TW202330046A - 使用電鍍的有益劑遞送系統 - Google Patents

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Abstract

一種有益劑遞送系統，藉此可按需求遞送有益劑。該有益劑遞送系統包括一第一電極層、一微胞層、一密封層及一第二電極層。該微胞層包括複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一載體及一有益劑，及一金屬層跨越該複數個微胞的各微胞的一開口。跨一微胞施加一電場使得該金屬層的至少一部分自該微胞開口移除，及使該有益劑能自該有益劑遞送系統遞送。

Description

使用電鍍的有益劑遞送系統
本申請案請求對2021年5月20日提出的美國臨時專利申請案號63/191,197的優先權，茲將其全文及此處揭示的所有其他專利與專利申請案以引用方式併入本文。
在過去的幾十年中，用於控制及延長釋出有益劑的方法的開發引起了極大的關注。這適用於多種有益劑，包括藥劑、營養劑、農用營養素及相關物質、美容劑、香料、空氣淨化劑，以及各個領域的許多其他有益劑。已證明藥劑的透皮遞送對於能夠穿過皮膚屏障的藥物是有效的。使用將尼古丁懸浮在乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物中的透皮貼片可以長時間輸送少量尼古丁。透皮貼片的一個實例是GlaxoSmithKline (Brentford, UK)的Nicoderm CQ®。其他實例包括用於改善生活空間及汽車空氣品質的香料及除臭劑的延長釋出，用於更有效食品生產的土壤中的肥料，以及用於減少微生物生長的表面殺菌劑。控制及延長釋出遞送系統可能涉及以不同形式(例如固體、液體及氣體)及在不同條件下將各種有益劑遞送至不同位置。
在過去的幾十年中，已經開發了多種遞送系統，可按需求提供有益劑的遞送。例如，Chrono Therapeutics(Hayward, CA)測試了一種用於遞送尼古丁的微泵啟動的智慧透皮貼片。儘管如此，對應裝置還是很大，並且作為一個相當大的凸起通過衣服還是可看見的。因此，仍需小型、簡單、廉價、多功能及安全的遞送系統，用於按需求遞送有益劑。
本發明藉由提供一種低功率遞送系統來解決此需求，藉此可按需求釋出一種有益劑或有益劑混合物。此外，如下述，本發明提供一種系統，用以自該相同遞送系統分次遞送變量的有益劑，及用於同時或不同時自該相同有益劑遞送系統遞送多種有益劑。
在一態樣中，本發明係一種有益劑遞送系統，其包括一第一電極層、一微胞層、一密封層及一第二電極層。微胞層包括複數個微胞。該複數個微胞的各微胞包含一開口。該複數個微胞的各微胞包含一金屬層及一介質，該金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的該開口。該介質包括一載體及一有益劑。密封層係定位成與該微胞層的該金屬層相鄰。該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊。跨越該複數個微胞的各微胞的該開口的金屬層係一障壁且避免有益劑透過密封層與第二電極層離開有益劑遞送系統。第二電極層可多孔。當跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間自一電壓源施加一電壓時，該金屬層的至少一部分自該微胞的該開口移除。此使有益劑透過密封層與第二電極層自微胞釋出。亦即無需自微胞開口完全移除金屬層即可使有益劑自微胞釋出。在一實施例中，密封層與第二電極層整合成一層。第一電極層可包括一單一電極且第二電極層可包括一單一電極或複數個電極。或者，第一電極層可包括複數個電極且第二電極層可包括一單一電極。
有益劑遞送系統可進一步包括一電壓源，其耦接至遞一電極層與第二電極層。或者，電壓源可與有益劑遞送系統分離且可在需要時連接至有益劑遞送系統。當自電壓源施加電壓時，電流可流過介質。當自跨越一微胞的第一電極層與第二電極層之間的電壓源施加電壓時，至少一部分金屬層可自金屬層移除且沉積於與開口相對的微胞表面上。可藉由在第二電極層(陽極)處的金屬層的金屬氧化、所形成的金屬鹽溶解於載體中、金屬鹽還原、及接近第一電極層(陰極)的金屬層再沉積，導致自微胞開口移除至少一部份金屬層。
在一實施例中，微胞層的複數個微胞可包括一個以上的各種有益劑。有益劑可係藥劑、疫苗、抗體、激素、蛋白質、核酸、營養劑、營養素、美容劑、香料、除臭劑、農用劑、空氣淨化劑、防腐劑、抗菌劑及其他有益劑。
在一實施例中，有益劑可溶解或分散在載體中。載體可是水、有機化合物、聚矽化合物或其組合。有機化合物可係醇、酯、醯胺、醚、羧酸或其他有機化合物。有機化合物可係有機溶劑。有機溶劑的非限制性實例包括DMSO、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、碳酸亞乙酯和碳酸二甲酯。
在另一態樣中，本發明係一種有益劑遞送系統，其包括一第一電極層、一微胞層及一第二電極層。微胞層包括複數個微胞。該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，該第一開口與該第二開口位於微胞的相對側。該複數個微胞的各微胞包含一金屬層及一介質。該金屬層包括一金屬。該介質包括一有益劑及一載體。第一電極層跨越各微胞的第二開口及金屬層跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口。該第一電極層、該微胞層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊。第二電極層定位成與微胞層的金屬層相鄰。跨越該複數個微胞的各微胞的該開口的金屬層係一障壁且避免有益劑透過第二電極層離開有益劑遞送系統。第二電極層可多孔。當跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間自一電壓源施加一電壓時，該金屬層的至少一部分自該微胞的該第一開口移除。此使有益劑透過第二電極層自微胞釋出。亦即無需自微胞的第一開口完全移除金屬層即可使有益劑自微胞釋出。在一實施例中，有益劑遞送系統可進一步包括位於各微胞的微胞層與第二電極層之間的密封層。密封層可多孔。第一電極層可包括一單一電極且第二電極層可包括一單一電極或複數個電極。或者，第一電極層可包括複數個電極且第二電極層可包括一單一電極。
在尚一態樣中，本發明係一種操作有益劑遞送系統之方法，其包括以下步驟：(1)提供一有益劑遞送系統，其包括(a)一第一電極層；(b)包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一開口，該複數個微胞的各微胞包含一金屬層與一介質，該金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的開口，及該介質包括一載體與一有益劑；(c)一密封層，其定位成與微胞層的金屬層相鄰；及(d)一第二電極層；該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊；(2)跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電位差使得該金屬層的至少一部分自該微胞的該開口移除，使有益劑自有益劑遞送系統釋出。操作有益劑遞送系統之方法可進一步包括藉由選擇所施加的電位而控制有益劑遞送速率的步驟。操作有益劑遞送系統之方法可進一步包括藉由選擇施加電位的持續時間而控制有益劑遞送速率的步驟。
在尚一態樣中，本發明係一種操作有益劑遞送系統之方法，其包括以下步驟：(1)提供一有益劑遞送系統，其包括(a)一第一電極層；(b)包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一開口，該複數個微胞的各微胞包含一金屬層與一介質，該金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的開口，及該介質包括一載體與一有益劑；(c)一第二電極層，其定位成與微胞層的金屬層相鄰；該第一電極層、該微胞層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊；(2)跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電位差使得該金屬層的至少一部分自該微胞的該開口移除，使有益劑自有益劑遞送系統釋出。
