TW202309075A

TW202309075A - 對冠狀病毒s蛋白質具特異性之化合物及其用途

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Publication number: TW202309075A
Application number: TW111116513A
Authority: TW
Inventors: 琳恩伊麗莎白康納麗; 愛德華山繆坎帕那若; 保羅Ｇ安布瑞斯; 艾爾翰哈旭保格; 蘿拉華可; 承冀郭
Original assignee: 美商亞得捷歐治療公司
Priority date: 2021-04-30
Filing date: 2022-04-29
Publication date: 2023-03-01
Also published as: WO2022232557A1

Abstract

本發明係關於對冠狀病毒S蛋白質(S protein of coronavirus；CoV-S)，諸如SARS冠狀病毒之S蛋白質(SARS-CoV-S)及/或SARS冠狀病毒2之S蛋白質(SARS-CoV-2-S)具有結合特異性的抗體及其抗原結合片段，包括中和抗體及結合至及/或競爭結合至CoV-S上之一或多個相同線性或構形抗原決定基之抗體。本發明進一步揭示與一或多個功能性或可偵測部分結合之抗CoV-S抗體及其結合片段的結合物。本發明亦涵蓋製備該等抗CoV-S抗體及其抗原結合片段之方法。本發明之其他實施例包括抗CoV-S抗體及其結合片段用於診斷、評估及治療與冠狀病毒或其S蛋白質相關之疾病及病症，以及中和或抑制冠狀病毒或其S蛋白質將在治療上及/或防治上有益之病況的用途。

Description

對冠狀病毒S蛋白質具特異性之化合物及其用途

本發明大體上係關於抗體及其抗原結合片段，較佳地人類抗體及其抗原結合片段及/或親和力成熟之變異體、經工程改造以表現此類抗體之重組細胞以及含有此類抗體及其抗原結合片段的組合物，其中此類抗體及其抗原結合片段特異性結合至冠狀病毒之S蛋白質(CoV-S)；以及該等抗體、其抗原結合片段及組合物的治療及診斷用途。

冠狀病毒(CoV)在遺傳學上分類為四個主要屬：α冠狀病毒屬( Alphacoronavirusgenus；ACoV屬)；β冠狀病毒屬( Betacoronavirusgenus，BCoV屬)；γ冠狀病毒屬( Gammacoronavirusgenus；CCoV屬)；及δ冠狀病毒屬( Deltacoronavirusgenus；DCoV屬)，且同時ACoV及BCoV主要感染哺乳動物，CCoV及DCoV主要感染鳥類(Wu A.等人, Cell Host Microbe. 2020年3月11日;27(3):325-328)。在1960年代中期首次鑑別出感染人類的冠狀病毒，且目前，已知有七個確定之CoV物種為人類病原體。有四個CoV物種，即來自BCoV屬之HCoV-HKU1及HCoV-OC43以及來自ACoV屬之HCoV-229E及HCoV-NL63，係存在於人體中之地方性物種且引起輕度呼吸系統症狀，主要見於兒科患者(Brielle E.S.等人, BioRxiv reprint, doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.10.986398)。其他三個人類CoV物種，亦即SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (亦稱為「2019-nCoV」)，皆來自BCoV屬，已引起嚴重爆發，包括2002-2003年之嚴重急性呼吸症候群(SARS)爆發、2012-2013年之中東呼吸症候群(MERS)爆發及當前(2019年-)之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)大流行。

冠狀病毒之基因體的大小在約26,000與32,000個鹼基之間之範圍內，包括不同數量(6至11個)的開放閱讀框架(「ORF」)(Wu A.等人, Cell Host Microbe. 2020年3月11日;27(3):325-328)。第一個ORF編碼16種非結構蛋白(「nsp」)，且其餘ORF編碼輔助蛋白及結構蛋白。四種主要結構蛋白為棘表面醣蛋白(「S蛋白質」或「S」或「棘蛋白」)、小包膜蛋白(「E蛋白」或「E」)、基質蛋白(「M蛋白」或「M」)及核衣殼蛋白(「N蛋白」或「N」)。

S蛋白質在結合至宿主細胞上之受體方面起到重要作用且決定宿主趨向性(Zhu Z.等人, Infect Genet Evol.2018年7月;61:183-184)，形成自病毒表面突起之同三聚體(Li F. Annu Rev Virol. 2016年9月29日;3(1):237-261)。S蛋白質被加工成兩個非共價締合之次單元S1及S2，且三聚S組裝體中之每一單體為S1及S2次單元之異二聚體。Cryo-EM研究揭露，S1次單元包含四個域：N末端域(NTD)、C末端域(CTD)及兩個子域(Walls A. C.等人, Nature531, 114-117 (2016)；Tortorici M. A.及Veesler D., Adv Virus Res. 2019;105:93-116；Wrapp D.等人, Science367, 1260-1263 (2020))。CTD充當SARS-CoV及SARS-CoV-2之受體結合域(RBD)(Li F. J Virol. 2015年2月;89(4):1954-64)。S2次單元含有融合肽、七肽重複區1及2以及跨膜域，其皆為介導病毒與宿主細胞膜之融合所需的。

SARS-CoV及SARS-CoV-2結合至宿主細胞之血管收縮素轉化酶2(ACE2)並使用其作為受體以進入宿主細胞(Ge X.Y.等人, Nature. 2013年11月28日;503(7477):535-8；Hoffmann M.等人, Cell. 2020年3月4日. pii: S0092-8674(20)30229-4)。RBD內特定地結合至RCE2之模體通常稱為「ACE2結合模體」。SARS-CoV亦可使用CD209L(又稱為L-SIGN)作為替代性受體(Jeffers S. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2004年11月2日;101(44):15748-53)。相比之下，MERS-CoV經由S蛋白質之不同RBD結合宿主細胞之二肽基肽酶4 (「DPP4」，亦稱為CD26)。

冠狀病毒之細胞進入通常亦取決於宿主細胞蛋白酶對S蛋白質之激活(priming)。近來，已發現SARS-CoV-2使用絲胺酸蛋白酶TMPRSS2進行S蛋白質激活及ACE2進入(Wu A.等人, Cell Host Microbe. 2020年3月11日;27(3):325-328；Hoffmann M.等人, Cell. 2020年3月4日. pii: S0092-8674(20)30229-4)。

SARS-CoV-2之基因體係約29.8 kb核苷酸且編碼15種nsp、四種結構蛋白(S、E、M及N)及八種輔助蛋白(3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b及orf14)(Wu A.等人, Cell Host Microbe. 2020年3月11日;27(3):325-328)。雖然SARS-CoV-2在基因上接近SARS樣蝙蝠CoV以及SARS-CoV，但已鑑別出許多序列差異。當將SARS-CoV-2與SARS-CoV或SARS樣蝙蝠CoV相比較時，發現380個胺基酸差異或取代，其中有27個在S蛋白質中，包括在RBD中之胺基酸區357-528處(但不在與ACE2直接相互作用的受體結合模體中)的6個取代以及在基礎子域(underpinning subdomain，SD)中之胺基酸區569-655處的6個取代。

被美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，「FDA」)批准用於治療COVID-19的少數藥物之一係病毒複製抑制劑瑞德西韋(remdesivir)。臨床試驗證實，瑞德西韋縮短住院患者之康復時間，但迫切需要更有效的療法。恢復期血漿獲得FDA授予的緊急使用授權狀態。給予COVID-19患者之其他治療包括諸如皮質類固醇之消炎藥，以及用於管理症狀之其他治療，諸如補充供氧及機械通氣支持。若干藥物，尤其是已批准用於預防或治療其他感染性疾病之藥物，當前正在進行臨床測試，該等藥物包括例如洛匹那韋-利托那韋(lopinavir-ritonavir) (HIV蛋白酶抑制劑)、ABX464 (病毒RNA剪接劑)、法維拉韋(favilavir) (用於流感病毒感染之RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑)、氯硝柳胺(niclosamide)及伊維菌素(ivermectin) (抗蠕蟲藥)及卡介苗(BCG vaccine) (用於肺結核之疫苗)。另外，所報告的其他正在進行之臨床試驗使用IL-6受體拮抗劑抗體、抗GM-CSF或抗GM-CSF受體抗體、抗TNF抗體、抗IL-1β抗體或抗補體組分5抗體，以致力於抑制發炎並由此潛在地抑制細胞介素風暴及敗血症，此等可在一些感染SARS-CoV-2之患者中顯現且可能引起死亡。

