TW202330477A - 作為ＧＡＢＡ Ａ γ１ ＰＡＭ的新穎苯并二氮呯衍生物 - Google Patents

作為ＧＡＢＡ Ａ γ１ ＰＡＭ的新穎苯并二氮呯衍生物 Download PDF

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羅藍 杭姆
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 或 (II) 之新穎雜環化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中變項係如本文所述。

Description

作為　GABA　A　γ1　PAM　的新穎苯并二氮呯衍生物
本發明涉及可用於哺乳動物之治療或預防的有機化合物，且特定而言涉及表現出作為 GABAA γ1 受體正向異位調節物 (PAM) 的活性之新穎苯并二氮呯衍生物，並且因此可用於治療或預防 GABAA γ1 受體相關疾病或病症。
主要抑制性神經傳導物 (γ-胺基丁酸 (GABA)) 的受體分為兩大類：(1) GABA A受體，其是配體門控離子通道超家族的成員，和 (2) GABA B受體，其是 G 蛋白聯結受體家族的成員。GABA A受體複合物是一種膜連型異五聚之蛋白質聚合物，主要由 α、β 和 γ 次單元組成。GABA A受體是配體門控氯化物通道，並且是人類腦中抑制性神經傳遞的主要介質。
有 19 個基因編碼 GABA A受體次單元，其組裝為五聚體，最常見的化學計量是兩個 α、兩個 β 和一個 γ 次單元。GABA A次單元組合會產生功能、迴路及行為特異性。含 γ1 次單元之 GABA A受體 (GABA Aγ1) 由於在邊緣系統中的豐富表現以及獨特的生理及藥理特性而特別受關注。含 GABA Aγ1 次單元的受體雖然不如含 γ2 次單元的受體大量 (約佔大腦 GABA A受體總表現的 5-10%)，但表現出豐富的大腦 mRNA 和蛋白質分佈在關鍵的大腦區域，諸如延伸的杏仁核 (中央、內側及終紋床核)、外側隔、下視丘和蒼白球/黑質。這些結構形成了皮質下邊緣迴路之相互連接的核心，調節積極的社交和情感行為。在異常或疾病狀況下，這種迴路的過度補充量會促使焦慮、激發、攻擊性、恐懼和防衛，同時抑制覓食和社交互動。
邊緣皮質區 (已知與延伸的杏仁核/下視丘區形成協調的功能網路) 是處理社交和感情上相關刺激的關鍵區，其過度活躍是各種精神、神經、神經發展、神經退化、情緒、動機和代謝性障礙的共同特徵。在這種疾病狀態下，考慮到含 γ1 次單元之 GABA A受體的特徵性解剖分佈，GABA Aγ1 正向異位調節物 (PAM) 可能是作為症狀或疾病緩解劑的有效治療。
多條證據表明，GABAergic 訊號系統 (大腦中主要的抑制性神經傳導物系統) 功能異常所引起之興奮性/抑制性 (E/I) 神經傳遞之間的失衡，是各種 CNS 障礙病原性的核心。考慮到 CNS 中含 GABA Aγ1 次單元之受體的分佈和功能，它們對於在這些病症中恢復關鍵大腦迴路內抑制之水平及因而使 E/I 得以平衡是非常具吸引力的標靶。
在本發明的上下文中特別受關注之 CNS 病症為泛自閉症障礙 (ASD)，包括其核心症狀和相關合併症，諸如焦慮和易怒、社交焦慮症 (社交畏懼症) 及廣泛性焦慮症。ASD 是一種複雜的異質性神經發展障礙症，其特徵在於兩個核心域的障礙：社交互動和溝通方面的障礙，以及存在重複或受限的行為、興趣或活動 (American Psychiatric Association 2013)。
對於 ASD 之社交困難和受限/重複行為的核心症狀，尚無核准的藥物治療存在，而對於大多數 ASD 之情感和生理的合併症，僅有不充分的治療可選擇。因此，這個障礙仍然是高度未滿足的醫療需求區域。目前核准之針對 ASD 相關症狀的治療，僅限於為治療與 ASD 症狀相關之易怒而使用的抗精神病藥 (利培酮和阿立哌唑)。新興證據表明，GABAergic 系統 (大腦中主要的抑制性神經傳導物系統) 在 ASD 的病理生理學中發揮關鍵作用。
遺傳學和使用正子斷層造影研究 (PET) 及磁振波譜學 (MRS) 的影像學研究，均表明 ASD 中 GABAergic 訊號的變化。編碼 GABA Aγ1 的基因，即 GABRG1，位於 4 號染色體 (小鼠 5 號染色體) 上，與編碼 α2、α4 和 β1 GABA A受體次單元的基因為團簇。在自閉的手足中已經觀察到稀少的 CNVs (Horike 等人，2006)，包括 4p12 染色體斷裂之 GABRG1 的倒位，在一例 ADHD 中也有 GABRG1 的缺失。4p12 基因團簇中的突變，與焦慮、物質濫用和飲食障礙的風險增加有關，這在 GABRG1/4p12 與情感功能障礙之間提供了聯繫。MRS 研究發現 ASD 中的 GABA 水平發生了變化，且特定而言最近的一些研究顯示 ASD 的兒童中，GABA 降低及體感功能有變化。根據這些觀察結果，從 ASD 和 TS 患者的死後組織中發現，抑制性聯絡神經元的數量減少了。此外，在自閉症患者的頂骨和小腦皮質中發現了 GABA 合成酶、麩胺酸脫羧基酶 (GAD) 65 和 67 減少。在人類中有力證據指出特定功能障礙在 ASD 中，其邊緣皮質區已知與含 GABA Aγ1 次單元之延伸的杏仁核/下視丘區形成協調的功能網路。這些區域：皮質/外側杏仁核、腦島、PFC 和扣帶 (Cingulate) 被認為是處理社交和感情上相關刺激的關鍵。由於空間分辨率的限制，通常很難研究與這些區域 (協調行為結果) 形成特定夥伴關係的皮質下次核區，許多證據指向在 ASD 中，這些皮層至皮層下連接的過度補充量。此外，最近的高解析度研究提供了延伸的杏仁核活性/功能連接性與感情狀態之間的明確聯繫。靶向這種高度特異性的邊緣皮質下區 (與新皮層相比，它們具有大量的分子和細胞多樣性)，將為 ASD 影響之社交情感迴路的安全和特異性治療性調節，創造一個精確的切入點，同時避免對整體大腦狀態進行廣泛的調節。已證明藉由非選擇性 BZD 增強 GABA A受體活性可改善 ASD 小鼠模型的行為缺陷，但由於 GABA Aα1γ2 亞型中介的鎮靜作用，治療界限非常狹窄。這些發現支持這樣的觀點，即 經由GABA Aγ1 受體重新平衡 GABAergic 傳遞可以改善 ASD 的症狀，而不會產生非選擇性苯并二氮呯類藥物的副作用。
本發明之化合物是選擇性 GABA Aγ1 受體正向異位調節物 (PAM)，它們藉由在給定濃度 ( 例如EC 20) 的 γ-胺基丁酸 (GABA) 中，增加 GABAergic 電流 (氯化物的入通量)，來選擇性增強含 γ1 GABA A之受體的功能。本發明之化合物，相對於含 γ2 的亞型 ( 例如α1γ2、α2γ2、α3γ2 及 α5γ2)，對含 γ1 的亞型 (α5γ1、α2γ1、α1γ1) 具有高 PAM 功效和結合選擇性。因此，本發明之化合物與典型的苯并二氮呯類藥物 (如三氮二氮平、三唑他、伊塔諾浪及咪氟唑侖) 有很大的區別，該苯并二氮呯類藥物對含 γ2 GABA A的亞型具有選擇性，並且對含 γ1 的亞型具有低親和力。與 γ1 亞型的大腦分佈相匹配，選擇性 GABA Aγ1 PAM 將在關鍵大腦區 ( 例如：延伸的杏仁核 (中央、內側及終紋床核)、外側隔、下視丘和蒼白球/黑質) 恢復 GABAergic 訊號，而不會產生非選擇性 GABA A調節物 ( 例如苯并二氮呯類) 的副作用。
鑑於上述內容，本文所述之選擇性 GABA Aγ1 PAM 及藥學上可接受之鹽和酯類，可以單獨使用或與其他藥物組合用作治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患，包括泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群、普瑞德威利症候群、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力症候群(PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙，帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症、阿茲海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行動和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神性失常、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節型情感障礙症、產後憂鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇和疼痛。
本發在第一態樣中，本發明提供式 (I) 或 (II) 化合物， (I) (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中變項係如本文所定義。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物的製程，其中該製程如本文方案 1 至 14 中任一項所述。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述的製程製造時的如本文中所述的式 (I) 或 (II) 化合物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基（「C 1-C 6-烷基」），例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在一些實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例包括甲基及乙基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-C 6-烷氧基」）。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所使用的術語「環烷基」係指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和單環或雙環烴基 (「C 3-C 10-環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及螺[2.3]己-5-基。
如本文中所使用的術語「環烯基」係指具有 3 至 10 個環碳原子之部分不飽和單環或雙環烴基 (「C 3-C 10-環烯基」)。在一些較佳實施例中，環烯基為具有 3 至 8 個環碳原子之部分不飽和單環烴基。「雙環環烯基」係指由兩個具有兩個共同碳原子的碳環組成的環烯基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接，其中兩個碳環中之至少一個為部分不飽和的。較佳的是，環烯基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之部分不飽和單環烴基。環烯基之一些非限性實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及螺[2.3]己-5-烯-5-基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」指代具有 3 至 14 個環原子，較佳 3 至 10 個環原子、更佳 3 至 8 個，最佳 3 至 6 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環，較佳單環之環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個係選自 N、O 及 S 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。雜環基之一些非限制性實例包括：四氫吖唉-3-基；四氫吖唉-2-基；氧雜環丁-3-基；氧雜環丁-2-基；㗁唑啶基；哌啶基；哌嗪基；吡咯啶基；2-側氧吡咯啶-1-基；2-側氧吡咯啶-3-基；5-側氧吡咯啶-2-基；5-側氧吡咯啶-3-基；2-側氧-1-哌啶基；2-側氧-3-哌啶基；2-側氧-4-哌啶基；6-側氧-2-哌啶基；6-側氧-3-哌啶基；1-哌啶基；2-哌啶基；3-哌啶基；4-哌啶基；嗎啉基 (例如，嗎啉-2-基或嗎啉-3-基)；硫代嗎啉基；吡咯啶基 (例如，吡咯啶-3-基)；1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基；2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基；及 2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基。雜環基之較佳但非限制性實例包括四氫吖唉基。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之非限制性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基、及 2,2-二氟乙基。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽類。該等鹽係與無機酸形成諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸及有機酸形成，和諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物之特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、延胡索酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-乳酸）、酒石酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸）及三氟乙酸鹽。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用的術語「預防 (法) (prophylaxis)」或「預防 (prevention)」包括：預防或延緩個體 (尤其是人) 發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該個體 (尤其是人) 可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文中所使用的「個體」包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬及豬。在一個特佳實施例中，術語「個體」是指人。
縮寫 uM 表示微莫耳，等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升，等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克，等同於符號 µg。
本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 或 (II) 化合物， (I) (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： i) 、ii) 、iii) 、iv) 及 v) ； X     係選自 C-R 6及氮； W    為 C 或 N； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 2N-C(O)-、C 3-C 10-環烷基-NH-C(O)- 及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係視情況經選自鹵素及 C 1-C 6-烷氧基之 1 個取代基取代； R 1a係選自氫及 C 1-C 6-烷基；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烯基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3係選自氯及溴； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5係選自氫及鹵素；且 R 6係選自氫及鹵素。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (I) 化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物， (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中變項係如本文所述。
在一個較佳實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自 iv) 及 v) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 為 i) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 為 ii) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 為 iii) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 為 iv) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (II) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： 為 v) ；並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (I) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為 C 1-C 6-烷基並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，如本發明之化合物為式 (I) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為甲基並且其餘變項係如本文所述。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 係選自： iv) 及 v) ； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個 C 1-C 6-烷氧基取代基取代；且 R 1a為 C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 係選自： iv) 及 v) ； R 1係選自氫、甲基及甲氧基四氫吖唉-C(O)-；且 R 1a為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個 C 1-C 6-烷氧基取代基取代；且 R 1a為 C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自氫、甲基及甲氧基四氫吖唉-C(O)-；且 R 1a為甲基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫及甲基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自甲基、CF 3及氯。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自甲基及 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自氯及氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫或氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： i) 、ii) 、iii) 、iv) 及 v) ； X     係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-、C 3-C 10-環烷基-NH-C(O)- 及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係視情況經選自鹵素及 C 1-C 6-烷氧基之 1 個取代基取代； R 1a係選自氫及 C 1-C 6-烷基；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烯基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5為鹵素；且 R 6係選自氫及鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： iv) 及 v) ； X     係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個 C 1-C 6-烷氧基取代基取代； R 1a為 C 1-C 6-烷基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5為鹵素；且 R 6為氫。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： iv) 及 v) ； X     係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、甲基及甲氧基四氫吖唉-C(O)-； R 1a為甲基； R 2係選自氫及甲基； R 3為氯； R 4係選自甲基、CF 3及氯； R 5係選自氯及氟；且 R 6為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物係選自： 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 3-(7,8-二氯-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基)-4-氟-酚； 3-[(4 S)-7,8-二氯-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟酚； (5 S)-8,9-二氯-7-(2-氟-5-羥基苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 8,9-二氯-7-(2-氟-5-羥基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； [7,8-二氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； 3-[7-氯-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 3-[7-氯-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 3-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 8-氯-7-(2-氟-5-羥基-苯基)-9-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； 3-(7,8-二氯-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基)-2,4-二氟-酚； 8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 3-[(4S)-7,8-二氯-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-2,4-二氟-酚； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； (5 S)-8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-3-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； [(4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-氟四氫吖唉-1-基)甲酮； 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 6-[(10 S)-6-氯-10-甲基-5-(三氟甲基)-1,9,12-三氮雜四環[9.6.0.02,7.013,17]十七基(heptadeca)-2,4,6,8,11,13(17)-六烯(hexaen)-8-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 6-[(4 S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 6-[(4 S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 四氫吖唉-1-基-[(4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基吡啶-2-基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]甲酮； (4 S)-7-氯- N-環丙基-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺； (4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)- N-異丙基-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物係選自： 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 6-氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為 5-氯-6-[(4 S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物之醫藥上可接受之鹽，尤其為選自鹽酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽 (特定而言衍生自 L-(+)-乳酸)、酒石酸鹽 (特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸) 及三氟乙酸鹽的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式 (I) 或 (II) 之游離形式的化合物 (即，分別作為「游離鹼」或「游離酸」)。
製造程序
用於製造如本文所述之式 (I) 及 (II) 化合物的方法亦為本發明之目的。
本發明之式 (I) 及 (II) 化合物的製備可以以逐步或收斂合成途徑進行。以下方案中展示本發明之化合物之合成。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有上文及申請專利範圍中所給定的意義。更詳細地，式 (I) 及 (II) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 2018）。適宜在存在或不存在溶劑之情況下進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流溫度之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
本發明之式 (I) 及 (II) 化合物的製備可以以逐步或收斂合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定的意義。
更詳細地，式 (I) 及 (II) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。反應順序不限於方案 1 至 14 中所呈顯示之順序，然而，依據起始原料及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
本文之式 (I) 及 (II) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可以藉由下述方案 1 至 14 中所述方法製備，而特定而言不受所示之途徑和條件的限制。
根據方案 1，式 (I) 化合物可以根據如方案 1 中所述的方法，分兩步來獲得。內醯胺 (III) 可以在鹼 (諸如碳酸鉀或碳酸銫) 的存在下用烷基鹵化物 ( 例如碘甲烷) N-烷基化，以得到 N-烷基內醯胺 (IV)，其可在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下去保護以得到式 (I) 化合物。
方案 1 ：式 (I) 的苯并二氮呯類的合成
根據方案 2，式 (IIa) 化合物可以由式 (III) 的內醯胺製備。
方案 2 ：式 (IIa) 的苯并二氮呯類的合成
使用 Lawesson 試劑或 P 2S 5進行硫化反應後，內醯胺 (III) 被轉化為相應的硫內醯胺 (thiolactame) (V)。它們經由 Pellizzari 類型的方法與醯肼 (VI) 反應，產出通式 (VII) 的 1,2,4-三唑。或者，可以藉由硫內醯胺 (V) 與肼之間的反應形成腙 (VIII)，然後用相應的原乙酸三烷基酯或醯氯 (acid chloride) (IX) 處理來獲得 1,2,4-三唑 (VII)。此外，可以藉由在強鹼 (諸如氫化鈉) 存在下用醯胺偶合試劑 (諸如雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)氯化膦和醯肼 (VI)) 處理，將內醯胺 (III) 直接轉化為式 (VII) 化合物。可以藉由化合物 (VII) 在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下的去保護反應來獲得式 (IIa) 的最終衍生物。
在本發明之某些實施例中，式 (IIc) 化合物可以根據下述方法 (方案 3) 由內醯胺 (III) 製備。使用合適的試劑 (諸如 O-(二苯基氧膦基)羥胺) 對內醯胺 (III) 進行親電胺化，得到式 (X) 的中間體。它們與亞胺酯 (XI) 的熱環縮合反應得到式 (XII) 的 1,2,4-三唑，其可在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下去保護以得到式 (IIc) 的最終衍生物。
方案 3：式 (IIc) 的苯并二氮呯類的合成
在本發明之某些實施例中，式 (IId) 化合物可以根據方案 4 製備。
方案 4：式 (IId) 的苯并二氮呯類的合成
