胞之分化及增殖，及漿細胞成熟之促炎性細胞介素。IL-6R阻斷具有無關於自體抗體類型調節AIE之免疫病原性機制的潛力。已提出由IL-6R信號傳導調節之過程，諸如B細胞及T細胞分化、B細胞增殖及血腦障壁調節在抗NMDAR (Armangue等人2018; Martinez-Hernandez等人2011; Bien等人2012; Leypoldt等人2015; Ding等人2018)及抗LGI1介導AIE (Helmstaedter等人2021)之發病機制中起作用。
IL-6基因剔除小鼠及IL-6中和抗體產生之非臨床資料展現IL-6在實驗AIE之發病機制中的明顯作用。在投與NMDAR抗體之大鼠中，IL-6之腦輸注與NMDAR介導興奮性突觸後電流惡化相關且伴有記憶及學習效能之加強障礙(Wang等人2019)。另外，已在患有NMDAR腦炎之患者及患有新發作難治性持續性癲癇(一種通常與AIE相關之病狀)之患者中觀測到CSF IL-6含量增加(Jun等人2018; Kirmani等人2018)。
此外，臨床病例系列表明與AIE及相關症狀患者之IL-6R拮抗相關之益處。回溯性研究展現向具有不同抗體亞型(包括抗NMDAR及抗LGI1)，具有對先前利妥昔單抗(rituximab)之不完全反應之成年患者投與抗IL-6R治療(托珠單抗)的顯著益處(Lee等人2016a; Lee等人2016b)。在兒童中發現類似反應(Randell等人2018)。在向近期症狀發作之新發作NMDAR及CASPR2陽性AIE患者投與時，IL-6R拮抗亦與顯著臨床改善相關(Lee等人2020; Krogias等人2013)。在患有「可能AIE」(亦即，符合AIE臨床準則，但無明確自體抗體相關性)之患者中觀測到類似有益作用(Lee等人2020)。最後，IL-6R抑制與難治性持續性癲癇，一種在多達30%之急性照護中AIE患者中觀測到的危及生命之病狀之停止相關(Cadena等人2017; Jun等人2018)。
薩特利珠單抗已展現功效及安全性，且適應作為單藥療法或作為免疫抑制療法(IST；亦即口服皮質類固醇[OCS]、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯)之附加治療，用於另一自體抗體介導之疾病(亦即NMOSD)。NMOSD中之III期研究之雙盲期包括總共178名參與者。在178名參與者中，104名參與者每4週(Q4W)皮下用120 mg之薩特利珠單抗劑量且74名參與者用安慰劑治療。總體而言，薩特利珠單抗作為單藥療法或與IST組合被患NMOSD參與者良好耐受。
AIE之所有當前可用治療選項(包括高劑量皮質類固醇及環磷醯胺)具有相當大的潛在安全風險。沒有來自隨機分組對照試驗之支持治療決策之證據。另外，並非所有患者對當前使用之藥品起反應，且仍有缺陷，包括認知缺陷、癲癇消退不足、對高劑量皮質類固醇之依賴性及對持久的較快起作用藥劑之需求。所提出之薩特利珠單抗試驗將解決此等未滿足之需求且確立患有NMDAR或LGI1腦炎之患者中的薩特利珠單抗之有效性。考慮到無審批通過之藥物存在之患者中之功效的可能性，期望薩特利珠單抗之安全性概況及研究之風險-緩解度量，亦即益處-風險比，在NMDAR及LGI1腦炎兩者之薩特利珠單抗治療中係可接受的。
2.
目標及終點此研究將評價在以下群組中之各者中薩特利珠單抗相較於安慰劑之功效、安全性、藥物動力學及藥效學：
* NMDAR AIE群組：患有確診或可能NMDAR腦炎之成人及青少年
* LGI1 AIE群組：患有LGI1腦炎之成人
對於功效分析，各群組將視為個別群體且將具有5%顯著性水平下之獨立I型誤差控制。
兩個群組之特定目標及對應終點對於部分1 (初步治療期)概述於表1中。
[表1]
部分1之目標及對應終點
ADA=抗藥物抗體；AIE=自體免疫腦炎；BDI-II=貝克抑鬱量表，第二版；CASE=自體免疫腦炎臨床評估量表；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；EEG=腦電圖；LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；MFIS=改良疲勞影響量表；MOCA=蒙特利爾整體認知評估；mRS=改良雷氏量表；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；PK=藥物動力學；QOL=生活品質；RAVLT=瑞氏聽覺語文學習測試。
| 主要目標 | 對應終點 |
| • 評價薩特利珠單抗相較於安慰劑對失能程度及臨床嚴重程度之功效 | • 在第24週相對於基線且無救援療法使用下mRS評分改善≥ 1之參與者之比例 |
| 次要目標 | 對應終點 |
| • 評價薩特利珠單抗相較於安慰劑之功效 | • 相對於基線在不使用救援療法下達至mRS評分改善≥ 1之時間 • 至救援療法之時間 • 在不使用救援療法下達至癲癇控制(癲癇控制定義為癲癇停止持續至少6個連續週)或持續性癲癇停止之時間 • 在第24週相對於基線之CASE評分的變化 • 在第24週時之MOCA總評分 • 在第24週時之RAVLT評分(LGI1 AIE群組) • 在第24週時之mRS評分(如在7分量表上所量測；NMDAR AIE群組) |
| • 評價薩特利珠單抗相較於安慰劑之安全性 | • 不良事件之發生率、嚴重性及嚴重程度，其中嚴重程度根據國家癌症研究所不良事件常見術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，版本5.0確定 • 目標生命徵象、臨床實驗室測試結果、ECG結果、體重、身高(僅＜18歲)及C-SSRS相對於基線的變化 |
3.
研究設計3.1 總體設計
3.1.1
研究設計之概述此III期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究經設計以評價薩特利珠單抗相較於安慰劑對NMDAR腦炎及LGI1腦炎之治療的功效、安全性、藥物動力學及藥效學。對於功效分析，NMDAR AIE及LGI1 AIE群組在籃子研究設計中將視為個別群體。該研究將包括長達28天之篩檢期，在此期間將評價患者參與研究之合格性。篩檢之後將為
* 部分1：52週之初步治療期
* 部分2：自最後一個參與者進入延伸期時或直至市售薩特利珠單抗可用於治療AIE的持續大約2年的視情況選用之延伸期
將進行藥物動力學(PK)期中分析以證實達成目標濃度(參見章節7.4.1)。
大約NMDAR AIE群組中之102名參與者及LGI1 AIE群組中之50名參與者將跨所有地點入選整體入選階段。
研究方案提供於圖1中。
3.1.2
部分 1 ：初步治療期在部分1期間，參與者將以1:1比率隨機分配以在NMDAR AIE及LGI1 AIE群組中之各者中接受安慰劑或60 mg (＜40 kg)、120 mg (介於40與100 kg之間)或180 mg (＞100 kg)薩特利珠單抗。
各群組內的隨機分組將藉由以下分層：
* 患者群體：新發作相對於不完全反應者(如章節4.1.1中所描述)
* 區域
將作為單藥療法或除背景治療之外在第0、2、4週且其後Q4W向參與者皮下投與盲法研究藥物，直至部分1結束。
在部分1期間，除薩特利珠單抗或安慰劑以外，兩個群組中之參與者可接受IST背景治療(參見背景治療，章節5.1.2)及症狀治療(參見症狀治療，章節5.2.2)，視納入準則中所概述之疾病階段而定。
在基線接受口服或IV投與皮質類固醇且不處於重症照護情境(亦即，密集療法單元、高依賴單元)之參與者將使用標準遞減逐漸減掉其OCS，在隨機分組之後4週(第4週)開始。
對於處於重症照護情境(亦即，密集療法單元、高依賴單元)且在基線接受口服或IV皮質類固醇之參與者，類固醇遞減將根據醫師判斷視情況選用，且若進行，則應遵循針對非重症照護情境之遞減時程(以上所示)。在自重症照護出院時，將制定用於非重症照護情境之遞減時程，條件為自隨機分組已經過去4週(第4週或稍晚)。
背景及症狀治療的劑量可在任何時間由於安全原因而減少。
預先指定之期中PK分析及週期性安全性評述將在部分1期間由獨立資料監測委員會(iDMC)進行。期中PK分析將出於確定達成之薩特利珠單抗暴露(及預測受體佔有率[RO])在目標範圍內之目的進行。基於期中PK分析之結果及預先指定準則，可增加研究藥物劑量(關於薩特利珠單抗劑量基本原理，參見章節3.3)。對於PK期中分析、週期性安全性評述及任何視情況選用之功效期中分析，試驗委託者、參與者及研究人員將保持不知情。
3.2 研究設計之基本原理
3.2.1
研究群體及分析組之基本原理該研究將研究作為單一試驗內個別群組之患NMDAR及LGI1腦炎參與者中之治療的薩特利珠單抗，其中各群組含有其自身安慰劑隊組且單獨地以5%顯著性水平下之獨立I型誤差控制分析。此研究群體將包括符合接受NMDAR或LGI1腦炎診斷的臨床準則(參見章節4.1；由Graus等人2016調適)，且其AIE已導致功能及執行先前活動之能力下降(由mRS評分＜2定義)之參與者。
鑑別出被認為直接致病的針對神經元細胞表面及突觸蛋白質之抗體，劃分出一般對免疫療法具有改善之反應的群體。其中，抗NMDAR及抗LGI1介導腦炎代表最常見的(Leypoldt等人2013)及最佳表徵之症候群。
NMDAR腦炎與針對NMDAR之GluN1子單元的CSF IgG抗體相關聯。此等抗體具有高度特異性，且其病原性已在培養之神經元及活體內模型中得到證實。在臨床實踐中，抗體研究應包括CSF之分析；若僅使用血清，則存在假陰性或假陽性診斷之風險(Graus等人2016)。
在臨床實踐中，獲取抗NMDAR分析，且特定言之，針對抗NMDAR抗體之CSF取樣可能不恆定、延遲或難以達成。通常基於臨床特徵作出治療決策。因此，可能NMDAR腦炎之準則已公開於共識文獻中，且已在成人(分別87.2%及96.7%；Kaneko 2018)，澳大利亞兒童(分別90%及96%；Ho等人2017)，及日本兒童(分別81.2%及76.9%；Nishida等人2021)中展示高靈敏度及特異性。
