TW202313686A - 結合cd20與cd3之雙特異性抗體之給藥 - Google Patents

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Abstract

在某些態樣中，本文提供用於治療人類個體之表現CD20之癌症的方法，其包含投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體。

Description

結合CD20與CD3之雙特異性抗體之給藥
在某些態樣中，本文提供用於治療人類個體之表現CD20之癌症的方法，其包含投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體。
已成功地使用基於抗體的治療劑治療多種疾病，包括癌症及自體免疫/發炎性病症。然而，仍需要對此類藥物進行改良，尤其是增強其臨床功效。所探究的一種方法為將額外的新穎抗原結合位點工程改造至基於抗體的藥物中，使得單一免疫球蛋白分子與兩種不同抗原共接合。由於抗體可變區(Fv)的巨大多樣性使得有可能產生幾乎識別任何分子的Fv，因此產生此類雙特異性抗體的典型方法為將新可變區引入抗體中。
已探究針對雙特異性標靶的多種替代抗體形式(Chames及Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger及Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; Kontermann, mAbs 4(2):182 (2012)，所有此等文獻皆以引用的方式明確併入本文中)。首先，藉由將各自產生單一單株抗體的兩種細胞株融合來產生雙特異性抗體(Milstein等人, 1983, Nature 305:537-540)。儘管所得雜交體融合瘤或四源雜交瘤的確產生雙特異性抗體，但其僅為小群體，且分離所需抗體需要廣泛的純化。解決此問題的工程改造方案為使用抗體片段產生雙特異性抗體。由於此類片段缺乏全長抗體的複雜四級結構，因此可變輕鏈與重鏈可在單一基因構築體中連接。已產生多種不同形式的抗體片段，包括雙功能抗體、單鏈雙功能抗體、串聯scFv及Fab 2雙特異性抗體(Chames及Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger及Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136；該等文獻明確地以引用的方式併入本文中)。儘管此等形式可在細菌中高量表現，且因其尺寸小而可具有有利的滲透益處，其在活體內快速清除且可面臨與其產生及穩定性有關的製造障礙。此等缺點的主要原因在於，抗體片段典型地缺乏具有其相關功能特性(包括較大尺寸、高穩定性及結合至各種Fc受體)的抗體恆定區，及維持較長血清半衰期(亦即，新生兒Fc受體FcRn)或充當用於純化之結合位點(亦即，蛋白質A及蛋白質G)的配位體。
最新研究已嘗試藉由工程化將雙重結合置入全長抗體樣形式來解決基於片段之雙特異性的缺點(Wu等人, 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477,711; Michaelson等人, 2009, mAbs 1[2]:128-141; PCT/US2008/074693; Zuo等人, 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367; USSN09/865,198; Shen等人, 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Lu等人, 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; PCT/US2005/025472，該等文獻以引用的方式明確併入本文中)。此等形式克服抗體片段主要因其含有Fc區而出現雙特異性的一些障礙。此等形式的一種明顯缺點在於，由於其在均二聚恆定鏈上建構新抗原結合位點，因此結合至新抗原總是為二價的。
對於雙特異性治療劑形式中可誘人地用作共標靶的多種抗原而言，所需結合為單價結合而非二價結合。對於多種免疫受體，藉由單價結合相互作用之交聯實現細胞活化。交聯之機制通常藉由抗體/抗原免疫複合體介導，或經由效應細胞與靶細胞接合。舉例而言，低親和力Fcγ受體(FcγR)，諸如FcγRIIa、FcγRIIb及FcγRIIIa，單價結合至抗體Fc區。單價結合不活化表現此等FcγR的細胞；然而，在免疫複合或細胞與細胞接觸後，受體在細胞表面上發生交聯且叢集，引起活化。對於負責介導細胞殺滅之受體(例如自然殺手(NK)細胞上的FcγRIIIa)而言，當效應細胞與靶細胞以高度親合形式接合時，發生受體交聯及細胞活化(Bowles及Weiner, 2005, J Immunol Methods 304:88-99，該文獻以引用的方式明確併入)。類似地，B細胞上的抑制性受體FcγRIIb僅當其與細胞表面B細胞受體(BCR)接合成免疫複合物時下調B細胞活化，此為可溶性IgG與BCR所識別之相同抗原免疫複合介導的機制(Heyman 2003, Immunol Lett 88[2]:157-161; Smith及Clatworthy, 2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343；該等文獻以引用的方式明確併入)。作為另一實例，T細胞的CD3活化僅當其相關T細胞受體(TCR)與抗原呈遞細胞上的負載抗原之MHC以細胞與細胞高度親合突觸形式接合時才發生(Kuhns等人, 2006, Immunity 24:133-139)。實際上，CD3使用抗CD3抗體的非特異性二價交聯引發細胞介素風暴及毒性(Perruche等人, 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud及Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632；該等文獻以引用的方式明確併入)。因此，在實際臨床使用時，為了再定向殺滅靶細胞而達成CD3共接合的較佳模式為單價結合，該單價結合僅在與共接合的標靶接合後才引起活化。
因此，需要改良的雙特異性抗CD-20 x 抗CD3抗體及此類抗體用於療法的用途。
本文所述之方法係關於以雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體治療人類個體。
在一個態樣中，本文提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段及第四階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.5 mg與約1.1 mg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約1.5 mg與約2.5 mg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約18 mg與約22 mg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第四階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法主要由以下組成：其中第一階段劑量為約0.8 mg，其中第二階段劑量為約2.0 mg，其中第三階段劑量為約20 mg，且其中第四階段劑量為約50 mg。
在一個實施例中，進行第四階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第四階段投藥。
在一個實施例中，第四階段投藥五次。
在一個實施例中，方法進一步包含第五階段，其中將雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第五階段劑量投與人類個體至少一次，其中若第五階段劑量投與超過一次，則各次的第五階段投藥係在前一次第五階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第五階段投藥。
在另一態樣中，提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.5 mg與約1.1 mg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約1.5 mg與約2.5 mg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約18 mg與約22 mg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約30 mg與約40 mg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第五階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法主要由以下組成：其中第一階段劑量為約0.8 mg，其中第二階段劑量為約2.0 mg，其中第三階段劑量為約20 mg，其中第四階段劑量為約35 mg，其中第五階段劑量為約50 mg。
在一個實施例中，進行第五階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第五階段投藥。
在一個實施例中，第五階段投藥四次。
在本文所提供之方法的一些實施例中，該方法進一步包含第六階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第六階段劑量投與人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第六階段投藥。
在一個實施例中，積極治療反應為腫瘤尺寸減小、腫瘤生長速率降低、表現CD20 +之癌症相關細胞的數目減少、表現CD20 +之癌症相關細胞死亡增加、表現CD20 +之癌症相關細胞存活被抑制、表現CD20 +之癌症相關增殖被抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳為停止)、人類個體存活率增加、與表現CD20之癌症相關的周邊血液血球減少症改善，及表現CD20之癌症之一或多種症狀出現任何量的緩解(主觀及/或客觀)。
在另一態樣中，本文提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約40 µg/kg與約60 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
在一個實施例中，該方法主要由以下組成：其中第一階段劑量為約25 µg/kg，其中第二階段劑量為約50 µg/kg，其中第三階段劑量為約125 µg/kg，其中第四階段劑量為約170 µg/kg，且其中第五階段劑量為約250 µg/kg。
在一個實施例中，進行第五階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第五階段投藥。
在一個實施例中，第五階段投藥四次。
在一個實施例中，該方法進一步包含第六階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第六階段劑量投與人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第六階段投藥。
在一個實施例中，第五階段投藥一次，且接著在隨後的約6天與約8天之間進一步包含第六階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
在一個實施例中，第六階段劑量為約360 µg/kg。
在一個實施例中，進行第六階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第六階段投藥。
在一個實施例中，第六階段投藥三次。
在一個實施例中，該方法進一步包含第七階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第七階段劑量投與人類個體至少一次， 其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第七階段投藥。
在一個實施例中，第六階段投藥一次，且接著在隨後的約6天與約8天之間進一步包含第七階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次，其中若第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
在一個實施例中，第七階段劑量為約500 µg/kg。
在一個實施例中，進行第七階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第七階段投藥。
在一個實施例中，第七階段投藥兩次。
在一個實施例中，該方法進一步包含第八階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第八階段劑量投與人類個體至少一次，其中若第八階段投藥超過一次，則各次第八階段投藥係在前一次第八階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第八階段投藥。
在另一態樣中，提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體一次， 在該第六階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法主要由以下組成： 其中該第一階段劑量為約10 µg/kg， 其中該第二階段劑量為約25 µg/kg， 其中該第三階段劑量為約125 µg/kg， 其中該第四階段劑量為約170 µg/kg， 其中該第五階段劑量為約250 µg/kg，且 其中該第六階段劑量為約360 µg/kg。
在一個實施例中，進行第六階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第六階段投藥。
在一個實施例中，第六階段投藥三次。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法進一步包含第七階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第七階段劑量投與人類個體至少一次，其中若第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法進一步包含第七階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約450 µg/kg與約550 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次，其中若第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第七階段投藥。
在另一態樣中，本文提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體； 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體一次， 在該第六階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體一次， 在該第七階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約450 µg/kg與約550 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法主要由以下組成：其中第一階段劑量為約10 µg/kg，其中第二階段劑量為約25 µg/kg，其中第三階段劑量為約125 µg/kg，其中第四階段劑量為約170 µg/kg，其中第五階段劑量為約250 µg/kg，其中第六階段劑量為約360 µg/kg，且其中第七階段劑量為約500 µg/kg。
在一個實施例中，進行第七階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第七階段投藥。
在一個實施例中，第七階段投藥四次。
在本文所提供之方法的一個實施例中，其中若第七階段投與超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。在本文所提供之方法的一個實施例中，其中若第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在另一態樣中，本文提供一種治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約200 µg/kg與約650 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第一階段投藥超過一次，則各次第一階段投藥係在前一次第一階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
在一個實施例中，第一階段劑量係在約240 µg/kg與約260 µg/kg之間，或在約350 µg/kg與約370 µg/kg之間，或在約475 µg/kg與約525 µg/kg之間。
在一個實施例中，第一階段劑量為約250 µg/kg、或約360 µg/kg、或約500 µg/kg。
在一個實施例中，進行第一階段投藥直至達成積極治療反應。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第一階段投藥。
在一個實施例中，第一階段投藥八次。
在一個實施例中，該方法進一步包含第二階段，其中將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間、或約350 µg/kg與約370 µg/kg之間、或約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第二階段劑量投與人類個體至少一次， 其中若該第二階段投藥超過一次，則各次第二階段投藥係在前一次第二階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
在一個實施例中，只要有積極治療反應，則進行第二階段投藥。
在本文所提供之方法的一個實施例中，積極治療反應為腫瘤尺寸減小、腫瘤生長速率降低、表現CD20 +之癌症相關細胞的數目減少、表現CD20 +之癌症相關細胞死亡增加、表現CD20 +之癌症相關細胞存活被抑制、表現CD20 +之癌症相關增殖被抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳為停止)、人類個體存活率增加、與表現CD20之癌症相關的周邊血液血球減少症改善，及表現CD20之癌症之一或多種症狀出現任何量的緩解(主觀及/或客觀)。
在本文所提供之方法的一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體係在約115分鐘與約125分鐘之間投與。
在本文所提供之方法的一個實施例中，表現CD20的癌症為血液癌症。
在本文所提供之方法的一個實施例中，表現CD20的癌症為淋巴瘤。
在本文所提供之方法的一個實施例中，淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。
在本文所提供之方法的一個實施例中，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)為B細胞NHL。
在本文所提供之方法的一個實施例中，非霍奇金淋巴瘤係選自由以下組成之群：伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)(例如地方病伯基特氏淋巴瘤及偶發性伯基特氏淋巴瘤)、皮膚B細胞淋巴瘤、皮膚邊緣區淋巴瘤(MZL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、瀰漫性混合型小細胞及大細胞淋巴瘤、瀰漫性小分裂細胞淋巴瘤、瀰漫性小淋巴球性淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性小分裂細胞(1級)、濾泡性混合型小分裂及大細胞淋巴瘤(2級)、濾泡性大細胞淋巴瘤(3級)、血管內大B細胞淋巴瘤、血管內淋巴瘤病、大細胞免疫母細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B-淋巴母細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、結外邊緣區B細胞淋巴瘤-黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、原發縱隔B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)，及原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。在本文所提供之方法的一個實施例中，非霍奇金淋巴瘤為慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一個實施例中，淋巴瘤為伯基特氏淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為地方病伯基特氏淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為偶發性伯基特氏淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為皮膚B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為皮膚邊緣區淋巴瘤(MZL)。在一個實施例中，淋巴瘤為瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個實施例中，淋巴瘤為瀰漫性混合型小細胞及大細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為瀰漫性小分裂細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為瀰漫性小淋巴球性淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為結外邊緣區B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為濾泡性小分裂細胞淋巴瘤(1級)。在一個實施例中，淋巴瘤為濾泡性混合型小分裂細胞及大細胞(2級)。在一個實施例中，淋巴瘤為濾泡性大細胞淋巴瘤(3級)。在一個實施例中，淋巴瘤為血管內大B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為血管內淋巴瘤病。在一個實施例中，淋巴瘤為大細胞免疫母細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為大細胞淋巴瘤(LCL)。在一個實施例中，淋巴瘤為淋巴母細胞性淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為MALT淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為套細胞淋巴瘤(MCL)。在一個實施例中，淋巴瘤為免疫母細胞大細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為前驅B-淋巴母細胞性淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為套細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一個實施例中，淋巴瘤為結外邊緣區B細胞淋巴瘤-黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為縱隔大B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為結邊緣區B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為原發縱隔B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為淋巴漿細胞淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤為毛細胞白血病。在一個實施例中，淋巴瘤為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一個實施例中，淋巴瘤為原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。在本文所提供之方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3。
在本文所提供之方法的一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體係由SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3組成。在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法進一步包含在第一階段之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體投與之前，評估人類個體的體重。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法進一步包含在第一階段之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體投與之前，向人類個體投與一或多種治療劑。
在本文所提供之方法的一個實施例中，該方法進一步包含在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體各次投與之前，向人類個體投與一或多種治療劑。
在一個實施例中，一或多種治療劑改善雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體投與的副作用。
在一個實施例中，一或多種治療劑為類固醇、抗組織胺、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、鎮痛劑、解熱劑、細胞保護劑、血管加壓劑、抗驚厥劑、消炎劑或其任何組合。
在一個實施例中，一或多種治療劑為皮質類固醇、苯海拉明(diphenhydramine)及乙醯胺苯酚(acetaminophen)之組合。
在本文所提供之任一種方法中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676 (亦稱為「普拉莫單抗(plamotamab)」。
相關申請案之交互參考 本申請案主張2021年6月4日申請之美國申請案第63/197,218號的優先權，其揭示內容其以全文引用的方式併入本文中。
本申請案中所引用之所有公開案、專利、專利申請案及其他文獻皆以全文引用之方式併入本文中以用於所有目的，引用的程度就如同個別地指示將各個別公開案、專利、專利申請案及其他文獻以引用之方式併入以用於所有目的一樣。在本文所併入之一或多個參考文獻之教示內容與本發明不一致之情況下，以本說明書之教示內容為凖。 I. 定義
為了可更全面地理解本申請案，下文闡述若干定義。定義亦包括所有文法等效物。
除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。此外，本文所使用之某些術語具有如本說明書中所闡述之含義。
亦須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。
術語「約」結合參考數值時可以包括該數值本身及該數值加或減10%的值範圍。舉例而言，量「約10」包括10及自9至11之任何量。舉例而言，術語「約」結合參考數值時亦可包括該值加或減10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的值範圍。在一些情況下，通篇揭示的數值可為「約」該數值，即使未特別提及術語「約」。
除非另外指示，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指系列中之每一要素。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本發明意欲涵蓋此等等效物。
如本文所用，且除非明確相反陳述，否則「或」係指包括性的或，而非指排斥性的或。舉例而言，條件A或B滿足以下中之任一者：A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，且A與B皆為真(或存在)。
如本文所用，多個所述要素之間的連接性術語「及/或」理解為涵蓋個別與組合選項。舉例而言，當兩個要素藉由「及/或」連結時，第一個選項係指第一要素而非第二要素之適用性。第二個選項係指第二要素之適用性，不含第一要素。第三個選項係指第一要素與第二要素一起之適用性。此等選項中之任一個應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足如本文所用之術語「及/或」之要求。超過一個選項同時適用亦應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
術語「CD3」或「分化叢集3」意謂T細胞共受體，其有助於細胞毒性T細胞(例如CD8+初始T細胞)與T輔助細胞(例如CD4+初始T細胞)活化且由四條不同的鏈構成：一條CD3γ鏈(例如基因庫寄存編號NM_000073及MP_000064 (人類))、一條CD3δ鏈(例如基因庫寄存編號NM_000732、NM_001040651、NP_00732及NP_001035741 (人類))，及兩條CD3ε鏈(例如基因庫寄存編號NM_000733及NP_00724 (人類))。CD3鏈為免疫球蛋白超家族的高度相關細胞表面蛋白質，其含有單一細胞外免疫球蛋白域。CD3分子與T細胞受體(TCR)及ζ鏈締合而形成T細胞受體(TCR)複合物，該複合物的作用係產生T淋巴球活化信號。
「B淋巴球抗原CD20」或「CD20」或「CD20抗原」或「CD20受體」或「跨膜4域A1」或「跨膜4域亞家族A成員1」或「白血球表面抗原Leu-16」或「Bp35」或「B淋巴球細胞表面抗原1」或「LEU-16」或「CVID5」或「MS4A1」或「B1」或「S7」在本文中意謂B細胞表面上所表現的活化糖基化磷蛋白且由人類MS4A1基因(例如基因庫寄存編號NM_152866、NM_021950、NP_068769及NP_690605 (人類))編碼。CD20在B細胞發育及分化成漿細胞中起作用。
「雙特異性」或「雙特異性抗體」在本文中意謂與兩種不同抗原接合的任何非原生或替代抗體形式，包括本文所述之彼等形式(例如雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體，諸如XmAb ®13676)。
「修飾」在本文中意謂多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失或化學連接至蛋白質之部分之改變。舉例而言，修飾可為附接至蛋白質之改變的碳水化合物或PEG結構。本文中之「胺基酸修飾」意謂多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失。為清楚起見，除非另外指出，否則胺基酸修飾始終針對由DNA編碼之胺基酸，例如在DNA及RNA中具有密碼子之20種胺基酸。
「胺基酸取代」或「取代」在本文中意謂親本多肽序列中之特定位置處之胺基酸被不同胺基酸置換。特定言之，在一些實施例中，取代係特定位置處非天然存在(生物體內或任何生物體中非天然存在)之胺基酸。舉例而言，取代E272Y係指變異型多肽，在此情況下為Fc變異體，其中位置272處之麩胺酸經酪胺酸置換。為清楚起見，已經工程改造以改變核酸編碼序列但不改變起始胺基酸(例如將CGG (編碼精胺酸)交換為CGA (仍編碼精胺酸)以增加宿主生物體表現量)之蛋白質不為「胺基酸取代」；亦即，儘管產生了編碼相同蛋白質之新穎基因，但若蛋白質在其起始之特定位置具有相同胺基酸，則其不為胺基酸取代。
如本文所用，「胺基酸插入」或「插入」意指在親本多肽序列之特定位置添加胺基酸。舉例而言，-233E或233E表示在位置233之後且在位置234之前插入麩胺酸。此外，-233ADE或A233ADE表示在位置233之後且在位置234之前插入AlaAspGlu。
如本文所用，「胺基酸缺失」或「缺失」意謂親本多肽序列之特定位置的胺基酸序列被移除。舉例而言，E233-、E233_或E233#表示位置233之麩胺酸缺失。此外，EDA233-或EDA233#表示始於位置233之序列GluAspAla缺失。
如本文所用之「變異型蛋白」或「蛋白質變異體」或「變異體」意謂藉助於至少一個胺基酸修飾而不同於親本蛋白質之蛋白質。蛋白質變異體可指蛋白質本身、包含蛋白質之組合物或編碼其之胺基序列。較佳地，蛋白質變異體具有與親本蛋白質相比之至少一個胺基酸修飾，例如與親本相比之約一個至約七十個胺基酸修飾，且較佳約一個至約五個胺基酸修飾。如下文所述，在一些實施例中，親本多肽(例如Fc親本多肽)為人類野生型序列，諸如來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc區，但具有變異體的人類序列亦可充當「親本多肽」。本文中之蛋白質變異體序列與親本蛋白質序列較佳將具有至少約80%一致性，且最佳至少約90%一致性，更佳至少約95%至98%至99%一致性。變異蛋白可指變異蛋白本身、包含蛋白質變異體之組合物或編碼其之DNA序列。如本文所用之「抗體變異體」或「變異型抗體」意謂藉助於至少一個胺基酸修飾而不同於親本抗體之抗體，如本文所用之「IgG變異體」或「變異體IgG」意謂藉助於至少一個胺基酸修飾不同於親本IgG(同樣，在許多情況下，不同於人類IgG序列)之抗體，及如本文所用之「免疫球蛋白變異體」或「變異體免疫球蛋白」意謂藉助於至少一個胺基酸修飾而不同於親本免疫球蛋白序列之免疫球蛋白序列。如本文所用，「Fc變異體」或「變異型Fc」意謂Fc域中包含胺基酸修飾的蛋白質。本文所提供之某些抗體的Fc變異體係根據構成其之胺基酸修飾來定義。因此，舉例而言，N434S或434S為Fc變異體，相對於親本Fc多肽，該變異體在位置434處具有絲胺酸取代，其中編號係根據EU索引。同樣，M428L/N434S定義一種Fc變異體，相對於親本Fc多肽，該變異體具有取代M428L及N434S。可不指明WT胺基酸的身分標識，在此情況下，前述變異體稱為428L/434S。應注意，提供取代之次序係任意的，亦即，例如N434S/M428L係與M428L/N434S相同的Fc變異體，諸如此類。對於本文所論述之與抗體有關的所有位置而言，除非另外指出，否則胺基酸位置編號係根據EU索引。如Kabat或EU編號方案中的EU索引或EU索引係指EU抗體編號(Edelman等人, 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85，該文獻以全文引用的方式併入本文)。修飾可為添加、缺失或取代。取代可包括天然存在之胺基酸及在一些情況下合成胺基酸。實例包括美國專利6,586,207；WO 98/48032；WO 03/073238；US2004-0214988A1；WO 05/35727A2；WO 05/74524A2；J. W. Chin等人, (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, 及P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin等人, (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024; 及L. Wang,及P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10，所有文獻皆以全文引用的方式併入。
如本文所用，「蛋白質」在本文中意謂至少兩個共價連接的胺基酸，包括蛋白質、多肽、寡肽及肽。肽基可包含天然存在之胺基酸及肽鍵，或合成肽模擬結構，亦即，「類似物」，諸如類肽(參見Simon等人, PNAS USA 89(20):9367 (1992)，該文獻以全文引用的方式併入)。胺基酸可為天然存在的或合成的(例如不是DNA編碼的胺基酸)；如熟習此項技術者將瞭解。舉例而言，高苯丙胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸及正白胺酸在本文中視為合成胺基酸，且可使用D-(R或S)與L-(R或S)組態胺基酸。本文中的變異體可包含修飾，包括使用合成胺基酸，該等合成胺基酸使用例如Schultz及同事所開發的技術併入，包括(但不限於)以下文獻所述的方法：Cropp及Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson等人, 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101 (2):7566-71, Zhang等人, 2003, 303(5656):371-3, 及Chin等人, 2003, Science 301(5635):964-7，所有文獻皆以全文引用的方式併入。此外，多肽可包括一或多個側鏈或末端之合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循環排列、環化、連至其他分子之連接子、與蛋白質或蛋白域的融合，及添加肽標籤或標記。
如本文所用，「殘基」意謂蛋白質中的位置及其相關胺基酸身分標識。舉例而言，天冬醯胺297 (亦稱為Asn297或N297)為人類抗體IgG1中之位置297處之殘基。
如本文所用，術語「抗體」在廣義上使用且包括免疫球蛋白或抗體分子。一般而言，抗體為對特定抗原展現結合特異性的蛋白質或肽鏈。在特定實施例中，本文所提供之抗體係基於IgG1、IgG2或IgG4。在一些實施例中，本文所提供之抗體係基於IgG1、IgG2或IgG4且含有胺基酸變異體。在許多較佳實施例中，本文所提供之抗體係基於人類IgG1，且含有如本文所概述之胺基酸變異體。脊椎動物物種之抗體輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列分為兩種明顯不同類型(亦即κ及λ)之一。在一個實施例中，本文所提供之抗體包含κ輕鏈。在其他實施例中，本文所提供之抗體包含λ輕鏈。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含κ輕鏈及λ輕鏈。因此，在某些實施例中，本文所提供之抗體可含有κ輕鏈恆定域。在其他實施例中，本文所提供之抗體可在某些實施例中含有λ輕鏈恆定域。在一些實施例中，本文所提供之抗體可含有κ輕鏈及λ輕鏈恆定域。
除重鏈及輕鏈恆定域之外，抗體含有由輕鏈可變(VL)域(或區域)及重鏈可變(VH)域(或區域)構成的抗原結合區。術語「高變區」，諸如VH或VL，當在本文中使用時，係指抗體可變區中的序列高變區域及/或形成在結構上經界定之環的區域。一般而言，抗體包含六個高變區；VH中的三個(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，及VL中的三個(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。「CDR」係指位於免疫球蛋白(Ig或抗體) VH β片狀構架之非構架區內的三個高變區(VH CDR1、VH CDR2或VH CDR3)之一，或抗體VL β-片狀構架之非構架區內的三個高變區(VL CDR1、VL CDR2或VL CDR3)之一。因此，CDR為散置於構架區序列內之可變區序列。輕鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為LCDR1或VL CDR1。輕鏈可變區CDR2域在本文中可互換地稱為LCDR2或VL CDR2。輕鏈可變區CDR3域在本文中可互換地稱為LCDR3或VL CDR3。重鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為HCDR1或VH CDR1。重鏈可變區CDR2域在本文中可互換地稱為HCDR2或VH CDR2。重鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為HCDR3或VH CDR3。
多種高變區描繪正在使用中且涵蓋於本文中，例如下文所提供的表及/或實例中。「Kabat」CDR係基於序列可變性且最常用(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, 公共衛生處(Public Health Service), 美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD. (1991))。「Chothia」實際上係指結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))。使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-HCDR1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此原因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A、亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B均存在，則環末端位於34)。「AbM」高變區表示Kabat CDR與Chothia結構環之間的平衡，且被Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體利用(參見例如Martin, 於 Antibody Engineering, 第2卷第3章, Springer Verlag)。「接觸」高變區係基於可獲得的複雜晶體結構之分析。亦可使用另一種通用編號系統ImMunoGeneTics (IMGT)資訊系統 ®(Lafranc等人, Dev. Comp. Immunol.27(1):55-77 (2003))。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TR)及主要組織相容複合體(MHC)的整合式資訊系統。本文中，依據胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域之結構內之CDR的「位置」在物種之間為保守的且存在於稱為環的結構中，因此使用根據結構特徵來比對可變結構域序列的編號系統容易鑑別CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基移植及置換至通常來自人類抗體之受體架構中。Honegger及Plückthun, J . Mol . Biol .309: 657-670 (2001)已開發出另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的一致性已為熟習此項技術者熟知(參見例如Kabat，同上；Chothia及Lesk，同上；Martin，同上；Lefranc等人，同上)。亦可使用Kabat與Chothia組合的例示性系統。
例示性 (Kabat + Chothia) IMGT Kabat AbM Chothia 接觸 Xencor
V HCDR1 26-35 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35 27-35
V HCDR2 50-65 56-65 50-65 50-58 53-55 47-58 54-61
V HCDR3 95-102 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101 103-116
V LCDR1 24-34 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36 27-38
V LCDR2 50-56 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55 56-62
V LCDR3 89-97 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96 97-105
高變區可包含如下「延伸高變區」：VL中的24-36或24-34 (LCDR1)、46-56或50-56 (LCDR2)及89-97或89-96 (LCDR3)，及VH中的26-35或26-35A (HCDR1)、50-65或49-65 (HCDR2)及93-102、94-102或95-102 (HCDR3)。本文提供反映上述各種編號方案的CDR序列。
術語「恆定區」或「恆定域」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其不直接涉及抗體與抗原之結合，但展現多種效應功能，諸如與Fc受體之相互相用。該等術語係指免疫球蛋白分子中相對於免疫球蛋白之其他部分(可變區，其含有抗原結合位點)具有保守性更高之胺基酸序列的部分。恆定區可以含有重鏈中的CH1、鉸鏈、CH2及CH3區以及輕鏈中的CL區。
術語「構架」或「FR」殘基為側接CDR之可變區殘基。FR殘基存在於例如嵌合、人類化、人類、域抗體、雙功能抗體、線形抗體及雙特異性抗體中。FR殘基係除高變區殘基或CDR殘基以外的可變域殘基。
術語「抗原結合域」或「ABD」在本文中意謂一組六個互補決定區(CDR)，其在作為多肽序列之一部分存在時特異性結合如本文所論述之目標抗原。因此，「檢查點抗原結合域」結合如本文所概述的目標檢查點抗原。正如此項技術中所知，此等CDR通常作為第一組可變重鏈CDR (vhCDR或VHCDR)及第二組可變輕鏈CDR (vlCDR或VLCDR)存在，其各包含三個CDR：重鏈之vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3及輕鏈之vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3。CDR分別存在於可變重鏈及可變輕鏈域中，且共同形成Fv區。因此，在一些情況下，抗原結合域之六個CDR係由可變重鏈及輕鏈可變域提供。在「Fab」形式中，該組6個CDR係由兩種不同多肽序列提供：重鏈可變域(vh或VH；含有vhCDR1、vhCDR2及vhCDR3)以及輕鏈可變域(vl或VL；含有vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)，其中vh域之C端連接至重鏈CH1域的N端，且vl域之C端連接至輕鏈恆定域之N端(且從而形成輕鏈)。在scFv形式中，vh與vl域共價連接，一般經由使用如本文所概述的連接子(「scFv連接子」)共價連接成單一多肽序列，該序列可為(始於N端) vh-連接子-vl或vl-連接子-vh。一般而言，scFv域之C端連接至第二單體中之鉸鏈的N端。
如本文所用，「Fab」或「Fab區」意謂包含VH、CH1、VL及CL免疫球蛋白域的多肽，例如VH、CH1、VL及CL免疫球蛋白域位於兩條不同多肽鏈上(例如VH-CH1位於一條鏈上及VL-CL位於另一條鏈上)。Fab可指獨立的此區域，或雙特異性抗體之背景下的此區域，或全長抗體、抗體片段或Fab融合蛋白之背景下的此區域。在Fab之背景下，Fab包含除CH1及CL域之外的Fv區。
如本文所用，「Fv」或「Fv片段」或「Fv區」意謂包含ABD之VL及VH域的多肽。Fv區可作為Fab (如上文所論述，一般為如上文所概述之亦包括恆定區的兩種不同多肽)與scFv形成，其中vl與vh域組合(一般經由如本文所論述的連接子)形成scFv。
「單鏈Fv」或「scFv」在本文中意謂通常使用如本文所論述之scFv連接子與輕鏈可變域共價連接以形成scFv或scFv域的重鏈可變域。scFv域可處於N端至C端之任一取向(vh-連接子-vl或vl-連接子-vh)。在序列表及圖式所描繪之序列中，vh及vl域之次序用名稱指示，例如H.X_L.Y意謂N端至C端為vh-連接子-vl，且L.Y_H.X為vl-連接子-vh。一般而言，scFv域之C端連接至第二單體中之域連接子的N端。在某些實施例中，域連接子為鉸鏈。在一些實施例中，域連接子為GS連接子(單個或多個GS胺基酸)。在某些實施例中，域連接子為截斷的鉸鏈。
如本文所用，術語「Fc」、「Fc區」或「Fc域」係指包含IgG分子之CH2-CH3域且在一些情況下包括鉸鏈的多肽。在人類IgG1之EU編號中，CH2-CH3域包含胺基酸231至447，且鉸鏈為216至230。因此，「Fc域」之定義包括胺基酸231-447 (CH2-CH3)或216-447 (鉸鏈-CH2-CH3)或其片段。在本上下文中，「Fc片段」可含有來自N端及C端中之任一個或兩個的較少胺基酸，但仍能夠與另一個Fc域或Fc片段形成二聚體，此可使用標準方法，一般基於尺寸(例如非變性層析、尺寸排阻層析法等)偵測。人類IgG Fc域可用於本文實施例中，且可為來自人類IgG1、IgG2或IgG4的Fc域。
如本文所用，「重鏈恆定區」係指抗體之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分(或其片段)，不包括重鏈可變域；在人類IgG1之EU編號中，此為胺基酸118-447。如此項技術中所知，在蛋白質表現期間可存在C端蛋白酶截割且因此，蛋白質可缺失IgG1末端離胺酸(K447)及其他殘基。
如本文所用，「胺基酸」及「胺基酸一致性」意謂藉由DNA及RNA編碼的20種天然存在之胺基酸中之一者。
如本文所用，「IgG Fc配體」意謂來自任何生物體的分子，較佳為多肽，其結合至IgG抗體之Fc區以形成Fc/Fc配位體複合物。Fc配位體包括(但不限於) FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcRn、C1q、C3、甘露聚糖結合凝集素、甘露糖受體、葡萄球菌蛋白質A、鏈球菌蛋白質G及病毒FcγR。Fc配位體亦包括Fc受體同源物(FcRH)，其為與FcγR同源的Fc受體家族(Davis等人, 2002, Immunological Reviews 190:123-136，該文獻以全文引用的方式併入)。Fc配位體可包括未發現的結合Fc之分子。特定的IgG Fc配位體為FcRn及Fc γ受體。如本文所用，「Fc配位體」意謂來自任何生物體的分子，較佳為多肽，其結合至抗體之Fc區以形成Fc/Fc配位體複合物。
