TW202330545A - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及具有通式 Ic 之新穎化合物， 其中 R 1、R 2、R 3、R 8、R 9、R X、A 1、A 2、W 及 n 係如本文所述；包含該等化合物之組成物；以及使用該等化合物之方法。

Description

新穎化合物
本發明涉及可用於治療及/或預防哺乳動物的有機化合物，且特定而言涉及調節 NLRP3 抑制的化合物。
本發明提供式 Ic 之新穎化合物， Ic 其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成 4 員至 6 員環烷基或包含單個 O 雜原子的雜環； R 2為 H、鹵基、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基且 R 3為 H、鹵基或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10係選自 H、烷基、乙醯基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 獨立地選自 H 及烷基，或 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 -OH 取代的 4 員至 6 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； R X為 H、烷基、烷氧基烷基或羥基烷基； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、氰基、鹵烷基、烷基酯、烷基碸 (alkylsulfon)、環烷基、包含單個 O 雜原子的雜環、經 -OH 取代的環烷基、經 -OH 取代的環烷基-CH 2-、經烷氧基取代的 6 員雜芳基及具有 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 1 個至 2 個獨立地選自 -OH、烷基胺基及二烷基胺基的取代基取代的 3 員至 6 員環烷基； 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-； 及醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或光學異構物。
NOD 樣受體 (NLR) 家族、含熱蛋白結構域之蛋白 3 (pyrin domain–containing protein 3, NLRP3) 發炎體是發炎過程之成分，且其活性異常是遺傳病症（例如 Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)）及複雜疾病（例如多發性硬化症、第 2 型糖尿病、阿滋海默症 (Alzheimer's disease) 及動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 之致病因素。
NLRP3 是一種細胞內傳訊分子，其感測許多病原體來源、環境及宿主來源的因子。活化時，NLRP3 結合至含有半胱天冬酶活化及招募結構域之細胞凋亡相關之斑點樣蛋白 (ASC)。ASC 隨後聚合以形成大的聚集物，稱作 ASC 斑點。聚合之 ASC 進而與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1（cysteine protease caspase-1） 相互作用以形成複合物，稱作發炎體。這導致半胱天冬酶-1 之活化，其切割促炎細胞激素 IL-1β 及 IL-18 的前驅物形式（分別稱為 pro-IL-1β 及 pro-IL-18），從而活化這些細胞激素。半胱天冬酶-1 亦介導一種稱為細胞焦亡的炎性細胞死亡。ASC 斑點亦可招募並活化半胱天冬酶-8，後者可處理促-IL-1β 和促-IL-18 並觸發凋亡性細胞死亡。
半胱天冬酶-1 將促-IL-1β 及促-IL-18 裂解成其活性形式，其為自細胞分泌。活性半胱天冬酶-1 亦裂解 gasdermin-D 以觸發細胞焦亡。半胱天冬酶-1 透過細胞焦亡性細胞死亡路徑之其控制，亦調節警報素 (alarmin) 分子（例如 IL-33 及高遷移率族蛋白 1 (HMGB1)）之釋放。半胱天冬酶-1 亦裂解細胞內 IL-1R2，從而引起其降解並容許 IL-1α 之釋放。在人類細胞中，半胱天冬酶-1 亦可控制 IL-37 之處理及分泌。多種其他半胱天冬酶-1 受質（例如細胞骨架及解糖作用路徑之組分）可促使半胱天冬酶-1 依賴性發炎。
NLRP3 依賴性 ASC 斑點釋放至細胞外環境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，誘導半胱天冬酶-1 受質之處理並傳播發炎。
源自 NLRP3 發炎體活化之活性的細胞激素為發炎之重要驅動子且與其他細胞激素路徑相互作用以形成對感染及損傷之免疫反應。例如，IL-1β 信號誘導促發炎細胞激素 IL-6 及 TNF 之分泌。IL-1β 及 IL-18 與 IL-23 協同作用以誘導在缺乏 T 細胞受體結合下由記憶 CD4 Th17 細胞及由 γδ T 細胞產生 IL-17。IL-18 及 IL-12 亦協同作用以誘導驅動 Th1 反應之記憶 T 細胞及 NK 細胞產生 IFN-γ。
遺傳的 CAPS 疾病 Muckle-Wells 症候群 (Muckle-Wells syndrome, MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群 (FCAS) 及新生兒多重系統發炎症候群 (NOMID) 係由 NLRP3 之功能增益突變所引起，由此將 NLRP3 定義為發炎過程之關鍵成分。NLRP3 亦參與多種複雜疾病（顯著地，包括代謝失調，例如第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症及痛風）之致病機制。
NLRP3 出現在中樞神經系統疾病中之作用，且亦已顯示肺病受 NLRP3 影響。NLRP3 亦已被認為在許多中樞神經系統病況中起作用，這些中樞神經系統病況包括帕金森氏症 (PD)、阿滋海默症 (AD)、失智症、亨汀頓氏舞蹈症 (Huntington's disease)、腦性瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷 (Walsh 等人, Nature Reviews, 15: 84-97, 2014；及 Dempsey 等人 Brain.Behav. Immun. 201761: 306-316)。NLRP3 亦被證明在許多肺部疾病中起作用，這些肺部疾病包括慢性阻塞性肺病症 (COPD)、氣喘 (包括類固醇抗性氣喘)、石棉肺及矽肺 (De Nardo 等人, Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014；及 Kim 等人 Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97)。此外，NLRP3 在肝病、腎病及老化之發生中起作用。該等相關性中之許多均為使用 Nlrp3 − / − 小鼠定義，但亦瞭解該等疾病中 NLRP3 之特異性活化。在第 2 型糖尿病 (T2D) 中，胰島類澱粉多肽在胰臟中之沉積會活化 NLRP3 及 IL-1β 傳訊，從而引起細胞死亡及發炎。
若干小分子已被證明可抑制 NLRP3 發炎體。格列本脲在微莫爾濃度下響應於 NLRP3 之活化而非 NLRC4 或 NLRP1 之活化，而抑制 IL-1β 產生。其他先前經表徵之弱 NLRP3 抑制劑包括小白菊內酯、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯及二甲亞碸 (DMSO)，但這些藥劑效力有限且非特異性的。
針對 NLRP3 相關疾病的當前治療方法包括靶向 IL-1 的生物製劑。這些生物製劑為重組 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素 (anakinra)、中和 IL-1β 抗體卡那單抗 (canakinumab) 及可溶性誘餌 IL-1 受體利納西普 (rilonacept)。這些方法已被證明在 CAPS 治療中取得成功，且這些生物製劑已用於其他 IL-1β 相關疾病的臨床試驗。
需要提供具有改良之藥理學及/或生理及或物理化學性質之化合物及/或提供已知化合物之有用替代物之化合物。
本發明提供式 Ic 之新穎化合物， Ic 其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成 4 員至 6 員環烷基或包含單個 O 雜原子的雜環； R 2為 H、鹵基、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基且 R 3為 H、鹵基或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10係選自 H、烷基、乙醯基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 獨立地選自 H 及烷基，或 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 -OH 取代的 4 員至 6 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； R X為 H、烷基、烷氧基烷基或羥基烷基； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、氰基、鹵烷基、烷基酯、烷基碸 (alkylsulfon)、環烷基、包含單個 O 雜原子的雜環、經 -OH 取代的環烷基、經 -OH 取代的環烷基-CH 2-、經烷氧基取代的 6 員雜芳基及具有 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 1 個至 2 個獨立地選自 -OH、烷基胺基及二烷基胺基的取代基取代的 3 員至 6 員環烷基； 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-； 及醫藥上可接受之鹽。
術語「乙醯基」表示 -C(=O)CH 3基團。
術語「烷基」表示 1 至 6 個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和的烴基團。在一些實施例中，若非另有說明，否則烷基包含 1 至 6 個碳原子（C 1-6-烷基）或 1 至 4 個碳原子（C 1-4-烷基）。C 1-6-烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及戊基。特定的烷基基團為甲基及乙基。
術語「烷氧基」表示式 -O-R' 的基團，其中 R' 為 C 1-6-烷基基團。C 1-6-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。特定的烷氧基基團包括甲氧基及乙氧基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之一者業經烷氧基基團取代。烷氧基烷基的特定實例為甲氧基甲基及甲氧基乙基。
術語「胺基」表示 -NH 2基團。
術語「烷基胺基」表示胺基基團，其中該胺基基團之氫原子中之一者業經烷基基團取代。特定的實例為甲基胺基。
術語「烷基胺基烷基」表示胺基烷基基團，其中該胺基基團之氫原子中之一者業經烷基基團取代。烷基胺基烷基基團的實例包括甲基胺基甲基及甲基胺基乙基。
術語「二烷基胺基」表示胺基基團，其中該胺基基團之氫原子中之兩者業經兩個烷基基團取代。具体的示例為二甲基胺基。
術語「二烷基胺基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之至少一者業經二烷基胺基基團取代。二烷基胺基烷基的實例包括 (二甲基胺基)甲基及 (二甲基胺基)乙基。特定的實例為 (二甲基胺基)甲基。
術語「胺基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之至少一者業經胺基基團取代。胺基烷基的實例包括胺基甲基及胺基乙基。
術語「酯」表示橋接連接至碳原子的兩個部分的羧基基團。實例包括甲氧基羰基。
術語「烷基酯」表示酯基團，其中該酯基團之氫原子中之一者業經烷基基團取代。特定的實例為 2-甲氧基-2-側氧-乙基及 3-甲氧基-3-側氧-丙基。
術語「磺醯基」表示 -S(O) 2- 基團。
術語「烷基磺醯基」表示式 -S(O)2-R' 的基團，其中 R' 為烷基基團。烷基磺醯基基團的特定實例包括式 -S(O)2-R' 的基團，其中 R' 為甲基。
術語「環烷基」表示單環或多環飽和或部分不飽和之非芳烴。在一些實施例中，除非另有說明，否則環烷基包含 3 至 8 個碳原子、3 至 6 個碳原子或 3 至 5 個碳原子。在一些實施例中，環烷基為飽和單環或多環烴。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫戊烯基、螺[3.3]庚基及諸如此類。特定的實例包括環丁基、環戊基及環己基。其他特定的實例包括環丙基及環己基。
術語「氰基」表示 –C≡N 基團。
術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」可在本文中互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。特定的鹵素為氟及氯。
術語「鹵代烷基」表示 C 1-6-烷基基團，其中該 C 1-6-烷基基團之氫原子中的至少一者經相同或不同鹵素原子取代。鹵烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。特定的實例為二氟甲基、二氟丙基及三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」表示 C 1-6-烷氧基基團，其中該 C 1-6-烷氧基基團之氫原子中的至少一者經相同或不同鹵素原子取代。鹵代烷氧基的實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基及三氟乙氧基。特定的實例為二氟甲氧基及三氟甲氧基。
術語「雜芳基」在單獨或組合時表示 5 至 12 個環原子的單價芳香族雜環單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，而其餘之環原子為碳。雜芳基基團的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呼基、二氮呼基、異㗁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基及苯并硫苯基。雜芳基基團的一個特定實例為咪唑。
術語「雜環 (heterocycle ring 或 heterocycle)」表示 4 至 10 個環原子或 4 至 9 個還原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。單環飽和雜環的實例為四氫吖唉基、二氮𠰢基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基及哌嗪基。多環飽和雜環的實例為氮雜螺庚基、二氮雜螺庚基、氮雜螺辛基、二偶氮基螺辛基、二氮雜螺壬基、氧雜氮雜螺辛基及氧雜二氮雜螺壬基。4 員雜環的特定實例為四氫吖唉基及氧雜環丁烷基。5 員雜環的特定實例為吡咯啶基、四氫呋喃基及吡咯啶基。6 員雜環的特定實例為哌啶基、嗎啉基、四氫哌喃基及哌嗪基。7 員雜環的一個特定實例為氮𠰢基。8 員雜環的特定實例為氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基及六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。9 員雜環的特定實例為八氫吲嗪基、八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、二氮雜螺壬-7-基及六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基。10 員雜環的特定實例為八氫-1,7-㖠啶-1-基及六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁嗪-4-基。
術語「羥基」表示-OH 基團。
術語「羥基烷基」表示烷基基團，其中，該烷基之氫原子中的至少一者經羥基取代。羥基烷基的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲基乙基、羥基甲基丙基及二羥基丙基。特定的實例為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基及羥基甲基乙基。
術語「內醯胺環」表示環醯胺。特定的實例為 2-側氧吡咯啶-1-基。
術語「側氧基」表示二價氧原子 =O。
術語「吡咯啶基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中之至少一者業經吡咯啶基基團取代。吡咯啶基烷基的實例為吡咯啶基甲基。
術語「醫藥上可接受之鹽」指代彼等保有生物效應及游離鹼或游離酸特性，且並非在生物學上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽係與無機酸諸如三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言鹽酸形成，以及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯半胱胺酸形成。此外，此等鹽可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 I 化合物亦可以兩性離子的形式存在。特別較佳的式 I 化合物的醫藥上可接受之鹽為與甲酸形成的鹽及與鹽酸形成的鹽，產生鹽酸鹽、二鹽酸鹽或三鹽酸鹽。
縮寫 uM 表示微莫耳，等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升，等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克，等同於符號 µg。
式 Ic 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (例如外消旋物)、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
根據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
再者，本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言提供如本文所述之式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言提供如本文所述之式 Ic 化合物。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 A 2為 -O- 或 -NH-。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 A 2為 -O-。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 1為鹵基、烷基、鹵烷基或氰基； R 9為 H； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 1為鹵基或氰基且 R 9為 H。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 8為 H。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 10係選自 H、烷基、乙醯基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、烷氧基及 NR'R''，其中 R' 及 R'' 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 -OH 取代的 4 員至 5 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 10係選自 H、氰基及烷氧基。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R 10為 H。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R X為 H、烷氧基烷基或羥基烷基。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 R X為 H。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、4 員環烷基、包含 1 個 O 雜原子的 4 員雜環、經 -OH 取代的 4 員環烷基及經 -OH 取代的 4 員環烷基-CH 2- 之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 -OH、烷基胺基或二烷基胺基取代的 3 員至 6 員環烷基， 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 6 員至 9 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基及羥基烷基之取代基取代， 包含單個 N 雜原子的 6 員雜環-CH 2-，經烷基取代，以及 經二烷基胺基取代的 5 員環烷基。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 W 為包含單個 N 雜原子的 6 員雜環，其視情況經烷基或側氧基、或烷基及 -OH 兩者取代；
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為 H、鹵基、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基且 R 3為 H、鹵基或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10係選自 H、烷基、乙醯基烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 ‑OH 取代的 4 員至 5 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； R X為 H、烷氧基烷基或羥基烷基； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、4 員環烷基、包含單個 O 雜原子的 4 員雜環、經 -OH 取代的 4 員環烷基及經 -OH 取代的 4 員環烷基-CH 2- 之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 -OH、烷基胺基或二烷基胺基取代的 3 員至 6 員環烷基， 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵基、烷基、鹵烷基或氰基； R 9為 H； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10係選自 H、氰基及烷氧基； n 可為 0 或 1； R X為 H； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 6 員至 9 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基及羥基烷基之取代基取代， 包含單個 N 雜原子的 6 員雜環-CH 2-，經烷基取代，以及 經二烷基胺基取代的 5 員環烷基； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供如本文所述之式 Ic 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵基或氰基； R 9為 H； R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10為 H； n 可為 0 或 1； R X為 H； W 為包含單個 N 雜原子的 6 員雜環，其視情況經烷基或側氧基、或烷基及 -OH 兩者取代； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供如式 Ib 之化合物，其中式 Ib 化合物為 Ic 化合物 Ib。
式 Ib 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物（例如外消旋物）、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
再者，本發明的實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言提供根據本文所述的式 Ib 化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言提供根據本文所述的式 Ib 化合物。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為 H、鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基或環烷基； R 9為 H 或鹵素； 或 R 1與 R 9形成 4 員至 6 員環烷基或包含單個 O 雜原子的雜環烷基環； R 2為 H、鹵素、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基或烷氧基烷基，且 R 3為 H、鹵素或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10選自 i. H， ii. 烷基， iii. 羥基烷基， iv. 氰基， v. 鹵素， v. 鹵烷基， vi. 烷氧基， vii. 鹵烷氧基， viii. 包含 1 個或 2 個 N 原子的 5 員至 6 員雜環，其視情況經鹵基或甲基取代，或 ix. NR'R''，其中 R' 及 R'' 係獨立地選自 H 或烷基，或者 R' 及 R'' 與它們所接附的 N 原子形成 4 員至 6 員含 N 雜環或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； W 為視情況經 1 個至 2 個獨立地選自以下項的取代基取代的雜環烷基：側氧基、-OH、烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、胺基、胺基烷基、氰基、環烷基、或經胺基取代的環烷基、鹵素、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、酯、鹵烷基、羥基烷基、磺醯基或吡咯啶基烷基，或者 W 為視情況經 1 個至 2 個獨立地選自以下項的取代基取代的 3 員至 6 員環烷基：–OH、烷基、烷基胺基、胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵烷基及 N-甲基胺甲酸三級丁酯； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O- 或 -NH； R 1為鹵素、鹵烷基、氰基、烷氧基或環烷基； R 9為 H 或鹵素； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為 H、烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基或烷氧基烷基，且 R 3為 H 或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H； R 10係選自 H 或甲基； n 可為 0 或 1； W 係選自環系統： (A)       ， (B)， (C)； (D)， (E)，                  或 (F) 其中， B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4- 或 -NCH 3； B 3為 -CHR 5-、-O- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； B 8為 -N-； B 9為 -CH 2-； B 10為 -CHR 7-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； R 7為 -OH； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 (C)、環系統 (E)，或 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O- 或 -NH； R 1為鹵素、鹵烷基、氰基或烷氧基； R 9為 H 或鹵素； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為 H、烷基、氰基、鹵烷基或烷氧基烷基，且 R 3為 H 或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H； R 10係選自 H 或甲基； n 可為 0 或 1； W 係選自環系統： (A)， (D)， (E)，或 (F) 其中， B 1為 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -NR 6- B 4為 -CH 2- 或 -C(=O)-； R 4為 H； R 6為 H 或烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 (E)，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵素、鹵烷基、氰基或烷氧基； R 9為 H 或鹵素； R 2為烷基、氰基或烷氧基烷基，且 R 3為 H； R 8為 H； R 10為 H； n 可為 0 或 1； W 係選自環系統： (A)， (D)， (E)，或 (F) 其中， B 1為 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -NR 6- B 4為 -CH 2- 或 -C(=O)-； R 4為 H； R 6為 H 或烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 (E)，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵素、鹵烷基或氰基； R 9為 H； R 2為烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10為 H； n 可為 0 或 1； W 係選自環系統： (A)， (D)，或 (E)， 其中， B 1為 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -NR 6- B 4為 -CH 2-； R 4為 H； R 6為烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 (E)，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵素或氰基； R 9為 H； R 2為烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10為 H； n 可為 0 或 1； W 係選自環系統： (A)，或 (E)， 其中， B 1為 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -NR 6- B 4為 -CH 2-； R 4為 H； R 6為烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 1 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 (E)，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據式 I 之化合物，其中式 I 之化合物為式 Ib 化合物 I
式 I 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物（例如外消旋物）、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
再者，本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言提供根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言提供根據本文所述的式 I 化合物。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CH-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為鹵素、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 2為 H、鹵素或烷基且 R 3為 H、鹵素或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； n 可為 0 或 1； W 為視情況經 1 個至 2 個獨立地選自以下項的取代基取代的雜環：側氧基、-OH、烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、胺基、胺基烷基、環烷基、經鹵素取代的環烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、鹵烷基、羥基烷基及吡咯啶基烷基，或者 W 為視情況經 1 個至 2 個獨立地選自以下項的取代基取代的 4 員至 6 員環烷基：–OH、烷基、烷基胺基、胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵烷基及 N-甲基胺甲酸三級丁酯； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CH-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為鹵素、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 2為 H、鹵素或烷基且 R 3為 H、鹵素或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； n 可為 0 或 1； W 為     環系統 (A)， (B)，或 (C)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4- 或 -NCH 3； B 3為 -CHR 5-、-O- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； B 8為 -N-； B 9為 -CH 2-； B 10為 -CHR 7-； R 4為 H、二烷基胺基烷基或羥基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基、二烷基胺基烷基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； R 7為 -OH； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 C 或 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為鹵烷基或鹵素； R 2為烷基且 R 3為 H； n 可為 0 或 1； W 為     環系統 (A)， (B)，或 (C)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4- 或 -NCH 3； B 3為 -CHR 5-、-O- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； B 8為 -N-； B 9為 -CH 2-； B 10為 -CHR 7-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； R 7為 -OH； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 2 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 C 或 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為鹵烷基或鹵素； R 2為烷基且 R 3為 H； n 可為 0 或 1； W 為環系統 (A)， (B)，或 (C)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -CHR 5- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； B 8為 -N-； B 9為 -CH 2-； B 10為 -CHR 7-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； R 7為 -OH； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 1 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 C 或 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為鹵烷基； R 2為烷基且 R 3為 H； n 可為 0 或 1； W 為環系統 (A)， (B)，或 (C)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -CHR 5- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； B 8為 -N-； B 9為 -CH 2-； B 10為 -CHR 7-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； R 7為 -OH； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 1 個非氫取代基； 其中若 W 為環系統 C 或 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為鹵烷基； R 2為烷基且 R 3為 H； n 可為 0 或 1； W 為環系統 (A)，或 (B)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -CHR 5- 或 -NR 6- B 4為 -O-、-CH 2-、-NH-、-C(=O)-； B 5為 -CH-； B 6為 -NH-； B 7為 -CH 2-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H、-OH、烷基胺基或羥基烷基； R 6為 H 或烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 1 個非氫取代基； 其中若 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為鹵烷基； R 2為烷基且 R 3為 H； n 可為 0 或 1； W 為環系統 (A)； B 1為 -N- 或 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -CHR 5- 或 -NR 6- B 4為 -O- 或 -CH 2-； R 4為 H 或二烷基胺基烷基； R 5為 H； R 6為烷基； 其中 W 可僅具有至多 2 個雜原子及 1 個非氫取代基； 其中若 B 1為 -N-，則 n 為 0； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 A 1為 -CH-； A 2為 -O-； R 1為鹵烷基； R 2為烷基且 R 3為 H； n 為 1； W 為環系統 (A)； B 1為 -CH-； B 2為 -CHR 4-； B 3為 -NR 6- B 4為 -CH 2-； R 4為 H； R 6為烷基； 及醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ic 化合物的特定實例選自 2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或 2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或 2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氫呋喃-3-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁嗪-4-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二鹽酸鹽； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-環丁基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； (3S,5R)-1-乙基-5-[[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-3-醇； 2-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環丙基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-羥基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羥基-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 順式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 反式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[(1-乙基四氫吖唉-3-基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 1-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯啶-2-酮； 2-[2-[[(3R)-1-(3-羥基環丁基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-6-基)-5-氯-㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或 3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或 3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[(1-甲基四氫吖唉-2-基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3RS,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； (3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羥基環丁基)甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[外消旋反式-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]-㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 2-羥基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]丁酸甲酯； 3-羥基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙酸甲酯； 5-氯-2-[2-[[6-(羥基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[(4-異丙基嗎啉-2-基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基磺醯基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基氮𠰢-3-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[(3-羥基環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-(羥基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羥基丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(3R)-1-(2-羥基丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[2-羥基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羥基-6-(甲氧基甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]四氫吖唉-3-醇； 1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-(甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[7-(1-羥基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-羥基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羥基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 2-[7-(二甲基胺基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋順式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋順式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚； 3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-4-醇； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3,5-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸； 3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[(1-乙基吡咯啶-3-基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇； 3-甲基-2-[2-[4-(甲基胺基)四氫哌喃-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 及其醫藥上可接受之鹽。
再者，如本文所述之式 Ic 化合物的特定實例選自 (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3R 或 3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3S 或 3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3R 或 3S)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3S 或 3R)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； 3-甲基-2-(2-嗎啉基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-[2-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[3-(甲基胺基)環己基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； (外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基胺基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氫哌喃-3-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]四氫吖唉-3-醇； 2-[2-[(3-羥基環己基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R 或 3S)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3S 或 3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
再者，如本文所述之式 Ic 化合物的特定實例選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aS,7aR 或 3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR 或 3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-6-甲基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 5-環丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ic 化合物的較佳之實例選自 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 3-羥基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羥基-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； (3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3-羥基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羥基-6-(甲氧基甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈； 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚； 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ic 化合物的更佳之實例選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ic 化合物的最佳之實例選自 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；甲酸鹽； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 及其醫藥上可接受之鹽。
再者，如本文所述之式 Ic 化合物的最佳之實例選自 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ib 化合物的較佳之實例選自 (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ib 化合物的最佳之實例選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的特定實例選自 (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3R 或 3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3S 或 3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3R 或 3S)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3S 或 3R)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； 3-甲基-2-(2-嗎啉基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-[2-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚甲酸鹽； 3-甲基-2-[2-[[3-(甲基胺基)環己基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； (外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基胺基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氫哌喃-3-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]四氫吖唉-3-醇； 2-[2-[(3-羥基環己基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R 或 3S)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3S 或 3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的較佳之實例選自 (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3S 或 3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (3S 或 3R)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； 3-甲基-2-(2-嗎啉基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-[2-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚甲酸鹽； 3-甲基-2-[2-[[3-(甲基胺基)環己基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； (外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基胺基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚； 2-[2-[[(3S 或 3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的更佳之實例選自 2-[2-[(3S 或 3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-嗎啉基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的最佳之實例選自 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
製造如本文所述之式 Ic 化合物之方法為本發明的目的。
本發明的式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由本領域已知的方法來製備，例如，藉由下文所述的方法來製備，其中以下方案 1 包含使式 II 化合物與式 Ic 化合物反應，其中 R 1、R 2、R 3、R 8、R 9、R X、A 1、W 及 n 係如本文所述，A 2= O 或 NH，且 R = H。 方案 1 ：合成 Ic化合物的一般程序，其中 A 2= O 或 NH
一種製備式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽的替代方案如以下方案 2 所示，該方案包含使式 II 化合物與式 Ic 化合物反應，其中 R 1、R 2、R 3、R 8、R 9、R X、A 1、A 2及 W 係如本文所述，且 n 為 0。 方案 2 ：合成 Ic所概述之化合物的一般程序；n = 0
一種製備式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽的替代方案如以下方案 3 所示，該方案包含使式 X 化合物與式 Ic 化合物反應，其中 R 1、R 2、R 3、R 8、R 9、R X、n 及 W 係如本文所述，A 1為 N，且 A 2為 O。 方案 3 ：合成 Ic所概述之化合物的一般程序，其中 A 1= N；A 2= O 一般合成方案
本發明的式 Ic化合物可根據以下所述之方法變體及以下方案 1、 1a、 1b、 2、 3、 3a、 3b及 4來製備。此外，本領域技術人員將清楚，所描述的轉化順序可按各種順序進行修改。這些轉化可包括例如保護基的保護/裂解、Pd 催化偶合、還原胺化及/或親核取代。起始材料可商購獲得或可根據公開領域已知的方法來製備。
如方案 1a所示，可商購獲得的式 II建構組元 (其中 X 為鹵素原子諸如溴、氯或碘 (更佳的為氯或溴)) 可提交至環化反應，通常使用 1,1'-羰基二咪唑 (CDI) 或類似的試劑如 1,1'-硫基羰基二咪唑或二硫化碳，然後在習知無機鹼 (諸如碳酸鉀) 存在下添加碘甲烷或經由與氯化劑諸如 POCl 3反應，以分別製備通式 III或 IV的化合物。然後這些化合物可經歷親核芳香族取代，以便製備式 V化合物。該親核芳香族取代在有機鹼 (例如 N,N-二異丙基乙胺 (DIEA) 或三甲基胺，其為本領域技術人員所熟知及/或可商購獲得的) 存在下用合適的胺進行，該胺為 例如但不限於NR x-W，其中 W 及 R x具有在本發明的申請專利範圍中給出的含義，n 為 1 或 0。通常使用加熱並以 1,4-二㗁烷作為溶劑，但在某些需要較高溫度的情況下，使用二甲亞碸 (DMSO)、 N,N-二甲基-甲醯胺 (DMF) 或 N-甲基-2-吡咯啶 (NMP) 等溶劑。可替代地，反應亦可在微波照射下進行。在鈀催化劑及硼酸或硼品納可酯存在下根據本領域技術人員熟知的標準條件使用鈀催化型反應諸如 Suzuki 交叉偶合，將左側添加至通式 V的化合物中以形成式 VI化合物，得到通式 Ic的最終化合物 (取決於硼酸或酯的取代)。在甲基醚保護基的情況下，在最後一步，通常用二氯甲烷中的三溴化硼 (BBr 3) 將其裂解，得到通式 Ic的化合物。針對下列各示例性化合物，更詳細地描述具體實例。 方案 1 ：合成 Ic化合物的一般程序，其中 A 2= O 或 NH
本發明之 Ic化合物之合成按照 方案 1中所示之一般合成步驟進行合成，其中 R' 可為 OH 或 -C(CH 3) 2-，且 R 為技術人員已知之保護基，諸如 Me、SEM、苄基或用於酚類的任何其他合適的保護基 (例如，參見 T.W. Greene 及 P.G.M 的 Protective Groups in organic Synthesis)。 方案 1a ：「N-W」或「W」的修飾， 例如，在 Boc-保護基的情況下 (其中 A 2= O 或 NH)
進一步，在胺 NR x-W 或 W 含有例如 三級-丁氧基羰基 (BOC) 保護基 Va的情況下，一個另外的去保護步驟在 方案 1a中所述的初始階段使用 TFA (三氟乙酸) 或二㗁烷中的 HCl 或在引入左側芳基 ( 方案 1a 或 1b ， VII) 后的後期階段進行。之後，相應的胺經歷本領域技術人員廣泛已知的還原胺化，該還原胺化在還原劑諸如硼氫化物 (更具體而言， 例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉) 存在下及酸 (例如，乙酸) 或緩衝劑 (諸如乙酸鈉) 存在下使用醛或酮，以得到通式 V的衍生物或最終化合物 Ic。 方案 1b.NR x-W 及 W 的衍生化。
在 n = 0 的情況下，可商購獲得的式 II的建構組元 (其中 X 為鹵素原子諸如溴、氯或碘 (更佳的是氯或溴)) 可首先在標準醯胺偶合條件下諸如 EDCI 及 HOBt 或 HATU 或醯氯經歷醯化，然後使用酸性條件 (例如，多磷酸、伊頓試劑) 或經由 Mitsunobu 反應 (使用在 THF 或乙醚中的 DIAD 及三苯基膦) 進行環化，得到通式 IX的中間體。最後，如上文所述的 Suzuki 反應，得到通式 Ic的化合物。 方案 2 ：合成 Ic所概述之化合物的一般程序；n = 0 方案 3 ：合成 Ic所概述之化合物的一般程序，其中 A 1= N；A 2= O
在 A 1= N 的情況下，可商購獲得的式 X建構組元，其中氯及溴亦可以交換，可在強鹼諸如氫化鈉存在下與苯甲醇發生反應，得到通式 XI的化合物。適當溶劑為 例如THF。在下一步，與相應的異硫氰酸酯及鹼 (例如氫化鈉) 反應，得到通式 XII的化合物。環化為中間體 XIII可藉由添加試劑 (例如四丁基碘化銨及過氧化氫) 來進行。在最後一步，在鈀催化劑及硼酸或硼品納可酯存在下，按照本領域技術人員熟知的標準條件進行 Suzuki 交叉偶合，得到通式 Ic的最終化合物。 方案 3a.Ic的一般合成方案，其中 A 1= N
通式 Ic(其中 A 1= N) 的化合物亦可按照以上概述的順序獲得。從類似前驅體 XI開始，在鈀催化劑及硼酸或硼品納可酯存在下按標準條件進行 Suzuki 交叉偶合，得到中間體 XIV。使用本領域技術人員已知的標準程序用例如 SEM 保護酚後，化合物 XV在鹼 (例如氫化鈉) 存在下經歷與異硫氰酸酯的反應，得到中間體 XVI。隨後在標準酸性條件 (例如 TFA) 下裂解保護基 (SEM)，以得到 XVII。在最後一步，如以上所概述完成環化。 方案 3b.異硫氰酸酯的合成
所描述的異氰酸酯可藉由在冰冷卻下使 方案 3b中所示的通式的一級胺與硫光氣反應來製備。適用於該反應的溶劑為例如 DCM 或 DCE。 方案 4 ： Ic所概述之化合物的一般程序，其中 A 1= CR 10，R 10≠ H。
從可商購獲得的建構組元 XVIII開始，在本領域技術人員已知的強酸 (例如發煙硝酸) 存在下進行硝化，其中 X 為碘或溴，較佳的為碘。使用在例如甲醇中的氯化錫(II) 或氯化鐵(III) 反應，得到苯胺 XX。隨後藉由添加 TCDI 並加熱來實現環化。與氯化劑諸如草醯氯或 POCl3 在例如 DMF 中於高溫下反應後來獲得關鍵中間體 XXII。該化合物經歷親核芳香族取代，在本領域技術人員常用及/或已知及/或可商購獲得的有機鹼如 N,N-二異丙基乙胺 (DIEA) 或三甲胺存在下使用合適的胺 NH-W 或含 W 二級胺或 NR x-W 進行，其中 W 及 R x具有針對通式 Ic給出的含義。通常使用 1,4-二㗁烷作為溶劑，但溶劑諸如二甲亞碸 (DMSO) 或 N-甲基-2-吡咯啶 (NMP) 亦適合。申請專利範圍中針對 R 10概述且下文舉例說明的不同取代基用不同的方法引入，使用鈀催化偶合反應， 例如在醯胺、碳酸鹽或胺與本領域技術人員已知的相應配體存在下進行 Buchwald 反應，或使用有機錫試劑進行 Stille 偶合或其他合適的交叉偶合反應。在最後一步，進行 Suzuki 反應，以安裝通式 Ic所示的左側。 方案 4a ： Ic所概述之化合物的替代一般路線，其中 A 1= CR 10，R 10≠ H。
方案 4a中概述了針對 R 10所述之修飾的替代方法，該方法從中間體 VI開始。在甲基三側氧錸(vii) 存在下並在過氧化氫存在下實現吡啶氮的氧化。隨後引入 X = Cl 或 Br 係藉由添加合適的鹵化試劑諸如於 例如DMF 中之草醯氯來獲得。R 10的引入係使用 Pd 催化的交叉偶合反應或親核芳香族取代來實現。最後，在酸性條件下裂解 Boc 保護基並如上文所概述進行還原胺化，得到最終化合物 Ic。 方案 4b ： Ic所概述之化合物的替代路線，其中 A 1= CR 10，R 10≠ H。
從建構組元 XXVIII開始，在本領域技術人員已知的溶劑諸如 DMF 中存在 N-溴琥珀醯亞胺 (NBS) 或溴的情況下進行鹵化 ( XXIX)。隨後與相應的硼酸或硼酸酯進行 Suzuki 反應，並在合適的溶劑諸如甲醇中使用例如鈀碳或鐵或氯化鐵(III) 還原硝基，得到中間體 XXXI。最後，使用 TCDI 進行環化，然後用例如上文所詳述之碘甲烷進行甲基化，隨後進行親核芳香族取代，得到通式 IC 的化合物，其中 R 10≠ H。
本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個實例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 Ib 化合物與生理學上可接受之載劑（亦即，在採用的劑量和濃度對接受者無毒的載劑）混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個示例中，式 I 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 Ib 化合物是無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在此情況中考量的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病原因、遞送藥劑的部位、投予方法、投予日程及醫療從業人員已知的其他因素。
本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部 (包括口頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，以及 (如果需要的話) 用於局部治療、病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物 (亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物) 之良好呈現或輔助製造藥品 (亦即，藥劑)。
式 Ic 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
式 Ib 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％ 重量至 15 ％ 重量的藥物，且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用為治療活性物質。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用在治療或預防疾病、病症或病況，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用為治療活性物質。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用在治療或預防疾病、異常 (disorder) 或病症 (condition)，其中該疾病、異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防疾病、異常或病症，其中該異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用為治療活性物質。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用在治療或預防疾病、異常或病症，其中該疾病、異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防疾病、異常或病症，其中該異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
如本文所用，術語「NLRP3 抑制」係指 NLRP3 活性水平之完全或部分降低，且包括例如對活性 NLRP3 之抑制及/或對 NLRP3 之活化之抑制。
有證據表明 NLRP3 所誘導之 IL-1 及 IL-18 在與多種不同異常相關而發生或由其導致的炎症反應中的作用 (Menu 等人，Clinical and Experimental Immunology，166：1-15，2011；Strowig 等人，Nature，481：278-286，2012)。
在一個實施例中，疾病、異常或病症選自： (i)        發炎； (ii)       自體免疫疾病； (iii)      癌症； (iv)      感染； (v)       中樞神經系統疾病； (vi)      代謝疾病； (vii)     心血管疾病； (viii)    呼吸道疾病； (ix)      肝臟疾病； (x)       腎臟疾病； (xi)      眼部疾病； (xii)     皮膚疾病； (xiii)    淋巴病況； (xiv)    心理疾患； (xv)     移植物抗宿主病； (xvi)    輕觸痛； (xvii)   與糖尿病相關之病症；及 (xviii)  經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
在另一實施例中，疾病、異常或病症選自： (i)         癌症； (ii)        感染； (iii)       中樞神經系統疾病； (iv)       心血管疾病； (v)        肝臟疾病； (vi)       眼部疾病；或 (vii)      皮膚疾病。
在本發明的另一個典型實施例中，疾病、異常或病症為發炎。可經治療或預防的發炎的實例包括與以下項相關而發生或由其導致的炎症反應： (i)         皮膚病況，諸如接觸性過敏、大皰性類天皰瘡、曬傷、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔蘚、硬皮病、天皰瘡、水皰性表皮鬆解症、蕁麻疹、紅斑或禿髮； (ii)        關節病症，諸如骨關節炎、全身性幼年特發性關節炎、成人斯蒂爾病、復發性多發性軟骨炎、類風濕性關節炎、幼年慢性關節炎、痛風或血清陰性脊椎關節病變（例如關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎或 Reiter 氏病）； (iii)       肌肉病症，諸如多發性肌炎或重症肌無力； (iv)       胃腸道病症，諸如發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）、結腸炎、胃潰瘍、乳糜瀉（Coeliac disease）、直腸炎、胰臟炎、嗜酸性胃腸炎、肥胖細胞增多症、抗磷脂質症候群或可能具有與腸道甚遠之影響的食物相關過敏（例如，偏頭痛、鼻炎或濕疹）； (v)        呼吸道病況，諸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、氣喘 (包括嗜酸性球性、支氣管、過敏性、內在、外在或粉塵性氣喘，且特定而言為慢性或緜延難治性氣喘，諸如晚期氣喘及氣道高反應性)、支氣管炎、鼻炎 (包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、pumlenta 鼻炎 (rhinitis pumlenta)、乾性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎，例如枯草熱及血管舒縮性鼻炎)、鼻竇炎、特發性肺纖維化 (IPF)、類肉瘤病、農夫肺、矽肺、石棉肺、火山灰誘發之發炎、成人呼吸窘迫症候群、過敏性肺炎或特發性間質性肺炎； (vi)       血管病症，諸如動脈粥狀硬化、Behcet 病、血管炎或韋格納肉芽腫病； (vii)      自體免疫病況，諸如全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群 (Sjögren’s syndrome)、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、第 I 型糖尿病、特發性血小板減少性紫斑症或格雷夫斯病 (Graves disease)； (viii)     眼部病症，諸如眼色素層炎、過敏性結膜炎或春季結膜炎； (ix)       神經病症，諸如多發性硬化症或腦脊髓炎； (x)        感染或感染相關病症，諸如獲得性免疫缺陷症候群 (AIDS)、急性或慢性細菌感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎（A 型、B 型或 C 型或其他病毒性肝炎）、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登革出血熱、黑熱病、鏈球菌性肌炎、結核分枝桿菌（包括結核分枝桿菌及 HIV 合併感染）、細胞內鳥分枝桿菌、卡氏肺囊蟲肺炎、睾丸炎/副睾炎、退伍軍人症桿菌、萊姆病、A 型流行性感冒、艾司坦-巴爾病毒感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎或骨盆腔發炎性疾病； (xi)       腎臟病症，諸如腎小球環間膜增生性腎絲球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis）、腎病症候群、腎炎、腎絲球腎炎、肥胖相關腎絲球病變、急性腎衰竭、急性腎損傷、尿毒症、腎症候群、腎纖維化（包括慢性晶體腎病）或腎性高血壓； (xii)      淋巴病症，諸如卡斯爾曼氏病； (xiii)     免疫系統病症或涉及免疫系統的病症，諸如高 IgE 症候群、瘤型麻風、家族性吞噬血球性淋巴組織細胞增生症或移植物抗宿主病； (xiv)     肝臟病症，諸如慢性活動性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝臟疾病 (NAFLD)、酒精性脂肪肝 (alcoholic fatty liver disease, AFLD)、酒精性脂肪肝 ( alcoholic steatohepatitis, ASH)、原發性膽汁性肝硬化、猛爆性肝炎、肝纖維化或肝衰竭； (xv)      癌症，包括上文所列出的那些癌症； (xvi)     燒傷、傷口、創傷、出血或中風； (xvii)    輻射曝露； (xviii)   代謝疾病，諸如第 2 型糖尿病 (T2D)、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風或假性痛風；及/或 (xix)     疼痛，諸如發炎性痛覺過敏、骨盆腔疼痛、輕觸痛、神經性疼痛或癌症誘發之骨痛。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用於治療或預防選自以下的疾病、病症或病況： (i)               發炎； (ii)             自體免疫疾病； (iii)           癌症； (iv)           感染； (v)             中樞神經系統疾病； (vi)           代謝疾病； (vii)         心血管疾病； (viii)       呼吸道疾病； (ix)           肝臟疾病； (x)             腎臟疾病； (xi)           眼部疾病； (xii)         皮膚疾病； (xiii)       淋巴病況； (xiv)       心理疾患； (xv)         移植物抗宿主病； (xvi)       輕觸痛； (xvii)     與糖尿病相關之病症；及 (xviii)   經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
本發明的一個實施例是根據如本文所述式 Ic 之化合物在治療或預防疾病、病症或病況中之用途，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物在治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、病症或病況中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物在治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、病症或病況中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物在治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病 (Crohn’s disease) 及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物，其用於治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ic 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ic 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ic 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ic 之化合物。
本發明的一個實施例涉及一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ic 之化合物。
再者，本發明的一個實施例為根據所述方法中之任一者所製造之如本文所述之式 Ic 化合物。
本發明的一個實施例為一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據如本文所述之式 Ic 之化合物及治療惰性載劑。
本發明的一個實施例是根據如本文所述式 Ib 之化合物在治療或預防疾病、病症或病況中之用途，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症 (Parkinson's disease) 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在治療或預防選自發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防選自發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在製備用於治療或預防選自發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）的疾病、異常或病症的藥物中之用途。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
本發明的一個實施例涉及一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
再者，本發明的一個實施例為根據所述方法中之任一者所製造之如本文所述之式 Ib 化合物。
本發明的一個實施例為一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據如本文所述之式 Ib 之化合物及治療惰性載劑。
本發明的一個實施例是根據如本文所述式 I 之化合物在治療或預防疾病、病症或病況中之用途，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物在治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物在治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物在治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物用於製備藥物之用途，治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症的藥物中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物用於製備藥物之用途，治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症的藥物中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自阿滋海默症及帕金森氏症的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自發炎性腸道疾病 (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎) 的疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
本發明的一個實施例涉及一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
再者，本發明的一個實施例為根據所述方法中之任一者所製造之如本文所述之式 I 化合物。
本發明的一個實施例為一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據如本文所述之式 I 之化合物及治療惰性載劑。 測定程序 NLRP3 及細胞焦亡
已知 NLRP3 之活化導致細胞焦亡，且該特徵在臨床疾病之表現發揮重要作用（Yan-gang Liu 等人，Cell Death & Disease，2017，8(2)，e2579；Alexander Wree 等人，Hepatology，2014，59(3)，898-910；Alex Baldwin 等人，Journal of Medicinal Chemistry，2016，59(5)，1691-1710；Ema Ozaki 等人，Journal of Inflammation Research，2015，8，15-27；Zhen Xie 及 Gang Zhao，Neuroimmunology Neuroinflammation，2014，1(2)，60-65；Mattia Cocco 等人，Journal of Medicinal Chemistry，2014，57(24)，10366-10382；T. Satoh 等人，Cell Death & Disease，2013，4，e644）。因此，預期 NLRP3 之抑制劑將阻斷細胞焦亡以及促發炎細胞激素（例如 IL-1β）從細胞中之釋放。 THP-1 細胞：培養及製備
THP-1 細胞 (ATCC # TIB-202) 在包含 L-麩醯胺酸 (Gibco #11835) 且補充有於 10% 胎牛血清 (FBS) (Sigma # F0804) 中之 1mM 丙酮酸鈉 (Sigma # S8636) 及青黴素（100 單位/ml）/鏈黴素 (0.1mg/ml) (Sigma # P4333) 的 RPMI 中生長。細胞經常規繼代並生長至匯合（約 10 6個細胞/ml）。於實驗當天，收穫 THP-1 細胞並重懸浮於 RPMI 培養基（不含 FBS）中。然後對細胞計數並藉由台盼藍 (Sigma # T8154) 檢查生存力 (＞90%)。進行適當稀釋以得到 625,000 個細胞/ml 的濃度。向該稀釋的細胞溶液中添加 LPS (Sigma # L4524)，以得到 1 µg/ml 的最終測定濃度 (FAC)。將 40 µl 最終製備物等量分至 96 孔盤的各孔中。將由此製備的盤用於化合物篩選。 THP-1 細胞焦亡測定
按照以下方法逐步測定進行化合物篩選。 1.    將 THP-1 細胞（25,000 個細胞/孔）（包含 1.0μg/ml LPS，於 40μl RPMI 培養基（不含 FBS）中），接種於聚-D-離胺酸塗覆的 96 孔、黑壁、透明底細胞培養盤 (VWR # 734-0317) 中 2.    將 5µl 化合物（8 點半對數稀釋，最高劑量為 10µM）或載體 (DMSO 0.1% FAC) 添加至適當的孔中 3.    於 37℃、5% CO 2下孵育 3 小時 4.    將 5µl 尼日利亞菌素 (Sigma # N7143) (FAC 5µM) 添加至所有孔中 5.    於 37°C、5% CO 2下孵育 1 小時 6.    孵育期結束時，將盤以 300xg 離心 3 分鐘並移除上清液 7.    然後添加 50 µl 刃天青 (Sigma # R7017) (FAC 100 µM 刃天青於不含 FBS 的 RPMI 培養基中) 並將板於 37℃ 及 5% CO 2下進一步孵育 1 至 2 小時 8.    在 Envision 酶標儀上於 Ex 560nm 及 Em 590nm 下讀盤 9.    將 IC 50資料擬合至非線性回歸方程式（log (抑制劑) vs. 反應-可變斜率 4 參數）
細胞焦亡測定的結果作為 THP IC 50總結於下表 1 中。 人類全血 IL-1β 釋放測定
對於全身性遞送，當化合物存在於血流中時抑制 NLRP3 的能力具有重要意義。出於這一原因，根據以下方案研究人類全血中許多化合物的 NLRP3 抑制活性。
於 Li-肝素管中之人類全血來自志願者供體小組的健康供體。 1.    將 80µl 包含 1µg/ml LPS 的全血鋪在 96 孔透明底細胞培養盤 (Corning # 3585) 中 2.    將 10µl 化合物（8 點半對數稀釋，最高劑量為 10µM）或載體 (DMSO 0.1% FAC) 添加至適當的孔中 3.    於 37℃、5% CO 2下孵育 3 小時 4.    將 10µl 尼日利亞菌素 (Sigma # N7143) (10µM FAC) 添加至所有孔中 5.    於 37°C、5% CO 2下孵育 1 小時 6.    孵育期結束時，將盤以 300xg 離心 5 分鐘以沉澱細胞並移除 20µl 上清液，再添加至 96 孔 v 形底盤中進行 IL-1β 分析（註解：這些包含上清液的盤可儲存於 -80℃ 下以備稍後進行分析） 7.    根據製造商方案（Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 套組 AL220F-5000）測量 IL-1β 8.    將 IC 50資料擬合至非線性回歸方程式（log (抑制劑) vs. 反應-可變斜率 4 參數） 表 1 ：NLRP3 抑制活性
實例編號 THP-1 細胞焦亡 測定 IC 50(nM)
1 1.9
2 17.4
2A 128.6
2B 16.9
3 75.4
3A 75.0
3B 28.6
4 29.4
5 31.9
6 86.6
7 82.1
8 302.0
9 15.3
10 107.4
11 216.6
12 214.7
13 441.6
14 1.0
15 0.7
16 330.0
17 183.0
18A 4.1
18B 392.4
19 0.4
20 1.2
20A 148.5
20B 0.5
21 0.6
22 5.4
23 4.2
24 1.7
25 1.6
26 2.8
27A 578
27B 2.7
28 4.6
29 5.1
30 4.5
31 4.0
32 3.0
33 5.8
34 18.9
35 27.3
36 32.0
37B 1.1
37A 216.2
38 85.3
39 1.9
40 27.4
41 0.6
42 5.1
43 30.5
44 0.7
45 0.9
46 1.0
47 1.2
48 1.2
49 1.6
50 1.7
51 1.8
52 2.3
53 2.6
54 10.1
55 17.8
56 18.9
57 50.3
58 95.9
59 30.1
60 17.9
61 39.4
62 84.8
63 57.5
64 4.9
64B 13.9
64A 1.7
65 20.3
66B 256.2
66A 397.5
66 148.6
67 290.0
68 62.4
69 2.7
70 3.8
71 1.1
72A 1.0
72B 309.7
73 30.0
73B 78.7
73A 18.7
74 9.2
75 20.8
76 143.0
77 134.7
78 58.3
79 94.9
80 109.9
81 72.3
82 128.2
83 5.1
84 0.8
85 15.4
86 0.6
87 75.6
88 6.0
89 536.1
90 22.6
91 4.9
92 26.9
93 2.1
94 11.9
95 11.2
96 56.1
97 93.9
98 11.1
99A 1.9
99B 380 - ＞1000
100 18.4
101 6.0
102 6.5
103 4.6
104 1.9
105 8.9
106 22.0
107 8.8
108 16.8
109 1.4
110 5.8
111 2.2
112 6.6
113 0.5
114 1.1
115 48.5
116 6.9
117 5.2
118A 50.8
118B 30.6
119 23.0
120 107.7
121 2.7
122 1.0
123 0.7
124 53.8
125 3.0
126 3.9
127 20.6
128 1.8
129 1.7
130 1.9
131 9.6
132 0.7
133 80.3
134 1.9
135 505.0
136 1.0
137 4.8
138 233.6
139B 59.9
139A 3.7
現在將藉由以下無限制性特徵的實例來說明本發明。
在製備實例係作為鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物獲得的情況下，純鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述的方法或本領域技術人員已知的方法諸如手性層析或結晶來獲得。在一些實例 (例如 99a 及 99b) 中，絕對立體組態未確定，但基於生物活性 ( 例如在 THP 測定中確定) 來歸屬。 實驗方法 縮寫：
Aq 水性
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
hr(s)，h(s) 小時
HOBt 羥基苯并三唑
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(ii) XPhos Pd G3
RT，rt，r.t. 室溫
tBME，MTBE 甲基 三級丁基醚
製備型 HPLC 製備型高效液相層析法
TFA 三氟乙酸
T 3P 丙基膦酸酐
MeCN 乙腈
Sat 飽和
分析方法
在 TopSpin 程式控制下，使用 ICON-NMR 在 Bruker 400 MHz 光譜儀上運行 NMR 譜。除非另有說明，否則譜係於 298 K 下測量，並相對於溶劑共振進行參考。 LC-MS 方法：
使用 SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD 及 Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200 LC 和 Agilent 6110 MSD。移動相：A：0.025% NH3·H2O 於水 (v/v) 中；B：乙腈。管柱：Kinetex EVO C18 2.1 × 30 mm, 5um。 系統Waters Acquity UPLC - 二元泵 - 自動進樣器 Waters 2777C (alias CTC Pal HT) - 管柱管理器 (4 根管柱) - 光電二極體陣列檢測器 (PDA) - 單四極質譜儀 (分別為 SQD1 及 SQD2) 溶析液通道 A：水 0.1% 甲酸 通道 B：乙腈 0.07% 甲酸 內置管柱 ( 於 50℃) ：管柱 1：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 快速分離 HT 柱，2.1 × 30 mm，1.8 µm，部件號959731-902 管柱 2：(僅用於 MS1+5+7)：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7µm，部件號186002350 管柱 3：無 管柱 4：無 (流動注射) 方法：快速梯度 (2 分鐘，管柱 1，質量範圍 m/z 150 至 900)
時間 (min) 流速 (ml/min) %A %B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
純化方法 ( 步驟 B)
使用由 Gilson-322 泵模塊、Gilson-156 UV 光度計偵測單元及 Gilson-281 餾分收集器所驅動之 Gilson GX-281 系統進行自動化逆相管柱層析。 Waters Xbridge：150 × 25 mm × 5 um pH (水 (10 mM NH 3H 2O)-ACN) 7 至 8 平均粒徑：5µm
使用前，用 100% MeCN（2 分鐘）活化管柱，然後添加 1% MeCN（0.8 分鐘）。流速 = 25 mL/min。 分離運行：
時間 (min) A ：水 (10 mM NH 3H 2O) B MeCN
0 82% 18%
1.0 82% 18%
10.0 52% 48%
10.2 0% 100%
12.0 0% 100%
12.2 95% 5%
13.0 95% 5%
檢測波長：220 nm 及 254 nm。每次新運行之前，使用條件方法（conditioning method.）淨化管匣。 一般程序： GP1 ：芳香族親核取代
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mmol/mL) 中之混合物中添加相應的胺 (1.16 eq)，然後添加三乙胺 (1.14 eq)。將溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，將混合物用合適的有機溶劑諸如乙酸乙酯萃取，並將有機相用例如飽和 NaHCO3 水溶液洗滌。合併之有機層經例如硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，最後經由管柱層析或 HPLC 純化。 GP2 ： Suzuki2a：與 dppf
將 5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (1.0 eq) 與相應的硼酸或硼酸酯 (1.4 至 1.7 eq)、碳酸鉀 (4.8 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (0.15 eq) 的混合物溶解於 1,4-二㗁烷 (0.1067 mmol/mL) 及水 (0.1067 mmol/mL, v/v 2/1) 中，並將混合物用氬氣沖洗並於 95℃ 攪拌，直至起始材料耗盡 (大多需要 8 至 16 小時)。冷卻至室溫後，將混合物用合適的有機溶劑諸如乙酸乙酯萃取，並將有機相用例如半飽和 NH4Cl 水溶液洗滌。合併之有機層經例如硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，最後經由管柱層析或 HPLC 純化。 2b. 與 Xphos
將 5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (1.00 eq) 與相應的硼酸或硼酸酯 (1.4 至 1.7 eq)、碳酸銫 (3.0 eq) 及 XPhos Pd G3 (0.1 eq) 的混合物溶解於 1,4-二㗁烷及水 (v/v 4/1) 中，並將混合物用氬氣沖洗並於 90℃ 攪拌，直至起始材料耗盡。冷卻至室溫後，將混合物用合適的有機溶劑諸如乙酸乙酯萃取，並將有機相用例如鹽水洗滌。合併之有機層經例如硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，最後經由管柱層析或 HPLC 純化。 GP3 ：用 TFA 進行 boc 去保護
將相應的羧酸三級丁酯 (1.0 eq) 用二氯甲烷中的 TFA (9.0 eq) 處理，並將反應於室溫攪拌，直至起始材料耗盡。然後在減壓下去除溶劑。 GP4 ：還原胺化
在冰浴冷卻下，向相應的一級胺或二級胺 (遊離鹼；HCl 或 TFA 鹽) (1.0 eq) 於無水 DCM (0.0702 mmol/mL) 中的懸浮液中添加乙醛 (2.5 eq)，然後添加乙酸鈉 (2.5 eq)。然後，於 0℃ 添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.8 eq)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 5 分鐘，然後移除冰浴，並於 23℃ 攪拌 3 至 5 小時。然後，在冰冷卻下將反應混合物用例如 NaHCO3 水溶液小心地鹼化，然後用合適的有機溶劑諸如二氯甲烷萃取。合併之有機層經例如硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，最後經由管柱層析或 HPLC 純化。
在某些情況下，使用 DCM/MeOH 的混合物作為溶劑。 實例
如果沒有另外說明，所有實例及中間體均在氮氣環境下製備。 實例 1 ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： ( 外消旋 )-5- 氯 - N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.379 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.80 mL) 中之混合物中添加 ( 外消旋)-(1-乙基-3-哌啶基)胺 (CAS # 6789-94-2, 0.061 mL, 0.427 mmol, 1.13 eq)，然後添加三乙胺 (0.060 mL, 0.430 mmol, 1.14 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (96 mg，產率 86%)。LCMS： m/ z281.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 ( 外消旋)-5-氯- N-(1-乙基-3-哌啶基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 1 ，步驟 1)(92 mg, 0.311 mmol, 1.0 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 136 mg, 0.450 mmol, 1.45 eq)、XPhos Pd G3 (27 mg, 0.032 mmol, 0.102 eq) 及碳酸銫 (305 mg, 0.936 mmol, 3.01 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.30 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (82 mg，產率 60%)。LCMS： m/ z421.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 2 、 2A 及 2B ： ( 外消旋 )-2-[2-[3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及相應的鏡像異構物 2A 及 2B
步驟 1 ： ( 外消旋 )-1-[4-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 基 ]- N,N- 二甲基 - 甲胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq) 於 ( 外消旋)- N-甲基-2-吡咯啶酮 (0.720 mL) 中之混合物中添加二甲基(嗎啉-3-基甲基)胺 (CAS # 128454-20-6, 61 mg, 0.423 mmol, 1.12 eq)，然後添加三乙胺 (0.060 mL, 0.430 mmol, 1.14 eq)。將棕色溶液於 150℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水洗滌四次並用鹽水洗滌一次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到淺棕色油狀標題化合物 (85 mg，產率 72%)。LCMS： m/ z297.2 [M+H]+，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-2-[2-[3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 ( 外消旋)-1-[4-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]- N,N-二甲基-甲胺 ( 實例 2 ，步驟 1)(79 mg, 0.253 mmol, 1 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 111 mg, 0.367 mmol, 1.45 eq)、碳酸銫 (237 mg, 0.727 mmol, 2.88 eq) 及 XPhos Pd G3 (21 mg, 0.025 mmol, 0.098 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 及水 (0.250 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物 (93 mg，產率 80%)。LCMS： m/ z437.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 2-[2-[(3 R 或 3 S)-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及 2-[2-[(3 S 或 3 R)-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將外消旋物 ( 外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 ( 實例 2 ，步驟 2) (60 mg, 0.131 mmol, 1 eq) 藉由手性 SFC (管柱：Chiralpak IC，溶析液 B: 15% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 純化，以得到兩種鏡像異構物：淺棕色泡沫狀 實例 2A(首先沖提，滯留時間 = 1.51 分鐘) (23 mg，產率 38%)； m/ z437.3 [M+H]+，ESI pos；及淺棕色泡沫狀 實例 2B(第二個沖提，滯留時間 = 1.74 分鐘) (27 mg，產率 45%)。LCMS： m/ z437.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 3 、 3A 及 3B ： ( 外消旋 )-1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 醇及相應的鏡像異構物 3A 及 3B