在又一態樣中，本發明係一種操作有益劑遞送系統之方法，其包括以下步驟：(1)提供一有益劑遞送系統，其包括(a)一第一電極層；(b)包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，該第一開口與該第二開口位於各微胞的相對側，該複數個微胞的各微胞包含一金屬層與一介質，該金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口，該介質包括一載體與一有益劑，該第一電極層跨越該複數個微胞的各微胞的第二開口；(c)一第二電極層，其定位成與微胞層的金屬層相鄰；該第一電極層、該微胞層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊；(2)跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電位差使得該金屬層的至少一部分自該微胞的該第二開口移除，使有益劑自有益劑遞送系統釋出。該有益劑遞送系統可進一步包括一密封層，其位於各微胞的微胞層與第二電極層之間。密封層可多孔。
在一態樣中，本發明係一種用於製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一開口；(b)沉積一金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面，該表面與該開口相對；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)以一密封層密封該複數個微胞的各微胞，該密封層跨越該複數個微胞的各微胞的該開口；(e)沉積一第二電極層於該密封層上；及(f)在該第一電極與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬的至少一部分自與各微胞的該開口相對的該微胞的該表面移除且再沉積於跨越該微胞開口且與該密封層相鄰的一表面上。第一電極層可包括一單一電極且第二電極層可包括一單一電極或複數個電極。第一電極層可包括複數個電極且第二電極層可包括一單一電極。(a)藉由化學氣相沉積(氣相)或(b)藉由噴灑或塗布包括金屬與溶劑的分散劑，可沉積該金屬於該複數個微胞的各微胞的表面上，該表面與該開口相對。在情況(b)中，該方法可進一步包括在第一電極層與第二電極層之間施加電場前乾燥沉積分散劑的溶劑的步驟。
在一態樣中，本發明係一種用於製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一開口；(b)沉積一金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面，該表面與該開口相對；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)沉積一第二電極層於該密封層上；及(e)在該第一電極與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬的至少一部分自與該開口相對的該微胞的該表面移除且再沉積於跨越該開口且與該第二電極層相鄰的一表面上。
在另一態樣中，本發明係一種用於製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，該第一開口與該第二開口在微胞的相對側，第一電極層跨越第二開口；(b)沉積一金屬於跨越第二開口的第一電極層表面；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)沉積一第二電極層於微胞層上，第二電極層跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口；及(f)在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬的至少一部分自第二開口移除且再沉積於跨越該第一開口且與該第二電極層相鄰的一表面上。
在另一態樣中，本發明係一種用於製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，該第一開口與該第二開口在微胞的相對側，第一電極層跨越第二開口；(b)沉積一金屬於跨越第二開口的第一電極層表面；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)以一密封層密封該複數個微胞的各微胞，該密封層跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口；(f)沉積一第二電極層於密封層上；及(g)在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬的至少一部分自微胞的第二開口移除且再沉積於跨越該第一開口且與密封層相鄰的一表面上。
本發明提供一種有益劑遞送系統，藉此可按需求釋出有益劑及/或可自相同系統遞送各種不同的有益劑及/或可自相同系統遞送不同濃度的有益劑。本發明可用於遞送藥劑、疫苗、抗體、激素、蛋白質、核酸、營養素、營養劑、美容劑、香料、除臭劑、空氣淨化劑、農用劑、空氣淨化劑、抗菌劑、防腐劑及其他有益劑。藥劑與美容劑可透皮遞送至患者。但本發明一般可用於遞送有益劑至動物。例如本發明可於運輸期間遞送鎮靜劑至馬。此外，本發明可用於遞送有益劑至其他表面或空間。
有益劑遞送系統的「黏著層」係建立系統的兩其他層之間的黏著連接的一種層。黏著層可具厚度自50nm至5mm，或自500nm至1mm，或1µm至100µm。
「多孔擴散層」係有益劑遞送系統的一層，其具有大於0.2nm的平均孔大小。
「速率控制層」係有益劑遞送系統的一層，其具有0.2nm或更小的平均孔大小。
術語「沉積一第二電極層」包含在一表面上形成一電極層的任何處理，諸如層疊、塗布、噴灑、及其他等。
在本發明的一實施例中，有益劑遞送系統包括一第一電極層、一微胞層、一密封層及一第二電極層。該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊。有益劑遞送系統亦可包括一電壓源，其使第一電極層與第二電極層連接。
微胞層包括複數個微胞，其包含一金屬層與一介質。該複數個微胞的各微胞包含一開口。開口的最大尺寸可自30µm至5mm，或自30µm至500µm，或自80µm至150µm。金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的開口。該複數個微胞的各微胞可具有體積大於0.01nL、大於0.05nL、大於0.1nL、大於1nL、大於10nL、或大於100nL、或大於1µL、或大於10µL。介質包括一載體與一有益劑。
載體可係液體、半固體、凝膠，諸如水凝膠，或其組合。載體可包括水、有機化合物、聚矽氧化合物，或其組合。載體可係水和至少一種有機化合物的組合。有機化合物可係醇、酯、醯胺、醚、羧酸或其他有機化合物。有機化合物可係DMSO、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、碳酸亞乙酯、碳酸二甲酯等有機溶劑或其他有機溶劑。載體的介電常數可係5至80、或10至80、或20至80、或30至80、或40至80。載體的介電常數可高於5、或高於10、或高於20、或高於30、或高於40、或高於50、或高於60、或高於70。有機化合物可係生物相容性液體。在其他實施例中，載體可係水溶液，諸如水或水溶液緩衝劑。載體在培養基中的含量可為按介質重量計的0.01重量%至99.99重量%、或0.1重量%至99重量%、或1重量%至95重量%、或5重量%至85重量%的載體。該介質還可包括聚合材料。在一實例中，在將有益劑加進微胞中之前可將有益劑分散在聚合物材料中。
介質還可包含一或多種添加劑，諸如電荷控制劑、流變改性劑、緩衝劑和螯合劑。電荷控制劑通常係包含離子或其他極性基團的分子，例如正離子或負離子基團，其較佳連接到非極性鏈(通常為烴鏈)。流變改性劑係化合物，通常是聚合物材料，可將介質的黏度調節至所需值。螯合劑是一種能夠螯合金屬陽離子的化合物。螯合劑的存在可促進從微胞的開口移除至少一部分金屬層。螯合劑的非限制性實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二丁二酸(EDDS)、氨基三(亞甲基膦酸)(ATMP)、1,3-二氨基-2-丙醇四乙酸(DTPA)、吡啶二羧酸(DPA)、和乙二胺-N,N'-雙(2-羥基苯乙酸)(EDDHA)。介質可包含按介質重量計的0.001重量%至5重量%、或0.01重量%至3重量%、或0.1重量%至1重量%的螯合劑。緩衝劑係一種將介質的pH值控制在所需pH值範圍內的材料。
跨微胞開口的金屬層可包括金屬元素，諸如銀、銅、鉑、金、鋅、鎳、鉻或其組合。該金屬層可具厚度自1nm至20µm、或自10nm至10µm、或自30nm至15µm、或自50nm至10µm、或自100nm至自5µm、或1µm至3µm。
