TW202317187A - 與免疫檢查點調節劑相結合之瘤內阿爾發射線放射 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種調節免疫檢查點以用作用於治療一患者之一腫瘤之一藥劑的物質，其中該藥劑之施用模式包括在一或多個療程中對該腫瘤施用一治療上有效量的該物質，且在自施用該物質後少於兩週內，將攜載鐳-224之種子(204)植入於該腫瘤中以進行瘤內阿爾發射線放射療法。

Description

與免疫檢查點調節劑相結合之瘤內阿爾發射線放射
本發明一般而言係關於腫瘤療法且特定而言係關於結合的瘤內阿爾發射線放射與免疫檢查點調節劑。
癌症係世界上諸多國家之主要死亡原因。因此，一大量之資源已花費於癌症之治療上，且已提出了各種各樣此等治療。
一種類別之腫瘤療法係腫瘤消融，以原位殺死腫瘤細胞。除了原位殺死細胞之外，腫瘤消融亦可誘導抗腫瘤免疫反應，從而致使消除殘留及遠端腫瘤細胞。此係由於腫瘤抗原之分散以及自死亡及/或垂死之腫瘤細胞釋放之危險信號而發生。腫瘤抗原被抗原呈現細胞(APC) (諸如樹突細胞(DC))捕獲，繼而(舉例而言)藉由如Nakayama, Masafumi.之「Antigen presentation by MHC-dressed cells」 免疫學前沿5 (2015): 672中所闡述之一交叉呈現路徑將彼等抗原呈現給T細胞。
已提出了多種消融方法，諸如高溫或低溫、微波、雷射、電、光動力、化學(例如，使用活性含氧物(ROS))及放射性消融，該等消融方法可在外部(例如，外部束放射療法)或內部(例如，近接治療)應用，且可包含不同類型之放射，諸如阿爾發放射、貝他(beta)放射及光子放射。舉例而言，在Keisari, Yona.之「Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor ablation」 前生物科學22 (2017): 310-347中出現對此等方法之一論述。用於任何特定患者之消融方法通常根據腫瘤之類型、其位置大小、階段及/或腫瘤之其他參數來選擇。
被稱為免疫療法之另一類別之腫瘤療法涉及增強一患者對腫瘤細胞之免疫反應。已提出了諸多免疫療法方法，諸如：免疫檢查點抑制劑、類鐸受體(TLR)致效劑(例如，CpG)、局部基因療法、細胞激素療法、針對特定蛋白質靶點之抗體、CAR-T細胞療法、樹突細胞疫苗、腫瘤浸潤淋巴球之授受性轉移、免疫抑制性細胞之抑制以及溶瘤病毒療法。舉例而言，在Papaioannou、Nikos E.等人之「Harnessing the immune system to improve cancer therapy」 轉化醫學年鑒4.14 (2016)中論述了此等方法。一般而言，根據腫瘤之類型或其階段選擇用於每一患者之特定方法。以上所論述療法類型之多種組合在臨床前及臨床試驗中進行了測試，舉例而言，如在Aznar、M. Angela等人之「Intratumoral delivery of immunotherapy act locally, think globally」 免疫學雜誌198.1 (2017):31-39中之表1中所闡述。在利用免疫檢查點抑制劑進行治療之情形中，舉例而言，對治療之反應率相對較低(約20%)。接受治療之患者大多沒有反應，但會產生嚴重的不良效應。為尋找可提高對免疫檢查點抑制劑之反應率之治療進行了大量的努力，目前尚未取得一明顯成功。
Sean McBride等人之標題為「Randomized Phase-II Trial of Nivolumab with Stereotactic Body Radiotherapy Versus Nivolumab Alone in Metastactic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma」(臨床腫瘤學雜誌，卷39，第1期，第30至38頁)之一論文闡述了一試驗，該試驗發現將立體定向體部放射療法添加至納武利尤單抗(nivolumab)沒有改良。
本發明之某些實施例之一態樣係關於基於免疫檢查點調節劑與瘤內阿爾發射線放射療法之間的一協同作用之腫瘤治療。術語瘤內在本文中係指一治療，其中阿爾發射線放射性核種在一或多個初始位置中在一種子上被植入於一腫瘤內且該等阿爾發射線放射性核種或其子代放射性核種行進至該腫瘤中之發生阿爾發發射衰變之其他位置。當該種子上之放射性核種開始一系列複數個放射性衰變時，放射性核種自該種子之行進可係由於擴散或由於衰變。
在以下說明及申請專利範圍中所列示之各種選項及替代方案可用於替代方案中或一起用於任何適合組合中，除非選項特別矛盾。
因此，根據本發明之一實施例提供一種調節免疫檢查點以用作用於治療一患者之一腫瘤之一藥劑之物質，其中該藥劑之施用模式包括在一或多個療程中對該腫瘤施用一治療上有效量之該物質，且在自施用該物質後少於兩週內將攜載鐳-224之種子植入於該腫瘤中以進行瘤內阿爾發射線放射療法。
視情況，該藥劑之該施用模式包括在自植入該等種子後少於五天內開始該施用該物質。視情況，該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之後至少12小時開始該施用該物質。視情況，該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之後至少72小時開始該施用該物質。視情況，該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之前至少12小時開始該施用該物質。視情況，該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之前至少72小時開始該施用該物質。視情況，該物質包括一抗血管生成劑。視情況，該物質包括一檢查點抑制劑。視情況，該物質包括小分子抑制劑。視情況，該物質包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)或信迪利單抗(sintilimab)。視情況，該物質包括阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或杜瓦魯單抗(durvalumab)。在某些實施例中，該物質包括伊匹單抗(Ipilimumab)、瑞拉利單抗(Relatlimab)、LY3321367、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、依帕卡多他(Epacadostat)及/或依諾布妥珠單抗(Enoblituzumab)。
視情況，該物質包括HLX23或ORIC-533。另一選擇係或另外，該物質包括莫那利珠單抗(Monalizumab)、培西達替尼(pexidartinib)及/或拉妥珠單抗(Lacnotuzumab)。視情況，其中該物質包括派比奈單抗(Pepinemab)。視情況，該物質包括依那泊他單抗(Enapotamab)。視情況，該物質包括他利昔珠單抗(tavolimab)或庫達利單抗(cudarolimab)。視情況，該物質包括伏普拉單抗(Vopratelimab)、索替加利單抗(sotigalimab)或埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)。在某些實施例中，該等種子包括：一支撐件，其具有至少1毫米之一長度；及鐳-224原子，其耦合至該支撐件，使得當該種子被植入於該腫瘤中時，該等鐳-224原子之不超過20%在24小時內離開該支撐件進入該腫瘤中而不進行衰變，但在衰變後，該等鐳-224原子之子代放射性核種之至少5%在衰變後旋即離開該支撐件。
根據本發明之一實施例，進一步提供一種治療患有一腫瘤之一患者之方法，其包括：利用瘤內阿爾發射線放射療法治療該腫瘤；及對該患者施用一物質，該物質在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之兩週內調節免疫檢查點。