使酯 (XIII) (其為由 R 1=COOAlk (描述於方案 3) 定義的化合物 (XII) 的選擇)，與胺 (XIV) 在添加或不添加合適的催化劑 (諸如異丙基氯化鎂) 反應，以形成式 (XV) 化合物。可替代地，酯 (XIII) 可以在鹼性條件下，例如藉由用氫氧化鈉或氫氧化鋰的水溶液或醇溶液處理，皂化為相應的酸 (XVI)。反過來，衍生物 (XV) 藉由酸 (XVI) 與胺 HNR 4R 5(XIV) 之間的標準醯胺偶合反應獲得。化合物 (XV) 在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下進一步去保護產出化合物 (IId)。類似地，酸 (XVI) 可以如上所述去保護以形成化合物 (XVII)，然後在偶合試劑存在下與胺 (XIV) 偶合以形成通式 (IId) 的最終衍生物。
在本發明的進一步實施例中，式 (IIe) 的咪唑可以如下所述製備 (方案 5)。
方案 5 ：式 (IIe) 的苯并二氮呯類的合成
使硫內醯胺 (V) 與氨反應以形成式 (XVIII) 的脒。在酸催化下與炔丙胺反應後，脒 (XVIII) 可轉化為甲基咪唑 (XIX)，而甲基咪唑 (XIX) 繼而可在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下去保護，以得到式 (IIe) 的最終衍生物。
在本發明的進一步實施例中，式 (IIf) 的咪唑可以如方案 6 中所述製備。
內醯胺 (III) 在用合適的偶合試劑 (諸如雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)氯化膦 (BOP-Cl)) 活化後與胺基醇 (XX) 反應，以形成中間體 (XXI)，其可以在氧化條件下環化以提供式 (XXII) 的咪唑。在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下進行去保護反應後，得到式 (IIf) 的最終衍生物。
方案 6 ：式 (IIf) 的苯并二氮呯類的合成
在本發明的進一步實施例中，式 (IIg) 化合物可以如方案 7 中所述製備。
方案 7 ：式 (IIg) 的苯并二氮呯類的合成
式 (XVIII) 的脒用溴丙酮酸乙酯烷基化以形成式 (XXIII) 的酯，其可以在鹼性條件下皂化以形成酸 (XXIV)。在與胺 (XIV) 和合適的偶合試劑進行醯胺形成反應後，酸 (XXIV) 可以轉化為醯胺 (XXV)。化合物 (XXV) 在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下的最終去保護反應產出通式 (IIg) 的最終衍生物。
在本發明的進一步實施例中，式 (IIh) 化合物可以如方案 8 中所述製備。
方案 8 ：式 (IIh) 的苯并二氮呯類的合成
式 (XVIII) 的脒與丙炔酸乙酯反應以形成式 (XXVI) 的嘧啶並[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮。它們在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下的最終去保護反應產出式 (IIh) 的最終衍生物。
此外，如方案 9 中詳述，硫內醯胺 (V) 可以與 2-胺基環戊醇反應以形成醇 (XXVII)，其可以用 Dess-Martin-高碘烷氧化以提供咪唑 (XXVIII)。它們在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下的最終去保護產出通式 (IIi) 的最終衍生物。
方案 9 ：式 (IIi) 的苯并二氮呯類的合成
在本發明的進一步實施例中，式 (IIj) 化合物可以如方案 10 中所述製備。
方案 10 ：式 (IIj) 的苯并二氮呯類的合成
使內醯胺 (III) 與異氰基乙酸烷基酯 (XXIX) 反應以形成式 (XXX) 的咪唑。在標準條件下皂化且在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下去保護產出羧酸 (XXXI)。它們在標準醯胺形成條件下與胺 (XIV) 反應產出最終衍生物 (IIj)。此外，咪唑 (XXX) 可以與胺 (XIV) 在添加或不添加合適的催化劑 (諸如異丙基氯化鎂) 的情況下反應以形成式 (XXXII) 的中間體。在酸性條件 (諸如氫溴酸、三氟乙酸) 或路易斯酸性條件 (三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘矽烷等) 下進行去保護反應後，得到通式 (IIj) 的最終衍生物。
以下方案重點介紹了內醯胺 (III) 及其前驅物的合成。
內醯胺 (III) 可根據方案 11 合成。市售 2-胺基苯甲酸 (XXXIII) 可以在乙酐中加熱以形成苯并㗁𠯤-4-酮 (XXXIV)。接著，藉由從相應之芳基化合物 (XXXV) 的金屬化反應製備的格任亞試劑或有機鋰試劑，可以在控制的溫度下與苯并㗁𠯤-4-酮 (XXXIV) 反應，以提供式 (XXXVI) 的酮。在酸性條件下將 N-乙醯胺水解後，將式 (XXXVI) 化合物轉化為式 (XXXVII) 的胺二苯基酮。方便地，在此連接處，可以藉由用 N-氯琥珀醯亞胺 (NCS)、 N-溴琥珀醯亞胺 (NBS) 或 N-碘琥珀醯亞胺 (NIS) 的處理來設置 R 4的鹵素，以產出式 (XXXVIII) 的中間體。與 2-胺乙酸乙酯鹽酸鹽的最終熱環化反應產出所需的式 (IIIa) 的 O-保護的內醯胺建構組元。可替代地，可以藉由在暴露於在吡啶中的氯化磷醯 (POCl 3) 時與 N-Boc 保護的 L-胺基酸 (XXXIX) 偶合或與偶合試劑 (如 HATU、HBTU 等) 反應來獲得醯胺 (XL)。可以用礦酸 ( 例如HCl) 或有機酸 ( 例如三氟乙酸) 除去 N-Boc 保護基團，以產出式 (XLI) 的胺。由酸性介質 ( 例如在甲苯中的二氧化矽或在乙醇中的三甲基乙酸) 和熱 (80-110℃) 促進的最終分子內縮合反應提供了所需的式 (IIIb) 的內醯胺建構組元。
方案 11 ：內醯胺 (IIIa) 及 (IIIb) 的合成
可替代地，根據方案 12，苯胺 (XLII) 可以用合適的保護基團 (諸如 三級丁氧基羰基) 保護，在鹼 (例如二異丙基乙胺) 的存在下藉由用二碳酸二- 三級-丁酯處理，以提供化合物 (XLIII)。將化合物 (XLIII) 在低溫與 n-BuLi 位置選擇性金屬化，然後與醛 (XLIV) 進行 1,2-加成，得到式 (XLV) 的二級醇。隨後使用二氧化錳將它們氧化成酮 (XLVI)，然後使用有機酸 ( 例如在二氯甲烷中的三氟乙酸) 進行去保護反應，得到式 (XXXVIII) 的胺二苯基酮。
方案 12 ：胺二苯基酮 (XXXVIII) 的替代合成
此外，根據方案 13，將芳基溴化物 (XLVII) 在低溫與 n-BuLi 位置選擇性金屬化，然後與醛 (XLIV) 進行 1,2-加成，得到式 (XLVIII) 的二級醇。它們隨後氧化成酮 (XLIX)，然後與胺甲酸酯 (L) 進行鈀催化之偶合，得到受保護的式 (XLVI) 的胺二苯基酮。
方案 13 ：胺二苯基酮 (XLVI) 的合成
此外，結構 (III) 的內醯胺可以藉由使用銅催化使碘內醯胺 (III) 與三氟甲基化試劑 (如2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯) 反應來合成 (參見方案 14)。
方案 14 ：內醯胺 (III) 的合成
值得注意的是，在方案 1 至 14 所述的方法中，各種程度 (20-100%) 之手性中心發生的外消旋化作用，取決於所採用的具體反應條件。因此，需要手性純化 ( 例如藉由 HPLC 或 SFC) 式 (I) 及 (II) 的最終衍生物，以獲得單一鏡像異構物 (鏡像異構物超越量 ( ee) 高於 97%)。
值得注意的是，手性中心發生的部分外消旋化可能取決於所採用的具體反應條件。因此，需要手性純化 ( 例如藉由 HPLC 或 SFC) 式 (I) 及 (II) 的最終衍生物，以獲得鏡像異構物超越量 ( ee) 高於 97% 的最終衍生物。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 及 (II) 化合物的製程，其中該製程如上文方案 1 至 14 中任一項所述。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法製造時的如本文所述之式 (I) 及 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
使用本發明之化合物
如先前技術部分解釋和實驗部分所示，式 (I) 或 (II) 化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值的藥理學特性，使其可用於治療或預防與 GABAA γ1 受體相關聯的疾病或病症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法，該方法包含向該個體投予有效量之如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如本文所述之醫藥組成物。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如本文所述之醫藥組成物在用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如本文所述之醫藥組成物，其用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患。
在一個實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群 (Rett syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為 (disruptive)、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力疾患 (PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙、帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea)、阿滋海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行為和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神病性疾患、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節性情緒失調、產後抑鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇及疼痛。
在一個實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自阿茲海默症、輕度認知障礙 (MCI)、年齡相關之認知衰退、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、雙極性疾患、泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、雷特氏症候群、普瑞德威利症候群、癲癇、創傷後壓力障礙 (PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS) 及 X 染色體脆折症。
在一個較佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、阿茲海默症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀及創傷後壓力障礙 (PTSD)。
在一個較佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、雷特氏症候群、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、創傷後壓力障礙及 X 染色體脆折症。
在一個較佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、雷特氏症候群、創傷後壓力障礙及 X 染色體脆折症。
在一個較佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD) 及安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)。
在一個特佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為泛自閉症障礙 (ASD)。
在一個特佳實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)。
在又一特佳的實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為泛自閉症障礙 (ASD)，針對核心症狀和相關合併症，諸如焦慮和易怒、社交焦慮症 (社交畏懼症) 及廣泛性焦慮症。
在又一特佳的實施例中，該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自社交焦慮症 (社交畏懼症) 及廣泛性焦慮症。
醫藥組成物及投予
在一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如本文定義之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。示例性醫藥組成物描述於下文實例部分中。
在一進一步態樣中，本發明涉及醫藥組成物，其包含如上定義之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患。
式 (I) 或 (II) 化合物及其藥學上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液或輸注溶液形式）。
式 (I) 或 (II) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機賦形劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等賦形劑。
軟質明膠膠囊之適合賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液的適合賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
建構組元合成
可以根據以下合成程序生產建構組元。
建構組元 A
6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 5- 氯 -2- 甲基 -3,1- 苯并㗁 𠯤 -4- 酮
將在乙酐 (200 mL) 中的 2-胺基-6-氯苯甲酸 (15.0 g, 87.4 mmol) 溶液於 140℃ 攪拌 2 小時。將反應溶液 在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在乙腈中，將固體過濾並將濾餅 在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (11.3 g, 66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.47 (3 H, s) 7.47 (1 H, dd, J= 8.1, 0.9 Hz) 7.53 (1 H, dd, J= 7.9, 1.0 Hz) 7.67 (1 H, dd, J= 8.1, 8.0 Hz)。
b) N-[3- 氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺
於 -78℃ 向在 THF (200 mL) 中的 2-溴-1-氟-4-甲氧苯 (5.45 g, 26.6 mmol) 溶液中添加 正丁基鋰 (2.5 m 於己烷中，12.8 mL，31.9 mmol)。攪拌 1 小時後，將 5-氯-2-甲基-3,1-苯并㗁𠯤-4-酮 (5.20 g, 26.6 mmol) 添加至混合物中並於 -78℃ 再繼續攪拌 1 小時。將混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液淬熄並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18，10 µm，250x50mm，於水/乙腈中之 0.05% HCl) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (3.63 g, 42%)。MS：322.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 324.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (2- 胺基 -6- 氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
向在乙醇 (50 mL) 中的 N-[3-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)苯基]乙醯胺 (4.00 g, 12.4 mmol) 溶液中添加 HCl 水溶液 (37%, 53.3 mL, 640 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 2 小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 DCM 中，並依次用飽和 NaHCO 3水溶液和水洗滌。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (2.87 g, 83%)。MS：280.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 282.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (6- 胺基 -2,3- 二氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
將在 DMF (20 mL) 中的 (2-胺基-6-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (1.00 g, 3.58 mmol) 和 N-氯琥珀醯亞胺 (430 mg, 3.22 mmol) 的溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。將混合物用水淬熄並用 DCM 萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (367 mg, 33%)。MS：313.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 315.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
將在吡啶 (30 mL) 中的甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (2.89 g, 20.7 mmol) 和 (6-胺基-2,3-二氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (650 mg, 2.07 mmol) 的溶液於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物 (280 mg, 38%)。MS：353.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 355.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 B
6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) (6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
類似於建構組元 A d 的實驗，將 (2-胺基-6-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (建構組元 A c) 使用 N-溴琥珀醯亞胺代替 N-氯琥珀醯亞胺轉化為標題化合物 (1.63 g, 64%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：357.9 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 359.9 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7- 溴 -6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 A e 的實驗，將 (6-胺基-3-溴-2-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮轉化為標題化合物 (1.63 g, 64%)，其為淺黃色固體 (860 mg, 38%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：396.9 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 398.9 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
將在 DMF (12 mL) 中的 7-溴-6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (600 mg, 1.51 mmol)、甲基硼酸 (117 mg, 1.96 mmol)、磷酸鉀 (641 mg, 3.02 mmol) 及 [1,1'- 雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (1.10 g, 1.51 mmol) 的溶液在氮氣環境下於 80℃ 攪拌 6 小時。將反應用甲醇稀釋，經由矽藻土塞過濾反應並將濾液 在真空中濃縮。將殘餘物用水處理，並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (230 mg, 45%)。MS：333.1 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 335.1 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 C
6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) N-[2-[3,4- 二氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向在吡啶 (50 mL) 中的 (6-胺基-2,3-二氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (建構組元 A d，2.00 g，6.37 mmol) 的溶液中添加 Boc-DL-Ala-OH (1.81 g, 9.55 mmol)。將反應混合物冷卻至 0℃，然後添加三氯化磷醯 (1.56 g, 10.2 mmol) 並將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。通過添加飽和 NaHCO 3水溶液淬熄混合物並用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯，10:1 至 1:1) 純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物 (2.5 g, 81%)。MS：385.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H-Boc] +), 387.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H-Boc] +), ESI pos。
b) 2- 胺基 - N-[3,4- 二氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯基 ] 丙醯胺
向在乙酸乙酯 (10 mL) 中的 N-[2-[3,4-二氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯 (2.00 g, 4.12 mmol) 的溶液添加 HCl (4 m 於乙酸乙酯中，10mL，40 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。添加水，透過逐步添加固體 NaHCO 3將 pH 調節至 9，並用乙酸乙酯萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，並 在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1.5 g, 94%)。MS：385.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 387.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向在甲苯 (100 mL) 中的 2-胺基- N-[3,4-二氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)苯基]丙醯胺 (1.67 g, 4.34 mmol) 的溶液添加矽膠 (8.00 g, 133 mmol)，並將混合物於 90℃ 攪拌 15 小時。將混合物冷卻並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯，10:1 至 0:1) 純化殘餘物 (與另一批次一起，0.52 mmol 規模)，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.5 g, 84%)。MS：367.1 1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 369.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 D
6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) (6- 胺基 -2- 氯 -3- 碘 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
類似於建構組元 A d 的實驗，將 (2-胺基-6-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (建構組元 A c) 使用 N-碘琥珀醯亞胺代替 N-氯琥珀醯亞胺轉化為標題化合物 (1.20 g, 59%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：405.9 ([{ 35Cl}M+H] +), 407.9 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7- 碘 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 A e 的實驗，將 (6-胺基-2-氯-3-碘-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮轉化為標題化合物 (2.78 g, 40%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：445.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 447.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-碘-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (1.00 g，1.98 mmol，88% 純度)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.14 g, 5.95 mmol) 及碘化銅 (756 mg, 3.97 mmol) 在含有 HMPA (10.0 mL, 1.98 mmol) 的 DMF (20 mL) 中的混合物在氮氣環境下於 70℃ 攪拌 16 小時。將混合物冷卻並倒入水/乙酸乙酯 1:1 中。將懸浮液過濾並將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾，並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 0-50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到棕色油狀標題化合物 (450 mg, 59%)。MS：387.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 389.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 E
6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) N-[3,4- 二氯 -2-[(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )- 羥基 - 甲基 ] 苯基 ] 胺甲酸 三級丁酯
將 三級丁基鋰 (1 m 於 THF 中，18.0 mL，18 mmol) 的溶液於 -78℃ 滴加到 N-(3,4-二氯苯基)胺甲酸 三級丁酯 (4.00 g, 15.3 mmol) 在 THF (100 mL) 中的溶液。攪拌 0.5 小時後，將 2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醛 (3.15 g, 18.3 mmol) 於 -78℃ 添加至混合物中，再繼續攪拌 0.5 小時。將混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液淬熄，升溫至室溫並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在石油醚/DCM 50:1 中，過濾固體並 在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (2.10 g, 32%)。MS：456.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+Na] +), 458.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+Na] +), ESI pos。