此研究中之所有參與者在隨機分組之前將已接受一線療法(例如高劑量皮質類固醇、IVIG或血漿清除術)，且「不完全反應者」類別中之參與者將在急性一線療法之後接受免疫治療性治療超過6週。此等療法之投與可影響抗NMDAR抗體偵測，導致假陽性及假陰性(Gruter等人2020)。因此，確認已經接受治療之群體中之抗體陽性可能不為可靠的用於診斷之黃金標準，且需要在治療前之抗體陽性限制適用性及募集。
鑒於在臨床實踐中患有可能NMDAR腦炎之許多患者係基於高度提示性的臨床特徵治療，且考慮到「可能」準則的經證實效用及免疫調節療法對抗NMDAR抗體偵測之可能影響，研究群體將在NMDAR群體中包括確診NMDAR腦炎(由需要CSF抗體陽性及恆定臨床特徵之共識準則定義)及可能NMDAR腦炎(根據需要嚴格臨床特徵結合陽性臨床旁調查[CSF及腦圖；EEG]之共識準則定義)。
不管對先前藥品使用之分析干擾的擔憂，鑒於LGI1腦炎診斷中血清比CSF更靈敏，可能整體更廣泛地採用血清收集(van Sonderen等人2016)。儘管未公開共識診斷準則，但已開發出且在方案中概述待與陽性血清或CSF樣品組合使用之共識文獻(Graus等人2016)中且在最大公開LGI1 AIE系列(van Sonderen等人2016)中確認之需要針對邊緣腦炎(常見臨床表現)所描述之關鍵臨床特徵的診斷準則。
歸因於與細胞內抗原相關之抗體的未知顯著性及病原性及其與癌症之較高相關性，將自研究排除具有此等抗體診斷或歷史之患者。特定言之，將排除具有抗Hu、抗Ma2、抗CRMP5、抗Yo、抗兩性蛋白、AMPA、mGluR5及GABA
B抗體之已知診斷或陽性歷史測試之患者。類似地，有未治療畸胎瘤/胸腺瘤、惡性病史(除非在篩檢之前認為由充分治療治癒且無復發跡象5年)或已確認之副腫瘤腦炎診斷之患者將自入選排除。
3.2.2
對照組之基本原理研究中之對照組將接受安慰劑。參與者可在部分1期間以穩定劑量繼續接受選擇背景療法，如章節5.1.2中所概述。安慰劑在此情境中之用途有助於確立在代表AIE患者之現實世界情形之臨床情形中薩特利珠單抗之功效及安全性。在NMDAR及LGI1腦炎亞型中安慰劑對照資料不僅在不存在審批通過之藥品的此等個別症候群中提供證據，而且可以產生與理解更廣範圍之AIE相關的資訊。
3.2.3
藥物動力學樣品收集時程之基本原理為探究長期治療後NMDAR/LGI1腦炎群體中之薩特利珠單抗的藥物動力學，將在各研究藥物投與之前獲取評估薩特利珠單抗之血清濃度的樣品。此等評估將包括分析一系列共變數對暴露之影響(例如性別、人種、年齡及體重)及對暴露與PD、功效、免疫原性及安全性終點之間的關係之分析，以支持NMDAR/LGI1腦炎群體中薩特利珠單抗之建議劑量。PK評估亦將用於為PK期中分析提供資訊以確認薩特利珠單抗在AIE群體中之適當劑量。
3.2.4
免疫原性樣品收集之基本原理ADA之血清樣本將與PK樣本並行地採集以評估NMDAR/LGI1腦炎群體中ADA之發生率及效價-時間概況及對薩特利珠單抗暴露之影響以及對安全性及功效的影響。ADA資料將包括在第8週PK資料之盲法評述中，以幫助解釋薩特利珠單抗濃度資料，以及基於全研究資料集之後續分析。
3.2.5
生物標記物評估之基本原理研究將評估生物標記物是否可輔助表徵薩特利珠單抗於NMDAR/LGI1腦炎中之作用機制，提供NMDAR/LGI1腦炎中之薩特利珠單抗活性的證據，或增加NMDAR/LGI1腦炎疾病生物學的知識及理解。
3.2.6
主要終點之基本原理本發明人提出使用改良雷氏量表(mRS)作為此III期試驗之主要結果度量，以評估薩特利珠單抗對患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者之影響臨床狀態及失能之多種症狀的益處。mRS為量測失能及依賴性之評分。
mRS量表之選擇由以下支持：
* 其經證實之有效性及可靠性：mRS由John Rankin博士開發以評估中風嚴重程度(7個嚴重程度等級：0=完全無症狀，至6=死亡)及在進行日常生活活動(亦即，行走及參加日常工作和活動之能力)時之功能性限制，其已經展示在AIE患者中存在且臨床上相關。mRS在與AIE臨床評估量表(CASE)，一種針對AIE最近開發之量測症狀嚴重程度(r=0.86，p=0.001；Lim等人2019)之量表相關聯時展示良好構築有效性。測試-再測試可靠性在兩個個別評估中查詢之患者之樣品(n=48)中確定且展示高度再現性(r=0.94；Wilson等人2005)。
* 其在NMDAR腦炎中之內容有效性：在NMDAR腦炎中所見的複雜神經精神表現及整體認知障礙導致患者之失能及依賴性，其由mRS評分充分反映。此外，評分對於急性神經學環境中臨床醫師的投與及理解係簡單且直接了當的。mRS亦已用於患有NMDAR腦炎之患者以研究通常投與藥品之短期及長期結果(Titulaer等人2013; Gadoth等人2017)。因此，本發明人認為mRS量表將充分量測患有NMDAR腦炎之患者的臨床上顯著之神經改善，同時表示患有失能性及通常多樣症狀之一組患者的臨床上最有意義之結果(Dubey等人2015)。
* 其在LGI1腦炎中之內容有效性：LGI1腦炎障礙，其藉由影響記憶及癲癇之解剖學上更受限之認知障礙主導，且亦包括行為紊亂，對適合於使用mRS評分簡單評估及量測之能力及依賴性具有深刻影響。另外，患有陽性LGI1 AIE之患者的mRS評分之變化展示為通常符合諸如癲癇頻率及認知缺陷之關鍵症狀的變化(van Sonderen等人2016)，其指示量表為與LGI1腦炎有關之主要個別症狀如何影響患者之日常功能的合理度量。出於此等原因，在檢驗經治療之自然病史之可用文獻中mRS已用於患有LGI1 AIE之患者以研究短期及長期結果(van Sonderen等人2016; Gadoth等人2017; Gadoth等人2018)。
* 評估等級之指南將經調適以在患者訪問期間評價AIE之重要態樣，包括認知缺陷(記憶喪失)。此指南將為跨越所有地點之mRS必選訓練的一部分以確保一致性。
最後，mRS亦已用作AIE，包括患有NMDAR及LGI腦炎之患者中之若干隨機分組對照及開放標籤研究(NCT04372615、NCT03993262、NCT03542279及NCT04175522)中的主要終點。AIE中之mRS量表上之可用資料已用於幫助告知所提出之研究設計，尤其關於安慰劑隊組中之預期變化(Gadoth等人2017; Titulaer等人2013)。
NMDAR AIE及LGI1 AIE群組中之主要終點將分別在患有NMDAR腦炎及LGI1腦炎之參與者中評估在第24週薩特利珠單抗與安慰劑之間反應者之比例的差異。
反應者定義為在第24週mRS評分相對於基線改善1分或更大且無救援療法使用下之參與者。一個mRS等級之變化被認為基於由量表等級覆蓋之嚴重程度範圍係臨床上顯著的(Banks及Marotta 2007; Harrison等人2013)且用於AIE臨床實踐及觀測研究中，以代表患者之參與日常生活活動之能力的有意義的變化。本發明人提出包括在基線時至少不能(inability)進行所有其先前活動(如藉由2或更大之mRS所量測)的患者。因此，1之評分改善(而非mRS評分0-2，其通常對應於量表上之「良好結果」)將充分捕捉研究中之具有不同水平之症狀及呈現失能程度的所有參與者的有意義的改善。將收集使用mRS量表之額外資料作為次要及探索性終點之一部分(mRS評分[如在7分量表上量測]及mRS評分為2或更小之參與者的比例)。
3.3 劑量及時程之理由
經由皮下注射之體重分層劑量將用於此研究以研究薩特利珠單抗在NMDAR及LGI1腦炎中之功效及安全性，如表2中所示。
[表2]
用於治療NMDAR及LGI1腦炎之薩特利珠單抗之III期研究的研究劑量方案
PK=藥物動力學；Q4W=每4週。
注意：劑量可在PK期中分析之後增加，參見以下細節。
| 基線處之體重 | 劑量及方案 |
| ＜ 40 kg | 在第0、2、4週及其後Q4W以皮下注射投與60 mg |
| ≥ 40-100 kg | 在第0、2、4週及其後Q4W以皮下注射投與120 mg |
| ＞ 100 kg | 在第0、2、4週及其後Q4W以皮下注射投與180 mg |
該劑量方案係基於資訊來源之組合，包括用於NMOSD之初始發展之薩特利珠單抗的PK、PD及安全性資料。
在NMOSD之III期研究中研究之120 mg固定劑量方案(在第0週、第2週及第4週且其後Q4W投與)與大部分參與者中之高預測穩態谷值受體佔有率(RO
tr,ss) (95%或更高之中值)相關且展示在所有體重組(亦即40 kg及更高)中為安全及有效的。4週維持給藥間隔由大約30天之薩特利珠單抗半衰期支持。預測之RO
tr,ss值小於80%之少數NMOSD參與者通常具有＞100 kg之基線體重，且儘管安全性概況在體重組間類似，但最低體重參與者中之薩特利珠單抗暴露超過維持近最大RO
tr,ss所需的暴露。
考慮到患NMOSD及NMDAR/LGI1腦炎參與者之間的預期類似目標表現，預期與NMOSD中所見類似之暴露在NMDAR及LGI1腦炎中亦有效。因此，本發明人使用現有popPK模型(基於健康志願者及NMOSD參與者之資料)進行模擬，以估計在預期體重範圍內患NMDAR及LGI1腦炎參與者實現相同的近最大RO
tr,ss值，使功效之潛力最大化所需的劑量。
此等模擬指示所提出之體重分層劑量方案將預期達成與NMOSD III期研究中觀測到類似的穩態(C
max,ss)中值觀測最大濃度(C
max)值及穩態谷值濃度(C
