TW202332471A - 調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於醫藥組合物之領域。更特定言之，其係有關包含例如高濃度抗體分子(更特定言之，Fab-PEG或Fab'-PEG分子)之醫藥組合物及製造此類調配物之方法。根據本發明之醫藥組合物可經凍乾且在約2℃至25℃之溫度下儲存適當時段後係穩定的。
Description
本發明係關於醫藥組合物之領域。更特定言之，其係關於包含高濃度抗體分子(更特定言之，Fab-PEG或Fab'-PEG分子)之醫藥組合物及製造此類醫藥組合物之方法。根據本發明之醫藥組合物亦可經凍乾以提供冷凍乾燥之調配物。
治療性抗體之工業製造係一項複雜的任務。其需要由實驗室中研發之用於生產毫克量之抗體的製程擴大至多公斤量。儘管抗體為極其穩定之分子，但當以高濃度儲存一段時間後，其仍可能出現化學及物理不穩定性的問題。典型的化學不穩定性可導致脫醯胺、水解、氧化、β-消除、二硫化物交換或還原。物理不穩定性可導致變性、聚集或沈澱。
儘管液體調配物可用最少的準備工作來投與，但其具有隨時間推移較不穩定之缺點。使液體調配物中之蛋白質穩定以避免或最大限度地減少聚集、沈澱或降解仍然係一個特別的挑戰。在形成不溶性物質或沈澱物之情況下聚集係一個特別的問題。因為其可在投與後引起免疫反應及/或難以進行醫藥組合物之適當投與(例如藉由引起遞送裝置堵塞)。
冷凍乾燥(亦即凍乾)可用於使原本在液體形式下不穩定的抗體長期儲存穩定。在低溫下冷凍乾燥抗體降低對產品之損害且有助於保持分子完整性。其延長架儲期，降低運送的溫度要求且保持抗體之化學及生物特性。冷凍乾燥有助於在最終調配物中實現高濃度之抗體，從而減少復原之後的注射體積以及注射時間。
然而，抗體與其他蛋白質一樣在穩定劑不存在的情況下在冷凍乾燥後會經歷變性。穩定劑可包括某些糖、多元醇、胺基酸、鹽及聚合物，諸如聚乙二醇。一般而言，為既定調配物選擇較佳穩定劑，但偶爾可使用穩定劑之組合。通常認為，在乾燥期間穩定之機制係穩定劑充當水替代物。水與蛋白質之間的相互作用被認為對蛋白質之構形穩定性至關重要。當在乾燥期間移除水時，穩定劑可與蛋白質形成氫鍵，如水分子一樣，此可能有助於在凍乾過程期間保留天然蛋白質結構(Chang L等人, 2005)。
藉由糖或多元醇獲得之穩定化程度一般視其濃度而定。將糖/多元醇濃度增加至某一水平可最終達到穩定之極限，或甚至在冷凍乾燥期間使蛋白質不穩定，因此穩定劑與蛋白質之特定比率可影響冷凍乾燥抗體之儲存穩定性(Chang L等人, 2005)。結晶膨化劑可充當增加固體產品密度且使結構損失減至最小的填充劑。其亦通常提供均勻、緻密的組合物且其通常容易復原。甘胺酸係冷凍乾燥產品中可能的膨化劑之另一實例，在冷凍乾燥產品中可結晶的化合物係必要的(Carpenter等人, 1997)，藉由提供適當的質地來起作用，以避免調配物的表觀體積及一致性問題，諸如在初級乾燥過程期間塌陷。已經展示，甘胺酸可在一些情況下進一步引起穩定性略微增加(Meyer 2009)，然而，亦存在矛盾的資料(WO2007124090)。
WO2016128318及WO2017194646描述了在各種穩定劑組合中含有全長抗體、蔗糖及甘胺酸之調配物。US6372716揭示含有因子IX以及甘胺酸及蔗糖之冷凍乾燥調配物。
WO2019096776揭示含有Fab-PEG分子、糖(蔗糖或海藻糖)及至少一種胺基酸(諸如甘胺酸)之噴霧乾燥調配物。然而，蔗糖與甘胺酸之組合至少自復原視角來看未展示出任何有前景的結果。
由Fab-PEG或Fab'-PEG分子產生之重要問題為其穩定性，尤其丁二醯亞胺PEG連接子之水解及開環，其引起酸性物種含量增加。
儘管凍乾為達成抗體分子之所需長期儲存的良好選擇，但在調配抗體部分(諸如Fab-PEG或Fab'-PEG分子)方面不存在簡單的通用方案。此等分子可能在凍乾過程及/或長期儲存期間變得不穩定，在復原時可能形成聚集物或者可能要花費過長時間來復原凍乾餅。高濃度的穩定劑可影響最終調配物之物理化學特性(亦即黏度)。鑒於以上，此項技術中仍需要提供進一步改良之醫藥組合物，更尤其為冷凍乾燥之醫藥組合物，其包含高濃度之Fab-PEG或Fab'-PEG分子。
本發明提供醫藥組合物，其包含濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約1.0至約5.0% w/v之蔗糖，約0.5至約4.0% w/v之甘胺酸，及視情況選用之界面活性劑。在一些實施例中，緩衝液濃度為約10至50 mM。
在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子；約20 mM之組胺酸緩衝液，其使pH保持在約5.5；約2.5% w/v之蔗糖；約2.0% w/v之甘胺酸；及視情況選用之約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。
本文亦提供藉由冷凍乾燥本文所揭示之醫藥組合物中之任一者獲得的冷凍乾燥調配物。在一些實施例中，本發明提供冷凍乾燥調配物，其包含約50至約80% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，約3至約14% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約7至約30% w/w之蔗糖，約3.5至約24% w/w之甘胺酸，及視情況選用之界面活性劑。
在一些實施例中，Fab-PEG或Fab'-PEG分子衍生自人類化或人類抗體。在一些實施例中，Fab-PEG或Fab'-PEG分子特異性結合至CD40L。
本發明亦提供用於產生冷凍乾燥調配物之方法，其包含以下步驟：a.形成Fab-PEG或Fab'-PEG分子與緩衝液、蔗糖、甘胺酸及視情況選用之界面活性劑之混合物以獲得醫藥組合物；b.對步驟a.之該混合物進行冷凍乾燥，及c.回收該冷凍乾燥調配物；以及一種用於藉由添加溶劑來復原根據本發明之冷凍乾燥調配物的方法。
亦描述製品，其包含容器，該容器包含根據本發明之醫藥組合物或冷凍乾燥調配物。
本文所描述之醫藥組合物及/或冷凍乾燥調配物可適用於在疾病或病症治療中投與。
定義
- 如本文所使用，術語「包含」不排除其他元素，亦即應解釋為涵蓋所有特別提及的特徵以及視情況選用之其他未指明特徵。
- 除非另外具體規定，否則若在提及單數名詞時使用不定冠詞或定冠詞，例如「一(a/an)」或「該(the)」，則其包括複數個該名詞。
- 術語「約」或「大約」表示熟習此項技術者理解仍確保相關特性之技術效果的準確度區間。該術語典型地通常指示相對於指定數值偏離±10%，且較佳偏離±5%。在使用術語「約」之情況下，本申請案亦揭示採用所指定之精確值。在提及點值之情況下，本申請案亦揭示所採用之此類值，其與範圍端點之情況相同。舉例而言，本說明書應指定「約50至約200」，其將意謂「50±10%」至「200±10%」以及「50至200」。
- 術語「CD40L」或「CD40配位體」係指亦稱為CD154、CD40反受體(CD40CR)、gp39、T-BAM、T-細胞活化分子、TRAF、TNF相關活化蛋白(TRAP)及腫瘤壞死因子配位體超家族成員5(TNFSF5)之蛋白質。其為TNF家族之39 kDa II型膜醣蛋白。CD40L為261個胺基酸之多肽，其由215個胺基酸細胞外域、24個胺基酸跨膜區及22個胺基酸胞質尾區組成。
- 如本文所用，術語「抗體(antibody)」或「抗體(antibodies)」係指單株抗體且不限於藉由此項技術中已知之復原技術產生的復原抗體。「抗體(antibody)」或「抗體(antibodies)」包括具有兩個基本上完整重鏈及兩個基本上完整輕鏈之任何物種，尤其哺乳動物物種之人類抗體，具有任何同型之人類抗體，包括IgA1、lgA2、IgD、IgG1、lgG2a、lgG2b、lgG3、lgG4、IgE及IgM、其經修飾之變異體及/或其抗原結合片段。
- 如本文所用之術語「Fab」係指抗體片段，其包含抗體之重鏈的一個恆定域及一個可變域以及輕鏈的一個恆定域及一個可變域。「Fab'」分子為進一步包含鉸鏈域的Fab。
- 術語「Fab-PEG」或「Fab'-PEG」係關於分別包含與PEG部分組合之Fab或Fab'部分的分子。Fab或Fab'分子可含有經修飾之胺基酸殘基，例如半胱胺酸或離胺酸殘基，以聚乙二醇化。舉例而言，Fab分子可為經修飾之Fab片段，其中該修飾為一或多個胺基酸添加至其重鏈之C末端以允許效應分子連接。額外胺基酸可形成含有一或多個可與效應分子連接之半胱胺酸殘基的經修飾之鉸鏈區。
Fab或Fab'部分可藉由培養經編碼復原Fab或Fab'部分之一或多個表現載體轉染的原核或真核宿主細胞獲得。舉例而言，真核宿主細胞可為哺乳動物細胞，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。原核宿主細胞通常為革蘭氏陰性細菌，諸如大腸桿菌細胞。宿主細胞可在支持其生長及表現復原蛋白之任何培養基中培養。各宿主細胞之最佳條件為熟習此項技術者已知。
一旦自細胞培養物之上清液、自周質空間或自包涵體回收，視用於製備之宿主細胞而定，Fab或Fab'部分可經純化。純化方法為熟習此項技術者所熟知。純化方法通常包含各種層析及過濾步驟之組合。全製程通常在水性條件下執行。在第一系列純化步驟之後，Fab或Fab'部分可經聚乙二醇化且進一步純化。在製程結束時回收之溶液可提供至調配物。
- 術語「PEG」係指聚(乙二醇)部分。其他適當PEG化合物包括(但不限於)順丁烯二醯亞胺基單甲氧基PEG、活化PEG聚丙二醇、甲氧基聚(乙二醇)聚合物，亦包括具有以下類型之帶電或中性聚合物：聚葡萄糖、多聚唾液酸或其他基於碳水化合物之聚合物、胺基酸之聚合物及生物素及其他親和性試劑衍生物。PEG化合物之大小可視需要變化，但平均分子量通常在500 Da至50000 Da範圍內，例如5000 Da至40000 Da，諸如20000 Da至40000 Da。聚合物大小尤其可基於產品的預期用途來選擇，例如對某些組織(諸如腫瘤)的定位能力或延長循環半衰期(參見Chapman, 2002)。因此，舉例而言，在產品意欲離開循環且滲透組織，例如用於治療腫瘤之情況下，宜使用例如分子量為大約5000Da之小分子量聚合物。對於產品仍然在循環中之應用，宜使用較高分子量聚合物，例如分子量在20000Da至40000Da範圍內
- 術語「聚乙二醇化」係指例如經由共價鍵結將PEG部分或其衍生物連接至其搭配物分子(諸如Fab或Fab'分子)，在偶合劑存在或不存在下或藉由偶合或活化部分衍生化(例如用硫醇、三氟甲磺酸鹽、三氟乙磺酸鹽、氮丙啶、環氧乙烷及/或順丁烯二醯亞胺部分，例如PEG-順丁烯二醯亞胺)。舉例而言，PEG部分可連接至Fab'或經修飾之Fab的鉸鏈區中的半胱胺酸。或者或另外，經PEG修飾之Fab片段可具有共價連接至經修飾之鉸鏈區中單一硫醇基之順丁烯二醯亞胺基。離胺酸殘基可共價連接至順丁烯二醯亞胺基且離胺酸殘基上之各胺基可連接分子量為大約20,000 Da的甲氧基聚(乙二醇)聚合物。因此連接至Fab片段之PEG的總分子量可為大約40,000 Da。最佳的聚乙二醇化方法為熟習此項技術者所熟知。
- 術語「特異性結合至CD40L」，「特異性結合至人類CD40L」，且如本文所用之等效物意謂以充足親和力及特異性結合於CD40L/人類CD40L以達成生物學上有意義之作用的聚乙二醇化或不聚乙二醇化之Fab或Fab'分子。所選分子通常將對CD40L/人類CD40L具有結合親和力，例如，Fab或Fab'分子可以100 nM與1 pM之間的Kd值結合人類CD40L。如本文所用，術語「Kd」意欲指特定Fab或Fab'分子-抗原相互作用的解離常數，表示Fab或Fab'分子對其目標的親和力。親和力可例如藉由表面電漿子共振分析法，諸如BIAcore分析法；酶聯免疫吸附分析法(ELISA)；及/或競爭分析法(例如RIA)測定。在本發明之含義中，特異性結合至CD40L/人類CD40L之Fab或Fab'分子亦可結合於另一分子，例如食蟹獼猴CD40L。特異性結合至CD40L/人類CD40L之Fab或Fab'分子亦可中和CD40L/人類CD40L。
- 如本文所用，術語「中和」係指聚乙二醇化或不聚乙二醇化之Fab或Fab'分子，其抑制或實質上降低其特異性結合之分子的生物學作用。因此，表述「Fab或Fab'分子中和CD40L/人類CD40L」係指特異性結合至CD40L或人類CD40L且抑制或實質上降低其生物學作用(諸如藉由阻斷CD40L與CD40之結合)的Fab或Fab'分子。
- 相對於聚乙二醇化或不聚乙二醇化之Fab或Fab'分子，術語「高濃度」或相關術語意謂該分子之濃度為至少50 mg/mL。
- 如本文所用，術語「穩定性」係指本發明調配物中聚乙二醇化或不聚乙二醇化之Fab或Fab'分子的物理、化學及構形穩定性。蛋白質調配物之不穩定性可例如由蛋白質分子之化學降解或聚集引起，以形成高階聚合物、去醣基化、醣基化或氧化之修飾。
