TW202332430A - 化合物的新晶型、其製備方法、包括其的藥物組合物、獸藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及化學醫藥技術領域，提供了式（I）化合物的晶型，所述晶型的製備方法，含有所述晶型的藥物組合物，以及它們在製備治療疾病、病症或病狀的藥物中的應用或用於治療疾病、病症或病狀的治療方法。

Description

化合物的新晶型、其製備方法、包括其的藥物組合物、獸藥組合物及其用途
本發明關於化學醫藥技術領域，特別是關於一種化合物的新晶型、晶型的製備方法、含有所述晶型的藥物組合物以及所述晶型和藥物組合物的用途。
多晶型或者多晶現象是某些分子和分子組合物的特有性質，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶體，而這些晶體具有不同的晶體結構和物理性質，如溶解度、穩定性、吸濕性、X射線繞射圖譜等。藥物分子的多晶型現象越來越引起人們的廣泛關注。許多具有藥物活性的有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構進行結晶。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物可為提高醫藥產晶的整體性能提供機會。
對於化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈，其結構式如式（Ⅰ）所示： （Ⅰ）
目前，該化合物的晶型研究還處於空白狀態。本發明提供的式（Ⅰ）化合物的新晶型，具有穩定性好、溶解度高、生物利用度高的特點，具有廣泛的應用前景。
本發明的目的在於提供一種化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈（以下稱式（I）化合物）的新晶型。
本發明提供了一種式（I）化合物的晶型A， （I） 所述晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、12.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.0°±0.2°和19.0°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、12.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.9°±0.2°和21.2°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型A的X射線粉末繞射圖的主要資料如表1所示。
[表1]
編號 繞射角2θ（°） 晶面間距 （Å） 相對強度
1 8.6 10.28 15.8%
2 9.8 8.98 100.0%
3 10.7 8.23 11.6%
4 11.2 7.86 28.1%
5 12.3 7.19 21.3%
6 12.9 6.85 7.5%
7 13.7 6.44 7.3%
8 13.9 6.35 10.0%
9 16.0 5.52 6.4%
10 17.0 5.21 8.8%
11 17.4 5.09 27.4%
12 17.8 4.98 51.4%
13 18.4 4.82 2.2%
14 18.6 4.77 2.5%
15 19.0 4.68 31.1%
16 19.9 4.46 7.3%
17 20.4 4.34 22.8%
18 20.6 4.30 26.0%
19 21.2 4.20 11.3%
20 22.8 3.90 6.0%
21 23.4 3.81 4.7%
22 24.7 3.60 2.5%
23 25.0 3.55 2.8%
24 26.3 3.39 2.7%
25 26.6 3.35 3.7%
26 27.0 3.31 4.9%
27 27.6 3.23 4.4%
28 27.8 3.20 5.1%
29 28.3 3.15 3.6%
30 28.6 3.12 3.1%
31 29.0 3.07 1.5%
32 30.2 2.96 1.8%
33 31.2 2.87 5.3%
34 31.5 2.84 1.7%
35 31.9 2.80 2.1%
36 32.7 2.74 2.2%
37 36.3 2.47 1.3%
38 37.4 2.40 1.2%
39 37.8 2.38 2.5%
40 38.1 2.36 5.3%
41 38.7 2.33 1.0%
在一些實施方式中，所述晶型A具有基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型A具有基本上如圖3所示的差示掃描量熱（DSC：Differential Scanning Calorimetry）圖譜和熱重分析（TGA：thermogravimetric analysis）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型A的立體結構圖如圖4所示。
在一些實施方式中，所述晶型A為無水晶型。
本發明進一步提供了晶型A的製備方法，該方法包括以下步驟： 1) 使式（I）化合物溶解於結晶溶劑中； 2) 濃縮、過濾； 其中，所述結晶溶劑選自乙醇（EtOH）、正庚烷（n-heptane）、異丙醇（IPA）、2-丁醇（2-Butanol）、丁酮（MEK）、乙酸乙酯（EtOAc）、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、四氫呋喃（THF）、甲基叔丁基醚（MTBE）或任意兩種以上溶劑的混合溶劑。
在本發明的部分實施方式中，所述結晶溶劑選自乙醇。
本發明進一步提供了一種晶型A的製備方法，包括：將式（I）化合物溶於乙醇中至澄清，然後濃縮；將得到的濃縮液攪拌，析出固體；過濾，乾燥，得到所述晶型A。
在一些實施方式中，所述濃縮的溫度為35℃-55℃。
在一些實施方式中，所述濃縮液的濃度為0.5-2g/mL。
在一些實施方式中，所述攪拌溫度為5℃-15℃。
本發明進一步提供了一種式（I）化合物的晶型H，所述晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.4°±0.2°、11.0°±0.2°、14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°、21.9°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.4°±0.2°、11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、14.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、21.9°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型H具有基本上如圖5所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型H具有基本上如圖6所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型H為無水晶型。
本發明進一步提供了一種式（I）化合物的晶型S，所述晶型S的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.1°±0.2°、10.1°±0.2°、13.4°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、21.8°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型S的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.1°±0.2°、10.1°±0.2°、13.4°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°、23.3°±0.2°、24.0°±0.2°、24.8°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型S具有基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型S具有基本上如圖8所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型S為無水晶型。