tr,ss)值，其與整個劑量間隔中近最大RO相關(參見圖2)。體重＞100 kg接受180 mg薩特利珠單抗之參與者中之預測暴露範圍並未顯著超出在NMOSD中之III期試驗中達成的最大暴露，且因此保持在現有暴露-安全性覆蓋範圍內。相反地，預期在＜40 kg參與者中60 mg方案之預測暴露足以在劑量間隔內維持高目標接合且避免不必要的過度暴露。
設定此III期研究之初始劑量的假設為患有NMDAR及LGI1腦炎之參與者中之薩特利珠單抗的藥物動力學類似於患有NMOSD者。然而，本發明人注意到，群體之間的PK差異為可能的，如健康志願者相較於NMOSD群體之較高清除率(CL)值中所見(共變數值：95.8%；95% CI：67.5相對於124.1)。因此，所提出之研究設計提供PK期中分析以確認初始劑量，或若CL在NMDAR/LGI1群體中更高(如同健康志願者中觀測到)，則在iDMC建議下將劑量增加至預先指定之水平，其中試驗委託者保持不知情以幫助維持此關鍵研究之完整性。關於所提出之PK期中分析的其他細節可見於章節7.4.1中。
使用現有popPK模型之模擬已用於在最初提出之劑量未實現目標暴露的情況下定義替代劑量。鑒於目標相同(亦即，對於NMOSD及NMDAR/LGI1腦炎)且NMDAR及LGI1腦炎預期有類似目標表現，使用現有RO模型作為此期中分析中RO之預測的基礎被認為適當。在此研究中CL值反映健康志願者之值(高於NMOSD群體之值)的情況下，參與者劑量調適選項將為增加劑量至120 mg (＜40 kg)、180 mg (介於40與100 kg之間)及240 mg (＞100 kg)之預定義劑量方案。在任一情況下，所選擇之劑量方案將與不顯著超出現有暴露-安全性覆蓋範圍之暴露相關。
患NMOSD之青少年參與者中的PK參數類似於成人參與者中的彼等參數，且由此劑量方案產生的預測暴露由在患NMOSD之成人及青少年參與者中III期研究中建立的現有安全性概況支持。
3.4 研究結束定義
若參與者已完成研究之所有階段，包括最後一次問診/最後一次安排之程序，則參與者視為已完成研究。
此研究之終點定義為跨越兩個群組在研究中最後一個參與者之最後一次問診的日期，或統計分析或SFU所需之最後一個資料點自任一群組中之最後一個參與者接收的日期，以較晚者為準。
4.
預期部分 1 之終點在最後一個參與者入選之後 52 週發生研究群體患有NMDAR腦炎之參與者及患有LGI1腦炎之參與者將在此研究之整體入選階段期間入選。
不允許前瞻性地批准對招募及登記準則的方案偏差，亦稱為方案豁免或豁免。
4.1 納入準則
NMDAR AIE群組中之參與者必須符合章節4.1.1及4.1.2中概述之納入準則。LGI1 AIE群組中之參與者必須符合章節4.1.1及4.1.3中概述之納入準則。
4.1.1
所有參與者之納入準則參與者僅在符合以下準則時有資格納入研究：
* 能夠提供簽署的知情同意書，其包括遵從知情同意書及此方案中所列之要求及限制。
* 基線問診(隨機分組)之前腫瘤或惡性病之合理排除
* 隨機分組之前9個月內之AIE症狀發作
* 符合「新發作」或「不完全反應者」AIE之定義
參與者將基於其初始一線治療與開始研究療法之間的時間間隔以及所接受之額外治療而細分類為「新發作」或「不完全反應者」，如下：
- 新發作：定義為患有NMDAR或LGI1 AIE之參與者，其滿足以下準則：
o 在基線量測具有2或更大之穩定(至少24小時) mRS評分
o 在隨機分組(基線問診)之前6週內接受其第一急性一線療法
急性一線療法定義為最少3天之每天500 mg或更多之劑量的IV甲基普賴蘇穠(或等效劑量口服糖皮質激素)及/或至少3天之IVIG療法及/或PLEX或此等療法之任何組合。允許OCS及/或急性一線療法之重複療程(在初始療程之後)。對於患有LGI AIE接受OCS之參與者，需要在隨機分組時每天20 mg或更大普賴蘇穠劑量(或其等效劑量)。在隨機分組之後，應遵循章節3.1.2中之遞減排程。
o 尚未針對AIE接受利妥昔單抗或任何其他IST (例如環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤、環孢靈、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤)或托珠單抗之先前治療
- 不完全反應者：定義為患有NMDAR或LGI1 AIE之參與者，其滿足以下準則：
o 在基線量測具有2或更大之穩定(至少24小時) mRS評分
o 在隨機分組(基線問診)之前超過6週接受其第一急性一線療法。急性一線療法定義為最少3天之每天500 mg或更多之劑量的IV甲基普賴蘇穠(或等效劑量口服糖皮質激素)及/或至少3天之IVIG療法及/或PLEX或此等療法之任何組合。
o 接受除其第一急性一線療法療程外之免疫療法。必須滿足以下準則：
* 對於接受利妥昔單抗之參與者，治療過程在篩檢之前至少2個月開始，在隨機分組之前至少4週投與最後一次劑量，且在隨機分組之前4週內mRS評分無改善
* 對於接受其他IST (亦即，黴酚酸嗎啉乙酯、環磷醯胺[僅IV]或硫唑嘌呤)之參與者，在篩檢之前治療至少2個月，在篩檢之前劑量已經穩定至少4週且在隨機分組之前4週內無mRS評分改善
* 對於接受OCS之參與者，在篩檢之前4週期間20 mg或更大之每日普賴蘇穠穩定劑量(或其等效劑量)且無類固醇劑量增加，且在隨機分組之前4週內無mRS評分改善
* 對於接受急性一線療法之重複療程(脈衝(pulse))的參與者，治療必須在隨機分組(基線問診)之前至少2週完成
4.1.2
NMDAR AIE 群組之額外納入準則除章節4.1.1中所概述之準則以外，若以下準則適用，則參與者有資格納入NMDAR AIE群組中：
* 在簽署知情同意書時年齡為12歲或更大
對於青少年參與者及由於其疾病之嚴重程度而另外無法同意的參與者，知情同意書可根據當地要求由合法授權之代表簽署且獲得參與者同意。
* 如由患者年齡及個別地點及國家標準所確定，適當時，簽署知情同意書
* 如下診斷可能或確診NMDAR腦炎：
當符合以下三個準則時，可診斷可能NMDAR腦炎：
1. 六個以下主要症狀組中之至少四個的快速發作(小於3個月)：
- 異常(精神)行為或認知功能障礙
- 語言功能障礙(壓力性語言、言語減少、緘默症)
- 癲癇
- 運動障礙、運動困難或僵硬/異常姿勢
- 意識水平低下
- 自主功能障礙或中樞換氣不足
2. 以下實驗室結果中之至少一者：
- 異常EEG (局部或分散緩慢或錯亂活動、癲癇活動或極端δ刷(delta brush))
- 具有腦脊液細胞增多(pleocytosis)或寡株(oligoclonal)帶之CSF
3. 合理排除替代病因及其他定義明確的腦炎症候群(例如畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、中樞神經系統[CNS]之原發性血管炎、拉氏腦炎)
可能NMDAR腦炎亦可在存在準則1中之三個以上症狀組(若伴隨著全身性畸胎瘤)時診斷。
當符合三個以下準則時，可診斷確診NMDAR腦炎：
1. 存在可能NMDAR腦炎之準則1中陳述的六個主要症狀組中之一或多者
2. 使用基於細胞之分析在CSF中偵測到抗NMDAR (GluN1) IgG抗體的記錄歷史或篩檢時的存在
3. 合理排除替代病因及其他定義明確的腦炎症候群(例如畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、CNS之原發性血管炎、拉氏腦炎)
4.1.3
LGI1 AIE 群組的額外納入準則除章節4.1.1中所概述之準則以外，若以下準則適用，則參與者有資格納入LGI1 AIE群組中：
* 在簽署知情同意書時年齡為18歲或更大
對於由於其疾病之嚴重程度而另外無法同意的參與者，知情同意書可根據當地要求由合法授權之代表簽署且獲得參與者同意。
* LGI1腦炎之診斷
LGI1腦炎可在以下準則存在下診斷：
1. 使用基於細胞之分析抗LGI1 IgG抗體(血清或CSF中)的記錄歷史或篩檢時的存在
2. 工作記憶缺陷、癲癇(包括面臂(facio-brachio)肌張力障礙性癲癇)或表明涉及邊緣系統之精神症狀之亞急性發作(小於4個月之進展)
LGI1腦炎診斷應合理排除替代病因及其他定義明確的腦炎症候群(例如畢氏腦幹腦炎、急性播散性腦脊髓炎、橋本氏腦病、CNS之原發性血管炎、拉氏腦炎)
4.2 排除準則
若參與者符合以下任何準則，則排除在研究之外：
* 在基線問診(隨機分組)時任何未治療之畸胎瘤或胸腺瘤
若在基線之前1週認為在治療(通常手術移除)後治癒，則允許在篩檢期之前或在篩檢期期間偵測到之畸胎瘤或胸腺瘤。
* 除非認為藉由充分治療而治癒，在篩檢之前至少5年無復發跡象(除了皮膚之基底細胞及鱗狀細胞癌或已完全切除及治癒之子宮頸原位癌以外)，癌瘤或惡性病病史
* 對於患有NMDAR AIE之患者，在症狀發作9個月內使用基於細胞之分析CSF中之陰性抗NMDAR抗體的歷史
* 具有高癌症相關性之細胞內抗原(例如抗Hu、抗Ma2、抗CRMP5、抗Yo、抗兩性蛋白、AMPA、mGluR5及GABA
B)或GAD-65之歷史上已知陽性
* 除NMDAR及LGI1以外之任何細胞表面神經元抗體(例如caspr2、IgLON5、DPPX、GABA
A及軸突蛋白-3 α)的歷史上已知陽性
* 確認的副腫瘤腦炎
* 確認的中樞或周邊神經系統脫髓鞘疾病(例如多發性硬化、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變)
* 相關症狀之替代病因，包括CNS感染、敗血腦病、代謝腦病、癲癇病症、粒線體疾病、克萊因-萊文氏症候群(Klein-Levin syndrome)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、風濕性病症、瑞氏症候群(Reyes syndrome)或先天性代謝缺陷
* 前24週內單純疱疹病毒腦炎病史
5.
