TW202313668A - 免疫檢查點多價粒子組合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供表現免疫檢查點分子之多價粒子及多價粒子之組合物。
Description
本文提供表現免疫檢查點分子之多價粒子及多價粒子之組合物。
研究人員已研發出藉由使用刺激性免疫檢查點之基於抗體之促效劑或抑制性免疫檢查點之基於抗體之拮抗劑來靶向免疫檢查點分子之癌症免疫療法。然而，此等檢查點阻斷療法僅對10%至20%之癌症患者有效。此外，起初對檢查點阻斷療法起反應之一些患者可由於其他免疫檢查點路徑之上調而產生抗性或復發。因此，開發更有效的免疫檢查點療法係至關重要的，以使得更多患有癌症、自體免疫或慢性感染之患者可得益於此等變革性療法。
本文描述用於免疫檢查點調節之新穎組合物及方法。如本文中所描述之組合物及方法為基於多價粒子之免疫檢查點(IC-MVP)。在一些實施例中，IC-MVP為呈現免疫檢查點分子之多個複本的基因編碼囊泡，諸如類病毒粒子(VLP)、外泌體或核外粒體。IC-MVP可模擬經由粒子細胞相互作用之檢查點調節，且與免疫細胞目標(諸如T細胞及其他免疫細胞)形成高親和力多價相互作用，從而有效地控制其活化、發育及功能。IC-MVP可充當活化或抑制開關以取決於所顯示之檢查點分子控制T細胞及其他目標細胞之活化、發育及功能。舉例而言，顯示活化免疫檢查點之IC-MVP可經由相同活化免疫檢查點來阻斷T細胞或其他目標細胞之活化，而顯示抑制性免疫檢查點之IC-MVP可經由相同抑制性免疫檢查點來阻斷T細胞或其他目標細胞之抑制。或者，顯示活化免疫檢查點之配位體之IC-MVP可用於活化T細胞或其他目標細胞，而顯示抑制性免疫檢查點之配位體之IC-MVP可用於抑制T細胞或其他目標細胞。最後，IC-MVP可經基因程式化以顯示檢查點分子之組合以實現T細胞及其他目標細胞之組合活化及抑制。
在一些實施例中，本文揭示一種多價粒子，其包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中的任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽將融合蛋白錨定至多價粒子的雙層。在一些實施例中，跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。在一些實施例中，跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒融合(F)蛋白之包膜醣蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。在一些實施例中，VSVG包含跨膜域及胞質尾。在一些實施例中，融合蛋白進一步包含寡聚域。在一些實施例中，寡聚域包含二聚域、三聚域或四聚域。在一些實施例中，二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。在一些實施例中，融合蛋白進一步包含胞溶質域。在一些實施例中，三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。在一些實施例中，三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含摺疊子三聚域。在一些實施例中，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約90%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部且鄰近於信號肽。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部且鄰近於跨膜多肽。在一些實施例中，融合蛋白包含信號肽。在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽及胞溶質域；信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域及胞溶質域；或信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽及胞溶質域。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。在一些實施例中，多價粒子不包含病毒遺傳物質。在一些實施例中，多價粒子為類病毒粒子。在一些實施例中，多價粒子為細胞外囊泡(EV)。在一些實施例中，多價粒子為外泌體。在一些實施例中，多價粒子為核外粒體。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒融合(F)蛋白之包膜醣蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒融合(F)蛋白之包膜醣蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且(c)寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文揭示一種組合物，其包含：編碼多價粒子之第一核酸序列，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現；及賦形劑。在一些實施例中，組合物進一步包含編碼一或多種病毒蛋白質之第二核酸序列。在一些實施例中，一或多種病毒蛋白質為慢病毒蛋白質、反轉錄病毒蛋白質、腺病毒蛋白質或其組合。在一些實施例中，一或多種病毒蛋白質包含gag、pol、pre、tat、rev或其組合。在一些實施例中，組合物進一步包含編碼複製非勝任型病毒基因體、報導子、治療分子或其組合之第三核酸序列。在一些實施例中，病毒基因體衍生自水泡性口炎病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、流感病毒或其組合。在一些實施例中，報導子為螢光蛋白或螢光素酶。在一些實施例中，螢光蛋白為綠色螢光蛋白。在一些實施例中，治療分子為細胞信號調節分子、增殖調節分子、細胞死亡調節分子或其組合。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽將融合蛋白錨定至多價粒子的雙層。在一些實施例中，跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。在一些實施例中，跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。在一些實施例中，VSVG包含跨膜域及胞質尾。在一些實施例中，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約90%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白進一步包含寡聚域。在一些實施例中，寡聚域包含二聚域、三聚域或四聚域。在一些實施例中，二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。在一些實施例中，三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。在一些實施例中，三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含摺疊子三聚域。在一些實施例中，融合蛋白進一步包含胞溶質域。在一些實施例中，四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部且鄰近於信號肽。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部且鄰近於跨膜多肽。在一些實施例中，融合蛋白包含信號肽。在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽及胞溶質域；信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域及胞溶質域；或信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽及胞溶質域。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白質在多價粒子之表面上以約10個複本至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約500個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約1000個複本之價數表現。在一些實施例中，當表現多價粒子時，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少約2000個複本之價數表現。在一些實施例中，多價粒子不包含病毒遺傳物質。在一些實施例中，多價粒子為類病毒粒子。在一些實施例中，多價粒子為細胞外囊泡(EV)。在一些實施例中，多價粒子為外泌體。在一些實施例中，多價粒子為核外粒體。在一些實施例中，第一核酸序列、第二核酸序列及第三核酸序列在同一載體內。在一些實施例中，第一核酸序列、第二核酸序列及第三核酸序列在不同載體內。在一些實施例中，載體為慢病毒載體、腺病毒載體或腺相關病毒載體。在一些實施例中，載體包含慢病毒載體、腺病毒載體或腺相關病毒載體。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；(b)跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且(c)寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域或流感神經胺糖酸酶莖域。在一些實施例中，(a)免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；(b)跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且(c)寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之多價粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文揭示一種治療癌症、自體免疫疾病、感染或發炎疾病之方法，其包含投與本文所揭示之多價粒子。在一些實施例中，多價粒子係靜脈內投與。在一些實施例中，多價粒子經由吸入投與。在一些實施例中，多價粒子係藉由腹膜內注射投與。在一些實施例中，多價粒子係藉由皮下注射投與。
在一些實施例中，本文揭示一種包含多價粒子(MVP)之組合物，其中該MVP包含在該MVP之表面上顯示免疫檢查點多肽之至少約10個複本之包膜粒子，其中當該免疫檢查點多肽顯示於該包膜粒子之表面上時與目標免疫細胞上之配位體形成多價相互作用。
在一些實施例中，本文揭示一種使用顯示免疫檢查點多肽之多價粒子(MVP)模擬表現該免疫檢查點多肽之第一免疫細胞與表現該免疫檢查點多肽之目標之第二免疫細胞之間的多價相互作用的方法，其中該免疫檢查點多肽在該MVP之表面上顯示至少約10個複本。
交叉參考
本申請案主張2021年5月20日申請之美國臨時申請案第63/191,031號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。
本申請案含有序列表，其已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。2022年7月1日創建的該ASCII複本命名為48295-702_601_SL.txt且大小為420,817位元組。
除非另有指示，否則本發明採用此項技術之技能範圍內的習知分子生物學技術。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般技術者通常理解相同之含義。
定義
在整個本發明中，各種實施例係以範圍形式呈現。應理解，呈範圍形式之描述僅為了方便及簡潔起見，且不應解釋為對任何實施例之範疇的固定限制。因此，除非上下文另外明確指示，否則範圍描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及至下限十分位之該範圍內之個別數值。舉例而言，諸如1至6之範圍描述應視為已特定揭示諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等之子範圍以及該範圍內之個別值，例如1.1、2、2.3、5及5.9。不論範圍之廣度如何，此均適用。此等中間範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所陳述的範圍內受到任何特別排除的限值。除非上下文另外清楚指示，否則當規定範圍包括一個或兩個界限值時，不包括彼等所包括之界限值中之任一者或兩者之範圍亦包括在本發明中。
本文中使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制任何實施例。如本文中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」意欲亦包括複數形式，除非上下文另外清楚地指示。應進一步瞭解，術語「包含(comprises/comprising)」在用於本說明書中時指明存在所陳述之特徵、整數、步驟、操作、要素及/或組分，但不排除存在或添加一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、要素、組分及/或其群組。如本文所使用，術語「及/或」包括相關聯所列項目中的一或多者中的任何及所有組合。
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，關於數字或數字之範圍之術語「約」應理解為意謂所陳述之數字及其+/−10%數字，或針對範圍所列值低於所列下限之10%，以及高於所列上限之10%。
多價粒子
直接細胞-細胞相互作用在調節T細胞發育及功能方面發揮關鍵作用。舉例而言，抗原呈現細胞(諸如樹突狀細胞、體細胞或腫瘤細胞)可經由表面上由肽:MHC複合物及T細胞受體(TCR)介導之細胞-細胞相互作用來控制T細胞活化及發育。此外，T細胞在其表面上表現免疫檢查點分子以提供額外活化或抑制性控制。此等分子可為促進免疫細胞活化、保護宿主免於病原體侵入及發展成惡性病的刺激性免疫檢查點，或遏制免疫細胞抑制炎症、維持免疫穩態及防止組織損壞的抑制性檢查點。腫瘤細胞通常藉由上調接合不同免疫細胞類型上之抑制性檢查點之配位體之表現而利用免疫檢查點路徑，允許其逃避免疫系統之毀壞。檢查點表現失調亦可促進自體免疫疾病及慢性感染之發展及持久性。
在一些實施例中，本文描述包含融合蛋白之多價粒子，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。在一些實施例中，本文描述包含融合蛋白之多價粒子，該融合蛋白包含連接至寡聚多肽之哺乳動物免疫檢查點多肽之細胞外域及跨膜多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽為免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽為免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於抗原呈現細胞(諸如樹突狀細胞、體細胞或腫瘤細胞)上之多肽。
在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、分化簇152 (亦稱為CTLA4)、淋巴球活化3 (LAG3)、B及T淋巴球衰減子(BTLA)、CD160、自然殺手細胞受體2B4 (2B4)、分化簇226 (CD226)、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、分化簇96 (CD96)、B7同系物3蛋白質(B7-H3)、B7同系物4蛋白質(B7-H4)、T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM3)、唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1 (KLRG1)或唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)、計劃性死亡-配位體2 (PD-L2)、分化簇80 (CD80)、分化簇86 (CD86)、疱疹病毒侵入介體(HVEM)、分化簇48 (CD48)、分化簇112 (CD112)、分化簇155 (CD155)、CEA細胞黏附分子1 (Ceacam1)、纖維蛋白原樣1 (FGL1)或半乳糖凝集素-3。
在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27分子(CD27)、分化簇28(CD28)、分化簇40(CD40)、介白素-2受體次單位β (CD122)、4-1BB (亦稱為CD137)、誘導型T細胞共刺激(ICOS)、OX40、分化簇2 (CD2)、CD30 (亦稱為TNFRSF8)或糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白(GITR)。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含分化簇70(CD70)、分化簇80(CD80)、分化簇86(CD86)、CD40配位體(CD40L)、介白素-2 (IL-2)、GITR配位體(GITRL)、4-1BB配位體(4-1BBL)、OX40配位體(OX40L)、LIGHT (亦稱為TNFSF14)、CD30配位體(CD30L)、分化簇48 (CD48)或ICOS配位體(ICOSL)。
本文涵蓋各種免疫檢查點多價粒子。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為重組的。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子不包含病毒遺傳物質。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為類病毒粒子或病毒樣粒子。如本文所用，病毒樣粒子及類病毒粒子可互換。在一些實施例中，類病毒粒子不包含病毒遺傳物質。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為細胞外囊泡。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為外泌體。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為核外粒體。
在一些實施例中，如本文所描述之免疫檢查點多價粒子包含融合蛋白，其中該融合蛋白在多價粒子表面上以多個複本表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975、2000、2025、2050、2075、2100、2125、2150、2175、2200、2225、2250、2275、2300、2325、2350、2375、2400、2425、2450、2475、2500、2525、2550、2575、2600、2625、2650、2675、2700、2725、2750、2775、2800、2825、2850、2875、2900、2925、2950、2975、3000、3025、3050、3075、3100、3125、3150、3175、3200、3225、3250、3275、3300、3325、3350、3375、3400、3425、3450、3475、3500、3525、3550、3575、3600、3625、3650、3675、3700、3725、3750、3775、3800、3825、3850、3875、3900、3925、3950、3975、4000或超過4000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約5至約400、約20至約400、約10至約300、約20至約300、約20至約200、約50至約150、約20至約100、約50至約100或約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約125個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約175個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約225個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約250個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約275個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約350個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約450個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約1900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約2900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在多價粒子之表面上以至少或約3000個複本之價數表現。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為類病毒粒子。在一些實施例中，如本文所描述之類病毒粒子包含融合蛋白，其中該融合蛋白在類病毒粒子之表面上以多個複本表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975、2000、2025、2050、2075、2100、2125、2150、2175、2200、2225、2250、2275、2300、2325、2350、2375、2400、2425、2450、2475、2500、2525、2550、2575、2600、2625、2650、2675、2700、2725、2750、2775、2800、2825、2850、2875、2900、2925、2950、2975、3000、3025、3050、3075、3100、3125、3150、3175、3200、3225、3250、3275、3300、3325、3350、3375、3400、3425、3450、3475、3500、3525、3550、3575、3600、3625、3650、3675、3700、3725、3750、3775、3800、3825、3850、3875、3900、3925、3950、3975、4000或超過4000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約5至約400、約20至約400、約10至約300、約20至約300、約20至約200、約50至約150、約20至約100、約50至約100或約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約125個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約175個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約225個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約250個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約275個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在類病毒粒子之表面上以至少或約300個複本之價數表現。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為細胞外囊泡。在一些實施例中，如本文所描述之細胞外囊泡包含融合蛋白，其中該融合蛋白在細胞外囊泡表面上以多個複本表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或超過400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約5至約400、約20至約400、約10至約300、約20至約300、約20至約200、約50至約150、約20至約100、約50至約100或約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約125個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約175個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約225個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約250個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約275個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約350個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約450個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約1900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約2900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在細胞外囊泡之表面上以至少或約3000個複本之價數表現。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為外泌體。在一些實施例中，如本文所描述之外泌體包含融合蛋白，其中該融合蛋白在外泌體之表面上以多個複本表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975、2000、2025、2050、2075、2100、2125、2150、2175、2200、2225、2250、2275、2300、2325、2350、2375、2400、2425、2450、2475、2500、2525、2550、2575、2600、2625、2650、2675、2700、2725、2750、2775、2800、2825、2850、2875、2900、2925、2950、2975、3000、3025、3050、3075、3100、3125、3150、3175、3200、3225、3250、3275、3300、3325、3350、3375、3400、3425、3450、3475、3500、3525、3550、3575、3600、3625、3650、3675、3700、3725、3750、3775、3800、3825、3850、3875、3900、3925、3950、3975、4000或超過4000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約5至約400、約20至約400、約10至約300、約20至約300、約20至約200、約50至約150、約20至約100、約50至約100或約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約125個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約175個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約225個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約250個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約275個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約350個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約450個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約1900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約2900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在外泌體之表面上以至少或約3000個複本之價數表現。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子為核外粒體。在一些實施例中，如本文所描述之核外粒體包含融合蛋白，其中該融合蛋白在核外粒體之表面上以多個複本表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975、2000、2025、2050、2075、2100、2125、2150、2175、2200、2225、2250、2275、2300、2325、2350、2375、2400、2425、2450、2475、2500、2525、2550、2575、2600、2625、2650、2675、2700、2725、2750、2775、2800、2825、2850、2875、2900、2925、2950、2975、3000、3025、3050、3075、3100、3125、3150、3175、3200、3225、3250、3275、3300、3325、3350、3375、3400、3425、3450、3475、3500、3525、3550、3575、3600、3625、3650、3675、3700、3725、3750、3775、3800、3825、3850、3875、3900、3925、3950、3975、4000或超過4000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約5至約400、約20至約400、約10至約300、約20至約300、約20至約200、約50至約150、約20至約100、約50至約100或約10至約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約10個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約15個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約25個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約50個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約75個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約125個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約150個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約175個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約225個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約250個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約275個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約350個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約450個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約1900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2000個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2100個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2200個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2300個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2400個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2500個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2600個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2700個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2800個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約2900個複本之價數表現。在一些實施例中，融合蛋白在核外粒體之表面上以至少或約3000個複本之價數表現。
在一些實施例中，本文描述包含寡聚域之免疫檢查點多價粒子。在一些實施例中，寡聚域為二聚域。在一些實施例中，二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。在一些實施例中，寡聚域為三聚域。在一些實施例中，三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。在一些實施例中，三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含摺疊子三聚域。在一些實施例中，寡聚域為四聚域。在一些實施例中，四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
在一些實施例中，本文描述調節免疫檢查點與其配位體之間的相互作用的免疫檢查點多價粒子。舉例而言，免疫檢查點多價粒子調節PD-1與其配位體PDL-1或PDL-2之間的相互作用。在一些實施例中，調節免疫檢查點與其配位體之間的相互作用的免疫檢查點多價粒子引起抑制性作用。在一些情況下，免疫檢查點多價粒子抑制活化。在一些情況下，多價粒子抑制下游信號傳導。在一些實施例中，調節免疫檢查點與其配位體之間的相互作用的免疫檢查點多價粒子引起刺激性作用。在一些情況下，免疫檢查點多價粒子活化下游信號傳導。
在一些實施例中，本文描述包含改良之結合特性的免疫檢查點多價粒子。在一些實施例中，多價粒子包含小於100 pM、小於200 pM、小於300 pM、小於400 pM、小於500 pM、小於600 pM、小於700 pM、小於800 pM或小於900 pM的對免疫檢查點之結合親和力(例如K
D)。在一些實施例中，多價粒子包含小於1 nM、小於1.2 nM、小於2 nM、小於5 nM或小於10 nM之K
D。在一些情況下，多價粒子包含小於1 nM之K
D。在一些情況下，多價粒子包含小於1.2 nM之K
D。在一些情況下，多價粒子包含小於2 nM之K
D。在一些情況下，多價粒子包含小於5 nM之K
D。在一些情況下，多價粒子包含小於10 nM之K
D。
哺乳動物免疫檢查點多肽
在一些實施例中，本文描述多價粒子，其包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。在一些實施例中，本文描述多價粒子，其包含哺乳動物免疫檢查點多肽之細胞外域及跨膜多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽為免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽為免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於抗原呈現細胞(諸如樹突狀細胞、體細胞或腫瘤細胞)上之多肽。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽表現於T細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少75%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少76%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少77%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少78%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少79%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少81%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少82%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少83%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少84%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少85%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少86%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少87%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少88%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少89%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少91%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少92%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少93%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少94%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少75%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少76%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少77%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少78%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少79%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少80%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少81%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少82%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少83%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少84%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少85%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少86%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少87%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少88%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少89%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115之胺基酸序列具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少91%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少92%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少93%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少94%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少95%序列同源性的胺基酸序列。 在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少96%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少97%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少98%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115、153至162之胺基酸序列具有至少99%序列同源性的胺基酸序列。
在一些情況下，哺乳動物免疫檢查點多肽包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含至少一個具有SEQ ID NO: 1至62、96至115中之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800或超過800個胺基酸的部分。
術語「序列一致性」意謂兩個多核苷酸序列在比較窗口內一致(亦即，在逐個核苷酸之基礎上)。術語「序列一致性百分比」藉由比較兩個最佳比對序列相較於比較窗來計算，確定兩個序列中存在之一致核酸鹼基(例如A、T、C、G、U或I)的位置數，得到匹配位置數，使匹配位置數除以比較窗中之總位置數(亦即窗大小)，且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。通常，測定序列一致性之技術包括比較兩個核苷酸或胺基酸序列及測定其百分比一致性。序列比較(諸如出於評估一致性之目的)可藉由任何適合之比對算法進行，包括但不限於尼德曼-翁施算法(Needleman-Wunsch algorithm)(參見例如www.ebi.ac.uk/Tools/psa/ emboss_needle/處可用的EMBOSS Needle比對器，視情況具有預設設定)、BLAST算法(參見例如blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi處可用的BLAST比對工具，視情況具有預設設定)及史密斯-沃特曼算法(Smith-Waterman algorithm) (參見例如www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_water/處可用的EMBOSS Water比對器，視情況具有預設設定)。最佳比對可使用所選演算法之任何適合之參數(包括預設參數)來評估。兩個序列之間的「百分比一致性」(亦稱為「百分比同源性」)可計算為兩個最佳比對序列之間的精確匹配之數目除以參考序列之長度且乘以100。百分比一致性亦可例如藉由使用先進BLAST電腦程式，包括購自美國國家衛生研究院之版本2.2.9比較序列資訊來測定。BLAST程式係基於Karlin及Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268 (1990)及如Altschul等人, J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)；Karlin及Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877 (1993)；及Altschul等人, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 (1997)中所論述之比對方法。簡言之，BLAST程式將一致性定義為相同比對符號(亦即核苷酸或胺基酸)之數目除以兩個序列中之較短序列之符號的總數目。程式可用於測定比較之序列之整個長度上的百分比一致性。提供預設參數以藉由短查詢序列，例如藉由blastp程式使檢索最佳化。程式亦允許使用SEG濾波器來屏蔽查詢序列之片段，如藉由Wootton及Federhen, Computers and Chemistry 17: 149-163 (1993)之SEG程式所測定。高序列一致性一般包括大致80%至100%及在其之間的整數值之序列一致性範圍。
寡聚域
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子包含寡聚域。在一些實施例中，寡聚域為二聚域。在一些實施例中，二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。在一些實施例中，寡聚域為三聚域。在一些實施例中，三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。在一些實施例中，三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含摺疊子三聚域。在一些實施例中，寡聚域為四聚域。在一些實施例中，四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
表 1 . 例示性寡聚域序列
| 寡聚域 | 價數 | 胺基酸序列 | SEQ ID No. |
| D4變化形式1 | 三聚體 | IGTALQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLISMDI | 65 |
| D4變化形式2 | 三聚體 | IQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNL | 66 |
| D4變化形式3 | 三聚體 | IQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTT | 67 |
| D4變化形式4 | 三聚體 | IQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFING | 68 |
| D4變化形式5 | 三聚體 | IQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVL | 69 |
| 摺疊子 | 三聚體 | GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL | 70 |
| 白胺酸拉鏈V1 | 二聚體 | RMKQLEDKVEELLSKQYHLENEVARLKKLVGER | 71 |
| 白胺酸拉鏈V2 | 二聚體 | RMKQLEDKVEELLSKNYHLENEVARLKKLVGER | 72 |
| 神經胺糖酸酶莖V1 | 四聚體 | MNPNQKIITIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQT | 73 |
| 神經胺糖酸酶莖V2 | 四聚體 | MNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPIN | 74 |
| 登革熱E融合V1 | 三聚體 | KLCIEAKISNTTTDSRCPTQGEATLVEEQDTNFVCRRTFVDRGHGNGCGLFGKGSLITCAKFKCVTKL | 75 |
| 登革熱E融合V2 | 三聚體 | IELLKTEVTNPAVLRKLCIEAKISNTTTDSRCPTQGEATLVEEQDTNFVCRRTFVDRGHGNGCGLFGKGSLITCAKFKCVTKL | 76 |
| 登革熱E融合V3 | 三聚體 | KLCIEAKISNTTTDSRCPTQGEATLVEEQDTNFVCRRTFVDRGHGNGCGLFGKGSLITCAKFKCVTKLEGKIVQYENLKYSVI | 77 |
| 登革熱E融合V4 | 三聚體 | EAKISNTTTDSRCPTQGEATLVEEQDTNFVCRRTFVDRGHGNGCGLFGKGSLITCAKFK | 78 |
在一些實施例中，寡聚域包含
表 1中所揭示之胺基酸序列，或與
表 1中之胺基酸序列實質上一致的胺基酸序列(例如75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)。在一些情況下，該寡聚域包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含至少一個具有根據
表 1之任何序列之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130個胺基酸序列的部分。在一些實施例中，寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78中之任一者之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。
跨膜多肽
在一些實施例中，本文描述包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽之多價粒子。在一些實施例中，跨膜多肽包含水泡性口炎病毒醣蛋白(VSV-G)之跨膜域。在一些實施例中，跨膜多肽包含水泡性口炎病毒醣蛋白(VSV-G)之跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，跨膜多肽包含登革熱E蛋白之跨膜域。在一些實施例中，跨膜多肽包含登革熱E蛋白之跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，跨膜多肽包含流感血球凝集素(HA)之跨膜域。在一些實施例中，跨膜多肽包含流感血球凝集素(HA)之跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，跨膜多肽包含HIV表面醣蛋白GP120或GP41之跨膜域。在一些實施例中，跨膜多肽包含HIV表面醣蛋白GP120或GP41之跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，跨膜域包含麻疹病毒表面醣蛋白紅血球凝集素(H)蛋白質之跨膜多肽。在一些實施例中，跨膜多肽包含麻疹病毒表面醣蛋白血球凝集素(H)蛋白質之跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，跨膜多肽包含流感神經胺糖酸酶(NA)之跨膜域。在一些實施例中，跨膜多肽包含流感神經胺糖酸酶(NA)之跨膜域及胞溶質域。
表 2 . 例示性跨膜域序列
| 域 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO: |
| VSV-G跨膜(TM) V1 | IASFFFIIGLIIGLFLVLRVGI | 79 |
| VSV-G跨膜(TM) V2 | PIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGI | 80 |
| VSV-G跨膜(TM) V3 | DDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIH | 81 |
| VSV-G跨膜(TM) V4 | GMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGI | 82 |
| VSV-G胞溶質尾區(CT) | HLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 83 |
| 流感神經胺糖酸酶TM (N1) | IITIGSVCMTIGMANLILQIGNI | 84 |
| 流感血球凝集素TM (H1) | LAIYSTVASSLVLVVSLGAISFW | 85 |
| 登革熱E蛋白TM | AYGVLFSGVSWTMKIGIGILLTWLGLNSRSTSLSMTCIAVGMVTLYLGVMVQ | 86 |
| 具有胞溶質尾區之HIV GP41 TM | LFIMIVGGLVGLRIVFAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTHLPTPRG | 87 |
| 具有胞溶質尾區之棘蛋白S1 | WYVWLGFIAGLIAIVMVTILLCCMTSCCSCLKGACSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT | 88 |
| 具有胞溶質尾區之棘蛋白S2 | WYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT | 89 |
| 具有胞溶質尾區之辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白TM | WLFALFGGASSLLIIGLMIFACSMMLTSTRR | 90 |
| 具有胞溶質尾區之來自麻疹病毒TM之血球凝集素包膜蛋白質 | MSPQRDRINAFYKDNPHPKGSRIVINREHLMIDRPYVLLAVLFVMFLSLIGLLAIAGI | 91 |
| 具有胞溶質尾區之麻疹病毒融合(F)蛋白TM之包膜醣蛋白 | IVYILIAVCLGGLIGIPALICCCRGR | 92 |
| 具有胞溶質尾區之RD114 TM | LLTLLLILTIGPCVFSRLMAFINDRLNVVHAMVLAQQYQALKAEEEAQD | 93 |
| 具有胞溶質尾區之BaEV TM | LLTLLLLLTIGPCIFNRLTAFINDKLNIIHAMVLTQQYQVLRTDEEAQD | 94 |
| 具有胞溶質尾區之GP120 TM | IKIFIMIVGGLVGLRIIFAVLSIVNRVRQGYSPLSFQIHSHHQREPDRPEGIEEGGGEQGKDRSVRLVSGFLALAWDDLRSLCLFSYHRLRDFILVAARTVELLGHSSLKGLRLGWEGLKYLGNLLIYWSQELKTSAISLFDTIAIAVAGWTDRVIEIAQRAGRAIIHIPRRIRQGLERALQ | 95 |
在一些實施例中，跨膜域包含
表 2中所揭示之胺基酸序列，或與
表 2中之胺基酸序列實質上一致的胺基酸序列(例如約75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)。在一些情況下，該跨膜域包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含至少一個具有根據
表 2之任何序列之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130個胺基酸序列的部分。
在一些實施例中，本文描述包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽之多價粒子。在一些實施例中，跨膜多肽將融合蛋白錨定至多價粒子的脂質雙層。在一些實施例中，跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。在一些實施例中，跨膜多肽包含VSVG、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。在一些實施例中，跨膜多肽包含VSVG。在一些實施例中，VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。在一些實施例中，VSVG包含跨膜域及胞質尾。在一些實施例中，來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白為來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白的變異體。在一些情況下，變異體為HCΔ18。
在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少75%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少76%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少77%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少78%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少79%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少81%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少82%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少83%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少84%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少86%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少87%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少88%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少89%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少91%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少92%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少93%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少94%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列。
在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少75%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少76%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少77%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少78%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少79%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少80%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少81%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少82%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少83%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少84%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少86%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少87%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少88%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少89%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少91%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少92%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少93%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少94%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少95%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少96%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少97%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少98%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少99%序列同源性的胺基酸序列。
在一些情況下，跨膜多肽包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含至少一個具有SEQ ID NO: 63中之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或超過490個胺基酸的部分。
在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少75%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少76%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少77%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少78%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少79%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少81%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少82%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少83%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少84%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少86%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少87%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少88%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少89%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少91%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少92%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少93%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少94%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列。