該密封層可由各種天然或非天然聚合物構成。該密封層可包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶尼龍、取向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯或藻酸鹽。該密封層亦可包括一導電材料，諸如碳黑、碳奈米管、石墨烯、金屬微粒或導電聚合物。可用於密封層的導電聚合物的非限制性實例包含PEDOT-PSS、聚乙炔、聚苯硫醚、聚對苯乙烯或其組合。該密封層可具厚度自500nm至3mm、或自500nm至1mm、或自1µm至100µm。金屬微粒的非限制性實例包含金屬奈米微粒、金屬奈米線、金屬奈米纖維或其組合。
微胞層與密封層位於第一電極層與第二電極層之間。本發明的有益劑遞送系統的第一電極層與第二電極層的類型異同皆可。在有益劑遞送系統的一實例中，第一電極層包括單一電極且第二電極層包括單一電極。在有益劑遞送系統的另一實例中，第一電極層包括單一電極且第二電極層包括複數個電極。在有益劑遞送系統的又一實例中，第一電極層包括複數個電極且第二電極層包括單一電極。單一電極可係連續導電材料或具有電互連列與行的出自導電材料的網格。在包括複數個電極的一電極層中，該複數個電極的各電極可獨立定址。
第二電極層可包括單一電極或複數個電極。該複數個電極的各電極可獨立定址。該複數個電極的各電極的平均最大尺寸可自4µm至50mm、或10µm至1mm、或自100µm至500µm、或自200至400µm。第二電極層可多孔且對有益劑係可穿透的，所具平均孔大小大於0.2nm、或大於10nm、或大於100nm、或大於1µm、或大於10µm、或大於100µm。第二電極層亦可所具平均孔大小小於0.2nm。一般平均孔大小愈小，有益劑自遞送系統的遞送速率愈低。
第一電極層亦可包括單一電極或複數個電極，其中該複數個電極的各電極可獨立定址。第一電極層可包括自連續導電材料形成的單一電極。連續導電材料可係預形成的導體膜，諸如氧化銦錫(ITO)導體線。亦可採用其他導電材料如銀或鋁。第一電極層厚度可自500nm至5mm、或自1µm至500µm。在第一電極層係連續導電材料如ITO的情況下，電極層厚度可自0.1nm至300µm、或自1nm至50µm、或自100nm至10µm。
有益劑遞送系統包括複數個微胞，其具有跨越該複數個微胞的各微胞的開口的金屬層。金屬層初始時可為不穿透有益劑(或可據低穿透性)，示如圖1A。在一微胞的第一電極層與第二電極層之間施加電壓後，即可自微胞開口移除至少部分金屬層。金屬層的金屬可透過微胞遷移且可沉積於在微胞開口的相對側上的微胞內側表面上或鄰近壁中。所施加的電壓可自0.1V至240V、或自5至130V、或自20至80V。施加電壓的持續時間可自1秒至120分、或自10秒至60分、或自1分至30分。當自第一電極層與第二電極層之間的電壓源施加電壓時，所得電流可流經載體。隨著電場的施加，金屬層的金屬可能在接近陽極處氧化成對應的金屬鹽。金屬鹽可溶解於微胞載體中且接著可在接近陰極處還原成其金屬形式且再沉積於與微胞開口相對的微胞內側表面上。該處理使微胞能啟動。亦即有益劑現可穿透密封層及第二電極層，示如圖1B。結果使得有益劑可離開對應微胞，如圖1B箭號所示，被遞送於所需表面或空間上。觸發至少部分金屬層自微胞開口移除與微胞啟動的電壓極性使得第二電極層的複數個電極具正電位(陽極)。藉由施加電壓而移除至少部分金屬層的能力使有益劑能按需求遞送。由於有益劑遞送系統可包括可按需求獨立啟動的複數個微胞，故系統具有在不同時間遞送可變量的有益劑的撓性。此外，微胞陣列可載有不同的有益劑，藉此提供按需求遞送不同或互補有益劑的機制。
本發明的有益劑遞送系統可係用於遞送農用營養素的基礎。微胞陣列可製造成大片，可與水耕生長系統結合使用，或者其等可整合至水凝膠膜耕作中，諸如Mebiol, Inc. (Kanagawa, Japan)所展示。有益劑遞送系統也可結合至智慧型包裝的結構壁中。例如遞送系統可將抗氧化劑長期釋出到包含新鮮蔬菜或其他物品的包裝中。這種包裝可顯著改善特定食品和其他物品的保鮮期，而在打開包裝之前只需保持新鮮度必需的抗氧化劑量。
圖1A中顯示有益劑遞送系統的概觀。該系統可包含背襯層110、第一電極層120、微胞層、密封層170、黏著層180及第二電極層190。微胞層包括複數個微胞(130A、130B、130C)。微胞層與密封層160位於第一電極層120與第二電極層190之間。該系統常將另包含位於密封層170與第二電極層190之間的黏著層180。微胞的水平剖面可具不同形狀，例如正方形、圓形或多邊形如蜂巢結構。微胞層的複數個微胞的各微胞(130A、130B、130C)包含金屬層160與介質。介質包括載體140與有益劑150。圖1A中(及圖1B、1C、2、7、8、9、10、11與12中)顯示的有益劑150係與載體分離的巨觀實體，此可意謂有益劑以不同於載體的相存在。但應假設有益劑的此表示包含有益劑以分子狀態或任何其他形式存在的選項，其中有益劑的存在作為分離相不顯著可見。實例包含溶液、微乳液、奈米乳液、膠態分散體等。各微胞係自一聚合物基質形成的一陣列的部分，詳如下術。有益劑遞送系統一般將包含背襯層110以提供結構支撐。背襯層可具厚度自1µm至5mm，或自25µm至300µm。
密封層亦可包括有益劑，其與微胞的介質中所含有益劑異同皆可。當製備密封層成分時及在有益劑遞送系統製備期間使用密封層之前，可將有益劑併入密封層中。
第二電極層190可係出自具列與行的金屬材料的網格。第二電極層亦可包括一電極或複數個電極195。第二電極層與密封層可係多孔。第二電極層190與密封層170可整合於一層中。黏著層亦可係多孔且其可具厚度自50nm至5mm、或自500nm至1mm、或1µm至100µm。
圖1B顯示啟動微胞後的有益劑遞送系統實例。圖1B的有益劑遞送系統進一步包括電壓源175，其耦接至第一電極層120與第二電極層190。第二電極層包括複數個電極195。如前述，該啟動係藉由施加跨微胞的電壓而發生，導致自微胞開口移除金屬層160。圖1B中雖未顯示，但可僅自微胞開口移除部分金屬層160而非移除所有金屬層。金屬層160的金屬可遷移以再沉積於與開口相對的微胞表面上(見層165)。因此，可在有益劑遷移跨過密封層170、黏著層180與第二電極層190之後，將之遞送到有益劑遞送系統外。可以各種方式控制有益劑遞送速率。實例包含金屬層160的金屬量及厚度、密封、黏著與第二電極層的穿透性/孔隙率。其他可影響遞送速率的參數包含有益劑本質、載體本質及載體成分中的有益劑濃度。於有益劑遞送系統中納入速率控制層亦可控制遞送速率，詳如下述。有益劑可以分子形式呈現在微胞中，亦即作為載體中的溶液及/或做為不同相的實體如分散體或乳液。在後者情況中(不同相)，分散體或乳液的粒子或液滴大小亦將影響遞送速率。亦可藉由施加電場大小與持續時間控制有益劑的遞送持續時間。施加較高電壓一般造成較高的有益劑遞送速率。較長持續時間施加電壓亦造成較高有益劑遞送速率。有益劑的可用物理形式可係氣體，與離開有益劑遞送系統的實際物理形式無關。例如香味分子汽化以在被偵測到前達到使用者的鼻腔氣味受器。因此，這種有益劑可以液體或氣體形式離開遞送系統。
如前述，圖1A的有益劑遞送系統的微胞130A的啟動需要在微胞處的第一電極層120與第二電極層的電極之間施加電場。電場可造成流經微胞介質的電流，使金屬層160氧化，自微胞開口移除金屬層160及將自開口跨越的金屬層的金屬於再沉積於微胞130A的表面作為金屬層165。施加電場可移除所有金屬層或僅部分金屬層165。藉由電壓源175施加電場產生穿越介質的有效電流所需電壓大小與微胞130A的底部層132的厚度等其他參數相關。微胞層的微胞的底部層係分離第一電極層與自微胞開口跨越空微胞的內側表面的層。為了以類似的遞送速率啟動微胞，具有較厚的微胞130A的底部層132的有益劑遞送系統較具有較薄的微胞130A的底部層132的有益劑遞送系統需要較高的施加電壓。本發明的有益劑遞送系統的微胞的底部層可具厚度小於300µm，或小於100µm，或小於10µm，或小於1µm。本發明的有益劑遞送系統的微胞的底部層可具厚度自50nm至300µm，或自100nm至100µm，或自500nm至50µm，或自1µm至10µm。