如本文所用，「Fcγ受體」、「FcγR」或「FcgammaR」意謂結合IgG抗體Fc區且由FcγR基因編碼之蛋白質家族的任何成員。在人類內，此家族包括但不限於：FcγRI (CD64)，包括同功異型物FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，包括同功異型物FcγRIIa (包括同種異型H131及R131)、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，包括同功異型物FcγRIIIa (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIb-NA1及FcγRIIb-NA2) (Jefferis等人, 2002, Immunol Lett 82:57-65，該文獻以全文引用之方式併入)以及任何未發現的人類FcγR或FcγR同功異型物或同種異型。FcγR可來自任何生物體，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔及猴。小鼠FcγR包括但不限於FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)、FcγRIII (CD16)及FcγRIII-2 (CD16-2)以及任何未發現的小鼠FcγR或FcγR同功異型物或同種異型。
如本文所用，「FcRn」或「新生兒Fc受體」意謂結合IgG抗體Fc區且至少部分地經FcRn基因編碼的蛋白質。FcRn可來自任何生物體，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔及猴。如此項技術中已知，功能性FcRn蛋白質包含兩種多肽，通常稱為重鏈及輕鏈。輕鏈為β-2-微球蛋白且重鏈由FcRn基因編碼。除非本文中另外指出，否則FcRn或FcRn蛋白質係指FcRn重鏈與β-2-微球蛋白之複合物。可利用多種FcRn變異體增強對FcRn受體的結合，且在一些情況下，延長血清半衰期。
如本文所用，「親本多肽」意謂隨後經修飾以產生變異體的起始多肽。親本多肽可為天然存在之多肽，或天然存在之多肽的變異體或經工程改造之版本。親本多肽可指多肽本身、包含親本多肽之組合物或編碼其之胺基酸序列。因此，如本文所用，「親本免疫球蛋白」意謂未修飾的免疫球蛋白。該多肽經修飾以產生變異體，如本文所用，「親本抗體」意謂未修飾的抗體，該抗體經修飾以產生變異型抗體。應注意，「親本抗體」包括商業上以重組方式產生的已知抗體，正如下文所概述。
如本文所用，「位置」意謂蛋白質序列中之位置。位置可依序編號或根據建立之形式編號，例如用於抗體編號之EU索引。
如本文所用，「目標抗原」意謂被包含指定抗體之可變區的抗原結合域特異性結合的分子。本文所提供之方法中使用之抗體的兩種目標抗原為人類CD3及人類CD20。
在本文所提供之異二聚抗體之單體的上下文中，「股型」意謂類似於「匹配」的DNA兩個股，將異二聚變異體併入各單體中以便保持「匹配」形成雜二聚體的能力。舉例而言，若將一些pI變異體工程改造成單體A (例如使得pI更高)，則亦可利用的「電荷對」的空間變異體不干擾pI變異體，例如產生更高pI的電荷變異體置於同一「股」或「單體」上以保持兩種功能。類似地，對於如下文更充分概述之集合中成對出現的「偏斜」變異體而言，熟習此項技術者在決定哪個股或單體合併電荷對集合時考慮pI，以便亦利用偏斜的pI使pI間距最大化。
如本文所用，「目標細胞」意謂表現目標抗原之細胞。
在產生本文中之雙特異性抗體的上下文中，「宿主細胞」意謂含有編碼雙特異性抗體組分之外源核酸且能夠在適合條件下表現雙特異性抗體的細胞。適合的宿主細胞在本文中論述。
術語「患者」、「個體」及「人類個體」在本文中可互換地使用。
如本文所用，「可變區」或「可變域」意謂包含一或多個Ig域且含有賦予抗原特異性之CDR的免疫球蛋白區域，該等Ig域基本上由分別構成κ、λ及重鏈免疫球蛋白基因座的Vκ、Vλ及/或VH基因中的任一者編碼。因此，「重鏈可變域」與「輕鏈可變域」成對形成抗原結合域(「ABD」)。另外，各可變域包含三個高變區(「互補決定區」，「CDR」)(重鏈可變域包含vhCDR1、vhCDR2及vhCDR3，且輕鏈可變域包含vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)及四個構架(FR)區，該等區域自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
兩種相似序列(例如抗體可變域)之間的序列一致性可藉由諸如以下文獻中之算法量測：Smith, T.F.及Waterman, M.S. (1981)「Comparison Of Biosequences,」Adv. Appl. Math. 2:482 [局部同源性算法]；Needleman, S.B.及Wunsch, CD. (1970)「A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins,」J. Mol. Biol.48:443 [同源性比對算法]；Pearson, W.R.及Lipman, D.J. (1988)「Improved Tools For Biological Sequence Comparison,」Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 [相似性搜尋方法]；或Altschul, S.F.等人, (1990)「Basic Local Alignment Search Tool,」J. Mol. Biol. 215:403-10，「BLAST」算法，參見https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。當使用前述算法中之任一者時，使用預設參數(關於窗口長度、空隙罰分等)。在一個實施例中，使用BLAST算法，使用預設參數實現序列一致性。
「野生型或WT」在本文中意謂自然界中發現之胺基酸序列或核苷酸序列，包括對偶基因變異體。WT蛋白質具有未經刻意修飾之胺基酸序列或核苷酸序列。
本文所提供之方法中使用的抗體通常加以分離或重組。「分離」在用於描述本文所揭示之各種多肽時，意指已自表現多肽之細胞或細胞培養物鑑別及分離及/或回收之多肽。通常，經分離的多肽將藉由至少一個純化步驟來製備。術語「經分離之抗體」係指一種抗體，其基本上不含具有不同抗原特異性之其他抗體。「重組」意謂使用重組核酸技術在外源宿主細胞中產生的抗體，且其亦可加以分離。
「特異性結合特定抗原或抗原決定基」或「特異性結合至特定抗原或抗原決定基」或「對特定抗原或抗原決定基具有特異性」意謂與非特異性相互作用可量測地不同的結合。特異性結合可例如藉由測定分子結合、與對照分子之結合對比來量測，對照分子通常為結構類似、不具有結合活性的分子。舉例而言，特異性結合可藉由與類似於靶標之對照分子競爭來測定。
特定抗原或抗原決定基之特異性結合可例如藉由抗原或抗原決定基之KD為以下之抗體來展現：至少約10 -4M、至少約10 -5M、至少約10 -6M、至少約10 -7M、至少約10 -8M、至少約10 -9M、可替代地至少約10 -10M、至少約10 -11M、至少約10 -12M或更高，其中KD係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。典型地，特異性結合抗原之抗體之KD將比與抗原或抗原決定基相關之對照分子之KD高20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍。
此外，特定抗原或抗原決定基之特異性結合可例如藉由抗原或抗原決定基之KA或Ka比與對照物相關之抗原決定基之KA或Ka高至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍之抗體來展現，其中KA或Ka係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率。通常使用Biacore、SPR或BLI分析來量測結合親和力。
如本文所用，術語「目標活性」係指能夠藉由選擇性調節劑調節之生物活性。某些例示性目標活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酶活性、腫瘤生長，及對與實體癌症腫瘤病理學有關之特定生物標記物的影響。
在癌症的上下文中，「難治性」意指特定癌症對特定治療劑的治療具有抗性或無反應。自特定治療劑的治療開始，或作為對治療劑出現抗性的結果，在使用治療劑的第一治療期期間，或在使用治療劑的後續治療期期間，癌症對該特定治療劑的治療可具有難治性(亦即，對治療劑的初始暴露無反應)。
如本文所用，IC 50係指特定測試化合物的一種量、濃度或劑量，其在量測此類反應的分析中達成最大反應的50%抑制，諸如抑制CD20的生物活性。
如本文所用，EC 50係指特定測試化合物之劑量、濃度或量，其引發的劑量依賴性反應為特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應之最大表現的50%。
關於癌症的術語「積極治療反應」意謂癌症之徵象(例如腫瘤尺寸、生物標記物)及/或症狀減少或消失。在一些情況下，積極治療反應可為部分的或完全的。舉例而言，積極治療反應可包括與表現CD20之癌症(例如血液癌症)相關之惡化、嚴重度及/或影響減少或改善或消除，及/或與表現CD20之癌症相關之一或多種症狀改善。在一些情況下，積極治療反應可與人類個體之免疫系統反應的增強相關或與表現CD20之癌症之一或多種症狀的改善相關，該增強或該改善起因於本文所述之抗體的投與。在某些情況下，積極治療反應可促使至少一種可量測之身體癌症參數改善，諸如腫瘤尺寸、腫瘤生長速率、腫瘤細胞數目、腫瘤侵襲性、累及淋巴結之淋巴瘤的存在、或結外淋巴結累及程度(例如肝臟、脾臟、骨骼等)。在其他情況下，積極治療反應可包括表現CD20之癌症惡化被抑制(在身體上，為例如可覺察的症狀穩定；在生理學上為例如身體參數穩定；或兩者)。在一些情況下，積極治療反應可與以下中之一或多者相關：(1)表現CD20 +之癌症相關細胞的數目減少，包括CD20 +周邊血細胞及/或骨髓細胞，諸如減少至水準低於MRD (微小殘留疾病)分析(亦即，流式細胞術分析、RT-qPCR分析，或基於下一代定序的MRD分析)的偵測極限；(2)表現CD20 +之癌症相關細胞死亡增加；(3)表現CD20 +之癌症相關細胞存活被抑制；(5)表現CD20 +之癌症相關增殖被抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳為停止)；(6)人類個體存活率增加；(7)與表現CD20之癌症相關的周邊血液血球減少症改善；以及(8)表現CD20之癌症之一或多種症狀出現任何量的緩解(主觀及/或客觀)。在一個例示性實施例中，根據以下中之一或多者確定積極治療反應：醫療專業人士的身體檢查，諸如藉由以下方法進行的淋巴結量測及/或脾臟量測及/或肝臟尺寸評估：例如觸診、骨髓切片、骨髓抽吸、電腦化斷層攝影(CT)掃描、正電子發射斷層攝影(PET)掃描、PET/CT組合掃描、全血球計數(CBC)聯合差示計數及母細胞計數、IgM定量、無血清輕鏈分析、血清蛋白質電泳(SPEP)及血清免疫固定法。若人類個體達成完全反應，則可藉由微小殘留疾病(MRD)的局部評估確定積極治療反應。在一個例示性實施例中，足以治療本文所述之表現CD20之癌症的時段係足以達成積極治療反應的時段。
可利用適於人類個體診斷的評估執行腫瘤評價(Cheson等人, J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68; Robak等人, Ann Oncol. 2015;26增刊5:v100-7; Owen等人, Br J Haematol. 2013;160(2):171-63; Hallek等人, Blood. 2018;131(25):2745-60)。可在基線及在所有其他疾病評估時間點執行評價(亦即，成像、血液、骨髓、身體檢查)。在一個例示性實施例中，可在本文所述之方法開始之前、在本文所述之方法期間及/或在本文所述之方法之後執行評價。在一個例示性實施例中，可在本文所述之抗體首次投與之前(諸如在首次抗體投與之前的21天內)、在本文所述之抗體首次投與之後的第50天與第60天之間、在本文所述之抗體首次投與之後的第52天與第56天之間、在第五階段的第三次與第四次投與之間、在第五階段的第十一次與第十二次投與之間、在第五階段的第十九次與第二十次投與之間、在第五階段的第十九次及第二十次投與之後每八週、在本文所述之方法期間及/或在本文所述之方法之後執行評價。
可根據專門針對表現CD20之該癌症的標準化反應準則來確定積極治療反應。針對NHL之此類反應準則的實例包括Cheson等人, J Clin Oncol, 2014;32(27):3059-68中所發現的盧加諾分類(Lugano Classification)。毛細胞白血病的反應準則可發現於Robak等人Ann Oncol. 2015;26增刊5:v100-7。瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的反應準則可發現於Owen等人, Br J Haematol. 2013;160(2):171-63。對於CLL而言，實例包括Halek等人, Blood, 2018;131(25);2745-60。
與表現CD20之癌症相關之一或多種症狀的改善包括無疲勞感、無虛弱感、無頭暈目眩感、呼吸短促減輕、發熱減輕、感染較少、感染後恢復更快、不容易淤血、出血事件減少、體重增加、盜汗減少、食慾增加、腹脹減輕、淋巴結腫大減輕、骨骼或關節疼痛減少，及胸腺腫大減輕。
表現CD20之癌症的改善可以「完全緩解」或「完全反應」為特徵。關於癌症的術語「完全緩解」或「完全反應」可意謂癌症的所有徵象及/或症狀已消失，但在一些情況下，癌症人類個體的體內仍可具有癌細胞。根據骨髓及腦脊髓液(CSF)的先前任何異常之放射照相研究之標準，完全緩解可引起臨床上可偵測的疾病消失。
或者，表現CD20之癌症的改善可以「部分緩解」或「部分反應」為特徵。關於癌症的術語「部分緩解」或「部分反應」可意謂癌症的一些而非所有徵象及/或症狀已消失。舉例而言，在一些情況下，部分反應可表示在不存在新病變的情況下，至少一種可量測的腫瘤負荷(亦即，存在於個體中的惡性細胞數目，或腫瘤塊的所測體積或異常單株蛋白質的數量)降低至少約5%，此降低可持續4至8週或6至8週。在一些情況下，部分反應可引起至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約10%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約15%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約20%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約25%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約30%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約35%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約40%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約45%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約50%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約60%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約70%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約80%。在一些情況下，部分反應意謂至少一種可量測的腫瘤負荷降低至少約90%。 II. 概述
本文揭示經由投與特定劑量之某些雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體來治療癌症的方法，包括表現CD20的細胞(「表現CD20的癌症」)，例如血液癌症，諸如白血病。術語「表現CD20的癌症」可以指表現CD20的癌症或過度表現CD20的癌症。亦提供組合治療方法，例如經由投與某些雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)與一或多種可改善抗CD20 x 抗CD3雙特異性抗體副作用之療法的組合來治療癌症的方法，包括表現CD20的細胞(「表現CD20的癌症」)，例如血液癌症，諸如白血病。
應理解，XmAb ®13676可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。
亦將理解，XmAb ®13676的生物類似物可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。
進一步將理解，XmAb ®13676的生物等效物可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。 III. 抗體
本文所提供之方法係針對投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)來治療如本文所概述、如USSN 14/952,714、15/141,350及62/085,027中所概述的特定淋巴瘤，所有該等文獻皆以引用的方式明確併入本文中，尤其是圖式中的雙特異性形式以及其中的所有序列、圖式及隨附圖例。
適用於本文所提供之方法中的例示性雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體胺基酸序列顯示於下 表 1中。 表 1 . 例示性雙特異性抗 CD20 x 抗 CD3 抗體的胺基酸序列
描述 序列 SEQ ID NO:
XmAb ®13676 抗CD20 VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3    XENP13676抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 1
XmAb ®13676 抗CD3 scFv-連接子-CH2-CH3    XENP13676 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.30_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 2
XmAb ®13676 抗CD20 VL-CL    XENP13676 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 LC (C2B8_L1)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 3
XENP13677 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHT FPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 4
XENP13677 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.30_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 5
XENP13677 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 LC (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 6
XENP14388 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 7
XENP14388 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.31_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMSWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 8
XENP14388 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 9
XENP14389 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 10
XENP14389 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.32_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKANNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 11
XENP14389 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 12
XENP14390 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 13
XENP14390 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.33_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFDYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 14
XENP14390 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 15
XENP14392 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 16
XENP14392 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.89_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDEYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 17
XENP14392 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 18
XENP14393 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202)) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWMGAIYPGNGATSYSQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSYYMGGDWYFDVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHT FPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 19
XENP14393 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.90_L1.47)) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDPYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 20
XENP14393 抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 (C2B8_L1.113)) QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASWSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTHNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 21
XmAb ®13676 抗CD3 VH CDR1 TYAMN 22
XmAb ®13676 抗CD3 VH CDR2 RIRSKYNNYATYYADSVKG 23
XmAb ®13676 抗CD3 VH CDR3 HGNFGDSYVSWFAY 24
XmAb ®13676 抗CD3 VL CDR1 GSSTGAVTTSNYAN 25
XmAb ®13676 抗CD3 VL CDR2 GTNKRAP 26
XmAb ®13676 抗CD3 VL CDR3 ALWYSNHWV 27
XmAb ®13676 抗CD20 VH CDR1 SYNMH 28
XmAb ®13676 抗CD20 VH CDR2 AIYPGNGDTSYNQKFQG 29
XmAb ®13676 抗CD20 VH CDR3 STYYGGDWYFNV 30
XmAb ®13676 抗CD20 VL CDR1 RASSSVSYIH 31
XmAb ®13676 抗CD20 VL CDR2 ATSNLAS 32
XmAb ®13676 抗CD20 VL CDR3 QQWTSNPPT 33
XmAb ®13676 抗CD3 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS 34
XmAb ®13676 抗CD3 VL QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL 35
XmAb ®13676 抗CD20 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSS 36
XmAb ®13676 抗CD20 VL QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIK 37
莫遜圖單抗(mosunetuzumab) 抗CD3e重鏈 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGNTKYNEKEKGRATLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDSYSNYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVEPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVELFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKENWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 38
莫遜圖單抗 抗CD3e輕鏈 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRESGSGSGTDETLTISSLQAEDVAVYYCTQSFILRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSENRGEC 39
莫遜圖單抗 抗CD20重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKEKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 40
莫遜圖單抗 抗CD20輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSENPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 41
艾普他單抗(epcoritamab) 抗CD3e重鏈 EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKSSLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 42
艾普他單抗 抗CD3e輕鏈 QAVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAFRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQADDESIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 43
艾普他單抗 抗CD20重鏈 EVQLVESGGGLVQPDRSLRLSCAASGFTFHDYAMHWVRQAPGKGLEWVSTISWNSGTIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDIQYGNYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 44
艾普他單抗 抗CD20輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 45
奧屈奈單抗(odronextamab) 抗CD3重鏈 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDNSGYGHYYYGMDVWGQGTTVTVASASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK 46
奧屈奈單抗 輕鏈 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQHYINWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 47
奧屈奈單抗CD20重鏈 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVASGFTFNDYAMHWVRQAPGKGLEWVSVISWNSDSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMHSLRAEDTALYYCAKDNHYGSGSYYYYQYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 48
格列非他單抗(glofitamab) 抗CD20/CD3重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQEKPGQAFRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 49
格列非他單抗 抗CD3e輕鏈 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVSRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 50
格列非他單抗 抗CD20重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLLSPGK 51
格列非他單抗 抗CD20輕鏈 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDRKLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 52
在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)具有「開瓶器」形式(亦稱為「三重F」形式或1 + 1 Fab-scFv-Fc形式)，正如 圖 1中一般所描繪。在此實施例中，抗CD3抗原結合域係scFv-Fc域單體且抗CD20抗原結合域係Fab單體(術語如同美國公開案第2014/0288275號及第2014-0294823號以及USSN 15/141,350中所使用，該等文獻皆以全文引用之方式明確地併入，尤其是所有定義、抗CD3抗原結合域序列及抗CD20抗原結合域序列)。
可用於本文所提供之方法中的雙特異性異二聚抗CD20 x 抗CD3抗體之替代形式顯示於 圖 4中，該等形式通常亦依賴於Fab及scFv域在不同形式中的使用。
另外，正如此項技術中所知，亦可製備非異二聚抗CD20 x 抗CD3雙特異性抗體，該等雙特異性抗體可以與異二聚雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體相同的如本文所述劑量濃度給與。
抗CD3 scFv抗原結合域可具有圖2、表1中所描繪之序列，或可選自： 1)美國公開案第2014/0288275號之圖2及圖6中所描繪之任何抗CD3抗原結合域序列的6種CDR之集合(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)，該文獻以全文引用的方式併入本文中； 2)美國公開案第2014/0288275號之圖2及圖6中所描繪之任何抗CD3抗原結合域序列的可變重鏈及可變輕鏈，該文獻以全文引用的方式併入本文中； 3)美國公開案第2014/0288275號之圖2中所描繪之任何抗CD3 scFv序列的scFv域，該文獻以全文引用的方式併入本文中； 4) USSN 14/952,714之圖2、圖3、圖4、圖5、圖6及圖7中的任一種抗CD3抗原結合域，該文獻以全文引用的方式併入本文中； 5)正如此項技術中所知的可組合形成scFv (或Fab，當形式顛倒或使用替代形式時)之其他抗CD3可變重鏈及可變輕鏈，其以全文引用的方式併入本文中；以及 6) USSN 14/952,714之圖2、圖3、圖4、圖5、圖6及圖7中的任一種抗CD3抗原結合域，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
抗CD20 Fab結合域可具有圖2、圖4、表1中所描繪之序列，或可選自： 1) USSN 62/084,908中所描繪之任何抗CD20抗原結合域序列的6種CDR之集合(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)，該文獻以全文引用的方式併入本文中； 2) USSN 62/084,908中所描繪之任何抗CD20抗原結合域序列的可變重鏈及可變輕鏈，包括圖2、圖3及圖12中所描繪之彼等序列，該文獻以全文引用的方式併入本文中；以及 3)正如此項技術中所知的可組合形成Fab (或scFv，當形式顛倒或使用替代形式時)之其他抗CD20可變重鏈及可變輕鏈。
特別適用於本發明之任一種方法中的一種雙特異性抗體XmAb ®13676顯示於 圖 2及 表 1中。XmAb ®13676抗體包括包含SEQ ID NO: 1的第一單體、包含SEQ ID NO: 2的第二單體及包含SEQ ID NO: 3的輕鏈。
在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據接觸編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。本文提供某些抗體實施例之6種CDR的例示性集合(VH CDR1-3及VL CDR1-3)。CDR的其他集合涵蓋於本文所提供之抗體實施例的範疇內。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含：結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列；以及結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有 表 1中所提供之胺基酸序列之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含：結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列；以及結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH，該等VH CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VH之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL，該等VL CDR的胺基酸序列分別為具有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 24。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 27。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23及SEQ ID NO: 24；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 27。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO:29及SEQ ID NO: 30。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32及SEQ ID NO: 33。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO:29及SEQ ID NO: 30；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32及SEQ ID NO: 33。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域及結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO 23及SEQ ID NO: 24；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 27；且該第二抗原結合域包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH域，該等VH CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO:29及SEQ ID NO: 30；以及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL域，該等VL CDR分別具有胺基酸序列SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32及SEQ ID NO: 33。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域。在一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%一致的VH域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約95%一致的VH域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約98%一致的VH域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約99%一致的VH域。在一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約100%一致的VH域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域。在一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約95%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約98%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約99%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約100%一致的VL域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域。在一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約95%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約95%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約98%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約98%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約99%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約99%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約100%一致的VL域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域。在一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%一致的VH域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約95%一致的VH域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約98%一致的VH域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約99%一致的VH域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約100%一致的VH域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域。在一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約95%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約98%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約99%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約100%一致的VL域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域。在一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約95%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約95%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約98%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約98%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約99%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約99%一致的VL域。在另一個實施例中，第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約100%一致的VL域。
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含結合至CD3的第一抗原結合域及結合至CD20的第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域，且該第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%、95%、98%、99%或100%一致的VL域。在一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約90%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約90%一致的VL域，且第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約90%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約90%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約95%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約95%一致的VL域，且第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約95%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約95%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約98%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約98%一致的VL域，且第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約98%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約98%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約99%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約99%一致的VL域，且第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約99%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約99%一致的VL域。在另一個實施例中，第一抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約100%一致的VL域，且第二抗原結合域包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約100%一致的VH域及胺基酸序列與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約100%一致的VL域。