研究治療及同時療法研究治療定義為意欲根據研究方案投與研究參與者之任何研究性治療、市售產品、安慰劑或醫療裝置。
此研究之研究性醫藥產品(IMP)為薩特利珠單抗及安慰劑。背景療法、救援療法及症狀治療視為非IMP。
5.1 投與之研究治療
5.1.1
薩特利珠單抗及安慰劑此研究中之測試產品為薩特利珠單抗。在此方案中，「研究藥物」係指薩特利珠單抗或安慰劑(除背景療法之外指定)。在部分1中，將在第0週、第2週、第4週且其後Q4W在地點問診時投與研究藥物。參與者將根據體重接受60 mg (＜40 kg)、120 mg (介於40與100 kg之間)或180 mg (＞100 kg)之薩特利珠單抗。
將在地點就診時進行所有其他研究相關程序後藉由SC注射在腹部或股骨區域投與研究藥物。
5.1.2
背景治療分類為不完全反應者之參與者(參見章節4.1.1)部分1期間除研究藥物之外可接受或將繼續接受背景治療。
背景治療藥品如下例示：
* 硫唑嘌呤
* 黴酚酸嗎啉乙酯
* IV環磷醯胺
對於在研究期間所允許之症狀藥品，參見章節5.2.2。
對於在進入研究前中止背景治療之參與者，在隨機分組時必須滿足全血液計數及差異血液計數(參見章節4.2)之研究合格性。
5.2 同時療法
同時療法由在開始研究治療之前7天至最終SFU問診的除了方案指定治療之外的參與者所使用之任何藥品(例如處方藥物、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法(homeopathic remedies)及/或營養補充劑)組成。所有此類藥品以及以下資訊必須記錄在同時藥品eCRF上：
* 使用之理由
* 包括開始日期及結束日期之投藥日期
* 包括劑量及頻率之劑量資訊
若存在關於同時或先前療法之任何問題，則可諮詢醫學監測者。
允許以每天2 g或更小之劑量的撲熱息痛(Paracetamol)/乙醯胺苯酚在研究期間及在篩檢期期間在任何時間使用。
5.2.1
救援療法救援療法定義為起始或增加IST藥品(關於所允許背景療法之細節參見章節5.1.2)、利妥昔單抗、OCS劑量、使用重複一線免疫療法(IVIG、IV甲基普賴蘇穠或血漿清除術)，或未能根據方案指導遞減而使OCS遞減。
可使用以下救援程序：
* 血漿交換(PLEX)
可使用以下救援藥品：
* IVIG
* 利妥昔單抗
* IV環磷醯胺
* 硫唑嘌呤
* 黴酚酸嗎啉乙酯
* 皮質類固醇(OCS或IV甲基普賴蘇穠)
5.2.2
症狀治療准許通常用於AIE之症狀性管理之以下藥品(Abboud等人2021)的使用，如下文所描述：
* AED (例如卡巴馬平(carbamazepine)、拉科醯胺(lacosamide)、左乙拉西坦(levetiracetam))
* 止痛藥(例如局部藥劑、抗癲癇藥物[例如普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)])
* 抗抑鬱劑(例如三環抗抑鬱劑、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑[例如度洛西汀(duloxetine)])
* 抗精神病劑(例如喹硫平(quetiapine))
* 情緒穩定劑(例如丙戊酸)
* β-阻斷劑(例如普萘洛爾(propranolol))
* α-2阻斷劑(例如可樂定(clonidine))
* α-腎上腺素促效劑(例如米多君(midodrine))
* 用於增加交感神經驅動之乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如吡啶斯的明(pyridostigmine))
* 類鴉片鎮痛劑(例如撲熱息痛或乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥)
* 用於睡眠障礙之莫達非尼(Modafinil)或褪黑激素
* 用於運動障礙之抗毒蕈鹼藥(antimuscarinics)、肌肉鬆弛劑、抗多巴胺藥(antidopaminergics)及多巴胺促效劑
5.2.3
其他允許之療法一般而言，研究人員可根據臨床指示及當地標準實踐，經由使用支援療法來管理參與者之護理(包括先前存在之病狀)，排除禁止療法且考慮到警告療法。經歷輸注相關症狀之參與者可根據當地標準實踐用撲熱息痛/乙醯胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、苯海拉明(diphenhydramine)及/或H
2-受體拮抗劑(例如法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine))或等效藥品症狀治療。應用如臨床指示之支援性療法(例如補充氧氣及β-2-腎上腺素促效劑)管理由呼吸困難、低血壓、喘鳴、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和濃度減少或呼吸窘迫表明的嚴重輸注相關事件。
抗組織胺、退熱藥品及/或鎮痛劑之前驅用藥可由研究人員酌情處理投與。
如下文所描述，准許使用以下同時療法：
* 口服避孕藥(參見章節4.1)
* 激素替代療法
* 如章節5.1.2中所列之背景治療。
* 用局部(例如經眼、經鼻、經耳、皮膚)皮質類固醇治療不良事件(亦即除背景AIE療法以外之適應症)，其限制條件為治療持續時間儘可能短。
* 非藥品干預(例如個別心理療法、認知行為療法、物理療法及康復療法)
6.
