JP2024520739A

JP2024520739A - Ｃｄ２０及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体の投与

Info

Publication number: JP2024520739A
Application number: JP2023574863A
Authority: JP
Inventors: リーボウィッツデビッド
Original assignee: ゼンコア，インク．
Priority date: 2021-06-04
Filing date: 2022-06-03
Publication date: 2024-05-24
Also published as: WO2022256618A1; CN118139641A; TW202313686A; EP4347042A1; US11987636B2; US20230048390A1

Abstract

本明細書に提供されるのは、ある態様において、ヒト対象におけるCD20発現癌の治療方法であって、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の投与を含む、方法である。【選択図】図１

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、その開示が引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2021年6月4日に出願された米国特許出願第63/197,218号に対する優先権の恩典を主張する。
(配列表)
本出願は、2022年5月28日に作成された、127,387バイトのサイズの「14718-023-228_SEQ_LISTING.txt」と題するテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を引用により組み込む。

(分野)
本明細書に提供されるのは、ある態様において、ヒト対象におけるCD20発現癌の治療方法であって、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の投与を含む、方法である。

(背景)
抗体ベースの治療法は、癌及び自己免疫/炎症性障害を含む種々の疾患を治療するために使用され、成功している。それにもかかわらず、このクラスの薬物の改善が、特に、その臨床的有効性の増強に関して依然として必要とされている。検証されている1つの手段は、単一の免疫グロブリン分子が2つの異なる抗原に共結合(co-engage)するように、追加の及び新規の抗原結合部位を抗体ベースの薬物に工学的に組み込むことである。抗体可変領域(Fv)がかなり多様であるために、事実上全ての分子を認識するFvを産生することが可能であるので、そのような二重特異性抗体の作製の典型的なアプローチは、新しい可変領域を抗体に導入することである。

いくつかの代替抗体フォーマットが二重特異性ターゲッティングのために模索されてきた(その全てが引用により本明細書中に明示的に組み込まれる、Chames及びBatyの文献、2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger及びHudsonの文献、2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; Kontermannの文献、mAbs 4(2):182(2012))。当初、二重特異性抗体は、各々が単一のモノクローナル抗体を産生する2つの細胞株を融合させることにより作製された(Milsteinらの文献、1983, Nature 305:537-540)。得られたハイブリッドハイブリドーマ又はクアドローマは二重特異性抗体を確かに産生したが、それはわずかな集団に過ぎず、所望の抗体を単離するためには大規模な精製が必要であった。これに対する工学的な解決策は、二重特異性体を作製するための抗体断片の使用であった。そのような断片は、全長抗体の複雑な四次構造を欠くため、可変軽鎖と可変重鎖を単一の遺伝子コンストラクト中で連結することができる。ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムscFv、及びFab₂二重特異性体を含む、多くの異なる形態の抗体断片が作製されている(Chames及びBatyの文献、2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger及びHudsonの文献、2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136;引用により本明細書中に明示的に組み込まれる)。これらのフォーマットは、細菌内で高レベルで発現させることができ、そのサイズが小さいために、有利な透過上の利点を有し得るが、インビボでは急速に消失し、その生産と安定性に関連する製造上の障害を示す可能性がある。これらの欠点の主な原因は、抗体断片が、通常、より大きなサイズ、高い安定性、並びに血清中で長い半減期を維持する様々なFc受容体及びリガンド(すなわち、新生児Fc受容体FcRn)又は精製のための結合部位として機能する様々なFc受容体及びリガンド(すなわち、プロテインA及びプロテインG)との結合を含む、その関連する機能的特性を有する抗体の定常領域を欠いていることである。

最近の研究は、2つの結合を全長抗体様フォーマットに工学的に組み込むことにより、断片ベースの二重特異性体の欠点に対処しようとしている(Wuらの文献、2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477,711号; Michaelsonらの文献、2009, mAbs 1[2]:128-141; PCT/US2008/074693号; Zuoらの文献、2000, Protein Engineering 13[5]:361-367; USSN09/865,198号; Shenらの文献、2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Luらの文献、2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; PCT/US2005/025472号;引用により本明細書中に明示的に組み込まれる)。これらのフォーマットは、主にFc領域を含有するため、抗体断片二重特異性体の障害のいくつかを克服している。これらのフォーマットの1つの重大な欠点は、ホモ二量体定常鎖の上に新しい抗原結合部位を構築するため、新しい抗原との結合が常に二価であることである。

治療的二重特異性フォーマットにおける共標的として魅力的である多くの抗原について、望ましい結合は、二価ではなく一価である。多くの免疫受容体について、細胞の活性化は、一価の結合相互作用の架橋によって達成される。架橋のメカニズムは、通常、抗体/抗原免疫複合体によって、又はエフェクター細胞と標的細胞の結合によって媒介される。例えば、FcγRIIa、FcγRIIb、及びFcγRIIIaなどの低親和性Fcガンマ受容体(FcγR)は、抗体Fc領域に一価結合する。一価結合は、これらのFcγRを発現している細胞を活性化しない;しかしながら、免疫複合体化又は細胞間接触によって、受容体は、細胞表面で架橋され、クラスター化し、活性化をもたらす。細胞殺傷の媒介に関与する受容体、例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞上のFcγRIIIaについて、エフェクター細胞が結合力の高い(highly avid)フォーマットで標的細胞に結合すると、受容体の架橋と細胞の活性化が起こる(引用により明示的に組み込まれる、Bowles及びWeinerの文献、2005, J Immunol Methods 304:88-99)。同様に、B細胞上で、抑制性受容体FcγRIIbは、それが結合して、細胞表面のB細胞受容体(BCR)との免疫複合体になるときにのみ、B細胞の活性化を下方調節し、これは、可溶性IgGとBCRによって認識される同じ抗原との免疫複合体形成によって媒介されるメカニズムである(Heymanの文献、2003, Immunol Lett 88[2]:157-161; Smith及びClatworthyの文献、2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343;引用により明示的に組み込まれる)。もう一つの例として、T細胞のCD3活性化は、その関連T細胞受容体(TCR)が結合力の高い細胞間シナプスにおいて抗原提示細胞上の抗原負荷MHCに結合するときにのみ起こる(Kuhnsらの文献、2006, Immunity 24:133-139)。実際、抗CD3抗体を用いるCD3の非特異的二価架橋は、サイトカインストームと毒性を誘発する(Perrucheらの文献、2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud及びBluestoneの文献、2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632;引用により明示的に組み込まれる)。したがって、実用的な臨床使用のために、標的細胞の再標的化殺傷のためのCD3共結合の好ましい様式は、共結合された標的に結合したときにのみ活性化をもたらす一価結合である。

したがって、改善された二重特異性抗CD-20×抗CD3抗体及び治療で使用するためのそのような抗体の使用が必要とされている。

(概要)
本明細書に記載される方法は、ヒト対象を二重特異性抗CD20×抗CD3抗体で治療することを対象とする。

一態様において、本明細書に提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約0.5mg～約1.1mgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約1.5mg～約2.5mgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約18mg～約22mgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、方法である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、第一フェーズ投与量が約0.8mgであり、第二フェーズ投与量が約2.0mgであり、第三フェーズ投与量が約20mgであり、かつ第四フェーズ投与量が約50mgである:ことから本質的になる。

一実施態様において、第四フェーズは、正の治療応答が達成されるまで投与される。

一実施態様において、第四フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

一実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。

一実施態様において、本方法は、第五フェーズをさらに含み、ここで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、約45mg～約55mgの第五フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与され、ここで、該第五フェーズが複数回投与される場合、各々の第五フェーズ投与は、前回の第五フェーズ投与から約13～約15日後である。

一実施態様において、第五フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

別の態様において、提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約0.5mg～約1.1mgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約1.5mg～約2.5mgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約18mg～約22mgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約30mg～約40mgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、方法である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、第一フェーズ投与量が約0.8mgであり、第二フェーズ投与量が約2.0mgであり、第三フェーズ投与量が約20mgであり、第四フェーズ投与量が約35mgであり、第五フェーズ投与量が約50mgであること:から本質的になる。

一実施態様において、第五フェーズは、正の治療応答が達成されるまで投与される。

一実施態様において、第五フェーズは、5回投与される。

本明細書に提供される方法のいくつかの実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第六フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与される、第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与は、前回の第六フェーズ投与から約13～約15日後である。

一実施態様において、第六フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

一実施態様において、正の治療応答は、腫瘍サイズの低下、腫瘍成長速度の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の数の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の死の増加、CD20⁺発現癌に関連する細胞の生存の阻害、CD20⁺発現癌に関連する増殖の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは、停止)、ヒト対象の生存率の増加、該CD20発現癌と関連する末梢血の血球減少の改善、並びにCD20発現癌の1以上の症状の任意の量の軽減(主観的及び/又は客観的)である。

別の態様において、本明細書に提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約40μg/kg～約60μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、方法である。

一実施態様において、本方法は、第一フェーズ投与量が約25μg/kgであり、第二フェーズ投与量が約50μg/kgであり、第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、かつ第五フェーズ投与量が約250μg/kgである:ことから本質的になる。

一実施態様において、第五フェーズは、5回投与される。

一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第六フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与される、第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与は、前回の第六フェーズ投与から約13～約15日後である。

一実施態様において、第五フェーズは1回投与され、次に、約6～約8日後に、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与される、第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与は、前回の第六フェーズ投与から約6～約8日後である。

一実施態様において、第六フェーズ投与量は、約360μg/kgである。

一実施態様において、第六フェーズは、正の治療応答が達成されるまで投与される。

一実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。

一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第七フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与される、第七フェーズをさらに含み、
ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与約13～約15日後である。

一実施態様において、第七フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

一実施態様において、第六フェーズは1回投与され、次に、約6～約8日後に、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約475μg/kg～約525μg/kgの第七フェーズ投与量でヒト対象に少なくとも1回投与される、第七フェーズをさらに含み、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与から約6～約8日後である。

一実施態様において、第七フェーズ投与量は、約500μg/kgである。

一実施態様において、第七フェーズは、正の治療応答が達成されるまで投与される。

一実施態様において、第七フェーズは、2回投与される。

一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が、約475μg/kg～約525μg/kgの第八フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される、第八フェーズをさらに含み、ここで、該第八フェーズが複数回投与される場合、各々の第八フェーズ投与は、前回の第八フェーズ投与から約13～約15日後である。

一実施態様において、第八フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

別の態様において、提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズで二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第六フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、方法である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、
第一フェーズ投与量が約10μg/kgであり、
第二フェーズ投与量が約25μg/kgであり、
第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、
第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、
第五フェーズ投与量が約250μg/kgであり、かつ
第六フェーズ投与量が約360μg/kgである
ことから本質的になる。

一実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、約340μg/kg～約380μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される、第七フェーズをさらに含み、ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与約13～約15日後である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、約450μg/kg～約550μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される、第七フェーズをさらに含み、ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与約13～約15日後である。

別の態様において、本明細書に提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズで二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み;
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第六フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第七フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約450μg/kg～約550μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、方法である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、第一フェーズ投与量が約10μg/kgであり、第二フェーズ投与量が約25μg/kgであり、第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、第五フェーズ投与量が約250μg/kgであり、第六フェーズ投与量が約360μg/kgであり、かつ第七フェーズ投与量が約500μg/kgである:ことから本質的になる。

一実施態様において、第七フェーズは、4回投与される。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与から約6～約8日後である。本明細書に提供される方法の一実施態様において、ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与は、前回の第七フェーズ投与約13～約15日後である。

別の態様において、本明細書に提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズで二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約200μg/kg～約650μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、該第一フェーズが複数回投与される場合、各々の第一フェーズ投与が前回の第一フェーズ投与から約6～約8日後である、方法である。

一実施態様において、第一フェーズ投与量は、約240μg/kg～約260μg/kg、又は約350μg/kg～約370μg/kg、又は約475μg/kg～約525μg/kgである。

一実施態様において、第一フェーズ投与量は、約250μg/kg、又は約360μg/kg、又は約500μg/kgである。

一実施態様において、第一フェーズは、正の治療応答が達成されるまで投与される。

一実施態様において、第一フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

一実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。

一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が、約240μg/kg～約260μg/kg、又は約350μg/kg～約370μg/kg、又は約475μg/kg～約525μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される、第二フェーズをさらに含み、
ここで、該第二フェーズが複数回投与される場合、各々の第二フェーズ投与は、前回の第二フェーズ投与から約13～約15日後である。

一実施態様において、第二フェーズは、正の治療応答がある限り投与される。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、正の治療応答は、腫瘍サイズの低下、腫瘍成長速度の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の数の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の死の増加、CD20⁺発現癌に関連する細胞の生存の阻害、CD20⁺発現癌に関連する増殖の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは、停止)、ヒト対象の生存率の増加、該CD20発現癌と関連する末梢血の血球減少の改善、並びにCD20発現癌の1以上の症状の任意の量の軽減(主観的及び/又は客観的)である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、約115分～約125分投与される。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、CD20発現癌は、血液癌である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、CD20発現癌は、リンパ腫である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、B細胞NHLである。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫(例えば、風土病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫)、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小分割細胞型、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞型(悪性度1)、濾胞性混合型小分割及び大細胞型(悪性度2)、濾胞性大細胞型(悪性度3)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫(LCL)、リンパ芽球性リンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Bリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫-粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫からなる群から選択される。本明細書に提供される方法の一実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)である。一実施態様において、リンパ腫は、バーキットリンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、風土病性バーキットリンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、散発性バーキットリンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、皮膚B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、皮膚辺縁帯リンパ腫(MZL)である。一実施態様において、リンパ腫は、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)である。一実施態様において、リンパ腫は、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、びまん性小分割細胞型である。一実施態様において、リンパ腫は、びまん性小リンパ球性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、濾胞性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、濾胞性小分割細胞型(悪性度1)である。一実施態様において、リンパ腫は、濾胞性混合型小分割及び大細胞型(悪性度2)である。一実施態様において、リンパ腫は、濾胞性大細胞(悪性度3)である。一実施態様において、リンパ腫は、血管内大細胞型B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、血管内リンパ腫症である。一実施態様において、リンパ腫は、大細胞型免疫芽球性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、大細胞型リンパ腫(LCL)である。一実施態様において、リンパ腫は、リンパ芽球性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、MALTリンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫(MCL)である。一実施態様において、リンパ腫は、免疫芽球性大細胞型リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、前駆体Bリンパ芽球性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)である。一実施態様において、リンパ腫は、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫-粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、原発性縦隔B細胞リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫である。一実施態様において、リンパ腫は、有毛細胞白血病である。一実施態様において、リンパ腫は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一実施態様において、リンパ腫は、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫である。本明細書に提供される方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号1、配列番号2、及び配列番号3を含む。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号1、配列番号2、及び配列番号3からなる。本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の第一フェーズの投与前のヒト対象の体重を評価することをさらに含む。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の第一フェーズの投与前のヒト対象に、1以上の治療剤を投与することをさらに含む。

本明細書に提供される方法の一実施態様において、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の各々の投与前のヒト対象に、1以上の治療剤を投与することをさらに含む。

一実施態様において、1以上の治療剤は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体投与の副作用を改善する。

一実施態様において、1以上の治療剤は、ステロイド、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤(もしくは制吐薬)、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症剤、又はこれらの任意の組合せである。

一実施態様において、1以上の治療剤は、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンの組合せである。

本明細書に提供される方法のいずれかにおいて、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676(「プラモタマブ」とも呼ばれる)である。

(図面の簡単な説明)
図1は、「ボトルオープナー」と呼ばれる、本明細書に提供される特に有用な二重特異性フォーマットを示しており、これは、XmAb(登録商標) 13676のフォーマットでもある。scFvドメインとFabドメインを(例えば、抗CD3をFabとして、抗CD20をscFvとして)入れ替えることができることに留意すべきである。

図2は、本明細書に提供される方法において特に有用な抗CD20×抗CD3抗体であるXmAb(登録商標) 13676を構成する3つのポリペプチド鎖の配列を示している。CDRには下線が引かれており、ドメイン間の接合部は、スラッシュ(「/」)で示されている。荷電scFvリンカーには二重の下線が引かれており;当業者には理解されるように、このリンカーは、他のリンカー、特に、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国公開第2014/0288275号の図7に描かれている他の荷電リンカー、又は他の非荷電リンカー(その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国公開第2014/0288275号の配列番号441)と置き換えることができる。

図3A～3Eは、本明細書に提供されるさらなる抗CD20×抗CD3配列を示しており、CDRには下線が引かれている。

図4A～4Dは、図1並びにその全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第10,889,652号の添付の凡例及び補足文に大まかに記載されている、本方法において有用なさらなる二重特異性フォーマットを示している。

図5は、XmAb(登録商標) 13676が複数のCD20陽性B細胞株を強力に殺傷することを示す折れ線グラフである。

図6は、XmAb(登録商標) 13676がCD20発現B細胞株の存在下でCD8+ T細胞の活性化を刺激することを示す折れ線グラフである。

図7は、XmAb(登録商標) 13676がリツキシマブの存在下でRTCC活性を保持していることを示す折れ線グラフである。

図8は、CLL及び正常PBMCにおけるXmAb(登録商標) 13676によって媒介されるCD8 T細胞上でのCD69誘導を示す折れ線グラフである。

図9は、正常T細胞が濃縮されたPBMCにおけるCLL枯渇を示す棒グラフである。

図10は、XmAb(登録商標) 13676がヒト対象PBMC試料中の濾胞性リンパ腫(CD19+ CD10+)細胞を枯渇させることを示すドットグラフである。

図11は、XmAb(登録商標) 13676がhuPBMC-NSGマウスにおけるRaji腫瘍の増殖を予防することを示す折れ線グラフである。

図12は、実施例1に提供されているXmAb(登録商標) 13676を用いる予備的第一フェーズの例示的設計のフローチャートを示している。

(詳細な説明)
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願、及び他の文書は、各々の個々の刊行物、特許、特許出願、又は他の文書が、全ての目的のために引用により組み込まれることが個別に示されている場合と同じ程度まで、全ての目的のためにその全体が引用により本明細書中に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参考文献のうちの1つ又は複数の教示と本開示との間に矛盾がある場合には、本明細書の教示が優先する。

(I.定義)
本出願をより完全に理解することができるように、いくつかの定義を以下に示す。これらの定義には、全ての文法的等価物も含まれる。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。それ以外の場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に示される意味を有する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上そうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。

基準数値に関連する「約」という用語は、数値それ自体及びその数値からプラス又はマイナス10％の値の範囲を含むことができる。例えば、「約10」という量には、10及び9～11の任意の量が含まれる。例えば、基準数値に関する「約」という用語は、その数値からプラス又はマイナス10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、又は1％の値の範囲を含むこともできる。場合により、全体を通して開示されている数値は、「約」という用語に特に言及しなくても、「約」その数値であることができる。

別途指示されない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連の全ての要素を指すことが理解されるべきである。

当業者は、本明細書に記載される具体的な実施態様に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験だけを用いて、それを確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明に包含されることが意図される。

本明細書で使用される場合、明示的に反対の記載がない限り、「又は」は、包括的な又はを指し、排他的な又はを指さない。例えば、条件A又はBは、以下のいずれか1つによって満たされる: Aが真であり(又は存在し)、かつBが偽である(又は存在しない)、Aが偽であり(又は存在しない)、かつBが真である(又は存在する)、及びAとBの両方が真である(又は存在する)。

本明細書で使用される場合、複数の列挙された要素の間の「及び/又は」という接続的用語は、個々の選択肢と組み合わされた選択肢の両方を包含するものと理解される。例えば、2つの要素が「及び/又は」によって結合されている場合、第一の選択肢は、第二の要素がなくとも第一の要素を適用可能であることを指す。第二の選択肢は、第一の要素がなくとも第二の要素を適用可能であることを指す。第三の選択肢は、第一の要素と第二の要素を一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のいずれか1つは、本明細書で使用される「及び/又は」という用語の意味に含まれ、それゆえ、その要件を満たすものと理解される。これらの選択肢の2つ以上を同時に適用可能であることも、「及び/又は」という用語の意味に含まれ、それゆえ、その要件を満たすものと理解される。

「CD3」又は「分化抗原群3」という用語は、細胞傷害性T細胞(例えば、CD8+ナイーブT細胞)とTヘルパー細胞(例えば、CD4+ナイーブT細胞)の両方の活性化を助け、4つの異なる鎖: 1つのCD3γ鎖(例えば、Genbankアクセッション番号NM_000073及びMP_000064(ヒト))、1つのCD3δ鎖(例えば、Genbankアクセッション番号NM_000732、NM_001040651、NP_00732、及びNP_001035741(ヒト))、並びに2つのCD3ε鎖(例えば、Genbankアクセッション番号NM_000733及びNP_00724(ヒト))から構成される、T細胞共受容体を意味する。CD3の鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含有する免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に関連した細胞表面タンパク質である。CD3分子は、T細胞受容体(TCR)及びζ鎖と会合して、Tリンパ球において活性化シグナルを生成する際に機能するT細胞受容体(TCR)複合体を形成する。

本明細書における「Bリンパ球抗原CD20」又は「CD20」又は「CD20抗原」又は「CD20受容体」又は「膜貫通4-ドメインA1」又は「膜貫通4-ドメイン、サブファミリーA、メンバー1」又は「白血球表面抗原Leu-16」又は「Bp35」又は「Bリンパ球細胞表面抗原1」又は「LEU-16」又は「CVID5」又は「MS4A1」又は「B1」又は「S7」とは、B細胞の表面に発現され、ヒトにおけるMS4A1遺伝子によってコードされる活性化グリコシル化リン酸化タンパク質(例えば、Genbankアクセッション番号NM_152866、NM_021950、NP_068769、及びNP_690605(ヒト))を意味する。CD20は、B細胞の発生及び形質細胞への分化において役割を果たす。

本明細書における「二重特異性」又は「二重特異性抗体」とは、本明細書に記載されているものを含め、2つの異なる抗原に結合する任意の非ネイティブ抗体又は代替抗体フォーマット(例えば、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体、例えば、XmAb(登録商標) 13676)を意味する。

本明細書における「修飾」とは、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入、及び/もしくは欠失、又はタンパク質に化学的に連結された部分の改変を意味する。例えば、修飾は、タンパク質に付着した炭水化物又はPEG構造の改変であり得る。本明細書における「アミノ酸修飾」とは、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を意味する。明確にするために、別途注記されない限り、アミノ酸修飾は、常に、DNAによってコードされるアミノ酸、例えば、DNA及びRNA中にコドンを有する20種のアミノ酸に対するものである。

本明細書における「アミノ酸置換」又は「置換」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施態様において、置換は、特定の位置に天然に存在しない、その生物又は任意の生物のいずれにも天然に存在しないアミノ酸に対するものである。例えば、置換E272Yは、位置272のグルタミン酸がチロシンで置き換えられた変異体ポリペプチド、今回の場合、Fc変異体を指す。明確にするために、核酸コード配列を変化させるが、開始アミノ酸を変化させない(例えば、宿主生物の発現レベルを増加させるために、CGG(アルギニンをコードする)をCGA(やはりアルギニンをコードする)に交換する)ように操作されているタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない;すなわち、同じタンパク質をコードする新しい遺伝子の生成にもかかわらず、そのタンパク質が、それが開始された特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。

本明細書で使用される「アミノ酸挿入」又は「挿入」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置におけるアミノ酸配列の付加を意味する。例えば、-233E又は233Eは、位置233の後ろ及び位置234の前へのグルタミン酸の挿入を意味する。さらに、-233ADE又はA233ADEは、位置233の後ろ及び位置234の前へのAlaAspGluの挿入を表す。

本明細書で使用される「アミノ酸欠失」又は「欠失」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置におけるアミノ酸配列の除去を意味する。例えば、E233-、E233_、又はE233#は、位置233のグルタミン酸の欠失を表す。さらに、EDA233-又はEDA233#は、位置233で始まる配列GluAspAlaの欠失を表す。