b) N-[3,4- 二氯 -2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯基 ] 胺甲酸 三級 - 丁酯
向在溴化鉀 (80 mg, 0.67 mmol)、NaHCO 3(145 mg, 1.73 mmol)、TEMPO (73 mg, 0.47 mmol)、次氯酸鈉水溶液 (0.4 m, 13 mL, 5.2 mmol) 在 DCM (130 mL) 和水 (65 mL) 中的溶液添加 N-[3,4-二氯-2-[(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]苯基]胺甲酸 三級丁酯 (1.80 g, 4.14 mmol) 並將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應用 DCM 稀釋，並將有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (1.50 g, 84%)。MS：331.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H-Boc] +), 333.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H-Boc] +), ESI pos。
c) (6- 胺基 -2,3- 二氯 - 苯基 )-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
向在乙酸乙酯 (20 mL) 中的 N-[3,4-二氯-2-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)苯基]胺甲酸 三級丁酯 (1.50 g, 3.47 mmol) 的溶液添加 HCl (4 m 於乙酸乙酯中，7.5 mL，30 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。過濾沉澱固體並 在高真空中乾燥，以得到淺黃色油狀標題化合物 (1.40 g，定量)。MS：331.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 333.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。粗製品在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。
d) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 A e 的實驗，將 (6-胺基-2,3-二氯-苯基)-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)甲酮鹽酸鹽轉化為標題化合物 (500 mg, 37%)，其係以紅色固體形式獲得。MS：371.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 373.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 F
6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) N-[2-[3- 氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 )-4- 碘 - 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於建構組元 C a 的實驗，將 (6-胺基-2-氯-3-碘-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (建構組元 D a，1.00 g，2.47 mmol) 轉化為標題化合物 (980 mg, 69%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：599.0 ([{ 35Cl}M+Na] +), 601.0 ([{ 37Cl}M+Na] +), ESI pos。
b) 2- 胺基 - N-[3- 氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 )-4- 碘 - 苯基 ] 丙醯胺
類似於建構組元 C b 的實驗，將 N-[2-[3-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)-4-碘-苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯 (860 mg, 1.49 mmol) 轉化為標題化合物 (580 mg, 82%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：476.9 ([{ 35Cl}M+H] +), 478.9 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7- 碘 -3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 C c 的實驗，將 2-胺基- N-[3-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)-4-碘-苯基]丙醯胺 (650 mg, 1.36 mmol) 轉化為標題化合物 (500 mg, 80%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：458.9 ([{ 35Cl}M+H] +), 460.9 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 D c 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-碘-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (500 mg, 1.09 mmol) 轉化為標題化合物 (275 mg, 63%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：458.9 ([{ 35Cl}M+H] +), 460.9 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 G
6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) N-[2-[3,4- 二氯 -2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於建構組元 C a 的實驗，將 (6-胺基-2,3-二氯-苯基)-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 (建構組元 E c，4.1 g，12 mmol) 轉化為標題化合物 (4.5 g, 72%)，其係以棕色油形式獲得。MS：403.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H-Boc] +), 405.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H-Boc] +), ESI pos。粗製品在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。
b) 2- 胺基 - N-[3,4- 二氯 -2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯基 ] 丙醯胺
類似於建構組元 C b 的實驗，將 N-[2-[3,4-二氯-2-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (3.2 g, 89%)，其係以棕色油形式獲得。MS：403.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 405.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。粗製品在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。
c) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 C c 的實驗，將 2-胺基- N-[3,4-二氯-2-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)苯基]丙醯胺轉化為標題化合物 (500 mg, 33%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：385.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 387.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 H
(3 S)-6- 氯 -5-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) [6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲醇
於 -20℃ 向在無水四氫呋喃 (8 mL) 中的 N,N-二異丙胺 (294 mg, 0.414 mL, 2.91 mmol) 的溶液中滴加 n-BuLi (1.6 m 於己烷中，1.68 mL，2.68 mmol)。於 -20℃ 攪拌 15 分鐘後，將 LDA 溶液冷卻至 -60℃。滴加 4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯 (580 mg, 2.24 mmol) 在無水四氫呋喃 (2 mL) 中的溶液。將混合物於 -60℃ 攪拌 45 分鐘，然後以一份添加 3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛 (486 mg, 3.13 mmol)。將反應混合物在攪拌下升溫至 0℃。將反應混合物用 NH 4Cl 水溶液淬熄並用乙酸乙酯 (2 x 60 mL) 萃取。將有機層用水 (60 mL) 及鹽水 (60 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-30% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (880 mg, 95%)。MS：414.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 416.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) [6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲酮
於 23℃ 向在二氯甲烷 (5 mL) 中的 [6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇 (878 mg, 2.12 mmol) 的溶液中添加二氧化錳 (3.68 g, 42.4 mmol)。將反應混合物於 23℃ 攪拌 60 小時。將懸浮液濾除。將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (855 mg, 97%)。MS：412.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 414.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) N-[3- 氯 -2-(3- 氟 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺甲酸 三級丁酯
在密封管中添加 [6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)甲酮 (79 mg, 0.191 mmol)、胺甲酸 三級丁酯 (38.1 mg, 0.326 mmol) 及磷酸三鉀 (73 mg, 0.345 mmol) 及甲苯 (2 mL)，並藉由使氬鼓泡通過 15 分鐘來將懸浮液脫氣。然後，添加 rac-BINAP-Pd-G4 (57.8 mg, 0.057 mmol)，繼續鼓泡 5 分鐘：將管密封並將反應混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應用水 (10 mL) 淬熄並用乙酸乙酯 (2 × 40 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na2SO4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-30% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色泡沫狀標題化合物 (49 mg, 57%)。MS：447.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 449.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI neg。
d) [6- 胺基 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲酮
於 0℃ 向在二氯甲烷 (20 mL) 中的 N-[3-氯-2-(3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-(三氟甲基)苯基]胺甲酸 三級丁酯 (57 mg, 0.127 mmol) 的溶液添加三氟乙酸 (290 mg, 0.200 mL, 2.54 mmol)。將淺棕色反應混合物於 23℃ 攪拌 16 小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷 (20 mL) 中，添加飽和 NaHCO 3水溶液 (20 mL)。用二氯甲烷 (2 × 20 mL) 萃取水層。將合併之有機層用水 (20 mL) 和鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (43 mg, 89%)。MS：349.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 351.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) N-[(1 S)-2-[3- 氯 -2-(3- 氟 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於建構組元 C a 的實驗，將 [6-胺基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)甲酮轉化為標題化合物 (185 mg, 67%)，其係以白色泡沫形式獲得。MS：518.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 520.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI neg。
f) (2 S)-2- 胺基 - N-[3- 氯 -2-(3- 氟 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯胺
類似於建構組元 H d 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[3-氯-2-(3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-(三氟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (153 mg, 100%)，其係以無色油形式獲得。MS：420.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 422.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
g) (3 S)-6- 氯 -5-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 C c 的實驗，將 (2 S)-2-胺基- N-[3-氯-2-(3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺轉化為標題化合物 (141 mg, 96%)，其係以白色固體形式獲得。MS：402.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 404.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 I
(3 S)-6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) [6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲醇
類似於建構組元 H a 的實驗，將 4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯使用 3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛代替 3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛轉化為標題化合物 (13.48 g, 81%)，其係以白色固體形式獲得。MS：430.0 ([{ 79Br, 35Cl} M+H] +), 432.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl} M+H] +), 434.0 ([{ 81Br, 37Cl} M+H] +), ESI pos。
b) [6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲酮
類似於建構組元 H b 的實驗，將 [6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇轉化為標題化合物 (13.54 g, 100%)，其係以無色油形式獲得。MS：428.0 ([{ 79Br, 35Cl} M+H] +), 430.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl} M+H] +), 432.0 ([{ 81Br, 37Cl} M+H] +), ESI pos。
c) N-[(1 S)-2-[3- 氯 -2-(3- 氯 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於建構組元 H c 的實驗，將 [6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)甲酮使用 N-[(1 S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯代替胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (570 mg, 75%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：536.3 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 538.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (2 S)-2- 胺基 - N-[3- 氯 -2-(3- 氯 -6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯胺
類似於建構組元 H d 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[3-氯-2-(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-(三氟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (1.3 g, 99%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：436.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 438.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) (3 S)-6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 C c 的實驗，將 (2 S)-2-胺基- N-[3-氯-2-(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺轉化為標題化合物 (1.13 g, 90%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：418.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 420.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
建構組元 J
(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6- 芐氧基 -3- 氟 - 吡啶 -2- 甲醛
向冷卻至 -25℃ 至 -30℃ 的 2-苄醯氧基-5-氟-吡啶 (CAS 1305322-95-5, 2 g, 9.35 mmol) 在無水四氫呋喃 (38 mL) 中的混合物滴加 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物 (1 m 於 THF/甲苯中，11.52 g，12 mL，12 mmol)。將混合物於 -25℃ 至 -30℃ 攪拌 0.5 小時，然後於 0℃ 攪拌 0.5 小時並在室溫攪拌 0.5 小時。將反應混合物冷卻至 -25℃ 至 -30℃，並滴加 N,N-二甲基甲醯胺 (2.83 g, 3 mL, 38.74 mmol)。將混合物於 -25℃ 至 -30℃ 攪拌 45 分鐘並在室溫攪拌 0.5 小時，然後在冰浴中加熱並透過依次添加水 (340 uL, 18.87 mmol)、乙酸 (540 uL, 9.43 mmol) 淬熄。將反應混合物經硫酸鈉墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。將濾液吸收於 ISOLUTE HM-N 上並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (矽膠，於庚烷中之 0-5% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.21 g, 53%)。MS：232.1 ([M+H] +), ESI pos。
b) (6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-[6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇
類似於建構組元 H a 的實驗，將 4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯使用 6-芐氧基-3-氟-吡啶-2-甲醛代替 3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛轉化為標題化合物 (6.8 g, 78%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：490.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 492.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-[6- 溴 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲酮
類似於建構組元 H b 的實驗，將 (6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-[6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲醇轉化為標題化合物 (6.44 g, 93%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：488.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 490.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) N-[(1 S)-2-[2-(6- 芐氧基 -3- 氟 - 吡啶 -2- 羰基 )-3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於建構組元 H c 的實驗，將 (6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-[6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮使用 N-[(1 S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯代替胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (3.09 g, 85%)，其係以淺棕色泡沫形式獲得。MS：594.3 ([{ 35Cl}M-H] +), 596.2 ([{ 37Cl} M-H] +), ESI neg。
e) (3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮
向在甲苯 (100 mL) 中的 N-[(1 S)-2-[2-(6-芐氧基-3-氟-吡啶-2-羰基)-3-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯 (4.5 g, 6.8 mmol) 的溶液在室溫添加矽膠 (40-200 mesh，26.95 g，448 mmol)、4A 分子篩 (3 g) 及三氟乙酸 (1.55 g, 1.05 mL, 13.59 mmol)。將混合物在 110℃ 下攪拌越夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並用乙酸乙酯及甲醇洗滌。 在真空中濃縮濾液。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-20% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (3.3 g, 97%)。MS：478.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 480.2([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
11 C 放射性標記前驅物 1
5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6,7- 二氯 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) N-[3,4- 二氯 -2-[(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )- 羥基 - 甲基 ] 苯基 ] 胺甲酸 三級丁酯
於 -90℃ 從乾冰冷卻的滴液漏斗向 N-(3,4-二氯苯基)胺甲酸 三級丁酯 (5.82 g, 22.2 mmol) 在 THF (64 mL) 中的溶液滴加 三級丁基鋰、1.7 m 於戊烷中 (28.7 ml, 48.8 mmol)，並將所得混合物於 -85℃ 再攪拌 0.5 小時。然後於 -85℃ 至 -90℃ 從乾冰冷卻的滴液漏斗滴加 2-氟-5-甲氧苯甲醛 (3.76 g, 24.4 mmol) 在 THF (16ml) 中的溶液。於 -90℃ 至 -85℃ 再攪拌 0.5 小時後，使混合物升溫至 -65℃，然後透過滴加飽和 NH 4Cl 水溶液淬熄。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在 DCM 中，過濾固體並在高真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (4.29 g, 46%)。MS：414.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M-H] -), 416.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M-H] -), ESI neg。
b) (6- 胺基 -2,3- 二氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
於 22℃ 向在 DCM (200mL) 中的 N-[3,4-二氯-2-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]苯基]胺甲酸 三級丁酯 (8.60 g, 20.8 mmol) 的溶液添加三氟乙酸 (47.3 g, 415 mmol)，並將混合物於 22℃ 攪拌 2 小時。將溶液 在真空中濃縮。用飽和 NaHCO 3水溶液處理殘餘物 (與另一批次組合，17.9 mmol 規模)，並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (11.0 g, 90%)。MS：314.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 316.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