在一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為普拉莫單抗(XmAb ®13676)。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為普拉莫單抗的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為普拉莫單抗的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、普拉莫單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，以及普拉莫單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。普拉莫單抗之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 1的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 1的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為莫遜圖單抗。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為莫遜圖單抗的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為莫遜圖單抗的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、莫遜圖單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及莫遜圖單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。莫遜圖單抗之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38及/或SEQ ID NO: 39。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40及/或SEQ ID NO: 41。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38及/或SEQ ID NO: 39，且雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40及/或SEQ ID NO: 41。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為艾普他單抗。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為艾普他單抗的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為艾普他單抗的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含艾普他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、艾普他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、艾普他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及艾普他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。艾普他單抗之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42及/或SEQ ID NO: 43。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44及/或SEQ ID NO: 45。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42及/或SEQ ID NO: 43，且雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44及/或SEQ ID NO: 45。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為奧屈奈單抗。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為奧屈奈單抗的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為奧屈奈單抗的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、奧屈奈單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及奧屈奈單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。奧屈奈單抗之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 46的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 47的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 48的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 46的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 47的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 48的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為格列非他單抗。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為格列非他單抗的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為格列非他單抗的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含格列非他單抗之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、格列非他單抗之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、格列非他單抗之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及格列非他單抗之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。格列非他單抗之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49及/或SEQ ID NO: 50。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51及/或SEQ ID NO: 52。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD3抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49及/或SEQ ID NO: 50，且雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之CD20抗原結合域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51及/或SEQ ID NO: 52。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP13677。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP13677的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP13677的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP13677之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP13677之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP13677之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP13677之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP13677之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP13677之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP13677之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP13677之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP13677之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP13677之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP13677之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP13677之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 4的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 5的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 6的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 4的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 5的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 6的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14388。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14388的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14388的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14388之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14388之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP14388之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP14388之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14388之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14388之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14388之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14388之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP14388之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP14388之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14388之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP14388之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 9的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 9的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14389。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14389的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14389的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14389之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14389之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP14389之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP14389之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14389之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14389之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14389之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14389之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP14389之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP14389之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14389之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP14389之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 10的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 11的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 12的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 10的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 11的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 12的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14390。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14390的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14390的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14390之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14390之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP14390之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP14390之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14390之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14390之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14390之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14390之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP14390之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP14390之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14390之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP14390之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 13的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 14的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 15的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 13的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 14的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 15的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14392。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14392的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14392的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14392之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14392之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP14392之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP14392之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14392之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14392之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14392之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14392之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP14392之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP14392之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14392之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP14392之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 16的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 17的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 18的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 16的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 17的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 18的第三單體。
在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14393。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14393的生物類似物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XENP14393的生物等效物。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14393之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14393之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列、XENP14393之CD3抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列、XENP14393之CD20抗原結合域之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的胺基酸序列，以及XENP14393之CD20抗原結合域之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14393之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14393之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含XENP14393之CD3抗原結合域之VH的胺基酸序列、XENP14393之CD3抗原結合域之VL的胺基酸序列、XENP14393之CD20抗原結合域之VH的胺基酸序列，及XENP14393之CD20抗原結合域之VL的胺基酸序列。XENP14393之例示性CD3及CD20抗原結合域提供於 表 1中。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 19的第一單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 20的第二單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 21的第三單體。在另一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 19的第一單體、具有胺基酸序列SEQ ID NO: 20的第二單體，及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 21的第三單體。
適用於本文所提供之方法中之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體的製備如此項技術中所知。亦提供編碼本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)的核酸組合物。如熟習此項技術者將瞭解，核酸組合物將視雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之形式及支架而定。因此，舉例而言，當該形式需要三種胺基酸序列(諸如三重F形式(例如第一胺基酸單體包含Fc域及scFv，第二胺基酸單體包含重鏈及輕鏈))時，可將三種核酸序列併入一或多種表現載體中進行表現。類似地，一些形式(例如雙重scFv形式，諸如 圖 4中所揭示)僅需兩種核酸；同樣，可將其輸入一或兩種表現載體。
如此項技術中所知，可將編碼本文所提供之各組分的核酸併入如此項技術中已知的表現載體中，此視用於產生本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)的宿主細胞而定。一般而言，核酸可操作地連接至任何數目個調控元件(啟動子、複製起點、可選標記物、核糖體結合位點、誘導子等)。表現載體可為染色體外載體或整合載體。
接著將本文所提供之核酸及/或表現載體轉型為如此項技術中所熟知的任何數目個不同類型的宿主細胞，包括哺乳動物、細菌、酵母、昆蟲及/或真菌細胞，其中多個實施例中使用哺乳動物細胞(例如CHO細胞)。
在一些實施例中，視形式而定，編碼各種單體的核酸及視情況存在之編碼輕鏈的核酸在適用時各自納入單一表現載體中，通常在不同或相同的啟動子控制下納入。在特別適用的實施例中，此等兩種或三種核酸各自納入不同表現載體中。
藉由培養包含如此項技術中所熟知之表現載體的宿主細胞來產生本文所提供之異二聚雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。一經產生，則執行傳統抗體純化步驟，包括離子交換層析步驟。如USSN 14/205,248及WO2014/145806 (該等文獻，尤其是關於純化的論述，以全文引用的方式併入本文中)所論述，使兩種單體的pI相差至少0.5可允許藉由離子交換層析或等電聚焦或對等電點敏感的其他方法進行分離。亦即，將改變各種單體之等電點(pI)的pI取代納入使得各種單體具有不同pI且亦使得異二聚體具有不同pI，從而促進「三重F」異二聚體的等電純化(例如陰離子型交換管柱、陽離子型交換管柱)。此等取代亦有助於在純化後(例如IEF凝膠、cIEF及分析型IEX管柱)測定及監測任何污染性雙重scFv-Fc及mAb同二聚體。
雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一經產生，即可以如本文所概述之劑量投與人類個體。 IV. 醫藥組合物及醫藥投與
本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)可根據本文所述之給藥方案併入適於投與人類個體之醫藥組合物中。如本文所用，「給藥方案」係指與調配物、投藥途徑、藥物劑量、給藥時間間隔及治療持續時間有關的系統性藥物投與計劃。典型地，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容且適於在本文所述方法中投與個體的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張及吸收延遲劑，及類似物。醫藥學上可接受之載劑實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多者，以及其組合。在一些情況下，組合物中可包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、或氯化鈉。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含少量助劑，諸如界面活性劑(諸如非離子界面活性劑)、濕潤劑或乳化劑(諸如聚山梨醇酯)、防腐劑或緩衝劑(諸如呈檸檬酸鹽或乙酸鹽形式的有機酸)，該等助劑增強雙特異性抗體的存放期或有效性。醫藥學上可接受之載劑之實例包括聚山梨醇酯(聚山梨醇酯-80)。
在一個實施例中，醫藥組合物包含本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及防腐劑或緩衝劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及乙酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及乙酸鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及檸檬酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及檸檬酸鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及等張劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及多元醇。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及甘露糖醇。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及山梨糖醇。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及氯化鉀。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及濕潤劑或乳化劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及聚山梨醇酯。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及聚山梨醇酯-80。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及靜脈內溶液穩定劑。在一個實施例中，靜脈內溶液穩定劑包含聚山梨醇酯及檸檬酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及檸檬酸鈉及聚山梨醇酯-80。在一個實施例中，靜脈內溶液穩定劑包含聚山梨醇酯及丁二酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及聚山梨醇酯-80。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及緩衝劑及等張劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及緩衝劑及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鹽及等張劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鹽及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及氯化鈉。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及緩衝劑及等張劑及靜脈內溶液穩定劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及緩衝劑及氯化鈉及靜脈內溶液穩定劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鹽及等張劑及靜脈內溶液穩定劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鹽及氯化鈉及靜脈內溶液穩定劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及氯化鈉及靜脈內溶液穩定劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及蔗糖。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及聚山梨醇酯-80。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及聚山梨醇酯-80。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及聚山梨醇酯-80。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及聚山梨醇酯-80及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及蔗糖及聚山梨醇酯-80。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及丁二酸鈉及蔗糖及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及聚山梨醇酯-80及氯化鈉。在一個實施例中，醫藥組合物包含雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及蔗糖及聚山梨醇酯-80及氯化鈉及丁二酸鈉。
醫藥組合物可呈各種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液。形式取決於預期投與模式及治療應用。例示性組合物呈可注射或可輸注溶液形式，諸如類似於用於其他抗體使人類被動免疫之彼等物的組合物。在一個實施例中，投藥模式為靜脈內。在一個實施例中，藉由靜脈內輸注或注射來投與抗體。
醫藥組合物通常必須在製造及儲存條件下為無菌且穩定的。無菌可注射溶液可藉由將所需量之抗體與本文所列成分之一或任何組合(需要時)併入適當溶劑中、隨後過濾殺菌來製備。一般而言，藉由將抗體併入含有鹼性分散介質及本文所列之必需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。
本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)可藉由任何已知方法投與。在一個實施例中，投藥途徑/模式為靜脈內注射。投藥途徑及/或模式根據所需結果來變化。
在一些實施例中，抗體包含靜脈內投與的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體經由連續輸注投與。在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體靜脈內、連續輸注投與，或以兩種途徑投與。若存在超過兩種療法，則可使用靜脈內投與或連續輸注之任何組合。在一些實施例中，投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)直至確定無功效、觀測到不可接受的毒性程度，或人類個體終止(不論自願的或非自願的)。
在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)為前線療法、第二線療法、第三線療法、第四線療法、第五線或第六線療法。
醫療專業人士可容易確定且規定所必需之抗體組合物的有效量。舉例而言，醫師在抗體組合物中使用藥劑的初始劑量水準可低於為了達成所需治療作用而必需的水準，且逐漸增加劑量直至達成所要作用。 組合療法
在特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)為在本文所提供之治療方法期間投與個體的唯一治療抗體。
在一些實施例中，本發明之方法包含將雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)作為單一療法投與個體。如本文所用，術語「單一療法」係指使用單一藥劑(例如雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676))而不使用第二活性劑治療相同適應症，例如表現CD20的相同癌症。在一些實施例中，術語「單一療法」不排除向個體投與一或多種其他藥劑(若該一或多種其他藥劑不是為了治療個體之表現CD20之相同癌症而投與)。舉例而言，在一些實施例中，術語「單一療法」不排除使用一或多種其他藥劑預防或改善注射部位副作用、發熱及/或與本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與個體相關的任何其他副作用。在一些實施例中，術語「單一療法」不排除用一或多種其他藥劑治療，該一或多種其他藥劑用於治療或緩解個體的另一種疾病或病症(例如正使用本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)治療的不為表現CD20之癌症的疾病或病症)。在一些實施例中，個體的另一種疾病或病症為並非表現CD20之癌症的另一種癌症。在一些實施例中，個體的另一種疾病或病症為正使用本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)治療的不為表現CD20之癌症的另一種癌症。在一些實施例中，術語「單一療法」不排除另一種藥劑的預先治療，該另一種藥劑用於治療或試圖治療個體之表現CD20的癌症(例如正經歷本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之單一療法治療的個體可為先前經用於表現CD20之癌症的另一種藥劑治療的個體)。在一些實施例中，接受本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)單一療法治療的個體為患有表現CD20之癌症的個體，該癌症對先前用於治療表現CD20之癌症的藥劑具有抗性。在一些實施例中，術語「單一療法」不排除在第一劑量之本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前使用另一種藥劑的先前治療。在一些實施例中，術語「單一療法」不排除預給藥(例如抗組織胺、乙醯胺苯酚、高血壓藥劑、類固醇及其類似物的預給藥)。
然而，在某些情況下，本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)可與另一種治療劑組合使用。如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之病程期間向個體遞送兩種(或更多種)不同療法，例如在個體已診斷患有病症之後及在病症已治癒或消除或出於其他原因已停止治療之前，遞送兩種或更多種療法。在一些實施例中，與另一種治療劑的組合係指另一種治療劑已知可治療或用於治療的疾病或病症與正使用本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體治療個體之疾病或病症(例如表現CD20的癌症)相同。在某些實施例中，一種療法的遞送在第二種療法遞送開始時仍進行，使得在投藥方面存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種療法之遞送在另一種療法遞送開始之前結束。在任一情況之一些實施例中，療法由於組合投藥而更有效。舉例而言，第二療法更有效，例如在第二療法減少的情況下發現等效的作用，或第二療法使一或多種症狀減少的程度大於在缺乏第一療法的情況下投與第二療法時所發現的程度，或在第一療法的情況下發現類似情形。在一些實施例中，遞送使得症狀減少，或與病症相關之其他參數大於一種療法在另一種療法不存在下遞送所觀測到的參數。兩種療法之作用可部分相加，完全相加或大於相加。遞送可使得所遞送之第一療法之作用在遞送第二療法時仍可偵測到。
雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及至少一種其他治療劑可於相同或各別組合物中同時或依序投與。依序投與時，可首先投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其次可投與另一種藥劑，或反之亦然。
可在病症活躍期期間，或在積極治療反應或疾病不太活躍期期間，投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及/或一或多種其他治療劑、程序或模式。可在其他療法之前、與治療同時、治療後或在對病症出現積極治療反應期間，投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。
組合投與時，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)與一或多種其他藥劑(例如第二種或第三種藥劑)可以高於、低於或等同於各種藥劑個別使用(例如作為單一療法)之量或劑量的量或劑量投與。在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)及一或多種其他藥劑(例如第二種或第三種藥劑)之投與量或劑量比各種藥劑個別使用(例如作為單一療法)之量或劑量低(例如低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%)。在其他實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)與一或多種其他藥劑(例如第二種或第三種藥劑)產生所要作用(例如治療癌症)的量或劑量比個別使用(例如作為單一療法)之各種藥劑為達成相同治療作用而必需的量或劑量低(例如低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%)。 組合療法 ： 副作用緩解劑
在一些實施例中，雙特異性抗體與一或多種副作用緩解劑組合投與人類個體。在一個例示性實施例中，在首先投與雙特異性抗體之前，投與一或多種副作用緩解劑。在一個例示性實施例中，在各次投與雙特異性抗體之前，投與一或多種副作用緩解劑。
與投與CD123 x CD3雙特異性抗體相關的副作用包括(但不限於)細胞介素釋放症候群(「CRS」)。其他可能副作用包括淋巴球減少症(淋巴球計數減少)、γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)在血液中的量增加、丙胺酸轉胺酶(ALT)在血液中的量增加、天冬胺酸轉胺酶(AST)在血液中的量增加、發熱、嘔吐、噁心、腹瀉、低血壓、低氧症、皮疹、吞咽困難、胃輕癱、毛細血管滲漏症候群、低磷酸鹽血症、貧血、疲勞，及血液中的脂肪酶增加。
CRS之症狀可以包括高熱、噁心、短暫低血壓、低氧症及其類似症狀。CRS可包括臨床體質性徵象及症狀，諸如發熱、疲勞、食慾不振、肌痛、關節疼痛、噁心、嘔吐及頭痛。CRS可包括臨床皮膚徵象及症狀，諸如皮疹。CRS可包括臨床胃腸徵象及症狀，諸如噁心、嘔吐及腹瀉。CRS可包括臨床呼吸道徵象及症狀，諸如呼吸急促及低血氧症。CRS可包括臨床心血管徵象及症狀，諸如心搏過速、增寬的脈搏壓、低血壓、增加之心輸出量(早期)及潛在減少之心輸出量。CRS可包括臨床凝血徵象及症狀，諸如升高之d-二聚體、低纖維素原血症伴有或不伴有出血。CRS可包括臨床腎徵象及症狀，諸如氮質血症。CRS可包括臨床肝臟徵象及症狀，諸如轉胺酶升高及高膽紅素血症。CRS可包括臨床神經徵象及症狀，諸如頭痛、精神狀態變化、意識模糊、譫妄、找詞困難或弗蘭克失語症(frank aphasia)、幻覺、顫抖、辨距不良、步態改變及癲癇發作。
在一個例示性實施例中，將本文所述之XmAb ®13676投與人類個體使得本文所述之一或多種CRS症狀的比率降低。在一個例示性實施例中，將本文所述之XmAb ®13676投與人類個體使得本文所述之一或多種CRS症狀的程度降低。在一個例示性實施例中，將本文所述之XmAb ®13676投與人類個體使得本文所述之一或多種CRS症狀的等級降低(諸如1級或2級)。在一個例示性實施例中，將本文所述之XmAb ®13676投與人類個體使得CRS的等級降低(諸如1級或2級)。
在一個實施例中，一或多種副作用緩解劑包括類固醇、抗組織胺、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐藥)、鎮痛劑、解熱劑、細胞保護劑、血管加壓劑、抗驚厥劑、消炎劑或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、類固醇
在一個實施例中，副作用緩解劑為類固醇。在一個實施例中，類固醇為皮質類固醇。在一個實施例中，皮質類固醇為糖皮質激素。在一個實施例中，皮質類固醇為倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)，或其任何組合。在一個實施例中，皮質類固醇為氫化皮質酮、皮質酮、伊塞米松(ethamethasoneb)，或其任何組合。在一個實施例中，類固醇為氟氫可的松(fludrocortisone)。在一個實施例中，類固醇為地塞米松。 組合療法 ： 副作用緩解劑、抗組織胺
在一個實施例中，副作用緩解劑為抗組織胺。在一個實施例中，抗組織胺為H 1拮抗劑。在一個實施例中，H 1拮抗劑為阿伐斯丁(acrivastine)、氮拉斯汀(azelastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、卡比沙明(carbinoxamine)、西替利嗪(cetirizine)(Zyrtec ®)、氯苯海拉明(chlorodiphenhydramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、賽庚啶(cyproheptadine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、苯吡拉明(doxylamine)、依巴司汀(ebastine)、恩布拉敏(embramine)、非索非那定(fexofenadine)(Allegra ®)、羥嗪(hydroxyzine)(Vistaril ®)、洛拉他定(loratadine)(Claritin ®)、美克利嗪(meclizine)、米氮平(mirtazapine)、奧洛他定(olopatadine)、奧芬那君(orphenadrine)、苯茚胺(phenindamine)、苯吡胺(pheniramine)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、普魯米近(promethazine)、喹硫平(quetiapine)(Seroquel ®)、盧帕他定(rupatadine)(Alergoliber ®)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)，或其任何組合。
在一個實施例中，抗組織胺為阿伐斯丁。在一個實施例中，抗組織胺為西替利嗪(cetirizine)。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明。在一個實施例中，抗組織胺為Benadryl ®。
在一個實施例中，抗組織胺為H 1反向促效劑。在一個實施例中，H 1反向促效劑為阿伐斯丁(acrivastine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、吡拉明(pyrilamine)或其任何組合。
在一個實施例中，抗組織胺為H 2抗組織胺。在一個實施例中，H 2抗組織胺為H 2拮抗劑。在一個實施例中，H 2抗組織胺為H 2反向促效劑。在一個實施例中，H 2抗組織胺為西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、拉呋替丁(lafutidine)、尼沙替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、羅沙替丁(roxatidine)、硫替丁(tiotidine)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、抗過敏劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為抗過敏劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為抗組織胺、糖皮質激素、腎上腺素(epinephrine/adrenaline)、肥大細胞穩定劑、抗白三烯藥劑、抗膽鹼激導性劑、解充血劑或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為解充血劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為腎上腺素釋放劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為左旋甲基安非他命(levomethamphetamine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、環己丙甲胺(Benzedrex ®)、洛拉他定(loratadine)或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為α-腎上腺素受體促效劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為萘唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、苯腎上腺素(phenylephrine)、昔奈福林(synephrine)、四氫唑林(tetryzoline)、曲馬唑啉(tramazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、抗噁心劑 ( 或止吐劑 )
