TW202322804A - 作為ＧＡＢＡ Ａγ１ ＰＡＭ的新穎吡啶并二氮呯衍生物 - Google Patents

作為ＧＡＢＡ Ａγ１ ＰＡＭ的新穎吡啶并二氮呯衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 之新穎雜環化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中變項係如本文所述。

Description

作為　GABA　A　γ1　PAM　的新穎吡啶并二氮呯衍生物
本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療或預防的有機化合物，特定而言新穎吡啶并二氮呯衍生物，其展示出作為 GABAA γ1 受體正向異位性調節者 (PAM) 的活性，且因此可用於治療或預防 GABAA γ1 受體相關疾病或病症。
主要抑制性神經傳導物 (γ-胺基丁酸 (GABA)) 的受體分為兩大類：(1) GABA A受體，其是配體門控離子通道超家族的成員，和 (2) GABA B受體，其是 G 蛋白聯結受體家族的成員。GABA A受體複合物是一種膜連型異五聚之蛋白質聚合物，主要由 α、β 和 γ 次單元組成。GABA A受體是配體門控氯化物通道，並且是人類腦中抑制性神經傳遞的主要介質。
有 19 個基因編碼 GABA A受體次單元，其組裝為五聚體，最常見的化學計量是兩個 α、兩個 β 和一個 γ 次單元。GABA A次單元組合會產生功能、迴路及行動特異性。含有 γ1 次單元 (GABA Aγ1) 的 GABA A受體因其在邊緣系統中的豐富表現以及獨特的生理及藥理特性而受到特別關注。含有 GABA Aγ1 次單元的受體雖然不如含有 γ2 次單元的受體大量 (約佔大腦 GABA A受體總表現的 5%-10%)，但在關鍵的大腦區域，諸如延伸的杏仁核 (中央、內側及終紋床核)、外側隔、下視丘和蒼白球/黑質中展示出豐富的大腦 mRNA 及蛋白質分佈。這些結構形成了皮質下邊緣迴路之相互連接的核心，調節積極的社交和情感行為。在異常或疾病情況下，該迴路的過度補充量會促進焦慮、喚醒、攻擊性、恐懼及防禦，同時抑制覓食及社交互動。
邊緣皮質區 (已知與延伸的杏仁核/下視丘區形成協調的功能網路) 為處理社交及感情上相關刺激的關鍵區，其過度活躍是各種精神、神經、神經發展、神經退化、情緒、動機及代謝失調的共同特徵。在此疾病狀態下且考慮到含有 γ1 次單元之 GABA A受體的特徵性解剖分佈，GABA Aγ1 正向異位性調節者 (PAM) 可能是作為症狀或疾病緩解劑的有效治療。
多條證據表明，GABAergic 訊號系統 (大腦中主要的抑制性神經傳導物系統) 功能異常所引起之興奮性/抑制性 (E/I) 神經傳遞之間的失衡，是各種 CNS 障礙病原性的核心。考慮到 CNS 中含有 GABA Aγ1 次單元之受體的分佈及功能，它們對於恢復關鍵大腦迴路內抑制之位準是非常具吸引力的標靶，因而使 E/I 在此等病症中得以平衡。
在本發明的上下文中特別關注的 CNS 疾患為泛自閉症障礙 (ASD)，包括其核心症狀及相關合併症，諸如焦慮及易怒、社交焦慮症 (社交畏懼症) 及廣泛性焦慮症。ASD 是一種複雜的異質性神經發展疾患，其特徵在於兩個核心領域中之障礙：社交互動及溝通中的障礙，以及存在重複性或受限的行為、興趣或活動 (American Psychiatric Association 2013)。
對於 ASD 之社交困難和受限/重複行為的核心症狀，尚無核准的藥物治療存在，而對於大多數 ASD 之情感和生理的合併症，僅有不充分的治療可選擇。因此，這個障礙仍然是高度未滿足的醫療需求區域。目前核准之針對 ASD 相關症狀的治療，僅限於為治療與 ASD 症狀相關之易怒而使用的抗精神病藥 (利培酮和阿立哌唑)。新興證據表明，GABAergic 系統 (大腦中主要的抑制性神經傳遞物系統) 在 ASD 的病理生理學中發揮關鍵作用。
遺傳學和使用正子斷層造影研究 (PET) 及磁振波譜學 (MRS) 的影像學研究，均表明 ASD 中 GABAergic 訊號的變化。編碼 GABA Aγ1 的基因 GABRG1 位於第 4 號染色體 (小鼠 Chr.5) 上，與編碼 α2、α4 及 β1 GABA A受體次單元的基因形成團簇。在自閉的手足中已經觀察到稀少的 CNVs (Horike 等人，2006)，包括 4p12 染色體斷裂之 GABRG1 的倒位，在一例 ADHD 中也有 GABRG1 的缺失。4p12 基因團簇中的突變，與焦慮、物質濫用和飲食障礙的風險增加有關，這在 GABRG1/4p12 與情感功能障礙之間提供了聯繫。MRS 研究發現 ASD 中的 GABA 含量改變，且特定而言最近的一些研究顯示，在患有 ASD 的兒童中，GABA 降低且體感功能改變。根據此等觀察結果，從 ASD 及 TS 患者的死後組織中發現，抑制性聯絡神經元的數量降低。此外，在患有自閉症之患者的頂骨及小腦皮質中發現 GABA 合成酶、麩胺酸脫羧基酶 (GAD) 65 及 67 降低。在人類中，有力證據指出在 ASD 中存在邊緣皮質區的特定功能障礙，而邊緣皮質區已知與含有 GABA Aγ1 次單元之延伸的杏仁核/下視丘區形成協調的功能網路。這些區域：皮質/外側杏仁核、腦島、PFC 和扣帶 (Cingulate) 被認為是處理社交和感情上相關刺激的關鍵。由於空間分辨率的限制，通常很難研究與這些區域 (協調行為結果) 形成特定夥伴關係的皮質下次核區，許多證據指向在 ASD 中，這些皮層至皮層下連接的過度補充量。此外，最近的高解析度研究提供在延伸的杏仁核活動/功能性連接與情緒狀態之間的明確關聯。靶向此高度特異化之邊緣皮質下區 (與新皮質相比，其等展示出實質性分子及細胞多樣性)，將為受 ASD 影響之社交情感迴路的安全及特異性治療性調節創造一個精確的切入點，同時避免對全局大腦狀態進行廣泛的調節。藉由非選擇性 BZD 增強 GABA A受體活性，已顯示出減輕 ASD 小鼠模型的行為缺陷，但由於 GABA Aα1γ2 亞型媒介之鎮靜作用，治療界限非常狹窄。此等發現支持以下觀點：經由 GABA Aγ1 受體重新平衡 GABAergic 傳遞可以改善 ASD 的症狀，而不會產生非選擇性苯并二氮呯類藥物的副效應。
本發明之化合物為選擇性 GABA Aγ1 受體正向異位性調節者 (PAM)，其等藉由在給定濃度 (例如 EC 20) 之 γ-胺基丁酸 (GABA) 下增加 GABAergic 電流 (氯化物之流入量)，來選擇性增強含有 γ1 之 GABA A受體的功能。相對於含有 γ2 之亞型 (例如，α1γ2、α2γ2、α3γ2 及 α5γ2)，本發明之化合物對於含有 γ1 之亞型 (α5γ1、α2γ1、α1γ1) 具有較高的 PAM 功效及結合選擇性。因此，本發明之化合物與經典的苯并二氮呯類藥物 (諸如三氮二氮平、三唑他 (Triazolam)、艾司唑侖 (Estazolam) 及咪氟唑 (Midazolam)) 有很大的區別，該等經典的苯并二氮呯類藥物對於含有 γ2 GABA A之亞型具有選擇性，並且對於含有 γ1 之亞型具有低親和力。與 γ1 亞型之大腦分佈相匹配，選擇性 GABA Aγ1 PAM 將在關鍵大腦區 (例如，延伸的杏仁核 (中央、內側及終紋床核)、外側隔、下視丘及蒼白球/黑質) 恢復 GABAergic 傳訊，而不會產生非選擇性 GABA A調節劑 (例如，苯并二氮呯類) 之副效應。
鑒於以上所述，本文所述之選擇性 GABA Aγ1 PAM 及其等之醫藥上可接受之鹽及酯係可用者，單獨地或與其他藥物組合，作為疾病緩解劑及或對症之藥劑用於治療或預防急性神經神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患，包括泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群 (Rett syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為 (disruptive)、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力疾患 (PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙、帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea)、阿滋海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行為和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神病性疾患、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節性情緖失調、產後抑鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇及疼痛。
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中變項如本文所定義。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 化合物的製程，其中該製程如本文方案 1 至 11 中任一項所述。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述的程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑。
在進一步之態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防個體的急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基（「C 1-C 6-烷基」），例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在一些實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例包括甲基及乙基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-C 6-烷氧基」）。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
術語「環烷基」係指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（「C 3-C 10-環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及螺[2.3]己-5-基。環烷基之一些較佳的但非限制性示例包括環丙基、環丁基及環戊基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」指代具有 3 至 14 個環原子，較佳 3 至 10 個環原子、更佳 3 至 8 個環原子之飽和的或部分不飽和的單環或雙環，較佳單環之環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個係選自 N、O 及 S 之雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。雜環基之一些非限制性示例包括：四氫吖唉-3-基；四氫吖唉-2-基；氧雜環丁-3-基；氧雜環丁-2-基；哌啶基；哌嗪基；吡咯啶基；2-側氧吡咯啶-1-基；2-側氧吡咯啶-3-基；5-側氧吡咯啶-2-基；5-側氧吡咯啶-3-基；2-側氧-1-哌啶基； 2-側氧-3-哌啶基；2-側氧-4-哌啶基；6-側氧-2-哌啶基；6-側氧-3-哌啶基；1-哌啶基；2-哌啶基；3-哌啶基；4-哌啶基；嗎啉基 (例如，嗎啉-2-基；嗎啉-3-基)；硫代嗎啉基；吡咯啶基 (例如，吡咯啶-3-基)；3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；2-氮雜螺[3.3]庚-2-基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基及 2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基。雜環基之一些較佳的但非限制性示例為四氫吖唉基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基及硫代嗎啉基。
術語「羥基」是指 −OH 基團。
術語「側氧基」係指代經由雙鍵 (=O) 與母體部分結合之氧原子。
術語「羰基」指代 C=O 基團。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之非限制性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基、及 2,2-二氟乙基。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基。
術語「羥基烷基」係指代烷基，其中，該烷基之氫原子中的至少一者業經藉由羥基替代。較佳地，「羥基烷基」係指代烷基，其中，該烷基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由羥基替代。羥基烷基之較佳的但非限制性示例為羥基甲基、羥基乙基 (例如，2-羥基乙基)、羥基丙基 (例如，2-羥基丙基) 及 3-羥基-3-甲基-丁基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽類。該等鹽係與無機酸形成諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸及有機酸形成，和諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物之特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、延胡索酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-乳酸）、酒石酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸）及三氟乙酸鹽。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、疾患或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、疾患或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文所用，術語「預防」或「防止」包括：防止或延緩在個體且尤其是人類中發展之狀態、疾患或病症的臨床症狀之出現，該個體可能罹患或易患該狀態、疾患或病症但尚未經歷或呈現該狀態、疾患或病症之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「個體」包括人類及非人類，且包括但不限於人類、非人類靈長動物類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，術語「個體」指代人類。
縮寫 uM 表示微莫耳，等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升，等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克，等同於符號 µg。
本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image006
係選自： i)
Figure 02_image008
、ii)
Figure 02_image010
及 iii)
Figure 02_image012
； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
；且 R 1a為氫；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 1b係選自氫、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 1c係選自氫、羥基及側氧基； R 2為 C 1-C 6-烷基； R 3為氯或溴； R 4係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 5為鹵素； L   係選自共價鍵、羰基、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH 2NHC(O)-；且 A   係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 C 3-C 10-環烷基。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
Figure 02_image006
係選自 ii)
Figure 02_image010
及 iii)
Figure 02_image012
。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
Figure 02_image006
為
Figure 02_image008
。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
Figure 02_image006
為
Figure 02_image010
。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
Figure 02_image006
為
Figure 02_image012
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
；且 R 1a為氫；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 1b、R 1c、A 及 L 如本文中所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
；R 1a為氫；且 R 1b、R 1c、A 及 L 係如請求項 1 中所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 1b、R 1c、A 及 L 係如請求項 1 中所定義。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
； R 1b為 C 1-C 6-烷基； R 1c為羥基； L   為羰基；且 A   為 3 員至 14 員雜環。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 2-羥基乙基-NH-C(O)-、2-羥基丙基-NH-C(O)-、甲基及基團
Figure 02_image014