研究評估及程序6.1 功效評估
參與者將在篩檢時及其後時間點進行功效評估。評價功效之評估將包括參與者報導(PRO)、基於效能(PerfO)及臨床醫師報導結果(ClinRO) (參見章節6.2)；及捕捉疾病嚴重程度之任何視情況選用之評估(包括腰椎穿刺)。另外，EEG亦作為探索性結果分析(參見章節6.3)。
6.2 臨床結果評估
將完成基於效能之結果(PerfO)及臨床醫師報導結果(ClinRO)工具以評估薩特利珠單抗之治療益處。
臨床結果評估工具列於表3中。
[表3]
臨床結果評估
CASE=腦炎臨床評估量表；ClinRO=臨床醫師報導結果，C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；MOCA=蒙特利爾認知評估；mRS=改良雷氏量表；PerfO=基於效能之結果；RAVLT=瑞氏聽覺語文學習測試。
| 資料類型 | 工具 | 說明書 |
| PerfO | MOCA | 6.2.2.3 |
| RAVLT | 6.2.2.4 | |
| ClinRO | mRS | 6.2.2.1 |
| CASE | 6.2.2.2 | |
| C-SSRS | 6.2.2.5 | |
| 日記 | 癲癇日記 | 6.2.2.6 |
6.2.1
用於臨床結果評估之資料收集方法在臨床，除非另外規定，否則將在參與者接收關於疾病狀態之任何資訊之前、在進行非參與者報導之結果(PRO)評估之前及在投與研究治療之前投與工具。
PerfO及ClinRO工具將在研究期間在指定時間點在臨床完成。PerfO及ClinRO工具將在完成體檢之前、在任何安全性評估之前及在研究治療投與之前投與。臨床醫師必須完成各ClinRO工具如由試驗委託者所提供之官方版本。工具不能自方案複製。
6.2.2
臨床結果評估工具之描述6.2.2.1 改良雷氏量表(mRS)
mRS為開發用於在中風之後量測整體失能之量表，且已廣泛應用於評價急性中風管理之隨機分組對照試驗中之主要結果(Rankin 1957)。該7分量表朝向運動功能加權且評價行走之能力以量測功能獨立性。mRS為臨床醫師評定評估且由0至5之六個等級組成，其中0對應於無症狀且5對應於嚴重失能。較高評分指示較嚴重失能。通常添加單獨類別(6)以對在評估窗口之前死亡的患者進行分類。量表之實例由Banks JL等人(Stroke. 2007;38:1091-1096)展示。mRS通常用於在無經驗證的疾病特異性量表存在下量測AIE中之神經結果。mRS及其相關聯結構訪談花費大約15分鐘來完成且將在指定時間點進行投與。
6.2.2.2 腦炎臨床評估量表(CASE)
CASE為評定患有多樣AIE症候群之患者中嚴重程度的新穎量表，且由九個項目(癲癇、記憶功能障礙、精神症狀、意識、語言問題、運動困難/肌肉緊張不足、步態不穩定性及失調症、腦幹功能障礙及無力)組成。各項目分配至多三分的值，其中較高評分對應於較大症狀嚴重程度。總評分在0至27範圍內。CASE已經研發用於臨床實踐中之應用且可幫助克服未來臨床試驗背景下之AIE之當前結果量表的侷限性(Lim等人2019)。量表之實例由Lim JA等人(Ann Neurol. 2019年3月;85(3):352-358.)展示。CASE花費大約10分鐘完成且將在指定時間點進行投與。
6.2.2.3 蒙特利爾認知評估(MOCA)
MOCA為經開發以偵測早期疑似認知缺陷之整體認知功能的30項度量。其涵蓋以下認知領域：
* 定向力(Orientation)：知曉係哪天、日期及目前位置
* 短期記憶回憶：能夠聽到字組並在短時間內重複它
* 注意力及空間感知：按順序連接編號點並繪製3維形狀
* 語言：能夠說話及理解完整句子並記住熟知動物或物體的名稱
* 集中力：向前及向後重複簡單的序列
* 視覺空間：執行時鐘繪圖測試(亦即，用於評價癡呆警告跡象)
MOCA僅花費幾分鐘來進行且有三個版本可用以在每3個月或更短時間投與時減少可能的學習效果。MOCA評分範圍介於0與30之間。較高評分表示較佳認知功能。26或更大之評分解釋為正常認知功能(參見https://www.mocatest.org/)。MOCA將在指定時間點投與。
6.2.2.4 瑞氏聽覺語文學習測試(RAVLT)
RAVLT為使用語言評估即刻記憶跨度、新的學習、對干擾敏感性及識別記憶之神經心理測試。在各試驗中回憶之字組數為效能之度量。
在自由回憶重複五次之後，以相同方式呈現第二「干擾」清單(清單B)且要求參與者儘可能回憶來自清單B之字組。在干擾試驗之後，立即要求參與者回憶來自清單A之字組，該等字組其先前已聽到五次。在30分鐘延遲之後，要求參與者再次回憶來自清單A之字組。在此「延遲回憶」任務之後，除了20個語音及/或語義上類似之字組以外，亦呈現含有來自清單A及B之所有字組的50個字組之清單。相較於自由回憶，此試驗直接測試識別記憶。藉由RAVLT評估之多種記憶過程提供關於記憶能力之豐富資料(Peaker及Stewart 1989; Spreen及Strauss 1991)。較高評分指示較佳記憶能力。RAVLT花費大約35分鐘來完成且將在指定時間點進行投與。
6.2.2.5 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)
C-SSRS為一種臨床醫師評定工具，其用於評估患者之生命自殺傾向且追蹤整個治療中之自殺事件。該量表將在指定時間點投與以用於迅速回憶自殺意念，包括意念強度、行為及具有實際及潛在致死性之嘗試。「基線C-SSRS」將在基線處收集，且「自從上次問診之C-SSRS」將在後續問診時收集。C-SSRS花費5至10分鐘完成。C-SSRS表之實例可線上獲得：https://cssrs.columbia.edu/。
6.2.2.6 癲癇日記
癲癇日記將提供給參與者或照護者完成。將提供關於如何收集癲癇類型、頻率及持續時間的說明。
6.3 額外探索性評估
6.3.1
腦電流描記法EEG將在指定時間點對參與者進行。
EEG評估及資料處置之細節將描述於單獨EEG記錄及處置手冊中。
7.
統計考慮因素此研究將比較如研究合格性準則所定義的患有NMDAR及LGI1腦炎之參與者中，投與52週的薩特利珠單抗與匹配安慰劑。NMDAR AIE及LGI1 AIE群組將視為個別群體且分開分析。各群組將具有5%顯著性水平下之獨立I型誤差控制。除非另外特定說明，否則NMDAR AIE及LGI1 AIE群組之統計考慮因素相同。將需要接受背景療法之參與者遵循部分1之方案定義之規則，如章節5.1.2中所概述。
7.1 統計假設
此研究旨在展現薩特利珠單抗優於安慰劑之優越性。主要及次要功效分析將比較以下群組中之各者中之薩特利珠單抗與安慰劑：
* NMDAR AIE群組：患有確診或可能NMDAR腦炎之成人及青少年
* LGI1 AIE群組：患有LGI1腦炎之成人
主要功效分析將比較在第24週時薩特利珠單抗與安慰劑。以下零及對立假設將在NMDAR及LGI1 AIE群組中之各者中以5%雙側顯著性水平測試：
H
0: P
薩特利珠單抗=P
安慰劑相對於H
1: P
薩特利珠單抗≠ P
安慰劑，
其中p
薩特利珠單抗及p
安慰劑分別係指在薩特利珠單抗及安慰劑組中具有在第24週mRS相對於基線之至少1分改善且無救援療法使用下之參與者的比例。
將針對所有次級功效分析測試類似形式之零及對立假設。應注意除非另外說明，否則所有假設測試將為雙側的。
7.2 樣品大小確定
在NMDAR AIE群組中，大約102名患有NMDAR腦炎之參與者將隨機分配至研究治療，使得大約92名可評價參與者完成此群組中之研究。在LGI1 AIE群組中，大約50名患有LGI1腦炎之參與者將隨機分配至研究治療，使得大約45名可評價參與者完成此群組研究。
對於各群組，參與者將以1:1比率隨機分組至各治療組(薩特利珠單抗或安慰劑)。隨機分組將藉由以下準則分層：
* 患者群體：新發作相對於不完全反應者(如章節4.1.1中所描述)
* 區域
對於NMDAR AIE及LGI1 AIE群組分開地計算關於mRS展現功效所需的估計樣品大小。
基於此等假設且使用5%雙側顯著性水平，在NMDAR AIE群組中在102名參與者(每組51名)及LGI1 AIE群組中在50名參與者(每組25名)下估計樣品大小在各群組中達成80%功率。
7.3 統計分析
統計分析計劃(SAP)將在研究揭盲及資料庫鎖定之前定案，且其將包括此部分中描述之統計分析的更技術性及詳細描述。此部分為最重要終點(包括主要及關鍵次要終點)之計劃統計分析的概述。
7.3.1
主要終點7.3.1.1 主要功效估計結果及估計量
主要功效目標為評價薩特利珠單抗相對於安慰劑對患有NMDAR及LGI1腦炎之參與者之失能程度及臨床嚴重程度的功效。所關注之主要比較為具有在第24週mRS相對於基線之至少1分改善且無救援療法使用下之參與者的比例安慰劑與薩特利珠單抗組之間的差異。將在NMDAR及LGI1 AIE群組中分開地評價主要功效估計結果。
若參與者退出治療，則退出之原因將分類為研究藥物或病狀相關(SDCR)或非研究藥物或病狀相關(NSDCR)。此分類之更多細節將在SAP中提供。主要比較將包括由於SDCR及NSDCR原因而退出之參與者，假定歸因於NSDCR原因而退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療。
無論參與者是否具有治療中斷(例如歸因於感染)或不視為救援之背景療法變化，將進行主要比較。
評價具有在第24週mRS相對於基線之1分或更大改善且無救援療法使用下之參與者的比例，與自研究治療SDCR退出、治療中斷或不視為救援之背景療法變化無關，且假定NSDCR退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療的主要估計結果之要素定義於表4中。主要分析方法及樣品大小之確定與主要估計結果一致。
[表4]
主要估計結果之屬性
LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；mRS=改良雷氏量表；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；NSDCR=非研究藥物或病狀相關；SDCR=研究藥物或病狀相關。
a治療策略：使用變數之值，不管是否出現間發事件。
b假設：設想其中間發事件將不出現之情境。
c複合：終點之定義中併入間發事件。
| 群體 | 如章節4.1中所定義患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者 |
| 變數或終點 | 在第24週mRS且無救援療法使用下相對於基線之≥1分改善 |
| 治療 | 薩特利珠單抗相對於匹配安慰劑，與背景療法組合，投與52週 |
| 間發事件 | |
| 自研究治療之SDCR退出 | 治療策略 a |
| 自研究治療之NSDCR退出 | 假設 b |
| 採用救援療法 | 複合 c(包括於變數定義中) |
| 治療中斷(例如歸因於感染) | 治療策略 a |
| 背景療法變化不考慮為救援 | 治療策略 a |
| 彙總度量 | 在第24週時之勝算比 |
| 估計方法 | 假設將使用藉由隨機分層因子分層之科克倫-曼特爾-亨賽爾檢驗(Cochran-Mantel-Haenszel test)來測試。治療作用之估計(勝算比)將以使用渥得常態逼近(Wald normal approximation)計算之相關95% Cl呈現。 |
併入用於處置間發事件之不同方法的補充估計結果將詳述於SAP中，且將包括使用用於採用救援療法之間發事件的治療策略方法。
7.3.1.2 遺漏資料處置
在遺漏資料之情況下，將設算縱向mRS資料且隨後將應用反應者定義(至少1分之mRS改善)。對於NSDCR退出，資料將在治療退出時刪失(censored)。NSDCR退出後收集之任何資料將被忽略。將使用多重設算以「隨機遺漏(Missing at Random)」假設來設算在確定為NSDCR之退出之後的遺漏資料(包括救援療法使用)。在確定為SDCR之退出之後的遺漏資料將使用基於參考之多重設算，在「複本參考(Copy Reference)」假設下來設算。救援療法使用將基於安慰劑隊組設算。僅在不可獲得治療退出後觀測之資料時，使用此方法。在可獲得觀測資料的情況下，其將繼續包括於分析中。治療中斷(例如歸因於感染)及不視為救援之背景療法變化後之資料將包括於分析中。主要估計方法之穩固性將藉由一系列靈敏度估計量基於多重設算策略及治療退出間發事件分類為SDCR或NSDCR的不同基礎假設來探索。
額外細節將提供於SAP中。
7.3.2
次要終點兩個群組中待測試之第一終點將為主要終點。隨後，次要終點之分析將遵循群組特異性層次。下文所呈現之次要終點之次序未必反映各群組之層次。
以下次要功效終點將使用至事件時間估計結果及估計量分析：
* 相對於基線在不使用救援療法下達至mRS評分改善至少1分之時間
* 至救援療法之時間
* 在不使用救援療法下達至癲癇控制(癲癇控制定義為癲癇停止持續至少6個連續週)或持續性癲癇停止之時間
以下次要功效終點將使用平均變化估計結果及估計量分析：
* 在第24週相對於基線之CASE評分的變化
以下次要功效終點將使用平均評分估計結果及估計量分析：
* 在第24週時之MOCA總評分
* 在第24週時之RAVLT評分(LGI1 AIE群組)
以下次要功效終點將使用類別評分估計結果及估計量分析：
* 在第24週時之mRS評分(如在7分量表上所量測；NMDAR AIE群組)
各終點之補充估計結果將詳述於SAP中。
7.3.2.1 至事件時間估計結果及估計量
舉例而言，至事件時間估計結果之要素在表5中使用至救援療法之時間終點定義。與自研究治療SDCR退出、治療中斷或不視為救援之背景療法變化無關，且假定NSDCR退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療，所關注的比較為至救援療法之時間安慰劑與薩特利珠單抗組之間的差異。
[表5]
至事件時間估計結果的屬性
LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；NSDCR=非研究藥物或病狀相關；SDCR=研究藥物或病狀相關。
a治療策略：使用變數之值，不管是否出現間發事件。
b假設：設想其中間發事件將不出現之情境。
c複合：終點之定義中併入間發事件。
| 群體 | 如章節4.1中所定義患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者 |