在一個實施例中，副作用緩解劑為抗噁心劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為止吐劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為5-HT 3受體拮抗劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為多拉司瓊(dolasetron)(Anzemet ®)、格拉司瓊(granisetron)(Kytril ®、Sancuso ®)、昂丹司瓊(ondansetron)(Zofran ®)、特比司瓊(tropisetron)(Setrovel ®、Navoban ®)、帕洛諾司瓊(palonosetron)(Aloxi ®)、米氮平(mirtazapine)(Remeron ®)或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為多巴胺拮抗劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為5-HT 3受體拮抗劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為多潘立酮(domperidone)(Motilium ®)、奧氮平(olanzapine)(Zyprexa ®)、氟哌啶(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、阿立必利(alizapride)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(Compazine ®、Stemzine ®、Buccastem ®、Stemetil ®、Phenotil ®)、甲氧氯普胺(metoclopramide)(Reglan ®)或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為NK1受體拮抗劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為阿匹坦(aprepitant)或福沙匹坦(fosaprepitant)(Emend ®)、卡索匹坦(casopitant)、羅拉吡坦(rolapitant)(Varubi ®)，或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為抗膽鹼激導性劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為莨菪鹼(scopolamine)。 組合療法 ： 副作用緩解劑、鎮痛劑及 / 或解熱劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為鎮痛劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為解熱劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為水楊酸鹽、其任何衍生物或其任何組合。在一個實施例中，水楊酸鹽係選自由以下組成之群：阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酸鹽、水楊酸、其任何衍生物或其任何組合。在一個實施例中，水楊酸鹽為膽鹼水楊酸鹽、水楊酸鎂、水楊酸鈉或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為阿司匹林。在一個實施例中，副作用緩解劑為乙醯胺苯酚、其任何衍生物。在一個實施例中，副作用緩解劑為NSAID、其任何衍生物。在一個實施例中，NSAID為丙酸衍生物。在一個實施例中，NSAID為布洛芬(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、其任何衍生物或其任何組合。在一個實施例中，NSAID為布洛芬。在一個實施例中，NSAID為萘普生。在一個實施例中，NSAID為乙酸衍生物。在一個實施例中，NSAID為吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、其任何衍生物、或其任何組合。在一個實施例中，NSAID為烯醇酸衍生物。在一個實施例中，NSAID為吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈惡昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、其任何衍生物、或其任何組合。在一個實施例中，NSAID為鄰胺基苯甲酸衍生物。在一個實施例中，NSAID為甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、其任何衍生物、或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為安替比林(phenazone)、安乃近(metamizole)、萘丁美酮(nabumetone)、其任何衍生物、或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為鴉片劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為可待因(codeine)、嗎啡鹼(morphine)、蒂巴因(thebaine)、芬太尼(fentanyl)或其任何組合。在一個實施例中，副作用緩解劑為二氫可待因(dihydrocodeine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphol)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、美托酮(metopon)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、細胞保護劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為細胞保護劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為胺基硫醇化合物。在一個實施例中，副作用緩解劑為阿米福汀(amifostine)。在一個實施例中，副作用緩解劑為博萊黴素(bleomycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、輔酶M或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、血管加壓劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為血管加壓劑。在一個實施例中，血管加壓劑為去甲腎上腺素、苯腎上腺素、腎上腺素、麻黃鹼、多巴胺、血管加壓素或其任何組合。在一個實施例中，血管加壓劑為多巴酚丁胺(dobutamine)、米多君(midodrine)、甲磺美嗪(amezinium)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、抗驚厥劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為抗驚厥劑。在一個實施例中，抗驚厥劑為醛。在一個實施例中，該醛為三聚乙醛。在一個實施例中，抗驚厥劑為芳族烯丙醇。在一個實施例中，芳族烯丙醇為司替戊醇(stiripentol)。在一個實施例中，抗驚厥劑為巴比妥酸鹽(barbiturate)。在一個實施例中，巴比妥酸鹽為苯巴比妥(phenobarbital)、普里米酮(primidone)、甲苯比妥(methylphenobarbital)、巴比沙隆(barbexaclone)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為苯并二氮呯(benzodiazepine)。在一個實施例中，苯并二氮呯為氯巴占(clobazam)、可那氮平(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、羥基安定(temazepam)、尼美西泮(nimetazepam)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為甲醯胺(carboxamide)。在一個實施例中，甲醯胺為卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為脂肪酸。在一個實施例中，脂肪酸為丙戊酸鹽。在一個實施例中，丙戊酸鹽為丙戊酸、丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉或其任何組合。在一個實施例中，丙戊酸鹽為胺己烯酸(vigabatrin)、普羅加胺(progabide)及硫加賓(tiagabine)。在一個實施例中，抗驚厥劑為果糖衍生物。在一個實施例中，果糖衍生物為托吡酯(topiramate)。在一個實施例中，抗驚厥劑為GABA類似物。在一個實施例中，GABA類似物為加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為乙內醯脲(hydantoin)。在一個實施例中，乙內醯脲為乙妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為噁唑啶二酮。在一個實施例中，噁唑啶二酮為甲乙雙酮(paramethadione)、三甲雙酮(trimethadione)、乙二酮(ethadione)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為丙酸酯。在一個實施例中，抗驚厥劑為嘧啶二酮(pyrimidinedione)。在一個實施例中，抗驚厥劑為吡咯啶。在一個實施例中，吡咯啶為布瓦西坦(brivaracetam)、乙拉西坦(etiracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、賽拉西坦(seletracetam)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為左乙拉西坦。在一個實施例中，抗驚厥劑為丁二醯亞胺。在一個實施例中，丁二醯亞胺為乙琥胺(ethosuximide)、苯琥胺(phensuximide)、甲琥胺(mesuximide)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為磺醯胺。在一個實施例中，丁二醯亞胺為乙醯偶氮胺(acetazolamide)、舒噻嗪(sultiame)、甲氮醯胺(methazolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為三嗪。在一個實施例中，三嗪為拉莫三淨(lamotrigine)。在一個實施例中，抗驚厥劑為脲。在一個實施例中，脲為苯丁醯脲、苯乙醯脲或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為丙戊醯胺(valproylamide)。在一個實施例中，抗驚厥劑為丙戊醯胺(valproylamide)。在一個實施例中，丙戊醯胺為丙纈草醯胺(valpromide)、戊諾醯胺(valnoctamide)或其任何組合。在一個實施例中，抗驚厥劑為吡侖帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、吡哆醇(pyridoxine)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、 TNFα 抑制劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為消炎劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為TNF-α抑制劑。在一個實施例中，TNF-α抑制劑係抗體。抗TNFα抗體分子之實例諸如英利昔單抗(infliximab)(Remicade ®)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira ®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia ®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi ®)或其任何組合。TNFα抑制劑之另一實例為融合蛋白，諸如依那西普(entanercept)(Enbrel ®)。在一個實施例中，TNF-α抑制劑為小分子。TNFα之小分子抑制劑包括(但不限於)黃嘌呤衍生物(例如己酮可可鹼(pentoxifylline))、安非他酮(bupropion)或其任何組合。 組合療法 ： 副作用緩解劑、 IL6 抑制劑
在一個實施例中，副作用緩解劑為消炎劑。在一個實施例中，副作用緩解劑為IL-6抑制劑。IL-6抑制劑之一實例為抗IL-6抗體分子，諸如托珠單抗(tocilizumab，toc)、賽瑞單抗(sarilumab)、艾思莫單抗(elsilimomab)、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、FM101或其任何組合。在一個實施例中，抗IL-6抗體分子為托珠單抗。
本文所述方法可包含向人類個體投與本文所述之雙特異性抗體及進一步投與一或多種藥劑以管控因雙特異性抗體治療而引起的可溶因子水準升高。在一個實施例中，人類個體中升高的可溶因子為IFN-γ、TNFα、IL-2及IL-6中之一或多者。在一實施例中，人類個體中升高之因子為IL-1、GM-CSF、IL-10、IL-8、IL-5及分形素(fraktalkine)中之一或多者。因此，為了治療此副作用而投與的藥劑可為中和此等可溶因子中之一或多者的藥劑。在一個實施例中，中和此等可溶形式中之一或多者的藥劑為抗體或其抗原結合片段。此類藥劑之實例包括(但不限於)類固醇(例如皮質類固醇)、TNFα抑制劑及IL-1R抑制劑、及IL-6抑制劑。實例包括阿那白滯素(anakinra)或利納西普(rilonacept)或加拿金單抗(canakinumab)。
在一個實施例中，副作用緩解劑為減少免疫介導副作用的副作用緩解劑。例示性免疫介導副作用包括(但不限於)肺炎、大腸炎、肝炎、腎炎及腎功能異常、甲狀腺低能症、甲狀腺高能症及內分泌病(例如垂體炎、1型糖尿病及甲狀腺病症，諸如甲狀腺低能症及甲狀腺高能症)。在一個實施例中，副作用緩解劑減少胚胎毒性。
在一個實施例中，可向人類個體投與解熱劑。在一個實施例中，可向人類個體投與鎮痛劑。 副作用組合及量
在一個實施例中，在雙特異性抗體之前投與類固醇。在一個實施例中，類固醇以約5 mg與約30 mg之間的量投與。在一個實施例中，本文所述之類固醇以約5 mg與約25 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇以約5 mg與約15 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇以約8 mg與約12 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇以約10 mg與約20 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇以約10 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇以10 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇以約18 mg與約22 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇以約20 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇以20 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且以約10 mg與約20 mg之間的量投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且以約10 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且以約20 mg之量投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約45分鐘與75分鐘之間投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約60分鐘投與。在一個實施例中，類固醇為地塞米松且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與之前的約60分鐘投與。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約60分鐘，投與約20 mg地塞米松。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與之前的約60分鐘，投與約20 mg地塞米松。
在一個實施例中，在雙特異性抗體之前投與抗組織胺。在一個實施例中，抗組織胺為H 1拮抗劑。在一個實施例中，H 1拮抗劑為第一代H 1拮抗劑。在一個實施例中，抗組織胺為乙醇胺。在一個實施例中，乙醇胺為苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、苯吡拉明(doxylamine)、奧芬那君(orphenadrine)、溴馬秦(bromazine)、氯馬斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)或其任何組合。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明。在一個實施例中，抗組織胺以約20 mg與60 mg之間的量投與。在一個實施例中，抗組織胺以約20 mg與30 mg之間的量投與。在一個實施例中，抗組織胺以約25 mg之量投與。在一個實施例中，抗組織胺以25 mg之量投與。在一個實施例中，抗組織胺以約40 mg與60 mg之間的量投與。在一個實施例中，抗組織胺以約45 mg與55 mg之間的量投與。在一個實施例中，抗組織胺以約50 mg之量投與。在一個實施例中，抗組織胺以50 mg之量投與。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明且量在約20 mg與約30 mg之間。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明且量為約25 mg。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約20分鐘與70分鐘之間投與。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約30分鐘與60分鐘之間投與。在一個實施例中，抗組織胺為苯海拉明且在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與之前的約30分鐘與60分鐘之間投與。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約30分鐘與60分鐘之間投與約25 mg苯海拉明。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與之前的約30分鐘與60分鐘之間投與約25 mg苯海拉明。
在一個實施例中，在雙特異性抗體之前投與乙醯胺苯酚。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約100 mg與1000 mg之間的量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約400 mg與600 mg之間的量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約500 mg之量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以500 mg之量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約500 mg與800 mg之間的量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約550 mg與750 mg之間的量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約600 mg與700 mg之間的量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以約650 mg之量投與。在一個實施例中，乙醯胺苯酚以650 mg之量投與。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約15分鐘與約45分鐘之間投與乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約30分鐘，投與乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與之前的約60分鐘與約30分鐘之間投與乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約60分鐘與約30分鐘之間投與乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)各次投與之前的約30分鐘，投與約650 mg乙醯胺苯酚。
在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前，投與類固醇、H 1拮抗劑及乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前，投與地塞米松、H 1拮抗劑及乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前，投與類固醇、苯海拉明及乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前，投與地塞米松、苯海拉明及乙醯胺苯酚。在一個實施例中，在雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之前，以約10 mg或約20 mg之量投與地塞米松，以約25 mg之量投與苯海拉明，且以約650 mg之量投與乙醯胺苯酚。在一個例示性實施例中，若在1或2或3或4次連續劑量的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之後，人類個體未經歷CRS，則不投與本文所述之副作用緩解劑。
在一個實施例中，在雙特異性抗體之前投與抗噁心劑。在一個實施例中，抗噁心劑為5-HT 3受體拮抗劑。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑以約5 mg與30 mg之間的量投與。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑以約5 mg與15 mg之間的量投與。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑以約5 mg與10 mg之間的量投與。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑以約8 mg之量投與。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑以8 mg之量投與。在一個實施例中，5-HT 3受體拮抗劑為昂丹司瓊(ondansetron)。
在一個實施例中，在雙特異性抗體之前投與NK1受體拮抗劑。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑以約100 mg與300 mg之間的量投與。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑以約125 mg與200 mg之間的量投與。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑以約125 mg與175 mg之間的量投與。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑以約150 mg之量投與。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑以150 mg之量投與。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑為阿瑞匹坦(aprepitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)或其組合。在一個實施例中，NK1受體拮抗劑為福沙匹坦二葡甲胺(fosaprepitant dimeglumine)。 V. 治療方法
在一個例示性實施例中，提供用於治療表現CD20之癌症的方法。在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為CD20+ B細胞惡性疾病，包括(但不限於)B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、轉型白血病、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、套細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、脾邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、變異型毛細胞白血病、脾臟B細胞淋巴瘤/白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織之結外邊緣區淋巴瘤、MALT淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原位濾泡性贅瘤、十二指腸型濾泡性淋巴瘤、IFR4重排的大B細胞淋巴瘤、原發皮膚濾泡中心淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤、原發皮膚DLBCL、腿型EBV陽性DLBCL、NOS、EBV陽性黏膜皮膚潰爛、與慢性炎症相關的DLCBL、淋巴結樣肉芽腫、原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、ALK+大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、HHV8+DLBCL、11q畸變的伯基特樣淋巴瘤、高惡性度B細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、不可分類的移植後淋巴細胞增殖病症，及PTLD。
在一個例示性實施例中，提供一種用於治療淋巴瘤的方法，包含以本文所述之給藥方案向患有淋巴瘤且需要治療的人類個體投與一定量的本文所述雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，投與的時段足以治療淋巴瘤(諸如達成積極治療反應)。在一個例示性實施例中，淋巴瘤不為霍奇金氏淋巴瘤。在一個例示性實施例中，淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。
在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為難治性的。在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為復發的。在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為依魯替尼(ibrutinib)難治性的。在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為CXCR4突變的。在一個例示性實施例中，表現CD20的癌症為髓外瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。 非霍奇金氏淋巴瘤
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為主要來源於B細胞之一組不同惡性病。NHL可產生於與淋巴系統相關之任何器官(諸如脾臟、淋巴結或扁桃體)中且可在任何年齡發生。NHL的標誌通常為淋巴結腫大、發熱及體重減輕。NHL歸類為B細胞或T細胞NHL。在骨髓或幹細胞移植後，與淋巴組織增生病症相關之淋巴瘤通常為B細胞NHL。NHL已根據其自然歷史分成低惡性度、中惡性度及高惡性度類別(參見「The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project」Cancer 49 (1982):2112-2135)。低惡性度淋巴瘤為頑固性的，中值存活期為5至10年(Horning及Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475)。雖然化學療法可誘導大部分頑固性淋巴瘤緩解，但很少治癒且大部分人類個體最終復發，需要進一步治療。雖然中惡性度及高惡性度淋巴瘤為更具侵襲性之腫瘤，但化學療法治癒其之機會更大。然而，此等人類個體中大部分將復發且需要進一步治療。
在一個例示性實施例中，淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在另一例示性實施例中，淋巴瘤為B細胞NHL。在另一例示性實施例中，淋巴瘤係選自由以下組成之群：伯基特氏淋巴瘤(例如地方病伯基特氏淋巴瘤及偶發性伯基特氏淋巴瘤)、皮膚B細胞淋巴瘤、皮膚邊緣區淋巴瘤(MZL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、瀰漫性混合型小細胞及大細胞淋巴瘤、瀰漫性小分裂細胞淋巴瘤、瀰漫性小淋巴球性淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性小分裂細胞(1級)、濾泡性混合型小分裂及大細胞淋巴瘤(2級)、濾泡性大細胞淋巴瘤(3級)、血管內大B細胞淋巴瘤、血管內淋巴瘤病、大細胞免疫母細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B-淋巴母細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、結外邊緣區B細胞淋巴瘤-黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、原發縱隔B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)，及原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。
在一個例示性實施例中，該疾病係選自由以下組成之群：低惡性度及/或濾泡性NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏或其他高惡性度NHL、套細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
本文在某些實施例中進一步揭示一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包含：向人類個體投與治療有效量之本文所述雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、復發性或難治性套細胞淋巴瘤、復發性或難治性濾泡性淋巴瘤。 CLL/SLL
慢性淋巴球性白血病及小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)通常視為臨床表現略微不同之相同疾病。癌細胞聚集之位置決定其稱作CLL還是SLL。當主要在淋巴結(淋巴系統(在體內發現之主要為微小脈管之系統)之利馬豆狀結構)中發現癌細胞時，其稱作SLL。SLL佔所有淋巴瘤之約5%至10%。當大部分癌細胞在血流及骨髓中時，其稱作CLL。在一個例示性實施例中，該疾病為理查特症候群(Richter's syndrome)。在一個例示性實施例中，該疾病為理查特轉型。
慢性淋巴性白血病(CLL)為最常見類型白血病。據估計，美國100,760人患有CLL或處於CLL緩解期。新診斷患有CLL之大部分(＞75%)人超過50歲。當前CLL療法集中於控制疾病及其症狀而非徹底治癒。藉由化學療法、放射療法、生物療法或骨髓移植來治療CLL。症狀有時以外科手術(對腫大的脾臟進行脾切除術移除)或藉由放射療法(對「腫脹淋巴結」進行「減積」)治療。雖然CLL在大多數情況下緩慢進展，但其一般視為不可治癒。某些CLL歸類為高風險。如本文所用，「高風險CLL」意謂特徵為以下中之至少一者的CLL：1) 17p13-；2) 11q22-；3)未突變IgVH以及ZAP-70+及/或CD38+；或4)三染色體症12。
當人類個體之臨床症狀或血液計數指示疾病已惡化至其可能影響人類個體之生活品質的程度時，典型地投與CLL療法。
小淋巴球性白血病(SLL)極類似於上述CLL且亦為B細胞癌症。在SLL中，異常淋巴球主要影響淋巴結。然而，在CLL中，異常細胞主要影響血液及骨髓。脾臟在兩種病狀中均可受影響。SLL在非霍奇金淋巴瘤所有個案中佔約1/25。雖然其可發生在青年至老年之任何時間，但很少發生在50歲以下。SLL被視為頑固性淋巴瘤。此意謂疾病惡化非常緩慢，且人類個體往往在診斷之後存活多年。然而，大部分人類個體經診斷患有晚期疾病，且雖然SLL對多種化學療法藥物反應良好，但一般認為其不可治癒。雖然一些癌症往往更常發生在一種性別或另一性別中，但由SLL引起之個案及死亡在男性與女性之間均分。診斷時的平均年齡為60歲。
雖然SLL具頑固性，但其為持續漸進的。此疾病之常見模式為對放射療法及/或化學療法之一具有高反應率，存在疾病緩解時段。此後在數月或數年後不可避免地復發。再次治療再次引起反應，但疾病將再次復發。此意謂雖然SLL之短期預後非常良好，但隨時間推移，許多人類個體出現復發性疾病之致命併發症。考慮到經診斷患有CLL及SLL之典型個體的年齡，此項技術中需要副作用最小、不妨礙人類個體之生活品質的針對該疾病之簡單有效療法。本發明滿足此項技術中之此長期需要。
在一個例示性實施例中，提供一種用於治療人類個體之CLL的方法，其包含以本文所述之給藥方案將一定量的本文所述雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與患有CLL的人類個體，投與的時段足以治療CLL (諸如達成積極治療反應)。
在一個例示性實施例中，提供一種用於治療人類個體之SLL的方法，其包含以本文所述之給藥方案將一定量的本文所述雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與患有SLL的人類個體，投與的時段足以治療SLL (諸如達成積極治療反應)。
在一些實施例中，根據本文所述之方法治療癌症。在一個實施例中，藉由在一或多個階段向人類個體投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)來治療癌症(諸如達成積極治療反應)。各階段包含根據本文所述之給藥方案提供一定劑量的本文所述雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。各階段可持續一或多個週或月，或直至達成積極治療反應，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，達成積極治療反應之後，停止投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，且積極治療反應減少或消失後，再次開始投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至部分緩解。在一個實施例中，投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)直至完全緩解。
在一個實施例中，治療方法包含在一至二十個階段投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，治療方法包含在四個或五個或六個或七個階段投與本文所述之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，相同給藥方案可在一個階段進行一(1)至二十(20)次，或直至達成積極治療反應，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，給藥方案具有劑量(抗體數量)及投與時間(投與該劑量的時間長度)。
在一個實施例中，該方法包含第一階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段，其中各階段不同。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段，其中各階段為不同的。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段，其中各階段為不同的。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段，其中各階段為不同的。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段及第六階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段及第六階段，其中各階段為不同的。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段及第六階段及第七階段。在一個實施例中，該方法包含第一階段及第二階段及第三階段及第四階段及第五階段及第六階段及第七階段，其中各階段為不同的。
應理解，XmAb ®13676可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。
亦將理解，XmAb ®13676的生物類似物可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。
進一步將理解，XmAb ®13676的生物等效物可作為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體用於本文所提供之本發明所有方法中。
在一些實施例中，提供一種治療個體之表現CD20之癌症的方法，該方法包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一個特定實施例中，表現CD20的癌症為B細胞惡性病。在一些實施例中，提供一種治療個體之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種治療個體之慢性淋巴球性白血病的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種治療個體之毛細胞白血病的方法，該方法包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種治療個體之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種治療個體之小淋巴球性淋巴瘤的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種抑制個體之表現CD20之癌細胞之生長或增殖的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一個特定實施例中，表現CD20的癌症為B細胞惡性病。在一些實施例中，提供一種藉由多肽抑制個體之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤細胞生長或增殖的方法，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種藉由多肽抑制個體之慢性淋巴球性白血病細胞生長或增殖的方法，其該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種抑制個體毛細胞白血病細胞生長或增殖的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種抑制個體之瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症細胞生長或增殖的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，提供一種抑制個體之小淋巴球性淋巴瘤細胞生長或增殖的方法，其包含向該個體投與多肽，該多肽包含能夠結合至CD3的第一元件及能夠結合至CD20的第二元件。在一些實施例中，多肽為多特異性抗體。在一些實施例中，多肽為雙特異性抗體。在一個實施例中，多特異性抗體包含雙特異性抗體。在一個實施例中，第一元件為CD3抗原結合域。在一個實施例中，第二元件為CD20抗原結合域。在一個實施例中，第一元件為CD3抗原結合片段。在一個實施例中，第二元件為CD20抗原結合片段。在一個特定實施例中，雙特異性抗體為雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體。在一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。 V. a. 劑量
劑量為定義時段內投與人類個體之抗體的特定量。投與人類個體之抗體的量亦稱為劑量。該劑量投與人類個體的時間亦稱為投與時間。 V.a.i. 劑量
可藉由在投與後量測血液中之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之量來確定或調節劑量，例如獲取生物樣品及利用靶向雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)之抗原結合區的抗個體基因型抗體。可基於人類個體之體重來確定劑量，諸如藉由將人類個體之體重(例如kg)乘以劑量(諸如本文所述之劑量)。在第一階段投與之前，諸如在第一階段投與之前一天，可評估人類個體的體重。對於體重超過100 kg的人類個體而言，靜脈內劑量可基於100 kg體重計算，而非基於人類個體之實際體重計算。
若人類個體之體重發生某種量的變化(例如相對於第一階段評估之前的體重評估，超過約5%、超過約10%)，則第一階段投與之第一次劑量之後，可修改後續劑量。此時，可利用當前體重來再計算輸注當天的體重。
在一些實施例中，將本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)的預致敏劑量投與個體。在一些實施例中，預致敏劑量為投與個體之本發明雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體的第一次劑量。在一些實施例中，預致敏劑量為第一階段投與個體之本發明雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體的劑量。在一些實施例中，預致敏劑量為低於後續劑量(例如第二次劑量、第三次劑量、第四次劑量及/或任何後續劑量)的劑量。在一些實施例中，預致敏劑量為單一DLT發生時的最低劑量。在一些實施例中，預致敏劑量為不引起細胞介素釋放症候群(CRS)出現的劑量。在一些實施例中，第一階段投與預致敏劑量，或預致敏劑量對應於本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)的第一階段治療。在一些實施例中，第1週期之第1天投與預致敏劑量。在一些實施例中，向個體投與超過一次預致敏劑量(例如第一次劑量及/或第二次劑量為預致敏劑量)。在一些實施例中，僅在本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體治療的第一天投與預致敏劑量。在一些實施例中，預致敏劑量的範圍為約5 µg/kg至約20 µg/kg、約5 µg/kg至約90 µg/kg、約8 µg/kg至約12 µg/kg、約20 µg/kg至約30 µg/kg、約23 µg/kg至約27 µg/kg、約40 µg/kg至約50 µg/kg、約43 µg/kg至約47 µg/kg、約70 µg/kg至約90 µg/kg，或約75 µg/kg至約85 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量為約、至少約或至多約90 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量為約、至少約或至多約80 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量為約、至少約或至多約45 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量為約、至少約或至多約25 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量為約、至少約或至多約10 µg/kg。在一些實施例中，預致敏劑量不依賴於個體之體重。在一些實施例中，預致敏劑量為約或至多約0.8 mg。在一些實施例中，預致敏劑量為約或至多約：0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1,4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg或2 mg。在一些實施例中，預致敏劑量係在約0.5 mg至約1.2 mg之間、在約0.7 mg至約1 mg之間、在約0.7 mg至約0.9 mg之間、在約0.2 mg至約1.5 mg之間、在約0.1 mg至約1.8 mg之間，或在約0.1 mg至約2 mg之間。
該劑量亦可以體重非依賴方式提供給人類個體。請參見例如段落 P - U。
段落 A 包括以下劑量 ：在一個實施例中，該劑量在約0.5 µg/kg與約650 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約15 µg/kg與約650 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約35 µg/kg與約650 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約35 µg/kg與約525 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約40 µg/kg與約500 µg/kg之間。
段落 B 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約0.1 µg/kg與約1 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約0.3 µg/kg與約1 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約0.5 µg/kg與約0.9 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約0.6 µg/kg與約0.8 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約0.7 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為0.7 µg/kg。
段落 C 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約0.9 µg/kg與約5 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約1.5 µg/kg與約4 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約1.8 µg/kg與約3.5 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約2.0 µg/kg與約3.0 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約2.2 µg/kg與約2.6 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約2.4 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為2.4 µg/kg。
段落 D 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約2 µg/kg與約20 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約3 µg/kg與約16 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約4 µg/kg與約14 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約5 µg/kg與約12 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約6 µg/kg與約10 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約7 µg/kg與約9 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約7 µg/kg與約8 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約7.2 µg/kg與約7.8 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為7.5 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為約7.5 µg/kg。在一個實施例中，該劑量在約6 µg/kg與約14 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約7 µg/kg與約13 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約8 µg/kg與約12 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約9 µg/kg與約11 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約9.5 µg/kg與約10.5 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約10 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為10 µg/kg。
段落 E 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約5 µg/kg與約50 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約10 µg/kg與約40 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約15 µg/kg與約35 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約20 µg/kg與約30 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約22 µg/kg與約28 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約24 µg/kg與約26 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約25 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為25 µg/kg。在一個實施例中，該劑量在約15 µg/kg與約30 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約15 µg/kg與約25 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約20 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為20 µg/kg。
段落 F 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約15 µg/kg與約65 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約20 µg/kg與約60 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約25 µg/kg與約55 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約30 µg/kg與約50 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約35 µg/kg與約50 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約40 µg/kg與約50 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約42 µg/kg與約48 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約45 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為45 µg/kg。
段落 G 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約25 µg/kg與約75 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約35 µg/kg與約65 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約40 µg/kg與約60 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約45 µg/kg與約55 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約50 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為50 µg/kg。