- 術語「穩定調配物」係指如下調配物，其中所關注之蛋白質(此處為聚乙二醇化或不聚乙二醇化之Fab或Fab'分子)在儲存時基本上保留其物理、化學及/或生物特性。為了量測調配物中之蛋白質穩定性，各種分析方法完全在技術人員之知識範圍內(參見實例部分中之一些實例)。通常在所選溫度(例如，-70℃、2-8℃、25℃、35℃或更高)下持續所選時段(例如，3個月、6個月、12個月或更高)以評估穩定性。由於Fab或Fab'分子(聚乙二醇化或不聚乙二醇化)在調配後通常儲存於冰箱(通常2-8℃)中或在室溫(通常15-25℃)下，隨後向患者投與，至關重要的係該調配之分子在至少2-25℃下隨時間穩定，如例如在2-8℃及25℃所示。可以用各種數值來表徵既定時段內的穩定性(與初始資料相比)，諸如(且不限於)：1)在25℃下儲存時，抗體的單體形式每年的變化不超過10%，2)在2-8℃下儲存時，高分子量物種(HMW或HMWS；在此亦稱為聚集物)的變化不超過約0.5點/年(每年0.5%)，或在25℃下儲存時，HMWS的變化不超過約3點/年(每年3%)，及/或3) pH值的變化不超過+/-0.3單位。
- 如本文所用，「醫藥組合物」亦可稱為「穩定醫藥組合物」、「調配物」或「穩定調配物」，而無任何區分。
- 如本文所用，術語「緩衝液」係指對於醫藥或獸醫學用途已知調配物安全且具有將調配物之pH維持或控制在調配物所需之pH範圍內之作用的化合物溶液。
- 如本文所用，術語「界面活性劑」係指可尤其用於增加疏水性、油性物質之水溶性或以其他方式增加兩種物質與不同疏水性之混溶性的可溶化合物。出於此原因，此等聚合物常用於工業應用、化妝品及藥品中。其亦用作藥物遞送應用之模型系統，尤其以便修改藥物吸收或其遞送至目標組織。熟知界面活性劑包括聚山梨醇酯(聚氧乙烯衍生物，亦稱為Tween；諸如PS20或PS80)以及泊洛沙姆(亦即，基於環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物，亦稱為Pluronics®)。
- 如本文所用，術語「穩定劑(stabilizing agent)」、「穩定劑(stabilizer)」或「等張劑(isotonicity agent)」為生理學上耐受且向調配物賦予適合穩定性/張力之化合物。其顯著地防止水的淨流動穿過與調配物接觸的細胞膜。在冷凍乾燥(凍乾)製程期間，穩定劑亦有效作為低溫保護劑。化合物(諸如丙三醇)常用於此類目的。其他適合的穩定性藥劑包括(但不限於)胺基酸或蛋白質、鹽(例如氯化鈉)及糖(例如右旋糖、海藻糖、蔗糖及乳糖)。在一些實施例中，穩定劑為蔗糖。
- 術語「膨化劑」係指在已凍乾醫藥製劑且保護其免於塌陷之後向其提供醫藥製劑之凍乾物或殘餘固體塊之結構的化學實體。可結晶的膨化劑應意指如本文所描述之膨化劑，其可在凍乾期間結晶。該膨化劑可例如為甘胺酸。
- 術語「冷凍乾燥」亦稱為「凍乾」，係指獲得冷凍乾燥調配物之製程，其由至少三個主要步驟組成：1)將待冷凍乾燥之產品的溫度降低至冷凍點以下(通常在-40與-80℃之間；冷凍步驟)，2)高壓真空(通常在30與300毫托之間；第一乾燥步驟)及3)增加溫度(通常在20與40℃之間；第二乾燥步驟)。對包含抗體之溶液進行凍乾的技術為此項技術中所熟知。許多市售單株抗體產品，諸如SYNAGIS™、REMICADE™、CIMZIA®、RAPTIVA™、SIMULECT™、XOLAIR™及HERCEPTIN™均以冷凍乾燥調配物的形式供應。冷凍乾燥調配物亦稱為「凍乾調配物」或「凍乾物」。
- 如本文所用，術語「小瓶」或「容器」廣泛指適用於保持本文所描述之呈液體形式或凍乾形式之調配物的儲集器。類似地，若調配物呈凍乾形式，則其將保留用於復原之溶劑。可用於本發明之小瓶之實例包括安瓿、管、瓶、注射器(諸如預填充注射器)、藥筒或適用於經由注射(例如經由靜脈內輸注或皮下注射)向患者遞送調配物之其他此類儲集器。
-如本文所用，術語「溶劑」係指水溶劑。該水溶劑可僅由水組成，或可包含水加上一或多種可混溶的溶劑，且可含有溶解的溶質，諸如糖、緩衝液、鹽或其他賦形劑。非限制性水溶劑包括水(諸如注射用水)或鹽水溶劑或鹽水緩衝液(諸如PBS)。
- 如本文所用之術語「復原時間」意謂將凍乾物於所需體積之溶劑(例如水或鹽水緩衝液)中復原所花費的時間。出乎意料地，優良賦形劑使整體復原時間減少至少約10%或更多。復原時間視復原之最終體積而定。通常，舉例而言，對於1 mL之體積，可接受復原時間視為在10分鐘或更短時間內。
本發明部分地基於由發明人出人意料的發現，蔗糖及甘胺酸(更特定言之特定比率)之組合在緩衝溶液中產生含有Fab-PEG或Fab'-PEG分子的冷凍乾燥醫藥組合物，其對該Fab-PEG或Fab'-PEG分子提供長期穩定性，而不影響醫藥組合物之可加工性。發明人發現，根據本發明之醫藥組合物隨時間推移穩定，尤其當在2℃至25℃下以凍乾狀態儲存時，如例如在2℃至8℃及25℃下所示。在一些實施例中，根據本發明之冷凍乾燥調配物亦容易復原(小於20分鐘)。
在一個態樣中，本發明提供一種液體醫藥組合物，其包含：
a. 濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，
b. 使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，
c. 約1至約5% w/v之蔗糖，
d. 約0.5至約4% w/v之甘胺酸，及
e. 視情況選用之界面活性劑。
在一些實施例中，Fab-PEG或Fab'-PEG分子較佳衍生自人類化或人類抗體，其較佳特異性結合至CD40L，諸如人類CD40L。
在一些實施例中，該Fab-PEG或Fab'-PEG分子為WO 2008/118356 (全文併入本文中)中所揭示之聚乙二醇化Fab或Fab'片段且具有輕鏈可變區(LCVR)，其中CDR1、CDR2及CDR3分別具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列，及重鏈可變區(HCVR)，其中CDR1、CDR2及CDR3分別具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列。在一些實施例中，該Fab-PEG或Fab'-PEG分子具有SEQ ID NO: 7中所示之VL鏈序列及SEQ ID NO: 8中所示之VH鏈序列。在一些實施例中，該Fab-PEG或Fab'-PEG分子具有如SEQ ID NO: 9中所示之輕鏈序列及如SEQ ID NO: 10中所示之重鏈序列。在一些實施例中，該Fab-PEG或Fab'-PEG分子在如WO 2008/118356中所描述之經修飾之鉸鏈區中的半胱胺酸處經聚乙二醇化。在一些實施例中，順丁烯二醯亞胺基共價連接至經修飾之鉸鏈區中之半胱胺酸中的單一硫醇基。在一些實施例中，離胺酸殘基接著共價連接至該順丁烯二醯亞胺基且分子量為大約20 KDa之甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接至離胺酸殘基上之胺基中之各者。因此共價連接至單價Fab'之整個PEG的總分子量可為大約40 KDa。根據本發明之抗CD40L Fab-PEG或Fab'-PEG分子亦可包含輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 7或與其至少80%一致之序列，及/或重鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 8或與其至少80%一致之序列。或者或另外，根據本發明之抗CD40L Fab-PEG或Fab'-PEG分子亦可包含輕鏈，其包含SEQ ID NO: 9或與其至少80%一致之序列，及/或重鏈，其包含SEQ ID NO: 10或與其至少80%一致之序列。
因此，在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物及/或冷凍乾燥調配物包含Fab-PEG或Fab'-PEG分子，其：
a. 包含具有如SEQ ID NO: 1中所定義之序列的CDR-H1；具有如SEQ ID NO: 2中所定義之序列的CDR-H2；具有如SEQ ID NO: 3中所定義之序列的CDR-H3；具有如SEQ ID NO: 4中所定義之序列的CDR-L1；具有如SEQ ID NO: 5中所定義之序列的CDR-L2及具有如SEQ ID NO: 6中所定義之序列的CDR-L3；或
b. 包含具有如SEQ ID NO: 7中所定義之序列的輕鏈可變區及具有如SEQ ID NO: 8中所定義之序列的重鏈可變區；或
c. 包含與如SEQ ID NO: 7中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的輕鏈可變區及與如SEQ ID NO: 8中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的重鏈可變區。
在整個本說明書中，互補決定區(「CDR」)根據Kabat定義(Kabat等人, (1991), 第5版, NIH公開案第91-3242號)定義。
在一些實施例中，Fab-PEG或Fab'-PEG分子以約50至約200 mg/mL，例如約70至約150 mg/mL，諸如約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145或約150 mg/ml之間的濃度存在於醫藥組合物中。或者或另外，Fab-PEG或Fab'-PEG分子以按重量(公克)/100 mL (% w/v)表示之量存在於液體醫藥組合物中。因此，在一些實施例中，存在於醫藥組合物中之Fab-PEG或Fab'-PEG分子整體可以約5至約20% w/v，例如約7至約15% w/v，諸如約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約9.0、約9.5、約10.0、約10.5、約11.0、約11.5、約12.0、約12.5、約13.0、約13.5、約14.0、約14.5或約15.0% w/v之量存在。一旦醫藥組合物經凍乾，則以按重量/重量(% w/w)表示之量存在Fab-PEG或Fab'-PEG分子中。因此，在一些實施例中，凍乾物(亦即冷凍乾燥調配物)中存在之Fab-PEG或Fab'-PEG分子整體上可以約50至約80% w/w，例如約55至約75% w/w，諸如約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74或約75.0% w/w之量存在。舉例而言，在一些實施例中，凍乾物中Fab-PEG或Fab'-PEG分子之濃度為約67.0% w/w。
根據本發明之液體醫藥組合物整體上包含使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液。用於將pH值控制在中度酸性pH至中性pH下之可接受緩衝液包括(但不限於)磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、精胺酸、TRIS及組胺酸緩衝液。「TRIS」係指2-胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇及其任何藥理學上可接受之鹽。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含組胺酸緩衝液，諸如組胺酸HCl緩衝液，保持pH值包含於5.0 (或約5.0)與7.0 (或約7.0)之間，例如包含於5.0 (約5.0)與6.0 (約6.0)之間，諸如(約) 5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。在本發明之所有實施例中，除非另外規定，否則在23℃至25℃下量測pH值且其在pH單位之±0.1或±0.2內。在一些實施例中，組胺酸緩衝液為包含組胺酸及組胺酸-HCl之混合物的緩衝液，其比例如熟習此項技術者所測定的所要pH來測定，且在本文中亦可稱為組胺酸/組胺酸-HCl緩衝液。
在一些實施例中，液體醫藥組合物中之緩衝液濃度為約10至約100 mM。在一些實施例中，緩衝液濃度為約10至約50 mM，諸如約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM或約50 mM。舉例而言，緩衝液之濃度可為或為約20 mM。一旦醫藥組合物經凍乾，則以可以按重量/重量(% w/w)表示之量存在緩衝液。在此情況下，凍乾物包含以約2%至約14% w/w或約3至約14% w/w，例如約2%至約12% w/w或3至約12% w/w，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12% w/w之量存在的緩衝液。舉例而言，在一些實施例中，凍乾物中緩衝液之濃度為約2.5至2.6% w/w。在其他實施例中，凍乾物中緩衝液之濃度為約2.6至2.8% w/w。
在本發明之上下文中，蔗糖以如下量存在於液體醫藥組合物中：約1至約5% w/v，例如約1.5至約4% w/v，或在一些實施例中，以約2至約4% w/v之量，諸如以約2.0、約2.25、約2.5、約2.75、約3.0、約3.25、約3.5、約3.75或約4.0% w/v之量存在。舉例而言，蔗糖之量可為約2.5% w/v。一旦醫藥組合物經凍乾，蔗糖便以可以按重量/重量(% w/w)表示之量存在。在此情況下，凍乾物包含約7至約30% w/w，例如約10至約25% w/w，或在一些實施例中約15至25% w/w，諸如約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24或約25% w/w之量的蔗糖。舉例而言，在一些實施例中，凍乾物中蔗糖之量可為約16.5至16.75% w/w。
