TW202312969A - 膠囊裝置及其生產方法、具有該膠囊裝置的藥物劑型及其生產方法、及具有該藥物劑型的套組 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種用於黏膜，特別是用於口頰、腸、直腸或陰道黏膜的藥物劑型，其包含帶有活性藥物成分的至少一種線狀或條狀製劑，該劑型包含第一半膠囊殼和第二半膠囊殼，它們共同決定了釋放此製劑的小孔的尺寸。本發明還涉及生產該藥物劑型的方法。

Description

具有由兩個半膠囊殼重疊形成之小孔的膠囊裝置
本發明是有關於一種膠囊裝置和一種用於黏膜，特別是口腔或胃腸黏膜的藥物劑型。本發明還涉及生產膠囊裝置的方法和包括膠囊裝置的藥物劑型。
這種膠囊裝置可從WO 2020/183005或WO 2016/ 102067 A1中得知。WO 2016/102067 A1的膠囊裝置形態被設計成包括至少一個片狀、特別是薄膜狀、箔狀或薄片狀的製劑，其包含活性藥物成分、釋放機制和觸發機制，其中觸發機制要配合在預定的作用部位，特別是胃腸道、直腸或陰道的部位觸發釋放機制以釋放片狀製劑。根據WO 2016/102067 A1之第8a、8b和8c圖的實施例，已知一種劑型具有細長的條形製劑，其包含活性藥物成分，該製劑能夠以壓縮(compact)狀態和拉長(expanded)狀態配置，此種劑型包含了一膠囊，該膠囊包括用於容納壓縮製劑的中空空間，膠囊裝置具有一小孔和此製劑延伸的第一端，在壓縮狀態下，通過該小孔使得製劑能從中空空間拉出到膠囊的周圍區域，從而將製劑從壓縮狀態轉成拉長狀態。
在本領域中進一步已知的是使用導管或支架狀裝置在局部表面施用活性成分，特別是在胃腸膜和特別是食道膜的治療方面。另一種方法在於使用具有相當高黏度的液體或凝膠狀介質。
本發明的目的在於提供一種膠囊裝置，其能夠被有效率地製造出來，並提供一種能有效率地製造該膠囊裝置的方法和一種藥物劑型，以及該藥物劑型的製造方法，此方法包括製造該膠囊裝置的方法。
透過請求項1的膠囊裝置和請求項10的用於一種藥物劑型的膠囊裝置之生產方法解決了該問題。本發明的優選實施例是附屬請求項的主題。
根據本發明，膠囊裝置包括第一半膠囊殼和第二半膠囊殼，透過第一半膠囊殼和第二半膠囊殼在接合位置的重疊而接合，其中第一半膠囊殼具有包括開口的中空圓柱形壁，並且第二半膠囊殼的壁與開口的橫截面重疊，從而在接合位置形成膠囊裝置的小孔(aperture)。
因此，接合位置是關於第一和第二半膠囊殼被套疊或滑入彼此而形成膠囊裝置的位置。透過將它們部分推入彼此，這兩半殼機械式地連接並有效地穩定住。
具有開口的第一半膠囊殼用作容器，可以容易地透過開口或透過第一半膠囊殼的開口端來填充藥物製劑。第二個半膠囊殼用作開口的蓋子，它可以很容易地被擺放在開口上，從而形成該小孔所需的尺寸。本發明的藥物劑型具有優異的機械穩定性，這在患者吞服膠囊時是有益的。此外，它可以根據本發明的方法有效地生產。
"半膠囊殼"是指膠囊裝置優選地由兩部分組成，稱為"半"。該尺寸，例如兩半的大小，可以彼此不同，然而，在一優選實施例中，兩半的尺寸被設計成基本上具有相同的尺寸，即相同大小。第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼分別具有中空圓柱形壁，其較好的是以帽部覆蓋，該帽部最好是具有圓形形狀，特別是具有中空半球形的形狀。除了第一和/或第二半膠囊殼之外，可以使用至少一個第三部分來形成膠囊裝置，此第三部分例如是圓柱形或環形元件。在接合位置，第一和/或第二半膠囊殼可以通過壓入配合連接(force-fit connection)和/或正面配合連接(positive-fit connection)和/或膠合或焊接以連接彼此。
第一半膠囊殼具有中空圓柱形壁，其較好地在第一端封閉並且在第二端開放，其中更好地，開口被中空圓柱形壁的材料完全包圍。這樣，第一半膠囊殼，特別是開口周圍的壁，保持機械性穩定並為膠囊裝置提供強度。
作為替代方案並且也是較好的方案，第一半膠囊殼的中空圓柱形壁在第一端封閉並在第二端開放，其中從第二端開始並朝向第一端延伸的凹槽形成了開口。這樣，可以使開口尺寸最大化，以便於藥物劑型的組裝。
較好地，在接合位置，第一半膠囊殼插入到第二半膠囊殼中。更好地，在接合位置，第二半膠囊殼插入到第一半膠囊殼中。
較好地，開口的橫截面(cross section)尺寸經過設計，以在接合第一半膠囊殼和第二半膠囊殼之前，能接收壓縮狀態的製劑。其中較好地，在接合位置，由開口和第二半膠囊殼壁所限定的小孔具有一橫截面，其尺寸被設計成防止壓縮狀態的製劑通過小孔。術語“開口的橫截面”是指在第一半膠囊殼的壁內開口所佔據的面積。術語“小孔的橫截面”是指小孔在膠囊裝置的壁內，或在與第二半膠囊殼壁相交或重疊的第一半膠囊殼壁內所佔據的面積。
特別地，第二半膠囊殼可包括第二開口或第二凹槽，其與第一半膠囊殼的開口或凹槽在接合位置重疊。這樣，沿著膠囊長度的位置安放小孔時能有更大靈活性—所述長度是沿著穿過膠囊裝置的軸線A，特別是圓柱軸線A測量。
較好地，小孔的橫截面的尺寸A_o是開口橫截面的尺寸A_a的分數f，其中A_o = f * A_a，並且其中較好地0.0010＜f＜0.7500，較好地0.0100 ＜ f ＜ 0,5000，較好地 0.0100 ＜ f ＜ 0,2500，較好地 0.0500 ＜ f ＜ 0,15000。區域A_o較好是能適用於從小孔中拉出條狀細長製劑。
較好地，所述小孔是狹縫狀孔，當條狀製劑通過小孔延伸時，其被配置為容許條狀製劑通過該小孔，所述孔的橫截面(CS)大於所述條狀製劑的橫截面。
較好地，膠囊裝置被配置為適於被患者吞嚥。
較好地，膠囊裝置包括沉降裝置(sinker device)，該沉降裝置佔據了中空空間的一部分並且為藥物劑型提供了額外的重量。在一個實施例中，沉降片(sinker)被放置於其中一個半膠囊殼裡。較佳地，沉降片位於第二半膠囊中。因此，第二半膠囊包括握持方式(holding means)，例如凹口，以將沉降片大致地定位在第二半膠囊的中空空間中，使得當膠囊翻轉時，沉降片保留在第二半膠囊的中空空間中而不至於滑脫。例如不會由於重力而滑入第一個半膠囊中，例如避免沉降片滑到製劑上。凹口可以透過壓縮膠囊的外部和彎曲內部來產生。
小孔的形狀最好是對應於細長製劑垂直於其長軸之平面的外輪廓。例如，在條狀製劑的情況下，較傾向於狹縫狀的小孔，而在線狀製劑的情況下，可以提供圓形的小孔。這裡的小孔基本上提供了一個矩形的通道橫截面，條狀製劑的橫截面基本上也是矩形的。在線狀製劑的情況下，小孔可以提供圓形的通道橫截面，並且條狀製劑的橫截面基本上也可以是圓形的。這樣，細長製劑相對於膠囊裝置的運動由小孔和膠囊裝置的相對位置引導，並且在從膠囊裝置拉出製劑的同時穩定了製劑。
更好地，所述小孔為狹縫狀小孔，其被配置為容許條狀製劑通過該小孔，其中較好地，當條狀製劑正在穿過小孔時，該小孔的橫截面(CS)大於該條狀製劑的橫截面。在此，小孔的橫截面限定了一個表面，並且條狀製劑的橫截面較好是在所述表面內測量，最好是位居小孔中間。
當小孔的橫截面和細長製劑的橫截面以虛擬軸A為中心，此虛擬軸是縱向穿過膠囊裝置，細長製劑和膠囊裝置限定的小孔表面之間的間距S可以較好地被量測。造成間距S的小孔尺寸較佳地透過尺寸a來計算，尺寸a是孔的直徑或寬度，t是線狀製品的直徑或條狀製品的條厚度,其中a=t+2*S,查閱第1c圖：S較佳分別為10至2000，或20至1500，或50至1000，或100至750，或200至500或300至400微米(μm)。S大於零並且最好大於t值，特別是S＝f*t，f是從1到20，較好是2到15，更好是3到12。a的尺寸較佳地選擇使其分別在100至4000、100至2000、或200至1500或300至1000、或400至800或500至700、或600微米(μm)的範圍內。
在條狀製劑和狹縫狀孔的情況下，當製劑被向外拉時通過的通道橫截面的長度c大於條狀製劑的寬度w。通道橫截面大於同一平面中細長製劑的橫截面。
膠囊裝置通常是被配置為分別用於口腔或胃腸道給藥的容器。特別地，膠囊裝置是可吞嚥的物體，這特別是指膠囊裝置的尺寸和外形適合於吞嚥此膠囊裝置。該尺寸尤其與膠囊的幾何尺寸有關。
第一半膠囊殼可以進一步包括滑動表面，其被設置為在第一半殼和第二半殼相互套疊時引導所述第二半殼，以形成該膠囊裝置，其中第一半膠囊殼的開口可以額外延伸到滑動面中，使得第一半殼和第二半殼相互套接時，開口被第二半殼部分覆蓋。
膠囊裝置可具有細長形狀，這意味著沿膠囊裝置的虛擬中心軸線A測量的長度大於其橫向外部尺寸。在不考慮小孔的情況下，膠囊裝置可以對中心軸線A旋轉對稱。
膠囊裝置可具有多於一個孔，特別是兩個孔，或多於兩個孔。
本發明還涉及如前述請求項中任一項所定義之膠囊裝置的製造方法，至少包括以下步驟: a)  提供具有包括開口（16；16'）的中空圓柱形壁（11c；11c'）的第一半膠囊殼（11；11'）和第二半膠囊殼（12；12'）； b)  將第二半膠囊殼（12；12'）和第一半膠囊殼（11；11'）滑動到接合位置，其中第二半膠囊殼12；12'的壁（12b，12c）與第一半膠囊殼(12；12')的開口(16；16')的橫截面重疊，從而在接合位置形成膠囊裝置的小孔(15)。
術語滑動是指將第一半膠囊殼接合或套疊到第二半膠囊殼中或相反方式亦可，使得兩半殼達到重疊位置以形成較佳地處於其最終狀態的小孔，例如，無需進一步套疊或連接兩半殼來減少開口。這也可以包括鎖定機制，例如可以指由包含一個或兩個半部的滑動表面之機械摩擦，其將兩個半部固定在一起，因此不需要進一步的製造步驟以適合劑型應用的方式將兩個半部連接在一起。然而，最好透過機器進行的製程步驟也可能需要以適合應用的方式連接半部，例如透過加熱或透過焊接，特別是透過材料黏合。
較好地，該膠囊裝置的製造方法包括以下步驟中的一個或兩個： a)     提供用於形成膠囊裝置的材料，特別是第一和第二半膠囊殼； b)    在第一/和或第二半膠囊殼的材料中產生開口，特別是矩形開口。
例如，在圓形開口的情況下，第一和第二半膠囊殼可以各自具有弓形開口，因此通過兩半一起滑動到接合位置上，可以形成圓形或橢圓形。如果使用具有圓形橫截面積的製劑，這是有利的。
在第一半膠囊殼的材料中產生開口的步驟之後，可進行用形成膠囊裝置之材料以形成膠囊裝置的步驟。使用形成膠囊裝置的材料以形成膠囊裝置的步驟也可以在第一半膠囊裝置的材料中產生開口的步驟之前進行。
可以透過使用具有合適形狀的工件(workpiece)來產生開口或凹槽，例如，一種打孔(punching)工具。用於形成膠囊裝置的材料可以是工件。在相應的優選實施例中，工件可以具有長方體、箔、空心圓柱體、膠囊或半膠囊的形狀。