圖1C顯示依本發明的有益劑遞送系統的另一實施例。該有益劑遞送系統包含背襯層110、第一電極層120、包括複數個微胞(131A、131B、131C)的微胞層及第二電極層190。第二電極層包括複數個電極195。有益劑遞送系統亦可包括一釋出片198。在此實施例中，複數個微胞(131A、131B、131C)的各微胞具有兩個開口，亦即一第一開口與一第二開口。第一開口與第二開口在微胞的相對側。微胞壁135使微胞彼此分離。複數個微胞的各微胞包括金屬層160、載體140及有益劑150。第一電極層120跨越複數個微胞的各微胞的第二開口，及金屬層160跨越複數個微胞的各微胞的第一開口。在此實施例中，第一電極層120與金屬層160接觸納在複數個微胞的各微胞中的介質。在本發明的有益劑遞送系統的此實施例中，微胞層的未啟動微胞的第一電極層與未啟動微胞的介質直接接觸。這使得得以較圖1A所示實施例的有益劑遞送系統的微胞的啟動低的施加電壓達成此實施例的有益劑遞送系統的微胞的啟動。在圖1A與1B所示實施例的有益劑遞送系統的情況下，第一電極層未直接接觸未啟動微胞的介質。類似地，在圖1C所示的本發明的有益劑遞送系統的實施例中，微胞層的啟動微胞的第二電極層直接接觸啟動微胞的介質。這使得得以較圖1A所示實施例的有益劑遞送系統的微胞的關閉低的施加電壓達成此實施例的有益劑遞送系統的微胞的關閉。啟動微胞的關閉的處理係其中跨啟動微胞施加電場，自與第一電極層相鄰的微胞的表面移除至少部分金屬層且再沉積至少部分金屬層於與密封層相鄰的表面上(對於圖1A與1B所示實施例)或再沉積(至少部分)金屬層於與第二電極層相鄰的表面上(對於圖1C所示實施例)。
在圖2所示的另一實施例中，有益劑遞送系統包含第一電極層290、包括複數個微胞(130A、130B、130C)的微胞層、密封層170及第二電極層220。第一電極層290、微胞層、密封層160及第二電極層220彼此垂直堆疊。有益劑遞送系統亦可包括背襯層211及與第一電極層290和第二電極層220連接的電壓源。複數個微胞的各微胞包含金屬層160與介質，其包括載體140與有益劑150。複數個微胞的各微胞包含一開口。金屬層跨越微胞開口。在此實施例中，第一電極層290包括多個電極295(複數個電極)，而第二電極層220包括自導電材料如ITO形成的單一電極。跨微胞施加電場可自微胞開口移除至少部分金屬層160，使有益劑遞送系統的有益劑能穿越密封層170與第二電極層220遞送。
有益劑遞送系統的微胞的啟動係藉由在第一電極層120與對應電極195之間施加電壓而達成，示如圖3A與3B。施加電壓可造成電流流經微胞載體。在圖3A與3B所示實施例中，微胞的金屬層160跨越微胞開口，示如圖3A。金屬層160包括銀金屬。施加電壓175使得電極195具正極性。金屬層160的銀金屬至少部分自開口移除且再沉積於微胞的內側表面上(165)。這可能是銀金屬(可包括銀奈米纖維)氧化成包括銀陽離子(Ag+)的銀鹽的結果，銀陽離子可溶解於微胞載體中且可移向第一電極層120。金屬氧化物產生的電子亦可經由第一電極層120與電極195之間的電耦接移向第一電極層120。在圖3B中顯示此處理的結果。銀陽離子可在與第一電極層相鄰的微胞的內側表面上藉由轉移電子而還原成銀金屬。金屬銀接著沉積於微胞的內側表面上(165)。金屬層160的銀的遷移啟動微胞，使存在微胞中的有益劑得以遞送。有益劑遞送系統具可逆性。亦即使用者可藉由施加一種極性與大小的電場而啟動微胞，自微胞開口移除至少部分金屬層。使用者接著可在啟動微胞上施加相反極性電場，以再沉積金屬層於微胞開口上。這提供了對有益劑遞送的附加控制。
除了調整有益劑遞送速率外，本發明的微胞建構使其本身可製造不同有益劑的陣列，或不同濃度的陣列，示如圖4。由於微胞可個別以電極的主動矩陣啟動，固可按需求提供變化的有益劑及產生複雜的摻雜輪廓。使用噴墨或其他流體系統注射，個別微胞可被填充使得有益劑遞送系統中納入各種不同的有益劑。例如本發明的系統可包含四種不同濃度的尼古丁，藉此允許在當日中的不同時間遞送不同劑量。例如在醒來不久可遞送最濃的劑量(暗灰)，接著在當日間遞送遠低於其的漸少劑量(斑點)，直到使用者需要另一更濃劑量時為止。在同一微胞中可包含不同的有益劑。例如圖4所示系統亦可包含鎮痛劑(條紋)以降低與遞送系統接觸的皮膚區域的腫與癢。當然可有各種組合，且變化的微胞可包含藥劑、營養劑、營養素、佐劑、維生素、疫苗、激素、美容劑、香料、防腐劑等。此外，微胞的配置可非分散式的。微胞倒可成簇填充，使得填充與啟動更為直接。在其他實施例中，較小的微胞陣列可以相同介質填充，亦即具有相同濃度的相同有益劑，及接著將較小陣列組裝於較大陣列中以製作本發明的遞送系統。
在有益劑遞送系統的另一實施例中，微胞可包含有益劑的混合物。由於本發明包含複數個微胞，故可在同一有益劑遞送系統內具有不同微胞，其內含不同的有益劑組合或具不同濃度的類似組合。例如系統可包含內含第一有益劑的第一類微胞及內含第二有益劑的第二類微胞，或是系統可包含內含第一濃度有益劑的第一類微胞及內含第二濃度的相同有益劑的第二類微胞。在其他實施例中，系統可包含內含有益劑的第一類微胞及內含佐劑的第二類微胞。有益劑、添加劑及濃度的其他組合對於熟悉此技術者係顯而易見的。
用於建構微胞的技術。可如美國專利第6,933,098號中所揭示，以批次處理或連續捲對捲處理形成微胞。後者提供連續、低成本、高產能製造技術，用於產生包含有益劑遞送與電泳顯示器的各種應用中使用的隔間。適於本發明使用的微胞陣列可以微壓印產生，示如圖5。公模具500可置於網狀物504上方或網狀物504下方(未顯示)；但亦可有替代配置。例如請見美國專利第7,715,088號，茲將其全文以引用方式併入本文。可藉由在成為裝置背襯的聚合物基板上形成導體膜501而建構導電基板。接著將包括熱塑性、熱固性的成分或其前驅物502塗布在導體膜上。在高於熱塑性或熱固性前驅物層的玻璃轉化溫度的溫度下以呈輥、板或帶的形式的公膜具壓印熱塑性或熱固性前驅物層。
用於製備微胞的熱塑性或熱固性前驅物可係多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、環氧化物及其低聚物或聚合物等。多官能環氧化物和多官能丙烯酸酯的組合對實現理想物理機械性能也非常有用。可添加賦予柔性的可交聯低聚物，諸如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以提高壓印微胞的抗彎曲性。該組合物可包含聚合物、低聚物、單體和添加劑或僅包含低聚物、單體和添加劑。這類材料的玻璃轉化溫度(或T g)通常在約-70℃至約150℃的範圍內，較佳約-20℃至約50℃。微壓印處理通常在高於T g的溫度下進行。膜具按壓可壓抵其上使用加熱的公模具或加熱的外殼基板以控制微壓印溫度和壓力。
如圖5所示，在前驅物層硬化期間或之後釋出模具以顯現微胞503之一陣列。前驅物層的硬化可藉由冷卻、溶劑蒸發、輻射交聯、熱或濕氣達成。若熱固性前驅物的固化係藉由UV輻射達成，則UV可自網狀物的底部或頂部輻射到透明導體膜上，如兩個圖中所示。或者，可將UV燈放置在模具內。在此情況下，模具須透明，以允許UV光通過預先圖案化的公模具輻射到熱固性前驅物層上。可藉由任何合適方法製備公模具，例如金剛石車削處理或光阻處理，然後進行蝕刻或電鍍。公模具的主模板可以任何適當方法製造，諸如電鍍。電鍍時，玻璃基底上濺射有一薄層(通常為3000Å)的種子金屬，諸如鉻鎳鐵合金。然後在模具上塗上一層光阻並暴露在UV下。在UV和光阻層之間放置一個遮罩。光阻曝光區域變硬。然後用適當溶劑清洗未曝光區域。將剩餘的硬化光阻乾燥並再次濺射一薄層的種子金屬。主板然後準備好進行電鑄。用於電鑄的典型材料是鎳鈷。或者，主板可藉由電鑄或無電鎳沉積而由鎳製成。模具的底面通常在50到400微米之間。主板也可使用其他微工程技術製成，包括電子束寫入、乾蝕刻、化學蝕刻、雷射寫入或雷射干涉，如SPIE Proc.卷3099第76-82頁(1997年)之「Replication techniques for micro-optics」所述。或者，可使用塑膠、陶瓷或金屬藉由光加工製造模具。
在施加UV可固化樹脂成分前，可用脫模處理輔助模具釋出來處理模具。UV可固化樹脂可在分配前脫氣且可選擇包含溶劑。若存在溶劑，則很容易蒸發。UV可固化樹脂藉由任何合適方式例如塗布、浸漬、澆注等分配在公模具上。分配器可移動或靜止。導體膜覆蓋在UV固化樹脂上。可視需要加壓，以確保樹脂和塑膠之間的適當黏合並控制微胞底面厚度。可使用層疊輥、真空塑模、按壓裝置或任何其他類似裝置來加壓。若公模具係金屬且不透明，則塑膠基板通常對用於固化樹脂的光化輻射是透明的。相反地，公模具可係透明，而塑膠基板可不穿透光化輻射。為將模製特徵良好地轉移到轉移片上，導體膜需對UV固化樹脂具良好黏著性，UV固化樹脂應對模具表面具良好釋出性。