步驟 1 ： ( 外消旋 )-1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -3- 醇
將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 100 mg, 0.473 mmol, 1.0 eq)、哌啶-3-醇 (CAS #6859-99-0, 53 mg, 0.524 mmol, 1.11 eq) 及三乙胺 (0.073 mL, 0.524 mmol, 1.1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 中之混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (117 mg，產率 93%)。LCMS： m/ z254.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-1-[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 醇
將 ( 外消旋)-1-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇 ( 實例 3 ，步驟 1)(117 mg, 0.438 mmol, 1.0 eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 2557358-25-3, 194 mg, 0.614 mmol, 1.4 eq)、碳酸鉀 (305 mg, 2.21 mmol, 5.04 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (44 mg, 0.054 mmol, 0.123 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.8 mL) 及水 (1.4 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 4 小時，再於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到淺棕色蠟狀固體狀標題化合物 (194 mg，產率 98%，純度 90%)。LCMS： m/ z408.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 3 ： ( 外消旋 )-1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 醇
於 0℃ 向 ( 外消旋)-1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇 ( 實例 3 ，步驟 2)(194 mg，0.429 mmol, 1.0 eq，純度 90%) 於二氯甲烷 (0.800 mL) 中之溶液中逐滴添加三溴化硼 (1 M 溶液於二氯甲烷中) (3.98 g, 1.5 mL, 1.5 mmol, 3.5 eq)。於 0℃ 攪拌 15 分鐘，並於室溫攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並逐滴添加甲醇 (約 3 mL)。於 0℃ 攪拌約 15 分鐘。然後，將混合物添加至飽和 NaHCO 3水溶液中，並用二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 3(134 mg，產率 76%)。LCMS： m/ z394.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 4 ： (3 R 或 3S )-1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 醇及 (3 S 或 3R )-1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 醇
將外消旋物 ( 外消旋)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇 ( 實例 3 ，步驟 3)(100 mg, 0.254 mmol) 藉由手性 SFC (管柱：OJ-H，5 µm，250 × 20 mm；溶析液 B：15% 甲醇) 分離，以在用乙酸乙酯/庚烷 = 1:1 的混合物研製後得到兩種鏡像異構物：白色固體狀 實例 3A(首先沖提，滯留時間 = 3.65 分鐘) (44 mg，產率 42%)， m/ z394.3 [M+H]+，ESI pos；及灰白色固體狀 實例 3B(第二個沖提，滯留時間 = 3.96 分鐘) (23 mg，產率 21%，純度 90%)。LCMS： m/ z394.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 4 ： 3- 甲基 -2-(2- 嗎啉基㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 嗎啉基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 100 mg, 0.473 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 中之混合物中添加嗎啉 (CAS # 110-91-8, 0.046 mL, 0.528 mmol, 1.12 eq)，然後添加三乙胺 (0.074 mL, 0.531 mmol, 1.12 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 80% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (97 mg，產率 81%)。LCMS： m/ z240.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 嗎啉基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
將 5-氯-2-嗎啉基-㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 4 ，步驟 1)(94 mg, 0.373 mmol, 1.0 eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 2557358-25-3, 165 mg, 0.522 mmol, 1.4 eq)、碳酸鉀 (260 mg, 1.88 mmol, 5.05 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (37 mg, 0.045 mmol, 0.122 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.4 mL) 及水 (1.2 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 3 小時，再於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物 (112 mg，產率 65%，純度 85%)。LCMS： m/ z394.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 3 ： 3- 甲基 -2-(2- 嗎啉基㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向 5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-嗎啉基-㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 4 ，步驟 2)(112 mg，0.242 mmol，1.0 eq，純度 85%) 於二氯甲烷 (0.460 mL) 中之溶液中逐滴添加三溴化硼 (1 M 溶液於二氯甲烷中) (2.28 g, 0.860 mL, 0.860 mmol, 3.55 eq)。於 0℃ 攪拌 15 分鐘並於室溫攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並逐滴添加甲醇 (約 3 mL)。於 0℃ 攪拌約 15 分鐘。然後，將混合物添加至飽和 NaHCO 3水溶液中，並用二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (48 mg，產率 50%)。LCMS： m/ z380.2 [M+H]+，ESI pos。 實例 5 ： ( 外消旋 )-[2-[2-( 羥基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： ( 外消旋 )-[4-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲醇
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.80 mL) 中之混合物中添加 ( 外消旋)-嗎啉-2-基甲醇 (CAS # 103003-01-6, 50 mg, 0.427 mmol, 1.13 eq)，然後添加三乙胺 (0.060 mL, 0.430 mmol, 1.14 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (90 mg，產率 84%)。LCMS： m/ z270.1 [M+H]+，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-[2-[2-( 羥基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 ( 外消旋)-[4-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲醇 ( 實例 5 ，步驟 1)(87 mg, 0.306 mmol, 1 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 134 mg, 0.444 mmol, 1.45 eq)、XPhos Pd G3 (26 mg, 0.031 mmol, 0.100 eq) 及碳酸銫 (300 mg, 0.921 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.30 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 2 小時，再於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 50% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (99 mg，產率 75%)。LCMS： m/ z410.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 6 ： 3- 甲基 -2-(2- 哌嗪 -1- 基㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚甲酸鹽
步驟 1 ： 5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 哌嗪 -1- 基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
將 5-氯-2-哌嗪-1-基-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS #2504954-78-1, WO2020207941A1) (119.4 mg, 0.500 mmol, 1 eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 2557358-25-3, 268 mg, 0.848 mmol, 1.7 eq)、碳酸鉀 (330 mg, 2.39 mmol, 4.78 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (42.7 mg, 0.058 mmol, 0.116 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (1.5 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物 (深棕色固體，304.5 mg) 吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% MeOH) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (158.1 mg，產率 77%)。LCMS：m/z 393.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 2 ： 3- 甲基 -2-(2- 哌嗪 -1- 基㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚；甲酸鹽
於 -75℃ (包含乾冰及丙酮的浴槽) 向上述 5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基-㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 6 ，步驟 1)(123.1 mg，0.314 mmol，1.0 eq，純度 95%) 於二氯甲烷 (1.6 mL) 中之溶液中逐滴添加三溴化硼 (1 M 溶液於二氯甲烷中) (1.1 mL, 1.10 mmol, 3.5 eq)。於該溫度攪拌 1 小時，然後使其過夜溫熱至室溫。將反應混合物冷卻至 -75℃，並逐滴添加甲醇 (約 20 mL)。將紅色溶液攪拌約 5 分鐘。然後，將混合物添加至飽和 NaHCO 3水溶液中 (直至將 pH 調節至 7)，並用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相 HPLC (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；溶析液：乙腈/水+0.1% HCOOH) 純化，以得到無色固體狀標題化合物，其為甲酸鹽 (50.6 mg，產率 50%，純度 93%)。LCMS： m/ z377.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 7 ： 3- 甲基 -2-[2-[[3-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 環己基 ]- N- 甲基 - 胺甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 88 mg, 0.439 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.90 mL) 中之混合物中添加 N-(3-胺基環己基)- N-甲基-胺甲酸 三級丁酯 (CAS # 1783996-31-5, 100 mg, 0.438 mmol, 0.99 eq)，然後添加三乙胺 (67.3 µL, 0.438 mmol, 1.1 eq)。將澄清黃色溶液於 90℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (115 mg，產率 55%，純度 80%)。LCMS：m/z 381.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： N -[3-[[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 環己基 ]- N- 甲基 - 胺甲酸 三級丁酯
向上述 N-[3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]環己基]-N-甲基-胺甲酸 三級丁酯 (實例 7，步驟 1) (115 mg, 0.242 mmol, 1 eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 2557358-25-3, 129.8 mg, 0.411 mmol, 1.7 eq)、碳酸鉀 (159.5 mg, 1.15 mmol, 4.78 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (22.8 mg, 0.028 mmol, 0.116 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.4 mL) 及水 (0.7 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 24 小時 (為完成反應，添加 0.5 eq 催化劑及鹼；再者，在反應完成前，將反應混合物於冰箱中儲存 3 天)。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物 (深棕色油狀物) 吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% MeOH) 純化，以得到綠色固體狀標題化合物 (78.9 mg，產率 52%，純度 85%)。LCMS：m/z 535.5 [M+H]+，ESI pos。
步驟 3 ： 3- 甲基 -2-[2-[[3-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ (包含乾冰及丙酮的浴槽) 向上述 N-[3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]環己基]- N-甲基-胺甲酸 三級丁酯 ( 實例 7 ，步驟 2)(78.9 mg, 0.148 mmol, 1.0 eq) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中逐滴添加三溴化硼 (1 M 溶液於二氯甲烷中) (664.2 µL, 0.664 mmol, 4.5 eq)。於該溫度攪拌 1 小時，然後使其在一天內溫熱至室溫。將反應混合物冷卻至 0℃，並添加幾滴甲醇。將澄清黃色溶液攪拌約 5 分鐘。然後，將混合物添加至飽和 NaHCO 3水溶液中 (直至 pH 呈鹼性)，並用二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相 HPLC (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；溶析液：乙腈/水+0.1% 三乙胺)，以得到灰白色固體狀標題化合物，其最可能為順/反非鏡像異構混合物 = 2:1 (30 mg，產率 30%，純度 85%)。LCMS： m/ z421.1853 [M+H] +，ESI pos。 實例 8 ： 3- 甲基 -2-(2- 哌嗪 -1- 基 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 1 ： 5- 溴 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 醇
在 N 2下，於 25℃ 向 6-溴吡啶-2,3-二胺 (1.0 g, 5.32 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (30 mL) 中之混合物中添加羰基二咪唑 (974.36 mg, 6.91 mmol, 1.3 eq)。然後將混合物於 90℃ 加熱並攪拌 4 小時。將混合物在真空中濃縮。將粗產物用 MTBE (10 mL × 3) 研製。收集固體，以得到黑色固體狀標題化合物 (770 mg，產率 68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (br. s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 氯 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶
將上述 5-溴-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-醇 ( 實例 8 ，步驟 1)(300.0 mg, 1.4 mmol, 1 eq) 及 POCl 3(4298.3 mg, 28.03 mmol, 20 eq) 於甲苯 (2 mL) 中之混合物於 110℃ 攪拌 5 小時。將混合物在減壓下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (400 mg，產率 18%，HCl 鹽)。LCMS：m/z 233.8 [M+H]+，ESI pos。
步驟 3 ： 4-(5- 溴 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
在 N 2下，於 25℃ 向上述 5-溴-2-氯-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶；鹽酸鹽 ( 實例 8 ，步驟 2)(400.0 mg, 0.250 mmol, 1.0 eq)、哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (231.59 mg, 1.24 mmol, 5 eq) 於 N-甲基吡咯烷酮 (10 mL) 中之混合物中添加 K 2CO 3(274.6 mg, 1.99 mmol, 8.0 eq)。然後將混合物於 90℃ 攪拌 4 小時。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 條件) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (40 mg，產率 38%)。LCMS：m/z 384.0 [M+2H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 4-(5-(2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
在 N 2下，於 25℃ 向上述 4-(5-溴-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 8 ，步驟 3)(40.0 mg, 0.100 mmol, 1.0 eq)、(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸 (34.5 mg, 0.160 mmol, 1.5 eq)、Na 2CO 3(33.3 mg, 0.310 mmol, 3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL)/水 (1 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(7.66 mg, 0.010 mmol, 0.100 eq)。然後將混合物於 95℃ 攪拌 2 小時。將該混合物倒入水 (10 mL) 中，並用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/乙酸乙酯 = 1/1 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (20 mg，產率 33%)。LCMS：m/z 478.0 [M+H]+，ESI pos。
步驟 5 ： 3- 甲基 -2-(2- 哌嗪 -1- 基 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5 ( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將上述 4-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 8 ，步驟 4)(20.0 mg, 0.030 mmol, 1 eq)、TFA (94.2 mg, 1.02 mmol, 30 eq) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C 1875 × 30 mm × 3 um，水 (TFA) - 乙腈，12% 至 42%，7 分鐘) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (4.69 mg，產率 27%)。m/z 378.0 [M+H]+，ESI pos。 實例 9 ： ( 外消旋 ) -5-(5-(2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮
步驟 1 ： ( 外消旋 ) -5-(5- 溴㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮
將 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (CAS # 934758-27-7, 150.0 mg, 0.790 mmol, 1.0 eq) 及 ( 外消旋)-6-側氧哌啶-3-甲酸 (CAS # 22540-50-7, 113.6 mg, 0.790 mmol, 1.0 eq) 於多磷酸 (1.0 mL) 中之溶液於 135℃ 攪拌 12 小時。將上述反應混合物用冷水 (50 mL) 稀釋，並用飽和碳酸鈉處理以將 pH 調節至約 10，然後用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 條件) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (50 mg，產率 11%)。LCMS：m/z 296.0 [M+2H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )- 5-(5-(2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮
向 ( 外消旋)-5-(5-溴㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮 ( 實例 9 ，步驟 1) (40.0 mg, 0.140 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.40 mL) 中之溶液中添加 (2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸 (59.4 mg, 0.270 mmol, 2.0 eq)、Na 2CO 3(42.9 mg, 0.410 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(19.8 mg, 0.030 mmol, 0.20 eq)。將上述反應混合物在 N 2氣體下於 100℃ 攪拌 2 小時。過濾上述反應混合物，並將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物 (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 µm；條件：水 (氫氧化銨 v/v) - 乙腈；開始時 B 18，結束時 B 48；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25)，以得到白色固體狀標題化合物 (2.04 mg，產率 4%)。LCMS：m/z 392.0 [M+H] +ESI pos。 實例 10 ： ( 外消旋 ) -3- 甲基 -2-[2-[3-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-3- 哌啶基 ]- N- 甲基 - 胺甲酸 ( 外消旋 )- 三級 丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 90 mg, 0.449 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.90 mL) 中之混合物中添加 ( 外消旋)- N-甲基- N-(3-哌啶基)胺甲酸三級丁酯 (CAS # 172478-01-2, 95 µL, 0.449 mmol, 1 eq)，然後添加三乙胺 (69 µL, 0.493 mmol, 1.1 eq)。將澄清棕色溶液於 90℃ 攪拌兩天。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (139.2 mg，產率 81%)。LCMS：m/z 367.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： N -[1-[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ]- N- 甲基 - 胺甲酸 ( 外消旋 )- 三級 丁酯
在 N 2下，於 25℃ 向上述 N-[1-(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸( 外消旋)- 三級丁酯 ( 實例 10 ，步驟 10)(139.2 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (179.9 mg, 0.569 mmol, 1.5 eq)、Na 2CO 3(250.7 mg, 1.81 mmol, 4.78 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.3 mL)/水 (1.1 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(35.9 mg, 0.044 mmol, 0.116 eq)。然後將混合物於 110℃ 攪拌 2 天。將該混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到深棕色固體狀標題化合物 (122.8 mg，產率 48%，純度 77%)。LCMS：m/z 521.5 [M+H] +ESI pos。
步驟 3 ： ( 外消旋 )- 3- 甲基 -2-[2-[3-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
將上述 ( 外消旋)- 三級丁 N-[1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]-3-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯 ( 實例 10 ，步驟 2) (78.9 mg, 0.152 mmol, 1.0 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 682 µL, 0.682 mmol, 4.5 eq)、XPhos Pd G3 (11.3 mg, 0.013 mmol, 0.098 eq) 及碳酸銫 (12.2 mg, 0.373 mmol, 2.88 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由 HPLC 純化粗產物 (黃色油狀物，114 mg) (管柱：Phenomenex Gemini NX C 18– 5 µm- 110 Å - 100 × 30 mm；移動相 H 2O+0.1% 三乙胺/乙腈 (在 15 分鐘內的梯度))，以得到灰白色固體狀標題化合物 (32.4 mg，產率 53%，純度 90%)。LCMS: m/z 419.5 [M-H] -，ESI neg。 實例 11 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-[2-( 四氫哌喃 -3- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： ( 外消旋 )-5- 氯 - N- 四氫哌喃 -3- 基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 100 mg, 0.498 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.8 mL) 中之混合物中添加 ( 外消旋)-四氫哌喃-3-基胺 (55.5 mg, 57.6 µL, 0.548 mmol, 1.1 eq)，然後添加三乙胺 (56.5 mg, 77.8 µL, 0.558 mmol, 1.12 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並用約 40 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 飽和 NaHCO 3溶液萃取。將水層用約 40 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，4 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (63 mg, 59%)。LCMS：m/z = 254.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-[2-( 四氫哌喃 -3- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
在氬氣下，向上述 ( 外消旋)-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-四氫哌喃-3-基-胺 ( 實例 11 ，步驟 1) (50 mg, 0.197 mmol, 1.0 eq) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 86.5 mg, 71.5 µL, 0.286 mmol, 1.45 eq) 於特乾 1,4-二㗁烷 (0.8 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (184.7 mg, 0.567 mmol, 2.88 eq)，然後添加 XPhos Pd G3​ (17.2 mg, 0.019 mmol, 0.098 eq)。將反應混合物用氬氣沖洗並於 100℃ 攪拌一小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，並用約 5 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 水萃取。將水層用約 5 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，4 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併，以得到白色固體狀標題化合物 (44 mg, 57%)。LCMS：m/z 394.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 12 ： 1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 四氫吖唉 -3- 醇
步驟 1 ： 1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 四氫吖唉 -3- 醇
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 0.100 g, 0.473 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物中添加四氫吖唉-3-醇 (CAS # 45347-82-838.3 mg, 0.524 mmol, 1.11 eq)，然後添加三乙胺 (53.7 mg, 74 µL, 0.531 mmol, 1.12 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並用約 20 mL 乙酸乙酯、20 mL 二氯甲烷 (溶解度問題) 及約 5 mL 飽和 NaHCO 3溶液萃取。將水層用約 40 mL 二氯甲烷反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，4g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (63 mg, 59%)。LCMS：m/z = 226.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 四氫吖唉 -3- 醇
在氬氣下，向 1-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)四氫吖唉-3-醇 (50 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (97.3 mg, 80.4 µL, 0.322 mmol, 1.45 eq) 於特乾 1,4-二㗁烷 (0.9 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (207.7 mg, 0.637 mmol, 2.88 eq)，然後添加 XPhos Pd G3 (19.4 mg, 0.022 mmol, 0.098 eq)。將反應混合物用氬氣沖洗並於 100℃ 攪拌一小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，並用約 5 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 水萃取。將水層用約 5 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，4g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併。將反應混合物用製備型 HPLC 純化。冷凍乾燥後得到白色固體狀標題化合物 (10.3 mg, 12%)。LCMS：m/z = 366.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 13 ： 2-[2-[(3- 羥基環己基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 環己醇
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (0.080 g, 0.379 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.8 mL) 中之溶液中添加 3-胺基環己醇 (CAS # 6850-39-1, 48.2 mg, 0.419 mmol, 1.11 eq)，然後添加三乙胺 (42.98 mg, 59.2 uL, 0.425 mmol, 1.12 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌兩天。LC-MS 顯示 43% 的起始材料及 51% 的產物。將 3-胺基環己醇 (23.9 mg, 0.208 mmol, 0.550 eq) 添加至反應混合物中，並攪拌五小時。LC-MS 顯示小的浸提物峰。將 3-胺基環己醇 (23.9 mg, 0.208 mmol, 0.550 eq) 添加至反應混合物中，並將其於 90℃ 攪拌過夜。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，並用約 40 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 飽和 NaHCO 3溶液萃取。將水層用約 40mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，4 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (79.6 mg, 79%)。LCMS：m/z = 268.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-[2-[(3- 羥基環己基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
在氬氣下，向上述 3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]環己醇 ( 實例 13 ，步驟 1) (75 mg, 0.280 mmol, 1.0 eq) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (122.9 mg, 101.6 µL, 0.407 mmol, 1.45 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.3 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (262.5 mg, 0.806 mmol, 2.88 eq)，然後添加 XPhos Pd G3 (24.5 mg, 0.027 mmol, 0.098 eq)。將反應混合物用氬氣沖洗並於 100℃ 攪拌一小時。將反應混合物冷卻至室溫並用約 5 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 水萃取。將水層用約 5 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，4g，梯度：於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (80 mg, 67%)。LCMS：m/z = 408.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 14 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 320 mg, 1.52 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3.2 mL) 中之混合物中添加 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (CAS # 1020396-26-2, 240 mg, 1.76 mmol, 1.16 eq)，然後添加三乙胺 (0.240 mL, 1.72 mmol, 1.14 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (405 mg，產率 90%)。LCMS： m/ z281.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1)(300 mg, 1.02 mmol, 1 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 430 mg, 1.42 mmol, 1.4 eq)、碳酸銫 (995 mg, 3.05 mmol, 3.01 eq) 及 XPhos Pd G3 (89 mg, 0.105 mmol, 0.10 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4.0 mL) 及水 (1.0 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/庚烷研製，以得到灰白色固體狀標題化合物 (328 mg，產率 73%)。LCMS： m/ z421.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 15 ： 3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.379 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.800 mL) 中之混合物中添加 (3 R)-1-甲基哌啶-3-胺 (CAS # 1001353-92-9, 51 mg, 0.447 mmol, 1.18 eq)，然後添加三乙胺 (0.061 mL, 0.438 mmol, 1.16 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (101 mg，產率 95%)。LCMS： m/ z267.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
將 5-氯-N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1)(98 mg, 0.349 mmol, 1.0 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 140 mg, 0.463 mmol, 1.33 eq)、碳酸銫 (325 mg, 0.997 mmol, 2.86 eq) 及 XPhos Pd G3 (29 mg, 0.034 mmol, 0.098 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.3 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。將合併之有機層用二氯甲烷/甲醇 (9:1) 之混合物反萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/庚烷研製，以得到灰白色粉末狀標題化合物 (88 mg, 59%)。LCMS： m/ z407.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 16 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-(2-(1- 甲基哌啶 -2- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： ( 外消旋 )- N-(2- 胺基 -6- 溴吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌啶 -2- 甲醯胺
於 0℃ 向 ( 外消旋)-1-甲基哌啶-2-甲酸 (456.88 mg, 3.19 mmol, 1 eq)、6-溴吡啶-2, 3-二胺 (0.60 g, 3.2 mmol, 1.0 eq) 及 DIPEA (1.99 mL, 11. 2 mmol, 3.5 eq) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中逐滴添加 T 3P (3.05 g，4.79 mmol，1.5 eq，於乙酸乙酯中，純度 50%)。將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 2 小時。LCMS 指示起始材料仍有剩餘，因此於 25℃ 向混合物中添加另一批 DIPEA (1.99 mL, 11.2 mmol, 3.5 eq) 及 T 3P (3045.92 mg，4.79 mmol，1.5 eq，在乙酸乙酯中純度為 50%)，並在氮氣氣體下於 50℃ 再攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% NH 4OH 水溶液-乙腈條件) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (400 mg，產率 35%)。LCMS：m/z 313.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-5- 溴 -2-(1- 甲基哌啶 -2- 基 )-3 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶
於 25℃ 向上述 ( 外消旋)- N-(2-胺基-6-溴吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-2-甲醯胺 ( 實例 16 ，步驟 1) (220 mg, 0.700 mmol, 1.0 eq) 於乙醇 (3 mL) 及水 (0.5 mL) 中之溶液中添加 NaOH (290.0 mg, 7.25 mmol, 10.3 eq)。將反應混合物在氮氣氣體下於 100℃ 攪拌 20 小時。LCMS 指示起始材料仍有剩餘，並添加另一批 NaOH (100 mg)。將反應混合物於 100℃ 再攪拌 18 小時。將反應混合物用 10 mL 水稀釋，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (方法：管柱 Phenomenex luna C 18150 × 40 mm × 15 µm；條件：水 (0.1% TFA)-乙腈：開始時 B 23，結束時 B 53；梯度時間 (分鐘)：11；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：60) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg，產率 48%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ = 7.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.79 - 1.721 (m, 1H)。
步驟 3 ： ( 外消旋 )-5-(2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-(1- 甲基哌啶 -2- 基 ) -3 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶
將上述 ( 外消旋)-2-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 ( 實例 16 ，步驟 2) (85.68 mg, 0.270 mmol, 1 eq)、5-溴-2-(1-甲基哌啶-2-基)-3 H- 咪唑并[4,5- b]吡啶 (80.0 mg, 0.270 mmol, 1 eq) 及 K 2CO 3(201.08 mg, 1.9 mmol, 7 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (0.800 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹驅三次，然後將 Pd(dppf)Cl 2(66.4 mg, 0.080 mmol, 0.300 eq) 添加至混合物中。將混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水溶液/乙腈條件) 及製備型 HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C 1875 × 30 mm × 3 um；條件：水 (0.1% TFA)-乙腈；開始時 B：36，結束時 B：56；梯度時間 (分鐘)：8；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到黑色固體狀標題化合物 (30 mg，產率 27%)。LCMS：m/z 405.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-(2-(1- 甲基哌啶 -2- 基 )-3 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
於 -60℃ 向上述 ( 外消旋)-5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 16 ，步驟 3) (20.0 mg, 0.050 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (12 mL) 中之溶液中逐滴添加 BBr 3(2.0 mL, 20.76 mmol, 419.7 eq)。將反應混合物於 -60℃ 攪拌 2.5 小時，並在氮氣氣體下於 25℃ 再攪拌 0.5 小時。LCMS 指示起始材料仍有剩餘，因此向混合物中添加另一批 BBr 3(2.0 mL, 20.76 mmol, 419.7 eq)。將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 額外攪拌 1 小時。將反應混合物用冷卻的水 (5 mL) 淬滅，並用氨水調節至 pH 約 8，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇 (10 mL) 研製兩次，將濾液藉由 CombiFlash 0.1% TFA-水溶液/乙腈條件及製備型 HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C 1875 × 30 mm × 3 µm；條件：水 (0.1% TFA 水溶液)-乙腈；開始時：B 21，結束時：B 51；梯度時間 (分鐘)：7，100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25)，並隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (5.89 mg，產率 30%)。LCMS：m/z 391.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 17 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-(2-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟 - 甲基 ) 酚
步驟 1 ： 2-((2- 胺基 -6- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 ( 外消旋 )- 三級 丁酯
於 0℃ 向 ( 外消旋)-( 三級-丁氧基羰基)脯胺酸 (1.0 g, 4.65 mmol, 1 eq) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.22 g, 9.29 mmol, 2 eq) 及 6-溴吡啶-2,3-二胺 (874 mg, 4.65 mmol, 1.0 eq)，然後添加 T3P (3.25 g，5.11 mmol，1.1 eq，於乙酸乙酯中，純度 50%)。將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用冰水 (20 mL) 淬滅，然後用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% NH 3·H 2O 水溶液-乙腈) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到棕色固體狀標題化合物 (1.0 g，產率 56%)。LCMS：m/z 387.1 [M+2+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-(5- 溴 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 ( 外消旋 )- 三級 丁酯
向 ( 外消旋)- 三級丁2-((2-胺基-6-溴吡啶-3-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (500.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq) 於乙醇 (5 mL) 中之溶液中添加 NaOH (779  mg, 19.5 mmol, 15 eq) 於水 (1 mL) 中之溶液。將反應於 100℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物用冰水 (20 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，然後用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水溶液-乙腈條件) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (50 mg，產率 10%)。LCMS：m/z 367.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 2-(5-(2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 ( 外消旋 )- 三級 丁酯
將 2-(5-溴-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸( 外消旋)- 三級丁酯；2,2,2-三氟乙酸 (80.0 mg, 0.170 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(68.82 mg, 0.500 mmol, 3 eq) 及 2-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (105.1 mg, 0.330 mmol, 2 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之混合物添加至圓底燒瓶中，並用氮氣吹驅三次，然後將 Pd(dppf)Cl 2(36.45 mg, 0.050 mmol, 0.300 eq) 添加至混合物中。將反應混合物於 90℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱 (PE:乙酸乙酯 = 1:1，Rf = 0.4) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (79 mg，產率 99.7%)。LCMS：m/z 477.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-(2-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
在 N 2下，向 2-(5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸( 外消旋)- 三級丁酯 (50.0 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物中添加 BBr 3(66.6 mg, 0.270 mmol, 2.53 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 25℃ 再攪拌 50 分鐘。將反應混合物用冰水 (2 mL) 淬滅，並用 NH 3·H 2O 中和至 pH 約 7。將殘餘物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水溶液-乙腈條件) 純化，並隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (15.1 mg，產率 39%)。LCMS：m/z 363.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 18 、 18A 及 18B ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及相應的鏡像異構物 18A 及 18B
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基氫硫基 -1H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶
在氬氣氣體下，向 (2-胺基-6-溴-3-吡啶基)胺 (CAS # 129012-04-0, 800 mg, 4.25 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (40 mL) 中之溶液中分批添加 1,1'-硫基羰基二咪唑 (CAS # 6160-65-2, 917.84 mg, 4.89 mmol, 1.15 eq)。添加後，黃色溶液的顔色改變為黑色。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。LC-MS 指示檢測到中間體，因此依次添加碳酸鉀 (1.18 g, 514 µL, 8.51 mmol, 2.0 eq) 及碘甲烷 (307.25 µL, 4.94 mmol, 1.16 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時 30 分鐘。完全轉化後 (使用 TLC 1:1 乙酸乙酯/己烷進行反應控制)。將反應混合物冷卻至 0℃，並逐滴添加約 25 mL 水。將反應混合物用另外的水 (25 mL) 稀釋，並用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取 3 次。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物用醚研製，以得到淺棕色粉末狀標題化合物 (618 mg，產率 60%)。LCMS：m/z 244.0 [M+H] +(Br)，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-(5- 溴 - N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
在密封管中，向上述 5-溴-2-甲基氫硫基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶的混合物 ( 實例 18 ，步驟 1) (200 mg, 0.819 mmol, 1.0 eq) 中添加 ( 外消旋)-(1-乙基-3-哌啶基)胺 (CAS #  6789-94-2, 552.9 mg, 615.7 µL, 4.1 mmol, 5.0 eq)。將淺黃色懸浮液於 150℃ 攪拌 4 天，並於 130℃ 額外攪拌一天。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，15 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到粘稠油狀標題化合物 (187 mg，56%，純度 80%)。LCMS：m/z 324.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
向上述 ( 外消旋)-(5-溴-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-(1-乙基-3-哌啶基)胺 ( 實例 18 ，步驟 2) (196.8 mg, 0.577 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3.3 mL) 及水 (1.65 mL) 中之溶液中添加 (2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸 (314.8 mg, 1.43 mmol, 2.48 eq)、碳酸鉀 (559 mg, 4.04 mmol, 7.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(79.1 mg, 0.097 mmol, 0.17 eq)。將反應混合物在 N 2氣體下於 85℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用約 30 mL 乙酸乙酯及約 4 mL 半飽和 NH 4Cl 溶液萃取。將水層用約 30 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 4 mL 水及約 4 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺棕色粉末狀標題化合物 (110 mg, 46%)。LCMS： m/ z418.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 2-[2-[[(3 R 或 3 S)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及 2-[2-[[(3 S 或 3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將上述 ( 實例 18 ，步驟 3) ( 外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚藉由手性 SFC (管柱：手性纖維素 C4，5 µm，250 × 20 mm)，溶析液：甲醇 35% + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到兩種鏡像異構物：白色粉末狀 實例 18A(首先沖提，滯留時間 = 2.90 分鐘，旋光度 (於 MeOH 中，20℃)：+19.44°) (33.0 mg，產率 27%，純度 90%，含有二乙胺)， m/ z418.4 [M+H] +，ESI pos；及白色粉末狀 實例 18B(第二個沖提，滯留時間 = 4.12 分鐘) (28.0 mg，產率 25%)。LCMS： m/ z418.4 [M+H] +，ESI pos。 實例 19 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
將 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1) (450 mg, 1.52 mmol, 1.00 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 480 mg, 2.58 mmol, 1.69 eq)、碳酸鉀 (1.01 g, 7.31 mmol, 4.80 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (189 mg, 0.23 mmol, 0.15 eq) 於 1,4-二㗁烷 (9.0 mL) 及水 (4.5 mL) 中之混合物用氬氣沖洗並於 95℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及半飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，40 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，以得到深棕色固體狀標題化合物 (414 mg，產率 67%)。LC-MS：m/z 387.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 20 、 20A 及 20B ： ( 外消旋 )-5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-(6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚及鏡像異構物 20A 及 20B 。
步驟 1 ： ( 外消旋 )-5- 氯 -2-(6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
在密封管中，在攪拌下於室溫將三乙胺 (374 mg, 515 µL, 3.69 mmol, 3.0 eq) 添加至 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 260 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq) 及 6-甲基八氫-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶 (CAS # 1443980-22-0, 224 mg, 1.6 mmol, 1.3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及 N-甲基-2-吡咯啶酮 (2 mL) 中之混合物中。反應混合物於 120 ℃ 加熱 2 小時。然後，將深棕色反應混合物於 150℃ 加熱 20 小時。將黑色反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯:tBME (v/v) 1:1 (2 × 50 mL) 萃取兩次。將有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。將水層用乙酸乙酯:tBME (v/v) 1:1 (50 mL) 反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (12 g SiO 2；梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇)，以得到黃色固體狀標題化合物 (313 mg，產率 86%)。LC-MS：m/z 293.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-(6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將 5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (112 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (141.2 mg, 0.757 mmol, 2.00 eq) 溶解於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (1.5 mL) 中。然後於室溫添加碳酸鉀 (235.6 mg, 1.7 mmol, 4.5 eq)。將橙色反應混合物用氬氣吹驅，並向其中添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (61.9 mg, 0.076 mmol, 0.2 eq)。將管密封並於 100℃ 攪拌 20 小時。然後將反應冷卻至室溫，並添加於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.750 mL) 中之 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (70.6 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq)，然後添加碳酸鉀 (235.6 mg, 1.7 mmol, 4.5 eq)。將深紅色反應混合物用氬氣吹驅，並在攪拌下向其中添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (30.9 mg, 0.038 mmol, 0.1 eq)。將管密封並於 110℃ 繼續攪拌 6 小時。然後，將反應混合物用 DCM (2 × 100 mL) 及氯化銨水溶液 (50 mL) 萃取兩次。將有機層用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (SiO2；於二氯甲烷中之 0% 至 30% 二氯甲烷:甲醇:NH4OH (v/v) 110:10:1) 純化，隨後藉由製備型 HPLC 進一步純化，以得到白色粉末狀標題化合物 (30.2 mg，產率 18%)。LC-MS：m/z 397.1 [M-H] -，ESI neg。
步驟 3 ： 2-[2-[(3a R,7a S 或 3a S,7a R)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚及 2-[2-[(3a S,7a R 或 3a R,7a S)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
將上述 ( 外消旋 )-5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-(6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 -[2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚(實例 20，步驟 2) 藉由手性 SFC (管柱：手性管柱 IJ，5 µm，250 × 20 mm)，溶析液：甲醇 25% + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到兩種鏡像異構物：淺棕色泡沫狀實例 20A(8 mg，產率 41%，首先沖提，滯留時間 = 1.46 分鐘)，m/z 399.2 [M+H] +，ESI pos；及淺棕色泡沫狀實例 20B(8 mg，產率 41%，第二個沖提，滯留時間 = 2.26 分鐘) m/z 399.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 21 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-6- 氟 -3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 2-(3- 氯 -2- 氟 -5- 甲苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
向 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (4391.3 mg, 17.3 mmol, 1.0 eq) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 4,4'-二-三級-丁基-2,2'-聯吡啶 (139.2 mg, 0.52 mmol, 0.03 eq) 及 (1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I) 二聚體 (229.25 mg, 0.35 mmol, 0.02 eq)，然後添加 2-氯-1-氟-4-甲苯 (2500.0 mg, 17.29 mmol, 1.0 eq)。將上述反應混合物於 80℃ 攪拌 12 小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，用水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 20:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (4.5 g，產率 96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.50 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。
步驟 B ： 3- 氯 -2- 氟 -5- 甲基酚
於 0℃ 向 2-(3-氯-2-氟-5-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (4.50 g, 16.6 mmol, 1.0 eq) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 H 2O 2(9.43 g, 83.17 mmol, 5.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應溶液用水 (50 mL) 稀釋，然後添加 Na 2S 2O 3(16 g, 83 mmol)，於 20℃ 攪拌 20 分鐘，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 20:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (2500 mg，產率 84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (br.s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。
步驟 C ： 3- 氯 -2- 氟 -6- 碘 -5- 甲基酚
於 0℃ 向 3-氯-2-氟-5-甲基酚 (1.50 g, 9.34 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (30 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (934.2 mg，23.35 mmol，於礦物油中，純度 60%，2.5 eq)，然後於 20℃ 攪拌 0.5 小時，然後於 0℃ 分批緩慢添加碘 (2.13 g, 8.41 mmol, 0.9 eq)。將上述反應混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時。將上述反應混合物用 0℃ 之稀鹽酸 (100 mL，1 M 水溶液) 淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.10 g，產率 41%)。LC-MS：m/z 284.8 [M-H] -，ESI neg。
步驟 D ： 1- 氯 -2- 氟 -4- 碘 -3- 甲氧基 -5- 甲苯
向 3-氯-2-氟-6-碘-5-甲基酚 (1.0 g, 3.49 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(1206.06 mg, 8.73 mmol, 2.5 eq)，然後於 0℃ 滴加 MeI (0.43 mL, 6.98 mmol, 2.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應溶液用水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (700.0 mg，產率 67%)。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ7.08 (dd, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步驟 E ： 2-(4- 氯 -3- 氟 -2- 甲氧基 -6- 甲苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
向 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (557.3 mg, 3.0 mmol, 1.5 eq) 於 THF (12 mL) 中之溶液中添加 1-氯-2-氟-4-碘-3-甲氧基-5-甲苯 (600.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)，然後於 -70℃ 滴加 n-BuLi (1.5 mL，3.75 mmol，2.5 M 於己烷中，1.88 eq)，然後在 N 2下於 -70℃ 攪拌 0.5 小時。將上述反應溶液用 0℃ 之飽和氯化銨 (100 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (400.0 mg，產率 67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 (d, 1H), 3.91 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 12H)。
步驟 F ： (4- 氯 -3- 氟 -2- 羥基 -6- 甲苯基 ) 硼酸
在 N 2下，於 -60℃ 向 2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-6-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (150.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中逐滴添加 BBr 3(0.5 mL, 4.99 mmol, 10.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入 0℃ 之 10 mL 水中。將 pH 用 1M NaOH 溶液調節至 8，然後將混合物用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 洗滌，然後將水相用 1 N HCl 溶液酸化至 pH = 4，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 (4-氯-3-氟-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (40 mg，產率 39%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.73 (d, 1H), 2.17 (s, 3H)。
步驟 G ： 5- 溴 -2- 甲基氫硫基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
於室溫將 1,1'-硫基羰基二咪唑 (5.42 g, 30.42 mmol, 1.15 eq) 分批添加至 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (CAS # 934758-27-7, 5.0 g, 26.45 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (100 mL) 中之溶液中。將反應混合物在氮氣下攪拌 16 小時。然後依次添加碳酸鉀 (7.31 g, 52.91 mmol, 2.0 eq) 及碘甲烷 (1.9 mL, 30.52 mmol, 1.15 eq)，並將反應進一步攪拌 18 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並藉由緩慢添加水 (70 mL) 以淬滅，然後形成沉澱。將反應混合物過濾，並將固體用水洗滌。將產物溶解於 MeCN 中，並在真空中濃縮，然後將產物在真空烘箱中乾燥過夜，以得到棕色固體狀標題化合物 (4.89 g，產率 68%)。LC-MS：m/z 244.9/246.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 H ： 5- 溴 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
將三乙胺 (3.3 mL, 23.7 mmol, 5.0 eq)、(3 R)-1-乙基哌啶-3-胺二鹽酸鹽 (1.9 g, 9.47 mmol, 2.0 eq) 及 5-溴-2-甲基氫硫基-㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1149384-63-3, 1.16 g, 4.73 mmol, 1.0 eq) 溶解於二㗁烷 (20 mL) 中，並將反應混合物於 90℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物用水 (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機萃取物使用相分離器乾燥，並 在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，40 g，0% 至 10% (0.7 N NH 3於 MeOH 中)/DCM) 純化，以得到棕色半固體狀標題化合物 (1.61 g，產率 91%)。LC-MS：m/z 325.2/327.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 I ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-6- 氟 -3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 (4-氯-3-氟-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (40 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之溶液中添加 5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 (68.77 mg, 0.16 mmol, 0.8 eq)、K 2CO 3(67.6 mg, 0.49 mmol, 2.5 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(28.64 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)，然後在 N 2氣體下於 95℃ 攪拌 2 小時。將上述反應混合物冷卻至室溫並用乙腈 (5 mL) 稀釋，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化，然後藉由冷凍乾燥去除溶劑，以得到白色固體狀標題化合物 (13.9 mg，產率 13%)。LC-MS：m/z 404.9 [M-H] -，ESI neg。 實例 22 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-4- 氟 -3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 6- 溴 -4- 氯 -3- 氟 -2- 甲苯胺
向 4-氯-3-氟-2-甲苯胺 (4.50 g, 28.2 mmol, 1.0 eq) 於 MeCN (100 mL) 中之溶液中添加一批 NBS (6.02 g, 33.8 mmol, 1.2 eq)。將混合物在氮氣氣體下於 20℃ 攪拌 2 小時。將混合物用 50 mL 水稀釋，用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到深棕色固體狀標題化合物 (5.00 g，產率 74%)。LC-MS：m/z 238.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 4- 氯 -3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 甲苯胺
於 20℃ 向 6-溴-4-氯-3-氟-2-甲苯胺 (3.00 g, 12.6 mmol, 1.0 eq) 及 CuI (2.38 g, 12.6 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (60 mL) 中之溶液中緩慢添加 NaOMe (9.06 g, 50.32 mmol, 4.0 eq)。將混合物於 120℃ 攪拌 3 小時。將上述反應混合物冷卻至室溫，添加飽和氯化銨 (200 mL)，並用乙酸乙酯 (200 mL × 3) 萃取。將合併之有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 至 5:1) 純化，以得到深棕色固體狀標題化合物 (900 mg，產率 38%)。LC-MS：m/z 190.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2- 溴 -5- 氯 -4- 氟 -1- 甲氧基 -3- 甲苯
於 0℃ 向 4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯胺 (250.0 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq)、CuBr (37.83 mg, 0.26 mmol, 0.2 eq) 及 CuBr 2(294.5 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq) 於 MeCN (5 mL) 中之溶液中緩慢添加亞硝酸 三級丁酯 (314 µL, 2.64 mmol, 2.0 eq)。將混合物在氮氣下於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應混合物用水 (20 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，然後合併之有機萃取物經無水硫酸鈉並在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (150.0 mg，產率 45%)。 1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6) δ 7.23 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (d, 3H)。
步驟 D ： 2-(4- 氯 -3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 甲苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
向 2-溴-5-氯-4-氟-1-甲氧基-3-甲苯 (50.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (91.8 mg, 0.49 mmol, 2.5 eq)，然後於 -70℃ 下滴加 n-BuLi (0.12 mL，0.3 mmol，2.5 M，於己烷中，1.5 eq)，然後於 -70℃ 攪拌 1 小時。將上述反應溶液用 0℃ 之飽和氯化銨溶液 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 20:1，Rf = 0.4) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (40.0 mg，產率 67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.66 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (d, 3H), 1.41 (s, 12H)。
步驟 E ： ( R)-5-(4- 氯 -3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 甲苯基 )- N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 2-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (30.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 ( R)-6-溴- N-(1-乙基哌啶-3-基)-3 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-2-胺 (43.8 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)、CsF (37.9 mg, 0.25 mmol, 2.5 eq) 及 Xphos Pd G3 (16.92 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq)，然後將上述反應混合物在 N 2氣體下於 90℃ 攪拌 1 小時。將上述反應溶液用水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 TLC (二氯甲烷:甲醇 = 10:1，Rf = 0.1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (40.0 mg，產率 63%)。LC-MS：m/z 419.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-4- 氟 -3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
於 -20℃ 向 ( R)-5-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)- N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (30.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液中添加 BBr 3(178.8 mg, 0.72 mmol, 10.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 1 小時。將上述反應混合物用 0℃ 之水 (0.5 mL) 淬滅，用甲醇 (1 ml) 稀釋，然後將 pH 用氫氧化銨調節至約 7，然後藉由逆相層析 (C18，0.1% TFA，水-ACN) 純化，然後藉由冷凍乾燥去除溶劑，以得到白色固體狀標題化合物 (10.6 mg，產率 28%)。LC-MS：m/z 405.0 [M+H] +，ESI pos。 實例 23 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 - 苄腈
步驟 A ： 2- 溴 -5- 氯 -3- 羥基 - 苄腈
於 0℃ 將 N-溴琥珀醯亞胺 (3.60 g, 20.2 mmol, 1.04 eq) 分批添加至 3-氯-5-羥基苄腈 (CAS # 473923-97-6, 3.0 g, 19.5 mmol, 1.0 eq) 及二異丙基胺 (1.0 mL, 7.14 mmol, 0.37 eq) 於 DCM (50 mL) 中之攪拌溶液中，並使反應回復至室溫，再攪拌 3 天。將溶劑在真空中濃縮，並將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，330 g，DCM) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (738 mg，產率 16%)。LC-MS：m/z 229.9 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： 2- 溴 -5- 氯 -3- 甲氧基 - 苄腈
於室溫將碳酸鉀 (875.0 mg, 6.33 mmol, 2.02 eq) 添加至 2-溴-5-氯-3-羥基-苄腈 (730.0 mg, 3.14 mmol, 1.0 eq) 於丙酮 (8 mL) 中之攪拌溶液中，並將反應攪拌 5 分鐘。然後添加碘甲烷 (300.0 µL, 4.82 mmol, 1.53 eq)，並將反應進一步攪拌 16 小時。將反應在真空中濃縮，然後用 DCM (50 mL) 及水 (50 mL) 稀釋。分離有機層，並將水相用 DCM (2 × 50 mL) 再次萃取。將合併之有機層用 MgSO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (752.0 mg，產率 92%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS 未觀察到 m/z。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.95 (s, 3H)。
步驟 C ： 5- 氯 -3- 甲氧基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄腈
於 0℃ 將異丙基氯化鎂-LiCl 複合物 (1.3M 溶液) (5.85 mL, 7.61 mmol, 2.5 eq) 逐滴添加至 2-溴-5-氯-3-甲氧基-苄腈 (750.0 mg, 3.04 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (3.1 mL, 15.21 mmol, 5.0 eq) 於 THF (30 mL) 中之攪拌溶液中。使反應回復至室溫，並攪拌 16 小時。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水 (100 mL) 及 DCM (100 mL) 稀釋，並分離有機層。將水層用 DCM (2 × 100 mL) 再次萃取，並將合併之有機層用水 (2 × 100 mL) 及鹽水 (100 mL) 洗滌，然後使用 MgSO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色蠟狀固體狀標題化合物 (914.6 mg，產率 72%)。LC-MS m/z 210.2 [M-BPin] -，ESI neg。
步驟 D ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲氧基 - 苄腈
將 5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 21 ，步驟 H) (200 mg, 0.62 mmol, 0.96 eq)、5-氯-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄腈 (250.0 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫 (620.0 mg, 1.9 mmol, 2.98 eq) 及 Xphos Pd G3 (55.0 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4.5 mL) 及水 (0.5 mL) 中之混合物用氮氣脫氣 5 分鐘，然後加熱至 90℃ 持續 1 小時。使反應冷卻至室溫，濃縮，然後藉由矽膠管柱層析 (40 g，0% 至 10% MeOH(0.7M NH 3)/DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (131 mg，產率 17%)。LC-MS m/z 412.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 - 苄腈
於 0℃ 將 BBr 3(1M 於 DCM) (0.98 mL, 0.98 mmol, 10.23 eq) 逐滴添加至 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-苄腈 (131.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 及四丁基碘化銨 (123.34 mg, 0.33 mmol, 3.5 eq) 於 DCM (5 mL) 中之攪拌溶液中，並使反應回復至室溫。24 小時後，使反應冷卻至 0℃，並添加另一批等量的 BBr 3(1M，於 DCM 中) (0.98 mL, 0.98 mmol, 10.23 eq)。使反應回復至室溫，然後再攪拌 24 小時。藉由逐滴添加至 0℃ 之 NH 3於 MeOH (100 mL, 7M) 中之攪拌溶液中以淬滅反應。將溶劑在真空中濃縮，並將所得殘餘物吸收於 DCM (20 mL) 及水 (20 mL) 中。將水相用 NaOH 水溶液 (2M) 調節至約 pH 12，並分離有機相。將水相用 DCM (2 × 20 mL) 再次萃取。將合併之有機層用 MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，然後藉由矽膠管柱層析 (40 g 管匣，0% 至 5% MeOH (7M NH 3)/DCM) 純化。然後將產物吸收於 DCM (5 mL) 中並用水 (5 × 5 mL) 洗滌，然後藉由穿過相分離器以乾燥，並在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (5.0 mg，產率 12%)。LC-MS m/z 398.3 [M+H] +，ESI pos，m/z 396.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 24 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 甲氧基甲基 ) 酚 ； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 5- 氯 -3- 羥基 -2- 碘 - 苯甲醛
在 N 2下，於 0℃ 向 3-氯-5-羥基苯甲醛 (7.5 g, 47.9 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (80 mL) 中之混合物中添加 NaH (2299.3 mg, 95.8 mmol, 2.0 eq)，攪拌 30 分鐘，然後分批添加 I 2(12157.98 mg, 47.9 mmol, 1.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入水中 (150 mL)，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。然後，將混合物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化並藉由製備型 HPLC (NH 3-H 2O) 純化，並冷凍乾燥，以得到淺綠色固體狀 5-氯-3-羥基-2-碘-苯甲醛 (1300 mg，產率 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.45 - 11.27 (m, 1H), 10.03 - 9.98 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H)
步驟 B ： 5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯甲醛