本發明進一步提供了一種式（Ⅰ）所示化合物的晶型O，所述晶型O的X射線粉末繞射圖在2θ角為10.3°±0.2°、11.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型O的X射線粉末繞射圖在2θ角為10.3°±0.2°、11.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、25.6°±0.2°、28.6°±0.2°、29.4°±0.2°、30.0°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型O具有基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型O具有基本上如圖10所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型O為無水晶型。
本發明進一步提供了一種式（I）化合物的晶型P，所述晶型P的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.5°±0.2°、16.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型P的X射線粉末繞射圖在2θ角為9.5°±0.2°、16.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、26.3°±0.2°、28.9°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型P具有基本上如圖11所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型P具有基本上如圖12所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型P為無水晶型。
本發明進一步提供了一種式（Ⅰ）化合物的晶型Q，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、16.8°±0.2°、19.4°±0.2°、23.6°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.8°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、23.6°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖的主要資料如表2所示。
[表2]
編號 繞射角 2θ（°） 晶面間距（Å） 相對強度 （%）
1 8.5 10.37 100
2 14.5 6.13 39.46
3 15.0 5.91 48.64
4 15.8 5.60 12.22
5 16.8 5.26 17.81
6 17.2 5.16 5.43
7 17.5 5.07 4.04
8 18.8 4.71 9.87
9 19.4 4.57 44
10 20.1 4.42 12.97
11 21.3 4.18 2.44
12 22.6 3.94 5.51
13 23.2 3.84 2.04
14 23.6 3.78 18.48
15 24.8 3.59 80.59
16 26.3 3.39 37.28
17 27.4 3.26 16.8
18 28.8 3.10 7.1
19 30.4 2.94 10.21
20 33.5 2.67 4.11
21 38.0 2.37 3.57
在一些實施方式中，所述晶型Q具有基本上如圖13所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型Q具有基本上如圖14所示的偏光顯微鏡照片。
在一些實施方式中，所述晶型Q具有基本上如圖15所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型Q具有基本上如圖16所示的核磁共振氫譜圖（ 1H-NMR圖譜）。
在一些實施方式中，所述晶型Q具有基本上如圖17所示的動態氣相吸附圖譜。
在一些實施方式中，所述晶型Q為式（I）化合物的水合物晶型。
本發明進一步提供了一種晶型Q的製備方法，包括：將晶型A在乙醇水溶液中攪拌；離心分離，乾燥，得到所述晶型Q。
在一些實施方式中，所述乙醇水溶液的水活度為0.6-0.8。
本發明進一步提供了一種式（Ⅰ）化合物的晶型M，所述晶型M的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.7°±0.2°、9.9°±0.2°、17.4°±0.2°、18.6°±0.2°、18.9°±0.2°、20.6°±0.2°、26.5°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型M的X射線粉末繞射圖在2θ角為8.7°±0.2°、9.9°±0.2°、13.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.6°±0.2°、18.9°±0.2°、20.6°±0.2°、26.5°±0.2°、28.1°±0.2°、31.1°±0.2°處有特徵峰。
在一些實施方式中，所述晶型M具有基本上如圖18所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方式中，所述晶型M具有基本上如圖19所示的差示掃描量熱（DSC）圖譜和熱重分析（TGA）圖譜的疊圖。
在一些實施方式中，所述晶型M具有基本上如圖20所示的核磁共振氫譜圖（ 1H-NMR圖譜）。
在一些實施方式中，所述晶型M為式（I）化合物的水合物晶型。
本發明進一步提供所述晶型的晶型組合物。在本發明的部分實施方式中，所述晶型A占晶型組合物重量50%以上，較好的是80%以上，更好的是90%以上，最好的是95%以上。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，包含有效治療量的晶型A或晶型Q或其混合物及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供了一種獸藥組合物，包含有效治療量的晶型A或晶型Q或其混合物及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供了晶型A或晶型Q或其混合物在製備藥物中的用途。
在一些實施方式中，所述藥物用於治療、預防、延遲變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹、搔癢或銀屑病。
在一些實施方式中，所述藥物用於治療、預防、延遲哺乳動物中的變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹、搔癢或銀屑病。
在一些實施方式中，所述哺乳動物包括伴侶動物。
在一些實施方式中，所述哺乳動物包括家畜。
在一些實施方式中，所述藥物用於治療由JAK激酶（JAK1）介導的疾病。
本發明進一步提供了一種用於治療和/或預防疾病的方法，所述方法向有需要的哺乳動物施用治療有效量的晶型A或晶型Q或其混合物。
在一些實施方式中，所述治療有效量是從0.01mg/kg體重/天到100mg/kg體重/天。
在一些實施方式中，所述治療有效量是從0.1mg/kg體重/天到30mg/kg體重/天。
在一些實施方式中，所述疾病為由JAK激酶（JAK1）介導。
在一些實施方式中，所述哺乳動物包括伴侶動物。
在一些實施方式中，所述哺乳動物包括家畜。
在一些實施方式中，經口、胃腸外或局部地施用晶型A或晶型Q或其混合物。
本發明提供的化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈的新晶型，具有穩定性好、溶解度高、生物利用度高的特點，具有廣泛的應用前景。當然，實施本發明的任一產品或方法並不一定需要同時達到以上所述的所有優點。