在本發明之上下文中，甘胺酸以約0.5至約4% w/v，例如約1至約3% w/v之量，或以約1.5至約3% w/v之量，諸如以約1.5、約1.75、約2.0、約2.25、約2.5、約2.75、約3.0% w/v之量存在於液體醫藥組合物中。在一些實施例中，根據本發明使用之甘胺酸為L-甘胺酸。舉例而言，甘胺酸之量可為約2.0% w/v。一旦醫藥組合物經凍乾，甘胺酸即以可以按重量/重量(% w/w)表示之量存在。在此情況下，凍乾物包含約3.5至約24% w/w，例如約7至約20% w/w，或約10至約20% w/w，諸如約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19或約20% w/w之量的甘胺酸。舉例而言，在一些實施例中，凍乾物中甘胺酸之量可為約13.3至13.5% w/w。
在本發明之整個上下文中，界面活性劑可視情況存在於液體醫藥組合物中。當存在時，該界面活性劑為例如聚山梨醇酯，諸如PS20。界面活性劑以約0.01%至約0.2% w/v，例如約0.02%至約0.1% (w/v)，諸如約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09或約0.1% (w/v)之濃度添加於含抗體分子水溶液中。舉例而言，界面活性劑為PS20且其量為約0.05% w/v。一旦醫藥組合物經凍乾，界面活性劑即以按重量/重量(% w/w)表示之量存在。在此情況下，凍乾物包含約0.07至1.3% w/w，例如約0.1至0.7% w/w，諸如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6或約0.7% w/w之量的界面活性劑。舉例而言，界面活性劑為PS20且凍乾物中之其量可為或為約0.3% w/w。
發明人已在本發明之上下文中作為整體出人意料地展示，蔗糖:甘胺酸之重量/重量比率在凍乾物之效能中起關鍵作用。在一些實施例中，蔗糖:甘胺酸比率(w/w)為約2:3至約2:1。在一些實施例中，蔗糖:甘胺酸比率(w/w)為約3:4至約5:3或約4:5至約3:2。在一些實施例中，蔗糖:甘胺酸比率(w/w)可為約3:4、約4:5、約5:6、約9:10、約11:12、約1:1、約13:12、約7:6、約6:5、約5:4或約4:3。舉例而言，蔗糖:甘胺酸比率(w/w)可為約1:1或約5:4。因此，在一些實施例中，本文提供液體醫藥組合物，其包含：
a. 濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，
b. 使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，
c. 蔗糖及甘胺酸比率(w/w)為約2:3至約2:1之蔗糖和甘胺酸，及
d. 視情況選用之界面活性劑。
在一些實施例中，液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約7.0之約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約1至約5% w/v之蔗糖、約0.5至約4% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.01至約0.2% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約1.5至約4% w/v之蔗糖、約1至約3% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，本發明之液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約2至約4% w/v之蔗糖、約1.5至約3% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、約2.5% w/v之蔗糖、約2% w/v之甘胺酸及約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。在一些實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、約2.5% w/v之蔗糖及約2% w/v之甘胺酸。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約7.0之約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約2:3至約2:1之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.01至約0.2% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約3:4至約5:3之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，本發明之液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約4:5至約3:2之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。舉例而言，根據本發明之液體醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、以約1:1或約5:4之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。在一些實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液及以約1:1或約5:4之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸。本發明進一步描述冷凍乾燥調配物。對包含Fab-PEG或Fab'-PEG分子之液體醫藥組合物進行凍乾的技術為此項技術中所熟知。
本發明進一步描述一種冷凍乾燥調配物，其包含約50至約80% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，約2%至約12% w/w或約3至約14% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約7至約30% w/w之蔗糖，約3.5至約24% w/w之甘胺酸，及視情況選用之界面活性劑。在一些實施例中，冷凍乾燥調配物(亦即凍乾物)包含約58至約75% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2%至約12% w/w或約3至約12% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約10至約25% w/w之蔗糖，約7至約20% w/w之甘胺酸，及約0.07至約1.3% w/w之視情況選用之界面活性劑。在一些實施例中，凍乾物包含約58至約75% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2%至約12% w/w或約3至約12% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約15至約25% w/w之蔗糖，約10至約20% w/w之甘胺酸，及約0.1至約0.7% w/w之視情況選用之界面活性劑。在一些實施例中，凍乾物包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2.5至2.6% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，約16.5至16.75% w/w之蔗糖，約13.3至13.5% w/w之甘胺酸，及約0.3% w/w之視情況選用之界面活性劑。在另一實施例中，冷凍乾燥調配物包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2.6至2.8% w/w之使pH保持在約5.5的組胺酸緩衝液，約16.5至17.5% w/w之蔗糖，約13.3至13.5% w/w之甘胺酸，及約0.3至0.4% w/w之聚山梨醇酯20。
熟習此項技術者應理解，在任何既定組合物中，以調配物組分之% w/w為單位的組分之總組合量將等於100%。應理解，在根據本發明之冷凍乾燥調配物之情形下，「保持pH值在......之間的緩衝液的w/w」的表述係指獲得冷凍乾燥調配物之起始液體調配物的pH值。舉例而言，在包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2.6至2.8% w/w之使pH保持在約5.5的組胺酸緩衝液，約16.5至17.5% w/w之蔗糖，約13.3至13.5% w/w之甘胺酸，及約0.3至0.4% w/w之聚山梨醇酯20的冷凍乾燥調配物中，保持pH在約5.5的組胺酸緩衝液可包含約0.3至0.4% w/w之組胺酸及2.3至2.4% w/w之組胺酸-HCl。
在一些實施例中，冷凍乾燥調配物係藉由使根據本發明之液體醫藥組合物作為整體冷凍乾燥來獲得。因此，亦涵蓋藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥所獲得之冷凍乾燥調配物，其包含：
a. 濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，
b. 使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，
c. 約1至約5% w/v之蔗糖，
d. 約0.5至約4% w/v之甘胺酸，及
e. 視情況選用之界面活性劑。
在一些實施例中，冷凍乾燥調配物藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥來獲得，該液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0至約7.0之約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約1至約5% w/v之蔗糖、約0.5至約4% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.01至約0.2% w/v之PS20。在一些實施例中，冷凍乾燥調配物藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥來獲得，該液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0至約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約1.5至約4% w/v之蔗糖、約1至約3% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之PS20。在一些實施例中，冷凍乾燥調配物藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥來獲得，該液體醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0至約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約2至約4% w/v之蔗糖、約1.5至約3% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之PS20。舉例而言，冷凍乾燥調配物藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥來獲得，該液體醫藥組合物包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約20 mM之使pH保持在約5.5的組胺酸緩衝液，約2.5% w/v之蔗糖，約2% w/v之甘胺酸，及約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。在一些實施例中，冷凍乾燥調配物藉由使液體醫藥組合物冷凍乾燥來獲得，該液體醫藥組合物包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約20 mM之使pH保持在約5.5的組胺酸緩衝液，約2.5% w/v之蔗糖及約2% w/v之甘胺酸。