在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少75%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少76%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少77%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少78%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少79%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少80%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少81%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少82%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少83%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少84%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少86%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少87%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少88%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少89%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少91%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少92%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少93%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少94%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少95%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少96%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少97%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少98%序列同源性的胺基酸序列。在一些實施例中，跨膜多肽包含與根據SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少99%序列同源性的胺基酸序列。
在一些情況下，跨膜多肽包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含至少一個具有SEQ ID NO: 64中之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或超過490個胺基酸的部分。
哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽組合
在一些實施例中，本文描述包含融合蛋白之多價粒子，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽為免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於抗原呈現細胞、癌細胞及正常體細胞上之多肽。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽之細胞外域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域。
在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD 112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。在一些實施例中，哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於抗原呈現細胞上之多肽。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域。
在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫抑制性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含VSVG跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S1跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含棘蛋白S2跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含包膜病毒之表面醣蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白之跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含BaEV跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含GP41跨膜域。在一些實施例中，免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL之細胞外域，且跨膜多肽包含GP120跨膜域。
在一些實施例中，本文描述包含融合蛋白之多價粒子，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中多價粒子進一步包含寡聚域。
在一些實施例中，寡聚域為二聚域。在一些實施例中，二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。在一些實施例中，寡聚域為三聚域。在一些實施例中，三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。在一些實施例中，三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。在一些實施例中，三聚域包含摺疊子三聚域。在一些實施例中，寡聚域為四聚域。在一些實施例中，四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子外部且鄰近於信號肽。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部。在一些實施例中，當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，寡聚域在多價粒子內部且鄰近於跨膜域。
在一些實施例中，融合蛋白包含信號肽。
在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：(a)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜域及胞溶質域；(b)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜域、寡聚域及胞溶質域；或(c)信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜域及胞溶質域。在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜域、寡聚域及胞溶質域。在一些實施例中，融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列：信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜域及胞溶質域。
本文揭示包含跨膜域、胞溶質域、哺乳動物免疫檢查點多肽及寡聚域之融合蛋白，其中當融合蛋白表現於多價粒子之表面上時，該融合蛋白以寡聚形式顯示。
在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 1或2具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 3或4具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 5或6具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 7或8具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 9或10具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 11或12具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 17或18具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 23或24具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 25或26具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 27或28具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 29或30具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 31或32具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 33或34具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 35或36具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 37或38具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 39或40具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 41或42具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 43或44具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 45或46具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 49或50具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 51或52具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 59或60具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 61或62具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 102或103具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 108或109具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 153或154具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 161或162具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、79至83中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 65至69中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 47或48具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 53或54具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 110或111具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 114或115具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 157或158具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫檢查點多肽包含與SEQ ID NO: 159或160具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 84具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且寡聚域包含與SEQ ID NO: 73或74具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少75%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少76%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少77%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少78%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少79%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少81%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少82%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少83%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少84%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少85%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少86%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少87%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少88%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少89%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少91%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少92%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少93%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少94%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含與根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，融合蛋白包含根據SEQ ID NO: 116至152之胺基酸序列。
用於產生免疫檢查點多價粒子之組合物
在一些實施例中，本文描述包含多價粒子之組合物，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。在一些實施例中，組合物包含編碼本文所描述之免疫檢查點多價粒子的第一核酸序列。
在一些實施例中，用於產生多價粒子之組合物進一步包含編碼一或多種病毒蛋白質之第二核酸序列。在一些實施例中，一或多種病毒蛋白質為慢病毒蛋白質、反轉錄病毒蛋白質、腺病毒蛋白質或其組合。在一些實施例中，一或多種病毒蛋白質包含gag、pol、pre、tat、rev或其組合。
在一些實施例中，用於產生多價粒子之組合物進一步包含第二核酸序列，該第二核酸序列編碼用於將哺乳動物免疫檢查點多肽特異性靶向至細胞外囊泡表面之表現構築體。在一些實施例中，第二核酸序列編碼用於將哺乳動物免疫檢查點多肽特異性靶向至外泌體表面之表現構築體。
在一些實施例中，用於產生多價粒子之組合物進一步包含編碼複製非勝任型病毒基因體、報導子、治療分子或其組合之第三核酸序列。在一些實施例中，病毒基因體衍生自水泡性口炎病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、流感病毒或其組合。
在一些實施例中，報導蛋白為螢光蛋白或酶。例示性報導基因包括(但不限於)乙醯羥基酸合成酶(AHAS)、鹼性磷酸酶(AP)、β半乳糖苷酶(LacZ)、β葡糖苷酸酶(GUS)、氯黴素乙醯基轉移酶(CAT)、綠色螢光蛋白(GFP)、紅色螢光蛋白(RFP)、黃色螢光蛋白(YFP)、青色螢光蛋白(CFP)、天青藍色螢光蛋白、黃水晶色螢光蛋白、橙色螢光蛋白、櫻桃色螢光蛋白、青綠色螢光蛋白、藍色螢光蛋白、辣根過氧化酶(HRP)、螢光素酶(Luc)、胭脂鹼合成酶(NOS)、章魚鹼合成酶(OCS)、螢光素酶及其衍生物。確定報導基因調節之方法為此項技術中熟知的，且包括(但不限於)螢光法(例如螢光質譜分析、螢光活化細胞分選(FACS)、螢光顯微法)及抗生素抗性測定。在一些實施例中，報導子為螢光蛋白。在一些實施例中，螢光蛋白為綠色螢光蛋白。在一些實施例中，報導蛋白發出綠色螢光、黃色螢光或紅色螢光。在一些實施例中，報導子為酶。在一些實施例中，酶為β-半乳糖苷酶、鹼性磷酸酶、β-內醯胺酶或螢光素酶。
在一些實施例中，治療分子為細胞信號調節分子、增殖調節分子、細胞死亡調節分子或其組合。在一些實施例中，治療分子為發炎性細胞介素。在一些實施例中，發炎性細胞介素包含IL-1、IL-12、IL-18、TNF-α或TNF-β。在一些實施例中，治療分子為增殖細胞介素。在一些實施例中，增殖細胞介素包含IL-2、IL-4、IL-7或IL-15。在一些實施例中，細胞死亡分子包含Fas或死亡受體。
在一些實施例中，第一核酸序列、第二核酸序列及第三核酸序列在同一載體內。在一些實施例中，第一核酸序列、第二核酸序列及第三核酸序列在不同載體內。
在一些實施例中，本文使用各種載體。在一些實施例中，載體為真核或原核載體。在一些實施例中，該載體係病毒載體。在一些實施例中，載體為慢病毒載體、腺病毒載體或腺相關病毒載體。例示性載體包括(但不限於)哺乳動物表現載體：pSF-CMV-NEO-NH2-PPT-3XFLAG、pSF-CMV-NEO-COOH-3XFLAG、pSF-CMV-PURO-NH2-GST-TEV、pSF-OXB20-COOH-TEV-FLAG(R)-6His、pCEP4 pDEST27、pSF-CMV-Ub-KrYFP、pSF-CMV-FMDV-daGFP、pEF1a-mCherry-N1載體、pEF1a-tdTomato載體、pSF-CMV-FMDV-Hygro、pSF-CMV-PGK-Puro、pMCP-tag(m)及pSF-CMV-PURO-NH2-CMYC；細菌表現載體：pSF-OXB20-βGal、pSF-OXB20-Fluc、pSF-OXB20及pSF-Tac；植物表現載體：pRI 101-AN DNA及pCambia2301；及酵母菌表現載體：pTYB21及pKLAC2；及昆蟲載體：pAc5.1/V5-His A及pDEST8。
組合物及醫藥組合物
在一些實施例中，本文描述包含多價粒子之組合物，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。在一些實施例中，本文描述包含多價粒子之醫藥組合物，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽。
為向個體投與，如本文所揭示之免疫檢查點多價粒子可與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起提供於醫藥組合物中。在一些實施例中，如本文所揭示之免疫檢查點多價粒子可與一或多種載劑或賦形劑一起提供於組合物中。術語「醫藥學上可接受之載劑」包括(但不限於)不干擾成分之生物活性之有效性且對其所投與之患者無毒性的任何載劑。適合之醫藥學載劑的實例為此項技術中熟知的且包括磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之潤濕劑、無菌溶液等。此類載劑可藉由習知方法調配且可以適合之劑量向個體投與。較佳地，組合物為無菌的。此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、乳化劑及分散劑。防止微生物活動可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保。
醫藥組合物可呈任何適合形式(取決於所需投與方法)。其可以單位劑型提供，可提供於密封容器中且可作為套組之一部分提供。此類套組可包括使用說明書。其可包括複數個該等單位劑型。
醫藥組合物可經調適以藉由任何適當途徑，包括非經腸(例如皮下、肌肉內、靜脈內或吸入)途徑投與。此類組合物可藉由藥學技術中已知之任何方法製備，例如藉由在無菌條件下混合活性成分與載劑或賦形劑來製備。
本發明之物質之劑量可在寬限度之間變化，視待治療之疾病或病症、待治療之個體之年齡及病狀等及醫師將最終確定待使用之適當劑量而定。
使用方法
本文描述多價粒子，在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子係用於治療癌症。在一些實施例中，癌症為血液科惡性疾病。在一些實施例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為肉瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌、胰臟癌、卵巢癌、胃癌、腦癌或癌瘤。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子之投與減少或消除癌症。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子之投與增加抗腫瘤免疫性、增加癌細胞死亡、減小腫瘤尺寸、減少癌轉移或其組合。在一些實施例中，細胞死亡增加約1倍至約2.5倍、約1倍至約5倍、約2倍至約10倍。在一些實施例中，細胞死亡增加至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少95倍、100倍或大於100倍。在一些實施例中，腫瘤尺寸減小約1倍至約2.5倍、約1倍至約5倍、約2倍至約10倍。在一些實施例中，腫瘤尺寸減小至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少95倍、100倍或大於100倍。在一些實施例中，癌轉移減少約1倍至約2.5倍、約1倍至約5倍、約2倍至約10倍。在一些實施例中，癌轉移減少至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少95倍、100倍或大於100倍。
在一些實施例中，與在個體中投與免疫檢查點多價粒子之前的水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減少或消除癌症。在一些實施例中，與個體未接受免疫檢查點多價粒子之水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減少或消除癌症。在一些實施例中，與若個體已接受不同癌症治療(包括但不限於輻射、手術及化學療法)之水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減少或消除癌症。
在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子誘導針對腫瘤細胞之T細胞介導之細胞毒性。在一些實施例中，免疫檢查點多價粒子抑制針對正常組織之T細胞介導之細胞毒性。
在一些實施例中，本文所描述之多價粒子用於治療自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、發炎性腸病、牛皮癬或再生不良性貧血。
在一些實施例中，與在個體中投與免疫檢查點多價粒子之前的水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減弱或抑制自體免疫反應。在一些實施例中，與個體未接受免疫檢查點多價粒子之水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減弱或抑制自體免疫反應。在一些實施例中，與若個體已接受不同治療之水準相比，免疫檢查點多價粒子之投與減弱或抑制自體免疫反應。
在一些情況下，個體為哺乳動物。在一些情況下，個體為小鼠、兔、犬、豬、牛或人類。藉由本文所描述之方法治療之個體可為嬰兒、成人或兒童。在一些實施例中，多價粒子藉由吸入、注射、攝入、輸注、植入或移植進行投與。在一些實施例中，多價粒子經動脈、皮下、皮內、瘤內、結節內、髓內、肌肉內、藉由靜脈內(i.v.)注射或腹膜內投與。在一些實施例中，多價粒子係經靜脈內投與。在一些實施例中，多價粒子藉由吸入投與。在一些實施例中，多價粒子係藉由腹膜內注射投與。在一些實施例中，多價粒子係藉由皮下注射投與。
闡述以下實例以向熟習此項技術者更清楚地說明本文所揭示之實施例之原理及實踐，且該等實例不應理解為限制任何所主張實施例之範疇。除非另外規定，否則所有份數及百分比均以重量計。
實例
以下實例係為了說明本發明之各種實施例之目的而給出且不意欲以任何方式限制本發明。本發明實例連同本文所描述之方法一起，當前代表較佳實施例，具例示性且不希望限制本發明之範疇。熟習此項技術者將想到其中變化及其他用途，其涵蓋於如申請專利範圍之範疇所限定之本發明精神內。
實例 1 ： 多價免疫檢查點粒子 ( IC - MVP ) 之產生及表徵
此實例描述表現免疫刺激性分子或免疫抑制性分子之多價免疫檢查點粒子(IC-MVP)之產生。
IC
-
MVP
顯示載體之設計
三種不同類型之IC-MVP顯示載體經設計以用於以各種寡聚形式在囊泡上顯示免疫檢查點(
圖 1A 至 1C)。關於以單體形式顯示免疫檢查點，顯示載體表現包含所需免疫檢查點之細胞外域的融合蛋白，該所需免疫檢查點連接至VSV-G蛋白跨膜及胞內域(
圖 1A)。關於以三聚體形式顯示免疫檢查點，載體表現包含所需免疫檢查點之細胞外域的融合蛋白，該所需免疫檢查點連接至VSV-G之D4融合後三聚域、跨膜域及胞內域(
圖 1B)。對於為II型跨膜蛋白之免疫檢查點，載體表現融合蛋白，該融合蛋白包含流感神經胺糖酸酶莖及跨膜域，隨後為II型免疫檢查點之細胞外域，且融合蛋白形成四聚體(
圖 1C)。此等載體可用於生產單體、三聚體或四聚體IC-MVP。
單體
IC
-
MVP
之產生
多價免疫檢查點可使用單體顯示載體以單體形式顯示於類病毒粒子(VLP)及細胞外囊泡(EV) (諸如外泌體及核外粒體)之表面上。為產生具有病毒RNA基因體之單體免疫檢查點VLP (IC-VLP)，用表現基本包膜組分(諸如Gag-Pol及Rev蛋白)之慢病毒包膜構築體，及編碼GFP/螢光素酶報導子之病毒基因體轉移載體將單體免疫檢查點融合構築體共轉染至HEK 293T細胞中(
圖 2A)。或者，無RNA基因體之單體IC-VLP藉由僅與慢病毒包膜構築體而非病毒基因體轉移載體共同共轉染顯示載體產生(
圖 2B)。最後，藉由僅將單體免疫檢查點顯示載體轉染至293T細胞中來產生單體免疫檢查點細胞外囊泡(IC-EV)，包括IC-外泌體及IC-核外粒體(
圖 2C)。
三聚體
IC
-
MVP
之產生
多價免疫檢查點可藉由使用三聚體顯示載體以三聚體形式顯示於類病毒粒子(VLP)及細胞外囊泡(EV) (諸如外泌體及核外粒體)之表面上。為產生具有病毒RNA基因體之三聚體VLP-IC，用表現基本包膜組分(諸如Gag-Pol及Rev蛋白)之慢病毒包膜構築體，及編碼GFP/螢光素酶報導子之病毒基因體轉移載體將三聚體免疫檢查點融合構築體共轉染至HEK 293T細胞中(
圖 3A)。或者，無RNA基因體之三聚體VLP-IC藉由僅與慢病毒包膜構築體而非病毒基因體轉移載體共同共轉染顯示載體產生(
圖 3B)。最後，藉由僅將三聚體免疫檢查點顯示載體轉染至293T細胞中來產生三聚體IC-EV，包括IC-外泌體及IC-核外粒體(
圖 3C)。
混合單體及三聚體
IC
-
MVP
之產生
顯示混合單體及三聚體免疫檢查點之MVP係藉由用單體及三聚體免疫檢查點顯示構築體共同轉染HEK 293T細胞而產生。此類設計可用於增加免疫檢查點之顯示密度或產生不同免疫檢查點分子之組合顯示。可藉由共轉染單體及三聚體顯示載體，用類病毒粒子(VLP)及細胞外囊泡(EV)，諸如外泌體及核外粒體來建構混合單體及三聚體IC-MVP。為產生具有病毒RNA基因體之混合IC-VLP，用表現基本包膜組分(諸如Gag-Pol及Rev蛋白)之慢病毒包膜構築體，及編碼GFP/螢光素酶報導子之病毒基因體轉移載體將混合單體及三聚體免疫檢查點融合構築體共轉染至293T細胞中(
圖 4A)。或者，無RNA基因體之混合IC-VLP藉由僅與慢病毒包膜構築體而非病毒基因體轉移載體共同共轉染混合單體及三聚體顯示載體產生(
圖 4B)。最後，藉由將混合單體及三聚體免疫檢查點融合構築體轉染至293T細胞中來產生混合IC-EV，包括混合IC-外泌體及IC-核外粒體(
圖 4C)。
IC
-
MVP
上之肽顯示組態
IC-MVP可經基因程式化以藉由修飾顯示載體以各種組態顯示免疫檢查點(
圖 5A 至圖 5C ，圖 6A 至圖 6C ，表 3)。VSV-G D4三聚域可置放於融合肽之各種位置：於細胞外且與跨膜域並列(
圖 5A)；(2)於細胞內且與跨膜域並列(
圖 5B)；(3)於細胞外且在信號肽之後(
圖 5C)。此外，各種寡聚域可用於適合於免疫檢查點分子功能之不同表面顯示模式
( 圖 6A 至圖 6C ，表 3)。除VSV-G D4三聚域以外，登革熱E蛋白融合後三聚域或T4噬菌體摺疊子域亦可用於在VLP及EV之表面上產生三聚體顯示模式。可分別使用白胺酸拉鏈域及流感神經胺糖酸酶莖域在VLP及EV之表面上產生二聚體及四聚體顯示模式。例示性寡聚域及價數概述於
表 3中。在此等顯示組態之情況下，組合IC-MVP可經程式化帶有混合單體、二聚體、三聚體及四聚體免疫檢查點顯示模式，其經最佳化以用於所顯示之檢查點在T細胞調節中之功能。
表 3 . 例示性寡聚域及價數
| 寡聚域 | 價數 |
| VSV-G蛋白D4 | 三聚體 |
| 登革熱E蛋白融合蛋白 | 三聚體 |
| 摺疊子 | 三聚體 |
| 白胺酸拉鏈 | 二聚體 |
| 流感神經胺糖酸酶莖 | 四聚體 |
IC
-
MVP
上免疫檢查點顯示之表徵
分別藉由P24 ELISA或可調諧電阻脈衝感測(TRPS，qNano)量測基於VLP或EV之IC-MVP的濃度。MVP上所顯示之免疫檢查點之複本數目係藉由定量西方墨點分析來測定。藉由非還原PAGE分析辨別顯示於MVP上之免疫檢查點之寡聚模式。在VLP及EV之表面上顯示免疫檢查點分子之至少10個複本之IC-MVP係以單體或三聚體組態產生。
IC
-
MVP
與表現同源受體
/
配位體之目標細胞之結合
為證實IC-MVP顯示功能性免疫檢查點分子，使用基於螢光活化細胞分選(FACS)之分析測試IC-MVP是否可結合至表現同源受體或配位體之目標細胞(
圖 7A 、圖 7B)。使用兩種不同方法評估IC-MVP與目標細胞之間的特異性相互作用。在第一種方法中(
圖 7A)，目標細胞株係藉由用表現免疫檢查點分子(其表現於IC-MVP上)之同源配位體或受體的構築體轉染293T細胞來建立。接著用CBF640或其他相容螢光染料標記IC-MVP。經轉染293T細胞用染料標記之IC-MVP及對配位體具有特異性之抗體染色。最後，藉由FACS分析IC-MVP與表現其同源配位體或受體之目標細胞之特異性結合。在第二方法中(
圖 7B)，經轉染目標細胞用未經標記之IC-MVP染色，且接著目標細胞用對免疫檢查點及其配位體具有特異性之螢光抗體染色。同樣，藉由FACS分析IC-MVP與表現其同源配位體或受體之目標細胞之特異性結合。在一些情況下，當確認同源受體或配位體於T細胞上之表現時，T細胞亦用經染料標記之IC-MVP染色且分析IC-MVP與T細胞之特異性結合。此等方法提供對IC-MVP上之功能性免疫檢查點表現之確認及洞察如何最佳化免疫檢查點之複本數及寡聚模式以增強與目標細胞之IC-MVP相互作用。
藉由
IC
-
MVP
控制
T
細胞活化、增殖、分化及細胞凋亡
刺激性及抑制性免疫檢查點兩者在調節T細胞活化、增殖、細胞凋亡及分化中起關鍵作用。以下分析經設計以探尋IC-MVP對T細胞之影響。用抗CD3抗體活化之T細胞用不同濃度的IC-MVP處理。IC-MVP對T細胞活化之潛在活化或抑制作用可在活化後第2天藉由檢查CD69及CD25 (早期T細胞活化標記)在經處理之T細胞上的表現而讀出。或者，用負載有GP100肽抗體之樹突狀細胞刺激之Pmel T細胞用各種濃度之IC-MVP處理。IC-MVP對抗原特異性T細胞活化之潛在活化或抑制作用可在活化後第2天藉由檢查CD69及CD25 (早期T細胞活化標記)在經處理之T細胞上的表現而讀出。此外，可藉由監測經處理之細胞培養物中之細胞計數8至10天測定IC-MVP對T細胞增殖之影響，且可藉由經處理之細胞培養物中CD62L及CD44表現的FACS分析確定IC-MVP對效應細胞及記憶T細胞分化之影響。最後，活化後8至10天時，經培養之T細胞用PI及7-AAD染色以測定IC-MVP對培養T細胞凋亡之影響。
藉由
IC
-
MVP
控制細胞毒性
T
細胞
(
CTL
)
活性
為探尋IC-MVP在控制細胞毒性T細胞(CTL)中之活性，檢查IC-MVP如何干擾Pmel T細胞針對B16F0黑色素瘤細胞之溶胞活性。Pmel T細胞攜帶有轉殖基因T細胞受體(TCR)，其識別呈現於B16F0黑色素瘤細胞上之與MHCI H2-Db結合的gp100肽EGSRNQDWL (SEQ ID NO: 163)。此外，藉由胞內染色及FACS分析檢驗T細胞之IC-MVP處理是否增強經處理之T細胞中之顆粒酶A及穿孔蛋白的表現。顆粒酶A及穿孔蛋白為T細胞及NK細胞介導之細胞殺傷的顆粒胞外分泌路徑中之兩種重要蛋白質。最後，藉由細胞內染色及FACS分析檢驗經IC-MVP處理之T細胞是否表現出升高水準之發炎性細胞介素，諸如IFN-γ及TNF-α。具有較高IFN-γ及TNF-α水準的T細胞具有增強的發炎功能。
藉由
IC
-
MVP
控制腫瘤進展
使用針對肺癌、乳癌、胰臟癌及黑色素瘤癌症之同基因型小鼠腫瘤模型來檢查IC-MVP對腫瘤發展之影響。純化之IC-MVP在腫瘤植入後經由尾部靜脈注射來注射至小鼠中。每3天重複向小鼠投與IC-MVP，共6次。在處理後之不同時間點處量測腫瘤以判定IC-MVP是否可強化或抑制活體內腫瘤生長。將IC-MVP對腫瘤控制之作用與陽性對照檢查點阻斷抗體(諸如抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體)進行比較。首先檢查顯示個別免疫檢查點之IC-MVP之腫瘤控制功能，接著測試顯示免疫檢查點組合之IC-MVP，其可進一步增強IC-MVP之腫瘤控制能力。
藉由
IC
-
MVP
調節
ARDS
急性呼吸窘迫症候群(ARDS)用作發炎模型。檢驗抑制性IC-MVP是否可用於控制及減少由全身性發炎引起之損害。引起ARDS之過度促炎性反應可藉由鐸樣受體(TLR)引發及驅動，其識別諸如脂多糖(LPS)、細菌脂蛋白及非甲基化CpG DNA之病原性衍生成分，使得全身性免疫反應快速遞增。此類病狀可在LPS誘導之全身性發炎之小鼠模型中部分概括。在此致死模型中，未經處理之小鼠在72小時內達到實驗指標。若IC-MVP處理可使小鼠免於死亡，則其將表明IC-MVP可有效地減弱由LPS誘導之全身性發炎。
材料及方法
免疫檢查點顯示構築體。
合成密碼子最佳化之免疫檢查點序列(Twist)且選殖至顯示構築體中，以產生由免疫檢查點之細胞外域及顯示錨定蛋白組成之融合肽。為產生顯示單體免疫檢查點之MVP，免疫檢查點之細胞外域融合至編碼跨膜域及胞質尾區域之合成VSV-G序列。為產生顯示寡聚免疫檢查點之MVP，免疫檢查點之細胞外域融合至編碼D4融合後三聚域及跨膜域及胞質尾區域之合成VSV-G序列。
基於
VLP
或細胞外囊泡之
IC
-
MVP
的
產生
由經傳染之293T細胞產生基於VLP或細胞外囊泡之IC-MVP。為產生具有病毒基因體之基於慢病毒VLP之IC-MVP，將免疫檢查點顯示構築體、慢病毒包膜載體(亦即psPAX2)及慢病毒基因體轉移載體共轉染至293T細胞中。為產生無病毒基因體之基於慢病毒VLP之IC-MVP，將免疫檢查點顯示構築體及慢病毒包膜載體(亦即psPAX2)共轉染至293T細胞中。最後，為產生基於細胞外囊泡之IC-MVP，僅將免疫檢查點顯示構築體轉染至293T細胞中。
在轉染準備時，將7.5×10
6個HEK293T細胞(ATCC CRL-3216)在含有DMEM培養基之10 cm培養皿中接種隔夜，該DMEM培養基具有補充有10%胎牛血清(Sigma)及1%青黴素鏈黴素(Life Technologies)之葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉(Corning)，稱為「293T生長培養基」。次日在轉染時細胞應達到約90%匯合。第二天，製備OPTI-MEM還原血清培養基(Gibco)中轉染DNA混合物以及聚伸乙亞胺(PEI)。轉染混合物在室溫下培育15分鐘，隨後添加至細胞中，接著在37℃下在5% CO2中培育。轉染後6小時，293T生長培養基在返回至培育之前更換為補充有0.1%丁酸鈉之293T生長培養基(稱為「轉染培養基」)。在37℃以及5% CO2在轉染培養基中培育24小時之後，收集含有假病毒之上清液，以1680 rpm離心5分鐘以移除細胞碎片且與1×聚乙二醇8000溶液(PEG，Hampton Research)混合，隨後儲存在4℃下24小時以進行分餾。細胞補充新鮮轉染培養基，且在48小時之時進行第二次假病毒上清液收集。接著彙集上清液收集，使PEG沈澱且藉由尺寸排阻層析法，使用Sephacryl S-300高解析度珠粒(Sigma Aldrich)純化。
藉由
p24
ELISA
及可調諧電阻脈衝感測進行的慢病毒粒子定量
假模式化冠狀病毒、流感病毒及基於抗體之抗病毒粒子之假病毒樣品中的P24濃度係根據製造商方案使用HIV p24 SimpleStep ELISA套組(Abcam)測定。慢病毒假病毒粒子之濃度根據假設外推：各慢病毒粒子含有約2000個p24分子，或每皮克p24蛋白質含有1.25×10
4個假病毒粒子。
經由p24 ELISA測定之假病毒濃度由可調諧電阻脈衝感測(TRPS, qNano, IZON)證實。經純化之假病毒收集在qNano分析之前在具有0.03% Tween-20 (Thermo Fisher Scientific)之0.2 µm過濾磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋。接著使用NP200奈米孔在45.5 mm拉伸下測定假模式化粒子之濃度及尺寸分佈，且施加0.5與0.7 V之間的電壓用於經由奈米孔達成130nA之穩定電流。在3、5及8毫巴之壓力下獲取各假病毒樣品之量測結果，且若記錄至少500種事件，則認為其有效，粒子速率為線性的且均方根信號雜訊維持在10 pA以下。假病毒濃度隨後藉由與標準化多壓校準相比使用CPC200 (模式直徑：200 nm) (IZON)羧基化聚苯乙烯珠粒測定，該等聚苯乙烯珠粒根據其初始濃度7.3×10
11個粒子/毫升在0.2 µM過濾PBS中1:200稀釋。使用IZON控制套件3.4軟體分析量測結果以測定原始樣品濃度。
基於慢病毒
VLP
之
IC
-
MVP
的定量
藉由使用Abcam HIV P24 SimpleStep ELISA套組遵循製造商說明書測定IC-MVP樣品之P24濃度。慢病毒假病毒粒子之濃度基於假設衍生：各慢病毒粒子含有約2000個P24分子，或每皮克P24蛋白質含有1.25×10
4個病毒粒子。
基於細胞外囊泡
之
IC
-
MVP
的定量
藉由可調諧電阻脈衝感測(TRPS, qNano, IZON)測定基於細胞外囊泡之IC-MVP之尺寸及濃度。經純化之假病毒收集在qNano分析之前在具有0.03% Tween-20 (Thermo Fisher Scientific)之0.2 µm過濾PBS中稀釋。接著使用NP200奈米孔在45.5 mm拉伸下測定IC-MVP之濃度及尺寸分佈，且施加0.5與0.7 V之間的電壓用於經由奈米孔達成130 nA之穩定電流。在3、5及8毫巴之壓力下獲取各假病毒樣品之量測結果，且若記錄至少500種事件，則認為其有效，粒子速率為線性的且均方根信號雜訊維持在10 pA以下。IC-MVP濃度隨後藉由與標準化多壓校準相比使用CPC200 (模式直徑：200 nm) (IZON)羧基化聚苯乙烯珠粒測定，該等聚苯乙烯珠粒根據其初始濃度7.3×10
11個粒子/毫升在0.2 µM過濾PBS中1:200稀釋。使用IZON控制套件3.4軟體分析量測結果以測定原始樣品濃度。
IC
-
MVP
之西方墨點分析
經由經純化之粒子之西方墨點分析確認MVP上免疫檢查點融合蛋白之表現。將經純化之IC-MVP之樣本在4℃下裂解10分鐘，隨後與NuPage LDS樣品緩衝液(Thermo Fisher Scientific)混合且在95℃下沸騰5分鐘。寡聚差異係藉由在還原及非還原條件下操作樣品來測定。在還原條件下，將5% 2-巰基乙醇(Thermo Fisher Scientific)添加至樣品中以解離寡聚IC-MVP。隨後在NuPAGE 4-12% Bis-Tris凝膠(Thermo Fisher Scientific)上分離蛋白質樣品且轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Life Technologies)上。用具有Tween-20 (TBST)及5%脫脂牛奶(Research Products International)之TRIS緩衝鹽水阻斷PVDF膜1小時，隨後與5%牛奶中稀釋之一級抗體一起培育隔夜。對於表現VSVG標籤之免疫檢查點融合構築體，以1:2000稀釋使用抗VSV-G抗原決定基標籤兔多株抗體(BioLegend, Poly29039)。第二天，用1×TBST洗滌PVDF膜3次，且用山羊抗兔二級抗體(IRDye 680)以1:5000稀釋於5%牛奶中染色60分鐘。二級抗體染色後，再次用TBST洗滌PVDF膜3次，隨後在Licor Odyssey掃描儀上成像。
或者，使用基於自動化簡單西方大小之蛋白質分析(Protein Simple)遵循製造商方案進行西方墨點分析。除非另外提及，否則本文所用之所有試劑均來自Protein Simple。如上文所描述裂解經濃縮之樣品，隨後在0.1×樣品緩衝液中1:10稀釋以裝載於毛細管上。使用相同一級兔多株抗體以1:400稀釋及HRP結合之抗兔二次抗體(Protein Simple)鑑別免疫檢查點融合蛋白表現量。使用Compass軟體(Protein Simple)進行化學發光信號分析及絕對定量。
定量西方墨點分析
進行定量西方墨點分析以確定每個粒子所顯示之免疫檢查點融合蛋白的複本。P24 ELISA或TRPS (qNano)分析用於測定IC-MVP樣品濃度。處理經純化之IC-MVP樣品且經由西方墨點在如上文所描述之還原條件下進行分析。具有已知顯示複本數之參考裝飾MVP用於產生標準曲線，根據標準曲線測定各別粒子上所顯示之免疫檢查點的複本數。
IC
-
MVP
與目標細胞之結合
為驗證IC-MVP之間特異性結合，經純化之IC-MVP用CSFE或其他螢光染料染色且接著穿過尺寸排阻管柱以移除未結合之染料。經同源免疫檢查點配位體或受體轉染之T細胞或293T細胞與經染料標記之IC-MVP一起在室溫下培育30分鐘。經染色細胞接著用FACS緩衝液洗滌且在流式細胞儀上分析以測定IC-MVP與目標細胞之特異性結合。
IC
-
MVP
對
T
細胞活化、增殖、細胞凋亡及分化之影響
經純化之小鼠脾臟T細胞或人類周邊血液T細胞用於檢查IC-MVP對T細胞活化、增殖、細胞凋亡及分化之影響。用次佳劑量之抗CD3抗體刺激之T細胞經不同濃度之IC-MVP處理。或者，用負載有GP100肽抗體之樹突狀細胞刺激之Pmel T細胞用各種濃度之IC-MVP處理。在IC-MVP處理後之第2天或第3天，藉由FACS分析細胞以確定早期活化標記CD69及CD25之表現。細胞計數監測8至10天以測定IC-MVP對T細胞增殖之影響。效應及記憶細胞之組合物藉由CD62L及CD44表現之FACS分析進行定量以測定IC-MVP對T細胞分化之影響。最後，活化後8至10天時，經培養之T細胞用PI及7-AAD染色以測定IC-MVP對所培養T細胞凋亡之影響。
IC
-
MVP
對
CTL
之影響
為確定IC-MVP對CD8 T細胞殺滅腫瘤細胞之能力的影響，自表現轉殖基因T細胞受體(TCR)之Pmel小鼠純化CD8 T細胞，該TCR特異性識別結合於MHC-I H2-Db之gp100肽EGSRNQDWL (SEQ ID NO: 163)。Pmel T細胞隨後藉由與負載有EGSRNQDWL (SEQ ID NO: 163) (2 ug/ml)之骨髓衍生之樹突狀細胞(2×10
5個細胞/孔)之EGSRNQDWL一起培育而活化。活化細胞在有或無PD-L1抗體阻斷下用PBS (作為對照)或IC-MVP處理，且隨後以1:1之效應子與目標比率(E:T)與經CellTrace™紫蘿蘭色染料標記之B16-F0細胞共培養48小時。收集細胞，用7-胺基放線菌素D(7-AAD，BD Pharmingen)標記，且藉由FACS分析以測定藉由T細胞殺滅目標細胞。CellTrace™紫蘿蘭色染料+/7-AAD+細胞群體表示已殺死的目標細胞且CellTrace™紫蘿蘭色染料+/7-AAD-群體表示剩餘活目標細胞。藉由使用下式計算比裂解百分比：比裂解(%) = (CellTrace™紫蘿蘭色染料/7-AAD+)/(CellTrace™紫蘿蘭色染料/7-AAD+加CellTrace™紫蘿蘭色染料/7-AAD-) -目標/CTV/7AAD背景比。
IC
-
MVP
對腫瘤發展之影響
使用針對肺癌、乳癌、胰臟癌及黑色素瘤癌症之同基因型小鼠腫瘤模型來檢查IC-MVP對腫瘤發展之影響。在植入之前培養及擴增腫瘤細胞。為了產生黑色素瘤模型，將1×10
5個B16F0細胞皮下注射至6至8週齡雌性C57BL/6小鼠中。為產生肺癌模型，經由氣管內滴入將2×10
5至2×10
6個Lewis肺癌細胞(LLC)直接遞送至6至8週齡雌性C57BL/6小鼠之肺中。為了產生胰臟癌模型，將2×10
5至2×10
6個KPC細胞直接遞送至6至8週齡雌性C57BL/6小鼠之胰臟中。在腫瘤植入之後，每日觀測小鼠且在出現發病跡象時處死。每週兩次藉由觸診或測徑規量測檢查小鼠之腫瘤形成。一旦腫瘤大小達到2.0 cm直徑或出現皮膚潰瘍時，則將小鼠殺死且收集腫瘤。記錄腫瘤之體重及大小。對於所有腫瘤處理研究，在實驗前將小鼠隨機分組以確保在實驗開始時不存在大小偏差。為檢驗IC-MVP對腫瘤發展之影響，經純化之IC-MVP在腫瘤植入之後經由尾部靜脈注射來注射至小鼠中。每3天重複向小鼠投與IC-MVP，共6次。使用數位測徑規量測腫瘤且藉由下式計算腫瘤體積：(寬度)
2×長度/2。
ARDS
之小鼠模型
向8至10週之Balbc小鼠腹膜內投與6 mg/kg LPS。在LPS注射3至4天之後，每一次記錄小鼠死亡率。小鼠最初在LPS攻擊之後16小時接受處理且接著接受經鼻內遞送之IC-MVP每日處理。記錄IC-MVP處理對小鼠存活率之影響。在此致死模型中，未經處理之小鼠通常在72小時內達到實驗指標。當IC-MVP處理可使小鼠免於死亡，其表明IC-MVP可有效地減弱由LPS誘導之全身性發炎。為了促進收集支氣管肺泡灌洗術(BAL)流體，將23號鈍針置放於上部氣管中之小開口內，且用Mersilk縫合線(Ethicon)固定在適當位置。肺用總體積為700 ml冰冷之PBS進行灌洗，該PBS經由氣管插管滴注於350 ml等分試樣中，接著平緩抽吸。將BAL流體在425 g下在4℃下離心10分鐘，且將細胞集結粒再懸浮於100 ml冰冷的PBS中。在錐蟲藍排除下使用血球計進行總活細胞計數。在收集BAL流體之後，將肺葉均質化4分鐘。樣品在4℃下以18,000 g離心15分鐘，且藉由ELISA定量上清液細胞介素水準。
實例 2 ：例示性序列 表 4. 序列
表 5 . 額外例示性免疫檢查點序列
表 6 . 例示性免疫檢查點融合蛋白序列
TM
1：跨膜域 OD
2：寡聚域 NA
3：神經胺糖酸酶 NA
4：神經胺糖酸酶莖
實例 3 . 抑制性 IC - MVP 表徵抗腫瘤免疫
| 基因名稱 | NCBI 識別符 | 完整AA 序列 | SEQ ID NO. |
| 抑制性免疫檢查點受體 | |||
| 鼠類PD-1 | NP_032824.1 | MWVRQVPWSFTWAVLQLSWQSGWLLEVPNGPWRSLTFYPAWLTVSEGANATFTCSLSNWSEDLMLNWNRLSPSNQTEKQAAFCNGLSQPVQDARFQIIQLPNRHDFHMNILDTRRNDSGIYLCGAISLHPKAKIEESPGAELVVTERILETSTRYPSPSPKPEGRFQGM | 1 |
| 人類PD-1 | NP_005009.2 | MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL | 2 |
| 鼠類CTLA-4 | NP_033973.2 | MACLGLRRYKAQLQLPSRTWPFVALLTLLFIPVFSEAIQVTQPSVVLASSHGVASFPCEYSPSHNTDEVRVTVLRQTNDQMTEVCATTFTEKNTVGFLDYPFCSGTFNESRVNLTIQGLRAVDTGLYLCKVELMYPPPYFVGMGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILVAVSLGLFFYSFLVTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN | 3 |
| 人類CTLA-4 | NP_005205.2 | MACLGFQRHKAQLNLATRTWPCTLLFFLLFIPVFCKAMHVAQPAVVLASSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYLGIGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLLTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN | 4 |
| 鼠類LAG3 | NP_032505.1 | MGEDLLLGFLLLGLLWEAPVVSSGPGKELPVVWAQEGAPVHLPCSLKSPNLDPNFLRRGGVIWQHQPDSGQPTPIPALDLHQGMPSPRQPAPGRYTVLSVAPGGLRSGRQPLHPHVQLEERGLQRGDFSLWLRPALRTDAGEYHATVRLPNRALSCSLRLRVGQASMIASPSGVLKLSDWVLLNCSFSRPDRPVSVHWFQGQNRVPVYNSPRHFLAETFLLLPQVSPLDSGTWGCVLTYRDGFNVSITYNLKVLGLEPVAPLTVYAAEGSRVELPCHLPPGVGTPSLLIAKWTPPGGGPELPVAGKSGNFTLHLEAVGLAQAGTYTCSIHLQGQQLNATVTLAVITVTPKSFGLPGSRGKLLCEVTPASGKERFVWRPLNNLSRSCPGPVLEIQEARLLAERWQCQLYEGQRLLGATVYAAESSSGAHSARRISGDLKGGHLVLVLILGALSLFLLVAGAFGFHKRIQ | 5 |
| 人類LAG3 | NP_002277.4 | MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL | 6 |
| 鼠類BTLA | NP_001032808.2 | MKTVPAMLGTPRLFREFFILHLGLWSILCEKATKRNDEECPVQLTITRNSKQSARTGELFKIQCPVKYCVHRPNVTWCKHNGTICVPLEVSPQLYTSWEENQSVPVFVLHFKPIHLSDNGSYSCSTNFNSQVINSHSVTIHVTERTQNSSEHPLITVSDIPDATNASGPSTMEERPGRTWLLYT | 7 |
| 人類BTLA | NP_861445.4 | MKTLPAMLGTGKLFWVFFLIPYLDIWNIHGKESCDVQLYIKRQSEHSILAGDPFELECPVKYCANRPHVTWCKLNGTTCVKLEDRQTSWKEEKNISFFILHFEPVLPNDNGSYRCSANFQSNLIESHSTTLYVTDVKSASERPSKDEMASRPWLLYRLLPLGGLPLLITTCFCLFCCLRRHQGKQNELSDTAGREINLVDAHLKSEQTEASTRQNSQVLLSETGIYDNDPDLCFRMQEGSEVYSNPCLEENKPGIVYASLNHSVIGPNSRLARNVKEAPTEYASICVRS | 8 |
| 鼠類CD160 | NP_001156968.1 | MERILMAPGQSCCALAILLAIVNFQHGGCIHVTSSASQKGGRLDLTCTLWHKKDEAEGLILFWCKDNPWNCSPETNLEQLRVKRDPETDGITEKSSQLVFTIEQATPSDSGTYQCCARSQKPEIYIHGHFLSVLVTGNHTEIRQRQRSHPDFSHINGTLSSGFLQVKAWGMLVTSLVALQALYTLAA | 9 |
| 人類CD160 | NP_008984.1 | MLLEPGRGCCALAILLAIVDIQSGGCINITSSASQEGTRLNLICTVWHKKEEAEGFVVFLCKDRSGDCSPETSLKQLRLKRDPGIDGVGEISSQLMFTISQVTPLHSGTYQCCARSQKSGIRLQGHFFSILFTETGNYTVTGLKQRQHLEFSHNEGTLSSGFLQEKVWVMLVTSLVALQAL | 10 |
| 鼠類CD244 (2B4) | XP_006496758.1 | MIGQAVLFTTFLLLRAHQGQDCPDSSEEVVGVSGKPVQLRPSNIQTKDVSVQWKKTEQGSHRKIEILNWYNDGPSWSNVSFSDIYGFDYGDFALSIKSAKLQDSGHYLLEITNTGGKVCNKNFQLLILDHVETPNLKAQWKPWTNGTCQLFLSCLVTKDDNVSYALYRGSTLISNQRNSTHWENQIDASSLHTYTCNVSNRASWANHTLNFTHGCQSVPSNFRFLPFGVIIVILVTLFLGAIICFCVWTKKRKAA | 11 |
| 人類CD244 (2B4) | NM_016382.4 | MLGQVVTLILLLLLKVYQGKGCQGSADHVVSISGVPLQLQPNSIQTKVDSIAWKKLLPSQNGFHHILKWENGSLPSNTSNDRFSFIVKNLSLLIKAAQQQDSGLYCLEVTSISGKVQTATFQVFVFDKVEKPRLQGQGKILDRGRCQVALSCLVSRDGNVSYAWYRGSKLIQTAGNLTYLDEEVDINGTHTYTCNVSNPVSWESHTLNLTQDCQNAHQEFRFWPFLVIIVILSALFLGTLACFCVWRRKRKEKQSETSPKEFLTIYEDVKDLKTRRNHEQEQTFPGGGSTIYSMIQSQSSAPTSQEPAYTLYSLIQPSRKSGSRKRNHSPSFNSTIYEVIGKSQPKAQNPARLSRKELENFDVYS | 12 |
| 鼠類WT_KLRG-1 | NP_058666.1 | MADSSIYSTLELPEAPQVQDESRWKLKAVLHRPHLSRFAMVALGLLTVILMSLLMYQRILCCGSKDSTCSHCPSCPILWTRNGSHCYYFSMEKKDWNSSLKFCADKGSHLLTFPDNQGVKLFGEYLGQDFYWIGLRNIDGWRWEGGPALSLRILTNSLIQRCGAIHRNGLQASSCEVALQWICKKVLY | 13 |
| 人類wt KLRG-1 | NP_001316028.1 | MTDSVIYSMLELPTATQAQNDYGPQQKSSSSRPSCSCLVAIALGLLTAVLLSVLLYQWILCQGSNYSTCASCPSCPDRWMKYGNHCYYFSVEEKDWNSSLEFCLARDSHLLVITDNQEMSLLQVFLSEAFCWIGLRNNSGWRWEDGSPLNFSRISSNSFVQTCGAINKNGLQASSCEVPLHWVCKKCPFADQALF | 14 |
| 鼠類CD226 | NP_848802 | MAYVTWLLAILHVHKALCEETLWDTTVRLSETMTLECVYPLTHNLTQVEWTKNTGTKTVSIAVYNPNHNMHIESNYLHRVHFLNSTVGFRNMSLSFYNASEADIGIYSCLFHAFPNGPWEKKIKVVWSDSFEIAAPSDSYLSAEPGQDVTLTCQLPRTWPVQQVIWEKVQPHQVDILASCNLSQETRYTSKYLRQTRSNCSQGSMKSILIIPNAMAADSGLYRCRSEAITGKNKSFVIRLIITDGGTNKHFILPIVGGLVSLLLVILIIIIFILYNRKRRRQVRIPLKEPRDKQSKVATNCRSPTSPIQSTDDEKEDIYVNYPTFSRRPKPRL | 15 |
| 人類CD226 | NP_001290547 | MDYPTLLLALLHVYRALCEEVLWHTSVPFAENMSLECVYPSMGILTQVEWFKIGTQQDSIAIFSPTHGMVIRKPYAERVYFLNSTMASNNMTLFFRNASEDDVGYYSCSLYTYPQGTWQKVIQVVQSDSFEAAVPSNSHIVSEPGKNVTLTCQPQMTWPVQAVRWEKIQPRQIDLLTYCNLVHGRNFTSKFPRQIVSNCSHGRWSVIVIPDVTVSDSGLYRCYLQASAGENETFVMRLTVAEGKTDNQYTLFVAGGTVLLLLFVISITTIIVIFLNRRRRRERRDLFTESWDTQKAPNNYRSPISTSQPTNQSMDDTREDIYVNYPTFSRRPKTRV | 16 |
| 鼠類TIGIT | NP_001139797.1 | MKGWLLLVWVQGLIQAAFLATGATAGTIDTKRNISAEEGGSVILQCHFSSDTAEVTQVDWKQQDQLLAIYSVDLGWHVASVFSDRVVPGPSLGLTFQSLTMNDTGEYFCTYHTYPGGIYKGRIFLKVQESSVAQFQTAPLGGTMAAVLGLICLMVTGVTVLARKK | 17 |
| 人類TIGIT | NP_776160.2 | MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG | 18 |
| 鼠類CD276 (B7-H3) | NP_598744 | MLRGWGGPSVGVCVRTALGVLCLCLTGAVEVQVSEDPVVALVDTDATLRCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFTEGRDQGSAYSNRTALFPDLLVQGNASLRLQRVRVTDEGSYTCFVSIQDFDSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGNMVTITCSSYQGYPEAEVFWKDGQGVPLTGNVTTSQMANERGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPLTFPPEALWVTVGLSVCLVVLLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGDGEGSKTALRPLKPSENKEDDGQEIA | 19 |
| 人類CD276 (B7-H3) | NP_001019907 | MLRRRGSPGMGVHVGAALGALWFCLTGALEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYQGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSILRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHSSVTITPQRSPTGAVEVQVPEDPVVALVGTDATLRCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFTEGRDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEALWVTVGLSVCLIALLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGEGEGSKTALQPLKHSDSKEDDGQEIA | 20 |
| 鼠類VISTA | NP_001153044 | MGVPAVPEASSPRWGTLLLAIFLAASRGLVAAFKVTTPYSLYVCPEGQNATLTCRILGPVSKGHDVTIYKTWYLSSRGEVQMCKEHRPIRNFTLQHLQHHGSHLKANASHDQPQKHGLELASDHHGNFSITLRNVTPRDSGLYCCLVIELKNHHPEQRFYGSMELQVQAGKGSGSTCMASNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQVASHRRAQELVRMDSNTQGIENPGFETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRYLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI | 21 |
| 人類VISTA | NP_071436.1 | MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVRMDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFEVI | 22 |
| 鼠類HAVCR2 (TIM-3) | NP_599011 | MFSGLTLNCVLLLLQLLLARSLENAYVFEVGKNAYLPCSYTLSTPGALVPMCWGKGFCPWSQCTNELLRTDERNVTYQKSSRYQLKGDLNKGDVSLIIKNVTLDDHGTYCCRIQFPGLMNDKKLELKLDIKAAKVTPAQTAHGDSTTASPRTLTTERNGSETQTLVTLHNNNGTKISTWADEIKDSGETIRTAIHIGVGVSAGLTLALIIGVLILKWYSCKKKKLSSLSLITLANLPPGGLANAGAVRIRSEENIYTIEENVYEVENSNEYYCYVNSQQPS | 23 |
| 人類HAVCR2 (TIM-3) | NP_116171.3 | MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPAPTRQRDFTAAFPRMLTTRGHGPAETQTLGSLPDINLTQISTLANELRDSRLANDLRDSGATIRIGIYIGAGICAGLALALIFGALIFKWYSHSKEKIQNLSLISLANLPPSGLANAVAEGIRSEENIYTIEENVYEVEEPNEYYCYVSSRQQPSQPLGCRFAMP | 24 |
| 抑制性免疫檢查點配位體 | |||
| 鼠類PD-L1 | NM_021893.3 | MRIFAGIIFTACCHLLRAFTITAPKDLYVVEYGSNVTMECRFPVERELDLLALVVYWEKEDEQVIQFVAGEEDLKPQHSNFRGRASLPKDQLLKGNAALQITDVKLQDAGVYCCIISYGGADYKRITLKVNAPYRKINQRISVDPATSEHELICQAEGYPEAEVIWTNSDHQPVSGKRSVTTSRTEGMLLNVTSSLRVNATANDVFYCTFWRSQPGQNHTAELIIPELPATHPPQNRTHWVLLGSILLFLIVVSTVLLFLRKQVRMLDVEKCGVEDTSSKNRNDTQFEET | 25 |
| 人類PD-L1 | NM_014143.4 | MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET | 26 |