本明細書で使用される「変異体タンパク質」又は「タンパク質変異体」又は「変異体」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって親タンパク質のものと異なるタンパク質を意味する。タンパク質変異体は、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、又はそれをコードするアミノ酸配列を指すことができる。好ましくは、タンパク質変異体は、親タンパク質と比較して、少なくとも1つのアミノ酸修飾、例えば、親と比較して、約1～約70個のアミノ酸修飾、好ましくは、約1～約5個のアミノ酸修飾を有する。以下に記載されるように、いくつかの実施態様において、親ポリペプチド、例えば、Fc親ポリペプチドは、ヒト野生型配列、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4由来のFc領域であるが、変異体を有するヒト配列も「親ポリペプチド」としての役割を果たすことができる。本明細書におけるタンパク質変異体配列は、好ましくは、親タンパク質配列と少なくとも約80％の同一性を有し、最も好ましくは、少なくとも約90％の同一性、より好ましくは、少なくとも約95～98～99％の同一性を有する。変異体タンパク質は、変異体タンパク質自体、変異体タンパク質を含む組成物、又はそれをコードするDNA配列を指すことができる。したがって、本明細書で使用される「抗体変異体」又は「変異体抗体」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって親抗体と異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「IgG変異体」又は「変異体IgG」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって親IgGと(やはり多くの場合、ヒトIgG配列と)異なる抗体を意味し、本明細書で使用される「免疫グロブリン変異体」又は「変異体免疫グロブリン」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって親免疫グロブリン配列と異なる免疫グロブリン配列を意味する。本明細書で使用される「Fc変異体」又は「変異体Fc」とは、Fcドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本明細書に提供される特定の抗体のFc変異体は、それを構成するアミノ酸修飾によって定義される。したがって、例えば、N434S又は434Sは、親Fcポリペプチドと比べて位置434に置換セリンを有するFc変異体であり、ここで、付番は、EUインデックスによるものである。同様に、M428L/N434Sは、親Fcポリペプチドと比べて置換M428L及びN434Sを有するFc変異体を定義する。WTアミノ酸が何であるかは特定されていなくてもよく、その場合、前述の変異体は、428L/434Sと呼ばれる。置換が提供される順番は任意である、つまり、例えば、N434S/M428LはM428L/N434Sと同じFc変異体であることなどに留意されたい。本明細書で論じられている、抗体に関する全ての位置について、別途注記されない限り、アミノ酸位置の付番は、EUインデックスによるものである。EUインデックス又はKabatに見られるEUインデックス又はEU付番スキームは、EU抗体の付番を指す(引用により本明細書中に完全に組み込まれる、Edelmanらの文献、1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85)。修飾は、付加、欠失、又は置換であることができる。置換は、天然に存在するアミノ酸及び場合により、合成アミノ酸を含むことができる。例としては、全て引用により完全に組み込まれる、米国特許第6,586,207号; WO 98/48032号; WO 03/073238号; US2004-0214988A1号; WO 05/35727A2号; WO 05/74524A2号; J. W. Chinの文献(2002)、Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin及びP. G. Schultzの文献(2002)、ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chinらの文献(2002)、PICAS United States of America 99:11020-11024;並びにL. Wang及びP. G. Schultzの文献(2002)、Chem. 1-10が挙げられる。

本明細書に提供される場合、「タンパク質」とは、少なくとも2つの共有結合したアミノ酸を意味し、これには、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びペプチドが含まれる。ペプチジル基は、天然に存在するアミノ酸及びペプチド結合、又は合成ペプチドミメティックス構造、すなわち、「類似体」、例えば、ペプトイド(引用により完全に組み込まれる、Simonらの文献、PNAS USA 89(20):9367(1992)を参照)を含み得る。アミノ酸は、天然に存在するものであるか、又は合成されたものである(例えば、DNAによってコードされるアミノ酸ではない)かのいずれかであることができ;当業者には理解されるであろう。例えば、ホモ-フェニルアラニン、シトルリン、オルニチン、及びノレロイシンは、本明細書において合成アミノ酸とみなされ、D-及びL-(R又はS)構成アミノ酸の両方が利用され得る。本明細書における変異体は、例えば、限定されないが、全て引用により完全に組み込まれる、Cropp及びShultzの文献、2004, Trends Genet. 20(12):625-30、Andersonらの文献、2004, Proc Natl Acad Sci USA 101(2):7566-71、Zhangらの文献、2003, 303(5656):371-3、及びChinらの文献、2003, Science 301(5635):964-7に記載されている方法を含む、Schultz及び同僚によって開発された技術を用いて組み込まれた合成アミノ酸の使用を含む修飾を含み得る。さらに、ポリペプチドは、1以上の側鎖又は末端の合成誘導体化、グリコシル化、PEG化、循環置換(circular permutation)、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質又はタンパク質ドメインへの融合、及びペプチドタグ又は標識の付加を含み得る。

本明細書に提供される「残基」とは、タンパク質中の位置及びそれに関連するアミノ酸が何であるかということを意味する。例えば、アスパラギン297(Asn297又はN297とも呼ばれる)は、ヒト抗体IgG1の位置297の残基である。

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、広い意味で使用され、免疫グロブリン又は抗体分子を含む。一般に、抗体は、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。具体的な実施態様において、本明細書に提供される抗体は、IgG1、IgG2、又はIgG4に基づく。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される抗体は、IgG1、IgG2、又はIgG4に基づき、アミノ酸変異体を含有する。多くの好ましい実施態様において、本明細書に提供される抗体は、ヒトIgG1に基づき、本明細書で概説されるアミノ酸変異体を含有する。脊椎動物種の抗体軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、2つの明確に異なるタイプ、すなわち、κ及びλのうちの1つに割り当てることができる。一実施態様において、本明細書に提供される抗体は、κ軽鎖を含む。他の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、λ軽鎖を含む。ある実施態様において、本明細書に提供される抗体は、κ軽鎖及びλ軽鎖を含む。したがって、本明細書に提供される抗体は、ある実施態様において、κ軽鎖定常ドメインを含有することができる。他の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、ある実施態様において、λ軽鎖定常ドメインを含有することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される抗体は、κ軽鎖及びλ軽鎖定常ドメインを含有することができる。

重鎖及び軽鎖定常ドメインに加えて、抗体は、軽鎖可変(VL)ドメイン(又は領域)及び重鎖可変(VH)ドメイン(又は領域)から構成される抗原結合領域を含有する。本明細書で使用される場合の、VH又はVLなどの、「超可変領域」という用語は、配列が超可変性であり、かつ/又は構造的に規定されたループを形成する、抗体可変領域の領域を指す。通常、抗体は、6つの超可変領域; VH中の3つ(HCDR1、HCDR2、HCDR3)及びVL中の3つ(LCDR1、LCDR2、LCDR3)を含む。「CDR」は、免疫グロブリン(Igもしくは抗体) VH β-シートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(VH CDR1、VH CDR2、もしくはVH CDR3)のうちの1つ、又は抗体VL β-シートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(VL CDR1、VL CDR2、もしくはVL CDR3)のうちの1つを指す。したがって、CDRは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。軽鎖可変領域CDR1ドメインは、本明細書において、LCDR1又はVL CDR1と互換的に呼ばれる。軽鎖可変領域CDR2ドメインは、本明細書において、LCDR2又はVL CDR2と互換的に呼ばれる。軽鎖可変領域CDR3ドメインは、本明細書において、LCDR3又はVL CDR3と互換的に呼ばれる。重鎖可変領域CDR1ドメインは、本明細書において、HCDR1又はVH CDR1と互換的に呼ばれる。重鎖可変領域CDR2ドメインは、本明細書において、HCDR2又はVH CDR2と互換的に呼ばれる。重鎖可変領域CDR1ドメインは、本明細書において、HCDR3又はVH CDR3と互換的に呼ばれる。

いくつかの超可変領域の描写が使用されており、本明細書に、例えば、以下に提供される表及び/又は実施例に包含されている。「Kabat」CDRは、配列可変性に基づいており、最も一般的に使用されている(例えば、Kabatらの文献、免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)、第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)を参照)。「Chothia」は、その代わりに、構造ループの位置を指す(例えば、例えば、Chothia及びLeskの文献、J. Mol. Biol. 196:901-917(1987)を参照)。ChothiaのCDR-HCDR1ループの末端は、Kabat付番慣例を用いて付番したとき、ループの長さに応じてH32とH34の間で変動する(これは、Kabat付番スキームがH35A及びH35Bに挿入を配置するからであり; 35Aも35Bも存在しない場合、ループは32で終わり; 35Aしか存在しない場合、ループは33で終わり; 35Aと35Bの両方が存在する場合、ループは34で終わる)。「AbM」超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループの折衷案を表しており、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用されている(例えば、抗体エンジニアリング(Antibody Engineering)、第2巻、第3章、Springer Verlag所収のMartinの文献を参照)。「接触」超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の解析に基づいている。さらなる普遍的な付番システムであるImMunoGeneTics(IMGT) Information System(登録商標)(Lafrancらの文献、Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77(2003))を使用することもできる。IMGTは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン(IG)、T細胞受容体(TR)、及び主要組織適合性複合体(MHC)に特化した統合情報システムである。本明細書において、CDRは、アミノ酸配列と軽鎖又は重鎖内の位置の両方に関して参照される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のCDRの「位置」は種間で保存されており、ループと呼ばれる構造に存在するので、構造的特徴に従って可変ドメイン配列を整列させる付番システムを使用することにより、CDR及びフレームワーク残基が容易に特定される。この情報は、ある種の免疫グロブリン由来のCDR残基の、典型的には、ヒト抗体由来のアクセプターフレームワークへの移植及び置換において使用することができる。さらなる付番システム(AHon)は、Honegger及びPluckthun(J. Mol.Biol. 309: 657-670 (2001))によって開発されている。例えば、Kabat付番及びIMGT固有付番システムを含む、付番システム間の対応は、当業者に周知である(例えば、Kabatの文献、上記; Chothia及びLeskの文献、上記; Martinの文献、上記; Lafrancらの文献、上記を参照)。KabatとChothiaを組み合わせている例示的なシステムを使用することもできる。

超可変領域は、次のような「拡張された超可変領域」: VL中の24～36又は24～34(LCDR1)、46～56又は50～56(LCDR2)、及び89～97又は89～96(LCDR3)、並びにVH中の26～35又は26～35A(HCDR1)、50～65又は49～65(HCDR2)、及び93～102、94～102、又は95～102(HCDR3)を含むことができる。上記の付番スキームの各々を反映したCDR配列が本明細書に提供される。

「定常領域」又は「定常ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合には直接関与しないが、Fc受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。これらの用語は、抗原結合部位を含有する免疫グロブリンの他の部分である可変領域と比べて、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、及びCH3領域、並びに軽鎖のCL領域を含有することができる。

「フレームワーク」又は「FR」残基は、CDRに隣接する可変領域残基である。FR残基は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二重特異性抗体に存在する。FR残基は、超可変領域残基又はCDR残基以外の可変ドメイン残基である。

本明細書における「抗原結合ドメイン」又は「ABD」とは、ポリペプチド配列の一部として存在する場合、本明細書で論じられる標的抗原に特異的に結合する6つの相補的決定領域(CDR)のセットを意味する。したがって、「チェックポイント抗原結合ドメイン」は、本明細書で概説される標的チェックポイント抗原に結合する。当技術分野で公知のように、これらのCDRは、通常、各々3つのCDR:重鎖については、vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、軽鎖についてはvlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む:可変重CDR(vhCDR又はVHCDR)の第一のセット及び可変軽CDR(vlCDR又はVLCDR)の第二のセットとして存在する。CDRは、それぞれ、可変重ドメイン及び可変軽ドメインに存在し、一緒になってFv領域を形成する。したがって、いくつかの場合、抗原結合ドメインの6つのCDRには、可変重ドメイン及び可変軽ドメインが寄与する。「Fab」フォーマットにおいて、6つのCDRのセットには、重鎖のCH1ドメインのN-末端に結合されているvhドメインのC-末端及び定常軽ドメインのN-末端に結合されている(したがって、軽鎖を形成している) vlドメインのC-末端を有する、可変重ドメイン(vh又はVH; vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含有する)並びに可変軽ドメイン(vl又はVL; vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含有する)という2つの異なるポリペプチド配列が寄与する。scFvフォーマットにおいて、vhドメインとvlドメインは、通常、本明細書で概説されるリンカー(「scFvリンカー」)の使用により共有結合されて、単一のポリペプチド配列になり、これは、(N-末端から) vh-リンカー-vl又はvl-リンカー-vhのいずれかであり得る。一般に、scFvドメインのC-末端は、第二の単量体中のヒンジのN-末端に結合している。

本明細書で使用される「Fab」又は「Fab領域」とは、例えば、2つの異なるポリペプチド鎖上のVH、CH1、VL、及びCL免疫グロブリンドメイン(例えば、一方の鎖上のVH-CH1及びもう一方の鎖上のVL-CL)を含むポリペプチドを意味する。Fabは、この領域を単独で指すことも、又はこの領域を二重特異性抗体との関連で指すことも、又はこの領域を全長抗体、抗体断片、もしくはFab融合タンパク質との関連で指すこともある。Fabとの関連では、Fabは、CH1及びCLドメインに加えて、Fv領域を含むことができる。

本明細書で使用される「Fv」又は「Fv断片」又は「Fv領域」とは、ABDのVL及びVHドメインを含むポリペプチドを意味する。Fv領域は、Fab(上で論じられているように、通常、上で概説されている定常領域も含む2つの異なるポリペプチド)とscFv(ここでは、vlドメインとvhドメインがscFvを形成するように(通常、本明細書で論じられるリンカーと)組み合わされている)の両方としてフォーマット化することができる。

本明細書における「単鎖Fv」又は「scFv」とは、可変重ドメインが、通常、本明細書で論じられるscFvリンカーを用いて、可変軽ドメインに共有結合して、scFv又はscFvドメインを形成しているものを意味する。scFvドメインは、N-末端からC-末端に向かって、いずれかの向き(vh-リンカー-vl又はvl-リンカー-vh)であり得る。配列表と図面に示されている配列において、vhドメインとvlドメインの順番は名前に示されており、例えば、H.X_L.Yは、N-末端からC-末端がvh-リンカー-vlであることを意味し、L.Y_H.Xは、vl-リンカー-vhである。一般に、scFvドメインのC-末端は、第二の単量体中のドメインリンカーのN-末端に結合している。ある実施態様において、ドメインリンカーは、ヒンジである。いくつかの実施態様において、ドメインリンカーは、GSリンカー(単一又は複数のGSアミノ酸)である。他の実施態様において、ドメインリンカーは、切断されたヒンジである。

本明細書で使用される「Fc」、「Fc領域」、又は「Fcドメイン」という用語は、IgG分子のCH2-CH3ドメインを含み、場合により、ヒンジを含む、ポリペプチドを指す。ヒトIgG1のEU付番において、CH2-CH3ドメインは、アミノ酸231～447を含み、ヒンジは、216～230である。したがって、「Fcドメイン」の定義には、アミノ酸231～447(CH2-CH3)もしくは216～447(ヒンジ-CH2-CH3)の両方、又はこれらの断片が含まれる。これに関連する「Fc断片」は、N-末端及びC-末端のどちらか又は両方由来の少数のアミノ酸を含有し得るが、それでもなお、通常、サイズに基づく標準的な方法(例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど)を用いて検出することができるような、別のFcドメイン又はFc断片と二量体を形成する能力を保持する。ヒトIgG Fcドメインは、本明細書中の実施態様において使用することができ、ヒトIgG1、IgG2、又はIgG4由来のFcドメインであることができる。

本明細書で使用される場合、「重鎖定常領域」は、可変重ドメインを除く、抗体(又はその断片)のCH1-ヒンジ-CH2-CH3部分を指し;ヒトIgG1のEU付番において、これは、アミノ酸118～447である。当技術分野で公知のように、C-末端プロテアーゼのクリッピングがタンパク質発現中に起こることがあり、その結果、IgG1末端リジン(K447)、及びさらなる残基がタンパク質から欠落することがある。

本明細書で使用される「アミノ酸」及び「アミノ酸同一性」とは、DNA及びRNAによってコードされる、天然に存在する20種のアミノ酸のうちの1つを意味する。

本明細書で使用される「IgG Fcリガンド」とは、IgG抗体のFc領域に結合して、Fc/Fcリガンド複合体を形成する、任意の生物由来の分子、好ましくは、ポリペプチドを意味する。Fcリガンドには、FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcRn、C1q、C3、マンナン結合レクチン、マンノース受容体、ブドウ球菌プロテインA、連鎖球菌プロテインG、及びウイルスFcγRが含まれるが、これらに限定されない。Fcリガンドには、FcγRに相同であるFc受容体のファミリーであるFc受容体ホモログ(FcRH)も含まれる(引用により完全に組み込まれる、Davisらの文献、2002, Immunological Reviews 190:123-136)。Fcリガンドには、Fcに結合する未発見の分子が含まれ得る。特定のIgG Fcリガンドは、FcRn及びFcガンマ受容体である。本明細書で使用される「Fcリガンド」とは、抗体のFc領域に結合して、Fc/Fcリガンド複合体を形成する、任意の生物由来の分子、好ましくは、ポリペプチドを意味する。

本明細書で使用される「Fcガンマ受容体」、「FcγR」、又は「FcガンマR」とは、IgG抗体Fc領域に結合し、FcγR遺伝子によってコードされるタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトにおいて、このファミリーには、アイソフォームFcγRIa、FcγRIb、及びFcγRIcを含む、FcγRI(CD64);アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131及びR131を含む)、FcγRIIb(FcγRIIb-1及びFcγRIIb-2を含む)、並びにFcγRIIcを含む、FcγRII(CD32);並びにアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158及びF158を含む)並びにFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIb-NA1及びFcγRIIb-NA2を含む)を含む、FcγRIII(CD16)(引用により完全に組み込まれる、Jefferisらの文献、2002, Immunol Lett 82:57-65)、並びに任意の未発見のヒトFcγR又はFcγRアイソフォーム又はアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。FcγRは、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む、任意の生物由来のものであってよい。マウスFcγRには、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)、及びFcγRIII-2(CD16-2)、並びに任意の未発見のマウスFcγR又はFcγRアイソフォーム又はアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「FcRn」又は「新生児Fc受容体」とは、IgG抗体Fc領域に結合し、FcRn遺伝子によって少なくとも部分的にコードされるタンパク質を意味する。FcRnは、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む、任意の生物由来のものであってよい。当技術分野で公知のように、機能的FcRnタンパク質は、しばしば重鎖及び軽鎖と呼ばれる、2つのポリペプチドを含む。軽鎖は、β2-ミクログロブリンであり、重鎖は、FcRn遺伝子によってコードされる。本明細書で別途注記されない限り、FcRn又はFcRnタンパク質は、FcRn重鎖とβ-2-ミクログロブリンとの複合体を指す。種々のFcRn変異体を用いて、FcRn受容体への結合を増加させ、場合によっては、血清半減期を増加させることができる。

本明細書で使用される「親ポリペプチド」とは、変異体を作製するために後に修飾される出発ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチドであってもよいし、又は天然に存在するポリペプチドの変異体もしくは改変バージョンであってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、又はそれをコードするアミノ酸配列を指すことができる。したがって、本明細書で使用される「親免疫グロブリン」とは、変異体を作製するために修飾される未修飾の免疫グロブリンポリペプチドを意味し、本明細書で使用される「親抗体」とは、変異体抗体を作製するために修飾される未修飾の抗体を意味する。「親抗体」には、以下で概説されるような既知の市販の組換え産生抗体が含まれることに留意すべきである。

本明細書で使用される「位置」とは、タンパク質の配列中の位置を意味する。位置は、順番に、又は確立されたフォーマット、例えば、抗体付番のためのEUインデックスに従って付番されてもよい。

本明細書で使用される「標的抗原」とは、所与の抗体の可変領域を含む抗原結合ドメインによって特異的に結合される分子を意味する。本明細書に提供される方法で使用される抗体の2つの標的抗原は、ヒトCD3及びヒトCD20である。

本明細書に提供されるヘテロ二量体抗体の単量体との関連における「鎖の状態(strandedness)」とは、「マッチ」するDNAの2つの鎖と同様に、ヘテロ二量化変異体が、「マッチ」して、ヘテロ二量体を形成する能力を保持するように、各々の単量体に組み込まれることを意味する。例えば、いくつかのpI変異体が単量体Aへと改変される(例えば、pIをより高くする)場合、同様に利用することができる「電荷対」である立体異性体は、pI変異体を妨害せず、例えば、pIをより高くする電荷変異体は、同じ「鎖」又は「単量体」に置かれて、両方の機能性を保持する。同様に、以下でより完全に概説されるように、1セットの対になる「スキュー」変異体について、当業者は、同様にスキューのpIを用いてpI分離を最大化するように、対の1つのセットを組み込んだ鎖又は単量体がどちらに入るかを決定する上でpIを考慮することになる。

本明細書で使用される「標的細胞」とは、標的抗原を発現する細胞を意味する。

本明細書における二重特異性抗体の産生との関連における「宿主細胞」とは、二重特異性抗体の成分をコードする外因性核酸を含有し、かつ好適な条件下で二重特異性抗体を発現することができる細胞を意味する。好適な宿主細胞は、本明細書で論じられている。

「患者」、「対象」、及び「ヒト対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。

本明細書で使用される「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、それぞれ、カッパ、ラムダ、及び重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するVκ、Vλ、及び/又はVH遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる1以上のIgドメインを含み、かつ抗原特異性を付与するCDRを含有する免疫グロブリンの領域を意味する。したがって、「可変重ドメイン」は、「可変軽ドメイン」と対になって、抗原結合ドメイン(「ABD」)を形成する。さらに、各々の可変ドメインは、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順序: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4で配置された、3つの超可変領域(「相補的決定領域」、「CDR」)(可変重ドメインについては、vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3、可変軽ドメインについてはvlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3)と4つのフレームワーク(FR)領域を含む。

2つの類似配列(例えば、抗体可変ドメイン)間の配列同一性は、アルゴリズム、例えば、Smith, T.F.及びWaterman, M.S.の文献(1981)「生物学的配列の比較(Comparison Of Biosequences)」、Adv. Appl. Math. 2:482[局所相同性アルゴリズム]; Needleman, S.B.及びWunsch, CD.の文献(1970)「2つのタンパク質のアミノ酸配列の類似性の検索に適用可能な一般的方法(A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins)」、J. Mol. Biol.48:443[相同性アラインメントアルゴリズム]、Pearson, W.R.及びLipman, D.J.の文献(1988)「生物学的配列の比較のための改良されたツール(Improved Tools For Biological Sequence Comparison)」、Proc. Natl. Acad. Sci.(U.S.A.) 85:2444[類似性検索の方法];又はAltschul, S.F.らの文献(1990)「基本局所アラインメント検索ツール(Basic Local Alignment Search Tool)」、J. Mol. Biol. 215:403-10、「BLAST」アルゴリズム(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgiを参照)のアルゴリズムによって測定することができる。前述のアルゴリズムのいずれかを使用する場合、デフォルトのパラメータ(ウィンドウ長、ギャップペナルティなど)が使用される。一実施態様において、配列同一性は、デフォルトのパラメータを用いて、BLASTアルゴリズムを用いて行われる。

本明細書における「野生型又はWT」とは、アレル変異を含め、天然に見出されるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を意味する。WTタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有する。

本明細書に提供される方法で使用される抗体は、通常、単離されたものであるか又は組換え体である。本明細書に開示される様々なポリペプチドを説明するために使用される場合の「単離された」は、同定され、それが発現された細胞又は細胞培養物から分離及び/又は回収されたポリペプチドを意味する。通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも1つの精製工程によって調製される。「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。「組換え体」は、抗体が外来宿主細胞で組換え核酸技術を用いて作製され、これらが同様に単離され得ることを意味する。

特定の抗原もしくはエピトープへの「特異的結合」又は特定の抗原もしくはエピトープ「に特異的に結合する」又は特定の抗原もしくはエピトープ「に特異的」であるとは、非特異的相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、通常、結合活性を有さない類似構造の分子である対照分子の結合と比較した分子の結合を決定することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似している対照分子との競合によって決定することができる。

特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、抗原又はエピトープに対する少なくとも約10^-4M、少なくとも約10^-5M、少なくとも約10^-6M、少なくとも約10^-7M、少なくとも約10^-8M、少なくとも約10^-9M、或いは少なくとも約10^-10M、少なくとも約10^-11M、少なくとも約10^-12M、又はそれを上回るKDを有する抗体(ここで、KDは、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を指す)によって示すことができる。通常、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープと比べて、対照分子に対する20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍、又はそれを超えて大きいKDを有する。