； R 1b為甲基； R 1c為羥基； L   為羰基；且 A   為四氫吖唉基 (azetidinyl)。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為 2-羥基乙基-NH-C(O)-。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為甲基。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為鹵烷基。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 CF 3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氟或氯。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氟。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氯。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
； R 1b為 C 1-C 6-烷基； R 1c為羥基； R 2為 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 5為鹵素； L   為羰基；且 A   為 3 員至 14 員雜環。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自甲基、2-羥基乙基-NH-C(O)-、2-羥基丙基-NH-C(O)- 及基團
Figure 02_image014
； R 1b為甲基； R 1c為羥基； R 2為甲基； R 3為氯； R 4為 CF 3； R 5為氟； L   為羰基；且 A   為四氫吖唉基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (7 S)-11,12-二氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基 (tetradeca)-1(10),3,5,8,11,13-六烯 (hexaene)； (7 S)-11-氯-12-環丙基-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7,12-三甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； 四氫吖唉-1-基-[(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯 (hexaen)-4-基]甲酮； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-氟四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(1,1-二側氧-1,4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)甲酮； N-[(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]氧雜環丁烷 (oxetane)-3-甲醯胺； 1-[(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]吡咯啶-2-酮； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 S)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 R)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-4,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (10 S)-6-氯-8-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-5-(三氟甲基)-1,4,9,12-四氮雜四環[9.6.0.02,7.013,17]十七基 (heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)-六烯； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(1-羥基環丙基)甲基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N- 順-(3-羥基環丁基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺；以及 (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N- 反-(3-羥基環丁基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)甲酮； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 S)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 R)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺；以及 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 [(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)甲酮。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 S)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在特別較佳的實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)- N-[(2 R)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之醫藥上可接受之鹽，尤其為選自鹽酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-乳酸）、酒石酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸）及三氟乙酸鹽的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式 (I) 之化合物（即，分別作為「游離鹼」或「游離酸」）。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記 (即放射性標記) 之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物 (例如併有放射性同位素者) 適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚 (即 3H) 及碳-14 (即 14C) 由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘 (即 2H) 之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如 11C、 18F、 15O 及 13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造程序
用於製造如本文所述之式 (I) 化合物的方法亦為本發明之目的。
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下方案中展示本發明之化合物之合成。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有前文及申請專利範圍中所給定的意義。更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 2018）。在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流溫度之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定的意義。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。反應順序不限於方案 1 至 11 中所呈顯示之順序，然而，依據起始原料及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
本式 (Ia) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可以藉由方案 1 中所述之製程製備。
Figure 02_image026
方案 1 ：化合物 (Ia) 之合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 1，式 (Ia) 化合物可以從式 (II) 之內醯胺開始以一個或兩個步驟製備。使用 Lawesson 試劑或 P 2S 5進行硫化反應後，內醯胺 (II) 被轉化為相對應之硫內醯胺 (thiolactames) (III)。其等經由 Pellizzari 類型製程與醯肼反應，得到通式 (Ia) 之 1,2,4-三唑。替代性地，化合物 (Ia) 可以藉由使用雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)次膦醯氯 (BOP-Cl) 使內醯胺 (II) 與醯肼在鹼 (NaH) 存在下在四氫呋喃中反應而直接獲得。
Figure 02_image028
方案 2 ：吡啶并二氮呯 (Ia) 之合成，其中 R 4為 Me 或 c-Pr。
根據方案 2，吡啶并二氮呯 (Ia) (其中 R 4為甲基或環丙基) 可以藉由使用無機鹼 (例如 K 2CO 3或 K 3PO 4) 在 1,4-二㗁烷或甲苯中在高溫下進行鈀催化的 2-氯吡啶 (IV) 與硼試劑 (諸如三甲基硼氧烴三聚物 (boroxine) 或環丙基硼酸) 之間的 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應而獲得。
式 (Ib) 之三唑可以根據方案 3 中描述的製程製備。
Figure 02_image030
方案 3 ：式 (Ib) 之吡啶并二氮呯 (其中 R 1為 Me) 的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 3，1,2,4-三唑 (Ib) 可以從硫內醯胺 (III) 開始，藉由在甲醇中用氨處理以形成脒 (V) 來製備。在它們與原乙酸三乙酯或三甲酯的順序反應、在甲醇中用氨處理且藉由與次氯酸鈉在水及甲醇中反應而最終閉環之後，獲得最終衍生物 (Ib)。
在本發明的進一步之實施例中，式 (Ib) 化合物 (其中 R 1為醯胺) 可以根據方案 4 中所述之製程製備。
Figure 02_image032
方案 4 ：式 (Ib) 之吡啶并二氮呯 (其中 R 1為醯胺) 的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
使用內醯胺 (II) 與 O-(二苯基膦基)羥胺的親電胺化得到式 (VI) 之中間體。其等與亞氨酸酯的熱環縮合反應提供 1,2,4-三唑 (VII)。式 (Ib) 之最終衍生物可以藉由在鹼性條件下 (例如，NaOH 或 LiBr、Et 3) 使乙酯 (VII) 皂化成羧酸 (VIII)，然後與胺 HNR 5R 6(例如，HATU、DIPEA 或 PyBOP、DIPEA) 進行標準醯胺偶合而獲得；或藉由酯 (VII) 與胺 HNR 5R 6在乙醇中直接反應而獲得。
式 (Ib) 化合物 (其中 R 1為反式醯胺 (reversed amide)) 可根據方案 5 中所述之製程製備。
Figure 02_image034
方案 5 ：式 (Ib) 之吡啶并二氮呯 (其中 R 1為反式醯胺) 的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 5， N-保護的經保護之三唑 (IX) 可藉由當羧酸 (VIII) 與曡氮磷酸二苯酯 (diphenylphosphoryl azide) 在鹼 (例如 Et 3N) 存在下一起加熱時的 Curtius 重排而獲得。 N-Boc 保護基團之去除可以使用無機酸 (例如 HCl) 或有機酸 (例如三氟乙酸) 來實施以得到式 (X) 之胺，其繼而可與羧酸 R 8CO 2H (例如 POCl 3，在吡啶中) 偶合以提供最終衍生物 (Ib)。
此外，根據方案 6，4-氯丁醯胺 (XI) 可以在鹼 (例如 Et 3N) 存在下環化以形成式 (Ib) 之 5 員內醯胺。
Figure 02_image036
方案 6 ：式 (Ib) 之 δ-內醯胺的合成。
在本發明的進一步之實施例中，式 (Ic) 之咪唑可以根據方案 7 中所述之製程製備。
Figure 02_image038
方案 7 ：式 (Ic) 之吡啶并二氮呯的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 7，硫內醯胺 (III) 可以與通式 HOCH 2CH(NH 2)R 1之胺基醇反應以形成經取代之脒 (XII)。最終化合物 (Ic) 藉由以下兩步合成獲得：使醇 (XII) Dess-Martin 氧化為相對應之醛，然後進行熱環化。
Figure 02_image040
方案 8 ：式 (Ic) 之吡啶并二氮呯的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 8，在 2-胺基環戊醇的情況下，醇 (XII) 可以用 TEMPO 及二乙酸碘苯 (phenyl-λ3-iodanediyl diacetate) (BAIB) 氧化，然後用 POCl 3及吡啶環化以提供咪唑 (Ic)。
替代性地，通式 (Ic) 之咪唑可以經由酯中間體 (XV) 製備，如方案 9 中所詳述。
Figure 02_image042
方案 9 ：式 (Ic) 之吡啶并二氮呯 (其中 R 1為醯胺) 的合成，如上文及申請專利範圍中所述。
根據方案 9，內醯胺 (II) 可藉由與 [氯(苯氧基)磷醯基]氧苯在鹼 (例如 NaH) 存在下反應以形成通式 (XIV) 之膦酸二苯酯，其繼而可與胺基醇 HOCH 2CH(NH 2)R 1反應以形成脒 (XV)。隨後用 Dess-Martin 高碘烷氧化，然後進行熱環化，得到乙酯 (XVI)。最後，可以在鹼 (例如 Et 3N) 存在下用飽和溴化鋰水溶液進行其等之與 HATU、DIPEA 的醯胺偶合提供所需的式 (Ic) 咪唑。
內醯胺 (II) 的合成在方案 10 中突出顯示。
Figure 02_image044
方案 10 ：內醯胺 (II) 的合成。
可商購之 5,6-二氯吡啶-3-胺可以藉由在鹼 (例如二異丙基乙胺) 存在下用二碳酸二-三級丁酯處理，然後在二氯甲烷中用三氟乙酸處理，而用合適的保護基團諸如三級丁氧羰基保護，以提供 N-(5,6-二氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯。 n-BuLi 與 N-(5,6-二氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯之間的低溫金屬化反應形成區域選擇性之有機鋰，然後其與醛 (XVIII) 進行 1,2-加成得到式 (XIX) 之二級醇。隨後使用二氧化錳將其等氧化為酮 (XX)，然後使用有機酸 (例如，三氟乙酸在二氯甲烷中) 進行去保護反應，提供式 (XXI) 之胺基吡啶。醯胺 (XXIII) 可藉由與經 N-Boc 保護之 L-胺基酸在吡啶中曝露於磷醯氯 (POCl 3) 時的偶合而獲得。可以用礦酸 (例如 HCl) 或有機酸 (例如，三氟乙酸) 實現 N-Boc 保護基團之去除，以得到式 (XXIII) 之胺。由酸性介質 (例如二氧化矽在甲苯中或三甲基乙酸在乙醇中) 及熱 (80-110℃) 促進的最終分子內縮合反應，提供所需的式 (II) 之內醯胺建構單元。
替代性地，式 (XXII) 化合物可以根據方案 11 中所述之製程製備。
Figure 02_image046
方案 11 ：化合物 (XXII) 的替代性合成，其中 R 4為 CF 3。
根據方案 11，可商購之吡啶類 (XXIV) 可以使用鈀催化劑 (例如 Pd 2(dba) 3)、合適的配體 (例如 Xantphos) 及鹼 (諸如碳酸銫) 與式 (XXV) 之一級醯胺進行 Buchwald-Hartwig 胺化反應。醯胺 (XXVI) 可以在低溫下 ( n-BuLi 在四氫呋喃中 -78℃) 去質子化，以與可商購之醛 (XVIII) 進行 1,2-羰基加成反應，從而得到式 (XXVII) 之醇。最終氧化成相對應之酮 (XXII) 可以使用 TEMPO 及次氯酸鈉完成。
值得注意的是，在方案 1 至 11 所述之製程中，不同程度 (20%-100%) 之手性中心發生的外消旋作用，取決於所採用的具體反應條件。因此，需要式 (I) 之最終衍生物的手性純化 (例如藉由 HPLC 或 SFC) 以獲得單一鏡像異構物 (鏡像異構物超越量 ( ee) 高於 97%)。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 化合物的製程，其中該製程如上文方案 1 至 11 中任一項所述。
在又一態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法製造時的如本文揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
使用本發明之化合物
如背景部分所解釋及實驗部分所示，式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽具備有價值的藥理學性質，使其可用於治療或預防與 GABAA γ1 受體相關之疾病或病症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在進一步之態樣中，本發明提供一種用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法，該方法包括向該個體投予有效量的如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，或本文所述之醫藥組成物。
在進一步之態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所述之醫藥組成物的用途，其在用於治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中使用。
在進一步之態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所述之醫藥組成物，用於治療或預防個體的急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法中。