視情況，施用該物質包括施用一免疫檢查點抑制劑及/或一免疫檢查點雙特異性抗體。在某些實施例中，施用該物質包括施用內化免疫檢查點之一分子。在某些實施例中，施用該物質包括施用一LAG3檢查點抑制劑。在某些實施例中，施用該物質包括施用一PD-1檢查點抑制劑。在某些實施例中，施用該物質包括施用一PDL-1檢查點抑制劑。在某些實施例中，施用該物質包括施用一CTLA4檢查點抑制劑。
在某些實施例中，施用該物質包括施用一小分子抑制劑。在某些實施例中，施用該物質包括施用一共刺激分子。在某些實施例中，施用該物質包括施用納武利尤單抗或帕博利珠單抗。在某些實施例中，施用該物質包括施用阿特珠單抗、阿維魯單抗或杜瓦魯單抗。在某些實施例中，施用該物質包括施用伊匹單抗或曲美木單抗(Tremelimumab)。在某些實施例中，施用該物質包括施用瑞拉利單抗。在某些實施例中，施用該物質包括施用替博替利單抗(tebotelimab)。在某些實施例中，施用該物質包括施用TSR-022。在某些實施例中，施用該物質包括施用依替吉單抗(Etigilimab)或替瑞利尤單抗。在某些實施例中，施用該物質包括施用依諾布妥珠單抗、泊馬度胺(pomalidomide)、貝佐塞替尼(berzosertib)及/或塞來昔布(celecoxib)。在某些實施例中，施用該物質包括施用威羅非尼(Vemurafenib)。在某些實施例中，施用該物質包括施用伏立諾他(vorinostat)。在某些實施例中，施用該物質包括施用索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)。在某些實施例中，施用該物質包括施用他利昔珠單抗(tavolimab)。在某些實施例中，施用該物質包括施用埃羅妥珠單抗。在某些實施例中，施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後至少72小時施用該物質。在某些實施例中，施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後少於兩週內施用該物質。在某些實施例中，施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後少於144小時施用該物質。在某些實施例中，施用該物質包括施用一免疫檢查點阻斷劑。
根據本發明之一實施例，進一步提供一種用於治療一患者之套組，其包括：至少一個源，其用於至少部分地被引入至一主體之一身體中，其上封固有阿爾發發射原子；至少一種免疫檢查點調節劑；及一封裝，其容納該至少一個源及該至少一種免疫檢查點調節劑。
根據本發明之一實施例，進一步提供一種經設計以供用於一患者之一腫瘤之阿爾發射線放射療法治療中之阿爾發發射裝置，其中阿爾發射線放射療法治療模式包括利用該阿爾發射線裝置治療該腫瘤，後續接著在開始該阿爾發射線放射療法之後少於六週內在一或多個療程中施用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑。視情況，該阿爾發射線放射療法治療模式包括利用該阿爾發射線裝置治療該腫瘤，後續接著在開始該阿爾發射線放射療法之後少於兩週內在一或多個療程中施用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑。
根據本發明之一實施例，進一步提供一種經設計以供用於患有一腫瘤之一群體之阿爾發射線放射療法治療中之阿爾發發射裝置，該腫瘤係在開始該阿爾發射線放射療法之後少於六週內在一或多個療程中利用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑來治療。
視情況，該裝置包括：一支撐件，其具有至少1毫米之一長度；及鐳-224原子，其耦合至該支撐件，使得當該裝置被植入於該腫瘤中時，該等鐳-224原子之不超過20%在24小時內離開該支撐件進入該腫瘤中而不進行衰變，但在衰變後，該等鐳-224原子之子代放射性核種之至少5%在衰變後旋即離開該支撐件。
本發明之某些實施例之一態樣係關於一結合的腫瘤治療，其包含在一時段內在一患者之一腫瘤中進行阿爾發射線放射並對患者應用一或多個免疫檢查點調節劑之一治療上有效之治療，此達成阿爾發射線放射與一或多個免疫檢查點調節劑之間的一協同作用。在某些實施例中，在開始進行阿爾發射線放射治療之前或之後，在4週內或甚至在兩週內對患者施用一或多個免疫檢查點調節劑。申請人已發現，應用阿爾發射線放射之特異性腫瘤消融後續接著免疫檢查點調節劑之特異性免疫療法之組合比治療中之單獨每一者具有一實質上更大治療效果。儘管傳統放射療法可(舉例而言)藉由損害免疫器官或藉由擴展免疫抑制細胞(諸如MDSC)而損傷患者之自然免疫系統且因此可抵消免疫檢查點調節劑之益處，但申請人發現阿爾發射線放射在與免疫檢查點調節劑一起被應用時具有一正效應，同時減少免疫抑制群體。
根據申請人進行之實驗，在阿爾發射線放射之後，樹突細胞(DC)在阿爾發射線放射之後約1週內在腫瘤中活化。根據此發現，申請人已判定在自開始阿爾發射線放射治療之兩週內開始進行免疫檢查點調節劑治療可為有利的。另外，申請人已表明在治療之間的此排序下，結合的治療產生T細胞浸潤至腫瘤中之一協同作用，此係對免疫檢查點調節劑之反應性之一有據可查的準則。另外，申請人已發現由顆粒酶B分泌表達之T細胞功能僅在結合治療中升高。另外，相對於aPD-1單一療法，結合治療中之全身MDSC群體減少。
注意，在申請人之實驗中，申請人發現在開始DaRT治療七天之後，出現了對腫瘤中之細胞(包含T細胞)之一大規模破壞。另外，在此階段，執行負調節之細胞進入腫瘤。然而，再過7天之後，在自開始DaRT治療的第14天至16天，出現了T細胞及T細胞之功能之一出乎意料的增加。另外，在彼階段，執行負調節之細胞表現出一減少。當僅利用免疫檢查點調節劑來治療時，此出乎意料的改變不會發生。
申請人據信，阿爾發射線放射藉由使得腫瘤微環境中之免疫細胞能夠在空間及時間上與在阿爾發射線插入之後的死亡/垂死細胞共存來使效應T細胞準備好對檢查點調節作出反應。瘤內擴散阿爾發射線放射療法(DaRT)視情況藉由採用經塗覆有放射性原子之一源利用阿爾發發射原子來進行腫瘤治療。在時間上及在空間上，以一受控釋放方式局部地釋放阿爾發發射原子。亦即，原子在腫瘤中逐漸擴散。在一初始時間點，大部分放射性集中在源附近。隨著時間推移，此分佈以一方式改變，使得原子中之某些原子自接近源之位置遷移至腫瘤中之一更遠位置。除了放射性原子之遷移距離隨時間的改變之外，對於每一時間點，存在隨著距源之距離而變之一不同活動分佈。亦即，對於每一給定時間點及遷移距離，沿著源與遷移最大距離之間的線存在一不同活動量，其中較接近源之點通常具有一較高活動。此達成對腫瘤組織之一非統一及非立即破壞。
免疫檢查點調節劑、尤其係免疫檢查點抑制劑抑制對細胞毒性T細胞之負調節，從而允許該等細胞毒性T細胞正確地辨識及殺死腫瘤細胞。為使一T細胞識別一腫瘤細胞，首先應發生一活化事件，此取決於T細胞與一經活化抗原呈現細胞(APC)之間的相互作用。此相互作用可發生在淋巴結中或腫瘤本身中。一般而言，若不存在先前由一APC活化以辨識一特異性腫瘤抗原之T細胞殖株，則免疫檢查點抑制劑將不起作用。倘若T細胞先前由一APC特異地針對一腫瘤抗原活化，則T淋巴球可浸潤至呈現此抗原之腫瘤中，且此可影響免疫檢查點抑制劑之一成功作用。此一程序亦可針對轉移細胞發生。
DaRT對腫瘤細胞之殺傷導致誘導一特異性抗腫瘤免疫反應。此程序涉及一局部炎症反應、APC (諸如樹突細胞及巨噬細胞)之募集，以及該等APC藉由自死亡細胞釋放或呈現在垂死細胞上之腫瘤抗原以及藉由損傷相關分子樣式(DAMP)、吃我(eat-me)信號及存在於腫瘤微環境中之細胞激素來活化。抗原載入及活化之APC將腫瘤抗原呈現給T細胞以進行其特異性活化。申請人據信，由於DaRT誘導之DNA損傷被認為係複雜的，且放射性原子自種子之釋放係逐漸的，因此DaRT介導之原位腫瘤破壞及隨後之炎症導致針對一寬廣範圍之腫瘤抗原之一較強且持久的全身及特異性自適應免疫反應。此外，申請人發現DaRT降低了損害T細胞功能之抑制免疫細胞(諸如MDSC)的豐度。與其他腫瘤消融療法相比，DaRT不會立即引起對腫瘤微環境之一完全破壞，而是逐漸破壞。此可允許APC及T細胞與垂死/死亡細胞共存，從而達成活化細胞毒性T細胞所需之相互作用，使得該等細胞毒性T細胞之功能將然後利用檢查點抑制劑而增強。另外，由於DaRT之短程效應，因此重要免疫器官(諸如淋巴結及骨髓)以及腫瘤附近之三級淋巴結構保持完整，以支援局部及全身免疫反應。