本發明進一步提供用於製造上述醫藥組合物中之任一者的方法。在一些實施例中，該等方法包含形成Fab-PEG或Fab'-PEG分子與緩衝液、蔗糖、甘胺酸及界面活性劑之混合物的步驟。製造步驟通常使用習知程序進行。在一些實施例中，為了製備適合的根據本發明之液體醫藥組合物，將既定量(諸如約50至約200 mg/mL)之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，與約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)，其使pH保持在約5.0至約7.0、約1至約5% w/v蔗糖、約0.5至約4% w/v甘胺酸及視情況選用之界面活性劑混合。此等化合物中之各者(亦即，Fab-PEG或Fab'-PEG分子、緩衝液、蔗糖、甘胺酸及視情況選用之界面活性劑)可根據上述之濃度、pH及/或比率使用。隨後將所得混合物分配至小瓶中。此製程之變化形式將由一般熟習此項技術者識別。
本發明進一步提供用於製造任一種上述凍乾調配物(亦即凍乾物)之方法。在一些實施例中，此類方法包含以下步驟：1)形成Fab-PEG或Fab'-PEG分子與緩衝液、蔗糖、甘胺酸及視情況選用之界面活性劑之混合物；2)對步驟1)之混合物進行冷凍乾燥；及3)回收冷凍乾燥調配物。製造步驟使用習知程序進行。在一些實施例中，為了製備適合的穩定調配物，1)將既定量(諸如約50至約200 mg/mL)之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，與約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)，其使pH保持在約5.0至約7.0、約1至約5% w/v蔗糖、約0.5至約4% w/v甘胺酸及約0.01至約0.2% w/v之PS20混合；2)對步驟1)之所得混合物進行凍乾；及3)回收凍乾物。化合物中之各者(亦即，Fab-PEG或Fab'-PEG分子、緩衝液、蔗糖、甘胺酸及視情況選用之界面活性劑)可根據上述之濃度、pH及/或比率使用。隨後將所得凍乾物分配至小瓶中。此製程之變化形式將由一般熟習此項技術者識別。
在根據本發明之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物內使用的額外賦形劑包括(但不限於)增黏劑、膨化劑、增溶劑及/或其組合。
本發明亦提供包含根據本發明之醫藥組合物之容器。在一些實施例中，容器可為(但不限於)包含醫藥組合物之小瓶、安瓿、管、瓶及/或注射器(諸如預填充注射器)。
在一些實施例中，容器可為包含一或多個容器之分裝部分之套組的一部分，該等容器包含根據本發明之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物及遞送裝置，諸如注射器、預填充注射器、自動注射器、無針裝置、植入物或貼片及/或用於非經腸投與之其他裝置及使用說明書。
本發明亦提供一種分裝部分之套組，其包含上文所描述之液體醫藥或冷凍乾燥調配物及使用說明書。在另一實施例中，分裝部分之套組包含在一或多個容器中之根據本發明之液體或冷凍乾燥調配物及使用說明書。
本發明亦提供一種用於醫藥或獸醫學用途之製品，其包含容器，該容器包含上述液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物中之任一者。亦描述了提供使用說明書之包裝材料。
本文所提供之凍乾調配物，尤其用於單次使用之凍乾調配物，一旦與溶劑復原，便適合於醫藥或獸醫學用途。用於復原之溶劑體積規定了所得液體醫藥組合物中之Fab-PEG或Fab'-PEG分子的濃度。用比凍乾前體積小的溶劑體積復原提供比凍乾之前更濃縮的調配物，且反之亦然。因此，本發明提供藉由添加溶劑來復原根據本發明之冷凍乾燥醫藥組合物的方法。在一些實施例中，溶劑為水(諸如注射用水)或鹽水緩衝液(諸如PBS)。復原比率(凍乾前醫藥組合物與用於復原冷凍乾燥醫藥組合物的溶劑之體積)可在約2:1至約1:10範圍內變化，諸如約2:1、約3:2、約1:1或約1:2。因此，作為一個非限制性實例，若凍乾前醫藥組合物包含以下或由以下組成：100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之20 mM之組胺酸緩衝液、2.5% w/v之蔗糖、2% w/v之甘胺酸及0.05% w/v之聚山梨醇酯20，且若復原比率為1:1，則復原調配物將含有100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之20 mM之組胺酸緩衝液、2.5% w/v之蔗糖、2% w/v之甘胺酸及0.05% w/v之聚山梨醇酯20。
本發明進一步描述冷凍乾燥調配物，其特徵在於在復原該冷凍乾燥調配物之後，所得液體調配物包含約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、約2至約4% w/v之蔗糖、約1.5至約3% w/v之甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。舉例而言，在根據本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、約2.5% w/v之蔗糖、約2% w/v之甘胺酸及約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。在一些實施例中，在根據本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、約2.5% w/v之蔗糖及約2% w/v之甘胺酸。在一些實施例中，在復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物包含以下或由以下組成：約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約7.0之約10至約100 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約2:3至約2:1之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.01至約0.2% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，在復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約3:4至約5:3之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。在一些實施例中，在本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物包含以下或由以下組成：約70至約150 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、pH為約5.0或約6.0之約10至約50 mM之緩衝液(諸如組胺酸緩衝液)、以約4:5至約3:2之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及視情況選用之約0.02至約0.1% w/v之界面活性劑(諸如PS20)。舉例而言，在根據本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液、以約1:1或約5:4之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸及約0.05% w/v之聚山梨醇酯20。在一些實施例中，在根據本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物可包含約100 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約20 mM之組胺酸緩衝液及以約1:1或約5:4之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸。在其他實施例中，在根據本發明復原之後，冷凍乾燥醫藥組合物可包含約70 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、使pH保持在約5.5之約14 mM之組胺酸/組胺酸HCl緩衝液及以約1:1或約5:4之各別比率(w/w)之蔗糖及甘胺酸。
在一些實施例中，本發明之經凍乾調配物可保持至少約12個月至約24個月。在一些實施例中，在較佳儲存條件下，在第一次使用之前，使調配物在約2至約25℃之溫度下，例如在室溫(約20℃至25℃)下或在約2℃至8℃下保持遠離亮光(較佳在黑暗中) (參見以下實例)。
根據本發明之醫藥組合物及/或復原凍乾物用於療法中。舉例而言，根據本發明之醫藥組合物或復原凍乾物可用於治療各種病症或疾病，諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、癌症、贅生性疾病及/或神經退化性疾病。本發明亦提供用於治療哺乳動物個體之各種病症或疾病(諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、癌症、贅生性疾病及/或神經退化性疾病)之方法，其包含投與根據本發明之醫藥組合物及/或復原凍乾物。在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物及/或復原凍乾物可用於製造供治療各種病症或疾病(諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、癌症、贅生性疾病及/或神經退化性疾病)用之藥物。
在本發明作為整體之上下文中，自體免疫性疾病或發炎性疾病包括(但不限於)狼瘡，包括全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、皮膚狼瘡(CLE)、藥物誘發性紅斑狼瘡或新生兒狼瘡、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、狼瘡性腎炎、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性肌炎、皮肌炎、顳動脈炎、ANCA相關血管炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、抗磷脂症候群、膜性腎小球腎病、古巴士德氏症(Goodpasture's disease)、免疫球蛋白A腎病、過敏性紫瘢(Henoch-Schönlein purpura)、慢性移植排斥、異位性皮膚炎、尋常天疱瘡、牛皮癬、哮喘、過敏、全身性硬化症、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、橫貫性脊髓炎、慢性免疫多發性神經病變、重症肌無力、阿狄森氏病(Addison's disease)、甲狀腺炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、類肉瘤病、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫蜂病、貝賽特氏症(Behҫet's disease)、原發性膽汁性肝硬化症、自體免疫性糖尿病、萊姆神經螺旋體病、間質性肺病。神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、弗里德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、重症肌無力、多病灶性運動神經病變、原發性側索硬化、多發性硬化、脊髓性肌肉萎縮症、甘迺迪氏症(Kennedy's disease)及脊髓小腦性共濟失調。類似地，病狀，諸如動脈粥樣硬化、心臟衰竭、骨關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、腸激躁症候群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、糖尿病併發症(腎病變、神經病變、動脈病、視網膜病)、哮喘、囊腫性纖維化、慢性阻塞性呼吸道疾病、癲癇症、青光眼、老年性黃斑部病變、精神病症(焦慮、抑鬱、精神病)、慢性疲勞症候群、著骨點病變/肌腱病變、早產/產前感染、肥胖症/代謝症候群、皮膚病狀(尋常痤瘡、痤瘡、日光性角化症)、異常創傷癒合(瘢痕瘤疤痕)、泌尿生殖器病症(前列腺患疾/前列腺炎、膀胱過動症症候群)。
在本發明之上下文中，根據本發明之整個醫藥組合物及/或復原冷凍乾燥調配物(凍乾物)用於治療哺乳動物個體之自體免疫性發炎性、神經退化性或神經肌肉病症之方法中，該方法包含向需要此類治療之個體以約每4週一次之頻率投與劑量為約24 mg/kg的Fab-PEG或Fab'-PEG，其特異性結合至CD40L。在一些實施例中，根據本發明之冷凍乾燥調配物根據使用說明書復原且添加至鹽水溶液袋中用於靜脈內投與。