在一個態樣中，本發明係關於一種結合至冠狀病毒(CoV)或CoV之棘蛋白(S蛋白質)(「CoV-S」)的化合物。在一些實施例中，該化合物可為結合至CoV-S的經分離之抗體或抗原結合抗體片段。在一些實施例中，該抗體或抗原結合抗體片段可包含重鏈可變區(VH)或其片段，及/或輕鏈可變區(VL)或其片段。在某些實施例中，該VH或其片段可包含互補決定區1 (CDR1)、互補決定區2 (CDR2)及互補決定區3 (CDR3)，其亦可分別稱為VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3。在某些實施例中，該VL或其片段可包含CDR1、CDR2及CDR3，其亦可分別稱為VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合抗體片段可包含重鏈CDR1、重鏈CDR2、重鏈CDR3、輕鏈CDR1、輕鏈CDR2及輕鏈CDR3。

在一些實施例中，該抗體或抗原結合抗體片段可包含抗體或其抗原結合抗體片段，或抗CoV-S抗體或其抗原結合抗體片段之親和力成熟之變異體；其選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131，視情況其中該CoV-S係SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合抗體片段可包含VH及/或VL。在某些實施例中，該VH可包含具有與選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的VH CDR3一致之胺基酸序列的CDR3：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131，且視情況，該VL CDR3可包含具有與作為VH CDR3來源之相同抗CoV-S抗體之VL CDR3一致之胺基酸序列的CDR3，且抗CoV-S抗體可選自於選自由以下組成之群之抗CoV-S抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。此處，CoV-S可為嚴重急性呼吸症候群(SARS)冠狀病毒(「SARS-CoV」)之棘蛋白(「S蛋白質」)，其可稱為「SARS-CoV-S」；或為SARS-CoV-2之S蛋白質(又稱為「n2019-nCoV」)，其可稱為「SARS-CoV-2-S」。視情況，CoV-S可包含與SEQ ID NO:401(SARS-CoV-S，1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性、包含該胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，或與SEQ ID NO:403(SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，Genbank：QHD43416.1)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性、包含該序列或由該序列組成的序列。

在一些實施例中，SARS-CoV-2-S係B.1.1.7變異株、B. 1.351變異株、B.1.1.28變異株、B. 1.429變異株、P.1變異株、B.1.617變異株(例如B.1.617.1及B.1.617.2)、C.37變異株、1.621變異株、AY.1變異株、1.623變異株、C.36變異株、A.27變異株、AV.1變異株、B.1.1.482變異株、B.1.1.523變異株、B.1.427變異株、AY.4變異株、AY.11變異株、SEQ ID NO: 403之D614G變異株、B.1.1.529/BA.1變異株(又稱為Omicron變異株)、BA.1.1變異株或BA.2變異株。

在一些實施例中，該抗體或抗原結合抗體片段，視情況本文所揭示之抗CoV-S抗體中之任一者的親和力成熟之變異體，可包含選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的至少1、2、3、4、5或全部6個互補決定區(CDR)：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131，視情況其中該CoV-S係SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S。視情況，該CoV-S可包含SEQ ID NO:401 (SARS-CoV-S，1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)或SEQ ID NO:403 (SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，GenBank:QHD43416.1)之胺基酸序列。

在一些實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況本文所揭示之抗CoV-S抗體中之任一者的親和力成熟之變異體可包含：(a)VH CDR1多肽；(b)VH CDR2多肽；(c)VH CDR3多肽；(d)VL CDR1多肽；(e)VL CDR2多肽；及(f) VL CDR3多肽。該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之胺基酸序列可分別與選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之胺基酸序列一致：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。視情況，該CoV-S可為SARS-CoV-S或「SARS-CoV-2-S」。另外，視情況，該CoV-S可包含SEQ ID NO:401 (SARS-CoV-S，1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)或SEQ ID NO:403(SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，GenBank:QHD43416.1)之胺基酸序列。

在某些實施例中，特異性結合至CoV-S的經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況本文所揭示之抗CoV-S抗體中之任一者的親和力成熟之變異體，可包含：(a)包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH；及(b)包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。

在一些例示性實施例中，該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之胺基酸序列可與以下胺基酸序列一致： (1) 分別地，SEQ ID NO: 2、4、6、202、204及206； (2) 分別地，SEQ ID NO: 12、14、16、212、214及216； (3) 分別地，SEQ ID NO: 22、24、26、222、224及226； (4) 分別地，SEQ ID NO: 32、34、36、232、234及236； (5) 分別地，SEQ ID NO: 42、44、46、242、244及246； (6) 分別地，SEQ ID NO: 52、54、56、252、254及256； (7) 分別地，SEQ ID NO: 62、64、66、262、264及66； (8) 分別地，SEQ ID NO: 72、74、76、272、274及276； (9) 分別地，SEQ ID NO: 82、84、86、282、284及286； (10) 分別地，SEQ ID NO: 92、94、96、292、294及296； (11) 分別地，SEQ ID NO: 102、104、106、302、304及306；或 (12) 分別地，SEQ ID NO: 112、114、116、312、314及316。

換言之，該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之胺基酸序列可分別與選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之胺基酸序列一致：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。

在一些實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況本文所揭示之抗CoV-S抗體中之任一者的親和力成熟之變異體，可具有以下結構特徵中之一者： (1) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO:208之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (2) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 218之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (3) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 228之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (4) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 238之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (5) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 248之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (6) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 258之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (7) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 268之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (8) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 278之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (9) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 288之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (10) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 298之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列； (11) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 308之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列；或 (12) (a)該VH可包含與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，且(b)該VL可包含與SEQ ID NO: 318之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列。

在一些例示性實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況親和力成熟之變異體，可為人類、人類化、靈長類化或嵌合的。

在一些例示性實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況親和力成熟之變異體，可為雙特異性或多特異性的。

在一些例示性實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段，視情況親和力成熟之變異體，可包含至少一個第一抗原結合域(「ABD」)及至少一個第二ABD。

此處，以下特徵(a)及(b)可滿足： (a)該第一ABD可包含選自於選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者之第一抗CoV-S抗體的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131；及/或 (b)該第二ABD可包含選自於選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的第二抗CoV-S抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。

視情況，該第一抗CoV-S抗體可與該第二抗CoV-S抗體相同或可與該第二抗CoV-S抗體不同。

該第一抗CoV-S抗體及該第二抗CoV-S抗體可結合至相同或不同冠狀病毒物種。視情況，第一CoV-S及第二CoV-S可(i)均為SARS-CoV或(ii)均為SARS-CoV-2。

另外，視情況，該第一抗CoV-S抗體可與該第二抗CoV-S抗體相同或可與該第二抗CoV-S抗體不同。又另外，視情況，此等抗體可結合至CoV-S上由該SARS-CoV或SARS-CoV-2表現之相同或不同抗原決定基。或者，該第一抗CoV-S抗體及該第二抗CoV-S抗體可結合至不同冠狀病毒，視情況其中該第一CoV-S及該第二CoV-S分別為(i)SARS-CoV及SARS-CoV-2冠狀病毒，或分別為(ii)SARS-CoV-2及SARS-CoV冠狀病毒。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性的經分離之抗體或抗原結合抗體片段可包含至少一個第一ABD及至少一個第二ABD。