將 (6-胺基-2,3-二氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (8.35 g, 26.6 mmol) 在吡啶 (165 mL) 中的溶液加熱至 90℃，然後以一份添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (26.0 g, 186 mmol)，並將所得混合物於 110℃ 攪拌 4 小時。將混合物冷卻至 90℃，然後再添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (14.8 g, 106 mmol)，並於 110℃ 繼續攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫並 在真空中濃縮。將殘餘物用飽和 NaHCO 3水溶液處理，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 10-100% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物 (5.47 g, 58%)。MS：353.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 355.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 -65℃ 向 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (500 mg, 1.42 mmol) 在 DCM (15 mL) 中的淺黃色溶液滴加三溴化硼 (1.77 g, 7.08 mmol)。使混合物升溫至 -20℃ 並攪拌 0.5 小時。將混合物用半飽和 NaHCO 3水溶液淬熄並用 DCM 萃取。將有機層用半飽和 NaHCO 3水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將水層用乙酸乙酯再次萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將兩種殘餘物合併並藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 10-100% 乙酸乙酯) 純化，隨後自 MTBE/庚烷結晶，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (220 mg, 46%)。MS：339.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 341.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) 5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6,7- 二氯 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 22℃ 向 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (175 mg, 0.516 mmol) 在 DMF (1.75 mL) 中的溶液中添加咪唑 (77.3 mg, 1.14 mmol)，然後添加 三級丁基二甲基氯矽烷 (85.5 mg, 0.568 mmol)，並將所得混合物於 22℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物 在真空中濃縮。將殘餘物用 NaOH 水溶液 (0.1 m) 處理，並用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用 NaOH 水溶液 (0.1 m) 及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-30% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，隨後自乙酸乙酯/庚烷結晶，以得到白色固體狀標題化合物 (122 mg, 52%)。MS：453.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 455.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
11 C 放射性標記前驅物 2
5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6- 氯 -7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 5- 氯 -2- 甲基 -3,1- 苯并㗁 𠯤 -4- 酮
類似於建構組元 A a 的實驗，將 2-胺基-6-氯-苯甲酸轉化為標題化合物 (23.8 g, 70%)，其係以棕色固體形式獲得。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ ppm：2.45 (s, 3 H), 7.45 (dd, J= 8.06, 1.21 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 8.06, 1.21 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J= 1.00 Hz, 1 H)。
b) N-[3- 氯 -2-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯甲醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺
類似於建構組元 A b 的實驗，將 5-氯-2-甲基-3,1-苯并㗁𠯤-4-酮轉化為標題化合物 (8.84 g, 53%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：322.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 324.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (2- 胺基 -6- 氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
類似於建構組元 A c 的實驗，將 N-[3-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲醯基)苯基]乙醯胺轉化為標題化合物 (17.96 g，定量)，其係以棕色油形式獲得。MS：280.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 282.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
類似於建構組元 B d 的實驗，將 (2-胺基-6-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮轉化為標題化合物 (15.24 g, 66%)，其係以棕色固體形式獲得。MS：358.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 360.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) 7- 溴 -6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 B e 的實驗，將 (6-胺基-3-溴-2-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮轉化為標題化合物 (2.47 g, 45%)，其係以綠色固體形式獲得。MS：397.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 399.0 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
f) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於建構組元 B f 的實驗，將 7-溴-6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (3.57 g, 8.98 mmol) 轉化為標題化合物 (2.40 g, 80%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：333.1 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 335.1 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
g) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 -65℃ 向在 DCM (15 mL) 中的 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (500 mg, 1.50 mmol) 的溶液添加三溴化硼 (1.88 g, 7.51 mmol)。將混合物於 -60℃ 攪拌 0.5 小時。然後將混合物升溫至 -20℃ 並攪拌 0.5 小時。將混合物用飽和 NaHCO 3水溶液淬熄並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 10-100% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，隨後自乙酸乙酯/庚烷結晶，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (177 mg, 37%)。MS：319.1 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 321.1 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
h) 5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6- 氯 -7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 22℃ 向 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-7-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (184 mg, 0.577 mol) 在 DMF (1.8 mL) 中的溶液中添加咪唑 (86.5 mg, 1.27 mmol)，然後添加 三級丁基二甲基氯矽烷 (95.7 mg, 0.635 mmol)，並將混合物於 22℃ 攪拌 1 小時。將混合物 在真空中濃縮，用 NaOH 水溶液 (0.1 m) 處理並用乙酸乙酯萃取。將有機層用 NaOH 水溶液 (0.1 m) 及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 0-45% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，隨後自乙酸乙酯/庚烷結晶，以得到白色固體狀標題化合物 (110 mg, 44%)。MS：433.2 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 435.2 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例
實例 1
6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 A，120 mg，0.340 mmol)、碘甲烷 (1.00 g, 7.05 mmol) 及碳酸鉀 (70 mg, 0.51 mmol) 在 DMF (3mL) 中的溶液於 25℃ 攪拌 0.5 小時。將反應用水淬熄並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (114 mg, 91%)。MS：367.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 369.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 0℃ 向在 DCM (9 mL) 中的 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (80 mg, 0.22 mmol) 的溶液滴加三溴化硼 (273 mg, 1.09 mmol)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時，將其溫熱至室溫並再攪拌 5 小時。將反應用冰水淬熄並用 DCM 萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.225% 甲酸) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (59 mg, 77%)。MS：353.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 355.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 2
6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1,7- 二甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,7- 二甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 a 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 B) 轉化為標題化合物 (76 mg, 36%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：347.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 349.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1,7- 二甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,7-二甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (72 mg, 83%)，其係以灰白色固體形式獲得。MS：333.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 335.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 3
3-(7,8- 二氯 -1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 )-4- 氟 - 酚
a) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
於 -65℃ 向在 DCM (15 mL) 中的 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 A，500 mg，1.42 mmol) 的溶液滴加三溴化硼 (1.77 g, 7.08 mmol)，並將混合物於 -20℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物用半飽和 NaHCO 3水溶液淬熄並用乙酸乙酯萃取。將有機層用半飽和 NaHCO 3水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 10-100% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，隨後自 MTBE/石油醚結晶，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (220 mg, 46%)。MS：339.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 341.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6,7- 二氯 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向在 DMF (12 mL) 中的 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (300 mg, 0.885 mmol) 的溶液添加 三級丁基二甲基氯矽烷 (162 mg, 1.07 mmol) 及咪唑 (90 mg, 1.3 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，用水淬熄，並用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 10-50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (380 mg, 95%)。MS：453.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 455.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 5-[5-[ 三級 - 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 氟 - 苯基 ]-6,7- 二氯 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
將 5-[5-[ 三級-丁基(二甲基)矽烷基]氧-2-氟-苯基]-6,7-二氯-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (380 mg, 0.838 mmol) 及 Lawesson 試劑 (407 mg, 1.01 mmol) 在甲苯 (20 mL) 中的混合物於 100℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於石油醚中之 0-33% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (110 mg, 28%)。MS：469.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 471.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 三級 - 丁基 -[3-(7,8- 二氯 -1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 )-4- 氟 - 苯氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
將在 1-丁醇 (10 mL) 的 5-[5-[ 三級-丁基(二甲基)矽烷基]氧-2-氟-苯基]-6,7-二氯-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮 (100 mg, 0.213 mmol) 和乙醯肼 (63 mg, 0.85 mmol) 的溶液於 115℃ 攪拌 16 小時。將混合物 在真空中濃縮，並藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於 DCM 中之 0-25% 甲醇) 純化殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物 (95 mg, 91%)。MS：491.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 493.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) 3-(7,8- 二氯 -1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 )-4- 氟 - 酚
向在 DCM (1mL) 的 三級丁基-[3-(7,8-二氯-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基)-4-氟-苯氧基]-二甲基-矽烷 (95 mg, 0.19 mmol) 的溶液添加三氟乙酸 (2.0 mL, 25.96 mmol)，並將混合物於 50℃ 攪拌 5 小時。將混合物 在真空中濃縮，並藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18，15 µm，150x40mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，並藉由製備型 TLC (二氧化矽，DCM/甲醇 10:1) 進一步純化，以得到白色固體狀標題化合物 (35 mg, 48%)。MS：377.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 379.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 4
4- 氟 -3-[(4 S)-7,8- 二氯 -1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 酚
a) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 C) 轉化為標題化合物 (530 mg, 85%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：383.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 385.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (200 mg, 95%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：405.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 407.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 4- 氟 -3-[(4 S)-7,8- 二氯 -1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 酚
向在 DCM (10 mL) 中的 7,8-二氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯 (190 mg, 0.470 mmol) 的混合物添加三溴化硼 (143 mg, 0.570 mmol)，並將混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用甲醇淬熄，然後添加水，並將產物用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18，3 µm，75x30mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸)，然後藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AD，10 µm，250x30mm，於乙醇中之 0.1% NH 4OH，40%) 純化殘餘物 (與另一批次組合，0.02 mmol 規模)，以得到白色固體狀標題化合物 (39 mg, 20%)。MS：391.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 393.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 5
(5 S)-8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 胺
將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮 (300 mg, 0.783 mmol) 及氫氧化銨水溶液 (33%, 0.20 mL, 0.78 mmol) 在 THF/甲醇 5:1 (7.2 mL) 中的混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻並 在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (280 mg, 98%)。粗製材料在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
b) 8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-胺 (280 mg, 0.765 mmol) 及丙炔酸乙酯 (375 mg, 3.82 mmol) 在乙醇 (6 mL) 中的混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，DCM/甲醇，1:0 至 10:1) 純化殘餘物 (與另一批次組合，0.115 mmol 規模)，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (310 mg, 97%)。MS：418.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 420.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
C) (5 S)-8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 4 c 的實驗，將 8,9-二氯-7-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮轉化為標題化合物 (50 mg, 17%)，其係以白色固體形式獲得。MS：404.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 406.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 6
8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 A) 轉化為標題化合物 (230 mg，定量)，其係以黃色固體形式獲得。MS：369.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 371.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (260 mg，定量)，其係以黃色油形式獲得。粗製品在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
c) 8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 5 b 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-胺轉化為標題化合物 (180 mg, 89%)，其係以棕色油形式獲得。MS：404.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 406.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 8,9- 二氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 8,9-二氯-7-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮轉化為標題化合物 (44 mg, 25%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：390.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 392.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 7
[7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
a) 1- 胺基 -6,7- 二氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 A，350 mg, 0.991 mmol) 在 DMF (10 mL) 的混合物中添加碳酸銫 (327 mg, 1.00 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加 O-二苯基氧膦基羥胺 (255 mg, 1.09 mmol)。將混合物於 25℃ 再攪拌 4 小時，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯，5:1 至 0:1) 純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物 (290 mg, 79%)。MS：368.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 370.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲酸乙酯
將 1-胺基-6,7-二氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (280 mg, 0.760 mmol) 及 2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯 (105 mg, 0.720 mmol) 在乙醇 (10 mL) 中的混合物攪拌回流 4 小時，然後升溫至 100℃ 並再攪拌 4 小時。將混合物冷卻，然後再添加 2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯 (105 mg, 0.720 mmol)，並繼續加熱至回流 16 小時。將該程序重複三次以得到半轉化，如 LCMS 所監測。將反應混合物冷卻並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯，5:1 至 1:1) 純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物 (160 mg, 65%)。MS：449.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 451.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 羧酸
