TW202328125A - Bcl-2抑制劑的固體形式、製備方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於Bcl-2抑制劑2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺的固體形式，特別是結晶形式，包含該固體形式的藥物組成物，製備該固體形式之製程，及其使用方法。
Description
本文揭露了Bcl-2抑制劑2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺的固體形式，包含該固體形式的藥物組成物，製備該固體形式之製程，及其使用方法。
計畫性細胞死亡或細胞凋亡在多細胞生物體中發生以處理受損或不需要的細胞，這對正常組織穩態至關重要（Br. J. Cancer [英國癌症雜誌] 1972, 26, 239）。然而，缺陷性細胞凋亡過程已參與到各種各樣的疾病中。細胞凋亡過多會導致萎縮，而細胞凋亡量不足會導致細胞增殖失控，例如癌症（Cell [細胞] 2011, 144, 646）。對凋亡性細胞死亡具有抗性係癌症的標誌，並促使產生化學抗性（Nat Med.[自然醫學] 2004, 10, 789-799）。在癌症中控制細胞凋亡的幾個關鍵途徑通常被改變。Fas受體和半胱天冬酶等一些因子促進細胞凋亡，而B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白家族的一些成員抑制細胞凋亡。細胞凋亡的負調節抑制細胞死亡傳訊途徑，説明腫瘤逃避細胞死亡並產生藥物抗性。
有兩種不同的細胞凋亡途徑，包括外在途徑和內在途徑。外在途徑響應於死亡誘導配體與細胞表面死亡受體的結合而被激活（Nat Rev Drug Discov.[自然評論·藥物發現] 2017 16, 273-284）。B細胞淋巴瘤2（BCL-2）基因家族係一組與Bcl-2蛋白同源的蛋白質，編碼超過20種調節內在細胞凋亡途徑的蛋白質。Bcl-2家族蛋白的特徵在於包含四個保守的Bcl-2同源（BH）結構域（BH1、BH2、BH3和BH4）中的至少一個（Nat. Rev. Cancer [癌症自然評論] 2008, 8, 121；Mol. Cell [分子細胞] 2010, 37, 299；Nat. Rev. Mol. Cell Biol.[自然分子細胞生物學評論] 2014, 15, 49）。Bcl-2家族蛋白由促凋亡分子和抗凋亡分子組成，根據四個BH結構域內的序列同源性可分為以下三個亞家族：(1) 在所有四個BH結構域內共用序列同源性的一個亞家族，例如抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w；(2) 在BH1、BH2和BH4內共用序列同源性的一個亞家族，例如促凋亡的Bax和Bak；(3) 僅在BH3內共用序列同源性的一個亞家族，例如促凋亡的Bik、Bid和HRK。Bcl-2家族蛋白的獨特特徵之一係抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之間的異二聚化，這被認為會抑制其配偶體的生物活性。該異二聚化藉由將促凋亡蛋白的BH3區插入到由抗凋亡蛋白的BH1、BH2和BH3組成的疏水裂隙中來介導。除了BH1和BH2之外，BH4結構域亦為抗凋亡活性所需的。相比之下，BH3結構域係必不可少的，並且本身足以維持促凋亡活性。
與癌基因成癮相似，其中腫瘤細胞依賴單個顯性基因生存，為了生存，腫瘤細胞也可能變得依賴Bcl-2。在急性骨髓性白血病（AML）、急性淋巴球性白血病（ALL）、復發性/難治性慢性淋巴球性白血病（CLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）和實性瘤（例如胰臟癌、前列腺癌、乳癌以及小細胞和非小細胞肺癌）中頻繁發現Bcl-2過表現（Cancer [癌症] 2001, 92, 1122-1129；Cancer Biol.[癌症生物學] 2003; 13:115-23；Curr. Cancer Drug Targets [當前癌症藥物目標] 2008, 8, 207-222；Cancers [癌症] 2011, 3, 1527-1549）。細胞凋亡途徑失調與以下疾病的病理學有關：其他重大疾病（上調的細胞凋亡）（例如神經退行性病症，如阿茲海默氏症）；以及增殖性疾病（下調的細胞凋亡），例如癌症、自體免疫性疾病和促血栓形成性病症。
國際公開WO 2019/210828揭露了一系列Bcl-2抑制劑，特別是2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（下文中稱為
化合物 1），該等抑制劑選擇性抑制Bcl-2蛋白用於治療失調的凋亡性疾病，例如癌症、自體免疫性疾病和促血栓形成性病症。
化合物 1具有13種可自由旋轉的鍵和高分子量（Mw ＞ 800）。具有高度構象靈活性的分子往往極難結晶，並且負責該等分子結晶行為的最重要的分子描述符與可旋轉鍵的數量和烷基側鏈的長度有關（
Bruno C. Hancock. Predicting the Crystallization Propensity of Drug-Like Molecules.[ 預測藥物樣分子的結晶傾向 ]Journal of Pharmaceutical Sciences[ 藥物科學雜誌 ], 2017, 106: 28-30）。在實踐中，對於特別的化合物，尤其是具有大分子量和許多可自由旋轉的鍵的化合物，不可能預測是否可以獲得純物理形式以及哪些物理形式會穩定並適合製藥用途。類似地，同樣不可能預測是否可以生產具有適合藥物配製物的所需化學和物理特性的特別的結晶固態形式。
由於所有上述原因，非常需要找到提供良好穩定性和良好可製造性的
化合物 1的結晶形式。本揭露有利地滿足該等要求中的一或多個。
本揭露藉由提供適合製藥用途的
化合物 1的固體形式，較佳的是結晶形式解決了前述挑戰和需求。雖然發現
化合物 1具有多個可自由旋轉的鍵和超過800的高分子量，但本揭露的發明人出乎意料地發現
化合物 1的二十一種結晶形式，包括六種無水物（形式B、S、U、M、F和N）、四種水合物/無水物（形式H、R、L和T）和十一種溶劑化物（形式A、C、D、E、G、I、J、K、O、P和Q），其中在形式I形成過程中發生同構，形式L係亞穩定形式，形式N和形式T在儲存過程中可相互轉化，並且藉由將形式R加熱至150°C來獲得形式S。
本發明之諸位發明人發現形式A為
化合物 1的EtOAc溶劑化物，具有良好的物理性能，包括較好的物理穩定性和較好的溶解度。然而，在製造、儲存和配製過程中很難控制形式A的乙酸乙酯的含量，並且在將形式A加熱至160°C、冷卻回室溫並重新暴露於空氣氣氛後形式A可以轉化為形式B。
溶劑化物形式C、D、J、K和O以及無水物形式F在加熱至高溫後可轉化為無水物形式B；形式K和F在長時間儲存後可自發轉化為形式B，並且形式R在加熱至150°C後可轉化為無水物形式S。
無水物形式B、S和M與形式F、H、N和R相比，在25°C/60% RH和40°C/75% RH下暴露1週和80°C/密封24小時時，顯示出更好的物理化學穩定性。
此外，形式B具有良好的熱力學穩定性，具有高熔點和輕微的吸濕性，在25°C/80% RH下吸水率為0.9%。在25°C/80% RH下暴露並在丙酮/H
2O（1 : 9，v/v）和H
2O中振盪約4天後，也表現出良好的物理化學和熱力學穩定性。
本發明之諸位發明人嘗試放大形式B，但未能直接藉由常規結晶方法獲得所需晶型，並且必須在100°C左右的溫度下將形式A加熱或在某些溶劑中處理形式K才能得到形式B，不能滿足放大製程的要求。以無水物形式的CHCl
3和庚烷為溶劑，得到穩定性良好的形式M，但是CHCl
3對環境不友好，並且屬於第2類，根據ICH指南，其每日允許暴露量（
PDE）低，為0.6 mg/天。在重結晶步驟中用DCM代替CHCl
3出人意料地獲得了作為
化合物 1的無水物的形式U，並且它也具有再生產性並且適用於放大製程。形式U表現出良好的物理化學、熱力學和物理穩定性，如當在25 ± 2°C/60 ± 5% RH或40 ± 2°C/75 ± 5% RH條件下儲存長達6個月時，化學純度無明顯變化，晶型、光學純度無變化。此外，只有形式U才能有效去除製造中的關鍵二聚體雜質，即酸性中間體(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸與化合物1反應形成的製程雜質。
雖然形式U的熔點比形式B低，但是形式U不存在API和藥物配製物的製備、放大製程、溶劑殘留和鑒定等問題，並且具有良好的穩定性和溶液結晶形成能力。因此，形式U更適合製造和藥物配製。
在第一方面，本文揭露了2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺的結晶形式，指定為形式A。
在第二方面，本文揭露了
化合物 1的結晶形式，該結晶形式係EtOAc溶劑化物，每莫耳含有約1莫耳的EtOAc。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為16.5 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.9 ± 0.1°、10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.9 ± 0.1°、7.4 ± 0.1°、8.8 ± 0.1°、10.6 ± 0.1°、10.9 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、12.7 ± 0.1°、13.1 ± 0.1°、13.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、14.7 ± 0.1°、14.9 ± 0.1°、15.4 ± 0.1°、16.2 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.2 ± 0.1°、18.5 ± 0.1°、19.1 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°、21.1 ± 0.1°、21.8 ± 0.1°、22.4 ± 0.1°、22.8 ± 0.1°、23.3 ± 0.1°、23.8 ± 0.1°、24.1 ± 0.1°、24.5 ± 0.1°、25.8 ± 0.1°、26.7 ± 0.1°、27.1 ± 0.1°、27.6 ± 0.1°和29.8 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，形式A具有基本上如
圖 1A或
圖 1E所示的XRPD圖。
在一些實施方式中，形式A的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約150°C和約178°C處具有兩個吸熱峰。
在一些實施方式中，形式A具有基本上如
圖 1B所示的DSC熱譜圖。
在一些實施方式中，形式A的特徵為三斜晶系，並且空間群為P1，具有如下晶胞參數：(a) 為約13.644 Å，(b) 為約14.070 Å，(c) 為約15.012Å，(α) 為約112.0202(3)°，(β) 為約104.6821(3)°，並且 (γ) 為約93.6507(2)°。
在第二方面，本文揭露了
化合物 1的結晶形式，該形式係指定為形式B的無水物。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°和17.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°和18.4 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.2 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.7 ± 0.1°、7.2 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.7 ± 0.1°、7.2 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.7 ± 0.1°、7.2 ± 0.1°、11.6 ± 0.1°、12.2 ± 0.1°、13.3 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、15.7 ± 0.1°、16.2 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°、19.6 ± 0.1°、19.9 ± 0.1°、23.0 ± 0.1°和24.9 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，具有基本上如
圖 2A或
圖 2D所示的XRPD圖。
在一些實施方式中，形式B的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約187°C處具有一個吸熱峰。
在一些實施方式中，形式B具有基本上如
圖 2B所示的DSC熱譜圖。
在第三方面，本文揭露了
化合物 1的結晶形式，該形式係指定為形式U的無水物。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、16.1 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°、21.6 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1°、10.2 ± 0.1°、10.7 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、13.9 ± 0.1°、14.9 ± 0.1°、15.0 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、16.1 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.1 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.0 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°、18.9 ± 0.1°、19.2 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、20.5 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°、21.6 ± 0.1°、22.3 ± 0.1°、22.6 ± 0.1°、22.9 ± 0.1°、23.6 ± 0.1°、24.3 ± 0.1°、25.7 ± 0.1°、25.8 ± 0.1°、26.1 ± 0.1°、27.6 ± 0.1°、28.5 ± 0.1°、28.9 ± 0.1°和29.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