在某些實施例中，(a)該第一ABD可包含選自於選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的第一抗CoV-S抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131或前述任一者的親和力成熟之變異體；及/或(b)該第二ABD結合至不為CoV-S之抗原，視情況其中該抗原係細胞介素、細胞介素受體或免疫調節多肽。

在一些實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段可包含Fab、Fab'、F(ab') ₂、scFv、sc(Fv) ₂、微型抗體、雙功能抗體、sdAb、BITE。

在一些實施例中，該經分離之抗體或抗原結合抗體片段可包含恆定區或Fc區或其至少一個域。

在某些實施例中，該恆定區或Fc區可包含削弱或增強至少一種效應功能之突變，該至少一種效應功能視情況為FcR結合、FcRn結合、補體結合、糖基化、補體依賴性細胞毒性(「CDC」)或抗體依賴性細胞的細胞毒性(「ADCC」)。

在一些實施例中，該恆定區或Fc區係來源於靈長類動物，較佳地來源於人類。

人類恆定區或Fc區視情況可選自人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區或Fc區，該恆定區或Fc區視情況可經修飾，視情況諸如藉由域缺失或藉由引入一或多個削弱或增強至少一種效應功能之突變進行修飾。

本發明進一步係關於嵌合抗原受體(「CAR」)，其包含至少一種本文所描述之抗體或抗原結合抗體片段。

本發明進一步係關於抗體-藥物結合物(「ADC」)，其包含：(a)至少一種本文所描述之抗體或抗原結合抗體片段；及(b)藥物。

在一些實施例中，該藥物可為：(i)抗病毒藥，其視情況為瑞德西韋、法匹拉韋(favipiravir)、達盧那韋(darunavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)或利托那韋(ritonavir)；(ii)抗蠕蟲藥，其可視情況為伊維菌素(ivermectin)；(iii)抗寄生蟲藥，其可視情況為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮(atovaquone)；(iv)抗細菌疫苗，其可視情況為肺結核疫苗BCG；或(v)消炎藥，其可視情況為類固醇(諸如環索奈德(ciclesonide))、TNF抑制劑(例如阿達木單抗(adalimumab))、TNF受體抑制劑(例如依那西普(etanercept))、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗(clazakizumab))、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗(toclizumab))或安乃近(metamizole)；(vi)抗組胺藥，其可視情況為貝他斯汀(bepotastine)；(vii)ACE抑制劑，其可視情況為莫西普利(moexipril)；(viii)抑制CoV-S之激活的藥物，其可視情況為絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如萘莫司他(nafamostat)；或(ix)細胞毒性藥物，其可視情況為道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、小紅莓(doxorubicin)、葫蘆素(cucurbitacin)、毛殼素(chaetocin)、球毛殼菌素(chaetoglobosin)、克林黴素(chlamydocin)、卡奇黴素(calicheamicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、念珠藻素(cryptophyscin)、蒙薩卡星(mensacarcin)、安絲菌素(ansamitocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、格爾德黴素(geldanamycin)、米徹黴素(mechercharmycin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、番紅菌素(safracin)、沖酯黴素(okilactomycin)、寡黴素(oligomycin)、放線菌素(actinomycin)、山卓黴素(sandramycin)、寄端黴素(hypothemycin)、聚酮黴素(polyketomycin)、羥基玫瑰樹鹼(hydroxyellipticine)、硫代秋水仙鹼(thiocolchicine)、甲胺喋呤(methotrexate)、雷公藤內酯(triptolide)、他托布林(taltobulin)、乳胞素(lactacystin)、海兔毒素(dolastatin)、奧瑞他汀(auristatin)、單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、特羅他汀(telomestatin)、妥巴他汀(tubastatin) A、康普瑞汀(combretastatin)、類美登素(maytansinoid)、MMAD、MMAF、DM1、DM4、DTT、16-GMB-APA-GA、17-DMAP-GA、JW 55、吡咯并苯并二氮呯、SN-38、Ro 5-3335、普瓦那黴素(puwainaphycin)、倍癌黴素(duocarmycin)、巴弗洛黴素(bafilomycin)、紫杉醇(taxoid)、妥布賴森(tubulysin)、阿魏醇(ferulenol)、魯索爾A(lusiol A)、煙黴素、吸水菌酯素(hygrolidin)、殺粉蝶黴素葡萄糖苷(glucopiericidin)、瓢菌素(amanitin)、安三烯菌素(ansatrienin)、燼灰紅菌素(cinerubin)、類鬼筆環肽(phallacidin)、鬼筆環肽(phalloidin)、植物鞘胺醇(phytosphongosine)、殺粉蝶黴素(piericidin)、普洛尼汀(poronetin)、鬼臼毒素(phodophyllotoxin)、短桿菌素A(gramicidin A)、血根鹼(sanguinarine)、西奈芬淨(sinefungin)、荷伯希二烯(herboxidiene)、微鞘藻素B(microcolin B)、微囊藻素(microcystin)、黏胞毒素A(muscotoxin A)、單歧藻毒素(tolytoxin)、曲普林A(tripolin A)、肌基質蛋白(myoseverin)、黴菌毒素B(mytoxin B)、諾措林A(nocuolin A)、土荊皮丙酸B(psuedolaric acid B)、偽神經素A(pseurotin A)、環巴胺(cyclopamine)、紅麴黃素(curvulin)、秋水仙鹼、阿非迪黴素(aphidicolin)、恩格爾林(englerin)、蛹蟲草菌素(cordycepin)、凋亡蛋白(apoptolidin)、埃坡黴素A(epothilone A)、利馬醌(limaquinone)、異卓酚酮(isatropolone)、艾索妥拉林(isofistularin)、喹哪朵肽(quinaldopeptin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾洛普辛(aeroplysinin)、銅綠菌素(arruginosin)、農桿菌素(agrochelin)或埃坡黴素。

本發明亦係關於經分離之核酸，其編碼本文所揭示之抗體或抗原結合抗體片段中之任一者。

在一些實施例中，該核酸可包含： (1) (a)與SEQ ID NO: 9之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 209之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (2) (a)與SEQ ID NO: 19之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 219之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (3) (a)與SEQ ID NO: 29之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 229之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (4) (a)與SEQ ID NO: 39之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 239之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (5) (a)與SEQ ID NO: 49之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 249之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (6) (a)與SEQ ID NO: 59之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 259之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (7) (a)與SEQ ID NO: 69之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 269之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (8) (a)與SEQ ID NO: 79之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 279之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (9) (a)與SEQ ID NO: 89之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 289之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (10) (a)與SEQ ID NO: 99之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 299之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列； (11) (a)與SEQ ID NO: 109之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 309之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列；或 (12) (a)與SEQ ID NO: 119之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列，及/或(b)與SEQ ID NO: 319之核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的核酸序列。

本發明亦係關於經分離之細胞，其可包含本文所揭示之核酸中之任一者。

在一些實施例中，細胞可為細菌、酵母、昆蟲、真菌或哺乳動物細胞，視情況為人類細胞，又視情況為CHO或HEK細胞。

在一些實施例中，細胞可為人類免疫細胞，視情況為T、NK、B或樹突狀細胞。

本發明進一步係關於表現本文所揭示之抗體或抗原結合抗體片段或CAR之方法。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)在允許表現之條件下，培養表現本發明之抗體或抗原結合抗體片段或CAR之細胞；及(b)視情況，自該細胞或含有該細胞之培養基分離該抗體或抗原結合抗體片段或該CAR。