相關定義與說明
本發明中，“具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖”或“其X射線粉末繞射圖基本上如圖1所示”中所使用的術語 “基本上”是表示圖式中的峰的精確位置不應當被解釋為絕對值。因為本領域技術人員可知，X射線粉末繞射圖的2θ值可能會由於不同的測量條件（如所使用的設備和儀器）和不同的樣品而產生誤差，X射線粉末繞射圖的繞射角的測量誤差為5%或更小，通常，給定的值的±0.2°的差別會被認為是恰當的。還應理解，峰值的相對強度可能隨實驗條件和樣品製備諸如顆粒在樣品中的較佳的取向而波動。自動或固定的發散狹縫的使用也將會影響相對強度的計算。在這裡所包括的XRPD曲線所示強度只是示例性的，不能被用作絕對比較。
本發明所述的水活度，是指乙醇水溶液中水的平衡蒸氣壓與相同溫度下純水的飽和蒸氣壓的比值。
本發明對於乾燥的溫度不做限定，只要能夠實現本發明的目的即可，例如，可以在10℃-30℃溫度範圍內乾燥。
本發明所述的治療有效量，指一種藥物用於治療物件時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種治療的量。治療有效量可以隨著藥物、疾病或病症的症狀，疾病或病症的症狀的嚴重程度等變化。在任意可能的情況下，一個合適的劑量對那些本領域的技術人員可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗確定的。
本發明所述的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，指不會不利地影響與其共同配製的晶型的藥理活性的且對於動物使用也是安全的無毒性的載體、稀釋劑或賦形劑。可以在本發明的晶型中使用的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質（例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、月桂基硫酸鈉和交聯羧甲基纖維素鈉）、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂等。
包含本發明晶型的藥物組合物可通過口服、鼻吸入、直腸、腸胃外或局部施用等方式進行給藥。用於口服時，藥物組合物可以製成諸如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等的常規的固體劑型，諸如水或油懸浮劑的液體劑型，或諸如糖漿、溶液、懸浮液等的其他液體劑型：用於腸胃外給藥時，藥物組合物可以製成溶液、水溶液、油性懸浮劑、凍乾粉針等。
[縮略語] XRPD：X射線粉末繞射； TGA：熱重分析； DSC：差示掃描量熱； 1H-NMR：核磁共振氫譜； PLM：偏光顯微鏡； DVS：動態蒸汽吸附儀； SXRD：單晶X射線繞射； HPLC：高效液相色譜； LC-MS/MS：液相色譜串聯質譜； ACN：乙腈； DCM：二氯甲烷； n-heptane：正庚烷； MeOH：甲醇； EtOH：乙醇； EtOAc：乙酸乙酯； IPA：異丙醇； 2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃； 2-Butanol：2-丁醇； MEK：丁酮； THF：四氫呋喃； MTBE：甲基叔丁基醚； FaSSIF：模擬禁食腸液； SIF：模擬腸液； FeSSIF：模擬進食腸液； SGF：模擬胃液； RH：相對濕度； AD：特應性皮炎； SI：皮損嚴重性指數； PASI：銀屑病面積與嚴重性指數； Mean±SD：平均值±標準差； Mean±SEM：平均值±標準誤差； AAALAC：國際實驗動物評估和認可委員會； SPF：無特定病原體動物； IVC：獨立通氣籠盒。
為使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下參照圖式並舉實施例，對本發明進一步詳細說明。顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
除非另有說明，本發明所用到的檢測儀器資訊和檢測方法如下。
（1）X-射線粉末繞射分析
使用布魯克D2型號X-射線粉末繞射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末繞射資料，X-射線發射器功率為300W。樣品台無背景訊號，步速為0.15 s/步，總步數為1837步，步長為2θ = 0.02°，電壓為30 kV，電流為10 mA。X-射線管採用Cu靶（Kα），Kα2/Kα1強度比為0.50（1.54439 Å/1.5406 Å）。
（2）熱重分析
使用TA Discovery系列的熱重儀TGA550收集樣品的熱重資料。取若干毫克樣品放入Tzero鋁盤中，在N 2保護下從室溫加熱到300.0 ºC，N 2流速為25 mL/分鐘，升溫速率為10 ºC/分鐘。
（3）差示掃描量熱分析
使用TA Discovery系列的差式掃描量熱儀DSC2500收集樣品的熱資料。稱量若干毫克樣品在Tzero鋁盤中，用Tzero密封蓋密封。在N 2保護下加熱到300.0 ºC，N 2流速為50 mL/分鐘，升溫速率為10 ºC/分鐘。
（4）偏光顯微鏡
使用Olympus的BX3M-KMA-S型號偏光顯微鏡，在室溫條件下觀察晶型的形狀，拍攝得到PLM照片。
（5）動態氣相吸附儀
使用ADVENTURE系列動態氣相吸附儀在N 2保護下收集樣品的吸濕性資料。樣品用量約30 mg。
以下結合具體實施例對本發明進行詳細說明。
實施例1 ：式（Ⅰ）化合物的無定形物的製備
步驟1：將三乙基氧嗡四氟化硼（251mg，1.32mmol）和R-乳醯胺（118mg，1.32mmol）溶解在8mL四氫呋喃中，室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮得到無色油狀物，將其溶解在5mL無水乙醇中，加至溶解有化合物2-（1-（（5-胺基-1-對甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）胺基）呱啶-4-基）乙腈（189mg，0.44mmol）的5mL無水乙醇中。升溫至75℃攪拌反應1小時。反應完成後用碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮濾液，矽膠管柱層析得化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）-6-對甲苯磺醯咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈（110mg，產率52％）。LCMS ESI（+）m/z：479.1（M+1）。
步驟2：將化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）-6-對甲苯磺醯咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈（110mg，0.23mmol）溶解在9mL甲醇中，加入1N氫氧化鈉水溶液3mL，室溫攪拌反應16小時。反應完成後用乙酸調pH至7-8，減壓濃縮，矽膠管柱層析和高效液相製備得到化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈（30mg，產率40％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ11.92（s，1H），8.55（s，1H），7.50（d，J＝3.4Hz，1H），6.73（d，J＝3.4Hz，1H），5.31（s，1H），5.16（q，J＝6.6Hz，1H），3.65-3.53（m，2H），3.15（dd，J＝30.2，10.0Hz，2H），2.64（d，J6.4Hz，2H），2.17-2.04（m，1H），1.98-1.89（m，2H），1.72-1.60（m，2H），1.56（d，J＝6.6Hz，3H）.LCMS ESI（+）m/z：325.0（M+1）。經測定，其XRPD圖譜如圖1所示，所得終產物為無定形物。