在一些實施方式中，形式U具有基本上如
圖 21A所示的XRPD圖。
在一些實施方式中，形式U的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約164°C處具有一個吸熱峰。
在一些實施方式中，形式U具有基本上如
圖 21B所示的DSC熱譜圖。
在第四方面，
化合物 1的結晶形式指定為形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S或形式T。
在一些實施方式中，形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S和形式T分別具有基本上如
圖 3A、
圖 4A、
圖 5A、
圖 6A、
圖 7A、
圖 8A、
圖 9A、
圖 10A、
圖 11A、
圖 12A、
圖 13A 、 14A、
圖 15A、
圖 16A、
圖 17 、圖 18A、
圖 19A和
圖 20A所示的XRPD圖。
在上述所有方面的一些實施方式中，結晶形式係至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%結晶。
在第五方面，本文揭露了2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（
化合物 1）的無定形形式。
在一些實施方式中，化合物1的無定形形式具有基本上如
圖 22A所示的XRPD圖。
在一些實施方式中，化合物1的無定形形式的特徵為在約127°C處具有玻璃化轉變信號（中等）。
在一些實施方式中，化合物1的無定形形式含有不超過1%、2%、3%、4%、5%或10%的化合物1之結晶形式。
在第六方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含 (a) 治療有效量的化合物1的固體形式、較佳的是本文揭露的化合物1之結晶形式，或化合物1之無定形形式；和(b) 一或多種藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係
化合物 1的EtOAc溶劑化物之結晶形式，每莫耳含有約1莫耳的EtOAc；並且係
化合物 1的無水物。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係
化合物 1的形式A、形式B或形式U。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係化合物1的形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S或形式T。
在第七方面，本文揭露了用於製備
化合物 1的藥物溶液之方法，該方法包括將化合物1的固體形式，較佳的是如請求項1所述之化合物1的結晶形式、或化合物1的無定形形式溶解於藥學上可接受的溶劑或溶劑之混合物。
在第八方面，本文揭露了一種治療與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的本文揭露的化合物1之結晶形式、化合物1之無定形形式或藥物組成物。
在一些實施方式中，該與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病係失調的凋亡性疾病。在一些較佳的實施方式中，與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病係贅生性、促血栓形成性、免疫或自體免疫性疾病。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係
化合物 1的形式A、形式B或形式U。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係
化合物 1的EtOAc溶劑化物之結晶形式，每莫耳含有約1莫耳的EtOAc；或者係
化合物 1的無水物。
在一些實施方式中，化合物1的結晶形式係化合物1的形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S或形式T。
在一些實施方式中，治療有效量係以約1 mg至約640 mg化合物1/天的劑量口服投與。
在一些實施方式中，該受試者係人。
在一些實施方式中，形式A係藉由包括以下任何一種程序的方法獲得的：
a) 將
化合物 1溶解於DCM，除去DCM，加入EA，以獲得形式A；
b) 將
化合物 1溶解於DCM，濃縮，加入EA，將DCM分別與EA、MeOH和EA交換，以獲得形式A；
c) 將
化合物 1溶解於EA，加熱並冷卻，以獲得形式A；或
d) 將
化合物 1溶解於THF/EtOAc（1 : 2，v/v）溶劑混合物，蒸發，以獲得形式A。
在一些實施方式中，形式B係藉由包括以下任何一種程序的方法獲得的：
a) 將化合物1溶解於丙酮，蒸發溶劑，以獲得所需的結晶形式；
b) 加熱形式A、形式C、形式O至約160°C並冷卻回RT，以獲得形式B；
c) 將形式A逐步等溫加熱至約100°C，以獲得形式B；
d) 將形式D或形式J至約130°C並處於等溫狀態，以獲得形式B；或
e) 將形式K添加到庚烷中，在約100°C下回流並冷卻，以獲得形式B。
在一些實施方式中，形式U係藉由包括以下任何一種程序的方法獲得的：
a) 將化合物1溶解於DCM，分批添加正庚烷並攪拌，以獲得形式U；
b) 將化合物1溶解在DCM/正庚烷（1 : 1，v/v）的混合物中並攪拌，以獲得形式U。
在一些實施方式中，形式A和/或形式B係藉由包括在溶液體系中添加晶種之方法獲得。
在一些實施方式中，無定形形式係藉由包括以下任何一種程序的方法獲得的：
a) 將化合物1溶解於DCM，乾燥，以獲得該無定形形式；或
b) 將化合物1溶解於含有DCM的溶劑之混合物，乾燥，以獲得該無定形形式。
在一些實施方式中，無定形形式藉由包括溶解呈固體形式的化合物1、較佳的是化合物1的結晶形式之方法獲得。
除非另外說明，否則本文使用的所有技術和科學術語均具有本發明所屬領域的技術者通常理解的相同含義。本文提及的所有專利、專利申請和出版物均藉由引用併入本文。
如本文所用，術語「
溶劑化物」係指含有溶劑的
化合物 1的結晶形式。
如本文所用，可互換使用的術語「
受試者」、「
個體」或「
患者」係指任何動物，包括哺乳動物，例如小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物和人。在一些實施方式中，該患者係人。在一些實施方式中，受試者已經經歷和/或表現出待治療和/或預防的疾病或障礙的至少一種症狀。在一些實施方式中，受試者疑似患有多酪胺酸激酶相關癌症。
如本文所用，「
治療有效量的」的
化合物 1的鹽之結晶形式係足以改善或以某種方式減輕症狀、或停止或逆轉病症的進展、或負調節或抑制多酪胺酸激酶的活性的量。這樣的量可以作為單一劑量投與或可以根據方案投與，由此它係有效的。
如本文所用，術語「
形式」用於描述結晶形式，可與術語「類型」互換使用。術語「結晶形式（crystal form或
crystalline form）」係指結晶的固體形式。在某些實施方式中，物質的結晶形式可以基本上不含無定形形式和/或其他結晶形式。在某些實施方式中，物質的結晶形式可含有少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%、少於約5%、少於約6%、少於約7%、少於約8%、少於約9%、少於約10%、少於約15%、少於約20%、少於約25%、少於約30%、少於約35%、少於約40%、少於約45%或少於約50%（按重量計）的一或多種無定形形式和/或其他結晶形式。在某些實施方式中，物質的結晶形式可為物理和/或化學純的。在某些實施方式中，物質的結晶形式可為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、或約90%物理和/或化學純的。
如本文所用，「
無定形形式」係指沒有確定結構的粒子，例如缺乏結晶結構。除非另有說明，否則術語「無定形」或「無定形形式」係指所討論的物質、組分或產品藉由X射線繞射確定基本上不是結晶的。特別地，術語「無定形形式」描述了無序的固體形式，即缺乏長程結晶有序的固體形式。在某些實施方式中，物質的無定形形式可以基本上不含其他無定形形式和/或結晶形式。在某些實施方式中，物質的無定形形式可含有少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%、少於約5%、少於約10%、少於約15%、少於約20%、少於約25%、少於約30%、少於約35%、少於約40%、少於約45%或少於約50%（按重量計）的一或多種其他無定形形式和/或結晶形式。在某些實施方式中，物質的無定形形式可為物理和/或化學純的。在某些實施方式中，物質的無定形形式係約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%物理和/或化學純的。
如本文所用，「
治療」係指使病症、障礙或疾病的症狀或病理學得到改善或以其他方式得到有益改變的任何方式。治療還包括本文組成物的任何藥物用途。
如本文所用，藉由投與特定藥物組成物來改善特定病症的症狀係指可歸因於或與投與組成物相關的任何減輕，無論是永久的還是暫時的、持久的或短暫的。
如本文所用，術語「
約」在用於XRPD峰位置時係指峰的固有可變性，這取決於儀器的校準、用於製備本發明之結晶形式之方法、結晶形式的使用年限（age）和分析中使用的儀器類型。用於XRPD分析的儀器的可變性為約 ± 0.1 °2θ。
如本文所用，術語「
約」在用於DSC吸熱峰開始時係指峰的固有可變性，這取決於儀器的校準、用於製備本發明之樣本之方法、和分析中使用的儀器類型。用於DSC分析的儀器的可變性為約 ± 1°C。
一般方法
除非另有說明，否則在示例性實例中使用以下概述的一般方法。
I. 結晶技術
本文公開的結晶形式可以使用熟悉該項技術者熟知的多種方法製備，包括從合適的溶劑中結晶或重結晶或藉由昇華。可以使用多種技術，包括示例性實例中的那些技術，用於結晶或重結晶，包括蒸發與水混溶或與水不混溶的溶劑或溶劑混合物、在過飽和溶液中種晶、降低溶劑混合物的溫度、或冷凍乾燥溶劑混合物。
可以在有或沒有晶種的情況下完成本文揭露的結晶。晶種可能來自如下所需結晶形式中的先前任何一批：例如形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P、形式Q、形式R、形式S或形式T。
縮寫與首字母縮略詞 儀器和參數
對於XRPD分析，在沒有特殊說明的情況下，使用PANalytical Empyrean和X’ Pert3 X射線粉末繞射儀來表徵在本揭露中獲得的物理形式。使用的XRPD參數如下所列。
| 參數 | XRPD | |
| 模型 | Empyrean | X’ Pert 3 |
| X射線波長 | Cu，kα， Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50 | Cu，kα， Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50 |
| X射線管設置 | 45 kV，40 mA | 45 kV，40 mA |
| 發散狹縫 | 自動的 | 1/8° |
| 掃描模式 | 連續的 | 連續的 |
| 掃描範圍（°2θ） | 3-40 | 3-40 |
| 步進掃描時間（s） | 17.8 | 46.7 |
| 步長（°2TH） | 0.0167 | 0.0263 |
| 測試時間（s） | 5 min 30 s | 約5 min（5 min 04 s） |
對於XRPD分析，也使用Bruker D8 advanced X射線粉末繞射儀或等同物來表徵形式A和形式U。使用的XRPD參數如下所列。
| 管 | Cu，kα，Kα (Å)：1.540598， |
| 發電機 | 電壓：40 kV；電流：40 mA |
| 固定入射光束光學器件 | 主要索拉狹縫：2.5° 次要索拉狹縫：2.5° 發散狹縫：0.60 mm 狹縫：固定的 |
| 檢測器 | 檢測器名稱：Lynxeye（1 D模式） PSD OPENING 2.1o |
| 掃描模式 | 連續PSD快速 |
| 掃描範圍（°2θ） | 4-40° |
| 掃描類型 | 耦合2θ/θ（Coupled Two Theta/Theta） |
| 增量 | 0.02° |
| 時間/步 | 0.12 s/步 |
在沒有特殊說明的情況下，使用TGA和DSC來表徵本揭露獲得的物理形式，其中使用來自TA儀器公司（TA Instruments）的TA Q500/Q5000 TGA收集TGA數據；並且使用來自TA儀器公司的TA Q200/Q2000 DSC進行DSC。使用的詳細參數如下所列。
| 參數 | TGA | DSC | mDSC |
| 方法 | Ramp | Ramp | 調節 |
| 樣本盤 | 鋁，開放式 | 鋁，壓接 | 鋁，壓接 |
| 溫度 | RT - 所需溫度 | 25°C - 所需溫度 | 16°C - 所需溫度 |
| 加熱速率 | 10°C/min | 10°C/min | 3°C/min |
| 吹掃氣體 | N2 | N2 | N2 |
對於形式A或U的TGA和DGA分析，還使用一些儀器來進行該測試，其中使用NETZSCH TG 209 F1儀器收集TGA數據；並且使用TA Q 20或TA DSC 250儀器進行DSC。使用的詳細參數如下所列。
| 參數 | TGA | DSC |
| 方法 | Ramp | Ramp |
| 樣本盤 | 鋁，開放式 | 鋁，密封 |
| 溫度 | RT - 所需溫度 | RT - 所需溫度 |
| 加熱速率 | 10°C/min | 10°C/min |
| 吹掃氣體 | N2 | N2 |
本揭露中獲得的形式的DVS係通過SMS（表面測量系統公司（Surface Measurement Systems））DVS Intrinsic測量的，沒有特殊說明（方法A）。根據LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解點校準25°C的相對濕度。將DVS檢測的參數如下列出。
| 參數 | DVS |
| 溫度 | 25°C |
| 樣本容量 | 10 - 20 mg |
| 氣體和流率 | N2，200 mL/min |