本發明進一步係關於鑑別特異性結合至CoV-S之抗體或抗原結合抗體片段的方法。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)自感染SARS-CoV或SARS-CoV-2之患者獲得抗血清及/或B細胞，視情況其中該患者自SARS-CoV或SARS-CoV-2感染恢復或該患者係恢復期的感染SARS-CoV或SARS-CoV-2之患者；(b)使該抗血清及/或B細胞與該CoV-S接觸；及(c)分離特異性結合至該CoV-S之抗體或其抗原結合片段。視情況，該CoV-S係SARS-CoV之棘蛋白(「SARS-CoV-S」)或SARS-CoV-2之棘蛋白(「SARS-CoV-2-S」)。另外，視情況，該CoV-S可包含SEQ ID NO:401 (SARS-CoV-S，1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)或SEQ ID NO:403(SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，GenBank:QHD43416.1)之胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法可進一步偵測特異性結合至CoV-S之抗體或其抗原結合片段中和、阻斷或抑制冠狀病毒感染性或冠狀病毒增殖，視情況其中該冠狀病毒係SARS-CoV或SARS-CoV-2。

在某些實施例中，該方法可進一步偵測特異性結合至CoV-S之抗體或其抗原結合抗體片段是否結合至其他冠狀病毒，該等其他冠狀病毒視情況選自由以下組成之群：MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63。

在此類偵測方法中之任一者中，該方法可進一步包含測定該抗體或其抗原結合抗體片段之序列。

在一些實施例中，此等序列可經親和力成熟或突變以增強結合親和力及/或潛在地增加對特定CoV-S之特異性。

本發明進一步提供組合物，其包含：(a)至少一種本發明之抗體抗原結合抗體片段；及(b)醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

本發明進一步提供確定個體是否已感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或另一冠狀病毒之方法，該等方法係藉由基於SARS-CoV-S蛋白質或SARS-CoV-S-2蛋白質或與其同源之另一冠狀病毒S蛋白質與至少一種本文所揭示之抗體或抗原結合抗體片段之免疫反應來偵測來自該個體之生物檢體是否可包含該SARS-CoV-S蛋白質或SARS-CoV-S-2蛋白質或與其同源之另一冠狀病毒S蛋白質實現。檢體可視情況為血液、血漿、淋巴、黏液、尿液及/或糞便。視情況，SARS-CoV S可包含SEQ ID NO:401 (SARS-CoV-S，1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)之胺基酸序列。

或者，SARS-CoV-2可包含SEQ ID NO:403(SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，GenBank:QHD43416.1)之胺基酸序列。

此類確定方法視情況可包含ELISA或放射免疫分析。

在此類測定方法中，個體視情況可為人類、伴侶動物(例如犬或貓)、農業動物，例如肉類製造中使用之動物，或可包含動物園中的動物，例如虎或獅。

在此類確定方法中，檢體視情況可在不同時間自個體收集且可偵測SARS-CoV-S或SARS-CoV-S-2或與其同源之另一冠狀病毒蛋白質之存在或不存在或者含量以便評估該個體是否已恢復。此處，SARS-CoV S可包含SEQ ID NO:401(SARS-CoV-S 1288個胺基酸，寄存編號PDB:6VSB_B)之胺基酸序列，且視情況，該SARS-CoV-2可包含SEQ ID NO:403(SARS-CoV-2-S，1273個胺基酸，GenBank:QHD43416.1)之胺基酸序列。

本發明進一步提供誘導有需要之個體針對SARS-CoV或SARS-CoV-2或另一冠狀病毒之免疫反應的方法，該另一冠狀病毒可選自MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63。

在一些實施例中，該等方法可包含投與至少一種本發明之抗體或抗原結合抗體片段。

在一些實施例中，該等方法可包含投與本發明之不同抗體或抗原結合抗體片段的混合液，例如該等不同抗體或抗原結合抗體片段結合至相同或不同CoV-S上之相同或不同抗原決定基。

在某些實施例中，該免疫反應引起針對至少一種冠狀病毒，視情況針對SARS-CoV或SARS-CoV-2，又視情況針對另一冠狀病毒之免疫保護，視情況為長期免疫保護。

本發明進一步提供抑制或阻止有需要之個體之易感細胞感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或另一冠狀病毒，諸如MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63的方法。

在一些實施例中，該方法可包含投與至少一種本發明之抗體或抗原結合抗體片段，例如上文所描述之混合液。

本發明進一步提供治療SARS-CoV或SARS-CoV-2或另一冠狀病毒，視情況諸如MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63感染，或治療有需要之個體的與該感染相關之病況、症狀、疾病或病症的方法。

在一些實施例中，該方法可包含向該個體投與治療有效量的至少一種本發明之抗體或抗原結合抗體片段、ADC或CAR，例如上文所描述之混合液。

在一些實施例中，該病況、症狀、疾病或病症包含以下中之至少一者：支氣管炎、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、器官衰竭、多器官系統衰竭、兒科發炎性多系統症候群、急性呼吸窘迫症候群、血栓、心臟病況、心肌損傷、心肌炎、心臟衰竭、心跳停止、急性心肌梗塞、節律異常、靜脈血栓栓塞、重症加護後症候群、休克、過敏性休克、細胞介素釋放症候群、敗血性休克、散播性血管內凝血、缺血性中風、大腦內出血、微血管病性血栓形成、精神病、癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態、創傷性腦損傷、中風、缺氧性腦損傷、腦炎、可逆性後部白質腦病、壞死性腦病、感染後腦炎、自體免疫介導之腦炎、急性彌漫性腦脊髓炎、急性腎損傷、急性肝損傷、胰臟損傷、免疫性血小板減少症、亞急性甲狀腺炎、胃腸併發症、麴黴病、對另一病毒或細菌感染之易感性增加及/或妊娠相關併發症。

本發明亦提供預防有需要之個體感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或另一冠狀病毒之方法，該另一冠狀病毒視情況選自由以下組成之群：MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63。

在一些實施例中，該方法可包含向該個體投與防治有效量的至少一種本發明之抗體或抗原結合抗體片段、ADC或CAR，例如上文所描述之混合液。

本發明亦提供預防感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的個體對戴上呼吸器之需求，或縮短感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的個體戴呼吸器之時間的方法。

在一些實施例中，該方法可包含向該個體投與防治或治療有效量的至少一種本發明之抗體或抗原結合抗體片段、ADC或CAR，例如上文所描述之混合液。

本發明提供預防感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的個體發生肺炎，或治療感染SARS-CoV或SARS-CoV-2或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的個體之肺炎及/或肺炎之症狀的方法。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3、2或1天內投與。

在此類方法中之任一者中，該個體視情況可為人類或可包含伴侶動物、農業動物或動物園中之動物。

在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體為青少年。在一些實施例中，個體為兒童或兒科個體。在一個實施例中，個體為兒童，例如出生至11歲，例如出生至＜1個月、1個月至＜2歲、5-11歲或2-11歲的兒童。在其他實施例中，青少年為12-17歲或12-15歲。在一個實施例中，成年人超過18歲。在一些實施例中，個體不具有已知的近期COVID-19暴露。在一些實施例中，個體具有已知的近期COVID-19暴露。在一個實施例中，近期暴露係在過去14天內，在過去10天內，在過去7天內，在過去6天、5天、4天、3天、2天或24小時內發生。在一些實施例中，個體患有COVID-19症狀或活動性COVID-19感染。在一些實施例中，個體，例如成年人、青少年或兒童經疫苗接種或已接受COVID-19疫苗接種。在一些實施例中，個體，例如成年人、青少年或兒童未經疫苗接種或尚未接受COVID-19疫苗接種。