（該製備方法已記載在申請人所擁有的化合物專利WO2021051899A1說明書第11頁中。）
實施例2：式（Ⅰ）化合物晶型A的製備
在4 mL玻璃瓶中稱量15 mg式（I）無定形物，加入乙醇至溶清樣品，並將其放入裝有4 mL正庚烷的20 mL玻璃瓶中。將20 mL玻璃瓶蓋緊，放置在室溫條件下，直至有固體析出，分離固體，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型A。
實施例3：式（Ⅰ）化合物晶型A的製備
取1.5kg式（I）無定形物溶於15L乙醇中，75℃-85℃攪拌，使物料溶清。然後在35℃-55℃下濃縮至1.5L-3L，將得到的濃縮液在5℃-15℃的溫度下攪拌1-2小時，析出固體；過濾，乾燥，得到0.95kg固體，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型A。
實施例4：式（Ⅰ）化合物晶型H的製備
稱量15 mg晶型A樣品，加入0.4 mL ACN，並在室溫條件下進行磁力攪拌，得到懸濁液。約一周後分離固體，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型H。
實施例5：式（Ⅰ）化合物晶型S的製備
將晶型Q（實施例8）加熱到165 ºC，得到固體，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型S。
實施例6：式（Ⅰ）化合物晶型O的製備
稱量15 mg晶型A樣品，加入0.4 mL DCM/n-heptane溶液（2:1，v/v），並在室溫條件下進行磁力攪拌，得到懸濁液。約一周後分離固體，N 2保護下加熱所得固體到165 ºC後冷卻至室溫，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型O。
實施例7：式（Ⅰ）化合物晶型P的製備
稱取15 mg晶型A樣品，加入MeOH溶劑，室溫攪拌實驗得到澄清的儲備液。將儲備液分裝在20 mL玻璃瓶中，在磁力攪拌條件下，向玻璃瓶中逐步加入0.2mL-0.5 mL相應的水直至出現固體，分離固體，加熱固體至120 ºC後得到固體，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型P。
實施例8：式（Ⅰ）化合物晶型Q的製備
將晶型A在水活度為0.6-0.8的乙醇水溶液中攪拌至產生固體，離心分離，將收集的固體乾燥，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型Q。
實施例9：式（Ⅰ）化合物晶型M的製備
稱取15 mg晶型A樣品，加入EtOH溶劑，室溫攪拌實驗得到澄清的儲備液。將儲備液分裝在20 mL玻璃瓶中，在磁力攪拌條件下，向玻璃瓶中逐步加入0.2mL-0.5 mL相應的EtOAc溶液，室溫緩慢揮發，經XRPD、TGA、DSC測定，所得固體為晶型M。
實施例10：單晶X射線繞射（SXRD）實驗
晶體製備：稱量15mg 式（I）化合物晶型A樣品於15mL試管中，加入1mL二氯甲烷溶解，再加入2mL乙醇。試管口覆封口膜，用針頭在封口膜上紮5-10個小洞，靜止揮發。約三周後溶液揮發完畢，於試管底部得無色塊狀晶體。
對晶體進行單晶X射線繞射分析。結果表明晶體呈無色塊狀，繞射分析所用晶體大小為0.09×0.09×0.08mm 3，屬於單斜晶系，空間群為P1211，晶胞參數：a=9.6796(4)Å，α=90 o，b=14.0338(6)Å，β=108.829.218(2) o，c=14.5745(6)Å，γ=90 o，晶胞體積V=1873.87(14)Å 3，晶胞內分子數Z=4，單位晶格的獨立區域內含有1個分子。
實施例11：熱力學分析實驗
將晶型H和晶型S分別在N 2保護下加熱至適當溫度，冷卻至室溫後測定固體的XRPD。
結果：1）晶型H加熱到162 ºC，晶型H樣品部分轉為晶型A；加熱到210 ºC，樣品完全轉為晶型A。2）晶型S加熱到215 ºC，晶型S樣品轉化為晶型A。
分析：1）結合晶型H的TGA/DSC圖譜可知，加熱到210 ºC樣品失重為0.6%，且DSC在熔融前有兩處放熱峰。根據Burger-Ramberger規則，晶型H和晶型A為單變關係。
2）結合晶型S的TGA/DSC圖譜可知，加熱到210 ºC樣品失重為1.6%，且DSC在熔融前有1處放熱峰。根據Burger-Ramberger規則，晶型S和晶型A為單變關係。
本實驗證明相比於晶型H和晶型S，晶型A的熱力學更穩定。
實施例12：混懸競爭實驗
在室溫和60 ºC兩個條件下，將晶型A、晶型O或晶型P以IPA和2-MeTHF為溶劑設置混懸競爭實驗。
具體操作為：稱量4份過量晶型A到4個HPLC小瓶中，2份加入0.5 mL IPA，另2份加入0.5 mL 2-MeTHF，分別放置在室溫和60 ºC磁力攪拌約1 小時，用預熱的尼龍膜（孔徑22 μm）過濾得到飽和溶液；向飽和濾液中加入晶型A、晶型O和晶型P各1mg-2 mg，在室溫或60 ºC磁力攪拌約1天，離心分離固體用於XRPD測試。混懸競爭實驗結果如表3所示。
[表3] 混懸競爭實驗結果
起始晶型 溶劑 溫度（ºC） 所得晶型
晶型A/晶型O/晶型P IPA 室溫 晶型A
2-MeTHF 晶型A
IPA 60 晶型A
2-MeTHF 晶型A
結果表明，室溫和60 ºC條件下兩種溶劑中所得固體均為晶型A，說明相比晶型O和晶型P，晶型A在室溫和60 ºC下均更穩定。
實施例13：動態溶解度
在37 ºC條件下測試晶型A和晶型Q在3種生物溶媒（模擬胃液、模擬禁食腸液、類比進食腸液）中的動態溶解度，用來評價兩晶型的溶解度和穩定性。
生物溶媒製備的具體操作如下。
（1）FaSSIF的製備方法：a.在100 mL燒杯中稱取42 mg NaOH、395 mg NaH 2PO 4•H 2O和619 mg NaCl，加入90 mL去離子水溶解；b.用1N NaOH或1N HCl調節pH至6.5；用去離子水定容至100 mL，得到FaSSIF空白溶媒；c.稱取224 mg模擬腸液（Simulated Intestinal Fluid，下文稱為SIF粉）加入50 mL上述FaSSIF空白溶媒，攪拌至完全溶解；用FaSSIF空白溶媒定容至100 mL，制得溶媒FaSSIF；d.使用前室溫靜置2小時。
（2）FeSSIF的製備方法：a.在100 mL燒杯中稱取404 mg NaOH、865 mg 冰醋酸和1189 mg NaCl，加入90 mL去離子水溶解；b.用1N NaOH或1N HCl調節pH至5.0；用去離子水定容至100 mL，得到FeSSIF空白溶媒；c.稱取1120 mg SIF粉加入50 mL上述FeSSIF空白溶媒，攪拌至溶解；用FeSSIF空白溶媒定容至100 mL，制得溶媒FeSSIF；d.使用前室溫靜置，確保為澄清溶液。
（3）SGF的製備方法：a.100 mL燒杯中稱取200 mg NaCl，加入90 mL去離子水溶解；b.用1N HCl調節pH至1.6；用去離子水定容至100 mL，得到SGF空白溶媒；c.稱取6 mg SIF粉加入50 mL上述SGF空白溶媒，攪拌至溶解；用SGF空白溶媒定容至100 mL，制得溶媒SGF；d.使用前室溫靜置，確保為澄清溶液。
動態溶解度測試的具體方法為：將約40 mg晶型A或晶型Q分別加入4 mL 3種生物溶媒中，恆溫37 ºC振盪（100 rpm）。1、4、24 小時分別取懸濁液（或澄清溶液）1.3 mL，懸濁液離心5分鐘，所得固體用於晶型檢測（XRPD）、上清液/澄清液過濾後用於溶解度測試和pH測試。
使用高效液相色譜儀（配有圖像二極體陣列檢測器）收集樣品的溶解度數據。
測試結果：動態溶解度測試結果如表4所示。
[表4] 動態溶解度的測定結果
37 ºC下SGF中的動態溶解度
樣品 1小時 4小時 24小時
溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化
晶型A 0.72 2.92 無變化 0.79 2.99 -- 0.82 2.95 無變化
晶型Q 0.62 2.60 無變化 0.69 2.98 -- 0.67 2.71 無變化