| 變數或終點 | 至救援療法之時間 |
| 治療 | 薩特利珠單抗相對於匹配安慰劑，與背景療法組合，投與52週 |
| 間發事件 | |
| 自研究治療之SDCR退出 | 治療策略 a |
| 自研究治療之NSDCR退出 | 假設 b |
| 死亡 | 複合 c(儘管未明確陳述，但視為事件) |
| 治療中斷(例如歸因於感染) | 治療策略 a |
| 背景療法變化不考慮為救援 | 治療策略 a |
| 彙總度量 | 風險比 |
| 估計方法 | 為考慮到救援療法觀測之前之競爭性死亡事件，機率估計將基於累積發生函數。此將使用非參數阿倫-約翰森估計量(Aalen-Johansen estimator)估計。為了比較治療組，將基於此等估計機率來計算相對風險。為評估在整個時間跨度內治療對估計機率之作用，將使用格雷測試(Gray test)比較對應於累積發生函數之子分佈風險(subdistribution hazard)。儘管競爭事件可不同，但所有至事件時間終點將實施類似方法。由於NSDCR原因而自研究治療退出之參與者將在治療退出日期刪失。判定為SDCR之退出之後的遺漏資料將如針對主要終點(章節7.3.1.2)所描述來設算。 |
7.3.2.2 平均變化估計結果及估計量
平均變化估計結果之要素定義於表6中。與自研究治療SDCR退出、治療中斷或不視為救援之背景療法變化無關，假定未可用救援療法，且假定NSDCR退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療，所關注的比較為在第24週相對於基線之CASE評分的變化安慰劑與薩特利珠單抗組之間的差異。
[表6]
平均變化估計結果之屬性
CASE=腦炎臨床評估量表；LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；MMRM=重複量測混合模型；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；NSDCR=非研究藥物或病狀相關；SDCR=研究藥物或病狀相關。
a治療策略：使用變數之值，不管是否出現間發事件。
b假設：設想其中間發事件將不出現之情境。
| 群體 | 如章節4.1中所定義患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者 |
| 變數或終點 | CASE評分 |
| 治療 | 薩特利珠單抗相對於匹配安慰劑，與背景療法組合，投與52週 |
| 間發事件 | |
| 自研究治療之SDCR退出 | 治療策略 a |
| 自研究治療之NSDCR退出 | 假設 b |
| 死亡 | 假定最差值 |
| 採用救援療法 | 假設 b |
| 治療中斷(例如歸因於感染) | 治療策略 a |
| 背景療法變化不考慮為救援 | 治療策略 a |
| 彙總度量 | CASE評分自基線至第24週之平均變化的差異 |
| 估計方法 | 治療作用之估計將使用針對隨機分層因子及基線評分調整之MMRM分析來計算。 NSDCR及SDCR退出之後的遺漏資料將如針對主要終點(章節7.3.1.2)所描述來設算。對於採用救援療法之間發事件而言，將刪失在救援療法起始之後收集之任何資料。此間發事件之後的資料將使用基於參考之設算，在「複本參考」假設下來設算。 |
7.3.2.3 平均評分估計結果及估計量
使用MOCA總評分終點作為一實例，平均評分估計結果之要素定義於表7中。與自研究治療SDCR退出、治療中斷或不視為救援之背景療法變化無關，假定未可用救援療法，且假定NSDCR退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療，所關注的比較為在第24週MOCA總評分安慰劑與薩特利珠單抗組之間的差異。
[表7]
平均評分估計結果之屬性
LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；MOCA=蒙特利爾認知評估；MMRM=重複量測混合模型；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；NSDCR=非研究藥物或病狀相關；SDCR=研究藥物或病狀相關。
a治療策略：使用變數之值，不管是否出現間發事件。
b假設：設想其中間發事件將不出現之情境。
| 群體 | 如章節4.1中所定義患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者 |
| 變數或終點 | MOCA總評分 |
| 治療 | 薩特利珠單抗相對於匹配安慰劑，與背景療法組合，投與52週 |
| 間發事件 | |
| 自研究治療之SDCR退出 | 治療策略 a |
| 自研究治療之NSDCR退出 | 假設 b |
| 死亡 | 假定最差值 |
| 採用救援療法 | 假設 b |
| 治療中斷(例如歸因於感染) | 治療策略 a |
| 背景療法變化不考慮為救援 | 治療策略 a |
| 彙總度量 | 在第24週平均MOCA總評分之差異 |
| 估計方法 | 治療作用之估計將使用針對隨機分層因子及基線評分調整之MMRM分析來計算。 NSDCR及SDCR退出之後的遺漏資料將如針對主要終點(章節7.3.1.2)所描述來設算。對於採用救援療法之間發事件而言，將刪失在救援療法起始之後收集之任何資料。此間發事件之後的資料將使用基於參考之設算，在「複本參考」假設下來設算。 |
7.3.2.4 類別評分估計結果及估計量
類別評分估計結果之要素定義於表8中。與自研究治療SDCR退出、治療中斷或不視為救援之背景療法變化無關，假定未可用救援療法，且假定NSDCR退出之參與者將繼續接受其隨機分組治療，所關注的比較為在第24週mRS評分安慰劑與薩特利珠單抗組之間的差異。
[表8]
類別評分估計結果之屬性
LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；mRS=改良雷氏量表；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；NSDCR=非研究藥物或病狀相關；SDCR=研究藥物或病狀相關。
a治療策略：使用變數之值，不管是否出現間發事件。
b假設：設想其中間發事件將不出現之情境。
| 群體 | 如章節4.1中所定義患有NMDAR或LGI1腦炎之參與者 |
| 變數或終點 | mRS評分 |
| 治療 | 薩特利珠單抗相對於匹配安慰劑，與背景療法組合，投與52週 |
| 間發事件 | |
| 自研究治療之SDCR退出 | 治療策略 a |
| 自研究治療之NSDCR退出 | 假設 b |
| 採用救援療法 | 假設 b |
| 治療中斷(例如歸因於感染) | 治療策略 a |
| 背景療法變化不考慮為救援 | 治療策略 a |
| 彙總度量 | 在第24週時之共同勝算比 治療作用之估計將使用針對隨機分層因子進行調整的比例勝算模型來計算。p值將使用範埃爾特侖測試(Van Elteren test)，包括隨機分組分層因子來計算。 |
| 估計方法 | NSDCR及SDCR退出之後的遺漏資料將如針對主要終點(章節7.3.1.2)所描述來設算。對於採用救援療法之間發事件而言，將刪失在救援療法起始之後收集之任何資料。此間發事件之後的資料將使用基於參考之設算，在「複本參考」假設下來設算。 |
7.3.2.5 安全性分析
安全性將經由研究治療暴露、不良事件、實驗室測試結果之變化及生命徵象、體重、身高(僅＜18歲)及ECG之變化的概述來評估。
研究治療暴露(諸如治療持續時間、所接受之總劑量及劑量修改)將用描述性統計資料概述。
所有逐字(verbatim)不良事件術語將映射至監管活動醫學詞典詞庫術語，且不良事件嚴重程度將根據國家癌症研究所(NCI)不良事件之共同術語準則(CTCAE) v5.0分級。所有不良事件、嚴重不良事件、導致死亡之不良事件、特別受關注之不良事件，及在研究治療之第一劑量之時或之後發生的導致研究治療中止之不良事件(亦即，治療引發不良事件)將藉由映射術語、適當詞庫水平及嚴重程度等級進行概述。對於不同嚴重程度之事件，將在概述中使用最高等級。將概述死亡及死亡原因。
相關實驗室、生命徵象(脈搏率、呼吸率、血壓、脈搏血氧飽和度及體溫)及ECG資料將按時間顯示，且在適當時確定等級。另外，所選擇實驗室測試之交叉表(shift table)將用於概述基線及最大基線後嚴重程度等級。將概述生命徵象、體重、身高(僅＜18歲)及ECG之變化。
7.3.3
探索性終點將針對以下群體進行子組分析：
* 患有NMDAR腦炎之青少年參與者
* 患有可能NMDAR腦炎之參與者
探索性終點之定義及分析的更多細節將在SAP中給出。
7.3.4
其他分析7.3.4.1 藥物動力學分析
PK分析群體由安全性分析集中具有至少一個有效的給藥後濃度結果以及給藥記錄及取樣時間之所有參與者組成。該試驗將藉由概述統計及非線性混合效應分析(popPK)評價薩特利珠單抗治療之PK特徵。
薩特利珠單抗濃度資料及popPK分析之結果兩者將與CSR分開報導。
7.3.4.2 免疫原性分析
免疫原性分析群體將由接受過至少一個ADA評估之所有參與者組成。參與者將根據所接受之治療進行分組，或者，若在研究中止前未接受治療，則根據指定之治療進行分組。
基線(基線盛行率)及藥物投與後(基線後盛行率)之ADA陽性參與者及ADA陰性參與者之數目及比例將按治療組進行概述。當確定基線後出現率時，若參與者展示出治療誘導之ADA反應或治療增強之ADA反應，則將其視為ADA陽性。呈基線ADA陰性或資料遺漏，但在研究藥物暴露後產生ADA反應的參與者具有治療誘導之ADA反應。基線處ADA陽性且一或多個基線後樣品之效價比基線樣品之效價大至少4倍(0.60效價單位)的參與者具有治療增強之ADA反應。若參與者呈基線ADA陰性或資料遺漏且所有基線後樣品為陰性，或若其呈基線ADA陽性但不具有任何基線後樣品的效價比基線樣品之效價大至少4倍(0.60效價單位) (治療無影響)，則參與者視為ADA陰性。
薩特利珠單抗之ADA結果呈陽性或陰性之參與者百分比將製成表格。PK、PD、功效參數及安全性將按抗薩特利珠單抗抗體(亦即，薩特利珠單抗ADA)狀態進行概述。
7.3.4.3 藥效學分析
血清IL-6及sIL-6R含量將視需要按治療組及時間點以圖形及描述方式概述。
7.4 期中分析
7.4.1
計劃期中藥物動力學分析將在治療之第8週進行期中PK分析，其目的為確認所達成之暴露(及預測RO)在預期目標範圍內。若所達成之暴露(及預測RO)不在預期目標範圍內，則劑量可針對＜40 kg、介於40與100 kg之間(包括端點)及＞100 kg的參與者分別調適至120 mg、180 mg及240 mg。所選擇之劑量方案將與不顯著超出現有暴露-安全性覆蓋範圍之暴露相關。
iDMC將建議(i)該試驗是否可以初始劑量繼續或(ii)該劑量是否可調適至預定的較高劑量。
7.4.2
視情況選用之期中分析為了適應在此研究過程中可能出現之資訊，試驗委託者可選擇進行一次期中無效分析。以下係為確保該研究在執行視情況選用之期中分析時持續滿足最高完整性標準的規範。
若進行期中分析，則試驗委託者將保持不知情。期中分析將藉由外部統計組進行且由iDMC審查。iDMC與試驗委託者之間的互動將按iDMC章程中之規定進行。
將在SAP中記錄進行視情況選用之期中分析的決策以及分析之基本原理、時間安排及統計細節。iDMC章程將更新以記錄iDMC可根據分析向試驗委託者提出的潛在建議(在不進行修改的情況下繼續研究，因無效而停止研究)，且iDMC章程亦將為相關衛生當局可獲得的。
若存在根據期中分析，研究因無效而停止之可能性，則宣告無效之臨限值可包括對指定終點將達成統計顯著性之預測機率的評估。可將建議該研究因無效而停止之準則添加至iDMC章程且記載於SAP中。
工業適用性
本發明提供一種用於治療自體免疫腦炎，諸如NMDAR或LGI1腦炎，以及降低該腦炎復發風險之方式，其包含抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。本發明亦提供一種用於治療該腦炎或降低該腦炎復發風險之藥劑或醫藥組合物，其包含抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段。本發明進一步提供一種藉由向有需要之個體投與抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段來治療該腦炎或降低該腦炎復發風險之方法。
參考文獻Abboud H, Probasco J, Irani SR等人Autoimmune encephalitis: proposed recommendations for symptomatic and long-term management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021. doi: 10.1136/jnnp-2020-325302。
Archarya JN, Hani A, Thirumala P等人Guideline 3: A proposal for standard montages to be used in clinical EEG. Am Clin Neurophysiol Soc 2016:1-16。
Armangue T, Spatola M, Vlagea A等人Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol 2018; 17:760-72。
Banks JL, Marotta CA. Outcomes validity and reliability of the modified Rankin scale: implications for stroke clinical trials: a literature review and synthesis. Stroke 2007;38:1091-6。
Beck AT, Ward CH, Mendelson M等人An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4: 561-71。