在某些實施例中，根據使用說明書復原包含特異性結合至CD40L之約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG、約2.6至2.8% w/w之使pH保持在約5.5的組胺酸/組胺酸HCl緩衝液、約16.5至17.5% w/w之蔗糖、約13.3至13.5% w/w之甘胺酸及約0.3至0.4% w/w之聚山梨醇酯20的本發明冷凍乾燥調配物，用於治療哺乳動物個體之自體免疫疾病(諸如全身性紅斑狼瘡)之方法中，該方法包含向需要之個體以約每4週一次之頻率投與劑量為約24 mg/kg的Fab-PEG或Fab'-PEG，其特異性結合至CD40L。在某一實施例中，本發明之復原冷凍乾燥調配物投與至少24週或至少48週。
在一特定實施例中，特異性結合至CD40L之Fab-PEG或Fab'-PEG：
a) 包含具有如SEQ ID NO: 1中所定義之序列的CDR-H1；具有如SEQ ID NO: 2中所定義之序列的CDR-H2；具有如SEQ ID NO: 3中所定義之序列的CDR-H3；具有如SEQ ID NO: 4中所定義之序列的CDR-L1；具有如SEQ ID NO: 5中所定義之序列的CDR-L2及具有如SEQ ID NO: 6中所定義之序列的CDR-L3；或
b) 包含具有如SEQ ID NO: 7中所定義之序列的輕鏈可變區及具有如SEQ ID NO: 8中所定義之序列的重鏈可變區；或
c) 包含與如SEQ ID NO: 7中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的輕鏈可變區及與如SEQ ID NO: 8中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的重鏈可變區；或
d) 包含如SEQ ID NO: 9中所定義之輕鏈及如SEQ ID NO: 10中所定義之重鏈。
在一些實施例中，Fab-PEG或Fab'-PEG分子包含
a)共價連接至經修飾之鉸鏈區中之單一硫醇基的順丁烯二醯亞胺基；離胺酸殘基共價連接至該順丁烯二醯亞胺基；及
b)分子量為大約20 KDa之甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接至該離胺酸殘基上之胺基中之各者。
在又一實施例中，本發明之復原冷凍乾燥調配物係用於與額外治療劑組合治療自體免疫性發炎性、神經退化性或神經肌肉病症之方法中。舉例而言，本發明之復原冷凍乾燥調配物可與以下共投與：皮質類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)或靶向已知涉及免疫介導病症之發病機制的多種促炎性細胞激素的療法，諸如TNF、IL-1、IL-6、CTLA-4、JAK、IFN (例如阿尼富路單抗(anifrolumab))或靶向B細胞活性之藥劑，諸如CD19、CD20 (例如利妥昔單抗(rituximab))、CD22、BAFF (例如貝利單抗(belimumab))及BlyS/APRIL (例如阿塞西普(atacicept))。
在一些實施例中，本發明之冷凍乾燥調配物具有改良之穩定性且可容易地儲存在約2至約25℃之溫度下，諸如在室溫(約20至25℃)下或約2至8℃下(參見以下實例)。實際上，發明人已發現包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子、約2.5至2.6% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液、約16.5至16.75% w/w之蔗糖、約13.3至13.5% w/w之甘胺酸及約0.3% w/w之視情況選用之界面活性劑的凍乾調配物隨時間推移而穩定，尤其當儲存在約2℃至約25℃之溫度下時。該等調配物使Fab-PEG或Fab'-PEG分子之聚集降至最低，且亦減少復原時間。
提供以下實例以進一步說明本發明之調配物及組合物之製備。本發明之範疇不應視為僅由以下實例組成。
序列之描述：
SEQ ID NO.1 ：CDR-H1
SEQ ID NO.2 ：CDR-H2
SEQ ID NO.3 ：CDR-H3
SEQ ID NO.4 ：CDR-L1
SEQ ID NO.5 ：CDR-L2
SEQ ID NO.6 ：CDR-L3
SEQ ID NO.7 ：可變輕鏈
SEQ ID NO.8 ：可變重鏈
SEQ ID NO.9 ：Fab-輕鏈
SEQ ID NO.10 ：Fab'-重鏈
實例
縮寫 DLS (動態光散射)；SEC (尺寸排阻層析)；SE-HPLC (尺寸排阻高效液相層析)；CEX：陽離子交換層析；Suc (蔗糖)；PS20 (聚山梨醇酯20)；Gly (甘胺酸)；Man (甘露糖醇)；Tre (海藻糖)；His (組胺酸)；Lac (乳糖)；Cit (檸檬酸酯)；Ace (乙酸鹽)；Pov (聚維酮)；Aggr：聚集。FD：冷凍乾燥(freeze-drying)或冷凍乾燥(freeze-dried)；conc：濃度；prelyo：凍乾前；recon：復原。
材料 活性醫藥成分為Fab'-PEG，本文命名為Fab1。其輕鏈序列展示於SEQ ID NO: 9中，且其重鏈序列展示於SEQ ID NO: 10中。此分子如WO 2008/118356中所描述在經修飾之鉸鏈區中之半胱胺酸處經聚乙二醇化。順丁烯二醯亞胺基共價連接至經修飾之鉸鏈區中之半胱胺酸中的單一硫醇基；離胺酸殘基共價連接至順丁烯二醯亞胺基；且分子量為大約20 KDa之甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接至離胺酸殘基上之各胺基。因此共價連接至單價Fab'之整個PEG的總分子量為大約40 KDa。在調配物工作之前，其以pH 5.0之50mM乙酸鈉、125mM氯化鈉(本文中命名為DS)中之液體組合物形式呈現。
方法 復原： 凍乾產品使用標準方法復原，亦即藉由將水注入小瓶中。濾餅完全溶解至透明溶液之時間用馬錶量測。
外觀 ( 復原前及復原後 ) 視覺檢查濾餅之結構完整性，且報導任何缺陷。觀測由攝影材料支持。進行復原樣品之外觀分析以確認顏色且偵測可見顆粒。外觀分析係基於視覺評估。
蛋白質濃度 ： 蛋白質濃度藉由量測在稀釋至大約1 mg/mL之後在280 nm下之吸收來測定且使用已根據標準方法校準之分光光度計分析。在樣品明顯聚集之情況下，可能需要對樣品進行短暫離心以移除沉澱物，並根據吸出的上清液確定濃度。接著使用所建立消光係數藉由下式計算樣品濃度：
(其中c=蛋白質濃度(mg/mL)；A
280=在280nm下之吸光度；dil=稀釋因數；Em=消光係數(0.82 mL/mg.cm)；b=路徑長度(cm))。
蛋白質聚集、高分子量物種及低分子量物種 ： 根據標準方法使用SEC或SE-HPLC解析及定量復原調配物中之產品相關物種(例如低分子量物種、聚集物及高分子量物種)。藉由在214 nm下UV吸光度進行偵測及定量。
酸性物種及鹼性物種 ： CEX分析用以測定電荷概況且根據標準方法(使用在340 nm下發射及在280 nm下激發下之螢光偵測)提供總酸性物種及鹼性物種之值。
實例 1 ： 初步篩選以初步篩選研究開始調配物研發以預選至少緩衝液及穩定劑(參見表1)。應用標準程序用於凍乾。凍乾前調配物含有100 mg/mL Fab1且藉由緩衝液更換製備。
表1-初步篩選調配物
| 緩衝液 | 穩定劑 | 膨化劑 | 界面活性劑 | |
| 1 | 20mM His pH6.0 | 60mM Suc | 2% Man | 0.01% Tween |
| 2 | 20mM His pH6.0 | 60mM Suc | 無 | 0.01% Tween |
| 3 | 20mM His pH6.0 | 60mM Suc | 2% Pov | 0.01% Tween |
| 4 | 20mM His pH6.0 | 60mM Tre | 2% Man | 無 |
| 5 | 20mM His pH6.0 | 60mM Tre | 2% Man | 無 |
| 6 | 20mM HispH6.0 | 60mM Tre | 無 | 無 |
| 7 | 20mM His pH6.0 | 60mM Tre | 無 | 無 |
| 8 | 20mM His pH6.0 | 60mM Tre | 2% Pov | 無 |
| 9 | 20mM His pH6.0 | 60mM Tre | 2% Pov | 無 |
| 10 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Suc | 2% Man | 無 |
| 11 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Suc | 無 | 無 |
| 12 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Suc | 2% Pov | 無 |
| 13 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 2% Man | 0.01% Tween |
| 14 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 2% Man | 0.01% Tween |
| 15 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 無 | 0.01% Tween |
| 16 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 無 | 0.01% Tween |
| 17 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 2% Pov | 0.01% Tween |
| 18 | 20mM Lac pH4.5 | 60mM Tre | 2% Pov | 0.01% Tween |
藉由將0.5 ml水注射至具有100 mg/mL濃度之Fab1的調配物的小瓶中且藉由將1.0 ml水注射至具有50 mg/mL濃度之抗體的調配物的小瓶中來復原凍乾樣品。
凍乾調配物係根據凍乾產品的餅外觀進行評估的。其呈現為無缺陷之可接受的、顏色為白色的、成形良好的濾餅(圖像未示出)。
表2.復原時間及復原之後的Fab1濃度
| 目標濃度： 50 mg/mL | 目標濃度： 100 mg/mL | |||
| 復原時間 (min) | Fab1 濃度 (mg/mL) a | 復原時間 (min) | Fab1 濃度 (mg/mL) a | |
| DS | 7.1 | 48.7 | 20.6 | 100.1 |
| 1 | 1.8 | 45.1 | 2.9 | 87.4 |
| 2 | 1.7 | 47.8 | 4.5 | 90.7 |
| 3 | 1.3 | 44.7 | 9.6 | 84.3 |
| 4 | 1.4 | 48.7 | 5.1 | 93.2 |
| 5 | 1.6 | 49.8 | 5.8 | 91.7 |
| 6 | 1.3 | 48.8 | 3.8 | 90.5 |
| 7 | 1.5 | 44.4 | 5.6 | 87.8 |
| 8 | 2.4 | 46.3 | 9.7 | 93.2 |
| 9 | 1.6 | 45.9 | 12.4 | 91.3 |
| 10 | 0.7 | 44.5 | 3.4 | 88.9 |
| 11 | 1.0 | 46.2 | 7.7 | 93.5 |
| 12 | 1.2 | 44.9 | 11.4 | 94.9 |
| 13 | 0.8 | 41.8 | 4.3 | 87.2 |
| 14 | 0.8 | 43.0 | 3.6 | 90.9 |
| 15 | 0.9 | 47.2 | 4.7 | 88.0 |
| 16 | 1.2 | 46.0 | 6.9 | 100.1 |
| 17 | 1.6 | 45.5 | 11.3 | 90.9 |
| 18 | 1.7 | 42.7 | 11.6 | 84.3 |
| a. 由於凍乾餅之體積效應 ， 蛋白質濃度通常低於初始凍乾調配物中之蛋白質濃度。 |
隨後評估樣品之復原時間及蛋白質濃度(參見表2)。
如可觀測到，50 mg/mL調配物及100 mg/mL調配物之間的復原時間顯著增加，100 mg/mL調配物之復原時間更明顯。應注意，當用0.5 ml水復原時，溶液相對於凍乾前調配物稀釋。
亦用100 mg/mL抗體測定調配物之蛋白質聚集(參見表3)。對於不同調配物，未觀測到蛋白質聚集之顯著差異。
表3.凍乾之前/復原之後的蛋白質聚集
| 聚集 (%; SE-HPLC) | ||
| 凍乾之前 | 復原之後 | |
| DS | 0.5 | N/A |
| 1 | 0.6 | 0.6 |
| 2 | 0.6 | 0.7 |
| 3 | --- a | --- a |
| 4 | 0.6 | 0.7 |
| 5 | 0.6 | 0.7 |
| 6 | 0.6 | 0.7 |
| 7 | 0.6 | 0.7 |
| 8 | --- a | --- a |
| 9 | --- a | --- a |
| 10 | 0.5 | 0.6 |
| 11 | 0.5 | 0.6 |
| 12 | --- a | --- a |