將 Cs 2CO 3(2249.34 mg, 6.9 mmol, 1.5 eq) 及 5-氯-3-羥基-2-碘-苯甲醛 (1300.0 mg, 4.6 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (2 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹驅三次，再攪拌 30 分鐘。然後，將一批 SEMCl (1150.97 mg, 6.9 mmol, 1.5 eq) 添加至混合物中。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入水 (50 mL) 中，並用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1200 mg，產率 63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 C ： [5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯基 ] 甲醇
將硼氫化鈉 (132.0 mg, 3.49 mmol, 1.2 eq) 小批添加至 5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛 (1200.0 mg, 2.91 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (12 mL) 及水 (1.2 mL) 中之溶液中。將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時，然後用水 (20 mL) 稀釋。將混合物倒入水 (15ml) 中並用乙酸乙酯 (30mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 [5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇 (870 mg，產率 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.03 (q, 1H), 3.74 (t, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 D ： 2-[[5- 氯 -2- 碘 -3-( 甲氧基甲基 ) 苯氧基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 N 2下，於 25℃ 向 [5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇 (870.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq) 及 NaH (60.41 mg, 2.52 mmol, 1.2 eq) 於 THF (8 mL) 中之混合物中添加一批 MeI (0.13 mL, 2.1 mmol, 1.0 eq)，並攪拌 5 小時。將混合物倒入水 (30 mL) 中並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1 至 5/1) 純化，在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物 (800 mg，產率 89%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.86 (s, 7H), 4.44 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 0.94 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步驟 E ： 2-[[5- 氯 -3-( 甲氧基甲基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯氧基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 N 2下，於 10 分鐘內向 2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (800.0mg, 1.87 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (624.87 mg, 3.36 mmol, 1.8 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 nBuLi (1.12 mL, 2.8 mmol, 1.5 eq)，於 -60℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物倒入 NH4Cl 溶液 (15 mL) 中並用乙酸乙酯 (20mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE/EA 10:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (260 mg，產率 33%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.02 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 F ： 5- 氯 -3-( 甲氧基甲基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 酚
將 2-[[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (65.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 及 TFA (0.5 mL) 於 DCM (0.25 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物倒入水 (10ml) 中，並用 EA (10mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1 至 1/0) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (45.0 mg，產率 99%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.20 (s, 12H)。
步驟 G ： 5- 氯 -2-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 甲氧基甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將 K 2CO 3(23.14 mg, 0.17 mmol, 2.5 eq)、5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 (20.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 及 5-溴-N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 (38.3 mg, 0.09 mmol, 1.3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.200 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2脫氣三次，並將 XphosPdG3 (5.63 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 添加至混合物中。將混合物在微波照射下於 100℃ 加熱 2 小時。將該混合物在減壓下濃縮，並藉由逆相急速層析 (0.1% TFA) 及製備型 HPLC (方法管柱 3_Phenomenex Luna C 1875 × 30mm × 3 μm；條件 水 (TFA)-CAN；開始時 B 16；結束時 B 46；梯度時間 (分鐘) 8；100% B 保持時間 (分鐘) 2；流速 (mL/min) 25；進樣 1 HPLC 99)，冷凍乾燥後，獲得白色固體狀標題化合物 (TFA 鹽) (10.95 mg，產率 31%)。LCMS：m/z 417.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 25 ： 4-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
步驟 A ： 4- 胺基 -3- 甲氧基 -5- 甲基 - 苄腈
兩個批次平行進行。向 4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (25.0 g, 115 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (250 mL) 中之溶液中添加 Zn(CN) 2(13.5 g, 115 mmol, 7.34 mL, 1.00 eq) 及 Pd(PPh 3) 4(66.8 g, 57.8 mmol, 0.50 eq)。將反應混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入 H 2O (1.50 L) 中，並用乙酸乙酯 (1.00 L × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (1.00 L × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 0/1)，以得到黃色固體狀標題化合物 (28.0 g，產率 75%)。
步驟 B ： 4- 溴 -3- 甲氧基 -5- 甲基 - 苄腈
向 CuBr (46.4 g, 323 mmol, 9.86 mL, 1.50 eq) 於 MeCN (180 mL) 中之溶液中添加 t-BuONO (33.3 g, 323 mmol, 38.5 mL, 1.50 eq)，並於 65℃ 攪拌。然後添加 65℃ 之 4-胺基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈 (35.0 g, 215 mmol, 1.00 eq) 於 MeCN (180 mL) 中之溶液。將混合物於 65℃ 攪拌 3.5 小時。冷卻至室溫後，將飽和 Na 2SO 3(400 mL) 及飽和 NH 4Cl 水溶液 (200 mL) 添加至混合物中，並用乙酸乙酯 (500 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (500 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 0/1，R f= 0.75) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (20.7 g，產率 42%)。
步驟 C ： 3- 甲氧基 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄腈
向 4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苄腈 (18.0 g, 79.6 mmol, 1.00 eq) 於 DMF (180 mL) 中之溶液中添加 B 2Pin 2(30.3 g, 119 mmol, 1.50 eq) 及 AcOK (35.1 g, 358 mmol, 4.50 eq)。將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時，並添加 Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(13.0 g, 15.9 mmol, 0.20 eq)。將混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，將混合物用矽藻土過濾，並用 H 2O (500 mL) 稀釋，再用乙酸乙酯 (800 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (800 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 1/1，R f= 0.30) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (18.0 g，產率 83%)。
步驟 D ： (4- 氰基 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 硼酸
將 3-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄腈 (17.0 g, 96.0 mmol, 1.00 eq) 於 DCM (170 mL) 中之溶液冷卻至 0℃，並於 0℃ 逐滴添加 BBr 3(38.9 g, 155 mmol, 2.50 eq)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物倒入 H 2O (200 mL) 中，過濾，然後收集濾餅並用乙酸乙酯 (20 mL) 研製，以得到灰色固體狀標題化合物 (4.67 g，產率 42%)。LCMS：m/z 178.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 4-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
將上述 (5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺​ (241 mg, 858.4 umol, 1.0 eq)、上述 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (280.71 mg, 1.46 mmol, 1.7 eq) 及碳酸銫 (839.07 mg, 2.58 mmol, 3.0 eq) 溶解於 1,4-二㗁烷 (5.9 mL) 及水 (1.48 mL) 中。然後將氬氣通入混合物中鼓泡 2 分鐘，然後添加催化劑甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(ii) (XPhos Pd G3) (108.99 mg, 128.76 umol, 0.15 eq)。將密封管於 100℃ 攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯 (2 × 80 mL) 及半飽和氯化銨水溶液 (80 mL) 萃取。將有機層用水 (80 mL) 及鹽水 (80 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO 2；於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯；然後用乙酸乙酯:甲醇 9:1 (v/v)) 純化，然後用乙酸乙酯/庚烷結晶，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (135 mg，產率 41%)。LC-MS：378.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 26 ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
步驟 1 ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
將上述 5-氯- N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1)(112 mg, 0.420 mmol, 1.0 eq)、(4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (137.3 mg, 0.71 mmol, 1.7 eq) 及碳酸鉀 (261.2 mg, 1.9 mmol, 4.5 eq) 溶解於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (1.5 mL) 中。然後將氬氣通入混合物中鼓泡 2 分鐘，然後添加催化劑 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (51.4 mg, 0.063 mmol, 0.15 eq)。將密封管於 90℃ 攪拌 16 小時。然後，將反應混合物用乙酸乙酯 (2 × 30 mL) 及半飽和氯化銨水溶液 (30 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO 2；於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯；然後用乙酸乙酯:甲醇 9:1 (v/v)) 純化，然後用乙酸乙酯/庚烷結晶，以得到灰白色固體狀標題化合物 (51 mg，產率 32%)。LC-MS：364.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 27 、 27a 及 27b ： ( 外消旋 )-3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-(6- 甲基 -3,3 a,4,5,7,7 a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈及相應的鏡像異構物 27A 及 27B
步驟 1 ： 5- 氯 -2-(6- 甲基 -3,3 a,4,5,7,7 a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 260 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq) 及 6-甲基-1,2,3,3 a,4,5,7,7 a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶 (CAS # 1443980-22-0, 224 mg, 1.60 mmol, 1.30 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4.0 mL) 及 N-甲基-2-吡咯啶酮 (2.0 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (374 mg, 0.515 mL, 3.69 mmol, 3.00 eq)。將反應混合物於 120℃ 加熱並攪拌 2 小時，再於 150℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯:MTBE (1:1) 之混合物及水萃取。將水層用乙酸乙酯:MTBE (1:1) 之混合物反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (313 mg，產率 86%)。LC-MS：m/z 293.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-(6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
於室溫在攪拌下向 5-氯-2-(6-甲基-3,3 a,4,5,7,7 a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 20 ，步驟 1) (160 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (208 mg, 1.08 mmol, 2.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (6.0 mL) 及水 (3.0 mL) 中之混合物中添加碳酸鉀 (359 mg, 2.60 mmol, 4.80 eq)。將氬氣通入反應混合物中鼓泡三分鐘。然後，於室溫在攪拌下添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (88 mg, 0.11 mmol, 0.20 eq)。將管密封並於 100℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及半飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，40 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 110:10:1)) 純化，以得到深棕色泡沫狀標題化合物 (100 mg，產率 43%，純度 90%)。LC-MS：m/z 390.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 4-[2-[(3 aS,7 aR 或 3 aR,7 aS)-6- 甲基 -3,3 a,4,5,7,7 a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈及 4-[2-[(3 aR,7 aS 或 3 aS,7 aR)-6- 甲基 -3,3 a,4,5,7,7 a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
將外消旋物 ( 外消旋)-3-羥基-5-甲基-4-[2-(6-甲基-3,3 a,4,5,7,7 a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈 ( 實例 20 ，步驟 2) 藉由手性 SFC (管柱：Chiralpak IJ，溶析液 B: 20% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 分離，以得到兩種鏡像異構物：淺棕色泡沫狀實例 27A (首先沖提，滯留時間 = 1.31 分鐘) (35 mg，產率 38%)，LC-MS：m/ z390.2 [M+H] +，ESI pos；及淺棕色泡沫狀實例 27B (第二個沖提，滯留時間 = 1.94 分鐘) (28 mg，產率 30%)。LC-MS：m/z 390.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 28 ： 4-[2-[[(3R,5S)-1- 乙基 -5- 羥基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈；甲酸鹽
步驟 1 ： (3R,5S)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向上述 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及 N-甲基-2-吡咯啶酮 (6 mL) 中之 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 491 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq) 中添加 (3 R,5 S)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (653.6 mg, 3.02 mmol, 1.3 eq)，然後添加三乙胺 (423.4 mg, 583.2 µL, 4.18 mmol, 1.8 eq)。將淺棕色溶液在密封管中於 150℃ 攪拌 16 小時。然後，將反應用水 (5 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯 (2 × 80 mL) 萃取。將有機層用鹽水 (80 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (ISCO，25 g SiO2；於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯；然後用乙酸乙酯:甲醇 9:1 (v/v)) 純化，以得到淺黃色泡沫狀 (3R,5S)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (441 mg，產率 49%)。LC-MS：m/z 369.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： (3 S,5 R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -3- 醇；鹽酸鹽
於室溫向 (3 R,5 S)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (441 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (10 mL) 及甲醇 (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於 1,4-二㗁烷中 (3.59 g, 3.0 mL, 12 mmol, 10 eq)。將反應混合物於 23℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以得到淺黃色泡沫狀粗產物 (3S,5R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-3-醇；鹽酸鹽 (415 mg，產率 102%)，其不經進一步純化即用於下一步。LC-MS：m/z 269.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： (3S,5R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇
在冰浴冷卻下，向 (3S,5R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-3-醇；鹽酸鹽 (414 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq) 於無水 DCM (16.9 mL) 中之懸浮液中添加乙醛 (134.5 mg, 172 uL, 3.05 mmol, 2.5 eq)，然後添加乙酸鈉 (250 mg, 3.05 mmol, 2.5 eq)。於 0℃ 添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (466 mg, 2.2 mmol, 1.8 eq)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 5 分鐘並於室溫攪拌 3 小時。然後，將反應混合物用 NaHCO 3水溶液 (25 mL) 小心地鹼化，然後用二氯甲烷 (3 × 60 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，24 g，於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (187 mg，產率 52%)。LC-MS：m/z 297.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 4-[2-[[(3R,5S)-1- 乙基 -5- 羥基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈；甲酸鹽
將 (3S,5R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 (實例 28，步驟 3) (55 mg, 166.8 umol, 1.0 eq)、(4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (64.2 mg, 333.6 umol, 2.0 eq)、碳酸鉀 (103.7 mg, 750.6 umol, 4.5 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (20.43 mg, 25.0 umol, 0.15 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯 (2 × 20 mL) 及半飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 100% (DCM:甲醇:NH 4OH 110:10:1)) 純化，然後藉由製備型 HPLC (管柱：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，梯度：於水+0.1% HCOOH 中之 5% 至 50% MeCN) 純化，以得到白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物 (12 mg，產率 16%)。LC-MS：m/z 392.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 29 ： ( 外消旋 )-4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
步驟 1 ： ( 外消旋 )-(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )- 吲嗪啶 -8- 基 - 胺
於室溫向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 200 mg, 947 umol, 1.0 eq) 及外消旋-(8S,8aS)-八氫-8-吲嗪胺-二鹽酸鹽 (262.4 mg, 1.23 mmol, 1.3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及 N-甲基-2-吡咯啶酮 (1.5 mL) 中之懸浮液中逐滴添加三乙胺 (383 mg, 528 uL, 3.8 mmol, 4.0 eq)。將棕色懸浮液密封，並於 120℃ 加熱 16 小時。將深橙棕色反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯:tBME (v/v) 1:1 (2 × 50 mL) 萃取兩次。將有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。將水層用乙酸乙酯:tBME (v/v) 1:1 (50 mL) 反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (SiO 2；梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇)，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (64 mg, 21%)。LC-MS：m/z 293.1 M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： ( 外消旋 )-4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
將 ( 外消旋)-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-吲嗪啶-8-基-胺 (64 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (69.6 mg, 394 umol, 2.0 eq) 溶解於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (1 mL) 中，並添加碳酸鉀 (122.4 mg, 885.4 umol, 4.5 eq)。然後，將混合物用氬氣沖洗 3 次，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (24.1 mg, 29.51 umol, 0.15 eq)。將深紅色反應懸浮液密封，並於 100℃ 攪拌 16 小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，並用 DCM (2 × 20 mL) 及飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 萃取。將有機層用水 (10 mL) 及鹽水 (10 mL) 洗滌。將水層用 DCM (20 mL) 反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HN-M 上，並藉由急速層析 (SiO2；於於 DCM 中之 0% 至 60% DCM:甲醇:NH 4OH (v/v) 110:10:1) 純化，並藉由結晶進一步純化 (溶解於庚烷:乙酸乙酯 (v/v) 1:1；粉末化並蒸發)，以得到粉色固體狀標題化合物 (27 mg, 35%)。LC-MS：m/z 390.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 30 ： 3-( 二氟甲基 )-2-[2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 3- 羥基 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向 3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸 (3.00 g, 14.55 mmol, 1.0 eq) 及 O,N-二甲基羥基l胺 HCl (1703.59 mg, 17.47 mmol, 1.2 eq) 於 DMF (30 mL) 中之混合物中添加 DIEA (5880.07 mg, 58.22 mmol, 4.0 eq)、EDCI (4169.9 mg, 21.83 mmol, 1.5 eq) 及 HOBt (1571.9 mg, 11.64 mmol, 0.8 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由 30 mL 水淬滅，然後用 EtOAc (40 mL × 3) 萃取，用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱 (PE:EtOAc = 10:1 至 3:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2500 mg，產率 69%)。LC-MS：m/z 250.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 3- 羥基 -2- 碘 - N- 甲氧基 - N- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
於 0℃ 向 3-羥基- N-甲氧基- N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 (6.4 g, 25.7 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (65 mL) 中之混合物中添加 NaH (2.05 g, 51.37 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 0℃ 攪拌 10 分鐘，然後將 I 2(5.2 g, 20.55 mmol, 0.8 eq) 添加至該混合物中，並將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由 20 mL 水淬滅，然後用 EA (30 mL × 3) 萃取，用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (3200 mg，產率 33%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。
步驟 C ： 3-( 苄氧基 )-2- 碘 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向 3-羥基-2-碘- N-甲氧基- N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 (3.20 g, 8.53 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (35 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(2354.7 mg, 17.06 mmol, 2.0 eq) 及 BnBr (2.18 g, 12.8 mmol, 1.5 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由 10 mL 淬滅，用 EA (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE: EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀 3-(苄氧基)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 (3.50 g，產率 88%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 (d, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (s, 1H)。
步驟 D ： (3-( 苄氧基 )-2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇
於 -60℃ 向 3-(苄氧基)-2-碘- N-甲氧基- N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 (3.50 g, 7.52 mmol, 1.0 eq) 於 THF (40 mL) 中之混合物中逐滴添加 DIBAL-H (22.57 mL, 22.57 mmol, 3.0 eq)，並將混合物於 -60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物逐滴添加至 20 mL 飽和 NH 4Cl 溶液中，然後藉由 EA (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀 (3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)甲醇 (1800 mg，產率 59%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.16 (s, 2H)。
步驟 E ： 3-( 苄氧基 )-2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛
向 3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛 (1800.0 mg, 4.41 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (20 mL) 中之混合物中添加 MnO 2(5524.15 mg, 22.05 mmol, 5.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到白色固體狀 3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛 (1500 mg，產率 84%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.21 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.26 (s, 2H)。
步驟 F ： 1-( 苄氧基 )-3-( 二氟甲基 )-2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯
於 0℃ 向 3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛 (1500.0 mg, 3.69 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (30 mL) 中之混合物中添加乙胺基三氟化硫 (893.04 mg, 5.54 mmol, 1.5 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由 20 mL 冰水淬滅，然後用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到白色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀 1-(苄氧基)-3-(二氟甲基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯 (1300 mg，產率 82%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 (d, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.31 (s, 2H)
步驟 G ： 2-(2-( 苄氧基 )-6-( 二氟甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在 N 2下，向 1-(苄氧基)-3-(二氟甲基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯 (400.0 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq) 及 nBuLi (0.56 mL, 1.4 mmol, 1.5 eq) 於 THF (5 mL) 中之混合物中逐滴添加 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (312.9 mg, 1.68 mmol, 1.8 eq)，並將混合物於 -60℃ 攪拌 30 分鐘。將該混合物倒入 NH 4Cl 溶液 (15 mL) 中並用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀 2-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (50.0 mg，產率 13%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 1.26 (s, 12H)。
步驟 H ： 5- 溴 -N-[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
將 (3R)-1-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽 (172.0 mg, 0.92 mmol, 1.12 eq, CAS: 1157849-50-7) 及三乙胺 (0.4 mL, 2.87 mmol, 3.48 eq) 添加至 5-溴-2-甲基氫硫基-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (202.0 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之攪拌溶液中，並將反應混合物加熱至 90℃。將反應攪拌 3 天。添加三乙胺 (0.3 mL, 2.15 mmol, 2.6 eq) 及 (3R)-1-乙基哌啶-3-胺二鹽酸鹽 (164.0 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq)，並將反應於 90℃ 攪拌 2 小時。然後添加額外的 (3R)-1-乙基哌啶-3-胺二鹽酸鹽 (42.0 mg, 0.21 mmol, 0.25 eq) 及三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol, 1.3 eq)，並將反應於 90℃ 攪拌 18 小時。將該反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。將粗製反應混合物藉由矽膠層析 (40 g，0% 至 20% MeOH (包含 0.7M NH 3)/EtOAc) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (222.0 mg，產率 84%)。LC-MS：m/z 311.1/313.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 I ： (R)-5-(2-( 苄氧基 )-6-( 二氟甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向 2-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 及 5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 30 ，步驟 H) (87.2 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 與水 (1 mL) 混合物中之溶液中添加 K 2CO 3(74.26 mg, 0.7 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf) 2Cl 2(6.74 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)，並將混合物在 N 2下於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑，得到棕色固體。將該固體藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 水/ACN 條件) 純化。將溶析液藉由冷凍乾燥以乾燥，得到白色固體狀標題化合物 (20.0 mg，產率 16%)。LC-MS：m/z 533.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 I ： ( R)-3-( 二氟甲基 )-2-(2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
向 ( R)-5-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (10.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq) 於 EtOAc (1 mL) 中之混合物中添加 Pd/C (20.0 mg)，並將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到白色固體。將該固體藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 水/ACN 條件) 純化。將溶析液藉由冷凍乾燥以乾燥，得到白色固體狀標題化合物 (4.47 mg，產率 42%)。LC-MS：m/z 443.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 31 ： 2-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 3-硝基-5-(三氟甲基)酚 (8000.0 mg, 38.63 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (80 mL) 中之溶液抽空，並用氮氣回填三次，然後添加 Pd/C (200 mg，純度 10%)，並將混合物抽空，再用氫氣回填三次。將反應混合物在氫氣氣體 (15 psi) 下於 25℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物過濾，並將固體用 MeOH (50 mL × 3) 洗滌，將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 3-胺基-5-(三氟甲基)酚 (6400 mg，產率 94%)。LC-MS：m/z 178.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5-( 三氟甲基 ) 苯 -1,3- 二醇
將 3-胺基-5-(三氟甲基)酚 (2000.0 mg, 11.29 mmol, 1.0 eq) 於濃硫酸 (8.0 mL, 150.1 mmol, 13.29 eq) 及水 (7 mL) 中之溶液冷卻至 0℃，然後逐滴添加 NaNO 2(1168.53 mg, 16.94 mmol, 1.5 eq) 於水 (4 mL) 中之溶液，攪拌 15 分鐘後，藉由添加尿素 (339.07 mg, 5.65 mmol, 0.5 eq) 來破壞過量亞硝酸，然後將該冷卻溶液逐滴添加至硫酸銅 (25.0 g, 156.64 mmol, 13.87 eq) 於水 (100 mL) 中之回流飽和溶液中，並於該溫度攪拌 30 分鐘。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用 EA (100 mL × 3) 萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱層析儀 (於水/MeCN 中之 0.1% NH 4OH)，並將所需餾分用 EA (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到紅色油狀 5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇 (1.20 g，產率 60%)。LC-MS：m/z 354.9 [2M-H] -，ESI neg。
步驟 C ： 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯 -1,3- 二醇
於 0℃ 向 5-(三氟甲基)苯-1, 3-二醇 (1200 mg, 6.74 mmol, 1.0 eq) 於 THF (70 mL) 及水 (70 mL) 中之溶液中逐滴添加碘 (1710.02 mg, 6.74 mmol, 1.0 eq) 於 THF (10 mL) 中之溶液，然後添加碳酸氫鈉 (566.01 mg, 6.74 mmol, 1.0 eq)。於 0℃ 攪拌 10 分鐘後，將反應混合物溫熱至 25℃，並於該溫度再攪拌 50 分鐘。將反應混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液 (100 mL) 淬滅，用 EA (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (30 mL) 洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析儀 (PE 至 PE: EA = 10:1) 純化，以得到黃色固體狀 2-碘-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇 (1000 mg，產率 49%)。LC-MS：m/z 302.8，[M-H] -，ESI neg。
步驟 D ： 3-( 苄氧基 )-2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 25℃ 向 2-碘-5-(三氟甲基)苯-1, 3-二醇 (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (136.38 mg, 0.99 mmol, 1.5 eq) 及 BnBr (112.52 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq)，然後將反應混合物於在氮氣氣體下該溫度攪拌 2 小時。將反應混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅，用 EA (100 mL × 2) 萃取，用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE: EA = 15:1) 純化，以得到黃色油狀 3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)酚 (110.0 mg，產率 42%)。LC-MS：m/z 392.9，[M-H] -，ESI neg。
步驟 E ： 1-( 苄氧基 )-2- 碘 -3- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯
向 3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)酚 (330.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (47.98 mg, 1.26 mmol, 1.5 eq)，然後逐滴添加 CH 3I (237.69 mg, 1.67 mmol, 2.0 eq)，並將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用逐滴添加的 25℃ 之飽和 NH 4Cl 水溶液 (50 mL) 淬滅，用 EA (200 mL × 3) 萃取，用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 1-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 (400.0 mg，產率 88%)。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
步驟 F ： 2-(2-( 苄氧基 )-6- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -60℃ 向 1-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 (200.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (266.47 mg, 1.43 mmol, 2.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (0.43 mL, 1.07 mmol, 1.5 eq)，然後將反應混合物在氮氣氣體下於該溫度攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅，用 EA (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE: EA = 20:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (50.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
步驟 G ： 3- 甲氧基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
將 2-(2-(苄氧基)-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (30.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 於乙酸乙酯 (4 mL) 及甲醇 (1 mL) 中之溶液抽空，並用氮氣回填三次，然後添加 Pd/C (15.0 mg，純度 10%)。將反應抽空並用氫氣回填三次，然後將反應混合物在氫氣氣體 (1100 mmHg) 下於 25℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物過濾，並將固體用 MeOH (20 mL × 2) 洗滌，將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (22.0 mg，產率 92%)。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (s, 12H)。
步驟 H ： 2-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 酚 ； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 ( R)-5-溴- N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 (20.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)、3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (18.83 mg, 0.06 mmol, 1.3 eq) 及碳酸鉀 (31.42 mg, 0.23 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(3.33 mg, 0.0 mmol, 0.1 eq)。然後將反應混合物抽空並用氮氣回填三次，然後將反應混合物在氮氣氣體下於 100℃ 攪拌 3 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物直接藉由 C18 管柱層析儀 (於水/MeCN 中之 0.1% TFA 條件) 及之後的製備型 HPLC (儀器 ACSWH-GX-N，方法：管柱 Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25 mm × 4 um，條件：水 (TFA)-ACN，開始時 B：31，結束時 B：51.梯度時間 (分鐘)：7，100% B 保持時間 (分鐘)：2，流速 (mL/min)：25) 純化，以得到黃色固體狀 (R)-2-(2-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚，其為 TFA 鹽 (6.57 mg，產率 26%)。LC-MS：m/z 437.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 32 ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 三 𠯤 -3- 胺
於 20℃ 向苯甲醇 (5.19 g, 47.98 mmol, 1.0 eq) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (1.92 g, 47.98 mmol, 1.0 eq)。將混合物於環境溫度攪拌 10 分鐘。然後添加 3-溴-6-氯-吡嗪-2-胺, CAS: 212779-21-0 (10.0 g, 47.98 mmol, 1.0 eq)，並將反應混合物於 70℃ 加熱 4 小時。將混合物藉由 5 mL 水淬滅，添加乙酸乙酯 (50 mL) 及水 (20 mL)，並將各層分離。將水相用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠層析 ( 用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 3:1 沖提) 純化，以得到黃色固體狀 3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺 (3.0 g，產率 25%)。LC-MS：m/z 236.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-(6- 胺基 -5- 苄氧基 - 吡嗪 -2- 基 )-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 25℃ 向 3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺 (1.3 g, 5.52 mmol, 1.0 eq)、CsF (2.51 g, 16.55 mmol, 3.0 eq) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (2.5 g, 8.27 mmol, 1.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及水 (5 mL) 中之混合物中添加 XPhos Pd G 3(0.47 g, 0.55 mmol, 0.1 eq)，並將混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 16 小時，以得到棕色溶液。冷卻至 25℃，將混合物藉由 10 mL 水淬滅，添加乙酸乙酯 (50 mL) 及水 (20 mL)，並將各層分離。將水相用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠層析 (用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 3:1 沖提) 純化，以獲得黃色固體狀 2-(6-胺基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (1.5 g，產率 60%)。LC-MS：m/z 376.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 3- 異硫氰基哌啶 -1- 甲酸 ( 外消旋 )- 苄酯
向 0℃ 之 TEA (862.2 mg, 8.54 mmol, 2.0 eq)、3-胺基哌啶-1-甲酸苄酯，CAS: 711002-74-3 (1.0 g, 4.27 mmol, 1.0 eq) 於二氯甲烷 (5 mL) 於之攪拌溶液中逐滴添加硫光氣溶液 (490.76 mg, 4.27 mmol, 1.0 eq)。並於 25℃ 攪拌 2 小時，將混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析 (用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 3:1 沖提) 純化，以得到無色油狀 3-異硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯 (1.0 g，產率 85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.66 (m, 2H), 3.40 -3.38(m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H)。
步驟 D ： ( 外消旋 )-3-( 苄氧基 )-6-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-6-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲氧基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 胺
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 25℃ 向碳酸銫 (390.63 mg, 1.2 mmol, 1.5 eq) 及 2-(6-胺基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (5 mL) 中之混合物中，將該混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 SEMCl (199.8 mg, 1.2 mmol, 1.5 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在乙酸乙酯 (50 mL) 與水 (20 mL) 之間分配。將有機部分在減壓下濃縮至乾。將殘餘物藉由矽膠層析 (用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 3:1 沖提) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (200 mg，產率 50%)。LC-MS：m/z 506.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 3-[[3- 苄氧基 -6-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-6-(2- 三甲基矽烷基乙氧基 - 甲氧基 ) 苯基 ] 吡嗪 -2- 基 ] 胺甲酸硫基胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 ( 外消旋 )- 苄酯
向 3-苄氧基-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺 (150.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) 於四氫呋喃 (1.5 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (23.73 mg, 0.59 mmol, 60%, 2.0 eq)，於 25℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加 3-異硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯 (98.38 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq) 並於 25℃ 攪拌 3 小時。將混合物藉由 5 mL 水淬滅。將水層用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析 (用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 3:1 沖提)，以得到黃色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 26%)。LC-MS：m/z 782.5 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： ( 外消旋 )-1-(3- 羥基 -6-(2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3-( 哌啶 -3- 基 ) 硫脲；三氟乙酸鹽
將 3-[[3-苄氧基-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡嗪-2-基]胺甲酸硫基胺基]哌啶-1-甲酸苄酯 (50.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)、大茴香醚 (0.07 mL, 0.64 mmol, 10.0 eq) 及 TFA (1.0 mL) 於 75℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，然後將溶析液冷凍乾燥，以得到黃色固體狀 1-[3-羥基-6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]-3-(3-哌啶基)硫脲；TFA 鹽 (30.0 mg，產率 99%)。LC-MS：m/z 428.2 [M+H] +(ESI pos)。
步驟 G ： ( 外消旋 )-1-(1- 乙基 -3- 哌啶基 )-3-[3- 羥基 -6-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡嗪 -2- 基 ] 硫脲；三氟乙酸鹽
向 1-[3-羥基-6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]-3-(3-哌啶基)硫脲；TFA 鹽 (25.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)、乙酸 (3.33 mg, 0.06 mmol, 1.2 eq) 於甲醇 (1 mL) 中之溶液中添加乙醛 (0.03 mL, 0.23 mmol, 40%, 5.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加 NaBH 3CN (14.51 mg, 0.23 mmol, 5.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，然後將溶析液冷凍乾燥，以得到黃色固體狀 1-(1-乙基-3-哌啶基)-3-[3-羥基-6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]硫脲；TFA 鹽 (25.0 mg，產率 94%)。LC-MS：m/z 456.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 H ： ( 外消旋 )-2-[2-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 1-(1-乙基-3-哌啶基)-3-[3-羥基-6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基) 苯基]吡嗪-2-基]硫脲 (TFA 鹽) (15.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)、四丁基碘化銨 (9.73 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於四氫呋喃 (0.5 mL) 中之混合物中添加過氧化氫 (5.97 mg, 0.05 mmol, 2.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時，然後將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，然後將溶析液冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (10.2 mg，產率 70%)。LC-MS：m/z 422.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 33 ： 3- 甲基 -2-[7- 甲基 -2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
步驟 A ： 6- 氯 -4- 甲基 -2- 硝基吡啶 -3- 醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在三頸圓底燒瓶中，於 0℃ 將 6-氯-4-甲基-吡啶-3-醇 (CAS: 1227502-89-7) (800 mg, 5.57 mmol, 1.0 eq) 添加至 H 2SO 4(5.46 g, 55.72 mmol, 10.0 eq) 中，然後將發煙硝酸 (657.0 mg, 10.43 mmol, 1.87 eq) 及 H 2SO 4(1.09 g, 11.14 mmol, 2.0 eq) 之混合物添加至混合物中，並將該混合物於 0℃ 攪拌 1 小時，然後將該混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由 20 mL 冰水淬滅，然後藉由 EtOAc (30ml × 3) 萃取，用鹽水 (20ml × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到所需產物，獲得黃色固體狀 6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇 (1200.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.95 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。
步驟 B ： 2- 胺基 -6- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 醇
向 6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇 (500.0 mg, 2.65 mmol, 1.0 eq) 於 THF (15 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液中分批添加 Fe (1.48 g, 26.52 mmol, 10.0 eq) 及 NH 4Cl (1.42 g, 26.52 mmol, 10.0 eq)，然後將反應混合物在氮氣氣體下於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應冷卻至室溫，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (PE:EtOAc:THF = 10:1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (150.0 mg，產率 36%)。LC-MS：m/z 159.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -7- 甲基㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 硫醇
向 2-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-3-醇 (150.0 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液中分批添加二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮 (303.4 mg, 1.7 mmol, 1.8 eq)，並將反應混合物在氮氣氣體下於 20℃ 攪拌 12 小時。將反應用 20 mL 水淬滅，用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取，用 1N HCl 水溶液 (20 mL × 2)、鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 5-氯-7-甲基㗁唑并 [4,5- b]吡啶-2-硫醇 (180.0 mg，產率 71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 200.9，[M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 2,5- 二氯 -7- 甲基㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
向 5-氯-7-甲基㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (150.0 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq) 於草醯氯 (4.74 g, 37.38 mmol, 50.0 eq) 中之混合物中添加 DMF (5.46 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)，並將混合物於 50℃ 攪拌 1 小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物添加至 0℃ 之冰水 (20 mL) 中，並用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (己烷/EtOAc，5:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (40.0 mg，產率 26%)。LC-MS：m/z 203.0，[M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ( R)-5- 氯 -7- 甲基 - N-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 2,5-二氯-7-甲基㗁唑并[4,5- b]吡啶 (40.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 於 NMP (2 mL) 中之溶液中添加 ( R)-1-甲基哌啶-3-胺 (67.49 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq) 及 DIEA (127.07 mg, 0.99 mmol, 5.0 eq)。將混合物於 20 ℃ 攪拌 2 小時。將混合物藉由 C18 管柱層析 (於水/MeCN 中之 0.1% TFA 條件) 純化。將溶析液冷凍乾燥，以得到黃色固體狀所需產物 ( R)-5-氯-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (60.0 mg，產率 77%，TFA 鹽)。LC-MS：m/z 281.1，[M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 3- 甲基 -2-[7- 甲基 -2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
在氮氣氣體下，向 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (36.73 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq) 及 ( R)-5-氯-7-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (40.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.3 mL) 中之溶液中添加 CsF (61.56 mg, 0.41 mmol, 4.0 eq) 及 Xphos Pd G3 (17.17 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq)。將混合物在 100 ℃ 攪拌 3 小時。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型 HPLC (方法：管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25 mm × 4 μm；條件：水 (TFA)-MeCN，開始時 B：27；結束時 B：47；梯度時間 (分鐘)：7；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25) 純化。將溶析液冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (19.4 mg，產率 34%，TFA 鹽)。LC-MS：m/z 421.1，[M+H] +(ESI pos)。 實例 34 ： 5- 甲氧基 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 2- 碘 -5- 甲氧基 -3- 甲基 - 酚
向室溫之 3-甲氧基-5-甲基酚 (1.0 g, 7.24 mmol, 1.0 eq) (CAS: 3209-13-0) 於甲苯 (42 mL) 中之攪拌溶液中添加於油中之 60% 氫化鈉 (614.0 mg, 15.35 mmol, 2.12 eq)，並將反應攪拌 1 小時。然後，添加碘 (1.86 g, 7.33 mmol, 1.01 eq)，並將反應攪拌 4 小時。將反應混合物小心地倒入冰-冷水 (90 mL) 與 1M HCl (10 mL) 之混合物中，並攪拌 10 分鐘。將所得溶液用水 (50 mL) 及 DCM (50 mL) 稀釋。將分離之水層用 DCM (2 × 50 mL) 進一步萃取，並將合併之有機層乾燥 (Na2SO4)、過濾並濃縮。將粗製反應混合物藉由矽膠管柱層析 (40 g，25% 至 100% DCM:異己烷) 純化，以得到白色結晶固體狀標題化合物 (779.0 mg，產率 40%)。LC-MS m/z 264.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 1- 苄氧基 -2- 碘 -5- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯
將碳酸鉀 (833.0 mg, 6.03 mmol, 3.0 eq) 於丙酮 (30 mL) 中之懸浮液用超音波處理 5 分鐘，然後添加 2-碘-5-甲氧基-3-甲基-酚 (530.0 mg, 2.01 mmol, 1.0 eq)，並將混合物用超音波進一步處理 5 分鐘，然後添加溴甲苯 (265.0 uL, 2.23 mmol, 1.11 eq)。將所得攪拌的混合物加熱回流 2.5 小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於 DCM (50 mL) 中，並用 50 體積% 鹽水 (100 mL) 洗滌。將水層用 DCM (2 × 50 mL) 再次萃取，並將合併之有機層乾燥 (MgSO4)、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (40 g，0% 至 50% DCM:異己烷) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (628.0 mg，產率 86%)。LC-MS m/z 355.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2-(2- 苄氧基 -4- 甲氧基 -6- 甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -78℃ 向 1-苄氧基-2-碘-5-甲氧基-3-甲基-苯 (256.0 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (165.0 µL, 0.81 mmol, 1.12 eq) 於 THF (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 n-BuLi (2.5 M，於己烷中，350 µL，0.88 mmol，1.21 eq)，並將反應攪拌 2 小時。添加額外的 n-BuLi (2.5 M，於己烷中，350.0 µL，0.88 mmol，1.21 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (165.0 uL, 0.81 mmol, 1.12 eq)，並將反應攪拌 30 分鐘。將反應混合物溫熱至約 0℃，並用飽和 NH4Cl (5 mL) 淬滅，然後用水 (45 mL) 及 DCM (50 mL) 稀釋並分離。將分離之水層用 DCM (2 × 50 mL) 進一步萃取。將合併之有機層乾燥 (Na2SO4)、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (40 g，0% 至 20% MTBE:異己烷) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (133 mg，產率 50%)。LC-MS m/z 355.6 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5-(2- 苄氧基 -4- 甲氧基 -6- 甲基 - 苯基 )- N-[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 -[4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (1 mL) 中之 2-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (67.0 mg, 0.19 mmol, 0.84 eq)、5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 30 ，步驟 H) (70.0 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 及碳酸鉀 (61.0 mg, 0.44 mmol, 1.96 eq) 鼓泡 (在用超音波處理的同時，用氮氣鼓泡 10 分鐘)。添加 Xphos Pd G3 (9.0 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) 及 XPhos (3.0 mg, 0.01 mmol, 0.03 eq)，並將反應混合物於 90℃ 攪拌 4 小時。將反應冷卻至室溫，並添加額外的 Xphos Pd G3 (10.0 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)、XPhos (3.0 mg, 0.01 mmol, 0.03 eq) 及碳酸鉀 (58.0 mg, 0.42 mmol, 1.87 eq)，並將反應混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應冷卻並脫氣，然後添加於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 中之 2-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (66.0 mg, 0.19 mmol, 0.83 eq)，然後添加 Xphos Pd G3 (5.0 mg, 0.01 mmol, 0.03 eq) 及 XPhos (2.0 mg, 0.0 mmol, 0.02 eq)，並將反應於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並將粗產物藉由矽膠層析 (40 g，0% 至 20% MeOH (0.7 M NH3): EtOAc) 純化，然後藉由逆相管柱層析 (C18，43 g，10% 至 60% 乙腈 (0.1% 甲酸):水 (0.1% 甲酸)) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (18.0 mg，產率 17%)。LC-MS m/z 459.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 5- 甲氧基 -3- 甲基 -2-[2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將 5-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (17.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 及 Pd/C (87 型) (6.0 mg, 0.0 mmol, 0.08 eq) 於 EtOAc (4 mL) 中之攪拌溶液置於 1 bar H2 下的氫化容器中。將反應於室溫攪拌 32 小時。將反應混合物用 EtOH (1 mL) 稀釋，並添加額外的 Pd/C (Type 87) (6.0 mg, 0.0 mmol, 0.08 eq)，再將反應置於 1 bar H2 下的氫化容器中，額外持續 19 小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾餅用 EtOH (50 mL) 沖洗並濃縮，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (6.1 mg，產率 39%)。LC-MS m/z 369.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 35 ： 5-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
步驟 A ： 6- 溴 -5- 氯 -3 H- 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 硫酮
向氬氣氣體下之可商購獲得的 2-胺基-5-溴-6-氯-吡啶-3-醇 (CAS # 1131041-72-9, 1.06 g, 4.74 mmol, 1.00 eq) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (13.7 mL) 中之溶液中添加1,1'-硫基羰基二咪唑 (972.2 mg, 5.46 mmol, 1.15 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，依次添加碳酸鉀 (1.31 g, 9.49 mmol, 2.00 eq) 及碘甲烷 (343 µL, 5.48 mmol, 1.16 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時以完成反應。將反應混合物冷卻至 0℃，並逐滴添加約 30 mL 水 (形成沉澱)，並於 0℃ 進一步攪拌 30 分鐘。將懸浮液過濾並用水沖洗，以得到淺棕色固體狀所需產物 (850 mg，產率 61%)。LC-MS：m/z 280.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 6- 溴 -5- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向上述 6-溴-5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 850 mg, 2.89 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (6.1 mL) 中之溶液中依次添加 [(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺 (411.1 mg, 457.8 µL, 3.21 mmol, 1.11 eq) 及三乙胺 (327.4 mg, 450.9 µL, 3.24 mmol, 1.12 eq)。將橙色溶液於 90℃ 攪拌過夜。LC-MS 表明反應已完成。將反應混合物冷卻至室溫，並用約 40 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 飽和 NaHCO 3溶液萃取。將水層用約 40 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，25 g，DCM，MeOH 0% 至 20% MeOH)，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (691 mg，產率 63%)。LC-MS：m/z 359.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-6- 甲基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
在氬氣下，向上述 (6-溴-5-氯- N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (698 mg, 1.94 mmol, 1.00 eq) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (11.7 mL) 中之溶液中添加可商購獲得的三丁基(甲基)錫烷 (CAS # 1528-01-4, 769.7 mg, 706.2 µL, 2.52 mmol, 1.30 eq)、PdCl 2(PPh 3) (136.2 mg, 0.194 mmol, 0.100 eq)。將反應於 100℃ 攪拌一小時。LC-MS 僅顯示起始材料，因此向反應混合物中添加額外的 PdCl 2(PPh 3) (136.0 mg, 0.194 mmol, 0.10 eq)。將混合物於 100℃ 攪拌四小時，直至反應完成。將反應混合物經矽藻土過濾並用 DCM 洗滌。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，DCM/MeOH 0% 至 20% MeOH) 純化。無法分離產物及相應的脫溴產物。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，以得到棕色固體 (460 mg)。LC-MS：m/z 281.1[M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5- 溴 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
於 -50℃ 至 -40℃ 向二氫苯并呋喃-4-醇 (5.0 g, 36.7 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (100 mL) 中之溶液中分批添加三溴化吡啶 (12.3 g, 38.6 mmol, 1.05 eq)。將反應混合物於 -50℃ 至 -40℃ 攪拌 30 分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應混合物用 DCM 及 1M HCl 水溶液萃取。將有機層用 1M HCl 水溶液及鹽水洗滌。將水層用 DCM 反萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，220g，梯度：於庚烷中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (4.59 g，產率 55%)。LC-MS：m/z = 214.9/216.9 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 4- 苄氧基 -5- 溴 -2,3- 二氫苯并呋喃
向 5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇 (4.59 g, 20.26 mmol, 1.0 eq) 於乙腈 (40 mL) 中之溶液中依次添加碳酸鉀 (5.6 g, 40.51 mmol, 2.0 eq) 及溴甲苯 (4.89 g, 3.4 mL, 28.57 mmol, 1.4 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯 (140 mL) 及水 (30 mL) 萃取。將水層用乙酸乙酯 (140 mL) 反萃取。將有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，220g，梯度：於庚烷中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (6.17 g，產率 95%)。LC-MS：m/z = 305.1/307.0 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 2-(4- 苄氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -76℃ 在 40 分鐘內向 4-苄氧基-5-溴-2,3-二氫苯并呋喃 (6.16 g, 19.18 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (5.47 g, 6 mL, 29.41 mmol, 1.5 eq) 於 THF (80 mL) 中之溶液中逐滴添加 1.6 M 正丁基鋰於己烷中之溶液 (19 mL, 30.4 mmol, 1.6 eq)。於 -76℃ 攪拌 2.5 小時。將反應混合物溫熱至 -60℃，用 -60℃ 之飽和 NH4Cl 水溶液 (40 mL) 淬滅，溫熱至室溫，然後用乙酸乙酯 (300 mL) 及飽和 NH 4Cl 水溶液 (40mL) 萃取。將水層用乙酸乙酯 (300 mL) 反萃取。將有機層用鹽水 (80 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，120g，梯度：於庚烷中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (5.78 g，產率 81%)。LC-MS：m/z = 353.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 G ： 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
將 2-(4-苯甲醯氧基二氫苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (5.77 g, 15.6 mmol, 1.0 eq) 於乙酸乙酯 (70 mL) 中之溶液交替抽空並用氬氣沖洗三次。小心地加活性炭載鈀 (10% Pd 基) (577 mg, 0.542 mmol, 0.035 eq)。將反應燒瓶抽空，用氬氣沖洗，抽空，並用氫氣沖洗。將反應混合物在氫氣氣體下 (氣球) 於室溫攪拌 3 小時。LC/MS 顯示起始材料仍有剩餘，並添加甲醇 (10 mL)。將反應燒瓶交替抽空並用氬氣沖洗三次，抽空並用氫氣沖洗。將反應混合物在氫氣氣體下 (氣球) 於室溫攪拌 1 小時。然後，將反應混合物過濾並用乙酸乙酯/甲醇充分沖洗。將濾液在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (4.22 g，產率 98%)。LC-MS：m/z = 263.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 H ： 5-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
向 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)二氫苯并呋喃-4-醇 (106.7 mg, 0.407 mmol, 1.50 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.85 mL) 中之溶液中添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物 (26.6 mg, 0.033 mmol, 0.120 eq) 以及上述經相應的脫溴化合物污染的 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-甲基-㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (156.2 mg, 0.271 mmol, 1.00 eq) 及水 (0.923 mL)。將反應用氬氣沖洗 5 分鐘，然後添加碳酸鉀 (168.8 mg, 1.22 mmol, 4.50 eq)。將反應於 100℃ 攪拌過夜。完全轉化後，將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。無法分離產物及副產物。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將粗產物 (60 mg) 用製備型 HPLC (YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1% TEA) 處理，以得到灰白色固體狀標題化合物 (10 mg, 9%) 及灰色固體狀副產物 5-[2-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]二氫苯并呋喃-4-醇 (25 mg，產率 23%)。LC-MS (標題化合物) m/z 393.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 36 ： 5- 環丙基 -3- 甲基 -2-[2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 3- 環丙基 -5- 甲基 - 酚
將 3-溴-5-甲基酚 (5.0 g, 26.73 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(7.39 g, 53.47 mmol, 2.0 eq) 及環丙基硼酸 (6.89 g, 80.2 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (10 mL) 中之混合物抽空並用 N 2回填三次，並將 Pd(dppf)Cl 2(1956.16 mg, 2.67 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將該混合物倒入 1N HCl (200 mL) 中，然後用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，並藉由 C18 管柱層析儀 (於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化。冷凍乾燥後，獲得黃色油狀 3-環丙基-5-甲基-酚 (1.7 g，產率 43%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ6.37 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H)。
步驟 B ： 5- 環丙基 -2- 碘 -3- 甲基 - 酚
在 N 2下，於 0℃ 向 3-環丙基-5-甲基-酚 (1.20 g, 8.1 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (100 mL) 中之混合物中添加 NaH (388.66 mg, 16.19 mmol, 60% w/w, 2.0 eq)，過濾 30 分鐘，然後添加 I 2(1.64 g, 6.48 mmol, 0.8 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入 1N HCl (100 mL) 中並用乙酸乙酯 (60 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚/乙酸乙酯 = 10/1) 純化，並藉由 C18 管柱層析儀 (於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化。冷凍乾燥後，獲得黃色固體狀 2-碘-3,5-二甲基-酚 (6.9 g，產率 34%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ6.53 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dd, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)