段落 H 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約20 µg/kg與約140 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約40 µg/kg與約120 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約45 µg/kg與約115 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約50 µg/kg與約110 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約55 µg/kg與約105 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約60 µg/kg與約100 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約65 µg/kg與約95 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約70 µg/kg與約90 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約75 µg/kg與約85 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約80 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為80 µg/kg。
段落 I 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約65 µg/kg與約175 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約75 µg/kg與約165 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約85 µg/kg與約155 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約95 µg/kg與約145 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約105 µg/kg與約135 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約115 µg/kg與約135 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約120 µg/kg與約130 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約125 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為125 µg/kg。
段落 J 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約140 µg/kg與約200 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約145 µg/kg與約195 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約150 µg/kg與約190 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約155 µg/kg與約185 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約160 µg/kg與約180 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約165 µg/kg與約175 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約170 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為170 µg/kg。
段落 K 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約180 µg/kg與約320 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約190 µg/kg與約310 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約200 µg/kg與約300 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約210 µg/kg與約290 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約220 µg/kg與約280 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約230 µg/kg與約270 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約240 µg/kg與約260 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約250 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為250 µg/kg。
段落 L 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，該劑量在約240 µg/kg與約460 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約250 µg/kg與約450 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約260 µg/kg與約440 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約270 µg/kg與約430 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約280 µg/kg與約420 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約290 µg/kg與約410 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約300 µg/kg與約400 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約310 µg/kg與約400 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約320 µg/kg與約400 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約330 µg/kg與約390 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約340 µg/kg與約380 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量在約350 µg/kg與約370 µg/kg之間。在一個實施例中，該劑量為約360 µg/kg。在一個實施例中，該劑量為360 µg/kg。
段落 M 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約350 µg/kg與約650 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約400 µg/kg與約600 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約400 µg/kg與約500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約425 µg/kg與約475 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約450 µg/kg與約470 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量為約460 µg/kg。在一個實施例中，劑量為460 µg/kg。在一個實施例中，劑量在約525 µg/kg與約600 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約550 µg/kg與約600 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約560 µg/kg與約580 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量為約570 µg/kg。在一個實施例中，劑量為570 µg/kg。在一個實施例中，劑量為約575 µg/kg。在一個實施例中，劑量為575 µg/kg。在一個實施例中，劑量在約450 µg/kg與約550 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約475 µg/kg與約525 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量為約500 µg/kg。在一個實施例中，劑量為500 µg/kg。
段落 N 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約600 µg/kg與約1,000 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約600 µg/kg與約950 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約600 µg/kg與約900 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約600 µg/kg與約850 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約625 µg/kg與約825 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約650 µg/kg與約800 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約650 µg/kg與約775 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約650 µg/kg與約750 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約675 µg/kg與約725 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量為約700 µg/kg。在一個實施例中，劑量為700 µg/kg。
段落 O 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約900 µg/kg與約1,600 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約950 µg/kg與約1,600 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,100 µg/kg與約1,550 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,100 µg/kg與約1,500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,150 µg/kg與約1,500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,200 µg/kg與約1,500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,250 µg/kg與約1,500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,300 µg/kg與約1,500 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,325 µg/kg與約1,475 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,350 µg/kg與約1,450 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量在約1,375 µg/kg與約1,425 µg/kg之間。在一個實施例中，劑量為約1,400 µg/kg。在一個實施例中，劑量為1,400 µg/kg。
段落 P 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約0.2 mg與約1.2 mg之間。在一個實施例中，劑量在約0.4 mg與約1.2 mg之間。在一個實施例中，劑量在約0.5 mg與約1.1 mg之間。在一個實施例中，劑量在約0.6 mg與約1.0 mg之間。在一個實施例中，劑量在約0.7 mg與約0.9 mg之間。在一個實施例中，劑量為約0.8 mg。在一個實施例中，劑量為0.8 mg。
段落 Q 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約1 mg與約3 mg之間。在一個實施例中，劑量在約1.2 mg與約2.8 mg之間。在一個實施例中，劑量在約1.4 mg與約2.6 mg之間。在一個實施例中，劑量在約1.6 mg與約2.4 mg之間。在一個實施例中，劑量在約1.8 mg與約2.2 mg之間。在一個實施例中，劑量在約1.9 mg與約2.1 mg之間。在一個實施例中，劑量為約2 mg。在一個實施例中，劑量為2 mg。
段落 R 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約3 mg與約7 mg之間。在一個實施例中，劑量在約3.1 mg與約7 mg之間。在一個實施例中，劑量在約3.5 mg與約6.5 mg之間。在一個實施例中，劑量在約4 mg與約6 mg之間。在一個實施例中，劑量在約4.5 mg與約5.5 mg之間。在一個實施例中，劑量在約4.8 mg與約5.2 mg之間。在一個實施例中，劑量為約5 mg。在一個實施例中，劑量為5 mg。
段落 S 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約7 mg與約30 mg之間。在一個實施例中，劑量在約7 mg與約15 mg之間。在一個實施例中，劑量在約15 mg與約25 mg之間。在一個實施例中，劑量在約16 mg與約24 mg之間。在一個實施例中，劑量在約17 mg與約23 mg之間。在一個實施例中，劑量在約18 mg與約22 mg之間。在一個實施例中，劑量在約19 mg與約21 mg之間。在一個實施例中，劑量為約20 mg。在一個實施例中，劑量為20 mg。
段落 T 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約30 mg與約40 mg之間。在一個實施例中，劑量在約31 mg與約39 mg之間。在一個實施例中，劑量在約32 mg與約38 mg之間。在一個實施例中，劑量在約33 mg與約37 mg之間。在一個實施例中，劑量在約34 mg與約36 mg之間。在一個實施例中，劑量為約35 mg。在一個實施例中，劑量為35 mg。
段落 U 包括以下劑量中之任一者 ：在一個實施例中，劑量在約40 mg與約55 mg之間。在一個實施例中，劑量在約42 mg與約54 mg之間。在一個實施例中，劑量在約44 mg與約53 mg之間。在一個實施例中，劑量在約46 mg與約52 mg之間。在一個實施例中，劑量在約48 mg與約51 mg之間。在一個實施例中，劑量為約50 mg。在一個實施例中，劑量為50 mg。
在一個實施例中，劑量投與人類個體約5分鐘至約10小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約5分鐘至約5小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約5分鐘至約60分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約5分鐘至約30分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約30分鐘至約60分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約60分鐘分鐘至約90分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約90分鐘至約2小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約一小時至約三小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約兩小時至約四小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約三小時至約五小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約四小時至約六小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約五小時至約七小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約六小時至約八小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約七小時至約九小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約八小時至約十小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約一小時或約三小時或約四小時或約五小時或約六小時或約七小時或約八小時或約九小時或約十小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體約90分鐘至約150分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約105分鐘至約135分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約115分鐘至約125分鐘。在一個實施例中，劑量投與人類個體約兩小時。在一個實施例中，劑量投與人類個體兩小時。 V.b. 給藥方案
在一個實施例中，各給藥方案包含向人類個體提供至少一次劑量的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)(每週或每個月/設定時段的天數或週數)。調整給藥方案以得到最佳所需反應(例如積極治療反應)。本發明方法中所用雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體的有效劑量及劑量方案視所治療之疾病或病狀而定。在一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。 每週一次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示的劑量每週投與一次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示的劑量每週投與一次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個例示性實施例中，約5天至約10天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每5至10天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約5天至約9天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每5至9天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約6天至約8天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每6至8天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約6天至約10天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每6至10天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約7天至約9天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每7至9天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，XmAb ®13676的靜脈內劑量每7天投與約一次。在一個例示性實施例中，每7天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每週投與劑量約一次。在一個例示性實施例中，XmAb ®13676的靜脈內劑量每週投與一次。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每週投與約一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676每週約一次。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676每週一次。 每兩週一次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每兩週投與一次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每兩週投與一次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個例示性實施例中，約10天至約18天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每10至18天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約11天至約17天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每11至17天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約12天至約16天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每12至16天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約13天至約15天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，每13至15天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，XmAb ®13676的靜脈內劑量約每14天投與一次。在一個例示性實施例中，每7天投與劑量一次。在一個例示性實施例中，約每週投與劑量一次。在一個例示性實施例中，XmAb ®13676的靜脈內劑量每週投與一次。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，約每兩週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，約每兩週靜脈內投與XmAb ®13676一次。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每兩週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，每兩週靜脈內投與XmAb ®13676一次。 每三週一次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每三週投與一次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每三週投與一次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，三週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676每週一次。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，約每三週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，約每三週靜脈內投與XmAb ®13676一次。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每三週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，每三週靜脈內投與XmAb ®13676一次。 每四週一次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每四週投與一次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量每四週投與一次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，約每四週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，約每四週靜脈內投與XmAb ®13676一次。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每四週投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，每四週靜脈內投與XmAb ®13676一次。 一個月兩次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以選自由以下組成之群組的劑量一個月投與兩次：段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O，或其任何組合。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量一個月投與兩次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，一個月投與約兩次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，一個月約兩次靜脈內投與XmAb ®13676。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，一個月投與兩次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，一個月兩次靜脈內投與XmAb ®13676。 一個月三次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示的劑量一個月投與三次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量一個月投與三次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，一個月投與約三次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，一個月約三次靜脈內投與XmAb ®13676。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，一個月投與三次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，一個月三次靜脈內投與XmAb ®13676。 每月一次給藥方案
在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M或段落N或段落O中之任一者或其任何組合中所揭示的劑量一個月投與一次。在一個實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)劑量係以段落P或段落Q或段落R或段落S或段落T或段落U中之任一者或其任何組合中所揭示之劑量一個月投與一次。投藥時間可為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每個月投與約一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，每個月約一次靜脈內投與XmAb ®13676。在本文所提供之治療方法的特定實施例中，每個月投與一次的雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在一些實施例中，每個月靜脈內投與XmAb ®13676一次。 其他給藥方案
在一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之表現CD20之癌症的方法，其包含向該個體投與雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含結合至CD20的第一抗原結合域及結合至CD3的第二抗原結合域(抗CD20 x 抗CD3抗體)，其中首先在第1天向個體投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第一次劑量，且隨後在該第一次劑量之後的約1週及隨後每隔一定時間投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第二次劑量。在一特定實施例中，每隔約1週的一定時間投與第二次劑量(每週劑量)。在另一態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之表現CD20之癌症的方法，其包含向該個體投與雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含結合至CD20的第一抗原結合域及結合至CD3的第二抗原結合域(抗CD20 x 抗CD3抗體)，其中首先在第1天向個體投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第一次劑量，且隨後在第一次劑量之後的約2週及隨後每隔一定時間投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第二次劑量。在一個特定實施例中，每隔約2週的一定時間投與第二次劑量(兩月一次劑量)。在另一態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之表現CD20之癌症的方法，其包含向該個體投與雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含結合至CD20的第一抗原結合域及結合至CD3的第二抗原結合域(抗CD20 x 抗CD3抗體)，其中首先在第1天向個體投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第一次劑量，且隨後在該第一次劑量之後的約一個月及隨後每隔一定時間投與抗CD20 x 抗CD3抗體的第二次劑量。在一特定實施例中，每隔約一個月的一定時間投與第二次劑量(每月劑量)。在特定實施例中，靜脈內投與抗CD20 x 抗CD3抗體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與該個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約500 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約25 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.7 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約2.4 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約7.5 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約20 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約45 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約80 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約80 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約125 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約125 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約170 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約170 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約250 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約250 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約360 µg/kg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約360 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約500 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約500 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約500 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約500 µg/kg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約2 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約20 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約35 mg之量投與個體。在一個實施例中，第一次劑量以約0.8 mg之量投與個體，且第二次劑量以約50 mg之量投與個體。在前述方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676 (普拉莫單抗)。在前述方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676的生物類似物。在前述方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676的生物等效物。 V.c. 階段
在一個實施例中，一個階段包含執行一定次數的給藥方案。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行一次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行兩次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行三次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行四次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行五次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行六次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行七次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行八次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行九次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十一次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十二次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十三次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十四次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十五次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十六次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十七次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十八次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行十九次。在一個實施例中，給藥方案在一個階段中執行二十次。在一個實施例中，給藥方案繼續執行，直至癌症(例如血液癌症)出現積極治療反應(例如完全或部分反應)。
在一個實施例中，該階段為每週一次的本文所述給藥方案，持續時間為一週。在一個實施例中，該階段為每週一次的本文所述給藥方案，持續時間為兩週。在一個實施例中，該階段為每週一次的本文所述給藥方案，持續時間為三週。在一個實施例中，該階段為每週一次的本文所述給藥方案，持續時間為四週。 V.d. 積極治療反應
在一些實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)治療難治性白血病或淋巴瘤。在一個實施例中，對於本文所述之任何方法而言，當表現CD20之癌症出現積極治療反應(諸如部分緩解及/或完全緩解)時，該方法進一步包括根據本文所述之給藥方案、以對應於積極治療反應(諸如部分緩解及/或完全緩解)的相同劑量或該劑量(加或減)約10%內、或該劑量(加或減)約20%內、該劑量(加或減)約30%內的劑量提供雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。在一個實施例中，對於本文所述之任何方法而言，當表現CD20之癌症出現積極治療反應(諸如部分緩解及/或完全緩解)時，該方法進一步包括根據本文所述之每週一次給藥方案或本文所述之每三週一次給藥方案或本文所述之每四週一次給藥方案或本文所述之一個月兩次給藥方案或本文所述之一個月三次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以對應於積極治療反應(諸如部分緩解及/或完全緩解)的相同劑量或該劑量(加或減)約10%內或該劑量(加或減)約20%內、該劑量(加或減)約30%內的劑量提供雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。 VI. 實施例 一個階段
本文所揭示之治療方法可包含第一階段，例如，其中根據特定給藥方案、特定劑量及特定投藥時間進行第一階段投藥。在一個實施例中，該方法包含第一階段，其中每週投與雙特異性抗體(例如XmAb ®13676)一次。在一個實施例中，該方法包含第一階段，其中每週投與雙特異性抗體(例如XmAb ®13676)一次。
在一個實施例中，在該方法包含其中本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)每週投與一次的第一階段的情況下，劑量可為如段落A或段落B或段落C或段落D或段落E或段落F或段落G或段落H或段落I或段落J或段落K或段落L或段落M中所述的任一種劑量。此第一階段可繼續進行，直至癌症(例如表現CD20的癌症)出現積極治療反應為止。
在包含本文所提供之第一階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 8A 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在該第一階段中，以段落J內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中該第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在該第一階段中，以約160 μg/kg與約180 μg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約170 μg/kg之第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 9A 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以段落K內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約240 μg/kg與約260 μg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約250 μg/kg之第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 10A 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在該第一階段中，以段落L內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約350 μg/kg與約370 μg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約360 μg/kg之第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 11A 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以段落M內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約475 μg/kg與約525 μg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段，其中在第一階段中，以約500 μg/kg之第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第一階段繼續進行，其中各第一階段劑量在前一次第一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第一階段投藥八次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第一階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第一階段投藥八次之後，該方法進一步包含第二階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第一階段劑量或該第一階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 兩個階段
本文所揭示之治療方法可包含第一階段及第二階段。在第一階段中，本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)可根據第一給藥方案、以第一階段劑量投與。在第二階段中，本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)可根據第二給藥方案、以第二階段劑量投與。在一個實施例中，第二階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第三階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案、以約第二階段劑量或該第二階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段及第二階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 1B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段及第二階段，其中在第一階段中，以段落H內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落I內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，其中第二階段繼續進行，其中各第二階段劑量在前一次第二階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第二階段投藥七次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第二階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第二階段投藥七次之後，該方法進一步包含第三階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第二階段劑量或該第二階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段及第二階段，其中在第一階段中，以約75 µg/kg與約85 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第二階段繼續進行，其中各第二階段劑量在前一次第二階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第二階段投藥七次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第二階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第二階段投藥七次之後，該方法進一步包含第三階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第二階段劑量或該第二階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一些實施例中，本發明之治療方法包含在第一階段及第二階段中將本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)投與個體。在一些實施例中，該方法包含超過兩個階段(例如三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或超過十個階段)。在一些實施例中，在第一階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約70 µg/kg至約90 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約120 µg/kg至約130 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段之後的各後續階段(例如第三、第四、第五、第六、第七或超過第七階段)，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約120 µg/kg至約130 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，在第一階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約80 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約125 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段之後的各後續階段(例如第三、第四、第五、第六、第七或超過第七階段)中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約125 µg/kg之量投與個體。在一些實施例中，後續階段係在前一個階段之後的約6天至約8天投與。在一些實施例中，在前一階段之後的約13天至約17天，進行後續階段投藥。在一些實施例中，在前一階段之後的約13天至約15天，進行後續階段投藥。在一些實施例中，在前一階段之後的約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20天或超過約20天，進行後續階段投藥。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 特定劑量
在一個實施例中，治療方法包含第一階段及第二階段，其中在第一階段中，以約80 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約125 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第二階段繼續進行，其中各第二階段劑量在前一次第二階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第二階段投藥七次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第二階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第二階段投藥七次之後，該方法進一步包含第三階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第二階段劑量或該第二階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 三個階段