在一些實施例中，個體為免疫功能不全者。在一些實施例中，個體為顯著免疫功能不全個體，例如成年個體或兒科個體，但其潛在醫學病況使其罹患嚴重有症狀性COVID-19之風險增加。在一些實施例中，個體不具有已知的近期COVID-19暴露。在一些實施例中，個體具有已知的近期COVID-19暴露。在一個實施例中，近期暴露係在過去14天內，在過去10天內，在過去7天內，在過去6天、5天、4天、3天、2天或24小時內發生。在一些實施例中，個體患有COVID-19症狀或活動性COVID-19感染。在一些實施例中，免疫功能不全個體包括但不限於積極治療實體腫瘤或血液科惡性疾病之個體；採取免疫抑制療法之實體器官移植(SOT)接受者；CAR-T細胞療法或HCT接受者；患有中度或重度原發免疫缺乏症之個體；患有晚期或未經治療之HIV感染或服用高劑量皮質類固醇、烷基化劑、抗代謝物或TNF阻斷劑之個體。在一些實施例中，免疫功能不全個體經疫苗接種或已接受COVID-19疫苗接種。在一些實施例中，免疫功能不全個體未經疫苗接種或尚未接受COVID-19疫苗接種。

在一些實施例中，個體有較高COVID進展風險。在一些實施例中，有較高疾病進展風險之個體為50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素。

在一些實施例中，有較高疾病進展風險之個體係約18至約50歲且具有一或多種選自由以下組成之群之現有醫學狀況者：(i)肥胖(身體質量指數(BMI)≥30 kg/m ²)；(ii)糖尿病(1型或2型)；(iii)慢性腎病(藉由腎病膳食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)計算的59 mL/min/1.73 m ²或更低之eGFR，包括進行血液透析之末期腎病)；(iv)慢性肺病(肺氣腫/慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、間質性肺病[包括特發性肺纖維化]、囊腫性纖維化或中度至重度哮喘[定義為需要每日療法])；(v)心臟疾病(心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病或高血壓[服用至少一種規定或推薦之藥物])；(vi)鐮狀細胞病或地中海貧血；(vii)實體器官或血液幹細胞移植接受者；(viii)因潛伏疾病或免疫抑制藥物(例如皮質類固醇≥20毫克/天普賴松(prednisone)或等效物)引起之其他免疫缺乏症；(ix)唐氏症候群；(x)中風或影響腦血流量之腦血管疾病；(xi)物質使用病狀；或(xii)懷孕。

在一些實施例中，有較高疾病進展風險的個體係約12至約17歲(包括端點在內)且具有一或多種選自由以下組成之群之現有醫學狀況者：(i)基於美國疾病控制中心(CDC)生長圖表的年齡及性別，BMI ＞85%；(ii)糖尿病(1型或2型)；(iii)慢性腎病；(iv)鐮狀細胞病或地中海貧血；(v)先天性或後天性心臟病；(vi)神經發育障礙(例如腦性麻痹、唐氏症候群)；(vii)醫療相關技術依賴(例如與COVID-19無關之氣管切開術、胃造口術或正壓通氣)；(viii)需要每天藥物控制之哮喘、反應性呼吸道或其他慢性呼吸道疾病；(ix)實體器官或血液幹細胞移植接受者；(x)因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症；(xi)物質使用病狀；或(xii)懷孕。

在一些實施例中，個體為50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素。

在一些實施例中，個體患有高血壓且使用至少一種規定或推薦之藥物。

在一些實施例中，個體患有需要每日療法之中度至重度哮喘。

視情況，該個體可具有至少一個使其更易於出現不良臨床結果之風險因素。

在某些實施例中，其中風險因素可包含以下中之一或多者：(i)高齡，諸如超過55歲、60歲或65歲；(ii)糖尿病；(iii)慢性呼吸道病況，諸如哮喘、囊腫性纖維化、另一種纖維化病況或COPD；(iv)肥胖；(iv)高血壓；(v)心臟或心血管病況，諸如心臟缺陷或異常；(vi)慢性炎性病況或自體免疫病況，例如狼瘡或多發性硬化；及(vii)免疫功能不全狀態，其視情況可由癌症、化學療法、抽煙、骨髓或器官移植、免疫缺乏症、控制不良之HIV感染或AIDS、或長期使用皮質類固醇或其他免疫抑制藥物引起。在某些實施例中，個體可進一步用至少一種其他藥物治療。在某些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與至少一種其他藥物。視情況，此類一種其他藥物可為：(i)抗病毒藥，視情況為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；(ii)抗蠕蟲藥，視情況為伊維菌素(ivermectin)；(iii)抗寄生蟲藥，視情況為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮；(iv)抗細菌疫苗，視情況為肺結核疫苗BCG；(v)消炎藥，視情況為類固醇(諸如環索奈德)、TNF抑制劑(例如阿達木單抗)、TNF受體抑制劑(例如依那西普)、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗)、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗)或安乃近；(vi)抗組胺藥，視情況為貝他斯汀；(vii)ACE抑制劑，視情況為莫西普利；及/或(viii)抑制CoV-S之激活的藥物，視情況為絲胺酸蛋白酶抑制劑，又視情況為萘莫司他。

在某些實施例中，個體可進一步用以下治療：(I)抗病毒劑，視情況為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；及(II)至少一種其他藥物。在某些實施例中，該方法可進一步包含向該個體投與：(I)抗病毒劑，視情況為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；及(II)至少一種其他藥物。視情況，該至少一種其他藥物可為(i)抗蠕蟲藥，又視情況為伊維菌素；(ii)抗寄生蟲藥，視情況為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮；(iii)抗細菌疫苗，其視情況為肺結核疫苗BCG；或(iv)消炎藥，視情況為類固醇(諸如環索奈德)、TNF抑制劑(例如阿達木單抗)、TNF受體抑制劑(例如依那西普)、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗)、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗)或安乃近；(v)抗組胺藥，視情況為貝他斯汀；(vi)ACE抑制劑，視情況為莫西普利；及/或(vii)抑制CoV-S之激活的藥物，其視情況為絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如萘莫司他。在一些實施例中，該個體可進一步用疫苗治療，或已用疫苗，例如COVID-19疫苗治療。在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係作為疫苗補充劑投與。如本文所使用，術語「疫苗補充劑」係指在疫苗治療(例如COVID-19疫苗)之前、同時或之後投與的治療。疫苗補充劑可替代疫苗加強劑或另外劑量而投與。

在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係與疫苗組合投與。在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係與COVID-19疫苗同時投與。在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係在COVID-19疫苗之後投與。在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係在COVID-19疫苗之前投與。

在一個實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係與COVID-19疫苗同時投與，在COVID-19疫苗之24小時內投與，在COVID-19疫苗之48小時內投與，在COVID-19疫苗之3天、4天、5天、6天、7天、10天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月內投與。在一個實施例中，COVID-19疫苗為mRNA疫苗。在一個實施例中，COVID-19疫苗為COMIRNATY (來自PFIZER，亦稱為BNT 162b2)、Moderna COVID-19疫苗(mRNA-1273)、Johnson & Johnson COVID-19疫苗(JNJ-78436735)或AstraZeneca COVID-19疫苗。

在一些實施例中，本發明之抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段可以具有某一VH CDR3序列或具有與某一VH CDR3類似之VH CDR3序列為特徵。

在某些實施例中，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可包含Fc區。該Fc區可包含野生型序列或變異序列且視情況可包含SEQ ID NO:411、412、413、414、415、416或417之胺基酸序列。

在某些實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可結合至SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之S1次單元。

在某些實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可結合至SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之受體結合域(RBD)或N末端域(NTD)。

在某些實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可結合至SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之ACE2結合模體且視情況進一步結合至抗體CR3022之抗原決定基。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可與ACE2競爭。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可與以下競爭：(i)ACE2及抗體CR3022；或(ii)ACE2，但不與抗體CR3022競爭。在某些實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段(a)可結合至SARS-CoV及/或SARS-CoV-2之S蛋白質；且(b)不能結合至HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-NL63及HCoV-OK43之S蛋白質中的任一者。

