KR20240026487A - 면역 체크포인트 조절자와 조합된 종양내 알파 방출 방사선 - Google Patents

면역 체크포인트 조절자와 조합된 종양내 알파 방출 방사선 Download PDF

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베레드 도만케비치
마레 루마니 사라 델
로버트 덴
페어루즈 만수르
로넨 세갈
마갈리트 에프라티
아미트 샤이
요시 니시리
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Abstract

환자의 종양 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위해 면역 체크포인트를 조절하는 물질로서, 의약의 투여 패턴은 치료적 유효량의 물질을 하나 이상의 세션으로 종양에 투여하는 단계, 및 종양내 알파 방출 방사선 요법을 위해 물질의 투여로부터 2주 내에 라듐-224를 운반하는 시드(204)를 종양에 이식하는 단계를 포함한다.

Description

면역 체크포인트 조절자와 조합된 종양내 알파 방출 방사선
본 발명은 일반적으로 종양 치료법에 관한 것이며 특히 조합된 종양내 알파 방출 방사선 및 면역 체크포인트 조절자에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 많은 나라에서 사망의 주요 요인이다. 따라서, 막대한 양의 자원이 암 치료에 소비되었고, 광범위한 치료가 제시되었다.
종양 요법의 한 부류는 종양 절제이며, 종양 세포를 제자리에서 사멸시키는 것이다. 세포를 제자리에서 사멸시키는 것 외에, 종양 절제는 항종양 면역 반응을 유도하여 결과적으로 잔류하는 및 원위 종양 세포의 제거를 초래할 수 있다. 이것은 죽은 및/또는 죽어가는 종양 세포로부터 방출되는 종양 항원 및 위험 신호의 분산으로 인해 일어난다. 종양 항원은 항원 제시 세포(APC), 예컨대 수지상 세포(DC)에 의해 포획되고, 세포는 결국 예를 들어 문헌[Nakayama, Masafumi. "Antigen presentation by MHC-dressed cells."　Frontiers in immunology　5 (2015): 672]에서 기술된 것과 같은 교차 제공 경로를 통해 항원을 T 세포에 제공한다.
다중 절제 방법, 예컨대, 고온 또는 저온, 마이크로파, 레이저, 전자, 광역학, 화학(예컨대, 반응성 산소 종(ROS)을 사용함) 절제 및 외부에서(예컨대, 외부 빔 방사선 요법) 또는 내부에서(예컨대, 근접치료) 적용될 수 있으며, 알파 방사선, 베타 방사선 및 광자 방사선과 같은 방사선의 상이한 유형이 포함될 수 있는 방사성 절제가 제안되었다. 이들 방법의 논의는, 예를 들어, 문헌[Keisari, Yona. "Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor ablation."　Front Biosci　22 (2017): 310-347]에 나타난다. 임의의 특정 환자에게 사용된 절제 방법은 일반적으로 종양의 유형, 그것의 위치 크기, 병기 및/또는 종양의 다른 매개변수에 따라 선택된다.
면역요법으로 언급되는 또 다른 부류의 종양 요법은 종양 세포에 대한 환자의 면역 반응의 향상을 포함한다. 많은 면역요법 방법, 예컨대: 면역 체크포인트 억제제, Toll 유사 수용체(TLR) 작용물질(예컨대 CpG), 국소 유전자 요법, 사이토카인 요법, 특정 단백질 표적에 대한 항체, CAR-T 세포 요법, 수지상 세포 백신, 종양 침윤 림프구의 입양 전달, 면역 억제 세포의 억제, 및 종양 용해 바이러스요법이 제안되었다. 이들 방법은, 예를 들어, 문헌[Papaioannou, Nikos E., et al. "Harnessing the immune system to improve cancer therapy."　Annals of translational medicine　4.14 (2016)]에서 논의된다. 일반적으로, 각 환자에 대해 사용된 특정 방법은 종양의 유형 또는 그것의 병기에 따라 선택된다. 위에서 논의된 치료법 유형의 다중 조합이 임상전 및 임상 시험에서, 예를 들어, 문헌[Aznar, M. Angela, et al. "Intratumoral delivery of immunotherapy act locally, think globally."　The Journal of Immunology　198.1 (2017): 31-39]의 표 1에서 기술된 것과 같이 테스트되었다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료의 경우에, 치료에 대한 반응률은 상대적으로 낮다(약 20%). 치료를 받은 환자는 대부분 반응하지 않고, 여전히 심각한 부작용을 나타낸다. 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응률을 향상시킬 수 있는 치료를 찾기 위한 집중적인 노력이 이루어지지만, 현재, 뚜렷이 성공적이지 않다.
"Randomized Phase-II Trial of Nivolumab with Stereotactic Body Radiotherapy Versus Nivolumab Alone in Metastactic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma"라는 제목의 논문[Sean McBride et al., Journal of Clinical Ocology, vol. 39, issue 1, pages 30-38]에서는 니볼루맙에 정위 신체 방사선 요법을 추가해도 개선이 발견되지 않은 시험이 기술된다.
발명의 일부 구체예의 측면은 면역 체크포인트 조절자와 종양내 알파 방출 방사선요법 사이의 시너지를 토대로 한 종양 치료에 관한 것이다. 용어 종양내는 본원에서 알파 방출 방사성 핵종이 하나 이상의 초기 위치에서 종양 내 시드(seed) 상에 이식되고 핵종 또는 그것의 딸 방사성 핵종이 종양의 다른 위치로 이동하여, 그곳에서 알파 방출 붕괴가 일어나는 치료를 지칭한다. 시드로부터 방사성 핵종의 이동은 확산으로 인해 또는 시드 상의 방사성 핵종이 복수의 방사성 붕괴 연쇄를 시작할 때 붕괴로 인한 것일 수 있다.
다음의 설명 및 청구범위에서 열거된 다양한 옵션 및 대체물은 옵션이 특별히 모순되는 경우를 제외하고 대안으로 또는 임의의 적합한 조합으로 함께 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 구체예에 따르면, 환자의 종양 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위해 면역 체크포인트를 조절하는 물질이 제공되며, 의약의 투여 패턴은 치료적 유효량의 물질을 하나 이상의 세션으로 종양에 투여하는 단계, 및 종양내 알파 방출 방사선 요법을 위해 물질의 투여로부터 2주 내에 라듐-224를 운반하는 시드를 종양에 이식하는 단계를 포함한다.
선택적으로, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식으로부터 5일 이내에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 선택적으로, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 후 적어도 12시간 후에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 선택적으로, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 후 적어도 72시간 후에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 선택적으로, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 전 적어도 12시간 전에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 선택적으로, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 전 적어도 72시간 전에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 선택적으로, 물질은 항혈관신생제를 포함한다. 선택적으로, 물질은 체크포인트 억제제를 포함한다. 선택적으로, 물질은 소분자 억제제를 포함한다. 선택적으로, 물질은 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 토리팔리맙(toripalimab), 또는 신틸리맙(sintilimab)을 포함한다. 선택적으로, 물질은 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 또는 두르발루맙(durvalumab)을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질은 comprises 이필리무맙(Ipilimumab), 렐라틀리맙(relatlimab), LY3321367, 티라골루맙(Tiragolumab), 에파카도스타트(Epacadostat) 및/또는 에노블리투주맙(Enoblituzumab)을 포함한다.
선택적으로, 물질은 HLX23　또는 ORIC-533을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 물질은 모날리주맙(Monalizumab), 펙시다르티닙(pexidartinib) 및/또는 락노투주맙(Lacnotuzumab)을 포함한다. 선택적으로, 물질은 페피네맙(Pepinemab)을 포함한다. 선택적으로, 물질은 에나포타맙(Enapotamab)을 포함한다. 선택적으로, 물질은 타볼리맙(tavolimab) 또는 쿠다롤리맙(cudarolimab)을 포함한다.　선택적으로, 물질은 보프라텔리맙(Vopratelimab), 소티갈리맙(sotigalimab) 또는 엘로투주맙(Elotuzumab)을 포함한다. 일부 구체예에서, 시드는 적어도 1 밀리미터의 길이를 갖는 지지체; 및 시드가 종양에 이식될 때, 붕괴 없이, 24시간 내에 라듐-224 원자의 20%를 초과하지 않는 원자가 지지체에서 종양으로 떠나지만, 붕괴시, 라듐-224 원자의 딸 방사성 핵종의 적어도 5%가 붕괴시 지지체를 떠나도록 지지체에 결합된 라듐-224 원자를 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양을 치료하는 단계; 및 환자에게, 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 2주 내에 면역 체크포인트를 조절하는 물질을 투여하는 단계를 포함하는 종양 환자를 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
선택적으로, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제 및/또는 면역 체크포인트 이중 특이적 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트를 내재화하는 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 LAG3 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 PD-1 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 PDL-1 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 CTLA4 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 소분자 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 공동 자극 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 렐라틀리맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 테보텔리맙(tebotelimab)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 TSR-022를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 에티길리맙(Etigilimab) 또는 티라골루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 에노블리투주맙, 포말리도마이드(pomalidomide), 베르조세르팁(berzosertib) 및/또는 셀레콕십(celecoxib)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 베무라페닙(Vemurafenib)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 보리노스타트(vorinostat)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 소라페닙(sorafenib) 또는 수니티닙(sunitinib)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 타볼리맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 엘로투주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 적어도 72시간 후에 물질을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 2주 내에 물질을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 144시간 내에 물질을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 알파 방출 원자가 장착되어 있는, 대상체 신체에 적어도 부분적으로 도입되기 위한 적어도 하나의 공급원, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절자; 및 적어도 하나의 공급원 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절자를 함유하고 있는 패키지를 포함하는, 환자의 치료를 위한 키트가 추가로 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 환자의 종양의 알파 방출 방사선 요법 치료에 사용하기 위해 설계된 알파 방출 장치가 추가로 제공되며, 알파 방출 방사선 요법 치료 패턴은 종양을 알파 방출 장치로 치료하고 이어서 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자를, 하나 이상의 세션으로, 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 6주 이내에 투여하는 것을 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 방사선 요법 치료 패턴은 종양을 알파 방출 장치로 치료하고 이어서 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자를, 하나 이상의 세션으로, 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 2주 이내에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 하나 이상의 세션으로, 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 6주 이내에 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자로 치료된 종양을 가진 집단의 알파 방출 방사선 요법 치료에 사용하기 위해 설계된 알파 방출 장치가 추가로 제공된다.