在進一步之態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療、預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的藥物。
在一個實施例中，該等急性神經神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群、普瑞德威利症候群、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為 (disruptive)、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力疾患 (PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙、帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症、阿滋海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行為和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神病性疾患、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節性情緖失調、產後抑鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇及疼痛。
在一個實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患/或認知疾患係選自阿滋海默症、輕度認知障礙 (MCI)、年齡相關之認知衰退、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、雙極性疾患、泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群、雷特氏症候群、普瑞德威利症候群、癲癇、創傷後壓力疾患 (PTSD)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS) 及 X 染色體脆折症。
在較佳實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群、阿滋海默症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、及創傷後壓力疾患 (PTSD)。
在較佳實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、雷特氏症候群、安格爾曼氏症候群、創傷後壓力疾患及 X 染色體脆折症。
在較佳實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD) 及安格爾曼氏症候群。
在特別較佳之實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為泛自閉症障礙 (ASD)。
在進一步之較佳實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為安格爾曼氏症候群。
在進一步之特別較佳實施例中，該等急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患為泛自閉症障礙 (ASD)，靶向核心症狀及相關的合併症，諸如焦慮症及易怒、社交焦慮症 (社交畏懼症) 及廣泛性焦慮症。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如本文定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。示例性醫藥組成物描述於下文實例部分中。
在進一步之態樣中，本發明涉及醫藥組成物，其包含如上定義的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，用於治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液或輸注溶液形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機賦形劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等賦形劑。
軟質明膠膠囊之適合賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液的適合賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
實例 1 (7 S)-11,12- 二氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7- 二甲基 -2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image048
a) N- 三級丁氧基羰基 - N-(5,6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣環境下，向 5,6-二氯吡啶-3-胺 (10 g，61.3 mmol) 在四氫呋喃 (100 mL) 中的混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺 (3.97 g，5.36 mL，30.7 mmol)、二碳酸二-三級丁酯 (33.5 g，35.6 mL，153 mmol) 及 4-二甲胺基吡啶 (750 mg，0.848 ml，6.13 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。添加甲基三級丁基醚 (100 mL)，有機層用碳酸鈉水溶液 (1.0 m，100 mL)、水 (150 mL) 及食鹽水 (50 mL) 洗滌。水層用甲基三級丁基醚 (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥 (MgSO 4)，並在真空中濃縮，以得到標題化合物 (23.9 g，99%)，為棕色油狀物。MS：363.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 365.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 b) N-(5,6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向預先冷卻 (0℃) 的 N-三級丁氧基羰基- N-(5,6-二氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯 (23.93 g，65.9 mmol) 在二氯甲烷 (226 mL) 中的溶液中緩慢添加三氟乙酸 (12 g，8.12 ml，105 mmol)。將反應混合物在氮氣下在 0℃ 攪拌 30 分鐘並使其升溫至室溫隔夜。用碳酸氫鈉 (1.0 m，150 mL) 淬滅反應混合物並攪拌 15 分鐘。有機層用碳酸氫鈉 (1.0 m，200 mL) 洗滌。水層用二氯甲烷 (2 × 200 mL) 萃取。合併之有機層經乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-40% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (10.5 g，59%)，為淡黃色固體。MS：207.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M-C 4H 8-CO 2+H] +)，209.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M-C 4H 8-CO 2+H] +)，ESI pos。 c) N-[5,6- 二氯 -4-[(2,6- 二氟苯基 )- 羥基 - 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將 (5,6-二氯吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 (10.47 g，39.8 mmol) 在無水四氫呋喃(108 mL) 中的溶液在氮氣下冷卻至 -70℃。逐滴添加 n-BuLi (2.5 m 在己烷中，35 ml，87.5 mmol)，並將混合物在 -70℃ 攪拌 30 分鐘。添加 2,6-二氟苯甲醛 (6.79 g，5.15 ml，47.8 mmol) 並將混合物在 -70℃ 攪拌 1 小時。使反應混合物升溫至 -20℃，然後藉由添加飽和氯化銨水溶液 (250 mL) 淬滅。將混合物在 0℃ 攪拌 15 分鐘，然後進一步添加飽和氯化銨水溶液 (60 mL)。混合物用甲基三級丁基醚萃取兩次，乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮。粗製品藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-40% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (9.21 g，40%)，為淡黃色固體。MS：405.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 407.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 d) N-[5,6- 二氯 -4-(2,6- 二氟苯甲醯基 )-3- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下向 (5,6-二氯-4-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 (9.21 g，22.7 mmol) 在二氯甲烷 (500 mL) 中之溶液中添加二氧化錳 (22 g，227 mmol)。將反應混合物在 50℃ 攪拌 3 小時，經矽藻土 (dicalite) 過濾，用二氯甲烷洗滌並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-40% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (9.06 g，65%)，為淡黃色固體。MS：347.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M-C 4H 8-CO 2+H] +)，ESI pos。 e) (5- 胺基 -2,3- 二氯 -4- 吡啶基 )-(2,6- 二氟苯基 ) 甲酮
在氮氣下向 N-[5,6-二氯-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯 (9.06 g，22.5 mmol) 在二氯甲烷 (50 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (25.6 g，17.3 mL，225 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 3 小時，然後冷卻至 0℃ (冰浴) 並藉由添加碳酸鈉水溶液 (1.0 m) 緩慢淬滅。有機層用碳酸鈉水溶液 (1.0 m) 洗滌，乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-50% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (4.83 g，55%)，為黃色固體。MS：303.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 305.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 f) N-[(1 S)-2-[[5,6- 二氯 -4-(2,6- 二氟苯甲醯基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將 (5-胺基-2,3-二氯-4-吡啶基)-(2,6-二氟苯基)甲酮 (49 g，14.8 mmol) 在吡啶 (43.9 g，44.9 ml，556 mmol) 中的溶液冷卻至 0℃，然後添加 Boc-Ala-OH (4.76 g，25.2 mmol) 及三氯氧磷 (3.41 g，2.07 mL，22.2 mmol)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 4 小時，然後藉由添加碳酸氫鈉水溶液 (1.0 m，100 mL) 淬滅。所得混合物用甲基三級丁基醚 (2 × 100 mL) 萃取，且有機層用水 (100 mL) 及食鹽水 (100 mL) 洗滌，乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-20% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (4.59 g，55%)，為灰白色泡沫狀物。MS：472.4 ([{ 35Cl, 35Cl}M-H] +), 474.4 ([{ 35Cl, 37Cl}M-H] +)，ESI neg。 g) (2 S)-2- 胺基 -N-[5,6- 二氯 -4-(2,6- 二氟苯甲醯基 )-3- 吡啶基 ] 丙醯胺
將 N-[(1 S)-2-[[5,6-二氯-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯 (4.51 g，9.51 mmol) 與鹽酸 (4.0 m 在 1,4-二㗁烷中，45 mL，180 mmol) 的混合物在室溫攪拌 2 h。冷卻至 0℃ 後，添加甲基三級丁基醚 (50 mL)，並藉由添加碳酸氫鈉水溶液 (1.0 m，250 mL) 來鹼化混合物。水層用甲基三級丁基醚 (2 × 50 mL) 萃取，乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮，得到標題化合物 (3.15 g，73%)，為淺棕色油狀物。MS：374.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 376.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 h) (3 S)-6,7- 二氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 酮
向 (2 S)-2-胺基- N-[5,6-二氯-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-吡啶基]丙醯胺 (3.31 g，8.85 mmol) 在甲苯 (100 mL) 中的混合物中添加矽膠 (40-63 µm，15 g，8.85 mmol)。將反應混合物於 100℃ 攪拌 6 小時，然後冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾，並且將矽膠用乙酸乙酯 (300 mL) 洗滌。將溶液在真空中濃縮，且殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-50% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (2.36 g，75%)，為黃色固體。MS：356.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 358.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 i) (7 S)-11,12- 二氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7- 二甲基 -2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
在 0℃ 向 (3 S)-6,7-二氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮 (1.91 g，5.36 mmol) 在四氫呋喃 (764 mL) 中的溶液中添加乙醯肼 (795 mg，10.7 mmol)、雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)次膦醯氯 (2.73 g，10.7 mmol) 及氫化鈉 (60%，429 mg，10.7 mmol)。在解凍冰浴中攪拌 18 小時後，將混合物在 60℃ 攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，反應混合物以甲基三級丁基醚 (50 mL) 稀釋，然後用檸檬酸水溶液 (5 wt.％，15 mL) 處理。15 分鐘後，藉由添加碳酸氫鈉水溶液 (1.0 m，50 mL) 來鹼化混合物。水層用甲基三級丁基醚 (2 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經乾燥 (MgSO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 50-100% 乙酸乙酯)，以得到外消旋混合物 (1.49 g，70%)。約 130 mg 之該混合物藉由製備型 HPLC (Reprosil 手性 NR，含有 0.1% 乙酸銨之乙醇/庚烷水溶液) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (78 mg，60%)，為灰白色泡沫狀物。MS：394.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 396.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 2 (7 S)-11- 氯 -12- 環丙基 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7- 二甲基 -2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image050