| 鼠類PD-L2 | Q9WUL5 | MLLLLPILNLSLQLHPVAALFTVTAPKEVYTVDVGSSVSLECDFDRRECTELEGIRASLQKVENDTSLQSERATLLEEQLPLGKALFHIPSVQVRDSGQYRCLVICGAAWDYKYLTVKVKASYMRIDTRILEVPGTGEVQLTCQARGYPLAEVSWQNVSVPANTSHIRTPEGLYQVTSVLRLKPQPSRNFSCMFWNAHMKELTSAIIDPLSRMEPKVPRTWPLHVFIPACTIALIFLAIVIIQRKRI | 27 |
| 人類PD-L2 | NM_025239.4 | MIFLLLMLSLELQLHQIAALFTVTVPKELYIIEHGSNVTLECNFDTGSHVNLGAITASLQKVENDTSPHRERATLLEEQLPLGKASFHIPQVQVRDEGQYQCIIIYGVAWDYKYLTLKVKASYRKINTHILKVPETDEVELTCQATGYPLAEVSWPNVSVPANTSHSRTPEGLYQVTSVLRLKPPPGRNFSCVFWNTHVRELTLASIDLQSQMEPRTHPTWLLHIFIPFCIIAFIFIATVIALRKQLCQKLYSSKDTTKRPVTTTKREVNSAI | 28 |
| 鼠類HVEM | Q71F55 | MEPLPGWGSAPWSQAPTDNTFRLVPCVFLLNLLQRISAQPSCRQEEFLVGDECCPMCNPGYHVKQVCSEHTGTVCAPCPPQTYTAHANGLSKCLPCGVCDPDMGLLTWQECSSWKDTVCRCIPGYFCENQDGSHCSTCLQHTTCPPGQRVEKRGTHDQDTVCADCLTGTFSLGGTQEECLPWTNCSAFQQEVRRGTNSTDTTCSSQVVYYVVSILLPLVIVGVGIAGFLICTRRHLHTSSVAKELEPFQQEQQENTIRFPVTEVGFAETEEETASN | 29 |
| 人類HVEM | NM_003820.4 | MEPPGDWGPPPWRSTPKTDVLRLVLYLTFLGAPCYAPALPSCKEDEYPVGSECCPKCSPGYRVKEACGELTGTVCEPCPPGTYIAHLNGLSKCLQCQMCDPAMGLRASRNCSRTENAVCGCSPGHFCIVQDGDHCAACRAYATSSPGQRVQKGGTESQDTLCQNCPPGTFSPNGTLEECQHQTKCSWLVTKAGAGTSSSHWVWWFLSGSLVIVIVCSTVGLIICVKRRKPRGDVVKVIVSVQRKRQEAEGEATVIEALQAPPDVTTVAVEETIPSFTGRSPNH | 30 |
| 鼠類CD48 | P18181 | MCFIKQGWCLVLELLLLPLGTGFQGHSIPDINATTGSNVTLKIHKDPLGPYKRITWLHTKNQKILEYNYNSTKTIFESEFKGRVYLEENNGALHISNVRKEDKGTYYMRVLRETENELKITLEVFDPVPKPSIEINKTEASTDSCHLRLSCEVKDQHVDYTWYESSGPFPKKSPGYVLDLIVTPQNKSTFYTCQVSNPVSSKNDTVYFTLPCDLARSSGVCWTATWLVVTTLIIHRILLT | 31 |
| 人類CD48 | P09326 | MCSRGWDSCLALELLLLPLSLLVTSIQGHLVHMTVVSGSNVTLNISESLPENYKQLTWFYTFDQKIVEWDSRKSKYFESKFKGRVRLDPQSGALYISKVQKEDNSTYIMRVLKKTGNEQEWKIKLQVLDPVPKPVIKIEKIEDMDDNCYLKLSCVIPGESVNYTWYGDKRPFPKELQNSVLETTLMPHNYSRCYTCQVSNSVSSKNGTVCLSPPCTLARSFGVEWIASWLVVTVPTILGLLLT | 32 |
| 鼠類CD112 | P32507 | MARAAVLPPSRLSPTLPLLPLLLLLLQETGAQDVRVRVLPEVRGRLGGTVELPCHLLPPTTERVSQVTWQRLDGTVVAAFHPSFGVDFPNSQFSKDRLSFVRARPETNADLRDATLAFRGLRVEDEGNYTCEFATFPNGTRRGVTWLRVIAQPENHAEAQEVTIGPQSVAVARCVSTGGRPPARITWISSLGGEAKDTQEPGIQAGTVTIISRYSLVPVGRADGVKVTCRVEHESFEEPILLPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRSEAILTCDVRSNPEPTDYDWSTTSGVFPASAVAQGSQLLVHSVDRMVNTTFICTATNAVGTGRAEQVILVRESPSTAGAGATGGIIGGIIAAIIATAVAGTGILICRQQRKEQRLQAADEEEELEGPPSYKPPTPKAKLEEPEMPSQLFTLGASEHSPVKTPYFDAGVSCADQEMPRYHELPTLEERSGPLLLGATGLGPSLLVPPGPNVVEGVSLSLEDEEEDDEEEDFLDKINPIYDALSYPSPSDSYQSKDFFVSRAMYV | 33 |
| 人類CD112 | Q92692 | MARAAALLPSRSPPTPLLWPLLLLLLLETGAQDVRVQVLPEVRGQLGGTVELPCHLLPPVPGLYISLVTWQRPDAPANHQNVAAFHPKMGPSFPSPKPGSERLSFVSAKQSTGQDTEAELQDATLALHGLTVEDEGNYTCEFATFPKGSVRGMTWLRVIAKPKNQAEAQKVTFSQDPTTVALCISKEGRPPARISWLSSLDWEAKETQVSGTLAGTVTVTSRFTLVPSGRADGVTVTCKVEHESFEEPALIPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRTDATLSCDVRSNPEPTGYDWSTTSGTFPTSAVAQGSQLVIHAVDSLFNTTFVCTVTNAVGMGRAEQVIFVRETPNTAGAGATGGIIGGIIAAIIATAVAATGILICRQQRKEQTLQGAEEDEDLEGPPSYKPPTPKAKLEAQEMPSQLFTLGASEHSPLKTPYFDAGASCTEQEMPRYHELPTLEERSGPLHPGATSLGSPIPVPPGPPAVEDVSLDLEDEEGEEEEEYLDKINPIYDALSYSSPSDSYQGKGFVMSRAMYV | 34 |
| 鼠類CD155 | Q91WP1 | MAQLARATRSPLSWLLLLFCYALRKAGGDIRVLVPYNSTGVLGGSTTLHCSLTSNENVTITQITWMKKDSGGSHALVAVFHPKKGPNIKEPERVKFLAAQQDLRNASLAISNLSVEDEGIYECQIATFPRGSRSTNAWLKVQARPKNTAEALEPSPTLILQDVAKCISANGHPPGRISWPSNVNGSHREMKEPGSQPGTTTVTSYLSMVPSRQADGKNITCTVEHESLQELDQLLVTLSQPYPPENVSISGYDGNWYVGLTNLTLTCEAHSKPAPDMAGYNWSTTTGDFPNSVKRQGNMLLISTVEDGLNNTVIVCEVTNALGSGQGQVHIIVKEKPENMQQNTRLHLGYIFLIVFVLAVVIIIAALYTIRRCRHGRALQSNPSERENVQYSSVNGDCRLNMEPNSTR | 35 |
| 人類CD155 | P15151 | MARAMAAAWPLLLVALLVLSWPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRNAIIFLVLGILVFLILLGIGIYFYWSKCSREVLWHCHLCPSSTEHASASANGHVSYSAVSRENSSSQDPQTEGTR | 36 |
| 鼠類Ceacam-1 | P31809 | MELASAHLHKGQVPWGGLLLTASLLASWSPATTAEVTIEAVPPQVAEDNNVLLLVHNLPLALGAFAWYKGNTTAIDKEIARFVPNSNMNFTGQAYSGREIIYSNGSLLFQMITMKDMGVYTLDMTDENYRRTQATVRFHVHPILLKPNITSNNSNPVEGDDSVSLTCDSYTDPDNINYLWSRNGESLSEGDRLKLSEGNRTLTLLNVTRNDTGPYVCETRNPVSVNRSDPFSLNIIYGPDTPIISPSDIYLHPGSNLNLSCHAASNPPAQYFWLINEKPHASSQELFIPNITTNNSGTYTCFVNNSVTGLSRTTVKNITVLEPVTQPFLQVTNTTVKELDSVTLTCLSNDIGANIQWLFNSQSLQLTERMTLSQNNSILRIDPIKREDAGEYQCEISNPVSVRRSNSIKLDIIFDPTQGGLSDGAIAGIVIGVVAGVALIAGLAYFLYSRKSGGGSDQRDLTEHKPSTSNHNLAPSDNSPNKVDDVAYTVLNFNSQQPNRPTSAPSSPRATETVYSEVKKK | 37 |
| 人類Ceacam-1 | P13688 | MGHLSAPLHRVRVPWQGLLLTASLLTFWNPPTTAQLTTESMPFNVAEGKEVLLLVHNLPQQLFGYSWYKGERVDGNRQIVGYAIGTQQATPGPANSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPETQDTTYLWWINNQSLPVSPRLQLSNGNRTLTLLSVTRNDTGPYECEIQNPVSANRSDPVTLNVTYGPDTPTISPSDTYYRPGANLSLSCYAASNPPAQYSWLINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYTCHANNSVTGCNRTTVKTIIVTELSPVVAKPQIKASKTTVTGDKDSVNLTCSTNDTGISIRWFFKNQSLPSSERMKLSQGNTTLSINPVKREDAGTYWCEVFNPISKNQSDPIMLNVNYNALPQENGLSPGAIAGIVIGVVALVALIAVALACFLHFGKTGRASDQRDLTEHKPSVSNHTQDHSNDPPNKMNEVTYSTLNFEAQQPTQPTSASPSLTATEIIYSEVKKQ | 38 |
| 鼠類半乳糖凝集素-3 | P16110 | MADSFSLNDALAGSGNPNPQGYPGAWGNQPGAGGYPGAAYPGAYPGQAPPGAYPGQAPPGAYPGQAPPSAYPGPTAPGAYPGPTAPGAYPGQPAPGAFPGQPGAPGAYPQCSGGYPAAGPYGVPAGPLTVPYDLPLPGGVMPRMLITIMGTVKPNANRIVLDFRRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKQDNNWGKEERQSAFPFESGKPFKIQVLVEADHFKVAVNDAHLLQYNHRMKNLREISQLGISGDITLTSANHAMI | 39 |
| 人類半乳糖凝集素-3 | P17931 | MADNFSLHDALSGSGNPNPQGWPGAWGNQPAGAGGYPGASYPGAYPGQAPPGAYPGQAPPGAYPGAPGAYPGAPAPGVYPGPPSGPGAYPSSGQPSATGAYPATGPYGAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDLTSASYTMI | 40 |
| 鼠類FGL-1 | Q71KU9 | MGKIYSFVLVAIALMMGREGWALESESCLREQVRLRAQVHQLETRVKQQQTMIAQLLHEKEVQFLDKGSENSFIDLGGKRQYADCSEIYNDGFKQSGFYKIKPLQSLAEFSVYCDMSDGGGWTVIQRRSDGSENFNRGWNDYENGFGNFVQNNGEYWLGNKNINLLTIQGDYTLKIDLTDFEKNSSFAQYQSFKVGDKKSFYELNIGEYSGTAGDSLSGTFHPEVQWWASHQRMKFSTWDRDNDNYQGNCAEEEQSGWWFNRCHSANLNGVYYRGSYRAETDNGVVWYTWHGWWYSLKSVVMKIRPSDFIPNII | 41 |
| 人類FGL-1 | Q08830 | MAKVFSFILVTTALTMGREISALEDCAQEQMRLRAQVRLLETRVKQQQVKIKQLLQENEVQFLDKGDENTVIDLGSKRQYADCSEIFNDGYKLSGFYKIKPLQSPAEFSVYCDMSDGGGWTVIQRRSDGSENFNRGWKDYENGFGNFVQKHGEYWLGNKNLHFLTTQEDYTLKIDLADFEKNSRYAQYKNFKVGDEKNFYELNIGEYSGTAGDSLAGNFHPEVQWWASHQRMKFSTWDRDHDNYEGNCAEEDQSGWWFNRCHSANLNGVYYSGPYTAKTDNGIVWYTWHGWWYSLKSVVMKIRPNDFIPNVI | 42 |
| T 細胞 活化免疫檢查點 | |||
| 人類CD80 | NC_000003.12 | MGHTRRQGTSPSKCPYLNFFQLLVLAGLSHFCSGVIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLKYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDNLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV | 43 |
| 鼠類CD80 | NM_001359898.1 | MACNCQLMQDTPLLKFPCPRLILLFVLLIRLSQVSSDVDEQLSKSVKDKVLLPCRYNSPHEDESEDRIYWQKHDKVVLSVIAGKLKVWPEYKNRTLYDNTTYSLIILGLVLSDRGTYSCVVQKKERGTYEVKHLALVKLSIKADFSTPNITESGNPSADTKRITCFASGGFPKPRFSWLENGRELPGINTTISQDPESELYTISSQLDFNTTRNHTIKCLIKYGDAHVSEDFTWEKPPEDPPDSKNTLVLFGAGFGAVITVVVIVVIIKCFCKHRSCFRRNEASRETNNSLTFGPEEALAEQTVFL | 44 |
| 人類CD86 | CR541844.1 | MGLSNILFVMAFLLSGAAPLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMGRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIPWITAVLPTVIICVMVFCLILWKWKKKKRPRNSYKCGTNTMEREESEQTKKREKIHIPERSDEAQRVFKSSKTSSCDKSDTCF | 45 |
| 鼠類CD86 | NM_019388.3 | MDPRCTMGLAILIFVTVLLISDAVSVETQAYFNGTAYLPCPFTKAQNISLSELVVFWQDQQKLVLYEHYLGTEKLDSVNAKYLGRTSFDRNNWTLRLHNVQIKDMGSYDCFIQKKPPTGSIILQQTLTELSVIANFSEPEIKLAQNVTGNSGINLTCTSKQGHPKPKKMYFLITNSTNEYGDNMQISQDNVTELFSISNSLSLSFPDGVWHMTVVCVLETESMKISSKPLNFTQEFPSPQTYWKEITASVTVALLLVMLLIIVCHKKPNQPSRPSNTASKLERDSNADRETINLKELEPQIASAKPNAE | 46 |
| 人類4-1BBL | NM_003811.4 | MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLPWALVAGLLLLLLLAAACAVFLACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE | 47 |
| 鼠類4-1BBL | NM_009404.3 | MDQHTLDVEDTADARHPAGTSCPSDAALLRDTGLLADAALLSDTVRPTNAALPTDAAYPAVNVRDREAAWPPALNFCSRHPKLYGLVALVLLLLIAACVPIFTRTEPRPALTITTSPNLGTRENNADQVTPVSHIGCPNTTQQGSPVFAKLLAKNQASLCNTTLNWHSQDGAGSSYLSQGLRYEEDKKELVVDSPGLYYVFLELKLSPTFTNTGHKVQGWVSLVLQAKPQVDDFDNLALTVELFPCSMENKLVDRSWSQLLLLKAGHRLSVGLRAYLHGAQDAYRDWELSYPNTTSFGLFLVKPDNPWE | 48 |
| 人類4-1BB | U03397.1 | MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL | 49 |
| 鼠類4-1BB | NM_011612.2 | MGNNCYNVVVIVLLLVGCEKVGAVQNSCDNCQPGTFCRKYNPVCKSCPPSTFSSIGGQPNCNICRVCAGYFRFKKFCSSTHNAECECIEGFHCLGPQCTRCEKDCRPGQELTKQGCKTCSLGTFNDQNGTGVCRPWTNCSLDGRSVLKTGTTEKDVVCGPPVVSFSPSTTISVTPEGGPGGHSLQVLTLFLALTSALLLALIFITLLFSVLKWIRKKFPHIFKQPFKKTTGAAQEEDACSCRCPQEEEGGGGGYEL | 50 |
| 人類OX40 | AJ277151.1 | MCVGARRLGRGPCAALLLLGLGLSTVTGLHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI | 51 |
| 鼠類OX40 | X85214.1 | MYVWVQQPTALLLLGLTLGVTARRLNCVKHTYPSGHKCCRECQPGHGMVSRCDHTRDTLCHPCETGFYNEAVNYDTCKQCTQCNHRSGSELKQNCTPTQDTVCRCRPGTQPRQDSGYKLGVDCVPCPPGHFSPGNNQACKPWTNCTLSGKQTRHPASDSLDAVCEDRSLLATLLWETQRPTFRPTTVQSTTVWPRTSELPSPPTLVTPEGPAFAVLLGLGLGLLAPLTVLLALYLLRKAWRLPNTPKPCWGNSFRTPIQEEHTDAHFTLAKI | 52 |
| 人類OX40L | NM_001297562.2 | MVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL | 53 |
| 鼠類OX40L | U12763.1 | MEGEGVQPLDENLENGSRPRFKWKKTLRLVVSGIKGAGMLLCFIYVCLQLSSSPAKDPPIQRLRGAVTRCEDGQLFISSYKNEYQTMEVQNNSVVIKCDGLYIIYLKGSFFQEVKIDLHFREDHNPISIPMLNDGRRIVFTVVASLAFKDKVYLTVNAPDTLCEHLQINDGELIVVQLTPGYCAPEGSYHSTVNQVPL | 54 |
| 人類CD40 | P25942 | MVRLPLQCVLWGCLLTAVHPEPPTACREKQYLINSQCCSLCQPGQKLVSDCTEFTETECLPCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTICTCEEGWHCTSEACESCVLHRSCSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFEKCHPWTSCETKDLVVQQAGTNKTDVVCGPQDRLRALVVIPIIFGILFAILLVLVFIKKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQ | 55 |
| 鼠類CD40 | P27512 | MVSLPRLCALWGCLLTAVHLGQCVTCSDKQYLHDGQCCDLCQPGSRLTSHCTALEKTQCHPCDSGEFSAQWNREIRCHQHRHCEPNQGLRVKKEGTAESDTVCTCKEGQHCTSKDCEACAQHTPCIPGFGVMEMATETTDTVCHPCPVGFFSNQSSLFEKCYPWTSCEDKNLEVLQKGTSQTNVICGLKSRMRALLVIPVVMGILITIFGVFLYIKKVVKKPKDNEILPPAARRQDPQEMEDYPGHNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQVTDSIALRPLV | 56 |
| 人類CD40 L | P29965 | MIETYNQTSPRSAATGLPISMKIFMYLLTVFLITQMIGSALFAVYLHRRLDKIEDERNLHEDFVFMKTIQRCNTGERSLSLLNCEEIKSQFEGFVKDIMLNKEETKKENSFEMQKGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL | 57 |
| 鼠類CD40 L | P27548 | MIETYSQPSPRSVATGLPASMKIFMYLLTVFLITQMIGSVLFAVYLHRRLDKVEEEVNLHEDFVFIKKLKRCNKGEGSLSLLNCEEMRRQFEDLVKDITLNKEEKKENSFEMQRGDEDPQIAAHVVSEANSNAASVLQWAKKGYYTMKSNLVMLENGKQLTVKREGLYYVYTQVTFCSNREPSSQRPFIVGLWLKPSSGSERILLKAANTHSSSQLCEQQSVHLGGVFELQAGASVFVNVTEASQVIHRVGFSSFGLLKL | 58 |
| 人類ICOS L | NM_015259.6 | MRLGSPGLLFLLFSSLRADTQEKEVRAMVGSDVELSCACPEGSRFDLNDVYVYWQTSESKTVVTYHIPQNSSLENVDSRYRNRALMSPAGMLRGDFSLRLFNVTPQDEQKFHCLVLSQSLGFQEVLSVEVTLHVAANFSVPVVSAPHSPSQDELTFTCTSINGYPRPNVYWINKTDNSLLDQALQNDTVFLNMRGLYDVVSVLRIARTPSVNIGCCIENVLLQQNLTVGSQTGNDIGERDKITENPVSTGEKNAATWSILAVLCLLVVVAVAIGWVCRDRCLQHSYAGAWAVSPETELTGHV | 59 |
| 鼠類ICOS L | NM_015790.3 | MQLKCPCFVSLGTRQPVWKKLHVSSGFFSGLGLFLLLLSSLCAASAETEVGAMVGSNVVLSCIDPHRRHFNLSGLYVYWQIENPEVSVTYYLPYKSPGINVDSSYKNRGHLSLDSMKQGNFSLYLKNVTPQDTQEFTCRVFMNTATELVKILEEVVRLRVAANFSTPVISTSDSSNPGQERTYTCMSKNGYPEPNLYWINTTDNSLIDTALQNNTVYLNKLGLYDVISTLRLPWTSRGDVLCCVENVALHQNITSISQAESFTGNNTKNPQETHNNELKVLVPVLAVLAAAAFVSFIIYRRTRPHRSYTGPKTVQLELTDHA | 60 |
| 人類ICOS | NM_012092.4 | MKSGLWYFFLFCLRIKVLTGEINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNTVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDHSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWLTKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL | 61 |
| 鼠類ICOS | NM_017480.2 | MKPYFCRVFVFCFLIRLLTGEINGSADHRMFSFHNGGVQISCKYPETVQQLKMRLFREREVLCELTKTKGSGNAVSIKNPMLCLYHLSNNSVSFFLNNPDSSQGSYYFCSLSIFDPPPFQERNLSGGYLHIYESQLCCQLKLWLPVGCAAFVVVLLFGCILIIWFSKKKYGSSVHDPNSEYMFMAAVNTNKKSRLAGVTS | 62 |
| 跨膜域1 | NP_955548 | KFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTALQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 63 |
| 跨膜域2 | QJF75467 | MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT | 64 |
| 基因名稱 | 胺基酸序列 | SEQ ID No. |
| 抑制性免疫檢查點 | ||
| 人類CD96 | MEKKWKYCAVYYIIQIHFVKGVWEKTVNTEENVYATLGSDVNLTCQTQTVGFFVQMQWSKVTNKIDLIAVYHPQYGFYCAYGRPCESLVTFTETPENGSKWTLHLRNMSCSVSGRYECMLVLYPEGIQTKIYNLLIQTHVTADEWNSNHTIEIEINQTLEIPCFQNSSSKISSEFTYAWSVENSSTDSWVLLSKGIKEDNGTQETLISQNHLISNSTLLKDRVKLGTDYRLHLSPVQIFDDGRKFSCHIRVGPNKILRSSTTVKVFAKPEIPVIVENNSTDVLVERRFTCLLKNVFPKANITWFIDGSFLHDEKEGIYITNEERKGKDGFLELKSVLTRVHSNKPAQSDNLTIWCMALSPVPGNKVWNISSEKITFLLGSEISSTDPPLSVTESTLDTQPSPASSVSPARYPATSSVTLVDVSALRPNTTPQPSNSSMTTRGFNYPWTSSGTDTKKSVSRIPSETYSSSPSGAGSTLHDNVFTSTARAFSEVPTTANGSTKTNHVHITGIVVNKPKDGMSWPVIVAALLFCCMILFGLGVRKWCQYQKEIMERPPPFKPPPPPIKYTCIQEPNESDLPYHEMETL | 96 |
| 鼠類CD96 | MGRKWTYCVVYTIIQIQFFRGVWEELFNVGDDVYALPGSDINLTCQTKEKNFLVQMQWSKVTDKNDMIALYHPQYGLYCGQEHACESQVAATETEKGVTNWTLYLRNISSALGGKYECIFTLYPEGIKTTVYNLIVEPYTQDEHNYTIEIETNRTLEIPCFQNTSSEIPPRFTFSWLVEKDGVEEVLFTHHHHVNNSTSFKGRIRLGGDYRLHLSPVQIQDDGRTFSCHLTVNPLKAWKMSTTVKVFAKPEILMTVENSTMDVLGERVFTCLLKNVFPKANITWFIDGRFLQGNEEGIYITNEEKNCSSGFWELKSVLTRMHSGPSQSNNMTAWCMALSPGPRNKMWNTSSQPITVSFDSVIAPTKHLPTVTGSTLGTQPFSDAGVSPTGYLATPSVTIVDENGLTPDATPQTSNSSMTTKDGNYLEASSGTDAKNSSRAAASSKSGSWPFPFTSPPEWHSLPGTSTGPQEPDSPVSWIPSEVHTSAPLDASLAPHDTIISTTTEFPNVLTTANGTTKIDHGPITSIIVNQPSDGMSWPVLVAALLFFCTLLFGLGVRKWYRYQNEIMERPPPFKPPPPPIKYTYIQEPIGCDLCCHEMEVL | 97 |
| 人類B7-H4 | MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK | 98 |
| 鼠類B7-H4 | MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR | 99 |
| 人類SIGLEC7 | MLLLLLLPLLWGRERVEGQKSNRKDYSLTMQSSVTVQEGMCVHVRCSFSYPVDSQTDSDPVHGYWFRAGNDISWKAPVATNNPAWAVQEETRDRFHLLGDPQTKNCTLSIRDARMSDAGRYFFRMEKGNIKWNYKYDQLSVNVTALTHRPNILIPGTLESGCFQNLTCSVPWACEQGTPPMISWMGTSVSPLHPSTTRSSVLTLIPQPQHHGTSLTCQVTLPGAGVTTNRTIQLNVSYPPQNLTVTVFQGEGTASTALGNSSSLSVLEGQSLRLVCAVDSNPPARLSWTWRSLTLYPSQPSNPLVLELQVHLGDEGEFTCRAQNSLGSQHVSLNLSLQQEYTGKMRPVSGVLLGAVGGAGATALVFLSFCVIFIVVRSCRKKSARPAADVGDIGMKDANTIRGSASQGNLTESWADDNPRHHGLAAHSSGEEREIQYAPLSFHKGEPQDLSGQEATNNEYSEIKIPK | 100 |
| 人類SIGLEC9 | MLLLLLPLLWGRERAEGQTSKLLTMQSSVTVQEGLCVHVPCSFSYPSHGWIYPGPVVHGYWFREGANTDQDAPVATNNPARAVWEETRDRFHLLGDPHTKNCTLSIRDARRSDAGRYFFRMEKGSIKWNYKHHRLSVNVTALTHRPNILIPGTLESGCPQNLTCSVPWACEQGTPPMISWIGTSVSPLDPSTTRSSVLTLIPQPQDHGTSLTCQVTFPGASVTTNKTVHLNVSYPPQNLTMTVFQGDGTVSTVLGNGSSLSLPEGQSLRLVCAVDAVDSNPPARLSLSWRGLTLCPSQPSNPGVLELPWVHLRDAAEFTCRAQNPLGSQQVYLNVSLQSKATSGVTQGVVGGAGATALVFLSFCVIFVVVRSCRKKSARPAAGVGDTGIEDANAVRGSASQGPLTEPWAEDSPPDQPPPASARSSVGEGELQYASLSFQMVKPWDSRGQEATDTEYSEIKIHR | 101 |
| 刺激性免疫檢查點 | ||
| 人類CD27 | MARPHPWWLCVLGTLVGLSATPAPKSCPERHYWAQGKLCCQMCEPGTFLVKDCDQHRKAAQCDPCIPGVSFSPDHHTRPHCESCRHCNSGLLVRNCTITANAECACRNGWQCRDKECTECDPLPNPSLTARSSQALSPHPQPTHLPYVSEMLEARTAGHMQTLADFRQLPARTLSTHWPPQRSLCSSDFIRILVIFSGMFLVFTLAGALFLHQRRKYRSNKGESPVEPAEPCHYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP | 102 |
| 鼠類CD27 | MAWPPPYWLCMLGTLVGLSATLAPNSCPDKHYWTGGGLCCRMCEPGTFFVKDCEQDRTAAQCDPCIPGTSFSPDYHTRPHCESCRHCNSGFLIRNCTVTANAECSCSKNWQCRDQECTECDPPLNPALTRQPSETPSPQPPPTHLPHGTEKPSWPLHRQLPNSTVYSQRSSHRPLCSSDCIRIFVTFSSMFLIFVLGAILFFHQRRNHGPNEDRQAVPEEPCPYSCPREEEGSAIPIQEDYRKPEPAFYP | 103 |
| 人類CD28 | MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS | 104 |
| 鼠類CD28 | MTLRLLFLALNFFSVQVTENKILVKQSPLLVVDSNEVSLSCRYSYNLLAKEFRASLYKGVNSDVEVCVGNGNFTYQPQFRSNAEFNCDGDFDNETVTFRLWNLHVNHTDIYFCKIEFMYPPPYLDNERSNGTIIHIKEKHLCHTQSSPKLFWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWTNSRRNRLLQSDYMNMTPRRPGLTRKPYQPYAPARDFAAYRP | 105 |
| 人類CD122 | MAAPALSWRLPLLILLLPLATSWASAAVNGTSQFTCFYNSRANISCVWSQDGALQDTSCQVHAWPDRRRWNQTCELLPVSQASWACNLILGAPDSQKLTTVDIVTLRVLCREGVRWRVMAIQDFKPFENLRLMAPISLaQVVHVETHRCNISWEISQASHYFERHLEFEARTLSPGHTWEEAPLLTLKQKQEWICLETLTPDTQYEFQVRVKPLQGEFTTWSPWSQPLAFRTKPAALGKDTIPWLGHLLVGLSGAFGFIILVYLLINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLLQQDKVPEPASLSSNHSLTSCFTNQGYFFFHLPDALEIEACQVYFTYDPYSEEDPDEGVAGAPTGSSPQPLQPLSGEDDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV | 106 |
| 鼠類CD122 | MATIALPWSLSLYVFLLLLATPWASAAVKNCSHLECFYNSRANVSCMWSHEEALNVTTCHVHAKSNLRHWNKTCELTLVRQASWACNLILGSFPESQSLTSVDLLDINVVCWEEKGWRRVKTCDFHPFDNLRLVAPHSLQVLHIDTQRCNISWKVSQVSHYIEPYLEFEARRRLLGHSWEDASVLSLKQRQQWLFLEMLIPSTSYEVQVRVKAQRNNTGTWSPWSQPLTFRTRPADPMKEILPMSWLRYLLLVLGCFSGFFSCVYILVKCRYLGPWLKTVLKCHIPDPSEFFSQLSSQHGGDLQKWLSSPVPLSFFSPSGPAPEISPLEVLDGDSKAVQLLLLQKDSAPLPSPSGHSQASCFTNQGYFFFHLPNALEIESCQVYFTYDPCVEEEVEEDGSRLPEGSPHPPLLPLAGEQDDYCAFPPRDDLLLFSPSLSTPNTAYGGSRAPEERSPLSLHEGLPSLASRDLMGLQRPLERMPEGDGEGLSANSSGEQASVPEGNLHGQDQDRGQGPILTLNTDAYLSLQELQAQDSVHLI | 107 |
| 人類GITR | MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPLGWLTVVLLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV | 108 |
| 鼠類GITR | MGAWAMLYGVSMLCVLDLGQPSVVEEPGCGPGKVQNGSGNNTRCCSLYAPGKEDCPKERCICVTPEYHCGDPQCKICKHYPCQPGQRVESQGDIVFGFRCVACAMGTFSAGRDGHCRLWTNCSQFGFLTMFPGNKTHNAVCIPEPLPTEQYGHLTVIFLVMAACIFFLTTVQLGLHIWQLRRQHMCPRETQPFAEVQLSAEDACSFQFPEEERGEQTEEKCHLGGRWP | 109 |
| 人類CD70 | MPEEGSGCSVRRRPYGCVLRAALVPLVAGLVICLVVCIQRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP | 110 |
| 鼠類CD70 | MPEEGRPCPWVRWSGTAFQRQWPWLLLVVFITVFCCWFHCSGLLSKQQQRLLEHPEPHTAELQLNLTVPRKDPTLRWGAGPALGRSFTHGPELEEGHLRIHQDGLYRLHIQVTLANCSSPGSTLQHRATLAVGICSPAAHGISLLRGRFGQDCTVALQRLTYLVHGDVLCTNLTLPLLPSRNADETFFGVQWICP | 111 |
| 人類IL-2 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT | 112 |
| 鼠類IL-2 | MYSMQLASCVTLTLVLLVNSAPTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQ | 113 |
| 人類GITRL | MTLHPSPITCEFLFSTALISPKMCLSHLENMPLSHSRTQGAQRSSWKLWLFCSIVMLLFLCSFSWLIFIFLQLETAKEPCMAKFGPLPSKWQMASSEPPCVNKVSDWKLEILQNGLYLIYGQVAPNANYNDVAPFEVRLYKNKDMIQTLTNKSKIQNVGGTYELHVGDTIDLIFNSEHQVLKNNTYWGIILLANPQFIS | 114 |
| 鼠類GITRL | MEEMPLRESSPQRAERCKKSWLLCIVALLLMLLCSLGTLIYTSLKPTAIESCMVKFELSSSKWHMTSPKPHCVNTTSDGKLKILQSGTYLIYGQVIPVDKKYIKDNAPFVVQIYKKNDVLQTLMNDFQILPIGGVYELHAGDNIYLKFNSKDHIQKTNTYWGIILMPDLPFIS | 115 |
| 人類 CD30 | MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSCARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK | 153 |
| 鼠類CD30 | MSALLTAAGLLFLGMLQAFPTDRPLKTTCAGDLSHYPGEAARNCCYQCPSGLSPTQPCPRGPAHCRKQCAPDYYVNEDGKCTACVTCLPGLVEKAPCSGNSPRICECQPGMHCCTPAVNSCARCKLHCSGEEVVKSPGTAKKDTICELPSSGSGPNCSNPGDRKTLTSHATPQAMPTLESPANDSARSLLPMRVTNLVQEDATELVKVPESSSSKAREPSPDPGNAEKNMTLELPSPGTLPDISTSENSKEPASTASTLSLVVDAWTSSRMQPTSPLSTGTPFLDPGPVLFWVAMVVLLVGSGSFLLCYWKACRRRFQQKFHLDYLVQTFQPKMEQTDSCPTEKLTQPQRSGSVTDPSTGHKLSPVSPPPAVETCASVGATYLENLPLLDDSPAGNPFSPREPPEPRVSTEHTNNRIEKIYIMKADTVIVGSVKTEVPEGRAPAGSTESELEAELEVDHAPHYPEQETEPPLGSCTEVMFSVEEGGKEDHGPTTVSEK | 154 |
| 人類CD40L | MIETYNQTSPRSAATGLPISMKIFMYLLTVFLITQMIGSALFAVYLHRRLDKIEDERNLHEDFVFMKTIQRCNTGERSLSLLNCEEIKSQFEGFVKDIMLNKEETKKENSFEMQKGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL | 155 |
| 鼠類CD40L | MIETYSQPSPRSVATGLPASMKIFMYLLTVFLITQMIGSVLFAVYLHRRLDKVEEEVNLHEDFVFIKKLKRCNKGEGSLSLLNCEEMRRQFEDLVKDITLNKEEKKENSFEMQRGDEDPQIAAHVVSEANSNAASVLQWAKKGYYTMKSNLVMLENGKQLTVKREGLYYVYTQVTFCSNREPSSQRPFIVGLWLKPSSGSERILLKAANTHSSSQLCEQQSVHLGGVFELQAGASVFVNVTEASQVIHRVGFSSFGLLKL | 156 |
| 人類LIGHT | MEESVVRPSVFVVDGQTDIPFTRLGRSHRRQSCSVARVGLGLLLLLMGAGLAVQGWFLLQLHWRLGEMVTRLPDGPAGSWEQLIQERRSHEVNPAAHLTGANSSLTGSGGPLLWETQLGLAFLRGLSYHDGALVVTKAGYYYIYSKVQLGGVGCPLGLASTITHGLYKRTPRYPEELELLVSQQSPCGRATSSSRVWWDSSFLGGVVHLEAGEKVVVRVLDERLVRLRDGTRSYFGAFMV | 157 |
| 鼠類LIGHT | MESVVQPSVFVVDGQTDIPFRRLEQNHRRRRCGTVQVSLALVLLLGAGLATQGWFLLRLHQRLGDIVAHLPDGGKGSWEKLIQDQRSHQANPAAHLTGANASLIGIGGPLLWETRLGLAFLRGLTYHDGALVTMEPGYYYVYSKVQLSGVGCPQGLANGLPITHGLYKRTSRYPKELELLVSRRSPCGRANSSRVWWDSSFLGGVVHLEAGEEVVVRVPGNRLVRPRDGTRSYFGAFMV | 158 |
| 人類CD30L | MDPGLQQALNGMAPPGDTAMHVPAGSVASHLGTTSRSYFYLTTATLALCLVFTVATIMVLVVQRTDSIPNSPDNVPLKGGNCSEDLLCILKRAPFKKSWAYLQVAKHLNKTKLSWNKDGILHGVRYQDGNLVIQFPGLYFIICQLQFLVQCPNNSVDLKLELLINKHIKKQALVTVCESGMQTKHVYQNLSQFLLDYLQVNTTISVNVDTFQYIDTSTFPLENVLSIFLYSNSD | 159 |
| 鼠類CD30L | MEPGLQQAGSCGAPSPDPAMQVQPGSVASPWRSTRPWRSTSRSYFYLSTTALVCLVVAVAIILVLVVQKKDSTPNTTEKAPLKGGNCSEDLFCTLKSTPSKKSWAYLQVSKHLNNTKLSWNEDGTIHGLIYQDGNLIVQFPGLYFIVCQLQFLVQCSNHSVDLTLQLLINSKIKKQTLVTVCESGVQSKNIYQNLSQFLLHYLQVNSTISVRVDNFQYVDTNTFPLDNVLSVFLYSSSD | 160 |
| 人類CD2 | MSFPCKFVASFLLIFNVSSKGAVSKEITNALETWGALGQDINLDIPSFQMSDDIDDIKWEKTSDKKKIAQFRKEKETFKEKDTYKLFKNGTLKIKHLKTDDQDIYKVSIYDTKGKNVLEKIFDLKIQERVSKPKISWTCINTTLTCEVMNGTDPELNLYQDGKHLKLSQRVITHKWTTSLSAKFKCTAGNKVSKESSVEPVSCPEKGLDIYLIIGICGGGSLLMVFVALLVFYITKRKKQRSRRNDEELETRAHRVATEERGRKPHQIPASTPQNPATSQHPPPPPGHRSQAPSHRPPPPGHRVQHQPQKRPPAPSGTQVHQQKGPPLPRPRVQPKPPHGAAENSLSPSSN | 161 |
| 鼠類CD2 | MKCKFLGSFFLLFSLSGKGADCRDNETIWGVLGHGITLNIPNFQMTDDIDEVRWVRRGTLVAEFKRKKPPFLISETYEVLANGSLKIKKPMMRNDSGTYNVMVYGTNGMTRLEKDLDVRILERVSKPMIHWECPNTTLTCAVLQGTDFELKLYQGETLLNSLPQKNMSYQWTNLNAPFKCEAINPVSKESKMEVVNCPEKGLSFYVTVGVGAGGLLLVLLVALFIFCICKRRKRNRRRKDEELEIKASRTSTVERGPKPHSTPAAAAQNSVALQAPPPPGHHLQTPGHRPLPPGHRTREHQQKKRPPPSGTQIHQQKGPPLPRPRVQPKPPCGSGDGVSLPPPN | 162 |
| IC-MVPs | TM 1 | OD 2 | 胺基酸序列 | SEQ ID No. |
| 鼠類PD-1-MVP | VGTM | D4 | MGVRQVPWSFTWAVLQLSWQSGWLLEVPNGPWRSLTFYPAWLTVSEGANATFTCSLSNWSEDLMLNWNRLSPSNQTEKQAAFCNGLSQPVQDARFQIIQLPNRHDFHMNILDTRRNDSGIYLCGAISLHPKAKIEESPGAELVVTERILETSTRYPSPSPKPEGRFQGMVIGIMSALVGIPVLLLLAWALDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 116 |
| 鼠類PD-L1-MVP | VGTM | D4 | MRIFAGIIFTACCHLLRAFTITAPKDLYVVEYGSNVTMECRFPVERELDLLALVVYWEKEDEQVIQFVAGEEDLKPQHSNFRGRASLPKDQLLKGNAALQITDVKLQDAGVYCCIISYGGADYKRITLKVNAPYRKINQRISVDPATSEHELICQAEGYPEAEVIWTNSDHQPVSGKRSVTTSRTEGMLLNVTSSLRVNATANDVFYCTFWRSQPGQNHTAELIIPELPATHPPQNRDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 117 |
| 鼠類2B4—MVP | VGTM | D4 | MIGQAVLFTTFLLLRAHQGQDCPDSSEEVVGVSGKPVQLRPSNIQTKDVSVQWKKTEQGSHRKIEILNWYNDGPSWSNVSFSDIYGFDYGDFALSIKSAKLQDSGHYLLEITNTGGKVCNKNFQLLILDHVETPNLKAQWKPWTNGTCQLFLSCLVTKDDNVSYALYRGSTLISNQRNSTHWENQIDASSLHTYTCNVSNRASWANHTLNFTHGCQSVPSNFRFLPDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 118 |
| 鼠類PD-L2-MVP | VGTM | D4 | MLLLLPILNLSLQLHPVAALFTVTAPKEVYTVDVGSSVSLECDFDRRECTELEGIRASLQKVENDTSLQSERATLLEEQLPLGKALFHIPSVQVRDSGQYRCLVICGAAWDYKYLTVKVKASYMRIDTRILEVPGTGEVQLTCQARGYPLAEVSWQNVSVPANTSHIRTPEGLYQVTSVLRLKPQPSRNFSCMFWNAHMKELTSAIIDPLSRMEPKVPRDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 119 |
| 鼠類CTLA4—MVP | VGTM | D4 | MTCLGLRRYKAQLQLPSRTWPFVALLTLLFIPVFSEAIQVTQPSVVLASSHGVASFPCEYSPSHNTDEVRVTVLRQTNDQMTEVCATTFTEKNTVGFLDYPFCSGTFNESRVNLTIQGLRAVDTGLYLCKVELMYPPPYFVGMGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILVAVSLGLFFYSFLVTAVSLSKRIQDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 120 |
| 鼠類半乳糖凝集素-3—MVP | VGTM | D4 | MADSFSLNDALAGSGNPNPQGYPGAWGNQPGAGGYPGAAYPGAYPGQAPPGAYPGQAPPGAYPGQAPPSAYPGPTAPGAYPGPTAPGAYPGQPAPGAFPGQPGAPGAYPQCSGGYPAAGPYGVPAGPLTVPYDLPLPGGVMPRMLITIMGTVKPNANRIVLDFRRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKQDNNWGKEERQSAFPFESGKPFKIQVLVEADHFKVAVNDAHLLQYNHRMKNLREISQLGISGDITLTSANHAMIIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 121 |
| 鼠類LAG-3—MVP | VGTM | D4 | MGEDLLLGFLLLGLLWEAPVVSSGPGKELPVVWAQEGAPVHLPCSLKSPNLDPNFLRRGGVIWQHQPDSGQPTPIPALDLHQGMPSPRQPAPGRYTVLSVAPGGLRSGRQPLHPHVQLEERGLQRGDFSLWLRPALRTDAGEYHATVRLPNRALSCSLRLRVGQASMIASPSGVLKLSDWVLLNCSFSRPDRPVSVHWFQGQNRVPVYNSPRHFLAETFLLLPQVSPLDSGTWGCVLTYRDGFNVSITYNLKVLGLEPVAPLTVYAAEGSRVELPCHLPPGVGTPSLLIAKWTPPGGGPELPVAGKSGNFTLHLEAVGLAQAGTYTCSIHLQGQQLNATVTLAVITVTPKSFGLPGSRGKLLCEVTPASGKERFVWRPLNNLSRSCPGPVLEIQEARLLAERWQCQLYEGQRLLGATVYAAESSSGAHSARRISGDLKGGDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 122 |
| 鼠類FGL1-MVP | VGTM | D4 | MGKIYSFVLVAIALMMGREGWALESESCLREQVRLRAQVHQLETRVKQQQTMIAQLLHEKEVQFLDKGSENSFIDLGGKRQYADCSEIYNDGFKQSGFYKIKPLQSLAEFSVYCDMSDGGGWTVIQRRSDGSENFNRGWNDYENGFGNFVQNNGEYWLGNKNINLLTIQGDYTLKIDLTDFEKNSSFAQYQSFKVGDKKSFYELNIGEYSGTAGDSLSGTFHPEVQWWASHQRMKFSTWDRDNDNYQGNCAEEEQSGWWFNRCHSANLNGVYYRGSYRAETDNGVVWYTWHGWWYSLKSVVMKIRPSDFIPNIIIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 123 |
| 鼠類HVEM-MVP | VGTM | D4 | MEPLPGWGSAPWSQAPTDNTFRLVPCVFLLNLLQRISAQPSCRQEEFLVGDECCPMCNPGYHVKQVCSEHTGTVCAPCPPQTYTAHANGLSKCLPCGVCDPDMGLLTWQECSSWKDTVCRCIPGYFCENQDGSHCSTCLQHTTCPPGQRVEKRGTHDQDTVCADCLTGTFSLGGTQEECLPWTNCSAFQQEVRRGTNSTDTTCSSQVDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 124 |
| 鼠類BTLA-MVP | VGTM | D4 | MKTVPAMLGTPRLFREFFILHLGLWSILCEKATKRNDEECPVQLTITRNSKQSARTGELFKIQCPVKYCVHRPNVTWCKHNGTICVPLEVSPQLYTSWEENQSVPVFVLHFKPIHLSDNGSYSCSTNFNSQVINSHSVTIHVTERTQNSSEHPLITVSDIPDATNASGPSTMEERPGRTWLDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 125 |
| 鼠類CD160-MVP | VGTM | D4 | MERILMAPGQSCCALAILLAIVNFQHGGCIHVTSSASQKGGRLDLTCTLWHKKDEAEGLILFWCKDNPWNCSPETNLEQLRVKRDPETDGITEKSSQLVFTIEQATPSDSGTYQCCARSQKPEIYIHGHFLSVLVTGNHTEIRQRQRSHPDFSHINGTLSSGFLQVKAWGMLVTSLVALQALYTLAADIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 126 |
| 鼠類CD48-MVP | VGTM | D4 | MCFIKQGWCLVLELLLLPLGTGFQGHSIPDINATTGSNVTLKIHKDPLGPYKRITWLHTKNQKILEYNYNSTKTIFESEFKGRVYLEENNGALHISNVRKEDKGTYYMRVLRETENELKITLEVFDPVPKPSIEINKTEASTDSCHLRLSCEVKDQHVDYTWYESSGPFPKKSPGYVLDLIVTPQNKSTFYTCQVSNPVSSKNDTVYFTLPCDLARSSGVCWTATWLVVTTLIIHRILLTIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 127 |
| 鼠類CD112-MVP | VGTM | D4 | MARAAVLPPSRLSPTLPLLPLLLLLLQETGAQDVRVRVLPEVRGRLGGTVELPCHLLPPTTERVSQVTWQRLDGTVVAAFHPSFGVDFPNSQFSKDRLSFVRARPETNADLRDATLAFRGLRVEDEGNYTCEFATFPNGTRRGVTWLRVIAQPENHAEAQEVTIGPQSVAVARCVSTGGRPPARITWISSLGGEAKDTQEPGIQAGTVTIISRYSLVPVGRADGVKVTCRVEHESFEEPILLPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRSEAILTCDVRSNPEPTDYDWSTTSGVFPASAVAQGSQLLVHSVDRMVNTTFICTATNAVGTGRAEQVILVRESPSTAGAGATGGIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 128 |
| 鼠類TIGIT-MVP | VGTM | D4 | MKGWLLLVWVQGLIQAAFLATGATAGTIDTKRNISAEEGGSVILQCHFSSDTAEVTQVDWKQQDQLLAIYSVDLGWHVASVFSDRVVPGPSLGLTFQSLTMNDTGEYFCTYHTYPGGIYKGRIFLKVQESSVAQFQTAPDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 129 |
| 鼠類CD155-MVP | VGTM | D4 | MAQLARATRSPLSWLLLLFCYALRKAGGDIRVLVPYNSTGVLGGSTTLHCSLTSNENVTITQITWMKKDSGGSHALVAVFHPKKGPNIKEPERVKFLAAQQDLRNASLAISNLSVEDEGIYECQIATFPRGSRSTNAWLKVQARPKNTAEALEPSPTLILQDVAKCISANGHPPGRISWPSNVNGSHREMKEPGSQPGTTTVTSYLSMVPSRQADGKNITCTVEHESLQELDQLLVTLSQPYPPENVSISGYDGNWYVGLTNLTLTCEAHSKPAPDMAGYNWSTTTGDFPNSVKRQGNMLLISTVEDGLNNTVIVCEVTNALGSGQGQVHIIVKEKPENMQQNTRLHLIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 130 |
| 人類TIM3-MVP | VGTM | D4 | MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPAPTRQRDFTAAFPRMLTTRGHGPAETQTLGSLPDINLTQISTLANELRDSRLANDLRDSGATIRIDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 131 |
| 人類Ceacam1-MVP | VGTM | D4 | MGHLSAPLHRVRVPWQGLLLTASLLTFWNPPTTAQLTTESMPFNVAEGKEVLLLVHNLPQQLFGYSWYKGERVDGNRQIVGYAIGTQQATPGPANSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPETQDTTYLWWINNQSLPVSPRLQLSNGNRTLTLLSVTRNDTGPYECEIQNPVSANRSDPVTLNVTYGPDTPTISPSDTYYRPGANLSLSCYAASNPPAQYSWLINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYTCHANNSVTGCNRTTVKTIIVTELSPVVAKPQIKASKTTVTGDKDSVNLTCSTNDTGISIRWFFKNQSLPSSERMKLSQGNTTLSINPVKREDAGTYWCEVFNPISKNQSDPIMLNVNYNALPQENGLSPGIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 132 |
| 鼠類CD86-MVP | VGTM | D4 | MDPRCTMGLAILIFVTVLLISDAVSVETQAYFNGTAYLPCPFTKAQNISLSELVVFWQDQQKLVLYEHYLGTEKLDSVNAKYLGRTSFDRNNWTLRLHNVQIKDMGSYDCFIQKKPPTGSIILQQTLTELSVIANFSEPEIKLAQNVTGNSGINLTCTSKQGHPKPKKMYFLITNSTNEYGDNMQISQDNVTELFSISNSLSLSFPDGVWHMTVVCVLETESMKISSKPLNFTQEFPSPQTYWKEDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 133 |
| 人類CD86-MVP | VGTM | D4 | MGLSNILFVMAFLLSGAAPLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMGRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIPWITAVLDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 134 |
| 鼠類CD80-MVP | VGTM | D4 | MACNCQLMQDTPLLKFPCPRLILLFVLLIRLSQVSSDVDEQLSKSVKDKVLLPCRYNSPHEDESEDRIYWQKHDKVVLSVIAGKLKVWPEYKNRTLYDNTTYSLIILGLVLSDRGTYSCVVQKKERGTYEVKHLALVKLSIKADFSTPNITESGNPSADTKRITCFASGGFPKPRFSWLENGRELPGINTTISQDPESELYTISSQLDFNTTRNHTIKCLIKYGDAHVSEDFTWEKPPEDPPDSKNTLDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 135 |
| 人類CD80-MVP | VGTM | D4 | MGHTRRQGTSPSKCPYLNFFQLLVLAGLSHFCSGVIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLKYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDNLLPSDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 136 |
| 鼠類4-1BBL-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDRTEPRPALTITTSPNLGTRENNADQVTPVSHIGCPNTTQQGSPVFAKLLAKNQASLCNTTLNWHSQDGAGSSYLSQGLRYEEDKKELVVDSPGLYYVFLELKLSPTFTNTGHKVQGWVSLVLQAKPQVDDFDNLALTVELFPCSMENKLVDRSWSQLLLLKAGHRLSVGLRAYLHGAQDAYRDWELSYPNTTSFGLFLVKPDNPWE | 137 |
| 人類4-1BBL-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE | 138 |
| 鼠類OX40L-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDSSSPAKDPPIQRLRGAVTRCEDGQLFISSYKNEYQTMEVQNNSVVIKCDGLYIIYLKGSFFQEVKIDLHFREDHNPISIPMLNDGRRIVFTVVASLAFKDKVYLTVNAPDTLCEHLQINDGELIVVQLTPGYCAPEGSYHSTVNQVPL | 139 |
| 人類OX40L-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDMVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL | 140 |
| 鼠類LIGHT-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDLHQRLGDIVAHLPDGGKGSWEKLIQDQRSHQANPAAHLTGANASLIGIGGPLLWETRLGLAFLRGLTYHDGALVTMEPGYYYVYSKVQLSGVGCPQGLANGLPITHGLYKRTSRYPKELELLVSRRSPCGRANSSRVWWDSSFLGGVVHLEAGEEVVVRVPGNRLVRPRDGTRSYFGAFMV | 141 |
| 鼠類CD30-MVP | VGTM | D4 | MSALLTAAGLLFLGMLQAFPTDRPLKTTCAGDLSHYPGEAARNCCYQCPSGLSPTQPCPRGPAHCRKQCAPDYYVNEDGKCTACVTCLPGLVEKAPCSGNSPRICECQPGMHCCTPAVNSCARCKLHCSGEEVVKSPGTAKKDTICELPSSGSGPNCSNPGDRKTLTSHATPQAMPTLESPANDSARSLLPMRVTNLVQEDATELVKVPESSSSKAREPSPDPGNAEKNMTLELPSPGTLPDISTSENSKEPASTASTLSLVVDAWTSSRMQPTSPLSTGTPFLDPGIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 142 |
| 鼠類CD30L-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDQKKDSTPNTTEKAPLKGGNCSEDLFCTLKSTPSKKSWAYLQVSKHLNNTKLSWNEDGTIHGLIYQDGNLIVQFPGLYFIVCQLQFLVQCSNHSVDLTLQLLINSKIKKQTLVTVCESGVQSKNIYQNLSQFLLHYLQVNSTISVRVDNFQYVDTNTFPLDNVLSVFLYSSSD | 143 |
| 鼠類CD2-MVP | VGTM | D4 | MKCKFLGSFFLLFSLSGKGADCRDNETIWGVLGHGITLNIPNFQMTDDIDEVRWVRRGTLVAEFKRKKPPFLISETYEVLANGSLKIKKPMMRNDSGTYNVMVYGTNGMTRLEKDLDVRILERVSKPMIHWECPNTTLTCAVLQGTDFELKLYQGETLLNSLPQKNMSYQWTNLNAPFKCEAINPVSKESKMEVVNCPEKGLSFYDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 144 |
| 鼠類CD27-MVP | VGTM | D4 | MAWPPPYWLCMLGTLVGLSATLAPNSCPDKHYWTGGGLCCRMCEPGTFFVKDCEQDRTAAQCDPCIPGTSFSPDYHTRPHCESCRHCNSGFLIRNCTVTANAECSCSKNWQCRDQECTECDPPLNPALTRQPSETPSPQPPPTHLPHGTEKPSWPLHRQLPNSTVYSQRSSHRPLCSSDCIRIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 145 |