| 13 | 0.5 | 0.5 |
| 14 | 0.5 | 0.6 |
| 15 | 0.5 | 0.6 |
| 16 | 0.5 | 0.6 |
| 17 | --- a | --- a |
| 18 | --- a | --- a |
| a. 無資料 ， 層析圖中受聚維酮干擾 |
因為在蛋白質聚集中未發現顯著差異，所以僅考慮復原時間來比較不同調配物。如自資料聚維酮之第一檢查已清楚，對復原時間具有負面影響。甘露糖醇顯示對復原時間具有積極作用。模型優先提供組胺酸作為緩衝液及蔗糖作為穩定劑。界面活性劑(0.01% Tween 20)之作用不顯著。
實例 2 ：最佳化篩 選篩選研究(實例1)指明最佳預調配物為蔗糖/甘露糖醇調配物且進一步評價最佳化。因為高pH值調配物對產品的穩定性造成了酸性物種之增加的問題，所以除組胺酸pH 6.0以外之其他緩衝液亦考慮調配物最佳化，且針對酸性物種之增加進行評估(參見表4中之調配物)。
表4.最佳化調配物
| 緩衝液 | pH | 穩定劑 | 膨化劑 | 界面活性劑 | 蛋白質濃度 | |
| 20 | 20mM Lac | 4.5 | 1% Suc | 4% Man | N/A | 100mg/mL |
| 21 | 20mM Lac | 4.5 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 100mg/mL |
| 22 | 20mM Lac | 4.5 | 4% Suc | 1% Man | N/A | 100mg/mL |
| 23 | 20mM Cit | 5.25 | 1% Suc | 4% Man | N/A | 100mg/mL |
| 24 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 100mg/mL |
| 25 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 100mg/mL |
| 26 | 20mM Cit | 5.25 | 4% Suc | 1% Man | N/A | 100mg/mL |
| 27 | 20mM His | 6.0 | 1% Suc | 4% Man | N/A | 100mg/mL |
| 28 | 20mM His | 6.0 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 100mg/mL |
| 29 | 20mM His | 6.0 | 4% Suc | 1% Man | N/A | 100mg/mL |
| 30 | 20mM Cit | 5.25 | 5% Suc | - | N/A | 100mg/mL |
| 31 | 20mM Cit | 5.25 | 無 | 5% Man | N/A | 100mg/mL |
| 32 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | 0.01% PS20 | 100mg/mL |
| 33 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | 0.05% PS20 | 100mg/mL |
| 34 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 150mg/mL |
| 35 | 20mM Cit | 5.25 | 2.5% Suc | 2.5% Man | N/A | 200mg/mL |
針對復原時間、蛋白質聚集及酸性物種來評估所有樣品(參見表5；t0之值)。
表5.復原時間(Recon time)、在復原之後的蛋白質濃度(Fab1 conc)及在凍乾之前(prelyo)/在復原之後(after recon)的聚集及酸性物種
| 復原時間 a(min) | 在復原之後的Fab1 濃度(mg/ml) | 聚集(%; SEC) | 酸性物種 b(%,CEX) | |||
| 凍乾之前 | 復原之後 | 凍乾之前 | 復原之後 | |||
| DS | 24.9±5.2 | 98.9 | 0.5 | N/A | 10.2 | N/A |
| 20 | 6.7±0.3 | 88.3 | 0.4 | 1.0 | 10.0 | 10.7 |
| 21 | 6.5±0.9 | 90.1 | 0.4 | 0.6 | 10.2 | 10.5 |
| 22 | 7.7±1.3 | 94.9 | 0.4 | 0.5 | 10.2 | 10.3 |
| 23 | 4.9±2.0 | 70.0 | 0.5 | 0.8 | 10.5 | 10.9 |
| 24 | 5.6±0.9 | 78.5 | 0.5 | 0.5 | 10.6 | 11.0 |
| 25 | 7.9±0.4 | 91.0 | 0.5 | 0.5 | 10.4 | 10.9 |
| 26 | 10.3±1.9 | 84.6 | 0.5 | 0.5 | 10.8 | 11.1 |
| 27 | 5.3±0.5 | 91.8 | 0.6 | 0.9 | 13.7 | 13.6 |
| 28 | 4.1±0.5 | 92.6 | 0.6 | 0.7 | 13.3 | 13.4 |
| 29 | 5.8±2.1 | 88.7 | 0.6 | 0.6 | 13.6 | 12.7 |
| 30 | 14.1±4.7 | 88.7 | 0.5 | 0.5 | 10.8 | 11.1 |
| 31 | 5.0±2.1 | 94.3 | 0.5 | 1.8 | 10.4 | 11.3 |
| 32 | 10.6±2.9 | 94.9 | 0.5 | 0.6 | 11.6 | 10.4 |
| 33 | 7.4±0.2 | 84.9 | 0.5 | 0.5 | 10.2 | 10.6 |
| 34 | 54±24 | 116.3 | 0.5 | 0.7 | 8.4 | 10.8 |
| 35 | ＞60 | 175.6 | 0.5 | 0.8 | 10.7 | 11.1 |
| a.復原時間為三種量測結果之平均值 b 延遲CEX 分析 ， 其產生較高酸性物種含量 ， 尤其對於調配物8 至10 而言。 |
隨後對所有的調配物進行評估，看其是否有能力穩定及保護Fab-PEG產品，防止蛋白質聚集及酸性物種隨時間增加而降解(表6)。液體樣品(未經凍乾調配物)及凍乾樣品在2℃至8℃及30℃下培育四週。
表6.加速穩定性：蛋白質聚集及酸性物種(4週之後，T0值報導於表5中)。
| 聚集 (%, SE-HPLC) | 酸性物種 (%, CEX) | |||||||
| 液體 | 凍乾 | 液體 | 凍乾 | |||||
| 2-8℃ a | 30℃ a | 2-8℃ a | 30℃ a | 2-8℃ b | 30℃ b | 2-8℃ | 30℃ | |
| DS | 0.4 | 1.2 | 1.8 | 9.7 | 10.5 | 21.4 | - | - |
| 20 | 0.3 | 0.4 | 0.3 | 0.7 | 8.4 | 16.8 | 10.9 | 17.7 |
| 21 | 0.2 | 0.3 | 0.3 | 0.5 | 10.2 | 17.3 | 10.0 | 14.0 |
| 22 | 0.2 | 0.3 | 0.3 | 0.4 | 10.2 | 16.4 | 9.4 | 12.5 |
| 23 | 0.3 | 0.6 | 0.4 | 0.7 | 9.4 | 30.3 | 9.6 | 14.4 |
| 24 | 0.2 | 0.4 | 0.3 | 0.9 | 10.8 | 30.7 | 10.2 | 13.7 |
| 25 | 0.2 | 0.4 | 0.3 | 0.4 | 10.5 | 30.7 | 8.8 | 12.9 |
| 26 | 0.2 | 0.4 | 0.2 | 0.7 | 9.5 | 30.8 | 8.8 | 13.3 |
| 27 | 0.2 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | 15.8 | 52.1 | 9.9 | 14.7 |
| 28 | 0.2 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 16.2 | 52.0 | 11.0 | 11.8 |
| 29 | 0.2 | 0.3 | 0.2 | 0.2 | 16.0 | 50.6 | 11.0 | 8.3 |
| 30 | 0.2 | 0.4 | 0.2 | 0.4 | 10.7 | 29.2 | 10.4 | 11.7 |
| 31 | 0.2 | 0.4 | 0.9 | 2.5 | 10.7 | 29.2 | 9.9 | 17.6 |
| 32 | 0.2 | 0.4 | N/A | 0.7 | 11.2 | 30.0 | N/A | 14.8 |
| 33 | 0.2 | 0.4 | N/A | 0.8 | 11.7 | 31.2 | N/A | 12.5 |
| 34 | 0.2 | 0.5 | N/A | 0.8 | N/A | 29.0 | N/A | 14.5 |
| 35 | 0.2 | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
| a. SEC 管柱效能降低 ， 其解釋了4 週穩定性後聚集物種的含量明顯低於t0 。然而，資料仍允許不同調配物之間的比較。 b. 延遲CEX 分析 ， 其產生較高酸性物種含量 ， 尤其對於調配物8 至10 而言。 |
雖然DS調配物(100 mg/mL Fab1、50 mM乙酸鈉、125 mM NaCl，pH5.0)在30℃下四週之後觀測到蛋白質聚集及酸性物種之重要增加，但大部分凍乾產品展示為穩定的。含有較高蔗糖:甘露糖醇比率之調配物展示出比含有低蔗糖:甘露糖醇比率之調配物穩定。特定言之，僅含有甘露糖醇之調配物展示蛋白質聚集及酸性物種之重要增加(表6，調配物31)。含有組胺酸緩衝液之調配物證明比乳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液更穩定。對於液體調配物而言，較高pH引起酸性物種加速增加，尤其組胺酸調配物產生超過50%酸性物種。此顯示藉由凍乾來移除水為穩定DP以防酸性物種增加之最重要的因素。
如在實例1中，包含組胺酸緩衝液之調配物的復原時間最短(表5)。
考慮到復原時間及穩定性態樣，組胺酸pH6.0顯示出係作為緩衝液之最佳選擇。蔗糖:甘露糖醇之比率為復原時間(低蔗糖:甘露糖醇比率)與穩定性(高蔗糖:甘露糖醇比率)之間的折衷。凍乾調配物之最佳組成確定為20 mM組胺酸，pH 6.0，2.5%蔗糖，2.5%甘露糖醇，100 mg/mL抗體分子。此調配物之復原時間小於5 min (用0.5 mL水復原)且即使在30℃下4週之後仍穩定抵禦酸性物種增加。
實例 3 ： 進一步最佳化研究由分子產生之重要問題為其穩定性，尤其丁二醯亞胺PEG連接子之水解及開環，其引起酸性物種含量增加。連接子之水解為強pH依賴性的。在增加的pH值下，水解加速。在冷凍乾燥調配物中酸性物種之增加速率降低。然而，為了使調配物製備期間及復原之後的連接子水解減至最少，推薦降低冷凍乾燥調配物之pH以及鑑別可能的其他最佳化調配物。就此而言，在不同pH下評估包含甘胺酸而非甘露糖醇的額外調配物(表7)。
表7.額外調配物之組成
A1及B1：在-20℃下在昇華下冷凍乾燥；A2及B2：在-5℃下在昇華下冷凍乾燥
表8.復原時間及復原之後的蛋白質濃度(調配物用水復原至0.5 mL的最終體積)
表9.聚集及酸性物種
| 調配物 | 緩衝液 | 穩定劑 | 膨化劑 | 界面活性劑 |
| A1/A2 a | 20mM His pH6.0 | 2.5% suc | 1.5% Gly | 0.05% PS20 |
| B1/B2 a | 20mM His pH6.0 | 2.5% suc | 2.0% Gly | 0.05% PS20 |
| C | 20mM His pH6.0 | 2.5% suc | 2.5% Gly | 0.05% PS20 |
| D | 20mM His pH6.0 | 2.5% suc | 2.5% Gly | 無 |
| E | 20mM Lac pH4.5 | 2.5% suc | 2.5% Gly | 無 |
| F | 20mM His pH6.0 | 2.0% suc | 2.0% Gly | 0.05% PS20 |
| G | 20mM Lac pH4.5 | 2.0% suc | 2.0% Gly | 0.05% PS20 |
| H | 20mM Lac pH4.5 | 2.5% suc | 1.5% Gly | 0.05% PS20 |
| 調配物 | T 0 | T 4w, 4℃ | T 4w, 40℃ | |||
| 復原時間 (min) | 濃度 (mg/mL) | 復原時間 (min) | 濃度 (mg/mL) | 復原時間 (min) | 濃度 (mg/mL) | |
| A1 | 4.2 | 111.0 | 7.1 | 101.5 | 4.6 | 112.5 |