선택적으로, 장치는 적어도 1 밀리미터의 길이를 갖는 지지체; 및 장치가 종양에 이식될 때, 붕괴 없이, 24시간 내에 라듐-224 원자의 20%를 초과하지 않는 원자가 지지체에서 종양으로 떠나지만, 붕괴시, 라듐-224 원자의 딸 방사성 핵종의 적어도 5%가 붕괴시 지지체를 떠나도록 지지체에 결합된 라듐-224 원자를 포함한다.
도 1은 발명의 구체예에 따르는 치료 방법의 흐름도이다;
도 2는 발명의 구체예에 따르는 조합된 알파 방출 방사선 및 면역 체크포인트 조절자를 위한 키트의 개략도이다;
도 3은 발명의 구체예에 따르는, 마우스 편평 세포 암종 종양 발생에 미치는 조합된 알파 방출 방사선 및 항-PD-1의 영향을 테스트하는 실험의 결과를 보여주는 그래프이다;
도 4는 발명의 구체예에 따르는, 마우스 췌장 종양 발생에 미치는 조합된 알파 방출 방사선 및 항-PD-1의 영향을 테스트하는 실험의 결과를 보여주는 그래프이다;
도 5는 마우스 편평 세포 암종 종양의 수지상(DC) 세포의 활성화에 미치는 알파 방출 방사선의 영향을 테스트하는 실험의 결과를 보여주는 그래프이다;
도 6A-6C는 발명의 구체예에 따르는, 마우스 편평 세포 암종 마우스 종양에서 CD3+, CD8+ 및 그랜자임 B T 세포 각각에 미치는 조합된 알파 방출 방사선 및 항-PD-1의 영향을 테스트하는 실험의 결과를 보여주는 돗트 플롯이다;
도 6D는 본 발명의 구체예에 따르는, a-PD1 대비 a-PD1과 함께 DaRT로의 치료 후 편평 세포 암종 종양 조직에서의 CD3 T 세포 밀도를 도시한다; 그리고
도 7은 발명의 구체예에 따르는 면역 골수 유래 억제 세포(MDSC) 에 미치는 조합된 알파 방출 방사선 및 항-PD-1의 영향을 테스트하는 실험의 결과를 보여주는 그래프이다.
발명의 일부 구체예의 측면은 환자의 종양에 알파 방출 방사선을 포함하고 알파 방출 방사선과 하나 이상의 면역 체크포인트 조절자 사이에 시너지를 달성하는 시간틀 내에 하나 이상의 면역 체크포인트 조절자의 치료적으로 효과적인 치료를 환자에게 적용하는 조합된 종양 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 조절자는 알파 방출 방사선 치료를 시작하기 전 또는 후 4주 내에 또는 심지어 2주 내에 환자에게 투여된다. 출원인은 알파 방출 방사선에 이어서 면역 체크포인트 조절자의 특정 면역요법을 적용하는 특정 종양 절제의 조합이 별도의 각 치료보다 실질적으로 더 큰 치료 효과를 가지는 것을 발견하였다. 종래의 방사선 요법이 예를 들어 면역 기관을 해롭게 하거나 또는 MDSC와 같은 면역 억제 세포를 팽창시킴으로써 환자의 자연적인 면역 체계를 손상시키고 따라서 면역 체크포인트 조절자의 이익을 상쇄할 수 있지만, 출원인은 면역 체크포인트 조절자와 함께 적용될 때, 면역 억제 집단을 감소시키면서 긍정적인 효과를 가지는 것을밝혀냈다.
출원인에 의해 수행된 실험에 따르면, 알파 방출 방사선에 이어, 수지상 세포(DC)가 알파 방출 방사선 후 약 1주 이내에 종양에서 활성화된다. 이 발견에 따르면, 출원인은 알파 방출 방사선 치료를 시작한 후 2주 내에 면역 체크포인트 조절자 치료를 시작하는 것이 유익할 수 있다고 결정하였다. 더불어, 출원인은 치료 사이의 이런 순서로, 병용 치료가 종양에 대한 T 세포 침윤에서 시너지로 이어지는 것을 나타냈고, 그것은 면역 체크포인트 조절자에 대한 반응성에 대한 잘 증명된 기준이다. 더불어, 출원인은 그랜자임 B 분비로 표시되는 T 세포 기능이 병용 치료에서만 상승되는 것을 밝혀내하였다. 추가적으로, 전신성 MDSC 집단은 aPD-1 단일요법에 비해 병용 치료에서 감소된다.
출원인의 실험에서 출원인은 DaRT 치료를 시작한 후 6일 후에 T 세포를 포함한 종양 세포의 질량 파괴가 있는 것을 밝혀낸 것에 유의한다. 더불어, 이 단계에서, 음성 조절을 수행한 세포는 종양으로 진입하였다. 그러나, 또 다시 7일 후에, DaRT 치료를 시작한 때로부터 14-16일 내에, T 세포 및 T 세포의 기능에 예상치 못한 증가가 있었다. 추가적으로, 그 단계에서, 음성 조절을 수행한 세포는 감소를 보였다. 이런 예상치 못한 변화는 면역 체크포인트 조절자로만 치료할 때에는 발생하지 않았다.
출원인은 알파 방출 방사선이 공간 및 시간에 걸쳐 알파 방출체 삽입 후에 종양 미세환경에서 면역 세포와 죽은/죽어가는 세포와의 공존을 가능하게 함으로써 이펙터 T 세포가 체크포인트 조절에 반응하도록 프라이밍한다고 여긴다. 종양내 확산형 알파 방출 방사선 요법(DaRT)은, 선택적으로 방사성 원자로 코팅된 공급원을 사용함으로써 종양 치료를 위해 알파 방출 원자를 활용한다. 알파 방출 원자는 시간 및 공간이 모두 제어된 방출 방식으로 국소적으로 방출된다. 즉, 원자는 점차적으로 종양에서 확산된다. 초기 시점에 방사능의 대부분은 공급원 근처에 농축된다. 시간이 지남에 따라, 이 분포는 원자의 일부가 공급원에 가까운 위치로부터 종양 내의 더 먼 위치로 이동하는 방식으로 변화한다. 시간 경과에 따른 방사성 원자의 이동 거리의 변화 외에, 각 시점에 대해 공급원으로부터의 거리의 함수로서 활성의 상이한 분포가 있다. 즉, 각각의 주어진 시점 및 이동 거리에 대해 공급원과 이동 최대 거리 사이의 선을 따라 활성의 양이 상이하며, 지점이 공급원에 더 가까울수록 더 높은 활성을 가진다. 이것은 종양 조직의 통일되지 않고 즉각적이지 않은 파괴를 가능하게 한다.
면역 체크포인트 조절자, 특히 면역 체크포인트 억제제는 세포독성 T 세포에 대한 음성 조절을 억제하여 그것이 종양 세포를 적절하게 인식하여 사멸시키는 것을 허용한다. T 세포가 종양 세포를 확인하기 위해서는, 첫 번째로 활성화 사건이 일어나야 하는데, 그것은 T 세포와 활성화된 항원 제시 세포(APC) 사이의 상호작용에 좌우된다. 이런 상호작용은 림프절에서 또는 종양 자체에서 일어날 수 있다. 일반적으로, 면역 체크포인트 억제제는 만약 특정 종양 항원을 인식하도록 이전에 APC에 의해 활성화된 T 세포 클론이 존재하지 않는다면 기능하지 않을 것이다. T 세포가 이전에 APC에 의해 특이적으로 종양 항원에 대해 활성화된 경우에, T 림프구는 이 항원을 제시하는 종양으로 침윤할 수 있고, 이것은 면역 체크포인트 억제제의 성공적인 작용을 조건화할 수 있다. 그러한 과정은 또한 전이 세포에 대해 발생할 수 있다.