また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照と比べて、抗原又はエピトープに対する少なくとも20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍、又はそれを超えて大きいKA又はKa(ここで、KA又はKaは、特定の抗体-抗原相互作用の会合速度を指す)を有する抗体によって示すことができる。結合親和性は、通常、Biacore、SPR、又はBLIアッセイを用いて測定される。

本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、選択的モジュレーターによって調節されることができる生物活性を指す。特定の例示的な標的活性としては、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、及び固形癌腫瘍病理学に関連する特定のバイオマーカーに対する効果が挙げられるが、これらに限定されない。

癌との関連における「不応性」により、特定の癌が特定の治療剤による治療に対して抵抗性又は非応答性であることが意図される。癌は、特定の治療剤による治療の開始時から(すなわち、治療剤への最初の曝露に対して非応答性である)、又は治療剤による最初の治療期間にわたって、もしくは治療剤による後続の治療期間中に、治療剤に対する耐性を生じる結果として、特定の治療剤による治療に対して不応性であり得る。

本明細書で使用される場合、IC₅₀は、CD20の生物活性の阻害などの、最大応答の50％阻害を、そのような応答を測定するアッセイで達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。

本明細書で使用される場合、EC₅₀は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大発現の50％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量を指す。

癌に関連する「正の治療応答」という用語は、癌の兆候(例えば、腫瘍サイズ、バイオマーカー)及び/又は症状の減少又は消失を意味する。いくつかの場合において、正の治療応答は、部分的又は完全であり得る。例えば、正の治療応答は、CD20発現癌(例えば、血液癌)と関連する進行、重症度、及び/もしくは作用の軽減もしくは改善もしくは消失、並びに/又はCD20発現癌と関連する1以上の症状の改善を含み得る。いくつかの場合において、正の治療応答は、本明細書に記載される抗体の投与によって生じる、ヒト対象の免疫系応答の増加、又はCD20発現癌の1以上の症状の改善と関連し得る。ある場合において、正の治療応答は、腫瘍サイズ、腫瘍増殖の速度、腫瘍細胞の数、腫瘍浸潤性、リンパ節におけるリンパ腫病変の存在、又は節外リンパ節転移の程度(例えば、肝臓、脾臓、骨など)などの、癌の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善をもたらすことができる。他の場合において、正の治療応答は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば、身体的パラメータの安定化によって生理学的に、又はその両方によって、CD20発現癌の進行の阻害を伴い得る。いくつかの場合において、正の治療応答は、以下のうちの1つ又は複数と関連し得る:(1)CD20⁺末梢血細胞及び/又は骨髄細胞を含む、CD20⁺発現癌に関連する細胞の数の低下、例えば、MRD(微小残存病変)アッセイ(すなわち、フローサイトメトリーアッセイ、RT-qPCRアッセイ、又は次世代シークエンシングに基づくMRDアッセイ)の検出限界未満のレベルへの低下など;(2)CD20⁺発現癌に関連する細胞の死の増加;(3)CD20⁺発現癌に関連する細胞の生存の阻害;(5)CD20⁺発現癌に関連する増殖の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは、停止);(6)ヒト対象の生存率の増加;(7)CD20発現癌と関連する末梢血の血球減少の改善;並びに(8)CD20発現癌の1以上の症状の任意の量の軽減(主観的及び/又は客観的)。例示的な実施態様において、正の治療応答は、以下のうちの1つ又は複数によって決定される:例えば、触診、骨髄生検、骨髄吸引、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、陽電子放出断層撮影(PET)スキャン、複合PET/CTスキャン、白血球百分率及び芽球百分率を伴う全血球計算(CBC)、IgM定量、血清遊離軽鎖アッセイ、血清タンパク質電気泳動(SPEP)、並びに血清免疫固定によるリンパ節測定及び/又は脾臓測定及び/又は肝サイズ評価などの医療専門家による身体検査。ヒト対象が完全応答を達成した場合、正の治療応答は、微小残存病変(MRD)の局所評価によって確認することができる。例示的な実施態様において、本明細書に記載されるCD20発現癌を治療するのに十分な期間は、正の治療応答を達成するのに十分な期間である。

腫瘍の評価は、ヒト対象の診断に適切である評価を用いて行うことができる(Chesonらの文献、J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68; Robakらの文献、Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v100-7; Owenらの文献、Br J Haematol. 2013;160(2):171-63; Hallekらの文献、Blood. 2018;131(25):2745-60)。評価(すなわち、画像検査、血液検査、骨髄検査、身体検査)は、ベースライン時及び他の全ての疾患評価時点で実施することができる。例示的な実施態様において、評価は、本明細書に記載される方法の開始、本明細書に記載される方法の間、及び/又は本明細書に記載される方法の後に実施することができる。例示的な実施態様において、評価は、本明細書に記載される抗体の初回投与前(例えば、初回抗体投与前21日以内)に、本明細書に記載される抗体の初回投与後50日目と60日目の間に、本明細書に記載される抗体の初回投与後52日目と56日目の間に、第五フェーズの3回目と4回目の投与の間に、第五フェーズの11回目と12回目の投与の間に、第五フェーズの19回目と20回目の投与の間に、第五フェーズの19回目と20回目の投与後8週間毎に、本明細書に記載される方法の間に、及び/又は本明細書に記載される方法の後に実施することができる。

正の治療応答は、そのCD20発現癌に特異的な標準化された応答基準によって判定することができる。NHLに関するそのような応答基準の例としては、Chesonらの文献、J Clin Oncol, 2014;32(27):3059-68に見出されるルガーノ(Lugano)分類が挙げられる。有毛細胞白血病の応答基準は、Robakらの文献、Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v100-7に見出すことができる。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の応答基準は、Owenらの文献、Br J Haematol. 2013;160(2):171-63に見出すことができる。CLLについては、一例として、Halekらの文献、Blood, 2018;131(25);2745-60が挙げられる。

CD20発現癌と関連する1以上の症状の改善には、疲労感の軽減、脱力感の軽減、めまい又は立ちくらみの軽減、息切れの軽減、発熱の軽減、感染症の減少、感染症からの早期回復、あざのできやすさの軽減、出血エピソードの軽減、体重増加、寝汗の軽減、食欲の増加、腹部膨満の軽減、リンパ節腫脹の軽減、骨又は関節の痛みの軽減、及び胸腺腫脹の軽減が含まれる。

CD20発現癌の改善は、「完全寛解」又は「完全応答」として特徴付けることができる。癌に関する「完全寛解」又は「完全応答」という用語は、癌の全ての兆候及び/又は症状が消失したことを意味し得るが、場合により、癌ヒト対象は、依然として体内に癌細胞を有することがある。完全寛解は、任意の以前に異常があったX線検査、骨髄、及び脳脊髄液(CSF)の正常化を伴う、臨床的に検出可能な疾患の欠如をもたらし得る。

或いは、CD20発現癌の改善は、「部分寛解」又は「部分応答」として特徴付けることができる。癌に関する「部分寛解」又は「部分応答」という用語は、全てではないが、いくつかの癌の兆候及び/又は症状が消失したことを意味し得る。例えば、場合により、部分応答は、4～8週間又は6～8週間持続し得る、新しい病変の非存在下における少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷(すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、又は腫瘍塊の測定容積、又は異常な単クローン性タンパク質の量)の少なくとも約5％の減少を伝えることができる。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約10％の減少をもたらし得る。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約15％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約20％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約25％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約30％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約35％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約40％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約45％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約50％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約60％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約70％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約80％の減少を意味する。場合により、部分応答は、少なくとも1つの測定可能な腫瘍負荷の少なくとも約90％の減少を意味する。

(II.概要)
本明細書に開示されるのは、CD20を発現する細胞を含む癌(「CD20発現癌」)、例えば、白血病などの血液癌を、特定の投薬量の特定の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の投与によって治療する方法である。「CD20発現癌」という用語は、CD20を発現する癌又はCD20を過剰発現する癌を指すことができる。また提供されるのは、組合せ療法の方法、例えば、CD20を発現する細胞を含む癌(「CD20発現癌」)、例えば、白血病などの血液癌を、抗CD20×抗CD3二重特異性抗体の副作用を改善することができる1以上の療法と組み合わせた特定の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与によって治療する方法である。

XmAb(登録商標) 13676を本明細書に提供される本発明の全ての方法において二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることが理解されるであろう。

XmAb(登録商標) 13676のバイオシミラーを本明細書に提供される本発明の全ての方法において二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることも理解されるであろう。

XmAb(登録商標) 13676の生物学的等価物を本明細書に提供される本発明の全ての方法において二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることがさらに理解されるであろう。

(III.抗体)
本明細書に提供される方法は、特に、図面の二重特異性フォーマット、並びに全ての配列、図面及びその中の付随する凡例について、その全てが引用により本明細書中に明示的に組み込まれる、USSN 14/952,714号、15/141,350号、及び62/085,027号で概説されているような、本明細書で概説される特定のリンパ腫の治療のための二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与を対象とする。

本明細書に提供される方法において使用される例示的な二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のアミノ酸配列を下の表1に示す。
表1.例示的な二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のアミノ酸配列

いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、図1に大まかに描かれているように、「ボトルオープナー」フォーマット(「三重F」フォーマット又は1+1のFab-scFv-Fcフォーマットとも呼ばれる)を有する。この実施態様において、抗CD3抗原結合ドメインは、scFv-Fcドメイン単量体であり、抗CD20抗原結合ドメインは、Fab単量体である(米国公開第2014/0288275号及び第2014/0294823号並びにUSSN 15/141,350号で使用されている用語であり、これらは全て、全体として、かつ全ての定義、抗CD3抗原結合ドメインの配列、及び抗CD20抗原結合ドメインの配列について具体的に、引用により明示的に組み込まれる)。

本明細書に提供される方法で使用することができる二重特異性ヘテロ二量体抗CD20×抗CD3抗体の代替フォーマットが図4に示されており、これも、通常、異なるフォーマットのFab及びscFvドメインの使用に依存している。

さらに、ヘテロ二量体抗CD20×抗CD3二重特異性抗体について本明細書に記載されているのと同じ投薬量で投与することができる、当技術分野で公知のような非ヘテロ二量体抗CD20×抗CD3二重特異性抗体を作製することも可能である。

抗CD3 scFv抗原結合ドメインは、図2、表1に示されている配列を有することができるか、又は以下から選択することができる:
1)その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国公開第2014/0288275号の図2及び図6に示されている任意の抗CD3抗原結合ドメイン配列由来の6つのCDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3)のセット;
2)その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国公開第2014/0288275号の図2及び図6に示されている任意の抗CD3抗原結合ドメイン配列由来の可変重鎖及び可変軽鎖;
3)その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国公開第2014/0288275号の図2に示されている任意の抗CD3 scFv配列由来のscFvドメイン;
4)その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、USSN 14/952,714号の図2、図3、図4、図5、図6、及び図7の抗CD3抗原結合ドメインのいずれか;
5)その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、scFv(又は、フォーマットが逆であるか、もしくは代替フォーマットが使用される場合、Fab)を形成させるために組み合わせることができる、当技術分野で公知のような他の抗CD3可変重鎖及び可変軽鎖;並びに
6)その全体が引用により本明細書中に組み込まれるUSSN 14/952,714号の図2、3、4、5、6、及び7の抗CD3抗原結合ドメインのいずれか。

抗CD20 Fab結合ドメインは、図2、図4、表1に示されている配列を有することができるか、又は以下から選択することができる:
1)その全体が引用により本明細書中に組み込まれるUSSN 62/084,908号に示されている任意の抗CD20抗原結合ドメイン配列由来の6つのCDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3)のセット;
2)その全体が引用により本明細書中に組み込まれるUSSN 62/084,908号に示されている任意の抗CD20抗原結合ドメイン配列(図2、図3、及び図12に示されているものを含む)由来の可変重鎖及び可変軽鎖;並びに
3)Fab(又はフォーマットが逆であるか、もしくは代替フォーマットが使用される場合、scFv)を形成させるために組み合わせることができる、当技術分野で公知のような他の抗CD20可変重鎖及び可変軽鎖。

本発明の方法のいずれかにおいて特に有用な1つの二重特異性抗体であるXmAb(登録商標) 13676を図2及び表1に示す。XmAb(登録商標) 13676抗体には、配列番号1を含む第一の単量体、配列番号2を含む第二の単量体、及び配列番号3を含む軽鎖が含まれる。

いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、Kabat付番システムによるものである。いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、Chothia付番システムによるものである。いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、例示的な付番システムによるものである。いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、接触付番システムによるものである。いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、IMGT付番システムによるものである。いくつかの実施態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列は、AbM付番システムによるものである。特定の抗体実施態様の6つのCDR(VH CDR1～3及びVL CDR1～3)の例示的なセットが本明細書に提供される。CDRの他のセットが企図されており、かつ本明細書に提供される抗体実施態様の範囲内である。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメイン(ここで、該第一の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む)、並びにCD20に結合する第二の抗原結合ドメイン(ここで、該第二の抗原結合ドメインは、表1に提供されるアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに表1に提供されるアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む)を含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに配列番号35のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに配列番号37のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメイン(ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに配列番号35のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む)、並びにCD20に結合する第二の抗原結合ドメイン(ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列を有するVHの、それぞれ、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH、並びに配列番号37のアミノ酸配列を有するVLの、それぞれ、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLを含む)を含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号22、配列番号23、及び配列番号24のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号25、配列番号26、及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号22、配列番号23、及び配列番号24のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン、並びにそれぞれ、配列番号25、配列番号26、及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号28、配列番号29、及び配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号31、配列番号32、及び配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号28、配列番号29、及び配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン、並びにそれぞれ、配列番号31、配列番号32、及び配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメイン及びCD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号22、配列番号23、及び配列番号24のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン、並びにそれぞれ、配列番号25、配列番号26、及び配列番号27のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含み、該第二の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号28、配列番号29、及び配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVHドメイン、並びにそれぞれ、配列番号31、配列番号32、及び配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。一実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。一実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号35のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。一実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号37のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。

一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、CD3に結合する第一の抗原結合ドメイン及びCD20に結合する第二の抗原結合ドメインを含み、ここで、該第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、該第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約90％、95％、98％、99％、又は100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。一実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約90％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約95％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約98％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約99％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。別の実施態様において、第一の抗原結合ドメインは、配列番号34のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号35のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、配列番号36のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVHドメイン及び配列番号37のアミノ酸配列と約100％同一であるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む。

具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブの生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにプラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにプラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにプラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVH及びプラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVH及びプラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVH、プラモタマブのCD3抗原結合ドメインのVL、プラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVH、及びプラモタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。プラモタマブの例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号2のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号3のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブの生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにモスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにモスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにモスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVH及びモスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVH及びモスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVH、モスネツズマブのCD3抗原結合ドメインのVL、モスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVH、及びモスネツズマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。モスネツズマブの例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号38及び/又は配列番号39のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号40及び/又は配列番号41のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号38及び/又は配列番号39のアミノ酸配列を含み、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号40及び/又は配列番号41のアミノ酸配列を含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブの生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにエプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにエプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにエプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVH及びエプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVH及びエプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVH、エプコリタマブのCD3抗原結合ドメインのVL、エプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVH、及びエプコリタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。エプコリタマブの例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号42及び/又は配列番号43のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号44及び/又は配列番号45のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号42及び/又は配列番号43のアミノ酸配列を含み、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号44及び/又は配列番号45のアミノ酸配列を含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブの生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにオドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにオドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにオドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVH及びオドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVH及びオドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVH、オドロネクスタマブのCD3抗原結合ドメインのVL、オドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVH、並びにオドロネクスタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。オドロネクスタマブの例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号47のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号48のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号47のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号48のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブの生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにグロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにグロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにグロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVH及びグロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVH及びグロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVH、グロフィタマブのCD3抗原結合ドメインのVL、グロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVH、及びグロフィタマブのCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。グロフィタマブの例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号49及び/又は配列番号50のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号51及び/又は配列番号52のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD3抗原結合ドメインは、配列番号49及び/又は配列番号50のアミノ酸配列を含み、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体のCD20抗原結合ドメインは、配列番号51及び/又は配列番号52のアミノ酸配列を含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP13677のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP13677のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP13677のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP13677のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP13677のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP13677のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP13677のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP13677のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP13677の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号6のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号5のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号6のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14388のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14388のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14388のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP14388のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP14388のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP14388のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP14388のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP14388のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP14388の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号8のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号8のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14389のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14389のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14389のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP14389のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP14389のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP14389のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP14389のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP14389のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP14389の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号12のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号11のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14390のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP14390のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP14390のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP14390 のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP14390 の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号14のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号15のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14392のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14392のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14392のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP14392のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP14392のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP14392のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP14392のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP14392のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP14392の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号18のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号17のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号18のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のバイオシミラーである。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393の生物学的等価物である。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14393のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14393のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3、並びにXENP14393のCD20抗原結合ドメインのVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVHのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVH及びXENP14393のCD3抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVH及びXENP14393のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVH、XENP14393のCD3抗原結合ドメインのVL、XENP14393のCD20抗原結合ドメインのVH、及びXENP14393のCD20抗原結合ドメインのVLのアミノ酸配列を含む。XENP14393の例示的なCD3及びCD20抗原結合ドメインは、表1に提供されている。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を有する第一の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号20のアミノ酸配列を有する第二の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を有する第三の単量体を含む。別の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を有する第一の単量体、配列番号20のアミノ酸配列を有する第二の単量体、及び配列番号21のアミノ酸配列を有する第三のものを含む。

本明細書に提供される方法において有用な二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、当技術分野で公知の通りに作製される。また提供されるのは、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)をコードする核酸組成物である。当業者によって理解されるように、核酸組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)のフォーマット及びスキャフォールドに依存する。したがって、例えば、フォーマットが3つのアミノ酸配列を必要とする場合、例えば、三重Fフォーマット(例えば、Fcドメイン及びscFvを含む第一のアミノ酸単量体、重鎖及び軽鎖を含む第二のアミノ酸単量体)について、3つの核酸配列を発現用の1以上の発現ベクターに組み込むことができる。同様に、いくつかのフォーマット(例えば、図4に開示されているような、二重scFvフォーマット)では、ただ2つの核酸が必要とされ;この場合も、これらを1つ又は2つの発現ベクターに入れることができる。

当技術分野で公知のように、本明細書に提供される成分をコードする核酸は、当技術分野で公知のように、かつ本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を産生するために使用される宿主細胞に応じて、発現ベクターに組み込むことができる。通常、核酸は、任意の数の調節エレメント(プロモーター、複製起点、選択可能マーカー、リボソーム結合部位、インデューサーなど)に機能的に連結されている。発現ベクターは、染色体外又は組み込みベクターであることができる。

次いで、本明細書に提供される核酸及び/又は発現ベクターは、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫、及び/又は真菌細胞を含む、当技術分野で周知のような任意の数の異なるタイプの宿主細胞に入れて形質転換され、哺乳動物細胞(例えば、CHO細胞)は、多くの実施態様において使用されている。

いくつかの実施態様において、各々の単量体をコードする核酸及び軽鎖をコードする任意の核酸は、フォーマットに応じて適用可能なように、各々、一般に異なる又は同じプロモーター制御下で単一の発現ベクターに含まれる。特に有用な実施態様において、これら2つ又は3つの核酸の各々は、異なる発現ベクター上に含まれる。

本明細書に提供されるヘテロ二量体二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、当技術分野で周知のように、発現ベクターを含む宿主細胞を培養することにより作製される。ひとたび産生されると、イオン交換クロマトグラフィー工程を含む従来の抗体精製工程が行われる。全体として、かつ特に、精製に関する議論について引用により本明細書中に組み込まれるUSSN 14/205,248号及びWO2014/145806号で論じられているように、2つの単量体のpIが少なくとも0.5だけ異なることは、イオン交換クロマトグラフィーもしくは等電点フォーカシング、又は等電点に感受性がある他の方法による分離を可能にし得る。すなわち、各々の単量体が異なるpIを有し、ヘテロ二量体もまた異なるpIを有するようになるように各々の単量体の等電点(pI)を変化させるpI置換を含めることにより、「三重F」ヘテロ二量体の等電点精製(例えば、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラム)が促進される。これらの置換は、精製(例えば、IEFゲル、cIEF、及び分析用IEXカラム)後の任意の混入する二重scFv-Fc及びmAbホモ二量体の決定及びモニタリングにも役立つ。

ひとたび作製されると、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、本明細書で概説されている投与量でヒト対象に投与される。

(IV.医薬組成物及び医薬投与)
本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、本明細書に記載される投薬レジメンによるヒト対象への投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」は、製剤、投与経路、薬物用量、投与間隔、及び治療期間に関する薬物投与の体系的な計画を指す。通常、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び医薬として許容し得る担体を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る担体」には、生理的に適合性があり、かつ本明細書に記載される方法のための対象への投与に好適である、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、等張化剤、吸収遅延剤などが含まれる。医薬として許容し得る担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの1つ又は複数、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。場合により、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムを組成物中に含めることができる。医薬として許容し得る担体は、二重特異性抗体の保存期間又は有効性を高める少量の補助物質、例えば、界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤)、湿潤剤又は乳化剤(例えば、ポリソルベート)、防腐剤又は緩衝剤(例えば、クエン酸塩又は酢酸塩としての有機酸)をさらに含むことができる。医薬として許容し得る担体の例としては、ポリソルベート(ポリソルベート-80)が挙げられる。

一実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び防腐剤又は緩衝剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び酢酸塩を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び酢酸ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びクエン酸塩を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びクエン酸ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸塩を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウムを含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び等張剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び多価アルコールを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びマンニトールを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びソルビトールを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び塩化カリウムを含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び湿潤剤又は乳化剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロースを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びポリソルベートを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びポリソルベート-80を含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び静脈内溶液安定化剤を含む。一実施態様において、静脈内溶液安定化剤は、ポリソルベート及びクエン酸塩を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びクエン酸ナトリウム及びポリソルベート-80を含む。一実施態様において、静脈内溶液安定化剤は、ポリソルベート及びコハク酸塩を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及びポリソルベート-80を含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び緩衝剤及び等張剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸塩及び等張剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸塩及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び緩衝剤及び等張剤及び静脈内溶液安定化剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び緩衝剤及び塩化ナトリウム及び静脈内溶液安定化剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸塩及び等張剤及び静脈内溶液安定化剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸塩及び塩化ナトリウム及び静脈内溶液安定化剤を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及び塩化ナトリウム及び静脈内溶液安定化剤を含む。

一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及びスクロースを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及びポリソルベート-80を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及びポリソルベート-80を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及びポリソルベート-80を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びポリソルベート-80及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及びスクロース及びポリソルベート-80を含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びコハク酸ナトリウム及びスクロース及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及びポリソルベート-80及び塩化ナトリウムを含む。一実施態様において、医薬組成物は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及びスクロース及びポリソルベート-80及び塩化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムを含む。

医薬組成物は種々の形態であることができる。これらには、例えば、液体、半固体、及び固体の剤形、例えば、液体溶液(例えば、注射可能及び注入可能な溶液)、分散液、又は懸濁液が含まれる。形態は、意図される投与様式及び治療用途によって決まる。例示的な組成物は、注射可能又は注入可能な溶液の形態であり、例えば、他の抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと類似した組成物である。一実施態様において、投与様式は、静脈内である。一実施態様において、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。

医薬組成物は、通常、滅菌され、かつ製造及び保存の条件下で安定でなければならない。滅菌注射用溶液は、必要量の抗体を、適切な溶媒中に、必要に応じて、本明細書に列挙されている成分の1つ又は任意の組合せとともに組み込み、次いで、濾過滅菌することにより調製することができる。通常、分散液は、抗体を塩基性分散媒体及び本明細書に列挙されているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。

本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、任意の公知の方法によって投与することができる。一実施態様において、投与の経路/様式は、静脈内注射である。投与の経路及び/又は様式は、所望の結果に応じて変化し得る。

いくつかの実施態様において、抗体は、静脈内投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を含む。いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、連続注入によって投与される。いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、静脈内、連続注入、又はその両方で投与される。2回よりも多く治療がある場合、静脈内投与又は連続注入の任意の組合せを使用することができる。いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって(自発的であるか非自発的であるかを問わず)中止されるまで投与される。

いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、第五選択療法、又は第六選択療法である。

医療専門家は、必要とされる抗体組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を得るために、抗体組成物中で利用される医薬品の用量を必要とされるレベルよりも低いレベルから開始し、所望の効果が得られるまで、投薬量を徐々に増加させることができる。

(組合せ療法)
具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、本明細書に提供される治療方法の間に対象に投与される唯一の治療抗体である。

いくつかの実施態様において、本開示の方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を単剤療法として対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「単剤療法」という用語は、同じ適応症、例えば、同じCD20発現癌を治療するための、第二の活性薬剤を伴わない、単一の薬剤(例えば、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676))の使用を指す。いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、1以上の追加の薬剤が対象における同じCD20発現癌を治療するために投与されない場合、該1以上の追加の薬剤が対象に投与されることを除外しない。例えば、いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、注射部位副作用、発熱、及び/又は本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)と関連する任意の他の副作用を予防又は改善するために使用される1以上の追加の薬剤が対象に投与されることを除外しない。いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、対象における別の疾患又は障害(例えば、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が治療に使用されているCD20発現癌ではない疾患又は障害)を治療又は改善するために使用される1以上の追加の薬剤による治療を除外しない。いくつかの実施態様において、対象における別の疾患又は障害は、CD20発現癌ではない別の癌である。いくつかの実施態様において、対象における別の疾患又は障害は、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が治療に使用されているCD20発現癌ではない別の癌である。いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、対象におけるCD20発現癌を治療するために又はそれを治療しようとするために使用された別の薬剤による以前の治療を除外しない(例えば、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)による単剤療法治療を受けている対象は、CD20発現癌の別の薬剤で以前に治療された対象であり得る)。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)による単剤療法治療を受けている対象は、CD20発現癌を治療するために以前に使用された薬剤に対して耐性があるCD20発現癌を有する対象である。いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の初回投与前の別の薬剤による以前の治療を除外しない。いくつかの実施態様において、「単剤療法」という用語は、前投薬(例えば、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、高血圧剤、ステロイドなどによる前投薬)を除外しない。

しかしながら、ある場合において、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、別の治療薬と組み合わせて使用することができる。本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、対象が障害を患っている間に、2つ(又はそれより多く)の異なる治療が対象に送達されること、例えば、2以上の治療が、対象が障害を有すると診断された後、及び障害が治癒しもしくは排除される前、又は治療が他の理由で中止される前に送達されることを意味する。いくつかの実施態様において、別の治療薬との組合せは、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が対象において(例えば、CD20発現癌を)治療するために使用されているのと同じ疾患もしくは障害を治療することが知られているか、又は該疾患もしくは障害を治療するために使用される別の治療薬を指す。いくつかの実施態様において、一方の治療の送達は、第二の治療の送達が開始されるときにまだ行われており、そのため、投与に関して重複が存在する。これは、本明細書において「同時」又は「同時投与」と呼ばれることがある。他の実施態様において、一方の治療の送達は、他方の治療の送達が開始する前に終了する。どちらかの場合のいくつかの実施態様において、治療は、組合せ投与が理由で、より効果的である。第二の治療はより効果的であり、例えば、同等の効果がより少ない量の第二の治療で見られるか、又は第二の治療が、第二の治療が第一の治療の非存在下で投与された場合よりも大きく1以上の症状を軽減するか、又は類似の状況が第一の治療で見られる。いくつかの実施態様において、送達は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの軽減が、一方の治療が他方の治療の非存在下で送達された場合に観察されるであろうものよりも大きくなるようなものである。2つの治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、又は相加的よりも大きくなり得る。送達は、送達された第一の治療の効果が、第二の治療が送達されたときになお検出可能であるようなものであることができる。

二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び少なくとも1つの追加の治療薬は、同じ組成物中もしくは別々の組成物中で同時に、又は逐次的に投与することができる。逐次投与の場合、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を最初に投与し、追加の薬剤を次に投与することができ、又はその逆も可能である。

二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び/又は1以上の追加の治療剤、処置、もしくはモダリティは、障害の活動性がある期間中、又は治療応答が正であるかもしくは疾患の活動性が少ない期間中に投与することができる。二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、他の治療の前、治療と同時、治療後、又は障害に対する治療応答が正である期間中に投与することができる。

組み合わせて投与される場合、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び1以上の追加の薬剤(例えば、第二又は第三の薬剤)は、例えば、単剤療法として個別に使用される各々の薬剤の量又は投薬量よりも多い、少ない、又は同じ量又は投薬量で投与することができる。いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び1以上の追加の薬剤(例えば、第二又は第三薬剤)の投与量又は投薬量は、例えば、単剤療法として個別に使用される各々の薬剤の量又は投薬量よりも(例えば、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、又は少なくとも約50％)少ない。他の実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)及び1以上の追加の薬剤(例えば、所望の効果(例えば、癌の治療)をもたらす、第二又は第三の薬剤の量又は投薬量は、例えば、同じ治療効果を達成するために必要とされる、単剤療法として個別に使用される各々の薬剤の量又は投薬量よりも(例えば、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、又は少なくとも約50％)少ない。

(組合せ療法:副作用改善剤)
いくつかの実施態様において、二重特異性抗体は、1以上の副作用改善剤と組み合わせてヒト対象に投与される。例示的な実施態様において、1以上の副作用改善剤は、二重特異性抗体の最初の投与の前に投与される。例示的な実施態様において、1以上の副作用改善剤は、二重特異性抗体の各々の投与の前に投与される。

CD123×CD3二重特異性抗体の投与に関連する副作用としては、サイトカイン放出症候群(CRS)が挙げられるが、これに限定されない。他のあり得る副作用としては、リンパ球減少症(リンパ球数の減少)、血中γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)の量の増加、血中アラニントランスアミナーゼ(ALT)の量の増加、血中アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)の量の増加、発熱、嘔吐、吐き気、下痢、低血圧症、低酸素症、発疹、嚥下障害、胃不全麻痺、毛細血管漏出症候群、低リン血症、貧血、疲労、及び血中リパーゼの増加が挙げられる。

CRSの症状としては、高熱、吐き気、一過性低血圧症、低酸素症などが挙げられる。CRSとしては、発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、吐き気、嘔吐、及び頭痛などの臨床的な体質兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、発疹などの臨床的な皮膚兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、吐き気、嘔吐、及び下痢などの臨床的な消化管兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、頻呼吸及び低酸素血症などの臨床的な呼吸器兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、頻脈、脈圧拡大、低血圧症、心拍出量の増加(早期)、及び心拍出量減少の可能性などの臨床的な心血管兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、d-二量体の上昇、出血を伴う又は伴わない低フィブリノゲン血症などの臨床的な凝固兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、高窒素血症などの臨床的な腎兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、高トランスアミナーゼ血症及び高ビリルビン血症などの臨床的な肝兆候及び症状を挙げることができる。CRSとしては、頭痛、精神状態の変化、錯乱、せん妄、喚語困難又は明白な失語症、幻覚、振戦、ディメトリア、歩行の変化、及び発作などの臨床的な神経学的兆候及び症状を挙げることができる。

例示的な実施態様において、ヒト対象への本明細書に記載されるXmAb(登録商標) 13676の投与は、低率の本明細書に記載される1以上のCRS症状をもたらす。例示的な実施態様において、ヒト対象への本明細書に記載されるXmAb(登録商標) 13676の投与は、低レベルの本明細書に記載される1以上のCRS症状をもたらす。例示的な実施態様において、ヒト対象への本明細書に記載されるXmAb(登録商標) 13676の投与は、低グレード(例えば、グレード1又はグレード2)の本明細書に記載される1以上のCRS症状をもたらす。例示的な実施態様において、ヒト対象への本明細書に記載されるXmAb(登録商標) 13676の投与は、低グレード(例えば、グレード1又はグレード2)のCRSをもたらす。

一実施態様において、1以上の副作用改善剤としては、ステロイド、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤(又は制吐薬)、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。

(組合せ療法:副作用改善剤、ステロイド)
一実施態様において、副作用改善剤は、ステロイドである。一実施態様において、ステロイドは、コルチコステロイドである。一実施態様において、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。一実施態様において、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、エタメサソネブ(ethamethasoneb)、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、ステロイドは、フルドロコルチゾンである。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンである。

(組合せ療法:副作用改善剤、抗ヒスタミン薬)
一実施態様において、副作用改善剤は、抗ヒスタミン薬である。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、H₁拮抗薬である。一実施態様において、H₁拮抗薬は、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン(Zyrtec(登録商標))、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン(Allegra(登録商標))、ヒドロキシジン(Vistaril(登録商標))、ロラタジン(Claritin(登録商標))、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、クエチアピン(Seroquel(登録商標))、ルパタジン(Alergoliber(登録商標))、トリペレナミン、トリプロリジン、又はこれらの任意の組合せである。

一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、アクリバスチンである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、セチリジンである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、Benadryl(登録商標)である。

一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、H₁受容体逆作動薬である。一実施態様において、H₁受容体逆作動薬は、アクリバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、メピラミン、又はこれらの任意の組合せである。

一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、H₂抗ヒスタミン薬である。一実施態様において、H₂抗ヒスタミン薬は、H₂拮抗薬である。一実施態様において、H₂抗ヒスタミン薬は、H₂受容体逆作動薬である。一実施態様において、H₂抗ヒスタミン薬は、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン、チオチジン、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、抗アレルギー剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、抗アレルギー剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン(アドレナリン)、肥満細胞安定化剤、抗ロイコトリエン剤、抗コリン薬、充血除去剤、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、充血除去剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、アドレナリン放出剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、レボメタンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン(Benzedrex(登録商標))、ロラタジン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、α-アドレナリン作動性受容体アゴニストである。一実施態様において、副作用改善剤は、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シネフリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、抗嘔吐剤(又は制吐薬))
一実施態様において、副作用改善剤は、抗嘔吐剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、制吐剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、5-HT₃受容体拮抗薬である。一実施態様において、副作用改善剤は、ドラセトロン(Anzemet(登録商標))、グラニセトロン(Kytril(登録商標)、Sancuso(登録商標))、オンダンセトロン(Zofran(登録商標))、トロピセトロン(Setrovel(登録商標)、Navoban(登録商標))、パロノセトロン(Aloxi(登録商標))、ミルタザピン(Remeron(登録商標))、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、ドーパミン拮抗薬である。一実施態様において、副作用改善剤は、5-HT₃受容体拮抗薬である。一実施態様において、副作用改善剤は、ドンペリドン(Motilium(登録商標))、オランザピン(Zyprexa(登録商標))、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン(Compazine(登録商標)、Stemzine(登録商標)、Buccastem(登録商標)、Stemetil(登録商標)、Phenotil(登録商標))、メトクロプラミド(Reglan(登録商標))、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、NK1受容体拮抗薬である。一実施態様において、副作用改善剤は、アプレピタント又はホスアプレピタント(Emend(登録商標))、カソピタント、ロラピタント(Varubi(登録商標))、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、抗コリン作動薬である。一実施態様において、副作用改善剤は、スコポラミンである。

(組合せ療法:副作用改善剤、鎮痛剤及び/又は解熱剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、鎮痛剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、解熱剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、サリチレート、その任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、サリチレートは、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、サリチル酸、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施態様において、サリチレートは、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、アスピリンである。一実施態様において、副作用改善剤は、アセトアミノフェン、その任意の誘導体である。一実施態様において、副作用改善剤は、NSAID、その任意の誘導体である。一実施態様において、NSAIDは、プロピオン酸誘導体である。一実施態様において、NSAIDは、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、NSAIDは、イブプロフェンである。一実施態様において、NSAIDは、ナプロキセンである。一実施態様において、NSAIDは、酢酸誘導体である。一実施態様において、NSAIDは、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、NSAIDは、エノール酸誘導体である。一実施態様において、NSAIDは、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、NSAIDは、アントラニル酸誘導体である。一実施態様において、NSAIDは、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、フェナゾン、メタミゾール、ナブメトン、これらの任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、オピエートである。一実施態様において、副作用改善剤は、コデイン、モルヒネ、テバイン、フェンタニル、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、副作用改善剤は、ジヒドロコデイン、オキシモルホル、オキシコドン、オキシモルフォン、メトポン、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、細胞保護剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、細胞保護剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、アミノチオール化合物である。一実施態様において、副作用改善剤は、アミホスチンである。一実施態様において、副作用改善剤は、ブレオマイシン、デキスラゾキサン、補酵素M、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、昇圧剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、昇圧剤である。一実施態様において、昇圧剤は、ノルアドレナリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、ドーパミン、バソプレッシン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、昇圧剤は、ドブタミン、ミドドリン、アメジニウム、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、抗痙攣剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、抗痙攣剤である。一実施態様において、抗痙攣薬は、アルデヒドである。一実施態様において、アルデヒドは、パラアルデヒドである。一実施態様において、抗痙攣薬は、芳香族アリルアルコールである。一実施態様において、芳香族アリルアルコールは、スチリペントールである。一実施態様において、抗痙攣薬は、バルビツレートである。一実施態様において、バルビツレートは、フェノバルビタール、プリミドン、メチルフェノバルビタール、バルベキサクロン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、ベンゾジアゼピンである。一実施態様において、ベンゾジアゼピンは、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、カルボキサミドである。一実施態様において、カルボキサミドは、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、酢酸エスリカルバゼピン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、脂肪酸である。一実施態様において、脂肪酸は、バルプロエートである。一実施態様において、バルプロエートは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエックスナトリウム、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、バルプロエートは、ビガバトリン、プロガビド、及びチアガビンである。一実施態様において、抗痙攣薬は、フルクトース誘導体である。一実施態様において、フルクトース誘導体は、トピラマートである。一実施態様において、抗痙攣薬は、GABA類似体である。一実施態様において、GABA類似体は、ガバペンチン、プレガバリン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、ヒダントインである。一実施態様において、ヒダントインは、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、オキサゾリジオンである。一実施態様において、オキサゾリジオンは、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、プロピオネートである。一実施態様において、抗痙攣薬は、ピリミジンジオンである。一実施態様において、抗痙攣薬は、ピロリジンである。一実施態様において、ピロリジンは、ブリバラセタム、エチラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、レベチラセタムである。一実施態様において、抗痙攣薬は、スクシンイミドである。一実施態様において、スクシンイミドは、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスキシミド、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、スルホンアミドである。一実施態様において、スクシンイミドは、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、トリアジンである。一実施態様において、トリアジンは、ラモトリギンである。一実施態様において、抗痙攣薬は、尿素である。一実施態様において、尿素は、フェネツリド、フェナセミド、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、バルプロイルアミドである。一実施態様において、抗痙攣薬は、バルプロイルアミドである。一実施態様において、バルプロイルアミドは、バルプロミド、バルノクタミド、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗痙攣薬は、ペランパネル、スチリペントール、ピリドキシン、又はこれらの任意の組合せである。

(組合せ療法:副作用改善剤、TNFα阻害剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、抗炎症剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、TNF-α阻害剤である。一実施態様において、TNF-α阻害剤は、抗体である。抗TNFα抗体分子、例えば、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ(Humira(登録商標))、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、又はこれらの任意の組合せ。TNFα阻害剤の別の例は、融合タンパク質、例えば、エンタネルセプト(Enbrel(登録商標))である。一実施態様において、TNF-α阻害剤は、小分子である。TNFαの小分子阻害剤としては、キサンチン誘導体(例えば、ペントキシフィリン)、ブプロピオン、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

(組合せ療法:副作用改善剤、IL6阻害剤)
一実施態様において、副作用改善剤は、抗炎症剤である。一実施態様において、副作用改善剤は、IL-6阻害剤である。IL-6阻害剤の例は、抗IL-6抗体分子、例えば、トシリズマブ(toc)、サリルマブ、エリシリモマブ、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、FM101、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗IL-6抗体分子は、トシリズマブである。

本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、本明細書に記載される二重特異性抗体を投与し、1以上の薬剤をさらに投与して、二重特異性抗体による治療によって生じる可溶性因子のレベルの上昇を管理することを含むことができる。一実施態様において、ヒト対象で上昇する可溶性因子は、IFN-γ、TNFα、IL-2、及びIL-6のうちの1つ又は複数である。一実施態様において、ヒト対象で上昇する因子は、IL-1、GM-CSF、IL-10、IL-8、IL-5、及びフラクタルカインのうちの1つ又は複数である。それゆえ、この副作用を治療するために投与される薬剤は、これらの可溶性因子のうちの1つ又は複数を中和する薬剤であることができる。一実施態様において、これらの可溶性形態のうちの1つ又は複数を中和する薬剤は、抗体又はその抗原結合断片である。そのような薬剤の例としては、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、TNFαの阻害剤、及びIL-1R阻害剤、並びにIL-6の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、アナキンラ又はリロナセプト又はカナキヌマブが挙げられる。

一実施態様において、副作用改善剤は、免疫介在性副作用を軽減するものである。例示的な免疫介在性副作用としては、肺臓炎、結腸炎、肝炎、腎炎及び腎機能障害、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、並びに内分泌障害(例えば、垂体炎、1型真性糖尿病、並びに甲状腺障害、例えば、甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、副作用改善剤は、胚胎児毒性を軽減する。

一実施態様において、ヒト対象に、解熱剤を投与することができる。一実施態様において、ヒト対象に、鎮痛剤を投与することができる。

(副作用の組合せ及び量)
一実施態様において、ステロイドは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施態様において、ステロイドは、約5mg～約30mgの量で投与される。一実施態様において、本明細書に記載されるステロイドは、約5mg～約25mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約5mg～約15mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約8mg～約12mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約10mg～約20mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約10mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、10mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約18mg～約22mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、約20mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、20mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンである。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、約10mg～約20mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、約10mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンである。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、約20mgの量で投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約45分～75分前に投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約60分前に投与される。一実施態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与の約60分前に投与される。一実施態様において、約20mgのデキサメタゾンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約60分前に投与される。一実施態様において、約20mgのデキサメタゾンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与の約60分前に投与される。

一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、H₁拮抗薬である。一実施態様において、H₁は、第一世代のH₁拮抗薬である。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、エタノールアミンである。一実施態様において、エタノールアミンは、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、オルフェナドリン、ブロマジン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、又はこれらの任意の組合せである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約20mg～60mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約20mg～30mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約25mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、25mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約40mg～60mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約45mg～55mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、約50mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、50mgの量で投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンであり、約20mg～30mgの量である。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンであり、その量は、約25mgである。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約20分～70分前に投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約30分～60分前に投与される。一実施態様において、抗ヒスタミン薬は、ジフェンヒドラミンであり、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与の約30分～60分前に投与される。一実施態様において、約25mgのジフェンヒドラミンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約30分～60分前に投与される。一実施態様において、約25mgのジフェンヒドラミンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与の約30分～60分前に投与される。

一実施態様において、アセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約100mg～1000mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約400mg～600mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約500mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、500mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約500mg～800mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約550mg～750mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約600mg～700mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、約650mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、650mgの量で投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約15分～約45分前に投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約30分前に投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与の約60分～約30分前に投与される。一実施態様において、アセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約60分～約30分前に投与される。一実施態様において、約650mgのアセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の各々の投与の約30分前に投与される。

一実施態様において、ステロイド、H₁拮抗薬、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の前に投与される。一実施態様において、デキサメタゾン、H₁拮抗薬、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の前に投与される。一実施態様において、ステロイド、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の前に投与される。一実施態様において、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の前に投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の前に、デキサメタゾンは、約10mg又は約20mgの量で投与され、ジフェンヒドラミンは、約25mgの量で投与され、アセトアミノフェンは、約650mgの量で投与される。例示的な実施態様において、ヒト対象が二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の1回又は2回又は3回又は4回の連続投与の後にCRSを経験しない場合、本明細書に記載される副作用改善剤の投与は行われない。

一実施態様において、抗嘔吐剤は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施態様において、抗嘔吐剤は、5-HT₃受容体拮抗薬である。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、約5mg～30mgの量で投与される。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、約5mg～15mgの量で投与される。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、約5mg～10mgの量で投与される。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、約8mgの量で投与される。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、8mgの量で投与される。一実施態様において、5-HT₃受容体拮抗薬は、オンダンセトロンである。

一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、約100mg～300mgの量で投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、約125mg～200mgの量で投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、約125mg～175mgの量で投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、約150mgの量で投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、150mgの量で投与される。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、アプレピタント、ホスアプレピタント、又はこれらの組合せである。一実施態様において、NK1受容体拮抗薬は、ホスアプレピタントジメグルミンである。

(V.治療方法)
例示的な実施態様において、提供されるのは、CD20発現癌を治療する方法である。例示的な実施態様において、CD20発現癌は、CD20+ B細胞悪性腫瘍であり、これには、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、形質転換白血病、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、変異型有毛細胞白血病、脾臓B細胞リンパ腫/白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原位置濾胞性腫瘍、十二指腸型濾胞性リンパ腫、IFR4再配列を伴う大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞性中心リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚DLBCL下肢型、EBV陽性DLBCL、NOS、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症と関連するDLCBL、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK+大型B細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、HHV8+DLBCL、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、分類不能型の移植後リンパ増殖性障害、及びPTLDが含まれるが、これらに限定されない。

例示的な実施態様において、提供されるのは、リンパ腫を治療する方法であって、リンパ腫を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、一定量の本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を、本明細書に記載される投薬レジメンで、リンパ腫を治療する(例えば、正の治療応答を達成する)のに十分な期間投与することを含む、方法である。例示的な実施態様において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫ではない。例示的な実施態様において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。

例示的な実施態様において、CD20発現癌は、不応性である。例示的な実施態様において、CD20発現癌は、再発性である。例示的な実施態様において、CD20発現癌は、イブルチニブ不応性である。例示的な実施態様において、CD20発現癌は、CXCR4突然変異型である。例示的な実施態様において、CD20発現癌は、髄外ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。

(非ホジキンリンパ腫)
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、主にB細胞起源である多様な悪性腫瘍群である。NHLは、脾臓、リンパ節、又は扁桃腺などのリンパ系と関連する任意の器官で発生し得、どの年齢でも発生し得る。NHLは、多くの場合、リンパ節肥大、発熱、及び体重減少を特徴とする。NHLは、B細胞NHL又はT細胞NHLのいずれかに分類される。骨髄又は幹細胞移植後のリンパ増殖性障害に関連するリンパ腫は、通常、B細胞NHLである。NHLは、その自然経過によって低悪性度、中悪性度、及び高悪性度に分類されている(「非ホジキンリンパ腫の病理学的分類プロジェクト(The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project)」、Cancer 49(1982):2112-2135を参照)。低悪性度リンパ腫は緩慢性であり、生存期間中央値は5～10年である(Horning及びの文献(1984) N. Engl. J. Med.311:1471-1475)。化学療法は緩慢性リンパ腫の大部分に寛解を誘発することができるが、治癒は稀であり、ほとんどのヒト対象は最終的に再発し、さらなる治療が必要となる。中悪性度及び高悪性度リンパ腫は、より攻撃性の高い腫瘍であるが、これらは、化学療法で治癒する可能性がより高い。しかしながら、これらのヒト対象のかなりの割合が再発し、さらなる治療を必要とする。

例示的な実施態様において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。別の例示的な実施態様において、リンパ腫は、B細胞NHLである。別の例示的な実施態様において、リンパ腫は、バーキットリンパ腫(例えば、風土病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫)、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小分割細胞型、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞型(悪性度1)、濾胞性混合型小分割及び大細胞型(悪性度2)、濾胞性大細胞型(悪性度3)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫(LCL)、リンパ芽球性リンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Bリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫-粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫からなる群から選択される。

例示的な実施態様において、疾患は、低悪性度及び/又は濾胞性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットNHL又は他の高悪性度NHL、マントル細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

さらに本明細書に開示されるのは、ある実施態様において、それを必要としているヒト対象の再発性又は不応性の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、ヒト対象に、治療有効量の本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を投与すること:を含む、方法である。いくつかの実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは不応性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性もしくは不応性のマントル細胞リンパ腫、又は再発性もしくは不応性の濾胞性リンパ腫である。