在某些實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可(a)結合至SARS-CoV及/或SARS-CoV-2之S蛋白質；且亦(b)結合至HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-NL63及HCoV-OK43中至少一者之S蛋白質。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可中和SARS-CoV及/或SARS-CoV-2。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可在活體外以100 nM中和SARS-CoV及/或SARS-CoV-2。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可在活體外中和SARS-CoV及/或SARS-CoV-2：(i)其IC50為約100 nM或更低、約50 nM或更低、約20 nM或更低、約10 nM或更低、約5 nM或更低、約2 nM或更低、約1 nM或更低、約500 pM或更低、約200 pM或更低、約100 pM或更低、約50 pM或更低、約20 pM或更低、約10 pM或更低、約5 pM或更低、約2 pM或更低或約1 pM或更低；及/或(ii)其IC50為約5 µg/mL或更低、約4.5 µg/mL或更低、約4 µg/mL或更低、約3.5 µg/mL或更低、約3 µg/mL或更低、約2.5 µg/mL或更低、約2 µg/mL或更低、約1.5 µg/mL或更低、約1 µg/mL或更低、約500 ng/mL或更低、約400 ng/mL或更低、約200 ng/mL或更低、約100 ng/mL或更低、約50 ng/mL或更低、約20 ng/mL或更低、約10 ng/mL或更低、約5 ng/mL或更低、約2 ng/mL或更低、或約1 ng/mL或更低、或約0.6 ng/mL或更低、或約0.1 ng/mL至約5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約4.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約4 µg/mL、約0.5 ng/mL至約3.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約3 µg/mL、約0.5 ng/mL至約2.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約2 µg/mL、約1 ng/mL至約2 µg/mL、約1 ng/mL至約1.5 µg/mL、約100 ng/mL至約1.1 µg/mL、約100 ng/mL至約1 µg/mL、約100 ng/mL至約500 ng/mL、約400 ng/mL至約1.1 µg/mL、約350 ng/mL至約1.1 µg/mL、約300 ng/mL至約1.1 µg/mL、約250 ng/mL至約1.1 µg/mL或約200 ng/mL至約1.1 µg/mL，視情況，該IC50係藉由本文實例中所描述之中和分析中的任一者量測。在另一個實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可中和SARS-CoV及/或SARS-CoV-2，其IC90為約10 µg/mL或更低，其IC90為約1至約10 µg/mL，其IC90為約2至約10 µg/mL，其IC90為約3至約10 µg/mL，其IC90為約5至10 µg/mL，其IC90為約7至10 µg/mL，其IC90為約8至10 µg/mL，其IC90為約9至10 µg/mL，其IC90為約10 µg/mL、9 µg/mL、8 µg/mL、7 µg/mL、6 µg/mL或5 µg/mL。

在其他實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可結合至CoV-S(任何CoV之S蛋白質，諸如但不限於SARS-CoV-S及/或SARS-CoV-2-S)，其KD值為：(i)100 nM或更低；(ii)10 nM或更低；(iii)1 nM或更低；(iv)100 pM或更低；(v)10 pM或更低；(vi)1 pM或更低；或(vii)0.1 pM或更低。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係經靜脈內投與。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段係經肌肉內投與。

在一些實施例中，投與至少一種抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，投與至少兩種抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗CoV-S抗體及其抗原結合片段，例如ADI-58125，可與第二抗體或其抗原結合片段組合使用，其中該第二抗體或其抗原結合片段係選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131或其組合。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58122。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58127。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58129。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58131。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係按以下劑量投與：約100 mg至約5000 mg、約100 mg至約4500 mg、約100 mg至約4000 mg、約100 mg至約3500 mg、約100 mg至約3000 mg、約100 mg至約2500 mg、約300 mg至約4500 mg、約500 mg至約4500 mg、約600 mg至約4500 mg、約1200 mg至約4500 mg、約100 mg至約2000 mg、約200 mg至約1500 mg、約300 mg至約600 mg、約500 mg至約1200 mg或約300 mg至約1200 mg。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係按以下劑量投與：約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2500 mg、約3000 mg、約3500 mg、約4000 mg、約4500 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係以約150 mg劑量肌肉內投與，以約300 mg劑量肌肉內投與，以約450 mg劑量肌肉內投與，以約500 mg劑量靜脈內投與，以約600 mg劑量肌肉內投與，以約1200 mg劑量肌肉內投與，以約1200 mg劑量靜脈內投與，以約4500 mg劑量肌肉內投與或以約4500 mg劑量靜脈內投與。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係以基於當前在群體中循環之當前冠狀病毒變異株確定的劑量投與(在本文中又稱為「基於變異株給藥」)。舉例而言，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係以單次1200 mg劑量肌肉內投與。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係以1200 mg劑量靜脈內投與。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係以單次600 mg劑量靜脈內投與。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係以單次500 mg劑量靜脈內投與。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係在同一天以兩次600 mg劑量肌肉內投與(例如在右大腿或右臂之第一次600 mg劑量及在左大腿或左臂之第二次600 mg劑量；或在左大腿或左臂之第一次600 mg劑量及在右大腿或右臂之第二次600 mg劑量)，總劑量為1200 mg。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係在同一天以兩次300 mg劑量肌肉內投與(例如在右大腿或右臂之第一次300 mg劑量及在左大腿或左臂之第二次300 mg劑量；或在左大腿或左臂之第一次300 mg劑量及在右大腿或右臂之第二次300 mg劑量)，總劑量為600 mg。

在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係投與一次。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係每週投與。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係每天、每週、每兩週、每月或每兩個月投與。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段係每週投與，持續約四週；每週一次投與，持續約一個月；每週投與，持續約5週；每週投與，持續約6週；每週投與，持續約7週；或每週投與，持續約兩個月。

在一些實施例中，該等方法進一步包含自該個體獲得血清檢體。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL或約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到約30 µg/mL、約40 µg/mL、約50 µg/mL、約60 µg/mL、約70 µg/mL、約80 µg/mL、約90 µg/mL、約100 µg/mL、約110 µg/mL、約120 µg/mL、約130 µg/mL、約140 µg/mL、約150 µg/mL、約160 µg/mL、約170 µg/mL、約180 µg/mL、約190 µg/mL或約200 µg/mL、約210 µg/mL、約220 µg/mL、約230 µg/mL、約240 µg/mL、約250 µg/mL、約260 µg/mL、約270 µg/mL、約280 µg/mL、約290 µg/mL、約300 µg/mL、約350 µg/mL或約400 µg/mL之最大濃度(Cmax)。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到最大濃度之中值時間為投與之後約0.01-30天、約0.01-0.05天、約5-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天或約8-15天或約13-15天。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到最大濃度之中值時間為投與之後約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到最大濃度之中值時間為投與之後不到約1天，例如約0.01天、約0.02天、約0.03天、約0.04天、約0.05天、約0.06天、約0.07天、約0.08天、約0.09天、約0.1天、約0.2天、約0.3天、約0.4天、約0.5天、約0.6天、約0.7天、約0.8天或約0.9天。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，在該個體之血清檢體中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度(Cmax)。

在一些實施例中，自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL (day* µg/mL)、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中具有約100-2000、約200-1500、約300-1500或約500-1500之病毒中和力價。在一些實施例中，在投與之後約6個月，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中具有約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000之病毒中和力價。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一些實施例中，該方法進一步包含自該個體獲得上皮內層液體(epithelial lining fluid，ELF)檢體。在一些實施例中，該ELF檢體包含來自上呼吸道、下呼吸道及/或肺泡組織之ELF檢體。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之ELF檢體中達到約1 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約80 µg/mL、約80 µg/mL至約100 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約50 µg/mL、約2 µg/mL至約25 µg/mL或約2 µg/mL至約10 µg/mL之濃度。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。在一些實施例中，在投與之後約28天內，抗體或其抗原結合片段於ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。