37 ºC下FaSSIF中的動態溶解度
樣品 1小時 4小時 24小時
溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化
晶型A 0.05 6.41 無變化 0.06 6.49 -- 0.05 6.54 無變化
晶型Q 0.03 6.45 無變化 0.04 6.40 -- 0.03 6.49 無變化
37 ºC下FeSSIF中的動態溶解度
樣品 1小時 4小時 24小時
溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化 溶解度 pH 晶型變化
晶型A 0.08 4.92 無變化 0.08 4.95 -- 0.09 4.99 無變化
晶型Q 0.05 4.96 -- 0.04 4.98 -- 0.05 5.00 無變化
註：起始樣品：晶型A，晶型Q --：24小時未溶樣品晶型與起始樣品相同，因此未測試1小時或4小時未溶樣品晶型。
結果表明：37 ºC下24小時內，1）晶型A在3種溶媒（SGF/FaSSIF/FeSSIF）中的溶解度均比晶型Q大；2）晶型A和晶型Q在SGF/FaSSIF/FeSSIF中懸浮攪拌24小時，晶型均穩定不變。
實施例14：固態穩定性
測試方法：分別稱取17-20 mg晶型A和晶型Q樣品在HPLC小瓶中，敞口置於1）25 ºC/60%RH，2）40 ºC/75%RH，3）60 ºC三種條件下。對起始樣品、儲存一周的樣品和儲存兩周的樣品進行純度測試（通過HPLC）和晶型檢測（通過XRPD）。具體結果如表5所示。
[表5]晶型A和晶型Q的2周穩定性研究資料
起始樣品 條件 1周 2周
晶型 純度（%） 純度（%） 晶型變化 純度（%） 晶型變化
晶型A 99.59 25ºC/60%RH 99.64 無變化 99.60 無變化
40 ºC/75%RH 99.62 99.60
60 ºC 99.62 99.66
晶型Q 99.87 25 ºC/60%RH 99.80 無變化 99.87 無變化
40 ºC/75%RH 99.93 99.87
60 ºC 99.91 99.92
結果表明：1）純度：在所選條件下放置一周和兩周後，晶型A和晶型Q純度無明顯變化。2）晶型變化：晶型A和Q在3種不同條件下儲存0、1、2周的XRPD對比結果表明，在所選條件下放置一周和兩周後，晶型A和晶型Q的晶型均無改變。
結論：晶型A和晶型Q兩種晶型均具有較好的固態穩定性。
實施例15：晶型穩定性試驗
將晶型M在溫度為25 ºC、濕度為55%RH下儲存35天，測試固體的XRPD，經檢測，晶型M轉變為晶型A。
結果表明，在環境溫度及濕度下，晶型M不穩定，容易轉變為穩定的晶型A。
實施例16：引濕性實驗
參照中國藥典2020版四部通則9103藥物引濕性試驗指導原則測定上述晶型的吸濕性。
引濕性的判斷標準為： 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%，但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%，但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
由檢測結果可知，晶型A引濕增重為0.05%，為無或幾乎無引濕性。相比本專利記載的其他晶型，更適合於固體製劑的製備。
實施例17：影響因素試驗
測定本發明的晶型在加速試驗條件下的穩定性。將晶型A、晶型H、晶型S、晶型O、晶型P、晶型Q和晶型M分別置於5000Lx光照環境、60℃高溫環境和90%RH±5%RH高濕環境下進行穩定性測試，分別於第0天、第5天、第10天和第30天取樣，所取樣品記錄含量、總雜質，XRPD圖並與初始資料比較。比較結果發現，晶型A、晶型H、晶型S、晶型O、晶型P、晶型Q和晶型M具有較好的穩定性，尤其是晶型A具有更好的穩定性。晶型A的影響因素試驗資料如下表5a所示：
[表5a] 晶型A的影響因素試驗資料
考察專案 0d 高溫試驗 高濕試驗 光照試驗
（60℃） （25℃，90±5%RH） (照度5000Lx和紫外燈能量0.9W/m2)
5d 10d 30d 5d 10d 30d 5d 10d 30d
總雜質 0.325% 0.34% 0.33% 0.35% 0.32% 0.31% 0.32% 0.34% 0.36% 0.43%
含量（%） 99.1% 100.2% 100.4% 100.3% 100.1% 100.1% 100.1% 99.5% 98.9% 99.4%
XRPD測試 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A
實施例18：藥代動力學實驗
SD大鼠12隻，分為兩組，每組6隻，雌雄各半，分別單次灌胃給藥；分別在指定的時間點通過眼底靜脈叢採血，分離血漿，放入-80℃冰箱保存。
上述血漿樣品，乙腈沉澱蛋白後，取上清用水稀釋，取5μL至LC-MS/MS檢測。
結果發現，晶型A樣品在體內的生物利用度高，滿足藥物開發的需要。
藥理藥效實驗
實施例A 特應性皮炎動物模型的藥效作用。
1、實驗材料
（1）實驗動物及飼養方法
BALB/C小鼠，55隻，雌性，購買時周齡6周，實驗時周齡8周，體重18g-20g。動物來源於上海靈暢生物科技有限公司（SCXK（滬）2018-0003），實驗動物生產合格證編號20180003012342；實驗動物使用許可證號：SYXK（滬）2020-0001（維亞生物科技（上海）有限公司）。
所有的小鼠飼養於SPF級動物房IVC恆溫恆壓系統中，其中溫度20°C-26°C，濕度40%-70%，光照週期12小時明12小時暗。每個籠盒內飼養6隻小鼠，籠盒大小為325 mm × 210 mm × 180 mm，籠盒內使用墊料每週更換兩次。在整個實驗過程中，所有實驗小鼠均可以自由飲食，飼料和水均經過高壓滅菌，每週更換2次。
（2）受試樣品 a.托法替尼（Tofacitinib），游離鹼，純度為98%，總量為200 mg，保存溫度為4℃。 b.烏帕替尼（Upadacitinib），游離鹼，純度為98%，總量為70mg，保存溫度為4℃。 c.晶型A，游離鹼，純度為99.7%，總量為300 mg，保存溫度為4℃。
2、實驗步驟與方法
建模和給藥方法：將每隻動物從頭頂到背部約5cm×2cm的區域的毛髮用脫毛膏進行脫毛，脫毛膏塗抹時間控制在2分鐘內，用溫水清洗脫毛區域，將脫毛劑洗淨，立即用吹風機將動物毛髮吹乾，並將動物置於37℃恆溫電熱毯上1h-2h，動物正常自由活動後置於飼養籠內正常飼養恢復1天（如有動物脫毛後皮膚紅腫破損將其剔除）。第二天挑選42隻皮膚正常的動物按照體重進行隨機分組，每組6隻，共7組。除G1正常對照組外，其餘各組每隻動物連續三天每天背部和耳廓均勻塗抹200μL的0.5wt%二硝基氯苯溶液（溶劑為質量比為3：1的丙酮和橄欖油）進行誘導（誘導第一階段），第14天後開始第二階段誘導，每三天一次用1wt%二硝基氯苯溶液（溶劑為質量比為3：1的丙酮和橄欖油）進行誘導直到實驗結束，同時開始治療給藥，分組給藥見表6。
[表6] AD模型藥效實驗的給藥途徑、給藥劑量及分組
組號 動物數 二硝基氯苯 給藥組 給藥劑量（mg/kg） 給藥途徑 給藥頻率
1 6 - 空白對照組 - - -
2 6 + 陰性對照組 - 口服 每天2次*14天
3 6 + 托法替尼 30 口服 每天2次*14天
4 6 + 烏帕替尼 10 口服 每天2次*14天
5 6 + 晶型A 3 口服 每天2次*14天
6 6 + 晶型A 10 口服 每天2次*14天
7 6 + 晶型A 30 口服 每天2次*14天
受試藥物的配製方法：如表7所示。
[表7] 受試藥物的配製方法
樣品名稱 配製方法 給藥濃度（mg/mL） 儲存
托法替尼 0.5 g甲基纖維素+0.25 mL吐溫20， 加無菌去離子水至100 mL，然後加入300 mg托法替尼超音波震盪至全溶 3mg/mL，每天2次 4℃
晶型A 取三份0.5 g甲基纖維素， 分別加無菌去離子水至100 mL，然後分別加入300 mg，100 mg，30 mg 晶型A超音波震盪至全溶 3mg/mL，1mg/mL，0.3mg/mL， 每天2次 4℃