DaRT에 의한 종양 세포 사멸은 특정 항-종양 면역 반응의 유도로 이어진다. 이 과정은 국소적인 염증 반응, 수지상 세포 및 대식세포와 같은 APC의 모집, 및 죽은 세포로부터 방출되거나 죽어가는 세포 상에 제시된 종양 항원에 의한, 및 종양 미세환경에 존재하는 손상 연관 분자 패턴(DAMP), 잇 미(eat-me) 신호 및 사이토카인에 의한 그것들의 활성화를 포함한다. 항원이 로딩되고 활성화된 APC는 그것의 특정 활성화를 위해 T 세포에 종양 항원을 제시한다. 출원인은 DaRT 유도 DNA 손상이 복잡한 것으로 간주되고 시드로부터 방사성 원자의 방출이 점진적이기 때문에, DaRT 매개 제자리 종양 파괴 및 뒤따르는 염증이 광범위한 종양 항원에 대해 더 강력하고 길게 지속되는 전신성 및 특정 적응 면역 반응을 초래한다고 여긴다. 더욱이, 출원인은 DaRT가 MDSC와 같은 T 세포 기능을 손상시키는 억제성 면역 세포의 풍부함을 감소시키는 것을 밝혀냈다. 다른 종양 절제 치료법과 대조적으로, DaRT는 종양 미세환경의 완전한 파괴를 즉시 유발하지 않으며 오히려 점차적으로 유발한다. 이것으로 APC 및 T 세포와 죽어가는/죽은 세포의 공존이 허용되어, 그것들의 기능이 나중에 체크포인트 억제제로 향상되도록 상호작용이 세포독성 T 세포를 활성화시키는데 필요하게 할 수 있다. 더불어, DaRT의 짧은 범위의 효과로 인해, 림프절 및 골수와 같은 중요한 면역 기관, 및 종양에 매우 가까운 삼차 림프양 구조가 국소 및 전신성 면역 반응을 지지하기 위해 온전하게 유지된다.
치료 방법
도 1은 발명의 구체예에 따르는 치료 방법(100)의 흐름도이다. 환자에서 종양의 확인(102)에 추가로, 치료 방법(100)은 예를 들어 알파 방출 방사선 공급원을 종양에 이식함으로써 알파 방출 방사선 치료(본원에서 또한 알파 방출 방사선 요법으로도 언급됨)를 개시하는 것(104)으로 시작된다. 알파 방출 방사선 치료를 개시한 후 제한된 시간 간격(106)에, 치료적으로 효과적인 면역 체크포인트 조절자가 하나 이상의 세션으로 환자에게 투여된다(108).
일부 구체예에서, 알파 방출 방사선 치료가 완료된 후, 치료 효과가 평가된다(110). 일부 구체예에서, 평가 후에, 잔류 원발성 종양을 제거하기 위하여 수술(112)이 사용된다. 일부 구체예에서, 수술은 방사선 치료가 시작되거나 완료된 후 적어도 1주 또는 심지어 적어도 14일 후에 수행된다. 암성 종양을 제거하기 위한 수술이 일반적으로 가능한 한 바로 수행되지만, 출원인은 조합된 면역 체크포인트 조절 및 알파 방출 방사선 요법 치료를 적용한 후에 치료가 효과를 나타내는 것을 허용하고 그런 후 종양을 제거하기 위해서만 기다리는 것이 더 낫다는 것을 발견하였다. 대안적으로, 수술은 임의의 다른 적합한 시간에, 아마도 알파 방출 방사선 요법 전에 수행되거나, 또는 불필요하거나 실현 불가능한 것으로 여겨질 때 전혀 수행되지 않는다. 추가로 대안적으로 또는 추가적으로, 평가(110)는 수행되지 않는다. 일부 구체예에서, 치료 방법(100)에는 지지적 치료를 제공하는 단계(114)가 추가로 포함된다.
종양 유형
치료 방법(100)은 암성 종양, 양성 신생물, 제자리 신생물(악성 전), 악성 신생물(암), 및 거동이 불확실하거나 알려지지 않은 신생물을 포함한 임의의 종양 유형의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 도 1의 방법은 상대적으로 고형 종양, 예컨대 유방, 신장, 췌장, 피부, 두경부, 대장, 난소, 방광, 뇌, 외음부 및 전립선 암을 치료하는데 사용된다. 다른 구체예에서, 도 1의 방법은 비고형 종양을 치료하는데 사용된다. 도 1의 방법은 원발성 및 이차 종양 모두에 대해 사용될 수 있다.
도 1의 방법에 의해 치료될 수 있는 예시의 종양에는 배타적이지는 않지만 위장관의 종양(결장 암종(colon carcinoma), 직장 암종(rectal carcinoma), 대장 암종(colorectal carcinoma), 대장암(colorectal cancer), 대장 선종(colorectal adenoma), 유전성 비용종증 1형(hereditary nonpolyposis type 1), 유전성 비용종증 2형, 유전성 비용종증 3형, 유전성 비용종증 6형; 대장암, 유전성 비용종증 7형, 소장 및/또는 대장 암종, 식도 암종(esophageal carcinoma), 식도암을 동반한 비후화(tylosis), 위 암종(stomach carcinoma), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 췌장 내분비 종양(pancreatic endocrine tumor)), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 피부섬유육종 돌기세포종(dermatofibrosarcoma protuberans), 담낭 암종(gallbladder carcinoma), 담도 종양(Biliary tract tumor), 전립선암(prostate cancer), 전립선 선암종(prostate adenocarcinoma), 신장암(renal cancer)(예컨대, 빌름즈 종양(Wilms' tumor) 2형 또는 1형), 간암(liver cancer)(예컨대, 간모세포종(hepatoblastoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 간세포 암(hepatocellular cancer)), 방광암(bladder cancer), 배아 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 융모성 종양(trophoblastic tumor), 고환(testicular) 생식 세포 종양, 난소, 자궁, 상피 난소의 미성숙 기형종(immature teratoma), 천미골 종양(sacrococcygeal tumor), 융모막 암종(choriocarcinoma), 태반 부위 융모성 종양, 상피성 성인 종양(epithelial adult tumor), 난소 암종(ovarian carcinoma), 장액성 난소암(serous ovarian cancer), 난소 성삭 종양(ovarian sex cord tumor), 자궁경부 암종(cervical carcinoma), 자궁 경구 암종(uterine cervix carcinoma), 소세포 및 비소세포 폐 암종(small-cell and non-small cell lung carcinoma), 비인두(nasopharyngeal), 유방 암종(breast carcinoma)(예컨대, 유관 유방암(ductal breast cancer), 침습성 관내 유방암(invasive intraductal breast cancer); 유방암, 유방암에 대한 민감성, 제4형 유방암, 유방암-1, 유방암-3; 유방-난소암(breast-ovarian cancer)), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)(예컨대, 두경부의), 외음부암(vulvar cancer), 신경성 종양(neurogenic tumor), 성상세포종(astrocytoma), 신경절모세포종(ganglioblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 선암종(adenocarcinoma), 부신 종양(adrenal tumor), 유전성 부신피질 암종(hereditary adrenocortical carcinoma), 뇌 악성(brain malignancy)(종양), 다양한 다른 암종(예컨대, 기관지성 대세포, 관, 표피, 대세포, 수질, 점액표피, 귀리 세포, 소세포, 방추세포, 척수세포, 이행세포, 미분화, 암육종(carcinosarcoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 낭선암종(cystadenocarcinoma)), 상의모세포종(ependimoblastoma), 상피종(epithelioma), 적백혈병(erythroleukemia)(예컨대, 프렌드(Friend), 림프모세포(lymphoblast)), 섬유육종(fibrosarcoma), 거대 세포 종양(giant cell tumor), 신경교 종양(glial tumor), 교모세포종(glioblastoma)(예컨대, 다형태(multiforme, 성상세포종), 신경교종 간종양(glioma hepatoma), 이종잡종종(heterohybridoma), 이종골수종(heteromyeloma), 조직구종(histiocytoma), 하이브리도마(hybridoma(예컨대, B 세포)), 부신종(hypernephroma), 인슐린종(insulinoma), 샘 종양(islet tumor), 각화종(keratoma), 평활근모세포종(leiomyoblastoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프육종(lymphosarcoma), 흑색종(melanoma), 유선 종양(mammary tumor), 비만세포종(mastocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 중피종(mesothelioma), 전이성 종양(metastatic tumor), 단핵구 종양(monocyte tumor), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수종(myeloma), 신모세포종(nephroblastoma), 신경 조직 신경교 종양(nervous tissue glial tumor), 신경 조직 신경 종양(nervous tissue neuronal tumor), 신경종(neurinoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 희돌기교종(oligodendroglioma), 골연골종(osteochondroma), 골 수종(osteomyeloma), 골육종(osteosarcoma)(예컨대, 유잉), 유두종(papilloma), 이행 세포(transitional cell), 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 뇌하수체 종양(pituitary tumor)(침습성), 형질세포종(plasmacytoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 육종(예컨대, 유잉, 조직구 세포, 젠센(Jensen), 골형성 세포, 세망 세포), 신경초종(schwannoma), 피하 종양(subcutaneous tumor), 기형암종(teratocarcinoma)(예컨대, 다능성), 기형종(teratoma), 고환 종양(testicular tumor), 흉선종(thymoma) 및 삼발성 상피종(trichoepithelioma), 위암(gastric cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme; 다발성 사구체 종양(multiple glomus tumor), 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 고형 림프종(solid lymphoma), 지방육종(liposarcoma), 린치암 계열 증후군 II(lynch cancer family syndrome II), 남성 생식 세포 종양(male germ cell tumor), 갑상선 수질(medullary thyroid), 다발성 수막종(multiple meningioma), 내분비선 신생물 점액육종(endocrine neoplasia myxosarcoma), 부신경절종(paraganglioma), 가족성 비크로마핀(familial nonchromaffin), 모공종(pilomatricoma), 유두상(papillary), 가족성 및 산발성(familial and sporadic), 횡문근양 소인 증후군(rhabdoid predisposition syndrome), 가족성, 횡문근양 종양(rhabdoid tumor), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 및 교모세포종을 동반한 터코트 증후군(Turcot syndrome)이 포함된다.