治療方法圖1係根據本發明之一實施例之一療法方法100之一流程圖。除了識別(102)一患者中之一腫瘤，療法方法100以(舉例而言)藉由將阿爾發射線放射源植入至腫瘤中而起始(104)一阿爾發射線放射治療(亦在本文中稱為阿爾發射線放射療法)開始。在起始阿爾發發射放射治療之後的一有限時間週期(106)，在一或多個療程中將一治療上有效之免疫檢查點調節劑施用(108)給患者。
在某些實施例中，在完成阿爾發射線放射治療之後，評估(110)治療之效果。在某些實施例中，在評估之後，採用用以移除殘留原發腫瘤之一外科手術(112)。在某些實施例中，在放射治療之開始或完成之後的至少一週或甚至至少14天實行外科手術。儘管通常儘可能快地執行用以移除一癌性腫瘤之外科手術，但申請人已發現，在應用一結合的免疫檢查點調節與阿爾發射線放射療法治療之後，較佳地等待以允許治療生效且然後才移除腫瘤。另一選擇係，在任何其他適合時間、可能在阿爾發射線放射療法之前執行外科手術，或者在認為外科手術不必要或不可行時，根本不執行外科手術。進一步另一選擇係或另外，不執行評估(110)。在某些實施例中，療法方法100進一步包含提供(114)一支援性治療。
腫瘤類型療法方法100可用於治療任何腫瘤類型，包含癌性腫瘤、良性瘤、原位瘤(惡性前)、惡性瘤(癌症)及不確定或未知行為之瘤。在某些實施例中，圖1之方法用於治療相對實體腫瘤，諸如乳癌、腎癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、腦癌、陰門癌及攝護腺癌。在其他實施例中，圖1之方法用於治療非實體腫瘤。圖1之方法可用於原發腫瘤及繼發腫瘤兩者。
可藉由圖1之方法治療之例示性腫瘤包含但不限於胃腸道腫瘤(結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌症、結腸直腸腺瘤、遺傳性非息肉症1型、遺傳性非息肉症2型、遺傳性非息肉症3型、遺傳性非息肉症6型；結腸直腸癌症、遺傳性非息肉症7型、小腸及/或大腸癌、食管癌、胼胝伴食管癌症、胃癌、胰腺癌、胰腺內分泌腫瘤)、子宮內膜癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、膽囊癌、膽道腫瘤、攝護腺癌、攝護腺腺癌、腎癌(例如，威爾姆氏(Wilms)腫瘤2型或1型)、肝癌(例如、肝母細胞瘤、肝細胞癌、肝細胞癌症)、膀胱癌、胚胎性橫紋肌肉瘤、胚芽細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢未成熟畸胎瘤、子宮、卵巢上皮、骶尾部腫瘤、絨毛膜癌、胎盤部位滋養細胞腫瘤、成人上皮腫瘤、卵巢癌、漿液性卵巢癌、卵巢性索腫瘤、宮頸癌、子宮頸癌、小細胞及非小細胞肺癌、鼻咽癌、乳癌(例如，導管乳癌、侵襲性導管內乳癌；乳癌、乳癌易感性、4型乳癌、乳癌-1、乳癌-3；乳腺卵巢癌)、鱗狀細胞癌(例如，頭頸部)、陰門癌、神經源性腫瘤、星形細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、腺癌、腎上腺腫瘤、遺傳性腎上腺皮質癌、腦惡性(腫瘤)、各種其他癌(例如，支氣管大細胞、導管、表皮樣、大細胞、髓質、黏液表皮樣、燕麥狀細胞、小細胞、梭形細胞、脊髓細胞、移行細胞、未分化、癌肉瘤、絨毛膜癌、囊腺癌)、成膜細胞瘤、上皮瘤、紅白血病(例如，弗裡德(Friend)、淋巴母細胞)、纖維肉瘤、巨細胞腫瘤、神經膠質腫瘤、膠質母細胞瘤(例如、多形性、星形細胞瘤)、肝膠質瘤、異種雜交瘤、異骨髓瘤、組織細胞瘤、雜交瘤(例如、B細胞)、腎瘤、胰島素瘤、胰島腫瘤、角膜瘤、平滑肌母細胞瘤、平滑肌肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素瘤、乳腺腫瘤、肥大細胞瘤、髓母細胞瘤、間皮瘤、轉移性腫瘤、單核細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、骨髓瘤、腎母細胞瘤、神經組織神經膠質腫瘤、神經組織神經元腫瘤、神經素瘤、神經母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、骨軟骨瘤、骨髓瘤、骨肉瘤(例如，尤文氏(Ewing's))、乳頭狀瘤、移行細胞、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤(侵襲性)、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤(例如，尤文氏、組織細胞、詹森(Jensen)、成骨細胞、網狀細胞)、神經鞘瘤、皮下腫瘤、畸胎癌(例如，多能性)、畸胎瘤、睾丸腫瘤、胸腺瘤及毛狀上皮瘤、胃癌、纖維肉瘤、多形性膠質母細胞瘤；多發性球狀血管瘤、李-弗拉美尼(Li-Fraumeni)症候群、實體淋巴瘤、脂肪肉瘤、林奇(lynch)癌症族系症候群II、男性生殖細胞腫瘤、甲狀腺髓樣、多發性腦膜瘤、內分泌腫瘤黏液肉瘤、副神經節瘤、家族性非嗜鉻細胞瘤、毛髮基質瘤、乳頭狀、家族性及散發性、橫紋肌易感性症候群、家族性、橫紋肌樣腫瘤、軟組織肉瘤及伴有膠質母細胞瘤之特科特(Turcot)症候群。
在某些實施例中，將圖1之方法應用於已知實質上受單獨阿爾發射線放射影響之一腫瘤。在其他實施例中，將圖1之方法應用於實質上不受單獨阿爾發射線放射影響(舉例而言，根本不減小大小或大小減小不超過5%或10%)之一類型之一腫瘤。
申請人執行之實驗指示，即使係在單獨阿爾發射線放射治療或單獨免疫檢查點調節劑治療之後未顯示T細胞對腫瘤之浸潤增強之腫瘤當根據圖1之方法藉由免疫檢查點調節劑與阿爾發射線放射之組合而被靶向時，仍顯著增強T細胞浸潤至腫瘤中。另外，此T細胞浸潤與腫瘤大小之減小有關，從而支援一功能性t細胞反應。
免疫檢查點調節劑免疫檢查點調節劑可為小分子、抗體(亦稱為阻斷劑)或影響免疫檢查點路徑調節之任何其他類型之藥物。
在某些實施例中，免疫檢查點調節劑包括免疫檢查點抑制劑，其抑制一或多種細胞分子(諸如免疫檢查點分子)之功能。免疫檢查點抑制劑可為抗體或小分子。表1列出了免疫檢查點抑制劑可能靶向之各種分子以及特異性對應免疫檢查點抑制劑。 表 1
受抑制蛋白質 可能檢查點抑制劑
PD-1 納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、SB415286、多星單抗(dostarlimab)。
PDL-1 阿特珠單抗、阿維魯單抗、杜瓦魯單抗、恩伐利單抗(Envafolimab)、BMS-936559、柯希利單抗(cosibelimab)、CS-1001、SHR-1316、CBT-502、BGB-A333、MPDL3280A、BMS-8、BMS-37、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001及BMS-1166
CTLA4 伊匹單抗、曲美木單抗、化合物「1-6」
Lag3 依替莫德阿爾發(Eftilagimod alpha)、瑞拉利單抗、LAG525、MK-4280、Sym022、IMP321、REGN3767 (R3767)、BI 754,091、替博替利單抗、(MGD013)、FS118、TSR-033、BMS-986016 (BMS-ONO)、GSK2831781、GSK503
Tim 3 Sym023、TSR-022、MBG453、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、RO7121661、BI754111、Sym022、MGD013、FS118、SHR-1702、RMT3-23、ATIK2a、EPZ005687、DZNep、IBI110
TIGIT 依替吉單抗、替瑞利尤單抗、BMS-986207、AB-154、ASP-8374、OMP-313M32、MK-7684
IDO (吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶) 依帕卡多他、萘莫德(navoximod)、IO102-IO103
VISTA JNJ-61610588、CA-170、CI-8993、SNS-101，