烏帕替尼 0.5 g甲基纖維素 +0.25 mL吐溫20， 加無菌去離子水至100 mL，然後加入100 mg烏帕替尼超音波震盪至全溶 1mg/mL，每天2次 4℃
3、實驗觀察
在整個實驗過程中，對實驗動物的使用和觀察均按照AAALAC動物使用和管理的相關規定進行。
4、評估指標
皮膚厚度（雙層）：在建模前1天，建模後第14天，第17天，第20天，第23天，第26天，第28天使用遊標卡尺測量背部皮膚雙層厚度。
耳廓厚度：在建模前1天，建模後第14天，第17天，第20天，第23天，第26天，第28天使用遊標卡尺測量右耳廓厚度。
AD-SI評分：病情評分參照臨床SI評分標準，對皮色/紅斑，鱗屑紅斑，鱗屑/脫皮/苔蘚化，增厚，增厚/水腫程度三個指標進行評分，總分12分，評分標準如下： 紅斑/皮膚顏色：0分，無；1分，輕微：呈淡紅色；2分，中度：紅色；3分，顯著：深紅色；4分，非常明顯：紅色極深。 鱗屑/脫皮/苔蘚化：0分，無；1分，輕微：部分表皮上有鱗屑/脫皮/苔蘚化，以細微的為主；2分，中度：大部分皮膚表面完全或不完全覆蓋有鱗屑/脫皮/苔蘚化，呈片狀；3分，顯著：幾乎全部皮膚覆蓋有鱗屑/脫皮/苔蘚化，鱗屑/脫皮/苔蘚化較厚成層；4分，非常明顯：全部皮膚覆蓋有鱗屑/脫皮/苔蘚化，很厚成層。 增厚/水腫：0分，無：與正常皮膚齊平；1分，輕微：輕微高出正常皮膚表面；2分，中度：中等隆起，斑塊邊緣為圓或者斜坡型；3分，顯著：斑塊肥厚，隆起明顯；4分，非常顯著：高度增厚，隆起非常明顯。 皮膚/耳廓增生抑制率（%）=1-[（治療組的皮膚/耳廓厚度-空白對照組皮膚/耳廓厚度）/陰性對照組皮膚/耳廓厚度-空白對照組皮膚/耳廓厚度）] %。
5、實驗終止
治療14天後結束實驗，安樂死動物，解剖分離小鼠背部皮膚和耳廓，一半福馬林固定保存，一半-80℃保存。
6、資料分析
所有資料均採用Mean±SD或Mean±SEM表示，使用統計學分析軟體SPSS23.0對資料進行正態分佈和方差齊性檢驗，根據結果選擇和方差齊性檢驗，根據結果選擇單因素方差分析法。*P＜0.05將被認為具有統計學意義的顯著性差異。
7、實驗結果
（1）受試藥物對皮膚厚度的影響
在治療第10天時，各組平均皮膚厚度變化以及抑制效果見表8、表9和圖21。圖21為治療期間各組皮膚厚度變化圖（註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較）。
[表8]  平均皮膚厚度（雙層）變化資料（Mean±SEM）（n=6）
組別 平均皮膚厚度（雙層）（mm）
第0天 第1天 第4天 第7天 第10天
G1 空白對照組 0.61±0.01 0.87±0.02 0.81±0.02 0.57±0.01 0.63±0.01
G2 陰性對照組 0.60±0.02 1.04±0.02 1.66±0.17 2.67±0.3 2.64±0.2
G3.托法替尼30mg/kg 0.63±0.03 0.99±0.03 1.13±0.1* 1.78±0.11 2.08±0.13
G4.烏帕替尼10mg/kg 0.60±0.02 0.89±0.04 1.07±0.05* 2.06±0.25 2.23±0.14
G5.晶型A 3mg/kg 0.63±0.01 0.98±0.01 1.08±0.01** 1.85±0.12 2.35±0.15
G6.晶型A 10mg/kg 0.60±0.02 0.94±0.02 1.14±0.04 1.49±0.09* 2.23±0.17
G7.晶型A 30mg/kg 0.62±0.02 0.79±0.05 1.05±0.03** 1.01±0.08*** 1.56±0.21*
註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
[表9]  治療第10天時各治療組的皮膚增厚抑制情況（n=6）
組別 第10天平均皮膚厚度（mm） 抑制率 P值
G1 空白對照組 0.63 /
G2 陰性對照組 2.64 /
G3.托法替尼 30mg/kg 2.08 27.86% 0.118
G4.烏帕替尼 10mg/kg  2.23 20.40% 0.390
G5.晶型A 3mg/kg 2.35 14.43% 0.580
G6.晶型A 10mg/kg  2.23 20.40% 0.312
G7.晶型A 30mg/kg  1.56 53.73% 0.007**
註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
（2）受試藥物對耳廓厚度的影響
在治療第10天時，各組平均耳廓厚度變化以及抑制效果見表10、表11和圖22。圖22為治療期間各組平均耳廓厚度變化圖（註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較）。
[表10]  平均耳廓厚度資料（Mean±SEM）（n=6）
組別 平均皮膚厚度（雙層）（mm）
第0天 第1天 第4天 第7天 第10天
G1 空白對照組 0.21±0.00 0.24±0.00 0.23±0.01 0.20±0.00 0.21±0.01
G2 陰性對照組 0.20±0.00 0.23±0.00 0.41±0.03 0.58±0.04 0.79±0.09
G3.托法替尼 30mg/kg 0.19±0.01 0.22±0.01 0.28±0.01*** 0.44±0.03 0.64±0.05
G4.烏帕替尼 10mg/kg 0.20±0.01 0.24±0.01 0.32±0.03** 0.51±0.05 0.65±0.03
G5.晶型A 3mg/kg 0.20±0.00 0.22±0.01 0.30±0.01*** 0.39±0.03* 0.57±0.04
G6.晶型A 10mg/kg 0.20±0.01 0.23±0.01 0.32±0.01** 0.43±0.03 0.54±0.07*
G7.晶型A 30mg/kg 0.21±0.01 0.22±0.01 0.29±0.02*** 0.32±0.01*** 0.50±0.03**
註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
[表11]  治療第10天時各治療組的耳廓增厚抑制情況（n=6）
組別 第10天平均皮膚厚度（mm） 抑制率 P值
G1 空白對照組 0.21 /
G2 陰性對照組 0.79 /
G3.托法替尼 30mg/kg 0.64 25.86% 0.289
G4.烏帕替尼 10mg/kg 0.65 24.14% 0.410
G5.晶型A 3mg/kg 0.57 37.93% 0.056
G6.晶型A 10mg/kg 0.54 43.10% 0.035*
G7.晶型A 30mg/kg 0.50 50.00% 0.006**
註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
（3）受試藥物對AD模型動物AD-SI評分的影響
截止到治療第10天時，各組AD-SI評分變化（n=6）見表12和圖23。圖23為治療期間各組AD-SI評分變化圖。
[表12]   治療期間AD-SI評分資料
組別 AD-SI評分（Mean±SD）
第0天 第1天 第4天 第7天 第10天
G1 空白對照組 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
G2 陰性對照組 0.00 0.00 4.17±1.17 11.50±0.55 10.67±0.52
G3.托法替尼 30mg/kg  0.00 0.00 0.17±0.41*** 7.17±0.98 6.33±1.37
G4.烏帕替尼 10mg/kg  0.00 0.00 1.00±0.00 6.50±1.05* 7.17±1.47
G5.晶型A 3mg/kg  0.00 0.00 1.00±0.00 6.50±1.05* 5.83±0.75*
G6.晶型A 10mg/kg 0.00 0.00 0.50±0.55** 5.83±1.17** 4.67±0.52**
G7.晶型A 30mg/kg  0.00 0.00 0.50±0.55** 3.00±2.19*** 3.50±1.39***
註：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