(CLL/SLL)
慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)は、一般に同じ疾患と考えられているが、現れ方がわずかに異なる。癌細胞がどこに集まるかによって、CLLと呼ばれるかSLLと呼ばれるかが決まる。癌細胞が主にリンパ系(体内に見られる主に小血管の系)のライ豆形の構造物であるリンパ節に存在する場合、SLLと呼ばれる。SLLは、全リンパ腫の約5％～10％を占める。癌細胞のほとんどが血流及び骨髄にある場合、CLLと呼ばれる。例示的な実施態様において、疾患は、リヒター症候群である。例示的な実施態様において、疾患は、リヒター形質転換である。

慢性リンパ性白血病(CLL)は、最も一般的なタイプの白血病である。米国では、100,760人がCLLを抱えて生きているか、又はCLLからの寛解期にあると推定されている。新たにCLLと診断される人のほとんど(＞75％)は、50歳を超えている。現在、CLLの治療は、完全な治癒ではなく、疾患とその症状を制御することに重点を置いている。CLLは、化学療法、放射線療法、生物療法、又は骨髄移植によって治療される。症状は、外科的に(肥大化した脾臓の脾臓摘出術による摘出)又は放射線療法(腫脹したリンパ節の「減量術」)によって治療されることもある。CLLは、ほとんどの場合ゆっくりと進行するが、通常、不治と考えられている。特定のCLLは、高リスクに分類される。本明細書で使用される場合、「高リスクCLL」は、以下の1)17p13-; 2)11q22-; 3)ZAP-70+及び/もしくはCD38+とともに突然変異していないIgVH;又は4)トリソミー12のうち少なくとも1つを特徴とするCLLを意味する。

CLLの治療は、通常、ヒト対象の臨床症状又は血球数によって、疾患がヒト対象の生活の質に影響を及ぼし得る時点まで進行していることが示される場合に投与される。

小リンパ球性白血病(SLL)は、上記のCLLと非常によく似ており、同じくB細胞の癌である。SLLでは、異常リンパ球は、主に、リンパ節に影響を及ぼす。しかしながら、CLLでは、異常細胞は、主に、血液及び骨髄に影響を及ぼす。脾臓は、両疾病で影響を及ぼされ得る。SLLは、非ホジキンリンパ腫の全症例の約25分の1を占める。これは、青年期から老年期までいつでも発症する可能性があるが、50歳未満では稀である。SLLは、緩慢性リンパ腫と考えられている。これは、疾患が非常にゆっくりと進行することを意味し、ヒト対象は、診断後何年も生きる傾向がある。しかしながら、ほとんどのヒト対象は、進行性疾患を有すると診断され、SLLは、種々の化学療法薬によく応答するが、通常、不治と考えられている。一部の癌は、男女どちらかの性別でより多く発生する傾向があるが、SLLが原因の症例及び死亡は、男女間で均等に分かれている。診断時の平均年齢は、60歳である。

SLLは緩慢性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、放射線療法及び/又は化学療法に対する応答率が高く、疾患寛解期を伴うものである。この後、数カ月から数年後の再発が避けられない。再治療は、再び応答をもたらすが、疾患は再び再発する。これは、SLLの短期的予後が非常に良好であるが、時間の経過とともに、多くのヒト対象が再発疾患の致命的な合併症を発症することを意味する。通常CLL及びSLLと診断される個体の年齢を考慮すると、ヒト対象の生活の質を妨げない最小限の副作用を有する簡単でかつ効果的な疾患の治療に対するニーズが当技術分野に存在する。本発明は、当技術分野におけるこの長年にわたるニーズを満たすものである。

例示的な実施態様において、提供されるのは、ヒト対象のCLLを治療する方法であって、CLLを有するヒト対象に、一定量の本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を、本明細書に記載される投薬レジメンで、CLLを治療する(例えば、正の治療応答を達成する)のに十分な期間投与することを含む、方法である。

例示的な実施態様において、提供されるのは、ヒト対象のSLLを治療する方法であって、SLLを有するヒト対象に、一定量の本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を、本明細書に記載される投薬レジメンで、SLLを治療する(例えば、正の治療応答を達成する)のに十分な期間投与することを含む、方法である。

いくつかの実施態様において、癌は、本明細書に記載される方法に従って治療される。一実施態様において、癌は、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)をヒト対象に1以上のフェーズで投与することにより(例えば、正の治療応答を達成することにより)治療される。各々のフェーズは、本明細書に記載される投薬レジメンに従って提供される本明細書に記載される二特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与量を含む。各々のフェーズは、1週間以上もしくは1カ月以上の間、又は正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り持続することができる。一実施態様において、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与は、正の治療応答が達成された後に停止し、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の投与は、正の治療応答が減少又は消失すると再開する。一実施態様において、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、部分寛解まで投与される。一実施態様において、本明細書に記載される二特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、完全寛解まで投与される。

一実施態様において、治療方法は、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が1～20のフェーズで投与することを含む。一実施態様において、治療方法は、本明細書に記載される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を4つ又は5つ又は6つ又は7つのフェーズで投与することを含む。一実施態様において、フェーズは、1回(1)～20回(20)、又は正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り行われる、同じ投薬レジメンを有する。一実施態様において、投薬レジメンは、投与量(抗体の量)及び投与時間(投与量が投与される時間の長さ)を有する。

一実施態様において、本方法は、第一フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズ及び第六フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズ及び第六フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズ及び第六フェーズ及び第七フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、第一フェーズ及び第二フェーズ及び第三フェーズ及び第四フェーズ及び第五フェーズ及び第六フェーズ及び第七フェーズを含み、ここで、各々のフェーズは異なる。

XmAb(登録商標) 13676は、本明細書に提供される本発明の全ての方法において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることが理解されるであろう。

XmAb(登録商標) 13676のバイオシミラーは、本明細書に提供される本発明の全ての方法において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることも理解されるであろう。

XmAb(登録商標) 13676の生物学的同等物は、本明細書に提供される本発明の全ての方法において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体として使用することができることがさらに理解されるであろう。

いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるCD20発現癌を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、CD20発現癌は、B細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるB細胞非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における慢性リンパ球性白血病を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における有毛細胞白血病を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における小リンパ球性リンパ腫を治療する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるCD20発現癌細胞の成長又は増殖を阻害する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、CD20発現癌は、B細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるB細胞非ホジキンリンパ腫細胞の成長又は増殖を阻害する方法であり、ポリペプチドは、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含む。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における慢性リンパ球性白血病細胞の成長又は増殖を阻害する方法であり、ポリペプチドは、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含む。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における有毛細胞白血病細胞の成長又は増殖を阻害する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞の成長又は増殖を阻害する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、提供されるのは、対象における小リンパ球性リンパ腫細胞の成長又は増殖を阻害する方法であって、対象に、CD3に結合することができる第一の手段とCD20に結合することができる第二の手段を含むポリペプチドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、ポリペプチドは、多重特異性抗体である。いくつかの実施態様において、ポリペプチドは、二重特異性抗体である。一実施態様において、多重特異性抗体は、二重特異性抗体を含む。一実施態様において、第一の手段は、CD3抗原結合ドメインである。一実施態様において、第二の手段は、CD20抗原結合ドメインである。一実施態様において、第一の手段は、CD3抗原結合断片である。一実施態様において、第二の手段は、CD20抗原結合断片である。具体的な実施態様において、二重特異性抗体は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体である。具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。

(V.a.用量)
用量は、規定の期間にわたってヒト対象に投与される抗体の特定の量を有する。ヒト対象に投与される抗体の量は、投与量としても知られる。投与量がヒト対象に投与される時間は、投与時間とも呼ばれる。

(V.a.i.投与量)
投与量は、例えば、生体試料を取得し、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の抗原結合領域を標的とする抗イディオタイプ抗体を用いて、投与時の血液中の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の量を測定することにより決定又は調整することができる。投薬量は、ヒト対象の体重に基づいて、例えば、ヒト対象の体重(例えば、kg単位)に投与量(例えば、本明細書に記載されるもの)を乗じることにより決定することができる。第一フェーズの投与の前に、例えば、第一フェーズ投与の前日に、ヒト対象の体重を評価することができる。その体重が100kgを超えるヒト対象について、静脈内用量は、ヒト対象の実際の体重に基づいて計算するのではなく、100kgの体重に基づいて計算することができる。

第一フェーズ投与の第一の用量の後、ヒト対象の体重が一定量(例えば、第一フェーズ評価前の体重評価から約5％よりも大きく、約10％よりも大きく)変化した場合、後続の用量を修正することができる。そのような時点で、体重を、その時の体重を用いて、その点滴日のために再計算することができる。

いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)のプライミング用量が対象に投与される。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、対象に投与される本開示の二特異性抗CD20×抗CD3抗体の第一の用量である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、第一フェーズで対象に投与される本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の用量である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、後続の用量(例えば、第二の用量、第三の用量、第四の用量、及び/又は任意の後続の用量)よりも低い投与量である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、1回のDLTの発生を伴う最小用量である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、サイトカイン放出症候群(CRS)の発症をもたらさない用量である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の治療の第一フェーズに投与されるか、又は該第一フェーズに対応する。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、第1サイクルの1日目に投与される。いくつかの実施態様において、複数のプライミング用量が対象に投与される(例えば、第一の用量及び/又は第二の用量がプライミング用量である)。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体による治療の初日のみに投与される。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約5μg/kg～約20μg/kg、約5μg/kg～約90μg/kg、約8μg/kg～約12μg/kg、約20μg/kg～約30μg/kg、約23μg/kg～約27μg/kg、約40μg/kg～約50μg/kg、約43μg/kg～約47μg/kg、約70μg/kg～約90μg/kg、又は約75μg/kg～約85μg/kgの範囲である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約、少なくとも約、又は多くとも約90μg/kgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約、少なくとも約、又は多くとも約80μg/kgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約、少なくとも約、又は多くとも約45μg/kgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約、少なくとも約、又は多くとも約25μg/kgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約、少なくとも約、又は多くとも約10μg/kgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、対象の体重とは無関係である。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約又は多くとも約0.8mgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約又は多くとも約: 0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、又は2mgである。いくつかの実施態様において、プライミング用量は、約0.5mg～約1.2mg、約0.7mg～約1mg、約0.7mg～約0.9mg、約0.2mg～約1.5mg、約0.1mg～約1.8mg、又は約0.1mg～約2mgである。

投与量は、体重に依存しない様式でヒト対象に提供することもできる。例については、パラグラフP～Uを参照されたい。

パラグラフAは、以下の投与量を含む:一実施態様において、投与量は、約0.5μg/kg～約650μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約15μg/kg～約650μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約35μg/kg～約650μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約35μg/kg～約525μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約40μg/kg～約500μg/kgである。

パラグラフBは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約0.1μg/kg～約1μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約0.3μg/kg～約1μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約0.5μg/kg～約0.9μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約0.6μg/kg～約0.8μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約0.7μg/kgである。一実施態様において、投与量は、0.7μg/kgである。

パラグラフCは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約0.9μg/kg～約5μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1.5μg/kg～約4μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1.8μg/kg～約3.5μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約2.0μg/kg～約3.0μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約2.2μg/kg～約2.6μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約2.4μg/kgである。一実施態様において、投与量は、2.4μg/kgである。

パラグラフDは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約2μg/kg～約20μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約3μg/kg～約16μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約4μg/kg～約14μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約5μg/kg～約12μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約6μg/kg～約10μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約7μg/kg～約9μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約7μg/kg～約8μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約7.2μg/kg～約7.8μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約7.5μg/kgである。一実施態様において、投与量は、7.5μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約6μg/kg～約14μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約7μg/kg～約13μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約8μg/kg～約12μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約9μg/kg～約11μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約9.5μg/kg～約10.5μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約10μg/kgである。一実施態様において、投与量は、10μg/kgである。

パラグラフEは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約5μg/kg～約50μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約10μg/kg～約40μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約15μg/kg～約35μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約20μg/kg～約30μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約22μg/kg～約28μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約24μg/kg～約26μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約25μg/kgである。一実施態様において、投与量は、25μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約15μg/kg～約30μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約15μg/kg～約25μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約20μg/kgである。一実施態様において、投与量は、20μg/kgである。

パラグラフFは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約15μg/kg～約65μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約20μg/kg～約60μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約25μg/kg～約55μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約30μg/kg～約50μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約35μg/kg～約50μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約40μg/kg～約50μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約42μg/kg～約48μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約45μg/kgである。一実施態様において、投与量は、45μg/kgである。

パラグラフGは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約25μg/kg～約75μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約35μg/kg～約65μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約40μg/kg～約60μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約45μg/kg～約55μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約50μg/kgである。一実施態様において、投与量は、50μg/kgである。

パラグラフHは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約20μg/kg～約140μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約40μg/kg～約120μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約45μg/kg～約115μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約50μg/kg～約110μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約55μg/kg～約105μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約60μg/kg～約100μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約65μg/kg～約95μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約70μg/kg～約90μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約75μg/kg～約85μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約80μg/kgである。一実施態様において、投与量は、80μg/kgである。

パラグラフIは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約65μg/kg～約175μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約75μg/kg～約165μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約85μg/kg～約155μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約95μg/kg～約145μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約105μg/kg～約135μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約115μg/kg～約135μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約120μg/kg～約130μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約125μg/kgである。一実施態様において、投与量は、125μg/kgである。

パラグラフJは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約140μg/kg～約200μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約145μg/kg～約195μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約150μg/kg～約190μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約155μg/kg～約185μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約160μg/kg～約180μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約165μg/kg～約175μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約170μg/kgである。一実施態様において、投与量は、170μg/kgである。

パラグラフKは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約180μg/kg～約320μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約190μg/kg～約310μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約200μg/kg～約300μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約210μg/kg～約290μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約220μg/kg～約280μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約230μg/kg～約270μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約240μg/kg～約260μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約250μg/kgである。一実施態様において、投与量は、250μg/kgである。

パラグラフLは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約240μg/kg～約460μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約250μg/kg～約450μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約260μg/kg～約440μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約270μg/kg～約430μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約280μg/kg～約420μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約290μg/kg～約410μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約300μg/kg～約400μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約310μg/kg～約400μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約320μg/kg～約400μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約330μg/kg～約390μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約340μg/kg～約380μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約350μg/kg～約370μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約360μg/kgである。一実施態様において、投与量は、360μg/kgである。

パラグラフMは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約350μg/kg～約650μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約400μg/kg～約600μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約400μg/kg～約500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約425μg/kg～約475μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約450μg/kg～約470μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約460μg/kgである。一実施態様において、投与量は、460μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約525μg/kg～約600μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約550μg/kg～約600μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約560μg/kg～約580μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約570μg/kgである。一実施態様において、投与量は、570μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約575μg/kgである。一実施態様において、投与量は、575μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約450μg/kg～約550μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約475μg/kg～約525μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、500μg/kgである。

パラグラフNは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約600μg/kg～約1,000μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約600μg/kg～約950μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約600μg/kg～約900μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約600μg/kg～約850μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約625μg/kg～約825μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約650μg/kg～約800μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約650μg/kg～約775μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約650μg/kg～約750μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約675μg/kg～約725μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約700μg/kgである。一実施態様において、投与量は、700μg/kgである。

パラグラフOは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約900μg/kg～約1,600μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約950μg/kg～約1,600μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,100μg/kg～約1,550μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,100μg/kg～約1,500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,150μg/kg～約1,500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,200μg/kg～約1,500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,250μg/kg～約1,500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,300μg/kg～約1,500μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,325μg/kg～約1,475μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,350μg/kg～約1,450μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,375μg/kg～約1,425μg/kgである。一実施態様において、投与量は、約1,400μg/kgである。一実施態様において、投与量は、1,400μg/kgである。

パラグラフPは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約0.2mg～約1.2mgである。一実施態様において、投与量は、約0.4mg～約1.2mgである。一実施態様において、投与量は、約0.5mg～約1.1mgである。一実施態様において、投与量は、約0.6mg～約1.0mgである。一実施態様において、投与量は、約0.7mg～約0.9mgである。一実施態様において、投与量は、約0.8mgである。一実施態様において、投与量は、0.8mgである。

パラグラフQは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約1mg～約3mgである。一実施態様において、投与量は、約1.2mg～約2.8mgである。一実施態様において、投与量は、約1.4mg～約2.6mgである。一実施態様において、投与量は、約1.6mg～約2.4mgである。一実施態様において、投与量は、約1.8mg～約2.2mgである。一実施態様において、投与量は、約1.9mg～約2.1mgである。一実施態様において、投与量は、約2mgである。一実施態様において、投与量は、2mgである。

パラグラフRは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約3mg～約7mgである。一実施態様において、投与量は、約3.1mg～約7mgである。一実施態様において、投与量は、約3.5mg～約6.5mgである。一実施態様において、投与量は、約4mg～約6mgである。一実施態様において、投与量は、約4.5mg～約5.5mgである。一実施態様において、投与量は、約4.8mg～約5.2mgである。一実施態様において、投与量は、約5mgである。一実施態様において、投与量は、5mgである。

パラグラフSは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約7mg～約30mgである。一実施態様において、投与量は、約7mg～約15mgである。一実施態様において、投与量は、約15mg～約25mgである。一実施態様において、投与量は、約16mg～約24mgである。一実施態様において、投与量は、約17mg～約23mgである。一実施態様において、投与量は、約18mg～約22mgである。一実施態様において、投与量は、約19mg～約21mgである。一実施態様において、投与量は、約20mgである。一実施態様において、投与量は、20mgである。

パラグラフTは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約30mg～約40mgである。一実施態様において、投与量は、約31mg～約39mgである。一実施態様において、投与量は、約32mg～約38mgである。一実施態様において、投与量は、約33mg～約37mgである。一実施態様において、投与量は、約34mg～約36mgである。一実施態様において、投与量は、約35mgである。一実施態様において、投与量は、35mgである。

パラグラフUは、以下の投与量のいずれか1つを含む:一実施態様において、投与量は、約40mg～約55mgである。一実施態様において、投与量は、約42mg～約54mgである。一実施態様において、投与量は、約44mg～約53mgである。一実施態様において、投与量は、約46mg～約52mgである。一実施態様において、投与量は、約48mg～約51mgである。一実施態様において、投与量は、約50mgである。一実施態様において、投与量は、50mgである。

一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約5分～約10時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約5分～約5時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約5分～約60分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約5分～約30分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約30分～約60分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約60分～約90分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約90分～約2時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約1時間～約3時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約2時間～約4時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約3時間～約5時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約4時間～約6時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約5時間～約7時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約6時間～約8時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約7時間～約9時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約8時間～約10時間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約1時間又は約3時間又は約4時間又は約5時間又は約6時間又は約7時間又は約8時間又は約9時間又は約10時間にわたって投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約90分～約150分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約105分～約135分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約115分～約125分間投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、約2時間にわたって投与される。一実施態様において、ヒト対象に対する用量は、2時間にわたって投与される。

(V.b.投薬レジメン)
一実施態様において、各々の投薬レジメンは、ヒト対象に(1週間単位又は1カ月単位で/1日(数日)又は1週間(数週間)の一定期間にわたって)提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の少なくとも1つの用量を含む。投薬量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、正の治療応答)を提供するように調整される。本方法で使用される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の効率的な投薬量及び投薬レジメンは、治療される疾患又は疾病によって決まる。具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。

(1週間に1回の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1週間に1回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で1週間に1回投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

例示的な実施態様において、用量は、約5～約10日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、5～10日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約5～約9日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、5～9日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約6～約8日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、6～8日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約6～約10日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、6～10日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約7～約9日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、7～9日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、XmAb(登録商標) 13676の静脈内用量は、約7日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、7日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約1週間に1回投与される。例示的な実施態様において、XmAb(登録商標) 13676の静脈内投与は、1週間に1回投与される。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、約1週間に1回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、約1週間に1回静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1週間に1回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1週間に1回静脈内投与される。

(2週間毎の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、2週間毎に1回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、2週間毎に1回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

例示的な実施態様において、用量は、約10～約18日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、10～18日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約11～約17日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、11～17日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約12～約16日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、12～16日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約13～約15日に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、13～15日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、XmAb(登録商標) 13676の静脈内用量は、約14日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、7日毎に1回投与される。例示的な実施態様において、用量は、約1週間に1回投与される。例示的な実施態様において、XmAb(登録商標) 13676の静脈内用量は、1週間に1回投与される。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、約2週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、約2週間毎に静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、2週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、2週間毎に静脈内投与される。

(3週間毎の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、3週間毎に1回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、3週間毎に1回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1週間に3回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1週間に1回静脈内投与される。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、約3週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、約3週間毎に静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、3週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、3週間毎に静脈内投与される。

(4週間毎の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、4週間毎に1回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、4週間毎に1回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、約4週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、約4週間毎に静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、4週間毎に投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、4週間毎に静脈内投与される。

(1カ月に2回の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に2回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフO、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に2回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1カ月に約2回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に約2回静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1カ月に2回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に2回静脈内投与される。

(1カ月に3回の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に3回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に3回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1カ月に約3回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に約3回静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において1カ月に3回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に3回静脈内投与される。

(月1回の投薬レジメン)
一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に1回、パラグラフAもしくはパラグラフBもしくはパラグラフCもしくはパラグラフDもしくはパラグラフEもしくはパラグラフFもしくはパラグラフGもしくはパラグラフHもしくはパラグラフIもしくはパラグラフJもしくはパラグラフKもしくはパラグラフLもしくはパラグラフMもしくはパラグラフNもしくはパラグラフOのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。一実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)の用量は、1カ月に1回、パラグラフPもしくはパラグラフQもしくはパラグラフRもしくはパラグラフSもしくはパラグラフTもしくはパラグラフUのいずれか1つ、又はこれらの任意の組合せに開示されている投与量で投与される。投与時間は、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、1カ月に約1回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に約1回静脈内投与される。本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において1カ月に1回投与される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。いくつかの実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、1カ月に1回静脈内投与される。

(他の投与レジメン)
一態様において、本明細書に提供されるのは、それを必要としているヒト対象のCD20発現癌を治療する方法であって、該対象に二重特異性抗体を投与することを含み、ここで、該二重特異性抗体がCD20に結合する第一の抗原結合ドメイン及びCD3に結合する第二の抗原結合ドメイン(抗CD20×抗CD3抗体)を含み、ここで、該対象が1日目に抗CD20×抗CD3抗体の第一の用量を最初に投与され、その後、第一の用量から約1週間後及びその後、定期的な間隔で抗CD20×抗CD3抗体の第二の用量を投与される、方法である。具体的な実施態様において、第二の用量は、約1週間の定期的な間隔で投与される(週1回の投与)。別の態様において、本明細書において提供されるのは、それを必要としているヒト対象のCD20発現癌を治療するための方法であって、該対象に二重特異性抗体を投与することを含み、ここで、該二重特異性抗体がCD20に結合する第一の抗原結合ドメイン及びCD3に結合する第二の抗原結合ドメイン(抗CD20×抗CD3抗体)を含み、ここで、該対象が1日目に抗CD20×抗CD3抗体の第一の用量を最初に投与され、その後、第一の用量から約2週間後及びその後、定期的な間隔で抗CD20×抗CD3抗体の第二の用量を投与される、方法である。具体的な実施態様において、第二の用量は、約2週間の定期的な間隔で投与される(月2回の投与)。別の態様において、本明細書に提供されるのは、それを必要としているヒト対象のCD20発現癌を治療するための方法であって、該対象に二重特異性抗体を投与することを含み、ここで、該二重特異性抗体がCD20に結合する第一の抗原結合ドメイン及びCD3に結合する第二の抗原結合ドメイン(抗CD20×抗CD3抗体)を含み、ここで、該対象が1日目に抗CD20×抗CD3抗体の第一の用量を最初に投与され、その後、第一の用量から約1カ月後及びその後、定期的な間隔で抗CD20×抗CD3抗体の第二の用量を投与される、方法である。具体的な実施態様において、第二の用量は、約1カ月の定期的な間隔で投与される(月1回の投与)。具体的な実施態様において、抗CD20×抗CD3抗体は、静脈内投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約500μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約25μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.7μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約2.4μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約7.5μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約20μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約45μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第
一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約80μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約125μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約170μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約250μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約360μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約500μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約500μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約500μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約500μg/kgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約2mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約20mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約35mgの量で対象に投与される。一実施態様において、第一の用量は、約0.8mgの量で対象に投与され、第二の用量は、約50mgの量で対象に投与される。前述の方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676(プラモタマブ)である。前述の方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676のバイオシミラーである。前述の方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676の生物学的等価物である。