| A2 | 2.4 | 103.1 | 9.7 | 94.0 | 11.2 | 95.6 |
| B1 | 2.7 | 98.2 | 4.4 | 101.0 | 2.8 | 98.4 |
| B2 | 2.6 | 100.1 | 7.9 | 95.1 | 9.1 | 91.4 |
| C | 2.6 | 106.2 | 7.9 | 97.6 | 3.6 | 100.6 |
| D | 2.5 | 95.9 | 2.8 | 95.0 | 2.6 | 100.3 |
| E | 4.1 | 110.5 | 4.9 | 109.6 | 6.2 | 110.0 |
| F | 2.5 | 99.0 | 3.7 | 92.1 | 4.7 | 95.4 |
| G | 5.0 | 103.1 | 2.8 | 94.4 | 3.9 | 96.0 |
| H | 4.6 | 97.1 | 5.2 | 101.1 | 7.0 | 103.1 |
| 調配物 | HMWS (%; SE-HPLC) | 酸性物種 (%, CEX) | ||||
| T 0 | T 4w, 4℃ | T 4w, 40℃ | T 0 | Tt 4w, 4℃ | T 4w, 40℃ | |
| DS | 0.6 | N/A | N/A | 9.9 | N/A | N/A |
| A1 | 0.5 | 0.6 | 1.1 | 9.8 | 11.1 | 14.3 |
| A2 | 0.6 | 0.6 | 1.2 | 11.4 | N/A | 14.2 |
| B1 | 0.6 | 0.6 | 1.2 | 10.7 | 11.1 | 14.5 |
| B2 | 0.6 | 0.6 | 1.2 | 11.1 | N/A | 15.1 |
| C | 0.7 | 0.6 | 1.2 | 9.9 | 11.1 | 14.5 |
| D | 0.6 | 0.6 | 1.1 | 13.1 | 10.9 | 13.9 |
| E | 0.7 | 0.6 | 1.7 | 10.3 | 10.8 | 16.8 |
| F | 0.6 | 0.6 | 1.3 | 11.1 | N/A | 16.4 |
| G | 0.5 | 0.5 | 1.8 | 10.4 | N/A | 22.3 |
| H | 0.5 | 0.5 | 1.3 | 10.5 | N/A | 18.7 |
對於藉由在-20℃下昇華獲得之冷凍乾燥調配物而言殘餘水分在1%與2%之間，且對於藉由在-5℃下昇華之冷凍乾燥調配物而言，殘餘水分小於或等於1% (資料未示出)。
某些調配物之復原時間小於10 min或甚至小於3 min (表8)。在2℃至8℃下儲存4週之後且尤其在40℃下儲存4週之後，復原時間顯著增加，尤其對於藉由在-5℃下昇華進行凍乾循環獲得之冷凍乾燥調配物而言。
對於含有2.5%蔗糖及2.5%甘胺酸滲透壓之調配物高於450 mOsm且經復原調配物之pH值比目標pH高0.2至0.5 (資料未示出)。
對於乳酸調配物，尤其在40℃下4週之後，聚集程度略微較高(表9)。此外，觀測到乳酸調配物之酸性物種含量之重要增加(表9)。
甘胺酸並不在僅含有1.5%甘胺酸之調配物中結晶。但在具有2.0%甘胺酸之調配物中，且尤其在具有2.5%甘胺酸之調配物中，觀測到甘胺酸之部分結晶(資料未示出)。較高昇華溫度並不產生較高含量之結晶甘胺酸。甘胺酸結晶為β-多晶型物，其為甘胺酸之最不穩定多晶形式。
20 mM組胺酸(pH 6.0)、2.5%蔗糖、2.0%甘胺酸、0.05% Tween20中之100 mg/mL Fab1視為實例1及2中鑑別之蔗糖/甘露糖醇調配物的可能替代的冷凍乾燥調配物。蔗糖、甘胺酸冷凍乾燥調配物亦展示良好復原及穩定性特性。然而，此調配物之滲透壓高於蔗糖、甘露糖醇調配物之滲透壓。
緩衝液組合物及緩衝液pH值之評估表明，處於pH 5.5之組胺酸緩衝液為冷凍乾燥Fab1調配物之最佳選擇。
實例 4 ：長期穩定性研究在pH增加下，存在水解加速之風險。另外，實例2中展示pH對酸性物種之增加具有顯著影響。此外，如實例3中所示，在具有2.0%甘胺酸之調配物中，且尤其在具有2.5%甘胺酸之調配物中，觀測到甘胺酸之部分結晶。因此，在先前實例中鑑別之最佳調配物均在較低pH，亦即pH 5.5而非pH 6.0下評估(參見表10)。
表10.調配物之組成
| 調配物 | 緩衝液 | 穩定劑 | 膨化劑 | 界面活性劑 |
| I | 20mM His pH5.5 | 2.5% Suc | 2.5% Man | 無 |
| J | 20mM His pH5.5 | 2.5% Suc | 2.5% Man | 0.05% PS20 |
| K | 20mM His pH5.5 | 2.5% Suc | 2.0% Gly | 0.05% PS20 |
凍乾物呈現為無缺陷之可接受的、顏色為白色的、成形良好的濾餅(圖像未示出)。在復原且在開始穩定性研究之後長達2個月之後，調配物呈現為無色液體，淺乳白色，不含可見微粒。在復原之後，在開始穩定性研究之後6至12個月，調配物呈現為微黃色液體，淺乳白色，不含可見微粒。
表11.隨時間推移之復原時間
25℃/60%RH；30℃/65%RH及40℃/75%RH
表12.隨時間推移之聚集(SE-HPLC)
表13.隨時間推移之低分子量物種(SE-HPLC)
表14.隨時間推移之總酸性物種
表15.隨時間推移之總鹼性物種
| 調配物 | T (℃) | T=0M (min) | T=1M (min) | T=2M (min) | T=3M (min) | T=6M (min) | T=9M (min) | T=12M (min) |
| I | 5 | 5.6 | 5.9 | 10.2 | 4 | 4 | ||
| 25 | 4.9 | 9.3 | 8.5 | 6.2 | ||||
| 30 | 5.1 | 10.6 | 6.8 | 6.1 | ||||
| 40 | 8.8 | 10.6 | 4.1 | |||||
| J | 5 | 5.4 | 12.5 | 7.6 | 8.8 | 5 | ||
| 25 | 17.4 | 8.8 | 3.7 | 6 | ||||
| 30 | 12 | 6.4 | 11.2 | 5.4 | ||||
| 40 | 5.4 | 5.1 | 11.5 | |||||
| K | 5 | 5.7 | 4.2 | 4.3 | 6.6 | 5.1 | 5.2 | 4.5 |
| 25 | 4 | 2.5 | 6.5 | 5.3 | 5.1 | 5.7 | ||
| 30 | 5.5 | 4.3 | 7 | 5.5 | ||||
| 40 | 5.9 | 4.7 | 5.3 |
| 調配物 | T ( ℃ ) | 凍乾之前的聚集 (%) | T=0 聚集 (%) | T=1M 聚集 (%) | T=2M 聚集 (%) | T=3M 聚集 (%) | T=6M 聚集 (%) | T=9M 聚集 (%) | T=12M 聚集 (%) |
| I | 5 | 0.7 | 0.9 | 0.7 | 0.8 | 0.7 | 0.7 | ||
| 25 | 0.8 | 1 | 1.3 | 2.5 | |||||
| 30 | 0.9 | 1.5 | 2 | 3.7 | |||||
| 40 | 1.3 | 2.5 | 2.9 | ||||||
| J | 5 | 0.7 | 0.8 | 0.6 | 0.7 | 0.6 | 0.7 | ||
| 25 | 0.8 | 1.1 | 1.3 | 2.4 | |||||
| 30 | 0.9 | 1.5 | 1.9 | 3.8 | |||||
| 40 | 1.2 | 2.2 | 3.1 | ||||||
| K | 5 | 0.7 | 0.7 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.7 | 0.7 | 0.8 |
| 25 | 0.7 | 1 | 1.1 | 2.2 | 2.5 | 3.5 | |||
| 30 | 0.8 | 1.4 | 1.6 | 3.3 | |||||
| 40 | 1.2 | 2.2 | 2.8 |
| 調配物 | T ( ℃ ) | 凍乾之前 LMWS (%) | T=0 LMWS (%) | T=1M LMWS (%) | T=2M LMWS (%) | T=3M LMWS (%) | T=6M LMWS (%) | T=9M LMWS (%) | T=12M LMWS (%) |
| I | 5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.6 | 0.5 | 0.6 | ||
| 25 | 0.0 | 1.1 | 1.3 | 3.4 | |||||
| 30 | 0.0 | 1.3 | 2.2 | 4.9 | |||||
| 40 | 0.0 | 1.8 | 2.2 | ||||||
| J | 5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.5 | 0.6 | ||
| 25 | 0.0 | 1.1 | 1.6 | 3.5 | |||||
| 30 | 0.0 | 1.4 | 2.0 | 5.1 | |||||
| 40 | 0.0 | 1.6 | 2.8 | ||||||
| K | 5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.4 | 0.5 | 0.6 | 0.1 | N.D |
| 25 | 0.0 | 0.8 | 1.1 | 2.7 | 3.1 | 5.6 | |||
| 30 | 0.0 | 1.1 | 1.7 | 3.9 | |||||
| 40 | 1.6 | 2.6 |
| 調配物 | T ( ℃ ) | Prelyo (%) | T=0 (%) | T=1M (%) | T=2M (%) | T=3M (%) | T=6M (%) | T=9M (%) | T=12M (%) |
| I | 5 | 16.7 | 16.6 | 14.7 | 15 | 15.4 | 17 | ||
| 25 | 15.2 | 16.7 | 17.1 | 18.4 | |||||
| 30 | 15.6 | 17.9 | 19.2 | 21.8 | |||||
| 40 | 18.4 | 22.5 | 24.2 | ||||||
| J | 5 | 16.3 | 16.1 | 14.6 | 15.3 | 15.7 | 17.1 | ||
| 25 | 15.4 | 16.9 | 17.3 | 19 | |||||
| 30 | 15.6 | 18.1 | 18.9 | 21.5 | |||||
| 40 | 18.5 | 22.5 | 26.2 | 0 | |||||
| K | 5 | 16.4 | 16.4 | 15.1 | 15.5 | 16.1 | 16.6 | 13.7 | 14.9 |
| 25 | 15.7 | 17.3 | 18 | 19.5 | 17.7 | 20.1 | |||
| 30 | 16.1 | 18.6 | 19.8 | 22 | |||||
| 40 | 18.9 | 23.5 | 25.1 | 0 |
| 調配物 | T ( ℃ ) | 凍乾之前 (%) | T=0 (%) | T=1M (%) | T=2M (%) | T=3M (%) | T=6M (%) | T=9M (%) | T=12M (%) |
| I | 5 | 1.5 | 1.3 | 4.3 | 4.9 | 4.7 | 0.7 | ||
| 25 | 4.5 | 5.7 | 5.3 | 2.3 | |||||
| 30 | 4.2 | 6.7 | 6.7 | 3.7 | |||||
| 40 | 5.8 | 9.6 | 9.3 | ||||||
| J | 5 | 1.7 | 1.7 | 4.7 | 5 | 4 | 0.7 | ||
| 25 | 4.6 | 6 | 5.6 | 2.7 | |||||
| 30 | 5.1 | 7 | 6.4 | 4 | |||||
| 40 | 6.1 | 8.5 | 8.8 | ||||||
| K | 5 | 1.7 | 1.7 | 4.3 | 4.3 | 3.2 | 0.8 | 2.7 | 4.3 |
| 25 | 4.7 | 5.4 | 4.6 | 2.5 | 5.6 | 11.0 | |||
| 30 | 5.1 | 6 | 5.7 | 3.5 | |||||
| 40 | 5.9 | 8 | 9.3 |
將三種調配物置放於穩定性研究中六個月(參見表11至15)。考慮到六個月的穩定性資料，選擇調配物K且將其保持在穩定性上額外六個月。所選調配物出人意料地顯示最一致且最短的復原時間、針對聚集之最佳穩定性概況(SE-HPLC及DLS)及針對酸性物種增加之良好穩定性(參見表11至15)。
不選擇調配物I，因為其大聚集物含量高於含有調配物J及K之聚山梨醇酯(資料未示出)。調配物J由於與調配物K相比復原時間之較高可變性而未選擇。
參考文獻1. Chang L等人, 2005, J. Pharm. Sci. 94:1445-55