일부 구체예에서, 도 1의 방법은 그 자체로 알파 방출 방사선에 의해 실질적으로 영향을 받는 것으로 알려진 종양에 적용된다. 다른 구체예에서, 도 1의 방법은 그 자체로 알파 방출 방사선에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 예를 들어 크기가 전혀 감소하지 않거나 크기가 5% 또는 10%를 초과하여 감소하지 않는 유형의 종양에 적용된다.
출원인에 의해 수행된 실험은 알파 방출 방사선 치료 또는 면역 체크포인트 조절자 치료 자체 후에 종양에 대해 향상된 T 세포 침윤을 보이지 않는 종양이라도 도 1의 방법에 따라 면역 체크포인트 조절자 및 알파 방출 방사선의 조합에 의해 표적화될 때 종양으로의 T 세포 침윤이 크게 향상되는 것을 나타낸다. 더불어, 이런 T 세포 침윤은 종양 크기의 감소와 상관이 있어서, 기능적 T 세포 반응을 지지한다.
면역 체크포인트 조절자
면역 체크포인트 조절자는 소분자, 항체(또한 차단제로도 알려짐) 또는 면역 체크포인트 경로의 조절에 영향을 미치는 임의의 다른 유형의 약물일 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 세포의 하나 이상의 분자, 예컨대 면역 체크포인트　분자의 기능을 억제하는 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 소분자일 수 있다. 표 1은 특정한 상응하는 면역 체크포인트 억제제와 함께 면역 체크포인트 억제제에 의해 표적화될 수 있는 다양한 분자를 열거한 것이다.
다른 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 면역 체크포인트 이중특이적 항체, 예컨대 다음 중 임의의 것을 포함한다:
a. 항-CTLA-4 + OX40(ATOR-1015)
b. 항-PDL1 + Lag3(MGD013, FS118)
c. 항-PDL1 + TGF 베타 수용체(M7824)
d. 항-PDL1 + TIGIT
e. 항 PDL1 + 4-1BB(INBRX-105, ATG-101)
f. 항 pd1 + CTLA4(MGD019)
g. 항 PD-1 + TIM-3(RO7121661)
h. 항 CD47-PD-L1(PF-07257876)
i. 항 PD-L1 + 클라우딘18.2　(Q-1802)
j. ImmTAC(IMC-F106C, IMCgp100-테벤타푸스프)
k. 항 PD-1+LAG3(RO7247669, 테보텔리맙)
l. 항 pd-1+CD137(IBI319)
m. 항 CD137+HER-2(PRS-343)
n. 항 PD-1 + ICOS(IZURALIMAB)
o. 항 PD-L1+CD27(CDX-527)
또 다른 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 면역 체크포인트 발현을 억제하는 분자, 예컨대 다음 중 임의의 것을 포함한다:
a. ATR 억제제(예컨대, 베르조세르팁)
b. Cox-2 억제제(예컨대, 셀레콕십)
c. BRAF 억제제(예컨대, 베무라페닙, 다라페닙(Dabrafenib), 엔코라페닙(Encorafenib))
d. MEK 억제제(예컨대, 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 셀루메티닙(selumetinib), 및 코비메티닙(cobimetinib)
e. PI3K 억제제(예컨대, 이델랄리십(Idelalisib), 알펠리십(Alpelisib), 타셀리십(Taselisib), 피크틸리십(Pictilisib), 두벨리십(Duvelisib), Copanlisib, Gedatolisib, Apitolisib, Dactolisib)
f. HDAC 억제제(엔티니스타트(entinistat), 보리노스타트, 모세티노스타트(Mocetinostat), 파노비노스타트(Panobinostat), ACY-241)
g. DNMT 억제제(데시타빈, 구아데시타빈, 아자시티딘)
h. 브로모도메인 억제제(JQ1, I-BET151)
i. RTK 억제제(세디라닙(Cediranib), 세막시닙(semaxinib))
또 다른 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 면역 체크포인트 발현을 억제하고 또한 혈관의 발달을 방지하는 항혈관신생제인 분자, 예컨대 다음을 포함한다:
a. IMiD(예컨대, 포말리도마이드, 레날리도마이드(lenalidomide), 브레펠라마이드(brefelamide), 탈리도마이드(thalidomide),　이베르도마이드(iberdomide),　아프레밀라스트(apremilast))
b. TK 억제제(소라페닙, 다사티닙(dasatinib), 수니티닙, 닐로티닙(nilotinib), 게피티닙(gefitinib), 에리오티닙(eriotinib), 보수티닙(bosutinib), 라파티닙(lapatinib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 이마티닙(Imatinib))
다른 구체예에서, 알파 방출 방사선과 조합된 면역 체크포인트 조절자는 면역 체크포인트를 내재화하는 분자를 포함한다. 그러한 분자로는, 예를 들어, ARB-272572, 및/또는 ARB-276309를 들 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 면역 공동 자극 분자를 포함한다. 이들 분자는 면역 체크포인트 억제제에 의해 영향을 받는 것들과 관련된 면역 경로에 대해 작용하기 때문에, 출원인은 이들 분자, 예컨대 다음 중 하나 이상을 DaRT와 함께 사용하는 것이 음성 조절의 제거를 통해서보다는 오히려 자극을 통해 이들 경로에 대한 양성 조절로 인해 유사한 결과로 이어질 것이라고 결론지었다:
A) OX40(타볼리맙, 쿠다롤리맙(cudarolimab), GSK3174998, DB36, DB71, DB15, CVN, MGCD0103, SNDX-275, INBRX-106, PF-0451860)
B) ICOS(GSK3359609, JTX-2011/보프라텔리맙, MEDI-570, KY104)
C) CD137/4-1BB(PF-05082566)
D) SLAM(엘로투주맙)
E) CD40(APX005M(소티갈리맙), SEA-CD40, CDX-1140, MP0317)
투여된 면역 체크포인트 조절자에는 단일 약물이 포함되거나, 또는 함께 또는 별도의 세션으로 투여된 상기의 복수의 상이한 약물의 조합이 포함될 수 있다.
투여 경로
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자를 종양 및/또는 전이에 투여하는 단계는 전신성 투여에 의해, 예를 들어 경구로 또는 정맥내(IV) 주사 또는 주입에 의해 실시된다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자의 전달은 적합한 표적화된 전달 방법을 사용한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 면역 체크포인트 조절자는 하나 이상의 확인된 종양에 직접 제자리 투여된다(108). 선택적으로, 이런 대안에서 면역 체크포인트 조절자는 종양내 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서 면역 체크포인트 조절자는 알파 방출 방사성 핵종을 운반하는 시드로부터 투여되는 한편, 바람직하게 면역 체크포인트 조절자는 그것을 수용하고 면역 체크포인트 조절자에 의해 영향을 받는 종양의 더 넓은 범위를 달성하기 위하여 시드와 별도로 투여된다.
선택적으로, 면역 체크포인트 조절자를 환자에게 투여하기 전에, 종양, 종양들 및/또는 전이의 크기가 산정되고 그에 따라 투여될 면역 체크포인트 조절자의 양이 선택된다.
타이밍
일부 구체예에서, 체크포인트 조절자는 환자에게 단일 회기로 투여된다(108). 대안적으로, 면역 체크포인트 조절자는 다중 회기로, 가능하다면 적어도 3회, 적어도 7회 또는 심지어 적어도 12회의 회기로 투여된다(108). 별도의 회기는 서로 선택적으로 적어도 4시간, 8시간, 24시간, 48시간 또는 심지어 적어도 72시간 분리된다. 다중 회기는 선택적으로 동일한 면역 체크포인트 조절자를 사용한다. 대안적으로, 상이한 회기는 상이한 면역 체크포인트 조절자를 사용한다. 면역 체크포인트 조절자가 다중 회기로 투여되는(108) 구체예의 경우, 다음 단락은 다른 설명이 없는 한, 제1 투여 회기에 관한 것이다.