| dm/dt | 0.002%/min |
| 最短dm/dt穩定性持續時間 | 10 min |
| 最長平衡時間 | 180 min |
| RH範圍 | 70%RH-95%RH-0%RH-95%RH |
| RH步長 | 10%（0%RH-90%RH，90%RH-0%RH） 5%（90%RH-95%RH，95%RH-90%RH） |
形式A和U的DVS亦為用SMS（表面測量系統）DVS Intrinsic來測量的（方法B）。根據LiCl、Mg(NO
3)
2和KCl的潮解點校準25°C的相對濕度。將DVS檢測的參數如下列出。
| 參數 | DVS |
| 溫度 | 25°C |
| 氣體和流率 | N2，200 mL/min |
| dm/dt | ＜ 0.01 min |
| 最短dm/dt穩定性持續時間 | 60 min |
| 最長平衡時間 | 180 min |
| RH範圍 | 循環：40%-0%-95%-0%-40%RH |
使用Rigaku XtaLAB Synergy R（CuK輻射，1.54184 Å）繞射儀在120 K收集單晶X射線繞射數據。儀器參數清單如下。
以下實例旨在進一步說明本發明之某些實施方式，而不旨在限制本發明之範圍。
實例
用於製造Bcl-2抑制劑2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（
化合物 1）之方法係已知的。例如，國際公開案號
WO 2019/210828提供了製備
化合物 1的詳細合成路線。
實例 1A ：化合物 1 形式 A （形式 A ）的製備
將化合物1（40 g）溶解於DCM（120 mL）中。將溶液濃縮至乾後，添加EA（250 mL）。將所得混合物溫熱至60°C-70°C，緩慢冷卻至15°C-25°C，然後過濾。將所得濾餅在40°C-50°C
乾燥16小時，以得到化合物1形式A（約40 g），其可以用做晶種。
在20°C-30°C下，將化合物1（8.1 kg）溶解於DCM（58 kg）。將溶液濃縮至混合物體積的一半之後，將EA（45 kg）加入溶液中，並且添加晶種（0.035 kg）。在20°C-30°C下攪拌1小時後，濃縮溶液，以將EA溶劑混合物與EA交換3次（43 kg + 43 kg + 24 kg）。將混合物加熱至60°C-70°C並且攪拌2小時，然後慢慢冷卻至15°C-25°C。
在45°C-55°C下，將MeOH（32 kg）引入到所得混合物中並攪拌16小時。在與MeOH溶劑交換三次（20 kg + 21 kg +20 kg），藉由與EA交換三次（23 kg + 47 kg + 40 kg），將混合物返回到EA溶液中。將混合物溫熱至60°C-70°C，攪拌2.5小時，然後慢慢冷卻至15°C-25°C。將所得混合物緩慢冷卻至15°C-25°C並過濾。將所得濾餅用EA（9 kg）洗滌並在45°C-55°C乾燥18.5小時，以得到呈黃色固體的產物。將固體過篩後，共得到7.36 kg的化合物形式A。
X射線粉末繞射（XRPD）圖（在布魯克公司D8 advanced X射線粉末繞射儀上進行）用於表徵獲得的形式A，其表明形式A為結晶形式，參見
圖 1A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 1A 。[
表 1A]
. 化合物 1 形式 A 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.928 | 12.74962 | 99.9 |
| 7.431 | 11.88697 | 5.9 |
| 8.762 | 10.08430 | 9.9 |
| 10.603 | 8.33666 | 34.4 |
| 10.919 | 8.09612 | 15.1 |
| 12.359 | 7.15614 | 5.4 |
| 12.654 | 6.98993 | 82.8 |
| 13.090 | 6.75786 | 4.8 |
| 13.363 | 6.62063 | 39.3 |
| 13.760 | 6.43061 | 37.7 |
| 14.126 | 6.26474 | 69.4 |
| 14.701 | 6.02105 | 13.5 |
| 14.936 | 5.92683 | 43.9 |
| 15.350 | 5.76762 | 4.6 |
| 16.197 | 5.46788 | 15.9 |
| 16.456 | 5.38232 | 84.2 |
| 16.928 | 5.23335 | 87.0 |
| 17.455 | 5.07668 | 10.2 |
| 18.179 | 4.87613 | 5.9 |
| 18.456 | 4.80356 | 46.6 |
| 19.142 | 4.63277 | 100.0 |
| 19.524 | 4.54294 | 90.8 |
| 20.693 | 4.28895 | 35.7 |
| 20.737 | 4.27996 | 45.1 |
| 21.144 | 4.19839 | 12.4 |
| 21.796 | 4.07435 | 24.1 |
| 22.380 | 3.96928 | 48.8 |
| 22.837 | 3.89098 | 10.2 |
| 23.251 | 3.82265 | 10.6 |
| 23.785 | 3.73795 | 49.8 |
| 24.123 | 3.68627 | 6.2 |
| 24.497 | 3.63087 | 26.4 |
| 25.791 | 3.45163 | 24.5 |
| 26.719 | 3.33379 | 4.7 |
| 27.108 | 3.28677 | 10.0 |
| 27.592 | 3.23023 | 10.0 |
| 29.751 | 3.00059 | 9.1 |
化合物形式A之
1H NMR光譜示於
圖 1D。DSC/TGA曲線（在NETZSCH TG 209 F1儀器和TA Q 20上進行）顯示觀察到在高達160°C時的重量損失為8.8%，以及在149.6°C和178.2°C（峰）處的兩個吸熱峰（
圖 1B和
圖 1C）。XRPD覆蓋圖顯示，在加熱至160°C後，形式A轉化為形式B，將其冷卻回RT並重新暴露於空氣條件。結合TGA數據和
1H NMR結果，推測形式A為EtOAc溶劑化物。
在氮氣氛中，藉由TGA，
化合物 1形式A係逐步等溫的。當重量損失達到0.02%時，系統在一定溫度下平衡直至重量損失 ＜ 0.002%。結果顯示，在將形式A逐步加熱至100°C後，TGA重量損失與藉由線性加熱所檢測到的重量損失相匹配。冷卻回RT後，獲得低結晶度的形式B。
DVS循環在25°C下進行（方法B），在整個DVS循環期間吸附和解吸係可修正的，在95%RH濕度下吸水率為0.4%，化合物1形式A具有輕微吸濕性。
實例 1B ：化合物 1 形式 A 的製備
將
化合物 1（7.0 g）添加到EA（140 mL）中，然後加熱至回流持續2小時。將混合物緩慢冷卻至室溫（RT）並攪拌0.5小時，過濾，用EA洗滌並減壓乾燥，以得到產物（4.9 g）。
實例 1C ：呈單晶形式的化合物 1 形式 A 的製備
將
化合物 1（2.8 mg）溶解在0.5 mL THF/EtOAc（1 : 2，v/v）溶劑混合物中。緩慢蒸發後，獲得化合物1形式A的單晶。
藉由SCXRD表徵
化合物 1形式A（EtOAc溶劑化物）的單晶。計算的單晶結構的XRPD與形式A單晶的實驗XRPD幾乎一致（
圖 1E）。
用單晶X射線繞射儀分析單晶。單晶的晶系為三斜晶系，並且空間群為P1。細胞參數為：{a = 13.64421(4) Å, b = 14.07005(4) Å, c = 15.01208(4) Å, α= 112.0202(3)°, β= 104.6821(3)°, γ= 93.6507(2)°, V = 2543.673(14) Å3}。
單晶結構的不對稱單元由兩個化合物1分子和兩個EtOAc分子組成，表明該晶體為EtOAc溶劑化物並且
化合物 1與EtOAc的莫耳比為1 : 1。並且，相鄰
化合物 1分子通過分子間氫鍵彼此連接。
實例 2A ：化合物 1 形式 B 的製備
將
化合物 1（20 mg）溶解於丙酮。將混合物 過濾，然後將獲得的澄清溶液在RT下進行緩慢蒸發，以獲得形式B。
XRPD圖用於表徵獲得的形式B，其表明形式B為結晶形式，參見圖2A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 2A 。[
表 2A]
. 化合物 1 形式 B 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.65 | 13.30 | 21.12 |
| 7.22 | 12.24 | 100.00 |
| 11.58 | 7.64 | 7.80 |
| 12.17 | 7.27 | 7.39 |
| 13.28 | 6.67 | 9.80 |
| 13.77 | 6.43 | 11.34 |
| 14.42 | 6.14 | 32.09 |
| 15.67 | 5.66 | 8.98 |
| 16.22 | 5.47 | 8.91 |
| 17.54 | 5.06 | 54.27 |
| 18.36 | 4.83 | 23.45 |
| 19.60 | 4.53 | 10.71 |
| 19.92 | 4.46 | 9.02 |
| 23.03 | 3.86 | 3.35 |
| 24.87 | 3.58 | 8.92 |
TGA/DSC曲線顯示，檢測到在高達110°C時重量損失3.3%，以及在分解前在107.7°C和187.3°C（峰）處有兩個吸熱峰（
圖 2B）。在
1H NMR光譜中，觀察到約2.2%的丙酮（
圖 2C）。將形式B加熱至160°C後，未觀察到形式變化。
VT-XRPD結果顯示，在N2氣氛中將形式B加熱至150°C並冷卻回30°C後，未觀察到形式變化，這表明形式B係無水物。推測在
1H NMR中檢測到的丙酮係由溶劑殘留引起的。
此外，在將形式B加熱至160°C、冷卻回RT並然後再次加熱至160°C後可以獲得具有高結晶性的形式B，參見
圖 2D。TGA/DSC曲線顯示，觀察到在高達150°C時重量損失2.8%，以及在分解前在186.5°C（峰）處有一個吸熱峰。並且在
1H NMR光譜中未檢測到丙酮信號。
實例 2B ：化合物 1 形式 B 的製備
藉由以下步驟中任一個獲得
化合物 1形式B：
1)
將形式A加熱至160°C並然後自然冷卻至RT；
2) 將形式A逐步等溫加熱至100°C；
3) 將形式D加熱至130°C並保持等溫狀態30 min；或
4) 將形式J加熱至130°C並保持等溫狀態30 min；
5) 將形式B加熱至160°C並冷卻回RT，然後加熱至160°C。
實例 2C ：化合物 1 形式 B 的製備
將
化合物 1形式K（6.0 g）添加到庚烷（100 mL）中，然後在約100°C的溫度下回流，進行漿化24 h。將混合物冷卻至RT並過濾，用庚烷洗滌，並減壓乾燥，以得到產物（5.5 g）。
實例 3A ：化合物 1 形式 C 的製備（形式 C ）
將
化合物 1（20 mg）溶解於MEK。將混合物 過濾，然後將獲得的澄清溶液在RT下進行緩慢蒸發，以獲得形式C。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式C，其表明形式C為結晶形式，參見圖3A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 3A 。[
表 3A]
. 化合物 1 形式 C 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.91 | 12.79 | 100.00 |
| 10.61 | 8.34 | 53.40 |
| 12.65 | 7.00 | 36.44 |
| 13.88 | 6.38 | 55.60 |
| 14.23 | 6.22 | 38.85 |
| 14.99 | 5.91 | 12.75 |
| 16.43 | 5.39 | 99.90 |
| 16.75 | 5.29 | 39.88 |
| 18.42 | 4.82 | 9.40 |
| 18.81 | 4.72 | 8.65 |
| 19.17 | 4.63 | 15.78 |
| 19.53 | 4.55 | 33.14 |
| 20.97 | 4.24 | 16.62 |
| 21.50 | 4.13 | 13.42 |
| 21.97 | 4.05 | 16.02 |
| 23.42 | 3.80 | 8.88 |
| 23.97 | 3.71 | 14.93 |
| 24.72 | 3.60 | 19.55 |
| 27.49 | 3.25 | 7.94 |
TGA/DSC曲線顯示在高達160°C時重量損失8.1%，以及在142.5°C和177.3°C（峰）處的兩個吸熱峰（
圖 3B）。
1H NMR光譜（
圖 3C）顯示MEK理論重量計算為5.4%，這低於TGA失重，並推測為
1H NMR測試前儲存過程中溶劑損失所致。為了弄清楚重量損失是否是溶劑吸收，對形式C進行了加熱實驗。
XRPD比較表明，在加熱至160°C、冷卻回RT並再次暴露於空氣條件後，形式C轉化為具有弱結晶性的形式B。推測形式C為MEK溶劑化物。
實例 4A ：化合物 1 形式 D 的製備（形式 D ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於IPAc。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式D。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式D，其表明形式D為結晶形式，參見圖4A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 4A 。[
表 4A]
. 化合物 1 形式 D 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.50 | 13.59 | 100.00 |
| 7.25 | 12.20 | 6.55 |
| 8.86 | 9.99 | 14.43 |
| 9.80 | 9.02 | 0.98 |
| 10.74 | 8.24 | 3.12 |
| 12.98 | 6.82 | 27.15 |
| 13.66 | 6.48 | 15.70 |
| 14.23 | 6.23 | 14.18 |
| 14.63 | 6.06 | 19.43 |
| 15.68 | 5.65 | 3.95 |
| 16.39 | 5.41 | 2.92 |
| 17.25 | 5.14 | 12.56 |