較好地，該方法包括在第一和/或第二半膠囊殼的中空圓柱形壁材料中產生開口的步驟。
也就是說，在形成實際的殼形狀之前，可以先在第一和/或第二半膠囊殼的壁材中產生開口，亦即開口是在二維材料形狀中產生，該材料在進一步的步驟形成殼。或者，該開口在半膠囊殼中產生，即在形成實際殼形狀後，開口才在第一和/或第二半膠囊殼的壁材中產生，亦即開口在三維材料形狀上產生，該三維材料形狀是在成型生產步驟中形成外殼。
可以使用雷射從膠囊材料切割或燒融(ablate)材料以產生開口。此外，可用打孔(punching)來產生穿過膠囊材料的開口，以透過剪切產生矩形孔。然而，開口也可以更好地透過合適的材料(例如塑料)的射出成形(injection molding)來形成，從而形成膠囊裝置。小孔較好地具有平面彎曲狹縫的形狀。彎曲狹縫的平面特性提供了一些優點，即條狀製劑以拉出方向P通過狹縫變得很容易，因此，將製劑從壓縮狀態變成拉長狀態之機械過程的可靠性進一步被改善。如果透過打孔工具在膠囊壁材料中形成開口，則可以透過抽吸裝置將膠囊壁的打孔出來的材料從膠囊中輸送出去，該抽吸裝置理想上是整合在打孔工具中，例如在壓力下抽吸。
以較佳的方式形成膠囊，使得具有細長形狀且包含活性藥物成分的製劑以壓縮狀態插入膠囊裝置的中空空間內，並且製劑的一端延伸通過小孔，並且該製劑能夠從該小孔中拉出，在該小孔的孔橫截面(CS)中，且在該製劑和限定該小孔的膠囊裝置表面之間提供一間隔。膠囊裝置較佳地形成為可由患者吞嚥的形式。
形成開口的步驟可以包括以下特徵中的至少一個： n 使用平面銑削(milling)工具，例如平面鋸片，或透過其他工具產生板狀切削體積，例如執行橫向運動的圓柱形銑削頭； n 在研磨噴水切割過程中使用橫向移動的噴水推進器(waterjet)； n 使用雷射從膠囊材料上切割或燒融材料； n 透過剪切在半膠囊殼材料穿孔以形成孔洞； n 以合適的材料，例如塑料射出成型，來形成半膠囊殼。
形成膠囊裝置的步驟可以包括應用浸漬成型(dip molding)製程的步驟，以生產膠囊裝置的兩個半膠囊殼，它們被接合以形成膠囊，正如大致描述在EP0102832A2的一樣。形成膠囊裝置的步驟可以包括應用積層製造(additive manufacturing)製程以由合適材料形成膠囊，特別是以合適材料形成膠囊的3D列印製程。形成膠囊裝置的步驟可以包括用合適的材料射出成型為膠囊的步驟。
膠囊裝置可以是一膠囊，包括一中空圓柱體，其在兩側由彎曲的帽構件(cap members)蓋住。帽構件可以具有基本上是半球形的形狀。帽構件可以與圓柱形部分一起製造為一件。膠囊裝置的兩個部分可以連接以形成膠囊裝置—這有助於組裝劑型，其先將製劑放置在兩個部分的其中之一裡，然後透過連接膠囊裝置的兩個部分來固定製劑。膠囊還可以被塑形為具有橢圓形或卵形橫截面，使得膠囊具有，例如橄欖的形狀。
在較佳的實施例中，膠囊裝置被配置為使得小孔偏離中心軸線A，這意味著中心軸線A不與小孔橫截面相交，或者這意味著中心軸線A不與小孔橫截面的中心點相交。這種實施例的一個優點是，當從膠囊裝置中拉出製劑並將膠囊裝置施用於患者時，作用在膠囊裝置壁上的力減小，並且損壞膠囊裝置的風險降低。在發明人的實驗中發現，特別是對於條狀製劑，透過小孔—被設置為偏離中心軸線A—將捲起的製劑展開，比起小孔位於中心位置更為容易，此中心位置是指膠囊裝置的中心軸線A穿過小孔的中心。
在狹縫狀小孔的情況下，小孔較好地配置成偏離膠囊裝置的中心軸線A。狹縫較好地由壁面之相對表面(opposing surfaces of the walls)形成，該壁面形成該膠囊裝置。
例如，狹縫的首選形狀可在最初以銑削第一半膠囊圓柱形壁準備開口時實現，其形成了第一半膠囊殼，以使得其從壁中減去一板狀體積—將膠囊殼和切割體積視為三維數學物件時。從膠囊材料中減去的板狀體積的方向特徵在於板狀體積的主平面方向，特別是相對於膠囊裝置之虛擬中心軸線A的方向。
膠囊裝置內部的中空空間由膠囊裝置的至少一個內壁定義，特別是第一和第二半膠囊殼。
在較佳的實施例中，膠囊裝置由至少一個壁定義，該壁具有一外側，其面向膠囊裝置的周圍，並且具有一內側，面向中空空間的內側。較好地，內側（內表面）和外側（外表面）相互平行，這表示著中空空間的外輪廓表面與膠囊裝置的外輪廓表面相似。然而，膠囊裝置的內表面至少部分地不平行於膠囊裝置的外輪廓表面也是可能而且更好的。這種配置允許在膠囊裝置內定義輔助結構，其有助於引導製劑在膠囊裝置內的移動或其他功能。
較好地，輔助結構為膠囊裝置的內引導壁，用於引導膠囊裝置內製劑的拆卷(uncoiling)和/或展開(unwinding)。引導壁被設置用於在製劑的拆卷和/或展開期間引導製劑的定位。引導壁可以設置成平行於移動方向P，由此製劑在膠囊裝置內朝向小孔移動。更好地，引導壁可被設置成與孔對齊，例如，引導壁較好地平行於小孔的縱向方向，即平行於第1a圖中定義的Y方向。引導壁也可以通過膠囊裝置內壁區域內的突起(protrusions)來實現，其中製劑被放置在可透過小孔展開的位置。膠囊裝置壁中的此類突起，或從膠囊裝置外部看時的凹口，可用於在展開期間引導該製劑，例如透過內部部分，即捲起製劑的芯由該突起(protrusions)以機械方式支撐以便它可以旋轉，尤其是在製劑展開運動期間。
更好地，膠囊裝置的一個或多個內壁設置成在膠囊裝置內部形成引導隔間。引導隔間被設置成在其壓縮狀態下支撐製劑並有助於展開製劑。較佳地，膠囊裝置的一個或多個內壁被設置以形成長方體中空空間的側壁，該長方體中空空間容納壓縮狀態的製劑。
更好地，該膠囊裝置包括引導構件，所述引導構件設置在膠囊裝置的內部空間內以引導線狀或片狀製劑朝向該膠囊裝置的小孔的移動。引導構件可以是膠囊裝置內壁的一部分，或者是由膠囊裝置的內壁支撐或連接到膠囊裝置內壁的一部分，特別是壁構件(wall member)。該引導構件，例如可以是設置在小孔邊緣一側的引導唇(guiding lip)或引導噴嘴 (guiding spout)，或者它可以安裝在小孔或開口的周圍
更好地，膠囊裝置可以包含輔助結構，該輔助結構被配置為引導線狀製劑的捲繞(coiling)和/或拆卷(uncoiling)或條狀製劑的捲繞和/或拆卷，特別是透過將製劑捲繞或纏繞在該輔助結構的一個或多個桿或圓柱體。桿或圓柱體可旋轉地設置在膠囊裝置內，以便於拆卷或展開。
在另一個優選實施例中，膠囊裝置以及藥物劑型分別包括沉降片裝置 (sinker device)。沉降片裝置被配置為向膠囊裝置提供負浮力(negative buoyancy)。在發現該優選實施例的發明人的實驗中，發現降低浮力(例如透過增加膠囊裝置的質量)，促成膠囊裝置吞嚥性的改善，即將製劑從壓縮狀態到拉長狀態之機械過程的可靠性改善。在條狀製劑的情況下，從壓縮狀態，即其條狀製劑被纏繞在一繞卷軸，展開到拉長狀態，顯著地變得更容易並且更有效率。例如，在WO 2020/183005 A1中描述的這種沉降片。
本發明還涉及一種藥物劑型，其包含如本文所定義的膠囊裝置，並且還包含具有細長形狀的藥物製劑，其包含一種或多種活性藥物成分，並且能夠設製成在壓縮狀態和拉長狀態下。
本發明還涉及一種製備藥物劑型的方法，其中該方法包括製備膠囊裝置方法的步驟，以及以下進一步的步驟： a)     提供具有細長形狀並包含一種或多種活性藥物成分的製劑； b)    提供具有含開口的中空圓柱形壁的第一半膠囊殼和第二半膠囊殼； c)     較好地以壓縮狀態容納製劑，透過開口進入第一半膠囊殼，使得製劑的一部分或一端延伸通過開口； d)    將第二半膠囊殼滑動到第一半膠囊殼上或將第一半膠囊殼滑動到第二半膠囊殼上至接合位置，從而減小開口的橫截面，同時製劑一端延伸穿過開口，直到開口在第一和第二半膠囊殼的接合位置形成膠囊裝置的小孔。
更好地，該方法包括以下步驟： 在製備藥物劑型之方法的步驟a)或b)之後，提供旋轉軸(X)，並且更好地，將其放置在開口前面或開口的橫截面內，並透過旋轉旋轉軸，捲繞處於其細長(elongated)狀態的製劑，由此較好地使用該開口以引導和/或對齊製劑，直到製劑達到纏繞和壓縮的狀態。這樣，可以減少或消除在到達膠囊內部之前任何與製劑鬆脫相關的問題，因為此壓縮形態是在第一半膠囊裝置的開口和內部形成的。
更好地，製備藥物劑型的方法包括以下步驟： 在製備藥物劑型之方法的步驟b)或c)之後，將沉降裝置放置在第一和/或第二半膠囊殼的中空空間的至少一部分內，沉降裝置提供額外的重量給此藥物劑型。這特別可以促進藥物劑型的吞嚥。
較好地，任何方法步驟，特別是將壓縮形態的製劑裝載到第一半膠囊殼中，是由機器自動執行，以更好地同時生產多個藥物劑型。從而提高了每個生產大量藥物劑型時段的產量。
將具有細長形狀並包含活性藥物成分的製劑以其壓縮狀態放置或容納在膠囊裝置的中空空間內，並讓製劑的一端延伸穿過小孔的步驟包括：小孔和製劑被配置為當製劑從孔中拉出時，在小孔的孔橫截面(CS)中，製劑和限定小孔的膠囊裝置表面之間，提供了間隔。
放置製劑的步驟較好是透過將製劑放置在第一部分或第一半膠囊殼中，較好是隨後讓製劑的端部延伸穿過小孔，並連接第二部分或第二半膠囊殼到第一部分或第一半膠囊殼。第一部分或第一半膠囊殼或第二部分或第二半膠囊殼分別可以是管元件或加蓋管元件或者可以是圓柱段，特別是半圓柱元件。
本發明還涉及一種套組，其包括依照請求項13所述的藥物劑型、飲用杯和用於將該藥物劑型施用於患者的給藥器 (applicator)，其中該給藥器與該飲用杯是以流體方式連接 (in fluid connection) 並且包括該藥物劑型，其中藥物劑型的製劑透過保持器 (retainer) 連接到給藥器，用於在給藥予患者後可從膠囊裝置中拉取出製劑。
根據本發明的膠囊裝置和包含藥物製劑的藥物劑型特別適用於黏膜，特別是口頰或胃腸道黏膜，特別是上胃腸道內的黏膜，例如咽喉，食道、賁門和/或胃。包含藥物製劑的藥物劑型及其應用被描述於WO2016/102067中，該文獻透過全文引用併入本文，特別是關於膠囊裝置和藥物製劑的形狀、尺寸和（化學）組成、活性藥物成分以及其中已經公開的某些病症和疾病的治療和預防。換句話說，膠囊裝置的化學成分和藥物製劑本身至少在很大程度上已經描述於所述參考文獻中。這同樣適用於膠囊。
本發明的藥物劑型有利地容許活性藥物成分在預定作用部位之生物利用度的改善。
本發明的藥物劑型能夠並適於快速釋放包含活性成分的線狀或條狀，特別是片狀、薄膜狀、箔狀或薄片狀的藥物製劑到預定的作用部位並具有全身性作用。此外，根據本發明的藥物劑型可以將生物利用度差而不能口服給藥的活性藥物成分應用於預定的作用部位。