步驟 C ： 1- 苄氧基 -5- 環丙基 -2- 碘 -3- 甲基 - 苯
向 5-環丙基-2-碘-3-甲基-酚 (350.0 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (7 mL) 中之溶液中分批添加 K 2CO 3(352.94 mg, 2.55 mmol, 2.0 eq)，然後逐滴添加溴甲苯 (0.46 mL, 3.83 mmol, 3.0 eq)，並將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應用水 (50 mL) 淬滅，用 EA (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌，有機層經 Na 2SO 4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20:1) 純化，以得到無色油狀 1-苄氧基-5-環丙基-2-碘-3-甲基-苯 (450 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)
步驟 D ： 2-(2- 苄氧基 -4- 環丙基 -6- 甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在 N 2下，於 1 小時內向 1-苄氧基-5-環丙基-2-碘-3-甲基-苯 (250.0 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (229.88 mg, 1.24 mmol, 1.8 eq) 於 THF (3 mL) 中之混合物中逐滴添加 nBuLi (0.41 mL, 1.03 mmol, 1.5 eq)。然後，將混合物於 -60℃ 攪拌 30 分鐘。將該混合物倒入 NH 4Cl 溶液 (15 mL) 中並用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚/乙酸乙酯 = 50/1) 純化，以得到無色油狀 2-(2-苄氧基-4-環丙基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (250.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.47 (d, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 6.49 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.84 (dd, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.96 - 0.84 (m, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
步驟 E ： 5-(2- 苄氧基 -4- 環丙基 -6- 甲基 - 苯基 )- N-[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 -[4,5- b] 吡啶 -2- 胺
將 2-(2-苄氧基-4-環丙基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (105.36 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq)、K 2CO 3(39.97 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq) 及 5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (45.0 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹驅三次，並將 Pd(dppf)Cl 2(10.58 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 添加至混合物中。將混合物於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應用水 (20 mL) 淬滅，用 EA (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌，有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (30.0 mg，產率 36%)。LC-MS：m/z 469.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 5- 環丙基 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將 5-(2-苄氧基-4-環丙基-6-甲基-苯基)- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (15.0 mg,0.03 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (0.5 mL) 及 BBr 3(0.5 mL, 0.6 mmol, 4.39 eq) 中之溶液添加至混合物中。將混合物於 -65℃ 攪拌 1 小時。首先將冰塊添加至反應溶液中，然後緩慢添加甲醇以淬滅反應。最後，使用氨調節 pH。將混合物在減壓下濃縮並藉由逆相急速層析 (0.1% TFA) 純化，再藉由逆相急速層析 (0.1% TFA) 及製備型 HPLC (方法管柱 3_Phenomenex Luna C18 75 × 30mm × 3um，條件：水 (TFA)-ACN，開始時 B 16，結束時 B 36，梯度時間 (分鐘) 8；100% B 保持時間 (分鐘) 2；流速 (mL/min) 25；進樣 1 HPLC 99) 純化。冷凍乾燥後，獲得黃色固體狀標題化合物 (2.77 mg，產率 5%)。LC-MS：m/z 379.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 37a 及 37b ： 2-[2-[(3aS,7aR)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚或 2-[2-[(3aR,7aS)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及 2-[2-[(3aR,7aS)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )- 酚或 2-[2-[(3aS,7aR)-6- 甲基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
在密封管中，在攪拌下於室溫向 5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 20 ，步驟 1) (70 mg, 237 µmol, 1.00 eq) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-06-0, 107.3 mg, 88.7 µL, 355 µmol, 1.50 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.4 mL) 及水 (0.60 mL) 中之黃色懸浮液中添加碳酸銫 (231 mg, 710 µmol, 3.00 eq)，然後在氬氣氣體下添加 XPhos Pd G3 (20.0 mg, 23.7 µmol, 0.10 eq)。然後，將氬氣通入黃色反應混合物中鼓泡 3 分鐘。將深黃色反應混合物加熱至 100℃ (油浴) 持續 16 小時。將黑色反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯萃取兩次 (2 次，約 50 mL)。將有機層用水 (約 20 mL) 及鹽水 (約 20 mL) 洗滌。將水層用乙酸乙酯 (約 40 mL) 再次萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠；於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (86 mg, 76%)，將其直接提交至手性分離 (管柱：手性 IJ，5 µm，250 × 20 mm，流速：90 mL/min；SFC)。LC-MS：m/z 433.2 [M+H] +，ESI pos；以得到第一餾分 37a(39 mg，產率 43%) 及第二餾分 37b(37 mg，產率 40%)，兩者皆為淺棕色泡沫狀物。LCMS m/z: 433.2 433.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 38 ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-[2-( 四氫呋喃 -3- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 5- 氯 - N- 四氫呋喃 -3- 基 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 131 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq) 於特乾 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液中依次添加可商購獲得的四氫呋喃-3-基胺 (CAS # 88675-24-5, 64.8 mg, 63.6 µL, 0.744 mmol, 1.20 eq) 及三乙胺 (81.6 mg, 112 µL, 0.806 mmol, 1.30 eq)。將淺棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯 (30 mL) 及飽和 NaHCO 3溶液 (15 mL) 萃取。將水層用乙酸乙酯 (30 mL) 反萃取。將有機層用水 (10 mL) 及鹽水 (10 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO 2；於庚烷中之 0% 至 90% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (133 mg, 90%)。LC-MS：m/z 240.1；242.1 (Cl 同位素) [M+H]+，ESI pos
步驟 B ： ( 外消旋 )-3- 甲基 -2-[2-( 四氫呋喃 -3- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
在可密封的管仲，將上述 (5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-四氫呋喃-3-基-胺 (40 mg, 0.167 mmol, 1.00 eq)、[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 2557358-06-0, 51.4 mg, 0.234 mmol, 1.40 eq) 及碳酸鉀 (103.8 mg, 0.751 mmol, 4.50 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.29 mL) 及水 (1.14 mL) 中攪拌。將氬氣通入混合物中鼓泡 2 分鐘，最後添加催化劑 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物​ (16.4 mg, 0.02 mmol, 0.12 eq)。將密封管於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯 (2 × 20 mL) 及半飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 萃取。將有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物 (112 mg) 提交至製備型 RP HPLC (管柱：YMC-triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；CAN/水+0.1% HCOOH)，以得到白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物 (5 mg, 8%)。LC-MS：m/z 380.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 39 、 40 及 41 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[ 外消旋 -(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚、 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚及 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 5- 氯 - N-[ 外消旋 -(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向上述 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 150 mg, 0.710 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 中之溶液中依次添加 [ 外消旋-(8R,8aS)-吲嗪啶-8-基]胺 (CAS # 1993250-73-9, 115.9 mg, 0.785 mmol, 1.106 eq) 及三乙胺 (111 µL, 0.796 mmol, 1.121 eq)。將淺棕色溶液於 90℃ 攪拌過夜。將反應混合物於 100℃ 再攪拌 4 小時。形成沉澱，將其在醚中研製，以得到白色固體狀所需產物 (105 mg, 51%)。LC-MS：m/z 293.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚 ( 外消旋反 )
將上述 5-氯- N-[ 外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 步驟 A) (105 mg, 0.359 mmol, 1.00 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 96.3 mg, 0.516 mmol, 1.440 eq) 1.44 eq)、碳酸銫 (172.9 mg, 0.531 mmol, 1.48 eq) 及 Xphos-Pd-G3 (31.3 mg, 0.037 mmol, 0.103 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.375 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用約 30 mL 乙酸乙酯及約 5 mL 水萃取。將水層用約 30 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 5 mL 水及約 5 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% (甲醇 + 2% NH 4OH)) 純化，以得到淺黃色粉末狀標題化合物 (34 mg)。LC-MS：m/z 397.3 [M-H]-，ESI neg。
步驟 C： 2-[2-[[(8 R,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚或 2-[2-[[(8 S,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚及 2-[2-[[(8 S,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚或 2-[2-[[(8 R,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
將混合餾分藉由 RP HPLC (SFC，20% 至 40% MeOH+0.2% DEA，管柱 AD-H) 純化，以得到兩種餾分：第一種 ( 實例 41) 於滯留時間 = 3.11 分鐘處沖提 (11.7 mg, 100% ee)，且第二種 ( 實例 40) 於滯留時間 = 3.97 分鐘處沖提 (13 mg, 100%ee)，兩者皆為淺棕色固體。LC-MS：m/z 397.3 [M-H]-，ESI neg。 實例 42 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-(6- 甲基 -3,4a,5,7,8,8a- 六氫 -2 H- 吡啶并 [4,3- b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 4-(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -3,4a,5,7,8,8a- 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁嗪
向室溫之 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 242 mg, 1.21 mmol, 1.00 eq) 及 6-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[4,3- b][1,4]㗁嗪(245 mg, 1.57 mmol, 1.30 eq) 於特乾 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及特乾 N-甲基-2-吡咯啶酮 (2 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (244 mg, 336 µL, 2.41 mmol, 2.00 eq)。將該反應混合物在密封管中於 110℃ 攪拌 16 小時。反應不完全，因此將溫度提高至 150℃ 並繼續攪拌 4 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅並用乙酸乙酯 (2 × 30 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯；然後用乙酸乙酯:甲醇 9:1 (v/v)) 純化，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (233 mg, 63%)。LC-MS：m/z 309.1 ([{35Cl}M+H]+)，311.1 ([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-(6- 甲基 -3,4a,5,7,8,8a- 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
在可密封的管中，將上述 4-(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁嗪(73 mg, 0.236 mmol, 1.00 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 88.1 mg, 0.473 mmol, 2.00 eq) 及 碳酸鉀 (147 mg, 1.06 mmol, 4.50 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物攪拌，並將氬氣通入該混合物中鼓泡 2 分鐘，最後添加催化劑 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (28.9 mg, 0.035 mmol, 0.15 eq)。將密封管於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯 (2 × 20 mL) 及半飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物 (110 mg) 藉由急速層析 (矽膠，梯度：於於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 110:10:1)) 純化，然後在製備型 HPLC 上進一步純化，以得到白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物 (4 mg, 4%)。LC-MS：m/z 413.1 ([{35Cl}M-H] +)，415.1 ([{37Cl }M-H] +)，ESI neg。 實例 43 ： 2-[2-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚；二鹽酸鹽
步驟 A ： 1-[[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸 三級丁酯
於室溫向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 111 mg, 553.2 umol, 1.000 eq) 及三乙胺 (112 mg, 154 µL, 1.11 mmol, 2.00 eq) 於特乾 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及特乾 N-甲基-2-吡咯啶酮 (1 mL) 中之混合物中添加 1-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯 (153 mg, 719 µmol, 1.30 eq)。將該反應混合物在密封管中於 120℃ 攪拌 16 小時。將溫度提高至 150℃，並繼續攪拌 2 小時，直至完全轉化。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅並用乙酸乙酯 (2 × 30 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (156 mg, 77.29%)。LC-MS：m/z 365.2 ([{35Cl}M+H]+)，367.2 ([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
步驟 B ： 1-[[[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸 三級丁酯
將上述 1-[[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸 三級丁酯 (154 mg, 422 µmol, 1.00 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (283.4 mg, 844 µmol, 2.000 eq) 與碳酸鉀 (280 mg, 2.03 mmol, 4.80 eq) 之混合物溶解於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (2 mL) 中。將可密封之管用氬氣沖洗，並添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物 (51.7 mg, 63.3 µmol, 0.15 eq)。用氬氣再次衝洗沖洗，並將密封管於 100℃ (油浴) 攪拌 16 小時。在氬氣下，添加甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(ii) (XPhos Pd G3) (71.5 mg, 84.4 µmol, 0.20 eq) 及碳酸銫 (137.5 mg, 422 µmol, 1.00 eq)，並於 110℃ (油浴) 繼續再攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水 (20 mL) 及飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。將有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，濾除並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO 2；於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，然後於庚烷中研製，以得到白色固體狀標題化合物 (91 mg, 43%)。LC-MS：m/z 505.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 2-[2-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚；二鹽酸鹽
於室溫向上述 1-[[[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸 三級丁酯 (89 mg, 176 µmol, 1.00 eq) 於二氯甲烷 (4 mL) 及甲醇 (2 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (441 µL, 1.76 mmol, 10.0 eq)。將反應混合物於 23 °C 下攪拌 20 小時。將反應混合物在真空中濃縮，然後用 EtOH/EA/庚烷 結晶，以得到白色固體狀標題化合物，其為 1:2 鹽酸鹽 (74 mg, 83%)。LC-MS：m/z 403.2 [M-H]-，ESI neg。 實例 44 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
獲得淺棕色粉末狀標題化合物，LCMS： m/z373.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於 實例 19中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 45 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氟 -3- 甲基 - 酚
獲得淺黃色固體狀標題化合物，LCMS： m/z371.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1)及 (4-氟-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 中間體 A) (參見以下製備方法) 開始製備。 中間體 A ： (4- 氟 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 硼酸
步驟 A ： 2- 溴 -4- 氟 -6- 甲基 - 苯胺
將 4-氟-2-甲基-苯胺 (CAS # 452-71-1, 200 g, 1.60 mol) 於 DMF (3000 mL) 中之溶液冷卻至 -10℃，然後分批添加低於 30℃ 之 N-溴琥珀醯亞胺 (313 g, 1.76 mol, 1.1 eq)。添加後，將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物溶解於 H 2O (6000 mL) 中，然後用 EtOAc (2000 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (1000 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到紫色液體狀標題化合物 (230 g，產率 71%)。LCMS m/z204.0，[M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -6- 甲基 - 苯胺
向上述 2-溴-4-氟-6-甲基-苯胺 (230 g, 1.13 mol) 於 MeOH (460 mL) 中之溶液中添加甲醇鈉 (1150 mL, 5.75 mol) 及碘化亞銅 (236 g, 1.24 mol)。然後將混合物於 65℃ 攪拌 4 小時。將該混合物用 NH 4Cl (飽和水溶液，3000 mL) 淬滅，然後過濾，並將溶液用 EtOAc (2000 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (1000 mL) 洗滌，經 Na2SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由層析 (矽膠，石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1 至 5:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (127 g，產率 73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.47 (td, 2 H), 3.84 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H)。
步驟 C ： 5- 氟 -2- 碘 -1- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯
向四氟硼酸 (317 g，1.44 mol，40%，於水中) 及水 (160 mL) 中之混合物中添加上述 4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (80.0 g, 516 mmol)，然後將混合物冷卻至 0℃ 至 5℃，並添加 EtOH (80.0 mL)。然後於 0℃ 至 5℃ 將亞硝酸鈉 (39.1 g, 567 mmol) 於水 (80.0 mL) 中之混合物逐滴添加至反應溶液中。添加後，將混合物於 0℃ 至 5℃ 攪拌 0.5 小時。將該混合物過濾，收集濾餅，並將其溶解於水 (400 mL) 中。然後於 10℃ 至 20℃ 逐滴添加碘化鉀 (128 g, 773 mmol) 於水 (400 mL) 中之溶液。添加後，將反應混合物於 20℃ 至 30℃ 攪拌 1 小時。將該混合物用 EtOAc (500 mL × 2) 萃取，然後有機層經 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚: 乙酸乙酯 = 1 : 0 至 10 : 1) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (62.6 g，產率 46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.59 - 6.73 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H) 2.46 (s, 3H)。
步驟 D ： 2-(4- 氟 -2- 甲氧基 -6- 甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
將上述 5-氟-2-碘-1-甲氧基-3-甲基-苯 (70.0 g, 263 mmol) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (97.9 g, 526 mmol) 於 THF (350 mL) 中之溶液在 N 2下冷卻至 -20℃，然後添加低於 -10℃ 之異丙基氯化鎂-氯化鋰 (243 mL, 316 mmol)。添加後，將反應混合物溫熱至 20℃ 至 30℃ 並攪拌 1 小時。將該混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液 (350 mL) 淬滅，並用 EtOAc (300 mL × 2) 萃取，有機層經 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物用正庚烷 (140 mL) 於 0℃ 至 10℃ 漿化 0.5 小時，然後過濾，並將濾餅在真空中乾燥，以得到灰白色固體狀標題化合物 (46.0 g，173 mmol，產率 66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.46 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。
步驟 E ： (4- 氟 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 硼酸
將上述 2-(4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (46.0 g, 173 mmol) 於二氯甲烷 (460 mL) 中之溶液冷卻至 -20℃ 至 0℃，然後添加低於 0℃ 之三溴化硼 (86.6 g, 346 mmol)。將反應混合物於 -20℃ 至 0℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物用低於 0℃ 之 MTBE (120 mL) 淬滅。然後將該混合物過濾，並收集濾餅，再用 H 2O (80 mL) 於 15℃ 至 25℃ 漿化 0.5 小時。然後將混合物過濾，並將濾餅用 H 2O (20 mL) 洗滌。將濾餅在真空中於 30℃ 至 35℃ 乾燥。將殘餘物用 EtOAc (40 mL) 及正庚烷 (80 mL) 於 20℃ 至 30℃ 漿化 0.5 小時，然後過濾，並將濾餅在真空中於 30℃ 至 35℃ 乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (13.2 g，產率 45%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.40 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 2.20 (s, 3 H)。 實例 46 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 丙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 1 ： N -[(3 R)-1- 丙基 -3- 哌啶基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向 N-[(3 R)-3-哌啶基]胺甲酸 三級丁酯 (CAS # 309956-78-3, 1.00 g, 4.99 mmol, 1.00 eq) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺 (1.63 g, 2.2 mL, 12.6 mmol, 2.52 eq)，然後逐滴添加 1-碘丙烷 (1.01 g, 0.580 mL, 5.95 mmol, 1.19 eq)。將溶液於 40℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。有機層以鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.14 g，產率 89%)。LCMS： m/z243.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： (3 R)-1- 丙基哌啶 -3- 胺鹽酸鹽
向 N-[(3 R)-1-丙基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 46 ，步驟 1) (320 mg, 1.25 mmol, 1.00 eq) 於二氯甲烷 (3.2 mL) 及甲醇 (1.6 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (3.0 mL, 12.0 mmol, 9.57 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (408 mg，產率 91%，純度 50%)。LCMS： m/z143.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 丙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 220 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.0 mL) 中之混合物中依次添加 (3 R)-1-丙基哌啶-3-胺鹽酸鹽 ( 實例 46 ，步驟 2) (402 mg，1.12 mmol，1.08 eq，純度 50%) 及三乙胺 (366 mg, 0.504 mL, 3.62 mmol, 3.47 eq)。將反應混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (274 mg，產率 85%)。LCMS： m/z295.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 丙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
獲得淺黃色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z401.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-丙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 46 ，步驟 3) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 47 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 環丁基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 1 ： N -[(3 R)-1- 環丁基 -3- 哌啶基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向環丁酮 (CAS # 1191-95-3, 1.05 g, 14.98 mmol, 1.50 eq) 於二氯甲烷 (22 mL) 中之溶液中添加 N-[(3 R)-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (CAS # 309956-78-3, 2.00 g, 9.99 mmol, 1.00 eq)、乙酸鈉 (901 mg, 10.98 mmol, 1.10 eq) 及乙酸 (661 mg, 0.630 mL, 11.0 mmol, 1.10 eq)。分三批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (2.75 g, 12.98 mmol, 1.30 eq)，並將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液及飽和 Na 2CO 3水溶液小心地鹼化，然後用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，40 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (1.92 g，產率 72%)。LCMS： m/z255.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 環丁基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 N-[(3 R)-1-環丁基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 47 ，步驟 1) (204 mg, 0.76 mmol, 1.15 eq) 於二氯甲烷 (5.6 mL) 中之溶液中逐滴添加三氟乙酸 (1.63 g, 1.1 mL, 14.28 mmol, 21.5 eq)。於室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 1,4-二㗁烷 (0.800 mL) 中，並依次添加三乙胺 (363 mg, 0.500 mL, 3.59 mmol, 5.41 eq) 及 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 140 mg, 0.66 mmol, 1.00 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。於室溫添加三乙胺 (181.5 mg, 0.250 mL, 1.79 mmol, 2.71 eq)，並將反應混合物於 100℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (121 mg，產率 57%)。LCMS： m/z307.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 環丁基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
獲得淺棕色粉末狀標題化合物，LCMS： m/z413.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-環丁基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 47 ，步驟 2) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 48 ： 5-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
步驟 1 ： 1-(2- 苄氧基 -6- 羥基 -4- 甲基 - 苯基 ) 乙酮
向 1-(2,6-di羥基-4-甲基-苯基)乙酮 (CAS # 1634-34-0, 5.1 g, 30.69 mmol, 1.00 eq) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (35 mL) 中之溶液中依次添加碳酸鉀 (4.38 g, 31.69 mmol, 1.03 eq) 及溴甲苯 (5.46 g, 3.8 mL, 31.95 mmol, 1.04 eq)。將反應混合物於 60 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用飽和 NH 4Cl 水溶液萃取，再用二氯甲烷萃取三次。有機層以鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，220 g，梯度：於庚烷中之 5% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (4.94 g，產率 50%，純度 80%)。LCMS： m/z257.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 4- 苄氧基 -6- 甲基 - 苯并呋喃 -3- 酮
向 -76℃ 之 1-(2-苄氧基-6-羥基-4-甲基-苯基)乙酮 ( 實例 48 ，步驟 1) (2.81 g，8.77 mmol，1.00 eq，純度 80%) 於四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中添加氯三甲矽烷 (2.91 g, 3.4 mL, 26.79 mmol, 3.05 eq)，然後逐滴添加 1 M 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於四氫呋喃/乙苯中之溶液 (18.92 g, 22 mL, 22 mmol, 2.51 eq)，保持內部溫度低於 -65℃。添加完成後，移除冰浴，並將反應混合物於室溫攪拌 2.5 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並分三批添加 0℃ 之 N-溴琥珀醯亞胺 (1.90 g, 10.68 mmol, 1.22 eq)。於 0℃ 攪拌 20 分鐘並於室溫攪拌 1 小時，然後添加 1M NaOH 水溶液 (10 mL, 10 mmol, 1.14 eq)，並於室溫攪拌 1 小時。倒入冰冷的 1 M HCl 溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，80 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.63 g，產率 66%，純度 90%)。LCMS： m/z255.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 4- 苄氧基 -6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 醇
於 0℃ 向 4-苄氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-酮 ( 實例 48 ，步驟 2) (1.05 g, 3.71 mmol, 1.00 eq，純度 90%) 於甲醇 (10 mL) 及四氫呋喃 (5 mL) 中之部分溶液中分三批添加硼氫化鈉 (422 mg, 11.15 mmol, 3.00 eq)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水淬滅，然後用二氯甲烷萃取三次。有機層以鹽水洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺棕色油狀標題化合物 (1.03 g，產率 87%，純度 80%)，其不經進一步純化即使用。LCMS： m/z239.1 [M-H 2O+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
向高壓釜中加入 4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇 ( 實例 48 ，步驟 3) (1.03 g, 3.21 mmol, 1.00 eq) 及甲醇 (32 mL)。在氬氣下添加 Pd(OH) 2/C 20% Het 60-1 (103 mg, 0.06 mmol, 0.015 eq)。將反應器密封，抽空並加熱至 40℃，然後用氫氣回填 (將反應壓力設定為 5 bar)。將反應混合物於 40℃ 攪拌 18 小時。將反應器小心地通氣後，將反應混合物過濾 (Pall Acrodisc CR 25mm 注射器過濾器 0.45 µm) 並用甲醇沖洗。將濾液弄個濃縮，以得到棕色油狀標題化合物 (556 mg，產率 92%，純度 80%)，其不經進一步純化即使用。LCMS： m/z151.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 5 ： 4- 苄氧基 -6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃
向 6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇 ( 實例 48 ，步驟 4) (393 mg，2.09 mmol，1.00 eq，純度 80%) 於乙腈 (4.4 mL) 中之溶液中依次添加碳酸鉀 (582 mg, 4.21 mmol, 2.01 eq) 及溴甲苯 (546 mg, 0.38 mL, 3.20 mmol, 1.53 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於庚烷中之 0% 至 5% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (379 mg，產率 60%，純度 80%)。LCMS： m/z241.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 6 ： 4- 苄氧基 -5- 溴 -6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃
於 0℃ 向 4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 ( 實例 48 ，步驟 5) (377 mg，1.26 mmol，1.00 eq，純度 80%) 於二氯甲烷 (14 mL) 中之溶液中分批添加 N-溴琥珀醯亞胺 (294 mg, 1.65 mmol, 1.32 eq)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 5.5 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析（矽膠，梯度：於庚烷中之 0% 至 5% 乙酸乙酯）純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於庚烷中之 0% 至 50% 二氯甲烷) 再次純化，以得到無色油狀標題化合物 (370 mg，產率 65%，純度 70%)。LCMS： m/z319.0；321.0 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 7 ： 2-(4- 苄氧基 -6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -76℃ 向 4-苄氧基-5-溴-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 ( 實例 48 ，步驟 6) (490 mg，1.07 mmol，1.00 eq，純度 70%) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 61676-62-8, 438 mg, 0.48 mL, 2.35 mmol, 2.19 eq) 於四氫呋喃 (6.4 mL) 中之溶液逐滴添加 1.6 M 正丁基鋰於己烷中之溶液 (1.5 mL, 2.40 mmol, 2.23 eq)。於 -76℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物溫熱至 -60℃，用 -60℃ 之飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，溫熱至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於庚烷中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (305 mg，產率 62%，純度 80%)。LCMS： m/z367.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 8 ： 6- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
將 2-(4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 ( 實例 48 ，步驟 7) (300 mg，0.66 mmol，1.00 eq，純度 80%) 於乙酸乙酯 (3.2 mL) 及甲醇 (0.80 mL) 中之溶液交替抽空並用氬氣沖洗三次。加活性炭載鈀（10% Pd 基）(30 mg, 0.03 mmol, 0.04 eq)。將反應燒瓶抽空，用氬氣沖洗，抽空，並用氫氣沖洗。將反應混合物在氫氣氣體下 (氣球) 於室溫下攪拌 2.5 小時。將反應混合物過濾並用乙酸乙酯/甲醇充分沖洗。將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀標題化合物 (225 mg，產率 99%，純度 80%)，其不經進一步純化即使用。LCMS： m/z277.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 9 ： 5-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-6- 甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
獲得淺棕色固體狀標題化合物，LCMS： m/z395.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1)及 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇 ( 實例 48 ，步驟 8)開始製備。 實例 49 ： (3 S,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
步驟 1 ： (3 R,5 S)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 200 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.9 mL) 中之混合物中依次添加 (3 R,5 S)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS # 1932513-59-1, 236 mg, 1.09 mmol, 1.15 eq) 及三乙胺 (112 mg, 0.154 mL, 1.10 mmol, 1.17 eq)。將棕色溶液於 110℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (257 mg，產率 66%，產率 90%)。LCMS： m/z369.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： (3 S,5 R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -3- 醇鹽酸鹽
向 (3 R,5 S)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 ( 實例 49 ，步驟 1)(252 mg，0.61 mmol，1.00 eq，純度 90%) 於二氯甲烷 (1.2 mL) 及甲醇 (0.60 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.5 mL, 6.00 mmol, 9.76 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2.5 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (268 mg，產率 99%，純度 70%)，其不經進一步純化即使用。LCMS： m/z269.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： (3 S,5 R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
向 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-3-醇鹽酸鹽 ( 實例 49 ，步驟 2)(264 mg，0.61 mmol，1.00 eq，純度 70%) 於 1,2-二氯乙烷 (6.5 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (94 mg, 0.130 mL, 0.93 mmol, 1.54 eq)。於室溫攪拌 5 分鐘。依次添加 37% 甲醛水溶液 (65 mg, 0.060 mL, 0.81 mmol, 1.33 eq) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (386 mg, 1.82 mmol, 3.01 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，然後依次添加額外的 37% 甲醛水溶液 (65 mg, 0.060 mL, 0.81 mmol, 1.33 eq) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (193 mg, 0.91 mmol, 1.50 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用二氯甲烷及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。將水層用二氯甲烷反萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 20% 甲醇) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (146 mg，產率 81%)。LCMS： m/z283.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： (3 S,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
獲得淺棕色粉末狀標題化合物，LCMS： m/z389.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇 ( 實例 49 ，步驟 3)及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 50 ： 5- 氟 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
獲得淺棕色粉末狀標題化合物，LCMS：m/z 357.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1) 及 (4-氟-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 45 ，中間體 A) 開始製備。 實例 51 ： (3 S,5 R)-1- 乙基 -5-[[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 醇
獲得淺黃色固體狀標題化合物，LCMS： m/z437.4 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 ( 實例 28 ，步驟 3) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8) 開始製備。 實例 52 ： 2-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[(3 R)-1-(2- 羥基乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯
獲得淺黃色油狀標題化合物，LCMS： m/z245.1 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 46 步驟 1 中所述之化學過程，從 N-[(3 R)-3-哌啶基]胺甲酸 三級丁酯 (CAS # 309956-78-3) 及 2-碘乙醇 (CAS # 624-76-0) 開始製備。
步驟 2 ： 2-[(3 R)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醇
向 N-[(3 R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺甲酸 三級丁酯 ( 實例 52 ，步驟 1) (321 mg, 1.25 mmol, 1.12 eq) 於二氯甲烷 (3.2 mL) 及甲醇 (1.6 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (3.6 g, 3.0 mL, 12 mmol, 11.5 eq)。於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 1,4-二㗁烷 (2.0 mL) 中，並依次添加 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 220 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq) 及三乙胺 (421 mg, 0.580 mL, 4.16 mmol, 4.00 eq)。將淺棕色懸浮液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (211 mg，產率 65%)。LCMS： m/z297.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 2-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
獲得灰白色粉末狀標題化合物，LCMS： m/z437.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 2-[(3 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]乙醇 ( 實例 52 ，步驟 2) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8) 開始製備。 實例 53 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 2- 溴 -6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺
於 -10℃ 向 2-氟-4-三氟甲苯胺 (CAS # 69409-98-9, 25.0 g, 140 mmol, 1.00 eq) 於 DMF (300 mL) 中之溶液中添加 NBS (26.1 g, 147 mmol, 1.05 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。向反應中添加 EtOAc (500 mL)，用鹽水 (500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (36.0 g，定量產率)。LCMS：m/z 257.9 [M+H]+，ESI pos。
步驟 2 ： 2- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯胺
在 N 2下向上述 2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺 (30.0 g, 116 mmol, 1.00 eq) 於二㗁烷 (500 mL) 中之溶液中添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (59.1 g, 233 mmol, 2.00 eq)、KOAc (28.5 g, 291 mmol, 2.50 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(9.50 g, 11.6 mmol, 0.10 eq)。將混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。完成後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物添加至 EtOAc (1000 mL) 中，用鹽水 (1000 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將反應用額外材料後處理，以得到黑色油狀標題化合物 (45.0 g，粗產物)，其直接用於下一步。LCMS：m/z 306.1 [M+H]+，ESI pos。
步驟 3 ： 2- 胺基 -3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向上述 2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (45.0 g, 148 mmol, 1.00 eq) 於 THF (600 mL) 中之溶液中添加 NaOH (2.00 M, 221 mL, 3.00 eq) 及 H 2O 2(100 g，885 mmol，85.0 mL，純度 30.0%，6.00 eq)，並將反應於 25℃ 攪拌 3 小時。完成後，向反應中添加 EtOAc (1500 mL)，用 Na 2SO 3水溶液 (1500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將粗產物藉由逆相 HPLC (0.1% FA 條件) 純化，  以得到棕色固體狀標題化合物 (11.0 g，產率 38%)。LCMS：m/z 196.0 [M+H]+，ESI pos。
步驟 4 ： 3- 氟 -2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向上述 2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)酚 (11.0 g, 56.4 mmol, 1.00 eq) 及 H 2SO 4(40.5 g，404 mmol，22.0 mL，純度 98.0%，7.17 eq) 於 H2O (200 mL) 及丙酮 (50.0 mL) 中之溶液中添加 NaNO 2(7.78 g, 113 mmol, 2.00 eq)，並將反應於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 將 CuI (26.8 g, 141 mmol, 2.50 eq) 及 NaI (21.1 g, 141 mmol, 2.50 eq) 添加至反應中，並將該反應於 0℃ 攪拌 1.5 小時。完成後，向反應中添加水 (500 mL)，用 EtOAc (300 mL × 2) 洗滌。合併之有機層用鹽水 (300 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (20.0 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.04 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H)。
步驟 5 ： 1-( 乙氧基甲氧基 )-3- 氟 -2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯
向上述 3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)酚 (20.0 g, 65.4 mmol, 1.00 eq) 及 氯甲氧乙烷 (9.09 mL, 98.0 mmol, 1.50 eq) 於 DMF (200 mL) 中之溶液中添加 Cs 2CO 3(31.9 g, 98.0 mmol, 1.50 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。完成後，向反應中添加 EtOAc (500 mL)，用鹽水 (500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (10.0 g，產率 42%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.78 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)。
步驟 6 ： 2-[2-( 乙氧基甲氧基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -70℃ 向上述 1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯 (10.0 g, 27.5 mmol, 1.00 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (15.3 g, 82.4 mmol, 16.8 mL, 3.00 eq) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (2.50 M, 27.5 mL, 2.50 eq)，並將反應於 -70℃ 攪拌 1 小時。完成後，向反應中添加 NH 4Cl 水溶液 (300 mL)，攪拌 10 分鐘，用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取。合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na2SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 × 50 × 10 um；移動相：[己烷-EtOH]；B%：0%-0%，7 分鐘），以得到白色固體狀標題化合物 (7.00 g，產率 60%，純度 86.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.22 (t, 3H)。
步驟 7 ： 5-[2-( 乙氧基甲氧基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
將 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1)(70 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq)、上述 2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (201 mg, 0.47 mmol, 2.00 eq)、碳酸鉀 (131 mg, 0.95 mmol, 4.00 eq) 及 SPhos-Pd-G3 (CAS # 1445085-82-4, 25 mg, 0.03 mmol, 0.14 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.8 mL) 及水 (0.70 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (92 mg，產率 76%)。LCMS： m/z483.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 8 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向 5-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 53 ，步驟 1)(82 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq) 於 DCM (2.1 mL) 中之溶液中逐滴添加三氟乙酸 (607 mg, 0.410 mL, 5.32 mmol, 33.0 eq)。於 0℃ 攪拌 1.5 小時並於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用 DCM 稀釋並用飽和 NaHCO 3溶液萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。將有機層用 DCM 反萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 50% (DCM:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/庚烷研製，以得到灰白色粉末狀標題化合物 (38 mg，產率 53%)。LCMS： m/z425.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 54 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 1 ： N -[( 3R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯
獲得灰白色固體狀標題化合物，LCMS： m/z247.1 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 46 步驟 1 中所述之化學過程，從 N-[(3 R,5 S)-5-氟-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (CAS # 1363378-08-8) 及碘乙烷 (CAS # 75-03-6) 開始製備。
步驟 2 ： (3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟 - 哌啶 -3- 胺鹽酸鹽
獲得灰白色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z147.1 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於 實例 46 步驟 2中所述之化學過程，從 N-[( 3R,5 S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 54，步驟 1) 開始製備。
步驟 3 ： 5- 氯 - N-[(3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
獲得黃色油狀標題化合物，LCMS： m/z299.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 46 步驟 3 中所述之化學過程，從 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2) 及 (3 R,5 S)-1-乙基-5-氟-哌啶-3-胺鹽酸鹽 ( 實例 54，步驟 2) 開始製備。
步驟 4 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
獲得灰白色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z405.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R,5 S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 54 ，步驟 3) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 55 ： 2-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[( 1R,2 R)-2-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 環丙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 180 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.0 mL) 中之混合物中依次添加 N-[(1 R,2 R)-2-胺基環丙基]胺甲酸三級丁酯 (CAS # 1332761-28-0, 155 mg, 0.90 mmol, 1.06 eq) 及三乙胺 (102 mg, 0.14 mL, 1.00 mmol, 1.18 eq)。將反應混合物於 90℃ 攪拌 5 小時並於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (200 mg，產率 69%)。LCMS： m/z325.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： N -[(1 R,2 R)-2-[[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 環丙基 ] 胺甲酸三級丁酯
獲得淺黃色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z465.4 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 N-[( 1R,2 R)-2-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]環丙基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 55 ，步驟 1) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8) 開始製備。
步驟 3 ： 2-[2-[[(1 R,2 R)-2- 胺基環丙基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向 N-[(1 R,2 R)-2-[[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]環丙基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 55 ，步驟 2) (193 mg, 0.39 mmol, 1.00 eq) 於 DCM (1.0 mL) 及甲醇 (0.50 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (0.88 mL, 3.52 mmol, 8.92 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用 DCM/甲醇 (19:1) 及包含幾滴水的飽和 NaHCO 3水溶液萃取。將水層用 DCM/甲醇 (19:1) 反萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 100% (DCM:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (92 mg，產率 61%)。LCMS： m/z365.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 2-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
向 2-[2-[[(1 R,2 R)-2-胺基環丙基]胺基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 ( 實例 55 ，步驟 3) (74 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (2.0 mL) 中之混合物中添加 37% 甲醛水溶液 (33 mg, 0.03 mL, 0.40 mmol, 1.98 eq)，然後分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (180 mg, 0.85 mmol, 4.18 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 4 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液萃取，並用 DCM 萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (SI-胺，梯度：於乙酸乙酯中之 0% 至 10% 甲醇)，以得到灰白色固體狀標題化合物 (31 mg，產率 37%)。LCMS： m/z393.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 56 ： 3- 羥基 -4-[2-[[(3 R,5 S)-5- 羥基 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 甲基 - 苄腈
獲得灰白色粉末狀標題化合物，LCMS： m/z380.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇 ( 實例 49 ，步驟 3) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) 開始製備。 實例 57 及 58 ： 順式 -2-[2-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及反式 -2-[2-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
於 0℃ 向 N-[(3-側氧環丁基)甲基]胺甲酸三級丁酯 (CAS # 130369-09-4, 400 mg, 2.01 mmol, 1.00 eq) 於四氫呋喃 (14 mL) 中之溶液中逐滴添加 3.2 M 溴化甲鎂於 2-甲基四氫呋喃中之溶液 (CAS #75-16-1, 1.4 mL, 4.48 mmol, 2.23 eq)。於 0℃ 攪拌 3 小時，然後於 0℃ 逐滴添加 3.2 M 溴化甲鎂於 2-甲基四氫呋喃中之溶液 (CAS #75-16-1, 0.700 mL, 2.24 mmol, 1.12 eq)。於 0℃ 攪拌 15 分鐘並於室溫攪拌 15 分鐘。將反應混合物冷卻至 0℃，藉由逐滴添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (334 mg，產率 70%，純度 90%)。LCMS： m/z160.1 [M-tBu+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 3-[[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 ]-1- 甲基 - 環丁醇
向 N-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 57 ，步驟 1) (116 mg，0.48 mmol，1.22 eq，純度 90%) 於 DCM (1.2 mL) 及甲醇 (0.60 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.39 g, 1.16 mL, 4.63 mmol, 11.6 eq)。於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 1,4-二㗁烷 (0.80 mL) 中，並依次添加 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq) 及三乙胺 (128 mg, 0.176 mL, 1.26 mmol, 3.17 eq)。將棕色懸浮液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (94 mg，產率 79%，產率 90%)。LCMS： m/z268.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 順式 -2-[2-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚及 反式 -2-[2-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 3-[[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]甲基]-1-甲基-環丁醇 ( 實例 57 ，步驟 2) (92 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 131 mg, 0.43 mmol, 1.40 eq)、碳酸銫 (290 mg, 0.89 mmol, 2.88 eq) 及 XPhos Pd G3 (27 mg, 0.03 mmol, 0.10 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.30 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 1 小時，再於熱油浴中在攪拌下冷卻 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SFC (管柱：手性 IC，溶析液 B：15% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 進一步純化，以分離順/反混合物，以得到淺棕色泡沫狀 順式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (66 mg，產率 47%，純度 90%) (首先沖提，滯留時間 = 2.11 分鐘)，LCMS： m/z408.3 [M+H] +，ESI pos；及淺棕色泡沫狀 反式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (33 mg，產率 24%，純度 90%) (第二個沖提，滯留時間 = 2.89 分鐘)，LCMS： m/z408.3 [M+H] +。 實例 59 ： 5- 氯 -2-[2-[(1- 乙基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 3-[[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸 三級丁酯
按照 GP1，將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (150 mg, 0.710 mmol)、3-(胺基甲基)四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (CAS # 325775-44-8, 143 µL, 0.785 mmol)、Et 3N (111 µL, 0.796 mmol) 於二㗁烷 (1.5 mL) 中於 90℃ 攪拌過夜。後處理並藉由急速層析 (矽膠，EtOAc，庚烷 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化後，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (168 mg, 70%)。LC-MS：m/z 337.1 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： N -( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-5- 氯 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺； 2,2,2- 三氟乙酸
按照 GP3，將上述 3-[[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 59 ，步驟 A) (166 mg, 0.490 mmol) 及 TFA (340 µL, 4.41 mmol) 於 DCM (3.58 mL) 中於室溫攪拌 30 分鐘，以得到淺黃色油狀標題化合物 (320 mg, 93%)。LC-MS：m/z 239.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 - N-[(1- 乙基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
按照 GP4，將上述 N-(四氫吖唉-3-基甲基)-5-氯-㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 59 ，步驟 B) (320 mg, 0.454 mmol)、乙醛 (46 µL, 0.926 mmol)、乙酸鈉 (74.5 mg, 0.908 mmol )、三乙醯氧基硼氫化鈉 (144 mg, 0.60 mmol) 於 DCM (0.965 mL) 及甲醇 (0.965 mL) 中於 0℃ 攪拌。將反應混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘並於室溫攪拌 30 分鐘。經後處理後，將粗產物吸收於矽膠上，並藉由急速層析 (TELOS Flash NH 2，10 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 20% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (97 mg, 7%)。LC-MS：m/z 267.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5- 氯 -2-[2-[(1- 乙基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
按照 GP2a，將上述 (5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(1-乙基四氫吖唉-3-基)甲基]胺 ( 實例 59 ，步驟 C) (95 mg, 0.321 mmol)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 102 mg, 0.549 mmol)、碳酸鉀 (213 mg, 1.54 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) DCM 複合物 (39.8 mg, 0.049 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.99 mL) 及水 (1 mL) 中於 95℃ 攪拌過夜。後處理後，將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並首先藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，然後藉由 RP HPLC (C 18，YMC-Triart，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1% TEA) 純化，於冷凍乾燥後得到灰白色固體狀標題化合物 (35 mg, 26%)。LC-MS：m/z 371.1 [M-H] -，ESI neg。 實例 60 ： 1-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 )-2-[[ 外消旋 -(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
步驟 A ： 6- 氯 -4- 碘 -2- 硝基吡啶 -3- 醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在三頸圓底燒瓶中，於 0℃ 向乙酸 (100 mL) 中之 6-氯-4-碘吡啶-3-醇 (CAS # 877133-58-9, 10.0 g, 39.2 mmol, 1.0 eq) 中添加發煙硝酸 (6.17 g, 97.9 mmol, 2.5 eq)，將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用冰-水 (20 mL) 淬滅，然後用 EA (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 2:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.0 g，產率 17%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H)。
步驟 B ： 2- 胺基 -6- 氯 -4- 碘吡啶 -3- 醇
向上述 6-氯-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇 (2.0 g, 6.66 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (30 mL) 中之混合物中添加氯化錫(ll) (6.31 g, 33.3 mmol, 5.0 eq)，並將混合物於 70℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.80 g，產率 99%)。LCMS：m/z 270.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -7- 碘㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 硫醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 2-胺基-6-氯-4-碘吡啶-3-醇 (2000.0 mg, 7.39 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (50 mL) 中之混合物中添加 TCDI (2632.55 mg, 14.79 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用水 (20 mL) 淬滅，然後用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1000 mg，產率 43%)。LCMS：m/z 312.8 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 2,5- 二氯 -7- 碘㗁唑并 [4,5- b] 吡啶及 5- 氯 -7- 碘 -2-( 甲硫基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
向 5-氯-7-碘㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (1000.0 mg, 3.2 mmol, 1.0 eq) 於草醯氯 (20307.5 mg, 160 mmol, 50.0 eq) 中之混合物中添加 DMF (23.4 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq)，並將混合物於 60 °C 攪拌 1 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀 2,5-二氯-7-碘㗁唑并[4,5-b]吡啶 (140 mg，產率 14%) 及黃色固體狀 5-氯-7-碘-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (430 mg，產率 41%)。LCMS：m/z 326.8 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ( R)-5- 氯 -7- 碘 - N-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向 (R)-1-甲基哌啶-3-胺 (601.5 mg, 5.27 mmol, 4.0 eq) 於 NMP (5 mL) 中之混合物中添加 5-氯-7-碘-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (430 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq) 及 DIEA (339.7 mg, 2.63 mmol, 2.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物 (與另一批次 0.14 g 合併) 藉由水 (1 mL) 淬滅，然後用 MeOH (3 mL) 稀釋。將混合物藉由管柱層析 (C 18，0.1% TFA 水/ACN 條件) 純化，然後將所需餾分合併並冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (550 mg，產率 106%)。LCMS：m/z 393.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： ( R)-1-(5- 氯 -2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向上述 (R)-5-氯-7-碘-N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 60 ，步驟 E) (350 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq) 及吡咯啶-2-酮 (0.54 mL, 7.13 mmol, 8.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物中添加 N,N-二甲基-1,2-乙二胺 (7.86 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq)、K 2CO 3(307.55 mg, 2.23 mmol, 2.5 eq) 及 CuI (16.9 mg, 0.09 mmol, 0.10 eq)，並將混合物在 N 2下於 120℃ 攪拌 12 小時。冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，然後將所需餾分合併、冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (50.0 mg，產率 16%)。LCMS：m/z 350.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 G ： 1-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 )-2-[[ 外消旋 -(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 25℃ 向上述 (R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)吡咯啶-2-酮 (10.0 mg, 0.03 mmol, 1.00 eq)、Pd(dppf)Cl 2(2.09 mg, 0.10 eq) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 5.33 mg, 0.03 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物中添加 CsF (13.03 mg, 0.09 mmol, 3.0 eq)，並將混合物在微波下於 120℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，然後將所需餾分合併、冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.8 mg，產率 23%)。LC-MS (使用 SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD 及 Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200 LC 及 Agilent 6110 MSD。移動相：A：0.038% TFA 於水 (v/v) 中；B: 0.019% TFA 於乙腈 (v/v) 中。管柱：Kinetex EVO C18 2.1 × 30 mm, 5 μm)。LCMS：m/z 456.1 [M+H] +ESI pos。 實例 61 ： 2-[2-[[(3 R)-1-(3- 羥基環丁基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： (3R)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 0.60 g, 2.84 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 中之溶液中依次添加 (3 R)-3-胺基哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (CAS # 188111-79-7, 629 mg, 3.14 mmol, 1.11 eq) 及三乙胺 (444 µL, 3.19 mmol, 1.121 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌過夜。將 (3R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯 (631.5 mg, 3.15 mmol, 1.110 eq) 添加至反應混合物中，並將其再攪拌兩小時，最後於 90℃ 攪拌過夜。將另外的 (3R)-3-胺基哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (284 mg, 1.42 mmol, 0.50 eq) 及三乙胺 (222 µL, 1.59 mmol, 0.56 eq) 添加至反應混合物中，並將其再攪拌 1 小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並用約 60 mL 乙酸乙酯及約 15 mL 飽和 NaHCO 3溶液萃取。將水層用約 50 mL 乙酸乙酯反萃取。將有機層用約 15 mL 水及約 15 mL 鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，DCM/MeOH 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.00 g, 95%)。LCMS：m/z 351.1 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： 5- 氯 - N-[(3 R)-3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺；鹽酸鹽