結果分析：在治療第10天時，使用晶型A（30 mg/kg，每天2次）治療的G7組平均背部雙層皮膚厚度為1.56mm，耳廓平均厚度為0.5mm，平均評分為3.5分，與G2 陰性對照組（平均背部雙層皮膚厚度為2.64mm，耳廓平均厚度為0.79mm，平均AD-SI評分為10.67分）比較，有明顯抑制背部皮膚炎性增厚，明顯改善AD病症表現的作用，背部皮膚厚度抑制率為53.73%，耳廓厚度抑制率為50%，並且統計學上均有顯著性差異（P＜0.01）。
使用晶型A（10 mg/kg，每天2次）治療的G6組在治療第10天時，平均耳廓平均厚度為0.54mm，平均AD-SI評分為4.67分，與G2 陰性對照組（耳廓平均厚度為0.79mm，平均AD-SI評分為10.67分）比較，有明顯抑制耳廓炎性增厚，改善AD病症表現的作用，耳廓厚度抑制率為43.1%，並且統計學上均有顯著性差異（P＜0.05）；晶型A（10 mg/kg，每天2次）治療組的平均背部雙層皮膚厚度為2.23mm，與G2 陰性對照組比較，有抑制背部皮膚炎性增厚作用，抑制率為20.4%。
實施例B：銀屑病動物模型的藥效作用。
1、實驗材料
（1）實驗動物及飼養方法
C57/BL 6J小鼠，75隻，雌性，周齡7-8周，體重18g-20g。動物來源於浙江維通利華實驗動物技術有限公司（SCXK（浙）2019-0001），實驗動物生產合格證編號20210107Abzz0619000247；實驗動物使用許可證號：SYXK（滬）2020-0001（維亞生物科技（上海）有限公司）。
所有的小鼠飼養於SPF級動物房IVC恆溫恆壓系統中，其中溫度20°C-26°C，濕度40%-70%，光照週期12小時明12小時暗。每個籠盒內飼養3-5隻小鼠，籠盒大小為325 mm × 210 mm × 180 mm，籠盒內使用墊料每週更換兩次。在整個實驗過程中，所有實驗小鼠均可以自由飲食，飼料和水均經過高壓滅菌，每週更換2次。
（2）受試樣品 a.托法替尼（Tofacitinib），游離鹼，純度為98%，總量為100 mg，保存溫度為4℃。 b.晶型A，純度為99.7%，總量為200 mg，保存溫度為4℃。
2、實驗步驟與方法
建模和給藥方法：將每隻動物背部約2cm×3cm的區域的毛髮用脫毛膏進行脫毛，脫毛膏塗抹時間控制在2分鐘內，用溫水清洗脫毛區域，將脫毛劑洗淨，立即用吹風機將動物毛髮吹乾，並將動物置於37℃恆溫電熱毯上1h-2h，動物正常自由活動後置於飼養籠內正常飼養恢復1天（如有動物脫毛後皮膚紅腫破損將其剔除）。第二天挑54隻皮膚為正常的動物按照體重進行隨機分組，每組9隻，共6組。G2-G6組每隻動物每天背部均勻塗抹60mg（60μL）的5wt%咪喹莫特乳膏（Aldara），連續七天。銀屑病模型藥效實驗的給藥途徑，給藥劑量及分組如表13所示。
[表13]   銀屑病模型藥效實驗的給藥途徑、給藥劑量及分組
組號 動物數 咪喹莫特乳膏 給藥組 給藥劑量（mg/kg） 給藥途徑 給藥頻率
1 9 - 空白對照組 - - -
2 9 + 陰性對照組 - 口服 每天2次*7
3 9 + 托法替尼 30 口服 每天2次*7
4 9 + 晶型A 0.5 口服 每天2次*7
5 9 + 晶型A 1.5 口服 每天2次*7
6 9 + 晶型A 5 口服 每天2次*7
受試藥物的配製方法：如表14所示。
[表14]  受試藥物的配製方法
樣品名稱 配製方法 給藥濃度（mg/mL） 儲存
托法替尼 0.5g甲基纖維素+0.25mL吐溫20， 加無菌去離子水至100 mL，然後加入600 mg托法替尼超音波震盪至全溶 6mg/mL，每天2次 4℃
晶型A 取三份0.5 g甲基纖維素， 分別加無菌去離子水至100 mL，然後分別加入10 mg，30 mg，100 mg 晶型A超音波震盪至全溶 0.1mg/mL，0.3mg/mL，1mg/mL，每天2次 4℃
3、實驗觀察
在整個實驗過程中，對實驗動物的使用和觀察均按照AAALAC動物使用和管理的相關規定進行。
4、評估指標
皮膚厚度（雙層）：在給藥和建模前，給藥後第1天，第3天，第5天，第7天使用遊標卡尺測量背部皮膚雙層厚度。
PASI評分：病情評分參照臨床PASI評分標準，對紅斑，鱗屑，增厚程度三個指標進行評分，總分12分，評分標準如下： 紅斑：0分，無；1分，輕微：呈淡紅色；2分，中度：紅色；3分，顯著：深紅色；4分，非常明顯：紅色極深。 鱗屑：0分，無；1分，輕微：部分表皮上有鱗屑，以細微的鱗屑為主；2分，中度：大部分皮膚表面完全或不完全覆蓋有鱗屑，呈片狀；3分，顯著：幾乎全部皮膚覆蓋有鱗屑，鱗屑較厚成層；4分，非常明顯：全部皮膚覆蓋有鱗屑，鱗用很厚成層。 斑塊增厚程度：0分，無：與正常皮膚齊平；1分，輕微：輕微高出皮膚表面；2分，中度：中等隆起，斑塊邊緣為圓或者斜坡型；3分，顯著：斑塊肥厚，隆起明顯；4分，非常顯著：高度增厚，隆起非常明顯。 皮膚增生抑制率（%）=1- [（治療組第7天的皮膚厚度-空白對照組第7天皮膚厚度）/ 陰性對照組第7天皮膚厚度-空白對照組第7天皮膚厚度）] %。
實驗結束後解剖分離小鼠背部皮膚，福馬林固定保存。
5、實驗終止
治療7天後，安樂死動物，解剖分離小鼠背部皮膚，福馬林固定保存。
6、資料分析
所有資料均採用Mean±SEM表示，使用統計學分析軟體SPSS23.0對資料進行正態分佈和方差齊性檢驗，根據結果選擇和方差齊性檢驗，根據結果選擇單因素方差分析法。*P＜0.05將被認為具有統計學意義的顯著性差異。
7、實驗結果
（1）受試藥物對皮膚厚度的影響
在治療第7天時，各組平均皮膚厚度變化以及抑制效果見表15、表16和圖24。圖24為治療期間各組皮膚厚度變化圖。
[表15]   平均皮膚厚度（雙層）變化資料（Mean±SEM）（n=9）
組別 平均皮膚厚度（雙層）（mm）
第0天 第1天 第3天 第5天 第7天
G1 空白對照組 0.51±0.01 0.54±0.01 0.54 ±0.01 0.67 ±0.02 0.81±0.03
G2 陰性對照組 0.51±0.01 0.62±0.02 1.73 ±0.11 2.04 ±0.13 1.59±0.12
G3.托法替尼 30mg/kg 0.51±0.01 0.66±0.02 1.28±0.09** 1.09±0.06*** 1.05±0.04***
G4.晶型A 0.5mg/kg   0.50±0.01 0.60±0.01 1.57 ±0.11 1.27±0.1*** 1.32±0.09
G5.晶型A 1.5mg/kg 0.50±0.01 0.61±0.02 1.76 ±0.15 1.53±0.08** 1.15±0.04**
G6.晶型A 5mg/kg   0.50±0.01 0.64±0.01 1.35 ±0.10* 1.24±0.11*** 1.03±0.03***
註：*P＜0.05， **P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
[表16]  治療第7天時各治療組的皮膚增厚抑制情況（n=9）
組別 第7天平均皮膚厚度（mm） 抑制率 P值
G1 空白對照組 0.81 /
G2 陰性對照組 1.59 /
G3.托法替尼 30mg/kg 1.05 69.2% 0.000
G4.晶型A 0.5mg/kg 1.32 34.6% 0.159
G5.晶型A 1.5mg/kg 1.15 56.4% 0.017
G6.晶型A 5mg/kg 1.03 71.8% 0.000
註：*P＜0.05， **P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
（2）受試藥物對銀屑病模型動物疾病嚴重指數（PASI）評分的影響
治療第7天時，各組PASI評分變化（n=9）見表17和圖25。圖25為治療期間各組PASI評分變化圖。
[表17]   治療期間PASI評分資料
組別 PASI評分（Mean±SEM）
第0天 第1天 第3天 第5天 第7天
G1 空白對照組 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
G2 陰性對照組 0.0 0.0 6.1±0.59 8.3±0.65 9.6±0.29