Bien CG, Vincent A, Barnett MH等人Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis. Brain 2012年5月;135(Pt 5):1622-38。
Brooks R. EuroQol: the current state of play. Health Policy 1996;37:53-72。
Cadena R, Shoykhet M, Ratcliff J. Emergency neurological life support: intracranial hypertension and herniation. Neurocrit Care 2017;27(增刊1):82-8。
Dalmau J, Armangue T, Planaguma J等人An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurology 2019;11:1045-1057。
Ding Y-W, Pan S-Y, Xie W等人Elevated soluble fas and fasL in cerebrospinal fluid and serum of patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Front Neurol 2018 9:904。
Dubey D, Pittock S, Kelly C等人Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis. Ann Neurol 2018;83:166-77。
Dubey D, Sawhney A, Greenberg B等人The spectrum of autoimmune encephalopathies. J Neuroimmunol 2015;15:93-7。
EuroQol小組(EuroQol Group)。EuroQol: a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16:199-208。
食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)。行業指導，「Enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products」 [2019年3月]。可獲自：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/enrichment-strategies-clinical-trials-support-approval-human-drugs-and-biological-products。
Fisk JD, Pontefract A, Ritvo PG等人The impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1994a;21:9-14。
Fisk JD, Ritvo PG, Ross L等人Measuring the functional impact of fatigue: initial validation of the Fatigue Impact Scale. Clin Infect Dis 1994b;18(增刊_1):S79-83。
Gadoth A, Pittock S, Dubey D等人Expanded phenotypes and outcomes among 256 LGI1/CASPR2-IgG-positive patients. Ann Neurol. 2017;82:79-92。
Gadoth A, Zekeridou A, Klein CJ等人Elevated LGI1-IgG CSF index predicts worse neurological outcome. Ann Clin Transl Neurol 2018;5:646-50。
Graus G, Titulaer M, Benseler S等人A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15:391-404。
Gruter T, Ott A, Meyer W等人Effects of IVIg treatment on autoantibody testing in neurological patients: marked reduction in sensitivity by reliable specificity. J Neurology 2020;267(1)。
Hang HL, Zhang JH, Chen DW等人P. Clinical characteristics of cognitive impairment and 1-year outcome in patients with anti-LGI1 antibody encephalitis. Front Neurol 2020;11:852。
Harrison JK, McArthur KS, Quinn TJ. Assessment scales in stroke: clinimetric and clinical considerations. Clin Interv Aging 2013;8:201-11。
Helmstaedter C, Hansen N, Leelaarporn P等人Specific B- and T-cell populations are associated with cognition in patients with epilepsy and antibody positive and negative suspected limbic encephalitis. J Neurol 2021;268:455-66。
Herdman M, Gudex C, Lloyd A等人Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res 2011;20:1727-36。
Ho ACC, Mohammad SS, Pillai SC等人High sensitivity and specificity in proposed clinical diagnostic criteria for anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Dev Med Child Neurol 2017;59:1256-60。
Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ等人Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci 2010;30:5866-75。
Janssen MF, Pickard AS, Golicki D等人Measurement properties of the EQ-5D-5L compared to the EQ-5D-3L across eight patient groups: a multi-country study. Qual Life Res 2013;22:1717-27。
Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Scale. Sleep 1991;14:540-5。
Jun J-S, Lee S-T, Kim R等人Tocilizumab treatment for early treatment refractory status epilepticus. Ann Neurol 2018;84:940-5。
Kaneko A, Kaneko J, Tominaga N等人Pitfalls in clinical diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol 2018年3月;265:586-96。
Kirmani B, Barr D, Robinson DM等人Management of autoimmune status epilepticus. Front Neurol 2018;9:259。
Kluger BM, Krupp LB, Enoka RM. Fatigue and fatigability in neurologic illnesses: proposal for a unified taxonomy. Neurology 2013;80:409-16。
Krogias C, Hoepner R, Muller A等人Successful treatment of anti-Caspr2 syndrome by interleukin 6 receptor blockade through tocilizumab. JAMA Neurol 2013;70: 1056-9。
Lee WJ, Lee ST, Byun JI等人Rituximab treatment for autoimmune limbic encephalitis in an institutional cohort. Neurology 2016a; 86:1683-91。
Lee WJ, Lee ST, Moon J等人Tocilizumab in autoimmune encephalitis refractory to rituximab: an institutional cohort study. Neurotherapeutics 2016b;13:824-32。
Lee WJ, Lee ST, Shin YW等人Teratoma removal, steroid, IVIG, rituximab and tocilizumab (T-SIRT) in anti-NMDAR encephalitis. Neurotherapeutics 2020; doi.org/10.1007/s13311-020-00921-7。
Leypoldt F, Hoftberger R, Titulaer MJ等人Investigations on CXCL13 in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: a potential biomarker of treatment response. JAMA Neurol. 2015;72:180-6。
Leypoldt F, Wandinger K-P, Bien C等人Autoimmune encephalitis. Eur Neurol Rev 2013;8:31-7。
Lim JA, Lee ST, Moon J. Development of the clinical assessment scale in autoimmune encephalitis. Ann Neurol 2019;85:352-8。
Martinez-Hernandez E, Horvath J, Shiloh-Malawsky Y等人Analysis of complement and plasma cells in the brain of patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurology 2011;7:589-93。
Mikasova L, De Rossi P, Bouchet D等人Disrupted surface cross-talk between NMDA and Ephrin-B2 receptors in anti-NMDA encephalitis. Brain 2012;135:1606-21。
Moscato EH, Peng X, Jain A等人Acute mechanisms underlying antibody effects in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol 2014;76:108-19。
Nishida H, Kohyama K, Kumada S等人Evaluation of the diagnostic criteria for anti-NMDA receptor encephalitis in Japanese children. Neurology 2021;96:e2070-e2077。
Ohkawa T, Fukata Y, Miwako Y等人Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors. J Neurosci 2013;33:18161-74。
Peaker A, Stewart LE. Rey's Auditory-Verbal Learning Test-a review. Dev Clin Exper Neuropsychology 1989:219-36。
Petit-Pedrol M, Sell J, Planaguma J等人LGI1 antibodies alter Kv1.1 and AMPA receptors changing synaptic excitability, plasticity and memory. Brain 2018;141:3144-59。
Randell R, Adams A, Van Mater H. Tocilizumab in refractory autoimmune encephalitis: a series of pediatric cases. Ped Neurology 2018;86:66-8。
Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60: II. Prognosis. Scott Med J 1957;2:200-15。
Rosch RE, Wright S, Cooray G等人NMDA-receptor antibodies alter cortical microcircuit dynamics. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E9916-25。