| 17.82 | 4.98 | 43.14 |
| 18.21 | 4.87 | 23.91 |
| 18.90 | 4.70 | 6.63 |
| 20.09 | 4.42 | 19.12 |
| 20.46 | 4.34 | 14.52 |
| 21.51 | 4.13 | 5.51 |
| 22.22 | 4.00 | 4.07 |
| 23.16 | 3.84 | 2.14 |
| 23.83 | 3.73 | 4.03 |
| 24.32 | 3.66 | 3.56 |
| 24.80 | 3.59 | 4.84 |
| 26.00 | 3.43 | 4.53 |
| 26.84 | 3.32 | 3.09 |
| 28.99 | 3.08 | 3.23 |
TGA/DSC數據顯示在高達130°C時重量損失7.2%，以及在108.4°C、160.1°C和177.3°C處的三個吸熱峰（
圖 4B）。
1H NMR光譜顯示IPAc的理論含量測定為5.4%，表明在儲存過程中可能會有一些溶劑損失（
圖 4C）。
在加熱實驗的XRPD覆蓋圖中，觀察到形式D在加熱到165°C並冷卻回RT後的形式變化。因此，推測形式D為IPAc溶劑化物。
此外，加熱實驗結果表明，在將形式D加熱至130°C並保持等溫狀態30 min後，獲得具有額外峰的低結晶度的形式B。
實例 5A ：化合物 1 形式 E 的製備（形式 E ）
將
化合物 1（20 mg）溶解於苯甲醚中。將混合物過濾，然後將獲得的澄清溶液在RT下進行緩慢蒸發，以獲得形式E。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式E，其表明形式E為結晶形式，參見圖5A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 5A 。[
表 5A]
. 化合物 1 形式 E 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.96 | 12.70 | 100.00 |
| 8.60 | 10.29 | 1.95 |
| 10.90 | 8.12 | 11.86 |
| 12.48 | 7.09 | 6.29 |
| 13.16 | 6.73 | 2.24 |
| 13.91 | 6.37 | 38.41 |
| 14.79 | 5.99 | 6.37 |
| 15.18 | 5.84 | 2.37 |
| 16.09 | 5.51 | 2.66 |
| 16.91 | 5.24 | 10.97 |
| 17.16 | 5.17 | 11.50 |
| 18.09 | 4.90 | 4.50 |
| 18.54 | 4.78 | 2.90 |
| 19.14 | 4.64 | 11.69 |
| 19.51 | 4.55 | 1.34 |
| 20.13 | 4.41 | 2.79 |
| 21.08 | 4.21 | 10.74 |
| 21.73 | 4.09 | 3.29 |
| 22.09 | 4.02 | 6.11 |
| 22.62 | 3.93 | 2.01 |
| 22.96 | 3.87 | 2.07 |
| 24.01 | 3.71 | 2.14 |
| 25.10 | 3.55 | 4.72 |
| 25.81 | 3.45 | 1.59 |
| 27.18 | 3.28 | 3.39 |
| 27.75 | 3.21 | 2.10 |
| 28.17 | 3.17 | 1.39 |
| 29.67 | 3.01 | 1.15 |
TGA曲線顯示，在高達180°C時重量損失11.9%，並且DSC曲線顯示在分解前在157.4°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 5B）。基於
1H NMR光譜（
圖 5C），測定到約17.1%苯甲醚，這高於TGA重量損失，推測係由於溶劑殘留不均勻造成的。加熱實驗結果表明，在將形式E加熱至170°C並冷卻回來後，觀察到結晶度降低，表明DSC曲線上的吸熱峰可能是熔融信號。推測形式E為苯甲醚溶劑化物。
實例 6A ：化合物 1 形式 F 的製備
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於0.5 mL EtOH，在50°C攪拌，以獲得F。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式F，其表明形式F為結晶形式，參見圖6A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 6A 。[
表 6A]
. 化合物 1 形式 F 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.84 | 12.92 | 100.00 |
| 8.66 | 10.21 | 3.90 |
| 10.50 | 8.43 | 17.22 |
| 10.85 | 8.16 | 4.13 |
| 12.55 | 7.05 | 40.33 |
| 13.26 | 6.68 | 6.78 |
| 13.66 | 6.48 | 40.53 |
| 14.02 | 6.31 | 39.46 |
| 14.56 | 6.08 | 7.50 |
| 14.81 | 5.98 | 11.14 |
| 16.34 | 5.43 | 28.89 |
| 16.83 | 5.27 | 21.43 |
| 17.33 | 5.12 | 3.01 |
| 18.35 | 4.84 | 10.27 |
| 19.05 | 4.66 | 18.00 |
| 19.41 | 4.57 | 30.18 |
| 20.35 | 4.36 | 7.25 |
| 20.68 | 4.30 | 23.86 |
| 21.07 | 4.22 | 2.05 |
| 21.68 | 4.10 | 3.97 |
| 22.26 | 3.99 | 8.26 |
| 22.73 | 3.91 | 4.02 |
| 23.10 | 3.85 | 3.15 |
| 23.73 | 3.75 | 14.37 |
| 24.39 | 3.65 | 15.77 |
| 24.89 | 3.58 | 1.93 |
| 25.69 | 3.47 | 5.86 |
| 26.55 | 3.36 | 2.66 |
| 26.99 | 3.30 | 7.78 |
| 27.48 | 3.25 | 2.08 |
| 28.22 | 3.16 | 1.76 |
| 29.64 | 3.01 | 2.68 |
TGA/DSC曲線顯示，在高達80°C時重量損失0.8%，在69.7°C附近有一個寬峰，以及在分解前在156.8°C和177.8°C（峰）處的兩個吸熱峰（
圖 6B）。在
1H NMR光譜中，未檢測到EtOH信號（
圖 6C）。加熱實驗結果表明，當將形式F加熱至80°C時未觀察到形式變化，並且在將形式F加熱至150°C和165°C後，檢測到形式B的繞射峰。根據VT-XRPD結果，在N2中將形式F加熱至100°C並冷卻回30°C後，未觀察到形式變化，這表明形式F係無水物。推測在DSC中觀察到的69.7°C處的寬吸熱係由殘留溶劑或水分的損失引起的，在156.8°C處的吸熱可能與高溫下的形式轉化有關。
實例 7A ：化合物 1 形式 G 的製備（形式 G ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於MTBE。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式G。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式G，其表明形式G為結晶形式，參見圖7A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 7A 。[
表 7A]
. 化合物 1 形式 G 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 5.98 | 14.78 | 35.87 |
| 7.17 | 12.33 | 69.66 |
| 8.71 | 10.15 | 24.51 |
| 10.00 | 8.84 | 36.98 |
| 12.76 | 6.94 | 58.14 |
| 13.16 | 6.73 | 57.59 |
| 13.61 | 6.51 | 100.00 |
| 14.18 | 6.25 | 36.45 |
| 15.66 | 5.66 | 31.51 |
| 16.02 | 5.53 | 41.86 |
| 16.62 | 5.33 | 29.84 |
| 18.10 | 4.90 | 33.05 |
| 18.62 | 4.76 | 67.01 |
| 19.08 | 4.65 | 53.52 |
| 19.43 | 4.57 | 58.83 |
| 19.81 | 4.48 | 50.65 |
| 20.38 | 4.36 | 27.44 |
| 20.80 | 4.27 | 33.06 |
| 21.81 | 4.08 | 34.69 |
| 22.23 | 4.00 | 29.86 |
| 23.62 | 3.77 | 46.42 |
| 25.82 | 3.45 | 14.89 |
| 26.52 | 3.36 | 8.36 |
| 27.80 | 3.21 | 8.42 |
| 28.83 | 3.10 | 6.55 |
| 30.41 | 2.94 | 7.11 |
TGA/DSC結果顯示，觀察到在高達160°C時重量損失4.6%，以及在分解前在117.2°C處有一個弱吸熱峰，和在157.7°C（峰）處有一個強吸熱峰（
圖 7B）。根據
1H NMR結果整合（
圖 7C），MTBE的理論重量計算為5.1%。加熱前後的XRPD覆蓋圖顯示，加熱實驗後，觀察到結晶度明顯下降。推測形式G為MTBE溶劑化物。
實例 8A ：化合物 1 形式 H 的製備（形式 H ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於ACN。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式H。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式H，其表明形式H為結晶形式，參見圖8A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 8A 。[
表 8A]
. 化合物 1 形式 H 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.29 | 14.05 | 14.03 |
| 6.91 | 12.79 | 37.76 |
| 7.28 | 12.14 | 86.45 |
| 7.64 | 11.57 | 38.25 |
| 8.87 | 9.96 | 36.86 |
| 9.05 | 9.78 | 26.74 |
| 9.63 | 9.18 | 2.53 |
| 10.78 | 8.21 | 18.31 |
| 10.94 | 8.09 | 17.12 |
| 12.54 | 7.06 | 23.74 |
| 13.10 | 6.76 | 67.22 |
| 13.83 | 6.40 | 21.51 |
| 14.68 | 6.03 | 55.92 |
| 14.99 | 5.91 | 100.00 |
| 15.39 | 5.76 | 22.45 |
| 16.54 | 5.36 | 11.39 |
| 17.76 | 4.99 | 16.90 |
| 18.16 | 4.89 | 22.35 |
| 18.74 | 4.74 | 23.28 |
| 19.46 | 4.56 | 40.81 |
| 20.02 | 4.44 | 41.97 |
| 20.88 | 4.26 | 11.42 |
| 22.09 | 4.02 | 15.85 |
| 23.52 | 3.78 | 20.04 |
| 25.33 | 3.52 | 4.14 |
| 28.98 | 3.08 | 2.57 |
TGA/DSC曲線顯示，檢測到在高達170°C時重量損失1.2%，以及在分解前在60.1°C、162.9°C和179.5°C（峰）處有三個吸熱峰（
圖 8B）。在
1H NMR結果中未檢測到ACN信號（
圖 8C），這表明形式H可能是無水物/水合物。
實例 9A ：化合物 1 形式 I 的製備（形式 I ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於0.5 mL IPA，在50°C下攪拌，以獲得形式I。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式I，其表明形式I為結晶形式，參見
圖 9A。
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 3.58 | 24.68 | 4.38 |
| 7.09 | 12.47 | 100.00 |
| 8.03 | 11.01 | 2.57 |
| 9.61 | 9.20 | 1.69 |
| 10.67 | 8.29 | 0.94 |
| 12.21 | 7.25 | 7.50 |
| 12.49 | 7.09 | 8.01 |
| 14.02 | 6.32 | 10.43 |
| 14.68 | 6.04 | 1.56 |
| 15.44 | 5.74 | 6.62 |
| 16.32 | 5.43 | 1.69 |
| 16.95 | 5.23 | 4.71 |
| 17.69 | 5.01 | 2.53 |
| 18.89 | 4.70 | 7.02 |
| 19.90 | 4.46 | 3.08 |
| 20.56 | 4.32 | 14.49 |
| 21.44 | 4.14 | 2.06 |
| 22.07 | 4.03 | 2.72 |
| 22.97 | 3.87 | 1.97 |
| 24.06 | 3.70 | 1.61 |
TGA/DSC曲線顯示，檢測到在高達120°C時重量損失2.1%，以及在分解前在134.0°C和159.7°C處有兩個吸熱峰（
圖 9B）。在
1H NMR光譜（
圖 9C）中，觀察到IPA峰，並且含量計算為3.2%。XRPD比較表明，在加熱實驗中，觀察到形式I的結晶度明顯降低。推測形式I為IPA溶劑化物。
實例 9B ：化合物 1 形式 I 的製備由在丙酮中緩慢蒸發獲得的形式I顯示與實例9A中的形式I相同的XRPD圖。觀察到兩個步驟的TGA重量損失（在高達110°C時為1.9%以及在110°C至200°C時為2.7%，參見