向在乙醇 (5 mL) 中的 7,8-二氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲酸乙酯 (160 mg, 0.494 mmol) 的混合物滴加 NaOH 水溶液 (1 m, 1.0 mL, 1.0 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。緩慢添加 HCl 水溶液 (1 m) 直到 pH 值 4-5。過濾所形成的懸浮液。用水洗滌所收集的固體並在高真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (90 mg, 43%)。MS：421.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 423.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) [7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
向在 DMF (5 mL) 中的 3-甲氧基四氫吖唉鹽酸鹽 (38 mg, 0.31 mmol) 的溶液中添加 7,8-二氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-羧酸 (88 mg, 0.21 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.10 mL, 0.57 mmol) 及 T 3P (50% 於乙酸乙酯中，1.0 mL，1.7 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時，然後溶解於水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18，3 µm，75x30mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物 (與另一批次組合，5 µmol 規模)，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (35 mg, 33%)。MS：490.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 492.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) [7,8- 二氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 [7,8-二氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮轉化為標題化合物 (3.4 mg, 13%)，其係以白色固體形式獲得。MS：476.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 478.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 8
6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 a 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 D) 轉化為標題化合物 (142 mg, 86%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：401.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 403.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (68 mg, 50%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：387.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 389.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 9
3-[7- 氯 -1- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-4- 氟 - 酚
a) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 D) 轉化為標題化合物 (290 mg, 62%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：403.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 405.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (85 mg, 90%)，其係以黃色油形式獲得。MS：425.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 427.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 3-[7- 氯 -1- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-4- 氟 - 酚
類似於實例 1 b 的實驗，將 7-氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為標題化合物 (10 mg, 12%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：411.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 413.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 10
3-[7- 氯 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-4- 氟 - 酚
a) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮 (實例 9 a) 使用甲酸醯肼代替乙醯肼轉化為標題化合物 (74 mg, 81%)，其係以黃色油形式獲得。MS：411.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 413.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 3-[7- 氯 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-4- 氟 - 酚
類似於實例 1 b 的實驗，將 7-氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為標題化合物 (22 mg, 31%)，其係以白色固體形式獲得。MS：397.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 399.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 11
8- 氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-9-( 三氟甲基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
a) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (106 mg，定量)，其係以黃色油形式獲得。粗製品在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
b) 8- 氯 -7-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-9-( 三氟甲基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 5 b 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-胺轉化為標題化合物 (93 mg, 86%)，其係以棕色油形式獲得。MS：438.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 440.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 8- 氯 -7-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-9-( 三氟甲基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 8-氯-7-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-9-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮轉化為標題化合物 (23 mg, 26%)，其係以白色固體形式獲得。MS：424.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 426.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 12
6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 a 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 E) 轉化為標題化合物 (50 mg, 48%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：384.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 386.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (26 mg, 54%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：370.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 372.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 13
3-(7,8- 二氯 -1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 )-2,4- 二氟 - 酚
a) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 E) 轉化為標題化合物 (300 mg, 72%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：387.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 389.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7,8- 二氯 -6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (77 mg, 73%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：409.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 411.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 3-(7,8- 二氯 -1- 甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 )-2,4- 二氟 - 酚
類似於實例 1 b 的實驗，將 7,8-二氯-6-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為標題化合物 (28 mg, 40%)，其係以白色固體形式獲得。MS：394.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 396.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 14
8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (210 mg，定量)，其係以黃色固體形式獲得。粗製材料在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
c) 8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 5 b 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-胺轉化為標題化合物 (105 mg, 48%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：422.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 424.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 1 b 的實驗，將 8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮轉化為標題化合物 (13 mg, 13%)，其係以白色固體形式獲得。MS：408.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 410.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 15
[7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
a) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 甲酸甲酯
將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 D，100 mg，0.259 mmol)、二甲基- 對-甲苯胺 (280 mg, 2.07 mmol) 及三氯氧化磷 (0.04 mL, 0.4 mmol) 在 DCE (5 mL) 中的溶液於 85℃ 攪拌 3 小時。將反應溶液冷卻至室溫，用飽和 NaHCO 3水溶液淬熄並用 DCM 萃取。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。同時，於 -30℃ 將異氰基乙酸甲酯 (27 mg, 0.27 mmol) 添加到 三級丁醇鉀 (29 mg, 0.26 mmol) 在 DMF (3 mL) 中的混合物中並攪拌 5 分鐘。然後於 -30℃ 將上述粗製氯化亞胺中間體添加到反應溶液中並再攪拌 30 分鐘。將反應混合物升溫至室溫並用乙酸淬熄。攪拌 5 分鐘後，將混合物倒入冰水中，用固體 NaHCO 3使其飽和並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，DCM/甲醇，1:0 至 5:1)，然後藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (23 mg, 19%)。MS：468.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 470.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 羧酸
向在 DCM (1 mL) 中的 7-氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-3-甲酸甲酯 (23 mg, 0.050 mmol) 的溶液添加三溴化硼 (15 mg, 0.060 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 40 小時。添加額外的三溴化硼 (15 mg, 0.060 mmol) 並於 20℃ 繼續攪拌 16 小時以完成轉化。將反應混合物用冰水淬熄並 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (17 mg, 79%)。粗製材料在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
c) [7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
向在 DMF (2 mL) 中的 3-甲氧基四氫吖唉鹽酸鹽 (8.5 mg, 0.070 mmol) 的溶液中添加 7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-3-羧酸 (15 mg, 0.034 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.02 mL, 0.1 mmol) 及 T 3P (50% 於乙酸乙酯中，0.5 mL，0.8 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。添加額外的 3-甲氧基四氫吖唉鹽酸鹽 (8.5 mg, 0.070 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.02 mL, 0.1 mmol) 及 T 3P (50% 於乙酸乙酯中，0.5 mL，0.8 mmol)。將反應混合物於 25℃ 再攪拌 40 小時，然後 (與另一批次一起，5 µmol 規模) 溶解於水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18，10 µm，150x25mm，於水/乙腈中之 0.1% 三氟乙酸)，然後藉由 SFC (Daicel Chiralpak IC，10 µm，250x30mm，於甲醇中之 0.1% NH 4OH，40%) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (3.1 mg, 16%)。MS：509.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 511.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 16
[7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
a) 1- 胺基 -6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 7 a 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 D) 轉化為標題化合物 (264 mg, 74%)，其係以黃色油形式獲得。MS：402.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 404.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲酸乙酯
類似於實例 7 b 的實驗，將 1-胺基-6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (151 mg, 48%)，其係以黃色油形式獲得。MS：483.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 485.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 羧酸
類似於實例 15 b 的實驗，將 7-氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲酸乙酯 (149 mg, 0.309 mmol) 轉化為標題化合物 (98 mg, 72%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：441.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 443.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。粗製品在沒有純化的情況下，即用於下一步驟。
b) [7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
類似於實例 7 d 的實驗，將 7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-羧酸 (98 mg, 0.22 mmol) 使用 3-甲氧基四氫吖唉鹽酸鹽轉化為標題化合物 (17.4 mg, 15%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：510.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 512.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 17
4- 氟 -3-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 酚
a) 6- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 F) 轉化為標題化合物 (170 mg, 59%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：417.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 419.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 7- 氯 -6-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮 (160 mg, 0.384 mmol) 轉化為標題化合物 (125 mg, 74%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：439.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 441.0 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 4- 氟 -3-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 酚
類似於實例 4 c 的實驗，將 7-氯-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為標題化合物 (23 mg, 24%)，其係以白色固體形式獲得。MS：425.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 427.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 18
(5 S)-8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
a) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 G) 轉化為標題化合物 (680 mg，定量)，其係以黃色固體形式獲得。MS：400.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 402.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (800 mg，定量)，其係以黃色油形式獲得。粗製材料在沒有進一步特性化的情況下，即用於下一步驟。
c) 8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 5 b 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-胺轉化為標題化合物 (540 mg, 83%)，其係以棕色油形式獲得。MS：435.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 437.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (5 S)-8,9- 二氯 -7-(2,6- 二氟 -3- 羥基 - 苯基 )-5- 甲基 -5H- 嘧啶并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -3- 酮
類似於實例 4 c 的實驗，將 8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮轉化為標題化合物 (64 mg, 12%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：422.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 424.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 19
2,4- 二氟 -3-[(4 S)-7,8- 二氯 -1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]- 酚
a) 7,8- 二氯 -6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 3 d 的實驗，將 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (220 mg, 67%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：423.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 425.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 2,4- 二氟 -3-[(4 S)-7,8- 二氯 -1,4- 二甲基 -4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 酚
類似於實例 4 c 的實驗，將 7,8-二氯-6-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為標題化合物 (39 mg, 19%)，其為白色固體。MS：408.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 410.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 20
6-[(4S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
a) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
於 0℃ 向在四氫呋喃 (10 mL) 中的 (3 S)-6-氯-5-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 H，200 mg，0.498 mmol) 的溶液添加 NaH (60%，分散於礦物油中，39.8 mg，0.996 mmol)，得到淺黃色懸浮液。於 0℃ 攪拌 10 分鐘後，添加雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)氯化膦 (253.5 mg, 0.996 mmol)，並將反應混合物於 0℃ 攪拌 2 小時。然後添加乙醯肼 (92.2 mg, 1.24 mmol) 並將反應混合物在室溫攪拌 60 分鐘。添加更多的乙醯肼 (92.2 mg, 1.24 mmol) 並於 50℃ 繼續攪拌 2 小時，得到深橙色懸浮液。然後將反應混合物用 1,4-二㗁烷 (10 mL) 稀釋，於 80℃ 攪拌 16 小時，然後用水 (10 mL) 淬熄並用乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。將有機層用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-50% 乙酸乙酯，然後於乙酸乙酯中之 10% 甲醇) 純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物 (80 mg, 36%)。MS：440.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 442.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 5- 氟 -6-[(4S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
類似於實例 4 c 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (25 mg, 59%)，其係以灰白色固體形式獲得。MS：426.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 428.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 21
[(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 氟四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