在一些實施例中，在投與之後約第0天-第14天、約第7天-第21天、約3個月或約6個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約10-6000、約50-600、約500-1500、約1000-2500、約100-2500、約500-2000、約500-1500、約400-1200、約200-1500、約300-1000、約400-800、約400-1000或約500-600。

在一些實施例中，在投與之後約第7天、第14天或第21天，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約300-2000、約400-600、約600-1500、約1100-1700、約500-1700、約500-1500、約400-1200、約400-800、約400-1000或約500-600。

在一些實施例中，在投與之後約3個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約200-1000、約200-800、約200-500、約400-900或約400-600。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約10-500、約300-500或約50-200。

在一些實施例中，在投與之後約第0天-第14天、約第7天-第21天、約3個月、約6個月或約12個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約100-6000、約300-1500、約1700-3800、約3800-5200、約300-5500、約1200-4500、約1300-4300、約1200-4000、約100-2500、約500-2500、約800-2000、約1000-1800、約800-1300、約900-1100或約1300-1500。

在一些實施例中，在投與之後約第7天、第14天或第21天，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約1000-4500、約1200-4500、約1300-4300、約1200-3900、約1500-4000、約1800-3800、約3800-4500、約1000-1800或約1200-1500。

在一些實施例中，在投與之後約3個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約800-1300或約900-1100。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約200-500或約300-600。

在一些實施例中，在投與之後約12個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約150-500或約200-400。

在一些實施例中，中和力價係使用溶斑減少中和測試(PRNT)測定。

在一些實施例中，在投與之後約3個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1-300 mg/L、約1-250 mg/L、約1-200 mg/L、約1-100 mg/L、約100-250 mg/L、約150-200 mg/L、約120-170 mg/L、約1-90 mg/L、約1-80 mg/L、約1-70 mg/L、約1-60 mg/L、約1-50 mg/L、約1-40 mg/L、約1-30 mg/L、約1-20 mg/L、約1-10 mg/L、約2-9 mg/L、約3-8 mg/L、約4-6 mg/L、約5-80 mg/L、約10-70 mg/L或約10-60 mg/L。

在一些實施例中，在投與之後約3個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1 mg/L、約2 mg/L、約3 mg/L、約4 mg/L、約5 mg/L、約6 mg/L、約7 mg/L、約8 mg/L、約9 mg/L、約10 mg/L、約11 mg/L、約12 mg/L、約13 mg/L、約14 mg/L、約15 mg/L、約16 mg/L、約17 mg/L、約18 mg/L、約19 mg/L、約20 mg/L、約25 mg/L、約30 mg/L、約35 mg/L、約40 mg/L、約45 mg/L、約50 mg/L、約55 mg/L、約60 mg/L、約65 mg/L、約70 mg/L、約75 mg/L、約80 mg/L、約85 mg/L、約90 mg/L、約95 mg/L、約100 mg/L、約110 mg/L、約120 mg/L、約130 mg/L、約140 mg/L、約150 mg/L、約160 mg/L、約170 mg/L、約180 mg/L、約190 mg/L、約200 mg/L、約210 mg/L、約220 mg/L、約230 mg/L、約240 mg/L、約250 mg/L、約300 mg/L。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1-100 mg/L、約1-90 mg/L、約1-80 mg/L、約1-70 mg/L、約1-60 mg/L、約1-50 mg/L、約1-40 mg/L、約1-30 mg/L、約1-20 mg/L、約1-10 mg/L、約2-9 mg/L、約3-8 mg/L、約4-6 mg/L、約5-80 mg/L、約10-70 mg/L、約10-60 mg/L、約5-25 mg/L、約10-30 mg/L、約15-25 mg/L、約20-100 mg/L、約30-100 mg/L、約50-80 mg/L或約60-70 mg/L。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1 mg/L、約2 mg/L、約3 mg/L、約4 mg/L、約5 mg/L、約6 mg/L、約7 mg/L、約8 mg/L、約9 mg/L、約10 mg/L、約11 mg/L、約12 mg/L、約13 mg/L、約14 mg/L、約15 mg/L、約16 mg/L、約17 mg/L、約18 mg/L、約19 mg/L、約20 mg/L、約25 mg/L、約30 mg/L、約35 mg/L、約40 mg/L、約45 mg/L、約50 mg/L、約55 mg/L、約60 mg/L、約65 mg/L、約70 mg/L、約75 mg/L、約80 mg/L、約85 mg/L、約90 mg/L、約95 mg/L或約100 mg/L。

在一些實施例中，在投與之後約12個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約0.1-30 mg/L、約1-30 mg/L、約1-20 mg/L、約1-10 mg/L、約10-20 mg/L、約0.1-3 mg/L、約0.5-8 mg/L、約0.5-10 mg/L、約2-9 mg/L、約5-15 mg/L、約3-8 mg/L或約4-6 mg/L。

在一些實施例中，在投與之後約12個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約0.1 mg/L、約0.2 mg/L、約0.3 mg/L、約0.4 mg/L、約0.5 mg/L、約0.6 mg/L、約0.7 mg/L、約0.8 mg/L、約0.9 mg/L、約1 mg/L、約2 mg/L、約3 mg/L、約4 mg/L、約5 mg/L、約6 mg/L、約7 mg/L、約8 mg/L、約9 mg/L、約10 mg/L、約15 mg/L、約20 mg/L、約25 mg/L或約30 mg/L。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段之清除率係約0.1-10 mL/d、約0.1-5.0 mL/d、約0.1-3.0 mL/d、約0.5-2.5 mL/d或約1.0-2.0 mL/d。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段之穩態分佈體積係約1-10L、約2-8L、約4-9L、約4-8L或約5-7L。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段減輕該個體之肺部發炎。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之COVID-19住院或死亡之風險。在一些實施例中，COVID-19住院或死亡之風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之病毒負荷。在一些實施例中，該病毒負荷降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。在一些實施例中，病毒負荷降低至少約0.5 log10複本/毫升、至少約0.6 log10複本/毫升、至少約0.7 log10複本/毫升、至少約0.8 log10複本/毫升、至少約0.9 log10複本/毫升、至少約1.0 log10複本/毫升、至少約1.1 log10複本/毫升、至少約1.2 log10複本/毫升、至少約1.3 log10複本/毫升、至少約1.4 log10複本/毫升、至少約1.5 log10複本/毫升、至少約1.6 log10複本/毫升、至少約1.7 log10複本/毫升、至少約1.8 log10複本/毫升、至少約1.9 log10複本/毫升、至少約2.0 log10複本/毫升、至少約2.1 log10複本/毫升、至少約2.2 log10複本/毫升、至少約2.3 log10複本/毫升、至少約2.4 log10複本/毫升、至少約2.5 log10複本/毫升、至少約2.6 log10複本/毫升、至少約2.7 log10複本/毫升、至少約2.8 log10複本/毫升、至少約2.9 log10複本/毫升或至少約3.0 log10複本/毫升。

在一個態樣中，本發明亦係關於套組，其包含：(a)至少一種本文所揭示之經分離之抗體或抗原結合抗體片段；及(b)關於使用該抗體或抗原結合抗體片段的說明書。

在一些實施例中，該套組可用於：(i)確定CoV是否存在於個體體內；(ii)診斷個體是否患有CoV感染；(iii)預測CoV疫苗是否會引起保護性免疫反應；或(iv)預測CoV疫苗是否會引起中和抗體反應。