| 鼠類CD70-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDSKQQQRLLEHPEPHTAELQLNLTVPRKDPTLRWGAGPALGRSFTHGPELEEGHLRIHQDGLYRLHIQVTLANCSSPGSTLQHRATLAVGICSPAAHGISLLRGRFGQDCTVALQRLTYLVHGDVLCTNLTLPLLPSRNADETFFGVQWICP | 146 |
| 鼠類ICOSL-MVP | VGTM | D4 | MQLKCPCFVSLGTRQPVWKKLHVSSGFFSGLGLFLLLLSSLCAASAETEVGAMVGSNVVLSCIDPHRRHFNLSGLYVYWQIENPEVSVTYYLPYKSPGINVDSSYKNRGHLSLDSMKQGNFSLYLKNVTPQDTQEFTCRVFMNTATELVKILEEVVRLRVAANFSTPVISTSDSSNPGQERTYTCMSKNGYPEPNLYWINTTDNSLIDTALQNNTVYLNKLGLYDVISTLRLPWTSRGDVLCCVENVALHQNITSISQAESFTGNNTKNPQETHNNELKDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 147 |
| 鼠類ICOS-MVP | VGTM | D4 | MKPYFCRVFVFCFLIRLLTGEINGSADHRMFSFHNGGVQISCKYPETVQQLKMRLFREREVLCELTKTKGSGNAVSIKNPMLCLYHLSNNSVSFFLNNPDSSQGSYYFCSLSIFDPPPFQERNLSGGYLHIYESQLCCQLKLDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 148 |
| 鼠類GITRL-MVP | NA 3 | NA 4 | MYTDIEMNRLGKNPNQKIITIGSICMVTGIVSLMLQIGNMISIWVSHSIHTGNQHQSEPISNTNFLTEKAVASVKLAGNSSLCPINDTSLKPTAIESCMVKFELSSSKWHMTSPKPHCVNTTSDGKLKILQSGTYLIYGQVIPVDKKYIKDNAPFVVQIYKKNDVLQTLMNDFQILPIGGVYELHAGDNIYLKFNSKDHIQKTNTYWGIILMPDLPFIS | 149 |
| 鼠類GITR-MVP | VGTM | D4 | MGAWAMLYGVSMLCVLDLGQPSVVEEPGCGPGKVQNGSGNNTRCCSLYAPGKEDCPKERCICVTPEYHCGDPQCKICKHYPCQPGQRVESQGDIVFGFRCVACAMGTFSAGRDGHCRLWTNCSQFGFLTMFPGNKTHNAVCIPEPLPTEQYGHIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK* | 150 |
| 鼠類4-1BB-MVP | VGTM | D4 | MGNNCYNVVVIVLLLVGCEKVGAVQNSCDNCQPGTFCRKYNPVCKSCPPSTFSSIGGQPNCNICRVCAGYFRFKKFCSSTHNAECECIEGFHCLGPQCTRCEKDCRPGQELTKQGCKTCSLGTFNDQNGTGVCRPWTNCSLDGRSVLKTGTTEKDVVCGPPVVSFSPSTTISVTPEGGPGGHSLQVLTDIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 151 |
| 鼠類OX40-MVP | VGTM | D4 | MYVWVQQPTALLLLGLTLGVTARRLNCVKHTYPSGHKCCRECQPGHGMVSRCDHTRDTLCHPCETGFYNEAVNYDTCKQCTQCNHRSGSELKQNCTPTQDTVCRCRPGTQPRQDSGYKLGVDCVPCPPGHFSPGNNQACKPWTNCTLSGKQTRHPASDSLDAVCEDRSLLATLLWETQRPTFRPTTVQSTTVWPRTSELPSPPTLVTPEGPADIIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITHSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK | 152 |
此實例說明PD-1-MVP及其在參與目標細胞及腫瘤對照小鼠模型方面之功能之表徵。
檢測PD-1-MVP是否可選擇性結合至表現其同源配位體PD-L1/PD-L2之目標細胞。藉由用三聚體PD-1融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生PD-1-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體PD-1顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之PD-1-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。PD-1-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有280±60個PD-1複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 8A)。因此，D4顯示構築體可有效地在IC-MVP上呈現呈寡聚形式之PD-1之數百個複本。
為確認PD-1-MVP顯示功能性PD-1，測試PD-1-MVP是否可選擇性地結合至表現PD-1之同源配位體PD-L1或PD-L2之目標細胞(
圖 8B 至圖 8E)。首先，藉由用表現PD-L1之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。經轉染之細胞隨後用抗PD-L1抗體染色以區別PD-L1陽性細胞(PD-L1+)與PD-L1陰性細胞(PD-L1-)。隨後，用螢光染料標記PD-1-MVP，將經轉染之細胞用標記之PD-1-MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 8B)。結果展示螢光標記之PD-1-MVP結合引起PD-L1+細胞相比於PD-L1-細胞更顯著的較高螢光偏移(圖8B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(圖8B，下圖)。此證明，PD-1-MVP顯示功能性PD-1，其可選擇性地結合於目標細胞上之PD-L1。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 8C)。在此情況下，經PD-L1轉染之S293細胞首先與未標記之PD-1-MVP培育以允許PD-1-MVP結合至目標細胞。接著MVP-細胞混合物用螢光標記之抗PD-1及抗PD-L1抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查PD-L1+細胞及PD-L1-細胞上之PD-1染色圖案。觀測到，相當大一部分之PD-L1+細胞亦為PD-1陽性，如藉由PD-L1+細胞自PD-1-背景細胞中1對數PD-1染色轉移所例示(
圖 8C)。用抗PD-1抗體單一染色並不與PD-L1-MVP結合至目標細胞相競爭，且經PD-L1轉染之S293細胞為PD-L陰性。此等結果指示PD-1-MVP顯示功能性PD-1。使用類似方法，其表明在兩種類型之具有或不具有染料標記之結合分析中，PD-1-MVP可選擇性地結合至表現PD-L2之目標細胞(
圖 8D 、圖 8E)。總體而言，產生顯示高複本數之功能性PD-1蛋白質之PD-1-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源配位體PD-L1或PD-L2之目標細胞。
用
PD
-
1
-
MVPs
及其他
IC
-
MVPs
進行檢查點阻斷
活體內T細胞活化係藉由多樣群組之抑制性免疫檢查點調節，該等抑制性免疫檢查點包括PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3及許多其他檢查點，如藉由描繪T細胞上之抑制性免疫檢查點及其在包括腫瘤細胞之抗原呈現細胞上之配位體的示意圖所說明(
圖 9A)。此類調節對於將效應T細胞維持在抑制狀態下且防止非預期活化而言為重要的。在此等路徑中，許多已顯示由癌細胞採用以抑制腫瘤靶向T細胞之功能(
圖 9B)。靶向PD-1或CTLA-4之抗體可有效地阻斷癌細胞介導之此等抑制性檢查點信號且活化抗腫瘤T細胞用於癌症療法(
圖 9C)。由於其表明PD1-MVPs可選擇性結合至表現PD-L1及PD-L2之目標細胞(
圖 8A 至圖 8E)，PD1-MVPs可用於阻斷癌細胞上之PD-L1/PDL-2且防止其與腫瘤靶向T細胞上之PD-1分子相互作用(
圖 9D)。因此，PD-1-MVPs可用於治療性阻斷用於癌症療法之抑制性檢查點信號。
藉由
PD
-
1
-
MVP
s
抑制小鼠之腫瘤生長
為判定PD1-MVPs是否可控制黑色素瘤癌症，檢驗PD1-MVPs是否可結合於在癌細胞上表現之PD-L1。如藉由FACS分析所測定，小鼠B16F0 (非轉移性)及小鼠B16F10 (轉移性)黑色素瘤細胞表現高量之PD-L1 (
圖 10A 、圖 10B)且可分別有效地結合至螢光染料標記之PD1-MVPs (
圖 10C 、圖 10D)。此等結果證實，PD-1-MVPs可有效地結合至PD-L1陽性B16F0及B16F10黑色素瘤細胞。患有B16F0黑色素瘤腫瘤之小鼠用靜脈內遞送之PD1-MVPs處理。此等小鼠在腫瘤植入後第7天開始每三天接受一次5×10
10個PD-1-MVP處理，總共5劑量(
圖 11A)。PD1-MVPs顯著減小腫瘤生長(
圖 11B)且延長患有B16F0黑色素瘤腫瘤之小鼠的存活期(
圖 11C)。類似地，在腫瘤植入後第7天開始，每兩天用5×10
10個PD1-MVP處理攜帶B16F10黑色素瘤腫瘤之小鼠，共5次處理(
圖 12A)，且結果指示PD1-MVPs顯著地降低小鼠中B16F10腫瘤之生長(
圖 12B)。最後，如由FACS染色及分析指示MC38細胞(小鼠結腸癌細胞株)顯示表現高量之PD-L1 (
圖 13A)，且有效地結合至螢光染料標記之PD1-MVPs (
圖 13B)。類似地，在腫瘤植入後第7天開始，每兩天用5×10
10個PD-1-MVP處理攜帶MC38結腸腺癌腫瘤之小鼠，共5次處理(
圖 13C)，且結果顯示PD-1-MVPs顯著地降低小鼠中MC38腫瘤之生長(
圖 13D)。此等結果一起表明，PD-1-MVPs可特異性結合於表現同源配位體PD-L1及PD-L2之癌細胞且抑制多個小鼠腫瘤模型中之腫瘤發展。因此，顯示PD1-MVPs代表用於癌症之新穎多價檢查點阻斷治療劑，其可阻斷或減弱癌細胞及腫瘤靶向T細胞上表現之抑制性檢查點所介導的抑制性信號。
實例 4 . 抑制性 IC - MVP 對發炎之控制
此實例說明PD-L1-MVP及2B4-MVP及其在參與目標細胞及控制小鼠中之發炎反應中之功能之分析。
使用
IC
-
MVP
模擬抑制性檢查點信號傳導
在各種發炎情形期間，免疫系統常規地接合抑制免疫檢查點以防止自體反應性免疫細胞。不受控制的發炎反應可導致身體之急性或慢性損傷。舉例而言，在自體免疫性、急性及慢性發炎性病狀期間，T細胞可經活化以在不存在所需抑制性檢查點信號，諸如PD-L1/PD-1信號傳導之情況下損傷人體之自身組織或器官(
圖 14A)。IC-MVP可用於模擬此等缺失抑制性免疫檢查點信號。舉例而言，PD-L1-MVP可用於接合自體反應性T細胞上之PD-1分子且使此類T細胞不活化(
圖 14B)。因此，IC-MVP (諸如PD-L1-MVP)可用於在急性及慢性發炎病狀期間不活化T細胞及其他免疫細胞。
PD
-
L1
-
MVP
之產生及表徵
藉由用三聚體PD-L1融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生PD-L1-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體PD-L1顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之PDL1-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。PDL1-MVP以各種寡聚形式顯示每粒子有6600±2500個PD-L1複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 15A)。因此，D4顯示構築體可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之PD-L1之數千個複本。
為確認PDL1-MVP顯示功能性PD-L1，測試PDL1-MVP是否可選擇性地結合至表現PD-1 (其同源受體)之目標細胞(圖15B)。首先，藉由用表現PD-1之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗PD-1抗體將經轉染之細胞染色以區別PD-1+與PD-1-細胞。隨後，用螢光染料標記PD-L1-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 15B)。結果展示標記之PDL1-MVP結合在PD-1+細胞中引起相比於PD-1-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 15B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 15B，下圖)。此結果證明，PD-L1-MVP顯示功能性PD-L1，且可選擇性地結合於PD-1陽性目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 15C)。在此情況下，經PD-1轉染之細胞首先與未標記之PD-L1-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗PD-1及抗PD-L1抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查PD-1+細胞及PD-1-細胞上之PD-L1染色圖案。觀測到，相當大一部分之PD-1+細胞亦為PD-L1陽性，如藉由PD-1+細胞自PD-1-背景細胞中1對數PD-1染色轉移所例示(
圖 15C)。此等結果證實PD-L1-MVP顯示功能性PD-L1。總體而言，產生顯示高複本數之功能性PD-L1蛋白質之PDL1-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體PD-1之目標細胞。
藉由
PD
-
L1
-
MVP
抑制小鼠之
ARDS
為測試PD-L1-MVP之抑制性檢查點功能，急性呼吸窘迫症候群(ARDS)係用作發炎模型以檢查PDL1-MVP是否可用於控制及減少由此類全身性發炎引起之損害。引起ARDS之過度促炎性反應可藉由鐸樣受體(TLR)引發及驅動，其識別諸如脂多糖(LPS)、細菌脂蛋白及非甲基化CpG DNA之病原性衍生成分，引起全身性免疫反應快速遞增。此類病狀可在LPS誘導之全身性發炎之小鼠模型中部分概括。用致死劑量之LPS (6 mg/kg)腹膜內注射攻擊小鼠且經鼻內遞送之IC-MVP進行處理。小鼠最初在LPS攻擊之後16小時接受處理且接著接受經鼻內遞送之PD-L1-MVP每日處理(
圖 16A)。在此致死模型中，未經處理之小鼠在72小時內達到實驗指標(
圖 16B)。若IC-MVP處理可使小鼠免於死亡，則其表明IC-MVP可有效地減弱由LPS誘導之全身性發炎。實際上，觀測到PD-L1-MVP處理可使5隻小鼠中之3隻免於死亡(
圖 16B)，其為60%的挽救率，表明PD-L1-MVP可有效地抑制由LPS誘導之全身性免疫反應。
2B4
-
MVP
之產生及表徵
藉由用三聚體PD-L1融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生2B4-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體2B4顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之2B4-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。PD-L1-MVP以各種寡聚形式顯示每粒子有1300±300個2B4複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 17A)。因此，D4顯示構築體可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之2B4之數千個複本。
為確認2B4-MVP顯示功能性2B4，測試2B4-MVP是否可選擇性地結合至表現CD48 (其同源受體)之目標細胞(
圖 17B)。經CD48轉染之細胞首先與未標記之2B4-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD48及抗2B4抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD48+細胞及CD48-細胞上之2B4染色圖案。相當大一部分之CD48+細胞亦為2B4陽性，如藉由CD48+細胞自CD48-背景細胞中1對數2B4染色轉移所例示(
圖 17B)。此等結果指示2B4-MVP顯示功能性2B4。總體而言，產生顯示高複本數之功能性2B4蛋白質之2B4-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD48之目標細胞。
藉由
2B4
-
MVP
抑制小鼠之
ARDS
為測試2B4-MVP之抑制性檢查點功能，急性呼吸窘迫症候群(ARDS)係用作全身性發炎模型以檢查2B4-MVP是否可用於控制及減少由此類全身性發炎引起之損害。用致死劑量之LPS (6 mg/kg)腹膜內注射攻擊小鼠且經鼻內遞送之2B4-MVP進行處理。小鼠最初在LPS攻擊之後16小時接受處理且接著接受經鼻內遞送之2B4-MVP每日處理(
圖 18A)。在此致死模型中，未經處理之小鼠在96小時內達到實驗指標(
圖 18B)。若2B4-MVP處理可使小鼠免於死亡，則其表明2B4-MVP可有效地減弱由LPS誘導之全身性發炎。實際上，該等結果指示2B4-MVP處理可使5隻小鼠中之3隻免於死亡(
圖 18B)，其為60%的挽救率，表明2B4-MVP可有效地抑制由LPS誘導之全身性免疫反應。
實例 5 . 顯示各種抑制性免疫檢查點之 IC-MVP
產生顯示各種抑制性免疫檢查點之IC-MVP清單，且其組合物藉由測定顯示於VLP中之每一者上的免疫檢查點分子之複本進行表徵。此實例亦展現IC-MVP與其表現同源配位體或受體之目標細胞之特異性結合。IC-MVP之清單包括PDL2-MVP、CTLA4-MVP、CD80-MVP、CD86-MVP、GALECTIN3-MVP、LAG3-MVP、FGL1-MVP、HVEM-MVP、BTLA-MVP、CD160-MVP、CD48-MVP、CD112-MVP、TIGIT-MVP、CD155-MVP、TIM3-MVP及Ceacam1-MVP。
PD
-
L2
-
MVP
組合物及對表現
PD
-
1
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體PD-L2融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生PDL2-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體PD-L2顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之PDL2-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。PDL2-MVP以寡聚形式顯示每MVP有2100±500個PD-L2複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 19A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之PD-L2之數千個複本。
為確認PD-L2-MVP顯示功能性PD-L2，測試PDL2-MVP是否可選擇性地結合至表現PD-1 (其同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現PD-1之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗PD-1抗體將經轉染之細胞染色以區別PD-1+與PD-1-細胞。隨後，用螢光染料標記PD-L2-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 19B)。結果展示標記之PD-L2-MVP結合在PD-1+細胞中引起相比於PD-1-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 19B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 19B，下圖)。結果證明，PD-L2-MVP顯示功能性PD-L2，且可選擇性地結合於目標細胞之PD-1。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 19C)。在此情況下，經PD-1轉染之細胞首先與未標記之PD-L2-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗PD-1及抗PD-L2抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查PD-1+細胞及PD-1-細胞上之PD-L2染色圖案。觀測到，PD-1+細胞亦為PD-L2陽性，如藉由PD-1+細胞自PD-1-背景細胞中2對數PD-L2染色轉移所例示(
圖 19C)。用抗PD-1抗體單一染色並不與PDL2-MVP結合至目標細胞相競爭，且經PD-1轉染之S293細胞為PD-L2陰性。此等結果證實PD-L2-MVP顯示功能性PD-L2。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之PDL2-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體PD-1之目標細胞。
CTLA4
-
MVP
組合物及對表現
CD80
/
CD86
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CTLA-4融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CTLA4-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CTLA-4顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CTLA-4-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CTLA-4-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有290±80個CTLA-4複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 20A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CTLA-4之數百個複本。
為確認CTLA4-MVP顯示功能性CTLA-4，測試CTLA-4-MVP是否可選擇性地結合至表現CD80 (其同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD80之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD80抗體將經轉染之細胞染色以區別CD80+與CD80-細胞。隨後，用螢光染料標記CTLA4-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 20B)。結果展示標記之CTLA-4-MVP結合在CD80+細胞中引起相比於CD80-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 20B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 20B，下圖)。此結果證明，CTLA4-MVP顯示功能性CTLA-4，且可選擇性地結合於目標細胞之CD80。
此結果經由替代染色方法進一步驗證。在此情況下，經CD80轉染之細胞首先與未標記之CTLA4-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD80及抗CTLA-4抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD80+細胞及CD80-細胞上之CTLA-4染色圖案。該等結果表示CD80+細胞亦為CTLA4陽性，如藉由CD80+細胞自CD80-背景細胞中2對數CTLA-4染色轉移所例示(
圖 20C)。用抗CD80抗體單一染色並不與CTLA4-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD80轉染之S293細胞為CTLA4陰性。此等結果證實CTLA4-MVP顯示功能性CTLA-4。
亦測試CTLA-4-MVP是否可選擇性結合至表現CTLA-4之另一同源受體CD86之目標細胞。首先，藉由用表現CD86之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD86抗體將經轉染之細胞染色以區別CD86+與CD86-細胞。隨後，用螢光染料標記CTLA-4-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 20D)。結果展示標記之CTLA-4-MVP結合在CD86+細胞中引起相比於CD86-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 20D，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 20D，下圖)。此結果證明，CTLA4-MVP顯示功能性CTLA-4，且可選擇性地結合於目標細胞之CD86。
此結果經由替代染色方法進一步驗證。在此情況下，經CD86轉染之細胞首先與未標記之CTLA4-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD86及抗CTLA-4抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD86+細胞及CD86-細胞上之CTLA-4染色圖案。該等結果表示CD86+細胞亦為CTLA-4陽性，如藉由CD86+細胞自CD86-背景細胞中2對數CTLA-4染色轉移所例示(
圖 20E)。用抗CD86抗體單一染色並不與CTLA-4-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD86轉染之S293細胞為CTLA-4陰性。此等結果證實CTLA4-MVP顯示功能性CTLA-4。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CTLA4-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD80或CD86之目標細胞。
CD80
-
MVP
組合物及對表現
CTLA
-
4
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD80融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD80-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD80顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD80-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD80-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有2300±800個CD80複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 21A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD80之數百個複本。
為確認CD80-MVP顯示功能性CD80，測試CD80-MVP是否可選擇性地結合至表現CTLA-4 (CD80之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CTLA-4之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CTLA-4抗體將經轉染之細胞染色以區別CTLA-4+與CTLA-4-細胞。隨後，用螢光染料標記CD80-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 21B)。結果展示標記之CD80-MVP結合在CTLA-4+細胞中引起相比於CTLA-4-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 21B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 21B，下圖)。此結果證明，CD80-MVP顯示功能性CD80，且可選擇性地結合於目標細胞之CTLA-4。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 21C)。在此情況下，經CTLA-4轉染之細胞首先與未標記之CD80-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CTLA-4及抗CD80抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CTLA-4+細胞及CTLA-4-細胞上之CD80染色圖案。該等結果表示CTLA-4+細胞亦為CD80陽性，如藉由CTLA-4+細胞自CTLA-4-背景細胞中0.5對數CD80染色轉移所例示(
圖 21C)。用抗CTLA-4抗體單一染色並不與CD80-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CTLA-4轉染之S293細胞為CD80陰性。此等結果證實CD80-MVP顯示功能性CD80。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD80-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CTLA-4之目標細胞。
CD86
-
MVP
組合物及對表現
CTLA
-
4
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD86融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD86-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD86顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD86-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD86-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有眾多個CD86複本，此由西方墨點分析所確定(
圖 22A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD86。
為確認CD86-MVP顯示功能性CD86，測試CD86-MVP是否可選擇性地結合至表現CTLA-4 (CD86之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CTLA-4之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CTLA-4抗體將經轉染之細胞染色以區別CTLA-4+與CTLA-4-細胞。隨後，用螢光染料標記CD86-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 22B)。結果展示標記之CD86-MVP結合在CTLA-4+細胞中引起相比於CTLA-4-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 22B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 22B，下圖)。此結果證明，CD86-MVP顯示功能性CD86，且可選擇性地結合於目標細胞之CTLA-4。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 22C)。在此情況下，經CTLA-4轉染之細胞首先與未標記之CD86-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CTLA-4及抗CD86抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CTLA-4+細胞及CTLA-4-細胞上之CD86染色圖案。該等結果表示CTLA-4+細胞亦為CD86陽性，如藉由CTLA-4+細胞自CTLA-4-背景細胞中1對數CD86染色轉移所例示(
圖 22C)。用抗CTLA-4抗體單一染色並不與CD86-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CTLA-4轉染之S293細胞為CD86陰性。此等結果證實CD86-MVP顯示功能性CD86。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD86-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CTLA-4之目標細胞。
半乳糖凝集素
3
-
MVP
組合物及對表現
LAG
-
3
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體半乳糖凝集素-3融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生半乳糖凝集素3-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體半乳糖凝集素-3顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之半乳糖凝集素-3-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。半乳糖凝集素3-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有630±260個半乳糖凝集素-3複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 23A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之半乳糖凝集素-3之數百個複本。
為確認半乳糖凝集素-3-MVP顯示功能性半乳糖凝集素-3，測試半乳糖凝集素3-MVP是否可選擇性地結合至表現LAG-3 (半乳糖凝集素-3之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現LAG-3之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗LAG-3抗體將經轉染之細胞染色以區別LAG-3+與LAG-3-細胞。隨後，用螢光染料標記半乳糖凝集素-3-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 23B)。結果展示標記之半乳糖凝集素3-MVP結合在LAG-3+細胞中引起相比於LAG-3-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 23B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 23B，下圖)。此結果證明，半乳糖凝集素3-MVP顯示功能性半乳糖凝集素-3，且可選擇性地結合於目標細胞之LAG-3。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 23C)。在此情況下，經LAG-3轉染之細胞首先與未標記之半乳糖凝集素3-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗LAG-3及抗半乳糖凝集素-3抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查LAG-3+細胞及LAG-3-細胞上之半乳糖凝集素-3染色圖案。該等結果表示LAG-3+細胞亦為半乳糖凝集素-3陽性，如藉由LAG-3+細胞自LAG-3-背景細胞中1對數半乳糖凝集素-3染色轉移所例示(
圖 23C)。用抗LAG-3抗體單一染色並不與半乳糖凝集素3-MVP結合至目標細胞相競爭，且經LAG-3轉染之S293細胞為半乳糖凝集素-3陰性。此等結果證實半乳糖凝集素3-MVP顯示功能性半乳糖凝集素-3。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之半乳糖凝集素3-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現半乳糖凝集素-3同源受體LAG-3之目標細胞。
LAG3
-
MVP
組合物及對表現半乳糖凝集素
-
3
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體LAG-3融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生LAG3-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體LAG-3顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之LAG3-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。LAG-3-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有920±250個LAG-3複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 24A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之LAG-3之數百個複本。
為確認LAG3-MVP顯示功能性LAG-3，測試LAG3-MVP是否可選擇性地結合至表現半乳糖凝集素-3 (LAG-3之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現半乳糖凝集素-3之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗半乳糖凝集素-3抗體將經轉染之細胞染色以區別半乳糖凝集素-3+與半乳糖凝集素-3-細胞。隨後，用螢光染料標記LAG3-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 24B)。結果展示標記之LAG3-MVP結合在半乳糖凝集素-3+細胞中引起相比於半乳糖凝集素-3-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 24B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 24B，下圖)。此結果證明，LAG3-MVP顯示功能性LAG-3，且可選擇性地結合於目標細胞之半乳糖凝集素-3。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 24C)。在此情況下，經半乳糖凝集素-3轉染之細胞首先與未標記之LAG3-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗半乳糖凝集素-3及抗LAG-3抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查半乳糖凝集素-3+細胞及半乳糖凝集素-3-細胞上之LAG-3染色圖案。該等結果表示半乳糖凝集素-3+細胞亦為LAG-3陽性，如藉由半乳糖凝集素-3+細胞自半乳糖凝集素-3-背景細胞中3對數LAG-3染色轉移所例示(
圖 24C)。用抗LAG-3抗體單一染色並不與LAG3-MVP結合至目標細胞相競爭，且經半乳糖凝集素-3轉染之S293細胞為LAG-3陰性。此等結果證實LAG3-MVP顯示功能性LAG-3。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之LAG3-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體半乳糖凝集素-3之目標細胞。
FGL1
-
MVP
組合物及對表現
LAG
-
3
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體FGL-1融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生FGL1-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體FGL-1顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之FGL-1-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。FGL-1-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有1100±600個FGL-1複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 25A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之FGL-1之數百個複本。
為確認FGL1-MVP顯示功能性FGL-1，測試FGL1-MVP是否可選擇性地結合至表現LAG-3 (FGL-1之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現LAG-3之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗LAG-3抗體將經轉染之細胞染色以區別LAG-3+與LAG-3-細胞。隨後，用螢光染料標記FGL1-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 25B)。結果展示標記之FGL1-MVP結合在LAG-3+細胞中引起相比於LAG-3-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 25B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 25B，下圖)。此結果證明，FGL1-MVP顯示功能性FGL-1，且可選擇性地結合於目標細胞之LAG-3。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 25C)。在此情況下，經LAG-3轉染之細胞首先與未標記之FGL1-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗LAG-3及抗FGL-1抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查LAG-3+細胞及LAG-3-細胞上之FGL-1染色圖案。該等結果表示LAG-3+細胞亦為FGL-1陽性，如藉由LAG-3+細胞自LAG-3-背景細胞中0.5對數FGL-1染色轉移所例示(
圖 25C)。用抗LAG-3抗體單一染色並不與FGL-1-MVP結合至目標細胞相競爭，且經LAG-3轉染之S293細胞為FGL-1陰性。此等結果證實FGL1-MVP顯示功能性FGL-1。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之FGL1-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體LAG-3之目標細胞。
LAG3
-
MVP
組合物及對表現
FGL
-
1
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體LAG-3融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生LAG3-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體LAG-3顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之LAG-3-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。LAG-3-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有920±250個LAG-3複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 26A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之LAG-3之數百個複本。
為確認LAG3-MVP顯示功能性LAG-3，測試LAG3-MVP是否可選擇性地結合至表現FGL-1 (LAG-3之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現FGL-1之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗FGL-1抗體將經轉染之細胞染色以區別FGL-1+與FGL-1-細胞。隨後，用螢光染料標記LAG-3-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 26B)。結果展示標記之LAG3-MVP結合在FGL-1+細胞中引起相比於FGL-1-細胞稍微較高之螢光偏移(
圖 26B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 26B，下圖)。此結果證明，LAG3-MVP顯示功能性LAG-3，且可選擇性地結合於目標細胞之FGL-1。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 26C)。在此情況下，經FGL-1轉染之細胞首先與未標記之LAG-3-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗FGL-1及抗LAG-3抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查FGL-1+細胞及FGL-1-細胞上之LAG-3染色圖案。該等結果表示FGL-1+細胞亦為LAG-3陽性，如藉由FGL-1+細胞自FGL-1-背景細胞中0.5對數LAG-3染色轉移所例示(
圖 26C)。用抗FGL-1抗體單一染色並不與LAG3-MVP結合至目標細胞相競爭，且經FGL-1轉染之S293細胞為LAG-3陰性。此等結果證實LAG3-MVP顯示功能性LAG-3。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之LAG3-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體FGL-1之目標細胞。
HVEM
-
MVP
組合物及對表現
BTLA
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體HVEM融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生HVEM-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體HVEM顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之HVEM-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。HVEM-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有7200個HVEM複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 27A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之HVEM之數百個複本。
為確認HVEM-MVP顯示功能性HVEM，測試HVEM-MVP是否可選擇性地結合至表現BTLA (HVEM之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現BTLA之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。經BTLA轉染之細胞隨後與未標記之HVEM-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗BTLA及抗HVEM抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查BTLA+細胞及BTLA-細胞上之HVEM染色圖案。該等結果表示BTLA+細胞亦為HVEM陽性，如藉由BTLA+細胞自BTLA-背景細胞中0.5對數HVEM染色轉移所例示(
圖 27B)。用抗BTLA抗體單一染色並不與HVEM-MVP結合至目標細胞相競爭，且經BTLA轉染之S293細胞為HVEM陰性。此等結果證實HVEM-MVP顯示功能性HVEM。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之HVEM-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體BTLA之目標細胞。
BTLA
-
MVP
組合物及對表現
HVEM
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體BTLA融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生BTLA-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體BTLA顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之BTLA-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。BTLA-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有860±140個BTLA複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 28A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之BTLA之數百個複本。
為確認BTLA-MVP顯示功能性BTLA，測試BTLA-MVP是否可選擇性地結合至表現HVEM (BTLA之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現HVEM之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗HVEM抗體將經轉染之細胞染色以區別HVEM+與HVEM-細胞。隨後，用螢光染料標記BTLA-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 28B)。結果展示標記之BTLA-MVP結合在HVEM+細胞中引起相比於HVEM-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 28B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 28B，下圖)。此結果證明，BTLA-MVP顯示功能性BTLA，且可選擇性地結合於目標細胞之HVEM。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 28C)。在此情況下，經HVEM轉染之細胞首先與未標記之BTLA-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗HVEM及抗BTLA抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查HVEM+細胞及HVEM-細胞上之BTLA染色圖案。該等結果表示HVEM+細胞亦為BTLA陽性，如藉由HVEM+細胞自HVEM-背景細胞中1對數BTLA染色轉移所例示(
圖 28C)。用抗HVEM抗體單一染色並不與BTLA-MVP結合至目標細胞相競爭，且經HVEM轉染之S293細胞為BTLA陰性。此等結果證實BTLA-MVP顯示功能性BTLA。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之BTLA-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體HVEM之目標細胞。
CD160
-
MVP
組合物及對表現
HVEM
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD160融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD160-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD160顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD160-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD160-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有2400±1000個CD160複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 29A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD160之數百個複本。
為確認CD160-MVP顯示功能性CD160，測試CD160-MVP是否可選擇性地結合至表現HVEM (CD160之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現HVEM之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗HVEM抗體將經轉染之細胞染色以區別HVEM+與HVEM-細胞。隨後，用螢光染料標記CD160-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 29B)。結果展示標記之CD160-MVP結合在HVEM+細胞中引起相比於HVEM-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 29B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 29B，下圖)。此結果證明，CD160-MVP顯示功能性CD160，且可選擇性地結合於目標細胞之HVEM。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 29C)。在此情況下，經HVEM轉染之細胞首先與未標記之CD160-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗HVEM及抗CD160抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查HVEM+細胞及HVEM-細胞上之CD160染色圖案。該等結果表示HVEM+細胞亦為CD160陽性，如藉由HVEM+細胞自HVEM-背景細胞中0.5對數CD160染色轉移所例示(
圖 29C)。用抗HVEM抗體單一染色並不與CD160-MVP結合至目標細胞相競爭，且經HVEM轉染之S293細胞為CD160陰性。此等結果證實CD160-MVP顯示功能性CD160。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD160-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體HVEM之目標細胞。
CD48
-
MVP
組合物及對表現
2B4
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD48融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD48-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD48顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD48-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD48-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有600±400個CD48複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 30A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD48之數百個複本。
為確認CD48-MVP顯示功能性CD48，測試CD48-MVP是否可選擇性地結合至表現2B4 (CD48之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現2B4之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗2B4抗體將經轉染之細胞染色以區別2B4+與2B4-細胞。隨後，用螢光染料標記CD48-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 30B)。結果展示標記之CD48-MVP結合在2B4+細胞中引起相比於2B4-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 30B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 30B，下圖)。此結果證明，CD48-MVP顯示功能性CD48，且可選擇性地結合於目標細胞之2B4。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 30C)。在此情況下，經2B4轉染之細胞首先與未標記之CD48-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗2B4及抗CD48抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查2B4+細胞及2B4-細胞上之CD48染色圖案。該等結果表示2B4+細胞亦為CD48陽性，如藉由2B4+細胞自2B4-背景細胞中0.5對數CD48染色轉移所例示(
圖 30C)。用抗2B4抗體單一染色並不與CD48-MVP結合至目標細胞相競爭，且經2B4轉染之S293細胞為CD48陰性。此等結果證實CD48-MVP顯示功能性CD48。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD48-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體2B4之目標細胞。
CD112
-
MVP
組合物及對表現
TIGIT
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD112融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD112-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD112顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD112-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD112-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有220±90個CD112複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 31A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD112之數百個複本。
為確認CD112-MVP顯示功能性CD112，測試CD112-MVP是否可選擇性地結合至表現TIGIT (CD112之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現TIGIT之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗TIGIT抗體將經轉染之細胞染色以區別TIGIT+與TIGIT-細胞。隨後，用螢光染料標記CD112-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 31B)。結果展示標記之CD112-MVP結合在TIGIT+細胞中引起相比於TIGIT-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 31B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 31B，下圖)。此結果證明，CD112-MVP顯示功能性CD112，且可選擇性地結合於目標細胞之TIGIT。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD112-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體TIGIT之目標細胞。
TIGIT
-
MVP
組合物及對表現
CD112
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體TIGIT融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生TIGIT-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體TIGIT顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之TIGIT-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。TIGIT-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有2300±600個TIGIT複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 32A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之TIGIT之數百個複本。