向 (7 S)-11,12-二氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基1(10),3,5,8,11,13-六烯 (93.8 mg，0.238 mmol) 在甲苯 (1 mL) 中之溶液中添加環丙基硼酸 (22.5 mg，0.262 mmol) 及磷酸鉀 (202 mg，79 µL，0.952 mmol)。將小瓶抽真空並用氬氣回充三次。在添加三環己基膦 (6.67 mg，24 µmol) 及乙酸鈀(II) (2.67 mg，12 µmol) 後，將小瓶蓋上蓋子並用氬氣填充。反應混合物於 80℃ 攪拌 18 小時。將反應冷卻至室溫，然後透過矽藻土 (celite) 墊過濾。將濾餅用乙酸乙酯潤洗，並將濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (二氧化矽，在庚烷中之 0-100% 乙酸乙酯) 純化，然後藉由製備型 HPLC (Reprosil 手性 NR，含有 0.1% 乙酸銨的乙醇/庚烷水溶液) 得到鏡像純 (–)-標題化合物 (17.5 mg，18%)，為無色油狀物。MS：400.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 402.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 3 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7,12- 三甲基 -2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image052
向 (7 S)-11,12-二氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯 (107 mg，0.272 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (56.4 mg，0.408 mmol)。將小瓶抽真空並用氬氣回充三次。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (15.7 mg，13.6 µmol) 及三甲基硼氧烴三聚物 (37.6 mg，41.9 µL，0.299 mmol) 後，將小瓶抽真空並用氬氣回填。反應混合物於 80℃ 攪拌 18 小時。將反應冷卻至室溫，然後透過矽藻土 (celite) 墊過濾。將濾餅用乙酸乙酯潤洗，並將濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (二氧化矽，在庚烷中之 50-100% 乙酸乙酯，然後是乙酸乙酯中之 0-10% 甲醇) 純化，然後藉由製備型 HPLC (Reprosil 手性 NR，含有 0.1% 乙酸銨的乙醇/庚烷水溶液) 得到鏡像純 (–)-標題化合物 (54.6 mg，67%)，為灰白色泡沫狀物。MS：374.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 376.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 4 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image054
a) N-[(1 S)-2-[[5- 氯 -6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向 3,5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶 (5 g，23.1 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (74.9 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (9.05 g，27.8 mmol) 及 N-[(2 S)-1-胺基-1-側氧丙烷-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (5.23 g，27.8 mmol)。使氬氣劇烈地鼓泡透過混合物。添加 Xantphos (1.34 g，2.31 mmol) 及參(二亞苄基丙酮)二鈀 (1.06 g，1.16 mmol)，並將反應混合物在 100℃ 攪拌 17 小時。反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-55% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (6.34 g，73%)，為白色固體。MS：368.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 370.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) N-[(1 S)-2-[[5- 氯 -4-[(2,6- 二氟苯基 )- 羥基 - 甲基 ]-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
類似於實例 1 c 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯轉化為標題化合物 (8.78 g，100%)，其係作為橙色固體獲得。MS：510.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 512.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 c) N-[(1 S)-2-[[5- 氯 -4-(2,6- 二氟苯甲醯基 )-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 N-[(1 S)-2-[[5-氯-4-[(2,6-二氟苯基)-羥基-甲基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯 (8.76 g，15.3 mmol) 在二氯甲烷 (102 mL) 及水 (102 mL) 中的溶液中添加溴化鉀 (2.73 g，22.9 mmol)、碳酸氫鈉 (514 mg，6.12 mmol) 及 TEMPO (239 mg，1.53 mmol)。最後，逐滴添加次氯酸鈉水溶液 (10 wt.% 至 15 wt.％，16 ml，26 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 2 小時。水層用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-30% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (4.99 g，63%)，為白色固體。MS m/e: 508.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 510.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 d) (2 S)-2- 胺基 - N-[5- 氯 -4-(2,6- 二氟苯甲醯基 )-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 丙醯胺
類似於實例 1 g 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[[5-氯-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯轉化為標題化合物 (3.36 g，100%)，其係作為棕色油狀物獲得。MS：406.0 ([{ 35Cl}M-H] +), 408.1 ([{ 37Cl}M-H] +)，ESI neg。 e) (3 S)-6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 h 的實驗，將 (2 S)-2-胺基- N-[5-氯-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙醯胺轉化為標題化合物 (2.84 g，87%)，其係作為黃色固體獲得。MS：390.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 392.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 f) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-3,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
類似於實例 1 h 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (118 mg，49%)，其係作為淡黃色固體獲得。MS：428.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 430.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 5 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image056
a) (3 S)-6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 硫酮
向 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮 (598 mg，1.53 mmol) 在甲苯 (10 mL) 及 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液中添加 Lawesson 試劑 (372 mg，0.920 mmol)。將黃色懸浮液在 90℃ 攪拌 29 小時。在添加另外量的 Lawesson 試劑 (372 mg，0.920 mmol) 後，將混合物攪拌 68 小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後經 20 g 矽膠過濾。濾餅用甲苯 (2 × 20 mL) 及乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 潤洗。濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-25% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (416 mg，65%)，為黃色固體。MS：404.2 ([{ 35Cl}M-H] +), 406.1 ([{ 37Cl}M-H] +)，ESI neg。 b) (3 S)-6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H- 吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 胺
向 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-硫酮 (124 mg，0.306 mmol) 在四氫呋喃 (1.84 mL) 及甲醇 (0.707 mL) 中之溶液中添加在甲醇中之氨 (7.0 m，3.27 ml，22.9 mmol)。將反應混合物在 50℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並且不經進一步純化即原樣用於下一步驟中。MS：387.1 ([{ 35Cl}M-H] +), 389.0 ([{ 37Cl}M-H] +)，ESI neg。 c) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
將 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-吡啶并[3,4-e][1,4] 二氮呯-2-胺 (154 mg，0.396 mmol) 與原乙酸三乙酯 (352 mg，0.398 mL，2.06 mmol) 之混合物在 150℃ 攪拌 10 分鐘。將反應混合物在高真空下濃縮以獲得棕色油狀物。將殘餘物溶解在甲醇 (1 mL) 中，然後添加在甲醇中之氨 (7.0 m，57 μL，0.396 mmol)，並將反應攪拌 25 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解在甲醇 (1 mL) 中。逐滴添加次氯酸鈉溶液 (448 mg，0.372 mL，0.904 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 30 分鐘，然後以水稀釋並用二氯甲烷萃取。合併有機層，用食鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (二氧化矽，庚烷中之 0-30% 乙酸乙酯)，然後藉由 SFC (Chiralcel OD-H，5% 異丙醇) 純化，以得到鏡像純 (–)-鏡像純標題化合物 (8 mg，6%)，為淡黃色固體。MS m/e: 426.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 428.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 6 四氫吖唉 -1- 基 -[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 甲酮
Figure 02_image058
a) (3 S)-1- 胺基 -6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H- 吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 酮
向 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮 (800 mg，2.05 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20.5 ml) 中之溶液中添加 (胺基氧)二苯基氧化膦 (586 mg，2.46 mmol) 及銫碳酸 (1.0 g，3.08 mmol)。將懸浮液於 0℃ 攪拌 2 小時，然後在真空中濃縮。殘餘物以乙酸乙酯 (25 mL) 及水 (25 mL) 稀釋。將水溶液層用乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，庚烷中之 0-35% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (445 mg，54%)，為黃色固體。MS：405.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 407.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲酸乙酯
向 (3 S)-1-胺基-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮 (386 mg，0.954 mmol) 在甲苯 (2 mL) 中之溶液中添加在甲苯 (3.2 mL) 中的 2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯 (415 mg，2.86 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時，然後在 120℃ 攪拌 2 小時。此時，添加 p-TsOH 一水合物 (181 mg，0.954 mmol) 並將反應混合物在 120℃ 攪拌 23 小時。在添加另外量的在甲苯 (0.8 mL) 中之 2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯 (138 mg，0.954 mmol) 後，將反應攪拌 4 小時。最後，添加另外量的在甲苯 (0.5 mL) 中的 p-TsOH 一水合物 (181 mg，0.954 mmol) 及 2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯 (138.44 mg，0.954 mmol) 並將反應在 120℃ 攪拌隔夜。添加乙酸乙酯 (20 mL) 及飽和 NaHCO 3水溶液 (20 mL，用水 1:1 稀釋)。將水溶液層用乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (3 × 40 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物 (706 mg，棕色油狀物) 藉由製備型 HPLC (Gemini NX，含有 0.1％ 甲酸的水/乙腈) 純化，得到標題化合物 (149 mg，32％)，為淺棕色泡沫狀物。MS：486.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 488.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 c) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲酸
向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯 (35 mg，0.072 mmol) 在甲醇 (0.5 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉 (11.5 mg，0.288 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 1.5 小時，然後用鹽酸水溶液 (1.0 m，2 mL) 酸化。水層用二氯甲烷 (3 × 5 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物 (28 mg，83%)，為白色固體。該化合物不經進一步純化即原樣用於下一步驟。MS：458.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 460.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 d) 四氫吖唉 -1- 基 -[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 甲酮