用於本發明的微胞陣列通常包括預形成的導體膜如氧化銦錫(ITO)導體線；然而，也可使用其他導電材料，例如銀或鋁。第一電極層可由諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳醯胺、聚醯亞胺、聚環烯烴、聚碸、環氧樹脂及其等的複合材料之基板支撐或整合至基板中。導體膜可塗布輻射可固化聚合物前驅物層。接著將膜和前驅物層以成像方式暴露於輻射以形成微胞壁結構。曝光後，從未曝光區域去除前驅物材料，留下接合至導體膜/支撐網狀物的固化微胞壁。成像方式曝光可透過UV或其他形式的輻射通過光罩來完成，以產生塗布在導體膜上的輻射可固化材料的曝光影像或預定圖案。雖然通常不需要，但遮罩可以相對於導體膜(亦即ITO線)定位和對準，使得透明遮罩部分與ITO線之間的空間對準，且不透光遮罩部分與ITO材料對準(用於微胞胞底板區域)。
微影。亦可利用微影產生微胞。用於製造微胞陣列的微影處理示如圖6A與6B。如圖6A與6B所示，微胞陣列600可藉由將以已知方法塗布於導體電極膜602上的輻射可固化材料601a暴露於UV光(或其他形式輻射、電子束等)而製備，UV光經過遮罩606形成壁601b，其對應於經過遮罩606投射的影像。基底導體膜602較佳安裝於支撐基板基底網狀物603上，其可包含塑膠材料。
在圖6A中的光罩606中，暗正方形604代表不透光區且暗正方形之間的空間代表遮罩606的透光區605。UV輻射經過透明區605至輻射可固化材料601a上。曝光較佳的係直接在輻射可固化材料601a上進行，亦即UV不穿越基板603或基底導體602(頂部曝光)。因此，基板603或導體602均無需可穿透所採用的UV或其他輻射波長光。
如圖6B所示，曝光區601b硬化且未曝光區(受遮罩606的不透光區604保護)接著藉由適當溶劑或顯影劑移除以形成微胞607。溶劑或顯影劑係選自常用於溶解輻射可固化材料或降低輻射可固化材料黏度的諸如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、異丙醇等。微胞的製備可以類似地藉由將光罩放置在導體膜/基板支撐網狀物下方來完成，並且在此情況下，UV光從底部經過光罩且基板需對輻射透明。
先前三段所述微影法可用以製造圖1C所示有益劑遞送系統，其中複數個微胞的各微胞具有兩個開口，亦即在微包相對側上的第一開口與第二開口，其中第一電極層跨越第二開口且金屬層跨越第一開口。
成像曝光。尚有另一種藉由圖6C與圖6D中所示成像曝光製備本發明的微胞陣列的替代方法。當採用不透光導體線時，導體線可用做自底部曝光用的光罩。耐用的微胞壁係由自頂部透過具有與導體線垂直的不透光線的第二光罩的額外曝光形成。圖6C顯示採用頂部與底部兩者曝光原理以產生本發明的微胞陣列610。基底導體膜612不透光且經線圖案化。塗布在基底導體612與基板613上的輻射可固化材料611a自底部透過充作第一光罩的導體線圖案612曝光。第二曝光係自「頂」側透過具有與導體線612垂直的線圖案的第二光罩616施行。UV光實質上可穿透線614之間的空間615。在此處理中，壁材料611b係自底部向上在一橫向定向上固化及自頂部向下在垂直方向上固化，聯合形成一整合微胞617。如圖6D所示，接著藉由如上述的溶劑或顯影劑移除未曝光區域以顯現微胞617。
微胞可由熱塑性彈性體構成，其與微胞具有良好的相容性且不與介質相互作用。可用的熱塑性彈性體實例包括ABA和(AB)n型二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中A是苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯；B是丁二烯、異戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基矽氧烷或硫化丙烯；並且公式中的A和B不能相同。數量n≥1，較佳1-10。特別可用的是苯乙烯或α-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，例如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-異戊二烯-b-苯乙烯))，SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))，聚(苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-苯乙烯)，聚((α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯))、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-丙烯硫化物-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，例如Kraton D和G系列(來自Kraton Polymer，Houston, Tex.)是特別可用的。結晶橡膠，例如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亞甲基-2-降冰片烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)橡膠，例如也發現Vistalon 6505(來自Exxon Mobil, Houston, Tex.)及其接枝共聚物非常可用。
熱塑性彈性體可溶解在溶劑或溶劑混合物中，該溶劑或溶劑混合物與微胞中的載體不混溶且表現出比載體的比重更小的比重。低表面張力溶劑對於外塗層組合物是較佳的，因為其等在微胞壁和流體上具有更好的潤濕性。溶劑或溶劑混合物表面張力低於35達因/公分較佳。低於30達因/公分的表面張力更佳。合適的溶劑包括烷烴(優選C 6-12烷烴，例如來自Exxon Chemical Company的庚烷、辛烷或Isopar溶劑、壬烷、癸烷及其異構體)、環烷烴(優選C 6-12環烷烴，例如環己烷和萘烷等)、烷基苯(較佳單-或二-C 1-6烷基苯如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(較佳C 2-5烷基酯如乙酸乙酯、乙酸異丁酯等)與C 3-5烷基醇(如異丙醇等及其異構體)。烷基苯與烷烴的混合物特別可用。
除聚合物添加劑外，聚合物混合物亦可包括潤濕劑(表面活性劑)。潤濕劑(例如來自3M Company的FC表面活性劑、來自DuPont的Zonyl氟表面活性劑、氟代丙烯酸酯、氟代甲基丙烯酸酯、氟代長鏈醇、全氟代長鏈羧酸及其衍生物，以及來自OSi, Greenwich, Conn.的Silwet有機矽表面活性劑)也可納入組合物中以提高密封劑對微胞的黏著性並提供更靈活的塗層處理。其他成分包括交聯劑(例如雙疊氮化物，例如4,4'-二疊氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4'-疊氮苯甲醛)-4-甲基環己酮)、硫化劑(例如，2-苯並噻唑基二硫化物和四甲基秋蘭姆二硫化物)、多官能單體或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羥甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、二烯丙基苯)、熱引發劑(例如過氧化二月桂醯、過氧化苯甲醯)和光引發劑(例如來自Ciba Geigy的異丙基噻噸酮(ITX)、Irgacure 651和Irgacure 369)通過在過度塗布處理期間或之後的交聯或聚合反應，增強密封層的物理機械性也非常有用。
一種依本發明的有益劑遞送系統的實例的製造處理示如圖7A-F。該處理包括藉由前述方法的任一者製造空微胞陣列700的步驟。如圖7A所示，空微胞陣列700包括一背襯層773、一第一電極層720及複數個微胞壁735。陣列的各微胞包含一開口。在一實施例中，第一電極層720可形成於背襯層773上。第一電極層720可係由連續導電材料形成的單一電極且可位於背襯層773下方或其內。第一電極層亦可被微胞壁735中斷。微胞壁735自第一電極層720或背襯層773向上延伸形成空微胞陣列700。微胞壁735界定各微胞的開口。在填充前，可先清潔與消毒空微胞陣列700以確保有益劑在使用前不被汙染。
製造處理的下一步驟涉及製作具金屬層的開口微胞陣列。圖7B中的開口微胞陣列標記為701。在與空微胞陣列700的各微胞的開口相對的內側表面上沉積金屬以形成金屬層765，示如圖7B。金屬可係溶劑中的液體分散體。可藉由噴墨印刷或另一塗布或沉積方法預形成金屬沉積。使沉積金屬乾燥以於微胞表面上形成金屬層765。沉積金屬的其他方法包含氣相沉積或電化學沉積。金屬經選擇使得金屬層765顯現良好障壁性質。具良好障壁性質的金屬的非限制性實例可包括銀、金、鉑、鋅、鉻、鎳及其組合。