Shin Y-W, Lee S-T, Park K-I等人Treatment strategies for autoimmune encephalitis. Ther Adv Neurol Disord 2018;11:1756285617722347。
Spreen O, Strauss E. A compendium of neuropsychological tests: administration, norms, and commentary. New York: Oxford University Press, 1991。
Titulaer M, McCracken L, Gabilondo I等人Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12:157-65。
van Sonderen A, Thijs R, Coenders E等人Anti-LGI1 encephalitis: clinical syndrome and long-term follow-up. Neurology 2016;87:1449-56。
Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC等人Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis 2013;57:1114-28。
Wang X, Ma C, Liu CY等人Neuronal NMDAR currents of the hippocampus and learning performance in autoimmune anti-NMDAR encephalitis and involvement of TNF-alpha and IL-6. Front Neurol 2019;10:684。
Wilson JL, Hareendran A, Hendry A等人Reliability of the modified Rankin Scale across multiple raters: benefits of a structured interview. Stroke 2005;36:777-81。
[圖1]圖1展示評價患有抗N甲基-D天冬胺酸受體(NMDAR)及抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (LGI1)腦炎之患者中，薩特利珠單抗之功效、安全性、藥物動力學及藥效學的III期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、多中心籃子研究之研究方案之初步治療期。AIE=自體免疫腦炎；LGI1=富白胺酸神經膠質瘤失活1；NMDAR=N-甲基-D-天冬胺酸受體；PK=藥物動力學；Q4W=每4週；R=隨機分組。注意：將在給藥前進行第0週基線評估。薩特利珠單抗(或匹配安慰劑)之特定劑量係基於個別參與者之體重，如下：小於40 kg：60 mg或120 mg Q4W；介於40與100 kg之間：120 mg或180 mg Q4W；超過100 kg：180 mg或240 mg Q4W。
[圖2]圖2展示在60 mg (小於40 kg)、120 mg (介於40與100 kg之間)或180 mg (大於100 kg) Q4W給藥後穩態暴露參數及受體佔有率對體重之依賴性。注意：分別自左至右展示C
max、C
谷值及RO之預測。模擬基於2000名個體。點為假定與在NMOSD研究中觀測到類似的參與者ADA陽性比例下的模擬資料。對於體重＜40 kg，未假定ADA。已添加水平虛線以供參考。ADA=抗藥物抗體；Cmax=所觀測到之最大濃度；Ctr=在給藥間隔結束時之穩態濃度；NMOSD=視神經脊髓炎譜系病症；RO=受體佔有率；Q4W=每4週。
TW202337495A_112102365_SEQL.xml
Claims (17)
- 一種用於治療個體之自體免疫腦炎(AIE)之藥劑，其包含薩特利珠單抗(satralizumab)。
- 如請求項1之藥劑，其用於延遲該自體免疫腦炎的復發、降低其復發頻率、降低其復發嚴重程度或降低其復發風險。
- 如請求項1或2之藥劑，其中該自體免疫腦炎為抗N甲基-D天冬胺酸受體(N methyl-D aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎或抗富白胺酸神經膠質瘤失活1 (leucine rich glioma inactivated 1，LGI1)腦炎。
- 如請求項1至3中任一項之藥劑，其中該藥劑係向該個體皮下投與。
- 如請求項1至4中任一項之藥劑，其中該藥劑向該個體提供60 mg、120 mg、180 mg或240 mg劑量單位之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與60 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重小於40 kg之該個體投與120 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與120 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重介於40與100 kg之間之該個體投與180 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與180 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中使用該藥劑使得在各次投與中向體重超過100 kg之該個體投與240 mg之薩特利珠單抗。
- 如請求項1至11中任一項之藥劑，其中該藥劑係每兩週(Q2W)持續三次，且其後每四週(Q4W)向該個體投與。
- 如請求項1至12中任一項之藥劑，其中該藥劑係與免疫抑制療法(IST)組合使用。
- 如請求項13之藥劑，其中該IST為利用以下的療法：(i)選自由硫唑嘌呤(AZA)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)及靜脈內(IV)環磷醯胺組成之群的免疫抑制劑；(ii)口服皮質類固醇(OCS)；或(iii) (i)與(ii)之組合。
- 如請求項14之藥劑，其中該免疫抑制劑包含普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或其等效物。
- 如請求項5之藥劑，其係藉由皮下投與裝置投與。
- 如請求項16之藥劑，其中該皮下投與裝置係視情況包含針頭安全裝置(PFS-NSD)的預填充注射器(PFS)或自動注射器(AI)。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202263300893P | 2022-01-19 | 2022-01-19 | |
| US63/300,893 | 2022-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202337495A true TW202337495A (zh) | 2023-10-01 |
Family
ID=87348849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112102365A TW202337495A (zh) | 2022-01-19 | 2023-01-18 | 用satralizumab治療自體免疫腦炎 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202337495A (zh) |
| WO (1) | WO2023140269A1 (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020255449A1 (en) * | 2019-03-29 | 2021-10-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti IL-6 receptor antibody-containing inhibitor for inhibiting deterioration of BBB function |
-
2023
- 2023-01-18 WO PCT/JP2023/001270 patent/WO2023140269A1/en unknown
- 2023-01-18 TW TW112102365A patent/TW202337495A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023140269A1 (en) | 2023-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brown et al. | Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome response to oral corticosteroid bursts: an observational study of patients in an academic community-based PANS clinic | |
| RU2595836C2 (ru) | Способы введения антагонистов интегрина бета7 | |
| RU2714919C2 (ru) | Антитела, нейтрализующие gm-csf, для применения в лечении ревматоидного артрита или в качестве анальгетиков | |
| CN114173816A (zh) | 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 | |
| CA2490186C (en) | Method for the treatment of multiple sclerosis | |
| JP2022501378A (ja) | 視神経脊髄炎の処置のためのエクリズマブ | |
| US20220396630A1 (en) | Type i interferon inhibition in systemic lupus erythematosus | |
| KR20090063215A (ko) | 캠패스-1ｈ에 의한 다발성 경화증 (ｍｓ)의 치료 | |
| Correa-Díaz et al. | Impact of Rituximab on relapse rate and disability in an Ecuadorian cohort of patients with neuromyelitis optica spectrum disorders | |
| US20230183362A1 (en) | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist | |
| WO2023140269A1 (en) | Treatment of autoimmune encephalitis with satralizumab | |
| US20220356261A1 (en) | Treatment for sjögren's syndrome | |
| KR102628314B1 (ko) | 화농성 한선염 치료를 위한 범-elr+ cxc 케모카인 항체 | |
| JP2023504209A (ja) | 視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のための抗ｃ５抗体 | |
| WO2023095852A1 (en) | Treatment of a demyelinating disease of the central nervous system (cns) with satralizumab | |
| Boiko et al. | Contemporary Algorithms for the Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis Based on Individual Assessment of Patients’ Status | |
| WO2020017629A1 (ja) | Ｈｔｌｖ－１関連脊髄症（ｈａｍ）治療又は予防剤、及びｈａｍの治療方法 | |
| JP2024521474A (ja) | 皮膚筋炎（ｄｍ）を治療するための抗ｃ５抗体の投与量及び投与 | |
| AU2022369296A1 (en) | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist | |
| TW202233676A (zh) | 使用抗ｃｄ１９抗體治療自體免疫性疾病 | |
| CA3217586A1 (en) | Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis | |
| AU2022293643A1 (en) | Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treating dermatomyositis (dm) | |
| WO2022265915A1 (en) | Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treating dermatomyositis (dm) | |
| CN116322765A (zh) | 用于用奥瑞珠单抗治疗多发性硬化症的方法 | |
| Holmes et al. | Drug Class Review Disease-modifying Drugs for Multiple Sclerosis |