(V.c.フェーズ)
一実施態様において、フェーズは、一定回数行われる投薬レジメンを含む。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて1回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて2回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて3回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて4回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて5回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて6回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて7回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて8回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて9回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて10回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて11回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて12回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて13回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて14回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて15回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて16回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて17回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて18回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて19回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、フェーズにおいて20回行われる。一実施態様において、投薬レジメンは、癌(例えば、血液癌)が正の治療応答(例えば、完全又は部分的)を有するまで継続する。

一実施態様において、フェーズは、本明細書に記載される1週間に1回の投薬レジメンであり、持続期間は1週間である。一実施態様において、フェーズは、本明細書に記載される1週間に1回の投薬レジメンであり、持続期間は2週間である。一実施態様において、フェーズは、本明細書に記載される1週間に1回の投薬レジメンであり、持続期間は3週間である。一実施態様において、フェーズは、本明細書に記載される1週間に1回の投薬レジメンであり、持続期間は4週間である。

(V.d.正の治療応答)
いくつかの実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、不応性白血病又はリンパ腫を治療する。一実施態様において、本明細書に記載される任意の方法について、部分寛解及び/又は完全寛解などの、CD20発現癌に関する正の治療応答がある場合、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を、本明細書に記載される投薬レジメンに従って、部分寛解及び/もしくは完全寛解などの正の治療応答のための同じ投与量で、又は投与量の約10％(プラスもしくはマイナス)以内、もしくは投与量の約20％(プラスもしくはマイナス)以内、もしくは投与量の約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで提供することをさらに含む。一実施態様において、本明細書に記載される任意の方法について、部分寛解及び/又は完全寛解などの、CD20発現癌に関する正の治療応答がある場合、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を、本明細書に記載される1週間に1回の投薬レジメン、又は本明細書に記載される3週間毎に1回の投薬レジメン、又は本明細書に記載される4週間毎に1回の投薬レジメン、又は本明細書に記載される1カ月に2回の投薬レジメン、又は本明細書に記載される1カ月に3回の投薬レジメン、又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、部分寛解及び/もしくは完全寛解などの正の治療応答のための同じ投与量で、又は投与量の約10％(プラスもしくはマイナス)以内、もしくは投与量の約20％(プラスもしくはマイナス)以内、もしくは投与量の約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで提供することをさらに含む。

(VI.実施態様)
(1つのフェーズ)
本明細書に開示される治療方法は、第一フェーズを含むことができ、例えば、この場合、該第一フェーズは、特定の投薬レジメンに従って、特定の投与量を、特定の投与時間投与される。一実施態様において、本方法は、二重特異性抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が1週間に1回投与される第一フェーズを含む。一実施態様において、本方法は、二重特異性抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が1週間に1回投与される第一フェーズを含む。

一実施態様において、本方法が、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が1週間に1回投与される第一フェーズを含む場合、投与量は、パラグラフA又はパラグラフB又はパラグラフC又はパラグラフD又はパラグラフE又はパラグラフF又はパラグラフG又はパラグラフH又はパラグラフI又はパラグラフJ又はパラグラフK又はパラグラフL又はパラグラフMに記載されている投与量のいずれか1つであることができる。この第一フェーズは、癌(例えば、CD20発現癌)に関する正の治療応答があるまで継続することができる。

本明細書に提供される第一フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート8A)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート9A)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート10A)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフLに記載されている第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約350μg/kg～約370μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約360μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート11A)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフMに記載されている第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約475μg/kg～約525μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約500μg/kgの第一フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第一フェーズは、前回の第一フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第一フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第一フェーズは、8回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第一フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第一フェーズが8回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第一フェーズ投与量で、又は第一フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第二フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(2つのフェーズ)
本明細書に開示される治療方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含むことができる。第一フェーズにおいて、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一の投薬レジメンに従って、第一フェーズ投与量で投与することができる。第二フェーズにおいて、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二の投薬レジメンに従って、第二フェーズ投与量で投与することができる。一実施態様において、第二フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第二フェーズ投与量で、又は第二フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第三フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ及び第二フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート1B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフHに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、ここで、第二フェーズは、前回の第二フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第二フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第二フェーズは、7回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第二フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第二フェーズが7回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第二フェーズ投与量で、又は第二フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第三フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約75μg/kg～約85μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第二フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第二フェーズは、前回の第二フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第二フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第二フェーズは、7回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第二フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第二フェーズが7回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第二フェーズ投与量で、又は第二フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第三フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

いくつかの実施態様において、本開示の治療方法は、第一フェーズ及び第二フェーズで対象に本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、2つよりも多くのフェーズ(例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又は10よりも多くのフェーズ)を含む。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第一フェーズで約70μg/kg及び約90μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズで約120μg/kg及び約130μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズ後の各々の後続のフェーズ(例えば、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、第七フェーズ、又は第八フェーズ以上)で約120μg/kg及び約130μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第一フェーズで約80μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズで約125μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズ後の各々の後続のフェーズ(例えば、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、第七フェーズ、又は第八フェーズ以上)で約125μg/kg約125μg/kgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約6日～約8日後に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約13日～約17日後に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約13日～約15日後に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、又は約21日以上後に投与される。

(特定の用量)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ及び第二フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約80μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第二フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第二フェーズは、前回の第二フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第二フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第二フェーズは、7回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第二フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第二フェーズが7回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第二フェーズ投与量で、又は第二フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第三フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(3つのフェーズ)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、及び第三フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一フェーズ投与量で投与され、ここで、第二フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二フェーズ投与量で投与され、ここで、第三フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第三フェーズ投与量で投与される。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、及び第三フェーズ投与量は同じである。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、及び第三フェーズ投与量のうちの2つは同じである(すなわち、2つは同じであり、1つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、及び第三フェーズ投与量は異なっている。一実施態様において、第三フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第三フェーズ投与量で、又は第三フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第四フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ、第二フェーズ、及び第三フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(4つのフェーズ)
本明細書に開示される治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含むことができ、ここで、第一フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一フェーズ投与量で投与され、ここで、第二フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二フェーズ投与量で投与され、ここで、第三フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第三フェーズ投与量で投与され、ここで、第四フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第四フェーズ投与量で投与される。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズ投与量は同じである。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズ投与量のうちの3つは同じである(すなわち、3つは同じであり、1つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズ投与量のうちの2つは同じである(すなわち、2つは同じであり、2つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズ投与量は異なっている。一実施態様において、第四フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート2B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフFに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフHに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第四フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約40μg/kg～約50μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約75μg/kg～約85μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約80μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート-1C(段階的減少))
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフPに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフQに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフSに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフTに記載されている第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.6mg～約1mgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約1.2mg～約2.8mgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約15mg～約25mgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約30mg～約40mgの第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.8mgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約2mgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20mgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約35mgである第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、次に、約6～約8日後、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート2C)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフPに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフQに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフSに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフUに記載されている第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.6mg～約1mgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約1.2mg～約2.8mgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約15mg～約25mgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45mg～約55mgの第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.8mgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約2mgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20mgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約50mgである第四フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、次に、約6～約8日後、ここで、第四フェーズは、前回の第四フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第四フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第四フェーズは、5回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第四フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第四フェーズが5回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第四フェーズ投与量で、又は第四フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第五フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(5つのフェーズ)
本明細書に開示される治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含むことができ、ここで、第一フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一フェーズ投与量で投与され、ここで、第二フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二フェーズ投与量で投与され、ここで、第三フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第三フェーズ投与量で投与され、ここで、第四フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第四フェーズ投与量で投与され、ここで、第五フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第五フェーズ投与量で投与される。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズ投与量は同じである。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズ投与量のうちの4つは同じである(すなわち、4つは同じであり、1つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズ投与量のうちの3つは同じである(すなわち、3つは同じであり、2つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズ投与量のうちの2つは同じである(すなわち、2つは同じであり、3つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズ投与量は異なっている。一実施態様において、第五フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート3B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフFに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフHに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約40μg/kg～約50μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約75μg/kg～約85μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、次に、約6～約8日後、ここで、第五フェーズは、前回の第五の投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約80μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート3Bi)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフEに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフGに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20μg/kg～約30μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45μg/kg～約55μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、次に、約6～約8日後、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約25μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約50μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。

一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(修飾されたコホート5B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフDに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフEに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフLに記載されている第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフMに記載されている第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後、又は約13～17日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、の第五フェーズ投与量で1回投与され、約210μg/kg～約290μg/kg、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約300μg/kg～約400μg/kgの第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約450μg/kg～約550μg/kgの第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約10μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約25μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約360μg/kgである第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約500μg/kgである第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後、又は約13～17日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、4回投与される。

一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(コホート1C)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフPに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフQに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフSに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフTに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフUに記載されている第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.6mg～約1mgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約1.2mg～約2.8mgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約15mg～約25mgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約30mg～約40mgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約42mg～約54mgの第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、次に、約6～約8日後、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約0.8mgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約2mgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20mgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約35mgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約50mgである第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第五フェーズは、前回の第五フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第五フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第五フェーズは、4回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第五フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第五フェーズが4回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第五フェーズ投与量で、又は第五フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第六フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

いくつかの実施態様において、本開示の治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズで対象に本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、5つよりも多くのフェーズ(例えば、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又は10よりも多くのフェーズ)を含む。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第一フェーズで約0.5mg～約1.5mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズで約1.5mg～約2.5mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第三フェーズで約15mg～約25mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第四フェーズで約30mg～約35mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第五フェーズで約45mg～約55mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第五フェーズ後の各々の後続のフェーズ(例えば、第六フェーズ、第七フェーズ、又は第八フェーズ以上)で約45mg～約55mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第一フェーズで約0.8mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第二フェーズで約2mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第三フェーズで約20mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第四フェーズで約35mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第五フェーズで約50mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、本開示の二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、第五フェーズ後の各々の後続のフェーズ(例えば、第六フェーズ、第七フェーズ、又は第八フェーズ以上)で約50mgの量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約6日～約8日後に投与される(例えば、第二フェーズは、第一フェーズから約6日～約8日後に投与される)。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約13日～約17日後に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約13日～約15日後に投与される。いくつかの実施態様において、次のフェーズは、前のフェーズから約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、又は約21日以上後に投与される。

(6つのフェーズ)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一フェーズ投与量で投与され、ここで、第二フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二フェーズ投与量で投与され、ここで、第三フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第三フェーズ投与量で投与され、ここで、第四フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第四フェーズ投与量で投与され、ここで、第五フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第五フェーズ投与量で投与され、ここで、第六フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第六フェーズ投与量で投与される。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量は同じである。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量のうちの5つは同じである(すなわち、5つは同じであり、1つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量のうちの4つは同じである(すなわち、4つは同じであり、2つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量のうちの3つは同じである(すなわち、3つは同じであり、3つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量のうちの2つは同じである(すなわち、2つは同じであり、4つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズ投与量は異なっている。一実施態様において、第六フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート4B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフEに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフGに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフLに記載されている第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前回の第六フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第六フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20μg/kg～約30μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45μg/kg～約55μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前回の第六フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第六フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約25μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約50μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約360μg/kgである第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前のフェーズの投与量の約6～約8日後に投与される各々のフェーズの投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(修飾されたコホート4B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフDに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフEに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフLに記載されている第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前回の第六フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第六フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前回の第六フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第六フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約10μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約25μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約360μg/kgである第六フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第六フェーズは、前のフェーズの投与量の約6～約8日後に投与される各々のフェーズの投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第六フェーズは、3回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第六フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第六フェーズが3回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第六フェーズ投与量で、又は第六フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第七フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(7つのフェーズ)
本明細書に開示される治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含むことができ、ここで、第一フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第一フェーズ投与量で投与され、ここで、第二フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第二フェーズ投与量で投与され、ここで、第三フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第三フェーズ投与量で投与され、ここで、第四フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第四フェーズ投与量で投与され、ここで、第五フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第五フェーズ投与量で投与され、ここで、第六フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第六フェーズ投与量で投与され、ここで、第七フェーズで、本明細書に提供される二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、第七フェーズ投与量で投与される。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量は同じである。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量のうちの6つは同じである(すなわち、6つは同じであり、1つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量のうちの5つは同じである(すなわち、5つは同じであり、2つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量のうちの4つは同じである(すなわち、4つは同じであり、3つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量のうちの3つは同じである(すなわち、3つは同じであり、4つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量のうちの2つは同じである(すなわち、2つは同じであり、5つは異なっている)。一実施態様において、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズ投与量は異なっている。一実施態様において、第七フェーズは、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

本明細書に提供される第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含む治療方法の具体的な実施態様において、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体は、XmAb(登録商標) 13676である。ある実施態様において、XmAb(登録商標) 13676は、静脈内投与される。

(コホート5B)
一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフEに記載されている第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフGに記載されている第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフIに記載されている第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフJに記載されている第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフKに記載されている第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフLに記載されている第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、パラグラフMに記載されている第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、2回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが2回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約20μg/kg～約30μg/kgの第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約45μg/kg～約55μg/kgの第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約120μg/kg～約130μg/kgの第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約160μg/kg～約180μg/kgの第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約240μg/kg～約260μg/kgの第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約475μg/kg～約525μg/kgの第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、2回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが2回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

一実施態様において、治療方法は、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズを含み、ここで、第一フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約25μg/kgである第一フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第二フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約50μg/kgである第二フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第三フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約125μg/kgである第三フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約170μg/kgである第四フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約250μg/kgである第五フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約360μg/kgである第六フェーズ投与量で1回投与され、次に、約6～約8日後、第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)は、約500μg/kgである第七フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、ここで、第七フェーズは、前回の第七フェーズ投与量の約6～約8日後に投与される各々の第七フェーズ投与量で、正の治療応答が達成されるまで、又は正の治療応答がある限り継続する。例示的な実施態様において、第七フェーズは、2回投与される。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、第七フェーズは、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又は治療が終了されるまで継続する。一実施態様において、正の治療応答が達成された後、又は第七フェーズが2回投与された後、本方法は、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体(例えば、XmAb(登録商標) 13676)が、本明細書に記載される2週間毎に1回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月1回の投薬レジメンに従って、約第七フェーズ投与量で、又は第七フェーズ投与量の約10％もしくは約20％もしくは約30％(プラスもしくはマイナス)以内で、正の治療応答がもはや存在しないか、非有効性が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって終了されるまで投与される、第八フェーズをさらに含む。投与時間は、独立に、本明細書を通して記載されている任意のものとすることができる。

(VII.ヒト対象選択)
ヒト対象は、本明細書に記載される基準に基づいて選択することができる。例示的な実施態様において、ヒト対象は、18歳以上である。例示的な実施態様において、ヒト対象は、本明細書に記載される癌と診断されている。例示的な実施態様において、ヒト対象は、ヒト対象から得られた試料(例えば、組織試料又は血液試料)中のCD20発現レベルに基づいて選択することができる。CD20発現レベルは、当技術分野で公知のアッセイ、例えば、フローサイトメトリー又は免疫組織化学によって決定することができる。例示的な実施態様において、ヒト対象は、東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが0又は1又は2である。例示的な実施態様において、ヒト対象は、DLBCL又は測定可能な疾患を伴う形質転換低悪性度リンパ腫の確定診断を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、以下の診断: DLBCL、非特定型(NOS); T細胞/組織球豊富型大細胞B細胞リンパ腫;原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫;血管内大細胞型B細胞リンパ腫;原発性皮膚DLBCL下肢型; EBV+ DLBCL、NOS;慢性炎症と関連するDLBCL; MYC並びにBCL2及び/もしくはBCL6再配列を伴う高悪性度B細胞リンパ腫;高悪性度B細胞リンパ腫、NOS;グレード3b濾胞性リンパ腫;又は形質転換濾胞性リンパ腫のうちの1つを有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、2以上の標準的な治療選択肢(そのうちの少なくとも1つは抗CD20抗体療法を含まなければならなかった)の後に、不応性であるか又は再発した。例示的な実施態様において、形質転換濾胞性リンパ腫を有するヒト対象について、該ヒト対象は、合計2以上の化学免疫療法の前治療(そのうちの少なくとも1つは形質転換DLBCLに対するものでなければならなかった)後に、再発性/不応性の疾患を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、造血幹細胞移植の候補でないか、又は造血幹細胞移植による治療を拒否している。例示的な実施態様において、ヒト対象は、濾胞性リンパ腫グレード1～3aの診断を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、標準的な治療選択肢に不適格であるか、もしくは標準的な治療選択肢を使い果たし、かつ/又は2以上の先行全身レジメンを受けたことがある。例示的な実施態様において、ヒト対象は、マントル細胞リンパ腫の診断を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の診断を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、リヒター形質転換の診断を有する。例示的な実施態様において、ヒト対象は、他の緩慢性B細胞、非ホジキンリンパ腫、具体的には、以下の診断を有する: MALTリンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫。

ヒト対象は、ヒト対象から得られた試料(例えば、組織試料又は血液試料)中のCD20発現レベルに基づいて選択することができる。CD20発現レベルは、当技術分野で公知のアッセイ、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、放射免疫アッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、均一時間分解蛍光(HTRF)、陽電子放出断層撮影法(PET)、又はCD20タンパク質に対する抗体もしくは抗体断片を用いる任意の他の免疫検出によって決定することができる。例示的な実施態様において、ヒト対象は、標準的な治療選択肢を使い果たしている。例示的な実施態様において、ヒト対象は、造血幹細胞移植の候補ではない。例示的な実施態様において、ヒト対象は、造血幹細胞移植を拒否している。例示的な実施態様において、ヒト対象は、XmAb(登録商標) 13676の最初の投与の少なくとも4週間前に、抗CD20抗体の投与を最後に受けた。例示的な実施態様において、ヒト対象は、東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが0又は1又は2である。

血液試料は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、静脈穿刺又はフィンガースティックによって、ヒト対象から収集することができる。特定のタイプの血液細胞を単離し、増殖させ、凍結させ、後で使用することができる。組織試料は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、生検又は手術によって、ヒト対象から得ることができる。CT画像、超音波、又は内視鏡を用いて、この種の手順をガイドすることができる。試料は、後で使用するために、瞬間凍結させ、-80℃で保存することができる。試料は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、酢酸/エタノールなどの固定剤で固定することもできる。RNA又はタンパク質は、解析用に、新鮮な、凍結された、又は固定された試料から抽出することができる。

本明細書に提供される特定の実施態様は、例示目的で上に記載されているが、添付の特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱することなく、細部の多くの変形がなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。

(実施例)
以下に例を挙げて、全体を通して記載されている方法を説明する。これらの実施例は、これらの方法を任意の特定の用途又は操作理論に拘束することを意味しない。論じられている全ての定常領域位置について、付番は、Kabat(引用により完全に組み込まれる、Kabatらの文献、1991、免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)、第5版、United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda)に見られるEUインデックスによるものである。当業者は、この慣例が、免疫グロブリン配列の特定の領域における非連続的な付番からなり、免疫グロブリンファミリーにおける保存された位置への正規化された参照を可能にすることを理解するであろう。したがって、EUインデックスによって定義される任意の所与の免疫グロブリンの位置は、必ずしもその連続配列に対応しない。

一般的及び具体的な科学技術は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開第2015/0307629号、第2014/0288275号、第2014/294823号、第2016/0229924号、及び第2016/0355608号に概説されている。

(実施例1)
(XmAb(登録商標) 13676治療計画)
これは、再発性又は不応性B細胞悪性腫瘍を有するヒト対象において、安全な初回プライミング用量及び最大耐用量及びスケジュールを定義するために、安全性及び忍容性を記載するために、PK及び免疫原性を評価するために、並びにXmAb(登録商標) 13676の潜在的な抗腫瘍活性を予備的に評価するために設計された第一フェーズ、複数用量の用量漸増試験である。例示的なフローチャートを図12に提供する。

本試験は、ヒト対象の2つの並行疾患群:非CLL B細胞悪性腫瘍を有するヒト対象(NHL群; N群)におけるプライミング用量及び最大耐用量(MTD)又は推奨用量(RD)及びスケジュールを確立する投与コホート、並びにCLL/SLLを有するヒト対象(CLL群; C群)のプライミング用量及びMTD/RD及びスケジュールを確立する投与コホートを登録する。

この試験は、3つのパートで設計されている:

パートA、28日サイクルの固定用量の週1回の反復点滴のパートとして初回「プライミング用量」(1回のDLTの発生を伴う最小初回用量)を確立する漸増用量コホート;

パートB、パートAで確立された第1サイクルの1日目の「プライミング用量」と、それに続く、第1サイクルの8日目から第2サイクルの22日目までの固定用量又は漸増ステップアップ用量の週1回点滴のコホート漸増からなる投与スケジュールのMTD/RDを確立する漸増用量コホート;及び

パートC、第1サイクルの1日目の「プライミング用量」と、それに続く、第2サイクルの1日目までの(最初のコホート1Cにおける)漸増ステップアップ用量点滴からなる投与スケジュールのRDを確立するための2用量コホート。投与は、第3サイクルの1日目から2週間毎に1回に変更し、各々の後続のサイクルの1日目と15日目に継続する。

両疾患群において、より高い用量(又は用量スケジュール)コホートへの漸増は、安全性データ集計の用量漸増審査委員会(DERC)の審査に基づいて行われる。DERCは、変更が試験のリスクプロファイルに重大な影響を及ぼさない限り、試験の安全性及び忍容性所見の展開に従って、必要と思われる場合には投与スキーマに適応させることが許容される。

MTD/RD及び投与スケジュールがパートB及び/又はパートCで確立されたら、以下の疾患群:びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、リヒター形質転換、及び他の緩慢性リンパ腫を、拡大群当たりの評価可能なヒト対象を最大20人として拡大することができる。全ての群における各々のコホートについて、最初のヒト対象に投与し、治験薬を次のヒト対象に試験薬を投与する前に最低48時間観察する。各々のコホートの最初の3人のヒト対象のうちの2人が同じ日にXmAb(登録商標) 13676による治療を開始することはない。

パートA、パートB、及びパートCのヒト対象は、XmAb(登録商標) 13676の初回投与後、最低72時間入院し、継続的にモニタリングされる。本試験における最初の44人の対象の経験から、2回目(C1D8)の投与を発端にCRSが記録されたほぼ全ての症例は、XmAb(登録商標) 13676投与から24時間以内に発症することが示された。唯一の例外は、C1D22 XmAb(登録商標) 13676点滴から34時間後にグレード1のCRSを発症した対象で生じた。これに基づき、ヒト対象は、2回目の点滴(C1D8)及びその後の用量漸増で48時間入院する。これは、パートBのステップアップ投与又はDERCによって承認された任意のヒト対象内用量漸増に適用される。

全てのヒト対象は、XmAb(登録商標) 13676による治療期間中のDLTの発症について評価される。評価期間は、以下のように規定される:

試験パートAについては、第1サイクルの1日目から28日目まで

パートB、パートC、及び拡大については、第1サイクルの8日目から最後のステップアップ投与後6日目まで

さらに、パートBにおけるプライミング用量の安全性は、全てのパートBコホートにおいて、プライミング投与後、第1サイクルの7日目までのDLT評価によって追跡される。

各々のヒト対象に、XmAb(登録商標) 13676を、7日(±1日)又は14日(±1日)毎に1回、一定の点滴速度で最低2時間(±5分間のウインドウ)かけて、2サイクル投与する。サイクルは、28日毎に、4回の毎週投与又は2回の隔週(Q2W)投与からなる。各々のヒト対象の初回治療期間は、パートA、パートB、及びパートCで2サイクルである。