為確認TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT，測試TIGIT-MVP是否可選擇性地結合至表現CD112 (TIGIT之一種同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD112之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD155抗體將經轉染之細胞染色以區別CD112+與CD112-細胞。隨後，用螢光染料標記TIGIT-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合。結果展示標記之TIGIT-MVP結合在CD112+細胞中引起相比於CD112-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 32B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少三倍(
圖 32B，下圖)。此結果證明，TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT，且可選擇性地結合於目標細胞之CD112。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 32C)。在此情況下，經CD112轉染之細胞首先與未標記之TIGIT-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD112及抗TIGIT抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD112+細胞及CD112-細胞上之TIGIT染色圖案。該等結果表示CD112+細胞亦為TIGIT陽性，如藉由CD112+細胞自CD112-背景細胞中二對數TIGIT染色轉移所例示(
圖 32C)。用抗CD112抗體單一染色並不與TIGIT-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD112轉染之S293細胞為TIGIT陰性。此等結果證實TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之TIGIT-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD112之目標細胞。
CD155
-
MVP
組合物及對表現
TIGIT
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD155融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD155-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD155顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD155-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD155-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有3300±400個TIGIT複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 33A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD155之數千個複本。
為確認CD155-MVP顯示功能性CD155，測試CD155-MVP是否可選擇性地結合至表現TIGIT (CD155之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現TIGIT之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD155抗體將經轉染之細胞染色以區別CD155+與CD155-細胞。隨後，用螢光染料標記CD155-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 33B)。結果展示標記之CD155-MVP結合在TIGIT+細胞中引起相比於TIGIT-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 33B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少三倍(
圖 33B，下圖)。此結果證明，CD155-MVP顯示功能性CD155，且可選擇性地結合於目標細胞之TIGIT。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 33C)。在此情況下，經TIGIT轉染之細胞首先與未標記之CD155-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD155及抗TIGIT抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查TIGIT+細胞及TIGIT-細胞上之CD155染色圖案。該等結果表示TIGIT+細胞亦為CD155陽性，如藉由TIGIT+細胞自TIGIT-背景細胞中二對數CD155染色轉移所例示(
圖 33C)。用抗TIGIT抗體單一染色並不與CD155-MVP結合至目標細胞相競爭，且經TIGIT轉染之S293細胞為CD155陰性。此等結果證實CD155-MVP顯示功能性CD155。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD155-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體TIGIT之目標細胞。
TIGIT
-
MVP
組合物及對表現
CD155
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體TIGIT融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生TIGIT-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體TIGIT顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之TIGIT-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。TIGIT-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有2300±600個TIGIT複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 34A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之TIGIT之數百個複本。
為確認TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT，測試TIGIT-MVP是否可選擇性地結合至表現CD155 (TIGIT之一種同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD155之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD155抗體將經轉染之細胞染色以區別CD155+與CD155-細胞。隨後，用螢光染料標記TIGIT-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 34B)。結果展示標記之TIGIT-MVP結合在CD155+細胞中引起相比於CD155-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 34B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少三倍(
圖 34B，下圖)。此結果證明，TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT，且可選擇性地結合於目標細胞之CD155。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 34C)。在此情況下，經CD155轉染之細胞首先與未標記之TIGIT-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD155及抗TIGIT抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD155+細胞及CD155-細胞上之TIGIT染色圖案。該等結果表示CD155+細胞亦為TIGIT陽性，如藉由CD155+細胞自CD155-背景細胞中二對數TIGIT染色轉移所例示(
圖 34C)。用抗CD155抗體單一染色並不與TIGIT-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD155轉染之S293細胞為TIGIT陰性。此等結果證實TIGIT-MVP顯示功能性TIGIT。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之TIGIT-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD155之目標細胞。
TIM3
-
MVP
組合物及對表現
Ceacam
-
1
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體TIM-3融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生TIM3-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體TIM-3顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之TIM3-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。TIM3-MVP以寡聚形式顯示每MVP有900±500個TIM3複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 35A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之TIM3之數百個複本。
為確認TIM3-MVP顯示功能性TIM3，測試TIM3-MVP是否可選擇性地結合至表現Ceacam1 (TIM-3之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現Ceacam1之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗Ceacam1抗體將經轉染之細胞染色以區別Ceacam1+與Ceacam1-細胞。隨後，用螢光染料標記TIM3-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 35B)。結果展示標記之TIM3-MVP結合在Ceacam1+細胞中引起相比於Ceacam1-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 35B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少四至五倍(
圖 35B，下圖)。此結果證明，TIM3-MVP顯示功能性TIM-3，且可選擇性地結合於目標細胞之Ceacam1。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 35C)。在此情況下，經Ceacam1轉染之細胞首先與未標記之TIM-3-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗Ceacam1及抗TIM3抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查Ceacam1+細胞及Ceacam1-細胞上之TIM-3染色圖案。該等結果表示Ceacam1+細胞亦為TIM-3陽性，如藉由Ceacam1+細胞自Ceacam1-背景細胞中高二至三倍之TIM-3染色轉移所例示(
圖 35C)。用抗Ceacam1抗體單一染色並不與TIM3-MVP結合至目標細胞相競爭，且經Ceacam1轉染之S293細胞為TIM-3陰性。此等結果證實TIM3-MVP顯示功能性TIM-3。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之TIM3-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體Ceacam-1之目標細胞。
Ceacam1
-
MVP
組合物及對表現
TIM
-
3
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體Ceacam1融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生Ceacam1-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體Ceacam1顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之Ceacam1-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。Ceacam1-MVP以寡聚形式顯示每MVP有900±500個Ceacam1複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 36A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之Ceacam1之數百個複本。
為確認Ceacam1-MVP顯示功能性Ceacam1，測試Ceacam1-MVP是否可選擇性地結合至表現TIM-3 (Ceacam1之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現TIM-3之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗TIM-3抗體將經轉染之細胞染色以區別TIM-3+與TIM-3-細胞。隨後，用螢光染料標記Ceacam1-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 36B)。結果展示標記之Ceacam1-MVP結合在TIM-3+細胞中引起相比於TIM-3-細胞稍微較高之螢光偏移(
圖 36B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高約兩倍(
圖 36B，下圖)。此結果證明，Ceacam1-MVP顯示功能性Ceacam1，且可選擇性地結合於目標細胞之TIM-3。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 36C)。在此情況下，經TIM-3轉染之細胞首先與未標記之Ceacam1-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗TIM-3及抗Ceacam1抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查TIM-3+細胞及TIM-3-細胞上之Ceacam1染色圖案。該等結果表示TIM-3+細胞亦為Ceacam1陽性，如藉由TIM-3+細胞自TIM-3-背景細胞中高約兩倍之Ceacam1染色轉移所例示(
圖 36C)。用抗TIM-3抗體單一染色並不與Ceacam1-MVP結合至目標細胞相競爭，且經TIM-3轉染之S293細胞為Ceacam1陰性。此等結果證實Ceacam1-MVP顯示功能性Ceacam1。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之Ceacam1-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體TIM-3之目標細胞。
實例 6 . 使用活化 IC - MVP 之 T 細胞刺激
此實例示出產生顯示活化免疫檢查點之IC-MVP清單，且其組合物藉由測定顯示於VLP中之每一者上的免疫檢查點分子之複本數進行表徵。結果展現此等IC-MVP與表現同源配位體或受體及其共刺激功能之目標細胞在T細胞活化、增殖及分化中之特異性結合。在此實例中說明的IC-MVP之清單包括CD80-MVP、CD86-MVP、41BBL-MVP及OX40L-MVP。
使用活化
IC
-
MVP
以提供
T
細胞之共刺激信號
在T細胞活化期間，通常需要兩種刺激來完全活化免疫反應。第一信號為抗原特異性的，其經由T細胞受體(TCR)與抗原呈現細胞(APC)之膜上之肽-MHC分子的相互作用來提供。第二信號為非抗原特異性的，且經由表現於APC及T細胞之膜上的共刺激分子之相互作用來提供(
圖 37A)。輔助T細胞與細胞毒性T細胞均需要此等二級共刺激信號變得完全活化及程式化以起作用及分化。共刺激路徑之中斷抑制活體外及活體內T細胞免疫反應。就輔助T細胞而言，第一共刺激信號藉由CD28提供。T細胞上表現之此分子結合至APC上之兩個分子之一：B7.1 (CD80)或B7.2 (CD86)以起始T細胞增殖。細胞毒性T細胞較少依賴於CD28進行活化，但仍需要來自諸如OX-40及4-1BB (CD137)之其他共刺激分子的信號。藉由不同共刺激分子活化之T細胞可在分化期間產生不同增殖能力及功能。值得注意的是，多價接合對於TCR與肽:MHC肽複合物之接合及T細胞及APC上之共刺激分子之接合至關重要。活化IC-MVP可用於為T細胞提供多價共刺激信號且幫助包括癌細胞之APC在培養物中或動物中恰當地活化腫瘤靶向T細胞(
圖 37B)。此外，活化IC-MVP可在活體外用抗CD3抗體T細胞活化期間充當共刺激信號(
圖 37C)。共刺激IC-MVP之各種組合可用於程式化T細胞活化及分化以產生具有所需功能特性之治療性T細胞。此實例說明T細胞活化、增殖及分化中CD80-MVP、CD86-MVP、4-1BB-MVP及OX40-L-MVP之功能。
CD86
-
MVP
作為
T
細胞之共刺激信號
生產顯示小鼠或人類CD86之CD86-MVP以測試其在T細胞活化、增殖及分化中之功能。CD86提供共刺激信號以用於T細胞活化及存活。CD86亦屬於免疫球蛋白超家族之B7家族。CD80及CD86兩者作為配位體結合至全部天然T細胞表面上之共刺激分子CD28且結合至抑制性受體細胞毒性T淋巴球抗原-4 (CTLA4)。表現於抗原呈現細胞表面上之CD86與T細胞表面上之CD28之間的相互作用對於T細胞活化而言為至關重要的。此相互作用為T淋巴球接收完全活化信號所必需，其繼而引起T細胞分化及分裂、介白素2產生及細胞擴增。
為此目的，小鼠脾臟T細胞用塗佈有抗CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與CD86-MVP比率補充鼠類CD86-MVP作為共刺激信號(
圖 38A)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加鼠類CD86-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約22.75%增加至超過40%，表明CD86-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 38A)。值得注意地，最佳細胞與CD86-MVP處於1:50比率且此比率的進一步增加將減少具有CD69+CD25+表型之T細胞的量(
圖 38A)。此外，隨著鼠類CD86-MVP之添加，增強之T細胞活化轉譯為增加之T細胞增殖，如由擴增倍數所指示(
圖 38B)。在僅用一級或二級共刺激信號活化之T細胞對照組中，其不足以誘導完全T細胞活化及增殖(
圖 38B)。
進一步檢驗人類CD86-MVP是否對T細胞活化、增殖及分化具有類似作用。藉由用三聚體CD86融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生人類CD86-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD86顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。西方墨點分析證實CD86在經純化之人類CD86-MVP之表現且在非還原條件下觀測到高分子量寡聚物(
圖 39A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD86之多個複本。人類周邊血液T細胞用塗佈有抗人類CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與CD86-MVP比率補充人類CD86-MVP作為共刺激信號(
圖 39B)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加人類CD86-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約44%增加至超過67%，表明CD86-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 39B)。此外，藉由FACS分析共刺激MVP對自天然T細胞(CD62L+CD45RO-)至中央記憶(CD62L+CD45RO+)及效應記憶(CD62L-CD45RO-) T細胞之T細胞分化的影響(
圖 39C)。活化後第8天，基於CD45RO及CD62L標記之表現藉由FACS分析細胞以測定CD86-MVP對分化狀態之影響。結果展示向T細胞活化添加人類CD86-MVP亦增加產生具有CD62L+CD45RO+中央記憶表型之T細胞的百分比(
圖 39C)，自約47%增加至78% (
圖 39C)。總體而言，此等結果證明CD86-MVP提供用於T細胞活化、增殖及分化之重要共刺激信號。
CD80
-
MVP
作為
T
細胞之共刺激信號
生產顯示小鼠或人類CD80之CD80-MVP以測試其在T細胞活化、增殖及分化中之功能。小鼠脾臟T細胞用塗佈有抗CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與鼠類CD80-MVP比率補充鼠類CD80-MVP作為共刺激信號(
圖 40A)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加鼠類CD80-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約22.75%增加至超過39%，表明鼠類CD80-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 40A)。值得注意地，最佳細胞與鼠類CD86-MVP處於1:1000比率且此比率的進一步增加將減少具有CD69+CD25+表型之T細胞的量(
圖 40A)。此外，隨著鼠類CD86-MVP之添加，增強之T細胞活化轉譯為增加之T細胞增殖，如由擴增倍數所指示(
圖 40B)。僅用一級或二級共刺激信號活化之對照T細胞不足以誘導完全T細胞活化及增殖(
圖 40B)。
檢驗人類CD80-MVP是否對T細胞活化、增殖及分化具有類似功能。藉由用三聚體CD80融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生人類CD80-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD80顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。西方墨點分析展示CD80在經純化之CD80-MVP上之表現(圖
41A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之CD80之多個複本。人類周邊血液T細胞隨後用塗佈有抗人類CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與CD86-MVP比率補充人類CD80-MVP作為共刺激信號(
圖 41B)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加人類CD86-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約44%增加至超過63%，表明CD80-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 41B)。此外，藉由FACS分析共刺激MVP對自天然T細胞(CD62L+CD45RO-)至中央記憶(CD62L+CD45RO+)及效應記憶(CD62L-CD45RO-) T細胞之T細胞分化的影響。活化後第8天，基於CD45RO及CD62L標記之表現藉由FACS分析細胞以測定CD80-MVP對分化狀態之影響。結果展示向T細胞活化添加人類CD80-MVP亦增加產生具有CD62L+CD45RO+中央記憶表型之T細胞的百分比(
圖 41C)，自約47%增加至60%。總體而言，此等結果證明CD80-MVP提供用於T細胞活化、增殖及分化之共刺激信號。
4
-
1BBL
-
MVP
作為
T
細胞之共刺激信號
使用II型顯示載體產生顯示小鼠或人類4-1BB配位體之4-1BBL-MVP (圖1C)且測試其在T細胞活化、增殖及分化中之功能。4-1BBL為存在於APC上且結合至T細胞上之4-1BB (亦稱為CD137)的2型跨膜醣蛋白受體。4-1BB與4-1BBL之間的相互作用向多種T細胞提供共刺激信號，其已展示在一些模型系統中具有抗腫瘤效應。雖然CD28有助於初始T細胞擴增，但4-1BBL可以促進更多的記憶CD8 T細胞存活。使用4-1BB配位體(4-1BBL)或促效性抗4-1BB抗體進行共刺激，可延長T細胞反應且避免癌症免疫療法中活化誘導之細胞死亡。
為此目的，小鼠脾臟T細胞用塗佈有抗CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與4-1BBL-MVP比率補充鼠類4-1BBL-MVP作為共刺激信號(
圖 42A)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加鼠類4-1BBL-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約22.75%增加至超過42%，表明4-1BBL-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 42A)。值得注意地，最佳細胞與4-1BBL-MVP處於1:250比率且此比率的進一步增加將減少具有CD69+CD25+表型之T細胞的量。此外，隨著鼠類4-1BB-MVP之添加，增強之T細胞活化轉譯為增加之T細胞增殖，如由擴增倍數所指示(
圖 42B)。僅用一級或二級共刺激信號活化之對照T細胞不足以誘導完全T細胞活化及增殖。
檢驗人類4-1BBL-MVP是否對T細胞活化、增殖及分化具有類似功能。藉由用三聚體4-1BB配位體融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生人類4-1BBL-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體4-1BB配位體顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。定量西方墨點分析展示4-1BBL-MVP以各種寡聚形式顯示每粒子有280±150個4-1BB配位體之複本(
圖 43A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之4-1BB配位體之數百個複本。
為確認人類41BBL-MVP顯示功能性4-1BB配位體，經4-1BB轉染之細胞首先與未標記之4-1BBL-MVP一起培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗4-1BB及抗4-1BB配位體抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查41BB+細胞及41BB-細胞上之4-1BB配位體染色圖案。結果顯示4-1BB+細胞亦為4-1BB配位體陽性(
圖 43B)。用抗4-1BB抗體單一染色並不與41BBL-MVP結合至目標細胞相競爭，且經41BB轉染之S293細胞為4-1BB配位體陰性。此等結果證實4-1BBL-MVP顯示功能性4-1BB配位體。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之41BBL-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體4-1BB之目標細胞。
人類周邊血液T細胞隨後用塗佈有抗人類CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與4-1BBL-MVP比率補充人類4-1BBL-MVP作為共刺激信號(
圖 43B)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加人類4-1BBL-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約44%增加至超過71%，表明人類4-1BBL-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 43C)。此外，藉由FACS分析共刺激MVP對自天然T細胞(CD62L+CD45RO-)至中央記憶(CD62L+CD45RO+)及效應記憶(CD62L-CD45RO-) T細胞之T細胞分化的影響。活化後第8天，基於CD45RO及CD62L標記之表現藉由FACS分析細胞以測定人類4-1BBL-MVP對分化狀態之影響(
圖 43D )。結果展示向T細胞活化添加人類4-1BBL-MVP亦增加產生具有CD62L+CD45RO+中央記憶表型之T細胞的百分比(
圖 43D)，自約47%增加至約81%。總體而言，此等結果證明4-1BBL-MVP提供用於T細胞活化、增殖及分化之共刺激信號。
OX40L
-
MVP
作為
T
細胞之共刺激信號
使用D4三聚體顯示載體產生顯示小鼠或人類OX40配位體之OX40L-MVP以測試其在T細胞活化、增殖及分化中之功能。OX40L為OX40之配位體(亦稱為CD134或TNFRSF4)且表現於許多抗原呈現細胞上，諸如DC2s (樹突狀細胞之亞型)、巨噬細胞及活化B淋巴球。自OX40至習知T細胞之共刺激信號促進分裂及存活，增強效應及記憶群體之擴增。OX40L在與4-1BBL共表現時可向抗原反應天然CD4 T細胞提供協同共刺激信號以延長T細胞增殖之，以及增加數種細胞介素之產量。
為此目的，小鼠脾臟T細胞用塗佈有抗CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與OX40L-MVP比率補充鼠類OX40L-MVP作為共刺激信號(
圖 44A)。在T細胞活化後第2天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加OX40L-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約22.75%增加至超過39%，表明小鼠OX40L-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化(
圖 44A)。值得注意地，最佳細胞與OX40L-MVP處於1:250比率且此比率的進一步增加將減少具有CD69+CD25+表型之T細胞的量。此外，隨著小鼠OX40L-MVP之添加，增強之T細胞活化轉譯為增加之T細胞增殖，如由擴增倍數所指示(
圖 44B)。僅用一級或二級共刺激信號活化之對照T細胞不足以誘導完全T細胞活化及增殖。
檢驗人類OX40L-MVP是否對T細胞活化、增殖及分化具有類似功能。藉由用三聚體OX40配位體融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生人類OX40L-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體OX40配位體顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。定量西方墨點分析展示人類OX40L-MVP以各種寡聚形式顯示每粒子有350±20個OX40配位體之複本(
圖 45A)，且人類OX40L-MVP在非還原條件下之西方墨點分析顯示一致結果(
圖 45B)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之OX40配位體之數百個複本。
為確認人類OX40L-MVP顯示功能性OX40配位體，測試人類OX40L-MVP是否可選擇性地結合至表現OX40 (其同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現OX40之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗OX40抗體將經轉染之細胞染色以區別OX40+與OX40-細胞。隨後，用螢光染料標記人類OX40L-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 45C)。結果展示標記之人類OX40L-MVP結合在OX40+細胞中引起相比於OX40-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 45C，上圖)。此外，此偏移高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 45C，下圖)。此結果證明，人類OX40L-MVP顯示功能性OX40L，且可選擇性地結合於目標細胞之OX40。
人類周邊血液T細胞用塗佈有抗CD3抗體之培養盤活化以提供TCR活化信號且以不同細胞與OX40L-MVP比率補充人類OX40L-MVP作為共刺激信號(
圖 45D)。在T細胞活化後第3天，進行FACS分析以測定早期T細胞活化標記CD69及CD25在活化T細胞上之表現。結果展示添加人類OX40L-MVP進一步將CD69+CD25+表型之T細胞的比例自約44%增加至超過66%，表明OX40L-MVP提供共刺激信號且增強T細胞活化。此外，藉由FACS分析共刺激MVP對自天然T細胞(CD62L+CD45RO-)至中央記憶(CD62L+CD45RO+)及效應記憶(CD62L-CD45RO-) T細胞之T細胞分化的影響。結果展示向T細胞活化添加人類OX40L-MVP亦增加產生具有CD62L+CD45RO+中央記憶表型之T細胞的百分比，自約47%增加至約81% (
圖 45E)。總體而言，此等結果證明OX40L-MVP提供用於T細胞活化、增殖及分化之共刺激信號。
實例 7 . 顯示活化免疫檢查點之 IC - MVP 的 表徵
此實例示出顯示活化免疫檢查點之IC-MVP清單，且其組合物藉由測定顯示於VLP中之每一者上的免疫檢查點分子之複本進行表徵。此實例亦展現其與表現同源配位體或受體之目標細胞之特異性結合。在此實例中例示之IC-MVP之清單包括：LIGHT-MVP、CD30-MVP、CD30L-MVP、CD48-MVP、CD2-MVP、CD27-MVP、CD70-MVP、ICOS-MVP、ICOSL-MVP、GITR-MVP、GITRL-MVP、4-1BB-MVP及OX40-MVP。
LIGHT
-
MVP
組合物及對表現
HVEM
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體LIGHT融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生LIGHT-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體LIGHT顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之LIGHT-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。LIGHT-MVP以寡聚形式顯示每MVP有145±100個LIGHT複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 46A)。因此，D4顯示構築體(
圖 1B)可有效地在MVP上呈現呈寡聚形式之LIGHT之數千個複本。
為確認LIGHT-MVP顯示功能性LIGHT，測試LIGHT-MVP是否可選擇性地結合至表現HVEM (LIGHT之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現HVEM之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗HVEM抗體將經轉染之細胞染色以區別HVEM+與HVEM-細胞。隨後，用螢光染料標記LIGHT-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 46B)。結果展示標記之LIGHT-MVP結合在HVEM+細胞中引起相比於HVEM-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 46B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少一個對數(
圖 46B，下圖)。此結果證明，LIGHT-MVP顯示功能性LIGHT，且可選擇性地結合於表現HVEM之目標細胞。
CD30
-
MVP
組合物及對表現
CD30L
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD30融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD30-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD30顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD30-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD30-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有378個CD30複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 47A)。
為確認CD30-MVP顯示功能性CD30，測試CD30-MVP是否可選擇性地結合至表現CD30配位體(CD30之同源配位體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD30配位體(CD30L)之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD30L抗體將經轉染之細胞染色以區別CD30L+與CD30L-細胞。隨後，用螢光染料標記CD30-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 47B)。結果展示標記之CD30-MVP結合在CD30+細胞中引起相比於CD30-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 47B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 47B，下圖)。此結果證明，CD30-MVP顯示功能性CD30，其可選擇性地結合於目標細胞之CD30配位體。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 47C)。在此情況下，經CD30配位體轉染之細胞首先與未標記之CD30-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD30及抗30L抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD30L+細胞及CD30L-細胞上之CD30染色圖案。該等結果表示CD30L+細胞亦為CD30陽性，如藉由CD30L+細胞自CD30L-背景細胞中超過1對數CD30染色轉移所例示(
圖 47C)。用抗CD30抗體單一染色並不與CD30-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD30L轉染之S293細胞為CD30陰性。此等結果證實CD30-MVP顯示功能性CD30。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD30-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD30配位體之目標細胞。
CD30L
-
MVP
組合物及對表現
CD30
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD30配位體融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD30L-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD30配位體顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD30L-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD30L-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有161±109個CD30複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 48A)。
為確認CD30L-MVP顯示功能性CD30L，測試CD30L-MVP是否可選擇性地結合至表現CD30 (CD30L之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD30之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD30抗體將經轉染之細胞染色以區別CD30+與CD30-細胞。隨後，用螢光染料標記CD30L-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 48B)。結果展示標記之CD30L-MVP結合在CD30+細胞中引起相比於CD30-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 48B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 48B，下圖)。此結果證明，CD30L-MVP顯示功能性CD30配位體，且可選擇性地結合於表現CD30之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 48C)。在此情況下，經CD30轉染之細胞首先與未標記之CD30L-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD30及抗30L抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD30+細胞及CD30-細胞上之CD30L染色圖案。該等結果表示CD30+細胞亦為CD30L陽性，如藉由CD30+細胞自CD30-背景細胞中超過1對數CD30L染色轉移所例示(
圖 48C)。用抗CD30抗體單一染色並不與CD30L-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD30轉染之S293細胞為CD30L陰性。此等結果證實CD30L-MVP顯示功能性CD30L。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD30L-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD30之目標細胞。
CD48
-
MVP
組合物及對表現
CD2
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD48融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD48-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD48顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD48-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD48-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有640±360個CD48複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 49A)。
為確認CD48-MVP顯示功能性CD48，測試CD48-MVP是否可選擇性地結合至表現CD2 (其同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD2之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD2抗體將經轉染之細胞染色以區別CD2+與CD2-細胞。隨後，用螢光染料標記CD48-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 49B)。結果展示標記之CD48-MVP結合在CD2+細胞中引起相比於CD2-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 49B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 49B，下圖)。此結果證明，CD48-MVP顯示功能性CD48，且可選擇性地結合於表現CD2之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 49C)。在此情況下，經CD2轉染之細胞首先與未標記之CD48-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD2及抗CD48抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD2+細胞及CD2-細胞上之CD48染色圖案。該等結果表示CD2+細胞亦為CD48陽性，如藉由CD2+細胞自CD2-背景細胞中1對數CD48染色轉移所例示(
圖 49C)。用抗CD2抗體單一染色並不與CD48-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD2轉染之S293細胞為CD48陰性。此等結果證實CD48-MVP顯示功能性CD48。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD48-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD2目標細胞。
CD2
-
MVP
組合物及對表現
CD48
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD2融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD2-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD2顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD2-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD2-MVP以寡聚形式顯示每MVP有1200±500個CD2複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 50A)。
為確認CD2-MVP顯示功能性CD2，測試CD2-MVP是否可選擇性地結合至表現CD48 (CD2之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD48之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD48抗體將經轉染之細胞染色以區別CD48+與CD48-細胞。隨後，用螢光染料標記CD2-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 50B)。結果展示標記之CD2-MVP結合在CD48+細胞中引起相比於CD48-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 50B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 50B，下圖)。此結果證明，CD2-MVP顯示功能性CD2，且可選擇性地結合於表現CD48之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 50C)。在此情況下，經CD48轉染之細胞首先與未標記之CD2-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD48及抗CD2抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD48+細胞及CD48-細胞上之CD2染色圖案。該等結果表示CD48+細胞亦為CD2陽性，如藉由CD48+細胞自CD48-背景細胞中1對數CD2染色轉移所例示(
圖 50C)。用抗CD48抗體單一染色並不與CD2-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD48轉染之S293細胞為CD2陰性。此等結果證實CD2-MVP顯示功能性CD48。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD2-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD48目標細胞。
CD27
-
MVP
組合物及對表現
CD70
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD27融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD27-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD27顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD27-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD27-MVP以寡聚形式顯示每MVP有2400±500個CD27複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 51A)。
為確認CD27-MVP顯示功能性CD27，測試CD27-MVP是否可選擇性地結合至表現CD70 (其同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD70之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD70抗體將經轉染之細胞染色以區別CD70+與CD70-細胞。隨後，用螢光染料標記CD27-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 51B)。結果展示標記之CD27-MVP結合在CD70+細胞中引起相比於CD70-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 51B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 51B，下圖)。此結果證明，CD27-MVP顯示功能性CD27，且可選擇性地結合於表現CD70之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 51C)。在此情況下，經CD70轉染之細胞首先與未標記之CD27-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD70及抗CD27抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查CD70+細胞及CD70-細胞上之CD27染色圖案。該等結果表示CD70+細胞亦為CD27陽性，如藉由CD70+細胞自CD70-背景細胞中超過1對數CD27染色轉移所例示(
圖 51C)。用抗CD70抗體單一染色並不與CD27-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD70轉染之S293細胞為CD27陰性。此等結果證實CD27-MVP顯示功能性CD27。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD27-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD70之目標細胞。
CD70
-
MVP
組合物及對表現
CD27
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體CD70融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生CD70-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體CD70顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之CD70-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。CD70-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有450±130個CD70複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 52A)。
為確認CD70-MVP顯示功能性CD70，測試CD70-MVP是否可選擇性地結合至表現CD27 (CD70之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現CD27之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗CD27抗體將經轉染之細胞染色以區別CD27+與CD27-細胞。隨後，用螢光染料標記CD70-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 52B)。結果展示標記之CD70-MVP結合在CD27+細胞中引起相比於CD27-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 52B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 52B，下圖)。此結果證明，CD70-MVP顯示功能性CD70，且可選擇性地結合於表現CD27之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 52C)。在此情況下，經CD27轉染之細胞首先與未標記之CD70-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗CD27及抗CD70抗體共染色。吾人隨後經由FACS分析檢查CD27+細胞與CD27-細胞上之CD70染色圖案。該等結果表示CD27+細胞亦為CD70陽性，如藉由CD27+細胞自CD27-背景細胞中顯著CD70染色轉移所例示(
圖 52C)。用抗CD27抗體單一染色並不與CD70-MVP結合至目標細胞相競爭，且經CD27轉染之S293細胞為CD70陰性。此等結果證實CD70-MVP顯示功能性CD70。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之CD70-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體CD27之目標細胞。
ICOSL
-
MVP
組合物及對表現
ICOS
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體ICOS-L融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生ICOSL-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體ICOS-L顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之ICOSL-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。ICOSL-MVP以寡聚形式顯示每MVP有2600±500個ICOS-L複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 53A)。
為確認ICOSL-MVP顯示功能性ICOS-L，測試ICOSL-MVP是否可選擇性地結合至表現ICOS (ICOS-L之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現ICOS之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗ICOS抗體將經轉染之細胞染色以區別ICOS+與ICOS-細胞。隨後，用螢光染料標記ICOSL-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 53B)。結果展示標記之ICOSL-MVP結合在ICOS+細胞中引起相比於ICOS-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 53B，上圖)。此外，此偏移顯著高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 53B，下圖)。此結果證明，ICOSL-MVP顯示功能性ICOS-L，且可選擇性地結合於表現ICOS之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 53C)。在此情況下，經ICOS轉染之細胞首先與未標記之ICOSL-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗ICOS及抗ICOSL抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查ICOS+細胞及ICOS-細胞上之ICOS-L染色圖案。該等結果表示ICOS+細胞亦為ICOS-L陽性，如藉由ICOS+細胞自ICOS-背景細胞中二對數ICOS-L染色轉移所例示(
圖 53C)。用抗ICOS抗體單一染色並不與ICOSL-MVP結合至目標細胞相競爭，且經ICOS轉染之S293細胞為ICOS-L陰性。此等結果證實ICOS-L-MVP顯示功能性ICOS-L。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之ICOSL-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體ICOS之目標細胞。
ICOS
-
MVP
組合物及對表現
ICOS
配位體
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體ICOS融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生ICOS-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體ICOS顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之ICOS-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。ICOS-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有565個ICOS複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 54A)。
為確認ICOS-MVP顯示功能性ICOS，測試ICOS-MVP是否可選擇性地結合至表現ICOS-L (ICOS之同源配位體)之目標細胞。首先，藉由用表現ICOS-L之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗ICOS抗體將經轉染之細胞染色以區別ICOS-L+與ICOS-L-細胞。隨後，用螢光染料標記ICOS-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 54B)。結果展示標記之ICOS-MVP結合在ICOS-L+細胞中引起相比於ICOS-L-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 54B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高約兩倍(
圖 54B，下圖)。此結果證明，ICOS-MVP顯示功能性ICOS，且可選擇性地結合於表現ICOS配位體之目標細胞。
GITRL
-
MVP
組合物及對表現
GITR
之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體GITR配位體融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生GITRL-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體GITR配位體顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之GITRL-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。GITRL-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有1060±250個GITR配位體複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 55A)。
為確認GITRL-MVP顯示功能性GITR配位體，測試GITRL-MVP是否可選擇性地結合至表現GITR (GITR-L之同源受體)之目標細胞。首先，藉由用表現GITR之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗GITR抗體將經轉染之細胞染色以區別GITR+與GITR-細胞。隨後，用螢光染料標記GITRL-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 55B)。結果展示標記之GITRL-MVP結合在GITR+細胞中引起相比於GITR-細胞稍微較高之螢光偏移(
圖 55B，上圖)。此外，此偏移高於用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移(
圖 55B，下圖)。此結果證明，GITRL-MVP顯示功能性GITR配位體，且可選擇性地結合於表現GITR之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 55C)。在此情況下，經GITR轉染之細胞首先與未標記之GITR-L-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗GITR及抗GITR-L抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查GITR+細胞及GITR-細胞上之GITR-L染色圖案。該等結果表示GITR+細胞亦為GITR-L陽性，如藉由GITR+細胞自GITR-背景細胞中約兩倍GITR-L染色轉移所例示(