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段及第三階段，其中在第一階段中，以第一階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第二階段中，以第二階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，且其中在第三階段中，以第三階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，第一、第二及第三階段劑量相同。在一個實施例中，第一、第二及第三階段劑量中的兩者相同(亦即，兩者相同且一者不同)。在一個實施例中，第一、第二及第三階段劑量不同。在一個實施例中，第三階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第四階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第三階段劑量或該第三階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段、第二階段及第三階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 四個階段
本文所揭示之治療方法可包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以第一階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第二階段中，以第二階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第三階段中，以第三階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，且其中在第四階段中，以第四階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，第一、第二、第三及第四階段劑量相同。在一個實施例中，第一、第二、第三及第四階段劑量中之三者相同(亦即，三者相同且一者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三及第四階段劑量中之兩者相同(亦即，兩者相同且兩者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三及第四階段劑量不同。在一個實施例中，第四階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段、第二階段、第三階段及第四階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 2B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以段落F內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落H內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第四階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約40 µg/kg與約50 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約75 µg/kg與約85 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約45 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約80 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 1C 組 ( 遞減 )
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以段落P內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落Q內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落S內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落T內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約0.6 mg與約1 mg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約1.2 mg與約2.8 mg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約15 mg與約25 mg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約30 mg與約40 mg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約0.8 mg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約2 mg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約20 mg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約35 mg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 2C 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以段落P內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落Q內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落S內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落U內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約0.6 mg與約1 mg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約1.2 mg與約2.8 mg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約15 mg與約25 mg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約45 mg與約55 mg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段及第四階段，其中在第一階段中，以約0.8 mg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約2 mg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約20 mg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約50 mg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，其中第四階段繼續進行，其中各第四階段劑量在前一次第四階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第四階段投藥五次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第四階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第四階段投藥五次之後，該方法進一步包含第五階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第四階段劑量或該第四階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 五個階段
本文所揭示之治療方法可包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以第一階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第二階段中，以第二階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第三階段中，以第三階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第四階段中，以第四階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，且其中在第五階段中，以第五階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四及第五階段劑量相同。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四及第五階段劑量中之四者相同(亦即，四者相同且一者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四及第五階段劑量中之三者相同(亦即，三者相同且兩者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四及第五階段劑量中之兩者相同(亦即，兩者相同且三者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四及第五階段劑量不同。在一個實施例中，第五階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 3B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以段落F內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落H內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約40 µg/kg與約50 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約75 µg/kg與約85 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約45 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約80 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 3Bi 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以段落E內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落G內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約45 µg/kg與約55 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約25 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約50 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。
在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 經修改的 5B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以段落D內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落E內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以段落L內所述的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以段落M內所述的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，其中各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間或約13天與17天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥四次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天與之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約300 µg/kg與約400 µg/kg之間的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以約450 µg/kg與約550 µg/kg之間的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，其中各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥四次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以約10 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約25 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約360 µg/kg的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以約500 µg/kg的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間或約13天與17天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥四次。
在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥四次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 1C 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以段落P內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落Q內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落S內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落T內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落U內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約0.6 mg與約1 mg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約1.2 mg與約2.8 mg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約15 mg與約25 mg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約30 mg與約40 mg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約42 mg與約54 mg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段，其中在第一階段中，以約0.8 mg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約2 mg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約20 mg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約35 mg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約50 mg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第五階段繼續進行，其中各第五階段劑量在前一次第五階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第五階段投藥四次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第五階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第五階段投藥四次之後，該方法進一步包含第六階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第五階段劑量或該第五階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一些實施例中，本發明之治療方法包含將本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段中投與個體。在一些實施例中，該方法包含超過五個階段(例如六個、七個、八個、九個、十個或超過十個階段)。在一些實施例中，在第一階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.5 mg至約1.5 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約1.5 mg至約2.5 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第三階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約15 mg至約25 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第四階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約30 mg至約35 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第五階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg至約55 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第五階段之後的各後續階段(例如第六、第七或超過第七階段)中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg至約55 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第一階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.8 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第二階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約2 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第三階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第四階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約35 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第五階段中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約50 mg之量投與個體。在一些實施例中，在第五階段之後的各後續階段(例如第六、第七或超過第七階段)中，本發明之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約50 mg之量投與個體。在一些實施例中，在前一階段之後的約6天至約8天，進行後續階段投藥(例如在第一階段之後的約6天至約8天，進行第二階段投藥)。在一些實施例中，在前一階段之後的約13天至約17天，進行後續階段投藥。在一些實施例中，在前一階段之後的約13天至約15天，進行後續階段投藥。在一些實施例中，在前一階段之後的約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20天或超過約20天，進行後續階段投藥。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 六個階段
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以第一階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第二階段中，以第二階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第三階段中，以第三階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第四階段中，以第四階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第五階段中，以第五階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，且其中在第六階段中，以第六階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量相同。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量中之五者相同(亦即，五者相同且一者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量中之四者相同(亦即，四者相同且兩者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量中之三者相同(亦即，三者相同且三者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量中之兩者相同(亦即，兩者相同且四者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五及第六階段劑量不同。在一個實施例中，第六階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 4B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以段落E內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天之約8天之間，在第二階段中，以段落G內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以段落L內所述的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各第六階段劑量在前一次第六階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約45 µg/kg與約55 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各第六階段劑量在前一次第六階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以約25 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約50 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約360 µg/kg的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各階段劑量在前一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 經修改的 4B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以段落D內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落E內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以段落L內所述的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各第六階段劑量在前一次第六階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各第六階段劑量在前一次第六階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段，其中在第一階段中，以約10 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約25 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約360 µg/kg的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第六階段繼續進行，其中各階段劑量在前一階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第六階段投藥三次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第六階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第六階段投藥三次之後，該方法進一步包含第七階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第六階段劑量或該第六階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 七個階段
本文所揭示之治療方法可包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以第一階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第二階段中，以第二階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第三階段中，以第三階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第四階段中，以第四階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第五階段中，以第五階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，其中在第六階段中，以第六階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)且其中在第七階段中，以第七階段劑量投與本文所提供之雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量相同。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量中之六者相同(亦即，六者相同且一者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量中之五者相同(亦即，五者相同且兩者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量中之四者相同(亦即，四者相同且三者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量中之三者相同(亦即，三者相同且四者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量中之兩者相同(亦即，兩者相同且五者不同)。在一個實施例中，第一、第二、第三、第四、第五、第六及第七階段劑量不同。在一個實施例中，第七階段繼續進行，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或該第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在包含本文所提供之第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 5B 組
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以段落E內所述的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以段落G內所述的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以段落I內所述的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以段落J內所述的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以段落K內所述的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以段落L內所述的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以段落M內所述的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，其中各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥兩次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥兩次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或該第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約45 µg/kg與約55 µg/kg之間的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約120 µg/kg與約130 µg/kg之間的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約160 µg/kg與約180 µg/kg之間的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，其中各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥兩次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥兩次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或該第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在一個實施例中，治療方法包含第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段，其中在第一階段中，以約25 µg/kg的第一階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第二階段中，以約50 µg/kg的第二階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第三階段中，以約125 µg/kg的第三階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第四階段中，以約170 µg/kg的第四階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第五階段中，以約250 µg/kg的第五階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第六階段中，以約360 µg/kg的第六階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)一次，接著在隨後的約6天與約8天之間，在第七階段中，以約500 µg/kg的第七階段劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)至少一次，其中第七階段繼續進行，其中各第七階段劑量在前一次第七階段劑量之後的約6天與約8天之間投與，直至達成積極治療反應為止，或只要有積極治療反應即可。在一個例示性實施例中，第七階段投藥兩次。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後，第七階段繼續進行，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或治療終止為止。在一個實施例中，在達成積極治療反應之後或在第七階段投藥兩次之後，該方法進一步包含第八階段，其中根據本文所述之每兩週一次給藥方案或本文所述之每月一次給藥方案，以約第七階段劑量或該第七階段劑量(加或減)約10%或約20%或約30%內的劑量投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體(例如XmAb ®13676)，直至不再出現積極治療反應、測定出無功效、觀測到毒性程度不可接受或人類個體終止為止。投藥時間可為獨立地為本說明書通篇所述的任何投藥時間。
在本文所提供之治療方法的一個特定實施例中，雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。在某些實施例中，靜脈內投與XmAb ®13676。 VII. 人類個體選擇
可基於本文所述之準則選擇人類個體。在一個例示性實施例中，人類個體年齡為18歲或更大。在一個例示性實施例中，人類個體已診斷患有本文所述之癌症。在一個例示性實施例中，可基於獲自人類個體之樣品(例如組織樣品或血液樣品)中的CD20表現量來選擇人類個體。可藉由此項技術中已知的分析(例如流式細胞術或免疫組織化學)測定CD20表現量。在一個例示性實施例中，人類個體的東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態為0、1或2。在一個例示性實施例中，人類個體已確診患有DLBCL或轉型的低惡性度淋巴瘤伴可量測的疾病。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷患有以下疾病之一：非特指型(NOS) DLBCL；富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤；原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；原發皮膚DLBCL，腿型；EBV+ DLBCL，NOS；與慢性炎症相關的DLBCL；存在MYC及BCL2及/或BCL6重排的高惡性度B細胞淋巴瘤；高惡性度B細胞淋巴瘤，NOS；3b級濾泡性淋巴瘤；或轉型的濾泡性淋巴瘤。在一個例示性實施例中，人類個體在2種或更多種標準治療選項之後為難治的或已復發，其中至少一種治療選項必須已包括抗CD20抗體療法。在一個例示性實施例中，對於患有轉化型濾泡性淋巴瘤的人類個體而言，該人類個體在總共2線或更多線先前化學免疫療法(其中至少一者須針對轉型DLBCL)之後出現復發性/難治性疾病。在一個例示性實施例中，人類個體不為適於或排斥造血幹細胞移植治療的候選人。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷患有1級至3a級濾泡性淋巴瘤。在一個例示性實施例中，人類個體不適於標準治療選項或已窮盡標準治療選項且/或已經歷2種或更多種先前全身療法。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷患有套細胞淋巴瘤。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷患有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷存在理查特轉型(Richter transformation)。在一個例示性實施例中，人類個體經診斷患有其他頑固性B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤，尤其是以下：MALT淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤及脾邊緣區淋巴瘤。
可基於獲自人類個體之樣品(例如組織樣品或血液樣品)中的CD20表現量選擇人類個體。CD20表現量可藉由此項技術中已知的分析測定，例如流式細胞術、免疫組織化學、西方墨點法、免疫螢光分析、放射免疫分析(RIA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、均相時差式螢光(HTRF)、正電子發射斷層攝影術(PET)，或使用針對CD20蛋白之抗體或抗體片段進行的任何其他免疫偵測。在一個例示性實施例中，人類個體已窮盡標準治療選項。在一個例示性實施例中，人類個體不為造血幹細胞移植候選人。在一個例示性實施例中，人類個體排斥造血幹細胞移植。在一個例示性實施例中，人類個體在XmAb ®13676首次投與之前，持續接受至少4週的抗CD20抗體劑量。在一個例示性實施例中，人類個體的東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態為0、1或2。
可使用此項技術中已知之任何方法，例如靜脈穿刺或手指針刺，自人類個體收集血液樣品。可分離出特定類型的血細胞，擴增、冷凍及日後使用。可使用此項技術中已知之任何方法，例如切片檢查或手術，自人類個體獲得組織樣品。可使用CT成像、超音波或內窺鏡可用來以導引此類型之程序。可急驟冷凍樣品且在-80℃下儲存供日後使用。亦可用固定劑(諸如甲醛、多聚甲醛或乙酸/乙醇)來固定樣品。可自新鮮、冷凍或固定的樣品提取RNA或蛋白質，以用於分析。
儘管上文已出於說明之目的描述本文所提供之特定實施例，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離如所附申請專利範圍中所述之本發明的情況下，可對細節進行多種變更。 實例
下文提供的實例係說明通篇所述的方法。此等實例不希望將該等方法侷限於任何特定應用或操作理論。對於論述的所有恆定區位置而言，編號係根據Kabat中的EU索引(Kabat等人, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, 美國公共衛生處(United States Public Health Service)，美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda，該文獻以引用的方式全部併入)。熟習此項技術者應瞭解，此規約由免疫球蛋白序列之特定區域中的非順序編號組成，從而能夠向免疫球蛋白家族中的保守位置提供標準化參考。因此，由EU索引所定義之任何給定免疫球蛋白的位置不一定對應於其順序序列。
通用及特定科學技術概述於美國專利申請公開案2015/0307629、2014/0288275、2014/294823、2016/0229924及2016/0355608中，所述文獻以全文引用的方式併入本文中。 實例 1 XmAb ® 13676 治療計劃
此係1期多劑量劑量遞增研究，其經設計以限定安全初始預致敏劑量及最大耐受劑量及時程，描述安全及耐受性，評估PK及免疫原性，以及初步評估XmAb ®13676在患有復發性或難治性B細胞惡性疾病的人類個體中的潛在抗腫瘤活性。例示性流程圖提供於 圖 12中。
此研究將招募平行的兩組患病人類個體：確定患有非CLL B細胞惡性疾病之人類個體之預致敏劑量及最大耐受劑量(MTD)或建議劑量(RD)及時程的劑量組(NHL組；N組)；以及確定患有CLL/SLL之人類個體之預致敏劑量及MTD/RD及時程的劑量組(CLL組；C組)。
此研究設計成三個部分：
A部分，遞增劑量組，其確定初始「預致敏劑量」(單一DLT發生時的最低初始劑量)作為28天週期中以固定劑量每週重複輸注之一部分；
B部分，遞增劑量組，其確定由以下組成之給藥時程的MTD/RD：A部分中確定的第1週期第1天「預致敏劑量」，隨後在第1週期第8天至第2週期第22天的每週輸注按組以固定劑量遞增或逐步遞增劑量；以及
C部分，雙劑量組，其確定由以下組成之給藥時程的RD：第1週期第1天「預致敏劑量」，隨後為直至第2週期第1天的逐步遞增劑量輸注(初始1C組)。第3週期第1天開始，將給藥轉變成每2週一次，且在後續各週期的在第1天及第15天繼續給藥。
在兩個患病組中，將基於劑量遞增審查委員會(Dose Escalation Review Committee，DERC)對綜合安全資料的審查來確定遞增至較高劑量(或劑量時程)的群組。DERC若覺得需要，則將根據演化的試驗安全及耐受性研究結果對給藥方案進行修改，只要變化不會顯著影響研究的風險概況。
B部分及/或C部分的MTD/RD及給藥時程一經確定，則可擴增後續患病組，每個擴增組具有至多20個可評價人類個體：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、理查特轉型及其他頑固性淋巴瘤。對於各組而言，在所有群組中，對第一位人類個體給藥且觀測最少48小時後，將研究藥物投與下一位人類個體。各組中前3位人類個體中的第2位將同日開始XmAb ®13676治療。
允許進入A部分、B部分及C部分中的人類個體將在XmAb ®13676的第一次劑量之後連續監測最少72小時。此研究中前44個人類個體的經歷表明，以第二(C1D8)劑量開始的所記載CRS之幾乎所有個案係在XmAb ®13676投與的24小時內發生。在C1D22 XmAb ®13676輸注之後的34小時，出現1級CRS的人類個體中發生一個例外。基於此，允許人類個體在48小時後進行第二次輸注(C1D8)及後續劑量遞增。此適用於B部分中的逐步劑量遞增或經DERC批准的任何人類個體內劑量遞增。
評估所有人類個體在XmAb ®13676治療期間出現的DLT。評估期定義如下：
第1週期第1天直至第28天用於研究A部分
第1週期第8天直至持續逐步遞增劑量之後的第6天用於B部分、C部分及擴增
另外，在B部分所有組中，在預致敏劑量之後，直至第1週期第7天，藉由DLT評估追蹤預致敏劑量在B部分中的安全性。
XmAb ®13676以恆定輸注速率靜脈內投與各人類個體最少2小時時段(±5分鐘時窗)，每7天(±1天)或14天(±1天)一次，歷時2個週期。各週期由每28天的4次劑量每週一次或2次劑量每2週一次(Q2W)組成。用於各人類個體的初始治療期為A部分、B部分及C部分中的兩個週期。
可基於對安全的現場判斷，調節輸注速率以延長輸注時間的長度。
由於泵浦精確度不同，因此在所需2小時時段之前5分鐘內結束的輸注不視為偏差。
劑量水準定義於表3.2及表3.3中。劑量係基於人類個體在第-1天的基線實際體重量測(公斤)。用於體重超過100 kg之人類個體的XmAb ®13676劑量將基於100 kg體重來計算。若人類個體之體重相對於第-1天體重的變化超過10%，則第一次劑量之後，僅修改後續劑量，此時利用當前體重重新計算該輸注日的劑量。若患者的超過10%的體重變化保持整個週期，則用於計算劑量的患者基線體重將在下一個週期第1天問診時再次作為基線。
普拉莫單抗(XmAb ®13676)在投與之前，將在一或多個含有0.9%氯化鈉注射液、USP及10 mL IV溶液穩定劑的240 mL IV袋中稀釋至所需最終濃度。稀釋之前，應目視檢查含有非經腸藥品的小瓶。若注意到顆粒物質及/或變色，則不應投與藥物，且應通知試驗委託者。稀釋之後，含有普拉莫單抗(XmAb ®13676)的袋應輕緩地翻轉2至3次以將溶液混合。由於過度攪拌會導致聚集物形成，因此不得搖振袋。欲知額外細節，參見普拉莫單抗(XmAb ®13676)的製藥手冊(Pharmacy Manual)。
所有人類個體將針對所有XmAb ®13676劑量及後續藥物治療預先給藥：
XmAb ®13676開始投與之前的約1小時，靜脈內給與20 mg地塞米松
XmAb ®13676開始投與之前的約30至60分鐘，經口(PO)或靜脈內給與25 mg苯海拉明(可使用西替利嗪或其他抗組織胺替換苯海拉明)
XmAb ®13676開始投與之前的約30至60分鐘，經口給與650 mg乙醯胺苯酚
已接受4次穩定劑量之連續輸注及時程而無CRS或輸注反應的人類個體可在研究人員的裁定下修改其預給藥。 個體數目
招募至多160位人類個體(遞增及擴增所必需的數目)；所需總數將視分析所需之可評價患者的給藥次數而定，研究總數不超過160。至多50個臨床研究地點將招募人類個體參與此研究。 主要 / 次要終點
主要及次要終點包括： 1. 普拉莫單抗的安全及耐受性，正如根據以下所評估： - 治療引發AE的發生率 - 實驗室安全測試、PE研究結果、生命徵象及ECG之臨床顯著變化的發生率 - 如統計分析計劃中所定義之CRS及/或輸注反應的發生率及嚴重度 2. 鑑別MTD及/或推薦的初始輸注劑量 3. 基於參數Cmax、tmax、t½、AUC 0 - ∞、CL及分佈體積(Vd)的PK表徵 4. 藉由流式細胞術對治療期間之血液及骨髓中之表現CD20之細胞群耗竭的PD表徵，及治療結束後第4週時的恢復程度 5. 根據抗普拉莫單抗抗體的發生率及效價評估免疫原性，以及定性評估安全結果
探究性終點包括： 1. 利用適當的疾病特定反應準則以及所有患者的綜合資料，針對各診斷評估的初步抗腫瘤活性，所述綜合資料包括 - ORR - 反應持續時間 - PFS - 總存活期 2. 藉由流式細胞術評估周邊血液及骨髓，其評價： - 因投與普拉莫單抗(XmAb ®13676)所致的T細胞活化變化，正如根據活化標記物表現的變化所評估 - 作為對投與普拉莫單抗(XmAb ®13676)的反應，T淋巴球亞群的變化 3. 可利用剩餘的血清、PBMC及BMMC樣品探究未來潛在關注的其他探究標記物。若發現XmAb ®13676 (普拉莫單抗)具有治療活性的證據，則可根據可能預測反應或無反應的遺傳及免疫因素(視情況存在的研究部分且可分別在臨床研究報導中報導)評估生物樣品庫寄存的樣品。樣品保持不超過10年。 劑量遞增方案 - A 部分
A部分將確定B部分中所用的預致敏劑量。B部分中所用的預致敏劑量為單一DLT發生時的最低劑量。單一DLT發生時的最低劑量在A部分中已確定後，停止A部分的招募且可開始B部分。
平行招募NHL與CLL疾病組的人類個體，且各組的劑量遞增基本上為獨立的。首先根據加速滴定設計(參見表3.2及表3.3)提高劑量水準。此設計在維持安全標準的同時，藉由在加速遞增階段期間對群組擴增執行保守觸發來實現更高效的劑量遞增，且可限制暴露於潛在次治療劑量之XmAb ®13676的人類個體數目。
所招募的人類個體將分配至開放劑量組。第一位人類個體給藥且觀測最少48小時後，將研究藥物投與下一位人類個體。各組中前3位人類個體中的第2位將同日開始XmAb ®13676治療。
在初始加速劑量遞增階段(NHL組1A、2A、3A及CLL組1A、2A及3A)期間，可在每組1位人類個體治療之後進行劑量遞增，限制條件為： ● 無DLT，及 ● 非血液學毒性不≥2級，除非明確與預先存在的疾病直接有關，及 ● 新血液學毒性不≥2級，或預先存在的≤2級的任何血液學毒性無≥1級的增加，除非明確地與預先存在的疾病直接有關
在所有情況下，人類個體必須符合最低的安全評估要求。
若此發生，則結束加速遞增階段，開始標準劑量遞增階段，且將發生事件的群組擴增至總共至少3位人類個體(再招募2位人類個體)，但已存在DLT除外，此時結束A部分招募且開始B部分招募。無論如何，在NHL群組4A及CLL群組4A開始時結束加速滴定。 表 3 . 2 ： 劑量遞增組 -- NHL 組 ( A 部分 )
分組 NHL 組 計劃的週劑量 a 人類個體
非CLL B 細胞 惡性疾病 (NHL 組 ) 1A 0.7 µg/kg 1 (+2+3)
2A 2.4 µg/kg 1 (+2+3)
3A 7.5 µg/kg 1 (+2+3)
4A 20 µg/kg 3 (+3)
5A 45 µg/kg 3 (+3)
6A 80 µg/kg 3 (+3)
7A 125 µg/kg 3 (+3)
8A 170 µg/kg 3 (+3)
A = A部分；CLL = 慢性淋巴球性白血病；NHL = 非霍奇金氏淋巴瘤. a劑量將以100 kg體重確定上限。 表 3 . 3 ： 劑量遞增組 -- CLL 組 ( A 部分 )
分組 CLL 組 計劃的週劑量 a 人類個體
CLL/SLL (CLL 組) 1A 0.7 µg/kg 1 (+2+3)
2A 2.4 µg/kg 1 (+2+3)
3A 7.5 µg/kg 1 (+2+3)
4A 20 µg/kg 3 (+3)
5A 45 µg/kg 3 (+3)
6A 80 µg/kg 3 (+3)
7A 125 µg/kg 3 (+3)
8A 170 µg/kg 3 (+3)
9A 250 µg/kg 3 (+3)
10A 360 µg/kg 3 (+3)
11A 500 µg/kg 3 (+3)
A = A部分；CLL = 慢性淋巴球性白血病；SLL = 小淋巴球性淋巴瘤. a劑量將以100 kg體重確定上限。 表 3 . 4 ： 劑量遞增方案 ( 僅 A 部分 )
加速劑量遞增階段
發生事件的人類個體數目 所招募且在四次劑量的XmAb ®13676 之後可評估 安全的人類個體數目 遞增決策
0 1 遞增至下一個較高劑量水準。
1個≥2級的毒性 1 同一劑量水準再招募2位人類個體且恢復至下述標準劑量遞增(3+3)設計。
1 DLT 任何數目 A部分停止招募，且開始B部分，B部分使用當前劑量作為預致敏劑量。
標準劑量遞增階段
出現至少一個DLT 的 人類個體數目 所招募且在四次劑量的XmAb ®13676 之後可評估 安全的人類個體數目 遞增決策
0 3 遞增至下一個較高劑量水準。
1 任何數目 A部分停止招募，且開始B部分，B部分使用當前劑量作為預致敏劑量。
DLT = 劑量限制毒性.