安全性に関する現場の判断に基づいて、点滴時間を長くするために、点滴速度を調整することができる。

ポンプの精度にばらつきがあるため、2時間の所要期間より前の5分以内の点滴終了は、逸脱とはみなされない。

用量レベルは、表3.2及び表3.3に規定されている。用量は、-1日目のヒト対象の実際のベースライン体重測定値(キログラム単位)に基づく。その体重が100kgを超えるヒト対象のXmAb(登録商標) 13676の用量は、100kgの体重に基づいて計算される。第一の用量の後、後続の用量は、ヒト対象の体重が-1日目の体重から10％よりも大きく変化した場合にのみ修正されることになり、その時点で、体重は、その時の体重を用いて、その点滴日のために再計算される。患者に10％を上回る体重変化があり、それがサイクル全体にわたって持続する場合、用量計算のための患者のベースライン体重は、次のサイクルの1日目の来院時に再基準化される。

投与前に、プラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)を、0.9％塩化ナトリウム注射液USP及び10mL IV溶液安定化剤を含有する1以上の240mLのIVバッグ中で所要最終濃度に希釈する。希釈前に、非経口薬品を含有するバイアルを目視検査するべきである。粒子状物質及び/又は変色が認められた場合、薬物を投与するべきではなく、スポンサーに通知するべきである。希釈後、プラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)を含有するバッグを2～3回静かに反転させて、溶液を混合するべきである。過剰な撹拌は凝集体形成の原因となるので、バッグを振ってはならない。さらなる詳細については、プラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)の治験薬管理手順書を参照されたい。

全てのヒト対象に、全てのXmAb(登録商標) 13676用量について、以下の薬剤を前投薬する:

XmAb(登録商標) 13676投与開始の約1時間前に、IV用デキサメタゾン20mg

XmAb(登録商標) 13676投与開始の約30～60分前に、経口(PO)又はIV用ジフェンヒドラミン25mg(ジフェンヒドラミンの代わりに、セチリジン又は他の抗ヒスタミン薬を使用してもよい)

XmAb(登録商標) 13676投与開始の約30～60分前に、PO用アセトアミノフェン650mg

CRS又は輸液反応を伴わずに、安定した用量及びスケジュールで、4回連続点滴を受けたヒト対象は、治験責任医師の裁量でその前投薬を修正することができる。

(対象の数)
最大160人のヒト対象が登録される(漸増及び拡大に必要とされる数);必要とされる総数は、解析に必要とされる評価可能な患者数の投与に依存し、試験総数は160人を超えない。最大50の臨床試験施設で、ヒト対象が本試験に登録される。

(主要/副次評価項目)
主要及び副次評価項目には、以下が含まれる:
1.以下により評価される、プラモタマブの安全性及び忍容性
－治療下AEの発生率
－安全性検査、PE所見、バイタルサイン、及びECGにおける臨床的に重要な変化の発生率
－統計解析計画に規定されたCRS及び/又は輸液反応の発生率及び重症度
2. MTD及び/又は推奨初回点滴用量の特定
3. Cmax、tmax、t¹/₂、AUC_0-∞、CL、及び分布容積(Vd)というパラメータに基づくPK特性解析
4.治療期間中の血液及び骨髄におけるCD20発現細胞集団の枯渇のフローサイトメトリーによるPD特性解析、並びに治療終了後4週間での回復の程度
5.抗プラモタマブ抗体の発生数及び力価による免疫原性の評価、並びに安全性転帰の定性的評価

探索的評価項目には、以下が含まれる:
1.適切な疾患特異的応答基準を用いて各々の診断について評価された予備的抗腫瘍活性、及び以下を含む全ての患者の集計データ
－ORR
－応答期間
－PFS
－全生存期間
2.フローサイトメトリー評価による末梢血及び骨髄の評価:
－活性化マーカー発現の変化によって評価されるプラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)投与によるT細胞活性化の変化
－プラモタマブ(XmAb(登録商標) 13676)投与に応答するTリンパ球サブセットの変化
3.残存する血清、PBMC、及びBMMC試料を用いて、将来関心が集まる可能性のあるさらなる探索的マーカーを探索することができる。治療活性のエビデンスがXmAb(登録商標) 13676(プラモタマブ)で見られた場合、バイオバンク保管試料を、応答又は非応答を予測し得る遺伝学的及び免疫学的因子について評価することができる(試験のオプション部分であり、臨床試験報告とは別に報告され得る)。試料は、10年を超えて保持されない。

(用量漸増スキーム－パートA)
パートAでは、パートBで使用されるプライミング用量が決定される。パートBで使用されるプライミング用量は、1回のDLT発生を伴う最小用量である。1回のDLT発生を伴う最小用量がパートAで決定されたら、パートAへの登録を中止し、パートBを開始することができる。

ヒト対象は、NHL疾患群とCLL疾患群の両方に並行して登録され、各々の群の用量漸増は、基本的に独立している。用量レベルの増加は、最初は、加速増量設計に従って進める(表3.2及び表3.3を参照)。この設計は、より効率的な用量漸増を可能にする一方、加速漸増期におけるコホート拡大のための保守的なトリガーを実施することにより安全性基準を維持し、潜在的に治療用量を下回るXmAb(登録商標) 13676に曝露されるヒト対象の数を制限することができる。

登録されたヒト対象は、非盲検用量コホートに割り当てられる。最初のヒト対象に投与し、治験薬を次のヒト対象に投与する前に最低48時間観察する。各々のコホートの最初の3人のヒト対象のうちの2人が同じ日にXmAb(登録商標) 13676による治療を開始することはない。

最初の加速用量漸増期(NHLコホート1A、2A、3A、並びにCLLコホート1A、2A、及び3A)中、用量漸増は、以下のこと:
・DLTがないこと、及び
・既存疾患と明確にかつ直接的に関連する場合を除き、グレード2以上の非血液毒性がないこと、及び
・既存疾患と明確にかつ直接的に関連する場合を除き、グレード2以上の新たな血液毒性がないこと、又は任意の既存のグレード2以下の血液毒性が1段階以上増加しないこと
を条件として、1コホート当たり1人のヒト対象を治療した後に行うことができる。

いずれの場合も、ヒト対象は、最低限の安全性評価要件を満たしていなければならない。

これが発生した場合、加速漸増期が終了し、標準用量漸増期が開始され、事象が発生したコホートは、DLTがない限り、合計少なくとも3人のヒト対象に拡大される(2人の追加のヒト対象が登録される)。この時点で、パートAへの登録が終了し、パートBへの登録が開始される。とにかく、加速増量は、NHLコホート4A及びCLLコホート4Aの開始とともに終了する。
表3.2:用量漸増コホート--NHL群(パートA)

A＝パートA; CLL＝慢性リンパ球性白血病; NHL＝非ホジキンリンパ腫
^a用量は、体重100kgを上限とする。
表3.3:用量漸増コホート--CLL群(パートA)

A＝パートA; CLL＝慢性リンパ球性白血病; SLL＝小リンパ球性リンパ腫
^a用量は、体重100kgを上限とする。
表3.4:用量漸増スキーム(パートAのみ)

DLT＝用量制限毒性

このコホート以降(又はNHLコホート4AもしくはCLLコホート4A[20μg/kg]のどちらか早い方から)、以下の規則が適用される:

3人のヒト対象のうちの0人がDLTを有する場合、次のレベルへの用量漸増が行われる。

いずれかの時点でDLTが発生した場合、パートAへの登録は中止され、その時の投薬量をプライミング用量として用いて、パートBが開始される。

用量漸増の決定に到ることができる前に、少なくとも1人のヒト対象(試験の加速用量漸増期)又は3人のヒト対象(試験の標準用量漸増期)が用量漸増安全性評価の全ての要件を満たさなければならない。

DLTの発生率を決定し、より高用量のコホートに漸増させる目的で、DLTを経験するヒト対象及び十分な安全性データ/追跡調査を有するヒト対象のみが評価される。以下を経験するヒト対象は、十分な安全性データ/追跡調査を有するとみなされる:
1.第1サイクルでXmAb(登録商標) 13676の全4回の週1回投与を受ける、及び
2.第1サイクルの28日目まで、計画された全ての安全性評価を受ける
3.ヒト対象の投与が予定された±3日以内に与えられない場合、その投与は見送られたものとみなされ、ヒト対象はもはや十分な安全性データは有するとものとみなされない。

DLT基準を満たす以外の理由で治療28日目を完了する前に試験から離脱するヒト対象は、用量漸増を支持するデータが不十分であるとみなされる。そのような場合、補充のヒト対象が登録されて、早期離脱するヒト対象と同じ用量のXmAb(登録商標) 13676を受けることができる。

28日間の観察期間中のいずれかの時点でDLTが発生した場合、3人の追加のヒト対象がコホートに追加される。さらに、3人のヒト対象のうちの0人がコホート内でDLTを経験した場合、メディカルモニターは、用量レベル当たり合計6人までの評価可能なヒト対象のために追加のヒト対象を登録することが適切であると判断することもできる。

投与を次のコホートレベルに進める決定は、コホート内のヒト対象から得られた全ての必要な用量漸増安全性評価データの検討後に、DERCによって行われる。PK、サイトカイン、及びADAデータは、安全性評価期間中にルーチンに入手できない可能性があるが、これは、より均一な薬物曝露解析及びADA解析を全試験試料にわたって実施することができるように、これらの試料を解析用にバッチ処理するためである。しかしながら、患者の安全性に問題が生じ、薬物曝露及び/又はADA解析に関する情報がヒト対象の治療計画を決定する上で有用な情報であると治療医が感じた場合、PK及びADA解析を現在までに収集されている患者試料に対して実施することができる。

用量漸増スキームは、本試験で観察された毒性の種類及び重症度に基づき、変更が本試験のリスクプロファイルに重大な影響を及ぼさない限り、DERCの同意を得て修正することができる(例えば、用量レベルのより少ない増減を許容することができ、コホート内の追加のヒト対象を登録することができ、かつ点滴期間及びスケジュールを修正することができる)。216人を超える追加のヒト対象を登録するには、プロトコルの修正が必要である。

(用量漸増スキーム-パートB)
パートBにおいて、第1サイクルの1日目の用量(プライミング用量)を各々の疾患群についてパートAで決定されたレベルに固定する。その後、CRSの発生率及び重症度を低下させるために、C1D8以降の用量を表3.5に示すように段階的に漸増させる。
表3.5:試験コホート-パートB: NHL群

B＝パートB; MTD＝最大耐用量; NHL＝非ホジキンリンパ腫; RD＝推奨用量; X＝パートAで決定されたプライミング用量(1回のDLTの発生を伴う最小用量)。
^a 3Bは、CRSの発生率及び重症度を低下させるために、コホート3Biの下、第1サイクルの1日目及び第1サイクルの8日目の投与量を、それぞれ、25μg/kg及び50μg/kgに低下させた追加のヒト対象を登録している。
修正された4B及び修正された5Bは、CRSの発生率及び重症度を低下させるために、第1サイクルの1日目及び第1サイクルの8日目の投与量を、それぞれ、10μg/kg及び25μg/kgに低下させて登録している。

用量漸増は、標準的な3+3スキーム(表3.7を参照)について記載されている通りに、かつパートAと同じ投与レベルで進める;しかしながら、第1サイクルの1日目の点滴は、最初は、その疾患群についてパートAで決定されたプライミング用量とする。各々のパートBコホートでの用量漸増は、この開始点に基づく。例えば、NHL群パートAによるプライミング用量が20μg/kgである場合、NHLコホート1Bの最初の点滴/プライミング用量は20μg/kgとなり、2回目以降の点滴は45μg/kg(すなわち、X+1)となる。

最低3人のヒト対象を各々の疾患群について各々のコホートで登録する。パートAと同様に、最初のヒト対象に投与し、治験薬を次のヒト対象に投与する前に最低48時間観察し;各々のコホート内の最初の3人のヒト対象のうちの2人が同じ日にXmAb(登録商標) 13676による治療を開始することはない。

DLTの発生率を決定し、将来の試験のためにXmAb(登録商標) 13676のMTD及び/又は推奨投与量を定義する目的で、DLTを経験するヒト対象及び十分な安全性データ/追跡調査を有するヒト対象のみが評価される。以下を経験するヒト対象は、十分な安全性データ/追跡調査を有するとみなされる:
1.最終のステップアップ投与までXmAb(登録商標) 13676の全ての週1回投与を受ける、及び
2.最後のステップアップ投与後6日目まで、計画された全ての安全性評価を受ける
3.ヒト対象の投与が予定された±3日以内に与えられない場合、その投与は見送られたものとみなされ、ヒト対象はもはや十分な安全性データは有するとものとみなされない。

DLT基準を満たす以外の理由で、最後のステップアップ投与を完了する前に試験から離脱するヒト対象は、用量漸増を支持するデータが不十分であるとみなされる。そのような場合、補充のヒト対象が登録されて、早期離脱するヒト対象と同じ用量のXmAb(登録商標) 13676を受けることができる。

その後の用量漸増コホートについてのDLT観察期間は、第1サイクルの8日目から最後のステップアップ投与後6日目までとする。3人の患者全員がDLTを経験することなくコホートに耐えた場合(かつDERCが同意した場合)、次の上位コホートへの登録が開始される。観察期間中のいずれかの時点でDLTが発生した場合、追加の患者がコホートに追加される。コホートの6人の患者の中でさらにDLTが発生した場合、前回の投与コホートを6人に拡大して、MTD及び/又はRDを確立する。これがコホート1Bで発生した場合、次の3人の患者がコホート-1B(段階的減少コホート)に登録される。表 3.7を参照されたい。
表3.7:用量漸増スキーム--パートB

B＝パートB; CLL＝慢性リンパ球性白血病; DLT＝用量制限毒性; MTD＝最大耐用量; NHL＝非ホジキンリンパ腫。

DERCは、コホート内の患者から得られた全ての必要な用量漸増安全性評価データを検討した後、投与を次のコホートレベルに進めることを決定する。薬物動態、サイトカイン、及びADAデータは、安全性評価期間中にルーチンに入手できない可能性があるが、これは、より均一な薬物曝露解析及びADA解析を全試験試料にわたって実施することができるように、これらの試料を解析用にバッチ処理するためである。しかしながら、患者の安全性に問題が生じ、薬物曝露情報及び/又はADA解析が患者の治療計画を決定する上で有用であると治療医が感じた場合、PK及びADA解析を現在までに収集されている患者試料に対して実施することができる。

プライミング用量のDLT率は、パートB、パートC、及び拡大コホートで、全ての患者について引き続きモニタリングされる。ポコック境界関数b_n(ここで、n＝パートBのMTD/RDコホート及び拡大コホートにおける安全性評価可能な全ての患者であり、対象となる毒性事象は第1サイクルの1～7日目のDLTと定義される)を用いて過剰毒性が見られた場合、プライミング用量を1用量レベル減少させる(表3.8を参照)。用量減少は、DLT率が許容率と等しくなるときに境界を越える確率(事象確率θ; Ivanovaの文献、2005)に基づいている。この境界は、片側水準0.0910の検定を用いて、事象発生率θが0.25に等しいという帰無仮説を各々の患者の後に検定することに相当する。早期中止の確率φ^*は、0.2に設定され、プライミング用量を減少させることに程々の厳しさを推測しているが、とはいえ、実際、DLT率が0.25を超えることはない。
表3.8:プライミング用量DLT期間(第1サイクルの1日目から7日目まで)のポコック境界関数

パートBの全てのヒト対象は、第1サイクルの7日目まで、プライミング用量のDLTについて評価され、その結果は、各々のDERCミーティングのときに議論される。DLT率が境界関数と等しいか又はそれを超えることが分かった場合、プライミング用量を1用量レベル減少させる(表3.2及び表3.3)。

結果:データカットオフの時点で、44人の対象が治療を受けており、36人がNHL、8人がCLLであった。

NHL:再発/不応性(「R/R」) NHLを有する対象は、61.5歳(範囲32～89)の年齢中央値、中央値3.5回(範囲1～9)の前治療歴を有し、本試験で治療を受ける中央値24.6カ月(範囲6.3～181.2)前に診断を受けていた。治療応答は、ルガーノ基準又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)の国際ワーキンググループ基準によって評価された。客観的応答は7例であり: 20～125μg/kgの用量で、完全応答(CR; DLBCL)が2例、VGPR(非常に良好なPR; WM)が1例、部分応答(PR; 1例のFL、3例のDLBCL)が4例であった。有効性評価可能集団では、80～125μg/kgの用量で、客観的応答が6/18のヒト対象で観察された。45μg/kgのプライミング用量がパートBに選択されている。

CLL: R/R CLLを有する対象は、76歳(範囲62～81)の年齢中央値、中央値4.5回(範囲2～6)の前治療歴を有し、本試験で治療を受ける中央値76.1カ月(範囲17.5～328.9)前に診断を受けていた。これまでに投与された最大用量である20μg/kgで、5人の対象中に1例のCR(リヒター形質変換)が報告されている。治療応答は、ルガーノ基準によって評価された。

結論: XmAb(登録商標) 13676は、20～125μg/kgの用量で治療されたR/R NHL及びR/R CLLを有する重度の前治療を受けた対象において臨床活性のエビデンスを示した。CRSは、通常、前投薬で管理可能であった。

実施例3によるさらなる治療の後、53人の対象がXmAb(登録商標) 13676単剤療法で治療されている: NHL 45人、CLL 8人。
(患者傾向データ:)

(治療曝露－DLBCL安全性集団)

(ベースライン特性及び前治療－DLBCL安全性集団(80～170μg/kg))

(安全性)
ほとんどの事象は、重症度が軽度又は中等度であった。

37人(69.8％)のヒト対象が少なくとも1つのグレード3以上の重症度の有害事象(AE)を経験した。

7人(13.2％)のヒト対象(4例[8.9％]のNHL及び3例[37.5％]のCLL)がAEのために投与を中止した。

神経系障害が26人(49.1％)のヒト対象で発生した。
－最も一般的な神経系事象は、目眩(17％)、頭痛(17％)、感覚異常(9.4％)、及び倦怠感(5.7％)であった。
－1人(2.2％)の患者は、サイトカイン放出症候群(CRS)事象中に短期脳障害(グレード2)を経験し、これは、CRSの治療と同時に消失した。
－1人(2.2％)の患者は、排便中に意識を失った(グレード1)(血管迷走神経性の可能性が高い)。

DLBCL安全性集団の治療下AE(TEAE)プロファイルは、NHL安全性集団と類似している。

(サイトカイン放出症候群(CRS))
少なくとも1回のCRS事象が28人(52.8％)のヒト対象に発生した:
これら28例のCRS事象のうち、25例(89％)がグレード1又は2の重症度であった(データは示さない)。
3人(5.7％)のヒト対象がグレード3又は4の重症度のCRSを経験した。
さらに12人(22.6％)のヒト対象が軽度から中等度の重症度(グレード1又は2)のCRSの症状と一致している可能性のある他の事象を経験した(データは示さない)。
最も一般的なCRS様症状は、発熱(45.3％)、低血圧(20.8％)、悪寒(18.9％)、頻脈(13.2％)、及び高血圧(9.4％)であった(データは示さない)。
(治療下有害事象(TEAE)のまとめ)

(CRS事象のまとめ)

(有効性)
有効性解析のデータカットオフ日は2019年11月8日であり、XmAb(登録商標) 13676の最大用量が80ug/kg以上であったヒト対象を含む。

腫瘍応答は、ルガーノ基準に基づいて評価された。

XmAb(登録商標) 13676は、用量依存的な様式で、80μg/kg以上の用量(試験された最大用量は170μg/kgであった)で、DLBCLにおいて有効性を示した。
(DLBCLヒト対象での最良の全応答率)

B細胞悪性腫瘍における現在進行中の用量漸増フェーズ1試験において、CD20×CD3二重特異性抗体XmAb(登録商標) 13676の忍容性は良好であった。
－CRSは、ヒト対象の52.8％で観察された。CRSの症状と一致している可能性のある他の事象は、ヒト対象のさらに22.6％で観察された。
・ほとんどのCRS事象は、XmAb(登録商標) 13676の第一の用量で発生し、リー基準によると、グレード1及び2であった。
・ステップアップ投与が実施された後、グレード3又は4のCRS事象はなかった。
－神経系障害は、通常、軽度であり、治療の中止に至ることはなかった。

XmAb(登録商標) 13676は、用量依存的な様式で、80μg/kg以上の用量(試験された最大用量は170μg/kgであった)で、DLBCLにおいて有効性を示した。
－DLBCLにおいて、客観的応答率は、7/18(38.9％)であり、完全応答(CR)は、5/18(27.8％)であった。

さらなる応答は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びCLLのリヒター形質転換では、どちらもCRが、どちらも20μg/kgで;濾胞性リンパ腫では、170μg/kgへのステップアップ投与時に、同じくCRが観察された。

用量漸増及びスケジュールの最適化が進行中である。

(用量漸増スキーム－パートC)
パートCにおいて、CRSの発生率及び重症度を低下させるために、第1サイクルの1日目の用量(プライミング用量)を0.8mgの用量レベルに固定する。その後、以下のこと: 1)ステップアップ投与間隔をより短くして、潜在的に有効な用量により早く到達すること、及び2)Q2W間隔で投与することができることを可能にするために、第1サイクルの8日目以降の用量を段階的に漸増させる。

このステップアップアプローチは、20μg/kg以上の初回用量(第1サイクルの1日目)を受けた46人のヒト対象のデータを考慮に入れたものである。これらの対象において、CRS事象の大部分は、第1サイクルの1日目に発生し、その重症度も、第1サイクルの1日目の方がその後の投与日よりも大きかった。具体的には、ヒト対象の57％がXmAb(登録商標) 13676の第一の用量(第1サイクルの1日目)でCRSを経験した(グレード1が15％;グレード2が35％;グレード3が4％;及びグレード4が2％)。XmAb(登録商標) 13676の第二の用量(第1サイクルの8日目)では、ヒト対象の22％がCRSを経験した(グレード1が15％、グレード2が7％)。第1サイクルの8日目以降、グレード2のCRS事象は2例(第1サイクルの15日目と第1サイクルの22日目に各々1例)しか観察されず、グレード3又は4のCRS事象は観察されなかった。
表3.9:試験コホート－パートC: NHL群

C＝パートC; X＝プライミング用量; NHL＝非ホジキンリンパ腫; Q2W＝2週間毎

パートCにおいて、投与は、第2サイクルの22日目まで週1回行われ、投与は、第3サイクルの1日目から2週間毎に1回に変更され、各々の後続のサイクルの1日目と15日目に継続される。

パートCのステップアップ投与は、最初に、3+3設計でヒト対象を登録する。パートA及びBと同様に、最初の患者に投与し、治験薬を次の患者に投与する前に最低48時間観察し;このコホート内の最初の3人のヒト対象のうちの2人が同じ日にXmAb(登録商標) 13676による治療を開始することはない。

コホート1Cのステップアップ投与レジメンが忍容されないと判定された場合、用量の段階的減少がDERCによって許可される可能性がある。用量の段階的減少が行われた場合、コホート-1Cは、3+3設計で進める。

コホート1Cが忍容された場合、6人のヒト対象をコホート2Cに登録することができる。

最初のDLT期間(これは、第1サイクルの8日目から最後のステップアップ投与後6日目までである)に加えて、第二のDLT観察ウィンドウは、第3サイクルの1日目(Q2W投与への移行日)に開始し、第4サイクルの7日目(これは、第三の用量がQ2Wスケジュールで投与されてから6日後である)まで延長する。

DLTの発生率を決定し、将来の試験のためにXmAb(登録商標) 13676のMTD及び/又はRDを定義する目的で、DLTを経験する患者及び十分な安全性データ/追跡調査を有するヒト対象のみが評価される。以下を経験する患者は、十分な安全性データ/追跡調査を有するとみなされる:
1.最終のステップアップ投与までXmAb(登録商標) 13676の全ての週1回投与を受け、かつ最初の3回のQ2W投与(第3サイクルの1日目から第4サイクルの1日目まで)も受ける、及び
2.最後のステップアップ投与後6日目まで、かつ同じく最初の3回のQ2W投与まで(第3サイクルの1日目から第4サイクルの1日目まで)、計画された全ての安全性評価を受ける、
3.週1回の投与の間、患者の投与が予定された±3日以内に与えられない場合、その投与は見送られたものとみなされ、患者はもはや十分な安全性データは有するとものとみなされない。
4. Q2W投与の間、患者の投与が予定の±14日以内に行われない場合、その投与は見送られたものとみなされ、患者はもはや十分な安全性データは有するとものとみなされない。