특히 유망한 결과를 제공하는 것으로 나타난 한 구체예에는 알파 방출 방사선 요법 공급원 삽입 후 1-2일 후 제1 면역 체크포인트 억제제 용량 회기 및 약 2주 동안 치료를 지속하는 것이 포함되었다.
제1 부류의 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자 요법의 타이밍은 먼저, 알파 방출 방사선이 면역 체크포인트 조절자 없이 투여되어서, 알파 방출 방사선이 가장 강력할 때 T 세포가 알파 방출 방사선의 파괴 영역으로 침윤하도록 면역 체크포인트 조절자에 의해 유도되지 않도록 선택된다.
선택적으로, 이런 제1 부류의 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자의 투여는 알파 방출 공급원(104)이 이식된 후 제한된 완충 기간(106)에 시작된다. 완충 기간은 주어진 백분율의 시드 상의 알파 방출 입자가 붕괴된 후에 면역 체크포인트 조절자가 효과를 발휘하도록 선택적으로 선택된다. 주어진 백분율은 선택적으로 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50%이다.
알파 방출 방사선 요법 유도(104)와 면역 체크포인트 조절 치료 개시(108) 사이의 완충 기간은 알파 방출 방사선 요법 유도가 면역 체크포인트 조절자 투여 전에 효과를 발휘하도록 선택된다. 예를 들어, 알파 방출 방사선 요법 유도가 알파 방출 공급원의 삽입에 의해 유도될 때, 제한된 기간(106)은, 종양 세포에 대한 알파 방출 방사선 요법의 특정 유형의 사멸 효과로 인해, 종양 세포막 상에서의 MHC1 발현, 사이토카인 및 DAMP 분비 및 APC의 활성화의 상향조절을 허용하기에 적합한 완충 기간으로 작용하도록 선택된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 기간(106)의 길이는 사멸된 종양 세포가 면역 세포가 활성화하는 것을 허용하기에 충분할 만큼 선택된다.
알파 방출 공급원 이식(104)과 면역 체크포인트 조절자의 투여(108)의 제1 회기 사이의 완충 기간(106)은 선택적으로 적어도 6시간, 적어도 9시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 96시간 또는 심지어 적어도 120시간이다. 선택적으로, 완충 기간(106)은 1개월보다 짧거나, 3주보다 짧거나, 2주보다 짧거나, 10일보다 짧거나, 1주보다 짧거나, 120시간보다 짧거나, 96시간보다 짧거나, 72시간보다 짧거나 또는 심지어 48시간보다 짧아서, 면역 체크포인트 억제제가 적용될 때 알파 방출 방사선 요법의 효과는 이미 면역 세포를 활성화하였다. 선택적으로, 완충 시간은 종양이 회복되고 대규모로 악성 세포를 재생할 기회를 갖기 전에 T 세포의 종양으로의 향상된 침윤이 이루어지도록 충분히 짧다. 일부 구체예에서, 제한된 기간(106)은, 예를 들어 알파 방출 방사선 요법에 더 빠르게 반응하는 종양에서 30시간보다 짧거나 또는 심지어 20시간보다 짧다.
제2 부류의 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 이식된 시드 상의 방사성 핵종의 대부분이 방사성 붕괴가 이루어진 후 투여되며, 붕괴는 약 2주 내에 일어난다.
제3 부류의 구체예에서, 면역 체크포인트 조절자는 알파 방출 시드의 이식 전에 투여되어서, 면역 체크포인트 조절자는 실질적으로 방사성 치료 기간 전체에 작동한다. 이 부류의 구체예는, 예를 들어, 특히 악성 유형의 종양에 사용되는데, 알파 방출 방사선 요법 시드를 기다리기 위해 지체하지 않고 악성 세포 공격을 가능한한 즉시 시작하는 것이 가장 좋다. 면역 체크포인트 조절자는 이 부류의 구체예에서, 알파 방출 방사선 치료가 시작되기 전 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간 또는 심지어 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간 또는 심지어 적어도 1주 전에 선택적으로 투여된다. 대안적으로, 면역 체크포인트 조절자는 알파 방출 시드의 이식전 짧은 시간 전에 투여된다. 예를 들어, 면역 체크포인트 조절자는 이 대안에 따르면 시드의 이식 전 72시간 미만, 48시간 미만, 24시간 미만, 12시간 미만 또는 심지어 6시간 미만 내에 투여된다.
일부 구체예에서, 알파 방출 시드의 이식 및/또는 활성화 후, 종양의 하나 이상의 매개변수가 면역 체크포인트 조절자 요법을 적용하기에 가장 적합한 시점을 결정하기 위하여 모니터링된다. 모니터링에는 선택적으로 종양이 알파 방출 방사선 요법의 활성화로 인해 변화하기 시작할 때를 확인하기 위하여 적합한 양식(예컨대, X-레이, 초음파, PET-CT, MRI, CT)을 사용한 종양의 영상화가 포함된다. 대안적으로, 모니터링에는 특성의 수준을 확인하기 위한 혈액 검사를 수행하는 것이 포함된다. 그러나, 일부 구체예에서 면역 체크포인트 조절자는 알파 방출 방사선 요법의 효과를 검출하는 것이 가능하기 전에 투여되는 것에 유의한다.
알파 방출 방사선
알파 방출 방사선 치료는 종양 내부에서 알파 방출 원자를 방출하는 라듐-224 또는 라듐-223과 같은 방사성 원자를 운반하는 시드의 삽입에 의해 선택적으로 실행된다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 원자가 시드를 떠나지 않지만, 방사성 핵종이 붕괴될 때 결과적으로 딸 방사성 핵종이 시드를 떠나는 방식으로 시드에 부착된다. 시드는 선택적으로, 24시간당 원래 사용될 때 시드에 결합된 방사성 핵종 원자의 수의 적어도 0.1%, 0.5% 또는 심지어 적어도 1%의 비율로 딸 방사성 핵종 원자를 방출한다. 일부 구체예에서, 딸 방사성 핵종 원자는 24시간당 시드에 결합된 방사성 핵종 원자의 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 심지어 3% 미만의 비율로, 시드로부터 느리게 방출된다.
원자가 방사성 핵종 붕괴 없이 시드를 떠나지 않는 방식으로 알파 방출 원자를 시드에 부착시키는 것에 대한 대안으로, 알파 방출 원자는, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 "controlled release of radionuclides"의 제목의 PCT 공보 WO 2019/193464에서 기술된 것과 같이, 원자가 24시간당 적어도 0.1%의 비율로 시드를 제어가능하게 떠나는 방식으로 시드에 부착된다.
일부 구체예에서, 알파 방출 방사선은 알파 방출 방사선 요법(DaRT)을 확산시키는 것을 포함한다. 알파 방출 방사선 요법은, 본원에 참조로 포함되는 US 특허 제 8,834,837호, US 특허 공보 2009/0136422호, 2019년 10월 10일에 출원된 US 가출원 제 62/913,184호, 및/또는 PCT 공보 WO 2018/207105에서 기술된 방법 및/또는 장치 중 임의의 것을 사용하여 선택적으로 수행된다.
알파 방출 방사선 치료는 시드의 외부 표면상에 알파 방출 원자를 포함하고 있는 하나 이상의 시드를 종양에 삽입함으로써 선택적으로 개시된다(104). 대안적으로, 알파 방출 방사선 요법은 알파 방출 원자를 운반하는 이전에 삽입된 종자를 활성화시킴으로써 개시된다. 선택적으로, 이 대안에 따르면, 시드는 알파 방사선 및/또는 딸 방사성 핵종이 시드를 떠나는 것을 방지하는 생체 흡수 가능한 코팅과 함께 환자에게 삽입된다. 생체 흡수 가능한 코팅은 선택적으로 코팅의 원하는 흡수율을 달성하기 위하여 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA) 또는 PLA와 PGA의 공중합체를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 코팅은 코-폴리 락트산/글리콜산(PLGA)을 포함한다. 코팅의 중합체는 선택적으로 5,000 내지 100,000 범위의 분자량을 가진다. 코팅의 물질은 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법, 예컨대 초음파 에너지, 체온과의 반응 및/또는 체액과의 반응을 통해 환자 내에서 용해된다. 원하는 흡수율에 대한 조정 후에 본 발명의 구체예에 따라 사용될 수 있는 생체 흡수 가능한 코팅의 추가 논의는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 8,821,364호 및 미국 특허 공보 2002/0055667호에서 기술된다. 일부 구체예에서, 개시(108)에는 코팅을 용해하고 그로써 알파 방사선 및/또는 딸 방사성 핵종이 시드를 떠나는 것을 허용하는 자극을 적용하는 것이 포함된다. 다른 구체예에서, 개시(108)는 의사의 추가 개시 없이, 종양 조직과의 접촉으로 인해 코팅을 용해시킴으로써 달성된다.