包含活性藥物成分的線狀或條狀，特別是薄膜狀、箔狀或薄片狀的製劑，可以包括多層的單層或多層結構。在多層結構的情況下，第一層可以包含第一活性藥物成分，並且第二/另外的層可以包含至少一另外的活性藥物成分。這容許應用於，例如兩種彼此不相容的藥物成分。
較好地，將製劑製成黏膜附著劑以允許活性成分的標靶釋放。這可以透過提供單層製劑，其除了包含活性藥物成分之外還具有黏膜附著性，或透過提供多層形式的製劑來實現，其中至少一層，最好是最外層具有黏膜附著性。
根據一個優選的實施例，根據本發明的藥物劑型可適用於口服給藥。
膠囊裝置由或主要由本質不溶於流體的材料組成，該流體存在於將流體輸送到給藥部位的路徑上，特別是胃腸道的路徑中。這樣的材料在本領域中是已知的並且描述於WO2016/102067中。特別要提及的是已知的抗胃液聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯(Eudragit)、HPMCAS、蟲膠、明膠等，它們可以與已知用於改善加工性能的添加劑一起配製，例如增塑劑、香精和調味劑。
該製劑包含至少一種選自以下的活性藥物成分（藥物名稱還包括其任何藥學上可接受的鹽類）： 診斷物質，例如染料或染色劑、鎮痛劑，最好是NSAIDs，例如布洛芬或氟比洛芬； 抗生素，如青黴素、阿莫西林或萬古黴素；防腐劑，例如 2,4-二氯苯甲醇 (2,4-dichlorobenzyl alcohol)、戊基間甲酚(amylmetacresol)或氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)； 類固醇如皮質類固醇、糖皮質激素、氟替卡松 (fluticasone)、布地奈德 (budesonide)、氯可龍 (clocortolone)、培地奈德 (perdesonide) 、氫化可體松 (hydrocortisone)、丁酸氯倍他松 (clobetasonbutyrate)、氟米他松 (flumetason)、flupredniden、氫化可體松丙酮酸鹽(hydrocortisone aceponate)、氫化可體松丁酸鹽 (hydrocortisone buteprate)、氫化可體松-17-丁酸鹽 (hydrocortisone-17-butyrate)、曲安奈德 (triamcinolonacetonid)、amcinoid、倍他米松-17,21-二丙酸酯 (betamethason-17,21-dipropionate)、倍他米松戊酸酯 (betamethason-17-valerate)、甲米松-戊酸、地塞米松 (desoximetasone) 、diflucortolon-21-valerate、醋酸氟輕鬆 (fluocinolonacetonid)、氟輕松 (fluocinonid)、氟替卡松丙酸酯 (fluticason-17-propionate)、醋丙甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone aceponate)、糠酸莫美他松 (mometasonfuroat)、潑尼卡酯 (pednicarbat)或丙酸氯倍他索 (clobetasol-17-propionate)； 殺寄生蟲劑 (parasizides)，也稱為抗寄生蟲藥 (parasiticides) ，如甲苯咪唑 (mebendazole)、阿苯達唑 (albendazole)、噻苯達唑 (tiabendazole)、diethylcarbamazine、二胺二苯碸 (diaminodiphenyl sulfone)、苯乙硝唑 (benznidazole)、伊維菌素 (ivermectin)、噻嘧啶 (pyrantel)、吡喹酮 (praziquantel)； 抗真菌劑，例如耐斯菌素 (nystatin)、咪唑 (imidazole)、三氮唑(thiazole)、噻唑 (thiazole)、克黴唑 (clotrimazole)、酮康唑 (ketoconazole)或十一烯酸 (undecylenic acid) ； 結晶紫 (hexamethyl pararosaniline chloride)、兩性黴素 B (Amphotericin B)、肉毒桿菌毒素 (botulinum toxin)、硫糖鋁 (sucralfat)、一氧化氮或一氧化氮形成劑，如雙硝異山梨酯 (isosorbide dinitrate)或硝酸甘油 (nitroglycerine)、呋喃香豆素 (furanocoumarins)、苯甲酸 (benzoic acid)、檸檬酸、乳酸、pH 緩衝劑、抗酸劑、碳酸鈣、碳酸鎂或鋁碳酸鹽。
另外或可替代地，該製劑特別可以包含炎症調節劑，例如孟魯司特(欣流藥物 montelukast)、白細胞介素受體或白細胞介素抗體。附加地或可替代地，片狀製劑特別可以包含對哮喘治療特別有益的貝克每松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)或環索奈德(ciclesonide)。附加地或可替代地，片狀製劑特別可以包含對治療發炎性腸病特別有益的美沙拉嗪(mesalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 或奧沙拉秦(olsalazine)。
根據本發明包含在藥物劑型的片狀製劑中的活性藥物成分可以特別地選自蛋白質和胜肽，特別是胰島素、布舍瑞林(buserelin)、去氨加壓素(desmopressin)、降鈣素(calcintonin)和雌激素以及生物技術製造藥物，例如抗體，例如利妥昔單抗(rituximab)。在此，應當理解，蛋白質和胜肽，特別是胰島素、布舍瑞林、去氨加壓素、降鈣素和雌激素，在某些情況下可能表現出較差的—尤其是口服較差的—生物利用度，因此是依據本發明的劑型方法應用的良好候選者。
下列物質也可用作活性藥物成分：作用於骨骼和肌肉的藥物、作用於神經系統的藥物、作用於激素系統的荷爾蒙和藥物、婦科作用藥物、作用於心血管系統的藥物、作用於呼吸系統的藥物、作用於胃腸道的藥物、利尿劑、作用於感覺器官的藥物、皮膚科藥物、維生素和微量營養素、胜肽類藥物和蛋白質、鎮痛劑、抗感染劑和抗寄生蟲劑。
在一個實施例中，活性成分選自皮質類固醇。舉例地提及布地奈德 (budesonide)、莫米松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)和環索奈德(ciclesonide)及其藥學上可接受的鹽類。
至於要治療的病症，例如與胃腸黏膜相關的病症，食道優先，例如GERD、NERD以及嗜酸細胞性食道炎，它們特別適合用上述類固醇類和所述一氧化氮或一氧化氮形成劑來治療。
藥物製劑含有一定量的活性藥物成分，其量取決於已知對治療該病症有效的量，以及給藥部位和活性成分。對於，例如與含有莫米松(mometasone)的劑型相比，布地奈德(budesonide)在劑型中的濃度/量顯著更高。
另外或可替代地，在根據本發明的膠囊裝置的某些實施例中，線狀或條狀製劑適於溶解，例如，生物可降解(bio-degenerate)，最好是以時間控制的方式，例如，在一個小時內，或一到兩小時內，或一到五小時內，或一到十二小時內，或一到二十四小時內。這提高了使用者的便利性，因為不需要移除片狀製劑。
製備包含這些活性成分的製劑方法沒有特別限制並且是本領域技術人員已知的。同樣地，關於本發明的藥物劑型可參考WO2016/102067。
本領域技術人員可以透過基本已知的方法製備特別是線狀或條狀的製劑，例如包覆一層惰性載體，其包含聚合物、活性藥物成分和非必須的添加劑和溶劑，方式是透過例如一種涉及刮刀、噴霧處理器或擠壓處理器的方法。將這樣得到的薄膜層乾燥。對於多層片狀製劑，可以用相同方式將一種或多種塗層施加到現有薄膜層上，或者可以單獨製造而隨後層壓。
小孔的形狀較好是對應於細長製劑垂直於其長軸的平面之外輪廓。例如，在條狀製劑的情況下，較好的是狹縫狀的小孔，而在線狀製劑的情況下，可以提供圓形的孔。這裡的小孔基本上提供了一個矩形的通道橫截面，條狀製劑的橫截面也基本上是矩形的。在線狀製劑的情況下，小孔可以提供圓形的通道橫截面，並且條狀製劑的橫截面也可以基本是圓形的。這樣，細長製劑相對於膠囊裝置的運動由小孔和膠囊裝置的相對位置引導，並且在從膠囊裝置拉出製劑的同時穩定了製劑。
較好地，線狀或條狀製品是可彎曲的，使得它可以從壓縮形態轉變成拉長形態，特別是折疊、折起、捲曲、捲起或捲起的片狀製劑，其可以更好地成為具有線狀、繩狀，條狀或管狀的外形。例如，以下WO 2020/183005申請書中舉例描述了這種片狀製劑。
在膠囊裝置的優選實施例中，為了將包含在膠囊中的製劑從膠囊的中空空間拉出到膠囊裝置的周圍區域中，製劑可從壓縮形態張開到拉長形態。因此，該製劑較好地包括握持裝置(holding device)。在固定握持裝置後，可以通過拉動和/或施力將製劑從膠囊裝置中拉出。較好是透過將握持裝置連接到保持器(retainer)以固定握持裝置。這種保持器可以是繩狀構件，例如繩、線、繫繩。然後，例如，保持器阻止握持裝置與膠囊裝置一起移動，從而產生拉力。例如，透過將握持裝置連接到繩索的一端來進行固定，而繩索的另一端固定在給藥器中。因此，當透過將膠囊從給藥器移開而拉緊保持器的繩時，握持裝置產生拉力，使得製劑被拉出膠囊裝置。由於握持裝置優先地是製劑的一部分或附接到製劑上，因此握持裝置可以是把手、懸帶或膠帶，或者可以包括黏合區域。握持裝置適用於建立和維持一連接，其可在握持裝置與其附接區域之間傳遞力。此外，當該劑型和/或該片狀製劑處於其壓縮形態和/或拉長形態時，可以建立或維持這種連接。較好地，握持裝置可以透過力配合，特別是以摩擦的方式、形狀配合或透過材料接合，特別是通過黏膜黏附，最好是透過黏合劑，將自身以及可能的其他部分保持在定義的位置或區域。例如，描述於WO 2016/102067 A1中的這種保持裝置。
如本文所用，術語“壓縮形態”傾向於指折疊形態、繞捲形態、捲起形態、捲曲形態或折疊形態。特別地，與非壓縮形態，尤其是拉長形態相比，線狀或條狀製品在壓縮形態中具有更小的空間範圍和/或暴露更少的表面。更好地，在壓縮形態下的線狀或條狀製品是被折疊、折起、繞卷、捲起、纏繞、壓縮、集結在一起或以另一種方式製成更小的形態。特別地，線狀或條狀製品在壓縮形態時具有預定的尺寸或空間範圍。
如本文所用，術語“拉長形態”傾向於指展開形態、攤開形態、打開形態、伸長形態、拉伸形態或長方形形態。特別地，與非拉長形態，尤其是壓縮形態相比，線狀或條狀製品在拉長形態中具有更大的空間範圍和/或暴露更多量的表面。較好地，在拉長形態下的線狀或條狀製品以另一種方式展開、攤開、打開、鋪開、解開、打開、延長、拉伸、張開或製成更大的格式。特別地，線狀或條狀製品在擴張形態時具有預定的尺寸或空間範圍。或者，線狀或條狀製劑的大小或空間範圍可能取決於存在的條件和作用部位或應用部位，因此可能無法預先確定的。