a) (3 S)-1- 胺基 -6- 氯 -5-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 7 a 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 H) 轉化為標題化合物 (289 mg, 94%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：417.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 419.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲酸乙酯
類似於實例 7 b 的實驗，將 (3 S)-1-胺基-6-氯-5-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (254 mg, 74%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：498.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 500.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 羧酸
類似於實例 7 c 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲酸乙酯轉化為標題化合物 (242 mg, 95%)，其係以白色固體形式獲得，並且在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。MS：470.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 472.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) [(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 氟四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
類似於實例 7 d 的實驗，使用 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽及 1-丙烷膦酸酐 (50% 於乙酸乙酯中) 代替 T 3P，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-羧酸轉化為標題化合物 (193 mg, 79%)，其係以白色泡沫形式獲得。MS：527.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) [(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]-(3- 氟四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
類似於實例 4 c 的實驗，將 [(4S)-7-氯-6-(3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-氟四氫吖唉-1-基)甲酮轉化為鏡像純標題化合物 (3 mg, 38%)，其係以無色油形式獲得。MS：513.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 515.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 22
5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
a) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 20 a 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 I) 轉化為標題化合物 (61 mg, 36%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：456.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 458.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) 5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
類似於實例 4 c 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (18 mg, 56%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：442.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 444.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 23
6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
a) (3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 (3 S)-5-(6-苄醯氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 J) 轉化為標題化合物 (478 mg, 81%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：494.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 496.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 亞胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 (3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (165 mg, 84%)，其係以棕色油形式獲得。MS:477.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 479.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯
在室溫向在 1-丁醇 (3 mL) 中的 (3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-亞胺 (103 mg, 0.247 mmol) 的溶液添加炔丙胺 (108.8 mg, 0.126 mL, 1.98 mmol) 及 對甲苯磺酸單水合物 (9.4 mg, 0.049 mmol)。將反應混合物在密封管中於 120℃ 攪拌 4 小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用 DCM 稀釋並用飽和 NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於 DCM 中之 1% 甲醇) 純化殘餘物，以得到橙色油狀標題化合物 (137 mg, 73%)。MS：515.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 517.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
於 25℃ 向在二氯甲烷 (7 ml) 中的 (4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯 (137 mg, 0.253 mmol) 的溶液滴加 N,N-二甲基苯胺 (612.6 mg, 0.64 mL, 5.06 mmol) 並以一份添加氯化鋁 (505.6 mg, 3.79 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 1 小時，然後經矽藻土墊過濾並用 MeOH / DCM 1:1 洗滌。 在真空中濃縮濾液。殘留物在杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水與 DCM 之間分配。將水相用 DCM 萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (矽膠，於庚烷中之 0-100% 乙酸乙酯，然後於乙酸乙酯中之 0-5% 甲醇)，然後藉由手性 SFC (Daicel Chiralcel OJ-H，15% 甲醇) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀鏡像純 (+)-標題化合物 (17 mg, 33%)。MS：425.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 427.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 24
6-[(10 S)-6- 氯 -10- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1,9,12- 三氮雜四環 [9.6.0.02,7.013,17] 十七基 (heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)- 六烯 (hexaen)-8- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
a) (1 S)-2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 基茚 ] 胺基 ] 環戊醇
向在乙醇 (5.4 mL) 和水 (2.7 mL) 中的 (3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮 (實例 23 a，455 mg，0.737 mmol) 的混合物中添加碳酸鈉 (242 mg, 2.28 mmol)，然後添加 反-2-胺基環戊醇鹽酸鹽 (305 mg, 2.22 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌過夜，冷卻至室溫並 在真空中濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯 (60 mL) 與水 (10 mL) 之間分配。用乙酸乙酯 (60 mL) 萃取水層。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (300 mg, 69%)。MS：561.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 563.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (10 S)-8-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -10- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1,9,12- 三氮雜四環 [9.6.0.02,7.013,17] 十七基 (heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)- 六烯
於 0℃ 向在二氯甲烷 (3.6 mL) 中的 (1 S)-2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-基茚]胺基]環戊醇 (296 mg, 0.501 mmol) 的溶液添加 Dess-Martin 高碘烷 (256 mg, 0.604 mmol)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1.5 小時。於 0℃ 添加另一份 Dess-Martin 高碘烷 (255 mg, 0.602 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 2.5 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液 (5 mL) 和 Na 2S 2O 3水溶液 (5 mL) 淬熄並在室溫劇烈攪拌 15 分鐘。然後將雙相混合物用二氯甲烷 (2 × 60 mL) 萃取。合併之有機層用飽和 NaHCO 3水溶液 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 並藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於二氯甲烷中之 0-5% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (134 mg, 49%)。MS：541.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 543.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6-[(10 S)-6- 氯 -10- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1,9,12- 三氮雜四環 [9.6.0.02,7.013,17] 十七基 (heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)- 六烯 (hexaen)-8- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
類似於實例 23 d 的實驗，將 (10 S)-8-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-10-甲基-5-(三氟甲基)-1,9,12-三氮雜四環[9.6.0.02,7.013,17]十七基(heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)-六烯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (19 mg, 46%)，其係以棕色泡沫形式獲得。MS：451.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 453.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 25
6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
a) (3 S)-1- 胺基 -5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 7 a 的實驗，將 (3 S)-5-(6-苄醯氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 J) 轉化為標題化合物 (817 mg, 85%)，其係以黃色泡沫形式獲得。MS：493.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 495.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 7 b 的實驗，將 (3 S)-1-胺基-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮使用亞胺基乙酸乙酯鹽酸鹽代替 2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯轉化為標題化合物 (617 mg, 58%)，其係以淺黃色蠟狀固體形式獲得。MS：516.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 518.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
類似於實例 23 d 的實驗，將 (4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (83 mg, 42%)，其係以淺黃色固體形式獲得。MS：426.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 428.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 26
5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
a) (3 S)-6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 3 c 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 I) 轉化為標題化合物 (531 mg, 74%)，其係以黃色固體形式獲得。MS：434.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 436.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (3 S)-6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 亞胺
類似於實例 5 a 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-硫酮轉化為標題化合物 (541 mg, 94%)，其係以黃色泡沫形式獲得。MS：417.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 419.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 23 c 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-亞胺轉化為標題化合物 (389 mg, 70%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：455.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 457.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -1,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
類似於實例 23 d 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (132 mg, 44%)，其係以淺棕色泡沫形式獲得。MS：441.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 443.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 27
5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
a) 2-[( E/Z)-[(3 S)-6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 基茚 ] 胺基 ] 丙 -1- 醇
於 0℃ 向在四氫呋喃 (9.7 mL) 中的 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 I，203 mg，0.485 mmol) 的溶液添加氫化鈉 (60%，分散於礦物油中，58.3 mg，1.46 mmol)。於 10℃ 攪拌 10 分鐘後，添加雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)氯化膦 (247.1 mg, 0.97 mmol) 並將反應混合物於 0℃ 攪拌 2 小時。然後添加 dl-丙胺醇 (182 mg, 0.19 mL, 2.43 mmol)，將反應混合物於 23℃ 攪拌 1 小時，然後用水和 NH 4Cl 水溶液 (20 mL) 淬熄，並用乙酸乙酯 (2 × 60 mL) 萃取。合併之有機層用水 (30 mL) 和鹽水 (30 mL) 洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-50% 乙酸乙酯，然後於乙酸乙酯中之 0-10% 甲醇) 純化殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物 (91 mg, 38%)。MS：475.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 477.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 24 b 的實驗，將 2-[( E/Z)-[(3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-基茚]胺基]丙-1-醇轉化為標題化合物 (77 mg, 86%)，其係以淺黃色油形式獲得。MS：455.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 457.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
類似於實例 4 c 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (−)-標題化合物 (13 mg, 44%)，其係以白色固體形式獲得。MS：441.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 443.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 28
6-[(4S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
a) 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 基茚 ] 胺基 ] 丙 -1- 醇
類似於實例 27 a 的實驗，將 (3 S)-5-(6-苄醯氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 J) 轉化為標題化合物 (269 mg, 40%)，其係以橙色泡沫形式獲得。MS：535.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 537.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 24 b 的實驗，將 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-基茚]胺基]丙-1-醇轉化為標題化合物 (154 mg, 59%)，其係以淺黃色泡沫形式獲得。MS：515.4 ([{ 35Cl}M+H] +), 517.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -2- 醇
類似於實例 4 c 的實驗，將 (4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (75 mg, 47%)，其係以淺棕色固體形式獲得。MS：425.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 427.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 29
5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
a) (3 S)-1- 胺基 -6- 氯 -5-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
類似於實例 7 a 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 I) 轉化為標題化合物 (267 mg, 91%)，其係以白色泡沫形式獲得。MS：433.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 435.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
b) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 吡啶基 )-2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯
類似於實例 7 b 的實驗，將 (3 S)-1-胺基-6-氯-5-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (193 mg, 67%)，其係以白色泡沫形式獲得。MS：456.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 458.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 5- 氯 -6-[(4 S)-7- 氯 -2,4- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 苯并二氮呯 -6- 基 ] 吡啶 -2- 醇
類似於實例 23 d 的實驗，將 (4 S)-7-氯-6-(3-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (32 mg, 44%)，其係以淺棕色泡沫形式獲得。MS：442.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 444.1 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 30
四氫吖唉 -1-yl-[(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]- 甲酮
a ) 3-[(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -2- 亞胺基 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -1- 基 ]-2- 側氧 - 丙酸
將 (3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-亞胺 (473 mg, 0.893 mmol)、K 2CO 3(370.2 mg, 2.68 mmol) 及溴丙酮酸乙酯 (580.3 mg, 0.374 mL, 2.68 mmol) 的混合物在室溫攪拌 3 天。將反應混合物 在真空中濃縮以得到。將殘餘物在乙醇 (1 mL) 中於 90℃ 加熱 4 小時，然後 在真空中濃縮，以得到深棕色黏稠油狀標題化合物 (0.8 g, 78%)。MS：561.2 ([{ 35Cl}M-H] +), 563.1 ([{ 37Cl}M-H] +), ESI neg。
b) 四氫吖唉 -1-yl-[(4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 -4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ] 甲酮
將 3-[(3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-2-亞胺基-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-1-基]-2-側氧-丙酸 (319 mg, 0.340 mmol)、HATU (193.9 mg, 0.510 mmol)、四氫吖唉 (58.2 mg, 1.02 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (219.7 mg, 0.29 mL, 1.7 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3.2 mL) 中的混合物於 25℃ 攪拌 90 分鐘。用水淬熄反應混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-70% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色粉末狀標題化合物 (41 mg, 21%)。MS：584.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 586.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 四氫吖唉 -1-yl-[(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 基 ]- 甲酮
向在乙腈 (1.1 mL) 中的四氫吖唉-1-yl-[(4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]甲酮 (41 mg, 0.070 mmol) 的混合物在室溫添加三甲基碘矽烷 (43.5 mg, 30 uL, 0.211 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 3 小時，然後 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於 DCM 中之 0-10% MeOH)，然後藉由手性 SFC (Daicel Chiralcel IH，含 0.2% DEA 之 15-30% 甲醇) 純化殘餘物，以得到白色黏稠油狀鏡像純 (+)-標題化合物 (2 mg, 12%)。MS：494.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 496.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 31
(4 S)-7- 氯 - N- 環丙基 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