向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸 (28 mg，0.061 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中之溶液中添加四氫吖唉鹽酸鹽 (17.17 mg，0.184 mmol)、HATU (27.91 mg，0.073 mmol) 及 DIPEA (39.53 mg，53.27 uL，0.306 mmol)。將反應混合物於 40℃ 攪拌 16 小時，然後在 70℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在真空中濃縮。殘餘物以乙酸乙酯 (5 mL) 稀釋並用水洗滌 (2 x 5 mL)。將水溶液層用乙酸乙酯 (2 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (二氧化矽，庚烷中之 40%-100% 乙酸乙酯)，然後藉由 SFC (Chiralcel OD-H，20% 異丙醇) 純化，以得到鏡像純 (–)-標題化合物 (3 mg，3%)，為白色固體。MS：497.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 499.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 7 [(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ]-(3- 氟四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image060
將 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽 (230 mg，2.06 mmol) 及碳酸鈉 (218 mg，2.06 mmol) 在乙醇 (5 mL) 中之混合物在 15℃ 攪拌 10 分鐘。然後添加 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯 (200 mg，0.41 mmol)。將反應混合物在 50℃ 攪拌 12 小時，然後冷卻至室溫。反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有 0.05% 氨水的水/乙腈)，然後藉由 SFC (Daicel Chiralpak AS，含有 0.1% 氨水的甲醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (55 mg，17%)，為白色固體。MS：515.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 517.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 8 [(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ]-(3- 羥基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image062
類似於實例 7 的實驗，使用 3-羥基四氫吖唉鹽酸鹽代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (24 mg，2%)，為白色固體。MS：513.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 515.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 9 [(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ]-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image064
類似於實例 7 的實驗，使用 3-甲氧基四氫吖唉鹽酸鹽代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽且使用三甲胺代替碳酸鈉，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (25 mg，6%)，為白色固體。MS：527.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 10 [(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ]-(3- 羥基 -3- 甲基 - 四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image066
類似於實例 7 的實驗，使用 3-甲基四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽且使用三甲胺代替碳酸鈉，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (54 mg，16%)，為白色固體。MS：527.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 11 [(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ]-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻嗪烷 (thiazinan)-4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image068
向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸 (110 mg，0.290 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 ( 2.0 mL) 中之混合物中添加苯并三唑-1-基氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 (PyBOP，150 mg，0.290 mmol)、硫代嗎啉 1,1-二氧化物鹽酸鹽 (124 mg，0.720 mmol) 及 DIPEA (0.25 mL，1.44 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 16 小時，然後藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有 10 mM 碳酸氫銨的水/乙腈)，然後藉由 SFC (Daicel Chiralpak AS，含有 0.1% 氨水的甲醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (19.0 mg，13%)，為灰白色固體。MS：575.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 577.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 12 N -[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
Figure 02_image070
a) N-[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸 (950 mg，2.08 mmol) 及三乙胺 (630 mg，6.23 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 之混合物中緩慢添加二苯基磷醯疊氮化物 (1.14 g，4.15 mmol)。將混合物在室溫攪拌 1 小時，然後在 50℃ 再攪拌 2 小時。使混合物冷卻至室溫，然後添加三級丁醇 (10 mL)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 16 小時，然後倒入水 (50 mL) 中並用乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中，並濾除沉澱。濾液藉由快速層析法純化 (二氧化矽，石油醚中之 20%-60% 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (370 mg，34%)，為淡棕色固體。MS：473.1 ([{ 35Cl}M-C 4H 8+H] +)，ESI pos。 b) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 胺
向 N-[(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲基]胺基甲酸三級丁酯 (370 mg，0.70 mmol) 在二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物中緩慢添加三氟乙酸 (2 mL)。將混合物在室溫攪拌 1 小時，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (直到 pH＞8)。混合物用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮，得到標題化合物 (298 mg，99%)，為淺棕色固體，其不經進一步純化即原樣用於下一步驟。MS：429.0 ([{ 35Cl}M+H] +)，ESI pos。 c) N-[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在 0℃ 向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-胺 (150.0 mg，0.350 mmol) 及 氧雜環丁烷-3-甲酸 (53.6 mg，0.520 mmol) 在吡啶 (2 mL) 中之混合物中添加磷醯氯 (0.05 mL，0.520 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後倒入冰水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用水 (3 × 10 mL) 及食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge, 含有 10 mM 碳酸氫銨的水/乙腈)，然後藉由製備型 HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18，含有 0.05% 氨水的水/乙腈)，最後藉由 SFC (Daicel Chiralcel OJ-H，25% 異丙醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (2.0 mg，1%)，為白色固體。MS：513.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 515.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 13 1-[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image072
a) 4- 氯 - N-[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 丁醯胺
在 -20℃ 向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-胺 (130 mg，0.30 mmol) 及吡啶 (757 mg，5.36 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中之溶液中緩慢添加 4-氯丁醯氯 (812 mg，10.2 mmol)。將混合物在 -20℃ 攪拌 18 小時，然後在真空中濃縮。殘餘物以乙酸乙酯 (10 mL) 稀釋並用水 (3 × 5 mL)、食鹽水 (5 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮，得到標題化合物 (200 mg，粗製品)，為棕色油狀物，其不經進一步純化即原樣用於下一步驟。MS：533.3 ([{ 35Br, 35Cl}M+H] +), ESI pos。 b) 1-[(7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
向 4-氯- N-[(7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]丁醯胺 (200 mg，0.38 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.26 mL，1.88 mmol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 3 小時，然後倒入水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (3 × 10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (石油醚/乙酸乙酯 0: 1)，然後藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有 10 mM 碳酸氫銨的水/乙腈)，然後藉由 SFC (REGIS (s,s) WHELK-O1，40% 異丙醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (8.0 mg，4%)，為白色固體。MS：497.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 499.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 14 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-[(2 S)-2- 羥基丙基 ]-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image074
類似於實例 7 的實驗，使用 (2 S)-1-胺基丙烷-2-醇代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (13.0 mg，8%)，為白色固體。MS：515.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 517.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 15 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image076
a) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲酸
向 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯 (450 mg，0.93 mmol) 在四氫呋喃 (2.5 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (2.5 mL，17.9 mmol) 且緩慢添加飽和溴化鋰水溶液 (2.5 mL)。將反應混合物在 15℃ 攪拌 2 小時，然後用鹽酸水溶液 (1.0 m，10 mL) 酸化。水層用乙酸乙酯 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物 (400 mg，94%)，為白色固體。該化合物不經進一步純化即原樣用於下一步驟。MS：458.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 460.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
類似於實例 6 d 的實驗，使用 2-胺基乙醇代替四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (111 mg，23%)，為灰白色固體。MS：501.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 503.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 16 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-[(2 R)-2- 羥基丙基 ]-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image078
類似於實例 7 的實驗，使用 (2 R)-1-胺基丙烷-2-醇代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (16 mg，15%)，為灰白色固體。MS：515.4 ([{ 35Cl}M+H] +), 517.4 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 17 (7 S)-11- 氯 -9-(2- 氯 -6- 氟 - 苯基 )-3,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image080
a) N-[(1 S)-2-[[5- 氯 -4-[(2- 氯 -6- 氟苯基 )- 羥基 - 甲基 ]-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
類似於實例 1 c 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯轉化為標題化合物 (2.2 g，38%)，其係作為黃色固體獲得。MS：510.2 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 512.2 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 b) N-[(1 S)-2-[[5- 氯 -4-(2- 氯 -6- 氟 - 苯甲醯基 )-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
類似於實例 1 d 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[[5-氯-4-[(2-氯-6-氟-苯基)-羥基-甲基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯轉化為標題化合物 (1.7 g，85%)，其係作為黃色固體獲得。MS：524.0 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 526.0 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 c) (2 S)-2- 胺基 - N-[5- 氯 -4-(2- 氯 -6- 氟苯甲醯基 )-6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 丙醯胺