將上述 (3 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.17 g, 3.32 mmol, 1.00 eq) 溶解於特乾 DCM (12.2 mL) 及甲醇 (6.07 mL) 中。在冰浴冷卻下，緩慢添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (8.04 mL, 32.2 mmol, 9.70 eq)。添加 HCl 後，移除冰浴。將反應於室溫攪拌 3 小時。將溶劑蒸發，得到黃色固體狀標題化合物，其為 1:1 鹽酸鹽且不經進一步純化 (1.09 g，產率 91%，純度 80%)。LCMS：m/z 253.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 3-[(3 R)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 環丁醇
將上述 5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；鹽酸鹽 (100 mg, 346 µmol, 1.00 eq) 懸浮於 DCM (3 mL) 中，並於 0℃ 添加 3-羥基環丁-1-酮 (30.7 mg, 345.8 µmol, 1.00 eq)。將混合物於 0℃ 攪拌 1.5 小時，然後使其溫熱至室溫。然後依次添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (147 mg, 692 µmol, 2.00 eq) 及乙酸 (39.6 µL, 692 µmol, 2.00 eq)。將懸浮液於室溫攪拌過夜。將反應混合物用飽和 NaHCO 3溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH+0.02% NH 4OH) 純化，以得到橙色粘稠油狀標題化合物 (32 mg，產率 27%)。LCMS：m/z 323.2；325.1 (Cl 同位素) [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： 2-[2-[[(3 R)-1-(3- 羥基環丁基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
按照 GP2，將上述 3-[(3R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]環丁醇 (32 mg, 0.099 mmol, 1.00 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8, 44.9 mg, 149 µmol, 1.50 eq)、碳酸銫 (96.9 mg, 297 µmol, 3.00 eq) 及 xphos-pd-g3 gt (8.39 mg, 9.91 umol, 0.100 eq) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 及水 (0.125 mL) 中攪拌過夜。後處理後，將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：0% 至 10% DCM/MeOH+0.02% NH 4OH) 純化急速層析，以得到 117 mg 標題化合物，但其包含未知雜質，因此使用 RP-HPLC (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；56% 至 50% ACN/水+0.1% HCOOH) 將其進一步純化，以最終得到白色固體狀標題化合物 (6 mg，產率 13%)。LCMS：m/z 461.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 62 ： 2-[2-(1,3,3a,4,6,6a- 六氫呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 2-(1,3,3a,4,6,6a- 六氫呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 )-5- 氯 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
按照 GP1，將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (80 mg, 0.399 mmol)、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯 (CAS # 60889-32-9, 0.441 mmol, 48.5 µL)、三乙胺 (62.2 µL, 0.447 mmol) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (0.842 mL) 中攪拌過夜。後處理並使用管柱層析及之後的 HPLC 純化後，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (58 mg, 52%)。LCMS：m/z 266.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[2-(1,3,3a,4,6,6a- 六氫呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
按照 GP2b，將上述 2-[2-[[(3R)-1-(3-羥基環丁基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (35.0 mg, 0.132 mmol) 及 [2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 2557358-06-0, 42.1 mg, 0.191 mmol) 於特乾 1,4-二㗁烷 (0.521 mL) 及水 (0.130 mL)、碳酸銫 (123 mg, 0.379 mmol)、XPhos Pd G3 (11.5 mg, 0.013 mmol) 中於 100℃ 攪拌 1 小時。經後處理並藉由急速層析 (矽膠，EtOAC/庚烷: 0% 至 100% EtOAc) 純化後，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (32 mg, 57%)。LCMS：m/z 406.4 [M+H] +，ESI pos。 實例 63 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
按照 GP1，將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 300 mg, 1.27 mmol)、[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-哌啶基]胺 (CAS # 1349700-06-6, 220 mg, 1.41 mmol)、三乙胺 (213 µL, 1.53 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中於 90℃ 攪拌過夜並於 100℃ 再攪拌 4 小時。形成沉澱，將其於醚中研製，然後分離為淺黃色固體 (標題化合物) (315 mg，產率 63%，純度 85%)。LCMS：m/z 309.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3R)-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
按照 GP2a，將上述 5-氯-N-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (150 mg, 0.413 mmol)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 131 mg, 0.702 mmol)、碳酸鉀 (257 mg, 1.86 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) DCM 複合物 (50.6 mg, 0.062 mmol ) 於 100℃ 於 1,4-二㗁烷 (3.4 mL) 及水 (1.7 mL) 中攪拌 16 小時。後處理並純化 (使用管柱並用醚/庚烷研製) 後，獲得淺棕色粉末狀標題化合物 (103 mg, 57%)。LCMS：m/z 413.3；415.2 (Cl 同位素) [M-H] -，ESI neg。 實例 64 ： 3- 甲基 -2-[2-[ 外消旋 -(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸及其相應的鏡像異構物 64a 及 64b
步驟 A ： rel-(4aS,7aS)-4-(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -6- 甲酸 三級丁酯
按照 GP1，將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (100 mg, 0.498 mmol)、rel-(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-6-甲酸三級丁酯 (CAS # 138026-93-4, 125 mg, 0.548 mmol)、三乙胺 (56.5 mg, 77.8 µL, 0.558 mmol) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (0.61 mL) 中攪拌過夜。將額外的 4-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (124 mg, 0.548 mmol) 及三乙胺 (56.5 mg, 77.8 µL, 0.558 mmol) 添加至反應混合物中，並將其攪拌六小時。然後停止反應，經後處理及純化後，獲得灰白色固體狀標題化合物 (84 mg, 44%)。LCMS：m/z 381.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： rel-(4aS,7aS)-4-[5-[2,6- 二甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -6- 甲酸 三級丁酯
按照 GP2b，將上述 rel-(4aS,7aS)-4-(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-6-甲酸三級丁酯 (82.0 mg, 0.215 mmol)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (94.5 mg, 0.313 mmol)、碳酸銫 (202 mg, 0.619 mmol)、XPhos Pd G3 (18.8 mg, 0.021 mmol) 於 100℃ 於 1,4-二㗁烷 (0.851 mL) 及水 (0.213 mL) 中攪拌過夜。經後處理及純化後，獲得黃色固體狀標題化合物 (75 mg, 67%)。LCMS：m/z 521.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 3- 甲基 -2-[2-[ 外消旋 -(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸及其相應的鏡像異構物 64a 及 64b
按照 GP3，將上述 rel-(4aS,7aS)-4-[5-[2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-6-甲酸 三級丁酯 (75.0 mg, 0.144 mmol)、TFA (167 µL, 2.16 mmol) 於室溫於 DCM (0.64 mL) 中攪拌 1 小時，以得到橙色固體狀標題化合物 ( 實例 64) (96 mg，純度 80%)。LCMS: m/z 419.2 [M-H] -，ESI neg。
然後使用手性 HPLC (管柱：手性 IF，5 µm，250 × 20 mm；35% MeOH+0.2% DEA，SFC) 分離外消旋物 64，以得到兩種反式鏡像異構物 64a(20 mg, 25%) 及 64b(19 mg，24%，兩者皆為橙色固體。LCMS: m/z 419.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 65 ： 2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -6- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
步驟 A ： N -(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -6- 基 )-5- 氯 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
按照 GP1，將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (300 mg, 1.5 mmol)、吲嗪啶-6-基胺 (CAS # 1824202-77-8, 226 µL, 1.66 mmol)、三乙胺 (233.4 µL, 1.67 mmol) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (3.16 mL) 中攪拌 2 天。停止反應。經後處理并使用管柱層析純化後，獲得黃色固體狀標題化合物 (94 mg, 21%)。LCMS：m/z 293.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -6- 基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
按照 GP2a，將上述 N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-6-基)-5-氯-㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (90 mg, 0.307 mmol)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 98.1 mg, 0.526 mmol)、碳酸鉀 (204 mg, 1.48 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) DCM 複合物 (38.2 mg, 0.047 mmol) 於 95℃ 於 1,4-二㗁烷 (1.91 mL) 及水 (0.954 mL) 中攪拌過夜。將 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 45.8 mg, 0.246 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) DCM 複合物 (19.1 mg, 0.023 mmol) 添加至反應混合物中，並將其於 95℃ 攪拌兩小時。經後處理及兩次純化 (一種管柱層析及 HPLC)，獲得灰色固體狀標題化合物 (19 mg, 15%)。LCMS：m/z 397.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 66 ： 3- 甲基 -2-[2-[(1- 甲基四氫吖唉 -2- 基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚及其鏡像異構物 66a 及 66b.
步驟 A ： 5- 氯 - N-[(1- 甲基四氫吖唉 -2- 基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
按照 GP1，將 2-胺基甲基-1-甲基四氫吖唉 (102.5 mg, 0.972 mmol)、2-胺基甲基-1-甲基四氫吖唉 (102.5 mg, 0.972 mmol)、三乙胺 (125 µL, 0.897 mmol) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中攪拌過夜。經後處理并使用管柱層析純化後，獲得灰白色固體狀標題化合物 (104 mg, 55%)。LCMS：m/z MS：253.1；255.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 3- 甲基 -2-[2-[[(2S)-1- 甲基四氫吖唉 -2- 基 ] 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚及其相應的鏡像異構物 66a 及 66b
按照 GP2b，將上述 (5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(1-甲基四氫吖唉-2-基)甲基]胺 (104 mg, 0.412 mmol)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (196.31 mg, 0.617 mmol)、碳酸銫 (402.3 mg, 1.23 mmol) 及 xphos-pd-G3 (36.6 mg, 0.043 mmol) 於 90℃ 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.50 mL) 中攪拌過夜。添加 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (98.2 mg, 0.309 mmol)、xphos-pd-G3 (17.4 mg, 0.021 mmol) 及碳酸銫 (201.14 mg, 0.617 mmol)，並將混合物於 90℃ 再攪拌一天。經後處理及純化後，獲得白色粉末狀標題化合物 ( 實例 66) (67 mg, 41%)。LCMS：m/z 391.3 [M-H] -，ESI+。
將 33 mg 標題化合物 ( 實例 66) 藉由手性 HPLC (管柱：手性 IC，5 µm，100 × 4.6 mm；20% 至 40% MeOH+0.2% DEQ，SFC) 純化，以得到兩種餾分 (13 mg, 34%) 及 (12 mg, 37%)，兩者皆為淺棕色固體。 實例 67 ： 5- 氯 -2-[2-(1 H- 咪唑 -5- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
步驟 A ： (5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-(1 H- 咪唑 -5- 基甲基 ) 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (100 mg, 473 µmol, 1.0 eq) 於 NMP (1 mL) 中之溶液中依次添加 1 H-咪唑-5-基甲基胺；鹽酸鹽 (139 mg, 1.04 mmol, 2.2 eq) 及三乙胺 (178 mg, 245 µL, 1.76 mmol, 3.7 eq)。將棕色溶液於 130℃ 攪拌過夜。將 1 H-咪唑-5-基甲基胺；鹽酸鹽 (139 mg, 1.04 mmol, 2.2 eq) 及三乙胺 (178 mg, 245 µL, 1.76 mmol, 3.7 eq) 再次依次添加至反應混合物中，並於 130℃ 繼續攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯 (約 40 mL) 及飽和 NaHCO 3溶液 (約 10 mL) 萃取。將水層用乙酸乙酯 (約 40 mL) 反萃取。將有機層用水 (約 5 mL) 及鹽水 (約 5 mL) 洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，DCM/MeOH 0% 至 20% MeOH) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (56 mg，產率 44%)。LCMS m/z: 250.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-(1 H- 咪唑 -5- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
按照 GP2a，使 (5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-(1 H-咪唑-5-基甲基)胺 (20 mg, 78.5 µmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 28.7 mg, 153.9 µmol, 1.96 eq) 反應，以得到灰白色固體狀標題化合物 (7 mg, 18%)。LCMS m/z: 354.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 68 ： (3 R,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇；甲酸
步驟 A ： (3 R,5 R)-3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (361 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq) 與 (3 R,5 R)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (443.6 mg, 2.05 mmol, 1.2 eq) 反應，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (690 mg，產率 99%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z: 369.2；371.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： (3 R,5 R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -3- 醇；鹽酸鹽
於室溫向 (3 R,5 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (690 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (16 mL) 及 MeOH (8 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於 1,4-二㗁烷中 (4.2 mL, 16.8 mmol, 10 eq)。將反應混合物於 23℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物在真空中濃縮，以得到淺棕色泡沫狀粗製標題化合物 (632 mg，產率 98%)，其不經進一步純化即用於下一步。LCMS：m/z 269.1；271.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： (3 R,5 R)-5-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇
按照 GP4，使 (3 R,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-3-醇；鹽酸鹽 (632 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq) 與乙醛 (182.5 mg, 234 µL, 4.14 mmol, 2.5 eq) 反應，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (255 mg, 49%)。LCMS m/z: 297.2；299.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： (3 R,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇；甲酸
按照 GP2a，使 (3 R,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 (106 mg, 357 µmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 133 mg, 714 µmol, 2.0 eq) 反應，以得到白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物 (18 mg，產率 11%)。LCMS m/z: 401.2；403.2 [M-H] -，ESI neg。 實例 69 ： 3,6- 二甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： [5-(2- 甲氧基 -3,6- 二甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺
在攪拌下，向 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (1 mL) 中之 5-氯-N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1)(41 mg, 153.7 µmol, 1.0 eq) 及 2-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (80.6 mg, 307.4 µmol, 2.0 eq) 中添加室溫之碳酸鉀 (95.6 mg, 691.7 µmol, 4.5 eq)。然後，將黃色反應溶液用氬氣沖洗 3 分鐘，然後添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) DCM 複合物 (18.8 mg, 23.06 µmol, 0.15 eq)。將深紅棕色反應混合物密封，並於 95℃ 攪拌 3 小時。將深棕色/黑色反應混合物冷卻至室溫，並在攪拌下依次添加 2-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (80.6 mg, 307.4 µmol, 2.0 eq) 及碳酸銫 (100.2 mg, 307.4 µmol, 2.0 eq)。然後，將深棕色/黑色反應懸浮液用氬氣沖洗 3 分鐘，然後於室溫在攪拌下添加 XPhos Pd G3 (19.5 mg, 23.1 µmol, 0.15 eq)。將深棕色/黑色反應混合物用氬氣再次沖洗 3 分鐘，密封，並於 100℃ 攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，將混合物用 DCM 萃取兩次 (2 × 50 mL)，並用飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 萃取。將有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。將水層用 DCM (40 mL) 反萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到紫色泡沫狀標題化合物 (26 mg, 46%)。LCMS m/z: 365.3 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： 3,6- 二甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
在攪拌下，向 [5-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]胺 (26 mg, 70 µmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 中之懸浮液中添加 0℃ 之 1 M 三溴化硼於 DCM 中之溶液 (936 mg, 360 µL, 360 µmol, 5.1 eq)，得到棕色懸浮液。將棕色反應混合物在氫氣氣體下於室溫攪拌 3 小時。在劇烈攪拌下，將淺棕色反應懸浮液用冰冷卻，然後緩慢逐滴添加飽和 NaHCO 3水溶液 (10 mL)。然後，將反應混合物於 5 mL DCM 轉移至分液漏斗中，並用 DCM (2 × 30 mL) 萃取兩次。將有機相用水 (10 mL) 及鹽水 (10 mL) 洗滌。將水相用 DCM (20 mL) 反萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；梯度：MeCN/水+0.1% TEA) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (10 mg，產率 40%)。LCMS m/z: 351.3 [M-H] -，ESI neg。 實例 70 ： (3 R,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇；甲酸
獲得白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物，其使用類似於實例 28 步驟 4 中所述之化學過程，從 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 ( 實例 28 ，步驟 3) 及 3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 ( 實例 123 ，步驟 D) 開始製備。LCMS: m/z 381.4 [M-H] -，ESI neg。 實例 72a 及 72b ： 4-[2-[(3a S,7a R)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[(3a R,7a S)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈及 4-[2-[(3a R,7a S)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[(3a S,7a R)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
步驟 1 ： 1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -6- 甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 250 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.5 mL) 中之混合物中依次添加 1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸 三級丁酯 (CAS # 1196147-27-9, 308 mg, 1.36 mmol, 1.15 eq) 及三乙胺 (138 mg, 0.190 mL, 1.36 mmol, 1.15 eq)。將反應混合物於 105℃ 攪拌 16 小時並於 115℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE-HM 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 70% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (366 mg，產率 78%)。LCMS： m/z379.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a- 八氫吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 )-5- 氯 - 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶鹽酸鹽
獲得灰白色固體狀標題化合物，LCMS： m/z279.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 46 步驟 2 中所述之化學過程，從上述 1-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-6-甲酸 三級丁酯 ( 步驟 1) 開始製備。
步驟 3 ： 5- 氯 -2-(6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
在冰浴冷卻下，向上述 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)-5-氯-㗁唑并[4,5- b]吡啶鹽酸鹽 ( 步驟 2) (325 mg，0.88 mmol，1.00 eq，純度 85%) 於 DCM (5.5 mL) 中之懸浮液中依次添加乙醛 (CAS # 75-07-0, 94 mg, 0.120 mL, 2.12 mmol, 2.42 eq) 及乙酸鈉 (145 mg, 1.77 mmol, 2.02 eq)。於 0℃ 分三批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (280 mg, 1.32 mmol, 1.51 eq)。添加完成後，移除冰浴，並將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液小心地淬滅，並用 DCM 萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到橙色固體狀標題化合物 (183 mg，產率 65%)。LCMS： m/z307.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 4-[2-(6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
獲得橙色泡沫狀標題化合物，其使用類似於 實例 14(步驟 2) 中所述之化學過程，從上述 5-氯-2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 步驟 3) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) 開始製備。LCMS： m/z404.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 5 ： 4-[2-[(3a S,7a R)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈及 4-[2-[(3a R, 7aS)-6- 乙基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -1- 基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
4-[2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈 ( 實例 72，步驟 4) (154 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq) 之手性分離藉由 SFC (管柱：Chiralpak AD，溶析液 B: 25% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 進行，以得到兩種鏡像異構物：淺棕色泡沫狀實例 72a(首先沖提，滯留時間 = 2.5 分鐘) (58 mg，產率 40%)，LCMS： m/z404.3 [M+H] +，ESI pos；及實例 72b (第二個沖提，滯留時間 = 2.9 分鐘)，將其藉由 SFC (管柱：Chiralpak AD，溶析液 B: 25% 甲醇 + 0.2% 二乙胺) 再次純化，以得到淺棕色泡沫狀實例 72b(第二個沖提，滯留時間 = 2.9 分鐘) (46 mg，產率 32%)；LCMS： m/z404.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 73 ： 5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮
步驟 A ： 5-(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮
將 6-側氧哌啶-3-甲酸 (41.0 mg, 0.29 mmol, 1.08 eq) 及 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (50.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) 添加至多磷酸 (1.0 mL) 中，並將粘稠混合物於 100℃ 加熱並攪拌 48 小時。將反應混合物用匙舀出，並添加至含有飽和 NaHCO3 水溶液 (30 mL) 的分液漏斗中，引起劇烈起泡，當起泡業已停止時，添加 DCM (30 mL) 並搖動。將分離之水層用 DCM (2 × 30 mL) 進一步萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並濃縮，以得到淺棕色固體狀標題化合物（38.0 mg，產率 43%）。LCMS m/z 295.7 ( 35Cl) [M+H]+，ESI pos。
步驟 B ： 5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮
將 5-(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮 (38.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 26.0 mg, 0.14 mmol, 1.09 eq) 及碳酸鉀 (45.0 mg, 0.33 mmol, 2.54 eq) 於水 (0.5 mL) 及 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液鼓泡 (在用超音波處理的同時，用 N 2鼓泡) 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (5.0 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 80 分鐘。將粗混合物在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗產物藉由矽膠急速層析 (24 g，0% 至 12% MeOH (包含 0.7M NH 3)/EtOAc) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (23.0 mg，產率 48%)。LCMS m/z 358.1 ( 35Cl) [M+H]+，ESI pos。 實例 73a 及 73b ： (5 S)-5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮或 (5 R)-5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮及 (5 R)-5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮或 (5 S)-5-[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -2- 酮
將上述 5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮 (在 Waters prep 15 上進行手性 SFC，用 DAD 在 210 至 400 nm 進行 UV 偵測，40℃，120 bar；管柱：Chiralpak IH 10 × 250 mm，5 µm；流速 15 mL/min，40% MeOH (0.1% 氨)，60% CO 2) 手性分離後獲得標題化合物，得到灰白色固體狀 73a(7.1 mg，產率 15%) (ee 95.2%) 及灰白色固體狀 73b(5.9 mg，產率 13%) (ee: 92.6%）。LCMS m/z 358.1；360.1 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 74 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3,3- 二氟丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 1 ： 4- 甲基苯磺酸 3,3- 二氟丙酯
向氮氣下之 3,3-二氟丙-1-醇 (CAS # 461-52-9, 500 mg, 0.452 mL, 5.20 mmol, 1.00 eq) 於 DCM (15.5 mL) 中之溶液中依次添加三乙胺 (1.32 g, 1.8 mL, 13.0 mmol, 2.50 eq) 及 4-甲苯磺醯氯 (CAS # 98-59-9, 1.19 g, 6.24 mmol, 1.20 eq)。將反應於室溫攪拌 3 小時。將反應混合物倒入 NaHCO 3溶液中，並用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物吸收於矽膠上，並藉由急速層析 (矽膠，20 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 30 % 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色液體狀標題化合物 (670 mg，產率 49%)。LCMS 不能判定，未電離。
步驟 2 ： (3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
獲得淺黃色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z459.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 (3 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 61 ，步驟 A) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。
步驟 3 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
向 (3 R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 ( 實例 74 ，步驟 2) (58 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq) 於 DCM (0.32 mL) 及甲醇 (0.16 mL) 中之溶液中添加 4 M HCl 於二㗁烷中之溶液 (0.30 mL, 1.20 mmol, 10.0 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 DCM/甲醇 (9:1) 中，用飽和 NaHCO 3水溶液鹼化，並用 DCM/甲醇 (9:1) 之混合物萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (Si-胺，梯度：於乙酸乙酯中之 0% 至 10% 甲醇)，以得到灰白色固體狀標題化合物 (25 mg，產率 55%)。LCMS： m/z359.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 4 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3,3- 二氟丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
向 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3 R)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]酚 ( 實例 74 ，步驟 3) (20 mg，0.05 mmol，1.00 eq，純度 90%) 於四氫呋喃 (0.16 mL) 及 N, N-二甲基甲醯胺 (0.16 mL) 中之混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺 (19 mg, 0.025 mL, 0.14 mmol, 2.85 eq)，然後逐滴添加 4-甲基苯磺酸 3,3-二氟丙酯 ( 實例 74 ，步驟 1) (16 mg, 0.06 mmol, 1.21 eq)。將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時，然後於室溫添加 4-甲基苯磺酸 3,3-二氟丙酯 (8 mg, 0.03 mmol, 0.61 eq) 及 N, N-二甲基甲醯胺 (0.16 mL)，並將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯及飽和 10% LiCl 溶液萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用 10% LiCl 水溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，並用鹽水洗滌一次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，4 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (14 mg，產率 61%)。LCMS： m/z437.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 75 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1-[(3- 羥基環丁基 ) 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 -[4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： (3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 ( R)-1-Boc-3-胺基哌啶 (1.05 g, 5.24 mmol, 1.29 eq) 及三乙胺 (1.71 mL, 12.24 mmol, 3.0 eq) 添加至 5-溴-2-甲基氫硫基-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (1.0 g, 4.08 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之攪拌溶液中，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 16 小時。然後將額外的 ( R)-1-Boc-3-胺基哌啶 (1.05 g, 5.24 mmol, 1.29 eq) 及三乙胺 (1.71 mL, 12.24 mmol, 3.0 eq) 添加至反應混合物中，將其加熱至 90℃，再持續 18 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 NaHCO 3(10 mL) 及 EtOAc (10 mL) 稀釋，並分離各層。將水層用 EtOAc (2 × 10 mL) 萃取，並將合併之有機相在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，管匣，0% 至 100% (EtOAc/異己烷)) 純化，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (1.6 g，產率 86%)。LCMS m/z 397.2；399.3 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 溴 - N-[(3 R)-3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺；二鹽酸鹽
向 0℃ 之 (3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 75 ，步驟 A) (2.0 g, 5.03 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中之攪拌溶液中添加 4M HCl 於二㗁烷中 (5.0 mL, 20.0 mmol, 3.97 eq)，並將反應溫熱至室溫，並攪拌 30 分鐘。然後添加 MeOH (5 mL)，並將反應於室溫再攪拌 1.5 小時。將反應在減壓下濃縮，以得到橙色固體狀標題化合物 (1.88 g，產率 89%)。LCMS m/z 297.1；299.1 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 3-[(3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]- 環丁酮
向 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二鹽酸鹽 ( 實例 75 ，步驟 B) (245.0 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (5 mL) 及 N,N-二異丙基乙胺 (500 µL, 2.87 mmol, 4.93 eq) 中之攪拌溶液中添加 3-側氧環丁烷甲酸 (73.0 mg, 0.64 mmol, 1.1 eq) 及 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (339.0 mg, 0.89 mmol, 1.53 eq)，並將反應於室溫攪拌 18 小時。將反應混合物在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗產物藉由二氧化矽層析 (40 g，0% 至 10% MeOH (0.7 M NH3): EtOAc) 純化，以得到淺棕色油狀標題化合物 (373.0 mg，產率 98%)。LCMS m/z 393.2；395.2 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 3-[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 環丁酮
將 3-[(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-羰基]環丁酮 (295 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 115 mg, 0.62 mmol, 1.1 eq) 及碳酸鉀 (196.0 mg, 1.42 mmol, 2.52 eq) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液鼓泡 (在用超音波處理的同時，用 N 2鼓泡) 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (22.0 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 2 小時。將粗混合物在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 10% MeOH (0.7 M NH 3): EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (182 mg，產率 68%)。LCMS m/z 455.3；457.2 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1-[(3- 羥基環丁基 ) 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ]- 㗁唑并 -[4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
向 0℃ 之 3-[(3 R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-羰基]環丁酮 (141 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) 於 THF (9 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加氫化鋁鋰 (2.4 M 於 THF) (425 µL, 1.02 mmol, 3.29 eq)。將反應攪拌 30 分鐘，然後將其溫熱至室溫並攪拌 3.5 小時。將反應混合物用 MeOH (3 mL) 淬滅並攪拌過夜。將粗混合物在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 20% MeOH (0.7M NH 3): DCM) 純化，然後藉由逆相製備型 HPLC (Waters 2767 樣品管理器、Waters 2545 二元梯度模組、Waters 系統流控組織器、Waters 515 ACD 泵、Waters 515 補充泵、Waters 2998 光電二極體陣列檢測器、Waters QDa）在 Waters X-Select CSH C18 ODB 製備型管柱 (130Å, 5 µm, 30 mm × 100 mm) 上純化 (流速為 40 mL·min-1，用 12.5 分鐘內之於水-MeCN 中之 0.1% 甲酸梯度進行沖提，使用 PDA 以及 QDA 及 ELS 檢測器所獲得之所有波長下之 UV)。在整個方法中，管柱上稀釋泵提供 2 mL min-1 甲醇，其包含於以下 MeCN 百分比中。梯度資訊：0.0 至 0.5 分鐘，5% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 5% MeCN 遞增至 32.5% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 32.5% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下。將乾淨的餾分在 Genevac 中蒸發，以得到白色固體狀標題化合物（43.6 mg，產率 31%）。LCMS m/z 433.3；435.3 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 76 ： 5- 氯 -2-[2-(1 H- 咪唑 -2- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 1 ： 5- 氯 -N-(1 H- 咪唑 -2- 基甲基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 胺
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 150 mg, 0.71 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 中之混合物中依次添加 1 H-咪唑-2-基甲基胺二鹽酸鹽 (CAS # 53332-80-2, 146 mg, 0.86 mmol, 1.21 eq) 及三乙胺 (290 mg, 0.400 mL, 2.87 mmol, 4.04 eq)。將棕色懸浮液於 90℃ 攪拌 16 小時。於室溫添加 N-甲基-2-吡咯啶酮 (1.0 mL)，並將反應混合物於 140℃ 攪拌 3.5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及 5% LiCl 水溶液萃取。水層以乙酸乙酯反萃取。將有機層用 5% LiCl 水溶液洗滌三次，用水洗滌一次並用鹽水洗滌一次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 100% (DCM:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (132 mg，產率 67%，純度 90%)。LCMS： m/z250.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 5- 氯 -2-[2-(1 H- 咪唑 -2- 基甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
獲得淺棕色固體狀標題化合物，LCMS： m/z356.1 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 19 中所述之化學過程，從 5-氯-N-(1 H-咪唑-2-基甲基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 76 ，步驟 1) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 77 ： 2-[2-[3-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： [1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-3- 哌啶基 ] 甲醇
將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 60 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq)、3-哌啶基甲醇 (CAS # 4606-65-9, 36 mg, 0.31 mmol, 1.10 eq) 及三乙胺 (33 mg, 0.045 mL, 0.32 mmol, 1.14 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.60 mL) 中之混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。水層以乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (80 mg，定量產率)。LCMS： m/z268.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-[2-[3-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
獲得灰白色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z408.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 [1-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]甲醇 ( 實例 77 ，步驟 1) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8) 開始製備。 實例 78 ： 2-[2-[4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： [1-(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-4- 哌啶基 ] 甲醇
將 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 50 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq)、4-哌啶基甲醇 (CAS # 6457-49-4, 30 mg, 0.26 mmol, 1.10 eq) 及三乙胺 (28 mg, 0.038 mL, 0.27 mmol, 1.15 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.50 mL) 中之混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。水層以乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (65 mg，產率 97%)。LCMS： m/z268.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： [1-[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲醇
獲得淺黃色蠟狀固體狀標題化合物，其使用類似於 實例 19中所述之化學過程，從 [1-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-4-哌啶基]甲醇 ( 實例 78 ，步驟 1) 及 2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 2557358-25-3) 開始製備。LCMS： m/z422.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 3 ： 2-[2-[4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
獲得白色固體狀標題化合物，其使用類似於 實例 3(步驟 3) 中所述之化學過程，從 [1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]-4-哌啶基]甲醇 ( 實例 78 ，步驟 2) 及三溴化硼 (1 M 於二氯甲烷中之溶液) 開始製備。LCMS： m/z408.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 79 ： 2-[2-(1- 乙基 -1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： 5- 氯 -2-(1- 乙基 -1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2, 80 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.80 mL) 中之混合物中依次添加 1-乙基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS # 1422139-09-0, 66 mg, 0.43 mmol, 1.13 eq) 及三乙胺 (44 mg, 0.060 mL, 0.43 mmol, 1.14 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯及飽和 NaHCO 3水溶液萃取。水層以乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於 DCM 中之 0% 至 100% (DCM:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (106 mg，產率 87%)。LCMS： m/z307.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 2 ： 2-[2-(1- 乙基 -1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
獲得灰白色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z447.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 5-氯-2-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 ( 實例 79 ，步驟 1) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (CAS # 2557358-38-8) 開始製備。 實例 80 ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[ rel-(4aS,7aR)-6- 乙基 -2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
步驟 A ： rel -(4aS,7aR)-6- 乙基 -2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 甲酸 三級丁酯
在密封管中，向可商購獲得的 rel-(4aS,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2 H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-甲酸 三級丁酯 (CAS #1312131-49-9, 150 mg, 657 µmol, 1.0 eq) 於四氫呋喃 (3.1 mL) 中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺 (212 mg, 287 µL, 1.6 mmol, 2.5 eq)，然後於室溫逐滴添加 碘乙烷 (123 mg, 63.7 µL, 788 µmol, 1.2 eq)。然後，將混合物於 40℃ 攪拌 6 小時 30 分鐘，然後於室溫攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯、碳酸氫鈉及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將合併之有機層用鹽水及水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得黃色粘稠油狀粗製標題化合物 (149 mg，產率 84%)，其不經純化即用於下一步。LCMS m/z: 257.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： rel -(4aS,7aR)-6- 乙基 -3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪；鹽酸鹽
向 rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-甲酸 三級丁酯 (147 mg, 544 µmol, 1.0 eq) 於二氯甲烷 (4.2 mL) 及甲醇 (2.1 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.77 g, 1.36 mL, 5.44 mmol, 10 eq)。將反應混合物在氬氣氣體下於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (154 mg，產率 110%)，其不經純化即用於下一步。LCMS m/z: 157.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -2-[ rel-(4aS,7aR)-6- 乙基 -2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (120 mg, 586 µmol, 1.0 eq) 與 rel-(4aS,7aR)-6-乙基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪；鹽酸鹽 (150.6 mg, 703.31 µmol, 1.2 eq) 於 120℃ 反應過夜。添加 NMP (0.5 mL) 後，於 150℃ 繼續攪拌 14 小時。經後處理後，將粗產物藉由急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 80% DCM:MeOH:NH 4OH (110:10:1)) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (69.5 mg，產率 37%)。LCMS：309.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[rel-(4aS,7aR)-6- 乙基 -2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁嗪 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
按照 GP2b，使 5-氯-2-[ rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶 (68 mg, 220 µmol, 1.0 eq) 與 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (66.3 mg, 374 µmol, 1.7 eq) 反應。在 HPLC 層析 (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；梯度：於水中之 15-35-50-100 MeCN；11 分鐘；MeCN/(水+0.1% TEA)) 純化後，獲得白色固體狀純產物 (20.7 mg，產率 22%)。LCMS：406.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 81 ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-(7- 甲基 -2,3,4,4a,5,6,8,8a- 八氫 -1,7- 㖠啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
步驟 A ： 5- 氯 -2-(7- 甲基 -2,3,4,4a,5,6,8,8a- 八氫 -1,7- 㖠啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (225 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) 與 7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1 H-1,7-㖠啶；二鹽酸鹽 (300 mg, 1.32 mmol, 1.2 eq) 在密封管中於 120℃ 反應 2.5 小時。然後，添加 NMP (3 mL)，並將反應於 140℃ 攪拌過夜。經後處理並藉由急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化後，獲得淺棕色粘稠油狀標題化合物 (36.8 mg，產率 10%)。LCMS：307.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-(7- 甲基 -2,3,4,4a,5,6,8,8a- 八氫 -1,7- 㖠啶 -1- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
按照 GP2b，使 5-氯-2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (35 mg, 108 µmol, 1.0 eq) 與 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) 反應，以得到白色固體狀標題化合物 (5.8 mg，產率 13%)。LCMS：402.3 [M-H] -，ESI neg。 實例 82 ： 2- 羥基 -4- 甲基 -3-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3- 溴 -2- 羥基 -4- 甲基苄腈
於 0℃ 向二異丙基胺 (3.03 g, 30.0 mmol, 1.0 eq) 及 NBS (6.42 g, 36.05 mmol, 1.2 eq) 於甲苯 (60 mL) 中之混合物中添加 2-羥基-4-甲基苄腈 (4.0 g, 30.04 mmol, 1.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 12 小時。將上述反應溶液用水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.10 g，產率 17%)。 1H NMR (CDCl 3,400 MHz) δ [ppm]: 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.23 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H)。
步驟 B ： 3- 溴 -4- 甲基 -2-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 3-溴-2-羥基-4-甲基苄腈 (1.10 g, 5.19 mmol, 1.0 eq) 於 MeCN (10 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(1.43 g, 10.4 mmol, 2.0 eq)，然後添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (1.38 mL, 7.78 mmol, 1.5 eq)，於 20℃ 攪拌 1 小時。將上述反應溶液用水 (50 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.10 g，產率 62%)。 1H NMR (CDCl 3,400 MHz) δ [ppm]: 7.44 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
步驟 C ： 4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
在氮氣氣體下，於 0℃ 向 3-溴-4-甲基-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈 (1.0 g, 2.92 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.09 g, 5.84 mmol, 2.0 eq) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 iPrMgCl-LiCl (4.49 mL，1.3 M 於己烷中之溶液，2.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應溶液用亞硫酸鈉 (150 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (0.30 g，產率 26%)。 1H NMR (CDCl 3,400 MHz) δ [ppm]: 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 12H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0 (s, 9H)。
步驟 D ： ( R)-4- 甲基 -3-(2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-2-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苄腈 (0.080 g, 0.21 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 ( R)-5-溴- N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (0.080 g, 0.19 mmol, 0.92 eq)，CsF (0.078 g, 0.51 mmol, 2.5 eq) 及 XPhosPdG3 (0.035 g, 0.04 mmol, 0.2 eq)，然後將上述反應混合物於 95℃ 攪拌 1 小時。將上述反應溶液用水 (100 mL) 稀釋，並用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，然後藉由製備型 TLC (DCM: MeOH = 10:1, Rf = 0.1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (0.040 g，產率 38%)。LCMS：m/z 494.2 [M+H] +，ESI pos。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ = 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.62 - 6.18 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 2.81 - 2.47 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 2H), 0 (s, 9H)。
步驟 E ： 2- 羥基 -4- 甲基 -3-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
向 ( R)-4-甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈 (20 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 TFA (1.0 mL)，然後將上述反應混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將上述反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25 mm × 4 um；條件：水 (TFA)-MeCN；開始時 B：22，結束時 B：42；梯度時間 (分鐘)：7；100% B 保持時間 (分鐘)：2，流速 (mL/min) 25)，然後藉由冷凍乾燥去除溶劑，以得到黃色固體狀標題化合物 (4.6 mg，產率 24%)。 1H NMR (CD 3OD ,400 MHz) δ [ppm]: 7.83 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.33 - 3.84 (m, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 1H), 3.18 - 2.84 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 1H)。 實例 83 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 5- 溴 -2-[(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
於室溫將 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (50.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) 及 2-(1-甲基-3-哌啶基)乙酸 (46.0 mg, 0.29 mmol, 1.11 eq) 添加至伊頓試劑 (1.0 mL) 中，並將反應加熱至 100℃ 並攪拌 2 小時。將反應攪拌過夜 (16 小時)。將反應混合物倒入含有飽和 NaHCO 3(50 mL) 的攪拌之錐形瓶中，當鼓泡停止時，將溶液添加至含有 DCM (30 mL) 的分液漏斗中並萃取。將分離之水層用 DCM (2 × 30 mL) 進一步萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到深棕色固體狀標題化合物 (66.0 mg，產率 64%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z: 310.0；312.0 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將 5-溴-2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]㗁唑并[4,5- b]吡啶 (66.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 36.0 mg, 0.19 mmol, 1.13 eq) 及碳酸鉀 (60.0 mg, 0.43 mmol, 2.55 eq) 於水 (0.5 mL) 及 1,4-二㗁烷 (2.5 mL) 中之溶液用氮氣鼓泡 5 分鐘.添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (7.0 mg, 0.01 mmol, 0.06 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 1.5 小時。將粗混合物在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (矽膠，24 g，0% 至 20% MeOH (0.7M NH 3): EtOAc) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (43.0 mg，產率 67%)。LCMS m/z: 372.2；374.0 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 84 ： 4-[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸甲酯
步驟 A ： (3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (CAS # 1207961-50-9, 524 mg, 2.81 mmol, 1.12 eq)、(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 75 ，步驟 A) (1.0 g, 2.52 mmol, 1.0 eq) 及碳酸銫 (1715.0 mg, 5.26 mmol, 2.09 eq) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (5 mL) 中之溶液鼓泡 (在用超音波處理的同時，用 N 2鼓泡) 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (95.0 mg, 0.13 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物加熱至 80℃ 持續 2 小時。將粗混合物經由矽藻土過濾，用 EtOAc (50 mL) 沖洗並在減壓下濃縮。將殘餘物加載到矽藻土上，並藉由管柱層析 (C 18，10% 至 100% MeCN: 10 mM NH 4HCO 3水溶液) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (1.16 g，產率 95%)。LCMS m/z: 459.4；461.4 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚；二鹽酸鹽
向 0℃ 之 (3 R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.16 g, 2.53 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (22 mL) 中之攪拌溶液中添加 4M HCl 於二㗁烷中 (2.5 mL, 10.0 mmol, 3.96 eq)，並將反應溫熱至室溫。將反應用 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及 MeOH (5 mL) 稀釋並攪拌 4 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.23 g，2.85 mmol，產率 95%)。LCMS m/z: 359.3；361.3 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 4-[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸甲酯
將 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；二鹽酸鹽 (84.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) 溶解於三乙胺 (82.0 µL, 0.59 mmol, 3.02 eq) 及 DCM (2.5 mL) 中並攪拌 5 分鐘。然後添加乙酸 (56.0 µL, 0.98 mmol, 5.03 eq)，並將混合物攪拌 1 分鐘，然後添加 4-側氧丁酸甲酯 (31.0 µL, 0.3 mmol, 1.52 eq)。將反應混合物攪拌 1 小時，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (83.0 mg, 0.39 mmol, 2.01 eq)，並將反應混合物攪拌 2 小時。然後添加 4-側氧丁酸甲酯 (21.0 µL, 0.2 mmol, 1.03 eq)，並於 0.5 小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (42.0 mg, 0.2 mmol, 1.02 eq) 並於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用 HCl (1M, 100 µL) 淬滅，用 MeOH (5 ml) 稀釋並攪拌 15 分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粘稠棕色乳油狀溶液。將溶液於 THF (3 mL) 中用超音波處理，並藉由過濾收集所得白色固體。將該固體吸收於 DCM (10 mL) 及 K3PO4 (5 mL，10% 水溶液) 中，並劇烈攪拌 10 分鐘。分離有機層，並將水相用 DCM (10 mL) 進一步萃取。將合併之有機層用 MgSO4 乾燥，在真空中濃縮，並藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 10% (0.7M NH3) MeOH/DCM) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (30.0 mg，產率 33%)。LCMS m/z: 459.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 85 ： 3- 羥基 -4-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 甲基 - 苄腈
獲得深棕色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z394.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 2-[(3 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]乙醇 ( 實例 52 ，步驟 2) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) 開始製備。 實例 86 ： 3-[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙酸甲酯
步驟 A ： 3-[(3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙酸甲酯
向 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺；二鹽酸鹽 (50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) ( 實例 75 ，步驟 B) 於 MeCN (2.4 mL) 中之攪拌溶液中添加碳酸銫 (310.0 mg, 0.95 mmol, 4.0 eq)，並將反應混合物用超音波處理 (2 分鐘)，再攪拌 0.5 小時。然後，添加 3-溴丙酸甲酯 (29.0 µL, 0.27 mmol, 1.12 eq)，並將反應攪拌 1 小時。然後將反應於 60℃ 加熱 2 小時。然後，將反應經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮並加載到矽藻土上。將粗製反應混合物藉由逆相管柱層析 (乾燥加載，C 18，15% 至 60% MeCN: H 2O (0.1% NH 4HCO 3)) 純化，以得到灰白色玻璃狀標題化合物 (60.0 mg，產率 53%)。LCMS m/z: 383.2 ( 79Br)；385.2 ( 81Br) [M+H] +，ES pos。
步驟 B ： 3-[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙酸甲酯
按照 實例 95中概述之程序，使上述 3-[(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]丙酸甲酯與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 反應，以得到標題化合物。LCMS m/z: 445.3；447.3(Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 87 ： 5- 氯 -2-[2-[[6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚 ； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 5-(( 三級 - 丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-( 羥基甲基 )-1- 甲基吡啶 -1- 鎓 (HI 鹽 )
向 (6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (100 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq) (CAS: 323578-38-7) 於 MeCN (2 mL) 中之溶液中添加碘甲烷 (189.9 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq)。將混合物在 70 ℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻至 20℃ 並在真空中濃縮。將殘餘物於乙酸乙酯 (3 ml) 中研製並攪拌 30 分鐘。過濾懸浮液，并將濾餅用乙酸乙酯 (2 ml × 2) 洗滌，在真空中趕走啊，以得到黃色固體狀標題化合物 (100.0 mg，0.42 mmol，產率 94%，HI 鹽)。LCMS：239.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： (6-( 羥基甲基 )-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
在 N 2下，向 5-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)-2-(羥基甲基)-1-甲基吡啶-1-鎓 (100.0 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (5 mL) 中之溶液中添加 PtO 2(10 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H 2吹驅幾次。然後將混合物在 2280 mmHg 之 H 2壓力下於 25℃ 攪拌 48 小時。過濾懸浮液，并將濾餅用 MeOH (20 mL × 3) 洗滌。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (100 mg，產率 98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), ,3.00 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 C ： (5- 胺基 -1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲醇 (HCl 鹽 )
向 (6-(羥基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (100.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之混合物中添加 HCl/MeOH (2.0 mL)。將混合物在 20 ℃ 攪拌 12 小時。然後，將反應混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (70.0 mg，0.39 mmol，產率 95%，HCl 鹽)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.10 -3.95 (m, 1H), 3.92 -3.80 (m, 2H), 3.75 -3.50 (m, 1H), 3.43 -3.37 (m, 1H), 3.25 -3.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H) 1.85 - 1.75 (m, 1H)。
步驟 D ： (5-((5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲醇 (TFA 鹽 )
向 (5-胺基-1-甲基哌啶-2-基)甲醇 (55.72 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq) 於 NMP (1 mL) 中之溶液中分批添加 DIPEA (99.46 mg, 0.77 mmol, 3.0 eq) 及 5-溴-2-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶 (60.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)。將混合物於 20 ℃ 攪拌 1 小時。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (90.0 mg，產率 77%，TFA 鹽)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H) 1.95 - 1.85 (m, 1H)。
步驟 E ： 5- 氯 -2-[2-[[6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，向 (5-((5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基哌啶-2-基) 甲醇 (80.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (49.1 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (0.6 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(72.86 mg, 0.53 mmol, 3.0 eq) 及 XPhos Pd G3 (14.9 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。然後，將混合物冷卻至 20℃ 並在真空中濃縮。將殘餘物用 MeOH (2 ml) 溶解，並藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25 mm × 4 um，條件：水 (TFA)-MeCN，開始時 B：22；結束時 B：42；梯度時間 (分鐘)：7；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25)，以得到黃色固體狀標題化合物 (58.3 mg，產率 62%，TFA 鹽)。LCMS：m/z 403.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 88 ： 5- 氯 -2-[2-[(4- 異丙基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
步驟 A ： 5- 溴 -2-[(4- 異丙基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
於室溫將 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (50.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) 及 2-(4-異丙基嗎啉-2-基)乙酸 (54.0 mg, 0.29 mmol, 1.09 eq) 添加至伊頓試劑 (1.0 mL) 中，並將反應加熱至 100℃ 並攪拌過夜。將反應混合物倒入含有飽和 NaHCO 3(50 mL) 的攪拌之錐形瓶中，當鼓泡停止時，將溶液添加至含有 DCM (30 mL) 的分液漏斗中並萃取。將分離之水層用 DCM (2 × 30 mL) 進一步萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到深棕色固體狀標題化合物 (84.0 mg，產率 71%)。LCMS m/z: 340.0；342.0 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[(4- 異丙基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
將 5-溴-2-[(4-異丙基嗎啉-2-基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶 (84.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (39.0 mg, 0.21 mmol, 1.12 eq) 及碳酸鉀 (65.0 mg, 0.47 mmol, 2.51 eq) 於水 (0.5 mL) 及 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液用 N2 鼓泡 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (7.0 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 70 分鐘。將反應攪拌過夜。將粗混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 12% MeOH (0.7M NH 3): EtOAc) 純化，以得到包含共沖提之起始材料的產物。進行第二次逆相管柱 (乾燥加載之矽藻土；C 18，10% 至 60% MeCN (0.1% 甲酸)：0.1% 甲酸水溶液) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (25.0 mg，產率 28%)。LCMS m/z: 402.2；404.2 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 89 ： 3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 甲基磺醯基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3- 甲基 -5-( 甲基磺醯基 ) 酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 3-溴-5-甲基-酚 (4500.0 mg, 24.06 mmol, 1.0 eq CAS: 74204-00-5) 於 DMSO (45 mL) 中之混合物中添加 CuI (1142.86 mg, 6.02 mmol, 0.25 eq)、 L-脯胺酸 (1385.0 mg, 12.03 mmol, 0.5 eq)、氫氧化鈉 (481.17 mg, 12.03 mmol, 0.5 eq) 及甲烷亞磺酸鈉 (7362.5 mg, 72.2 mmol, 3.0 eq)，並將混合物在 N 2下於 120℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水 (20 mL) 淬滅，然後藉由 1N HCl 溶液調節至 pH = 8，然後藉由 EtOAc (30 mL × 3) 萃取，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1 至 1/1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (3000 mg，產率 67%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
步驟 B ： 2- 碘 -3- 甲基 -5- 甲基磺醯基 - 酚