알파 방출 방사선 요법은 적어도 24시간, 적어도 5일, 적어도 10일 또는 심지어 적어도 14일 동안 환자에게 선택적으로 적용된다. 그러한 기간 동안 종양 세포의 파괴가 확산되는 것은 면역 체크포인트 조절자가 환자의 면역 체계가 변화를 수용하고 종양 및/또는 전이의 나머지를 파괴하는데 참여하도록 돕는 시간을 허용한다. 일부 구체예에서, 시드는 표시된 치료 기간 후에 환자로부터 제거된다. 예를 들어, 시드는 종양 제거를 위한 수술 중에 선택적으로 제거된다. 대안적으로, 시드는 제거되지 않는다. 일부 구체예에서, 시드는 생분해 가능한 물질을 포함한다.
추가 치료
지지적인 치료를 제공하는 단계(114)는 일부 구체예에서, 방사선 요법 및/또는 면역 체크포인트 억제제의 원치 않은 부작용에 대응하는 하나 이상의 치료를 포함한다. 선택적으로, 가속화된 조직 복구가 잔류하는 종양 세포를 지지하고 종양 재발을 촉진할 것이기 때문에, 지지적 치료는 알파 방출 방사선 요법에 의해 유도된 그러한 가속화된 조직 복구에 대응하는 하나 이상의 치료를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 지지적 치료는 방사선 요법 및/또는 면역 체크포인트 억제제에 의해 유발된 조직 손상에 뒤따르는 염증을 하향조절하는 하나 이상의 항-염증 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 지지적 치료는 환자의 신체가 방사선 요법에 의해 손상된 종양 세포의 DNA를 복구하려는 시도를 간섭하기 위하여, DNA 복구를 방지하는 하나 이상의 치료를 포함한다. 다른 구체예에서, 지지적 치료는 병원체 공격을 자극하는 하나 이상의 치료를 포함한다.
일부 구체예에서, 지지적 치료는 하나 이상의 면역자극제, 예컨대 면역보조제, 사이토카인, RIG-1 작용물질, STING-작용물질 및/또는 TLR 작용물질을 포함한다.
일부 구체예에서, 지지적 치료에는 위에서 열거된 효과 중 2 또는 심지어 3가지를 갖는 치료가 포함된다.
일부 구체예에서, 지지적 치료는 지지적 면역 조절, 예를 들어, 면역 억제 세포, 예컨대 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및/또는 Treg 억제제(예컨대, 사이클로포스파미드) 및/또는 TLR 경로의 활성화(TLR 작용물질)의 억제에 대해 기술분야에 알려져 있는 치료 중 임의의 것을 포함한다. MDSC 억제제로는, 예를 들어, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1) 억제제, 예컨대 에파카도스타트, TGFb 억제제, 예컨대 갈루니세르팁(Galunisertib), PDE5 억제제, 예컨대 실데나필(Sildenafil) 및/또는 Cox 2 억제제, 예컨대 에토돌락을 들 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 지지적 치료는 하나 이상의 패턴 인식 수용체 및/또는 작용물질, 예컨대 TLR7,8(예컨대, MEDI9197, 이미퀴모드(Imiquimod)), TLR9(예컨대, MGN1703, SD-101, TLR4, GSK1795091, G100, GLA-SE), TLR3(예컨대, Poly-ICLC) 및/또는 STING(예컨대, MIW815)를 투여하는 것을 포함한다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 추가 치료는 알파 방출 방사선 요법에 의해 유도된 면역 반응을 증가시키거나, 영향을 미치지 않거나 또는 최소한으로만 방해하는 것으로 나타난 유형의 DNA 복구 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 투여된 DNA 복구 억제제에는 ATR 억제제, 예를 들어 베르조세르팁, AZD6738, 및/또는 NU6027이 포함된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, DNA 복구 억제제에는 ATM/ATR 억제제, 예컨대 KU-55933, KU-60019 및/또는 EPT-46464, DNA-PK 억제제(예컨대, 6-니트로베라트랄데하이드, NU7441), Wee1 억제제(예컨대, 아다보세르팁(adavosertib)), Hsp90 억제제(예컨대, 타네스피마이신(Tanespimycin)) 및/또는 PARP 억제제(예컨대, 올라파립(Olaparib), 탈라조파립(Talazoparib))가 포함된다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 추가 치료는 알파 방출 방사선 요법 및/또는 면역 체크포인트 억제에 의해 유도된 면역 반응을 증가시키거나, 영향을 미치지 않거나 또는 최소한으로만 방해하는 것으로 나타난 유형의 항-혈관신생 인자를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 치료는 베바시주맙(Bevacizumab) 또는 iMiD, 예를 들어 포말리도마이드, 탈리도마이드(Thalidomide), 레날리도마이드(Lenalidomide) 및/또는 아프밀라스트(Apremilast)를 포함한다.
추가로 대안적으로 또는 추가적으로, 추가 치료는 알파 방사선 및/또는 면역 체크포인트 억제 및/또는 알파 방출 방사선에 대한 면역 반응을 간섭하는 것으로 나타난 유형의 국소적 또는 전신적 화학요법 치료를 포함한다. 선택적으로, 화학요법 치료는 사이클로포스파미드(CP), 독소루비신, 겜시타빈, 옥살리플라틴 및/또는 시스플라틴 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 치료는 대안적으로 또는 추가적으로, 항-염증 약물, 예컨대 NSAID, 예컨대, Cox2 억제제를 포함한다.
추가로 대안적으로 또는 추가적으로, 추가 치료는 하나 이상의 후성유전 약물, 예컨대 DNMT 억제제(예컨대, 데시타빈(Decitabine), 아자시티딘(Azacytidine), 구아데시타빈) 및/또는 HDAC 억제제(예컨대, 엔티노스타트(Entinostat), 보리노스타트)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 치료는 알파 방출 방사선이 적용되면서 제공된다(114). 다른 구체예에서, 추가 치료는 알파 방출 방사선 요법이 완료된 후에, 예를 들어 시드의 방사성 핵종의 대부분이 핵 반응이 진행된 후에, 및/또는 시드가 환자로부터 제거된 후에 제공된다(114). 또 다른 구체예에서, 추가 치료는 알파 방출 방사선 요법 전에 제공된다(114).
일부 구체예에서, 지지적 치료는 면역 체크포인트 조절 세션 중 하나 및/또는 방사선 요법 치료로부터 72시간 미만, 48시간 미만 또는 심지어 32시간 미만 내에 제공된다.
추가 치료를 제공하는 타이밍은 선택적으로 추가 치료의 특정 유형에 따라 선택된다.
선택적으로, 추가 치료는 종양 유형에 반응하여 제공된다(114).
치료 키트
도 2는 도 1의 방법에 따르는 환자의 치료를 위한 키트(200)의 개략도이다. 키트(200)는 종양에 삽입하기 위한 하나 이상의 알파 방출 방사선 요법 시드(204), 및 면역 체크포인트 억제를 위한 제제/제제들의 하나 이상의 용량(216)을 포함하는 멸균 패키지(202)를 포함한다.
선택적으로, 시드(204)는 방사선이 케이스를 빠져나가는 것을 방지하는 바이알 또는 다른 케이스(206) 내에 제공된다. 일부 구체예에서, 케이스는 예컨대 본원에 그 내용이 참조로 포함된 "Radiotherapy Seeds and Applicators"라는 제목의 PCT 출원 PCT/IB2019/051834에서 기술된 것과 같이, 방사선이 케이스를 빠져나가는 것을 방지하는 점성 액체, 예컨대 글리세린으로 채워진다. 일부 구체예에서, 키트(200)에는 PCT 출원 PCT/IB2019/051834에서 기술된 것과 같이 환자에게 시드(204)를 도입하기 위해 사용되는 시드 어플리케이터(208)가 추가로 포함된다. 선택적으로, 어플리케이터(208)는 그 안에 하나 이상의 시드(204)가 사전 로딩되어 제공된다. 이런 옵션에 따르면, 사전 로딩된 시드의 수보다 더 많은 것이 필요한 경우에 대해 별도의 시드(204)가 케이스(206)에 공급된다. 대안적으로, 케이스(206) 내 시드(204)는 키트(200)에 제공되지 않고 어플리케이터(208) 내의 시드만이 키트(200)에 포함된다.
도시된 것과 같이, 면역 체크포인트 억제제의 용량(216)은 하나 이상의 바늘(210)에 사전 로딩되어 제공된다. 다른 구체예에서, 용량(216)은 하나 이상의 용기 또는 바이알에 제공되며 바늘은 멸균 패키지(202) 내에 별도로 제공되거나 또는 키트(200)에 전혀 제공되지 않는다.
일부 구체예에서, 키트(200)에는 지지적인 면역 조절 치료(114)에 필요한 하나 이상의 약물(220)이 추가로 포함된다.
일부 구체예에서, 키트(200)에는 상이한 온도에서 보관을 필요로 하는 물질의 경우 적합한 절연에 의해 분리된 복수의 별도 구획이 포함된다. 예를 들어, 제1 구획에는 제1 구획 내 물질을 약 -20℃에서 유지하는 드라이아이스가 포함될 수 있는 한편, 제2 구획에는 제2 구획의 물질을 약 4℃에서 유지하는 얼음이 포함될 수 있다.