B7-H3或B7-H4 依諾布妥珠單抗、MGA271、MGA217、I-翁布他單抗(Omburtamab)、I-8H9、MGC018、DS-7300a、奧洛他單抗(Orlotamab)、MGC018、FPA150、MGD009
BTLA TAB004
西格萊克(Siglec)-15 NC318
A2aR EOS100850、AB928
CD73 HLX23 CPI-006、ORIC-533
NKG2A 莫那利珠單抗
PVRIG/PVRL2 COM701
CEACAM1 CM24
CEACAM 5/6 NEO-201
CCL2/CCR2 PF-04136309
LIF MSC-1
CD47/SIRPα Hu5F9-G4 (5F9)、ALX148、TTI-662、RRx-001、KWAR23
CSF-1 (M-CSF) / CSF-1R 拉妥珠單抗(MCS110)、LY3022855、SNDX-6352，依米妥珠單抗(emactuzumab) (RG7155)、培西達替尼(PLX3397)
IL-1及IL-1R3 (IL-1RAP) CAN04、卡那單抗(Canakinumab) (ACZ885)
IL-8 BMS-986253
SEMA4D 派比奈單抗(VX15/2503)
Ang-2 曲巴那尼(Trebananib)
CLEVER-1 FP-1305
Axl 依那泊他單抗維多丁(vedotin) (EnaV)
磷脂醯絲胺酸 巴維妥昔單抗(Bavituximab)
在其他實施例中，免疫檢查點調節劑包括免疫檢查點雙特異性抗體，諸如以下各項中之任一者： a.  抗CTLA-4 + OX40 (ATOR-1015) b.  抗PDL1 + Lag3 (MGD013、FS118) c.  抗PDL1 + TGF貝他受體(M7824) d.  抗PDL1 + TIGIT e.  抗PDL1 + 4-1BB (INBRX-105、ATG-101) f.   抗pd1 + CTLA4 (MGD019) g.  抗PD-1 + TIM-3 (RO7121661) h.  抗CD47-PD-L1 (PF-07257876) i.   抗PD-L1 + 密連蛋白18.2 (Q-1802) j.   ImmTAC (IMC-F106C、IMCgp100-替本福斯(tebentafusp)) k.  抗PD-1+LAG3 (RO7247669、替博替利單抗) l.   抗pd-1+CD137 (IBI319) m. 抗CD137+HER-2 (PRS-343) n.  抗PD-1 + ICOS (IZURALIMAB) o.  抗PD-L1+CD27 (CDX-527)
在仍其他實施例中，免疫檢查點調節劑包括抑制免疫檢查點表達之分子，諸如以下各項中之任一者： a.  ATR抑制劑(例如，貝佐塞替尼) b.  Cox-2抑制劑(例如，塞來昔布) c.  BRAF抑制劑(例如，威羅非尼、達拉非尼(Dabrafenib)、恩科拉非尼(Encorafenib)) d.     MEK抑制劑(例如，曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)及考比替尼(cobimetinib)) e.  PI3K抑制劑(例如，艾德拉利斯布(Idelalisib)、阿培力西布他賽利布(Alpelisib Taselisib)、匹替西布(Pictilisib)、杜韋利西布(Duvelisib)、可帕利斯布(Copanlisib)、傑多利西(Gedatolisib)、阿托利西布(Apitolisib)、達托利斯布(Dactolisib)) f.   HDAC抑制劑(恩替司他(entinistat)、伏立諾他、莫塞替諾特(Mocetinostat)、帕比司他(Panobinostat)、ACY-241) g.  DNMT抑制劑(地西他濱(decitabine)、瓜地他濱(guadecitabine)、阿紮胞苷(Azacitidine)) h.  溴結構域(Bromodomain)抑制劑(JQ1、I-BET151) i.   RTK抑制劑(西地尼布(Cediranib)、塞馬西尼(semaxinib))
在仍其他實施例中，免疫檢查點調節劑包括抑制免疫檢查點表達之分子且另外係防止血管發育之抗血管生成劑，諸如： a.  IMiD (例如，泊馬度胺、來那度胺(lenalidomide)、佈雷非胺(brefelamide)、沙利度胺(thalidomide)、伊伯多胺(iberdomide)、阿普斯特(apremilast)) b.  TK抑制劑(索拉非尼、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃裡替尼(eriotinib)、波舒替尼(bosutinib)、拉帕替尼(lapatinib)、培唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、來曲替尼(Lestaurtinib)、伊馬替尼(Imatinib))
在其他實施例中，與阿爾發射線放射相結合之免疫檢查點調節劑包括內化免疫檢查點之分子。舉例而言，此等分子可包含ARB-272572及/或ARB-276309。
在某些實施例中，免疫檢查點調節劑包括免疫共刺激分子。由於此等分子作用於與受免疫檢查點抑制劑影響之免疫路徑相關之免疫路徑，因此申請人得出結論，將此等分子與DaRT一起使用將產生類似結果，此乃因經由刺激而非經由移除負調節而對此等路徑進行正調節，諸如以下各項中之一或多者： A) OX40 (他利昔珠單抗、庫達利單抗、GSK3174998、DB36、DB71、DB15、CVN、MGCD0103、SNDX-275、INBRX-106、PF-0451860) B) ICOS (GSK3359609、JTX-2011/伏普拉單抗、MEDI-570、KY104 C) CD137/4-1BB(PF-05082566) D) SLAM (埃羅妥珠單抗) E) CD40 (APX005M (索替加利單抗)、SEA-CD40、CDX-1140、MP0317)
所施用免疫檢查點調節劑可包含一單個藥物，或者可包含一起施用或在單獨療程中施用之以上各項中之複數種不同藥物之一組合。
施用途徑在某些實施例中，向腫瘤及/或轉移瘤施用免疫檢查點調節劑係藉由全身施用(舉例而言，口服或藉由靜脈內(IV)注射或輸注)來完成的。在某些實施例中，免疫檢查點調節劑之遞送使用一種合適的定向遞送方法。
另一選擇係或另外，將免疫檢查點調節劑原位直接施用(108)至一或多個所識別腫瘤。視情況，在此替代方案中，藉由瘤內注射來施用免疫檢查點調節劑。儘管在某些實施例中，免疫檢查點調節劑係自攜載阿爾發射線放射性核種之種子施用，但較佳地免疫檢查點調節劑與種子係分開施用，以便達成對接受免疫檢查點調節劑並受該等免疫檢查點調節劑影響之腫瘤之一更廣泛覆蓋。
視情況，在向一患者施用免疫檢查點調節劑之前，估計腫瘤、若干腫瘤及/或轉移瘤之一大小，且因此選擇將施用之免疫檢查點調節劑之一量。
時序在某些實施例中，於一單個療程中將檢查點調節劑施用(108)給患者。另一選擇係，在多個療程、可能至少三個、至少七個或甚至至少十二個療程中，施用(108)免疫檢查點調節劑。單獨療程視情況彼此相隔至少四小時、八小時、24小時、48小時或甚至至少72小時。多個療程視情況使用相同免疫檢查點調節劑。另一選擇係，不同療程使用不同免疫檢查點調節劑。針對其中在多個療程中施用(108)免疫檢查點調節劑之實施例，除非另外陳述，否則以下段落係關於第一施用療程。
發現提供特別有希望之結果的一項實施例包含在阿爾發射線放射療法源插入之後1至2天且繼續治療約兩週之一第一免疫檢查點抑制劑劑量療程。
在一第一類別之實施例中，選擇免疫檢查點調節劑療法之時序，使得起初，在無免疫檢查點調節劑之情況下應用阿爾發射線放射，使得當阿爾發射線放射最有效力時，T細胞不會被免疫檢查點調節劑誘導以浸潤至阿爾發射線放射之破壞區域中。
視情況，在此第一類別之實施例中，免疫檢查點調節劑之施用在植入阿爾發發射源(104)之後開始一有限緩衝時間週期(106)。在種子上之一給定百分比的阿爾發射線粒子經歷衰變之後，視情況選擇緩衝時間週期以使免疫檢查點調節劑生效。該給定百分比視情況係至少10%、至少20%、至少30%或甚至至少50%。