自此組開始(或以NHL群組4A或CLL群組4A [20 µg/kg]開始，以先到者為凖)，以下規則將適用：
若3位人類個體無一者出現DLT，則將劑量遞增至下一水準。
若在任何時間出現DLT，則停止A部分招募且開始B部分，B部分使用當前劑量作為預致敏劑量。
在可作出劑量遞增決定之前，至少1位人類個體(在研究的加速劑量遞增階段中)或3位人類個體(在研究的標準遞增階段中)必須滿足劑量遞增安全評估的所有要求。
出於測定DLT發生率及遞增至較高劑量組之目的，僅評價經歷DLT的人類個體及具有足夠安全資料/隨訪的人類個體。經歷以下的人類個體視為具有足夠的安全資料/隨訪： 1. 第1週期接受全部4次週劑量的XmAb ®13676，及 2. 經歷所有計劃的安全評價，直至第1週期第28天 3. 若人類個體的劑量在時程的±3天內未給與，則該劑量應視為遺漏，且人類個體不再被視為具有足夠的安全資料。
在治療第28天完成之前因除滿足DLT準則之外的原因而退出研究的人類個體將視為具有不足以支持劑量遞增的資料。在此類情況下，可招募替補人類個體來接受劑量與過早退出的人類個體相同的XmAb ®13676。
若在28天觀測期期間的任何時間發生DLT，則群組將再添加3位人類個體。另外，若群組內的3位人類個體無一者經歷DLT，則醫學監測者亦可認為招募額外人類個體是適當的，每種劑量水準至多總共6位可評價人類個體。
DERC在審查群組中之人類個體的所有必要劑量遞增安全評估資料之後，作出將劑量提昇至下一組水準的決定。在安全評估期期間，PK、細胞介素及ADA資料通常可能無法獲得，原因為此等樣品可批處理後進行分析，以便可對所有研究樣品進行更均一的藥物暴露分析及ADA分析。然而，若產生患者安全問題且治療醫師認為關於藥物暴露及/或ADA分析的資訊為適用於確定人類個體之治療計劃的資訊，則可對迄今已收集的患者樣品執行PK及ADA分析。
在DERC同意後，可基於此試驗中所觀測到之毒性的類型及嚴重度來修改劑量遞增方案(例如可允許劑量水準出現較小的增幅或降幅，群組中可招募額外的人類個體，可修改輸注持續時間及時程)，只要變化不會顯著影響研究的風險概況。招募額外的人類個體超過216位需要修正方案。 劑量遞增方案 - B 部分
在B部分中，各疾病組在第1週期第1天的劑量(預致敏劑量)將固定在A部分中所確定的水準。接著逐步遞增C1D8及後續劑量，如表3.5中所示，以努力降低CRS的發生率及嚴重度。 表 3 . 5 ： 研究組 - B 部分： NHL 組
NHL 組 第 1 週期第 1 天 ( 預致敏劑量 ) 第 1 週期第 8 天 第 1 週期第 15 天 第 1 週期第 22 天 第 2 週期第 1 天 第 2 週期第 8 天 第 2 週期第 15 天及隨後 人類個體
B 部分 ( NHL 組 ) 1B 80 µg/kg 125 µg/kg 125 µg/kg 125 µg/kg 125 µg/kg 125 µg/kg 125 µg/kg 3 (+3)
2B 45 µg/kg 80 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 170 µg/kg 170 µg/kg 170 µg/kg 3 (+3)
3B a 45 µg/kg 80 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 250 µg/kg 250 µg/kg 3 (+3)
3Bi 25 µg/kg 50 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 250 µg/kg 250 µg/kg 3 (+3)
4B 25 µg/kg 50 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 360 µg/kg 360 µg/kg 3 (+3)
5B 25 µg/kg 50 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 360 µg/kg 500 µg/kg 3 (+3)
經修改的4B 10 µg/kg 25 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 360 µg/kg 360 µg/kg 3 (+3)
經修改的5B 10 µg/kg 25 µg/kg 125 µg/kg 170 µg/kg 250 µg/kg 360 µg/kg 500 µg/kg 3 (+3)
擴增-B MTD或RD組 各疾病組至多20位
B = B部分；MTD = 最大耐受劑量；NHL = 非霍奇金氏淋巴瘤；RD = 建議劑量；X = A部分中所確定的預致敏劑量(單一DLT發生時的最低劑量)。 a 3B為3Bi組招募額外人類個體，其中第1週期第1天及第1週期第8天劑量分別降為25 µg/kg及50 µg/kg，以降低CRS的發生率及嚴重度。 經修改的4B及經修改的5B招募後，將第1週期第1天及第1週期第8天的劑量分別降為10 μg/kg及25 μg/kg，以降低CRS的發生率及嚴重度。
如針對標準3+3方案所述(參見表3.7)進行劑量遞增，劑量水準與A部分相同；然而，該疾病組在第1週期第1天的輸注首先為A部分中所確定的預致敏劑量。B部分各組的劑量遞增將基於此起點。舉例而言，若A部分NHL組的預致敏劑量為20 µg/kg，則1B NHL組的第一次輸注/預致敏劑量將為20 µg/kg，且第二次輸注及後續輸注為45 µg/kg (亦即，X+1)。
各疾病群組中的各組將招募最少3位人類個體。如在A部分中，第一位人類個體給藥且觀測最少48小時後，將研究藥物投與下一位人類個體；各組前3位人類個體中的第2位將同日開始XmAb ®13676治療。
出於測定DLT發生率及限定XmAb ®13676之MTD及/或推薦劑量供未來研究用之目的，僅評價經歷DLT的人類個體及具有足夠安全資料/隨訪的人類個體。經歷以下的人類個體視為具有足夠的安全資料/隨訪： 1.  接受XmAb ®13676的全部週劑量，直至最終的逐步遞增劑量，及 2.  經歷所有的計劃安全評價，直至持續逐步遞增劑量之後的第6天 3.  若人類個體的劑量在時程的±3天內未給與，則該劑量應視為遺漏，且人類個體不再被視為具有足夠的安全資料。
在持續逐步遞增劑量完成之前因除滿足DLT準則之外的原因而退出研究的人類個體將視為具有不足以支持劑量遞增的資料。在此類情況下，可招募替補人類個體來接受劑量與過早退出的人類個體相同的XmAb ®13676。
後續劑量遞增組的DLT觀測期為第1週期第8天直至持續逐步遞增劑量之後的第6天。若未經歷DLT之群組中的所有3位患者均具耐受性(且DERC同意)，則開始招募下一個較高劑量組。若在觀測期期間的任何時間發生DLT，則群組將添加額外患者。若群組中的6位患者出現額外DLT，則將前一次劑量組擴增至6位，以確定MTD及/或RD。若此發生於1B組，則1B組(遞減組)將再招募3位患者。參見表3.7。 表 3 . 7 ： 劑量遞增方案 -- B 部分
B 部分DLT 時段
≥DLT 的 人類個體數目 所募集 / 在 持續逐步遞增劑量之後可評估安全的人類個體數目 遞增決策
0 3 遞增至下一個較高劑量水準。
1 3 同一劑量水準再招募3位人類個體。
1 6 遞增至下一個較高劑量水準。
2 3或6 可不進行劑量遞增；已超過MTD。應擴增下一個較低劑量水準，或若處於NHL 1B水準或CLL 1B水準，則使用遞減NHL 1B組或CLL 1B組。
B = B部分；CLL = 慢性淋巴球性白血病；DLT = 劑量限制毒性；MTD = 最大耐受劑量；NHL = 非霍奇金氏淋巴瘤。
DERC在其審查群組中之患者的所有必需劑量遞增安全評估資料之後，作出將劑量提昇至下一組水準的決定。在安全評估期期間，藥物動力學、細胞介素及ADA資料通常可能無法獲得，原因為此等樣品可批處理後進行分析，以便可對所有研究樣品進行更均一的藥物暴露分析及ADA分析。然而，若產生患者安全問題且治療醫師認為藥物暴露資訊及/或ADA分析適用於確定患者的治療計劃，則可對迄今已收集的患者樣品執行PK及ADA分析。
在DERC同意後，可基於此試驗中所觀測到之毒性的類型及嚴重度來修改劑量遞增方案(例如可允許劑量水準出現較小的增幅或降幅，群組中可招募額外的人類個體，可修改輸注持續時間及時程)，只要變化不會顯著影響研究的風險概況。招募額外的人類個體超過216位需要修正方案。
繼續監測B部分、C部分及擴增組中之所有患者在預致敏劑量下的DLT比率。若使用Pocock邊界函數b n(其中n = B部分MTD/RD組及擴增組中的所有安全可評價患者)發現毒性過度，則將預致敏劑量降低一個劑量水準，且在第1週期第1天至第7天期間的所關注毒性事件定義為DLT (參見表3.8)。當DLT比率等於可接受的比率(事件機率θ；Ivanova, 2005)時，劑量降幅係基於穿過邊界的機率。 此邊界等效於利用單向0.0910水準檢驗對各患者進行檢驗(虛無假設：事件比率θ等於0.25)。早期中止φ*的機率將設定為0.2，從而在真DLT比率在實際上不超過0.25時，推斷出降低預致敏劑量的嚴格度僅為中等。 表 3 . 8 ： 預致敏劑量 DLT 期 ( 第 1 週期第 1 天直至第 7 天 ) 的 Pocock 邊界 函數
人類個體，n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
邊界，b n - 2 3 3 4 4 4 5 5 5 6 6 6 7 7 7 8 8 8 9
評估預致敏劑量直至第1週期第7天，B部分中的所有人類個體的DLT，其結果將在各次DERC會議時論述。若發現DLT比率等於或超過邊界函數，則將預致敏劑量降低1個劑量水準(表3.2及表3.3)。
結果：根據資料截止值，44位個體已治療，其中36位患有NHL且8位患有CLL。
NHL：在研究治療之前，患有復發性/難治性(「R/R」) NHL的個體具有61.5歲的中值年齡(範圍32至89)，經歷中值3.5次先前療法(範圍1至9)且被診斷出的中值時間已達24.6個月(範圍6.3至181.2)。根據盧加諾準則(Lugano criteria)或國際工作組(International Working Group)關於瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)的準則來評估治療反應。在20-125 µg/kg劑量下，已發生7次客觀反應：2次完全反應(CR；DLBCL)、1次極佳PR (VGPR；WM)，及4次部分反應(PR；1FL，3 DLBCL)。在功效可評價群體中，在80-125 µg/kg劑量下，觀測到6/18位人類個體中出現客觀反應。B部分已選擇45 µg/kg的預致敏劑量。
CLL：在研究治療之前，患有R/R CLL的個體具有76歲的中值年齡(範圍62至81)，經歷中值4.5次先前療法(範圍2至6)且被診斷出的中值時間已達76.1個月(範圍17.5至328.9)。在迄今投與的最高劑量20 µg/kg下，5位個體中已報導1例CR(理查特轉型). 根據盧加諾準則評估治療反應。
結論：XmAb ®13676在以20 µg/kg與125 µg/kg之間的劑量治療的患有R/R NHL及R/R CLL之經過度預治療之個體中展現臨床活性的證據。預給藥通常可管控CRS。
根據實例3進一步治療之後，53位個體已用XmAb ®13676單一療法治療：45位患有NHL且8位患有CLL。 患者配置資料：
   NHL (N=45) CLL (N=8) 總體 (N=53)
保持治療 10 (22.2) 0 (0.0) 10 (18.9)
中斷治療 35 (77.8) 8 (100.0) 43 (81.1)
不良事件 4 (8.9) 3 (37.5) 7 (13.2)
醫師決定 2 (4.4) 0 2 (3.8)
漸進性疾病 15 (33.3) 2 (25.0) 17 (32.1)
患者退出 4 (8.9) 0 4 (7.5)
臨床反應不足 8 (17.8) 2 (25.0) 10 (18.9)
其他 2 (4.4) 1 (12.5) 3 (5.7)
治療暴露 - DLBCL 安全群體
   0.7-45 μg/kg (N=12) 80-170 μg/kg (N=18) 總體 (N=30)
中值給藥次數(範圍) 7.5 (1, 16) 8.0 (3, 37) 8.0 (1, 37)
暴露的中值持續時間，週數(範圍) 6.6 (0.1, 15.1) 8.1 (2.0, 37.3) 7.1 (0.1, 37.3)
所完成治療週期的中值數目(範圍) 1.5 (0, 4) 2.0 (0, 9) 2.0 (0, 9)
基線特徵及先前療法 - DLBCL 安全群體 ( 80 至 170 μg / kg )
   總體(N=18)
中值年齡，歲(範圍) 63.5 (48, 82)
男性，n (%) 9 (50.0)
 ECOG體能狀態，n (%)   
0 6 (33.33)
1 9 (50.00)
2 3 (16.67)
初始診斷以來的中值時間，月數(範圍) 21.5 (6, 353)
招募時的安阿伯分期(Ann Arbor Stage)，n (%)   
有限的II期 2 (11.1)
晚期/II期，龐大型 1 (5.6)
晚期/III期 2 (11.1)
晚期/IV期 11 (61.1)
未知 2 (11.1)
先前全身治療中值次數，n (範圍) 3 (1, 6)
持續全身治療的最佳反應，n (%)   
完全緩解 2 (11.1)
部分緩解 6 (33.3)
穩定疾病 2 (11.1)
漸進性疾病 6 (33.3)
未評估 2 (11.1)
持續全身治療之後復發/惡化，n (%)*   
是 14 (77.8)
否 3 (16.7)
對持續全身治療的反應中值持續時間，週數(範圍) 21.1(8, 60)
*缺少1位患者的復發/惡化狀態。三位人類個體(16.7%)先前有移植。ECOG：東部腫瘤協作組。
安全
大部分事件的嚴重度為輕度或中度。
三十七位(69.8%)人類個體經歷嚴重度≥3級的至少1個不良事件(AE)。
七位(13.2%)人類個體(4例[8.9%] NHL及3例[37.5%] CLL)因AE而中斷治療。
26位(49.1%)人類個體發生神經系統病症。 - 最常見的神經系統事件為眩暈(17%)、頭痛(17%)、感覺異常(9.4%)及昏睡(5.7%)。 - 一位(2.2%)患者在細胞介素釋放症候群(CRS)事件期間經歷短期腦病變(2級)，該短期腦病變在CRS治療的同時消退。 - 一位(2.2%)患者在排便期間意識消失(1級)(可能為血管迷走性暈厥)
DLBCL安全群體的治療引發AE (TEAE)概況類似於NHL安全群體。 細胞介素釋放症候群 (CRS)
28位(52.8%)人類個體中發生至少1個CRS事件： - 在此等28個CRS事件中，25個(89%)事件的嚴重度為1或2級(資料未示出)。 - 三位(5.7%)人類個體經歷嚴重度為3級或4級的CRS。 - 另外12位(22.6%)人類個體經歷其他事件，該等事件可能與輕度至中度嚴重度(1或2級)的CRS症狀一致(資料未展示)。 - 最常見的CRS樣症狀為發熱(45.3%)、低血壓(20.8%)、發冷(18.9%)、心搏過速(13.2%)及高血壓(9.4%)(資料未展示)。 治療引發不良事件 ( TEAE ) 的彙總
事件，n(%) NHL (N=45) CLL (N=8) 總體 (N=53)
任何TEAE 45 (100.0) 8 (100.0) 53 (100.0)
任何嚴重TEAE   24 (53.3) 5 (62.5) 29 (54.7)
引起停藥 4 (8.9) 3 (37.5) 7 (13.2)
最常見TEAE ( ≥15 %)         
發熱 26 (57.8) 3 (37.5) 29 (54.7)
細胞介素釋放症候群 25 (55.6) 3 (37.5) 28 (52.8)
貧血 19 (42.2) 3 (37.5) 22 (41.5)
腹瀉 12 (26.7) 2 (25.0) 14 (26.4)
乏力 10 (22.2) 3 (37.5) 13 (24.5)
低血壓 12 (26.7) 1 (12.5) 13 (24.5)
血小板減少症 11 (24.4) 2 (25.0) 13 (24.5)
發冷 11 (24.4) 1 (12.5) 12 (22.6)
咳嗽 10 (22.2) 2 (25.0) 12 (22.6)
疲乏 8 (17.8) 4 (50.0) 12 (22.6)
嗜中性球減少症 10 (22.2) 2 (25.0) 12 (22.6)
便秘 10 (22.2) 1 (12.5) 11 (20.8)
低鉀血症 10 (22.2) 0 10 (18.9)
周邊水腫 6 (13.3) 4 (50.0) 10 (18.9)
心搏過速 8 (17.8) 2 (25.0) 10 (18.9)
眩暈 9 (20.0) 0 9 (17.0)
呼吸困難 7 (15.6) 2 (25.0) 9 (17.0)
頭痛 8 (17.8) 1 (12.5) 9 (17.0)
噁心 7 (15.6) 1 (12.5) 8 (15.1)
上呼吸道感染 7 (15.6) 1 (12.5) 8 (15.1)
≥3 級事件，n (%)         
≥3級的任何TEAE 31 (68.9) 6 (75.0) 37 (69.8)
最常見的TEAE ( ≥5 %)         
貧血 11 (24.4) 1 (12.5) 12 (22.6)
嗜中性球減少症 7 (15.6) 1 (12.5) 8 (15.1)
血小板減少症 5 (11.1) 1 (12.5) 6 (11.3)
淋巴球減少症 4 (8.9) 1 (12.5) 5 (9.4)
細胞介素釋放症候群 2 (4.4) 1 (12.5) 3 (5.7)
低鉀血症 3 (6.7) 0 3 (5.7)
註釋：AE係基於CTCAE v4.03版分級，但CRS除外，CRS係根據Lee準則分級
CRS 事件彙總
事件，n (%) NHL (N=45) CLL (N=8) 總體 (N=53)
細胞介素釋放症候群 25 (55.6) 3 (37.5) 28 (52.8)
1級 7 (15.6) 0 7 (13.2)
 2級 16 (35.6) 2 (25.0) 18 (34.0)
3級 1 (2.2) 1 (12.5) 2 (3.8)
4級 1 (2.2) 0 1 (1.9)
功效
用於功效分析的資料截止日期為2019年11月8日且包括XmAb ®13676最高劑量為80 μg/kg及更高的人類個體。
基於盧加諾準則評估腫瘤反應。
XmAb ®13676在80 µg/kg及更高劑量(最高測試劑量為170 µg/kg)下以劑量依賴性方式展現針對DLBCL的功效。 DLBCL 人類個體的最佳總體反應率
   安全群體
總體
ORR 7/18 (38.9)
CR 5/18 (27.8)
80 µg/kg
ORR 1/4 (25.0)
CR 0
125 µg/kg*
ORR 4/10 (40.0)
CR 4/10 (40.0)
170 µg/kg†
ORR 2/4 (50.0)
CR 1/4 (25.0)
CR：完全反應；ORR：客觀反應率。 * 包括使用125 μg/kg均一劑量及80/125 μg/kg逐步遞增劑量的人類個體；† 逐步遞增劑量45/80/125/170 μg/kg
在正在進行的B細胞惡性疾病劑量遞增1期研究中，CD20xCD3雙特異性抗體XmAb ®13676具有良好耐受性。 - 在52.8%人類個體中觀測到CRS。在另外22.6%人類個體中觀測到可與CRS症狀一致的其他事件。 o 大部分CRS事件在XmAb ®13676的第一次劑量時發生且根據Lee準則，為1級及2級 o 實施逐步遞增給藥後，未出現3級或4級CRS事件。 - 神經系統病症通常為輕度的且不會導致治療中斷。
XmAb ®13676在80 µg/kg及更高劑量(最高測試劑量為170 µg/kg)下以劑量依賴性方式展現針對DLBCL的功效。 - 在DLBCL中，客觀反應率為7/18 (38.9%)，且完全反應(CR)為5/18 (27.8%)。
在20 µg/kg下均已觀測到瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症及CLL的理查特轉型出現額外反應，均為CR；且在劑量逐步遞增至170 µg/kg的情況下，觀測到濾泡性淋巴瘤出現額外反應，亦為CR。
劑量遞增及時程優化正在進行。 劑量遞增方案 - C 部分
在C部分中，將第1週期第1天劑量(預致敏劑量)固定在0.8 mg的劑量水準，以降低CRS發生率及嚴重度。接著逐步遞增第1週期第8天及後續的劑量，以達成以下：1)縮短逐步遞增的給藥時間間隔以更快速地達到潛在有效的劑量，及2)能夠以Q2W時間間隔給藥。
此逐步遞增方法考慮了接受20 µg/kg或更高初始劑量(第1週期第1天)之46位人類個體的資料。在此等人類個體中，大部分CRS事件發生於第1週期第1天，且第1週期第1天的嚴重度亦高於後續給藥日。具體而言，57%人類個體在XmAb ®13676的第一次劑量(第1週期第1天)下經歷CRS (15%為1級；35%為2級；4%為3級；且2%為4級)。在XmAb ®13676的第二次劑量時(第1週期第8天)，22%人類個體經歷CRS (15%為1級且7%為2級)。第1週期第8天之後，僅記錄到2個2級CRS事件(第1週期第15天及第1週期第22天各一個)且無3級或4級事件。 表 3 . 9 ： 研究組 - C 部分 ： NHL 組
NHL 組 第 1 週期 第 1 天 ( 預致敏劑量 ) 第 1 週期 第 8 天 第 1 週期 第 15 天 第 1 週期 第 22 天 第 2 週期 第 1 天 第 2 週期 第 8 天、第 15 天及第 22 天 第 3 週期及後續 Q2W 給藥 人類個體
C 部分 ( NHL 組 ) -1C ( 遞減 ) X X+1 X+2 X+3 X+3 X+3 X+3 3 (+3)
1C 0.8 mg 2 mg 20 mg 35 mg 50 mg 50 mg 50 mg 3 (+3)
2C 0.8 mg 2 mg 20 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 6
C = C部分；X = 預致敏劑量；NHL = 非霍奇金氏淋巴瘤；Q2W = 每2週一次。
在C部分中，每週給藥直至第2週期第22天，且第3週期第1天開始將給藥轉變成每2週一次，且後續各週期的第1天及第15天繼續進行。
C部分逐步遞增劑量首先將招募使用3+3設計的人類個體。如同A部分及B部分，第一位患者給藥且觀測最少48小時後，將研究藥物投與下一位患者；此組中前3位人類個體中的第2位同日開始XmAb ®13676治療。
若1C組的逐步遞增給藥方案經確定不可耐受，則DERC可允許劑量遞減。若發生劑量遞減，則1C組將繼續使用3+3設計。
若1C組耐受，則2C組可招募6位人類個體。
除第1週期第8天直至持續逐步遞增劑量之後第6天的初始DLT時段之外，第3週期第1天(轉變成Q2W給藥的當天)開始第二DLT觀察窗且延續至第4週期第7天，其為依Q2W時程投與第三劑量之後的第6天。
除第1週期第8天直至持續逐步遞增劑量之後第6天的初始DLT時段之外，第3週期第1天(轉變成Q2W給藥的當天)開始第二DLT觀察窗且延續至第4週期第7天，其為依Q2W時程投與第三劑量之後的第6天。
出於測定DLT發生率及限定XmAb ®13676之MTD及/或RD供未來研究用之目的，僅評價經歷DLT的患者及具有足夠安全資料/隨訪的人類個體。經歷以下的患者將視為具有足夠的安全資料/隨訪： 1. 接受XmAb ®13676的全部週劑量直至最終的逐步遞增劑量且亦接受前3次Q2W劑量(第3週期第1天直至第4週期第1天)，及 2. 經歷所有的計劃安全評價，直至持續逐步遞增劑量之後的第6天，且亦直至前3次Q2W劑量(第3週期第1天直至第4週期第1天) 3. 在每週給藥期間，若在時程±3天內未給與患者劑量，則該劑量應被視為遺漏，且該患者不再被視為具有足夠的安全資料。 4. 在Q2W給藥期間，若在時程的±14天內未給與患者劑量，則該劑量應被視為遺漏，且該患者不再被視為具有足夠的安全資料。
在兩次DLT觀測期完成之前因除滿足DLT準則之外的原因而退出研究的患者將視為具有不足以支持劑量遞增的資料。在此類情況下，可招募替補患者來接受劑量與過早退出之患者相同的XmAb ®13676。
若在兩個觀測期中之任一者期間的任何時間，發生2例DLT，則DERC將審查且提出如何繼續進行的建議。
另外，若2C組的6位患者中無一者經歷DLT，則醫學監測者可認為招募額外患者是適當的，可評價患者總共多達9位。 關於劑量限制毒性及調整劑量的準則
利用國家癌症研究院(National Cancer Institute，NCI)關於不良事件的常用術語準則(CTCAE) v4.03對毒性進行分級，但其中患有CLL之患者的血液學毒性將利用CLL工作組「CLL研究中之血液學毒性分級量表」分級(Hallek, Blood. 2008;111(12):5446-56)，患有CRS的患者將利用美國移植及細胞療法學會(ASTCT)的CRS分級共識分級(Lee, Clin Cancer Res. 2014[B];20(15):3902-7)。
DLT定義為不可明確歸因於潛在惡性疾病或其他伴隨疾病的AE或異常實驗室值，對於A部分而言，其發生於第1週期直至第28天期間，對於B部分及C部分而言，其發生於第1週期第1天直至持續逐步遞增劑量之後的第6天；C部分的第二次DLT觀察窗為第一次Q2W劑量直至第三次Q2W劑量之後的第6天，且該AE或異常實驗室值滿足以下準則之一：
非血液學毒性- 任何5級毒性 - 任何級別的癲癇發作 - ≥3級的任何非血液學毒性，但以下各者除外： - 3級疲乏、乏力、發熱、食慾不振或便秘 - 藉由醫學管理控制的3級噁心、嘔吐或腹瀉 - 3級或4級腫瘤溶解症候群，若其在臨床上成功地被管控且在7天內消退而末梢器官無損傷 - ≥3級高血壓而無CRS的相關症狀，其具有自限性(持續時間≤4小時)或在醫學上可管控 - 保持時間˂1週且不需要醫學介入或住院的任何3級非血液學實驗室值 - 孤立的3級脂肪酶值，不伴有≥3級澱粉酶值或胰臟炎的臨床症狀或放射照相證據 3級或4級電解質異常(亦即，在無臨床結果的情況下發生的彼等電解質異常)，其在有或無介入的情況下、在＜72小時內消退至≤2級水準 - 3級γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)，缺乏≥3級的肝轉胺酶或總膽紅素 - 3級或4級與CRS相關的AST及/或ALT，若水準在7天內衰減至1級或基線 - 與針對CRS所給與之伴隨預給藥或療法有關的任何AE (例如類固醇誘導的高血糖症) - 與研究藥物無關的≥3級SARS-CoV-2感染
血液學毒性(對於CLL，使用CLL工作組「CLL研究中之血液學毒性分級量表(Grading Scale for Hematologic Toxicity in CLL Studies)」,於Hallek, Blood. 2008;111(12):5446-56)。 - 4級嗜中性球減少症(ANC＜0.5 x 10 9/L)，持續時間≥7天 - 持續時間≥7天的≥3級血小板減少症，或任何持續時間的≥3級血小板減少症，若與≥3級出血相關
若患者未完成DLT時段或在整個時段期間無法就毒性加以評估，則其可加以置換。應追蹤經歷任何毒性的患者，直至毒性已穩定化、恢復至其基線水準或直至新療法開始為止。 實例 2 . 活體外抗腫瘤功效
檢查XmAb ®13676募集及再引導T細胞殺滅表現CD20之靶細胞(RTCC)的能力。使用純化的PBMC或T細胞耗竭的PBMC作為效應細胞，檢查XmAb ®13676針對CD20陽性拉莫斯細胞(Ramos cells)的T細胞依賴性細胞毒性。另外，藉由定量CD4+與CD8+ T細胞上的CD69誘導來檢查T細胞活化。作為陰性對照，包括XENP13245 (抗RSV x 抗CD3雙特異性抗體)及XENP14045 (抗CD123 x 抗CD3雙特異性抗體)。
XmAb ®13676當與人類PBMC一起作為效應群體(資料未展示)供應時，對拉莫斯細胞顯示穩固且強效的殺滅作用。陰性對照抗體未能誘導任何腫瘤細胞殺滅作用，表明XmAb ®13676介導之細胞毒性依賴於其與目標細胞群上之CD20的接合。然而，當PBMC中的T細胞耗竭時，XmAb ®13676未能誘導殺滅。在第二實驗中，使用純化的T細胞展現XmAb ®13676介導之針對拉莫斯細胞的殺滅作用，表明單獨的T細胞足以介導XmAb ®13676的細胞毒性活性。
使用利妥昔單抗作為偵測抗體，藉由流式細胞術檢查各種人類淋巴瘤源細胞株上的CD20表現圖譜。Su-DHL-6顯示最高的CD20抗原密度，拉莫斯細胞及MEC-1顯示中等水準，且SC-1顯示較低水準。Su-DHL-1用作CD20陰性對照細胞株。 圖 5顯示使用純化的T細胞、針對此等五種細胞株的RTCC活性。XmAb ®13676顯示所有CD20陽性靶細胞株在純化的T細胞存在下穩定的耗竭。對於具有高或中等CD20水準的細胞株(Su-DHL-6、拉莫斯細胞及MEC-1)而言，殺滅效能較高，且對於表現較低的SC-1而言，殺滅效能減少約10倍，其EC 50值在8至138 ng/ml範圍內。對於CD20陰性細胞株(Su-DHL-1)而言，未觀測到顯著耗竭。
在表現CD20的靶細胞存在下，XmAb ®13676亦誘導類似、穩定的CD8 +( 圖 6)及CD4 +(未圖示) T細胞活化，再次與CD20表現量相關。相比之下，XmAb ®13676在CD20陰性SuDHL-1細胞存在下未能誘導CD4 +及CD8 +T細胞活化或靶細胞殺滅。
為了評估XmAb ®13676誘導的細胞毒性是否受到供體間T細胞變異性影響，使用拉莫斯細胞作為靶細胞，在RTCC分析中測試來自六位健康人類供者的純化T細胞。XmAb ®13676在來自六位不同健康供者的效應T細胞存在下穩定地耗竭拉莫斯靶細胞(資料未展示)。在所有六位供者中的耗竭效能相似，其EC 50值在5.3與14.3 ng/ml之間。
XmAb ®13676的抗CD20 Fv域來源於鼠類抗體C2B8 (與嵌合抗體利妥昔單抗中所用的抗體相同)。因此，利妥昔單抗可能會因競爭結合CD20而干擾XmAb ®13676活性。為了評估利妥昔單抗干擾對XmAb ®13676誘導T細胞介導之細胞毒性的影響，在漸增量之利妥昔單抗存在下評價其效能。如 圖 7所示，XmAb ®13676在利妥昔單抗不存在的情況下以24 ng/ml的EC 50刺激Jeko-1靶細胞殺滅。當利妥昔單抗以3、10、30及100 μg/ml的漸增濃度添加時，XmAb ®13676的效能相應地降低(EC 50值增加至51、93、162及387 ng/ml)。然而，XmAb ®13676保持RTCC活性，即使在濃度過大的利妥昔單抗存在下。此外，儘管XmAb ®13676在利妥昔單抗存在下變得不太強效，但其刺激總T細胞介導之標靶殺滅功效的程度相似。正如所預期，利妥昔單抗本身在此T細胞依賴性分析中不顯示任何RTCC活性。
進行一系列實驗以評估XmAb ®13676是否可誘導人類個體癌症樣品中的T細胞活性。使用來自CLL或濾泡性NHL (FL)人類個體的人類個體源PBMC檢查T細胞活化及殺滅。作為基準，亦檢查來源於正常PBMC樣品之T細胞活化及表現CD20之自體標靶B細胞的耗竭。作為非特異性抗原對照，使用XENP13245 (抗RSV x 抗CD3 bsAb)。
評估三個CLL及正常供者PBMC樣品中之每一者中的靶細胞(針對CLL癌細胞的CD19+ CD5+淋巴球及針對正常B細胞的CD19+)及效應T細胞(CD4+及CD8+細胞)數目。CLL樣品中的T細胞數目顯著低於正常PBMC，使得效應子與標靶(E:T)比率極低。
CLL及正常PBMC樣品與10、1、0.1 μg/ml的XmAb ®13676或10 μg/ml的對照抗體XENP13245一起培育24或48小時。培育之後，測定CLL及正常PBMC樣品中的靶細胞計數。在第24或48小時，XmAb ®13676誘導正常PBMC中的穩定B細胞耗竭，使得可偵測的B細胞數發生若干數量級的降低(未圖示)。此耗竭活性在1 μg/ml或更高濃度下似乎飽和。然而，CLL樣品中的CD19 +CD5 +細胞未耗竭，原因大概是此等樣品中的效應T細胞數目低。非特異性對照抗體XENP13245 (10 μg/ml)不會使樣品集中的靶細胞計數降低。
XmAb ®13676與效應T細胞上之CD3及靶細胞上之CD20的接合預期可活化T細胞，此可藉由偵測表面活化標記物(諸如CD25及CD69)來量測。如 圖 8中所示，XmAb ®13676強有力地活化CD8 +T細胞，正如根據CD69的上調所證明。CD25的觀測結果類似，且CD4 +T細胞上的CD69與CD25亦上調(資料未展示)。因此，儘管CLL未耗竭，但XmAb ®13676介導CLL樣品中的自體T細胞強烈活化。此類活化可引起活體內增殖，從而潛在地克服T細胞計數低的問題。
當CLL樣品中的效應T細胞數目低時，將來自正常PBMC的純化T細胞補充至兩個CLL樣品中以評估CLL癌細胞對XmAb ®13676雙特異性抗體的敏感性。來自各CLL供者的所分析活PBMC數目為250,000及320,000且來自正常PBMC的純化T細胞相對於CLL細胞以相等的數目(1:1比率)添加或以5倍的過量添加(T細胞相對於CLL細胞的比率為5:1)且培育24小時。 圖 9顯示與XmAb ®13676 (0、0.1、1或10 μg/ml)或陰性對照抗體XENP13245 (10 μg/ml)一起培育之兩個CLL人類個體的PBMC中的CLL癌細胞計數。XmAb ®13676以5:1效應子:標靶比率、特別是在10 μg/ml的最高濃度下誘導兩個CLL人類個體PBMC樣品中之CD19+CD5+ CLL癌細胞非常有效地耗竭。在較低濃度下且在較低的1:1 E:T比率下觀測到較適中的耗竭。相比之下，陰性對照抗體XENP13245 (10 μg/ml)在5:1或1:1比率下不顯示任何CLL癌細胞耗竭。因此，CLL細胞對XmAb ®13676誘導T細胞介導之殺滅作用敏感，特別是當存在足夠的T細胞時。
來自三個FL人類個體的PBMC樣品亦以XmAb ®13676介導之細胞毒性為特徵。儘管此等FL人類個體源PBMC樣品中的CD19+CD10+ FL細胞數目不高，但計數高足以揭露XmAb ®13676在此目標群體中介導之細胞毒性。未暴露於XmAb ®13676之對照樣品中的CD19+CD10+ FL計數在低於200至幾乎1000的範圍內。在0.1、1.0或10 μg/ml濃度的XmAb ®13676存在下，此等細胞幾乎完全被排除，特別是在兩種較高濃度下。非特異性對照抗體對FL細胞不具有任何表觀影響。值得注意的是，XmAb ®13676亦誘導存在於PBMC樣品中之自體健康CD19+ B細胞的穩定殺滅，耗竭程度及濃度依賴性相似，如 圖 10中所示。最終，在與B細胞之耗竭觀測值一致的模式中，XmAb ®13676強有力地活化FL樣品中的T細胞，正如根據CD4與CD8 T細胞上的CD69及CD25上調所證明。 實例 3 . 小鼠淋巴瘤模式的抗腫瘤活性
XmAb ®13676與小鼠CD3或CD20不發生交叉反應。因此，評價XmAb ®13676在全身性植入螢光素酶轉殖基因人類拉吉細胞(Raji cells)(RajiTrS)以及人類PBMC之NSG小鼠中的抗腫瘤功效。如 圖 11中所示，活體內成像系統(IVIS)分析揭露，XmAb ®13676在所有測試劑量(包括0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg)下預防腫瘤生長。資料表明即使較低的劑量亦可能具有顯著的腫瘤預防活性。 *   *   *   *   *
熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之寬廣發明構思之情況下，可對上述實施例作出改變。因此，應瞭解，本發明不限於所揭示之特定實施例，而是希望涵蓋如本說明書所限定之本發明精神及範疇內之潤飾。
儘管本發明參考其特定實施例詳細描述，但應理解功能上等效之變化在本發明之範疇內。實際上，根據前述說明及隨附圖式，除本文所示及描述之潤飾以外，本發明之各種潤飾對熟習此項技術者而言亦會變得顯而易見。此類潤飾欲在隨附申請專利範圍之範疇內。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物欲由隨附申請專利範圍所涵蓋。
圖 1描繪本文所提供之特別適用的雙特異性形式，稱為「開瓶器」，其亦為XmAb ®13676之形式。應注意，scFv與Fab域可交換(例如抗CD3為Fab，且抗CD20為scFv)。
圖 2描繪構成XmAb ®13676 (特別適用於本文所提供之方法中的抗CD20 x 抗CD3抗體)之三條多肽鏈的序列。CDR加有下劃線且結構域之間的接合部用斜線(「/」)表示。帶電scFv連接子加雙下劃線；如熟習此項技術者將瞭解，連接子可用其他連接子取代，尤其是美國公開案第2014/0288275號(該公開案以全文引用之方式併入本文中)之圖7中所描繪的其他帶電連接子，或其他不帶電連接子(美國公開案第2014/0288275號之SEQ ID NO: 441，該公開案以全文引用之方式併入本文中)。
圖 3A 至 圖 3E描繪本文所提供之其他抗CD20 x 抗CD3序列，其中CDR加下劃線。
圖 4A 至 圖 4D描繪本發明方法中使用的其他雙特異性形式，正如美國專利第10,889,652號之圖1及隨附圖例及支持文本中一般性所述，該專利以全文引用之方式併入本文中。
圖 5為線圖，其顯示XmAb ®13676有效力地殺死多種CD20陽性B細胞株。
圖 6為線圖，其顯示XmAb ®13676在表現CD20之B細胞株存在下刺激CD8+ T細胞活化。
圖 7為線圖，其顯示XmAb ®13676在利妥昔單抗(rituximab)存在下保持RTCC活性。
圖 8為線圖，其顯示XmAb ®13676介導CLL及正常PBMC中之CD8 T細胞誘導產生CD69。
圖 9為條形圖，其顯示富含正常T細胞之PBMC中的CLL耗竭。
圖 10為散點圖，其顯示XmAb ®13676使人類個體PBMC樣品中的濾泡性淋巴瘤(CD19+ CD10+)細胞耗竭。
圖 11為線圖，其顯示XmAb ®13676預防huPBMC-NSG小鼠中的拉吉腫瘤(Raji tumor)生長。
圖 12描繪實例1所提供之使用XmAb ®13676之例示性初步1期設計的流程圖。 

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          <![CDATA[<120>  結合CD20與CD3之雙特異性抗體之給藥]]>
          <![CDATA[<130>  14718-023-228]]>
          <![CDATA[<140>  TW 111120908]]>
          <![CDATA[<141>  2022-06-06]]>
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          <![CDATA[<151>  2021-06-04]]>
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          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5版]]>
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          <![CDATA[<223>  XmAb13676抗CD20 VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3；XENP13676抗CD20 x  ]]>
                 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1))
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
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          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
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          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
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          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
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          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
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                  抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 (抗CD3 scFv-Fc 
                 (αCD3_H1.30_L1.47))
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
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          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
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          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
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          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
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          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