방사선 요법 시드(204)는 환자 신체에 삽입하기 위해 구성된 금속성 또는 비금속성 지지체를 선택적으로 포함한다. 시드(204)는 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 8,894,969호에서 기술된 것과 같이, 외부 표면상에 예컨대, 라듐-224의 방사성 핵종 원자를 추가로 포함한다. 방사성 핵종 원자는 일반적으로 방사성 핵종 원자는 지지체를 떠나지 않지만, 방사능이 붕괴될 때, 그것의 딸 방사성 핵종이 붕괴로부터 발생된 반동으로 인해 시드(204)를 떠날 수 있도록 하는 방식으로 시드에 결합된다. 붕괴로 인해 지지체를 떠나는 딸 방사성 핵종의 백분율은 탈착 확률로서 언급된다. 방사선 요법 원자의 시드에 대한 결합은, 일부 구체예에서, 열 처리에 의해 달성된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 코팅은 방사능 붕괴시 코팅이 방사성 핵종 원자의 방출을 방지하고/거나, 딸 방사성 핵종의 방출을 조절하는 방식으로 시드 및 원자를 덮는다. 딸 방사성 핵종은 반동으로 인해 코팅을 통해 시드9204) 밖으로 통과하거나 또는 반동으로 인해 코팅 안으로 들어가고, 그곳에서 확산에 의해 떠날 수 있다.
시드(204)는, 일부 구체예에서, 환자의 종양 내 완전한 이식을 위해 시드를 포함하며, 임의의 적합한 형상, 예컨대 막대 또는 플레이트 형상을 가질 수 있다. 완전히 이식되는 것에 대한 대안으로, 시드(204)는 환자 내에 부분적으로만 이식되며 바늘, 와이어, 내시경 선단, 복강경 선단, 또는 임의의 다른 적합한 탐침의 일부이다.
일부 구체예에서, 시드(204)는 원주형이며 적어도 1 밀리미터, 적어도 2 밀리미터, 또는 심지어 적어도 5 밀리미터의 길이를 가진다. 선택적으로, 시드(204)는 5-60 mm(밀리미터)의 길이를 가진다. 시드(204)는 선택적으로 0.7-1 mm의 직경을 갖지만, 일부 경우에는, 더 크거나 작은 직경의 공급원이 사용된다. 특히, 작은 간격의 치료 레이아웃에 대해, 시드(204)는 선택적으로 0.7 mm 미만, 0.5 mm 미만, 0.4 mm 미만 또는 심지어 0.3 mm를 초과하지 않는 직경을 가진다.
실험
도 3은 도 1의 방법을 테스트하기 위해 출원인이 수행한 실험의 결과를 보여준다. 실험에서, SCC 종양을 포함한 Balb/c 마우스는 다음과 같이 처리되었다. aPD-1 그룹은 비활성 공급원 플러스 마우스 항-PD-1을 10 mg/kg의 용량으로 2, 6, 9, 13일 차에 복강내로 받았다. DaRT 그룹은 0일 차에 75 kBq Ra-224 플러스 대조군 항체가 로딩된 6.5 mm DaRT 시드를 받았다. 비활성(대조군) 그룹은 비활성 공급원 플러스 대조군 항체를 받았다. DaRT+aPD-1 그룹은 0일 차에 75 kBq Ra-224로 로딩된 6.5 mm DaRT 시드를 받았고 항-PD1을 2, 6, 9, 13일 차에 10 mg/kg의 용량으로 복강내로 받았다. 대조군에 비교하여 aPD-1 처리의 경우 종양 발생에 대한 효과는 관찰되지 않았다. DaRT는 대조군에 비교하여 종양 발생을 상당히 감소시켰다. 조합 치료는 대조군 및 DaRT 그룹과 비교하여 종양 발생을 억제하였다. 이것은 알파 방출 원자의 확산으로 인한 DaRT의 분명한 사멸 효과를 뛰어넘어, 체크포인트 차단제의 존재 하에, 또 다른 유형의 사멸(아마도 T 세포 매개된)이 종양 크기에 영향을 미친 것을 나타낸다. 이것은 DaRT가 면역 체계를 체크포인트 차단제에 대한 반응을 향해 활성화시키는 것을 시사한다. 이 실험은 반복되었고(aPD-1 용량은 2, 4, 8, 12일 차에 제공되었음) 결과는 유사하였다.
도 4는 도 1의 방법을 테스트하기 위해 수행된 실험 결과를 보여준다. 실험에서, 췌장관 선암종(PDAC) 종양을 ?l마하고 있는 C57BL/6 마우스가 다음과 같이 처리되었다: aPD-1 그룹은 비활성 공급원 플러스 마우스 항-PD-1을 복강내로 1, 4, 7, 10, 14일 차에 10 mg/kg의 용량으로 받았다. DaRT 그룹은 0일 차에 80 kBq Ra-224로 로딩된 6.5 mm DaRT 시드 플러스 대조군 항체를 받았다. 비활성(대조군) 그룹은 비활성 공급원 플러스 대조군 항체를 받았다. DaRT+aPD-1 그룹은 0일 차에 80 kBq Ra-224로 로딩된 6.5 mm DaRT 시드를 받았고 항-PD1을 1, 4, 7, 10, 14일 차에 10 mg/kg의 용량으로 복강내로 받았다. GEM 그룹은 겜시타빈(GEM)을 0, 3, 7, 10, 14, 17일 차에 60 mg/Kg의 용량으로 복강내로 받았다.
14일 차에, 조합 그룹만이 대조군 그룹과 비교하여 종양 부피의 상당한 감소를 보였다. 병용 치료는 SCC 종양에 대해 관찰된(도 3) 동일한 경향의 DaRT와 비교하여 종양 발생을 억제하였다. 특히, 이 실험은 상대적으로 조기 시점인 20일 차에 종결되었다.
도 5는 도 1의 방법을 테스트하기 위해 출원인이 수행한 실험의 결과를 보여준다. 실험에서, SCC 종양을 포함하고 있는 Balb/c 마우스가 다음과 같이 처리되었다: aPD-1 그룹은 비활성 공급원 플러스 마우스 항-PD1을 복강내로 2, 5, 8, 11, 14일 차에 10 mg/kg의 용량으로 받았다. DaRT 그룹은 0일 차에 75 kBq Ra-224로 로딩된 6.5 mm DaRT 시드 플러스 대조군 항체를 받았다. 비활성(대조군) 그룹은 비활성 공급원 플러스 대조군 항체를 받았다. DaRT+aPD-1 그룹은 0일 차에 75 kBq Ra-224로 로딩된 6.5 mm DaRT 시드를 받았고 항-PD1을 2, 5, 8, 11, 14일 차에 10 mg/kg의 용량으로 복강내로 받았다. 이 실험에서 종양내 활성화된 수지상 세포(DC)의 %의 FACS 분석이 사용되었다. 종양은 7일 째에 절제되었고 콜라게나제(1.5 mg/ml), 히알루로니다제(0.75 mg/ml) 및 DNase(0.1 mg/ml)로 효소적으로 분해되었다. 얻어진 단일 세포 현탁액이 30분 동안 4℃에서 다음의 항체 혼합물과 함께 인큐베이션되었다: CD11c-PE-cy7, CD86-BV650, CD11b-BB515(FITC), Ly6G-BV421, Ly6C-PE-CF594(PI), CD45-APC, MHC 부류 II-PE. FACS 완충액(PBS+2% 소 태아 혈청 + 5mM EDTA)으로 2회 세척한 후, 샘플은 Stratedigm S1000EXi FACS 기기로 판독되었다. 게이팅 전략: DC는 CD45+, CD11c 및 MHC-II 이중 양성 세포로 확인되었다. CD86은 활성화 마커로서 염색되었다. 분석은 비활성 그룹 대비 DaRT 그룹에서 초기 단계에 활성화된 수지상 세포(DC)의 %의 증가를 나타냈다. 이들 데이터는 알파 방사선 유도 세포 사망이 새로운 종양 항원의 향상된 확인으로 이어질 것이고 펩타이드 제시 및 DAMP 신호의 향상으로 인해 후속 T 세포 모집 및 촉발로 DC 활성화를 초래하는 것을 시사한다. 이것은 DaRT가 체크포인트 차단제에 대한 반응을 향해 면역 체계를 활성화하는 것을 지지한다.