DLT基準を満たす以外の理由で、両方のDLT観察期間を完了する前に試験から離脱する患者は、用量漸増を支持するデータが不十分であるとみなされる。そのような場合、補充の患者が登録されて、早期離脱する患者と同じ用量のXmAb(登録商標) 13676を受けることができる。

2つの観察期間のいずれかにおけるいずれかの時点で2回のDLTが発生した場合、DERCは、どのように進めるべきかを検討し、それについて勧告を行う。

さらに、6人の患者のうちの0人がコホート2CでDLTを経験した場合、メディカルモニターは、合計9人までの評価可能な患者のために追加の患者を登録することが適切であると判断することができる。

(用量制限毒性及び用量調整の基準)
CLLワーキンググループ「CLL試験における血液毒性の評価尺度(Grading Scale for Hematologic Toxicity in CLL Studies)」(Hallekの文献、Blood.2008;111(12):5446-56)を用いて血液毒性を評価されるCLL患者、米国移植細胞治療学会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy)(ASTCT)のCRSコンセンサス評価(Leeの文献、Clin Cancer Res. 2014[B];20(15):3902-7)を用いて評価されるCRS患者を除いて、米国立癌研究所(National Cancer Institute)(NCI)の有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)v4.03を毒性評価に使用する。

DLTは、原因となっている悪性腫瘍又は他の併発疾患に明確に起因するものではないAE又は臨床検査値異常と定義され、パートAでは、第1サイクルの期間中、28日目まで、パートB及びパートCでは、第1サイクルの1日目から最後のステップアップ投与後6日目まで;パートCの第二のDLT観察ウィンドウでは、第一のQ2W投与から第三のQ2W投与後6日目まで発生し、以下の基準のうちの1つを満たす:

非血液毒性
－何らかのグレード5の毒性
－何らかのグレードの発作
－何らかのグレード3以上の非血液毒性、ただし、以下を除く:
－グレード3の疲労、無力症、発熱、食欲不振、又は便秘
－医学的管理により制御されているグレード3の吐き気、嘔吐、又は下痢
－臨床的にうまく管理され、末端臓器障害を伴わずに7日以内に消失する場合のグレード3又は4の腫瘍崩壊症候群
－自己限定的(4時間以下の持続)であるか又は医学的に管理することができるCRSの関連症状を伴わないグレード3以上の高血圧
－1週間未満持続し、医学的介入又は入院を必要としない何らかのグレード3の非血液学的検査値
－グレード3以上のアミラーゼ値又は膵炎の臨床症状もしくはその証拠となるX線像を伴わない単発のグレード3のリパーゼ値
－介入の有無にかかわらず、72時間未満でグレード2以下のレベルにまで消失するグレード3又は4の電解質異常(すなわち、臨床的帰結を伴わずに発生する電解質異常)
－グレード3以上の肝トランスアミナーゼ又は総ビリルビンが存在しない場合のグレード3のγ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)
－レベルが7日以内にグレード1又はベースラインにまで低下する場合のCRSと関連するグレード3又は4のAST及び/又はALT
－CRS(例えば、ステロイド誘発性高血糖)用に投与された併用前投薬又は治療に関連する何らかのAE
－治験薬に関連しないグレード3以上のSARS-CoV-2感染症

血液毒性(CLLについては、Hallekの文献、Blood. 2008;111(12):5446-56のCLLワーキンググループ「CLL試験における血液毒性の評価尺度(Grading Scale for Hematologic Toxicity in CLL Studies)」を使用する)。
－7日間以上続くグレード4の好中球減少症(ANC＜0.5×109/L)。
－7日間以上続くグレード3以上の血小板減少、又はグレード3以上の出血を伴う場合は任意の期間のグレード3以上の血小板減少。

患者がDLT期間を完了しないか、又はこの期間を通して毒性を評価することができない場合、患者を交代させることができる。何らかの毒性を経験する患者は、毒性が安定し、そのベースラインレベルに戻るまで、又は新たな治療の開始まで追跡されるべきである。

(実施例2 インビトロ抗腫瘍有効性)
XmAb(登録商標) 13676が、T細胞を動員し、再誘導して、CD20発現標的細胞(RTCC)を殺傷する能力を調べた。CD20陽性Ramos細胞に対するXmAb(登録商標) 13676のT細胞依存性細胞傷害性を、純化されたPBMC又はT細胞を枯渇させたPBMCをエフェクター細胞として用いて調べた。さらに、CD4+ T細胞とCD8+ T細胞の両方におけるCD69誘導を定量することにより、T細胞の活性化を調べた。抗RSV×抗CD3二重特異性抗体であるXENP13245及び抗CD123×抗CD3二重特異性抗体であるXENP14045を陰性対照として含めた。

XmAb(登録商標) 13676は、ヒトPBMCをエフェクター集団として供給したとき、Ramos細胞の強くかつ効力のある殺傷を示した(データは示さない)。陰性対照抗体は、腫瘍細胞の殺傷を誘導することができず、XmAb(登録商標) 13676によって媒介される細胞傷害性は、標的細胞集団上のCD20の結合に依存していることが示唆された。しかしながら、T細胞をPBMCから枯渇させたとき、XmAb(登録商標) 13676は、殺傷を誘導することができなかった。第二の実験では、XmAb(登録商標) 13676によって媒介されるRamos細胞の殺傷が、純化されたT細胞を用いて示され、T細胞単独でXmAb(登録商標) 13676の細胞傷害活性を媒介するのに十分であることが示された。

リツキシマブを検出抗体として用いて、様々なヒトリンパ腫由来細胞株におけるCD20発現プロファイルをフローサイトメトリーにより調べた。Su-DHL-6は最も高いCD20抗原密度を示し、Ramos及びMEC-1は中間のレベルを示し、SC-1はより低いレベルを示した。Su-DHL-1をCD20陰性対照細胞株として使用した。図5は、純化されたT細胞を用いた、これら5つの細胞株に対するRTCC活性を示している。XmAb(登録商標) 13676は、純化されたT細胞の存在下で、全てのCD20陽性標的細胞株の強い枯渇を示した。殺傷力は、高い又は中間のCD20レベルを有する細胞株(Su-DHL-6、Ramos、及びMEC-1)でより高く、発現がより低いSC-1では約10倍低下し、EC₅₀値は8～138ng/mlの範囲であった。CD20陰性細胞株(Su-DHL-1)については、顕著な枯渇が観察されなかった。

XmAb(登録商標) 13676は、CD20発現標的細胞の存在下でも、同様の強いCD8+ T細胞活性化(図6)及びCD4+ T細胞活性化(図示せず)を誘導し、この場合も、CD20発現レベルと相関していた。対照的に、XmAb(登録商標) 13676は、CD20陰性SuDHL-1細胞の存在下では、CD4+及びCD8+ T細胞の活性化又は標的細胞の殺傷を誘導することができなかった。

XmAb(登録商標)13676によって誘導される細胞傷害性がドナー間のT細胞のばらつきに影響されるかどうかを評価するために、6人の健康なヒトドナー由来の純化されたT細胞を、Ramosを標的細胞として用いるRTCCアッセイで試験した。XmAb(登録商標)13676は、6人の異なる健康なドナー由来のエフェクターT細胞の存在下で、Ramos標的細胞を強く枯渇させた(データは示さない)。この枯渇効力は、6人全てのドナー間で同様であり、EC₅₀値は、5.3～14.3ng/mlであった。

XmAb(登録商標) 13676の抗CD20 Fvドメインは、キメラ抗体リツキシマブに使用されている抗体と同じマウス抗体C2B8に由来する。それゆえ、リツキシマブがCD20結合を競合することで、XmAb(登録商標) 13676の活性に干渉する可能性がある。XmAb(登録商標) 13676によって誘導されるT細胞媒介性細胞傷害性に対するリツキシマブ干渉の効果を評価するために、その効力を増加する量のリツキシマブの存在下で評価した。図7に示すように、XmAb(登録商標) 13676は、リツキシマブの非存在下、24ng/mlのEC₅₀でJeko-1標的細胞の殺傷を刺激した。リツキシマブを、3、10、30、及び100μg/mlの増加する濃度で添加すると、XmAb(登録商標) 13676の効力は、それに応じて低下した(EC₅₀値は、51、93、162、及び387ng/mlに増加した)。しかしながら、XmAb(登録商標) 13676は、大過剰濃度のリツキシマブの存在下でさえも、RTCC活性を保持する。さらに、XmAb(登録商標) 13676は、リツキシマブ存在下で効力が弱くなったが、同程度の全体的なT細胞媒介性標的殺傷効果を刺激した。予想通り、リツキシマブ自体は、このT細胞依存性アッセイでRTCC活性を示さなかった。

XmAb(登録商標) 13676が癌ヒト対象試料においてT細胞活性を誘導することができるかどうかを評価するために、一連の実験を行った。T細胞活性化及び殺傷を、CLL又は濾胞性NHL(FL)ヒト対象由来のヒト対象由来PBMCを用いて調べた。正常PBMC試料に由来する自己CD20発現標的B細胞のT細胞活性化及び枯渇もベンチマークとして調べた。非特異的抗原対照として、XENP13245(抗RSV×抗CD3 bsAb)を使用した。

CLL及び正常ドナーPBMC試料を各々3つずつ、標的細胞(CLL癌細胞の場合、CD19+ CD5+リンパ球及び正常B細胞の場合、CD19+)並びにエフェクターT細胞(CD4+細胞及びCD8+細胞)の数について評価した。CLL試料中のT細胞の数は、正常PBMC中よりも有意に少なく、その結果、エフェクター対標的(E:T)比が非常に低くなった。

CLL及び正常PBMC試料を、10、1、0.1μg/mlのXmAb(登録商標) 13676又は10μg/mlの対照抗体XENP13245とともに、24時間又は48時間インキュベートした。インキュベーション後、標的細胞数をCLL及び正常PBMC試料について測定した。XmAb(登録商標) 13676は、24又は48時間のいずれかで正常PBMCにおける強いB細胞枯渇を誘導し、その結果、検出可能なB細胞が数桁減少した(図示せず)。この枯渇活性は、1μg/ml以上の濃度で飽和するようである。しかしながら、おそらくは、CLL試料ではエフェクターT細胞の数が少ないため、これらの試料ではCD19+ CD5+細胞の枯渇が見られなかった。非特異的対照抗体XENP13245(10μg/ml)は、いずれの試料セットにおいても標的細胞数を減少させなかった。

エフェクターT細胞上のCD3と標的細胞上のCD20へのXmAb(登録商標) 13676の結合がT細胞を活性化すると考えられており、これは、CD25及びCD69などの表面活性化マーカーを検出することにより測定することができる。図8に示すように、CD8+ T細胞は、CD69の上方調節から明らかなように、XmAb(登録商標) 13676によって強く活性化された。同様の結果はCD25についても観察され、CD69とCD25の両方がCD4+ T細胞でも上方調節された(データは示さない)。したがって、CLL枯渇がないにもかかわらず、XmAb(登録商標) 13676は、CLL試料中の自己T細胞の強力な活性化を媒介する。そのような活性化は、インビボでの増殖をもたらすことができ、T細胞数の少なさに関する問題を克服する可能性がある。

CLL試料中のエフェクターT細胞の数が少なかったため、2つのCLL試料に正常PBMCから純化されたT細胞を補充して、XmAb(登録商標) 13676二重特異性抗体に対するCLL癌細胞の感受性を評価した。各々のCLLドナー由来のアッセイされた生きたPBMCの数は、250,000と320,000であり、正常PBMC由来の純化されたT細胞をCLL細胞と同数(1:1の比)又はCLL細胞よりも5倍過剰(5:1の比のT細胞とCLL細胞)で添加し、24時間インキュベートした。図9は、XmAb(登録商標) 13676(0、0.1、1、もしくは10μg/ml)又は陰性対照抗体XENP13245(10μg/ml)のいずれかとともにインキュベートされた2つのCLLヒト対象PBMCにおけるCLL癌細胞数を示している。XmAb(登録商標) 13676は、5:1のエフェクター:標的比で、特に、最大濃度の10μg/mlで、両方のCLLヒト対象PBMC試料中のCD19+CD5+ CLL癌細胞の非常に効果的な枯渇を誘導した。より控え目な枯渇は、より低濃度で及びより低い1:1のE:T比で観察された。対照的に、陰性対照抗体XENP13245(10μg/ml)は、5:1の比でも1:1の比でも、CLL癌細胞の枯渇を示さなかった。それゆえ、CLL細胞は、特に、十分なT細胞が存在するとき、XmAb(登録商標) 13676によって誘導されるT細胞媒介性殺傷効果に対して感受性が高い。

3人のFLヒト対象由来のPBMC試料も、XmAb(登録商標) 13676媒介性細胞傷害性について特徴解析した。CD19+CD10+ FL細胞の数は、これらのFLヒト対象由来のPBMC試料中で多くなかったが、この標的集団のXmAb(登録商標) 13676媒介性細胞傷害性を明らかにするのに十分な数であった。XmAb(登録商標) 13676に曝露されていない対照試料中のCD19+CD10+ FLの数は、200未満～ほぼ1000の範囲であった。0.1、1.0、又は10μg/mlの濃度のXmAb(登録商標) 13676の存在下で、これらの細胞は、特に、2つのより高い濃度で、ほぼ完全に除去された。非特異的対照抗体は、FL細胞に明白な影響を全く与えなかった。注目すべきことに、XmAb(登録商標) 13676は、図10に示すように、同様の程度の枯渇及び濃度依存性を伴って、PBMC試料中に存在する自己の健康なCD19+ B細胞の強い殺傷も誘導した。最後に、観察されたB細胞の枯渇と一致するパターンで、XmAb(登録商標) 13676は、CD4 T細胞とCD8 T細胞の両方におけるCD69及びCD25の上方調節から明らかなように、FL試料中のT細胞を強く活性化した。

(実施例3 マウスリンパ腫モードにおける抗腫瘍活性)
XmAb(登録商標) 13676は、マウスCD3又はCD20のいずれとも交差反応しない。それゆえ、XmAb(登録商標) 13676の抗腫瘍効果を、ルシフェラーゼ遺伝子導入ヒトRaji細胞(RajiTrS)及びヒトPBMCが全身移植されたNSGマウスで評価した。図11に示すように、インビボイメージングシステム(IVIS)解析により、XmAb(登録商標) 13676は、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kgを含む、全ての被験用量で腫瘍成長を予防することが明らかになった。このデータは、さらに低い用量でも有意な腫瘍予防活性を有する可能性があることを示唆している。

その広範な発明概念から逸脱することなく、上記の実施態様に変更を加え得ることが当業者に理解されるであろう。それゆえ、本発明は、開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、本説明によって規定される本発明の精神及び範囲内の修正を網羅することが意図されることが理解される。

本発明は、その特定の実施態様を参照して詳細に説明されているが、機能的に同等である変形は本発明の範囲内であることが理解されるであろう。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験だけを用いて、それを確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims

CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、及び第四フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約0.5mg～約1.1mgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約1.5mg～約2.5mgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約18mg～約22mgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が約0.8mgであり、
前記第二フェーズ投与量が約2.0mgであり、
前記第三フェーズ投与量が約20mgであり、かつ
前記第四フェーズ投与量が約50mgである、
ことから本質的になる、請求項1記載の方法。
前記第四フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項1記載の方法。
前記第四フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項3記載の方法。
前記第四フェーズが5回投与される、請求項1記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第五フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第五フェーズをさらに含み、
ここで、該第五フェーズが複数回投与される場合、各々の第五フェーズ投与が前回の第五フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項5記載の方法。
前記第五フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項6記載の方法。
CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約0.5mg～約1.1mgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約1.5mg～約2.5mgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約18mg～約22mgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約30mg～約40mgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が約0.8mgであり、
前記第二フェーズ投与量が約2.0mgであり、
前記第三フェーズ投与量が約20mgであり、
前記第四フェーズ投与量が約35mgであり、
前記第五フェーズ投与量が約50mgである、
ことから本質的になる、請求項8記載の方法。
前記第五フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項8記載の方法。
前記第五フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項10記載の方法。
前記第五フェーズが4回投与される、請求項8記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約45mg～約55mgの第六フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与が前回の第六フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項12記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項13記載の方法。
前記正の治療応答が、腫瘍サイズの低下、腫瘍成長速度の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の数の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の死の増加、CD20⁺発現癌に関連する細胞の生存の阻害、CD20⁺発現癌に関連する増殖の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは、停止)、ヒト対象の生存率の増加、該CD20発現癌と関連する末梢血の血球減少の改善、並びにCD20発現癌の1以上の症状の任意の量の軽減(主観的及び/又は客観的)である、請求項10記載の方法。
CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、及び第五フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約40μg/kg～約60μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が該ヒト対象に約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が約25μg/kgであり、
前記第二フェーズ投与量が約50μg/kgであり、
前記第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、
前記第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、かつ
前記第五フェーズ投与量が約250μg/kgである
ことから本質的になる、請求項16記載の方法。
前記第五フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項16記載の方法。
前記第五フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項16記載の方法。
前記第五フェーズが4回投与される、請求項16記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第六フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与が前回の第六フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項20記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項21記載の方法。
前記第五フェーズが1回投与され、次に、約6～約8日後に、前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第六フェーズをさらに含み、
ここで、該第六フェーズが複数回投与される場合、各々の第六フェーズ投与が前回の第六フェーズ投与から約6～約8日後である、請求項16記載の方法。
前記第六フェーズ投与量が約360μg/kgである、請求項23記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項23記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項23記載の方法。
前記第六フェーズが3回投与される、請求項23記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第七フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第七フェーズをさらに含み、
ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項27記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項28記載の方法。
前記第六フェーズが1回投与され、次に、約6～約8日後に、前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約475μg/kg～約525μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される第七フェーズをさらに含み、
該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約6～約8日後である、請求項23記載の方法。
前記第七フェーズ投与量が約500μg/kgである、請求項30記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項30記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項30記載の方法。
前記第七フェーズが2回投与される、請求項33記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約475μg/kg～約525μg/kgの第八フェーズ投与量で前記ヒト対象に少なくとも1回投与される第八フェーズをさらに含み、
ここで、該第八フェーズが複数回投与される場合、各々の第八フェーズ投与が前回の第八フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項34記載の方法。
前記第八フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項35記載の方法。
CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、及び第六フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第六フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が約10μg/kgであり、
前記第二フェーズ投与量が約25μg/kgであり、
前記第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、
前記第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、
前記第五フェーズ投与量が約250μg/kgであり、かつ
前記第六フェーズ投与量が約360μg/kgである
ことから本質的になる、請求項37記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項37記載の方法。
前記第六フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項37記載の方法。
前記第六フェーズが3回投与される、請求項37記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される第七フェーズをさらに含み、ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項41記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約450μg/kg～約550μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される第七フェーズをさらに含み、ここで、該第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項41記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項42又は43記載の方法。
CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズ、第二フェーズ、第三フェーズ、第四フェーズ、第五フェーズ、第六フェーズ、及び第七フェーズで、二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み;
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約8μg/kg～約12μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第二フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約20μg/kg～約30μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第三フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約100μg/kg～約140μg/kgの第三フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第四フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約150μg/kg～約200μg/kgの第四フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第五フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約210μg/kg～約290μg/kgの第五フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第六フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約340μg/kg～約380μg/kgの第六フェーズ投与量で該ヒト対象に1回投与され、
該第七フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約450μg/kg～約550μg/kgの第七フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、各々の投与間の期間が約6～約8日である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が約10μg/kgであり、
前記第二フェーズ投与量が約25μg/kgであり、
前記第三フェーズ投与量が約125μg/kgであり、
前記第四フェーズ投与量が約170μg/kgであり、
前記第五フェーズ投与量が約250μg/kgであり、
前記第六フェーズ投与量が約360μg/kgであり、かつ
前記第七フェーズ投与量が約500μg/kgである
ことから本質的になる、請求項45記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項45記載の方法。
前記第七フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項45記載の方法。
前記第七フェーズが4回投与される、請求項45記載の方法。
前記第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約6～約8後である、請求項45記載の方法。
前記第七フェーズが複数回投与される場合、各々の第七フェーズ投与が前回の第七フェーズ投与から約13～約15後である、請求項45記載の方法。
CD20発現癌を治療する方法であって、
該CD20発現癌を有し、かつその治療を必要としているヒト対象に、第一フェーズで二重特異性抗CD20×抗CD3抗体を投与することを含み、
ここで、該第一フェーズで、該二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約200μg/kg～約650μg/kgの第一フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与され、
ここで、該第一フェーズが複数回投与される場合、各々の第一フェーズ投与が前回の第一フェーズ投与から約6～約8日後である、前記方法。
前記第一フェーズ投与量が、約240μg/kg～約260μg/kg、又は約350μg/kg～約370μg/kg、又は約475μg/kg～約525μg/kgである、請求項52記載の方法。
前記第一フェーズ投与量が、約250μg/kg、又は約360μg/kg、又は約500μg/kgである、請求項52記載の方法。
前記第一フェーズが正の治療応答が達成されるまで投与される、請求項52記載の方法。
前記第一フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項52記載の方法。
前記第一フェーズが8回投与される、請求項52記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が、約240μg/kg～約260μg/kg、又は約350μg/kg～約370μg/kg、又は約475μg/kg～約525μg/kgの第二フェーズ投与量で該ヒト対象に少なくとも1回投与される第二フェーズをさらに含み、
ここで、該第二フェーズが複数回投与される場合、各々の第二フェーズ投与が前回の第二フェーズ投与から約13～約15日後である、請求項57記載の方法。
前記第二フェーズが正の治療応答がある限り投与される、請求項58記載の方法。
前記正の治療応答が、腫瘍サイズの低下、腫瘍成長速度の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の数の低下、CD20⁺発現癌に関連する細胞の死の増加、CD20⁺発現癌に関連する細胞の生存の阻害、CD20⁺発現癌に関連する増殖の阻害(すなわち、ある程度の減速、好ましくは、停止)、ヒト対象の生存率の増加、該CD20発現癌と関連する末梢血の血球減少の改善、並びにCD20発現癌の1以上の症状の任意の量の軽減(主観的及び/又は客観的)である、請求項1～59記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が約115分～約125分投与される、請求項1～60記載の方法。
前記CD20発現癌が血液癌である、請求項1～61記載の方法。
前記CD20発現癌がリンパ腫である、請求項1～62記載の方法。
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項63記載の方法。
前記非ホジキンリンパ腫がB細胞NHLである、請求項64記載の方法。
前記非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫(例えば、風土病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫)、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小分割細胞型、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞型(悪性度1)、濾胞性混合型小分割及び大細胞型(悪性度2)、濾胞性大細胞型(悪性度3)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫(LCL)、リンパ芽球性リンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫-粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫からなる群から選択される、請求項64記載の方法。
前記非ホジキンリンパ腫が慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)である、請求項64記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が、配列番号1、配列番号2、及び配列番号3を含む、請求項1～67記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体が、配列番号1、配列番号2、及び配列番号3からなる、請求項1～68記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の第一フェーズの投与前に、前記ヒト対象の体重を評価することをさらに含む、請求項16～69のいずれか一項記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の第一フェーズの投与前に、前記ヒト対象に1以上の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1～70のいずれか一項記載の方法。
前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体の各々の投与前に、前記ヒト対象に1以上の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1～70のいずれか一項記載の方法。
前記1以上の治療剤が前記二重特異性抗CD20×抗CD3抗体投与の副作用を改善する、請求項71又は72記載の方法。
前記1以上の治療剤が、ステロイド、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤(もしくは制吐薬)、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症剤、又はこれらの任意の組合せである、請求項71又は72記載の方法。
前記1以上の治療剤が、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンの組合せである、請求項74記載の方法。
二重特異性抗CD20×抗CD3抗体がXmAb(登録商標)13676である、請求項1～75のいずれか一項記載の方法。