類似於實例 1 g 的實驗，將 N-[(1 S)-2-[[5-氯-4-(2-氯-6-氟-苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯轉化為標題化合物 (1.3 g，95%)，其係作為黃色油狀物獲得。MS：423.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 425.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 d) (3 S)-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 氟 - 苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 酮
類似於實例 1 h 的實驗，將 (2 S)-2-胺基- N-[5-氯-4-(2-氯-6-氟-苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙醯胺轉化為標題化合物 (420 mg，34%)，其係作為黃色油狀物獲得。MS：405.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 407.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 e) (3 S)-6- 氯 -5-(2- 氯 -6- 氟 - 苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 硫酮
類似於實例 5 a 的實驗，將 (3 S)-6-氯-5-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮轉化為標題化合物 (110 mg，56%)，其係作為黃色泡沫狀物獲得。MS：421.9 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 423.9 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。 f) (7 S)-11- 氯 -9-(2- 氯 -6- 氟 - 苯基 )-3,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,4,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
向 (3 S)-6-氯-5-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-硫酮 (100 mg，0.24 mmol) 在 1-丁醇 (0.5 mL) 中之混合物中添加乙醯肼 (35.1 mg，0.47 mmol)。將反應混合物在 120℃ 攪拌 16 小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有 0.05% 氨水的水/乙腈)，然後藉由 SFC (Daicel Chiralcel OD，含有 0.1% 氨水的甲醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (9.0 mg，9%)，為淡黃色固體。MS：444.1 ([{ 35Cl, 35Cl}M+H] +), 446.1 ([{ 35Cl, 37Cl}M+H] +), ESI pos。
實例 18 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-4,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
Figure 02_image082
a) 2-[( E/Z)-[6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 亞基 ] 胺基 ] 丙烷 -1- 醇
向碳酸鈉 (180 mg，1.7 mmol) 在乙醇 (7.2 mL) 及水 (3.6 mL) 中之混合物中添加 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-硫酮 (300 mg，0.740 mmol) 及 2-胺基丙烷-1-醇 (111 mg，1.48 mmol)。將反應混合物於 80°C 攪拌 12 h，然後真空濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (C18，含有 0.1% 甲酸的水/乙腈) 純化，以得到標題化合物 (130 mg，39%)，為黃色固體。MS：447.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 449.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-4,7- 二甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯
向 2-[( E/Z)-[6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-亞基]胺基]丙烷-1-醇 (110 mg，0.250 mmol) 及碳酸氫鈉 (83 mg，0.98 mmol) 在二氯甲烷 (6 mL) 中之混合物中添加 Dess-Martin 試劑 (157 mg，0.370 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 1 小時，然後倒入水 (10 mL) 中並用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有 10 mM 碳酸氫銨的水/乙腈)，然後藉由 SFC (Phenomenex-Cellulose-2，異丙醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (1.1 mg，1%)，為白色固體。MS：427.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 429.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 19 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image084
a) [(3 S)-6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H- 吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 基 ] 磷酸二苯酯
在 0℃ 向 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟苯基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-酮 (500 mg，1.3 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中之混合物中分批添加氫化鈉 (103 mg，2.6 mmol)。將混合物攪拌 15 分鐘，然後在 0℃ 緩慢添加 [氯(苯氧基)磷醯基]氧苯 (517 mg，2 mmol)。將反應混合物在 0°C 再攪拌 1 小時，以水 (50 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 30 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯 3:1) 純化，以得到目標化合物 (300 mg，22%)，為黃色固體。MS：621.9 ([{ 35Cl}M+H] +), 623.9 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) 2-[[(3 S)-6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-3H- 吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 基 ] 胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸乙酯
向 2-胺基-3-羥基丙酸乙酯鹽酸鹽 (409 mg，2.4 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.34 mL，2.4 mmol)。將混合物在 15℃ 攪拌 20 分鐘，然後在 -20℃ 添加 [(3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-基]磷酸二苯酯 (500 mg，0.8 mmol)。使反應混合物升溫至 15℃ 並攪拌 16 小時。將混合物緩慢倒入飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 中並以水 (50 mL) 稀釋。將混合物用乙酸乙酯 (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (二氧化矽，二氯甲烷/甲醇 20:1) 純化，得到標題化合物　(300 mg，65%)，為黃色固體。MS：505.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 507.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 c) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲酸乙酯
類似於實例 18 b 的實驗，將 2-[[(3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-基]胺基]-3-羥基-丙酸乙酯轉化為標題化合物 (100 mg，33%)，其係作為黃色固體獲得。MS：485.0 ([{ 35Cl}M+H] +), 487.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 d) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲酸
類似於實例 15 a 的實驗，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為標題化合物 (70 mg，68%)，其係作為黃色固體獲得。MS：457.0 ([{ 35Cl }M+H] +), 459.0 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 e) (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,5,8,13- 四氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
類似於實例 6 d 的實驗，使用 2-胺基乙醇代替四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (1.0 mg，2 %)，為白色固體。MS：500.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 502.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 20 (10 S)-6- 氯 -8-(2,6- 二氟苯基 )-10- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1,4,9,12- 四氮雜四環 [9.6.0.02,7.013,17] 十七基 -2(7),3,5,8,11,13(17)- 六烯
Figure 02_image086
a) 2-[( E/Z)-[6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 亞基 ] 胺基 ] 環戊醇
向碳酸鈉 (240.3 mg，2.27 mmol) 在三級丁醇 (5 mL) 中之混合物中添加 (3 S)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-硫酮 (400 mg，0.990 mmol)，然後添加 2-胺基環戊醇 (199 mg，1.97 mmol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 12 小時，然後倒入水 (20 mL) 中並用乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。合併之有機層藉由食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化 (二氧化矽，石油醚中之 40-60 % 乙酸乙酯)，以得到標題化合物 (450 mg，97 %)，為黃色泡沫狀物。MS：473.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 475.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 b) 2-[( E/Z)-[6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-3- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫吡啶并 [3,4-e][1,4] 二氮呯 -2- 亞基 ] 胺基 ] 環戊酮
向 2-[( E/Z)-[6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-亞基]胺基]環戊醇 (300.0 mg，0.630 mmol) 在二氯甲烷 (6 mL) 中之混合物中添加二乙酸碘苯 (BAIB，817 mg，2.54 mmol) 及 (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基 (TEMPO，198 mg，1.27 mmol)。將反應混合物在 30℃ 攪拌 4 小時，然後倒入水中並用二氯甲烷萃取。將有機層在真空中濃縮，殘餘物藉由快速層析法 (C18，含有甲酸的水/乙腈) 純化，得到標題化合物 (140 mg，0.30 mmol，47％)，為黃色膠狀物。MS：471.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 473.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。 c) (10 S)-6- 氯 -8-(2,6- 二氟苯基 )-10- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1,4,9,12- 四氮雜四環 [9.6.0.02,7.013,17] 十七基 -2(7),3,5,8,11,13(17)- 六烯
向 2-[( E/Z)-[6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫吡啶并[3,4-e][1,4]二氮呯-2-亞基]胺基]環戊酮 (140 mg，0.30 mmol) 在吡啶 (2 mL) 中之混合物中添加 POCl 3(228 mg，1.49 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，然後倒入冰水 (10 mL) 中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge，含有氨水的水/乙腈)，然後藉由 SFC (REGIS(S,S)WHELK-O1，甲醇) 純化，得到鏡像純 (–)-標題化合物 (16 mg，9%)，為白色固體。MS：453.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 455.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 21 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image088
類似於實例 7 的實驗，使用 1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (118 mg，36 %)，為白色固體。MS：529.2 ([{ 35Cl}M+H] +), 531.2 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 22 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image090
類似於實例 7 的實驗，使用 1-(胺基甲基)環丙醇代替 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸乙酯轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (86 mg，27 %)，為黃色固體。MS：527.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 23 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N- 順 -(3- 羥基環丁基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image092
類似於實例 6 d 的實驗，使用 順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽代替四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (7.1 mg，6 %)，其係作為黃色固體獲得。MS：527.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
實例 24 (7 S)-11- 氯 -9-(2,6- 二氟苯基 )- N- 反 -(3- 羥基環丁基 )-7- 甲基 -12-( 三氟甲基 )-2,3,5,8,13- 五氮雜三環 [8.4.0.02,6] 十四基 -1(10),3,5,8,11,13- 六烯 -4- 甲醯胺
Figure 02_image094