接著以適當組合的載體740與有益劑750填充開口微胞陣列701的各微胞以形成經填充的微胞陣列702，示如圖7C。如前述，不同微胞可包含不同有益劑。在用於遞送疏水性有益劑的系統中，該組合可係基於生物相容性油或一些其他生物相容性疏水性載體。例如該組合可包括蔬菜、水果或堅果油。在其他實施例中，可採用矽油。在用於遞送疏水性有益劑的系統中，該組合可基於水、其他水溶液介質如磷酸鹽緩衝劑或極化有機溶劑。有益劑與載體的組合無需係液體。凝膠如水凝膠及其他材料與半固體材料可適於遞送有益劑。可利用各種技術填充微胞。在以相同成分填充大量相鄰微胞的一些實施例中，可利用刮刀塗層填充微胞至微胞壁735的深度。在以各種不同成分填充各種相鄰微胞的其他實施例中，可用噴墨型微注射來填充微胞。在另外的其他實施例中，可用微針陣列以正確成分填充微胞陣列。該填充可於單步驟或多步驟處理中達成。例如可以一載體量部分填充所有的微胞。接著以包含載體及一個以上待遞送有益劑的成分填充該經部分填充的微胞。
如圖7D所示，在填充後，藉由塗敷聚合物成分於開放經填充的微胞的開口上而密封經填充的微胞陣列702的各微胞以形成經密封的微胞陣列703。在一些實施例中，密封處理可涉及暴露於熱、乾熱空氣或UV輻射。在大部分的實施例中，聚合物應於載體740與有益劑750中不可溶或具低溶解度。密封層770的聚合物成分亦可具生物相容性或經選擇貼附至微胞735的側邊或頂部。圖7D顯示密封層不連續且被微胞壁分隔。密封層可在整個微胞陣列中連續且位於壁上方，如圖1A與1B。或者，密封層可連續且部分位於複數個微胞壁的上表面所界定的平面上方且部分位於其下方。
在替代實施例中，可利用迭代微影以所需混合物填充與密封各種個別微胞。該處理一般包含以一層正性光阻塗布微胞陣列的各微胞，藉由正光阻的成像曝光使特定數量的微胞選擇性開口，接著對光阻進行顯影，以所需混合物填充經開放的微胞，及以密封處理密封經填充的微胞。這些步驟可重複以產生以其他混合物填充的經密封微胞。此程序允許形成具有所需混合物或濃度比例的大片微胞。
在填充與密封微胞後，可以包括複數個電極795的第二電極層層疊經密封的微胞陣列703以形成雙電極密封微胞陣列704，示如圖7E。第二電極層對有益劑可為多孔。可利用黏著劑附接第二電極層於密封層770上。黏著劑亦可具導電性。用於密封層的適當生物相容性黏著劑係苯乙胺混合物，諸如在2016年10月30日提出的標題為「Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures」的美國專利申請案第15/336,841號中所述，茲以引用方式將其全文併入本文。因此，最終的微胞結構幾乎不會洩漏，且能承受彎曲而不會使密封層或第二電極層分層或分離。用於黏著層的黏著劑可係壓敏黏著劑、熱熔黏著劑或熱、濕氣或輻射可固化黏著劑。若後者可穿透輻射，則層疊黏著劑可藉由諸如UV的輻射通過頂部導電層進行後固化。在其他實施例中，複數個電極可直接接合至微胞經密封的陣列。在一些實施例中，接著將生物相容性黏著劑層疊到組件上。生物相容性黏著劑將允許有益劑通過，同時保持裝置在使用者上移動。合適的生物相容性黏著劑可從3M (Minneapolis, MN)獲得。包括複數個電極795的電極層可覆蓋有釋出片以提供保護。釋出片還可包括黏著劑。有益劑遞送系統可具撓性。這意味其可折疊到一定程度而不會斷裂，此一特性類似於薄橡膠片。
圖7E所示之雙電極密封微胞陣列704確實可在使用者不期望釋出有益劑時避免有益劑穿透密封層與電極層。有效的有益劑遞送系統在系統未啟動時要求金屬層定位成與密封層770相鄰。藉由跨圖7E的雙電極密封微胞陣列704的各微胞施加電場而形成未啟動的有益劑遞送系統。經由複數個電極795與電極720施加電場，其中複數個電極795充作陰極(負極性)且電極層72充作陽極(正極性)，示如圖7F。施加此電場產生經過複數個微胞中的每個的電流，使金屬層765溶解且再沉積相鄰於密封層770的金屬，以形成金屬層760。新形成的金屬層760顯現良好的障壁性且使有益劑遞送系統保持在對有益劑釋出的「關閉」狀態。為了開啟微胞處的主動成分釋出，以微胞的電極795係陽極(正極性)且電極720係陰極(負極性)的方式在微胞處跨電極施加電場。此電場的施加造成至少部分金屬層760自與密封層770相鄰的位置移除，產生用於自有益劑遞送系統經密封層770及與密封層相鄰的電極層遞送有益劑的通路。因此，有益劑遞送系統使有益劑的釋出能「按需求」控制。該系統係可逆的。亦即可藉由控制跨微胞施加電場的極性而重複多次將各微胞切換為「開」與「關」狀態。該系統的另一優點在於開關係雙穩態且僅需在需要改變「開」/「關」狀態時施加電輸入。亦即無需在狀態維持「開」或「關」狀態的時段內施加電場。
圖7E與7F顯示在施加電場後，即自與開口相對的微胞表面完全移除金屬層765(及再沉積於與密封層相鄰的表面上)，示如圖7F。這非必要且即使僅移除部分金屬層765，有益劑遞送系統仍可具效用。反向處理亦適用，其中在微胞處施加相反極性的電場導致移除金屬層760及啟動對應微胞。在一些情況下，此部分移除金屬層760較佳，因為在微胞層的複數個微胞中的載體及/或有益劑可在微胞的兩相對表面處具有障壁層時受到保護。在缺少障壁層時，部分載體及/或有益劑可自有益劑遞送系統的任何表面擴散出去，即使在系統儲存期間或在不期望遞送有益劑的時段期間亦然。
在圖7A至7F所示製造方法的一變體中，密封層與第二電極層可整合於一層中。因此，該處理包括其中沉積第二電極層於微胞層上的步驟，其中第二電極層跨越各微胞的開口。
在一實施例中，本發明係一種用於製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一開口；(b)沉積一金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面，該表面與各微胞的該開口相對；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)以一密封層密封該複數個微胞的各微胞，該密封層跨越該複數個微胞的各微胞的該開口；(e)沉積一第二電極層於該密封層上；及(f)在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬層的至少一部分自與該開口相對的該微胞的該表面移除且再沉積於跨越該開口且與該密封層相鄰的一表面上。可以多種方法達成沉積金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面上，該表面與各微胞的開口相對。非限制性實例包括來自氣相的化學氣相沉積(CVD)或在溶劑中的金屬分散體的液體分散體上的應用(藉由噴塗、噴射或塗布)。在應用液體分散體的情況下，製造方法須進一步包括乾燥沉積分散體的溶劑的步驟。第一電極層可包括一單一電極且第二電極層可包括一單一電極或複數個電極。第一電極層可包括複數個電極且第二電極層可包括一單一電極。系統的密封層與第二電極層可整合在一層中。
在另一實施例中，本發明係一種製造有益劑遞送系統之方法。該方法包括以下步驟：(a)提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，該第一開口與該第二開口在微胞的相對側，第一電極層跨越第二開口；(b)沉積一金屬於跨越第二開口的第一電極層表面；(c)以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞；(d)以一密封層密封該複數個微胞的各微胞，該密封層跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口；(e)沉積一第二電極層於密封層上；(f)在該第一電極與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極層係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的金屬層的至少一部分自與各微胞的第一開口相對的微胞表面移除且再沉積於跨越各微胞的第一開口且與密封層相鄰的一表面上。可以多種方法達成沉積金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面上，該表面與各微胞的開口相對。非限制性實例包括來自氣相的化學氣相沉積(CVD)或在溶劑中的金屬分散體的液體分散體上的應用(藉由噴塗、噴射或塗布)。在應用液體分散體的情況下，製造方法須進一步包括乾燥沉積分散體的溶劑的步驟。第一電極層可包括一單一電極且第二電極層可包括一單一電極或複數個電極。第一電極層可包括複數個電極且第二電極層可包括一單一電極。系統的密封層與第二電極層可整合在一層中。
有益劑遞送系統可係易於在小空間如手提袋中運輸且僅需可以小型電池操作的電力的自主系統。