a) N-[(1 S)-2-( 環丙基胺基 )-1-( 羥基甲基 )-2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
向 (2 R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸 (1.5 g, 7.31 mmol) 在無水四氫呋喃 (37 ml) 中的溶液添加環丙胺 (1.28 g, 1.58 mL, 21.93 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (2.83 g, 3.74 mL, 21.93 mmol) 及 T 3P (11.63 g, 10.77 mL, 18.27 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 2 小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 並將混合物攪拌 5 分鐘。將水相用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於 DCM 中之 0-2% MeOH) 純化殘餘物，以得到白色粉末狀標題化合物 (618 mg, 31%)，在沒有進一步特性化的情況下，將其原樣用於下一步驟。
b) (2 S)-2- 胺基 - N- 環丙基 -3- 羥基 - 丙醯胺鹽酸鹽
向 N-[(1 S)-2-(環丙基胺基)-1-(羥基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯 (618 mg, 2.28 mmol) 在乙酸乙酯 (15 mL) 中的溶液於 0℃ 滴加 HCl (4 m 於二㗁烷中，5.7 mL，22.77 mmol)，並將混合物在 0℃ 至室溫攪拌過夜。過濾反應混合物，在真空中乾燥固體，以得到白色粉末狀標題化合物 (380 mg, 92%)，其在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。 1H NMR (D 2O, 300 MHz) δ ppm：0.40-0.56 (m, 2 H), 0.61-0.81 (m, 2 H), 2.51-2.64 (m, 1 H), 3.77-4.00 (m, 3 H)。
c) 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 基茚 ] 胺基 ]- N- 環丙基 -3- 羥基 - 丙醯胺
向 (3 S)-5-(6-苄醯氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 J，120 mg，0.251 mmol) 在無水四氫呋喃 (4 mL) 中的溶液在 0℃ 添加 NaH (60%，分散於礦物油中，30.1 mg，0.753 mmol)。於 10℃ 攪拌 10 分鐘後，添加雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)氯化膦 (127.9 mg, 0.502 mmol) 並將反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時。最後添加 (2 S)-2-胺基- N-環丙基-3-羥基-丙醯胺鹽酸鹽 (164.2 mg, 0.753 mmol) 及 DIPEA (129.8 mg, 0.172 mL, 1. mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 60 分鐘。將反應混合物用水和飽和 NH 4Cl 水溶液 (10 ml) 淬熄並用乙酸乙酯 (2×10 ml) 萃取。合併之有機層用水 (10 ml) 和鹽水 (10 ml) 洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0-80% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色粉末狀標題化合物 (48 mg, 32%)。MS：604.5 ([{ 35Cl}M+H] +), 606.4 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 - N- 環丙基 -4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
類似於實例 24 b 的實驗，將 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-基茚]胺基]- N-環丙基-3-羥基-丙醯胺轉化為標題化合物 (26 mg, 45%)，其係以淺黃色粉末形式獲得。MS：584.4 ([{ 35Cl}M+H] +), 586.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) (4 S)-7- 氯 - N- 環丙基 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )-4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
類似於實例 23 d 的實驗，將 (4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯- N-環丙基-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (5 mg,39%)，其係以淺灰色粉末形式獲得。MS：494.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 496.2 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 32
(4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )- N- 異丙基 -4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
a) N -[(1 S)-1-( 羥基甲基 )-2-( 異丙基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸 三級丁酯
類似於實例 31 a 的實驗，將 (2 R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸，使用異丙胺代替環丙胺，轉化為標題化合物 (139 mg, 12%)，其係以灰白色粘稠油狀物形式獲得，其在沒有進一步特性化的情況下，原樣用於下一步驟。
b) (2 S)-2- 胺基 -3- 羥基 - N- 異丙基 - 丙醯胺鹽酸鹽
類似於實例 31 b 的實驗，將 N-[(1 S)-1-(羥基甲基)-2-(異丙基胺基)-2-側氧-乙基]胺甲酸 三級丁酯轉化為標題化合物 (144 mg, 95%)，其係以白色粉末形式獲得，其在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。 1H NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz) δ ppm：1.04-1.14 (m, 6 H), 3.23-3.56 (m, 2 H), 3.64-3.77 (m, 2 H), 3.86 (dd, J= 13.90, 6.65 Hz, 1 H), 5.30-5.70 (m, 1 H), 8.17 (br s, 2 H), 8.37 (br d, J= 7.05 Hz, 1 H)。
c) 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-6- 氯 -3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 基茚 ] 胺基 ]-3- 羥基 - N- 異丙基 - 丙醯胺
類似於實例 31 c 的實驗，將 (3 S)-5-(6-苄醯氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 J)，使用 (2 S)-2-胺基-3-羥基- N-異丙基-丙醯胺鹽酸鹽代替 (2 S)-2-胺基- N-環丙基-3-羥基-丙醯胺鹽酸鹽，轉化為標題化合物 (88 mg，42%)，其係以橙色粘稠油狀物形式獲得。MS：606.4 ([{ 35Cl}M+H] +), 608.4 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) (4 S)-6-(6- 芐氧基 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-7- 氯 -N- 異丙基 -4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
類似於實例 24 b 的實驗，將 2-[( E/Z)-[(3 S)-5-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-6-氯-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-基茚]胺基]-3-羥基- N-異丙基-丙醯胺轉化為標題化合物 (42mg, 55%)，其係以淺黃色粉末形式獲得。MS：586.4 ([{ 35Cl}M+H] +), 588.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) (4 S)-7- 氯 -6-(3- 氟 -6- 羥基 -2- 吡啶基 )- N- 異丙基 -4- 甲基 -8-( 三氟甲基 )-4H- 咪唑并 [1,2-a][1,4] 苯并二氮呯 -2- 甲醯胺
類似於實例 23 d 的實驗，將 (4 S)-6-(6-芐氧基-3-氟-2-吡啶基)-7-氯-N-異丙基-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺轉化為鏡像純 (+)-標題化合物 (9 mg, 36%)，其係以淺粉紅色色粉末形式獲得。MS：496.3 ([{ 35Cl}M+H] +), 498.3 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
參考化合物 RE-A
7- 氯 -5-(2- 氯 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6- 氯 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4- 二酮
向 6-氯-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮 (1.00 g, 5.06 mmol) 在四氫呋喃 (15 mL) 中的混合物添加 1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯 (832 mg, 0.746 mL, 5.31 mmol) 及四 正丁基碘化銨 (935 mg, 2.53 mmol)。將混合物在室溫攪拌 5 分鐘，然後添加氫化鈉 (60％，分散於礦物油中，223 mg，5.57 mmol)。將反應混合物攪拌 19 小時，然後藉由滴加乙酸 (1.05 g, 1 mL, 17.5 mmol) 淬熄。將反應混合物攪拌 30 分鐘，用 Dicalite ®過濾，用四氫呋喃洗滌並將濾液 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0 至 40% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.28 g, 80%)。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ ppm：3.79 (3H, s, OC H 3), 5.23 (2H, s, ArC H 2N), 6.86 - 6.91 (2H, m, Ar H), 7.11 (1H, d, J= 8.87 Hz, Ar H), 7.20 - 7.25 (2H, m, Ar H), 7.57 (1H, dd, J= 8.87, 2.62 Hz, Ar H), 8.11 (1H, d, J= 2.62 Hz, Ar H)。
b) 7- 氯 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2,5- 二酮
向 6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮 (4.80 g, 15.1 mmol) 和甘胺酸 (1.36 g, 18.1 mmol) 的混合物中添加乙酸 (50 mL)。將反應混合物於 130℃ 攪拌 43 小時，使其冷卻並 在真空中濃縮。將殘餘物在二氯甲烷 (50 mL) 與水 (40 mL) 之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層緩衝至 pH～8。分離各相，並將水層用二氯甲烷 (2 ×75 mL) 和乙酸乙酯 (2 ×50 mL) 萃取。將有機層單獨用鹽水 (2 ×100 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾，合併並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0 至 70% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (3.59 g, 72%)。MS：331.1 [{ 35Cl} M+H] +, 333.1 [{ 37Cl} M+H] +, ESI pos。
c) 5,7- 二氯 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫-1,4-苯并二氮呯-2,5-二酮 (211 mg, 0.638 mmol) 在甲苯 (3 mL) 中的溶液添加 N, N-二甲基苯胺 (155 mg, 0.162 mL, 1.28 mmol) 和三氯化磷醯 (127 mg, 0.077 mL, 0.829 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 18 小時，使其冷卻，然後用冰冷的水 (5 mL) 淬熄。將混合物攪拌 15 分鐘，然後在冰冷的水 (5 mL) 與乙酸乙酯 (10 mL) 之間分配。分離各相，將有機層用冰冷的水 (2 ×10 mL) 和冰冷的鹽水 (2 ×10 mL) 快速洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮，以得到棕色蠟狀固體狀標題化合物 (193 mg，90% 純度，78%)。殘餘物在沒有進一步純化的情況下，即用於下一步驟。MS：349.1 [{ 35Cl} M+H] +, 351.1 [{ 37Cl} M+H] +, ESI pos。
d) 7- 氯 -5-(2- 氯 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 l]-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 5,7-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (40.0 mg, 0.115 mmol) 在 1,2-二甲氧基乙烷 (0.400 mL) 中的混合物添加 (2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸 (21.4 mg, 0.115 mmol)、四(三苯膦)鈀 (0) (2.65 mg, 2.29 µmol) 和碳酸鈉水溶液 (2 m, 0.172 mL, 0.344 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 3 小時，使其冷卻，然後在乙酸乙酯 (10 mL) 與水 (10 mL) 之間分配。分離各相，並將水層用乙酸乙酯 (2 ×10 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (2 ×20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0 至 50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (46.0 mg, 88%)。MS：455.1 [{ 35Cl, 35Cl} M+H] +, 457.1 [{ 35Cl, 37Cl} M+H] +, 459.1 [{ 37Cl, 37Cl} M+H] +, ESI pos。
e) 7- 氯 -5-(2- 氯 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (320 mg, 0.703 mmol) 在乙腈 (20.1mL) 和水 (3.35mL) 中的混合物按份添加硝酸鈰(IV)二銨 (1.35 g, 2.46 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 6.5 小時，然後在水 (50 mL) 與乙酸乙酯 (50 mL) 之間分配。分離各相，並將水層用乙酸乙酯 (3 ×50 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (2 ×100 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0 至 50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物 (187 mg, 79%)。MS：335.1 [{ 35Cl, 35Cl} M+H] +, 337.1 [{ 35Cl, 37Cl} M+H] +, 339.1 [{ 37Cl, 37Cl} M+H] +, ESI pos。
f) 7- 氯 -5-(2- 氯 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (30.0 mg, 89.5 µmol) 在 N, N-二甲基甲醯胺 (0.500 mL) 中的混合物添加甲基碘 (22.9 mg, 10.1 µL, 0.161 mmol) 和氫化鈉 (60%，分散於礦物油中，4.3 mg，0.107 mmol)。將混合物在室溫攪拌 5 小時，然後在水 (20 mL) 與乙酸乙酯 (20 mL) 之間分配。分離各相，並將水層用乙酸乙酯 (2 ×15 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (2 ×50 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 0 至 5% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺棕色蠟狀固體狀標題化合物 (17.0 mg, 54%)。MS：349.1 [{ 35Cl, 35Cl} M+H] +, 351.1 [{ 35Cl, 37Cl} M+H] +, 353.1 [{ 37Cl, 37Cl} M+H] +, ESI pos。
g) 7- 氯 -5-(2- 氯 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (10.0 mg, 0.0286 mmol) 在二氯甲烷 (0.130 mL) 中的混合物於 -20℃ 添加三溴化硼 (1 m 於二氯甲烷中，0.100 mL，0.100 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌 1 小時，然後藉由小心添加甲醇 (0.100 mL) 和氫氧化鈉水溶液 (2 m, 0.100 mL) 淬熄並攪拌 30 分鐘。然後將混合物在水 (10 mL) 與二氯甲烷 (10 mL) 之間分配。分離各相，並將水層用二氯甲烷 (2 ×10 mL) 萃取。合併的有機層以水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物 (6.60 mg, 69%)。MS：335.1 [{ 35Cl, 35Cl} M+H] +, 337.1 [{ 35Cl, 37Cl} M+H] +, 339.1 [{ 37Cl, 37Cl} M+H] +, ESI pos. 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ ppm：3.44 (3H, s, NC H 3), 3.83 (1H, br d, J= 10.7 Hz, COC H 2N), 4.85 (1H, br d, J= 10.7 Hz, COC H 2N), 6.80 (1H, dd, J= 8.7, 3.0 Hz, Ar H), 7.03 (1H, d, J= 3.0 Hz, Ar H), 7.09 (1H, d, J= 2.4 Hz, Ar H), 7.12 (1H, d, J= 8.7 Hz, Ar H), 7.29 (1H, d, J= 8.9 Hz, Ar H), 7.50 (1H, dd, J= 8.9, 2.4 Hz, Ar H), 7.72 (1H, br s, ArO H)。
參考化合物 RE-B
7- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 2- 胺基 -5- 氯 - N- 甲氧基 - N- 甲基 - 苯甲醯胺
向在四氫呋喃 (50 mL) 中的 2-胺基-5-氯-苯甲酸 (4.0 g, 23.3 mmol) 的混合物中添加 N. N'-羰基二咪唑 (4.16 g, 25.6 mmol)，然後添加三乙胺 (4.42 mL, 35.0 mmol)。將混合物在室溫攪拌 2 小時，然後添加 O, N-二甲基羥胺鹽酸鹽 (2.5 g, 25.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 16 小時，然後用乙酸乙酯 (200 mL) 稀釋。將有機層用飽和碳酸鈉水溶液 (100 mL) 及鹽水 (100 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 30% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (3.4 g, 54%)。MS：215.1 [{ 35Cl} M+H] +, ESI pos。
b) (2- 胺基 -5- 氯 - 苯基 )-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮
向 2-胺基-5-氯- N-甲氧基- N-甲基-苯甲醯胺 (1.57 g, 7.32 mmol) 和 2-溴-1-氟-4-甲氧基-苯 (1.5 g, 7.32 mmol) 在無水四氫呋喃 (40 mL) 中的混合物在氮氣環境下於 -78℃ 添加 正丁基鋰 (1.6 m 於己烷中，9.15 mL，14.63 mmol)。將所得溶液攪拌 30 分鐘，然後用稀鹽酸水溶液 (50 mL) 淬熄並用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 60% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物 (800 mg, 30%)。MS：279.8 [{ 35Cl} M+H] +, 281.8 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
c) 7- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向在吡啶 (15 mL) 中的 (2-胺基-5-氯-苯基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲酮 (250 mg, 0.89 mmol) 的混合物中，添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (997 mg, 8.94 mmol)。將反應混合物於 110 °C 攪拌 16 h，然後真空濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (30 mg, 11%)。MS：318.9 [{ 35Cl} M+H] +, 320.8 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
d) 7- 氯 -5-(2- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (300 mg, 0.94 mmol) 在 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的混合物添加碘甲烷 (2672 mg, 18.82 mmol) 和碳酸鉀 (195 mg, 1.41 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時，然後以水 (50 mL) 淬熄並以乙酸乙酯 (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，於庚烷中之 50% 乙酸乙酯) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (160 mg, 44%)。MS：332.9 [{ 35Cl} M+H] +, 334.8 ([{ 37Cl}M+H] +), ESI pos。
e) 7- 氯 -5-(2- 氟 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 甲基 -3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 7-氯-5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (160 mg, 0.48 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的混合物於 0℃ 滴加 BBr 3(1 m 於二氯甲烷中，2.4 mL，2.4 mmol)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時，將其溫熱至室溫並再攪拌 5 小時。將反應用冰水 (10 mL) 淬熄並用二氯甲烷 (2 × 20 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並 在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC (X-Select CSH C18，含 0.1% 甲酸的水/乙腈) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (40 mg, 25%)。MS：319.3 [{ 35Cl} M+H] +, ESI pos. 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ ppm：3.31 (3H, s, NC H 3), 3.84 (1H, br d, J= 9.6 Hz, COC H 2N), 4.65 (1H, br d, J= 10.5 Hz, COC H 2N), 6.93-6.97 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.07 (1H, br d, J= 8.3 Hz), 7.64 (1H, br s), 9.68 (1H, br s)。
測定程序
針對含 γ1 GABA A 亞型的細胞膜製備和結合試驗
藉由競爭 [ 3H]RO7239181 (67.3 Ci/mmol; Roche) 與 HEK293F 細胞膜 (ThermoFisher R79007) 的結合，來測量化合物對含GABA Aγ1 次單元受體的親和力，該 HEK293F 細胞表現人類 (瞬間轉染) 受體之組成物 α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1。為了更好地表現含 α2 次單元受體的蛋白質，將人類 GABA Aα2 次單元的 28 個胺基酸長訊號肽 (Met1 至 Ala28) 替換為人類 GABA Aα5 次單元的 31 個胺基酸長訊號肽 (Met1 至 Ser31)。
將從表現不同 GABA A受體亞型的 HEK293F 細胞收穫的沉澱物，重新懸浮在 pH 7.2-7.4 的甘露醇緩衝液中 (甘露醇 0.29M、三乙胺 10mM、乙酸 10mM、EDTA 1mM 加上蛋白酶抑製劑 (每公升 20 片完整，Roche Diagnostics目錄號 05 056 489 001))，洗滌兩次，然後以 1:10 至 1:15 的稀釋度重新懸浮在同一緩衝液中。 藉由在 Parr 容器 #4637 中以 435 psi 將懸浮液攪拌 15 分鐘來進行細胞破壞，然後將懸浮液在 4℃ 以 1000xg 離心 15 分鐘 (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2)。將上清液 (S1) 轉移至 2l Schott 燒瓶中，並將沉澱物 (P1) 用甘露醇緩衝液重新懸浮至 175 ml。將重新懸浮的沉澱物轉移到 250ml 的 Corning 離心燒杯中，並在 4°C 以 1500xg 離心 10 分鐘 (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2)。然後將上清液 (S1) 轉移至 2l Schott 燒瓶中，並棄去沉澱物。將上清液 (S1) 在 500ml Beckman 聚丙烯離心燒杯中，在 4°C 以 15'000xg 離心 30 分鐘 (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JLA-10.500)。將沉澱物 (P2) 用甘露醇緩衝液以 1:1 重新懸浮，並在 -80℃ 冷凍。將上清液 (S2) 在 100 ml Beckman 聚丙烯離心管中，在 4°C 以 48000xg 離心 50 分鐘 (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JA-18)。棄去上清液 (S3)，並用 1:1 甘露醇緩衝液重新懸浮沉澱物 (P3)。P2 和 P3 蛋白質濃度以 BIORAD 標準試驗方法測定，以牛血清白蛋白為標準液，並在 NANO-Drop 1000 上進行測量。細胞膜懸浮液為等分試樣 (每管 500µl) ，並保存在 -80°C 直至需要。
將細胞膜均質物重新懸浮並在 pH 7.4 的磷酸鉀 10mM、KCl 100mM 結合緩衝液中均質化 (Polytron PT1200E Kinematica AG)，以達到具有先前實驗測定的最終試驗濃度。