選擇在阿爾發射線放射療法誘導(104)與起始(108)免疫檢查點調節治療之間的緩衝時間週期(106)，以允許阿爾發射線放射療法誘導在施用免疫檢查點調節劑之前生效。舉例而言，當藉由阿爾發射線源之插入來誘導阿爾發射線放射療法誘導時，選擇有限時間週期(106)用作一緩衝週期，以適合於允許上調腫瘤細胞膜上的MHC1表達、細胞激素及DAMP分泌以及APC活化，此乃因阿爾發射線放射療法對腫瘤細胞之特定類型的殺傷效果。另一選擇係或另外，時間週期(106)之長度經選擇為足夠的，以便允許被殺死的腫瘤細胞有時間活化免疫細胞。
在植入(104)阿爾發射線源與施用(108)免疫檢查點調節劑之第一療程之間的緩衝時間週期(106)視情況係至少6小時、至少9小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少96小時或甚至至少120小時。視情況，緩衝時間週期(106)短於一個月、短於三週、短於兩週、短於10天、短於一週、短於120小時、短於96小時、短於72小時或甚至短於48小時，使得當應用免疫檢查點抑制劑時，阿爾發射線放射療法之效果已活化免疫細胞。視情況，緩衝時間係足夠短的，使得在腫瘤有機會以一大規模恢復及複製惡性細胞之前，T細胞至腫瘤中之經增強浸潤即生效。在某些實施例中，有限時間週期(106)短於30小時或甚至短於20小時，例如在對阿爾發射線放射療法反應較快之腫瘤中。
在一第二類別之實施例中，在所植入種子上之大部分放射性核種經歷放射性衰變(此發生在約兩週內)之後施用免疫檢查點調節劑。
在一第三類別之實施例中，在植入阿爾發發射種子之前施用免疫檢查點調節劑，使得免疫檢查點調節劑實質上在放射療法之整個持續時間期間起作用。此類別之實施例用於(舉例而言)特定而言惡性類型之腫瘤，其中最佳地儘可能快地開始攻擊惡性細胞，而不具有因等待阿爾發射線放射療法種子所致的一延遲。在此類別之實施例中，免疫檢查點調節劑視情況在開始阿爾發射線放射治療之前的至少6小時、至少12小時、至少24小時或甚至至少48小時、至少72小時、至少96小時或甚至至少一週施用。另一選擇係，免疫檢查點調節劑在植入阿爾發發射種子之前的一短時間施用。舉例而言，根據此替代方案，免疫檢查點調節劑在植入種子之前的少於72小時、少於48小時、少於24小時、少於12小時或甚至少於6小時施用。
在某些實施例中，在植入及/或活化阿爾發射線種子之後，監測腫瘤之一或多個參數以便判定最適合於應用免疫檢查點調節劑療法之一時間點。監測視情況包含使用一適合模態(例如，X射線、超音波、PET-CT、MRI、CT)對腫瘤進行成像，以識別腫瘤何時開始由於阿爾發射線放射療法之活化而改變。另一選擇係，監測包含執行一血液測試以識別一屬性之位準。然而注意，在某些實施例中，在可偵測到阿爾發射線放射療法之效果之前施用免疫檢查點調節劑。
阿爾發射線放射視情況藉由插入攜載諸如鐳-224或鐳-223之放射性原子之種子而實施阿爾發射線放射治療，該等放射性原子在腫瘤內部釋放阿爾發發射原子。視情況，阿爾發發射原子以一方式附著至種子，使得原子不會離開種子，但在放射性核種衰變後旋即致使子代放射性核種離開種子。種子視情況以每24小時在最初採用時耦合至種子之放射性核種原子數目之至少0.1%、0.5%或甚至至少1%之一速率發射子代放射性核種原子。在某些實施例中，子代放射性核種原子以每24小時耦合至種子之放射性核種原子之少於25%、少於10%、少於5%或甚至少於3%之一速率自種子緩慢地釋放。
替代以使阿爾發發射原子在無放射性核種衰變之情況下不離開種子之一方式將該等原子附著至種子，在不同於放射性核種衰變之方法中以使阿爾發發射原子以每24小時至少0.1%之一速率可控地離開種子之一方式將該等原子附著至種子，如(舉例而言)標題為「controlled release of radionuclides」之PCT公開案WO 2019/193464中所闡述，該PCT公開案以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，阿爾發射線放射包括擴散阿爾發射線放射療法(DaRT)。視情況使用以引用之方式併入本文中的2019年10月10日提出申請之美國專利8,834,837、美國專利公開案2009/0136422、美國臨時申請案62/913,184及/或PCT公開案WO 2018/207105中所闡述之方法及/或裝置中之任一者實行阿爾發射線放射療法。
視情況藉由將包括位於種子之一外表面上之阿爾發發射原子之一或多個種子插入至腫瘤中而起始(104)阿爾發射線放射治療。另一選擇係，藉由活化攜載阿爾發發射原子之先前所插入種子而起始阿爾發射線放射療法。視情況，根據此替代方案，種子被插入至患者中並具有一生物可吸收塗層，該生物可吸收塗層防止阿爾發放射及/或子代放射性核種離開種子。生物可吸收塗層視情況包括經裁適以達成塗層之一所要再吸收率之聚乳酸(PLA)、聚甘胺酸交酯(PGA)或者PLA與PGA之共聚物。另一選擇係或另外，塗層包括共聚乳酸/乙醇酸(PLGA)。塗層之聚合物視情況具有介於自5,000至100,000之範圍內之分子量。塗層之材料透過此項技術中已知之方法中之任一者(諸如超音波能量、與體溫反應及/或與體液反應中之一或多者)溶解於患者中。可根據本發明之實施例在針對所要吸收率之調整之後使用的生物可吸收聚合物之額外論述闡述於以引用之方式併入本文中之美國專利8,821,364及美國專利公開案2002/0055667中。在某些實施例中，起始(108)包含施加一刺激，該刺激溶解塗層並因此允許阿爾發放射及/或子代放射性核種離開種子。在其他實施例中，起始(108)係藉由塗層由於與腫瘤之組織接觸而溶解來達成的，而無需進一步醫師起始。
視情況向患者應用阿爾發射線放射療法達至少24小時、至少5天、至少10天或甚至至少14天。在此一週期內擴散對腫瘤細胞之破壞允許免疫檢查點調節劑有時間幫助患者之免疫系統適應改變並參與破壞腫瘤及/或轉移瘤之殘留物。在某些實施例中，在一指定治療持續時間之後自患者移除種子。舉例而言，視情況在用於移除腫瘤之外科手術期間移除種子。另一選擇係，不移除種子。在某些實施例中，種子包括一生物可降解材料。
額外治療在某些實施例中，提供(114)支援性治療包括對抗放射療法及/或免疫檢查點抑制劑之不良副作用之一或多種治療。視情況，支援性治療包括對抗由阿爾發射線放射療法誘導之加速組織修復之一或多種治療，此乃因此加速組織修復將支援殘留腫瘤細胞並促進腫瘤復發。另一選擇係或另外，支援性治療包括一或多個抗炎症治療，該一或多個抗炎症治療可在由放射療法及/或免疫檢查點抑制劑引起之組織損傷之後下調炎症。在某些實施例中，支援性治療包括阻止DNA修復之一或多種治療，以便干擾患者身體對於修復由放射療法損傷之腫瘤細胞之DNA之嘗試。在其他實施例中，支援性治療包括刺激一病原體攻擊之一或多種治療。
在某些實施例中，支援性治療包括一或多種免疫刺激劑，諸如免疫佐劑、細胞激素、RIG-1致效劑、STING致效劑及/或TLR致效劑。
在某些實施例中，支援性治療包含具有以上所列示效果中之兩種或甚至三種效果之一治療。
在某些實施例中，支援性治療包括一支援性免疫調節，舉例而言，此項技術中已知的用於抑制免疫抑制性細胞(諸如髓源性抑制性細胞(MDSC)及/或Treg抑制劑(例如環磷醯胺))及/或活化TLR路徑(TLR致效劑)之治療中之任一者。舉例而言，MDSC抑制劑包含吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)抑制劑(諸如依帕卡多他)、TGFb抑制劑(諸如加魯尼塞提(Galunisertib))、PDE5抑制劑(諸如西地那非(Sildenafil))及/或Cox 2抑制劑(諸如依託度酸(etodolac))。
另一選擇係或另外，支援性治療施用一或多種模式辨識受體及/或致效劑，諸如TLR7,8 (例如，MEDI9197、咪喹莫特(Imiquimod))、TLR9 (例如，MGN1703、SD-101、TLR4、GSK1795091、G100、GLA-SE)、TLR3 (例如，聚ICLC)及/或STING (例如，MIW815)。