在一些實施例中，將不需提供在系統相對側上的第一電極層與第二電極層。例如圖8所示，有益劑遞送系統800可包含電壓源875，其接地至遞送系統附接的表面892。這對透皮遞送藥物尤其有用，其中皮膚的天然導電率即足以提供接地電位。有益劑遞送系統800包括具複數個電極895的一電極層及與該電極層相鄰的背襯層873。施加電場於電極895的至少一個，示如圖8，可啟動對應的微胞且觸發活性劑經多孔電極層釋出(或增加經過多孔電極層的釋出速率)。應當理解成多孔電極層包括複數個電極，藉此可如光電顯示器般以列-行驅動器獨立定址該複數個電極之各電極。
有益劑遞送系統的進階實施例將包含電路系統，以允許以次級裝置992如智慧型手機或智慧錶無線啟動有益劑遞送系統。有益劑遞送系統包括包括複數個電極995的一電極層、一密封層970、包括一有益劑的一微胞層、另一電極層920、一背襯層973、及一電子/數位開關978。如圖9所示，此簡單系統將允許使用者啟動電子/數位開關978，導致電場啟動對應微胞，於所需表面或空間遞送有益劑(或增加有益劑釋出速率)。
在另一實施例中，如圖10所示，有益劑遞送系統包含一控制器1004，其獨立控制電極層的複數個電極。有益劑遞送系統進一步包括包括複數個電極1095的一電極層、一密封層1070、包括一有益劑的一微胞層、另一電極層1020、及一背襯層1073。控制器1004亦可接收來自次級裝置1012的無線信號。圖10的實施例將允許使用者控制例如所遞送的有益劑類型及在所需時間的劑量。利用次級裝置1012上的應用程式，可程式化有益劑遞送系統以基於日中時間修改有益劑劑量。在其他實施例中，應用程式可操作連接至生物計量感測器如健身追蹤器，藉此應用程式導致在例如使用者脈搏超出一預設臨界值時使停止劑量。
當驅動圖9與10的有益劑遞送系統時，開啟NFC、藍芽、WIFI或其他無線通訊功能，允許使用者操作跨微胞的施加電壓以啟動所需微胞。在有益劑遞送系統運用於所需表面或位置前後開始啟動皆可。此外，可在任何需要的時間達成有益劑釋出調整。由於微胞啟動係由智慧錶或智慧型手機控制，故知道在不同啟動狀態下所有微胞的百分比與區域。亦即使用者或提供者可得到所有的使用資料，包含系統啟動時間及有益劑所投劑量。因此，系統可提供使用者或另一者(亦即醫生或健康提供者)精確控制來調整有益劑遞送。由於每一個微胞可獨立啟動，故系統係可程式化的。亦即可藉由在需要時啟動複數個微胞的各微胞而程式化整體有益劑遞送。對於設計成透皮遞送有益劑的有益劑遞送系統，皮膚過敏可因控制有益劑的釋出在一段時間內而獲得舒緩。此外，在藥物遞送應用中，可有效執行病患依從性，因為用以啟動系統的智慧型裝置可與醫師進行遠端通信以共享資料。
應當理解本發明不限於微胞中的有益劑組合，可藉由將有益劑加入有益劑遞送系統的附加層而遞送不同的有益劑。圖11示範一有益劑遞送系統，其依序包括一背襯層1110、一第一電極層1120、複數個微胞層1135、一密封層1170、一黏著層1180、一第二電極層1190、及一釋出片1115。如圖11所示，有益劑可存在於例如黏著層中。
圖11的區域A示範兩種不同的有益劑被載入複數個微胞層1135與黏著層1180中。有益劑亦可被載入黏著層中。在一些實施例中，兩種有益劑可同時遞送。亦可具有不同的遞送輪廓。系統亦提供一種遞送具不同物理性質如不同疏水性的不同有益劑的方式。例如若微胞載體具極性，則可以高負載將親水性有益劑載入微胞中。在此實施例中，黏著層可包含疏水性有益劑。因此，兩種有益劑的釋出輪廓亦可近乎獨立調整。此系統克服了用例如表面活性劑、膠囊等穩定具有不利溶解性的有益劑的問題。
圖11的區域B顯示一實施例，其中相同的有益劑被載入微胞與黏著層1180兩者中。此方法可視有益劑特性幫助將較大量的有益劑載入有益劑遞送系統中。這可增加釋出的有益劑劑量及控制釋出輪廓。
圖11的區域C顯示一實施例，其中有益劑的組合被載入微胞中，進入黏著層1180或進入兩層中。微胞成分與黏著層中的有益劑異同皆可。微胞配方中的有益劑數及黏著層中的有益劑數異同皆可。
有益劑負載層1285可被納入與釋出片1215相鄰的有益劑遞送系統中，示如圖12。有益劑負載層1285中的有益劑劑量與類型可與微胞及/或黏著層1280中的負載無關。有益劑可僅被引入黏著層的一些部分，或可存在於黏著劑1280與有益劑負載層1285兩者中。有益劑負載層1285可係多孔。在另一實例中，有益劑負載層可位於密封層1270與黏著層1280之間。
有益劑遞送系統亦可包括位在密封層與第二電極層之間的多孔擴散層或速率控制層。若有與密封層相鄰的黏著層，則多孔擴散層或速率控制層可位於黏著層與第二電極層之間。多孔擴散層或速率控制層及黏著層可整合於一層中，其體積電阻率可小於10 -10Ohm *cm或小於10 -9Ohm *cm。亦即多孔擴散層或速率控制層亦可充作黏著層，建立密封層與第二電極層之間的黏著連接。多孔擴散層或速率控制層及第二電極層亦可整合於一層中。
多孔擴散層可具有大於0.2nm的平均孔大小。速率控制層可具有0.2nm及更小的平均孔大小。多孔擴散層及速率控制層可藉由建構其等的材料的孔隙率、孔大小、層厚度、化學結構與極性控制有益劑遞送速率。因此，例如定位成與密封層相鄰或與第二電極層相鄰且由非極性聚合物如具有一定的孔隙率位準的聚乙烯製成的速率控制層可降低具相當極性的有益劑如可溶於或分散於水中的有益劑的遞送速率。此外，具低孔隙率或較高厚度的速率控制層可減緩有益劑的遞送。
如前述，有益劑遞送系統的各層可組合或整合於單一層中。例如黏著層與相鄰的第二電極亦可整合於一層中。這亦適用於多孔擴散層或速率控制層與第二電極層的組合，密封層與有益劑負載層的組合，有益劑負載層與速率控制層的組合等。
在一實施例中，本發明係一種操作有益劑遞送系統之方法。有益劑遞送系統包括(a)一第一電極層；(b)複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一開口及包含一金屬層一載體與一有益劑，該金屬層跨越開口；(c)一密封層；及(d)一第二電極層。該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊。微胞層與密封層沉積於第一電極層與第二電極層之間。操作有益劑遞送系統之方法包括以下步驟：提供有益劑遞送系統及在第一電極層與第二電極層之間施加一電位差以產生一電場；該電場所具極性使得至少部分金屬層自微胞開口移至與第一電極層相鄰的微胞表面上。此移除至少部分金屬層使有益劑能遞送。操作有益劑遞送系統的方法可進一步包括藉由選擇施加電位而控制有益劑遞送速率的步驟。較高電位使有益劑的較高釋出速率能藉由增加部分或所有金屬層自微胞開口的移除速率而達成。操作有益劑遞送系統的方法可進一步包括藉由選擇施加電位的持續時間而控制有益劑遞送速率的步驟。較常施加電位時間使有益劑的較高釋出速率能藉由增加部分或所有金屬層自微胞開口的移除速率而達成。密封層與第二電極層可整合於一層中。
在另一實施例中，本發明係一種操作有益劑遞送系統之方法。操作有益劑遞送系統之方法包括以下步驟：(1)提供一有益劑遞送系統，其包括(a)一第一電極層；(b)包括複數個微胞的一微胞層，該複數個微胞的各微胞包含一第一開口與一第二開口，及包含一金屬層及一介質，該第一開口與該第二開口位於微胞的相對側，第一電極層跨越第二開口，及金屬層跨越該複數個微胞的各微胞的第一開口，及介質包括一載體與一有益劑；(c)一密封層，其定位成與微胞層的金屬層相鄰；(d)一第二電極層；該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊；(2)跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間施加一電位差使得該金屬層的至少一部分自該微胞的該第一開口移除，使有益劑自有益劑遞送系統釋出。密封層與第二電極層可整合於一層中。
本發明提供一種有益劑遞送系統，其包含複數個微胞。該複數個微胞的各微胞包含一或兩個開口且包含一金屬層與一介質，其中金屬層跨越微胞開口之一。介質包括一載體與一有益劑。於一微胞施加電場造成自微胞開口之一移除至少部分金屬層，使有益劑能自有益劑遞送系統釋出。本揭示無限制之意，本發明的其他未描述但熟悉此技術者已了知的修改均含於本發明的範疇中。