圖 9D），以及在DSC熱譜圖中，在分解前，在78.0°C和160.3°C處有兩個吸熱峰。
1H NMR（
圖 9E）結果顯示，樣本中丙酮含量測定為2.8%。
根據加熱實驗結果，將來自丙酮的形式I加熱到130°C後沒有觀察到形式變化，但在加熱溫度達到180°C時觀察到無定形樣本。結合TGA和
1H NMR數據，TGA重量損失的第一步可能是揮發性組分的解吸，而重量損失的第二步可能是由於丙酮的損失，導致向無定形相轉變。因此，推測來自丙酮的形式I為丙酮溶劑化物。
由於不同的溶劑化物與形式I具有相同的XRPD圖，因此推測在形式I的形成過程中發生了同構。
實例 10A ：化合物 1 形式 J 的製備（形式 J ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於2-MeTHF/正庚烷（1:1，v/v）。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式J。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式J，其表明形式J為結晶形式，參見圖10A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 10A 。[
表 10A]
. 化合物 1 形式 J 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.98 | 12.67 | 100.00 |
| 8.66 | 10.21 | 10.03 |
| 10.73 | 8.24 | 51.79 |
| 12.53 | 7.06 | 61.11 |
| 13.10 | 6.76 | 16.09 |
| 13.90 | 6.37 | 30.35 |
| 14.18 | 6.25 | 27.31 |
| 14.96 | 5.92 | 36.10 |
| 15.83 | 5.60 | 8.80 |
| 16.57 | 5.35 | 64.29 |
| 16.82 | 5.27 | 55.14 |
| 17.34 | 5.11 | 5.84 |
| 18.44 | 4.81 | 31.33 |
| 19.23 | 4.62 | 67.51 |
| 20.28 | 4.38 | 19.13 |
| 20.54 | 4.32 | 14.82 |
| 21.03 | 4.23 | 33.70 |
| 21.59 | 4.12 | 22.00 |
| 21.97 | 4.05 | 6.20 |
| 22.42 | 3.97 | 16.54 |
| 23.24 | 3.83 | 11.51 |
| 23.89 | 3.72 | 19.15 |
| 24.85 | 3.58 | 21.30 |
| 25.89 | 3.44 | 6.76 |
| 27.39 | 3.26 | 5.43 |
| 28.69 | 3.11 | 2.02 |
| 29.67 | 3.01 | 3.21 |
TGA/DSC曲線顯示，檢測到在高達160°C時重量損失8.0%，以及在分解前在125.3°C和175.2°C（峰）處有兩個吸熱峰（
圖 10B）。
1H NMR（
圖 10C）結果顯示，在形式J（理論重量損失：~10.2%）中觀察到2-MeTHF和正庚烷信號。XRPD覆蓋圖顯示，在加熱至150°C並冷卻回RT後，形式J轉化為形式B。基於TGA、
1H NMR和加熱試驗數據，推測形式J為2-MeTHF溶劑化物。
此外，將形式J加熱至130°C，然後在130°C保持等溫狀態30 min，然後冷卻至RT。XRPD結果顯示，獲得低結晶度的形式B。
實例 11A ：化合物 1 形式 K 的製備（形式 K ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於乙酸甲酯中。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式K。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式K，其表明形式K為結晶形式，參見
圖 11A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 11A 。[
表 11A]
. 化合物 1 形式 K 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.90 | 12.81 | 100.00 |
| 8.69 | 10.17 | 13.04 |
| 10.56 | 8.38 | 36.54 |
| 12.63 | 7.01 | 68.65 |
| 13.85 | 6.39 | 38.66 |
| 14.21 | 6.23 | 51.09 |
| 14.88 | 5.95 | 22.63 |
| 16.33 | 5.43 | 45.89 |
| 16.82 | 5.27 | 47.13 |
| 18.42 | 4.82 | 27.88 |
| 18.99 | 4.67 | 36.24 |
| 19.54 | 4.54 | 47.49 |
| 20.80 | 4.27 | 21.69 |
| 21.78 | 4.08 | 11.61 |
| 22.29 | 3.99 | 19.17 |
| 23.73 | 3.75 | 21.88 |
| 24.50 | 3.63 | 19.06 |
| 25.85 | 3.45 | 8.16 |
| 27.53 | 3.24 | 7.32 |
TGA/DSC顯示，在高達120°C時重量損失5.8%，以及在分解前在112.1°C和177.7°C（峰）處有兩個吸熱峰（
圖 11B）。在
1H NMR（
圖 11C）中，觀察到乙酸甲酯信號，理論重量損失為~2.5%。
加熱試驗的XRPD覆蓋圖顯示，在將形式K加熱至120°C後觀察到具有弱結晶性的形式B。如XRPD覆蓋圖顯示，在密封的HPLC小瓶中在RT儲存約5週後，形式K轉化為具有低結晶度的形式B。推測形式K為乙酸甲酯溶劑化物。
實例 11B ：化合物 1 形式 K 的製備
將
化合物 1（8.0 g）添加到乙酸甲酯（100 mL）中，然後加熱至50°C持續2小時。將混合物冷卻至RT並攪拌16小時。過濾混合物，用乙酸甲酯洗滌並減壓乾燥，以得到產物（7.1 g）。
實例 12A ：化合物 1 形式 L 的製備（形式 L ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於0.5 mL丙酮/正庚烷（1 : 1，v/v），在50°C攪拌，以獲得形式L。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式L，其表明形式L為結晶形式，參見
圖 12A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 12A 。[
表 12A]
. 化合物 1 形式 L 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.80 | 13.00 | 100.00 |
| 9.68 | 9.14 | 12.98 |
| 12.06 | 7.34 | 10.20 |
| 13.08 | 6.77 | 16.45 |
| 13.59 | 6.52 | 12.89 |
| 15.13 | 5.86 | 34.96 |
| 15.79 | 5.61 | 19.25 |
| 18.25 | 4.86 | 13.64 |
| 19.90 | 4.46 | 29.09 |
| 21.37 | 4.16 | 6.13 |
| 23.83 | 3.73 | 5.23 |
TGA/DSC曲線顯示：在TGA圖中觀察到在高達100°C時的重量損失為2.2%；並且在DSC曲線中，檢測到多個信號，包括在分解前在53.7°C、62.7°C、76.3°C和162.1°C（峰）處有四個吸熱峰，以及在89.6°C處有一個放熱峰（
圖 12B）。基於
1H NMR光譜（
圖 12C），未觀察到丙酮峰。因此，形式L可能是無水物/水合物。
形式L在濕樣中時轉化成另一種形式，並且形式L藉由在RT儲存轉化為形式I。因此，形式L被推測為亞穩定的無水物/水合物，可以從溶劑系統的濕餅中脫溶劑。
實例 13A ：化合物 1 形式 M 的製備（形式 M ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於CHCl3/正庚烷（1 : 1，v/v）。使懸浮液經受從50°C到5°C的溫度循環，以獲得形式M。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式M，其表明形式M為結晶形式，參見
圖 13A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 13A 。[
表 13A]
. 化合物 1 形式 M 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 5.37 | 16.47 | 100.00 |
| 7.13 | 12.39 | 63.54 |
| 8.52 | 10.38 | 59.43 |
| 10.76 | 8.23 | 24.08 |
| 11.50 | 7.69 | 10.18 |
| 12.30 | 7.20 | 21.26 |
| 14.24 | 6.22 | 53.69 |
| 14.77 | 6.00 | 89.84 |
| 16.92 | 5.24 | 10.90 |
| 17.64 | 5.03 | 12.50 |
| 18.43 | 4.81 | 18.15 |
| 19.16 | 4.63 | 54.84 |
| 20.63 | 4.31 | 7.01 |
| 21.60 | 4.11 | 51.33 |
| 23.42 | 3.80 | 13.32 |
TGA/DSC曲線顯示，在高達170°C時重量損失1.6%，以及在分解前在171.0°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 13B）。基於
1H NMR結果，未觀察到明顯的CHCl3信號（
圖 13C）。VT-XPRD結果顯示，在N2中將形式M加熱至120°C並冷卻回30°C後，未觀察到形式變化，這表明形式M係無水物。
實例 14A ：化合物 1 形式 N 的製備（形式 N ）
將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於0.5 mL ACN，在50°C下攪拌，以獲得形式N。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式N，其表明形式N為結晶形式，參見
圖 14A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 14A 。[
表 14A]
. 化合物 1 形式 N 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.73 | 13.13 | 100.00 |
| 9.32 | 9.49 | 8.75 |
| 11.53 | 7.67 | 6.33 |
| 12.37 | 7.16 | 7.10 |
| 13.15 | 6.73 | 5.35 |
| 13.59 | 6.52 | 3.45 |
| 14.32 | 6.19 | 15.35 |
| 15.07 | 5.88 | 23.16 |
| 15.52 | 5.71 | 12.47 |
| 16.11 | 5.50 | 6.41 |
| 16.53 | 5.36 | 3.46 |
| 16.94 | 5.23 | 2.46 |
| 18.00 | 4.93 | 18.18 |
| 19.52 | 4.55 | 6.27 |
| 20.22 | 4.39 | 8.03 |
| 20.69 | 4.29 | 8.63 |
| 21.43 | 4.15 | 13.04 |
| 21.98 | 4.04 | 4.63 |
| 22.49 | 3.95 | 3.42 |
| 23.59 | 3.77 | 1.73 |
| 24.29 | 3.66 | 1.84 |
| 26.46 | 3.37 | 1.24 |
| 27.07 | 3.29 | 2.28 |
| 28.31 | 3.15 | 1.80 |
TGA/DSC曲線顯示，觀察到在高達160°C時重量損失0.3%，以及在分解前在160.6°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 14B）。
1H NMR結果顯示，無ACN信號（
圖 14C）。結合TGA和
1H NMR數據，推測形式N為無水物。
實例 15A ：化合物 1 形式 O 的製備（形式 O ）
在50°C下將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於0.5 mL甲苯中，在50°C下攪拌，以獲得形式O。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式O，其表明形式O為結晶形式，參見
圖 15A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 15A 。[
表 15A]
. 化合物 1 形式 O 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.90 | 12.81 | 100.00 |
| 8.50 | 10.41 | 9.61 |
| 10.88 | 8.13 | 53.19 |
| 12.37 | 7.16 | 52.85 |
| 13.14 | 6.74 | 11.30 |
| 13.55 | 6.54 | 21.25 |
| 13.83 | 6.40 | 70.34 |
| 14.80 | 5.99 | 32.57 |
| 15.17 | 5.84 | 22.34 |
| 15.88 | 5.58 | 13.21 |
| 16.44 | 5.39 | 8.86 |
| 16.88 | 5.25 | 68.94 |
| 17.07 | 5.20 | 68.37 |
| 18.27 | 4.86 | 19.15 |
| 18.97 | 4.68 | 55.62 |
| 19.27 | 4.61 | 13.03 |
| 19.49 | 4.55 | 12.56 |
| 19.92 | 4.46 | 11.93 |
| 20.33 | 4.37 | 8.46 |