在一個特別優選的實施例中，製劑在膠囊裝置的外部纏繞。在這個情況下，例如，目的在於將製劑以其壓縮形態放置在第一半膠囊殼內並且僅隨後將第二半膠囊殼連接到第一半膠囊殼以形成膠囊裝置。
然而，可用另種方式，製劑在膠囊裝置內纏繞。如果在膠囊裝置內部纏繞，則有利於從製劑外部以拉長狀態提供製劑，並且例如在捲繞期間通過膠囊裝置的開口和/或小孔將製劑供給到膠囊裝置中。在這種情況下，膠囊裝置最好是設置有具有包括開口的中空圓柱形壁的第一半膠囊殼，並且第二半膠囊殼的壁與開口的橫截面重疊。然而，這兩個半部不一定重疊從而最終形成小孔。或者說，用於覆蓋開口以形成小孔的壁部最好不在纏繞過程中提供，而是在纏繞完成之後。
較好地，製劑的纏繞是透過機器進行的，例如，是指纏繞裝置或單元。或者，可以手動纏繞製劑。在手動和機器纏繞製劑期間，例如將製劑的末端部分夾在兩個夾持爪之間，或者如果使用基本上連續的製劑，則夾住製劑的一部分並且將夾住部分之外的部分切斷，使製劑的夾持部分形成待纏繞製劑的一端。進一步示例，將製劑的夾緊部分編織到纏繞釵(winding pin)的叉形或U形端中，從而透過旋轉釵將製劑纏繞在釵的一端上。隨後，例如透過膠囊裝置中的開口放置周圍包裹著製劑的釵，並且將釵從包裹的製劑中拉出。在一個特別優選的實施例中，捲曲製劑透過開口放置在第一半膠囊殼中。
或者，製劑在其拉長狀態下通過傳送器，例如輸送帶，進料到壓縮腔(pressing chamber)。多個優選沿共同方向旋轉的表面設置在壓縮腔的內部，這些表面使得被拉入但未折疊的製劑旋轉。此外，製劑的旋轉運動可以由滾輪支撐。原理類似於打包機 (baler)。壓縮腔內旋轉表面的旋轉運動傳遞到製劑，從而使製劑本身進入旋轉運動並因此開始捲繞。一旦製劑具有預定的尺寸和/或重量，旋轉運動就停止並且捲繞好的製劑從壓縮腔排出並且，例如，直接進入膠囊裝置的開口中。
用於將製劑捲繞成壓縮形態的機器具有天平，從而透過在捲繞過程中測量重量或透過測量用來捲繞的製劑部分的重量，可以確定製劑所含的活性物質的量。或者，可以使用測量待捲繞的製劑部分的長度、寬度或厚度或這些量的任何組合(例如體積)的裝置。在其他替代方案的情況下，必須能夠確定壓縮形態下製劑活性成分的濃度。
本發明還涉及一種用於生產依據本發明的藥物劑型的生產機器，特別是透過執行依據本發明的方法，該生產機器包括用於將第一半膠囊殼放在安裝位置中的定位裝置。
一種具有可移動元件的連接裝置，該可移動元件被配置用於將第一和第二半膠囊殼朝向彼此移動而將第二半膠囊殼和第一半膠囊殼連接到接合位置，使得第二半膠囊殼的壁與開口的橫截面重疊，重疊的大小是由可移動元件的移動量所控制，從而在接合位置形成膠囊裝置的小孔。
較好地，定位裝置包括一個或多個夾持構件(holding members)，用於將一個或多個第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼保持在適當位置。夾持構件最好是包括保持空間(retaining space)，其被塑造成可以通過形狀配合連接以保持第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼。定位裝置，尤其是夾持構件，可以配置成將多個第一和/或第二半膠囊殼平行地保持在適當位置。這樣，可以增加此生產方法的產量。定位裝置可用於將一個或多個第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼定位在一個以上安裝位置。如此一來，藥物劑型生產的幾個步驟可以使用多個安裝位置，特別是工作站同時執行。
定位裝置最好是包括承載一個或多個工作站的可移動平台。較好地，工作站包括至少一個或多個夾持構件。可移動平台可旋轉地安置在可繞軸線旋轉的基座構件(base member)處，被配置為將每個工作站旋轉到生產機器的工作位置。在第一工作位置，可以設置一送料裝置(feeding device)，用於將至少一個第一半膠囊殼送入由至少一個夾持構件提供的至少一個安裝位置。在第二工作位置，可以設置一送料裝置，用於將至少一個第二半膠囊殼送入由至少一個夾持構件提供的至少一個安裝位置。在第三工作位置，可以設置一裝設裝置，用於為第一半膠囊殼裝配製劑，製劑最好是在壓縮狀態下，該裝設裝置可能包括一運輸裝置，其用於運輸至少一部分或全部的製劑到安裝位置，和/或包括壓縮裝置，特別是捲繞裝置，用於將製劑從細長狀態轉變到壓縮狀態，特別是折疊或纏繞狀態。在第四工作位置，可以提供接收站以接收即將製成的藥物劑型，並可能將其轉送到儲存或傳送系統。
較好地，生產機器包括一輸送裝置，其用於將具有細長形狀並包含活性藥物成分之製劑的一端從製劑的儲存位置傳送到安裝位置，在該安裝位置處，製劑被定位以插入，特別是透過開口插入第一半膠囊殼的中空空間，其處於安裝位置上。在優選實施例中，輸送裝置具有可旋轉的輸送構件，該輸送構件配置成在第一位置接收製劑的至少一部分或整個製劑，特別是從製劑儲存裝置接收製劑，並透過旋轉傳送所述至少一部分到安裝位置。可旋轉的傳送構件可以是可旋轉的桿構件(bar member)或盤構件(disk member)。傳送裝置的移動或旋轉可以由生產機器的電子控制裝置控制。生產機器和/或可旋轉輸送構件包括用於將製劑從其細長狀態捲繞到其壓緊位置(compacting position)的捲繞裝置。可旋轉之傳送構件可以包括捲繞裝置，用於捲繞處於其細長狀態的製劑以形成纏繞狀態。捲繞裝置可包括一個或兩個或多個可旋轉軸，其配置成由生產機器的電子控制裝置電來驅動和控制。一個或兩個或多個可旋轉軸可以安置在偏離可旋轉傳送構件之旋轉軸的位置處。可旋轉輸送構件和/或捲繞裝置可配置成在安裝位置上捲繞細長狀態的製劑，特別是如果可旋轉軸定位在開口前面或開口內，從而壓縮狀態製劑的形成是在一壓緊位置進行，該壓緊位置最好是位於開口前面或甚至開口內，並且因此最好是，至少一部分直接位於第一半膠囊殼的中空空間內,此時第一個半膠囊殼處於安裝位置上。因此，顯著地促進了製劑到膠囊中的轉移。製劑的纏繞最好地透過使用纏繞釵(winding pin)進行。因此，繞線裝置最好是包括纏繞釵。
較好地，生產機器和/或輸送裝置包括一壓縮裝置，特別是用於將製劑從其伸長狀態捲繞到其壓緊位置的捲繞裝置或用於將製劑從其伸長狀態折疊到其壓緊位置的折疊裝置。該壓縮動作最好在生產機器的壓緊位置進行。
較好地，生產機器包括用於切割製劑以形成製劑的切割裝置，該製劑將被插入第一半膠囊殼的中空空間中。
較好地，生產機器包括致動裝置，用於將壓縮狀態的製劑從壓緊位置移動到其在第一半膠囊殼的中空空間內的終端位置。
較好地，生產機器還包括壓製裝置(pressing device)，用於壓製沉降片材料，例如粉末，從而獲得沉降片裝置。壓製裝置最好是配置為將獲得的沉降片裝置供給到生產此藥物劑型的進一步製備裝置。
在一個實施例中，輔助吞嚥膠囊裝置的給藥器(applicator)與飲用杯組合可用於給藥。例如，在WO2020/183003A1中描述了這種給藥器。如果劑型要定期給藥，特別是每天給藥，這是特別有益的，因為膠囊裝置的給藥是可能在沒有專業幫助的情況下進行的。
給藥器包括外殼和被配置為容納膠囊裝置的膠囊握把(capsule holder)。給藥器較好地還包括一間隔件(spacer)。在給藥器的一個實施例中，給藥器不直接附接到飲用杯的開口。相反，間隔件位於飲用杯和給藥器之間。間隔件因此降低了使用前飲用杯中的濕氣導致劑型無法使用的風險。例如，飲水杯的殘留濕氣進入塗抹器。該空間優選地具有管狀或環形並且在相應的蓋子先被移除後，可以分別旋緊鎖到給藥器和飲用杯的開口上。間隔件優選地具有1至10mm、較好是2至8mm、最好是5mm的長度。
本發明還涉及一種保持器(retainer)。保持器是給藥器的一部分，因為給藥器還包括保持器。在優選實施例中，保持器由線元件組成或包括線元件。保持器纏繞在膠囊握把(capsule holder)周圍。膠囊握把因此包括壁結構。保持器最好是附接到或固定在膠囊握把上，使得保持器可以傳遞作用力(例如機械牽引力)到膠囊握把並因此傳遞到給藥器。保持器較好地包括或由具有第一端和第二端的紗線、或纖維或細繩或線所組成。保持器以其第一端連接到製劑的一端，例如連接到製劑的握持裝置，該握持裝置延伸穿過膠囊裝置的小孔。保持器的第二端連接到給藥器的膠囊握把，例如膠囊握把的壁結構。由於保持器連接到製劑，當膠囊從給藥器移開並且保持器被拉緊時，保持器從膠囊握把解開。當患者吞下膠囊時，膠囊會從膠囊握把上移開，從而將保持器從膠囊握把上解開。當患者吞下膠囊時，保持器會在某個時間點從膠囊握把上完全解開，並且會產生拉伸應力，將製劑從膠囊中拉出。因此，保持器，例如線狀構件，有力地容許活性藥物成分的釋放，特別是釋放到包圍相當小的內腔或空腔(例如食道或鼻腔)的黏膜。
在使用給藥器之前，將保持器纏繞在握把(holder)的壁結構上。透過將保持器纏繞在握把周圍，可以防止在保持器內部打結。當患者吞下劑型時，保持器從握把上解開。
將保持器纏繞在握把的結構周圍和/或將保持器黏合到製劑上，例如結合到包括製劑的細繩上，或結合到製劑的保持裝置上，其最好是透過機器進行，例如透過一纏繞和/或黏合的機器，特別是在機器的黏合區域中。
在將保持器纏繞在握把周圍的第一步驟中，保持器機械式地固定在機器中，例如，由支撐爪夾住。在第二步驟中，保持器被拉緊。在第三步驟中，握把沿著張緊的保持器放置在一個機械離合器(clutch)下，保持器被夾入握把之壁結構的凹槽中。在第四步驟中，用於夾住保持器的支撐爪被打開。在第五步驟中，透過旋轉固定和支撐握把的離合器來旋轉握把，從而將保持器纏繞在握把的周圍。此耦合的旋轉運動疊加於垂直平移運動上進行，因此保持器以位置交叉重疊的方式纏繞在握把上。在第六步驟中，支撐爪再次固定保持器，並且在第七步驟中，機器的刀狀部件切穿保持器的一端，該端在進一步的步驟中連接到製劑。在第八步驟中，特別是以機器的方式，將纏繞著保持器的握把定位在給藥器外殼的開口上方，並且最好其開口在一軸上被往上推，該軸例如輔助管，其貫穿位於機器內的外殼。此外，保持器的切割端放置於製劑的一端，隨後可從膠囊中被拉出。在第九步驟中，在夾緊結合(clamp bonding)區域中，將保持器結合到製劑的一端。可透過所描述的握把繞著一纏繞軸旋轉，以將保持器纏繞在握把周圍，或者以另一種方式，保持器可以圍繞著固定的握把旋轉以纏繞保持器。