於 0℃ 向 3-甲基-5-甲基磺醯基-酚 (3.0 g, 16.11 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (25 mL) 中之混合物中添加 NaH (1.29 g, 32.22 mmol, 2.0 eq 60%)，並將混合物於 0℃ 攪拌 10 分鐘，然後將 I 2(3.26 g, 12.89 mmol, 0.8 eq) 添加至該混合物中，並將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水淬滅，然後藉由 1N HCl 調節至 pH = 6，然後藉由 EtOAc (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液濃縮，以得到黃色固體。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 10:0 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.3 g，產率 26%)。LCMS：m/z 312.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 3- 甲基 -5- 甲基磺醯基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 酚及 (2- 羥基 -6- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 苯基 ) 硼酸
向 2-碘-3-甲基-5-甲基磺醯基-酚 (400.0 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (1.62 g, 6.41 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之混合物中添加 KOAc (377.3 mg, 3.84 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(93.7 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq)，然後將混合物於 95℃ 攪拌 4 小時。將該混合物冷卻至 25℃。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg，產率 25%)。LCMS：m/z 313.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 甲基磺醯基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，於 25℃ 向 3-甲基-5-甲基磺醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 (50.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 30 ，步驟 H) (68.1 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(66.31 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL)/水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(11.71 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)，然後於 95℃ 攪拌 4 小時。然後將混合物冷卻至 25℃，過濾，並將濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (35.9 mg，產率 42%)。LCMS：m/z 417.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 90 ： 5- 氯 -2-[2-[2- 甲氧基乙基 -[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
步驟 A ： 5- 氯 - N-(2- 甲氧基乙基 )-N-[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
將 5-氯- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 15 ，步驟 1)(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (2 mL) 中之溶液冷卻至 0℃，並添加氫化鈉 (60%，於礦物油中，45 mg，1.12 mmol，1.5 eq)。將混合物溫熱至室溫並攪拌 5 分鐘。然後將 2-溴乙基甲基醚 (CAS # 6482-24-2, 0.08 mL, 0.9 mmol, 1.2 eq) 添加至反應混合物中，將其於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 及 EtOAc (10 mL) 稀釋。分離各相，並將水相用另外的 EtOAc (2 × 10 mL) 萃取。將合併之有機提取物用鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠層析 (12 g，0% 至 10% (0.7 M 氨/MeOH)/DCM) 純化，以得到無色膠狀標題化合物 (65.0 mg，產率 25%)。LCMS m/z 325.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[2- 甲氧基乙基 -[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚；甲酸
將 5-氯- N-(2-甲氧基乙基)- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (65.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (41.0 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) 甲苯加合物 (8.2 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) 及碳酸鉀 (55.3 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.6 mL) 及水 (0.4 mL) 中之混合物用 N 2脫氣約 5 分鐘，然後加熱至 80℃ 持續 4 小時。將混合物冷卻至室溫，然後添加 XPhos Pd G3 (8.5 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物用 N 2脫氣約 5 分鐘，然後加熱至 80℃ 持續 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並於該溫度攪拌 2 天。將反應混合物用鹽水 (10 mL) 及 EtOAc (10 mL) 稀釋，然後分離各層，並將水層用 EtOAc (2 × 10 mL) 進一步萃取。將合併之有機相在真空中濃縮，並將粗產物藉由矽膠層析 (4 g，0% 至 10% ((0.7M NH 3於 MeOH 中)/DCM)) 純化，然後藉由 RP 層析 (12 g，5% 至 55% (0.1% 甲酸於 MeCN 中之溶液)/(0.1% 甲酸於水中之溶液))，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (26.0 mg，產率 26%)。LCMS m/z 431.4 [M+H] +，ESI pos。 實例 91 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基氮 𠰢 -3- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 1 ： N -[(3 R)-1- 乙基氮 𠰢 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
獲得淺黃色油狀標題化合物，LCMS： m/z243.4 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 46 步驟 1 中所述之化學過程，從 N-[(3 R)-氮𠰢-3-基]胺甲酸三級丁酯 (CAS # 1354351-56-6) 及碘乙烷 (CAS # 75-03-6) 開始製備。
步驟 2 ： 5- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基氮 𠰢 -3- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
獲得淺黃色固體狀標題化合物，LCMS： m/z295.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 52 步驟 2 中所述之化學過程，從 N-[(3 R)-1-乙基氮𠰢-3-基]胺甲酸三級丁酯 ( 實例 91 ，步驟 1) 及 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (CAS # 1783370-92-2) 開始製備。
步驟 3 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基氮 𠰢 -3- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
獲得黃色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z435.3 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於實例 14 步驟 2 中所述之化學過程，從 5-氯- N-[(3 R)-1-乙基氮𠰢-3-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 91 ，步驟 1) 及 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 ( CAS # 2557358-38-8) 開始製備。 實例 92 ： 5- 氯 -2-[2-[(3- 羥基環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 3-( 胺基甲基 ) 環丁醇；鹽酸鹽
向反式-3-(Boc-胺基甲基)環丁醇 (100 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (0.5 mL, 2.0 mmol, 4.03 eq)。將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。然後，將混合物在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (68.0 mg，產率 99%)。
步驟 B ： 3-[[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 ] 環丁醇； 2,2,2- 三氟 - 乙酸
向 3-(胺基甲基)環丁醇；鹽酸鹽 (68.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 及 DIPEA (0.26 mL, 1.48 mmol, 3.0 eq) 於 MeCN (7 mL) 中之溶液中分五批添加 5-溴-2-氯-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (115.4 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)，並將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到白色泡沫狀標題化合物 (45.0 mg，產率 31%)。LCMS：m/z 298.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -2-[2-[(3- 羥基環丁基 ) 甲基胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
在氮氣氣體下，向 3-[[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]甲基]環丁醇；2,2,2-三氟乙酸 (20.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (18.76 mg, 0.1 mmol, 1.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之溶液中添加 CsF (40.8 mg, 0.27 mmol, 4.0 eq) 及 XPhosPdG3 (5.68 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)。將混合物在 90 ℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應混合物冷卻至 25℃，過濾，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (14.5 mg，產率 58%)。LCMS：m/z 360.0 [M+H] +，ESI pos。 實例 93 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
獲得灰白色泡沫狀標題化合物，LCMS： m/z403.2 [M+H] +，ESI pos，其使用類似於 實例 19中所述之化學過程，從 2-[(3 R)-3-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]乙醇 ( 實例 52 ，步驟 2) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。 實例 94 ： 5- 氯 -3-( 羥基甲基 )-2-[2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 5- 氯 -3- 羥基 -2- 碘 - 苯甲醛
在 N2 下，於 0℃ 向 3-氯-5-羥基苯甲醛 (CAS # 1829-33-0, 8.1 g, 51.7 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (81 mL) 中之混合物中分批添加 NaH (2.48 g, 103.47 mmol, 2.0 eq, 60%)，攪拌 30 分鐘，然後分批添加 I 2(13.1 g, 51.7 mmol, 1.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入一摩爾鹽酸水溶液 (100 ml) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，並藉由管柱層析 (C 18，20 g，0.1% NH 3·H 2O 於水/MeCN 中之溶液) 再次純化，以得到淺綠色固體狀標題化合物 (730 mg，產率 4%)。LCMS：m/z 280.9 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： 5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯甲醛
將 Cs 2CO 3(865.13 mg, 2.66 mmol, 1.5 eq) 及 5-氯-3-羥基-2-碘-苯甲醛 (500.0 mg, 1.77 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹驅三次，再攪拌 30 分鐘。然後，將一批 SEM-Cl (442.7 mg, 2.66 mmol, 1.5 eq) 添加至該混合物中。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。然後，將該混合物倒入水中 (50 mL) 中，並用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (500 mg，產率 68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 10.02 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 C ： [5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯基 ] 甲醇
將硼氫化鈉 (55.0 mg, 1.45 mmol, 1.2 eq) 小批添加至 5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛 (500.0 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (5 mL) 及水 (0.5 mL) 中之溶液中。將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時。將該混合物倒入水 (15 ml) 中，並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (470 mg，產率 94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), -0.02-0.05 (m, 9H)。
步驟 D ： [4- 氯 -2-( 羥基甲基 )-6-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯基 ] 硼酸
將 [5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇 (60.0 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) 及雙(品納可合)二硼 (183.69 mg, 0.72 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (150 mL) 中之混合物脫氣，並用氮氣吹驅三次，再將一批 KOAc (42.6 mg, 0.43 mmol, 3.0 eq), Pd(dppf)Cl 2(10.6 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將該混合物在微波照射下於 90℃ 加熱 2 小時。將該混合物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到深棕色油狀物標題化合物 (40.0 mg，0.1 mmol，產率 67%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步驟 E ： [5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯基 ] 甲醇
將 K 2CO 3(41.5 mg, 0.3 mmol, 2.5 eq)、5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3- 哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 (76.7 mg, 0.18 mmol, 1.5 eq) 及 [4-氯-2-(羥基甲基)-6-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]硼酸 (40.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物脫氣，並用氮氣吹驅三次，再將 XPhos Pd G3 (10.11 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將該混合物於 95℃ 加熱 2 小時。將該混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% NH 3·H 2O) 純化，以得到紅色油狀標題化合物 (27.0 mg，產率 43%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.80 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.94 ( s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.85 ( t, 2H), -0.05 (s, 9H)。
步驟 F ： 5- 氯 -3-( 羥基甲基 )-2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將 [5-氯-2-[2-[[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇 (14.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 及 TFA (0.26 mL, 3.49 mmol, 129.4 eq) 於 DCM (1 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 2 小時。去除溶劑後，將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (7.25 mg，0.01 mmol，產率 69%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.87 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.94 ( s, 5H)，2.29 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 1H)。 實例 95 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3- 羥基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 3-[(3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙 -1- 醇
向 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二鹽酸鹽 ( 實例 75 ，步驟 B) (50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中之攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (200 µL, 1.15 mmol, 9.66 eq) 及 3-溴-1-丙醇 (12.0 µL, 0.13 mmol, 1.12 eq)，並將反應於 100℃ 攪拌 18 小時。將反應冷卻至室溫並用 DCM (5 mL) 及 MeOH (1 mL) 稀釋，然後在減壓下濃縮到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 10% MeOH (0.7 M NH 3): EtOAc) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (22 mg，產率 60%)。LCMS m/z 355.2.1；357.2 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3- 羥基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
將 3-[(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]丙-1-醇 (55.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (33.0 mg, 0.18 mmol, 1.14 eq) 及 碳酸鉀 (43.0 mg, 0.31 mmol, 2.01 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液鼓泡 (在用超音波處理的同時，用 N 2鼓泡) 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (7.0 mg, 0.01 mmol, 0.06 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 16 小時。將粗混合物在減壓下濃縮並藉由管柱層析 (矽膠，0% 至 50% MeOH: EtOAc) 純化，以得到深棕色固體狀標題化合物 (39.0 mg，產率 59%)。LCMS m/z m/z 417.4 [M+H] +，ESI pos。 實例 96 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3- 甲氧基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 5- 溴 - N-[(3R)-1-(3- 甲氧基丙基 )-3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二鹽酸鹽 (50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) ( 實例 73 ，步驟 3) 於 MeCN (2.4 mL) 中之攪拌溶液中添加碳酸銫 (315.0 mg, 0.97 mmol, 4.07 eq)，並將反應混合物用超音波處理 (2 分鐘)，再攪拌 0.5 小時。然後，添加 1-溴-3-甲氧基丙烷 (29.0 µL, 0.26 mmol, 1.1 eq)，並將反應攪拌 1 小時。然後，將反應於 60℃ 加熱過夜 (16 小時)。將反應經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮並加載到矽藻土上。將粗製反應混合物藉由逆相管柱層析 (乾燥加載，C18，40 g，5% 至 20% MeCN: H 2O (0.1% HCO 2H) 純化，以得到無色非晶形固體狀標題化合物 (34.0 mg，產率 38%)。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-(3- 甲氧基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
按照上文 ( 實例 95) 所概述之實驗程序，使上述 5-溴- N-[(3 R)-1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (34 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (21 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq) 反應，以得到標題化合物 (18.6 mg，產率 46%)。LCMS m/z 431.4；433.4 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 97 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 1-[(3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙 -2- 醇
將 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 75 ，步驟 B) (159 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) ( 實例 75 ，步驟 3) 及碳酸鉀 (281 mg, 2.0 mmol, 5.0 eq) 於 DMF (2 mL) 中之溶液攪拌 5 分鐘，然後添加 1-氯-2-丙醇 (76.9 mg, 0.81 mmol, 2.0 eq) 於 DMF (0.5 mL) 中之溶液。反應混合物於 60℃ 加熱 16 小時。然後，將反應混合物加熱至高達 90℃，並繼續攪拌 5 小時。最後，將反應混合物加熱至高達 110℃ 持續 16 小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫並於該溫度保持 5 天。將反應混合物用水 (10 mL) 稀釋，並添加 1M HCl 水溶液，直至達到 pH 7。添加 EtOAc (10 mL) 並分離各層。將水層用 EtOAc (2 × 10 mL) 萃取，然後將合併之有機相在真空中濃縮。將粗產物藉由層析 (矽膠，管柱，0% 至 10% (MeOH/DCM)) 純化，然後將管柱用 20% (0.7M NH 3於 MeOH 中)/DCM 沖洗，以得到棕色油狀標題化合物 (21.0 mg，產率 18%)。LCMS m/z: 355.2；357.1 (Br 同位素) [M+H]+，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1-(2- 羥基丙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
按照上文 ( 實例 95) 所概述之實驗程序，使上述 1-[(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]丙-2-醇 (21.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (11.6 mg, 0.06 mmol, 1.2 eq) 反應，以得到標題化合物 (8.0 mg，產率 33%)。LCMS m/z 417.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 98 ： 5- 氯 -2-[2-[2- 羥基乙基 -[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 5- 溴 -N-[2-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧乙基 ]-N-[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ]- 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
將 5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 30 ，步驟 H) (120 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (2 mL) 中之溶液冷卻至 0℃，並添加氫化鈉 (60%，於礦物油中，23.1 mg，0.58 mmol，1.5 eq)。將混合物溫熱至室溫並攪拌 5 分鐘。然後添加 (2-溴乙氧基)- 三級-丁基二甲基矽烷 (CAS # 86864-60-0, 0.1 mL, 0.46 mmol, 1.2 eq)，並於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至 0℃ 並添加氫化鈉 (60%，於礦物油中，7.7 mg，0.19 mmol，0.5 eq)，然後於室溫攪拌 2 小時。將反應用水 (2 mL) 淬滅，用 10% LiCl 水溶液 (10 mL) 及 EtOAc (3 mL) 稀釋，並分離各層。將有機層用 10% LiCl 水溶液 (2 × 10 mL) 洗滌，並在真空中濃縮。將粗產物藉由層析 (矽膠，5% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (76 mg，產率 40%)。LCMS m/z 469.3；471.3 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[2-[2-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧乙基 -[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]- 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
將 5-溴- N-[2-[三級-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧乙基]- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (76.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (58.0 mg, 0.31 mmol, 1.92 eq) 及碳酸鉀 (47.0 mg, 0.34 mmol, 2.1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液鼓泡 (在用超音波處理的同時，用 N 2鼓泡) 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (7.0 mg, 0.01 mmol, 0.06 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 1 小時。將反應用 50 體積% 鹽水 (50 mL) 及 EtOAc (50 mL) 稀釋，並分離各層。將水層用 EtOAc (2 × 50 mL) 進一步萃取，將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製反應混合物藉由矽膠管柱層析 (40 g，0% 至 10% MeOH (0.7M NH 3)/EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (91.0 mg，產率 85%)。LCMS m/z 531.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -2-[2-[2- 羥基乙基 -[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
向 2-[2-[2-[三級-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧乙基-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚 (79.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及甲醇 (200 µL) 中之攪拌溶液中添加 4M HCl 於二㗁烷中 (750.0 µL, 3.0 mmol, 20.2 eq)，並將反應混合物於室溫攪拌 45 分鐘。將反應濃縮至乾，以得到 68 mg 棕色固體。將 40 mg 經分離之材料溶解於 MeOH (約 2 mL) 中並施加至 SCX 管柱。將該管柱用 MeOH (50 mL) 洗滌，然後將產物用 7M NH 3於 MeOH 中沖提。將溶劑在真空中濃縮，並將所得固體在真空乾燥器中於 45℃ 乾燥，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (28.0 mg，產率 43%)。LCMS m/z 417.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 99a ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 相對順式 -3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (150 mg, 733 µmol, 1.0 eq) 與 相對順式-3-胺基-4-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (201.9 mg, 879.1 µmol, 1.2 eq) 在密封管中在 MW 條件下於 140℃ 反應 1 小時，然後於 140℃ 繼續攪拌 2 天。然後，再次添加 N,N-二異丙基乙胺 (142.0 mg, 188 µL, 1.1 mmol, 1.5 eq) 及 相對順式-3-胺基-4-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (202.0 mg, 879 µmol, 1.2 eq)，並將反應於 150℃ 攪拌 1 天。經後處理並藉由急速層析 (矽膠，梯度：於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 後，獲得橙色粘稠油狀標題化合物 (50.2 mg, 18%)。LCMS：m/z 371.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚及 5- 氯 -2-[2-[[(3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
按照 GP2a，使 相對順式-3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (175 mg, 353.95 µmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (118.8 mg, 637 µmol, 1.8 eq) 反應。將粗產物藉由急速層析 (梯度：於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到黃色粘稠油狀 相對順式-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (147 mg, 80%)。LCMS：m/z 477.3 [M+H] +，ESI pos。
經手性 SFC 分離 (管柱：手性 IK，5 µm，250 × 20 mm，80 mL 流，100 bar，28% MeOH) 後，獲得兩種餾分。首先沖提 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚 (滯留時間 3.06；53.4 mg，產率 34%)，第二個沖提 5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚 (滯留時間 3.92；48.5 mg，產率 33%)。LCMS：477.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
使上述鏡像異構物 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚 (53.4 mg, 104 µmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 及 MeOH (0.5 mL) 中與 4 M HCl 於二㗁烷中 (310 mg, 260 µL, 1.04 mmol, 10 eq) 反應。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時，以得到淺黃色粉末狀 5-氯-2-[2-[[(3 S,4 R)-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；鹽酸鹽 (50.9 mg, 109%)。LCMS：m/z 377.2 [M+H] +，ESI pos。將該混合物不經進一步純化即用於下一步，其按照 GP4用乙醛進行。獲得灰白色粉末狀標題化合物 (38.4 mg，產率 84%)。LCMS：405.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 99b ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 氟 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
使上述鏡像異構物 5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚 (48.5 mg, 102 µmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 及 MeOH (0.5 mL) 中與 4 M HCl 於二㗁烷中 (254 µL, 1.02 mmol, 10 eq) 反應。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時，以得到淺黃色粉末狀 5-氯-2-[2-[[(3 R,4 S)-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；鹽酸鹽 (49.6 mg, 116%)。LCMS：m/z 377.2 [M+H] +，ESI pos。將該混合物不經進一步純化即用於下一步，其按照 GP4中所概述之程序用乙醛進行。獲得淺黃色粉末狀標題化合物 (32.8 mg，產率 70%)。LCMS：m/z 405.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 100 ： (3 S,5 R)-5-[[5-[4- 氯 -2- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
步驟 A ： 5- 氯 -3- 羥基 -2- 碘 - 苯甲醛
在 N2 下，於 0℃ 向 3-氯-5-羥基苯甲醛 (CAS # 1829-33-0, 10.0 g, 63.9 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (100 mL) 中之混合物中分批添加 NaH (3.07 g, 127.7 mmol, 2.0 eq, 60%)，攪拌 30 分鐘，然後分批添加碘 (16.2 g, 63.9 mmol, 1.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入一摩爾鹽酸水溶液 (100 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，並藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% NH 3·H 2O) 再次純化，以得到淺綠色固體狀標題化合物 (730 mg，產率 4%)。LCMS：m/z 280.9 [M-H]-，ESI neg。
步驟 B ： 5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯甲醛
將 Cs 2CO 3(1263.1 mg, 3.88 mmol, 1.5 eq) 及 5-氯-3-羥基-2-碘-苯甲醛 (730.0 mg, 2.58 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物脫氣，並用 N2 吹驅三次，再攪拌 30 分鐘。然後，將一批 SEM-Cl (646.32 mg, 3.88 mmol, 1.5 eq) 添加至該混合物中。將混合物在 25 ℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入水 (50 mL) 中並用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。然後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (700.0 mg，1.7 mmol，產率 66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 10.02 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 C ： [5- 氯 -2- 碘 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 ) 苯基 ] 甲醇
將硼氫化鈉 (77.0 mg, 2.04 mmol, 1.20 eq) 小批添加至 5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛 (700.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (7 mL) 及水 (0.7 mL) 中之溶液中。將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時。將該混合物倒入水 (15 ml) 中，並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (700.0 mg，產率 99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), -0.02-0.05 (m, 9H)。
步驟 D ： 2-[[5- 氯 -2- 碘 -3-( 甲氧基甲基 ) 苯氧基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 N2 下，於 25°C 向 [5-氯-2-碘-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇 (700.0 mg, 1.69 mmol, 1.0 eq) 及 NaH (97.22 mg, 4.05 mmol, 2.4 eq 60%) 於 THF (8 mL) 中之混合物中添加一批 Me-I (0.21 mL, 3.38 mmol, 2.0 eq)，並攪拌 5 小時。將混合物倒入水 (30 mL) 中並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1 至 5/1) 純化，並在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物 (600.0 mg，產率 83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]:  7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), -0.03-0.06 (m, 9H)。
步驟 E ： 2-[[5- 氯 -2- 碘 -3-( 甲氧基甲基 ) 苯氧基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
將 2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基) 苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (60.0 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) 及雙(品納可合)二硼 (355.35 mg, 1.4 mmol, 10.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (150 mL) 中之混合物脫氣，並用 N2 吹驅三次，再將一批 KOAc (68.67 mg, 0.7 mmol, 5.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2(10.24 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將混合物在微波照射下於 90℃ 攪拌 2 小時。將該混合物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到深棕色油狀標題化合物 (20.0 mg，0.05 mmol，產率 33%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 0.96 - 0.90 (m, 3H), 0.005 (s, 9H)。
步驟 F ： (3 R,5 S)-3-((5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
向 (3R,5S)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS # 1932513-59-1, 277.94 mg, 1.29 mmol, 2.5 eq) 及 DIEA (331.6 mg, 2.57 mmol, 5.0 eq) 於 NMP (1 mL) 中之溶液中添加 5-溴-2-氯-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (120.0 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq)，於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉由逆相急速層析 (水 (0.1% TFA)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (200 mg，產率 94%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.43 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 0.3H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76-7.75 (m, 0.6H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 0.5H), 3.18 - 3.06 (m, 0.5H), 3.04-2.87 (m, 1H), .2.5-2.17 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 9H)。
步驟 G ： (3 S,5 R)-5-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -3- 醇；鹽酸鹽
將 (3 R,5 S)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200.0 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq) 及 HCl/二㗁烷 (2.0 mL, 8.0 mmol, 16.53 eq) 之溶液中於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉由逆相急速層析 (水 (0.1% HCl)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (160 mg，產率 95%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 0.5H), 3.33-3.32 (m, 0.5H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H)。
步驟 H ： (3 S,5 R)-5-[(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N2 下，向 (3 S,5 R)-5-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-3-醇；鹽酸鹽 (150.0 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq)、NaOAc (42.23 mg, 0.51 mmol, 1.2 eq) 於甲醇 (2 mL) 中之溶液中添加甲醛 (104.45 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq, 37%)，並於 25℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加 NaBH 3CN (134.81 mg, 2.15 mmol, 5.0 eq)，並於 25℃ 繼續攪拌 1.5 小時。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (水 (0.1% TFA)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (130.0 mg，產率 67%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.47 - 4.13 (m, 2H), 3.57 - 3.31 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.43 - 2.00 (m, 2H)。
步驟 I ： (3 S,5 R)-5-[[5-[4- 氯 -2-( 甲氧基甲基 )-6-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 )- 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
將 K 2CO 3(16.92 mg, 0.12 mmol, 2.5 eq)、2-[[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (21.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 及 (3 S,5 R)-5-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇；2,2,2-三氟乙酸 (28.1 mg, 0.06 mmol, 1.3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.200 mL) 中之混合物脫氣，並用 N2 吹驅三次，再將 XPhos Pd G3 (4.12 mg, 0.0 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將混合物在微波照射下於 95°C 加熱 2 小時。將該混合物在減壓下濃縮，並藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% NH 3·H 2O) 純化，以得到紅色油狀標題化合物 (20.0 mg，產率 74%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.80 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.26 ( s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.03 (m, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 1H), 0.86 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 J ： (3 S,5 R)-5-[[5-[4- 氯 -2- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -3- 醇
將 (3 S,5 R)-5-[[5-[4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基) 苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇 (20.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 及 TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 184.82 eq) 於 DCM (1 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 2 小時。將殘餘物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (8.63 mg，產率 54%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.90 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.80 - 4.34 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.06 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.94 - 1.49 (m, 1H)。 實例 101 ： 1-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 四氫吖唉 -3- 醇
步驟 A ： 2-[7- 氯 -2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 (3 R)-3-[[7-氯-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (275.0 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) 溶解於 DCM (15 mL) 中，並添加三溴化硼 (1 M 於 DCM) (2.29 mL, 2.29 mmol, 5.0 eq)。將混合物於室溫攪拌 2 小時，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 0.7 N 氨於 MeOH 中 (5 mL) 中，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 EtOH (10 mL) 中，並添加一滴 AcOH，然後添加乙醛 (0.1 mL, 1.83 mmol, 4.0 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後添加 STAB (242.42 mg, 1.14 mmol, 2.5 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後將濕 MeOH (5 mL) 及混合物於室溫攪拌 45 分鐘。將反應混合物乾燥加載到二氧化矽上，並藉由矽膠急速層析 (12 g 管柱，0% 至 10% (0.7 N 氨於 MeOH 中/DCM)) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (195 mg，產率 93%)。LCMS m/z 455.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 1-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 四氫吖唉 -3- 醇
將 2-[7-氯-2-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 ( 實例 101 ，步驟 A) (150 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 溶解於 NMP (2 mL) 中，並添加 3-羥基四氫吖唉 (482.1 mg, 6.6 mmol, 20.0 eq)。將混合物密封於管中並於 80℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物用 DMSO 稀釋至 5.1 mL，過濾，並藉由逆相製備型 HPLC (Waters 2767 樣品管理器、Waters 2545 二元梯度模組、Waters 系統流控組織器、Waters 515 ACD 泵、Waters 515 補充泵、Waters 2998 光電二極體陣列檢測器、Waters QDa) 在 Waters XBridge BEH C 18ODB 製備型管柱 (130 Å, 5 µm, 30 mm × 100 mm) 上純化 (流速為 40 mL·min -1，用 12.5 分鐘內之於水-MeCN 中之 0.3% 氨梯度進行沖提，使用 PDA 以及 QDA 及 ELS 檢測器所獲得之所有波長下之 UV)。在整個方法中，管柱上稀釋泵提供 2 mL·min -1甲醇，其包含於以下 MeCN 百分比中。梯度資訊：0.0 分鐘至 0.5 分鐘，25% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 25% MeCN 遞增至 55% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 55% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下。由此得到白色固體狀標題化合物 (6.35 mg，產率 3.7%)。LCMS m/z 492.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 102 ： 1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 乙酮； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 6- 氯 -4- 碘 -2- 硝基吡啶 -3- 醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在三頸圓底燒瓶中，於 20℃ 向乙酸 (50 mL) 中之 6-氯-4-碘-吡啶-3-醇 (CAS: 877133-58-9; 5.0 g, 19.57 mmol, 1.0 eq) 中添加發煙硝酸 (2.45 mL, 58.72 mmol, 3.0 eq)，然後將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫。將其緩慢移液到 100 mL 飽和 NaHCO 3水溶液中。觀察到氣體逸出。添加 EtOAc (120 mL) 及水 (120 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 4:1 至 2:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.7 g，產率 46%)。LCMS：m/z 301.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2- 胺基 -6- 氯 -4- 碘吡啶 -3- 醇
向上述 6-氯-4-碘-2-硝基-吡啶-3-醇 (2.8 g, 9.32 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (28 mL) 中之混合物中添加氯化錫(ll) (8.84 g, 46.6 mmol, 5.0 eq)，並將混合物於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加 EtOAc (80 mL) 及水 (80 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (60 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到黃色固體。將殘餘物藉由管柱 (PE:EA = 5:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.7 g，產率 67%)。LCMS：m/z 270.9 [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -7- 碘㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 硫醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 2-胺基-6-氯-4-碘-吡啶-3-醇 (2.3 g, 8.5 mmol, 1.0 eq) 於 THF (23 mL) 中之混合物中添加 TCDI (3.03 g, 17.01 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加 EtOAc (30 mL) 及水 (40 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (40 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到棕色油狀物。將殘餘物藉由管柱 (PE:EA = 10:1 至 5:1) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (1.3 g，產率 49%)。LCMS：m/z 313.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 2,5- 二氯 -7- 碘㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
向 5-氯-7-碘-7,7a-二氫㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (900 mg, 2.86 mmol, 1.0 eq) 於草醯氯 (12.1 mL, 143.07 mmol, 50.0 eq) 中之混合物中添加 DMF (20.9 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加 EtOAc (20 mL) 及水 (20 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 5:1 至 2:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (360.0 mg，1.14 mmol，產率 40%)。LCMS：m/z 314.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ( R)-5- 氯 -7- 碘 -N-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 (3 R)-1-甲基哌啶-3-胺 (377.1 mg, 3.3 mmol, 2.0 eq) 於 MeCN (5 mL) 中之混合物中添加 2,5-二氯-7-碘-㗁唑并[4,5-b]吡啶 (520.0 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq) 及 DIEA (0.54 mL, 3.3 mmol, 2.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物藉由添加 1 ml 水以淬滅，然後用 3 ml MeOH 稀釋，以得到棕色混合物。將該混合物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 水/ACN 條件) 純化。將溶析液藉由冷凍乾燥以乾燥，得到黃色固體。將該固體藉由製備型 HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 um；條件：水 (TFA)- ACN；開始時 B：15；結束時 B：35；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (325 mg，產率 50%)。LCMS：m/z 393.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： ( R)-1-(5- 氯 -2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
將 5-氯-7-碘- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (100.0 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷 (0.44 g, 1.21 mmol, 4.77 eq) 於 DMF (3 mL) 中用氮氣脫氣 5 分鐘。添加 Pd(PPh 3) 4(58.78 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq)，並將混合物加熱至 80℃ 持續 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加 EtOAc (20 mL) 及水 (20 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到白色固體。將殘餘物藉由管柱 (PE:EA = 20:1 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (40.0 mg，產率 51%) 。LCMS：m/z 309.2 [M+H]+，ESI pos。
步驟 G ： 1-[5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ] 乙酮 ； 2,2,2- 三氟乙酸
在氮氣氣體下，向 1-[5-氯-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮 (10.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 及 [2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (28.49 mg, 0.13 mmol, 4.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 CsF (19.7 mg, 0.13 mmol, 4.0 eq) 及 XPhos Pd G3 (2.74 mg, 0.0 mmol, 0.1 eq)。將混合物在 95 ℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將粗產物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (5.03 mg，產率 34%)。LCMS：m/z 449.2 [M+H]+，ESI pos。 實例 103 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7-( 甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： (3 R)-3-[[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (725.71 mg, 2.3 mmol, 1.2 eq)、XPhos Pd G3 (121.59 mg, 0.14 mmol, 0.08 eq)、飽和 NaHCO 3水溶液 (1.75 mL) 及 三級-丁基-(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸酯 ( 實例 75 ，步驟 A) (760 mg, 1.91 mmol, 1.0 eq) 懸浮於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中，並用 N 2脫氣 (5 分鐘)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 90 分鐘。將反應混合物冷卻，乾燥加載到矽膠上，並藉由層析 (矽膠，0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (824 mg，產率 71%)。LCMS m/z 541.4 ( 35Cl) [M+H]+，ESI pos。
步驟 B ： (3 R)-3-[[5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 氧負離子基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -4- 鎓 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將甲基三側氧錸(vii) (79.7 mg, 0.32 mmol, 0.2 eq) 添加至 30% 過氧化氫水溶液 (0.82 mL, 8.0 mmol, 5.0 eq) 及 (3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (900.0 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq) 於 MeOH (12 mL) 中之攪拌溶液中。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時，然後添加另外的甲基三側氧錸(vii) (83.7 mg, 0.34 mmol, 0.2 eq)，並於室溫攪拌 24 小時。於 0℃ 將反應混合物緩慢添加至攪拌的 10 重量% Na 2SO 3水溶液 (30 mL) 中。將混合物用水 (50 mL) 稀釋，並用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機萃取物使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急速層析 (矽膠，0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (600 mg, 62%)。LCMS m/z 523.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： (3 R)-3-[[7- 氯 -5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 (3 R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧負離子基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-4-鎓-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 103 ，步驟 B) (420 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq) 溶解於 DMF (12 mL) 中，並於 0℃ 在劇烈攪拌下緩慢添加草醯氯 (0.41 mL, 4.82 mmol, 6.0 eq)。將混合物於室溫攪拌 2 小時，然後添加 2 N NaOH 水溶液 (2 mL)，並將混合物進一步攪拌 45 分鐘。將該混合物用 EtOAc (30 mL) 稀釋，用 10 重量% LiCl 水溶液 (3 × 25 mL) 洗滌，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析 (12 g 管柱，0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到淺棕色膠狀標題化合物 (300 mg，產率 62%)。LCMS m/z 541.4 ( 35Cl) [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： (3 R)-3-[[7-[ 三級 - 丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 N-甲基胺甲酸 三級丁酯 (270.6 mg, 2.06 mmol, 10.0 eq)、XPhos Pd G3 (52.39 mg, 0.06 mmol, 0.3 eq), XPhos (29.5 mg, 0.06 mmol, 0.3 eq)、(3 R)-3-[[7-氯-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (120.0 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) 及 Cs 2CO 3(336.1 mg, 1.03 mmol, 5.0 eq) 懸浮於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中，並將混合物脫氣 (N 2，5 分鐘)。將該混合物於 80℃ 攪拌 4 小時。將該混合物冷卻並添加另外的 XPhos (29.5 mg, 0.06 mmol, 0.3 eq) 及 XPhosPdG3 (52.39 mg, 0.06 mmol, 0.3 eq)。將混合物置於氮氣下，並於 80℃ 進一步攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻，用水 (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。將合併之有機萃取物使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急速層析 (矽膠，0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (76.0 mg, 32%)。LCMS m/z 636.5 [M+H]+，ESI pos。
步驟 E ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7-( 甲基胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 (3 R)-3-[[7-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟-甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (76.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 溶解於 DCM (4 mL) 中，並添加三溴化硼 (1 M，於 DCM 中) (0.33 mL, 0.33 mmol, 5.0 eq)。將混合物於室溫攪拌 16 小時，然後 在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 0.7 N 氨於 MeOH 中 (5 mL) 中，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 EtOH (4 mL) 中，並添加一滴 AcOH，然後添加乙醛 (0.02 mL, 0.27 mmol, 4.0 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後添加 STAB (56.76 mg, 0.27 mmol, 4.0 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後添加濕 MeOH (5 mL)，並將混合物攪拌 30 分鐘。將反應混合物乾燥加載到二氧化矽上，並藉由矽膠急速層析 (4g 管柱，0% 至 20% (0.7 N 氨於 MeOH 中)/DCM) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (17.4 mg，產率 50%)。LCMS：m/z 450.4 [M+H]+，ESI pos。 實例 104 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7- 甲氧基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 6- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基 - 吡啶 -3- 醇
於室溫向 4,6-二溴-2-硝基-吡啶-3-醇 (450 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) 於 DMSO (12 mL) 中之磁力攪拌溶液中添加甲硫醇鈉 (81.6 mg, 1.51 mmol, 1.00 eq)。將反應混合物於 60℃ 加熱 30 分鐘，然後添加額外的甲硫醇鈉 (1.5 eq)，並繼續攪拌 6 小時。將反應混合物冷卻至 15℃ 至 20℃，並用 1.5 N HCl 淬滅。將水層 (pH 約 1) 用 MTBE 萃取兩次。將合併之有機層濃縮，並將粗產物藉由正相層析 (DCN-MeOH 0% 至 10%) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (239 mg，產率 60%)。LCMS m/z: 251 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 6-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲氧基 -2- 硝基 - 吡啶 -3- 醇
將 6-溴-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇 (55 mg, 210 µmol, 1.0 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (100 mg, 315 µmol, 1.5 eq)、碳酸銫 (136.7 mg, 420 µmol, 2.0 eq) 及 XPhos Pd G3 (18.7 mg, 22.0 µmol, 0.105 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.25 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 90℃ 攪拌過夜。將該混合物冷卻至環境溫度，經矽藻土過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；梯度：MeCN/水 + 0.1% HCOOH) 純化，以得到標題化合物 (17 mg，產率 23%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ [ppm]:  2.54 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 7.10 (s, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 10.10 (s, 1 H) 10.31 - 10.52 (m, 1 H)。將反應在更大規模上重複。
步驟 C ： 2- 胺基 -6-[2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲氧基 - 吡啶 -3- 醇
將 6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇 (122 mg, 354 µmol, 1.0 eq) 溶解於甲醇 (12.2 mL) 中，並於室溫添加 Pd/C (12.2 mg, 11.46 µmol, 0.032 eq)。將混合物脫氣 3 次，然後在 H 2下攪拌 1 小時。將反應混合物經矽藻土過濾，用 MeOH 沖洗，並蒸乾，以得到深綠色粉末狀標題化合物 (104.9 mg, 91%)。將產物不經任何進一步純化即直接用於下一步。LCMS m/z: 315.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 2-[7- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟 - 甲基 ) 酚
在氬氣氣體下向 2-胺基-6-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇 (104 mg, 331 µmol, 1.0 eq) 於 DMF (1.1 mL) 中之溶液中添加 1,1'-硫基羰基二咪唑 (59 mg, 331 µmol, 1.0 eq)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。然後，依次添加 K 2CO 3(91.5 mg, 662 µmol, 2.0 eq) 及碘甲烷 (54.5 mg, 24 µL, 384 µmol, 1.16 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。冷卻至室溫後，將混合物用氯化銨、水及乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (梯度：於庚烷中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色泡沫狀標題化合物 (98.5 mg，產率 79%)。LCMS m/z: 371.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7- 甲氧基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
在攪拌下，向 2-[7-甲氧基-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (32.6 mg, 86 µmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (400 µL) 中之無色混合物中依次添加室溫之 [(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺 (13.0 mg, 102 µmol, 1.18 eq) 及三乙胺 (10.1 mg, 13.9 µL, 100 µmol, 1.16 eq)。將溶液於 90℃ 攪拌 3 天。然後，添加 NEt 3​(10.1 mg, 13.9 µL, 100 µmol, 1.16 eq) 及 [(3 R)-酮-乙基-3-哌啶基]胺​(13 mg, 102 µmol, 1.18 eq)，並於 90℃ 繼續攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物用 EtOAc、水及氯化銨萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；梯度：MeCN/水 + 0.1% TEA)，以得到白色固體狀標題化合物 (13.1 mg，產率 30%)。LCMS m/z: 451.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 105 及 106 ： 2-[7-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸及 2-[7-(1- 羥基乙基 )-2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： ( R)-5- 氯 -2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
向 ( R)-5-氯-7-碘- N-(1-甲基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 60 ，步驟 E) (90.0 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 及甲醇 (172.1 mg, 3.44 mmol, 15.0 eq) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 TEA (116 mg, 1.15 mmol, 5.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)。將混合物用氮氣脫氣三次，並在 2280 mmHg 之 CO 氣體下於 80℃ 攪拌 3 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水-MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 81%)。LCMS：m/z 325.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： ( R)-2-(5- 氯 -2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙 -2- 醇及 ( R)-1-(5- 氯 -2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
於 -65℃ 向氮氣氣體下之 ( R)-5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯 (40.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液中逐滴添加甲基鋰 (0.88 mL, 1.23 mmol, 10.0 eq)，並繼續攪拌 2 小時。將混合物用 -50℃ 之水 (1 mL) 淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色油狀 (R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇 (20.0 mg，產率 50%) 及黃色油狀 1-( R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮 (10.0 mg，產率 26%)。(R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇的 LCMS：m/z 325.4，[M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2-[7-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸及 ( R)-1-(5-(2- 羥基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 25℃ 向 ( R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇 (20.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)、1-( R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮 (9.5 mg, 0.03 mmol, 0.5 eq)、CsF (46.77 mg, 0.31 mmol, 5.0 eq) 及 [2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (40.63 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL)/水 (0.2 mL) 中之混合物中添加 XPhos Pd G3 (5.22 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)。將混合物在微波中於 125℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將混合物藉由添加水 (10 mL) 以淬滅，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C 18管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到淺黃色固體狀 (R)-2-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸 (16.4 mg，0.03 mmol，產率 44%)。LCMS：m/z 465.2，(M+H) +(ESI +)；及淺黃色固體狀 ( R)-1-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)-胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮 (5.0 mg，產率 18%)。LCMS：m/z 449.2 [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： 2-[7-(1- 羥基乙基 )-2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
向 ( R)-1-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮 (5.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (1 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(0.84 mg, 0.02 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 0.5 小時。過濾後，在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由 C 18管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% NH 3·H 2O) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.31 mg，產率 43%)。LCMS：m/z 451.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 107 ： 3- 氯 -4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 羥基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3- 氯 -5- 羥基 -4- 碘苯甲酸
在 N 2下，於 0℃ 向 3-氯-5-羥基苯甲酸 (CAS: 53984-36-4; 0.205 g, 1.19 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物中添加 NaH (172.0 mg, 4.3 mmol, 3.62 eq)，攪拌 30 分鐘，然後於 20℃ 添加 I 2(238.0 mg, 0.94 mmol, 0.79 eq) 於 DMF (2 mL) 中之溶液，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 EtOAc (30 mL) 及水 (30 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析 (石油醚/EtOAc = 1:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (70.0 mg，產率 20%)。LCMS：m/z 296.8 [M-H]-，ESI neg。
步驟 B ： 3- 氯 -5- 羥基 -4- 碘苯甲酸甲酯
向 3-氯-5-羥基-4-碘-苯甲酸 (3.5 g, 11.73 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (35 mL) 中之溶液中添加硫酸 (664.99 mg, 6.64 mmol, 0.57 eq)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 EtOAc (60 mL) 及水 (60 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (70 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將粗產物藉由管柱 (PE:EA = 5:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.30 g，產率 90%)。LCMS: m/z 310.9 [M-H] -，ESI neg。
步驟 C ： 3- 氯 -5- 羥基 -4- 碘苯甲醯胺
向 3-氯-5-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯 (3.3 g, 10.6 mmol, 1.0 eq) 於 NH 3/MeOH (40.0 mL, 280 mmol, 26.5 eq) 中之溶液中添加 TBD (444 mg, 3.19 mmol, 0.3 eq)。將混合物在密封管中於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 EtOAc (60 mL) 及水 (60 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (60 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na2SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到黃色固體。將該固體藉由管柱 (PE:EA = 5:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (820.0 mg，2.76 mmol，產率 26%)。LCMS: m/z 297.9 [M-H] -，ESI neg。
步驟 D ： 3- 氯 -5- 羥基 -4- 碘苄腈
向 3-氯-5-羥基-4-碘-苯甲醯胺 (100.0 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 SOCl 2(0.12 mL, 1.68 mmol, 5.0 eq)。將混合物在 50 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 EtOAc (20 mL) 及水 (20 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將固體藉由管柱層析 (PE:EA = 10:1 至 1:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (70.0 mg，產率 75%)。LCMS：m/z 277.9 [M-H]-，ESI neg。
步驟 E ： (2- 氯 -4- 氰基 -6- 羥基苯基 ) 硼酸
向 3-氯-5-羥基-4-碘-苄腈 (70.0 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (253.5 mg, 1.0 mmol, 4.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物中添加 KOAc (73.8 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(18.31 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)，然後將混合物於 95℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 EtOAc (20 mL) 及水 (20 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (20 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將固體藉由管柱 (PE:EA = 10:1 至 1:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (40.0 mg，產率 57%)。
步驟 F ： 3- 氯 -4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 羥基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，向 (2-氯-4-氰基-6-羥基-苯基)硼酸 (40.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 及 5-溴-N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 21 ，步驟 H) (106.8 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 CsF (123.1 mg, 0.81 mmol, 4.0 eq) 及 XPhos Pd G3 (17.17 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)。將混合物在 95 ℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物過濾並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.91 mg，產率 3%)。LCMS：m/z 398.0 [M+H] +，ESI pos。 實例 108 ： 4-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
步驟 A ： N -[(1 R,2 R)-2-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 環戊基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (120 mg, 599 µmol, 1.0 eq) 及 N-[(1 R,2 R)-2-胺基環戊基]胺甲酸 三級丁酯 (155.7 mg, 777 µmol, 1.3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.67 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (108 µL, 777 µmol, 1.3 eq)。將反應混合物於 120℃ 攪拌過夜。冷卻至室溫後，將其用 EtOAc 及水萃取。將水層用 EtOAc 反萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物 (280 mg) 不經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z: 353.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： N -[(1 R,2 R)-2-[[5-(4- 氰基 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 環戊基 ] 胺甲酸 三級丁酯