| 21.00 | 4.23 | 40.76 |
| 21.91 | 4.06 | 19.76 |
| 22.23 | 4.00 | 18.01 |
| 23.05 | 3.86 | 6.26 |
| 23.71 | 3.75 | 9.70 |
| 24.04 | 3.70 | 9.97 |
| 24.54 | 3.63 | 4.45 |
| 25.06 | 3.55 | 22.88 |
| 25.62 | 3.48 | 9.59 |
| 26.48 | 3.37 | 4.21 |
| 26.98 | 3.31 | 8.87 |
| 27.65 | 3.23 | 7.28 |
| 29.72 | 3.01 | 6.34 |
TGA/DSC曲線顯示，觀察到在高達160°C時重量損失8.9%，以及在分解前在115.8°C、117.7°C、146.6°C、175.8°C（峰）處有四個吸熱峰（
圖 15B）。在
1H NMR光譜（
圖 15C）中，觀察到甲苯峰並且理論重量損失測定為11.0%。較高的理論重量損失能係由不均勻的溶劑殘留引起的。加熱實驗結果表明，在加熱至160°C並冷卻回RT後，形式O轉化為形式B。結合TGA和
1H NMR數據，推測O型為甲苯溶劑化物。
實例 16A ：化合物 1 形式 P 的製備（形式 P ）
將
化合物 1（20 mg）用氯苯溶解，並離心。在RT下，將上清液暴露於甲苯，以獲得形式P。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式P，其表明形式P為結晶形式，參見
圖 16A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 16A 。[
表 16A]
. 化合物 1 形式 P 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.68 | 13.23 | 58.51 |
| 7.02 | 12.60 | 21.55 |
| 8.19 | 10.80 | 100.00 |
| 9.73 | 9.09 | 6.04 |
| 11.01 | 8.03 | 10.11 |
| 11.44 | 7.74 | 26.79 |
| 13.17 | 6.72 | 80.77 |
| 13.53 | 6.54 | 27.66 |
| 14.04 | 6.31 | 9.60 |
| 15.59 | 5.68 | 9.22 |
| 16.29 | 5.44 | 13.17 |
| 17.17 | 5.16 | 31.50 |
| 17.59 | 5.04 | 12.69 |
| 18.51 | 4.79 | 19.35 |
| 19.18 | 4.63 | 24.97 |
| 19.39 | 4.58 | 28.13 |
| 19.90 | 4.46 | 15.46 |
| 21.19 | 4.19 | 20.11 |
| 24.37 | 3.65 | 15.17 |
TGA/DSC結果顯示，在高達140°C時重量損失9.9%，以及在分解前在121.6°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 16B）。根據
1H NMR結果整合（圖16C），氯苯理論重量計算為9.8%，這與TGA重量損失相匹配。XRPD比較表明，在RT儲存~4週後，一些繞射峰消失。將樣本加熱至140°C後，更多繞射峰消失。結合TGA、
1H NMR數據和加熱實驗，推測形式P為氯苯溶劑化物。
實例 17A ：化合物 1 形式 Q 的製備（形式 Q ）
在RT下，將無定形
化合物 1（20 mg）在1,4-二㗁𠮿中進行固體蒸汽擴散10天，以獲得形式Q。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式Q，其表明形式Q為結晶形式，參見
圖 17A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 17A 。[
表 17A]
. 化合物 1 形式 Q 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.89 | 12.83 | 100.00 |
| 10.31 | 8.58 | 0.85 |
| 11.90 | 7.44 | 1.19 |
| 13.76 | 6.44 | 2.12 |
| 15.28 | 5.80 | 0.48 |
| 17.22 | 5.15 | 3.72 |
| 18.44 | 4.81 | 2.30 |
| 20.07 | 4.42 | 4.18 |
| 21.74 | 4.09 | 0.74 |
| 22.54 | 3.94 | 0.80 |
| 23.37 | 3.81 | 0.67 |
| 24.91 | 3.57 | 0.18 |
| 25.79 | 3.45 | 0.23 |
TGA/DSC顯示，在高達160°C時重量損失9.0%，以及在分解前在155.1°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 17B）。在
1H NMR光譜（
圖 17C）中，檢測到理論重量為5.6%的1,4-二㗁𠮿峰。理論重量損失低於TGA重量損失，這可能是由於儲存過程中的溶劑損失造成的。
推測形式Q為1,4-二㗁𠮿溶劑化物。
實例 18A ：化合物 1 形式 R 的製備（形式 R ）
無定形
化合物 1（約100 mg）懸浮於0.5 mL ACN以獲得形式R。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式R，其表明形式R為結晶形式，參見
圖 18A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 18A 。[
表 18A]
. 化合物 1 形式 R 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.33 | 13.97 | 10.48 |
| 7.71 | 11.47 | 100.00 |
| 8.72 | 10.14 | 6.79 |
| 9.95 | 8.89 | 30.90 |
| 10.65 | 8.30 | 3.13 |
| 12.19 | 7.26 | 6.78 |
| 12.65 | 7.00 | 5.42 |
| 13.25 | 6.68 | 7.15 |
| 14.00 | 6.33 | 12.62 |
| 14.84 | 5.97 | 20.21 |
| 15.39 | 5.76 | 44.58 |
| 16.26 | 5.45 | 11.53 |
| 17.14 | 5.17 | 9.11 |
| 17.62 | 5.03 | 14.23 |
| 18.12 | 4.90 | 26.07 |
| 18.63 | 4.76 | 15.33 |
| 18.87 | 4.70 | 15.19 |
| 20.02 | 4.44 | 13.86 |
| 20.54 | 4.32 | 12.96 |
| 20.88 | 4.26 | 8.89 |
| 21.58 | 4.12 | 4.86 |
| 22.57 | 3.94 | 11.69 |
| 23.41 | 3.80 | 4.88 |
| 24.16 | 3.68 | 5.51 |
| 25.37 | 3.51 | 5.98 |
| 28.20 | 3.16 | 3.92 |
TGA/DSC曲線顯示，在高達120°C時重量損失2.8%，以及在分解前在74.6°C、89.5°C、111.2°C、130.0°C、168.6°C（峰）處有五個吸熱峰，在144.6°C處有一個放熱峰（
圖 18B）。在
1H NMR光譜（
圖 18C）中，未觀察到ACN信號。VT-XRPD顯示：用N2乾燥形式R持續20 min後，未觀察到形式改變；在N2下將形式R加熱至100°C並冷卻回30°C後，觀察到額外的峰和明顯的峰移。考慮到在100°C之前在DSC中觀察到的複合熱信號，推測形式R為無水物/水合物。
實例 19A ：化合物 1 形式 S 的製備（形式 S ）
在N2氣氛下將
化合物 1形式R加熱至150°C，然後冷卻回30°C，以獲得形式S。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式S，其表明形式S為結晶形式，參見
圖 19A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 19A 。[
表 19A]
. 化合物 1 形式 S 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 5.84 | 15.14 | 15.29 |
| 7.24 | 12.22 | 100.00 |
| 9.38 | 9.43 | 37.96 |
| 11.53 | 7.67 | 49.13 |
| 11.88 | 7.45 | 32.48 |
| 14.01 | 6.32 | 61.09 |
| 14.69 | 6.03 | 75.74 |
| 14.98 | 5.91 | 27.89 |
| 15.40 | 5.76 | 36.26 |
| 16.30 | 5.44 | 30.21 |
| 17.23 | 5.15 | 47.74 |
| 17.54 | 5.06 | 37.46 |
| 17.96 | 4.94 | 76.34 |
| 18.41 | 4.82 | 16.47 |
| 19.41 | 4.57 | 29.43 |
| 19.74 | 4.50 | 20.80 |
| 20.09 | 4.42 | 30.41 |
| 20.46 | 4.34 | 37.54 |
| 21.10 | 4.21 | 18.10 |
| 21.57 | 4.12 | 18.65 |
| 22.35 | 3.98 | 18.57 |
| 22.74 | 3.91 | 15.87 |
| 23.31 | 3.82 | 15.84 |
| 24.65 | 3.61 | 11.24 |
| 24.99 | 3.56 | 22.96 |
| 25.76 | 3.46 | 4.45 |
| 26.57 | 3.35 | 3.45 |
| 27.39 | 3.26 | 10.16 |
| 28.38 | 3.14 | 9.01 |
| 28.98 | 3.08 | 3.76 |
TGA/DSC曲線顯示，觀察到在高達120°C時重量損失1.7%，以及在分解前在93.8°C和169.5°C處有兩個吸熱峰（
圖 19B）。
實例 20A ：化合物 1 形式 T 的製備（形式 T ）
在25°C/60% RH和40°C/75% RH下保持形式N一週並在80°C/密封24小時後，形式N轉化為形式T。然而，在相同條件下儲存3天後，形式T轉化回形式N。
X射線粉末繞射（XRPD）圖用於表徵獲得的形式T，其表明形式T為結晶形式，參見
圖 20A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 20A 。[
表 20A]
. 化合物 1 形式 T 之 XRPD 圖
| 位置[°2θ] | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
| 6.20 | 14.25 | 10.69 |
| 6.80 | 13.00 | 100.00 |
| 8.86 | 9.98 | 8.80 |
| 9.55 | 9.26 | 10.52 |
| 11.46 | 7.72 | 5.34 |
| 12.42 | 7.13 | 8.73 |
| 13.72 | 6.45 | 25.47 |
| 14.53 | 6.10 | 13.02 |
| 15.19 | 5.83 | 25.93 |
| 15.47 | 5.73 | 14.73 |
| 16.81 | 5.28 | 6.96 |
| 17.28 | 5.13 | 20.61 |
| 18.00 | 4.93 | 6.69 |
| 19.21 | 4.62 | 6.85 |
| 19.89 | 4.46 | 7.13 |
| 20.53 | 4.33 | 7.63 |
| 20.95 | 4.24 | 13.74 |
| 21.43 | 4.15 | 8.46 |
| 22.01 | 4.04 | 14.71 |
| 22.88 | 3.89 | 7.58 |
| 23.37 | 3.81 | 5.11 |
| 23.65 | 3.76 | 4.84 |
| 24.36 | 3.65 | 1.30 |
| 25.74 | 3.46 | 5.19 |
| 26.19 | 3.40 | 1.32 |
| 27.48 | 3.25 | 1.72 |
| 28.49 | 3.13 | 3.91 |
該轉化的XRPD覆蓋圖顯示，形式T可能為無水物/水合物。
實例 21A ：化合物 1 形式 U 的製備（形式 U ）
在20°C-40°C，向化合物1（40 g）在DCM（240 mL）中的溶液中緩慢添加正庚烷（140 mL）。攪拌1小時後，添加另一批次的正庚烷（20 mL），然後保持0.5小時。連續添加正庚烷（20 mL）並保持0.5小時，隨後添加正庚烷（20 mL）。最後添加正庚烷（40 mL）並在20°C-40°C下攪拌12小時。將混合物過濾，並將所得濾餅在45°C-55°C下乾燥18小時，以得到化合物1形式U（36.5 g），其可以用做晶種。
在25°C-35°C下，向化合物1（6.6 kg）在DCM（51 kg）中的溶液中添加正庚烷（14 kg），並添加晶種（0.020 kg）。將混合物在20°C-35°C下攪拌約4.5小時，並緩慢向該混合物中添加四批次的正庚烷（2.0 kg + 2.0 kg + 4.0 kg + 5.0 kg），然後在20°C-35°C下分別攪拌約2小時。然後將混合物在20°C-35°C下攪拌約16小時。將混合物過濾並用正庚烷（13 kg）洗滌，然後將所得濾餅在45°C-55°C下乾燥30小時以得到呈黃色固體的化合物1的形式U（5.86 kg）。
X射線粉末繞射（XRPD）圖（在布魯克公司D8 advanced X射線粉末繞射儀上進行）用於表徵獲得的形式U，其表明形式U為結晶形式，參見圖21A。從XRPD分析中獲得的特徵峰和峰強度百分比列於
表 21A 。[
表 21A]
. 化合物 1 形式 U 之 XRPD 圖
| 位置 [°2θ] | 晶面間距 [Å] | 相對強度 [%] |
| 6.968 | 12.67611 | 100.0 |
| 9.438 | 9.36287 | 13.1 |
| 10.237 | 8.63383 | 4.0 |
| 10.745 | 8.22714 | 4.0 |