類似於實例 6 d 的實驗，使用 反-3-胺基環丁醇鹽酸鹽代替四氫吖唉鹽酸鹽，將 (7 S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲酸轉化為鏡像純 (–)-標題化合物 (27 mg，11 %)，其係作為灰白色固體獲得。MS：527.1 ([{ 35Cl}M+H] +), 529.1 ([{ 37Cl}M+H] +)，ESI pos。
測定程序
針對含有 γ1 之 GABA A 亞型的細胞膜製備及結合檢定
藉由競爭 [ 3H]RO7239181 (67.3 Ci/mmol；Roche) 與來自 HEK293F 細胞 (ThermoFisher R79007) 之膜的結合，來測量化合物對含 GABA Aγ1 次單元受體的親和力，該細胞表現人類 (經瞬間轉染的) 受體之組成物 α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1。為了更好地表現含有 α2 次單元之受體的蛋白質，將人類 GABA Aα2 次單元之 28 個胺基酸長訊號肽 (Met1 至 Ala28) 替換為人類 GABA Aα5 次單元之 31 個胺基酸長訊號肽 (Met1 至 Ser31)。
將從表現不同 GABA A受體亞型的 HEK293F 細胞收穫的沉澱物，重新懸浮在 pH 7.2-7.4 的甘露醇緩衝液中 (甘露醇 0.29 M、三乙胺 10 mM、乙酸 10 mM、EDTA 1 mM 加上蛋白酶抑制劑 (每公升 20 錠完整，Roche Diagnostics目錄號 05 056 489 001))，洗滌兩次，然後以 1:10 至 1:15 的稀釋度重新懸浮在同一緩衝液中。 藉由在 Parr 容器 #4637 中以 435 psi 將懸浮液攪拌 15 分鐘來進行細胞破壞，然後將懸浮液在 4℃ 以 1000xg 離心 15 分鐘 (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2)。將上清液 (S1) 轉移至 2l Schott 燒瓶中，並將沉澱物 (P1) 用甘露醇緩衝液重新懸浮至 175 ml。將重新懸浮的沉澱物轉移到 250ml 的 Corning 離心燒杯中，並在 4°C 以 1500xg 離心 10 分鐘 (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2)。然後將上清液 (S1) 轉移至 2l Schott 燒瓶中，並棄去沉澱物。將上清液 (S1) 在 500ml Beckman 聚丙烯離心燒杯中，在 4°C 以 15'000xg 離心 30 分鐘 (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JLA-10.500)。將沉澱物 (P2) 用甘露醇緩衝液以 1:1 重新懸浮，並在 -80℃ 冷凍。將上清液 (S2) 在 100 ml Beckman 聚丙烯離心管中，在 4°C 以 48000xg 離心 50 分鐘 (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JA-18)。棄去上清液 (S3)，並用 1:1 甘露醇緩衝液重新懸浮沉澱物 (P3)。P2 和 P3 蛋白質濃度以 BIORAD 標準試驗方法測定，以牛血清白蛋白為標準液，並在 NANO-Drop 1000 上進行測量。細胞膜懸浮液為等分試樣 (每管 500µl) ，並保存在 -80°C 直至需要。
將細胞膜均質物重新懸浮並在 pH 7.4 的磷酸鉀 10 mM、KCl 100 mM 結合緩衝液中均質化 (Polytron PT1200E Kinematica AG)，以達到先前實驗所確定之最終檢定濃度。
放射性配體結合檢定以 200 µL (96 孔盤) 之體積進行，該體積包含 100 µL 細胞膜、[ 3H]RO7239181 (濃度為 1.5 nM (α5β2γ1) 或 20-30 nM (α1β2γ1、α2β2γ1)) 及測試化合物 (在 [0.3-10000] × 10 -9M 範圍內)。非特異性結合定義為 10 × 10 -6(α5β2γ1) 及 30 × 10 -6M RO7239181，且通常代表總結合的少於 5% (α5β2γ1) 及少於 20% (α1β2γ1、α2β2γ1).將檢定在 4℃ 培養 1 小時達到平衡，然後將細胞膜用 Filtermate 196 收穫器 (Packard BioScience) 過濾到 unifilter (具有結合 GF/C 濾膜的 96 孔白色微孔盤，在 0.3% 聚乙烯亞胺中預培養 20-50 分鐘) 並用冷的磷酸鉀 10 mM pH 7.4、氯化鉀 (KCl) 100 mM 結合緩衝液洗滌 4 次。脫水後，藉由液體閃爍計數來偵測過濾器保留的放射性。K i值是使用 Excel-Fit (Microsoft) 計算得出的，並且是兩次測定的平均值。
在上述檢定中測試了所附實例之化合物，且發現較佳之化合物對於從含有 GABA Aγ1 次單元之受體 (例如 α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1) 置換 [ 3H]RO7239181，具有 100 nM 或更小的 K i值。最優選的是 Ki (nM) ＜ 50 的化合物。藉由上述試驗測量與表現人類 (h) 受體之 HEK293 細胞的結合親和力，其所獲得之代表性測試結果顯示於表 1。
製備 [ 3H]RO7239181 ， 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1-( 三氚基甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
Figure 02_image096
a) 5- 氯 -2- 甲基 -3,1- 苯并㗁口井 -4- 酮
將 2-胺基-6-氯苯甲酸 (250 g, 1.46 mol) 在乙酐 (1250 mL) 中之溶液在 140℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將所得粗殘餘物懸浮在乙酸乙酯 (1000 mL) 中，攪拌 30 分鐘，過濾並在真空中乾燥，以得到標題化合物 (238 g，84%)，為灰色固體。 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)：δ：7.80 (app t, J= 8.0 Hz, 1H)，7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H)，7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H)，2.36 (s, 3H)。 b) N-[3- 氯 -2-(2,6- 二氟苯甲醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺
向在四氫呋喃 (1000 mL) 的 5-氯-2-甲基-3,1-苯并㗁口井-4-酮 (100 g, 511.2 mmol) 和 2-溴-1,3-二氟苯 (118.4 g, 613.5 mmol) 溶液中，在 -70°C 和氮氣下逐滴加入 i-PrMgCl·LiCl (1.3 m, 500 mL, 650 mmol)。使混合物在 1 小時內升溫至室溫，用飽和的氯化銨水溶液 (1500 mL) 驟冷，並用乙酸乙酯 (2 x 1500 mL) 萃取。有機相用食鹽水 (2000 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯 (150 mL) 中。將所得懸浮液在室溫攪拌 20 分鐘，過濾並在真空中乾燥，以得到標題化合物 (113 g，71%)，為灰白色固體。 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)：δ：9.85 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H)。 c) (2- 胺基 -6- 氯 - 苯基 )-(2,6- 二氟苯基 ) 甲酮
向在乙醇 (250 mL) 之 N-[3-氯-2-(2,6-二氟苯甲醯基)苯基]乙醯胺 (113 g, 364.9 mmol) 溶液中，加入鹽酸水溶液 (12 m, 200 mL)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 1 小時，然後用乙酸乙酯 (1100 mL) 稀釋。有機相用水 (1100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (1100 mL) 及食鹽水 (1100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將石油醚 (120 mL) 加入到粗產物中，並將懸浮液在室溫下攪拌 20 分鐘。將固體過濾並乾燥，以得到目標化合物 (88 g, 90%)，為黃色固體。 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)：δ：7.62-7.56 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。 d) (6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 - 苯基 )-(2,6- 二氟苯基 ) 甲酮
在 0℃ 向 (2-胺基-6-氯-苯基)-(2,6-二氟苯基)甲酮 (88.0 g, 328.8 mmol) 在二氯甲烷 (225 mL) 及 N, N-二甲基甲醯胺 (225 mL) 中之溶液中添加 1-溴吡咯啶-2,5-二酮 (64.4 g，362 mmol)，將反應混合物在 30℃ 攪拌 1 小時。混合物以二氯甲烷 (600 mL) 稀釋，並用水 (500 mL) 及食鹽水 (4 × 500 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並在真空中濃縮。殘餘物藉由層析法純化 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯，1:0 至 2:1)。將固體懸浮在石油醚 (200 mL) 中，並在室溫攪拌 20 分鐘。將懸浮液過濾並將固體在真空中乾燥，以得到標題化合物 (96.0 g, 84%)，為黃色固體。MS：345.9 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), 347.8 ([{ 81Br, 35Cl 或 79Br, 37Cl }M+H] +), ESI pos。 e) 7- 溴 -6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 (6-胺基-3-溴-2-氯-苯基)-(2,6-二氟苯基)甲酮 (25.0 g，72.1 mmol) 在吡啶 (625 mL) 中之溶液中添加 2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽 (70.5 g，505 mmol)。將反應混合物在 135℃ 攪拌 36 小時。將反應混合物在真空中濃縮以去除吡啶。殘餘物以乙酸乙酯 (2000 mL) 稀釋，並用 HCl 水溶液 (1.0 m，3 × 1500 mL)、水 (2000 mL) 及食鹽水 (2 × 1000 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析法純化 (二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯 10:1 至 2:1)，以得到目標化合物 (10.1 g, 12%)，為灰白色固體。MS：385.0 ([{ 79Br, 35Cl}M+H] +), ESI pos。 f) 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫 -1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
在微波管中裝入 7-溴-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (450 mg，1.17 mmol)、三甲基硼氧烴三聚物 (205 mg，228 µL，1.63 mmol)、碳酸鉀 (242 mg，1.75 mmol) 及肆(三苯膦)鈀 (0) (67.4 mg，58.4 µmol)。加入脫氣的 1,4-二㗁烷 (8.1 mL) 和 H 2O (2.7 ml)，然後將小瓶上蓋。使懸浮液在 130℃ 微波下反應 30 分鐘以得到完全轉化。將混合物蒸發，用飽和 NaHCO 3水溶液 (20 mL) 處理，並用 EtOAc (2 × 20 mL) 萃取。將有機層乾燥 (Na 2SO 4)、過濾並蒸發溶劑。殘餘物藉由快速管柱層析法 (二氧化矽，40 g，在庚烷中 10% 至 40% 至 70% 之 CH 2Cl 2/EtOAc) 純化，得到標題化合物 (344 mg，92%)，為淡黃色固體。MS (ESI): 321.1 ([M+H] +)。 g) 6- 氯 -5-(2,6- 二氟苯基 )-7- 甲基 -1-( 三氚甲基 )-3H-1,4- 苯并二氮呯 -2- 酮
向 [ 3H]甲基硝基苯磺酸 (methyl nosylate) (1.85 GBq，50 mCi，0.61 µmol) 在 THF (200 µL) 中的溶液中，加入溶於 THF (200 µL) 的 N-去甲基前驅物 6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮 (0.43 mg，1.34 µmol)，和 10 當量的三級丁酸鈉 (0.5 m 於 THF 中，13.4 µmol)。在室溫攪拌 4 小時後，將反應混合物用 H 2O 處理、蒸發並將粗產物藉由 HPLC (X-Terra Prep RP-18，10 × 150 mm，MeCN/H 2O (含有 5% 的 MeCN) 40:60，4 ml/分鐘，230 nm) 純化。藉由固相萃取 (Sep-Pak Plus C18) 分離氚標記的純化合物，並從卡夾中以乙醇溶液洗脫，以產出 1.6 GBq (43.2 mCi) 的目標化合物，其藉由質譜測定法 (MS) 測定的放射化學純度 ＞ 99%，且比活度為 2.49 TBq/mmol (67.3 Ci/mmol)。藉由 HPLC (由共同注射未標記的參考標準品) 和 MS 確認標記之化合物的識別。
MS：m/z = 335 [M(H)+H] +(16%)，337 [M( 3H)+H] +(0%)，339 [M( 3H 2)+H] +(16%)，341 [M( 3H 3)+H] +(68%)。
針對含有 γ2 之 GABA A 亞型的細胞膜製備及結合檢定
藉由競爭 [ 3H]氟馬西尼 (Flumazenil) (81.1 Ci/mmol; Roche) 與 HEK293F 細胞的結合，來測量化合物對含 GABA Aγ2 次單元受體的親和力，該等細胞表現人類 (經瞬間轉染的) 受體之組成物 α1β3γ2。
將從表現不同 GABA Aγ2 受體亞型的 HEK293F 細胞收穫的沉澱物，重新懸浮在 pH 7.2-7.4 的甘露醇緩衝液中，並按照上述說明處理表現含有 GABA Aγ1 次單元之受體的細胞。
放射性配體結合檢定以 200 µL (96 孔盤) 之體積進行，該體積包含 100 µL 細胞膜、濃度為 1 nM 的 [ 3H]氟馬西尼以及在 [0.1⸱10 -3-10]×10 -6M 範圍的測試化合物。非特異性結合定義為 10 -5M 二氮呯，且通常代表總結合的少於 5%。將試驗在 4°C 培養 1小時達到平衡，且藉由使用 Packard 收穫器過濾到 GF/C uni-filters (Packard) 來收穫，並用冰冷的洗滌緩衝液 (50 mM Tris；pH 7.5) 洗滌。脫水後，藉由液體閃爍計數來偵測過濾器保留的放射性。K i值是使用 Excel-Fit (Microsoft) 計算得出的，並且是兩次測定的平均值。
在上述檢定中測試所附實例之化合物，且發現較佳之化合物對於從人類 GABA A受體之 α1β3γ2 亞型置換 [ 3H]氟馬西尼，具有 100 nM 或更大的 K i值。最佳為 K iα1β3γ2 (nM) ＞ 300 的化合物。在較佳實施例中，相對於含有 γ2 次單元之 GABA A受體，本發明之化合物對含有 γ1 次單元之 GABA A受體具有結合選擇性。特定而言，本發明之化合物的 γ2/γ1 選擇性比率定義為「K iα1β3γ2 (nM)/K iα2β2γ1 (nM)」大於 10 倍，或 LogSel 定義為「Log[K iα1β3γ2 (nM)/K iα2β2γ1 (nM)]」大於 1。藉由上述試驗測量與表現人類 (h) 受體之 HEK293 細胞的結合親和力，其所獲得之代表性測試結果顯示於以下表 1。
表 1
實例 Ki h-GABA Aα5β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β3γ2 (nM) γ2/γ1 選擇性 比率 LogSel
1 2.4 31.7 ND 1086 34 1.53
2 12.6 142.8 ND 3294 23 1.36
3 4.7 51.6 ND 1792 35 1.54
4 4.9 64.3 51.6 7270 113 2.05
5 1.7 40.0 ND 4737 118 2.07
6 11.6 45.2 ND 10248 227 2.36
7 3.5 20.2 ND 5099 253 2.40
8 2.5 14.6 48.8 3723 255 2.41
9 7.1 19.9 45.8 3386 170 2.23
10 3.0 14.3 80.5 4611 321 2.51
11 4.6 9.6 45.8 7894 818 2.91
12 5.2 69.2 ND 12305 178 2.25
13 3.1 32.0 ND 5301 166 2.22
14 3.7 46.0 91.8 8759 190 2.28
15 2.6 34.5 114.4 9473 275 2.44
16 4.1 39.8 156.7 9473 238 2.38
17 3.8 22.6 34.4 4871 215 2.33
18 5.9 54.5 ND 4174 77 1.88
19 3.8 21.2 48.9 5105 241 2.38
20 4.9 11.8 ND 1087 92 1.96
21 10.7 72.3 ND 11292 156 2.19
22 6.4 43.2 ND 10575 245 2.39
23 9.7 101.3 ND 14543 144 2.16
24 2.8 72.6 ND 8376 115 2.06
GABA A 受體的功能表現：
爪蟾卵母細胞製備
在成熟階段 V-VI 的非洲爪蟾卵母細胞，用於表現編碼 GABA A受體次單元之複製的 mRNA。準備進行 RNA 顯微注射的卵母細胞係從德國 Castrop-Rauxel 的 Ecocyte 購入，並保存在改良的 Barth 培養基中 (組成物以 mM 表示：NaCl 88、KCl 1、NaHCO 32.4、HEPES 10、MgSO 40.82、CaNO 30.33、CaCl 20.33、pH = 7.5) 在 20°C 直至實驗。