도 6은 도 1의 방법을 테스트하기 위해 출원인이 수행한 실험의 결과를 보여준다. 실험에서, 동일한 치료가 도 5와 관련하여 기술된 것과 같이 사용되었다. 실험은 CD3, CD8, 및 그랜자임 B의 면역조직화학적 염색에 의해 평가된, T 림프구 종양 침윤 및 기능성에 미치는 항-PD1과 DaRT의 조합의 영향을 보여준다. 분석은 면역조직화학이 적용된 DaRT 삽입(2개의 독립적인 실험) 후 16일 째에 절제된 종양에 대해 실시되었다. 간단히 설명하면, 종양은 O.C.T.로 냉동되었고 5 μm 두께로 냉동-섹션화되었다. 조직 섹션을 그런 후 아세톤에서 20분 동안 고정시키고, 공기 건조시키고 Leica Bond III 기계에서 염색하였다. 차단을 5% 일반 염소 혈청(NGS), PBS 중의 5% 소 혈청 알부민(BSA)으로 1시간 동안 수행하였다. 사용된 일차 항체는 차단 용액에 1:400으로 희석된 토끼 항-마우스 CD3(abcam AB-ab16669), 1:500으로 희석된 토끼 항-마우스 CD8 알파(abcam ab217344), 1:200으로 희석된 토끼 항-마우스 그랜자임 B(abcam ab255598)였다. 이차 항체는 DAB 기질 및 헤마톡실린과 함께 Leica Bond III 키트의 일부로서 제공된 콘쥬게이션된 토끼-HRP였다. 결과는 종양에서 CD3+, CD8+, 그랜자임 B(각각 도 6A, 6B, 6C) 밀도를 증가시키는데 있어 항-PD1 면역 체크포인트 억제제와 함께 DaRT의 시너지 효과를 분명하게 보여준다. aPD-1 단독 및 DaRT+ aPD-1 종양의 대표적인 도면(도 6D)은 이중 치료에서 CD3 T 세포 함량의 명백한 증가를 보여준다. 함께 취합하면, 이들 결과는 단일 치료와 비교할 때 병용 요법에서 더 나은 치료 결과를 지지하는 더 강려간 항-종양 면역 반응을 보여준다.
도 7은 도 1의 방법을 테스트하기 위해 출원인이 수행한 실험의 결과를 보여준다. 실험에서, 동일한 치료 및 동일한 FACS 염색 프로토콜이 도 5에서 기술된 것과 같이 사용되었다. 게이팅 전략: PMN-MDSC는 CD45+, CD11b+, Ly6G+Ly6Clow 세포 집단으로 확인되었다. 2개의 독립적인 실험으로부터 DaRT 삽입 후 16일 째에 비장에 대해 수행된 FACS 분석은 비활성과 비교했을 때 DaRT, aPD-1 단독 및 조합(DaRT+항-PD1) 그룹에서 다형핵 골수 유래 억제 세포의 %의 감소를 나타냈다. 흥미롭게도 병용 요법은 aPD-1 단독과 비교했을 때 말초 MDSC의 상당한 감소를 보인다. 말초 MDSC는 예후와 상관관계가 있기 때문에, 이 결과는 두 치료법을 함께 사용할 때 가능한 치료적 이점을 지지한다.
결론
위에서 기술된 방법 및 장치는 방법을 수행하기 위한 장치 및 장치를 사용하는 방법을 포함하는 것으로서 해석되어야 하는 것이 인지될 것이다. 한 구체예와 관련하여 기술된 특징 및/또는 단계는 때로 다른 구체예와 함께 사용될 수 있고 발명의 모든 구체예가 특정 도면에 도시된 또는 특정 구체예 중 하나와 관련하여 기술된 특징 및/또는 단계를 전부 갖지는 않는 것이 이해되어야 한다. 작업은 반드시 기술된 정확한 순서대로 수행되지는 않는다.
위에서 기술된 구체예 중 일부는 본 발명에 필수적이지 않을 수 있고 예로서 기술된 구조, 동작 또는 구조 및 동작의 세부사항을 포함할 수 있다는 점에 유의한다. 본원에 기술된 구조 및 동작은, 기술분야에 알려져 있는 것과 같이, 구조 또는 동작이 상이하더라도, 동일한 기능을 수행하는 등가물에 의해 재현 가능하다. 위에서 기술된 구체예는 예시에 의해 인용되며, 본 발명은 지금까지 구체적으로 제시되고 기술된 것에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주는 지금까지 기술된 다양한 특징의 조합 및 하위조합, 뿐만 아니라 전술한 설명을 읽을 때 기술분야에 숙련된 사람들에게 일어날 수 있고 선행 기술에서 개시되지 않은 그것의 변형 및 수정을 모두 포함한다. 그러므로, 발명의 범주는 청구범위에서 사용되는 요소 및 한계에 의해서만 제한되며, 용어 "포함하는", "포함되는", "가지는" 및 이것들의 결합형은 청구범위에서 사용될 때 "포함하지만 반드시 이에 국한되는 것은 아닌"을 의미할 것이다.

Claims (59)

  1. 환자의 종양 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위해 면역 체크포인트를 조절하는 물질로서, 의약의 투여 패턴은 치료적 유효량의 물질을 하나 이상의 세션으로 종양에 투여하는 단계, 및 종양내 알파 방출 방사선 요법을 위해 물질의 투여로부터 2주 내에 라듐-224를 운반하는 시드를 종양에 이식하는 단계를 포함하는 것인 물질.
  2. 제1항에 있어서, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식으로부터 5일 이내에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  3. 제1항에 있어서, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 후 적어도 12시간 후에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  4. 제1항에 있어서, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 후 적어도 72시간 후에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  5. 제1항에 있어서, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 전 적어도 12시간 전에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  6. 제1항에 있어서, 의약의 투여 패턴은 시드의 이식 전 적어도 72시간 전에 물질의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  7. 제1항에 있어서, 물질은 항혈관신생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  8. 제1항에 있어서, 물질은 체크포인트 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  9. 제1항에 있어서, 물질은 소분자 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  10. 제1항에 있어서, 물질은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 또는 신틸리맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  11. 제1항에 있어서, 물질은 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  12. 제1항에 있어서, 물질은 이필리무맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  13. 제1항에 있어서, 물질은 렐라틀리맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  14. 제1항에 있어서, 물질은 LY3321367을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  15. 제1항에 있어서, 물질은 티라골루맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  16. 제1항에 있어서, 물질은 에파카도스타트를 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  17. 제1항에 있어서, 물질은 에노블리투주맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  18. 제1항에 있어서, 물질은 HLX23　또는 ORIC-533을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  19. 제1항에 있어서, 물질은 모날리주맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  20. 제1항에 있어서, 물질은 펙시다르티닙 또는 락노투주맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  21. 제1항에 있어서, 물질은 페피네맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  22. 제1항에 있어서, 물질은 에나포타맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  23. 제1항에 있어서, 물질은 타볼리맙 또는 쿠다롤리맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  24. 제1항에 있어서, 물질은 보프라텔리맙, 소티갈리맙 또는 엘로투주맙을 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 시드는:
    적어도 1 밀리미터의 길이를 갖는 지지체; 및
    시드가 종양에 이식될 때, 붕괴 없이, 24시간 내에 라듐-224 원자의 20%를 초과하지 않는 원자가 지지체에서 종양으로 떠나지만, 붕괴시, 라듐-224 원자의 딸 방사성 핵종의 적어도 5%가 붕괴시 지지체를 떠나도록 지지체에 결합된 라듐-224 원자
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 물질.
  26. 종양 환자를 치료하는 방법으로서,
    종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양을 치료하는 단계; 및
    환자에게, 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 2주 내에 면역 체크포인트를 조절하는 물질을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트 이중 특이적 항체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트를 내재화하는 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 LAG3 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 PD-1 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 PDL-1 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 CTLA4 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 소분자 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 공동 자극 분자를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 렐라틀리맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 테보텔리맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 TSR-022를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 에티길리맙 또는 티라골루맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 에노블리투주맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 포말리도마이드를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 베르조세르팁을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 셀레콕십을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 베무라페닙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 보리노스타트를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 소라페닙 또는 수니티닙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 타볼리맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 엘로투주맙을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 적어도 72시간 후에 물질을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 2주 내에 물질을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 종양내 알파 방출 방사선 요법으로 종양 치료를 시작한 후 144시간 내에 물질을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제26항에 있어서, 물질을 투여하는 단계는 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 환자의 치료를 위한 키트로서,
    알파 방출 원자가 장착되어 있는, 대상체 신체에 적어도 부분적으로 도입되기 위한 적어도 하나의 공급원;
    적어도 하나의 면역 체크포인트 조절자; 및
    적어도 하나의 공급원 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절자를 함유하고 있는 패키지
    를 포함하는, 키트.
  57. 환자의 종양의 알파 방출 방사선 요법 치료에 사용하기 위해 설계된 알파 방출 장치로서, 알파 방출 방사선 요법 치료 패턴은 종양을 알파 방출 장치로 치료하는 단계와 이어서 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자를, 하나 이상의 세션으로, 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 6주 이내에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 알파 방출 장치.
  58. 제57항에 있어서, 알파 방출 방사선 요법 치료 패턴은 종양을 알파 방출 장치로 치료하고 이어서 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자를, 하나 이상의 세션으로, 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 2주 이내에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 알파 방출 장치.
  59. 알파 방출 방사선 요법을 시작한 후 6주 이내에, 하나 이상의 세션으로, 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절자로 치료된 종양을 가진 집단의 알파 방출 방사선 요법 치료에 사용하기 위해 설계된 알파 방출 장치.
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