圖 55C)。用抗GITR抗體單一染色並不與GITR-L-MVP結合至目標細胞相競爭，且經GITR轉染之S293細胞為GITR-L陰性。此等結果證實GITRL-MVP顯示功能性GITR配位體。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之GITRL-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體GITR之目標細胞。
GITR
-
MVP
組合物及對表現
GITR
配位體之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體GITR配位體融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生GITR-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體GITR顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之GITR-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。GITR-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有1500±210個GITR複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 56A)。
為確認GITR-MVP顯示功能性GITR，測試GITR-MVP是否可選擇性地結合至表現GITR-L (GITR之同源配位體)之目標細胞。首先，藉由用表現GITR配位體之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗GITR-L抗體將經轉染之細胞染色以區別GITRL+與GITRL-細胞。隨後，用螢光染料標記GITR-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 56B)。結果展示標記之GITR-MVP結合在GITR-L+細胞中引起相比於GITR-L-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 56B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少兩個對數(
圖 56B，下圖)。此結果證明，GITR-MVP顯示功能性GITR，且可選擇性地結合於表現GITR配位體之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 56C)。在此情況下，經GITR-L轉染之細胞首先與未標記之GITR-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗GITRL及抗GITR抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查GITRL+細胞及GITRL-細胞上之GITR染色圖案。該等結果表示GITRL+細胞亦為GITR陽性，如藉由GITRL+細胞自GITRL-背景細胞中一對數GITR染色轉移所例示(
圖 56C)。用抗GITR-L抗體單一染色並不與GITR-MVP結合至目標細胞相競爭，且經GITR-L轉染之S293細胞為GITR陰性。此等結果證實GITR-MVP顯示功能性GITR。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之GITR-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源受體之目標細胞。
4
-
1BB
-
MVP
組合物及對表現
4
-
1BB
配位體之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體4-1BB融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生4-1BB-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體4-1BB顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之4-1BB-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。4-1BB-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有410±180個4-1BB複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 57A)。
為確認4-1BB-MVP顯示功能性4-1BB，測試4-1BB-MVP是否可選擇性地結合至表現4-1BBL (其同源配位體)之目標細胞。首先，藉由用表現4-1BBL之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗4-1BBL抗體將經轉染之細胞染色以區別4-1BBL+與41BBL-細胞。隨後，用螢光染料標記4-1BB-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 57B)。結果展示標記之4-1BB-MVP結合在4-1BBL+細胞中引起相比於4-1BBL-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 57B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少兩倍(
圖 57B，下圖)。此結果證明，4-1BB-MVP顯示功能性4-1BB，且可選擇性地結合於表現4-1BBL之目標細胞。
OX40
-
MVP
組合物及對表現
OX40
配位體之目標細胞之選擇性結合
藉由用三聚體OX40融合肽對慢病毒VLP進行假模式化來產生OX40-MVP。特定言之，HEK 293T細胞經三聚體OX40顯示構築體以及表現必需包膜組分(包括Gag-Pol及Rev蛋白質)之慢病毒包膜構築體及編碼GFP/螢光素酶報導體之病毒基因體轉移載體共轉染(
圖 3A)。經純化之OX40-MVP之濃度經由P24 ELISA定量。OX40-MVP以各種寡聚形式顯示每MVP有450±210個OX40複本，此由定量西方墨點分析所確定(
圖 58A)。
為確認OX40-MVP顯示功能性OX40，測試OX40-MVP是否可選擇性地結合至表現OX40L (OX40之同源配位體)之目標細胞。首先，藉由用表現OX40L之構築體轉染S293細胞來建立目標細胞株。接著用抗OX40L抗體將經轉染之細胞染色以區別OX40L+與OX40L-細胞。隨後，用螢光染料標記OX40-MVP，將經轉染之細胞用標記之MVP染色，且經由FACS分析選擇性MVP-細胞結合(
圖 58B)。結果展示標記之OX40-MVP結合在OX40L+細胞中引起相比於OX40L-細胞更顯著之較高螢光偏移(
圖 58B，上圖)。此外，此偏移比用顯示非特異性配位體之對照MVP染色相同細胞所引起之螢光偏移高至少兩倍(
圖 58B，下圖)。此結果證明，OX40-MVP顯示功能性OX40，且可選擇性地結合於表現OX40配位體之目標細胞。
此結果經由替代染色方法進一步驗證(
圖 58C)。在此情況下，經OX40L轉染之細胞首先與未標記之OX40-MVP培育以允許MVP結合至目標細胞。接著細胞-MVP混合物用螢光標記之抗OX40L及抗OX40抗體共染色。隨後經由FACS分析檢查OX40L+細胞及OX40L-細胞上之OX40染色圖案。該等結果表示OX40L+細胞亦為OX40陽性，如藉由OX40-L+細胞自OX40-L-背景細胞中一對數OX40染色轉移所例示(
圖 58C)。用抗OX40L抗體單一染色並不與OX40-MVP結合至目標細胞相競爭，且經OX40L轉染之S293細胞為OX40陰性。此等結果證實OX40-MVP顯示功能性OX40。總體而言，產生顯示高複本數之功能性蛋白質之OX40-MVP，且此等MVP可選擇性地結合表現其同源配位體OX40配位體之目標細胞。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述的本揭示案之實施例之各種替代例可在實踐本揭示案時使用。預期以下申請專利範圍界定本揭示案之範疇，且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
實施例
以下非限制性實施例提供本發明之說明性實例但不限制本發明之範疇。
實施例1. 一種多價粒子，其包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現。
實施例2. 如實施例1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
實施例3. 如實施例1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。
實施例4. 如實施例3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。
實施例5. 如實施例3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
實施例6. 如實施例5之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。
實施例7. 如實施例1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。
實施例8. 如實施例7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
實施例9. 如實施例7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。
實施例10. 如實施例7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。
實施例11. 如實施例9至10中任一例之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
實施例12. 如實施例3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
實施例13. 如實施例7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
實施例14. 如實施例1至13中任一例之多價粒子，其中該跨膜多肽將該融合蛋白錨定至該多價粒子的雙層。
實施例15. 如實施例1至14中任一例之多價粒子，其中該跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。
實施例16. 如實施例1至14中任一例之多價粒子，其中該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
實施例17. 如實施例16之多價粒子，其中該VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。
實施例18. 如實施例16之多價粒子，其中該VSVG包含跨膜域及胞質尾。
實施例19. 如實施例1至18中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白進一步包含寡聚域。
實施例20. 如實施例19之多價粒子，其中該寡聚域為二聚域。
實施例21. 如實施例20之多價粒子，其中該二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。
實施例22. 如實施例20之多價粒子，其中該寡聚域為三聚域。
實施例23. 如實施例22之多價粒子，其中該三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。
實施例24. 如實施例22之多價粒子，其中該三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。
實施例25. 如實施例22之多價粒子，其中該三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。
實施例26. 如實施例22之多價粒子，其中該三聚域包含摺疊子三聚域。
實施例27. 如實施例20之多價粒子，其中該寡聚域為四聚域。
實施例28. 如實施例27之多價粒子，其中該四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
實施例29. 如實施例20之多價粒子，其中該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。
實施例30. 如實施例20至29中任一例之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子外部。
實施例31. 如實施例20至29中任一例之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子外部且鄰近於信號肽。
實施例32. 如實施例20至29中任一例之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子內部。
實施例33. 如實施例20至29中任一例之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子內部且鄰近於該跨膜多肽。
實施例34. 如實施例1至33中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白包含信號肽。
實施例35. 如實施例1至34中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列： (a)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽及胞溶質域； (b)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域及胞溶質域；或 (c)信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽及胞溶質域。
實施例36. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。
實施例37. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10至約15個複本之價數表現。
實施例38. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。
實施例39. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。
實施例40. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。
實施例41. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。
實施例42. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。
實施例43. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。
實施例44. 如實施例1至43中任一例之多價粒子，其中該多價粒子不包含病毒遺傳物質。
實施例45. 如實施例1至44中任一例之多價粒子，其中該多價粒子為類病毒粒子。
實施例46. 如實施例1至44中任一例之多價粒子，其中該多價粒子為細胞外囊泡。
實施例47. 如實施例1至44中任一例之多價粒子，其中該多價粒子為外泌體。
實施例48. 如實施例1至44中任一例之多價粒子，其中該多價粒子為核外粒體。
實施例49. 一種組合物，其包含：編碼多價粒子之第一核酸序列，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現；及賦形劑。
實施例50. 如實施例49之組合物，其進一步包含編碼一或多種病毒蛋白質之第二核酸序列。
實施例51. 如實施例50之組合物，其中該一或多種病毒蛋白質為慢病毒蛋白質、反轉錄病毒蛋白質、腺病毒蛋白質或其組合。
實施例52. 如實施例50之組合物，其中該一或多種病毒蛋白質包含gag、pol、pre、tat、rev或其組合。
實施例53. 如實施例49至52中任一例之組合物，其進一步包含編碼複製非勝任型病毒基因體、報導子、治療分子或其組合之第三核酸序列。
實施例54. 如實施例53之組合物，其中該病毒基因體衍生自水泡性口炎病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、流感病毒或其組合。
實施例55. 如實施例53之組合物，其中該報導子為螢光蛋白或螢光素酶。
實施例56. 如實施例55之組合物，其中該螢光蛋白為綠色螢光蛋白。
實施例57. 如實施例53之組合物，其中該治療分子為細胞信號調節分子、增殖調節分子、細胞死亡調節分子或其組合。
實施例58. 如實施例49至57中任一例之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
實施例59. 如實施例49至57中任一例之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。
實施例60. 如實施例59之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。
實施例61. 如實施例59之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
實施例62. 如實施例61之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。
實施例63. 如實施例49之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。
實施例64. 如實施例63之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
實施例65. 如實施例63之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。
實施例66. 如實施例63之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。
實施例67. 如實施例65至66中任一例之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
實施例68. 如實施例49之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
實施例69. 如實施例63之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
實施例70. 如實施例49至69中任一例之組合物，其中該跨膜多肽將該融合蛋白錨定至該多價粒子的雙層。
實施例71. 如實施例49至70中任一例之組合物，其中該跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。
實施例72. 如實施例49至70中任一例之組合物，其中該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120之跨膜域。
實施例73. 如實施例72之組合物，其中該VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。
實施例74. 如實施例72之組合物，其中該VSVG包含跨膜域及胞質尾。
實施例75. 如實施例49至70中任一例之組合物，其中該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約90%一致性的胺基酸序列。
實施例76. 如實施例49至70中任一例之組合物，其中該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之核酸序列具有至少約95%一致性的核酸序列。
實施例77. 如實施例49至76中任一例之組合物，其中該融合蛋白進一步包含寡聚域。
實施例78. 如實施例77之組合物，其中該寡聚域為二聚域。
實施例79. 如實施例78之組合物，其中該二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。
實施例80. 如實施例78之組合物，其中該寡聚域為三聚域。
實施例81. 如實施例80之組合物，其中該三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。
實施例82. 如實施例80之組合物，其中該三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。
實施例83. 如實施例80之組合物，其中該三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。
實施例84. 如實施例80之組合物，其中該三聚域包含摺疊子三聚域。
實施例85. 如實施例78之組合物，其中該寡聚域為四聚域。
實施例86. 如實施例85之組合物，其中該四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
實施例87. 如實施例78之組合物，其中該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。
實施例88. 如實施例78至87中任一例之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子外部。
實施例89. 如實施例78至87中任一例之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子外部且鄰近於信號肽。
實施例90. 如實施例78至87中任一例之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子內部。
實施例91. 如實施例78至87中任一例之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域在該多價粒子內部且鄰近於該跨膜多肽。
實施例92. 如實施例78至87中任一例之組合物，其中該融合蛋白包含信號肽。
實施例93. 如實施例78至92中任一例之組合物，其中該融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列： (a)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽及胞溶質域； (b)信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域及胞溶質域；或 (c)信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽及胞溶質域。
實施例94. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。
實施例95. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以約10個複本至約15個複本之價數表現。
實施例96. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。
實施例97. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。
實施例98. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。
實施例99. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。
實施例100. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。
實施例101. 如實施例49至93中任一例之組合物，其中當該多價粒子經表現時，該融合蛋白質在該多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。
實施例102. 如實施例49至101中任一例之組合物，其中該多價粒子不包含病毒遺傳物質。
實施例103. 如實施例49至102中任一例之組合物，其中該多價粒子為類病毒粒子。
實施例104. 如實施例49至102中任一例之組合物，其中該多價粒子為細胞外囊泡。
實施例105. 如實施例49至102中任一例之組合物，其中該多價粒子為外泌體。
實施例106. 如實施例49至102中任一例之組合物，其中該多價粒子為核外粒體。
實施例107. 如實施例53之組合物，其中該第一核酸序列、該第二核酸序列及該第三核酸序列在同一載體內。
實施例108. 如實施例53之組合物，其中該第一核酸序列、該第二核酸序列及該第三核酸序列在不同載體內。
實施例109. 如實施例107至108中任一例之組合物，其中該載體為慢病毒載體、腺病毒載體或腺相關病毒載體。
實施例110. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至48中任一例之多價粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例111. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含投與如實施例1至48中任一例之多價粒子或如實施例49至109中任一例之組合物。
實施例112. 如實施例111之方法，其中該多價粒子係靜脈內投與。
實施例113. 如實施例111之方法，其中該多價粒子藉由吸入投與。
實施例114. 如實施例111之方法，其中該多價粒子係藉由腹膜內注射投與。
實施例115. 如實施例111之方法，其中該多價粒子係藉由皮下注射投與。
實施例116. 如實施例111至115中任一例之方法，其中該多價粒子誘導針對腫瘤細胞之T細胞介導之細胞毒性。
實施例117. 如實施例111至115中任一例之方法，其中向該個體投與該多價粒子足以減少或消除該癌症。
實施例118. 如實施例117之方法，其中該減少係與在投與該多價粒子之前的癌症水準相比較。
實施例119. 如實施例117之方法，其中該減少為至少約1倍、5倍、10倍、20倍、40倍、60倍、80倍或100倍。
實施例120. 如實施例111至119中任一例之方法，其中該癌症為血液科惡性疾病。
實施例121. 如實施例111至119中任一例之方法，其中該癌症為白血病或淋巴瘤。
實施例122. 如實施例121之方法，其中該淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
實施例123. 如實施例111至119中任一例之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
實施例124. 如實施例123之方法，其中該實體腫瘤包含肉瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌、胰臟癌、卵巢癌、胃癌、腦癌或癌瘤。
實施例125. 如實施例124之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
實施例126. 如實施例111至115中任一例之方法，其中該多價粒子抑制針對正常組織之T細胞介導之細胞毒性。
實施例127. 一種治療有需要之個體之自體免疫疾病的方法，其包含投與如實施例1至47中任一例之多價粒子或如實施例49至109中任一例之組合物。
實施例128. 如實施例127之方法，其中該多價粒子係靜脈內投與。
實施例129. 如實施例127之方法，其中該多價粒子藉由吸入投與。
實施例130. 如實施例127之方法，其中該多價粒子係藉由腹膜內注射投與。
實施例131. 如實施例127之方法，其中該多價粒子係藉由皮下注射投與。
實施例132. 如實施例127至131中任一例之方法，其中向該個體投與該多價粒子足以減弱或抑制自體免疫反應。
實施例133. 如實施例132之方法，其中該減少係與在投與該多價粒子之前的該自體免疫反應相比較。
實施例134. 如實施例132之方法，其中該減少為至少約1倍、5倍、10倍、20倍、40倍、60倍、80倍或100倍。
實施例135. 如實施例127至133中任一例之方法，其中該自體免疫疾病為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、發炎性腸病、牛皮癬或再生不良性貧血。
實施例136. 一種誘導T細胞活化、增殖或分化之方法，其包含使T細胞與如實施例7至48中任一例之多價粒子或如實施例49至58、63至109中任一例之組合物接觸。
實施例137. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約400個複本之價數表現。
實施例138. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約800個複本之價數表現。
實施例139. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約1000個複本之價數表現。
實施例140. 如實施例1至35中任一例之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約2000個複本之價數表現。
本發明之新穎特徵詳細闡明於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解：
圖 1A說明在MVP上免疫檢查點之單體顯示的載體設計。
圖 1B說明在MVP上免疫檢查點之三聚體顯示的載體設計。
圖 1C說明在MVP上顯示II型免疫檢查點之載體設計。
圖 2A說明作為含有RNA基因體之VLP之單體IC-MVP之產生。
圖 2B說明作為不含RNA基因體之VLP之單體IC-MVP之產生。
圖 2C說明作為EV之單體IC-MVP之產生。
圖 3A說明作為含有RNA基因體之VLP之三聚體IC-MVP之產生。
圖 3B說明作為不含RNA基因體之VLP之三聚體IC-MVP之產生。
圖 3C說明作為EV之三聚體IC-MVP之產生。
圖 4A說明作為含有RNA基因體之VLP之混合單體及三聚體IC-MVP之產生。
圖 4B說明作為不含RNA基因體之VLP之混合單體及三聚體IC-MVP之產生。
圖 4C說明作為EV之混合單體及三聚體IC-MVP之產生。
圖 5A 至圖 5C說明各種D4組態。
圖 6A 至圖 6C說明各種寡聚域組態。
圖 7A說明用於量測染料標記之IC-MVP與表現同源受體或配位體之目標細胞之間特異性結合的基於FACS的分析。
圖 7B說明用於量測未標記之IC-MVP與表現同源受體或配位體之目標細胞之間特異性結合的基於FACS的分析。
圖 8A說明PD-1-MVP之定量西方墨點分析。
圖 8B說明對染料標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 8C說明對未標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 8D說明對染料標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L2之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 8E說明對未標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L2之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 9A說明T細胞上之抑制性免疫檢查點及其在抗原呈現細胞(包括腫瘤細胞)上之配位體。
圖 9B說明抗原特異性T細胞之PD-L1及PD-1介導之抑制性檢查點信號傳導。
圖 9C說明藉由抗PD-1抗體阻斷PD-L1及PD-1介導之抑制性檢查點信號傳導。
圖 9D說明藉由PD-1-MVP阻斷PD-L1及PD-1介導之抑制性檢查點信號傳導。
圖 10A說明對B16F0黑色素瘤細胞上之PD-L1表現之FACS分析。
圖 10B說明對B16F10黑色素瘤細胞上之PD-L1表現之FACS分析。
圖 10C說明對染料標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L1之B16F0黑色素瘤細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 10D說明對染料標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L1之B16F10黑色素瘤細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 11A說明用以確定PD-1-MVP對小鼠B16F0黑色素瘤之影響的研究設計。
圖 11B說明PD-1-MVP對小鼠B16F0黑色素瘤腫瘤生長之影響。
圖 11C說明PD-1-MVP對攜帶B16F0黑色素瘤腫瘤之小鼠的存活率之影響。
圖 12A說明用以確定PD-1-MVP對小鼠B16F10黑色素瘤之影響的研究設計。
圖 12B說明PD-1-MVP對小鼠B16F10黑色素瘤腫瘤生長之影響。
圖 13A說明對MC38結腸腺癌細胞上PD-L1表現之FACS分析。
圖 13B說明對染料標記之PD-1-MVP與表現同源受體PD-L1之MC38結腸腺癌細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 13C說明用以確定PD-1-MVP對小鼠MC38結腸腺癌之影響的研究設計。
圖 13D說明PD-1-MVP對小鼠MC38結腸腺癌腫瘤生長之影響。
圖 14A說明抗原呈現細胞上之PD-L1與抗原特異性T細胞上之PD-1之間缺乏接合。
圖 14B說明使用PD-L1-MVP或PD-L2-MVP作為促效劑在抗原特異性T細胞中打開PD-1介導之抑制性檢查點信號傳導。
圖 15A說明PDL-1-MVP之定量西方墨點分析。
圖 15B說明對染料標記之PDL-1-MVP與表現同源受體PD-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 15C說明對未標記之PDL-1-MVP與表現同源受體PD-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 16A說明用以確定PDL-1-MVP對小鼠中之ARDS之影響的研究設計。
圖 16B說明PDL-1-MVP對具有ARDS之小鼠的存活率之影響。
圖 17A說明2B4-MVP之定量西方墨點分析。
圖 17B說明對未標記之2B4-MVP與表現同源受體CD48之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 18A說明用以確定2B4-MVP對小鼠中之ARDS之影響的研究設計。
圖 18B說明2B4-MVP對具有ARDS之小鼠的存活率之影響。
圖 19A說明PDL-2-MVP之定量西方墨點分析。
圖 19B說明對染料標記之PDL-2-MVP與表現同源受體PD-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 19C說明對未標記之PDL-2-MVP與表現同源受體PD-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 20A說明CTLA4-MVP之定量西方墨點分析。
圖 20B說明對染料標記之CTLA4-MVP與表現同源受體CD80之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 20C說明對未標記之CTLA4-MVP與表現同源受體CD80之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 20D說明對染料標記之CTLA4-MVP與表現同源受體CD86之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 20E說明對未標記之CTLA4-MVP與表現同源受體CD86之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 21A說明CD80-MVP之定量西方墨點分析。
圖 21B說明對染料標記之CD80-MVP與表現同源受體CTLA-4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 21C說明對未標記之CD80-MVP與表現同源受體CTLA-4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 22A說明CD86-MVP之定量西方墨點分析。
圖 22B說明對染料標記之CD86-MVP與表現同源受體CTLA-4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 22C說明對未標記之CD86-MVP與表現同源受體CTLA-4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 23A說明半乳糖凝集素3-MVP之定量西方墨點分析。
圖 23B說明對染料標記之半乳糖凝集素3-MVP與表現同源受體LAG-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 23C說明對未標記之半乳糖凝集素3-MVP與表現同源受體LAG-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 24A說明LAG3-MVP之定量西方墨點分析。
圖 24B說明對染料標記之LAG3-MVP與表現同源受體半乳糖凝集素-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 24C說明對未標記之LAG3-MVP與表現同源受體半乳糖凝集素-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 25A說明FGL1-MVP之定量西方墨點分析。
圖 25B說明對染料標記之FGL1-MVP與表現同源受體LAG-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 25C說明對未標記之FGL1-MVP與表現同源受體LAG-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 26A說明LAG3-MVP之定量西方墨點分析。
圖 26B說明對染料標記之LAG3-MVP與表現同源受體FGL1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 26C說明對未標記之LAG3-MVP與表現同源受體FGL1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 27A說明HVEM-MVP之定量西方墨點分析。
圖 27B說明對未標記之HVEM-MVP與表現同源受體BTLA之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 28A說明BTLA-MVP之定量西方墨點分析。
圖 28B說明對染料標記之BTLA-MVP與表現同源受體HVEM之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 28C說明對未標記之BTLA-MVP與表現同源受體HVEM之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 29A說明CD160-MVP之定量西方墨點分析。
圖 29B說明對染料標記之CD160-MVP與表現同源受體HVEM之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 29C說明對未標記之CD160-MVP與表現同源受體HVEM之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 30A說明CD48-MVP之定量西方墨點分析。
圖 30B說明對染料標記之CD48-MVP與表現同源受體2B4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 30C說明對未標記之CD48-MVP與表現同源受體2B4之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 31A說明CD112-MVP之定量西方墨點分析。
圖 31B說明對染料標記之CD112-MVP與表現同源受體TIGIT之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 32A說明TIGIT-MVP之定量西方墨點分析。
圖 32B說明對染料標記之TIGIT-MVP與表現同源受體CD112之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 32C說明對未標記之TIGIT-MVP與表現同源受體CD112之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 33A說明CD155-MVP之定量西方墨點分析。
圖 33B說明對染料標記之CD155-MVP與表現同源受體TIGIT之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 33C說明對未標記之CD155-MVP與表現同源受體TIGIT之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 34A說明TIGIT-MVP之定量西方墨點分析。
圖 34B說明對染料標記之TIGIT-MVP與表現同源受體CD155之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 34C說明對未標記之TIGIT-MVP與表現同源受體CD155之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 35A說明人類TIM3-MVP之定量西方墨點分析。
圖 35B說明對染料標記之人類TIM3-MVP與表現同源受體人類Ceacam-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 35C說明對未標記之人類TIM3-MVP與表現同源受體人類Ceacam-1之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 36A說明人類Ceacam1-MVP之定量西方墨點分析。
圖 36B說明對染料標記之人類Ceacam1-MVP與表現同源受體人類TIM-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 36C說明對未標記之人類Ceacam1-MVP與表現同源受體人類TIM-3之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 37A說明活化T細胞上之免疫檢查點，包括共刺激信號及其在抗原呈現細胞上之配位體。
圖 37B說明使用共刺激MVP補充T細胞受體(TCR)活化信號傳導。
圖 37C說明抗CD3抗體與共刺激MVP一起用於T細胞活化的用途。
圖 38A基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明共刺激鼠類CD86-MVP對小鼠脾臟T細胞活化之影響。
圖 38B說明共刺激鼠類CD86-MVP對T細胞增殖之影響。
圖 39A說明在非還原或還原條件下對人類CD86-MVP之西方墨點分析。
圖 39B基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明人類CD86-MVP對人類周邊血液T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 39C基於活化後第8天CD45RO及CD62L之表現說明人類CD86-MVP對人類周邊血液T細胞分化狀態之影響的FACS分析。
圖 40A基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明鼠類CD80-MVP對小鼠脾臟T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 40B說明鼠類CD80-MVP對T細胞增殖之影響。
圖 41A說明在非還原或還原條件下對人類CD80-MVP之西方墨點分析。
圖 41B基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明人類CD80-MVP對人類周邊血液T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 41C基於活化後第8天CD45RO及CD62L之表現說明人類CD80-MVP對人類周邊血液T細胞分化狀態之影響。
圖 42A基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明共刺激鼠類4-1BBL-MVP對小鼠脾臟T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 42B說明共刺激鼠類4-1BBL-MVP對小鼠脾臟T細胞增殖之影響。
圖 43A說明人類4-1BBL-MVP之定量西方墨點分析。
圖 43B說明對未標記之人類4-1BBL-MVP與表現同源受體4-1BB之目標細胞之間結合的FACS分析。
圖 43C基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明人類4-1BBL-MVP對人類周邊血液T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 43D基於活化後第8天CD45RO及CD62L之表現說明人類4-1BBL-MVP對人類周邊血液T細胞分化狀態之影響的FACS分析。
圖 44A基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明共刺激鼠類OX40L-MVP對小鼠脾臟T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 44B說明共刺激鼠類OX40L-MVP對小鼠脾臟T細胞增殖之影響。
圖 45A說明人類OX40L-MVP之定量西方墨點分析。
圖 45B說明在非還原條件下對人類OX40L-MVP之西方墨點分析。
圖 45C說明對染料標記之人類OX40L-MVP與表現同源受體OX40之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 45D基於活化後第2天CD69及CD25之表現說明人類OX40L-MVP對人類周邊血液T細胞活化之影響的FACS分析。
圖 45E基於活化後第8天CD45RO及CD62L之表現說明人類OX40L-MVP對人類周邊血液T細胞分化狀態之影響的FACS分析。
圖 46A說明鼠類LIGHT-MVP之定量西方墨點分析。
圖 46B說明對染料標記之鼠類LIGHT-MVP與表現同源受體HVEM之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 47A說明CD30-MVP之定量西方墨點分析。
圖 47B說明對染料標記之CD30-MVP與表現同源受體CD30配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 47C說明對未標記之CD30-MVP與表現同源受體CD30配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 48A說明CD30L-MVP之定量西方墨點分析。
圖 48B說明對染料標記之CD30L-MVP與表現同源受體CD30之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 48C說明對未標記之CD30L-MVP與表現同源受體CD30之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 49A說明CD48-MVP之定量西方墨點分析。
圖 49B說明對染料標記之CD48-MVP與表現同源受體CD2之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 49C說明對未標記之CD48-MVP與表現同源受體CD2之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 50A說明CD2-MVP之定量西方墨點分析。
圖 50B說明對染料標記之CD2-MVP與表現同源受體CD48之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 50C說明對未標記之CD2-MVP與表現同源受體CD48之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 51A說明CD27-MVP之定量西方墨點分析。
圖 51B說明對染料標記之CD27-MVP與表現同源受體CD70之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 51C說明對未標記之CD27-MVP與表現同源受體CD70之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 52A說明CD70-MVP之定量西方墨點分析。
圖 52B說明對染料標記之CD70-MVP與表現同源受體CD27之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 52C說明對未標記之CD70-MVP與表現同源受體CD27之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 53A說明ICOSL-MVP之定量西方墨點分析。
圖 53B說明對染料標記之ICOSL-MVP與表現同源受體ICOS之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 53C說明對未標記之ICOSL-MVP與表現同源受體ICOS之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 54A說明ICOS-MVP之定量西方墨點分析。
圖 54B說明對染料標記之ICOS-MVP與表現同源受體ICOS配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 55A說明GITRL-MVP之定量西方墨點分析。
圖 55B說明對染料標記之GITRL-MVP與表現同源受體GITR之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 55C說明對未標記之GITRL-MVP與表現同源受體GITR之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 56A說明GITR-MVP之定量西方墨點分析。
圖 56B說明對染料標記之GITR-MVP與表現同源受體GITR配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 56C說明對未標記之GITR-MVP與表現同源受體GITR配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 57A說明4-1BB-MVP之定量西方墨點分析。
圖 57B說明對染料標記之4-1BB-MVP與表現同源受體4-1BB配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 58A說明OX40-MVP之定量西方墨點分析。
圖 58B說明對染料標記之OX40-MVP與表現同源受體OX40配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
圖 58C說明對未標記之OX40-MVP與表現同源受體OX40配位體之目標細胞之間特異性結合的FACS分析。
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Arg Ser Leu Thr Phe Tyr Pro Ala Trp Leu Thr Val Ser Glu Gly Ala
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Leu Asn Trp Asn Arg Leu Ser Pro Ser Asn Gln Thr Glu Lys Gln Ala
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
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Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
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Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
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Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
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Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
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Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
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275 280 285
Ala Ala Ala Ala Phe Val Ser Phe Ile Ile Tyr Arg Arg Thr Arg Pro
290 295 300
His Arg Ser Tyr Thr Gly Pro Lys Thr Val Gln Leu Glu Leu Thr Asp
305 310 315 320
His Ala
<![CDATA[<210> 61]]>
<![CDATA[<211> 199]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 61]]>
Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15
Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45
Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80
Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125
His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140
Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160
Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro
165 170 175
Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190
Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
195
<![CDATA[<210> 62]]>
<![CDATA[<211> 200]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 小家鼠]]>
<![CDATA[<400> 62]]>
Met Lys Pro Tyr Phe Cys Arg Val Phe Val Phe Cys Phe Leu Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val
35 40 45
Gln Gln Leu Lys Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro
65 70 75 80
Met Leu Cys Leu Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Asn Asn Pro Asp Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr
115 120 125
Leu His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Leu Trp Leu
130 135 140
Pro Val Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Leu Leu Phe Gly Cys Ile
145 150 155 160
Leu Ile Ile Trp Phe Ser Lys Lys Lys Tyr Gly Ser Ser Val His Asp
165 170 175
Pro Asn Ser Glu Tyr Met Phe Met Ala Ala Val Asn Thr Asn Lys Lys
180 185 190
Ser Arg Leu Ala Gly Val Thr Ser
195 200
<![CDATA[<210> 63]]>
<![CDATA[<211> 495]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 63]]>
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
1 5 10 15
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
20 25 30
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Leu Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
35 40 45
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
50 55 60
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His
65 70 75 80
Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
85 90 95
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
100 105 110
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
115 120 125
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
130 135 140
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
145 150 155 160
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu
165 170 175
Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
180 185 190
Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn
195 200 205
Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
210 215 220
Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala
225 230 235 240
Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
245 250 255
Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile
260 265 270
Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp
275 280 285
Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr
290 295 300
Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn
305 310 315 320
Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala
325 330 335
Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr
340 345 350
Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile
355 360 365
Gly Pro Asn Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu
370 375 380
Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser
385 390 395 400
Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln
405 410 415
Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys
420 425 430
Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser
435 440 445
Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu
450 455 460
Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys
465 470 475 480
Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
485 490 495
<![CDATA[<210> 64]]>
<![CDATA[<211> 1273]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒2]]>
<![CDATA[<400> 64]]>
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序]]>列之描述：合成多肽
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Ile Gly Thr Ala Leu Gln Val Lys Met Pro Lys Ser His Lys Ala Ile
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Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys
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Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg Ser
35 40 45
Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys
50 55 60
Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr
65 70 75 80
Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro His
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His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe
100 105 110
Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn Ser
115 120 125
Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu Cys Asp Ser Asn
130 135 140
Leu Ile Ser Met Asp Ile
145 150
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<![CDATA[<211> 130]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 66]]>
Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr
1 5 10 15
Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg
20 25 30
Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr
35 40 45
Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly
50 55 60
Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro
65 70 75 80
His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln
85 90 95
Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn
100 105 110
Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu Cys Asp Ser
115 120 125
Asn Leu
130
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<![CDATA[<211> 115]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 67]]>
Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr
1 5 10 15
Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg
20 25 30
Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr
35 40 45
Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly
50 55 60
Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro
65 70 75 80
His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln
85 90 95
Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn
100 105 110
Ser Thr Thr
115
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 68]]>
Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr
1 5 10 15
Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg
20 25 30
Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr
35 40 45
Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly
50 55 60
Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro
65 70 75 80
His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln
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Phe Ile Asn Gly
100
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 69]]>
Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr
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Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg
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Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr
35 40 45
Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly
50 55 60
Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro
65 70 75 80
His His Val Leu
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 70]]>
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys
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Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
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<![CDATA[<211> 33]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 71]]>
Arg Met Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Glu Glu Leu Leu Ser Lys Gln
1 5 10 15
Tyr His Leu Glu Asn Glu Val Ala Arg Leu Lys Lys Leu Val Gly Glu
20 25 30
Arg
<![CDATA[<210> 72]]>
<![CDATA[<211> 33]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 72]]>
Arg Met Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Glu Glu Leu Leu Ser Lys Asn
1 5 10 15
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20 25 30
Arg
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<![CDATA[<211> 40]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 73]]>
Met Asn Pro Asn Gln Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Cys Leu Val
1 5 10 15
Val Gly Leu Ile Ser Leu Ile Leu Gln Ile Gly Asn Ile Ile Ser Ile
20 25 30
Trp Ile Ser His Ser Ile Gln Thr
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<![CDATA[<211> 75]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 74]]>
Met Asn Pro Asn Gln Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Cys Met Val
1 5 10 15
Thr Gly Ile Val Ser Leu Met Leu Gln Ile Gly Asn Met Ile Ser Ile
20 25 30
Trp Val Ser His Ser Ile His Thr Gly Asn Gln His Gln Ser Glu Pro
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50 55 60
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65 70 75
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 75]]>
Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg
1 5 10 15
Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Thr Asn
20 25 30
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35 40 45
Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Ile Thr Cys Ala Lys Phe Lys Cys
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Val Thr Lys Leu
65
<![CDATA[<210> 76]]>
<![CDATA[<211> 83]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 76]]>
Ile Glu Leu Leu Lys Thr Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu Arg Lys
1 5 10 15
Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Lys Leu
<![CDATA[<210> 77]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 77]]>
Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg
1 5 10 15
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Ser Val Ile
<![CDATA[<210> 78]]>
<![CDATA[<211> 59]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 78]]>
Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Gly Glu Ala Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Thr Asn Phe Val Cys Arg
20 25 30
Arg Thr Phe Val Asp Arg Gly His Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly
35 40 45
Lys Gly Ser Leu Ile Thr Cys Ala Lys Phe Lys
50 55
<![CDATA[<210> 79]]>
<![CDATA[<211> 22]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 79]]>
Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu
1 5 10 15
Val Leu Arg Val Gly Ile
20
<![CDATA[<210> 80]]>
<![CDATA[<211> 37]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 80]]>
Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile
1 5 10 15
Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val
20 25 30
Leu Arg Val Gly Ile
35
<![CDATA[<210> 81]]>
<![CDATA[<211> 53]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 81]]>
Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro
1 5 10 15
Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala
20 25 30
Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu
35 40 45
Arg Val Gly Ile His
50
<![CDATA[<210> 82]]>
<![CDATA[<211> 81]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 82]]>
Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe
1 5 10 15
Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp Asp Glu
20 25 30
Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu
35 40 45
Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe
50 55 60
Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly
65 70 75 80
Ile
<![CDATA[<210> 83]]>
<![CDATA[<211> 25]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 印第安納水泡病毒]]>
<![CDATA[<400> 83]]>
His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr
1 5 10 15
Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
20 25
<![CDATA[<210> 84]]>
<![CDATA[<211> 23]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> A型流感病毒]]>
<![CDATA[<400> 84]]>
Ile Ile Thr Ile Gly Ser Val Cys Met Thr Ile Gly Met Ala Asn Leu
1 5 10 15
Ile Leu Gln Ile Gly Asn Ile
20
<![CDATA[<210> 85]]>
<![CDATA[<211> 23]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> A型流感病毒]]>
<![CDATA[<400> 85]]>
Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Val Val Ser
1 5 10 15
Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp
20
<![CDATA[<210> 86]]>
<![CDATA[<211> 52]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 登革熱病毒]]>
<![CDATA[<400> 86]]>
Ala Tyr Gly Val Leu Phe Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys Ile Gly
1 5 10 15
Ile Gly Ile Leu Leu Thr Trp Leu Gly Leu Asn Ser Arg Ser Thr Ser
20 25 30
Leu Ser Met Thr Cys Ile Ala Val Gly Met Val Thr Leu Tyr Leu Gly
35 40 45
Val Met Val Gln
50
<![CDATA[<210> 87]]>
<![CDATA[<211> 43]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人類免疫缺乏病毒1]]>
<![CDATA[<400> 87]]>
Leu Phe Ile Met Ile Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile Val Phe
1 5 10 15
Ala Val Leu Ser Ile Val Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr Ser Pro Leu
20 25 30
Ser Phe Gln Thr His Leu Pro Thr Pro Arg Gly
35 40
<![CDATA[<210> 88]]>
<![CDATA[<211> 60]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
棘蛋白S1序列
<![CDATA[<400> 88]]>
Trp Tyr Val Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met
1 5 10 15
Val Thr Ile Leu Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys
20 25 30
Gly Ala Cys Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser
35 40 45
Glu Pro Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
50 55 60
<![CDATA[<210> 89]]>
<![CDATA[<211> 60]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
棘蛋白S2序列
<![CDATA[<400> 89]]>
Trp Tyr Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met
1 5 10 15
Val Thr Ile Met Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys
20 25 30
Gly Cys Cys Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser
35 40 45
Glu Pro Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
50 55 60
<![CDATA[<210> 90]]>
<![CDATA[<211> 31]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 辛德比斯病毒]]>
<![CDATA[<400> 90]]>
Trp Leu Phe Ala Leu Phe Gly Gly Ala Ser Ser Leu Leu Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Ile Phe Ala Cys Ser Met Met Leu Thr Ser Thr Arg Arg
20 25 30
<![CDATA[<210> 91]]>
<![CDATA[<21]]>1> 58]]>
<br/><![CDATA[<212> PRT]]>
<br/><![CDATA[<213> 麻疹病毒]]>
<br/>
<br/><![CDATA[<400> 91]]>
<br/><![CDATA[Met Ser Pro Gln Arg Asp Arg Ile Asn Ala Phe Tyr Lys Asp Asn Pro
1 5 10 15
His Pro Lys Gly Ser Arg Ile Val Ile Asn Arg Glu His Leu Met Ile
20 25 30
Asp Arg Pro Tyr Val Leu Leu Ala Val Leu Phe Val Met Phe Leu Ser
35 40 45
Leu Ile Gly Leu Leu Ala Ile Ala Gly Ile
50 55
<![CDATA[<210> 92]]>
<![CDATA[<211> 26]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 麻疹病毒]]>
<![CDATA[<400> 92]]>
Ile Val Tyr Ile Leu Ile Ala Val Cys Leu Gly Gly Leu Ile Gly Ile
1 5 10 15
Pro Ala Leu Ile Cys Cys Cys Arg Gly Arg
20 25
<![CDATA[<210> 93]]>
<![CDATA[<211> 49]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
RD114 TM序列
<![CDATA[<400> 93]]>
Leu Leu Thr Leu Leu Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Cys Val Phe Ser
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Phe Ile Asn Asp Arg Leu Asn Val Val His Ala Met
20 25 30
Val Leu Ala Gln Gln Tyr Gln Ala Leu Lys Ala Glu Glu Glu Ala Gln
35 40 45
Asp
<![CDATA[<210> 94]]>
<![CDATA[<211> 49]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
BaEV TM序列
<![CDATA[<400> 94]]>
Leu Leu Thr Leu Leu Leu Leu Leu Thr Ile Gly Pro Cys Ile Phe Asn
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Phe Ile Asn Asp Lys Leu Asn Ile Ile His Ala Met
20 25 30
Val Leu Thr Gln Gln Tyr Gln Val Leu Arg Thr Asp Glu Glu Ala Gln
35 40 45
Asp
<![CDATA[<210> 95]]>
<![CDATA[<211> 182]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未知]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
GP120 TM序列
<![CDATA[<400> 95]]>
Ile Lys Ile Phe Ile Met Ile Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile
1 5 10 15
Ile Phe Ala Val Leu Ser Ile Val Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr Ser
20 25 30
Pro Leu Ser Phe Gln Ile His Ser His His Gln Arg Glu Pro Asp Arg
35 40 45
Pro Glu Gly Ile Glu Glu Gly Gly Gly Glu Gln Gly Lys Asp Arg Ser
50 55 60
Val Arg Leu Val Ser Gly Phe Leu Ala Leu Ala Trp Asp Asp Leu Arg
65 70 75 80
Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr His Arg Leu Arg Asp Phe Ile Leu Val
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Val Glu Leu Leu Gly His Ser Ser Leu Lys Gly Leu
100 105 110
Arg Leu Gly Trp Glu Gly Leu Lys Tyr Leu Gly Asn Leu Leu Ile Tyr
115 120 125
Trp Ser Gln Glu Leu Lys Thr Ser Ala Ile Ser Leu Phe Asp Thr Ile
130 135 140
Ala Ile Ala Val Ala Gly Trp Thr Asp Arg Val Ile Glu Ile Ala Gln
145 150 155 160
Arg Ala Gly Arg Ala Ile Ile His Ile Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Arg Ala Leu Gln
180
<![CDATA[<210> 96]]>
<![CDATA[<211> 585]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 96]]>
Met Glu Lys Lys Trp Lys Tyr Cys Ala Val Tyr Tyr Ile Ile Gln Ile
1 5 10 15
His Phe Val Lys Gly Val Trp Glu Lys Thr Val Asn Thr Glu Glu Asn
20 25 30
Val Tyr Ala Thr Leu Gly Ser Asp Val Asn Leu Thr Cys Gln Thr Gln
35 40 45
Thr Val Gly Phe Phe Val Gln Met Gln Trp Ser Lys Val Thr Asn Lys
50 55 60
Ile Asp Leu Ile Ala Val Tyr His Pro Gln Tyr Gly Phe Tyr Cys Ala
65 70 75 80
Tyr Gly Arg Pro Cys Glu Ser Leu Val Thr Phe Thr Glu Thr Pro Glu
85 90 95
Asn Gly Ser Lys Trp Thr Leu His Leu Arg Asn Met Ser Cys Ser Val
100 105 110
Ser Gly Arg Tyr Glu Cys Met Leu Val Leu Tyr Pro Glu Gly Ile Gln
115 120 125
Thr Lys Ile Tyr Asn Leu Leu Ile Gln Thr His Val Thr Ala Asp Glu
130 135 140
Trp Asn Ser Asn His Thr Ile Glu Ile Glu Ile Asn Gln Thr Leu Glu
145 150 155 160
Ile Pro Cys Phe Gln Asn Ser Ser Ser Lys Ile Ser Ser Glu Phe Thr
165 170 175
Tyr Ala Trp Ser Val Glu Asn Ser Ser Thr Asp Ser Trp Val Leu Leu
180 185 190
Ser Lys Gly Ile Lys Glu Asp Asn Gly Thr Gln Glu Thr Leu Ile Ser
195 200 205
Gln Asn His Leu Ile Ser Asn Ser Thr Leu Leu Lys Asp Arg Val Lys
210 215 220
Leu Gly Thr Asp Tyr Arg Leu His Leu Ser Pro Val Gln Ile Phe Asp
225 230 235 240
Asp Gly Arg Lys Phe Ser Cys His Ile Arg Val Gly Pro Asn Lys Ile
245 250 255
Leu Arg Ser Ser Thr Thr Val Lys Val Phe Ala Lys Pro Glu Ile Pro
260 265 270
Val Ile Val Glu Asn Asn Ser Thr Asp Val Leu Val Glu Arg Arg Phe
275 280 285
Thr Cys Leu Leu Lys Asn Val Phe Pro Lys Ala Asn Ile Thr Trp Phe
290 295 300
Ile Asp Gly Ser Phe Leu His Asp Glu Lys Glu Gly Ile Tyr Ile Thr
305 310 315 320
Asn Glu Glu Arg Lys Gly Lys Asp Gly Phe Leu Glu Leu Lys Ser Val
325 330 335
Leu Thr Arg Val His Ser Asn Lys Pro Ala Gln Ser Asp Asn Leu Thr
340 345 350
Ile Trp Cys Met Ala Leu Ser Pro Val Pro Gly Asn Lys Val Trp Asn
355 360 365
Ile Ser Ser Glu Lys Ile Thr Phe Leu Leu Gly Ser Glu Ile Ser Ser
370 375 380
Thr Asp Pro Pro Leu Ser Val Thr Glu Ser Thr Leu Asp Thr Gln Pro
385 390 395 400
Ser Pro Ala Ser Ser Val Ser Pro Ala Arg Tyr Pro Ala Thr Ser Ser
405 410 415
Val Thr Leu Val Asp Val Ser Ala Leu Arg Pro Asn Thr Thr Pro Gln
420 425 430
Pro Ser Asn Ser Ser Met Thr Thr Arg Gly Phe Asn Tyr Pro Trp Thr
435 440 445
Ser Ser Gly Thr Asp Thr Lys Lys Ser Val Ser Arg Ile Pro Ser Glu
450 455 460
Thr Tyr Ser Ser Ser Pro Ser Gly Ala Gly Ser Thr Leu His Asp Asn
465 470 475 480
Val Phe Thr Ser Thr Ala Arg Ala Phe Ser Glu Val Pro Thr Thr Ala
485 490 495
Asn Gly Ser Thr Lys Thr Asn His Val His Ile Thr Gly Ile Val Val
500 505 510
Asn Lys Pro Lys Asp Gly Met Ser Trp Pro Val Ile Val Ala Ala Leu
515 520 525
Leu Phe Cys Cys Met Ile Leu Phe Gly Leu Gly Val Arg Lys Trp Cys
530 535 540
Gln Tyr Gln Lys Glu Ile Met Glu Arg Pro Pro Pro Phe Lys Pro Pro
545 550 555 560
Pro Pro Pro Ile Lys Tyr Thr Cys Ile Gln Glu Pro Asn Glu Ser Asp
565 570 575
Leu Pro Tyr His Glu Met Glu Thr Leu
580 585
<![CDATA[<210> 97]]>
<![CDATA[<211> 602]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 小鼠屬]]>
<![CDATA[<400> 97]]>
Met Gly Arg Lys Trp Thr Tyr Cys Val Val Tyr Thr Ile Ile Gln Ile
1 5 10 15
Gln Phe Phe Arg Gly Val Trp Glu Glu Leu Phe Asn Val Gly Asp Asp
20 25 30
Val Tyr Ala Leu Pro Gly Ser Asp Ile Asn Leu Thr Cys Gln Thr Lys
35 40 45
Glu Lys Asn Phe Leu Val Gln Met Gln Trp Ser Lys Val Thr Asp Lys
50 55 60
Asn Asp Met Ile Ala Leu Tyr His Pro Gln Tyr Gly Leu Tyr Cys Gly
65 70 75 80
Gln Glu His Ala Cys Glu Ser Gln Val Ala Ala Thr Glu Thr Glu Lys
85 90 95
Gly Val Thr Asn Trp Thr Leu Tyr Leu Arg Asn Ile Ser Ser Ala Leu
100 105 110
Gly Gly Lys Tyr Glu Cys Ile Phe Thr Leu Tyr Pro Glu Gly Ile Lys
115 120 125
Thr Thr Val Tyr Asn Leu Ile Val Glu Pro Tyr Thr Gln Asp Glu His
130 135 140
Asn Tyr Thr Ile Glu Ile Glu Thr Asn Arg Thr Leu Glu Ile Pro Cys
145 150 155 160
Phe Gln Asn Thr Ser Ser Glu Ile Pro Pro Arg Phe Thr Phe Ser Trp
165 170 175
Leu Val Glu Lys Asp Gly Val Glu Glu Val Leu Phe Thr His His His
180 185 190
His Val Asn Asn Ser Thr Ser Phe Lys Gly Arg Ile Arg Leu Gly Gly
195 200 205
Asp Tyr Arg Leu His Leu Ser Pro Val Gln Ile Gln Asp Asp Gly Arg
210 215 220
Thr Phe Ser Cys His Leu Thr Val Asn Pro Leu Lys Ala Trp Lys Met
225 230 235 240
Ser Thr Thr Val Lys Val Phe Ala Lys Pro Glu Ile Leu Met Thr Val
245 250 255
Glu Asn Ser Thr Met Asp Val Leu Gly Glu Arg Val Phe Thr Cys Leu
260 265 270
Leu Lys Asn Val Phe Pro Lys Ala Asn Ile Thr Trp Phe Ile Asp Gly
275 280 285
Arg Phe Leu Gln Gly Asn Glu Glu Gly Ile Tyr Ile Thr Asn Glu Glu
290 295 300
Lys Asn Cys Ser Ser Gly Phe Trp Glu Leu Lys Ser Val Leu Thr Arg
305 310 315 320
Met His Ser Gly Pro Ser Gln Ser Asn Asn Met Thr Ala Trp Cys Met
325 330 335
Ala Leu Ser Pro Gly Pro Arg Asn Lys Met Trp Asn Thr Ser Ser Gln
340 345 350
Pro Ile Thr Val Ser Phe Asp Ser Val Ile Ala Pro Thr Lys His Leu
355 360 365
Pro Thr Val Thr Gly Ser Thr Leu Gly Thr Gln Pro Phe Ser Asp Ala
370 375 380
Gly Val Ser Pro Thr Gly Tyr Leu Ala Thr Pro Ser Val Thr Ile Val
385 390 395 400
Asp Glu Asn Gly Leu Thr Pro Asp Ala Thr Pro Gln Thr Ser Asn Ser
405 410 415
Ser Met Thr Thr Lys Asp Gly Asn Tyr Leu Glu Ala Ser Ser Gly Thr
420 425 430
Asp Ala Lys Asn Ser Ser Arg Ala Ala Ala Ser Ser Lys Ser Gly Ser
435 440 445
Trp Pro Phe Pro Phe Thr Ser Pro Pro Glu Trp His Ser Leu Pro Gly
450 455 460
Thr Ser Thr Gly Pro Gln Glu Pro Asp Ser Pro Val Ser Trp Ile Pro
465 470 475 480
Ser Glu Val His Thr Ser Ala Pro Leu Asp Ala Ser Leu Ala Pro His
485 490 495
Asp Thr Ile Ile Ser Thr Thr Thr Glu Phe Pro Asn Val Leu Thr Thr
500 505 510
Ala Asn Gly Thr Thr Lys Ile Asp His Gly Pro Ile Thr Ser Ile Ile
515 520 525
Val Asn Gln Pro Ser Asp Gly Met Ser Trp Pro Val Leu Val Ala Ala
530 535 540
Leu Leu Phe Phe Cys Thr Leu Leu Phe Gly Leu Gly Val Arg Lys Trp
545 550 555 560
Tyr Arg Tyr Gln Asn Glu Ile Met Glu Arg Pro Pro Pro Phe Lys Pro
565 570 575
Pro Pro Pro Pro Ile Lys Tyr Thr Tyr Ile Gln Glu Pro Ile Gly Cys
580 585 590
Asp Leu Cys Cys His Glu Met Glu Val Leu
595 600
<![CDATA[<210> 98]]>
<![CDATA[<211> 282]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 98]]>
Met Ala Ser Leu Gly Gln Ile Leu Phe Trp Ser Ile Ile Ser Ile Ile
1 5 10 15
Ile Ile Leu Ala Gly Ala Ile Ala Leu Ile Ile Gly Phe Gly Ile Ser
20 25 30
Gly Arg His Ser Ile Thr Val Thr Thr Val Ala Ser Ala Gly Asn Ile
35 40 45
Gly Glu Asp Gly Ile Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro Asp Ile Lys Leu
50 55 60
Ser Asp Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Val Leu Gly Leu Val
65 70 75 80
His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Glu Leu Ser Glu Gln Asp Glu Met
85 90 95
Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Ile Val Gly Asn
100 105 110
Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr Tyr
115 120 125
Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu Glu
130 135 140
Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr Asn
145 150 155 160
Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro Gln
165 170 175
Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe Ser
180 185 190
Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr Met
195 200 205
Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr Ser
210 215 220
Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys Val
225 230 235 240
Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn Ser
245 250 255
Lys Ala Ser Leu Cys Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp Ala Leu
260 265 270
Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu Met Leu Lys
275 280
<![CDATA[<210> 99]]>
<![CDATA[<211> 283]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 小鼠屬]]>
<![CDATA[<400> 99]]>
Met Ala Ser Leu Gly Gln Ile Ile Phe Trp Ser Ile Ile Asn Ile Ile
1 5 10 15
Ile Ile Leu Ala Gly Ala Ile Ala Leu Ile Ile Gly Phe Gly Ile Ser
20 25 30
Gly Lys His Phe Ile Thr Val Thr Thr Phe Thr Ser Ala Gly Asn Ile
35 40 45
Gly Glu Asp Gly Thr Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro Asp Ile Lys Leu
50 55 60
Asn Gly Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Ile Lys Gly Leu Val
65 70 75 80
His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Asp Leu Ser Gln Gln His Glu Met
85 90 95
Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Val Val Gly Asn
100 105 110
Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr Tyr
115 120 125
Thr Cys Tyr Ile Arg Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu Glu
130 135 140
Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Ile Asn Val Asp Tyr Asn
145 150 155 160
Ala Ser Ser Glu Ser Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro Gln
165 170 175
Pro Thr Val Ala Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe Ser
180 185 190
Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr Met
195 200 205
Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr Ser
210 215 220
Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys Val
225 230 235 240
Thr Asp Ser Glu Val Lys Arg Arg Ser Gln Leu Gln Leu Leu Asn Ser
245 250 255
Gly Pro Ser Pro Cys Val Phe Ser Ser Ala Phe Val Ala Gly Trp Ala
260 265 270
Leu Leu Ser Leu Ser Cys Cys Leu Met Leu Arg
275 280
<![CDATA[<210> 100]]>
<![CDATA[<211> 467]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 100]]>
Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Gly Arg Glu Arg Val
1 5 10 15
Glu Gly Gln Lys Ser Asn Arg Lys Asp Tyr Ser Leu Thr Met Gln Ser
20 25 30
Ser Val Thr Val Gln Glu Gly Met Cys Val His Val Arg Cys Ser Phe
35 40 45
Ser Tyr Pro Val Asp Ser Gln Thr Asp Ser Asp Pro Val His Gly Tyr
50 55 60
Trp Phe Arg Ala Gly Asn Asp Ile Ser Trp Lys Ala Pro Val Ala Thr
65 70 75 80
Asn Asn Pro Ala Trp Ala Val Gln Glu Glu Thr Arg Asp Arg Phe His
85 90 95
Leu Leu Gly Asp Pro Gln Thr Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile Arg Asp
100 105 110
Ala Arg Met Ser Asp Ala Gly Arg Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly
115 120 125
Asn Ile Lys Trp Asn Tyr Lys Tyr Asp Gln Leu Ser Val Asn Val Thr
130 135 140
Ala Leu Thr His Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser
145 150 155 160
Gly Cys Phe Gln Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln
165 170 175
Gly Thr Pro Pro Met Ile Ser Trp Met Gly Thr Ser Val Ser Pro Leu
180 185 190
His Pro Ser Thr Thr Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Ile Pro Gln Pro
195 200 205
Gln His His Gly Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Leu Pro Gly Ala
210 215 220
Gly Val Thr Thr Asn Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Ser Tyr Pro Pro
225 230 235 240
Gln Asn Leu Thr Val Thr Val Phe Gln Gly Glu Gly Thr Ala Ser Thr
245 250 255
Ala Leu Gly Asn Ser Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu
260 265 270
Arg Leu Val Cys Ala Val Asp Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Trp
275 280 285
Thr Trp Arg Ser Leu Thr Leu Tyr Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Leu
290 295 300
Val Leu Glu Leu Gln Val His Leu Gly Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys
305 310 315 320
Arg Ala Gln Asn Ser Leu Gly Ser Gln His Val Ser Leu Asn Leu Ser
325 330 335
Leu Gln Gln Glu Tyr Thr Gly Lys Met Arg Pro Val Ser Gly Val Leu
340 345 350
Leu Gly Ala Val Gly Gly Ala Gly Ala Thr Ala Leu Val Phe Leu Ser
355 360 365
Phe Cys Val Ile Phe Ile Val Val Arg Ser Cys Arg Lys Lys Ser Ala
370 375 380
Arg Pro Ala Ala Asp Val Gly Asp Ile Gly Met Lys Asp Ala Asn Thr
385 390 395 400
Ile Arg Gly Ser Ala Ser Gln Gly Asn Leu Thr Glu Ser Trp Ala Asp
405 410 415
Asp Asn Pro Arg His His Gly Leu Ala Ala His Ser Ser Gly Glu Glu
420 425 430
Arg Glu Ile Gln Tyr Ala Pro Leu Ser Phe His Lys Gly Glu Pro Gln
435 440 445
Asp Leu Ser Gly Gln Glu Ala Thr Asn Asn Glu Tyr Ser Glu Ile Lys
450 455 460
Ile Pro Lys
465
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Arg Ala Val Trp Glu Glu Thr Arg Asp Arg Phe His Leu Leu Gly Asp
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Gln Leu Glu Asp Ala Glu Asn Phe Ile Ser Asn Ile Arg Val Thr Val
115 120 125
Val Lys Leu Lys Gly Ser Asp Asn Thr Phe Glu Cys Gln Phe Asp Asp
130 135 140
Glu Ser Ala Thr Val Val Asp Phe Leu Arg Arg Trp Ile Ala Phe Cys
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Gln Ser Ile Ile Ser Thr Ser Pro Gln
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Leu Ser His Ser Arg Thr Gln Gly Ala Gln Arg Ser Ser Trp Lys Leu
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Trp Leu Phe Cys Ser Ile Val Met Leu Leu Phe Leu Cys Ser Phe Ser
50 55 60
Trp Leu Ile Phe Ile Phe Leu Gln Leu Glu Thr Ala Lys Glu Pro Cys
65 70 75 80
Met Ala Lys Phe Gly Pro Leu Pro Ser Lys Trp Gln Met Ala Ser Ser
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100 105 110
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115 120 125
Tyr Asn Asp Val Ala Pro Phe Glu Val Arg Leu Tyr Lys Asn Lys Asp
130 135 140
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Thr Tyr Glu Leu His Val Gly Asp Thr Ile Asp Leu Ile Phe Asn Ser
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Leu Cys Ser Leu Gly Thr Leu Ile Tyr Thr Ser Leu Lys Pro Thr Ala
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65 70 75 80
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50 55 60
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Asn Ser Pro Arg His Phe Leu Ala Glu Thr Phe Leu Leu Leu Pro Gln
210 215 220
Val Ser Pro Leu Asp Ser Gly Thr Trp Gly Cys Val Leu Thr Tyr Arg
225 230 235 240
Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Thr Tyr Asn Leu Lys Val Leu Gly Leu
245 250 255
Glu Pro Val Ala Pro Leu Thr Val Tyr Ala Ala Glu Gly Ser Arg Val
260 265 270
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290 295 300
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420 425 430
Ile Ser Gly Asp Leu Lys Gly Gly Asp Ile Ile Gln Ala Asp Gly Trp
435 440 445
Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr
450 455 460
Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val
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Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu
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Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp
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Ala Glu Ala Val Ile Val Gln Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp
515 520 525
Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys
530 535 540
Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser
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Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu Cys Asp Ser Asn Leu Gly Met Leu Asp
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Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His
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Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly
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Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys
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Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu
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260 265 270
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Ser Pro Val Phe Ala Lys Leu Leu Ala Lys Asn Gln Ala Ser Leu Cys
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Asn Thr Thr Leu Asn Trp His Ser Gln Asp Gly Ala Gly Ser Ser Tyr
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Leu Ser Gln Gly Leu Arg Tyr Glu Glu Asp Lys Lys Glu Leu Val Val
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Asp Ser Pro Gly Leu Tyr Tyr Val Phe Leu Glu Leu Lys Leu Ser Pro
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Thr Phe Thr Asn Thr Gly His Lys Val Gln Gly Trp Val Ser Leu Val
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Leu Gln Ala Lys Pro Gln Val Asp Asp Phe Asp Asn Leu Ala Leu Thr
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Val Glu Leu Phe Pro Cys Ser Met Glu Asn Lys Leu Val Asp Arg Ser
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Trp Ser Gln Leu Leu Leu Leu Lys Ala Gly His Arg Leu Ser Val Gly
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Leu Arg Ala Tyr Leu His Gly Ala Gln Asp Ala Tyr Arg Asp Trp Glu
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Arg Ala Ser Pro Gly Ser Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro
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Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu
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450 455 460
Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu
465 470 475 480
Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile
485 490 495
Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met
500 505 510
Asn Arg Leu Gly Lys
515
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Met Lys Pro Tyr Phe Cys Arg Val Phe Val Phe Cys Phe Leu Ile Arg
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Leu Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val
35 40 45
Gln Gln Leu Lys Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro
65 70 75 80
Met Leu Cys Leu Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Asn Asn Pro Asp Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr
115 120 125
Leu His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Leu Asp Ile
130 135 140
Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr
145 150 155 160
Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg
165 170 175
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180 185 190
Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly
195 200 205
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210 215 220
His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln
225 230 235 240
Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn
245 250 255
Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu Cys Asp Ser
260 265 270
Asn Leu Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln
275 280 285
Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp
290 295 300
Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile
305 310 315 320
Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser
325 330 335
Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg
340 345 350
Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln
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Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
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Met Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys Asn Pro Asn Gln
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Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Cys Met Val Thr Gly Ile Val Ser
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Leu Met Leu Gln Ile Gly Asn Met Ile Ser Ile Trp Val Ser His Ser
35 40 45
Ile His Thr Gly Asn Gln His Gln Ser Glu Pro Ile Ser Asn Thr Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Leu Cys Pro Ile Asn Asp Thr Ser Leu Lys Pro Thr Ala Ile Glu
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Ser Cys Met Val Lys Phe Glu Leu Ser Ser Ser Lys Trp His Met Thr
100 105 110
Ser Pro Lys Pro His Cys Val Asn Thr Thr Ser Asp Gly Lys Leu Lys
115 120 125
Ile Leu Gln Ser Gly Thr Tyr Leu Ile Tyr Gly Gln Val Ile Pro Val
130 135 140
Asp Lys Lys Tyr Ile Lys Asp Asn Ala Pro Phe Val Val Gln Ile Tyr
145 150 155 160
Lys Lys Asn Asp Val Leu Gln Thr Leu Met Asn Asp Phe Gln Ile Leu
165 170 175
Pro Ile Gly Gly Val Tyr Glu Leu His Ala Gly Asp Asn Ile Tyr Leu
180 185 190
Lys Phe Asn Ser Lys Asp His Ile Gln Lys Thr Asn Thr Tyr Trp Gly
195 200 205
Ile Ile Leu Met Pro Asp Leu Pro Phe Ile Ser
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Met Gly Ala Trp Ala Met Leu Tyr Gly Val Ser Met Leu Cys Val Leu
1 5 10 15
Asp Leu Gly Gln Pro Ser Val Val Glu Glu Pro Gly Cys Gly Pro Gly
20 25 30
Lys Val Gln Asn Gly Ser Gly Asn Asn Thr Arg Cys Cys Ser Leu Tyr
35 40 45
Ala Pro Gly Lys Glu Asp Cys Pro Lys Glu Arg Cys Ile Cys Val Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Cys Gln Pro Gly Gln Arg Val Glu Ser Gln Gly Asp Ile Val Phe
85 90 95
Gly Phe Arg Cys Val Ala Cys Ala Met Gly Thr Phe Ser Ala Gly Arg
100 105 110
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115 120 125
Thr Met Phe Pro Gly Asn Lys Thr His Asn Ala Val Cys Ile Pro Glu
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Pro Leu Pro Thr Glu Gln Tyr Gly His Ile Ile Gln Ala Asp Gly Trp
145 150 155 160
Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr
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Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val
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195 200 205
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Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys
245 250 255
Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser
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Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu Cys Asp Ser Asn Leu Gly Met Leu Asp
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Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His
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Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys
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Met Gly Asn Asn Cys Tyr Asn Val Val Val Ile Val Leu Leu Leu Val
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Gly Cys Glu Lys Val Gly Ala Val Gln Asn Ser Cys Asp Asn Cys Gln
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Pro Gly Thr Phe Cys Arg Lys Tyr Asn Pro Val Cys Lys Ser Cys Pro
35 40 45
Pro Ser Thr Phe Ser Ser Ile Gly Gly Gln Pro Asn Cys Asn Ile Cys
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Gly Thr Gly Val Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Arg
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Ser Val Leu Lys Thr Gly Thr Thr Glu Lys Asp Val Val Cys Gly Pro
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Pro Val Val Ser Phe Ser Pro Ser Thr Thr Ile Ser Val Thr Pro Glu
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Gly Gly Pro Gly Gly His Ser Leu Gln Val Leu Thr Asp Ile Ile Gln
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Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp
195 200 205
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Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys Gln
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Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala
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Met Tyr Val Trp Val Gln Gln Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Gly Leu
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Thr Leu Gly Val Thr Ala Arg Arg Leu Asn Cys Val Lys His Thr Tyr
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Pro Ser Gly His Lys Cys Cys Arg Glu Cys Gln Pro Gly His Gly Met
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Cys Thr Leu Ser Gly Lys Gln Thr Arg His Pro Ala Ser Asp Ser Leu
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Asp Ala Val Cys Glu Asp Arg Ser Leu Leu Ala Thr Leu Leu Trp Glu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Glu Gly Pro Ala Asp Ile Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala
210 215 220
Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr
225 230 235 240
Ile Thr His Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys
245 250 255
Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe
260 265 270
Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val
275 280 285
Ile Val Gln Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly
290 295 300
Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile
305 310 315 320
Cys Pro Thr Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val
325 330 335
Lys Gly Leu Cys Asp Ser Asn Leu Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His
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Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala
355 360 365
Ala Ser Gln Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly
370 375 380
Leu Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp
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Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly
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Gly Lys
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Pro Ser His Tyr Tyr Asp Lys Ala Val Arg Arg Cys Cys Tyr Arg Cys
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Pro Met Gly Leu Phe Pro Thr Gln Gln Cys Pro Gln Arg Pro Thr Asp
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Cys Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Asp Arg
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195 200 205
Thr Arg Ala Pro Asp Ser Pro Ser Ser Val Gly Arg Pro Ser Ser Asp
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Pro Gly Leu Ser Pro Thr Gln Pro Cys Pro Glu Gly Ser Gly Asp Cys
225 230 235 240
Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Gly Arg Cys
245 250 255
Thr Ala Cys Val Ser Cys Ser Arg Asp Asp Leu Val Glu Lys Thr Pro
260 265 270
Cys Ala Trp Asn Ser Ser Arg Thr Cys Glu Cys Arg Pro Gly Met Ile
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Cys Ala Thr Ser Ala Thr Asn Ser Cys Ala Arg Cys Val Pro Tyr Pro
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Ile Cys Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Pro Gln Asp Met Ala Glu Lys
305 310 315 320
Asp Thr Thr Phe Glu Ala Pro Pro Leu Gly Thr Gln Pro Asp Cys Asn
325 330 335
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Ser Leu Leu Val Asp Ser Gln Ala Ser Lys Thr Leu Pro Ile Pro Thr
355 360 365
Ser Ala Pro Val Ala Leu Ser Ser Thr Gly Lys Pro Val Leu Asp Ala
370 375 380
Gly Pro Val Leu Phe Trp Val Ile Leu Val Leu Val Val Val Val Gly
385 390 395 400
Ser Ser Ala Phe Leu Leu Cys His Arg Arg Ala Cys Arg Lys Arg Ile
405 410 415
Arg Gln Lys Leu His Leu Cys Tyr Pro Val Gln Thr Ser Gln Pro Lys
420 425 430
Leu Glu Leu Val Asp Ser Arg Pro Arg Arg Ser Ser Thr Gln Leu Arg
435 440 445
Ser Gly Ala Ser Val Thr Glu Pro Val Ala Glu Glu Arg Gly Leu Met
450 455 460
Ser Gln Pro Leu Met Glu Thr Cys His Ser Val Gly Ala Ala Tyr Leu
465 470 475 480
Glu Ser Leu Pro Leu Gln Asp Ala Ser Pro Ala Gly Gly Pro Ser Ser
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Pro Arg Asp Leu Pro Glu Pro Arg Val Ser Thr Glu His Thr Asn Asn
500 505 510
Lys Ile Glu Lys Ile Tyr Ile Met Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly
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Thr Val Lys Ala Glu Leu Pro Glu Gly Arg Gly Leu Ala Gly Pro Ala
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595
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Gly Asp Arg Lys Thr Leu Thr Ser His Ala Thr Pro Gln Ala Met Pro
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Pro Asp Ile Ser Thr Ser Glu Asn Ser Lys Glu Pro Ala Ser Thr Ala
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Ser Thr Leu Ser Leu Val Val Asp Ala Trp Thr Ser Ser Arg Met Gln
260 265 270
Pro Thr Ser Pro Leu Ser Thr Gly Thr Pro Phe Leu Asp Pro Gly Pro
275 280 285
Val Leu Phe Trp Val Ala Met Val Val Leu Leu Val Gly Ser Gly Ser
290 295 300
Phe Leu Leu Cys Tyr Trp Lys Ala Cys Arg Arg Arg Phe Gln Gln Lys
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340 345 350
Ser Val Thr Asp Pro Ser Thr Gly His Lys Leu Ser Pro Val Ser Pro
355 360 365
Pro Pro Ala Val Glu Thr Cys Ala Ser Val Gly Ala Thr Tyr Leu Glu
370 375 380
Asn Leu Pro Leu Leu Asp Asp Ser Pro Ala Gly Asn Pro Phe Ser Pro
385 390 395 400
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Ile Glu Lys Ile Tyr Ile Met Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly Ser
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Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala
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Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn
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Gly Leu Leu Lys Leu
260
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Ile Thr Gln Met Ile Gly Ser Val Leu Phe Ala Val Tyr Leu His Arg
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50 55 60
Phe Ile Lys Lys Leu Lys Arg Cys Asn Lys Gly Glu Gly Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Leu Asn Cys Glu Glu Met Arg Arg Gln Phe Glu Asp Leu Val Lys
85 90 95
Asp Ile Thr Leu Asn Lys Glu Glu Lys Lys Glu Asn Ser Phe Glu Met
100 105 110
Gln Arg Gly Asp Glu Asp Pro Gln Ile Ala Ala His Val Val Ser Glu
115 120 125
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130 135 140
Tyr Thr Met Lys Ser Asn Leu Val Met Leu Glu Asn Gly Lys Gln Leu
145 150 155 160
Thr Val Lys Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Val Tyr Thr Gln Val Thr Phe
165 170 175
Cys Ser Asn Arg Glu Pro Ser Ser Gln Arg Pro Phe Ile Val Gly Leu
180 185 190
Trp Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Glu Arg Ile Leu Leu Lys Ala Ala
195 200 205
Asn Thr His Ser Ser Ser Gln Leu Cys Glu Gln Gln Ser Val His Leu
210 215 220
Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Ala Gly Ala Ser Val Phe Val Asn Val
225 230 235 240
Thr Glu Ala Ser Gln Val Ile His Arg Val Gly Phe Ser Ser Phe Gly
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Leu Leu Lys Leu
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<![CDATA[<210> 157]]>
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Met Glu Glu Ser Val Val Arg Pro Ser Val Phe Val Val Asp Gly Gln
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Thr Asp Ile Pro Phe Thr Arg Leu Gly Arg Ser His Arg Arg Gln Ser
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Cys Ser Val Ala Arg Val Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Met Gly
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Ala Gly Leu Ala Val Gln Gly Trp Phe Leu Leu Gln Leu His Trp Arg
50 55 60
Leu Gly Glu Met Val Thr Arg Leu Pro Asp Gly Pro Ala Gly Ser Trp
65 70 75 80
Glu Gln Leu Ile Gln Glu Arg Arg Ser His Glu Val Asn Pro Ala Ala
85 90 95
His Leu Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Thr Gly Ser Gly Gly Pro Leu
100 105 110
Leu Trp Glu Thr Gln Leu Gly Leu Ala Phe Leu Arg Gly Leu Ser Tyr
115 120 125
His Asp Gly Ala Leu Val Val Thr Lys Ala Gly Tyr Tyr Tyr Ile Tyr
130 135 140
Ser Lys Val Gln Leu Gly Gly Val Gly Cys Pro Leu Gly Leu Ala Ser
145 150 155 160
Thr Ile Thr His Gly Leu Tyr Lys Arg Thr Pro Arg Tyr Pro Glu Glu
165 170 175
Leu Glu Leu Leu Val Ser Gln Gln Ser Pro Cys Gly Arg Ala Thr Ser
180 185 190
Ser Ser Arg Val Trp Trp Asp Ser Ser Phe Leu Gly Gly Val Val His
195 200 205
Leu Glu Ala Gly Glu Lys Val Val Val Arg Val Leu Asp Glu Arg Leu
210 215 220
Val Arg Leu Arg Asp Gly Thr Arg Ser Tyr Phe Gly Ala Phe Met Val
225 230 235 240
<![CDATA[<210> 158]]>
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<![CDATA[<400> 158]]>
Met Glu Ser Val Val Gln Pro Ser Val Phe Val Val Asp Gly Gln Thr
1 5 10 15
Asp Ile Pro Phe Arg Arg Leu Glu Gln Asn His Arg Arg Arg Arg Cys
20 25 30
Gly Thr Val Gln Val Ser Leu Ala Leu Val Leu Leu Leu Gly Ala Gly
35 40 45
Leu Ala Thr Gln Gly Trp Phe Leu Leu Arg Leu His Gln Arg Leu Gly
50 55 60
Asp Ile Val Ala His Leu Pro Asp Gly Gly Lys Gly Ser Trp Glu Lys
65 70 75 80
Leu Ile Gln Asp Gln Arg Ser His Gln Ala Asn Pro Ala Ala His Leu
85 90 95
Thr Gly Ala Asn Ala Ser Leu Ile Gly Ile Gly Gly Pro Leu Leu Trp
100 105 110
Glu Thr Arg Leu Gly Leu Ala Phe Leu Arg Gly Leu Thr Tyr His Asp
115 120 125
Gly Ala Leu Val Thr Met Glu Pro Gly Tyr Tyr Tyr Val Tyr Ser Lys
130 135 140
Val Gln Leu Ser Gly Val Gly Cys Pro Gln Gly Leu Ala Asn Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ile Thr His Gly Leu Tyr Lys Arg Thr Ser Arg Tyr Pro Lys Glu
165 170 175
Leu Glu Leu Leu Val Ser Arg Arg Ser Pro Cys Gly Arg Ala Asn Ser
180 185 190
Ser Arg Val Trp Trp Asp Ser Ser Phe Leu Gly Gly Val Val His Leu
195 200 205
Glu Ala Gly Glu Glu Val Val Val Arg Val Pro Gly Asn Arg Leu Val
210 215 220
Arg Pro Arg Asp Gly Thr Arg Ser Tyr Phe Gly Ala Phe Met Val
225 230 235
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Met Asp Pro Gly Leu Gln Gln Ala Leu Asn Gly Met Ala Pro Pro Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ala Met His Val Pro Ala Gly Ser Val Ala Ser His Leu Gly
20 25 30
Thr Thr Ser Arg Ser Tyr Phe Tyr Leu Thr Thr Ala Thr Leu Ala Leu
35 40 45
Cys Leu Val Phe Thr Val Ala Thr Ile Met Val Leu Val Val Gln Arg
50 55 60
Thr Asp Ser Ile Pro Asn Ser Pro Asp Asn Val Pro Leu Lys Gly Gly
65 70 75 80
Asn Cys Ser Glu Asp Leu Leu Cys Ile Leu Lys Arg Ala Pro Phe Lys
85 90 95
Lys Ser Trp Ala Tyr Leu Gln Val Ala Lys His Leu Asn Lys Thr Lys
100 105 110
Leu Ser Trp Asn Lys Asp Gly Ile Leu His Gly Val Arg Tyr Gln Asp
115 120 125
Gly Asn Leu Val Ile Gln Phe Pro Gly Leu Tyr Phe Ile Ile Cys Gln
130 135 140
Leu Gln Phe Leu Val Gln Cys Pro Asn Asn Ser Val Asp Leu Lys Leu
145 150 155 160
Glu Leu Leu Ile Asn Lys His Ile Lys Lys Gln Ala Leu Val Thr Val
165 170 175
Cys Glu Ser Gly Met Gln Thr Lys His Val Tyr Gln Asn Leu Ser Gln
180 185 190
Phe Leu Leu Asp Tyr Leu Gln Val Asn Thr Thr Ile Ser Val Asn Val
195 200 205
Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Asp Thr Ser Thr Phe Pro Leu Glu Asn Val
210 215 220
Leu Ser Ile Phe Leu Tyr Ser Asn Ser Asp
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Met Glu Pro Gly Leu Gln Gln Ala Gly Ser Cys Gly Ala Pro Ser Pro
1 5 10 15
Asp Pro Ala Met Gln Val Gln Pro Gly Ser Val Ala Ser Pro Trp Arg
20 25 30
Ser Thr Arg Pro Trp Arg Ser Thr Ser Arg Ser Tyr Phe Tyr Leu Ser
35 40 45
Thr Thr Ala Leu Val Cys Leu Val Val Ala Val Ala Ile Ile Leu Val
50 55 60
Leu Val Val Gln Lys Lys Asp Ser Thr Pro Asn Thr Thr Glu Lys Ala
65 70 75 80
Pro Leu Lys Gly Gly Asn Cys Ser Glu Asp Leu Phe Cys Thr Leu Lys
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Ser Thr Pro Ser Lys Lys Ser Trp Ala Tyr Leu Gln Val Ser Lys His
100 105 110
Leu Asn Asn Thr Lys Leu Ser Trp Asn Glu Asp Gly Thr Ile His Gly
115 120 125
Leu Ile Tyr Gln Asp Gly Asn Leu Ile Val Gln Phe Pro Gly Leu Tyr
130 135 140
Phe Ile Val Cys Gln Leu Gln Phe Leu Val Gln Cys Ser Asn His Ser
145 150 155 160
Val Asp Leu Thr Leu Gln Leu Leu Ile Asn Ser Lys Ile Lys Lys Gln
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Thr Leu Val Thr Val Cys Glu Ser Gly Val Gln Ser Lys Asn Ile Tyr
180 185 190
Gln Asn Leu Ser Gln Phe Leu Leu His Tyr Leu Gln Val Asn Ser Thr
195 200 205
Ile Ser Val Arg Val Asp Asn Phe Gln Tyr Val Asp Thr Asn Thr Phe
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Pro Leu Asp Asn Val Leu Ser Val Phe Leu Tyr Ser Ser Ser Asp
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Val Ser Ser Lys Gly Ala Val Ser Lys Glu Ile Thr Asn Ala Leu Glu
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Thr Trp Gly Ala Leu Gly Gln Asp Ile Asn Leu Asp Ile Pro Ser Phe
35 40 45
Gln Met Ser Asp Asp Ile Asp Asp Ile Lys Trp Glu Lys Thr Ser Asp
50 55 60
Lys Lys Lys Ile Ala Gln Phe Arg Lys Glu Lys Glu Thr Phe Lys Glu
65 70 75 80
Lys Asp Thr Tyr Lys Leu Phe Lys Asn Gly Thr Leu Lys Ile Lys His
85 90 95
Leu Lys Thr Asp Asp Gln Asp Ile Tyr Lys Val Ser Ile Tyr Asp Thr
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Cys Glu Val Met Asn Gly Thr Asp Pro Glu Leu Asn Leu Tyr Gln
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165 170 175
Thr Thr Ser Leu Ser Ala Lys Phe Lys Cys Thr Ala Gly Asn Lys Val
180 185 190
Ser Lys Glu Ser Ser Val Glu Pro Val Ser Cys Pro Glu Lys Gly Leu
195 200 205
Asp Ile Tyr Leu Ile Ile Gly Ile Cys Gly Gly Gly Ser Leu Leu Met
210 215 220
Val Phe Val Ala Leu Leu Val Phe Tyr Ile Thr Lys Arg Lys Lys Gln
225 230 235 240
Arg Ser Arg Arg Asn Asp Glu Glu Leu Glu Thr Arg Ala His Arg Val
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Gln His Gln Pro Gln Lys Arg Pro Pro Ala Pro Ser Gly Thr Gln Val
305 310 315 320
His Gln Gln Lys Gly Pro Pro Leu Pro Arg Pro Arg Val Gln Pro Lys
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340 345 350
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<![CDATA[<400> 162]]>
Met Lys Cys Lys Phe Leu Gly Ser Phe Phe Leu Leu Phe Ser Leu Ser
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Gly Lys Gly Ala Asp Cys Arg Asp Asn Glu Thr Ile Trp Gly Val Leu
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Gly His Gly Ile Thr Leu Asn Ile Pro Asn Phe Gln Met Thr Asp Asp
35 40 45
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Lys Arg Lys Lys Pro Pro Phe Leu Ile Ser Glu Thr Tyr Glu Val Leu
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Glu Glu Leu Glu Ile Lys Ala Ser Arg Thr Ser Thr Val Glu Arg Gly
245 250 255
Pro Lys Pro His Ser Thr Pro Ala Ala Ala Ala Gln Asn Ser Val Ala
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275 280 285
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Leu Pro Arg Pro Arg Val Gln Pro Lys Pro Pro Cys Gly Ser Gly Asp
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
<![CDATA[<400> 163]]>
Glu Gly Ser Arg Asn Gln Asp Trp Leu
1 5
Claims (137)
- 一種多價粒子，其包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
- 如請求項1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。
- 如請求項3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。
- 如請求項3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
- 如請求項3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。
- 如請求項1之多價粒子，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。
- 如請求項7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
- 如請求項7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。
- 如請求項7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。
- 如請求項7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
- 如請求項3之多價粒子，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項7之多價粒子，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項1之多價粒子，其中該跨膜多肽將該融合蛋白錨定至該多價粒子的雙層。
- 如請求項1之多價粒子，其中該跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白或細胞跨膜蛋白。
- 如請求項1之多價粒子，其中該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯(Sindbis)病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項16之多價粒子，其中該VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。
- 如請求項16之多價粒子，其中該VSVG包含跨膜域及胞質尾。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白進一步包含寡聚域。
- 如請求項19之多價粒子，其中該寡聚域包含二聚域、三聚域或四聚域。
- 如請求項20之多價粒子，其中該二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。
- 如請求項19之多價粒子，其中該融合蛋白進一步包含胞溶質域。
- 如請求項20之多價粒子，其中該三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。
- 如請求項20之多價粒子，其中該三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。
- 如請求項20之多價粒子，其中該三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。
- 如請求項20之多價粒子，其中該三聚域包含摺疊子(foldon)三聚域。
- 如請求項1之多價粒子，其中該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約90%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項20之多價粒子，其中該四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項19之多價粒子，其中該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項20之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子外部。
- 如請求項20之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子外部且鄰近於信號肽。
- 如請求項20之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子內部。
- 如請求項20之多價粒子，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子內部且鄰近於該跨膜多肽。
- 如請求項22之多價粒子，其中該融合蛋白包含信號肽。
- 如請求項34之多價粒子，其中該融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列： (a) 信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽，及胞溶質域； (b) 信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域，及胞溶質域；或 (c) 信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽，及胞溶質域。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10至約15個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。
- 如請求項1之多價粒子，其中該多價粒子不包含病毒遺傳物質。
- 如請求項1之多價粒子，其中該多價粒子為類病毒粒子。
- 如請求項1之多價粒子，其中該多價粒子為細胞外囊泡(EV)。
- 如請求項1之多價粒子，其中該多價粒子為外泌體(exosome)。
- 如請求項1之多價粒子，其中該多價粒子為核外粒體(ectosome)。
- 如請求項1之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD 160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且 (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項1之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD 160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且 (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項1之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且 (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項1之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且 (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項19之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD 160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項19之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD 160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項19之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項19之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項19之多價粒子，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且 (c)該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
- 一種組合物，其包含編碼多價粒子之第一核酸序列，該多價粒子包含融合蛋白，該融合蛋白包含哺乳動物免疫檢查點多肽及跨膜多肽，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約10個複本之價數表現；及賦形劑。
- 如請求項58之組合物，其進一步包含編碼一或多種病毒蛋白質之第二核酸序列。
- 如請求項59之組合物，其中該一或多種病毒蛋白質為慢病毒蛋白質、反轉錄病毒蛋白質、腺病毒蛋白質，或其組合。
- 如請求項59之組合物，其中該一或多種病毒蛋白質包含gag、pol、pre、tat、rev，或其組合。
- 如請求項59之組合物，其進一步包含編碼複製非勝任型病毒基因體、報導子、治療分子或其組合之第三核酸序列。
- 如請求項62之組合物，其中該病毒基因體衍生自水泡性口炎病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、流感病毒，或其組合。
- 如請求項62之組合物，其中該報導子為螢光蛋白或螢光素酶。
- 如請求項64之組合物，其中該螢光蛋白為綠色螢光蛋白。
- 如請求項62之組合物，其中該治療分子為細胞信號調節分子、增殖調節分子、細胞死亡調節分子，或其組合。
- 如請求項58之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
- 如請求項58之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫抑制性檢查點多肽。
- 如請求項68之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1或SIGLEC9。
- 如請求項68之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
- 如請求項68之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1或半乳糖凝集素-3。
- 如請求項68之組合物，其中該哺乳動物免疫檢查點多肽包含免疫刺激性檢查點多肽。
- 如請求項71之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含表現於T細胞上之多肽。
- 如請求項71之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30或GITR。
- 如請求項71之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL。
- 如請求項71之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽表現於抗原呈現細胞、腫瘤細胞或正常細胞上。
- 如請求項68之組合物，其中該免疫抑制性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至42或96至101中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項71之組合物，其中該免疫刺激性檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 43至62、102至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項58之組合物，其中該跨膜多肽將該融合蛋白錨定至該多價粒子的雙層。
- 如請求項58之組合物，其中該跨膜多肽包含棘醣蛋白、哺乳動物膜蛋白、包膜蛋白、核衣殼蛋白，或細胞跨膜蛋白。
- 如請求項58之組合物，其中該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項81之組合物，其中該VSVG包含全長VSVG或截短的VSVG。
- 如請求項81之組合物，其中該VSVG包含跨膜域及胞質尾。
- 如請求項58之組合物，其中該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約90%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項58之組合物，其中該融合蛋白進一步包含寡聚域。
- 如請求項85之組合物，其中該寡聚域包含二聚域、三聚域或四聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該二聚域包含白胺酸拉鏈二聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該三聚域包含病毒表面蛋白之融合後寡聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該三聚域包含VSV-G蛋白之D4融合後三聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該三聚域包含登革熱E蛋白融合後三聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該三聚域包含摺疊子三聚域。
- 如請求項86之組合物，其中該融合蛋白進一步包含胞溶質域。
- 如請求項86之組合物，其中該四聚域包含流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項86之組合物，其中該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項85之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子外部。
- 如請求項85之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子外部且鄰近於信號肽。
- 如請求項85之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子內部。
- 如請求項85之組合物，其中當該融合蛋白表現於該多價粒子之表面上時，該寡聚域係在該多價粒子內部且鄰近於該跨膜多肽。
- 如請求項92之組合物，其中該融合蛋白包含信號肽。
- 如請求項99之組合物，其中該融合蛋白之域自N端至C端按以下次序排列： (a) 信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、寡聚域、跨膜多肽及胞溶質域； (b) 信號肽、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽、寡聚域及胞溶質域；或 (c) 信號肽、寡聚域、哺乳動物免疫檢查點多肽、跨膜多肽及胞溶質域。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以約10個複本至約15個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約25個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約50個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約75個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約100個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約150個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約200個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約500個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約1000個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中當該多價粒子表現時，該融合蛋白在該多價粒子之表面上以至少約2000個複本之價數表現。
- 如請求項58之組合物，其中該多價粒子不包含病毒遺傳物質。
- 如請求項58之組合物，其中該多價粒子為類病毒粒子。
- 如請求項58之組合物，其中該多價粒子為細胞外囊泡(EV)。
- 如請求項58之組合物，其中該多價粒子為外泌體。
- 如請求項58之組合物，其中該多價粒子為核外粒體。
- 如請求項62之組合物，其中該第一核酸序列、該第二核酸序列及該第三核酸序列係在同一載體內。
- 如請求項62之組合物，其中該第一核酸序列、該第二核酸序列及該第三核酸序列係在不同載體內。
- 如請求項117之組合物，其中該載體為慢病毒載體、腺病毒載體，或腺相關病毒載體。
- 如請求項118之組合物，其中該等載體包含慢病毒載體、腺病毒載體，或腺相關病毒載體。
- 如請求項58之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且 (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項58之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL；且 (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項58之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且 (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120。
- 如請求項58之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列；且 (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列。
- 如請求項85之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD 160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項85之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項85之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項85之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含與根據SEQ ID NO: 1至62、96至115或153至162中之任一者之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列； (b)該跨膜多肽包含VSVG、登革熱E蛋白、流感血球凝集素、流感神經胺糖酸酶、棘蛋白S1、棘蛋白S2、辛德比斯病毒包膜(SINDBIS)蛋白、來自麻疹病毒之血球凝集素包膜蛋白、麻疹病毒之包膜醣蛋白融合(F)蛋白、RD114、BaEV、GP41或GP120；且 (c)該寡聚域包含白胺酸拉鏈二聚域、病毒表面蛋白之融合後寡聚域、VSV-G蛋白之D4融合後三聚域、登革熱E蛋白融合後三聚域、摺疊子三聚域，或流感神經胺糖酸酶莖域。
- 如請求項85之組合物，其中： (a)該免疫檢查點多肽包含PD-1、CTLA4、LAG3、BTLA、CD160、2B4、CD226、TIGIT、CD96、B7-H3、B7-H4、VISTA、TIM3、SIGLEC7、KLRG1、SIGLEC9、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、HVEM、CD48、CD112、CD155、Ceacam1、FGL1、半乳糖凝集素-3、CD27、CD28、CD40、CD122、4-1BB、ICOS、OX40、CD2、CD30、GITR、CD70、CD80、CD86、CD40L、GITRL、4-1BBL、OX40L、LIGHT、CD30L、CD48或ICOSL； (b)該跨膜多肽包含與SEQ ID NO: 63、64或79至95中之任一者中所示之胺基酸序列具有至少約75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性的胺基酸序列；且 (c)該寡聚域包含與根據SEQ ID NO: 65至78之胺基酸序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性的胺基酸序列。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之多價粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療癌症、自體免疫疾病、感染或發炎疾病之方法，其包含投與如請求項1之多價粒子。
- 如請求項131之方法，其中該多價粒子係靜脈內投與。
- 如請求項131之方法，其中該多價粒子係經由吸入投與。
- 如請求項131之方法，其中該多價粒子係藉由腹膜內注射投與。
- 如請求項131之方法，其中該多價粒子係藉由皮下注射投與。
- 一種包含多價粒子(MVP)之組合物，其中該MVP包含包膜粒子，在該MVP之表面上顯示免疫檢查點多肽之至少約10個複本，其中該免疫檢查點多肽當顯示於該包膜粒子之表面上時與目標免疫細胞上之配位體形成多價相互作用。
- 一種使用顯示免疫檢查點多肽之多價粒子(MVP)以模擬表現該免疫檢查點多肽之第一免疫細胞與表現該免疫檢查點多肽之目標之第二免疫細胞之間多價相互作用的方法，其中該免疫檢查點多肽在該MVP之表面上顯示至少約10個複本。
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