在氬氣氣體下，向 N-[(1 R,2 R)-2-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]環戊基]-胺甲酸 三級丁酯 (280 mg, 0.778 mmol, 1.0 eq) 及 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (234 mg, 1.32 mmol, 1.7 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4.8 mL) 及水 (1.2 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (760 mg, 2.33 mmol, 3.0 eq)，然後添加 XPhos Pd G3 (98.75 mg, 116.66 µmol, 0.15 eq)。將反應混合物於 100°C 下攪拌 5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯、氯化銨及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (梯度：於庚烷中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺棕色粘稠油狀標題化合物 (273.1 mg，產率 77%)。LCMS m/z: 450.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 4-[2-[[(1 R,2 R)-2- 胺基環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈； 1:1 鹽酸鹽
向 N-[(1 R,2 R)-2-[[5-(4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]環戊基]胺甲酸 三級丁酯 (273.1 mg, 607.6 µmol, 1.0 eq) 於甲醇 (2.5 mL) 及 DCM (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.52 mL, 6.08 mmol, 10 eq)。將反應在氬氣氣體下於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，以得到灰白色固體狀標題化合物 (233.9 mg, 96%)。LCMS m/z: 350.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 4-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
向 N-[(1 R,2 R)-2-[[5-(4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]胺基]環戊基]胺甲酸 三級丁酯 (90 mg, 224 µmol, 1.0 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (2.4 mL) 中之懸浮液中添加甲醛 (408 mg, 36.7 µL, 492.6 µmol, 2.2 eq) 及乙酸鈉 (45.9 mg, 559.8 µmol, 2.5 eq)。將混合物用冰浴冷卻，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (189.8 mg, 895.7 µmol, 4.0 eq)。5 分鐘後，將反應混合物 (仍為懸浮液) 達到室溫，並繼續攪拌 2 小時。然後，將反應混合物用碳酸氫鈉、水及 DCM 萃取。將水層用 DCM 反萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物 (77 mg，淺黃色粉末) 經由 SFC (管柱：手性 AD-H，5 µm，250 × 20 mm，25% MeOH + 0.2% DEA) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (51 mg，產率 60%)。LCMS m/z: 378.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 109 ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3-( 苄氧基 )-6- 氯吡嗪 -2- 胺
向室溫之苯甲醇 (4.49 mL, 43.18 mmol, 1.0 eq) 於 THF (90 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (1.73 g, 43.18 mmol, 1.0 eq, 60%)。將混合物於環境溫度下攪拌 10 分鐘。然後添加 3-溴-6-氯吡嗪-2-胺 (9.0 g, 43.18 mmol, 1.0 eq; CAS: 212779-21-0)，並將反應混合物於 70℃ 加熱 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯 (60 mL) 及水 (80 mL)，並分離各層。將水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1 至 1:1) 純化，然後藉由正相急速層析 (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 × 70 × 10um，條件：己烷-EtOH，開始時 B：12，結束時 B：12；梯度時間 (分鐘) 15；100% B 保持時間 (分鐘)：5，流速 (mL/min)：140) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.3 g，產率 23%)。LCMS：m/z 236.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： ( R)-3- 異硫氰基哌啶 -1- 甲酸苄酯
於 0℃ 向 (R)-3-胺基哌啶-1-甲酸苄酯 (1.0 g, 4.27 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中逐滴添加於 DCM (5 mL) 中之硫光氣 (0.490 g, 4.27 mmol, 1.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應混合物直接藉由矽膠管柱純化 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1)，以得到黃色油狀標題化合物 (0.85 g，3.08 mmol，產率 72%)。 1H NMR (DMSO- d 6,400 MHz) δ [ppm]: 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H)。
步驟 C ： ( R)-3-(3-(3-( 苄氧基 )-6- 氯吡嗪 -2- 基 ) 硫脲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯
於 0℃ 向 3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-胺 (0.600 g, 2.55 mmol, 1.0 eq) 於 THF (6 mL) 中之溶液中添加 NaH (203.67 mg, 5.09 mmol, 2.0 eq)，於 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後於 0℃ 逐滴添加 ( R)-3-異硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯 (0.703 g, 2.55 mmol, 1.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之溶液，並於 20℃ 繼續攪拌 1 小時。將上述反應溶液用飽和氯化銨 (100 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到黃色膠狀標題化合物 (0.500 g，產率 36%)。LCMS：m/z 512.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： ( R)-1-(6- 氯 -3- 羥基吡嗪 -2- 基 )-3-( 哌啶 -3- 基 ) 硫脲
向 ( R)-3-(3-(3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-基)硫脲基)哌啶-1-甲酸苄酯 (0.50 g, 0.98 mmol, 1.0 eq) 於 TFA (1.0 mL, 13.2 mmol, 13.47 eq) 中之溶液中添加大茴香醚 (0.21 mL, 1.95 mmol, 2.0 eq)，然後於 75℃ 攪拌 12 小時。將上述反應溶液在減壓下濃縮並藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-ACN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (0.060 mg，產率 12%)。LCMS：m/z 288.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ( R)-1-(6- 氯 -3- 羥基吡嗪 -2- 基 )-3-(1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 硫脲
向 ( R)-1-(6-氯-3-羥基吡嗪-2-基)-3-(哌啶-3-基)硫脲 (0.040 g, 0.1 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (1 mL) 中之溶液中添加 TEA (0.020 g, 0.2 mmol, 2.0 eq)，攪拌 30 分鐘，然後添加乙酸 (0.030 g, 0.5 mmol, 5.0 eq)、4A MS (0.050 g) 及乙醛 (0.07 mL, 0.5 mmol, 5.0 eq)，於 20℃ 攪拌 20 分鐘。然後，添加 NaBH 3CN (0.032 g, 0.5 mmol, 5.0 eq)，並於 20℃ 繼續攪拌 1 小時。過濾反應混合物。濃縮濾液。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-ACN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (0.040 g，產率 92%)。LCMS：m/z 315.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： ( R)-5- 氯 -N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -2- 胺
向 ( R)-1-(6-氯-3-羥基吡嗪-2-基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)硫脲 (0.030 g, 0.02 mmol, 1.0 eq) 及四丁基碘化銨 (0.008 g, 0.02 mmol, 1.0 eq) 於 THF (0.5 mL) 中之混合物中添加 H 2O 2(0.005 g, 0.05 mmol, 2.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。然後將上述反應溶液藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-ACN) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (0.020 g，產率 71%)。LCMS：m/z 282.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 G ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
向 ( R)-5-氯- N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺 ( 實例 109 ，步驟 F) (0.010 g, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 (4-氰基-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (0.004 g, 0.03 mmol, 1.0 eq)、CsF (0.009 g, 0.06 mmol, 2.5 eq) 及 Xphos Pd G3 (0.004g, 0.01 mmol, 0.2 eq)，並將上述反應混合物在 N 2氣體下於 95℃ 攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化，並藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge C 18150 × 50 mm × 10 µm；條件：水 (NH 4HCO 3)-ACN；開始時 B：26；結束時 B：56；梯度時間 (分鐘)：10；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：30)，以得到白色固體狀標題化合物 (0.001 g，產率 7.4%)。LCMS：m/z 379.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 110 ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5-( 甲氧基甲基 ) 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 2- 胺基 -5- 溴 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯
於 0℃ 至 10℃，向 2-胺基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (10.0 g, 55.2 mmol, 1.0 eq CAS: 5121-34-6) 於甲醇 (40 mL) 中之溶液中逐滴添加 Br 2(3.4 mL, 66.2 mmol, 1.2 eq) 於乙酸 (20 mL) 中之溶液。將反應混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入 NaHSO 3水溶液 (20 mL) 中，並用 EtOAc (150 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 5/1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (10.0 g，產率 70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]:  7.43 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
步驟 B ： 2- 胺基 -5- 氰基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯
向 2-胺基-5-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (10.0 g, 38.45 mmol, 1.0 eq) 於 NMP (50 mL) 中之溶液中添加 CuCN (4.13 g, 46.14 mmol, 1.2 eq)。將混合物在 MW 下於 180℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 ml × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (6.0 g，產率 76%)。LCMS：m/z 207.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2- 溴 -5- 氰基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯
向 2-胺基-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (5.7 g, 27.64 mmol, 1.0 eq)、CuBr (5.95 g, 41.5 mmol, 1.5 eq) 於 MeCN (80 mL) 中之溶液中添加亞硝酸丁酯 (4.28 g, 41.5 mmol, 1.5 eq)。將混合物於 65℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (4.0 g，產率 54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 D ： 2- 溴 -5- 氰基 -3- 羥基苯甲酸
於 -65℃ 向 2-溴-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (3.8 g, 14.1 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 BBr 3(13.6 mL, 140.7 mmol, 10.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.9 g，產率 85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 13.76 (br. s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)。
步驟 E ： 2- 溴 -5- 氰基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 )- 苯甲酸 2- 三甲基矽烷基乙氧基甲酯
將 2-溴-5-氰基-3-羥基-苯甲酸 (2.9 g, 11.9 mmol, 1.0 eq)、Cs 2CO 3(7.81 g, 23.96 mmol, 2.0 eq) 於 DMF (50 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 10 分鐘，然後添加 SEM-Cl (4.0 g, 23.96 mmol, 2.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (3.60 g，產率 60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.49 (d, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 4H), -0.01 (s, 9H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 F ： 4- 溴 -3-( 羥基甲基 )-5-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 2-溴-5-氰基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸 2-三甲基矽烷基乙氧基甲酯 (3.0 g, 5.97 mmol, 1.0 eq) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(903.31 mg, 23.9 mmol, 4.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.6 g，產率 75%)。 1H NMR (CD 3OD ,400 MHz) δ [ppm]: 7.55 (d, 1H), 7.48(d, 1H), 5.65 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.73 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), -0.05 (s, 9H)。
步驟 G ： 4- 溴 -3-( 甲氧基甲基 )-5-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 4-溴-3-(羥基甲基)-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苄腈 (200 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 NaH (44.7 mg, 1.12 mmol, 2.0 eq, 60%)，並於 25℃ 攪拌 10 分鐘，然後添加 MeI (0.1 mL, 1.61 mmol, 2.88 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物用水 (30 mL) 淬滅，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (PE/EtOAc，50:1 至 10:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (130 mg，產率 63%)。 1H NMR (DMSO-d 6,400 MHz) δ [ppm]: 7.60(s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 0.88 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 H ： 3-( 甲氧基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-5-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苄腈 (130.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (441.68 mg, 1.75 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物中添加 KOAc (102.8 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(25.5 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)，然後將混合物於 95℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (20.0 mg，產率 14%)。 1H NMR (CD 3OD ,400 MHz) δ [ppm]: 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (s, 12H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步驟 I ： ( R)-4-(2-((1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3 ( 甲氧基甲基 )-5-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苄腈
向 (3 S,5 R)-5-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；2,2,2-三氟乙酸 (28.22 mg, 0.06 mmol, 1.3 eq)、3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苄腈 (20.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(16.5 mg, 0.12 mmol, 2.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物中添加 XPhos Pd G 3(4.01 mg, 0.1 eq)，並用 N 2吹驅三次。將混合物於 95℃ 加熱 2 小時。然後將該混合物冷卻至 25℃，在減壓下濃縮，並將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (15.0 mg，產率 85%)。LCMS：m/z 538.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 J ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5-( 甲氧基甲基 ) 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
向 4-[2-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)苄腈 (15.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 中之混合物中添加 TFA (27.06 mg, 0.28 mmol, 10.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (7.7 mg，產率 52%)。LCMS：m/z 408.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 111 ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7- 甲氧基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： R -5- 氯 - N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 )-7- 碘㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺；三氟乙酸
向 R-1-甲基哌啶-3-胺 (81.4 mg, 0.64 mmol, 2.5 eq) 於 MeCN (3 mL) 中之混合物中添加 2,5-二氯-7-碘㗁唑并[4,5-b]吡啶 (80.0 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 及 DIEA (0.08 mL, 0.51 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 2 mL MeOH 稀釋。然後，將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，並藉由製備型 HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C 1875 × 30 mm × 3 um；條件：水 (TFA)-CAN；開始時 B：15；結束時 B：35；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (70.0 mg，產率 68%，TFA 鹽)。LCMS：m/z 407.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： R -5- 氯 - N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
1,10-啡啉 (3.46 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq)、 R-5-氯- N-(1-乙基哌啶 -3-基)-7-碘㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；三氟乙酸 (50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)、Cs 2CO 3(62.42 mg, 0.19 mmol, 2.0 eq) 及 CuI (1.82 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) 於甲醇 (0.5 mL) 中之混合物。將 N 2通入反應混合物中鼓泡 3 分鐘。然後將反應容器密封並在微波中於 110℃ 加熱 60 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，並藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% NH 3·H 2O) 再次純化，以得到黃色油狀標題化合物 (10.0 mg，產率 26%)。LCMS：m/z 311.1 [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 4-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-7- 甲氧基 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，向 (4-氰基-2-羥基-6-甲基 苯基)硼酸 (13.67 mg, 0.08 mmol, 3.0 eq) 及 R-5-氯- N-(1-乙基哌啶-3-基)-7-甲氧基㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (8.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 CsF (20.0 mg, 0.13 mmol, 5.11 eq) 及 XPhos Pd G3 (2.18 mg, 0.0 mmol, 0.1 eq)。將混合物在 95 ℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫。添加 EtOAc (10 mL) 及水 (10 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na2SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (方法：管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 um；條件：水 (NH 4HCO 3)-ACN；開始時 B：36；結束時 B：66；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 純化。冷凍乾燥後，將化合物藉由製備型 HPLC (方法：管柱：YMC Triart C 18150 × 25 mm × 5 um；條件：水 (TFA)-ACN，開始時 B：19；結束時 B：39；梯度時間 (分鐘)：10；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.06 mg，產率 10%)。LCMS：m/z 408.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 112 ： 5- 氯 -2-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： N -[(1 R,2 R)-2-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 環戊基 ] 胺甲酸三級丁酯
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (115 mg, 573.1 µmol, 1.0 eq) 與 N-[(1 R,2 R)-2-胺基環戊基]胺甲酸三級丁酯 (126.27 mg, 630.45 µmol, 1.1 eq) 反應，以得到淺棕色結晶標題化合物 (240 mg, 107%)，其不經進一步純化即用於下一步。
步驟 B ： N -[(1 R,2 R)-2-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 環戊基 ] 胺甲酸三級丁酯
按照 GP2a，使 N-[(1 R,2 R)-2-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]環戊基]-胺甲酸三級丁酯 (240 mg, 612.2 µmol, 1.0 eq) 於 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 反應，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (195.1 mg, 62%)。LCMS：459.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2-[2-[[(1 R,2 R)-2- 胺基環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氯 -3- 甲基 - 酚
向 N-[(1 R,2 R)-2-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]環戊基]胺甲酸三級丁酯 (190.5 mg, 373.58 umol, 1.0 eq) 於 DCM (3.2 mL) 及甲醇 (1.6 mL) 中之溶液中逐滴添加 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.11 g, 0.9 mL, 3.74 mmol, 10 eq)。將反應混合物在氬氣氣體下於室溫攪拌 4.5 小時。在減壓下移除溶劑。然後，將殘餘物溶解於水中並用 DCM 萃取。然後將有機相用碳酸氫鈉及水洗滌。將水層用 DCM 再次萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 80% DCM:MeOH:NH 4OH (110:10:1))純化，以得到白色固體狀標題化合物 (93.7 mg, 69%)。LCMS：359.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5- 氯 -2-[2-[[(1 R,2 R)-2-( 二甲基胺基 ) 環戊基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
按照 GP4，使上述 2-[2-[[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚反應以獲得標題化合物，經 HPLC 層析 (管柱：Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；MeCN/(水 +0.1% TEA)) 純化後得到白色粉末狀標題化合物 (34.3 mg, 40%)。LCMS：385.3 [M-H] -，ESI neg。 實例 113 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡嗪 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
向上述 ( R)-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺 ( 實例 109 ，步驟 F) (0.010 g, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 (4-氯-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (0.005 g, 0.03 mmol, 1.0 eq)、CsF (0.009 g, 0.06 mmol, 2.5 eq) 及 XPhos Pd G3 (0.004 g, 0.01 mmol, 0.2 eq)。然後將上述反應混合物在氮氣氣體下於 90℃ 攪拌 2 小時。將上述反應混合物冷卻至室溫，過濾並將濾液濃縮。隨後將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (0.002 g，產率 19%)。LCMS：m/z 388.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 114 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 4- 氯 -2- 碘 -6-( 三氟甲氧基 ) 苯胺
於 0℃ 向 4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺 (CAS # 175205-77-3, 9.10 g, 43.0 mmol, 1.0 eq) 於乙酸 (50 mL) 中之溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺 (9.6 g, 42.7 mmol, 0.99 eq)，然後於 20℃ 攪拌 3 小時。將上述反應溶液用水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用飽和 NaHCO 3溶液 (100 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 100:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (10.0 g，產率 69%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 7.59 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.36 (br s, 2H)。
步驟 B ： 2-( 苄氧基 )-4- 氯 -6-( 三氟甲氧基 ) 苯胺
向苯甲醇 (5.77 g, 53.3 mmol, 3.0 eq) 於甲苯 (120 mL) 中之溶液中添加 Cs 2CO 3(17.4 g, 53.3 mmol, 3.0 eq)，然後於 20℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 4-氯-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯胺 (6.0 g, 17.8 mmol, 1.0 eq)、1,10-啡啉 (0.64 g, 3.56 mmol, 0.2 eq)、CuI (0.34 g, 1.78 mmol, 0.1 eq)，並於 110℃ 攪拌 12 小時。將上述反應溶液用水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (200mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 50:1) 純化，以得到黑色油狀物，然後將其藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.2 g，產率 39%)。LCMS：m/z 318.0 [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 1-( 苄氧基 )-5- 氯 -2- 碘 -3-( 三氟甲氧基 ) 苯
於 0℃ 向 2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯胺 (0.70 g, 2.2 mmol, 1.0 eq) 於 HCl (7.0 mL，純度 37%) 中之混合物中添加 NaNO 2(0.30 g, 4.41 mmol, 2.0 eq) 於水 (3 mL) 中之溶液，於 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後於 0℃ 逐滴添加 KI (1.46 g, 8.81 mmol, 4.0 eq) 於水 (4 mL) 中之溶液，並於 20℃ 繼續攪拌 12 小時。將混合物用飽和亞硫酸鈉 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 20:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (0.30 g，產率 32%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.18 (s, 2H)。
步驟 D ： 2-(2-( 苄氧基 )-4- 氯 -6-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
向 1-(苄氧基)-5-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯 (0.20 g, 0.47 mmol, 1.0 eq) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.22 mg, 1.18 mmol, 2.53 eq)，然後於 -5℃ 下滴加 iprMgCl-LiCl (0.54 mL, 0.7 mmol, 1.5 eq)，然後於 20℃ 攪拌 1 小時。將上述反應溶液用 0℃ 之飽和 NH 4Cl 溶液 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 50:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (30.0 mg，產率 15%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.30 (s, 12H)。
步驟 E ： ( R)-5-(2-( 苄氧基 )-4- 氯 -6-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向 2-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.030 g, 0.07 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 ( R)-5-溴-N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (0.031 g, 0.07 mmol, 1.0 eq)、CsF (0.026 g, 0.17 mmol, 2.5 eq) 及 XPhos Pd G3 (0.012 g, 0.01 mmol, 0.2 eq)，然後將上述反應混合物在 N 2氣體下於 90℃ 攪拌 1 小時。冷卻至環境溫度後，將其過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM: MeOH = 10:1，Rf = 0.1) 純化，以得到黃色膠狀標題化合物 (0.020 mg，產率 29%)。LCMS：m/z 547.3 [M+H]+，ESI pos。
步驟 F ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將 ( R)-5-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (0.010 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq) 於 TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 368 eq) 中之溶液於 75℃ 攪拌 12 小時。冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱 3_Phenomenex Luna C 1875 × 30 mm × 3 um；條件：水 (TFA)-MeCN；開始時 B：29；結束時 B：49；梯度時間 (分鐘)：10；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 純化，以得到黃色固體。然後將上述黃色固體藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge C 18150 × 50 mm × 10 um；條件：水 (NH4HCO3)-MeCN；開始時 B：50；結束時 B：80；梯度時間 (分鐘)：10；100%B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：30) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.33 mg，產率 12%)。LCMS：m/z 457.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 115 ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[[(2 S)-2- 羥基 -1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： (2- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
於 0℃ 向 2-溴吡啶-3-胺 (10.0 g, 57.8 mmol, 1.0 eq) 於 THF (200 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS (115.6 mL, 115.6 mmol, 2.0 eq)，然後於 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後於 0℃ 緩慢添加二-三級-丁基二碳酸酯 (13.3 g, 60.7 mmol, 1.05 eq) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將反應混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將上述反應溶液用飽和氯化銨 (500 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (12.0 g，產率 70%)。LCMS：m/z 275.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： (2- 烯丙基吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
向 (2-溴吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (5.0 g, 18.31 mmol, 1.0 eq) 於 MeCN (400 mL) 中之溶液中添加 2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (6.15 g, 36.61 mmol, 2.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2(0.67 g, 0.92 mmol, 0.05 eq) 及 CsF (6.95 g, 45.77 mmol, 2.5 eq)，然後於 70℃ 攪拌 2 小時。將上述反應溶液用水 (300 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (300 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (3.80 g，產率 86%)。LCMS：m/z 235.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： (S)-(2-(2,3- 二羥基丙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
向 (2-烯丙基吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (1.0 g, 4.27 mmol, 1.0 eq) 於 三級-丁醇 (40 mL) 及水 (40 mL) 中之溶液中添加 AD-混合物-α (8.31 g, 10.67 mmol, 2.5 eq) 及甲烷磺醯胺 (406.0 mg, 4.27 mmol, 1.0 eq)。於 20℃ 繼續攪拌 4 小時，然後添加另一批 AD-混合物-α (8.31 g, 10.67 mmol, 2.5 eq)，並將反應於 20℃ 攪拌 12 小時。將上述反應溶液用亞硫酸鈉 (150 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (600.0 mg，產率 52%)。LCMS：m/z 269.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： ( S)-8-(( 三級 - 丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -4- 鎓氯化物
向 (S)-(2-(2,3-二羥基丙基)吡啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (600.0 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (9 mL) 中之溶液中添加 TEA (250.0 mg, 2.47 mmol, 1.1 eq)，然後於 0℃ 添加乙磺醯氯 (0.2 mL, 2.1 mmol, 0.94 eq) 於 DCM (3 mL) 中之溶液，然後於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應溶液的溶劑藉由氮氣流去除，以得到白色固體，然後藉由逆相急速層析 (中性，水-MeCN) 純化。然後，藉由冷凍乾燥去除溶劑，以得到黃色膠狀標題化合物 (300 mg，產率 47%)。LCMS：m/z 251.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ((2 S)-2- 羥基八氫吲嗪 -8- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯鹽酸鹽
向 ( S)-8-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-吲嗪-4-鎓氯化物 (300 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (2 mL) 中之溶液中添加 PtO 2(47.5 mg, 0.21 mmol, 0.2 eq)，然後在 H 2氣體下於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (250 mg，0.85 mmol，粗產物)。 1H NMR (CD 3OD ,400 MHz) δ [ppm]: 4.71 - 4.42 (m, 2H), 4.19 - 3.93 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.35- 3.34 (m, 3H), 2.60 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.64 (m, 5H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 F ： (2 S)-8- 胺基八氫吲嗪 -2- 醇鹽酸鹽
向 ((2 S)-2-羥基八氫吲嗪-8-基)胺甲酸 三級丁酯鹽酸鹽 (250.0 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (2.19 mL, 8.75 mmol, 10.25 eq)，並於 20℃ 繼續攪拌 2 小時。將上述反應混合物在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (250 mg，粗產物)。 1H NMR (CD 3OD ,400 MHz) δ [ppm]: 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 2H)。
步驟 G ： (2 S)-8-((5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 八氫吲嗪 -2- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 (2 S)-8-胺基八氫吲嗪-2-醇鹽酸鹽 (250.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (836.84 mg, 6.49 mmol, 5.0 eq)。隨後，於 0℃ 逐滴添加 5-溴-2-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶 (272.59 mg, 1.17 mmol, 0.9 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液，然後將上述反應混合物在氮氣下於 20℃ 攪拌 2 小時。將上述反應溶液冷卻至室溫，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化，然後藉由冷凍乾燥去除溶劑，以得到黃色油狀標題化合物 (50.0 mg，產率 8%)。LCMS：m/z 355.0 [M+H]+，ESI pos。
步驟 H ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[[(2 S)-2- 羥基 -1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈 ； 2,2,2- 三氟乙酸
向 (2 S)-8-((5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基)八氫吲嗪-2-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽 (20.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 (4-氰基-2-羥基-6-甲苯基)硼酸 (7.6 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)、CsF (16.0 mg, 0.11 mmol, 2.46 eq) 及 XPhos Pd G3 (7.0 mg, 0.01 mmol, 0.19 eq)。將反應混合物在氮氣下於 95℃ 攪拌 2 小時，然後冷卻至室溫，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA，水-MeCN) 純化。藉由冷凍乾燥去除溶劑，並將黃色固體藉由製備型 HPLC (管柱 YMC Triart C 18150 × 25 mm × 5 µm；條件：水 (TFA)-MeCN；開始時 B：22；結束時 B：42；梯度時間 (分鐘)：10；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25) 純化，以得到黃色膠狀標題化合物 (1.93 mg，產率 8%)。LCMS：m/z 406.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 116 ： 2-[7-( 二甲基胺基 )-2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： (3 R)-3-[[7- 溴 -5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將 (3 R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧負離子基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-4-鎓-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 ( 實例 103 ，步驟 B) (580 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq) 溶解於 DMF (20 mL) 中，並於 0℃ 在劇烈攪拌下添加草醯溴 (0.95 mL, 6.66 mmol, 6.0 eq)。將混合物於室溫攪拌 20 分鐘，然後添加 2 N NaOH 水溶液 (2 mL)。將混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋，並用 10 重量% LiCl 水溶液 (3 × 50 mL) 洗滌，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析 (24 g 管柱，0% 至 7% MeOH/DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (250 mg，產率 31%)。LCMS m/z 585.1 ( 79Br) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： (3 R)-3-[[7-( 二甲基胺基 )-5-[2- 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將二甲基胺 (2 M，於 THF 中) (2.0 mL, 4.0 mmol, 38.26 eq)、RuPhos Pd G3 (26.23 mg, 0.03 mmol, 0.3 eq)、(3 R)-3-[[7-溴-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)-苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (72.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 及 Cs 2CO 3(136.3 mg, 0.42 mmol, 4.0 eq) 於密封小瓶中合併。然後將其於微波反應器中加熱至 90℃ 持續 2 小時。將反應混合物乾燥加載到二氧化矽上，並藉由急速層析 (矽膠，0% 至 10% (0.7 N 氨於 MeOH 中)/DCM) 純化，以得到棕色膠狀標題化合物 (62.0 mg，產率 90%)。LCMS m/z 550.5 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2-[7-( 二甲基胺基 )-2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
將 (3 R)-3-[[7-(二甲基胺基)-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (70.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 溶解於 DCM (4 mL) 中，並添加三溴化硼 (1 M，於 DCM 中) (0.53 mL, 0.53 mmol, 5.0 eq)。將混合物於室溫攪拌 2 小時，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 0.7 N 氨於 MeOH 中 (5 mL) 中，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 EtOH (4 mL) 中，並添加一滴 AcOH，然後添加乙醛 (0.02 mL, 0.42 mmol, 4.0 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後添加 STAB (89.62 mg, 0.42 mmol, 4.0 eq)。將反應攪拌 1 小時，然後添加濕 MeOH (5 mL)，並將混合物靜置 16 小時。將反應混合物乾燥加載到二氧化矽上，並藉由矽膠急速層析 (4 g 管柱，0% 至 15% (0.7 N 氨於 MeOH 中)/DCM) 純化，以得到橙色固體 (40 mg)。將其溶解於 DMSO (1 mL) 中，過濾並藉由逆相製備型 HPLC (Waters 2767 樣品管理器、Waters 2545 二元梯度模組、Waters 系統流控組織器、Waters 515 ACD 泵、Waters 515 補充泵、Waters 2998 光電二極體陣列檢測器、Waters QDa) 在 Waters XBridge BEH C18 ODB 製備型管柱 (130 Å, 5 µm, 30 mm × 100 mm) 上純化 (流速為 40 mL·min -1，用 12.5 分鐘內之於水-MeCN 中之 0.3% 氨梯度進行沖提，使用 PDA 以及 QDA 及 ELS 檢測器所獲得之所有波長下之 UV)。在整個方法中，管柱上稀釋泵提供 2 mL·min -1甲醇，其包含於以下 MeCN 百分比中。梯度資訊：0.0 分鐘至 0.5 分鐘，40% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 40% MeCN 遞增至 70% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 70% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下。由此得到灰白色固體狀標題化合物 (7.2 mg，產率 15%)。LCMS m/z 464.5 [M+H]+，ESI pos。 實例 117 ： 2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-5-[2- 羥基 -6- 甲基 -4 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 甲腈
將三水合亞鐵氰化鉀 (74.3 mg, 0.18 mmol, 4.0 eq)、2-[7-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 ( 實例 101 ，步驟 A) (25.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)、Pd-117 (CAS # 205319-06-8, 23.6 mg, 0.03 mmol, 0.75 eq) 及 KOAc (8.62 mg, 0.13 mmol, 3.0 eq) 懸浮於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中，並添加水 (0.5 mL)。將反應混合物脫氣 (N 2，5 分鐘)，然後於 90℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將所得殘餘物溶解於 20% MeOH 於 DCM 中之溶液 (20 mL) 中，然後經由二氧化矽塞過濾。濾液在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO (1 mL) 中，過濾並藉由逆相製備型 HPLC (Waters 2767 樣品管理器、Waters 2545 二元梯度模組、Waters 系統流控組織器、Waters 515 ACD 泵、Waters 515 補充泵、Waters 2998 光電二極體陣列檢測器、Waters QDa) 在 Waters XBridge BEH C 18ODB 製備型管柱 (130 Å, 5 µm, 30 mm × 100 mm) 上純化 (流速為 40 mL·min -1，用 12.5 分鐘內之於水-MeCN 中之 0.3% 氨梯度進行沖提，使用 PDA 以及 QDA 及 ELS 檢測器所獲得之所有波長下之 UV)。在整個方法中，管柱上稀釋泵提供 2 mL·min -1甲醇，其包含於以下 MeCN 百分比中。梯度資訊：0.0 分鐘至 0.5 分鐘，25% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 25% MeCN 遞增至 55% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 55% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下。由此得到淺黃色固體狀標題化合物 (2.7 mg，產率 13%)。LCMS m/z 446.4 [M+H] +，ESI pos。 實例 118a 及 118b ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-[[ 外消旋反式 -2- 羥基環丁基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 -[4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚或 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-[[ 外消旋順式 -2- 羥基 - 環丁基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚及 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-[[ 外消旋反式 -2- 羥基環丁基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 -[4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚或 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1-[[ 外消旋順式 -2- 羥基 - 環丁基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： 2-[[(3 R)-3-[(5- 溴㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環丁酮
將甲磺酸(2-側氧環丁基)甲酯 (150 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq) 於 MeCN (3 mL) 中之溶液逐滴添加至 5-溴- N-[(3 R)-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺；二鹽酸鹽 ( 實例 75 ，步驟 B) (307 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq) 及碳酸銫 (1.11 g, 3.39 mmol, 4.1 eq) 於 MeCN (5 mL) 中之溶液中，並於室溫繼續攪拌過夜 (16 小時)。然後，添加於 MeCN (1 mL) 中之碳酸銫 (270 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq) 及 (2-側氧環丁基)甲基甲磺酸酯 (50.0 mg, 0.28 mmol, 0.34 eq)，並將反應額外攪拌一小時。將反應在減壓下濃縮並加載到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (二氧化矽，40 g，0% 至 10% MeOH (0.7M NH 3): EtOAc) 純化，以得到無色膠狀標題化合物 (167.0 mg，產率 52%)。LCMS m/z: 379.2；381.2 (br 同位素) [M+H]+，ESI pos。
步驟 B ： 2-[[(3 R)-3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環丁酮
將上述 2-[[(3 R)-3-[(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]甲基]-環丁酮 (162 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq)、(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (93.0 mg, 0.5 mmol, 1.17 eq) 及碳酸鉀 (120.0 mg, 0.87 mmol, 2.03 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL)) 及水 (1 mL) 中之溶液用 N 2鼓泡 10 分鐘。添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (16.0 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 持續 18 小時。將反應冷卻至室溫。在鼓泡 5 分鐘後，添加 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (16.0 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq) 及碳酸鉀 (30.0 mg, 0.22 mmol, 0.51 eq)，然後添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (6.0 mg, 0.01 mmol, 0.02 eq)。將反應加熱至 90℃，進一步持續 1 小時。將反應混合物冷卻，並在減壓下直接濃縮到二氧化矽上。將粗製反應混合物藉由管柱層析 (在二氧化矽上，0% 至 15% MeOH: EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (102 mg，產率 38%)。LCMS m/z 441.3；443.4 (Cl 同位素) [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯 -2-(2-(((3 R)-1-((2- 羥基環丁基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 - 酚
向 0℃ 之 2-[[(3 R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]甲基]環丁酮 (95.0 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 於 THF (4 mL) 中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉 (25.0 mg, 0.66 mmol, 3.07 eq)，並將反應於室溫攪拌 30 分鐘。將反應用 1 M HCl (約 500 µL) 淬滅，並將反應攪拌 15 分鐘。然後添加 MeOH (0.5 mL)，並將反應混合物於 50℃ 攪拌 4 小時，然後於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物藉由逆相製備型 HPLC (Waters XBridge BEH C 18ODB 製備型管柱，130 Å，5 µm，30 mm × 100 mm，流速 40 mL/min；梯度資訊：0.0 至 0.5 分鐘，25% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 25% MeCN 遞增至 55% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 55% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下)，以得到 118b(9.57 mg，產率 10%) 及 118a(1.81 mg，產率 1.9%)。LCMS ( 118b) m/z 433.4；345.4 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ [ppm]: 7.67 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.04 – 3.95 (m, 1H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.16 – 3.03 (m, 1H), 2.82 – 2.71 (m, 1H), 2.70 – 2.60 (m, 1H), 2.51 – 2.44 (m, 1H), 2.44 – 2.34 (m, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 2.22 – 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 – 2.01 (m, 1H), 1.93 – 1.81 (m, 2H), 1.81 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.45 (m, 1H), 1.24 – 1.13 (m, 1H)。
LCMS ( 118a) m/z 433.4；345.4 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ [ppm]: 7.67 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.01 – 3.95 (m, 1H), 3.14 – 3.04 (m, 1H), 2.98 – 2.91 (m, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 2H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.34 – 2.18 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.91 – 1.80 (m, 2H), 1.75 – 1.60 (m, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 1H)。 實例 119 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 - 苄腈
步驟 A ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲氧基 - 苄腈
將 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己烷-2-基)-3-甲氧基-苄腈 (CAS 3 214360-47-1, 50.0 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq)、5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 ( 實例 21 ，步驟 H) (60.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫 (180.0 mg, 0.55 mmol, 3.0 eq) 及 XPhosPdG3 (16.0 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) 於 MeCN (1.8 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物用 N 2脫氣 5 分鐘，然後加熱至 60℃，並攪拌約 16 小時。將反應冷卻至室溫，然後在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (0% 至 10% MeOH(NH3)/DCM) 純化，以得到黃色膠狀標題化合物 (23.2 mg，產率 26%)。LCMS m/z: 378.4 [M+H] +，ESI pos。
將反應再次重複，用 80 mg 5- 溴 -N-[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺開始。
步驟 B ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 - 苄腈
於 0℃ 將 BBr 3(0.95 mL, 0.95 mmol, 10 eq) 逐滴添加至 2-[2-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-苄腈 (48.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 及四丁基碘化銨 (120.0 mg, 0.32 mmol, 3.5 eq) 於 DCM (3 mL) 中之攪拌溶液中，並將反應升溫至室溫。將反應進一步攪拌約 16 小時，然後藉由逐滴添加至 0℃ 之 NH 3於 MeOH (50 mL, 7M) 中之攪拌溶液中以淬滅。將溶劑在真空中濃縮，並將所得殘餘物吸收於 DCM (20 mL) 及水 (20 mL) 中。將水相用 NaOH (2M 水溶液) 調節至約 pH 12，並分離有機相。然後將水相用 HCl (1M 水溶液) 調節至約 pH 7，並用 DCM (3 × 20 mL) 再次萃取。將合併之有機層用 MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，然後藉由矽膠管柱層析 (12 g 管匣，0% 至 10% MeOH (0.7M NH 3)/DCM) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (9.2 mg，產率 27%)。LCMS m/z: 364.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 120 ： 3- 甲基 -2-[2-[(2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 4-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸 三級丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (150 mg, 0.748 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.91 mL) 中之混合物中依次添加 4-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (186.11 mg, 0.822 mmol, 1.10 eq) 及三乙胺 (84.72 mg, 116.7 µL, 0.837 mmol, 1.12 eq)。將棕色溶液於 90℃ 攪拌過夜。然後，將 4-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (64 mg, 0.234 mmol, 0.314 eq) 及三乙胺 (84.72 mg, 116.7 uL, 0.837 mmol, 1.120 eq) 添加至反應混合物中，並於 100℃ 繼續攪拌 4 小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於 NMP (0.91 mL) 中。向反應中添加三乙胺 (84.7 mg, 117 µL, 0.837 mmol, 1.12 eq)，並將其於 140℃ 攪拌兩小時。再次，將三乙胺 (117 µL, 0.837 mmol, 1.12 eq) 添加至反應混合物中，並將其於 140℃ 攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯 (約 20 mL) 及 10% LiCl 水溶液 (約 5 mL) 萃取。將水層用乙酸乙酯 (約 20 mL) 反萃取。將有機層用水 (約 10 mL) 及鹽水 (約 10 mL) 洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (63 mg, 59%)。LCMS m/z: 379.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 -(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺
按照 GP3，獲得白色固體狀標題化合物 (30 mg，產率 53%)。LCMS m/z: 279.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )-(2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 胺
向 2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基-(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺 (30 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (1.16 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (16.77 mg, 23.1 µL, 0.166 mmol, 1.54 eq)，並於室溫攪拌 5 分鐘。然後，依次添加 37% 甲醛水溶液 (11.6 mg, 10.66 µL, 0.143 mmol, 1.33 eq) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (68.6 mg, 0.324 mmol, 3.01 eq)，並於室溫繼續攪拌 3 小時。再次，添加 37% 甲醛水溶液 (11.6 mg, 10.7 µL, 0.14 mmol, 1.3 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用 DCM (約 30 mL) 及飽和 NaHCO 3水溶液 (約 5mL) 萃取。將水層用 DCM (約 30 mL) 反萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，4 g，DCM/MeOH 梯度：0% 至 20% 甲醇 + 1% NH 3)，以得到灰白色固體狀標題化合物 (19 mg, 60%)。LCMS m/z: 293.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 3- 甲基 -2-[2-[(2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
按照 GP2b，使 5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺 (16 mg, 54.7 µmol, 1.0 eq) 與 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚 (24 mg, 19.8 µL, 79.4 µmol, 1.45 eq) 反應，以得到黃色固體狀標題化合物 (7.3 mg，產率 28%)。LCMS m/z: 431.2[M-H] -，ESI neg。 實例 121 ： 5-( 二氟甲基 )-3- 甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
類似於 GP2a，使 5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 30 ，步驟 H) (143.7 mg, 0.34 mmol, 1.2 eq) 與 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 (80.0 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq) 反應。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，並藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 um；條件：水 (NH 4HCO 3)-MeCN；開始時 B：29；結束時 B：59；梯度時間 (分鐘)：9；100 % B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (14.49 mg，0.04 mmol，產率 13%)。LCMS：m/z 389.3 [M+H]+，ESI pos。 實例 122 ： 5-( 二氟甲基 )-2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
按照 GP2a，使 5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 21 ，步驟 H) (41.2 mg, 0.13 mmol, 1.2 eq) 與 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 (30.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 反應。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 水/ACN 條件，60 g C 18管匣，於 220 nm 及 254 nm 下檢測) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (4.38 mg，0.01 mmol，產率 8%)。LCMS：m/z 403.2 [M+H]+，ESI pos。 實例 123 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3,5- 二甲基 - 酚
步驟 A ： 2- 碘 -3,5- 二甲基 - 酚
在 N 2下於 0℃ 向 3,5-二甲基酚 (5.0 g, 40.93 mmol, 1.0 eq, CAS: 108-68-9) 於甲苯 (100 mL) 中之混合物中添加 NaH (3.27 g, 81.86 mmol, 2.0 eq, 60%)，攪拌 30 分鐘，然後添加 I 2(8.31 g, 32.74 mmol, 0.8 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入 1N HCl (200 mL) 中並用乙酸乙酯 (60 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.10 g，產率 11%)。LCMS：m/z 246.9 [M-H]-，ESI neg。
步驟 B ： 1- 苄氧基 -2- 碘 -3,5- 二甲基 - 苯
向 2-碘-3,5-二甲基-酚 (1.1 g, 4.43 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中分批添加 K 2CO 3(1.23g, 8.87 mmol, 2.0 eq)，然後逐滴添加溴甲苯 (0.79 mL, 6.65 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應用水 (50 mL) 淬滅，用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (1.3 g，產率 87%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]: 7.52 (d, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步驟 C ： 2-(2- 苄氧基 -4,6- 二甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在氮氣氣體下，向 1-苄氧基-2-碘-3,5-二甲基-苯 (650.0 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (643.71 mg, 3.46 mmol, 1.8 eq) 於 THF (7 mL) 中之混合物中逐滴添加 nBuLi (1.15 mL, 2.88 mmol, 1.5 eq)，並於 -60℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物倒入 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 中，並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 20:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (500.0 mg，1.48 mmol，產率 77%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]:  7.47 (d, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.28 (d, 6H), 1.27 (s, 12H)。
步驟 D ： (2- 羥基 -4,6- 二甲基 - 苯基 ) 硼酸及 3,5- 二甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 酚
將 2-(2-苄氧基-4,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (250.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq) 於 EtOAc (3 mL) 中之混合物脫氣，並用 H 2吹驅三次，然後將一批 Pd/C (15 mg) 及 Pa(OH) 2(15.0 mg) 添加至該混合物中。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。濾出混合物，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (100.0 mg，0.4 mmol，產率 55%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ [ppm]:  6.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.87 (s, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.38 (s, 12H)。
步驟 E ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3,5- 二甲基 - 酚
將 CsF (104.08 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq)、(2-羥基-4,6-二甲基-苯基)硼酸 (50.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) 及 5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]-吡啶-2-胺 (97.96 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹驅三次，並將 Pd(dppf)Cl2 (22.04 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) 添加至該混合物中。將混合物在微波照射下於 90℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應混合物倒入水 (10 mL) 中，並用乙酸乙酯 (15mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將殘餘物藉由 C18 管柱層析 (20 g，於水/MeCN 中之 0.1% TFA)，以得到白色固體狀標題化合物 (5.1 mg，0.01 mmol，產率 5%)。LCMS：m/z 367.2。[M+H]+，ESI pos。 實例 124 ： 3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -4- 醇
步驟 A ： 3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -4- 醇
於室溫向攪拌下之 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (300 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及 NMP (1.5 mL) 中之深橙棕色混合物中依次添加 3-胺基-1-乙基-哌啶-4-醇；鹽酸鹽 (308 mg, 1.7 mmol, 1.2 eq) 及三乙胺 (359.3 mg, 495 µL, 3.55 mmol, 2.5 eq)。將棕色溶液於 100℃ 攪拌 16 小時，然後加熱至 150℃ 持續 4 小時。於室溫向攪拌下之深棕色反應混合物中添加更多 3-胺基-1-乙基-哌啶-4-醇；鹽酸鹽 (100 mg, 0.553 mmol, 0.4 eq) 及三乙胺 (72.6 mg, 100 µL, 0.72 mmol, 0.501 eq)，並將混合物加熱至 150℃ 持續 6 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯萃取兩次 (2 × 30 mL)。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，於 DCM 中之 0% 至 90% DCM:MeOH: NH 4OH (v/v) 110:10:1)，以得到深棕色固體標題化合物 (80 mg，產率 19%)。LCMS m/z: 297.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 3-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -4- 醇
按照 GP2a，使 3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-4-醇 (80 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) 與 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (79.6 mg, 0.43 mmol, 1.6 eq) 反應，以得到白色固體狀標題化合物 (20 mg，產率 19%)。LCMS m/z: 401.2；403.2 (Cl 同位素) [M-H]-，ESI neg。 實例 125 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
按照 GP2a，使 5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 ( 實例 14 ，步驟 1) (60 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) 與 (2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 (52 mg, 0.34 mmol, 1.6 eq) 反應，以得到白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物 (26 mg，產率 35%)。LCMS m/z: 353.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 126 ： 5- 氟 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 1-( 苄氧基 )-2- 溴 -5- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯
向 2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)酚 (500.0 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(533.6 mg, 3.86 mmol, 2.0 eq)，然後添加 BnBr (495.3 mg, 2.9 mmol, 1.5 eq)，並將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應混合物用 1N HCl 水溶液 (20 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL) 洗滌。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析 (石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (550.0 mg，產率 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.40 (m, 2H), 7.38 – 7.36 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)。
步驟 B ： 2-(2-( 苄氧基 )-4- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -60℃ 向 1-苄氧基-2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯 (300.0 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (319.76 mg, 1.72 mmol, 2.0 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (0.62 mL, 1.55 mmol, 1.8 eq)，然後將反應混合物在氮氣氣體下於該溫度攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取並用鹽水 (20 mL) 洗滌。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:0 至 10:1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 18%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm] 7.44-7.36 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.28 (s, 12H)。
步驟 C ： 5- 氟 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 酚
向 2-(2-(苄氧基)-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (40.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 於乙酸乙酯 (2 mL) 中之混合物中添加 Pd/C (10.0 mg, 10%)，並將反應在 1100 mmHg 的 H 2下於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (30.0 mg，產率 97%)。LCMS：m/z 305.0 [M-H]-，ESI neg。
步驟 D ： 5- 氟 -2-[2-[[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
在氮氣氣體下，向 5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 30 ，步驟 H) (40.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)、5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)酚 (25.91 mg, 0.08 mmol, 0.9 eq) 及 K 2CO 3(38.95 mg, 0.28 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL)/水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(6.88 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)，並將反應於 95℃ 攪拌 2 小時。將混合物冷卻至 25℃，過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (5.23 mg，產率 10%)。LCMS：m/z 411.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 127 ： 5- 氯 -2-[6- 氯 -2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
步驟 A ： 6- 溴 -5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺 (800.0 mg, 3.94 mmol, 1.0 eq) 於乙酸 (8 mL) 中之混合物中添加 N-氯琥珀醯亞胺 (578.75 mg, 4.33 mmol, 1.1 eq)，並將該混合物於 25℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物藉由水 (10 mL) 淬滅，然後藉由 EtOAc (30 mL × 3) 萃取，將合併之有機相用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 至 10:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (710 mg，產率 76%)。LCMS：m/z 236.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-(6- 胺基 -3- 氯 -5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-5- 氯酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺 (700.0 mg, 2.95 mmol, 1.0 eq)、4-氯-2-羥基苯基硼酸 (558.89 mg, 3.24 mmol, 1.1 eq) 及 K 2CO 3(813.54 mg, 5.9 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(215.47 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq)。將混合物抽空並用氮氣回填三次，再於 90℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物藉由添加水 (10 mL) 淬滅，然後用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取，並將合併之有機相用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 5:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (600.0 mg，產率 71%)。LCMS：m/z 284.9 [M+H]+，ESI pos。