在給藥器的一個優選實施例中，覆蓋給藥器開口並且在使用前被移除以允許藥劑離開給藥器主體的給藥器罩子(the cap of the applicator) 包括蓋子和多個彈簧，該多個彈簧被配置為按壓膠囊上的支撐元件，該支撐元件最好是接觸在握把內的膠囊的一端，該端最好是面向蓋子。例如，蓋子類似於發泡錠(affervescent tablet)的蓋子。
因此，在優選實施例中，膠囊垂直放置於握把內，並且支撐元件壓在膠囊指向蓋子的一端上。蓋子最好是進一步包含乾燥劑，以防止濕氣使劑型無法使用，例如在儲存期內。多個彈簧可以由塑料或任何彈性材料製成，使得彈簧將壓力施加到支撐元件上，然後透過將支撐元件推向膠囊的表面，將膠囊機械式地固定在握把中。支撐元件最好是具有與膠囊的輪廓互補的形狀，使得膠囊輪廓配合到支撐元件中。
在一個優選的實施方案中，藥物劑型包括膠囊裝置和沈降片，該膠囊裝置包含用於施用於黏膜，最好是施用於食道黏膜的藥物製劑，該製劑連接到給藥器的保持器，該給藥器被配置為在吞嚥該劑型時拉出該製劑，其中該保持器在口腔中一段時間後溶解，並且其中該製劑黏在黏膜，尤其是食道黏膜，其中沉降片和膠囊裝置在胃中溶解。
在一個優選的實施例中，根據以下製程步驟生產藥物劑型，將其連接到保持器並包裝到給藥器中：
在第一步驟中，膠囊裝置透過插入盒(inserting case)插入機器中。該膠囊裝置包括透過在接合位置處重疊第一半膠囊殼和第二半膠囊殼而接合的第一半膠囊殼和第二半膠囊殼。
在第二步驟中，第二半膠囊殼被插入盒夾住並與第一半膠囊殼分離。此外，給藥器外殼位於機器上。
在第三步驟中，第一半膠囊殼透過活塞往穿孔工具的方向移動，使得穿孔工具的插入銷(insertion pin)進入第一半膠囊殼的空腔，特別是圓柱形空腔。插入銷由此抓住第一半膠囊殼，使得穿孔工具相對於插入銷的移動方向側向移動，從第一半膠囊的壁穿出一開口和/或凹槽。
在第四步驟中，將插入銷(insertion pin)從第一半膠囊殼的空腔中拉出。第一半膠囊殼定位於使該開孔較好地指向給藥器外殼的方向。穿孔工具使用負壓將膠囊壁被穿下來的材料從第一半膠囊殼運送出來。
在第五步驟中，製劑被夾在兩個夾爪(holding jaw)之間，並通過增加兩個夾爪之間的距離而略微拉伸。在兩個夾持爪之一的一側，超出該夾爪的製備物與夾爪齊平地被切斷，由此產生製劑的切割端，同時製備物仍被拉伸著。此製劑的該切割端用作為纏繞製劑的起點。因此，捲繞心軸(winding mandrel)被穿在兩個夾爪之間的拉伸製劑上。由於現在製劑端部也由捲繞心軸抓著，用於切割的夾爪之一於是放開。在所述夾爪放開之後或期間，捲繞心軸則旋轉使得所述夾爪夾住的製劑切割端被纏繞到捲繞心軸上，從而產生第一捲繞(first winding)。
在第六步驟中，放開兩個夾爪中的另一個，並且捲繞心軸(winding mandrel)旋轉起來。在此過程中，另外的製劑被纏繞在旋轉的捲繞心軸上。一旦已經捲繞了預定長度的製劑，就停止捲繞心軸的旋轉運動。最好是確定長度使得製劑的一端不被纏繞，亦即製劑沒有完全捲起。所述製劑的一端用於將製劑與保持器(retainer)連接，即與保持器的一端連接。
在第七步驟中，將纏繞在捲繞心軸上的製劑放置在第一半膠囊殼穿好的開孔前面。纏繞的製劑也可以部分地伸入穿好的開口或凹槽中。製劑未纏繞的末端部分保留在第一半膠囊殼之外。
在第八步驟中，將捲繞心軸從纏繞的製劑中拉出，並且將纏繞的製劑機械式地推過開口進入第一半膠囊，從而將纏繞的製劑放置於第一半膠囊殼內殼。
在第九步驟中，插入銷移動到第一半膠囊殼特別的中空圓柱形開口中，由此在步驟八中放置於第一半膠囊殼內的纏繞製劑被定位在第一半膠囊殼內更深處。未纏繞的製劑末端部分定位於機器的黏合區域上。
在第十步驟中，保持器被配置成纏繞在給藥器的握把(holder)周圍。第十步驟也可以與其他生產步驟同時或早或晚進行。為了將保持器纏繞在握把上，保持器透過夾緊和切割單元(clamp and cut unit)機械式地固定在機器中。夾持和切割單元包括夾爪，其可以夾住以拉緊保持器。夾緊和切割單元還包括用於切割保持器的刀具和用於確保保持器的平滑切割的導向塊(guiding block)。在第十步驟中，透過移動夾爪來拉緊保持器。
在第十一步驟中，將握把定位在捲繞單元(winding unit)上並沿著張緊的保持器放置，並且保持器附接到握把的壁結構上。由於保持器附接至握把上，所以當握把旋轉時保持器纏繞在握把上。
在第十二步驟中，放開夾緊和切割單元的夾爪之一，使得保持器可以被引導的方式滑過夾爪以進行捲繞。該單元還包括著刀具的另一個夾爪則保持閉合。
在第十三步驟中，捲繞單元開始旋轉，例如，透過旋轉固定和支撐握把的離合器(clutch)，從而將保持器纏繞在握把周圍。理想地，旋轉運動與垂直平移運動疊加，使得保持器交互重疊纏繞在握把上。
第十四步驟中，在將預定長度的保持器纏繞在握把周圍之後，捲繞單元的夾爪進一步夾住保持器，使得夾切單元(clamp and cut unit)仍然閉合的夾爪之切割器(cutter)切割保持器時，保持器仍然由捲繞單元的夾爪夾著。然後切割器切斷保持器。然而，保持器不是直接在捲繞單元的夾爪處被切割，而是遠離所述單元。因此，保持器的一小部分在切割之後留在捲繞單元的夾爪之外。保持器的這個短部分用於將保持器在進一步製程步驟中連接到製劑之用。捲繞單元還包括機器人夾鉗(robot gripper)。
在第十五步驟中，捲繞單元的機器人夾鉗將纏繞著保持器的握把和一段被捲繞單元的夾爪夾持之保持器傳送到第一半膠囊殼所在的機器部分，也是放置給藥器外殼的位置。機器人夾鉗透過將握把推入位於外殼內的軸中，將握把安置在軸上。這樣做時，握把僅被推到軸上某個長度，使得保持器之短部分 (其用於將保持器連接到製劑)，可以被放置在位於外殼外部的結合區域上(bonding area)。結合區域還包括製劑的端部，其延伸通過第一半膠囊殼的開口，即通過兩個半殼在接合位置合併時膠囊裝置的小孔，並且該端部是未捲繞的。
在第十六步驟中，保持器和/或製劑最好是透過霧化器噴嘴(atomizer nozzle)加以潤濕。加濕(humidification)在黏合區域進行。
在第十七步驟中，透過印模將保持器壓在製劑上，以便將製劑連接到保持器。這種連接使得拉力(tensile force)可以在保持器和製劑之間傳遞。
在第十八步驟中，生產沉降片並將其插入第二半膠囊殼中。第十八步驟也可以與其他生產步驟同時進行或提前或延後進行。沉降片最好用壓製銷(pressing pin)將粉末壓製而成。機器人旋轉臂可以移動到粉末中，吸入預定量的粉末並壓製粉末。然後機器人旋轉臂移出粉末並在旋轉到第二半膠囊殼上，其中壓製的粉末優選地作為沈降物直接插入第二半膠囊殼中。生產沉降片的步驟可以獨立於其他加工步驟進行，即沉降片可以提前或與進一步的處理步驟同時生產，並且機械臂可以僅抓住已壓製或以其他方式製造的沉降片。膠囊裝置中也可以沒有沉降片，從而也可以省略第十八步驟。
在第十九步驟中，具有和/或不具有沉降片的第二半膠囊殼透過插入盒(inserting case)放置在第一半膠囊殼上方。兩半膠囊相互疊起後，透過插入盒將第二半膠囊殼壓在第一半膠囊殼上或壓入第一半膠囊殼中，使第二半膠囊殼的壁與開口的橫截面重疊，在接合位置形成膠囊裝置的小孔，從而取得了此一藥物劑型。因此，未捲繞的製劑端部延伸出小孔到結合區域上並被連接到保持器的端部。
在第二十步驟中，藥物劑型的膠囊裝置用夾持工具夾住並定位在握把上方，然後放置在握把中。
在第二十一步驟中，將外殼推到握把上。將一端蓋(end cap)放置於外殼上。如此便把外殼關閉起來，該外殼現在包含纏繞在握把上的保持器，以及放置在握把中的藥物劑型，而保持器的端部連接到製劑的端部，如此當保持器完全展開時，例如患者吞下劑型，保持器可將製劑拉出。
本發明生產藥物劑型之方法的進一步優選實施例和本發明生產藥物劑型的膠囊裝置的方法的進一步優選實施例可從本發明的描述及其實施例中獲知，和根據附圖對實施例的描述而得知。
下面將參照附圖和示例更詳細地描述本發明的示範性實施例，從中可以了解進一步的特徵、優點和實施例。
第1a圖顯示了用於應用於黏膜的膠囊裝置1，包括具有細長形狀並包含活性藥物成分的製劑2。製劑2以壓縮狀態顯示：假設製劑具有條狀形狀，第1a圖顯示了條狀製劑以螺旋形態纏繞於一虛擬軸側視圖，該虛擬軸垂直於附圖頁。在拉長狀態下，當製劑從膠囊3的狹縫狀小孔5中被拉出時，條狀製劑將具有大致直條的細長形狀。
膠囊裝置3具有膠囊的形狀並且包括中空空間4，其容納了壓縮狀態下的製劑2。膠囊由厚度約為50µm至200µm的薄壁組成，由可生物降解或不可生物降解的材料製成。
膠囊裝置具有成形為平面彎曲狹縫的小孔5。此小孔5的寬度a可透過測量第一半膠囊殼3a和第二半膠囊殼3b的膠囊壁上彼此面對的表面5a在平行於長度軸A方向上的距離來定義。例如，距離“a”可以是介於200µm和600µm之間的常數值。例如，製劑的厚度t可以是20μm和150μm之間的常數值。
關於膠囊裝置的外形尺寸，例如，膠囊3的高度H可以是8mm，膠囊的寬度W可以是4mm。然而，考慮到患者期望的給藥部位，膠囊裝置的其他尺寸通常是可能的。
在製劑的壓縮狀態下，製劑2的第一端2a延伸穿過小孔5，以容許從中空空間抓取製劑並將其拉出到膠囊裝置的周圍區域中，從而將製劑2從壓縮狀態轉變到拉長狀態。拉出製劑，即拉出運動P(參見第1b圖)，可以是固定製劑的端部2a並沿與P相反的方向M拉膠囊裝置的結果。正如這個例子，利用給予膠囊裝置的過程，透過吞嚥膠囊裝置並連接製劑的端部2a到包括飲用杯之給藥器的保持器上，如第5a和5b圖所示。
第一端2a可以具有端部(參見第1c圖)，該端部具有與長條2不同的形狀。例如，該端部可形成一密封部，其適合安置在小孔5處，可在將端部從小孔拉出之前用於密封小孔。端部還可以配製成提供一結合區域以連接到給藥器的保持器。
第1b圖顯示了小孔區域5的放大視圖。小孔5是由第二半膠囊殼3b產生的，如第1b和1c圖所示，該第二半膠囊殼3b被套疊在第一半膠囊殼3a上，因而重疊在第一半膠囊殼的開口6上以形成狹縫狀小孔5。限定狹縫狀小孔5和條狀製劑2的尺寸，使得當製劑從孔中拉出時，在小孔5的橫截面CS上，介於製劑2和限定小孔5的膠囊裝置表面5a之間，可測量到有一間距(S1；S2)。在此處，膠囊的中心長度軸線A平行於小孔橫截面CS延伸。如第1a圖所示的膠囊裝置3包括第一半膠囊殼3a和第二半膠囊殼3b，其中當第一半膠囊殼3a和第二半膠囊殼3b相互套疊形成膠囊裝置3時，第一半膠囊殼3a的開口6被第二半殼3b部分覆蓋而形成狹縫狀小孔5。這樣的開口6可以透過使用板狀銑切工具(plate-shaped milling tool)，例如板形鋸片銑出膠囊材料來產生。重疊位置，即兩個半膠囊殼3a、3b之間的接合位置，指示於第1a圖中標有B的虛線。