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          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP13677抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 ]]>
                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP13677抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 ]]>
                 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.30_L1.47))
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP13677抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20]]>
                 LC (C2B8_L1.113))
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14388抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1]]>
                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14388抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2]]>
                 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.31_L1.47))
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14388抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20]]>
                 (C2B8_L1.113))
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14389抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1]]>
                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14389抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 ]]>
                 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.32_L1.47))
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14389抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 ]]>
                 (C2B8_L1.113))
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ]]>XENP14390抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1 
                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14390抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 ]]>
                 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.33_L1.47))
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序]]>列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14390抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20]]>
                 (C2B8_L1.113))
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14392抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2]]>
                 (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.89_L1.47))
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14392抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc輕鏈(抗CD20 ]]>
                 (C2B8_L1.113))
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14393抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈1]]>
                 (抗CD20 Fab-Fc (C2B8_H1.202))
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Met Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XENP14393抗CD20 x 抗CD3 Fab-scFv-Fc重鏈2 ]]>
                  (抗CD3 scFv-Fc (αCD3_H1.90_L1.47))
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr His Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
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          Thr Tyr Ala Met Asn 
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          Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
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          His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  26]]>
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          Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 
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          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ser Tyr Asn Met His 
          1               5   
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XmAb13676抗-CD20 VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XmAb13676抗-CD20 VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  31]]>
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          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  32]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 
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          <![CDATA[<210>  34]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XmAb13676抗-CD3 VH]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XmAb1367]]>6抗-CD20 VH
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  XmAb13676抗-CD20 VL]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  莫遜圖單抗抗CD3e重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Glu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Glu Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Glu Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
                  355                 360                 365             
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Glu Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
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          <![CDATA[<400>  39]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Glu Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Glu Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Glu Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  40]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<22]]>3>  莫遜圖單抗抗CD20重鏈]]&gt;
          <br/>
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          <br/>
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Glu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Glu Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
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          <![CDATA[<223>  莫遜圖單抗抗CD20輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Glu Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  艾普他單抗抗CD3e重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
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          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
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                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
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                  195                 200                 205             
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          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
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          Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
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          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
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          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser 
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          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  艾普他單抗抗CD3e輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  44]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Asp Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  45]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  艾普他單抗抗CD20輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  46]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奧屈奈單抗抗CD3重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  47]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Gly Lys 
              450             
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys 
                  275                 280                 285             
          Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                      340                 345                 350         
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
                  355                 360                 365             
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
              370                 375                 380                 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                          485                 490                 495     
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                      500                 505                 510         
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
                  515                 520                 525             
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                      580                 585                 590         
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
                  595                 600                 605             
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                          645                 650                 655     
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Lys 
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          <![CDATA[<400>  50]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  格列非他單抗抗CD20重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
                  355                 360                 365             
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  格列非他單抗抗CD20輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Arg 
                  115                 120                 125             
          Lys Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084

Claims (76)

  1. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段及第四階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.5 mg與約1.1 mg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約1.5 mg與約2.5 mg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約18 mg與約22 mg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第四階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
  2. 如請求項 1之方法，其基本上由以下組成 其中該第一階段劑量為約0.8 mg， 其中該第二階段劑量為約2.0 mg， 其中該第三階段劑量為約20 mg，且 其中該第四階段劑量為約50 mg。
  3. 如請求項 1之方法，其中該第四階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  4. 如請求項 3之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第四階段投藥。
  5. 如請求項 1之方法，其中該第四階段投藥五次。
  6. 如請求項 5之方法，其進一步包含第五階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第五階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第五階段投藥超過一次，則各次第五階段投藥係在前一次第五階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  7. 如請求項 6之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第五階段投藥。
  8. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約0.5 mg與約1.1 mg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約1.5 mg與約2.5 mg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約18 mg與約22 mg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約30 mg與約40 mg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第五階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
  9. 如請求項 8之方法，其基本上由以下組成 其中該第一階段劑量為約0.8 mg， 其中該第二階段劑量為約2.0 mg， 其中該第三階段劑量為約20 mg， 其中該第四階段劑量為約35 mg， 其中該第五階段劑量為約50 mg。
  10. 如請求項 8之方法，其中該第五階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  11. 如請求項 10之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第五階段投藥。
  12. 如請求項 8之方法，其中該第五階段投藥四次。
  13. 如請求項 12之方法，其進一步包含第六階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約45 mg與約55 mg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  14. 如請求項 13之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第六階段投藥。
  15. 如請求項 10之方法，其中該積極治療反應為腫瘤尺寸減小、腫瘤生長速率降低、與表現CD20 +之癌症相關之細胞數目減少、與表現CD20 +之癌症相關之細胞死亡增加、與表現CD20 +之癌症相關之細胞存活受到抑制、與表現CD20 +之癌症相關之增殖受到抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳為停止)、人類個體存活率增加、與表現CD20之癌症相關的周邊血液血球減少症改善，及表現CD20之癌症之一或多種症狀出現任何量的緩解(主觀及/或客觀)。
  16. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段及第五階段中向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約40 µg/kg與約60 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
  17. 如請求項 16之方法，其基本上由以下組成 其中該第一階段劑量為約25 µg/kg， 其中該第二階段劑量為約50 µg/kg， 其中該第三階段劑量為約125 µg/kg， 其中該第四階段劑量為約170 µg/kg，且 其中該第五階段劑量為約250 µg/kg。
  18. 如請求項 16之方法，其中該第五階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  19. 如請求項 16之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第五階段投藥。
  20. 如請求項 16之方法，其中該第五階段投藥四次。
  21. 如請求項 20之方法，其進一步包含第六階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  22. 如請求項 21之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第六階段投藥。
  23. 如請求項 16之方法，其中該第五階段投藥一次，且接著在隨後的約6天與約8天之間進一步包含第六階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第六階段投藥超過一次，則各次第六階段投藥係在前一次第六階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
  24. 如請求項 23之方法，其中該第六階段劑量為約360 µg/kg。
  25. 如請求項 23之方法，其中該第六階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  26. 如請求項 23之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第六階段投藥。
  27. 如請求項 23之方法，其中該第六階段投藥三次。
  28. 如請求項 27之方法，其進一步包含第七階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  29. 如請求項 28之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第七階段投藥。
  30. 如請求項 23之方法，其中該第六階段投藥一次，且接著在隨後的約6天與約8天之間進一步包含第七階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
  31. 如請求項 30之方法，其中該第七階段劑量為約500 µg/kg。
  32. 如請求項 30之方法，其中該第七階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  33. 如請求項 30之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第七階段投藥。
  34. 如請求項 33之方法，其中該第七階段投藥兩次。
  35. 如請求項 34之方法，其進一步包含第八階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第八階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第八階段投藥超過一次，則各第八階段投藥係在前一次第八階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  36. 如請求項 35之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第八階段投藥。
  37. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段及第六階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體一次， 在該第六階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
  38. 如請求項 37之方法，其基本上由以下組成 其中該第一階段劑量為約10 µg/kg， 其中該第二階段劑量為約25 µg/kg， 其中該第三階段劑量為約125 µg/kg， 其中該第四階段劑量為約170 µg/kg， 其中該第五階段劑量為約250 µg/kg，且 其中該第六階段劑量為約360 µg/kg。
  39. 如請求項 37之方法，其中該第六階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  40. 如請求項 37之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第六階段投藥。
  41. 如請求項 37之方法，其中該第六階段投藥三次。
  42. 如請求項 41之方法，其進一步包含第七階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  43. 如請求項 41之方法，其進一步包含第七階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約450 µg/kg與約550 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次，其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  44. 如請求項 42或 43之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第七階段投藥。
  45. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段、第二階段、第三階段、第四階段、第五階段、第六階段及第七階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體； 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約8 µg/kg與約12 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體一次， 在該第二階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約20 µg/kg與約30 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體一次， 在該第三階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約100 µg/kg與約140 µg/kg之間的第三階段劑量投與該人類個體一次， 在該第四階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約150 µg/kg與約200 µg/kg之間的第四階段劑量投與該人類個體一次， 在該第五階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約210 µg/kg與約290 µg/kg之間的第五階段劑量投與該人類個體一次， 在該第六階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約340 µg/kg與約380 µg/kg之間的第六階段劑量投與該人類個體一次， 在該第七階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約450 µg/kg與約550 µg/kg之間的第七階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中各次投與之間的時段為約6至約8天。
  46. 如請求項 45之方法，其基本上由以下組成 其中該第一階段劑量為約10 µg/kg， 其中該第二階段劑量為約25 µg/kg， 其中該第三階段劑量為約125 µg/kg， 其中該第四階段劑量為約170 µg/kg， 其中該第五階段劑量為約250 µg/kg， 其中該第六階段劑量為約360 µg/kg，且 其中該第七階段劑量為約500 µg/kg。
  47. 如請求項 45之方法，其中該第七階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  48. 如請求項 45之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第七階段投藥。
  49. 如請求項 45之方法，其中該第七階段投藥四次。
  50. 如請求項 45之方法，其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
  51. 如請求項 45之方法，其中若該第七階段投藥超過一次，則各次第七階段投藥係在前一次第七階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  52. 一種用於治療表現CD20之癌症的方法，其包含 在第一階段中，向患有該表現CD20之癌症且需要治療其的人類個體投與雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體， 其中在該第一階段中，將該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體以約200 µg/kg與約650 µg/kg之間的第一階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第一階段投藥超過一次，則各次第一階段投藥係在前一次第一階段投藥之後的約6天與約8天之間進行。
  53. 如請求項 52之方法，其中該第一階段劑量係在約240 µg/kg與約260 µg/kg之間，或在約350 µg/kg與約370 µg/kg之間，或在約475 µg/kg與約525 µg/kg之間。
  54. 如請求項 52之方法，其中該第一階段劑量為約250 µg/kg，或約360 µg/kg，或約500 µg/kg。
  55. 如請求項 52之方法，其中該第一階段投藥直至達成積極治療反應為止。
  56. 如請求項 52之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第一階段投藥。
  57. 如請求項 52之方法，其中該第一階段投藥八次。
  58. 如請求項 57之方法，其進一步包含第二階段，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體係以約240 µg/kg與約260 µg/kg之間、或約350 µg/kg與約370 µg/kg之間、或約475 µg/kg與約525 µg/kg之間的第二階段劑量投與該人類個體至少一次， 其中若該第二階段投藥超過一次，則各次第二階段投藥係在前一次第二階段投藥之後的約13天與約15天之間進行。
  59. 如請求項 58之方法，其中只要有積極治療反應，即進行第二階段投藥。
  60. 如前一請求項之方法，其中該積極治療反應為腫瘤尺寸減小、腫瘤生長速率降低、與表現CD20 +之癌症相關之細胞數目減少、與表現CD20 +之癌症相關之細胞死亡增加、與表現CD20 +之癌症相關之細胞存活受到抑制、與表現CD20 +之癌症相關之增殖受到抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳停止)、人類個體存活率增加、與表現CD20之癌症相關之周邊血液血球減少症改善，及表現CD20之癌症之一或多種症狀出現任何量的緩解(主觀及/或客觀)。
  61. 如前一請求項之方法，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體係在約115分鐘與約125分鐘之間投與。
  62. 如前一請求項之方法，其中該表現CD20之癌症為血液癌症。
  63. 如前一請求項之方法，其中該表現CD20之癌症為淋巴瘤。
  64. 如請求項 63之方法，其中該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。
  65. 如請求項 64之方法，其中該非霍奇金淋巴瘤為B細胞NHL。
  66. 如請求項 64之方法，其中該非霍奇金淋巴瘤係選自由以下組成之群：伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)(例如地方病伯基特氏淋巴瘤及偶發性伯基特氏淋巴瘤)、皮膚B細胞淋巴瘤、皮膚邊緣區淋巴瘤(MZL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、瀰漫性混合型小細胞及大細胞淋巴瘤、瀰漫性小分裂細胞淋巴瘤、瀰漫性小淋巴球性淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性小分裂細胞淋巴瘤(1級)、濾泡性混合型小分裂及大細胞淋巴瘤(2級)、濾泡性大細胞淋巴瘤(3級)、血管內大B細胞淋巴瘤、血管內淋巴瘤病、大細胞免疫母細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B-淋巴母細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、結外邊緣區B細胞淋巴瘤-黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、原發縱隔B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)，及原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。
  67. 如請求項 64之方法，其中該非霍奇金淋巴瘤為慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。
  68. 如前一請求項之方法，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3。
  69. 如前一請求項之方法，其中該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體係由SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3組成。
  70. 如請求項 16至 69中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一階段之該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之前，評估該人類個體的體重。
  71. 如請求項 1至 70中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一階段之該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之前，將一或多種治療劑投與該人類個體。
  72. 如請求項 1至 70中任一項之方法，其進一步包含在各次投與該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體之前，將一或多種治療劑投與該人類個體。
  73. 如請求項 71或 72之方法，其中該一或多種治療劑改善該雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體投與的副作用。
  74. 如請求項 71或 72之方法，其中該一或多種治療劑為類固醇、抗組織胺、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、鎮痛劑、解熱劑、細胞保護劑、血管加壓劑、抗驚厥劑、消炎劑或其任何組合。
  75. 如請求項 74之方法，其中該一或多種治療劑為皮質類固醇、苯海拉明(diphenhydramine)及乙醯胺苯酚(acetaminophen)之組合。
  76. 如請求項 1至 75中任一項之方法，其中雙特異性抗CD20 x 抗CD3抗體為XmAb ®13676。
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