| 11.282 | 7.83632 | 48.2 |
| 13.497 | 6.55533 | 53.3 |
| 13.920 | 6.35675 | 3.3 |
| 14.949 | 5.92133 | 8.4 |
| 15.019 | 5.89418 | 4.2 |
| 15.553 | 5.69298 | 32.7 |
| 16.073 | 5.50983 | 15.4 |
| 16.993 | 5.21352 | 16.6 |
| 17.116 | 5.17632 | 15.5 |
| 17.484 | 5.06834 | 13.1 |
| 18.036 | 4.91445 | 1.7 |
| 18.441 | 4.80742 | 1.7 |
| 18.908 | 4.68974 | 7.7 |
| 19.223 | 4.61343 | 2.2 |
| 19.549 | 4.53719 | 10.0 |
| 19.970 | 4.44261 | 13.9 |
| 20.515 | 4.32585 | 5.6 |
| 21.192 | 4.18916 | 13.9 |
| 21.613 | 4.10833 | 3.7 |
| 22.333 | 3.97756 | 2.0 |
| 22.600 | 3.93122 | 2.2 |
| 22.935 | 3.87453 | 2.0 |
| 23.633 | 3.76165 | 4.4 |
| 24.299 | 3.66000 | 9.0 |
| 25.736 | 3.45878 | 3.7 |
| 25.782 | 3.45273 | 4.4 |
| 26.147 | 3.40536 | 1.2 |
| 27.608 | 3.22838 | 2.6 |
| 28.462 | 3.13347 | 2.4 |
| 28.879 | 3.08910 | 1.0 |
| 29.317 | 3.04393 | 1.2 |
如TGA/DSC（在NETZSCH TG 209 F1儀器、TA DSC 250上進行）曲線所示，檢測到在高達150°C時重量損失0.2%，以及在170.8°C（峰）處有一個吸熱峰（
圖 21B 和圖 21C）。在
1H NMR光譜（
圖 21D）未檢測到DCM信號。
DVS（方法B）循環在25°C下進行，在整個DVS循環期間吸附和解吸係可修正的，在95%RH濕度下吸水率為1.4%，化合物1形式U具有輕微吸濕性。
如國際專利公開WO 2019/210828中所示的化合物1的合成，酸性中間體(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸與磺醯胺中間體4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺反應以得到
化合物 1。同時，由於化合物1中的氮雜吲哚部分與酸性中間體反應，會產生二聚體化合物成為製程雜質。在製造中，只有形式U才能出人意料地有效去除二聚體雜質。在一個製造批次中，程序控制（IPC）中二聚體雜質含量為0.4%（wt）；經EA結晶處理後獲得形式A，二聚體雜質含量仍為0.4%；進一步地，經THF/ACN混合溶液重結晶處理後，二聚體雜質含量降至0.22%；最後經DCM/庚烷混合溶液重結晶後得到形式U，並且不再檢測到二聚體雜質。
實例 21B ：化合物 1 形式 U 的製備
在RT，將無定形
化合物 1（20 mg）懸浮於DCM/正庚烷（1 : 1，v/v）之混合物中。將懸浮液在RT攪拌1-7天進行漿化，以獲得形式U。
實例 21C ：化合物 1 形式 U 的製備
在40°C，將
化合物 1（2.0 g）溶解於DCM（20 mL）。向溶液中添加庚烷（15 mL）並在40°C攪拌，然後在40°C下添加庚烷（5.0 mL）。將混合物冷卻至RT並攪拌，以產生沈澱。過濾沈澱，用庚烷洗滌，並乾燥以得到產物（1.4 g）。
實例 22A ：化合物 1 無定形形式（無定形形式）
將化合物1（153.5 g）溶解於DCM（1.0 L）以得到澄清溶液。將溶液在減壓下濃縮以除去溶劑，將殘餘物與MTBE（1.0 L）形成漿液並過濾。收集濾餅，真空乾燥以得到產物（137.5 g）。
獲得的無定形形式顯示了
圖 22A的X射線粉末繞射（XRPD）圖。TGA/DSC（
圖 22B）結果顯示，觀察到兩個階段的重量損失（在高達110°C時為0.7%，在110°C至200°C時為0.5%）以及在126.7°C處的可能的玻璃化轉變信號（中等）。藉由高效液相層析法（HPLC）測定化學純度為98.3%。DVS的結果表明，在80% RH/25°C時吸水率為1.8%。
物理穩定性
為了評估物理化學穩定性，將1-3 mg的形式B、S、M、R、F、H和N樣本儲存在25°C/60% RH或40°C/75% RH條件下一週（未密封）或80°C條件下24小時（密封）。
XRPD覆蓋圖顯示沒有觀察到形式B、S和M的形式變化。
在25°C/60% RH或40°C/75% RH下儲存一週後，未觀察到形式R的形式變化。在80°C/密封儲存24小時後，形式R轉化為與形式S相似的形式。
對於形式F，如XRPD覆蓋圖所示，在將形式F樣本在所有測試條件下儲存後觀察到形式F和B之混合物。
XRPD圖覆蓋圖顯示，在25°C/60% RH或40°C/75% RH下持續一週未觀察到形式H的形式變化，但置於80°C/密封24小時後，觀察到結晶度明顯下降。
形式N轉化為形式T，當在RT下儲存~3天時形式T可能轉化回形式N。
固體形式溶解度
在水、0.1 N HCl、pH 4.5乙酸鹽緩衝液和pH 6.8磷酸鹽緩衝液中測試了不同物理形式的化合物1之溶解度。在24小時的時間點，藉由HPLC檢測了化合物1之濃度。
對於化合物1無定形形式，在水、pH 4.5緩衝液和6.8緩衝液中未檢測到化合物1，但在0.1 N HCl中的相應溶解度為35.30 µg/mL。對於化合物1形式A，在水、pH 4.5和6.8緩衝液中的相應溶解度分別為0.37 µg/mL、0.76 µg/mL和0.43 µg/mL，但在0.1 N HCl中的相應溶解度為29.36 µg/mL。因此，當相比於無定形形式時，形式A在水、pH 4.5緩衝液和6.8緩衝液中顯示出更高的溶解度，而在0.1 N HCl中顯示出更低的溶解度。
固體形式穩定性
在50°C下，在丙酮/H
2O系統中進行對形式B的固體形式溶解度的評估。使用約2 mg的形式B樣本在丙酮/H2O（1 : 9，v/v）和H2O溶液（藉由無定形樣本成為飽和狀態）中漿化或振盪。
跟蹤漿化狀態下的結晶狀態，XRPD覆蓋圖顯示：
1) 在將形式B在丙酮/H2O（1 : 9，v/v）或H2O中漿化約4天，在形式B（包括無定形形式）中觀察到結晶度降低；以及，
2) 將形式B在H2O中漿化持續約4小時後，未觀察到形式改變。
此外，還跟蹤了振盪下的結晶狀態。XRPD覆蓋圖表明，在將形式B在丙酮/H
2O（1 : 9，v/v）或H
2O中振盪持續約4小時或4天後，未觀察到形式變化，這表明形式B可能受到機械力的影響。
物理和化學穩定性試驗
藉由將樣本在25 ± 2°C/60 ± 5% RH和40 ± 2°C/75 ± 5% RH條件下儲存長達6個月，對化合物1的不同物理形式進行了長期和加速穩定性研究。並藉由HPLC檢測各樣本的總雜質含量。
對於化合物1無定形形式，化合物1的化學純度顯著降低，例如，當儲存在40 ± 2°C/75 ± 5% RH條件下6個月時雜質總含量從2.1%增加至4.2%，並跟蹤到許多新雜質。
對於
化合物 1形式A，化合物1的化學純度發生顯著變化，例如，當在40 ± 2°C/75 ± 5% RH條件下儲存6個月時，雜質總含量僅從0.40%增加至0.52%。此外，沒有觀察到結晶形式和光學純度的變化，但溶劑EA的含量略有降低，從約9.5至8.8（x10
4ppm）。
對於
化合物 1形式U，化合物1的化學純度發生顯著變化，例如，當在40 ± 2°C/75 ± 5% RH條件下儲存6個月時，雜質總含量僅從0.40%增加至0.72%。此外，沒有觀察到結晶形式和光學純度變化。
因此，化合物1的形式A和形式U，相比於其無定形形式，均顯示出更佳的物理穩定性，並且形式A顯示出更佳的化學穩定性。
雖然本發明已結合其特定實施方式進行了描述，應當理解，它能夠進行進一步的修改，並且本申請旨在涵蓋本發明之任何變化、用途或改編，通常遵循本發明之原理，並且包括在本發明所屬領域內的已知或慣常實踐範圍內並且可應用於上文所述之基本特徵以及在所附申請專利範圍的範圍內的與本公開的偏離。
無
圖 1A示出了根據實例1A製備的
化合物 1形式A（EtOAc溶劑化物1 : 1）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 1B示出了根據實例1A製備的
化合物 1形式A之差示掃描量熱（DSC）曲線。
圖 1C示出了根據實例1A製備的
化合物 1形式A之熱重分析（TGA）曲線。
圖 1D示出了根據實例1A製備的
化合物 1形式A（EtOAc溶劑化物1:1）之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 1E示出了單晶結構之計算XRPD和
化合物 1形式A的單晶之實驗XRPD。
圖 2A示出了根據實例2A製備的
化合物 1形式B（無水物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 2B示出了根據實例2A製備的
化合物 1形式B之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 2C示出了根據實例2A製備的
化合物 1形式B之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 2D示出了在加熱、加熱至120°C和加熱至160°C之前根據實例2A製備的
化合物 1形式B之XRPD覆蓋圖。
圖 3A示出了根據實例3A製備的
化合物 1形式C（MEK溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 3B示出了根據實例3A製備的
化合物 1形式C之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 3C示出了根據實例3A製備的
化合物 1形式C之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 4A示出了根據實例4A製備的
化合物 1形式D（IPAc溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 4B示出了根據實例4A製備的
化合物 1形式D之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 4C示出了根據實例4A製備的
化合物 1形式D之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 5A示出了根據實例5A製備的
化合物 1形式E（苯甲醚溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 5B示出了根據實例5A製備的
化合物 1形式E之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 5C示出了根據實例5A製備的
化合物 1形式E之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 6A示出了根據實例6A製備的
化合物 1形式F之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 6B示出了根據實例6A製備的
化合物 1形式F之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 6C示出了根據實例6A製備的
化合物 1形式F之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 7A示出了根據實例7A製備的
化合物 1形式G之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 7B示出了根據實例7A製備的
化合物 1形式G之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 7C示出了根據實例7A製備的
化合物 1形式G之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 8A示出了根據實例8A製備的
化合物 1形式H（無水物/水合物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 8B示出了根據實例8A製備的
化合物 1形式H之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 8C示出了根據實例8A製備的
化合物 1形式H之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 9A示出了根據實例9A製備的
化合物 1形式I（IPA溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 9B示出了根據實例9A製備的
化合物 1形式I之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 9C示出了根據實例9A製備的
化合物 1形式I之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 9D示出了根據實例9B製備的
化合物 1形式I之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 9E示出了根據實例9B製備的
化合物 1形式I之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 10A示出了根據實例10A製備的
化合物 1形式J（2-MeTHF溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 10B示出了根據實例10A製備的
化合物 1形式J之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 10C示出了根據實例10A製備的
化合物 1形式J之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 11A示出了根據實例11A製備的
化合物 1形式K（乙酸甲酯溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 11B示出了根據實例11A製備的