另一選擇係或另外，額外治療包括施用一種類型之DNA修復抑制劑，其被發現增加、不影響或僅最低限度地阻礙由阿爾發射線放射療法誘導之免疫反應。在某些實施例中，所施用DNA修復抑制劑包含ATR抑制劑，例如貝佐塞替尼、AZD6738及/或NU6027。另一選擇係或另外，DNA修復抑制劑包含ATM/ATR抑制劑，諸如KU-55933、KU-60019及/或EPT-46464、DNA-PK抑制劑(例如，6-硝基藜蘆醛、NU7441)、Wee1抑制劑(例如，阿達沃西替布(adavosertib))、Hsp90抑制劑(例如，坦斯匹黴素(Tanespimycin))及/或PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(Olaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib))。
另一選擇係或另外，額外治療包括一種類型之抗血管生成因子，其被發現增加、不影響或僅最低限度地阻礙由阿爾發射線放射療法及/或免疫檢查點抑制誘導之免疫反應。在某些實施例中，額外治療包括貝伐單抗(Bevacizumab)或iMiD，例如泊馬度胺、沙利度胺、來那度胺及/或阿普斯特。
進一步另一選擇係或另外，額外治療包括一種類型之局部或全身化療治療，其被發現不干擾阿爾發放射及/或對免疫檢查點抑制及/或阿爾發射線放射之免疫反應。視情況，化療治療包括環磷醯胺(CP)、阿黴素(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及/或順鉑(cisplatin)中之一或多者。
在某些實施例中，另一選擇係或另外，額外治療包括抗炎症藥物，諸如NSAID，例如Cox2抑制劑。
進一步另一選擇係或另外，額外治療包括施用一或多種表觀遺傳藥物，諸如DNMT抑制劑(例如，地西他濱、氮雜胞苷(Azacytidine)、瓜地他濱)及/或HDAC抑制劑(例如，恩替司他(Entinostat)、伏立諾他)。
在某些實施例中，在應用阿爾發射線放射之同時提供(114)額外治療。在其他實施例中，在完成阿爾發射線放射療法之後(舉例而言，在種子中之大多數放射性核種經歷一核反應之後及/或在自患者移除種子之後)提供(114)額外治療。在仍其他實施例中，在阿爾發射線放射療法之前提供(114)額外治療。
在某些實施例中，在自免疫檢查點調節療程及/或放射療法治療中之一者之少於72小時、少於48小時或甚至少於32小時內提供支援性治療。
視情況根據額外治療之特定類型而選擇提供額外治療之時序。
視情況，回應於腫瘤類型而提供(114)額外治療。
治療套組圖2係用於根據圖1之方法而治療一患者之一套組200之一示意性圖解說明。套組200包括一無菌封裝202，該無菌封裝包含用於插入至一腫瘤中之一或多個阿爾發射線放射療法種子204，以及用於免疫檢查點抑制之一藥劑/若干藥劑之一或多個劑量216。
視情況，種子204設置於一小瓶或其他外殼206內，該小瓶或其他外殼防止放射離開外殼。在某些實施例中，外殼填充有一黏性液體(諸如甘油)，該黏性液體防止放射逸出外殼206，諸如在標題為「Radiotherapy Seeds and Applicators」之PCT申請案PCT/IB2019/051834中所闡述，該PCT申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，套組200進一步包含一種子施用器208，該種子施用器用於將種子204引入至患者中，如在PCT申請案PCT/IB2019/051834中所闡述。視情況，施用器208被提供為在其中預裝載有一或多個種子204。根據此選項，針對其中需要超過預裝載種子數目之情形供應外殼206中之單獨種子204。另一選擇係，在套組200中不提供外殼206中之種子204且僅在套組200中包含施用器208內之種子。
如所展示，將免疫檢查點抑制劑之劑量216提供為預裝載於一或多個針210中。在其他實施例中，將劑量216提供於一或多個容器或小瓶中且將針單獨提供於無菌封裝202內或根本不提供於套組200中。
在某些實施例中，套組200進一步包含支援性免疫調節治療(114)所需之一或多種藥物220。
在某些實施例中，套組200包含用於需要在不同溫度下儲存之物質之藉由適合絕緣材料隔開之複數個單獨隔室。舉例而言，一第一隔室可包含將第一個隔室中之物質保持在約-20℃之乾冰，而一第二隔室包含將第二隔室中之物質保持在約4℃之冰。
放射療法種子204視情況包括經構形以用於插入至一主體之一身體中之一金屬或非金屬支撐件。種子204進一步包括位於一外表面上之(例如)鐳-224之放射性核種原子，如(舉例而言)在美國專利8,894,969中所闡述，該美國專利以引用之方式併入本文中。放射性核種原子通常以一方式耦合至種子，使得放射性核種原子不離開支撐件，但在放射性衰變後，該等放射性核種原子之子代放射性核種可由於衰變產生之反衝而旋即離開種子204。由於衰變而離開支撐件之子代放射性核種之百分比稱為脫附機率。在某些實施例中，藉由熱處理而達成放射療法原子與種子之耦合。另一選擇係或另外，一塗層以阻止放射性核種原子之釋放及/或在放射性衰變後旋即調節子代放射性核種之一釋放速率之一方式覆蓋種子及原子。子代放射性核種可由於反衝而穿過塗層並自種子204傳遞出，或反衝可將該等子代放射性核種帶入塗層中，該等子代放射性核種藉由擴散而自該塗層離開。
在某些實施例中，種子204包括用於完全植入於一患者之一腫瘤內之一種子，且可具有任何適合形狀，諸如一桿或板。替代被完全地植入，種子204僅被部分地植入於一患者內且係一針、一導線、一內視鏡之一尖端、一腹腔鏡之一尖端或任何其他適合探測器之一部分。
在某些實施例中，種子204係圓柱形的且具有至少1毫米、至少2毫米或甚至至少5毫米之一長度。視情況，種子204具有介於5 mm (毫米)至60 mm之間的一長度。種子204視情況具有0.7 mm至1 mm之一直徑，但在某些情形中，使用具有更大或更小直徑之源。特定而言，針對較小間隔之治療佈局，種子204視情況具有小於0.7 mm、小於0.5 mm、小於0.4 mm或甚至不超過0.3 mm之一直徑。
實驗 圖 3展示申請人執行以測試圖1之方法之一實驗之結果。在實驗中，如下處理攜帶SCC腫瘤之Balb/c小鼠。aPD-1組在第2天、第6天、第9天、第13天以10 mg/kg之劑量腹腔內接受一惰性源加上小鼠抗PD-1。DaRT組在第0天接受裝載有75 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上對照抗體。惰性(對照)組接受一惰性源加上對照抗體。DaRT+aPD-1組在第0天接受裝載有75 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上在第2天、第6天、第9天、第13天以10 mg/kg之劑量腹腔內接受抗PD1。與對照相比，針對aPD-1治療未觀察到對腫瘤發展之影響。與對照相比，DaRT顯著降低腫瘤發展。與對照及與DaRT組相比，結合治療抑制腫瘤發展。此指示除了由於阿爾發發射原子之擴散所致的DaRT之明顯殺傷效果之外，在存在檢查點阻斷劑之情況下，另一類型之殺傷(可能係T細胞介導的)會影響腫瘤大小。此表明DaRT活化免疫系統以回應於檢查點阻斷劑。重複此實驗(在第2天、第4天、第8天、第12天給予aPD-1劑量)，結果類似。
圖 4展示申請人執行以測試圖1之方法之一實驗之結果。在實驗中，如下處理攜帶胰管腺癌(PDAC)腫瘤之C57BL/6小鼠：aPD-1組在第1天、第4天、第7天、第10天、第14天以10 mg/kg之劑量接受腹腔內施用之一惰性源加上小鼠抗PD-1。DaRT組在第0天接受裝載有80 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上對照抗體。惰性(對照)組接受一惰性源加上對照抗體。DaRT+aPD-1組在第0天接受裝載有80 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上在第1天、第4天、第7天、第10天、第14天以10 mg/kg之劑量腹腔內接受抗PD1。GEM組在第0天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天以60 mg/Kg之劑量腹腔內接受吉西他濱(GEM)。