爪蟾卵母細胞顯微注射
使用 Roboinject 自動儀器 (MultiChannelSystems，Reutlingen，德國) 將卵母細胞接種在 96 孔板中進行顯微注射。將大約 50 nL 含有所需 GABA A受體亞型之次單元的 RNA 轉錄物之水溶液，注射到每個卵母細胞中。參考苯并二氮呯類正向異位性調節者 (PAM) 在 GABA A受體苯并二氮呯類 (BZD) 結合位點，RNA 濃度範圍在 20 到 200 pg/µL/次單元之間，並在先導實驗中進行了調整，以取得合適大小的 GABA 反應，並獲得氟硝西泮、三唑他和咪氟唑侖的最大效應。卵母細胞保存在改良的 Barth 培養基中 (組成物以 mM 表示：NaCl 88、KCl 1、NaHCO 34、HEPES 10、MgSO 40.82、CaNO 30.33、CaCl 20.33、pH = 7.5) 在 20°C 直至實驗。
電生理學
在顯微注射 mRNA 後的第 3 至 5 天，使用 Roboocyte 儀器 (MultiChannelSystems，Reutlingen，德國) 進行了電生理學的實驗。在實驗過程中，卵母細胞持續被含有 (以 mM 表示) NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl 21、CaCl 21 (pH 7.4) 的溶液澆注。卵母細胞被兩個玻璃微電極刺穿 (電阻：0.5-0.8 MΩ)，其以含 KCl 1M + K-乙酸鹽 1.5 M的溶液填滿，且電壓箝制至 -80 mV。記錄是在室溫下使用 Roboocyte 兩電極電壓箝制系統 (Multichannelsystem) 執行的。在 1.5 分鐘的初始平衡期後，加入 GABA 持續 1.5 分鐘，其濃度引起最大電流響應 (EC 20) 的大約 20%。在另一個 2.5 分鐘的休息間隔後，再次添加 GABA，引起相似幅度和形狀的響應。在該第二 GABA 施加開始後 0.5 分鐘，在仍存在 GABA 的情況下添加測試化合物 (濃度對應於大約 30 倍於其 K iα2β2γ1)。在施用 GABA 期間和之前不久以及之後，以 10 Hz 的數位化速率記錄電流跡線。
在至少 3 個卵母細胞上測試每種化合物和濃度。不同的化合物濃度被用於不同的卵母細胞。參考 PAM，亦即氟硝西泮 (Flunitrazepam)、三唑他及咪氟唑侖，使表現 α2β2γ1 GABA A受體亞型之卵母細胞中 的 GABA 誘導之電流增強大約 60%。
資料分析
為了進行分析，將第一個和第二個 GABA 響應的數為化電流跡線疊加起來，並在必要時重新縮放為相等的最大振幅。在測試化合物施用的時間間隔期間，逐點計算兩個響應之間的比率。將所得「比率跡線 (trace ratio)」的極值視為化合物的功效 (「倍數增加」)，以「GABA EC 20的 % 調節」表示 (100 * (倍數增加 -1))。
結果顯示於表 2 中。
表 2
實例 Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) 倍數增加 h-GABA-A α2β2γ1 oocyte @ 30-fold Ki 療效 (GABA)%
1 31.7 1.55 55
2 142.8 2.62 162
3 51.6 1.66 66
4 64.3 2.16 116
5 40.0 1.84 84
6 45.2 1.91 91
7 20.2 1.85 85
8 14.6 2.14 114
9 19.9 1.87 87
10 14.3 1.82 82
11 9.6 2.14 114
12 69.2 2.43 143
13 32.0 2.73 173
14 39.2 2.58 158
15 36.5 2.46 146
16 35.3 2.66 166
17 21.0 1.91 91
18 131.3 ND --
19 23.2 2.70 170
20 15.1 2.08 108
21 72.3 2.75 175
22 43.2 2.72 172
23 101.3 ND --
24 72.6 ND --
參考化合物
測試了下面列述之苯并二氮呯類參考化合物 (經典的市售苯并二氮呯類) 及參考噻吩并二氮呯類對 GABA A受體 α1β2γ1 及 α2β2γ1 亞型以及對 GABA A受體 α1β3γ2 亞型的親和力。結果顯示於表 3 中。
Figure 02_image098
表 3
實例 Ki h-GABA Aα1β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα2β2γ1 (nM) Ki h-GABA Aα1β3γ2 (nM) γ2/γ1 選擇性 比率 LogSel
三氮二氮平 5923 3945 19.6 0.0050 -2.3
三唑他 44.2 46.2 1.5 0.032 -1.5
咪氟唑侖 1153.2 737.7 5.0 0.0068 -2.2
RE-A ND 10191 178.9 0.018 -1.8
實例 4 51.6 64.3 7270 113 2.1
實例 10 80.5 14.3 4611 321 2.5
RE-A 係公開於 Drug Design and Discovery (1993), 10(1), 45-55 (Synthesis and anticonvulsant activity of 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-pyrido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-ones) 中。
製備包含本發明之化合物的醫藥組成物 包含式 (I) 化合物的錠劑如下製造：
成分 mg/ 片劑
5 25 100 500
式 I 化合物 5 25 100 500
無水乳糖 DTG 125 105 30 150
Sta-Rx 1500 6 6 6 60
微晶纖維素 30 30 30 450
硬脂酸鎂 1 1 1 1
總計 167 167 167 831
製造程序1.    混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2.    在 50℃ 乾燥顆粒。 3.    使顆粒通過適合的研磨設備。 4.    加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。 包含式 (I) 化合物的膠囊如下製造：
成分 mg/ 膠囊
5 25 100 500
式 I 化合物 5 25 100 500
含水乳糖 159 123 148 -
玉米澱粉 25 35 40 70
滑石 10 15 10 25
硬脂酸鎂 1 2 2 5
總計 200 200 300 600
製造程序1.    在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2.    添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3.    充填入適合的膠囊中。
首先將式 I 化合物、乳糖及玉米澱粉在混合器中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。 包含式 (I) 化合物的注射溶液如下製造：
成分 mg/ 注射溶液。
式 I 化合物 3
聚乙二醇 400 150
乙酸 q.s. ad pH 5.0
注射用水 ad 1.0 ml
Figure 111136044-A0101-11-0003-3

Claims (21)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image006
    係選自： i)
    Figure 03_image008
    、ii)
    Figure 03_image010
    及 iii)
    Figure 03_image012
    ； R 1係選自氫、C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
    Figure 03_image014
    ；且 R 1a為氫；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 1b係選自氫、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 1c係選自氫、羥基及側氧基； R 2為 C 1-C 6-烷基； R 3為氯或溴； R 4係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 5為鹵素； L            係選自共價鍵、羰基、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH 2NHC(O)-；且 A            係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 C 3-C 10-環烷基。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
    Figure 03_image014
    ；且 R 1a為氫；或 R 1及 R 1a與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 1b、R 1c、A 及 L 係如請求項 1 中所定義。
  3. 如請求項 2 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
    Figure 03_image014
    ； R 1b為 C 1-C 6-烷基； R 1c為羥基； L     為羰基；且 A     為 3 員至 14 員雜環。
  4. 如請求項 3 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自 2-羥基乙基-NH-C(O)-、2-羥基丙基-NH-C(O)-、甲基及基團
    Figure 03_image014
    ； R 1b為甲基； R 1c為羥基； L     為羰基；且 A     為四氫吖唉基 (azetidinyl)。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為甲基。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為鹵烷基。
  8. 如請求項 7 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 CF 3。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氟。
  10. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自 C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基-NH-C(O)- 及基團
    Figure 03_image014
    ； R 1b為 C 1-C 6-烷基； R 1c為羥基； R 2為 C 1-C 6-烷基； R 3為氯； R 4為鹵基-C 1-C 6-烷基； R 5為鹵素； L     為羰基；且 A     為 3 員至 14 員雜環。
  11. 如請求項 10 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自甲基、2-羥基乙基-NH-C(O)-、2-羥基丙基-NH-C(O)- 及基團
    Figure 03_image014
    ； R 1b為甲基； R 1c為羥基； R 2為甲基； R 3為氯； R 4為 CF 3； R 5為氟； L     為羰基；且 A     為四氫吖唉基。
  12. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (7S)-11,12-二氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基 (tetradeca)-1(10),3,5,8,11,13-六烯 (hexaene)； (7S)-11-氯-12-環丙基-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7,12-三甲基-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； 四氫吖唉-1-基-[(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯 (hexaen)-4-基]甲酮； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-氟四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)甲酮； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(1,1-二側氧-1,4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)甲酮； N-[(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]氧雜環丁烷 (oxetane)-3-甲醯胺； 1-[(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]吡咯啶-2-酮； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-4,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (10S)-6-氯-8-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-5-(三氟甲基)-1,4,9,12-四氮雜四環[9.6.0.02,7.013,17]十七基 (heptadeca)-2(7),3,5,8,11,13(17)-六烯； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-順-(3-羥基環丁基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺；以及 (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-反-(3-羥基環丁基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
  13. 如請求項 12 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-3,7-二甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯； [(7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-基]-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)甲酮； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺； (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,3,5,8,13-五氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺；以及 (7S)-11-氯-9-(2,6-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲基-12-(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮雜三環[8.4.0.02,6]十四基-1(10),3,5,8,11,13-六烯-4-甲醯胺。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  16. 一種治療或預防個體之急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患的方法，該方法包含向該個體投予有效量之如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 15 之醫藥組成物。
  17. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 15 之醫藥組成物在如請求項 16 之方法中的用途。
  18. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項 15 之醫藥組成物，其用於如請求項 16 之方法中。
  19. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患。
  20. 如請求項 16 之方法、如請求項 17 及 19 之用途及如請求項 18 之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物，其中該急性神經疾患、慢性神經疾患及/或認知疾患係選自泛自閉症障礙 (ASD)、安格爾曼氏症候群 (Angelman syndrome)、年齡相關之認知衰退、雷特氏症候群 (Rett syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome)、肌肉萎縮性側索硬化症 (ALS)、X 染色體脆折症、與思覺失調症相關的負性及/或認知症狀、遲發性運動障礙、焦慮症、社交焦慮症 (社交畏懼症)、恐慌症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、侵擾行為 (disruptive)、衝動控制及行為規範障礙症、妥瑞氏症 (TS)、強迫症 (OCD)、急性壓力疾患、創傷後壓力疾患 (PTSD)、注意力缺陷過動症 (ADHD)、睡眠障礙、帕金森病 (PD)、亨汀頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea)、阿滋海默症 (AD)、輕度認知障礙 (MCI)、失智症、神經退化性病症中的行為和精神症狀 (BPS)、多發性梗塞癡呆、激躁、精神病、物質引起之精神病性疾患、攻擊性、飲食障礙、抑鬱、慢性冷漠、失樂症、慢性疲勞、季節性情緒失調、產後抑鬱、嗜睡、性功能障礙、雙極性疾患、癲癇及疼痛。
  21. 如前文所述之本發明。
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