110:背襯層 120:第一電極層 130A:微胞 130B:微胞 130C:微胞 131A:微胞 131B:微胞 131C:微胞 132:底部層 140:載體 150:有益劑 160:金屬層 165:金屬層 170:密封層 175:電壓源 180:黏著層 190:第二電極層 195:電極 198:釋出片 211:背襯層 220:第二電極層 290:第一電極層 295:電極 500:公模具 501:導體膜 502:前驅物 503:微胞陣列 504:網狀物 600:微胞陣列 601a:輻射可固化材料 601b:壁 602:基底導體膜 603:支撐基板機體網狀物 604:暗正方形 605:透光區 606:遮罩 607:微胞 610:微胞陣列 611a:輻射可固化材料 611b:壁材料 612:基底導體膜 613:基板 614:線 615:空間 616:第二光罩 617:微胞 700:空微胞陣列 701:開口微胞陣列 702:經填充的微胞陣列 703:經密封的微胞陣列 704:電極密封的微胞陣列 720:第一電極層 735:微胞壁 740:載體 750:有益劑 760:金屬層 765:金屬層 770:密封層 773:背襯層 795:複數個電極 800:有益劑遞送系統 873:背襯層 875:電壓源 892:表面 895:複數個電極 920:另一電極層 978:電子/數位開關 992:次級裝置 995:複數個電極 1004:控制器 1012:次級裝置 1020:另一電極層 1070:密封層 1095:複數個電極 1110:背襯層 1115:釋出片 1120:第一電極層 1135:複數個微胞層 1170:密封層 1180:黏著層 1190:第二電極層 1215:釋出片 1270:密封層 1280:黏著層 1285:有益劑負載層
圖1A顯示一有益劑遞送系統的一實施例，該有益劑遞送系統包含一第一電極層；複數個微胞，其包含一開口且包括一金屬層、一密封層、及一第二電極層； 圖1B顯示包含一電壓源的一有益劑遞送系統的一實施例。在圖1B所示系統中，有益劑可於需要處通過待遞送的微胞之一的密封層與第二電極層； 圖1C顯示一有益劑遞送系統，其包含一第一電極層；複數個微胞，其各具有兩個開口；及一第二電極層，該複數個微胞的各微胞包括一金屬層與一載體中的一有益劑； 圖2顯示一有益劑遞送系統的一實施例，該有益劑遞送系統包含包括複數個電極的一第一電極層、複數個微胞、一密封層、及包括一單一電極的一第二電極層，系統一啟動後即可透過第二電極層遞送有益劑； 圖3A與3B顯示用於自一微胞的開口移除至少一部份金屬層的可行機制； 圖4顯示一有益劑遞送系統，其在同一遞送系統中包含複數個不同類型的有益劑及/或複數個濃度的有益劑； 圖5顯示一種利用捲對捲處理製作用於本發明的微胞的方法； 圖6A與6B詳細顯示利用通過塗布有熱固性前驅物的導體膜的光罩的微影曝光產生用於主動分子遞送系統的微胞； 圖6C與6D詳細顯示一替代實施例，其中利用微影製造用於有益劑遞送系統的微胞。在圖6C與6D中，利用頂部與底部曝光的組合，允許藉由頂部光罩曝光固化在一橫向上的壁，及藉由透過不透明基底導體膜的底部曝光固化在另一橫向上的壁。此處理允許併同橫向運動實施例使用變化的孔隙率來製備微胞壁； 圖7A-7F顯示填充與密封待用於有益劑遞送系統中的微胞陣列的步驟； 圖8顯示一有益劑遞送系統的一實施例，該有益劑遞送系統包含可藉由施加電場啟動的複數個微胞。該微胞係藉由一電極層啟動，同時表皮(或其他導電基板)的導電率提供接地電極； 圖9顯示一有益劑遞送系統的一實施例，該有益劑遞送系統包含包括一金屬層的複數個微胞；一開關，其耦接至一無線接收器，允許使用者以行動電話或其他無線裝置上的應用程式啟動一微胞以觸發有益劑的遞送； 圖10顯示一有益劑遞送系統的一實施例，該有益劑遞送系統包含複數個微胞，其各包括一金屬層；複數個電極，其耦接至耦接至一無線接收器的一矩陣驅動器，藉此允許一應用程式啟動所需有益劑的遞送； 圖11與12顯示一有益劑遞送系統的一實施例，其中有益劑不僅被載入微胞中，還被載入其他層如黏著層及/或有益劑負載層中。有益劑的不同組合可包含於遞送系統的不同區域中。
110:背襯層
120:第一電極層
130A:微胞
130B:微胞
130C:微胞
140:載體
150:有益劑
160:金屬層
170:密封層
180:黏著層
190:第二電極層
195:電極

Claims (20)

  1. 一種有益劑遞送系統，其包括： 一第一電極層； 一微胞層，其包括複數個微胞，該複數個微胞的各微胞包含一開口，該複數個微胞的各微胞包含一金屬層及一介質，該金屬層包括一金屬且跨越該複數個微胞的各微胞的該開口，及該介質包括一載體及一有益劑； 一密封層，其係定位成與該微胞層的該金屬層相鄰；及 一第二電極層； 該第一電極層、該微胞層、該密封層及該第二電極層按此順序彼此垂直堆疊， 其中當跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間自一電壓源施加一電壓時，該金屬層的至少一部分自該微胞的該開口移除。
  2. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該複數個微胞的各微胞進一步包含一第二開口，該開口與該第二開口位在各微胞的相對側處。
  3. 如請求項1之有益劑遞送系統，其進一步包括一電壓源，其耦接至該第一電極層與該第二電極層。
  4. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中，當跨一微胞在該第一電極層與該第二電極層之間自該電壓源施加該電壓時，該金屬層的至少一部分沉積於與該開口相對的微胞表面上。
  5. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該第二電極層係多孔的。
  6. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該密封層包括一聚合層，聚合材料係選自於由下列所構成的群組：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶尼龍、取向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯及藻酸鹽。
  7. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該金屬層的金屬係選自於由下列所構成的群組：銀、銅、金、鉑、鋅、鉻、鎳及其組合。
  8. 如請求項6之有益劑遞送系統，其中該密封層進一步包括一導電材料，其係選自於由下列所構成的群組：碳黑、碳奈米管、石墨烯、摻雜劑、金屬微粒及導電聚合物。
  9. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該載體係選自於由下列所構成的群組：液體、半固體、凝膠及其組合。
  10. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該載體包括水、有機化合物、聚矽氧化合物或其組合。
  11. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該有益劑係選自於由下列所構成的群組：藥劑、疫苗、抗體、激素、蛋白質、核酸、營養劑、營養素、美容劑、香料、除臭劑、農用劑、空氣淨化劑、抗菌劑及防腐劑。
  12. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該密封劑進一步包括一有益劑。
  13. 如請求項1之有益劑遞送系統，其中該密封劑與該第二電極層整合於一個層中。
  14. 如請求項1之有益劑遞送系統，其進一步包括在該密封層與該第二電極層之間的一多孔擴散層或一速率控制層。
  15. 如請求項1之有益劑遞送系統，其進一步包括位在該密封層與該第二電極層之間的一黏著層。
  16. 如請求項15之有益劑遞送系統，其進一步包括位在該黏著層與該第二電極層之間的一多孔擴散層。
  17. 一種用於操作有益劑遞送系統之方法，其包括以下步驟： 提供如請求項1的有益劑遞送系統； 跨一微胞在第一電極層與第二電極層之間施加一電位差，使金屬層的至少一部分自該微胞的開口移除，使該有益劑能自該有益劑遞送系統釋出。
  18. 如請求項17之用於操作有益劑遞送系統之方法，其進一步包括藉由選擇施加電位而控制該有益劑的遞送速率的步驟。
  19. 如請求項17之用於操作有益劑遞送系統之方法，其進一步包括藉由選擇施加電位的持續時間而控制該有益劑的遞送速率的步驟。
  20. 一種製造有益劑遞送系統之方法，其包括以下步驟： 提供一空微胞陣列，其包括一第一電極層及包括複數個微胞的一微胞層，其中該複數個微胞的各微胞包含一開口； 沉積一金屬於該複數個微胞的各微胞的一表面，該表面與該開口相對； 以一有益劑與一載體填充該複數個微胞的各微胞； 以一密封層密封該複數個微胞的各微胞，該密封層跨越該複數個微胞的各微胞的該開口； 沉積一第二電極層於該密封層上；及 在該第一電極與該第二電極層之間施加一電場，各微胞的該第一電極係陽極且該第二電極層係陰極，其中施加該電場使各微胞的該金屬的至少一部分自與各微胞的該開口相對的該微胞的該表面移除且再沉積於跨越該微胞開口且與該密封層相鄰的一表面上。
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