在第14天，與對照組相比，僅結合組展示出腫瘤體積之顯著降低。與DaRT相比，結合治療抑制了腫瘤發展，與針對SCC腫瘤觀察到之趨勢(圖3)相同。顯而易見，此實驗在第20天終止，此係一相對較早時間點。
圖 5展示申請人執行以測試圖1之方法之一實驗之結果。在實驗中，如下處理攜帶SCC腫瘤之Balb/c小鼠：aPD-1組在第2天、第5天、第8天、第11天、第14天以10 mg/kg之劑量腹腔內接受一惰性源加上小鼠抗PD1。DaRT組在第0天接受裝載有75 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上對照抗體。惰性(對照)組接受一惰性源加上對照抗體。DaRT+aPD-1組在第0天接受裝載有75 kBq Ra-224之一6.5 mm DaRT種子加上在第2天、第5天、第8天、第11天、第14天以10 mg/kg之一劑量腹腔內接受抗PD1。在此實驗中，採用對瘤內經活化樹突細胞(DC)之百分比之FACS分析。在第7天切除腫瘤並用膠原酶(1.5 mg/ml)、玻尿酸酶(0.75 mg/ml)及去氧核糖核酸水解酶(DNase) (0.1 mg/ml)來酶解腫瘤。將所獲得之單細胞懸液與以下抗體混合物在4℃下孵育30分鐘：CD11c-PE-cy7、CD86-BV650、CD11b-BB515 (FITC)、Ly6G-BV421、Ly6C-PE-CF594 (PI)、CD45-APC、MHC類II-PE。在於FACS緩衝液(PBS+2%胎牛血清+ 5mM EDTA)中洗滌兩次之後，在Stratdigm S1000EXi FACS儀器中讀取樣本。閘控策略：DC被識別為CD45 +、CD11c及MHC-II雙陽性細胞。CD86被染色作為一活化標記。分析顯示與惰性組相比在DaRT組中一早期階段處之經活化樹突細胞(DC)之百分比之一增加。此等資料表明，阿爾發放射誘導之細胞死亡可導致對新腫瘤抗原之一經增強識別，且由於肽呈現及DAMP信號之增強，導致DC活化，隨後T細胞募集及觸發。此支援DaRT活化免疫系統以回應於檢查點阻斷劑。
圖 6展示申請人執行以測試圖1之方法之一實驗之結果。在實驗中，使用與關於圖5所闡述相同之處理。實驗展示藉由CD3、CD8及顆粒酶B分子之免疫組織化學染色評估的DaRT與抗PD1之組合對T淋巴球腫瘤浸潤及功能性之效應。分析係對經受免疫組織化學之在DaRT插入後第16天切除之腫瘤(兩個獨立實驗)進行的。簡而言之，腫瘤在O.C.T.中冷凍並以5 μm厚度低溫切片。然後將組織切片在丙酮中固定20分鐘、風乾並在徠卡邦德(Leica Bond) III機器中染色。在PBS中用5%正常山羊血清(NGS)、5%牛血清白蛋白(BSA)進行阻斷達1小時。所使用之初級抗體係在一阻斷溶液中1:400稀釋之兔抗小鼠CD3 (艾博抗(abcam) AB-ab16669)、1:500稀釋之兔抗小鼠CD8阿爾發(艾博抗ab217344)、1:200稀釋之兔抗小鼠顆粒酶B (艾博抗ab255598)。二級抗體係作為徠卡邦德III套組之一部分與DAB基質及蘇木精一起提供之兔-HRP共軛。結果清楚地展示DaRT與抗PD1免疫檢查點抑制劑一起在增加腫瘤中之CD3+、CD8+、顆粒酶B (分別圖6A、圖6B、圖6C)密度上之協同效應。單獨aPD-1及DaRT+ aPD-1腫瘤之代表圖(圖6D)展示在雙重療法中CD3 T細胞含量之一明顯增加。總之，此等結果展示出一較強抗腫瘤免疫反應，當與單一治療相比時，該較強抗腫瘤免疫反應在結合療法中支援一較佳治療結果。
圖 7展示申請人執行以測試圖1之方法之一實驗之結果。在實驗中，使用與圖5中所闡述相同之處理及相同之FACS染色方案。閘控策略：PMN-MDSC被識別為CD45 +、CD11b +、Ly6G +Ly6Cl ow細胞群體。來自兩個獨立實驗之在DaRT插入後第16天對脾臟之FACS分析顯示了當與惰性相比時在單獨DaRT、單獨aPD-1及在結合(DaRT+抗PD1)組中之多形核髓源性抑制性細胞之百分比之一降低。有趣的是，當與單獨aPD-1相比時，結合療法展示出周邊MDSC之一顯著降低。由於周邊MDSC與預後相關，因此此結果支援在同時使用兩種療法時之一可能的治療優勢。
結論將瞭解，以上所闡述方法及設備將被解釋為包含用於實行方法之設備及使用設備之方法。應理解，關於一項實施例所闡述之特徵及/或步驟可有時與其他實施例一起使用且並非本發明之所有實施例皆具有在一特定圖中所展示或關於特定實施例中之一者所闡述之所有特徵及/或步驟。任務未必以所闡述之確切次序執行。
注意，以上所闡述實施例中之某些實施例可包含對於本發明並非必需的且作為實例而闡述之結構、行動或者結構及行動之細節。本文中所闡述之結構及行動可由執行相同功能之等效物替換，即使結構或行動係不同的，如此項技術中已知。上文所闡述之實施例以實例方式被引用，且本發明並不限於已在上文中特定展示及闡述之內容。而是，本發明之範疇包含在上文中所闡述之各種特徵之組合及子組合兩者，以及熟習此項技術者在閱讀前述說明後旋即想到且未在先前技術中揭示之其變化及修改。因此，本發明之範疇僅由如申請專利範圍中所使用之元素及限制所限制，其中術語「包括(comprise)」、「包含(include)」、「具有(have)」及其變位詞在用於申請專利範圍中時將意指「包含但未必限於」。
100:療法方法 102:步驟 104:步驟 106:步驟 108:步驟 110:步驟 112:步驟 114:步驟 200:套組 202:無菌封裝 204:種子/阿爾發射線放射療法種子/放射療法種子 206:小瓶/其他外殼/外殼 208:種子施用器/施用器 210:針 216:劑量 220:藥物
圖1係根據本發明之一實施例之一療法方法之一流程圖； 圖2係根據本發明之一實施例之用於結合的阿爾發射線放射與免疫檢查點調節劑之一套組的一示意性圖解說明； 圖3係展示根據本發明之一實施例之一實驗之結果的一圖，該實驗測試一結合的阿爾發射線放射與抗PD-1對小鼠鱗狀細胞癌腫瘤發展之一效果； 圖4係展示根據本發明之一實施例之一實驗之結果的一圖，該實驗測試一結合的阿爾發射線放射與抗PD-1對小鼠胰腺腫瘤發展之一效果； 圖5係展示一實驗之結果之一圖，該實驗測試阿爾發射線放射對小鼠鱗狀細胞癌小鼠腫瘤中之樹突(DC)細胞活化之一效果； 圖6A至圖6C係展示根據本發明之一實施例之一實驗之結果之點圖，該實驗測試一結合的阿爾發射線放射與抗PD-1分別對小鼠鱗狀細胞癌小鼠腫瘤中之CD3+、CD8+及顆粒酶B T細胞之一效果； 圖6D展示根據本發明之實施例在利用a-PD1對比利用DaRT連同a-PD1進行治療之後的鱗狀細胞癌腫瘤組織中之CD3 T細胞密度；且 圖7係展示根據本發明之一實施例之一實驗之結果的一圖，該實驗測試一結合的阿爾發射線放射與抗PD-1對小鼠脾臟中之免疫髓源性抑制細胞(MDSC)之一效果。
100:療法方法
102:步驟
104:步驟
106:步驟
108:步驟
110:步驟
112:步驟
114:步驟

Claims (59)

  1. 一種調節免疫檢查點以用作用於治療一患者之一腫瘤之一藥劑之物質，其中該藥劑之施用模式包括在一或多個療程中，對該腫瘤施用一治療上有效量的該物質，且在自施用該物質後少於兩週內，將攜載鐳-224之種子植入於該腫瘤中以進行瘤內阿爾發射線放射療法。
  2. 如請求項1之物質，其中該藥劑之該施用模式包括在自植入該等種子後少於五天內開始該施用該物質。
  3. 如請求項1之物質，其中該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之後至少12小時開始該施用該物質。
  4. 如請求項1之物質，其中該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之後至少72小時開始該施用該物質。
  5. 如請求項1之物質，其中該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之前至少12小時開始該施用該物質。
  6. 如請求項1之物質，其中該藥劑之該施用模式包括在該植入該等種子之前至少72小時開始該施用該物質。