化合物 1形式K之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 11C示出了根據實例11A製備的
化合物 1形式K之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 12A說明了根據實例12A製備的
化合物 1形式L（無水物/水合物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 12B示出了根據實例12A製備的
化合物 1形式L之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 12C示出了根據實例12A製備的
化合物 1形式L之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 13A說明了根據實例13A製備的
化合物 1形式M（無水物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 13B示出了根據實例13A製備的
化合物 1形式M之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 13C示出了根據實例13A製備的
化合物 1形式M之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 14A示出了根據實例14A製備的
化合物 1形式N（無水物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 14B示出了根據實例14A製備的
化合物 1形式N之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 14C示出了根據實例14A製備的
化合物 1形式N之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 15A示出了根據實例15A製備的
化合物 1形式O（甲苯溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 15B示出了根據實例15A製備的
化合物 1形式O之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 15C示出了根據實例15A製備的
化合物 1形式O之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 16A示出了根據實例16A製備的
化合物 1形式P（氯苯溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 16B示出了根據實例16A製備的
化合物 1形式P的差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 16C示出了根據實例16A製備的
化合物 1形式Q之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 17A示出了根據實例17A製備的
化合物 1形式Q（1,4-二㗁𠮿溶劑化物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 17B示出了根據實例17A製備的
化合物 1形式Q之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 17C示出了根據實例17A製備的
化合物 1形式Q之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 18A示出了根據實例18A製備的
化合物 1形式R（無水物/水合物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 18B示出了根據實例18A製備的
化合物 1形式R之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 18C示出了根據實例18A製備的
化合物 1形式R之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 19A示出了根據實例19A製備的
化合物 1形式S之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 19B示出了根據實例19A製備的
化合物 1形式S之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 19C示出了根據實例19A製備的
化合物 1形式S之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 20A示出了根據實例19A製備的
化合物 1形式T之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 21A示出了根據實例21A製備的
化合物 1形式U（無水物）之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 21B示出了根據實例21A製備的
化合物 1形式U之差示掃描量熱（DSC）曲線。
圖 21C示出了根據實例21A製備的
化合物 1形式U之熱重分析（TGA）曲線。
圖 21D示出了根據實例21製備的
化合物 1形式U之
1H-核磁共振（
1H-NMR）光譜。
圖 22A示出了
化合物 1無定形形式之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
圖 22B示出了呈無定形形式的
化合物 1之差示掃描量熱（DSC）/熱重分析（TGA）曲線。
圖 23示出了
化合物 1的結晶形式之相互轉化。
Claims (58)
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1）的固體形式。
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1）的結晶形式。
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1）的結晶形式，該形式係EtOAc溶劑化物，每莫耳該形式含有約1莫耳的EtOAc，所述形式指定為形式A。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為16.5 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.9 ± 0.1°、10.6 ± 0.1°、12.4 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.1 ± 0.1°、16.5 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.7 ± 0.1°和24.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項3-12中任一項所述之結晶形式，其中形式A具有基本上如圖1A或圖1E所示的XRPD圖。
- 如請求項3-12中任一項所述之結晶形式，其中形式A的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約150°C和約178°C處具有兩個吸熱峰。
- 如請求項3-12中任一項所述之結晶形式，其中形式A具有基本上如圖1B所示的DSC熱譜圖。
- 如請求項3-12中任一項所述之結晶形式，其中形式A的晶系為三斜晶系，並且空間群為P1，具有如下晶胞參數：(a) 為約13.644 Å，(b) 為約14.070 Å，(c) 為約15.012Å，(α) 為約112.0202(3)°，(β) 為約104.6821(3)°，並且 (γ) 為約93.6507(2)°。
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1 ）的結晶形式，該形式係無水物，所述形式指定為形式B。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°和17.5 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°和18.4 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為獨立地選自由以下組成之群組的°2θ值處具有繞射峰：7.2 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.7 ± 0.1°、7.2 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為6.7 ± 0.1°、7.2 ± 0.1°、13.8 ± 0.1°、14.4 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、18.4 ± 0.1°和19.6 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項17-24中任一項所述之結晶形式，其中形式B具有基本上如圖2A或圖2D所示的XRPD圖。
- 如請求項17-24中任一項所述之結晶形式，其中形式B的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約187°C處具有兩個吸熱峰。
- 如請求項17-24中任一項所述之結晶形式，其中形式B具有基本上如圖2B所示的DSC熱譜圖。
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺的結晶形式，該形式係無水物，所述形式指定為形式U。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項27所述之結晶形式，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖在°2θ角值為7.0 ± 0.1°、9.4 ± 0.1°、11.3 ± 0.1°、13.5 ± 0.1°、15.6 ± 0.1°、16.1 ± 0.1°、17.0 ± 0.1°、17.5 ± 0.1°、19.5 ± 0.1°、20.0 ± 0.1°、21.2 ± 0.1°、21.6 ± 0.1°和24.3 ± 0.1°處具有繞射峰。
- 如請求項28-40中任一項所述之結晶形式，其中形式U具有基本上如圖21A所示的XRPD圖。
- 如請求項28-40中任一項所述之結晶形式，其中形式U的特徵為根據差示掃描量熱法（DSC）在約171°C處具有一個吸熱峰。
- 如請求項28-40中任一項所述之結晶形式，其中形式U具有基本上如圖21B所示的DSC熱譜圖。
- 一種2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1）的無定形形式。
- 如請求項43所述之無定形形式，其中化合物1的所述無定形形式具有基本上如圖22A所示的XRPD圖。
- 化合物1的所述無定形形式，其中該無定形形式的特徵為在約127°C處具有玻璃化轉變信號（中等）。
- 一種藥物組成物，其包含 (a) 治療有效量的化合物1的固體形式，較佳的是如請求項2-42中任一項所述之結晶形式，或如請求項43-45所述之化合物1的無定形形式；和 (b) 一或多種藥學上可接受的賦形劑。
- 一種用於製備2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺（化合物1）的藥物溶液之製程，該製程包括將化合物1的固體形式，較佳的是如請求項2-42中任一項所述之結晶形式，或如請求項43-45所述之化合物1的無定形形式溶解於藥學上可接受的溶劑或溶劑之混合物中。
- 一種治療與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的化合物1的固體形式，較佳的是如請求項2-42中任一項所述之結晶形式，或如請求項43-45所述之化合物1的無定形形式，或如請求項46所述之藥物組成物。
- 如請求項48所述之方法，其中該與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病係失調的凋亡性疾病。
- 如請求項48所述之方法，其中該與Bcl-2蛋白抑制相關的疾病係贅生性、促血栓形成性、免疫性或自體免疫性疾病。
- 如請求項48所述之方法，其中該治療有效量以約1 mg至約640 mg化合物1/天的劑量口服投與。
- 如請求項48所述之方法，其中該受試者係人。
- 如請求項3-16中任一項所述之結晶形式，其藉由以下製程獲得，該製程包括以下任一程序： a) 將化合物1溶解於DCM中，除去DCM，加入EA，以獲得形式A； b) 將化合物1溶解於DCM中，濃縮，加入EA，將DCM分別與EA、MeOH和EA交換，以獲得形式A； c) 將化合物1溶解於EA中，加熱並冷卻，以獲得形式A；或 d) 將化合物1溶解於THF/EtOAc（1 : 2，v/v）溶劑混合物中，蒸發，以獲得形式A。
- 如請求項17-27中任一項所述之結晶形式，其藉由以下製程獲得，該製程包括以下任一程序： a) 將化合物1溶解於丙酮中，蒸發該溶劑，以獲得所需的結晶形式； b) 將形式A、形式C、形式O加熱至約160°C並冷卻，以獲得形式B； c) 將形式A逐步等溫加熱至約100°C，以獲得形式B； d) 將形式D或形式J加熱至約130°C並處於等溫狀態，以獲得形式B；或 c) 將形式K添加到庚烷中，加熱至約100°C並冷卻，以獲得形式B。
- 如請求項28-42中任一項所述之結晶形式，其藉由以下製程獲得，該製程包括以下任一程序： a) 將化合物1溶解於DCM中，分批添加正庚烷並攪拌，以獲得形式U；或 b) 將化合物1溶解在DCM/正庚烷（1 : 1，v/v）之混合物中並攪拌，以獲得形式U。
- 如請求項2-42中任一項所述之結晶形式，其藉由如請求項46或48所述之製程獲得，該製程包括在該系統中添加晶種。
- 如請求項43-45中任一項所述之無定形形式，其藉由以下製程獲得，該製程包括以下任一程序： a) 將化合物1溶解於DCM中，乾燥，以獲得該無定形形式；或 b) 將化合物1溶解於含有DCM的溶劑之混合物中，乾燥，以獲得該無定形形式。
- 如請求項43-45中任一項所述之無定形形式，其中化合物1呈固體形式，較佳的是如請求項2所述之化合物1的結晶形式。
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