2. Carpenter等人, 1997, Pharm. Tres. 14 :969-975
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6. WO2017194646
7. US6372716
8. WO2019096776
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10.Liu等人, 2005, AAPS Pharm. Sci. Tech., 6 :E150-E157 (內部註釋：儘管未在本說明書中引用，但需要在IDS中引用)
本發明之其他態樣：
1. 一種液體醫藥組合物，其包含：
a. 濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，
b. 使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，
c. 約1至約5% w/v之蔗糖，
d. 約0.5至約4% w/v之甘胺酸，及
e. 視情況選用之界面活性劑。
2. 一種冷凍乾燥調配物，其藉由對如技術方案1之醫藥組合物進行冷凍乾燥而獲得。
3. 一種冷凍乾燥調配物，其包含：
a. 約50至約80% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子，
b. 約3至約14% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液，
c. 約7至約30% w/w之蔗糖，
d. 約3.5至約24% w/w之甘胺酸，及
e. 視情況選用之界面活性劑。
4. 如技術方案1之液體醫藥組合物或如技術方案2或技術方案3之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子衍生自人類化或人類抗體。
5. 如技術方案1或技術方案4之液體醫藥組合物或如技術方案2至4中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子特異性結合至CD40L。
6. 如技術方案1及4至5中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至5中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子：
a. 包含具有如SEQ ID NO: 1中所定義之序列的CDR-H1；具有如SEQ ID NO: 2中所定義之序列的CDR-H2；具有如SEQ ID NO: 3中所定義之序列的CDR-H3；具有如SEQ ID NO: 4中所定義之序列的CDR-L1；具有如SEQ ID NO: 5中所定義之序列的CDR-L2及具有如SEQ ID NO: 6中所定義之序列的CDR-L3；或
b. 包含具有如SEQ ID NO: 7中所定義之序列的輕鏈可變區及具有如SEQ ID NO: 8中所定義之序列的重鏈可變區；或
c. 包含與如SEQ ID NO: 7中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的輕鏈可變區及與如SEQ ID NO: 8中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的重鏈可變區。
7. 如技術方案6之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子具有
a)共價連接至經修飾之鉸鏈區中之單一硫醇基的順丁烯二醯亞胺基；離胺酸殘基共價連接至該順丁烯二醯亞胺基；及
b)分子量為大約20 KDa之甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接至該離胺酸殘基上之胺基中之各者。
8. 如技術方案1及4至7中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至7中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該緩衝液為組胺酸緩衝液。
9. 如技術方案1及4至8中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至8中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該緩衝液之濃度為約10至約50 mM。
10. 如技術方案1及4至8中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至8中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該界面活性劑之量為約0.01至約0.2%。
11. 如技術方案1及4至10中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至10中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該視情況選用之界面活性劑為聚山梨醇酯。
12. 如技術方案11之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物，其中該聚山梨醇酯為PS20。
13. 如技術方案1及4至12中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至12中任一項之冷凍乾燥調配物，其中蔗糖:甘胺酸比率(w/w)為或約2:3至約2:1。
14. 如技術方案1及4至13中任一項之液體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約100 mg/mL之該Fab-PEG或Fab'-PEG分子；約20 mM之緩衝液，其使pH保持在約5.5；約2.5% w/v之蔗糖；約2% w/v之甘胺酸；及視情況選用之約0.05% w/v之PS20。
15. 如技術方案2至13中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該冷凍乾燥調配物包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子；約2.5至2.6% w/w之緩衝液，其使pH保持在約5.0至約7.0；約16.5至16.75% w/w之蔗糖；約13.3至13.5% w/w之甘胺酸；及視情況選用之約0.3% w/w之界面活性劑。
16. 一種用於製造如技術方案2至13及15中任一項之冷凍乾燥調配物的方法，其包含以下步驟：
a. 形成該Fab-PEG或Fab'-PEG分子與該緩衝液、該蔗糖、該甘胺酸及該視情況選用之界面活性劑之混合物以獲得醫藥組合物，及
b. 對步驟a.之該混合物進行冷凍乾燥，及
c. 回收該冷凍乾燥調配物。
17. 一種用於藉由添加溶劑來復原如技術方案2至13及15至16中任一項之冷凍乾燥調配物的方法，其中該溶劑可為水或鹽水緩衝液。
18. 一種製品，其包含容器，該容器包含如技術方案1及4至14中任一項之液體醫藥組合物或如技術方案2至13及15至17中任一項之冷凍乾燥調配物。
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Claims (18)
- 一種液體醫藥組合物，其包含： a. 濃度為約50至約200 mg/mL之Fab-PEG或Fab'-PEG分子， b. 使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液， c. 約1至約5% w/v之蔗糖， d. 約0.5至約4% w/v之甘胺酸，及 e. 視情況選用之界面活性劑。
- 一種冷凍乾燥調配物，其藉由對如請求項1之醫藥組合物進行冷凍乾燥而獲得。
- 一種冷凍乾燥調配物，其包含： a. 約50至約80% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子， b. 約2至約14% w/w之使pH保持在約5.0至約7.0之間的緩衝液， c. 約7至約30% w/w之蔗糖， d. 約3.5至約24% w/w之甘胺酸，及 e. 視情況選用之界面活性劑。
- 如請求項1之液體醫藥組合物或如請求項2或請求項3之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子衍生自人類化或人類抗體。
- 如請求項1或請求項4之液體醫藥組合物或如請求項2至4中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子特異性結合至CD40L。
- 如請求項1及4至5中任一項之液體醫藥組合物或如請求項2至5中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子： a. 包含具有如SEQ ID NO: 1中所定義之序列的CDR-H1；具有如SEQ ID NO: 2中所定義之序列的CDR-H2；具有如SEQ ID NO: 3中所定義之序列的CDR-H3；具有如SEQ ID NO: 4中所定義之序列的CDR-L1；具有如SEQ ID NO: 5中所定義之序列的CDR-L2及具有如SEQ ID NO: 6中所定義之序列的CDR-L3；或 b. 包含具有如SEQ ID NO: 7中所定義之序列的輕鏈可變區及具有如SEQ ID NO: 8中所定義之序列的重鏈可變區；或 c. 包含與如SEQ ID NO: 7中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的輕鏈可變區及與如SEQ ID NO: 8中所定義之序列具有至少80%一致性，較佳90%一致性的重鏈可變區。
- 如請求項6之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物，其中該Fab-PEG或Fab'-PEG分子具有 a)共價連接至經修飾之鉸鏈區中之單一硫醇基的順丁烯二醯亞胺基；離胺酸殘基共價連接至該順丁烯二醯亞胺基；及 b)分子量為大約20 KDa之甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接至該離胺酸殘基上之胺基中之各者。
- 如請求項1及4至7中任一項之液體醫藥組合物或如請求項2至7中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該緩衝液為組胺酸緩衝液。
- 如請求項1及4至8中任一項之液體醫藥組合物，其中該緩衝液之濃度為約10至約50 mM。
- 如請求項1及4至9中任一項之液體醫藥組合物，其中該界面活性劑之量為約0.01至約0.2% w/v。
- 如請求項1及4至10中任一項之液體醫藥組合物或如請求項2至8中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該視情況選用之界面活性劑為聚山梨醇酯。
- 如請求項11之液體醫藥組合物或冷凍乾燥調配物，其中該聚山梨醇酯為PS20。
- 如請求項1及4至12中任一項之液體醫藥組合物或如請求項2至8及11至12中任一項之冷凍乾燥調配物，其中蔗糖:甘胺酸比率(w/w)為或約2:3至約2:1。
- 如請求項1及4至13中任一項之液體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約100 mg/mL之該Fab-PEG或Fab'-PEG分子；約20 mM之緩衝液，其使pH保持在約5.5；約2.5% w/v之蔗糖；約2% w/v之甘胺酸；及視情況選用之約0.05% w/v之PS20。
- 如請求項2至8及11至13中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該冷凍乾燥調配物包含約67% w/w之Fab-PEG或Fab'-PEG分子；約2.6至2.8% w/w之緩衝液，其使pH保持在約5.0至約7.0；約16.5至16.75% w/w之蔗糖；約13.3至13.5% w/w之甘胺酸；及視情況選用之約0.3% w/w之界面活性劑。
- 一種用於製造如請求項2至8及11至13及15中任一項之冷凍乾燥調配物的方法，其包含以下步驟： a. 形成該Fab-PEG或Fab'-PEG分子與該緩衝液、該蔗糖、該甘胺酸及該視情況選用之界面活性劑之混合物以獲得醫藥組合物，及 b. 對步驟a.之該混合物進行冷凍乾燥，及 c. 回收該冷凍乾燥調配物。
- 一種用於藉由添加溶劑來復原如請求項2至8及11至13及15中任一項之冷凍乾燥調配物或根據如請求項16之方法獲得之冷凍乾燥調配物的方法，其中該溶劑可為水或鹽水緩衝液。
- 一種製品，其包含容器，該容器包含如請求項1及4至14中任一項之液體醫藥組合物或如請求項2至8及11至13及15中任一項之冷凍乾燥調配物。
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