如第1b圖所示，條帶2的厚度t明顯小於平面彎曲狹縫5的寬度a。例如，厚度t可以是20μm和150μm之間的常數值。間距S=S1=S2是透過將製劑2定位在小孔5的中心和定位在條狀表面的居中對齊位置而測量，此條狀表面平行並面向膠囊的表面5a。當製劑2從小孔中被拉出時，間隔S存在並且可以平均是大致恆定的，這意味著大致沿著細長製劑的整個長度。然而，本發明的範圍還可以涵蓋多種劑型的實施例，其中製劑和限定小孔的表面5a之間的間隔因製劑2不同的厚度t而變化，或者間隔在部分情形被打斷—由於尺寸a和t的部分變化，包括a=t的部分尺寸。
在製劑具有線狀外形的情況下，可以類似地測量尺寸，並且在不規則形狀的製劑情況下，可以通過取平均來確定尺寸。
如第1c圖所示，第一端2a可以具有形成擴大部分的端部，如此配置可避免製劑掉失在膠囊3內，這將使得患者或使用者變得要以不同於預定方式，以拉出該長條並施用該劑型去復原端部2a。端部2a還可以被配置在小孔5處，以在將端部2a從小孔中拉出前密封小孔5。在端部可以提供一個部分7，其配置用以連接線狀物(例如給藥器的保持器)到端部2a。小孔5在垂直於軸線A (該軸線A指示膠囊3的細長方向)的寬度a'，可以透過測量第二半膠囊殼的相對表面5a'之間的距離而得到。寬度a'的尺寸可以與製劑端部2a的寬度相似。
第2a圖顯示了第一半膠囊殼11和第二半膠囊殼12的俯視圖，它們彼此對齊以形成根據本發明的另一個優選實施例的藥物劑型10的膠囊裝置13。第一半膠囊殼11具有被球形帽 (spheroid cap) 11a封閉的第一端，並且有第二端，其為中空圓柱形壁11b，提供第一半膠囊殼11的開口。第二半膠囊殼12具有由球形帽12a封閉的第一端，並且有第二端，其為空心圓柱壁12b，提供第二半膠囊殼12的開口。第一半膠囊殼11具有中空圓柱形壁11c完全圍繞開口16，開口16基本上是壁11c中的孔。穩定性由開口16四周的壁框架11c提供。
第2b圖顯示了第一半膠囊殼11'和第二半膠囊殼12'的俯視圖，它們彼此對齊以形成根據本發明的另一個優選實施例的藥物劑型的膠囊裝置。第一半膠囊殼11'具有被球形帽 11a'封閉的第一端，並且有第二端，其為中空圓柱形壁11b'，提供第一半膠囊殼11’的開口。第二半膠囊殼12'具有由球形帽12a'封閉的第一端，並且有第二端，其為空心圓柱壁12b'，提供第二半膠囊殼12'的開口。中空圓柱形壁部分11c'沒有完全圍繞開口16，特別是從第二端11b'的壁邊緣向第一端11a'延伸的凹槽16'。凹槽提供了足夠的空間用於處理製劑，特別是用於沿垂直於附圖平面的方向和/或沿方向M，將壓縮形狀的製劑2插入第一半膠囊殼11'的中空空間內-。
第2c圖顯示了第2a圖的第一和第二半膠囊殼的俯視圖，它們通過沿運動方向M的滑動黏合在一起。第二半膠囊殼12的圓柱形部分可以具有略大於第一半膠囊殼11的圓柱形部分的直徑，以便於第一半膠囊殼11和第二半膠囊殼12的接合。
第2d圖顯示了由第2a圖的第一11和第二半膠囊殼12的接合位置形成的膠囊裝置13的俯視圖。小孔15是在膠囊壁內圍繞軸線a沿周向(circumferentially)和切向(tangentially)延伸的狹縫。小孔的橫截面 A_o 明顯小於開口 16 的橫截面 A_a，例如乘以一係數 f=0.05 到 0.2：A_o = f * A_a。這樣，在第一半膠囊殼11和第二半膠囊殼12的拆卸位置可以容易地插入開口16的製劑，在其壓縮狀態下不會從小孔15掉出，當吞嚥使其從纏繞狀態展開時，可以容易地穿過小孔15細長的位置而被拉出（參見第9b圖）。
第2e圖對應於第2d圖，其中第二半膠囊殼顯示為透明的，用於標記與開口16重疊的第二半膠囊殼壁12b的區域12c，從而形成小孔15。
第3a圖是第2a圖中情況的側視圖。開口16在投影到平面上時具有矩形形狀，但在圓周方向是順著11b的圓柱形狀。它基本上沿著圓柱體到其全寬W處幾乎都是打開的（參見第1b圖），容許在壓縮狀態下的製劑透過開口16，沿著垂直於軸線A的方向N插入膠囊裝置或第一半膠囊殼的中空空間14中（參見第3b圖）。
第3b圖顯示了壓縮形態的藥物製劑被插入第一半膠囊殼11的開口16。
第3c圖顯示了壓縮形態的藥物製劑被完全插入第一半膠囊殼11的中空空間14內，而壓縮形狀的製劑端部2a延伸穿過開口16，甚至第二半膠囊殼12移動以與第一半膠囊殼11接合，從而連續地減小開口16的自由橫截面，直到到達第3d圖中的接合位置，其顯示了完成的藥物劑型10。
第3d圖顯示了使用圖2d的膠囊裝置的藥物劑型10。第3e圖顯示了藥物劑型10，其中第二半膠囊殼12顯示為透明的，以顯示壓縮狀態的製劑在其在中空空間14內的位置。
第4a圖顯示了用於藥物製劑的第一個11和第二個12半膠囊殼，並顯示了位於開口16內的旋轉軸X，並具有連接到軸X的條狀製劑 2，形成根據本發明方法的示例性步驟，該方法用於生產膠囊裝置並組裝藥物劑型。
第4b圖顯示了根據第3d圖的藥物製劑的第一半膠囊殼11和第二半膠囊殼12，包括旋轉R的軸X，軸位於開口內-或在其前面-並且具有透過旋轉(R)部分纏繞在軸上的條狀製劑 2，形成根據本發明方法的示例性步驟，該方法用於生產膠囊裝置並組裝藥物劑型。第4b圖中的旋轉方向(R)是被選為示例，所以也可與所示的旋轉方向(R)相反。
第4c圖顯示了根據第3d圖的藥物製劑的第一半膠囊殼11和第二半膠囊殼12，包括位於開口內的旋轉軸X並具有透過旋轉完全地纏繞在軸上的條狀製劑(R)，形成根據本發明方法的示例性步驟，該方法用於生產膠囊裝置並組裝藥物劑型。
第4d圖顯示了根據第3d圖的藥物製劑的第二半膠囊殼，包括插入到第二半膠囊殼12中空空間中的沉降元件60，形成根據本發明方法的示例性步驟，該方法用於生產膠囊裝置並組裝藥物劑型。
第5a圖顯示了一患者施用包含本文所述膠囊裝置的藥物劑型。飲用杯901填充有液體並且給藥器902附接到杯901上。給藥器902包括藥物劑型，該藥物劑型包括膠囊裝置903和保持器904，保持器904連接到製劑，其包括在膠囊裝置903中。
第5b圖圖示說明了當患者吞下膠囊裝置903和其通過食道輸送到胃時的過程。保持器904將製劑905從膠囊裝置903中拉出。隨後製劑905沿食道散佈，於是把製劑905的活性成分傳遞至食道黏膜。
第6a圖是關於透過機器100將保持器101纏繞在給藥器103的握把102周圍的方法。因此，如第6a圖所示，在纏繞保持器101於握把102周圍的第一步驟中，保持器101被機械式固定在機器100中，機器100包括夾持和切割單元110。切割單元110包括夾爪106、切割器108和引導裝置107。在第二步驟中，通過移動夾爪106來拉緊保持器101。在第三步驟中，將握把102沿張緊的保持器101放置，機械離合器(clutch) 109將保持器101夾入握把102壁結構的凹槽中。
第6b圖是關於在保持器附接到握把的壁結構之後將保持器纏繞在給藥器的握把周圍的方法。在第一步驟中，如第6b圖所示，用於夾持保持器101的夾爪106打開。在第二步驟中，握把102在捲繞單元中旋轉，例如透過旋轉固定和支撐握把102的離合器109，從而將保持器101纏繞在握把102周圍。在旋轉運動上疊加垂直平移運動，使得保持器101以位置交叉重疊的方式纏繞在握把102上，而在保持器充分地纏繞在握把102上之後，在第六步驟中，夾爪再次固定保持器101。在第三步驟中，機器100的刀狀部件108切斷保持器101的一端，保持器101在接下來進一步步驟中連接到製劑104。
第6c圖是關於將保持器連接到製劑的握端(holder)的方法，其意味著連接保持器101與製劑104，同時通過機器進一步組裝該套件。在第一步驟中，特別是使用機器，將纏繞著保持器101的握把102定位在給藥器外殼111的開口110上方。因此，握把102和開口110在軸112(例如輔助管)被往上推。軸112由此穿過已經放置在機器100中的外殼111。進一步定位在機器100中並且配置在給藥器外殼111旁的是膠囊裝置105的第一半膠囊殼105a，使得製劑104至少一部分從第一半部105a延伸到機器100的結合區域113上。進一步配置在機器100的結合區域113內的是保持器101的切割端101a。切割端101a隨後從膠囊裝置103中拉出製劑104。
第6d圖是關於將第一半膠囊殼與第二半膠囊殼接合的方法，同時保持器連接到製劑。如第一步驟所示，保持器端部101a在夾緊結合區域113中結合到製劑104的一端。藉由支撐件114朝向結合區域113向下移動並壓在彼此重疊的製劑104和保持器端部101a上。在第10圖中進一步描述了結合。在第二步驟中，第二半膠囊殼105b與沈降片元件115一起定位在第一半部105a上方。在第三機器步驟中，兩半105a、105b被套疊或接合或滑動到彼此中，使得開口部分閉合以形成膠囊裝置105的小孔，而製劑104的端部可以由現在終於連接或接合的保持器101從小孔拉出。
第6e圖是關於膠囊裝置與給藥器的組裝方法，同時保持器連接到製劑。因此，第6e圖顯示了將藥物劑型(即膠囊裝置105，其包括製劑104和在所示情況下，沉降片元件115)與給藥器103組裝在一起的步驟。因此，在第一步驟中，以負壓握住膠囊裝置103的一夾持元件116被定位在膠囊裝置103上方，以夾持膠囊裝置103並將膠囊裝置103運送到給藥器105的外殼111上方。在第二步驟中，將膠囊裝置103放置在外殼111內。外殼111另外包含保持器101，其纏繞在握把102周圍並且位在外殼111的開口110內，如關於第6c和6d圖的先前步驟所述。在第三步驟中，給藥器105的外殼111由端蓋117蓋住。
第7圖顯示了製劑的端部701連接到保持器702，例如保持器的一端部。為了將保持器702與製劑的端部701連接，在第一步驟中，將保持器浸入淨水溶液(aqua pure solution)中。在此實施例中，水充當黏合劑。然而，也可以想到其他實施例，其中水之外的物質可以用作黏合劑。
最好將保持器浸入溶液中1至10秒，或1至5秒或約1秒。在第二步驟中，將浸過的保持器702放置在用水潤濕的端部701上。由此，保持器702重疊在製劑端部701上一距離d，重疊距離d在0.5至2cm、或0.5至1.5cm或0.5至1cm或優選為1cm的範圍內。在將保持器702定位之後，將保持器702壓在製劑的端部701上，而端部701仍被水潤濕。壓製(pressing)進行的時間優選是1至10秒、或1至5秒或2至3秒。使用接觸壓力印模(contact pressure stamp)進行壓製。在進一步的第三步驟中，進一步處理接合件的步驟之前，先將接合的保持器702－製劑701乾燥1至10分鐘或2至8分鐘或最好5分鐘。或者，保持器702不浸過而是乾燥地放置在端部701上，使得保持器702與製劑的端部701重疊一距離d，並且在壓製之前保持器與該端部701一起噴灑淨水(aqua pure)。噴灑可以藉助噴嘴，例如噴霧器噴嘴(spray nozzle)或霧化器噴嘴(atomizer nozzle)，以將液體霧化到待噴灑的表面上。使用噴嘴有利於液體分散成噴霧。因此，噴嘴將液體分佈在至少包括重疊距離d的區域上，增加液體表面積，並在固體表面上產生衝擊力。