步驟 C ： 2- 胺基 -5- 氯 -6-(4- 氯 -2- 羥基苯基 ) 吡啶 -3- 醇
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在氮氣下，向 2-(6-胺基-3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-氯酚 (50.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 及 BBr 3(439.31 mg, 1.75 mmol, 10.0 eq) 之混合物添加 DCM (0.5 mL)，於 -60℃ 攪拌 10 分鐘，然後將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物藉由冰水 (2 mL) 淬滅，並藉由 NH 3·H 2O 中和。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% NH3·H2O) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (20.0 mg，產率 42%)。LCMS：m/z 270.9 [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： 5- 氯 -2-(6- 氯 -2- 巰基㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 2-胺基-5-氯-6-(4-氯-2-羥基苯基)吡啶-3-醇 (20.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (3 mL) 中之混合物中添加 TCDI (19.7 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由水 (10 mL) 淬滅，然後用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (20.0 mg，產率 87%)。LCMS：m/z 312.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 5- 氯 -2-(2,6- 二氯㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 5-氯-2-(6-氯-2-巰基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚 (20.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 於草醯氯 (405.32 mg, 3.19 mmol, 50.0 eq) 中之混合物中添加 DMF (0.47 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)，並將混合物於 50℃ 攪拌 1 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物藉由添加冰-水 (5 mL) 淬滅，然後用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取，用鹽水 (15 mL × 3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (20.0 mg，0.06 mmol，產率 99%)。LCMS：m/z 316.7 [M+H]+，ESI pos。
步驟 F ： 5- 氯 -2-[6- 氯 -2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 5-氯-2-(2,6-二氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚 (20.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (0.5 mL) 中之混合物中添加 DIEA (16.35 mg, 0.13 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由水 (5 mL) 淬滅，然後藉由 EA (10 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 µm；條件：水 (NH 4HCO 3)-CAN；開始時 B：41；結束時 B：71；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到白色固體狀標題化合物 (4.49 mg，0.01 mmol，產率 17%)。LCMS：m/z 407.1 [M+H]+，ESI pos。 實例 128 ： 3,5- 二甲基 -2-[2-[[(3 R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
按照 GP2a，使 3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 ( 實例 123 ，步驟 D)(63.79 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq) 與 5-溴- N-[(3 R)-1-甲基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (40.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) 反應。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (6.83 mg，產率 11%)。LCMS: m/z 353.2.[M+H] +，ESI pos。 實例 129 ： 3- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5- 氟 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3- 氯 -5- 氟 -2- 碘 - 酚及 5- 氯 -3- 氟 -2- 碘酚
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在 N 2下，於 0℃ 向 3-氯-5-氟酚 (1.0 g, 6.82 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (10 mL) 中之混合物中添加 NaH (0.55 g, 13.7 mmol, 2.0 eq, 60%)，攪拌 30 分鐘以得到黃色溶液，然後添加碘 (1.73 g, 6.82 mmol, 1.0 eq) 並於 25℃ 攪拌 15.5 小時，獲得白色混合物。將混合物藉由添加水 (20 mL) 以淬滅，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取，用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1 至 5/1) 純化，以得到黃色油狀 3-氯-5-氟-2-碘-酚與 5-氯-3-氟-2-碘酚之 2:1 混合物 (700 mg，產率 38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.26 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (d, 1H)。
步驟 B ： 1- 氯 -5- 氟 -2- 碘 -3- 甲氧基 - 苯及 5- 氯 -1- 氟 -2- 碘 -3- 甲氧基苯
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 3-氯-5-氟-2-碘-酚 (700 mg, 2.57 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加 Cs 2CO 3(1674.2 mg, 5.14 mmol, 2.0 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 5 分鐘，然後將 MeI (1094.6 mg, 7.71 mmol, 3.0 eq) 添加至混合物中，並繼續攪拌 2 小時。將反應混合物藉由添加水 (10 mL) 以淬滅，並用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 20:0 至 10:1) 純化，以得到黃色固體狀 1-氯-5-氟-2-碘-3-甲氧基-苯與 5-氯-1-氟-2-碘-3-甲氧基苯之 2:1 混合物 (450 mg，產率 61%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 Hz) δ [ppm]: 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)。
步驟 C ： 2-(2- 氯 -4- 氟 -6- 甲氧基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷及 2-(4- 氯 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 -78℃ 向 1-氯-5-氟-2-碘-3-甲氧基-苯 (200 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (194.9 mg, 1.05 mmol, 1.5 eq) 於 THF (3 mL) 中之混合物中添加 n-BuLi (0.42 mL, 0.84 mmol, 1.2 eq)，並將混合物於 -10℃ 攪拌 30 分鐘，以得到無色溶液。將反應混合物藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液 (5 mL) 以淬滅，然後用水 (5 mL) 稀釋。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取後，將有機相用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到黃色油狀 2-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷與 2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷之 2:1 混合物 (70.0 mg，產率 35%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)。
步驟 D ： (2- 氯 -4- 氟 -6- 羥基 - 苯基 ) 硼酸及 (4- 氯 -2- 氟 -6- 羥基苯基 ) 硼酸
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在氮氣氣體下，向 2-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (70.0 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (0.5 mL) 中之混合物中添加 BBr 3(612.03 mg, 2.44 mmol, 10.0 eq)，以得到白色溶液，並將混合物於 -60℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應藉由添加冰水 (2 mL) 以淬滅，並藉由添加氨水溶液以中和，得到黃色溶液。去除溶劑後，將溶液藉由逆相急速層析 (0.1% NH 3·H 2O 水/ACN 條件) 純化，以得到白色固體狀 (2-氯-4-氟-6-羥基-苯基)硼酸與 (4-氯-2-氟-6-羥基苯基)硼酸之 2:1 混合物 (25.0 mg，產率 38%)。LCMS: m/z 189.0 [M-H] -，ESI neg。
步驟 E ： ( R)-3- 氯 -2-(2-((1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-5- 氟酚 2,2,2- 三氟乙酸鹽及 (R)-5- 氯 -2-(2-((1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟酚 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 21 ，步驟 H) (32.3 mg, 0.07 mmol, 0.7 eq)、(2-氯-4-氟-6-羥基-苯基)硼酸及 (4-氯-2-氟-6-羥基苯基)硼酸 (20.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq 70%) 及 K 2CO 3(29.0 mg, 0.21 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 及水 (0.1 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(7.68 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)，以得到紅色混合物，然後將該混合物在 N 2下於 90℃ 攪拌 2 小時，以得到棕色溶液。將反應混合物藉由添加水 (2 mL) 以淬滅，然後用 MeOH (2 mL) 稀釋，以得到棕色溶液。將該溶液藉由逆相急速層析 (C 18管匣，0.1% TFA 水/ACN 條件) 純化，以得到白色固體狀 3-氯-2-[2-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸 (2.51 mg，產率 4.7%)。LCMS：m/z 391.1 [M+H] +，ESI pos。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (d, 1H),4.20-4.14(m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.26-3.24(m, 2H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.76-1.6 0 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 3H)。
獲得黃色固體狀 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸 (1.5 mg，產率 2.8%)。LCMS：m/z 391.1 [M+H] +，ESI pos。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.6 (br. s, 0.45 H), 9.45 (br. s, 0.30 H), 9.03 (br. s, 0.38 H), 7.92 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.33-3.23(m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H),2.88-2.68 (m, 1H), 2.18-2.10(m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H),1.58-1.50 (m, 1H)。1.39-1.36 (m, 3H)。 實例 130 ： 5-( 二氟甲氧基 )-2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基酚
於 25℃ 向 5-甲間苯二酚 (CAS # 504-15-4, 5.00 g, 40.3 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (150 mL) 及水 (25 mL) 中之溶液中依次添加 Cs 2CO 3(2.62 g, 80.6 mmol, 2.0 eq) 及 2-氯-2,2-二氟乙酸鈉 (CAS # 1895-39-2, 7417.6 mg, 48.3 mmol, 1.2 eq)，攪拌 15 分鐘後，將反應混合物溫熱至 100℃ 並在氮氣氣體下攪拌 4 小時。隨後，將反應混合物用 1N HCl (pH 約 5) 淬滅，用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 6:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.70 g，產率 24%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz,) δ [ppm]: 6.66 -6.29 (m, 4H), 4.79 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H)。
步驟 B ： 5-( 二氟甲氧基 )-2- 碘 -3- 甲基酚
向 3-(二氟甲氧基)-5-甲基-酚 (390 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (4 mL) 中之溶液中添加 NaH (179.2 mg, 4.48 mmol, 2.0 eq 60%)。於 0℃ 攪拌 10 分鐘後，逐滴添加碘 (397.9 mg, 1.57 mmol, 0.7 eq) 於甲苯 (4 mL) 中之溶液，並將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 12 小時。然後，將反應混合物用 1N HCl (pH 約 4) 淬滅，用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (20 mL × 2) 洗滌，有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 3:1，Rf = 0.5) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (250 mg，產率 37%)。LCMS：m/z 298.8 [M-H] -，ESI neg。
步驟 C ： 1-( 苄氧基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 碘 -3- 甲苯
向 5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲基-酚 (250.0 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(230.3 mg, 1.67 mmol, 2.0 eq)，然後逐滴添加溴甲苯 (0.15 mL, 1.25 mmol, 1.5 eq)，並將反應混合物在氮氣氣體下於 25℃ 攪拌 2 小時。然後，將反應混合物飽和 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅，用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:0 至 20:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (300 mg，產率 92%)。
步驟 D ： 2-(2-( 苄氧基 )-4-( 二氟甲氧基 )-6- 甲苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -60℃ 向 1-苄氧基-5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲基-苯 (230 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (219.4 mg, 1.18 mmol, 2.0 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (0.46 mL, 1.15 mmol, 1.95 eq)，並在氮氣氣體下於 -60℃ 繼續攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液 (30 mL) 淬滅，用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，用鹽水 (10 mL) 洗滌。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (240 mg，0.62 mmol，產率 89%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz,) δ [ppm]: 7.46 (d, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 3H), 6.64-6.27 (m, 3H), 5.00(s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。
步驟 E ： 5-( 二氟甲氧基 )-3- 甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 酚
將 2-[2-苄氧基-4-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (160.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) 於 EtOAc (6 mL) 及甲醇 (2 mL) 中之溶液脫氣，並用氮氣吹驅三次，然後添加 Pd/C (60 mg)，並將混合物脫氣，再用氫氣吹驅三次。將反應混合物在氫氣氣體 (15 psi) 下於 20℃ 攪拌 2 小時。然後，過濾反應混合物，將固體用 MeOH (20 mL × 2) 洗滌，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 0:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (120.0 mg，產率 90%)。LCMS：m/z 301.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 5-( 二氟甲氧基 )-2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將 5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 21 ，步驟 H) (30.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)、5-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚 (30.1 mg, 0.1 mmol, 1.47 eq) 及 K 2CO 3(47.14 mg, 0.34 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (0.3 mL) 中之混合物脫氣，並用氮氣氣體吹驅三次。然後添加 Pd(dppf)Cl 2(4.99 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)，並將反應混合物脫氣，再用氮氣吹驅三次。然後，將該混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將該混合物用 MeOH (20 mL) 及 EtOAc (20 mL) 稀釋，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA/MeCN 條件) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (19.3 mg，產率 53%)。LCMS：m/z 419.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 131 ： 2-[2-[(1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 3-[(5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯
按照 GP1，使 5-氯-2-(甲硫基)㗁唑并[4,5- b]吡啶 (150 mg, 0.748 mmol, 1.0 eq) 與 3-胺基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (155 mg, 0.83 mmol, 1.1 eq) 反應，以得到棕色固體狀標題化合物 (265 mg, 94%)。LCMS m/z: 383.1 [M+H-tBu] +，ESI pos。
步驟 B ： (5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 基 - 胺
將 3-[(5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (262 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq) 溶解於 MeOH (2.5 mL) 中，並將 4 M HCl 於二㗁烷中 (1.57 mL, 6.26 mmol, 9.0 eq) 逐滴添加至反應混合物中，並於室溫攪拌 2 小時。去除溶劑，並將粗產物吸收於乙酸乙酯 (25 mL) 及水 (10 mL) 中。將水相用 EtOAc (20 mL) 反萃取兩次。LC-MS 顯示產物在水層中。向水層中添加 1N NaOH (5 mL) (pH 10)。沉澱出淺棕色固體。將水相用 DCM (30 mL) 再次萃取。將有機相合併並用鹽水 (10 mL) 洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，DCM/MeOH (含 1% NH 3的 0% 至 10% MeOH)) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (54 mg，產率 27%)。LCMS m/z: 239.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： (5- 氯㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-(1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 胺
按照 GP4，使 (5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-吡咯啶-3-基-胺；鹽酸鹽 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 與乙醛 (13.4 mg, 15.19 µL, 0.3 mmol, 2.0 eq) 反應，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (11 mg，產率 28%)。LCMS m/z: 267.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 2-[2-[(1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
按照 GP2b，使 (5-氯㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1-乙基吡咯啶-3-基)胺 (10 mg, 0.037 mmol, 1.0 eq) 與 [2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (12 mg, 0.054 mmol, 1.45 eq) 反應，以得到黃色固體狀標題化合物 (8.5 mg, 50%)。LCMS m/z: 407.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 132 ： 3,5- 二氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3,5- 二氯 -2- 碘酚
將 100 mL 反應器設置在惰性氣體下。於 25℃ 將碘 (3.11 g, 12.3 mmol, 1.0 eq) 溶解於甲苯 (10 mL) 中，並攪拌直至完全溶解 (0.5 小時)，將甲苯 (5 mL) 注入反應器中，然後添加 NaH (982 mg, 24.5 mmol, 2.0 eq, 60%)。將懸浮液冷卻至 0℃ 至 5℃，並在保持內部溫度 ＜ 10℃ 的情況下於 0.5 小時內添加 3,5-二氯酚 (2.0 g, 12.27 mmol, 1.0 eq) 於甲苯 (8 mL) 中之溶液。添加完成後，繼續攪拌 4 小時。然後，在保持內部溫度 ＜ 15℃ 期間，將反應藉由添加 1N 水溶液 HCl (10 mL) 以淬滅。分離各層，並將水相用 EtOAc (100 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 10/1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.4 g，產率 39%)。LCMS：m/z 286.7 [M-H] -，ESI neg。
步驟 B ： 1,5- 二氯 -2- 碘 -3- 甲氧基苯
將 100 mL 反應器設置在惰性氣體下。在氮氣氣體下，於 0℃ 向 3,5-二氯-2-碘-酚 (1.4 g, 4.85 mmol, 1.0 eq) 及 Cs 2CO 3(2.37 g, 7.27 mmol, 1.5 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物中逐滴添加 MeI (1375.7 mg, 9.69 mmol, 2.0 eq)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 4 小時。隨後在保持內部溫度 ＜ 15℃ 的情況下，將反應藉由添加 1N HCl (10 mL) 以淬滅。分離各層，並將水相用 EtOAc (100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 10/1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.0 g，產率 68%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 7.14 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 C ： 2-(2,4- 二氯 -6- 甲氧基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在氮氣氣體下，向 1,5-二氯-2-碘-3-甲氧基-苯 (500.0 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq)、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (552.8 mg, 2.97 mmol, 1.8 eq) 於無水 THF (10 mL) 中之混合物中逐滴添加 nBuLi (1.19 mL, 2.97 mmol, 1.8 eq)，並於 -70℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物倒入飽和 NH 4Cl 水溶液 (20 mL) 中，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 20/1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (270.0 mg，產率 54%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
步驟 D ： (2,4- 二氯 -6- 羥基苯基 ) 硼酸
在氮氣氣體下，於 -60℃ 向 2-(2,4-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (270 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中逐滴添加 BBr 3(2.30 g, 17.8 mmol, 20.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入 0℃ 之 10 mL 水中，並藉由添加 1N NaOH 水溶液以將 pH 調節至 8。將混合物用 DCM (10 mL × 3) 洗滌，隨後用 1N HCl 水溶液酸化至 pH = 4，並形成白色沉澱。藉由過濾進行收集並風乾，以得到白色固體狀標題化合物 (0.8 g，產率 87%)。LCMS：m/z 203.9，[M-H] -，ESI neg。
步驟 E ： 3,5- 二氯 -2-[2-[[(3R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。在氮氣下，於 25℃ 向 (2,4-二氯-6-羥基苯基)硼酸 (353.15 mg, 0.340 mmol, 3 eq), 5-溴- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 21 ，步驟 H) (50.0 mg, 0.110 mmol, 1 eq) 及 K 2CO 3(78.55 mg, 0.570 mmol, 5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL)/水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(8.32 mg, 0.010 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物於 90℃ 攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，添加 EtOAc (40 mL) 及水 (40 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (50 mL × 5) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 MgSO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (7.95 mg，產率 17%)。LCMS：m/z 407.1，[M+H] +，ESI pos。 實例 133 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 2,6- 二氯 -3- 氟 -5- 硝基吡啶
於 0℃ 向 H 2SO 4溶液 (21.3 g, 216.9 mmol, 4.0 eq) 中添加 2,6-二氯-3-氟-吡啶 (CAS # 52208-50-1, 9.0 g, 54.2 mmol, 1.0 eq)，以得到淺黃色溶液。然後，於 0℃ 將發煙硝酸 (26.3 g, 271.1 mmol, 5.0 eq) 添加至混合物中，以得到黃色溶液，並將該混合物於 0℃ 攪拌 1 小時，然後將該混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由 100 mL 冰水淬滅，然後用 EtOAc (200 mL × 3) 萃取，用鹽水 (200 mL × 2) 洗滌，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以獲得黃色固體狀標題化合物 (5.40 g，產率 47%)。 1H NMR (DMSO-δ 6, 400 MHz) δ [ppm]: 8.97 (d, 1H)。
步驟 B ： 2- 氯 -5- 氟 -6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
在 N 2下，於 25℃ 向 2,6-二氯-3-氟-5-硝基-吡啶 (450 mg, 2.13 mmol, 1.0 eq)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸 (516.1 mg, 2.35 mmol, 1.1 eq; CAS: 312936-89-3)、CsF (991.8 mg, 6.4 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL)/水 (1 mL) 中之溶液。將反應混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，添加 EtOAc (40 mL) 及水 (40 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (50 mL × 5) 萃取。將合併之萃取物用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (水 (0.1% TFA)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (300 mg，產率 28%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 8.50-8.47 (m, 1H), 7.66-7.47 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。
步驟 C ： 5- 氟 -6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶 -2- 胺
將 2-氯-5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-硝基-吡啶 (250.0 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq) 及 NH 3/MeOH (2.04 mL, 14.26 mmol, 20.0 eq) 於 75℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (150.0 mg，0.45 mmol，產率 58%)。LCMS：m/z 331.8，[M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5- 氟 -6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2,3- 二胺
在 N 2下，向 5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-硝基-吡啶-2-胺 (770 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (50.0 mg, 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H 2吹驅幾次。將混合物在 H 2氣球下於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾，並將濾餅用 MeOH (10 mL × 5) 洗滌。將合併之濾液濃縮至乾，以得到黃色固體狀標題化合物 (600.0 mg，產率 65%)。LCMS：m/z 302.2，[M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 6- 氟 -5-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 醇
向 5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2,3-二胺 (600.0 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 CDI (580.8 mg, 3.59 mmol, 1.8 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以獲得白色固體狀標題化合物 (500 mg，產率 75%)。LCMS：m/z 328.1，[M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 2- 氯 -6- 氟 -5-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶
將 6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇 (500 mg, 1.53 mmol, 1.0 eq) 與 POCl 3(9.37 g, 61.12 mmol, 40.0 eq) 之混合物於 110℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1) 純化，以獲得白色固體狀標題化合物 (150 mg，產率 27%)。LCMS：m/z 346.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 G ： N -[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-6- 氟 -5-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺； 2,2,2- 三氟乙酸
將 2-氯-6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3 H-咪唑并[4,5-b]吡啶 (150.0 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq) 及 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (556.38 mg, 4.34 mmol, 10.0 eq)、DIEA (111.95 mg, 0.87 mmol, 2.0 eq) 於 NMP (3 mL) 中之溶液於 130℃ 攪拌 32 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物直接在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其在自動急速層析系統 (ACN-0.1% TFA) 上純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (85.0 mg，產率 35%)。LCMS：m/z 438.2 [M+H]+，ESI pos。
步驟 H ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-6- 氟 -1 H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
在 N 2下，於 -60℃ 向 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基]-3 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 (85.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 中之溶液中逐滴添加 BBr 3(0.4 g, 3.08 mmol, 20 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用 -60℃ 之 MeOH (20 mL) 淬滅。然後，將混合物用氨水溶液淬滅 (至 pH 約 8)。濾出沉澱，並將濾液在真空中濃縮，以將殘餘物藉由逆相急速層析 (ACN-0.1% NH 3·H 2O) 純化，以獲得白色固體狀標題化合物 (15.5 mg，產率 23%)。LCMS：m/z 424.2，[M+H] +，ESI pos。 實例 134 ： (3 S,5 R)-5-[[5-(4- 氯 -2- 羥基 -6- 甲基 - 苯基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇
獲得灰白色無定形冷凍乾燥固體狀標題化合物，其使用類似於 實例 28(步驟 4) 中所述之化學過程，從 (3 S,5 R)-5-[(5-氯㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 ( 實例 28 ，步驟 3) 及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。LCMS：m/z 401.1；403.1 (Cl 同位素) [M-H]-，ESI neg。 實例 135 ： 3- 甲基 -2-[2-[4-( 甲基胺基 ) 四氫哌喃 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： (4-((6- 溴 -3- 羥基吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
向 DIEA (1.05 g, 8.15 mmol, 2.0 eq)、4-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)四氫-2 H-哌喃-4-甲酸 (1.00 g, 4.08 mmol, 1.0 eq)、HOBt (825.6 mg, 6.12 mmol, 1.5 eq) 及 EDCI (1.22 g, 6.12 mmol, 1.5 eq) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (770.6 mg, 4.08 mmol, 1.0 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將該混合物用冰水 (20 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (40 mL × 3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1 至 2:1) 純化，以得到粉色固體狀標題化合物 (800 mg，產率 47%)。LCMS：m/z 418.0，[M+2+H] +(Br 同位素)，ESI pos。
步驟 B ： (4-(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
向 DIAD (194.3 mg, 0.96 mmol, 2.0 eq) 及 PPh 3(252 mg, 0.96 mmol, 2.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 (4-((6-溴-3-羥基吡啶-2-基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸 三級丁酯 (200.0 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq)，並將反應混合物於 90℃ 攪拌 12 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物藉由添加水 (10 mL) 以淬滅，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (C18，於水-MeCN 中之 0.1% TFA) 純化以得到粉色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 31%)。LCMS：m/z 400.0，[M+2+H] +(Br 同位素)，ESI pos。
步驟 C ： (4-(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )( 甲基 ) 胺甲酸 三級丁酯
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 (4-(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸 三級丁酯 (150.0 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq) 於 THF (3 mL) 中之混合物中添加 t-BuOK/THF (0.56 mL, 0.56 mmol, 1.5 eq)，然後添加 MeI (53.1 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時，然後在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (100.0 mg，0.24 mmol，產率 64%)。LCMS：m/z 414.0，[M+2+H] +(Br 同位素)，ESI pos。
步驟 D ： 4-(5- 溴㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 胺
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。於 0℃ 向 (4-(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氫-2 H-哌喃-4-基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯 (80.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (1 mL) 中之混合物中添加 TFA (44.24 mg, 0.39 mmol, 2.0 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時，然後在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (80.0 mg，產率 97%)。LCMS：m/z 312.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 3- 甲基 -2-[2-[4-( 甲基胺基 ) 四氫哌喃 -4- 基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將裝置藉由在真空下用熱風器加熱來乾燥。向 4-(5-溴㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺；2,2,2 三氟乙酸 (70.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (54.19 mg, 0.25 mmol, 1.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(68.0 mg, 0.49 mmol, 3.0 eq)，然後於 25℃ 將 Pd(dppf)Cl 2(18.0 mg, 0.02 mmol, 0.15 eq) 添加至混合物中。將混合物在氮氣氣體下於 90℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用 MeOH (5 mL) 稀釋，並藉由 C18 管柱層析 (0.1% TFA 水-MeCN) 純化，再藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex luna C 18150 × 25 mm × 10 µm；條件：水 (TFA)-CAN；開始時 B：25；結束時 B：55；梯度時間 (分鐘)：11；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到白色固體狀標題化合物 (4.86 mg，產率 6%)。LCMS：m/z 408.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 136 ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-3 H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
步驟 A ： (5- 溴 -1 H- 咪唑并 [4,5- b] 吡啶 -2- 基 )-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺
向 [(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺；二鹽酸鹽 (259.6 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq) 於 N-甲基-2-吡咯啶酮 (1 mL) 中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺 (500.36 mg, 676 µL, 3.87 mmol, 9.0 eq)。於環境溫度攪拌 10 分鐘後，添加 5-溴-2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 (CAS # 1260669-88-2, 100 mg, 0.430 mmol, 1.0 eq)。將反應混合物在油浴中於 120℃ 攪拌 16 小時。然後，添加更多 [(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺；二鹽酸鹽 (259.6 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq)，並於 150℃ 繼續攪拌 24 小時。將反應混合物用水 (1 mL) 淬滅，並用 TBME (2 × 30 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濾出，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，於 DCM 中之 0% 至 80% DCM/MeOH/NH 4OH 110:10:1) 純化，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (96 mg, 63%)。LCMS：m/z 324.1；326.1 (Br 同位素) [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 5- 氯 -2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-3 H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 - 酚
獲得淺棕色泡沫狀標題化合物 (48 mg, 40%)，其使用類似於 實例 18(步驟 3) 中所述之化學過程，從 (5-溴-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺及 (4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( CAS # 1207961-50-9) 開始製備。LCMS：m/z 386.2；388.3 (Cl 同位素) [M+H] +，ESI pos。 實例 137 ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯胺
將 3-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺 (6.8 g, 26.56 mmol, 1.0 eq)、三甲基硼氧烴三聚物 (11.38 mL, 39.84 mmol, 1.5 eq) 及 K 2CO 3(7.33 g, 53.12 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (400mL) 及水 (80 mL) 中之混合物脫氣，並用氮氣吹驅三次，再將 Pd(dppf)Cl 2(0.97 g, 1.33 mmol, 0.05 eq) 添加至該混合物中。將該混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。然後，將該混合物倒入水 (200 mL) 中，並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，再將粗產物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 5/1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (5.0 g，產率 98%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 6.42 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.26 (s, 3H)。
步驟 B ： 3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 酚
向 3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺 (5.0 g, 26.2 mmol, 1.0 eq) 於 H 2SO 4(10 mL)/水 (10 mL) 中之混合物中添加 NaNO 2(3.61 g, 52.3 mmol, 2.0 eq)，並用氮氣吹驅三次。將混合物於 80℃ 攪拌 3 小時。然後，將該混合物倒入水 (200 mL) 中，並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，再藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 5/1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.4 g，產率 23%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ [ppm]: 6.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。LCMS：m/z 191.0，[M-H] -，ESI neg。
步驟 C ： 2,6- 二碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 酚
在氮氣下，於 25℃ 向 3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚 (1.40 g, 7.29 mmol, 1.00 eq) 於甲苯 (20 mL) 中之混合物中添加 NaH (583 mg, 14.6 mmol, 2.0 eq, 60%)，攪拌 30 分鐘，然後添加碘 (1849.4 mg, 7.29 mmol, 1.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 15.5 小時。將混合物倒入 1N HCl 水溶液 (50 mL) 中，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 10/1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (2.0 g，產率 62%)。LCMS：m/z 442.8，[M-H] -，ESI neg。
步驟 D ： 2- 碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 酚
在氮氣氣體下，向 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺甲酸苄酯 (10.0 g, 38.12 mmol, 1 eq) 於甲醇 (100 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (100 mg, 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H 2吹驅幾次。將混合物在 H 2氣球下於 20℃ 攪拌 2 小時。過濾懸浮液，并將濾餅用 MeOH (100 mL × 5) 洗滌。將合併之濾液濃縮至乾，以得到白色固體狀標題化合物 (1400.0 mg，產率 31%)。LCMS：m/z 316.9，[M-H] -，ESI neg。
步驟 E ： 1-( 苄氧基 )-2- 碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯
在氮氣下，向 2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚 (1.4 g, 1.36 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(376.6 mg, 2.73 mmol, 2.0 eq) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 BnBr (350.11 mg, 2.05 mmol, 1.5 eq)。然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。在保持內部溫度 ＜ 15℃ 的情況下，將反應藉由添加 1N HCl (10 mL) 以淬滅。分離各層，並將水相用 EtOAc (100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 10/1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (300 mg，產率 54%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.53-7.51 (m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
步驟 F ： 2-(2-( 苄氧基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，向 nBuLi (0.53 mL, 1.32 mmol, 1.8 eq) 及 1-苄氧基-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯 (300.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq) 於 THF (10 mL) 中之混合物中逐滴添加 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (205.14 mg, 1.1 mmol, 1.5 eq)，並於 -70℃ 繼續攪拌 30 分鐘。將混合物倒入飽和 NH 4Cl 水溶液 (20 mL) 中，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 10/1) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (110.0 mg，產率 37%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.48-7.46 (m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)。
步驟 G ： 3- 甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-5( 三氟甲氧基 ) 酚
在氮氣下，向 2-[2-苄氧基-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 於 EtOAc (2 mL)/甲醇 (2 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (10.0 mg, 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H 2吹驅幾次。將混合物在 H 2氣體下於 20℃ 攪拌 2 小時。過濾懸浮液，并將濾餅用 MeOH (10 mL × 5) 洗滌。將合併之濾液濃縮至乾，以得到黃色油狀標題化合物 (60.0 mg，0.19 mmol，產率 77%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。
步驟 H ： 2-[2-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
在氮氣氣體下，向 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚 (20.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)、5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸 ( 實例 21 ，步驟 H) (33.1 mg, 0.08 mmol, 1.2 eq) 及 K 2CO 3(34.7 mg, 0.25 mmol, 4.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL)/水 (0.2 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(2.3 mg, 0.0 mmol, 0.05 eq)，並於 95℃ 繼續攪拌 2 小時。過濾混合物，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水/MeCN 中之 0.1% TFA) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (12.3 mg，產率 35%)。LCMS：m/z 437.1，[M+H] +，ESI pos。 實例 138 ： 2-[2-(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 5- 溴 -2-(1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
將 2-胺基-6-溴吡啶-3-醇 (100 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) 及 1-乙基哌啶-3-甲酸 (83.2 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) 於 PPA (1.0 mL) 中之混合物於 150℃ 攪拌 4 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用冰-水 (150 mL) 稀釋，然後用飽和碳酸鈉處理以將 pH 調節至約 10，並用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 µm；條件：水 (氫氧化銨 v/v)-ACN；開始時 B：5；結束時 B：35；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (10 mg，產率 5%)。LCMS：m/z 312.0 [M+2+H] +(Br 同位素)，ESI pos。
步驟 B ： 2-[2-(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )- 酚
向 5-溴-2-(1-乙基哌啶-3-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶 (10.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 (2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸 (14.2 mg, 0.06 mmol, 2.0 eq)、Na 2CO 3(10.3 mg, 0.1 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(4.72 mg, 0.01 mmol, 0.2 eq)。將上述反應混合物在氮氣氣體下於 100℃ 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析 (C 18，於水-MeCN 中之 0.1% NH 3∙H 2O) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (7.97 mg，產率 60%)。LCMS：m/z 406.0 [M+H] +，ESI pos。 實例 139a 及 139b ： 4-[2-[[(8 S,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[[(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈及 4-[2-[[(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[[(8 S,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5- b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
步驟 A ： N -[ rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ]-5- 溴 - 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺
向可商購獲得的 rel-(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-胺；二鹽酸鹽 (603 mg, 2.83 mmol, 1.1 eq)、DIEA (1.66 g, 12.9 mmol, 5.0 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物中添加 5-溴-2-氯-㗁唑并[4,5- b]吡啶 (600 mg, 2.57 mmol, 1.0 eq)，並於 25℃ 攪拌 2 小時。過濾混合物，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (水 (0.1% TFA)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (700 mg，產率 81%)。LCMS：m/z 339.1，[M+H] +ESI pos。
步驟 B ： 3- 羥基 -5- 甲基 -4-[2-[[ rel-(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 苄腈
向 (4-氰基-2-羥基-6-甲基-苯基)硼酸 ( 實例 25 ，步驟 D) (661.3 mg, 3.74 mmol, 1.8 eq)、CsF (1.26 g, 8.3 mmol, 4.0 eq)、 N-[ rel-(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]-5-溴-㗁唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 (700 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL)/水 (4 mL) 中之混合物中添加 XPhos Pd G3 (175.9 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq)，並於 95℃ 攪拌 2 小時。過濾混合物，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (水 (0.1% TFA)-MeCN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (400 mg，產率 49%)。LCMS：m/z 390.2 [M+H] +ESI pos。
步驟 C ： 4-[2-[[(8 S,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[[(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈及 4-[2-[[(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈或 4-[2-[[(8 S,8a S)-1,2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲嗪 -8- 基 ] 胺基 ] 㗁唑并 -[4,5-b] 吡啶 -5- 基 ]-3- 羥基 -5- 甲基 - 苄腈
藉由 SFC 分離將上述 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[ rel-(8 R,8a R)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈 (400 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq) 手性分離後，獲得標題化合物(儀器：ACSWH-PREP-SFC-C，方法管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 30 mm × 10 µm))。白色固體狀鏡像異構物 1 ( 139a)：(111.4 mg，產率 28%)， 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.66 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 5H), 1.45 - 1.31 (m, 1H)。LCMS：m/z 390.4，(M+H) +(ESI+)；及白色固體狀鏡像異構物 2 ( 139b)(112.3 mg，產率 28%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.67 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.86 -1.66 (m, 5H), 1.45 - 1.31 (m, 1H)。LCMS：m/z 390.3 [M+H] +ESI pos。 實例 A
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：
每錠劑
活性成分 200 mg
微晶型纖維素 155 mg
玉米澱粉 25 mg
滑石 25 mg
羥丙基甲基纖維素 20 mg
425 mg
實例 B
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：
每個膠囊
活性成分 100.0 mg
玉米澱粉 20.0 mg
乳糖 95.0 mg
滑石 4.5 mg
硬脂酸鎂 0.5 mg
220.0 mg

Claims (41)

  1. 一種式 Ic 化合物， Ic 其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-、-NH-、-NCH 3- 或 -S-； R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成 4 員至 6 員環烷基或包含單個 O 雜原子的雜環； R 2為 H、鹵基、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基且 R 3為 H、鹵基或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10係選自 H、烷基、乙醯基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 獨立地選自 H 及烷基，或 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 -OH 取代的 4 員至 6 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； R X為 H、烷基、烷氧基烷基或羥基烷基； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、氰基、鹵烷基、烷基酯、烷基碸 (alkylsulfon)、環烷基、包含單個 O 雜原子的雜環、經 -OH 取代的環烷基、經 -OH 取代的環烷基-CH 2-、經烷氧基取代的 6 員雜芳基及具有 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 1 個至 2 個獨立地選自 -OH、烷基胺基及二烷基胺基的取代基取代的 3 員至 6 員環烷基； 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-； 及醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 A 2為 -O- 或 -NH-。
  3. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 A 2為 -O-。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為鹵基、烷基、鹵烷基或氰基； R 9為 H； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 1為鹵基或氰基且 R 9為 H。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 8為 H。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 10係選自 H、烷基、乙醯基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 -OH 取代的 4 員至 5 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R 10係選自 H、氰基及烷氧基。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 10為 H。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R X為 H、烷氧基烷基或羥基烷基。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R X為 H。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其中 W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、4 員環烷基、包含 1 個 O 雜原子的 4 員雜環、經 -OH 取代的 4 員環烷基及經 -OH 取代的 4 員環烷基-CH 2- 之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 -OH、烷基胺基或二烷基胺基取代的 3 員至 6 員環烷基， 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中 W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 6 員至 9 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基及羥基烷基之取代基取代， 包含單個 N 雜原子的 6 員雜環-CH 2-，經烷基取代，以及 經二烷基胺基取代的 5 員環烷基。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，其中 W 為包含單個 N 雜原子的 6 員雜環，其視情況經烷基或側氧基、或烷基及 -OH 兩者取代。
  17. 如請求項 1 之化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O- 或 -NH-； R 1為 H、鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、烷氧基、環烷基或烷基磺醯基； R 9為 H、烷基、鹵基或氰基； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為 H、鹵基、烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基且 R 3為 H、鹵基或烷基，其中 R 2及 R 3中之至少一者不為 H； R 8為 H 或鹵基； R 10係選自 H、烷基、乙醯基烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羥基烷基烷基、氰基、烷氧基及 NR’R’’，其中 R’ 及 R’’ 與它們所接附的 N 原子形成視情況經 ‑OH 取代的 4 員至 5 員含 N 雜環、或 5 員內醯胺環； n 可為 0 或 1； R X為 H、烷氧基烷基或羥基烷基； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 10 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、4 員環烷基、包含單個 O 雜原子的 4 員雜環、經 -OH 取代的 4 員環烷基及經 -OH 取代的 4 員環烷基-CH 2- 之取代基取代， 包含至多 2 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 4 員至 6 員雜環-CH 2-，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經烷基取代， 視情況經 -OH、烷基胺基或二烷基胺基取代的 3 員至 6 員環烷基， 視情況經 1 個或 2 個獨立地選自 -OH 及烷基的取代基取代的 4 員環烷基-CH 2-，以及 包含 2 個 N 雜原子的 5 員雜芳基-CH 2-； 及醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項 1 之化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵基、烷基、鹵烷基或氰基； R 9為 H； 或 R 1與 R 9形成包含單個 O 雜原子的 5 員雜環； R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10係選自 H、氰基及烷氧基； n 可為 0 或 1； R X為 H； W 係選自 包含至多 3 個獨立地選自 N 及 O 的雜原子之 6 員至 9 員雜環，其中 O 雜原子之最大數量為 1，視情況經 1 個或 2 個選自側氧基、-OH、鹵基、烷基及羥基烷基之取代基取代， 包含單個 N 雜原子的 6 員雜環-CH 2-，經烷基取代，以及 經二烷基胺基取代的 5 員環烷基； 及醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項 1 之化合物，其中 A 1為 -N- 或 -CR 10-； A 2為 -O-； R 1為鹵基或氰基； R 9為 H； R 2為烷基或烷氧基烷基且 R 3為 H； R 8為 H； R 10為 H； n 可為 0 或 1； R X為 H； W 為包含單個 N 雜原子的 6 員雜環，其視情況經烷基或側氧基、或烷基及 -OH 兩者取代； 及醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項 1 之化合物，其係選自 (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3R 或 3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3S 或 3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3R 或 3S)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； (3S 或 3R)-1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇； 3-甲基-2-(2-嗎啉基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-[2-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[3-(甲基胺基)環己基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； (外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基胺基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氫哌喃-3-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]四氫吖唉-3-醇； 2-[2-[(3-羥基環己基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚； (外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R 或 3S)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3S 或 3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項 1 之化合物，其係選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aS,7aR 或 3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR 或 3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-6-甲基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 5-環丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項 1 之化合物，其係選自 2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或 2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或 2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氫呋喃-3-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁嗪-4-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二鹽酸鹽； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-環丁基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； (3S,5R)-1-乙基-5-[[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]哌啶-3-醇； 2-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環丙基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-羥基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羥基-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 順式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 反式-2-[2-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[(1-乙基四氫吖唉-3-基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 1-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯啶-2-酮； 2-[2-[[(3R)-1-(3-羥基環丁基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-6-基)-5-氯-㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或 3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或 3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基四氫吖唉-2-基]甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[2-[(1-甲基四氫吖唉-2-基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3RS,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； (3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羥基環丁基)甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-(1-乙基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[外消旋反式-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]-㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 2-羥基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]丁酸甲酯； 3-羥基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙酸甲酯； 5-氯-2-[2-[[6-(羥基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[(4-異丙基嗎啉-2-基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸； 3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基磺醯基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基氮𠰢-3-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[(3-羥基環丁基)甲基胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-(羥基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羥基丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(3R)-1-(2-羥基丙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-氯-2-[2-[2-羥基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羥基-6-(甲氧基甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]四氫吖唉-3-醇； 1-[5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-(甲基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[7-(1-羥基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-羥基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羥基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 2-[7-(二甲基胺基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋順式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋順式-2-羥基環丁基]甲基]-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚； 3-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-4-醇； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3,5-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸； 3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[(1-乙基吡咯啶-3-基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇； 3-甲基-2-[2-[4-(甲基胺基)四氫哌喃-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 及其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項 1 之化合物，其係選自 (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； 2-[2-[[(3R 或 3S)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-6-甲基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項 1 之化合物，其係選自 (外消旋)-5-(5-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪 (Octahydroindolizin)-8-基胺基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項 1 之化合物，其係選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 2-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 3-羥基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項 1 之化合物，其係選自 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aR,7aS 或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項 1 之化合物，其係選自 2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或 2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚； 5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； (3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 3-羥基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羥基-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪-4-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； (3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸； 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 3-羥基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈； 5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； (3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羥基-6-(甲氧基甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-5-[2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈； 5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚； 5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚； 2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚； 4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈或 4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲嗪-8-基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 及其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項 1 之化合物，其係選自 4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項 1 之化合物，其係選自 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈； 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羥基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；甲酸鹽； (5R)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或 (5S)-5-[5-(4-氯-2-羥基-6-甲基-苯基)㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-7-甲氧基-㗁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羥基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸； 及其醫藥上可接受之鹽。
  30. 一種製備如請求項 1 至 29 中任一項之化合物的方法，其包含根據以下方案使式 X 化合物反應至式 Ic 化合物，其中 R 1、R 2、R 3、R 8、R 9、R X、n 及 W 係如上所述，A 1為 N 且 A 2為 O。
  31. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其根據如請求項 30 之方法製造。
  32. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  33. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況係對 NLRP3 抑制有反應。
  34. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 29 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  35. 一種如請求項 1 至 29 中任一項之化合物用於治療或預防疾病、病症或病況之用途，其中該疾病、病症或病況係對 NLRP3 抑制有反應。
  36. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 之疾病、病症或病況。
  37. 一種如請求項 1 至 29 中任一項之化合物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 之疾病、病症或病況之用途。
  38. 一種如請求項 1 至 29 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 之疾病、病症或病況。
  39. 一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 29 中任一項之化合物以抑制 NLRP3。
  40. 一種治療或預防疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自氣喘或 COPD。
  41. 如前文所述之本發明。
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