G3.托法替尼 30mg/kg 0.0 0.0 4.6±0.50 4.9±0.42*** 2.8±0.43***
G4.晶型A 0.5mg/kg 0.0 0.0 6.6±0.69 5.9±0.79** 6.1±0.56***
G5.晶型A 1.5mg/kg 0.0 0.0 6.1±0.56 7.0±0.53 4.9±0.39***
G6.晶型A 5mg/kg 0.0 0.0 4.9±0.48 4.7±0.58*** 3.6±0.44***
註：*P＜0.05， **P＜0.01，***P＜0.001均與G2 陰性對照組比較
結果分析：使用晶型A（0.5 mg/kg，每天2次）治療的G4組在治療第7天時，PASI平均評分為6.1分與G2 陰性對照組比較，有明顯改善銀屑病病症表現的作用，並且統計學上有顯著性差異（P＜0.05）。
使用晶型A（1.5 mg/kg，每天2次）治療的G5組和晶型A（5 mg/kg，每天2次）治療的G6組在治療第7天時，平均背部雙層皮膚厚度分別為1.15mm和1.03mm，PASI平均評分為4.9分和3.6分，與G2 陰性對照組比較，有明顯抑制背部皮膚炎性增厚，明顯改善銀屑病病症表現的作用，背部皮膚增厚抑制率為56.4%和71.8%，統計學上均有極顯著差異（P＜0.001）。
由上述內容可知，本發明提供的化合物（R）-2-（1-（2-（1-羥乙基）咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1（6H）-基）呱啶-4-基）乙腈游離鹼的新的晶型，穩定性好、溶解度高，且有抑制小鼠背部皮膚炎性增厚、耳廓炎性增厚等效果，可以有效改善特異性皮炎、銀屑病的發病情況；製備方法操作簡單、重現性好，可滿足大規模工業化生產。
本說明書中的各個實施例均採用相關的方式描述，各個實施例之間相同相似的部分互相參見即可，每個實施例重點說明的都是與其他實施例的不同之處。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
無
為了更清楚地說明本發明實施例和先前技術的技術方案，下面對實施例和先前技術中所需要使用的圖式作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的圖式僅僅是本發明的一些實施例，對於本領域普通技術人員來講，還可以根據這些圖式獲得其他的附圖。
圖1為無定形化合物的X-射線粉末繞射圖。
圖2為晶型A的X-射線粉末繞射圖。
圖3為晶型A的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖4為晶型A的立體結構圖。
圖5為晶型H的X-射線粉末繞射圖。
圖6為晶型H的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖7為晶型S的X-射線粉末繞射圖。
圖8為晶型S的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖9為晶型O的X-射線粉末繞射圖。
圖10為晶型O的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖11為晶型P的X-射線粉末繞射圖。
圖12為晶型P的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖13為晶型Q的X-射線粉末繞射圖。
圖14為晶型Q的偏光顯微鏡照片。
圖15為晶型Q的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖16為晶型Q的核磁共振氫譜圖。
圖17為晶型Q的動態氣相吸附圖。
圖18為晶型M的X-射線粉末繞射圖。
圖19為晶型M的差示掃描量熱圖譜和熱重分析圖譜的疊圖。
圖20為晶型M的核磁共振氫譜圖。
圖21為晶型A對特應性皮炎動物模型治療期間各組皮膚厚度變化圖。
圖22為晶型A對特應性皮炎動物模型治療期間各組平均耳廓厚度變化圖。
圖23為晶型A對特應性皮炎動物模型治療期間各組皮損嚴重性指數嚴重性指數評分變化圖。
圖24為晶型A對銀屑病動物模型治療期間各組皮膚厚度變化圖。
圖25為晶型A對銀屑病動物模型治療期間各組銀屑病面積與嚴重性指數評分變化圖。

Claims (16)

  1. 一種式（Ⅰ）化合物的晶型A，其特徵在於， （Ⅰ） X射線粉末繞射圖在2θ角為8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、12.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.0°±0.2°和19.0°±0.2°處有特徵峰。
  2. 如請求項1所述之晶型A，其中，X射線粉末繞射圖在2θ角為8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、12.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.9°±0.2°和21.2°±0.2°處有特徵峰。
  3. 如請求項1或2所述之晶型A，其中，X射線粉末繞射圖基本上如表1所示。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之晶型A，其中，X射線粉末繞射圖基本上如圖2所示。
  5. 一種式（Ⅰ）化合物的晶型Q，其特徵在於， （Ⅰ） X射線粉末繞射圖在2θ角為8.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、16.8°±0.2°、19.4°±0.2°、23.6°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°處有特徵峰。
  6. 如請求項5所述之晶型Q，其中，X射線粉末繞射圖在2θ角為8.5°±0.2°、14.5°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.8°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、23.6°±0.2°、24.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°處有特徵峰。
  7. 如請求項5或6所述之晶型Q，其中，X射線粉末繞射圖基本上如圖13所示。
  8. 一種藥物組合物，其包含有效治療量的如請求項1至4中任一項所述之晶型A或如請求項5至7中任一項所述之晶型Q或其混合物；及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  9. 一種獸藥組合物，其包含有效治療量的如請求項1至4中任一項所述之晶型A或如請求項5至7中任一項所述之晶型Q或其混合物；及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  10. 一種製備如請求項1至4中任一項所述之晶型A的方法，其包括以下步驟：將式（Ⅰ）化合物溶於乙醇中至澄清，然後濃縮；將得到的濃縮液攪拌，析出固體；及過濾，乾燥，得到所述晶型A。
  11. 一種如請求項1至4中任一項所述之晶型A或如請求項5至7中任一項所述之晶型Q或如請求項8所述之藥物組合物或如請求項9所述之獸藥組合物在製備藥物中的用途。
  12. 如請求項11所述之用途，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹、搔癢或銀屑病。
  13. 如請求項12所述之用途，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲哺乳動物中的變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹、搔癢或銀屑病。
  14. 如請求項13所述之用途，其中，所述哺乳動物包括伴侶動物。
  15. 如請求項13或14所述之用途，其中，所述哺乳動物包括家畜。
  16. 如請求項11至15中任一項所述之用途，其中，所述藥物用於治療由JAK激酶介導的疾病。
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