第8圖示例性地顯示了根據本發明的一生產機器，用於生產根據本發明的藥物劑型，特別是透過執行根據本發明的方法。生產機器200被配置用於生產根據本發明的藥物劑型，特別是執行根據本發明的方法，生產機器包括用於將第一半膠囊殼定位在安裝位置的定位裝置240。連接裝置260具有活動元件261，該活動元件261被配置用於連接第二半膠囊殼和第一半膠囊殼到接合位置，該動作是透過將第一個11；11'和第二個12；12'半膠囊殼朝向彼此移動，使得第二半膠囊殼的壁12c與開口16；16'的橫截面重疊，重疊的量透過可移動元件261的移動來控制，從而在接合位置的膠囊裝置3；13上形成小孔5；15。
定位裝置240包括四個夾持構件(holding members)243.1；243.2；243.3；243.4，用於將一個或多個第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼固定在位置上。夾持構件提供保存空間(retaining space)，其被塑形為以形狀配合連接而保存第一半膠囊殼和/或第二半膠囊殼。定位裝置240和夾持構件可以被配置為將多個第一和/或第二半膠囊殼平行地保持在適當位置，而這裡在每個安裝位置僅生成一個膠囊。這樣，此生產方法的產量可以增加。定位裝置240用於將四個第一半膠囊殼和四個第二半膠囊殼定位在四個安裝位置，每個安裝位置由夾持構件243.1；243.2； 243.3；243.4提供。因此，藥物劑型生產的幾個步驟可以使用多個安裝位置，特別是由夾持構件所定義的工作站同時地執行。
定位裝置240包括承載工作站的可旋轉平台241。每個工作站包括一個位於沿著旋轉平台的外緣區域的夾持構件。可移動平台241可旋轉地配置在圍繞軸242旋轉的基座構件(base member)（未示出）處，其配置用於將每個工作站旋轉到生產機器的工作位置。在第一工作位置(夾持構件243.1如第11圖所示)，設置一送料裝置251(feeding device)，其用於送入至少一個第一半膠囊殼11；11'到保持構件243.1提供的安裝位置。在第二工作位置(夾持構件243.2如第11圖所示)，設置一送料裝置252，其用於送入第二半膠囊殼12；12'到由保持構件243.2提供的安裝位置。
在第三工作位置(夾持構件243.3如第8圖所示)，可以配置裝設裝置(equipment device)，用來裝設第一半膠囊殼11；11'，使其帶有最好是壓縮狀態的製劑2，裝設裝置201包括用於運輸製劑一端212a；2a到安裝位置的運輸裝置220，並且包括壓緊裝置223.1； 223.2，特別是捲繞裝置，用於將製劑212；2從拉長狀態轉變到壓緊狀態，特別是折疊或纏繞狀態。
在第四工作位置（夾持構件243.4如第8圖所示），可以提供接收站270，以接收即將製成的藥物劑型10，並可能將其轉送到儲存或傳送系統（未顯示）。
在每種情況下，生產機器優選地包括用於控制每個動作的電子控制裝置280，該動作由生產機器自動執行，特別是透過控制至少一個驅動器的活動和參數，其驅動定位裝置繞軸242的旋轉、裝置252和251的膠囊供給、運輸裝置的製劑運輸、壓緊裝置的運動，特別是捲繞裝置的旋轉、切割裝置的切割運動、致動裝置的致動、連接裝置260的連接運動以及任何其他裝置。電子控制裝置280可以包括用於容許用戶控制生產機器的使用者介面，和/或用於控制生產機器的控制軟體，特別是設計用以實現根據本發明方法的每個步驟的電腦程式，包括所有此處描述的可能和優選的步驟。
此生產機器包括製劑儲存裝置210，其提供製劑的儲存捲筒212，製劑可以透過捲筒212繞軸211的旋轉而釋放出來，從而使細長製劑朝向切割裝置230的方向和朝向夾持構件243.3移動，該夾持構件提供工作位置。細長製劑212的運動由引導單元213引導，該引導單元213還包括捲筒214。製劑212的位置212a(之後形成細長製劑2的第一端2a)被旋轉軸223.1夾持，旋轉軸223.1透過旋轉盤222繞軸R1的旋轉移動到保持構件243.3處的安裝位置。參見第9a圖。
第9a圖示例性地顯示了生產機器200的裝設裝置201，用於裝設第一半膠囊殼11；11'使其帶有製劑2，在第一步驟中，其中細長製劑212在保持構件243.3的安裝位置處被捲繞。
生產機器200包括將具有細長形狀並包含活性藥物成分的製劑之端部212a從製劑的儲存位置傳送到安裝位置，在其上製劑被定位以插入第一半膠囊殼11； 11'的中空空間14，其位於安裝位置243.3上，特別是要透過開口16插入。這裡，傳送裝置具有可旋轉的傳送構件222，其配置成在第一位置223.2處接收製劑212的至少一部分212a，特別是在從製劑儲存裝置210釋放之後，並透過旋轉R1將所述製劑的至少一部分212a運輸到安裝位置243.3。傳送裝置222的移動或旋轉可以由生產機器200的電子控制裝置280來控制。
可旋轉傳送構件222可包括捲繞裝置223.1； 223.2，用於將拉長狀態下的製劑捲起以形成纏繞狀態。捲繞裝置有兩個可轉動的軸223.1； 223.2，它們被配置為由生產機器的電子控制裝置280電驅動和控制。兩個可旋轉軸設置在偏離可旋轉傳送構件222的旋轉軸線R1的位置處。可旋轉傳送構件222和/或捲繞裝置配置成在安裝位置243.3處捲繞處細長狀態的製劑212，特別是如果可旋轉軸223.1定位在開口16的前面和開口內，使製劑2壓縮狀態的形成發生在第9a和9b圖所示的壓緊位置，其位於開口的前面並且甚至位於開口16內， －並且因此至少部分直接位在第一半膠囊殼11； 11'的中空空間14內－當第一個半膠囊殼處於 243.3 處的安裝位置時。由此方法，明顯地使製劑到膠囊的轉移更加便利。
第9b圖示例性地顯示了第9a圖的裝設裝置201。在第二步驟中，其中細長製劑212容易地被捲起並且立刻被切割裝置230切割。
該生產機器包括用於切割製劑以形成製劑的切割裝置230，該製劑將被插入到第一半膠囊殼的中空空間中。切割裝置包括具有第一切割刃的第一部件231和具有第二切割刃的第二部件232。
第9c圖示例性地顯示了第9b圖的裝設裝置201，在第三步驟中，細長製劑2容易地被捲起，從儲存捲筒212切下，並由致動裝置233(其為第二部件232的一部份)的致動，透過開口16被插入第一半膠囊殼11的中空空間14中。生產機器包括致動裝置233，用於將壓縮狀態的製劑2從壓緊位置(compacting position)移動到其在第一半膠囊殼11的中空空間14內的末端位置。
第10a圖顯示了帶有藥物劑型1002的給藥器1000的示意性橫截面，該藥物劑型1002具有一製劑1013，其被配置在給藥器握把1007的底部1005內，並且該給藥器被帶有蓋子1004的給藥器罩子(applicator cap)1003覆蓋。底部1005用虛線表示以使得底部與頂部(即罩子1003)分開，而這兩個部分一起形成了給藥器1000的外殼1006。劑型1002位於外殼1006的內部，詳細而言，位於握把1007的內部。因此，此劑型1002垂直地，即沿著指示其細長形狀的軸線，配置在握把1007內。握把1007包括條桿(bars)1007a。沿著劑型1002延伸的條桿用於支撐劑型1002，即膠囊裝置豎立在握把結構1007內部。保持器1008纏繞在條桿1007a周圍。劑型1002中還包含沉降元件1009。握把1007的條桿結構允許來自1002的劑型沿箭頭所示的垂直方向移動。
第10b圖顯示如第10a圖所示給藥器的示意性橫截面。在給藥器1000被倒置或搖動的情況下，為了不使劑型1002垂直移動，一彎曲固定模(curved holder)1010被安置在劑型1002的球形帽(cap)上。因此該固定模1010最好具有和劑型1002端帽(end cap)相似的外輪廓。進一步地，該固定模1010由彈簧1011固定，彈簧1011也將固定模1010壓在劑型1002的帽上。因此，劑型1002無法在垂直方向上移動。此外，給藥器1000的蓋子1004包括乾燥劑1012以防止劑型1002變得不可用。
第11圖圖示說明了藥物劑型1100的半透明視圖。劑型1100包括彼此套疊的第一半膠囊殼1102和第二半膠囊殼1101。將第一半部1102和第二半部1101相互滑動，以使第一半部1102的開口1104被部分覆蓋以形成小孔1106，由此可獲得小孔1106。製劑1105以壓縮形態顯示，而製劑末端1107從小孔1106延伸到劑型1100的外部。劑型1100還包括沉降元件1103，所述沉降元件1103被拉到製劑1105的頂部。沉降元件1103被凹口1108固定，以防止該沉降元件1103在劑型1100之長度軸上的垂直運動。最好是有多個凹口1108分佈在劑型1100的壁內。
1:藥物劑型 2:製劑 2a:製劑端部 3:膠囊裝置 3a:第一半膠囊殼 3b:第二半膠囊殼 4:中空空間 5:小孔 5a,5a’:膠囊壁的表面 6:第一半膠囊殼的開口 7:製劑端部部分 10:藥物劑型 11:第一半膠囊殼 11a:球形帽 11b:中空圓柱形壁 11c:膠囊壁 12:第二半膠囊殼 12a:球形帽 12b:中空圓柱形壁 12c:膠囊壁區域 13:膠囊裝置 14:中空空間 15:小孔 16:開口 17:中空圓柱形壁部分 18:長條帶子 60:沉降元件 901:飲用杯 902:給藥器 903:膠囊裝置 904:保持器 905:製劑 100:機器 101:保持器 101a:保持器端部 102:給藥器握把 105a:第一半膠囊殼 105b:第二半膠囊殼 106:夾爪 107:引導裝置 108:切割器 109:支撐離合器 110:切割單元 111:給藥器外殼 112:軸 113:結合區域 114:支撐件 115:沉降元件 116:夾持元件 117:端蓋 701:製劑 702:保持器 200:生產機器 201:裝設裝置 210:儲存裝置 211:軸 212:製劑儲存卷 212a:製劑端部 213:引導單元 214:捲筒 220:運輸裝置 222:旋轉盤 223.1:壓緊裝置 223.2:壓緊裝置 230:切割裝置 231:切割裝置的第一部件 232:具有切割刃之切割裝置的第二部件 233:致動裝置 240:定位裝置 241:可旋轉平台 242:軸    243.1:夾持構件 243.2:夾持構件 243.3:夾持構件 243.4:夾持構件 251:送料裝置 252:裝置 260:連接裝置 261:活動元件 270:接收站 280:控制裝置 1000:給藥器 1002:藥物劑型 1003:給藥器罩子 1004:蓋子 1005:給藥器底部 1006:外殼 1007:握把 1008:保持器 1009:沉降元件 1010:彎曲固定模 1011:彈簧 1012:乾燥劑 1013:製劑 1100:藥物劑型 1101:第二半膠囊殼 1102:第一半膠囊殼 1103:沉降元件 1104:開口 1105:製劑 1106:小孔 1107:製劑端部 1108:凹口 A:膠囊長軸 B:兩個半膠囊殼之間的接合位置 H:膠囊高度 W:膠囊寬度 a:小孔寬度