  7. 如請求項1之物質，其中該物質包括一抗血管生成劑。
  8. 如請求項1之物質，其中該物質包括一檢查點抑制劑。
  9. 如請求項1之物質，其中該物質包括小分子抑制劑。
  10. 如請求項1之物質，其中該物質包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗，或信迪利單抗。
  11. 如請求項1之物質，其中該物質包括阿特珠單抗、阿維魯單抗或杜瓦魯單抗。
  12. 如請求項1之物質，其中該物質包括伊匹單抗。
  13. 如請求項1之物質，其中該物質包括瑞拉利單抗。
  14. 如請求項1之物質，其中該物質包括LY3321367。
  15. 如請求項1之物質，其中該物質包括替瑞利尤單抗。
  16. 如請求項1之物質，其中該物質包括依帕卡多他。
  17. 如請求項1之物質，其中該物質包括依諾布妥珠單抗。
  18. 如請求項1之物質，其中該物質包括HLX23或ORIC-533。
  19. 如請求項1之物質，其中該物質包括莫那利珠單抗。
  20. 如請求項1之物質，其中該物質包括培西達替尼或拉妥珠單抗。
  21. 如請求項1之物質，其中該物質包括派比奈單抗。
  22. 如請求項1之物質，其中該物質包括依那泊他單抗。
  23. 如請求項1之物質，其中該物質包括他利昔珠單抗或庫達利單抗。
  24. 如請求項1之物質，其中該物質包括伏普拉單抗、索替加利單抗，或埃羅妥珠單抗。
  25. 如請求項1至24中任一項之物質，其中該等種子包括： 一支撐件，其具有至少1毫米之一長度；及 鐳-224原子，其經耦合至該支撐件，使得當該種子被植入於該腫瘤中時，該等鐳-224原子中之不超過20%在24小時內離開該支撐件進入該腫瘤中而無衰變，但在衰變後，該等鐳-224原子之子代放射性核種中之至少5%在衰變後旋即離開該支撐件。
  26. 一種治療患有一腫瘤之一患者之方法，其包括： 利用瘤內阿爾發射線放射療法來治療該腫瘤；及 對該患者施用一物質，該物質在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療的兩週內調節免疫檢查點。
  27. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一免疫檢查點抑制劑。
  28. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一免疫檢查點雙特異性抗體。
  29. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用內化免疫檢查點之一分子。
  30. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一LAG3檢查點抑制劑。
  31. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一PD-1檢查點抑制劑。
  32. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一PDL-1檢查點抑制劑。
  33. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一CTLA4檢查點抑制劑。
  34. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一小分子抑制劑。
  35. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一共刺激分子。
  36. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用納武利尤單抗或帕博利珠單抗。
  37. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用阿特珠單抗、阿維魯單抗，或杜瓦魯單抗。
  38. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用伊匹單抗或曲美木單抗。
  39. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用瑞拉利單抗。
  40. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用替博替利單抗。
  41. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用TSR-022。
  42. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用依替吉單抗或替瑞利尤單抗。
  43. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用依諾布妥珠單抗。
  44. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用泊馬度胺。
  45. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用貝佐塞替尼。
  46. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用塞來昔布。
  47. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用威羅非尼。
  48. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用伏立諾他。
  49. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用索拉非尼或舒尼替尼。
  50. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用他利昔珠單抗。
  51. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用埃羅妥珠單抗。
  52. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後至少72小時施用該物質。
  53. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後少於兩週內施用該物質。
  54. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括在開始利用瘤內阿爾發射線放射療法進行該腫瘤之該治療之後少於144小時施用該物質。
  55. 如請求項26之方法，其中施用該物質包括施用一免疫檢查點阻斷劑。
  56. 一種用於治療一患者之套組，其包括： 至少一個源，用於至少部分地被引入至一主體之一身體中，其上經封固有阿爾發發射原子； 至少一種免疫檢查點調節劑；及 一封裝，其容納該至少一個源及該至少一種免疫檢查點調節劑。
  57. 一種經設計以供用於一患者之一腫瘤之阿爾發射線放射療法治療中的阿爾發發射裝置，其中阿爾發射線放射療法治療模式包括利用該阿爾發射線裝置來治療該腫瘤，後續接著在開始該阿爾發射線放射療法之後少於六週內，於一或多個療程中，施用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑。
  58. 如請求項57之阿爾發發射裝置，其中該阿爾發射線放射療法治療模式包括利用該阿爾發射線裝置來治療該腫瘤，後續接著在開始該阿爾發射線放射療法之後少於兩週內，於一或多個療程中，施用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑。
  59. 一種經設計以供用於患有一腫瘤之一群體之阿爾發射線放射療法治療中的阿爾發發射裝置，該腫瘤係在開始該阿爾發射線放射療法之後少於六週內，於一或多個療程中，利用一治療上有效量之一免疫檢查點調節劑來治療。
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