放射性配體結合試驗是以 200 µL (96 孔盤) 的體積進行，其包含 100 µL 的細胞膜、濃度為 1.5 nM (α5β2γ1) 或 20-30 nM (α1β2γ1, α2β2γ1) 的 [ 3H]RO7239181 以及在 [0.3-10000] × 10 -9M 範圍的測試化合物。非特異性結合是由 10 × 10 -6(α5β2γ1) 和 30 × 10 -6M RO7239181 所定義，且通常代表少於 5% (α5β2γ1) 和少於總結合的 20% (α1β2γ1, α2β2γ1)。將試驗在 4℃ 培養 1 小時達到平衡，然後將細胞膜用 Filtermate 196 收穫器 (Packard BioScience) 過濾到 unifilter (具有結合 GF/C 濾膜的 96 孔白色微孔盤，在 0.3% 聚乙烯亞胺中預培養 20-50 分鐘) 並用冷的磷酸鉀 10mM pH 7.4、氯化鉀 (KCl) 100mM 結合緩衝液洗滌 4 次。乾燥後，藉由液體閃爍計數檢測過濾器保留的放射性。K i值是使用 Excel-Fit (Microsoft) 計算得出的，並且是兩次測定的平均值。
在上述試驗中測試了所附實例的化合物，且發現優選的化合物對於從含 GABA Aγ1 次單元受體 (例如 α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1) 取代 [ 3H]RO7239181，具有 100 nM 或更小的 K i值。最優選的是 Ki (nM) ＜ 50 的化合物。藉由上述試驗測量與表現人類 (h) 受體之 HEK293 細胞的結合親和力，其所獲得之代表性測試結果顯示於表 1。
製備 [ 3H]RO7239181 ， 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1-( 三氚基甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
a) 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
在微波管中裝入 7-溴-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (建構組元 A (參見下文)，450 mg，1.17 mmol)、三甲基硼氧烴三聚物 (205 mg，228 µL，1.63 mmol)、碳酸鉀 (242 mg，1.75 mmol) 和四(三苯膦)鈀 (0) (67.4 mg，58.4 µmol)。加入脫氣的 1,4-二㗁烷 (8.1 mL) 和 H 2O (2.7 ml)，然後將小瓶上蓋。使懸浮液在 130℃ 微波下反應 30 分鐘以得到完全轉化。蒸發混合物，用飽和的 NaHCO 3水溶液 (20 mL) 處理，並用 EtOAc (2 x 20 mL) 萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)、過濾並蒸發溶劑。藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，40 g，於庚烷中之 CH 2Cl 2/EtOAc，10% 至 40% 至 70%) 純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (344 mg, 92%)。MS (ESI): 321.1 ([M+H] +)。
b) 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1-( 三氚基甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 [ 3H]甲基硝基苯磺酸 (methyl nosylate) (1.85 GBq，50 mCi，0.61 µmol) 在 THF (200 µL) 中的溶液中，加入溶於 THF (200 µL) 的 N-去甲基前驅物 6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (0.43 mg，1.34 µmol)，和 10 當量的三級丁酸鈉 (0.5 m 於 THF 中，13.4 µmol)。在室溫攪拌 4 小時後，將反應混合物用 H 2O 處理、蒸發並將粗產物藉由 HPLC (X-Terra Prep RP-18，10 × 150 mm，MeCN/H 2O (含有 5% 的 MeCN) 40:60，4 ml/分鐘，230 nm) 純化。藉由固相萃取 (Sep-Pak Plus C18) 分離氚標記的純化合物，並從卡夾中以乙醇溶液洗脫，以產出 1.6 GBq (43.2 mCi) 的目標化合物，其藉由質譜測定法 (MS) 測定的放射化學純度 ＞ 99%，且比活度為 2.49 TBq/mmol (67.3 Ci/mmol)。藉由 HPLC (由共同注射未標記的參考標準品) 和 MS 確認標記之化合物的識別。
MS：m/z = 335 [M(H)+H] +(16%)，337 [M( 3H)+H] +(0%)，339 [M( 3H 2)+H] +(16%)，341 [M( 3H 3)+H] +(68%)。
針對含 γ2 GABA A 亞型的細胞膜製備和結合試驗
藉由競爭 [ 3H]氟馬西尼 (Flumazenil) (81.1 Ci/mmol; Roche) 與 HEK293F 細胞的結合，來測量化合物對含 GABA Aγ2 次單元受體的親和力，該 HEK293F 細胞表現人類 (瞬間轉染) 受體之組成物 α1β3γ2。
將從表現不同 GABA Aγ2 受體亞型的 HEK293F 細胞收穫的沉澱物，重新懸浮在 pH 7.2-7.4 的甘露醇緩衝液中，並按照上述說明處理表現含 GABA Aγ1 次單元受體的細胞。
放射性配體結合試驗是以 200 µL (96 孔盤) 的體積進行，其包含 100 µL 的細胞膜、濃度為 1 nM 的 [ 3H]氟馬西尼以及在 [0.1⸱10 -3-10]×10 -6M 範圍的測試化合物。非特異性結合是由 10 -5M 的二氮平所定義，且通常代表少於總結合的 5%。將試驗在 4°C 培養 1小時達到平衡，且藉由使用 Packard 收穫器過濾到 GF/C uni-filters (Packard) 來收穫，並用冰冷的洗滌緩衝液 (50 mM Tris；pH 7.5) 洗滌。乾燥後，藉由液體閃爍計數檢測過濾器保留的放射性。K i值是使用 Excel-Fit (Microsoft) 計算得出的，並且是兩次測定的平均值。
在上述試驗中測試了所附實例的化合物，且發現優選的化合物對於從人類 GABA A受體之 α1β3γ2 亞型取代 [ 3H]氟馬西尼，具有 100 nM 或更大的 K i值。最優選的是 K iα1β3γ2 (nM) ＞ 300 的化合物。在一個較佳實施例中，相對於含 γ2 次單元的 GABA A受體，本發明之化合物對含 γ1 次單元的 GABA A受體具有結合選擇性。具體而言，本發明之化合物的 γ2/γ1 選擇性比率定義為「K iα1β3γ2 (nM) / K iα2β2γ1 (nM)」超過 10 倍，或 LogSel 定義為「Log[K iα1β3γ2 (nM) / K iα2β2γ1 (nM)]」超過 1。藉由上述試驗測量與表現人類 (h) 受體之 HEK293 細胞的結合親和力，其所獲得之代表性測試結果顯示於以下表 1。
表 1
實例 Ki h-GABA Aα5β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β3γ2 (nM) γ2/γ1 選擇性 比率 LogSel
1 0.34 2.27 2.90 28.7 12.7 1.10
2 0.53 1.49 3.49 58.2 39.0 1.59
3 0.36 1.45 5.44 34.3 23.7 1.37
4 0.38 1.99 3.35 81.7 41.1 1.61
5 0.39 1.40 3.30 255.4 182.4 2.26
6 0.39 2.18 ND 46.7 21.4 1.33
7 1.40 2.22 ND 34.6 15.6 1.19
8 0.44 2.35 5.43 80.9 34.4 1.54
9 0.86 3.25 8.45 105.8 32.6 1.51
10 0.27 1.04 ND 89.9 86.5 1.94
11 1.54 1.88 5.17 358.9 191.3 2.28
12 0.46 2.12 ND 371.3 175.4 2.24
13 0.40 3.85 ND 72.6 18.8 1.28
14 0.85 4.67 ND 74.6 16.0 1.20
15 0.85 4.18 ND 120.7 28.9 1.46
16 1.04 3.60 11.4 164.1 45.6 1.66
17 0.99 1.75 ND 68.8 39.3 1.59
18 1.30 6.60 ND 255.4 38.7 1.59
19 2.12 3.12 ND 33.0 10.6 1.02
20 5.02 40.1 68.1 11227.4 279.6 2.45
21 5.51 11.8 ND ＞30000.0 2538.6 3.40
22 20.9 13.7 42.5 9691.6 704.8 2.85
23 3.08 8.88 ND 8012.4 902.4 2.96
24 8.6 6.61 ND 4191.9 634.3 2.80
25 2.32 10.9 25.3 10638.0 977.2 2.99
26 3.25 7.88 20.5 6730.7 853.7 2.93
27 2.80 5.22 ND 3546.7 679.2 2.83
28 2.07 5.28 19.9 4081.9 772.7 2.89
29 3.63 7.70 ND 11991.7 1557.5 3.19
30 8.77 46.3 ND 13005.9 280.8 2.45
31 4.40 15.6 ND 12481.9 800.9 2.90
32 4.70 10.8 ND 8596.6 796.0 2.90
GABA A 受體的功能表現：
爪蟾卵母細胞製備
在成熟階段 V-VI 的非洲爪蟾卵母細胞，用於表現編碼 GABA A受體次單元之複製的 mRNA。準備進行 RNA 顯微注射的卵母細胞係從德國 Castrop-Rauxel 的 Ecocyte 購入，並保存在改良的 Barth 培養基中 (組成物以 mM 表示：NaCl 88、KCl 1、NaHCO 32.4、HEPES 10、MgSO 40.82、CaNO 30.33、CaCl 20.33、pH = 7.5) 在 20°C 直至實驗。
爪蟾卵母細胞顯微注射
使用 Roboinject 自動儀器 (MultiChannelSystems，Reutlingen，德國) 將卵母細胞接種在 96 孔盤中進行顯微注射。將大約 50 nL 含有所需 GABA A受體亞型之次單元的 RNA 轉錄物之水溶液，注射到每個卵母細胞中。參考苯并二氮呯類正向異位調節物 (PAM) 在 GABA A受體苯并二氮呯類 (BZD) 結合位點，RNA 濃度範圍在 20 到 200 pg/µL/次單元之間，並在先導實驗中進行了調整，以取得合適大小的 GABA 反應，並獲得氟硝西泮、三唑他和咪氟唑侖的最大效應。卵母細胞保存在改良的 Barth 培養基中 (組成物以 mM 表示：NaCl 88、KCl 1、NaHCO 34、HEPES 10、MgSO 40.82、CaNO 30.33、CaCl 20.33、pH = 7.5) 在 20°C 直至實驗。
電生理學
在顯微注射 mRNA 後的第 3 至 5 天，使用 Roboocyte 儀器 (MultiChannelSystems，Reutlingen，德國) 進行了電生理學的實驗。在實驗過程中，卵母細胞持續被含有 (以 mM 表示) NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl 21、CaCl 21 (pH 7.4) 的溶液澆注。卵母細胞被兩個玻璃微電極刺穿 (電阻：0.5-0.8 MΩ)，其以含 KCl 1M + K-乙酸鹽 1.5 M的溶液填滿，且電壓箝制至 -80 mV。記錄是在室溫下使用 Roboocyte 兩電極電壓箝制系統 (Multichannelsystem) 執行的。在 1.5 分鐘的初始平衡期後，加入 GABA 持續 1.5 分鐘，其濃度引起最大電流響應 (EC 20) 的大約 20%。在另一個 2.5 分鐘的休息間隔後，再次添加 GABA，引起相似幅度和形狀的響應。在第二次 GABA 施用開始後 0.5 分鐘，在仍存在 GABA 的情況下添加測試化合物 (濃度相當於其 K iα2β2γ1 的大約 30 倍)。在施用 GABA 期間和之前不久以及之後，以 10 Hz 的數位化速率記錄電流跡線。
在至少 3 個卵母細胞上測試每種化合物和濃度。不同的化合物濃度被用於不同的卵母細胞。參考 PAM、氟硝西泮、三唑他和咪氟唑侖，使表現 α2β2γ1 GABA A受體亞型的卵母細胞中，GABA 誘導的電流增強大約 60%。
資料分析
為了進行分析，將第一個和第二個 GABA 響應的數為化電流跡線疊加起來，並在必要時重新縮放為相等的最大振幅。在測試化合物施用的時間間隔期間，逐點計算兩個響應之間的比率。將所得「比率跡線 (trace ratio)」的極值視為化合物的功效 (「倍數增加」)，以「GABA EC 20的 % 調節」表示 (100 * (倍數增加 -1))。
結果顯示於表 2 中。
表 2
實例 Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) 倍數增加 h-GABA-A α2β2γ1 oocyte @ 30-fold Ki 療效 (GABA)%
1 2.27 1.90 90
2 1.49 1.70 70
3 1.45 1.67 67
4 1.99 1.33 33
5 1.40 1.46 46
6 2.18 1.92 92
7 2.22 1.65 65
8 2.35 1.75 75
9 3.25 1.69 69
10 1.04 1.73 73
11 1.88 1.68 68
12 2.12 1.99 99
13 3.85 1.72 72
14 4.67 1.68 68
15 4.18 1.80 80
16 3.60 1.48 48
17 1.75 1.77 77
18 6.60 1.57 57
19 3.12 ND --
20 40.1 2.20 120
21 11.8 1.73 73
22 13.7 1.84 84
23 8.88 1.68 68
24 6.61 1.64 64
25 10.9 1.45 45
26 7.88 1.79 79
27 5.22 ND --
28 5.28 1.68 68
29 7.70 1.70 70
30 46.3 2.20 120
31 15.6 ND --
32 10.8 ND --
參考化合物
測試了苯并二氮呯類藥物參考化合物 (典型市售的苯并二氮呯類藥物) 及其建構類似物對 GABA A受體 α1β2γ1 及 α2β2γ1 亞型以及在 GABA A受體 α1β3γ2 亞型中的親和力。結果顯示於表 3 中。參考實例 RE-A 及 RE-B 已如本文所述製備。
表 3
實例 Ki h-GABA Aα1β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β3γ2 (nM) γ2/γ1 選擇性 比率 LogSel
三氮二氮平 5923 3945 19.6 0.0050 -2.3
三唑他 44.2 46.2 1.5 0.032 -1.5
伊塔諾浪 ND 3182 28.4 0.0089 -2.0
咪氟唑侖 1153.2 737.7 5.0 0.0068 -2.2
RE-A 6.84 2.8 1.5 0.54 -0.27
RE-B ND 1.9 1.1 0.58 -0.24
實例 1 2.90 2.27 28.7 12.7 1.1
製備包含本發明之化合物的醫藥組成物
如下製備包含式 (I) 化合物的錠劑：
成分 mg/ 片劑
5 25 100 500
式 I 或 II 化合物 5 25 100 500
無水乳糖 DTG 125 105 30 150
Sta-Rx 1500 6 6 6 60
微晶纖維素 30 30 30 450
硬脂酸鎂 1 1 1 1
總計 167 167 167 831
製造程序1.  混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2.  在 50℃ 乾燥顆粒。 3.  使顆粒通過適合的研磨設備。 4.  加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。
如下製備包含式 (I) 化合物的膠囊：
成分 mg/ 膠囊
5 25 100 500
式 I 或 II 化合物 5 25 100 500
含水乳糖 159 123 148 -
玉米澱粉 25 35 40 70
滑石 10 15 10 25
硬脂酸鎂 1 2 2 5
總計 200 200 300 600
製造程序1.  在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2.  添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3.  充填入適合的膠囊中。
首先將式 I 化合物、乳糖及玉米澱粉在混合器中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。
如下製備包含式 (I) 化合物的注射溶液：
成分 mg/ 注射溶液。
式 I 或 II 化合物 3
聚乙二醇 400 150
乙酸 q.s. ad pH 5.0
注射用水 ad 1.0 ml

Claims (22)

  1. 一種式 (I) 或 (II) 化合物， (I) (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： i) 、ii) 、iii) 、iv) 及 v) ； X        係選自 C-R 6及氮； W       為 C 或 N； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 2N-C(O)-、C 3-C 10-環烷基-NH-C(O)- 及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係視情況經選自鹵素及 C 1-C 6-烷氧基之 1 個取代基取代； R 1a係選自氫及 C 1-C 6-烷基；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烯基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3係選自氯及溴； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5係選自氫及鹵素；且 R 6係選自氫及鹵素。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 係選自： iv) 及 v) ； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個 C 1-C 6-烷氧基取代基取代；且 R 1a為 C 1-C 6-烷基。
  3. 如請求項 2 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 係選自： iv) 及 v) ； R 1係選自氫、甲基及甲氧基四氫吖唉-C(O)-；且 R 1a為甲基。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫及甲基。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自甲基、CF 3及氯。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為鹵素。
  8. 如請求項 7 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自氯及氟。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫。
  10. 如請求項 1 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： i) 、ii) 、iii) 、iv) 及 v) ； X        係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-、C 3-C 10-環烷基-NH-C(O)- 及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係視情況經選自鹵素及 C 1-C 6-烷氧基之 1 個取代基取代； R 1a係選自氫及 C 1-C 6-烷基；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烯基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5為鹵素；且 R 6係選自氫及鹵素。
  11. 如請求項 10 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： iv) 及 v) ； X        係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環烷基-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個 C 1-C 6-烷氧基取代基取代； R 1a為 C 1-C 6-烷基； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4係選自 C 1-C 3-烷基、鹵基-C 1-C 2-烷基及鹵素； R 5為鹵素；且 R 6為氫。
  12. 如請求項 11 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自： iv) 及 v) ； X  係選自 C-R 6及氮； R 1係選自氫、甲基及甲氧基四氫吖唉-C(O)-； R 1a為甲基； R 2係選自氫及甲基； R 3為氯； R 4係選自甲基、CF 3及氯； R 5係選自氯及氟；且 R 6為氫。
  13. 如請求項 1 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物係選自： 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 3-(7,8-二氯-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基)-4-氟-酚； 3-[(4S)-7,8-二氯-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟酚； (5S)-8,9-二氯-7-(2-氟-5-羥基苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 8,9-二氯-7-(2-氟-5-羥基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； [7,8-二氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； 3-[7-氯-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 3-[7-氯-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 3-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-4-氟-酚； 8-氯-7-(2-氟-5-羥基-苯基)-9-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 6,7-二氯-5-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-1-甲基-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； 3-(7,8-二氯-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基)-2,4-二氟-酚； 8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； 3-[(4S)-7,8-二氯-1,4-二甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-2,4-二氟-酚； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； (5S)-8,9-二氯-7-(2,6-二氟-3-羥基-苯基)-5-甲基-5H-嘧啶并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-3-酮； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-3-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； [(4S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-氟四氫吖唉-1-基)甲酮； 5-氯-6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 6-[(10S)-6-氯-10-甲基-5-(三氟甲基)-1,9,12-三氮雜四環[9.6.0.02,7.013,17]十七基(heptadeca)-2,4,6,8,11,13(17)-六烯(hexaen)-8-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 6-[(4S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 6-[(4S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4S)-7-氯-2,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇； 四氫吖唉-1-基-[(4S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基吡啶-2-基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]甲酮； (4S)-7-氯-N-環丙基-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺； (4S)-7-氯-6-(3-氟-6-羥基-2-吡啶基)-N-異丙基-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-2-甲醯胺。
  14. 如請求項 13 之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物係選自： 6,7-二氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮； 6-氯-5-(2-氟-5-羥基-苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-3H-1,4-苯并二氮呯-2-酮； [7-氯-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-8-(三氟甲基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮呯-2-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； 6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]-5-氟-吡啶-2-醇； 5-氯-6-[(4S)-7-氯-1,4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-6-基]吡啶-2-醇。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  17. 一種治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法，該方法包含向該個體投予有效量之如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 16 之醫藥組成物。
  18. 一種如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 16 之醫藥組成物在如請求項 17 之方法中的用途。
  19. 如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 16 之醫藥組成物，其用於如請求項 17 之方法中。
  20. 一種如請求項 1 至 14 中任一項之式 (I) 或 (II) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患。
  21. 如請求項 17 之方法、如請求項 18 及 20 之用途及如請求項 19 之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物，其中該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群 (Rett syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為 (disruptive)、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力疾患 (PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙、帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea)、阿滋海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行為和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神病性疾患、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節性情緒失調、產後抑鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇及疼痛。
  22. 如前文所述之本發明。
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