第1a圖繪示了根據本發明第一實施例的劑型的示意性側視圖。 第1b圖繪示了第1a圖中標記為"X"區域的細節。 第1c圖繪示了第1a圖中標記為"X"區域的另一形態圖。 第2a圖繪示了第一和第二半膠囊殼的俯視圖，根據本發明的另一個優選實施例，它們彼此對齊以形成藥物劑型的膠囊裝置。 第2b圖繪示了第一和第二半膠囊殼的俯視圖，根據本發明的另一個優選實施例，它們彼此對齊以形成藥物劑型的膠囊裝置。 第2c圖繪示了第2a圖的第一和第二半膠囊殼的俯視圖，沿移動方向M黏合在一起。 第2d圖繪示了由第2a圖的第一和第二半膠囊殼接合位置形成的膠囊裝置的俯視圖。 第2e圖對應於第2d圖，其中第二半膠囊殼被繪示為透明的，用於標記第二半膠囊殼與開口重疊，從而形成小孔的區域。 第3a圖是第2a圖情況的側視圖。 第3b圖繪示了壓縮形態的藥物製劑被插入第一半膠囊裝置的開口，形成了本發明的製備藥物劑型方法的示例性步驟。 第3c圖繪示了壓縮形態的藥物製劑被插入第一半膠囊裝置的中空空間，形成本發明的製備藥物劑型的方法的另一個示例性步驟。 第3d圖繪示了根據本發明的一個實施例而使用第2d圖之膠囊裝置的藥物劑型。 第3e圖繪示了第3d圖的藥物劑型，其中第二半膠囊殼顯示為透明的。 第4a圖繪示了用於藥物製劑的第一和第二半膠囊殼，和位於開口內的旋轉軸X，該旋轉軸具有連接到其上的條狀製劑，形成本發明中生產藥物劑型方法的示例性步驟。 第4b圖繪示了用於根據第3d圖的藥物製劑的第一和第二半膠囊殼，包括位於開口內的旋轉軸X和部分地纏繞該軸的條狀製劑(R)，形成本發明中生產藥物劑型方法的示例性步驟。 第4c圖繪示了用於如第3d圖的藥物製劑的第一和第二半膠囊殼，包括位於開口內的旋轉軸X並且完全地纏繞在軸上的條狀製劑(R)，形成本發明中生產藥物劑型方法的示例性步驟。 第4d圖繪示了用於如第3d圖的藥物製劑的第二半膠囊殼，包括插入到第二半膠囊殼的中空空間內的沉降元件(sinker element)，形成本發明中生產藥物劑型方法的示例性步驟。 第5a圖圖示說明了在患者吞嚥藥物劑型之前使用此套件以促進藥物劑型給藥的第一步。 第5b圖圖示說明了在患者吞嚥藥物劑型後使用此套件以促進藥物劑型給藥的第二步。 第6a圖是關於此套件並且圖示說明了將保持器附接到握把壁結構的方法步驟。 第6b圖是關於此套件並且圖示說明了在保持器附接到握把的壁結構之後，將保持器纏繞在給藥器的握把周圍之方法的步驟。 第6c圖是關於此套件並且說明了將保持器連接到製劑握端之方法的步驟。 第6d圖是關於此套件，並圖示說明了將第一半膠囊殼與第二半膠囊殼接合之方法的步驟，同時保持器連接到製劑。 第6e圖是關於此套件，並且圖示說明了在保持器連接到製劑時將膠囊裝置與給藥器組裝之方法的步驟。 第7圖圖示說明了與給藥器的保持器連接的製劑端部。 第8圖示例性地繪示了本發明中用於生產本發明的藥物劑型的生產機器，特別是透過實行根據本發明的方法。 第9a圖示例性地繪示了生產機器的裝設裝置，用於在第一步驟中為第一半膠囊殼配備製劑，其中細長製劑在安裝位置處被捲繞。 第9b圖示例性地繪示了在第二步驟中第9a圖的裝設裝置，其中細長的製劑很容易被捲起並且立刻被切割裝置切割。 第9c圖示例性地繪示了在第三步驟中第9b圖的裝設裝置，細長製劑容易地捲好，從存儲捲筒上切下，並由致動裝置推動從開口插入到第一半膠囊殼的中空空間。 第10a圖繪示了給藥器的示意性橫截面，其中有藥物劑型安置在給藥器握把(the applicator holder)的底部並且被給藥器罩子(applicator cap)覆蓋。 第10b圖繪示了給藥器的示意性橫截面，其中有藥物劑型安置在內，並帶有改良的給藥器罩子。 第11圖繪示了根據本發明的另一個實施例之藥物劑型的示意性側視圖。
1:藥物劑型
2:製劑
2a:製劑端部
3:膠囊裝置
4:中空空間
5:小孔
5a:膠囊壁的表面
A:膠囊長軸
B:兩個半膠囊殼之間的接合位置
H:膠囊高度
W:膠囊寬度
a:小孔寬度

Claims (17)

  1. 一種施用於黏膜的膠囊裝置(13)，特別是用於口頰或胃腸道黏膜，特別是食道黏膜，其被配置以容納一具有細長形狀並包含活性藥物成分的藥物製劑(2)，該製劑能夠被設置為壓縮狀態和拉長狀態， 該膠囊裝置(13)包括用於容納壓縮狀態的該製劑(2)的一中空空間(14)， 該膠囊裝置(13)具有一小孔(15)，其配置成允許壓縮狀態的該製劑的第一端(2a)延伸穿過該小孔(15)，使得該製劑可以從在該中空空間(14)的壓縮狀態轉移到在該膠囊裝置(13)周圍區域的拉長狀態， 該膠囊裝置（13）包括一第一半膠囊殼（11；11'）和一第二半膠囊殼（12），透過重疊該第一半膠囊殼（11；11'）和該第二半膠囊殼(12)到一接合位置而接合， 其中， 該第一半膠囊殼（11；11'）具有包括一開口（16；16'）的中空圓柱形壁（11c；11c'），並且 該第二半膠囊殼（12）具有與該開口（16；16'）的橫截面重疊的壁（12c），從而在該接合位置形成該膠囊裝置（13）的該小孔（15）。
  2. 根據請求項1所述的膠囊裝置，其中該第一半膠囊殼（11）的該中空圓柱形壁（11c）的第一端（11a）封閉，第二端（11b）則開放，並且其中該開口(16)被該中空圓柱形壁(11c)的材料完全包圍。
  3. 如請求項1所述的膠囊裝置，其中該第一半膠囊殼（11）的該中空圓柱形壁（11c'）的第一端（11a）封閉，第二端（11b）則開放，其中該開口(16')形成為從該第二端(11b)開始並朝向該第一端(11a)延伸的凹槽。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的膠囊裝置，其中該開口（16；16'）的橫截面尺寸設定為，在該第一半膠囊殼(11；11'）和該第二半膠囊殼(12；12')接合前得以接收壓縮狀態的該製劑(2)，其中優選地在該接合位置上，由該開口(16)和該第二半膠囊殼(12'；12')的壁(12b、12c)限定的該小孔(15)的橫截面尺寸設計成防止壓縮狀態的該製劑(2)穿過該小孔(15)。
  5. 如前述請求項中任一項的膠囊裝置，其中小孔（15）橫截面的尺寸A_o是該開口（16；16'）橫截面的尺寸A_a的分數f，其中A_o=f*A_a，其中最好是0.0010＜f＜0.7500。
  6. 如前述請求項中任一項所述的膠囊裝置，其中在該接合位置，該第一半膠囊殼（11；11'）被插入該第二半膠囊殼（12；12'）中。
  7. 如前述請求項中任一項所述的膠囊裝置，其中該小孔（15）是狹縫狀開口，被配置為允許該製劑（2）通過該小孔（15），當該條狀製劑(2)延伸穿過該小孔(15)時，該小孔（15）的橫截面（CS）大於該條狀製劑(2)的橫截面。
  8. 如前述請求項中任一項所述的膠囊裝置，其中該膠囊裝置(13)被配置為適於被患者吞嚥。
  9. 如前述請求項中任一項所述的膠囊裝置，其包括沉降片裝置(60)，其佔據所述中空空間的一部分並且為該膠囊裝置提供額外的重量。
  10. 一種生產如請求項1至9中任一項所定義的可容納藥物製劑之膠囊裝置（1；10；51）的方法（100），包括以下步驟： a)  提供具有包括一開口（16；16'）的中空圓柱形壁（11c；11c'）的該第一半膠囊殼（11；11'）和該第二半膠囊殼（12；12'）； b)  將該第二半膠囊殼（12；12'）和該第一半膠囊殼（11；11'）滑動到一接合位置，其中該第二半膠囊殼（12；12'）的壁（12b，12c）與第一半膠囊殼(12；12')的該開口(16；16')的橫截面重疊，從而在該接合位置形成該膠囊裝置(13)的該小孔(15)。
  11. 如請求項10所述的方法，其中步驟a)包括進一步的步驟： a)  提供一材料以形成該膠囊裝置(13)，特別是該第一和該第二半膠囊殼； b)  在該第一和/或該第二半膠囊殼的材料中產生開口（16；16'），特別是矩形開口（16；16'）。
  12. 如請求項11所述的方法，其中該開口（16；16'）在該第一和/或該第二半膠囊殼形成的該中空圓柱形壁材料中產生。
  13. 一種包括根據請求項1至9中任一項的膠囊裝置（13）和藥物製劑（2）的藥物劑型，其中該藥物製劑（2）具有細長的形狀並且包含活性藥物成分，並且能夠設置為壓縮狀態和拉長狀態。
  14. 一種生產根據請求項13中藥物劑型的方法，其包括根據請求項10至12的生產膠囊裝置(13)的方法，該方法包括以下步驟: a) 提供具有細長形狀並包含活性藥物成分的該製劑； b)  提供具有包括開口（16；16'）的中空圓柱形壁的該第一半膠囊殼和該第二半膠囊殼； c)  將該製劑，特別是壓縮狀態下的製劑，透過該開口（16；16'）容納到該第一半膠囊殼中，使得該製劑的一部分或末端延伸通過該開口（16；16'）； d)  將該第二半膠囊殼在該第一半膠囊殼上滑動或將該第一半膠囊殼在該第二半膠囊殼上滑動至該接合位置，從而減小該開口（16；16'）的橫截面，同時該製劑的末端延伸穿過該開口（16；16'），直到該開口（16；16'）在該第一和該第二半膠囊殼的該接合位置形成該膠囊裝置(13）的該小孔(15)。
  15. 如請求項14所述的方法，包含下列步驟: 在步驟a)或b)之後提供旋轉軸(X)，並且最好是位於在該開口(16；16')的前面或該開口(16；16')的橫截面內，並且透過旋轉旋轉軸纏繞細長狀態的該製劑，由此優選地使用該開口(16；16')來引導和/或對齊該製劑，直到該製劑達到壓縮狀態。
  16. 如請求項14至15中任一項所述的方法，包括以下步驟： 在步驟b)或c)之後，將一沉降片裝置放置在該第一和/或該第二半膠囊殼的至少一部分中空空間內。
  17. 一種包含根據請求項13的藥物劑型、飲用杯和將該藥物劑型施用於患者的給藥器的套組，其中該給藥器與該飲用杯流體連接並包含該藥物劑型，其中該藥物劑型的該製劑透過一保持器連接到該給藥器，使得施用於患者後，該製劑可從該膠囊裝置中被拉出。
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