在一個態樣中，本發明提供一種誘導有需要之個體的針對冠狀病毒(CoV)之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(「CoV-S」)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；(a)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)；(b)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天；(c)其中在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度；(d)其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL；(e)其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL；(f)其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL；(g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL；及/或(h)其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一個態樣中，本發明提供一種預防有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(「CoV-S」)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；(a)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)；(b)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天；(c)其中在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度；(d)其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL；(e)其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL；(f)其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL；(g)其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL；及/或(h)其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(「CoV-S」)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；(a)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)；(b)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天；(c)其中在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度；(d)其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL；(e)其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL；(f)其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL；(g)其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL；及/或(h)其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體的冠狀病毒感染之症狀的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(「CoV-S」)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；(a)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)；(b)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天；(c)其中在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度；(d)其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL；(e)其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL；(f)其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL；(g)其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL；及/或(h)其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一些實施例中，該症狀包含以下中之至少一者：支氣管炎、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、器官衰竭、多器官系統衰竭、兒科發炎性多系統症候群、急性呼吸窘迫症候群、血栓、心臟病況、心肌損傷、心肌炎、心臟衰竭、心跳停止、急性心肌梗塞、節律異常、靜脈血栓栓塞、重症加護後症候群、休克、過敏性休克、細胞介素釋放症候群、敗血性休克、散播性血管內凝血、缺血性中風、大腦內出血、微血管病性血栓形成、精神病、癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態、創傷性腦損傷、中風、缺氧性腦損傷、腦炎、可逆性後部白質腦病、壞死性腦病、感染後腦炎、自體免疫介導之腦炎、急性彌漫性腦脊髓炎、急性腎損傷、急性肝損傷、胰臟損傷、免疫性血小板減少症、亞急性甲狀腺炎、胃腸併發症、麴黴病、對另一病毒或細菌感染之易感性增加及/或妊娠相關併發症。

在一個態樣中，本發明提供一種降低感染冠狀病毒之個體之死亡、住院、機械通氣或其組合之風險的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(「CoV-S」)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；(a)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)；(b)其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01-30天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天；(c)其中在投與之後約0.01-20天、約3-20天、約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度；(d)其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL；(e)其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-8000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約2000-4000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL；(f)其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-6000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約4000-6000 d* µg/mL；(g)其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000-30000 d* µg/mL、約5000-30000 d* µg/mL、約10000-30000 d* µg/mL、約10000-15000 d* µg/mL、約20000-30000 d* µg/mL或約25000-30000 d* µg/mL；及/或(h)其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。

在一些實施例中，該CoV-S係SARS-CoV之棘蛋白(「SARS-CoV-S」)或SARS-CoV-2之棘蛋白(「SARS-CoV-2-S」)。

在一些實施例中，經分離之抗體或其抗原結合片段與SARS-CoV-S及SARS-CoV-2-S交叉反應。

在一些實施例中，SARS-CoV-S包含SEQ ID NO:401之胺基酸序列，且其中SARS-CoV-2-S包含SEQ ID NO:403之胺基酸序列。

在一些實施例中，SARS-CoV-2-S係B.1.1.7變異株、B. 1.351變異株、B.1.1.28變異株、B. 1.429變異株、P.1變異株、B.1.617變異株、B.1.617.2變異株、C.37變異株、1.621變異株、AY.1變異株、1.623變異株、C.36變異株、A.27變異株、AV.1變異株、B.1.1.482變異株、B.1.1.523變異株、B.1.427變異株、AY.4變異株、AY.11變異株、SEQ ID NO: 403之D614G變異株、B.1.1.529/BA.1變異株、BA.1.1變異株或BA.2變異株。

在一個態樣中，本發明提供一種用於誘導有需要之個體針對冠狀病毒Omicron變異株之免疫反應、用於治療有需要之個體因Omicron變異株引起之冠狀病毒感染、用於預防有需要之個體因Omicron變異株引起之冠狀病毒感染、用於治療有需要之個體的Omicron變異株感染之症狀及/或用於降低感染Omicron變異株之個體之死亡、住院、機械通氣或其組合之風險的方法，該方法包含向該個體投與經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3。

在一些實施例中，Omicron變異株包含B.1.1.529/BA.1變異株、BA.1.1變異株或BA.2變異株。

在一些實施例中，VH包含與SEQ ID NO: 58具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，且VL包含與SEQ ID NO:258具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 58或由其組成且VL包含SEQ ID NO:258或由其組成。

在本文所描述之任何方法中，該方法可進一步包含選擇個體。在一個實施例中，該方法可進一步包含選擇將得益於該抗體或其抗原結合片段之投與的個體。

在一些實施例中，個體為人類個體。在一些實施例中，個體為成年人、青少年或兒童。

在一些實施例中，個體具有使其較易於出現不良臨床結果之至少一個風險因素。在一些實施例中，該至少一個風險因素係選自由以下組成之群：選自由超過55歲、超過60歲或超過65歲組成之群的高齡；糖尿病；慢性呼吸病況；肥胖；高血壓；心臟或心血管病況；慢性發炎性或肥胖症自體免疫病況；及免疫功能不全狀態。

在一些實施例中，個體為免疫功能不全者。在一些實施例中，個體有較高疾病進展風險。在一些實施例中，該個體係(a) 50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素；(b)在約18歲至約50歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、心臟疾病、鐮狀細胞病或地中海貧血、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠；或(c)在約12歲至約17歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、鐮狀細胞病或地中海貧血、先天性或後天性心臟病、神經發育障礙、醫學相關技術依賴、哮喘或慢性呼吸道疾病、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係經肌肉內或靜脈內投與。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係按以下劑量投與：約100 mg至約5000 mg、約300 mg至約4500 mg、約500 mg至約4500 mg、約1200 mg至約4500 mg、約100 mg至約2000 mg、約200 mg至約1500 mg、約300 mg至約600 mg、約500 mg至約1200 mg、約300 mg至約1200 mg之劑量；或約4500 mg劑量、約1200 mg劑量、約600 mg劑量或約500 mg劑量；或在同一天兩次各600 mg之劑量或在同一天兩次各300 mg劑量。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係投與一次或每週投與。

在一些實施例中，該方法進一步包含自該個體獲得上皮內層液體(ELF)檢體。

在一些實施例中，該ELF檢體包含來自上呼吸道、下呼吸道及/或肺泡組織之ELF檢體。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段在該個體之ELF檢體中達到約1 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約80 µg/mL、約80 µg/mL至約100 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約50 µg/mL、約2 µg/mL至約25 µg/mL或約2 µg/mL至約10 µg/mL之濃度。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。

在一些實施例中，在投與之後約28天中，該抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。

在一些實施例中，在投與之後約6個月，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中具有約100-2000、約200-1500、約300-1500或約500-1500之病毒中和力價。

在一些實施例中，病毒中和力價係使用溶斑減少中和測試(PRNT)測定。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係與至少一種選自由以下組成之群的抗體組合投與：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係與疫苗組合投與。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係(a)與COVID-19疫苗並行地投與；(b)在投與COVID-19疫苗之後投與；或(c)在投與COVID-19疫苗之前投與。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之COVID-19住院或死亡之風險。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之病毒負荷。

在一個態樣中，本文提供預測抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段在預防或治療CoV感染中之活體內功效的方法。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)提供至少一名第一測試個體及至少一名第二個體或來源於至少一名第一測試個體及至少一名第二個體之細胞檢體；(b)將抗體或抗原結合抗體片段投與該至少一名第一測試個體及該至少一名第二個體或使來自該第一個體及該第二個體之細胞檢體與該抗體或抗原結合抗體片段接觸；(c)用CoV或假CoV感染該至少一名第一測試個體及該至少一名第二個體，或用CoV或假CoV感染獲自該至少一名第一測試個體及該至少一名第二個體之細胞檢體；(d)確定相較於適合對照，在(b)中投與該抗體或抗原結合抗體片段是否引起以下中之一或多者：(I) CoV相關症狀減輕；(II) CoV病毒血症減輕；(III)存活增加；(IV)體重增加；或(V) 測試細胞檢體之細胞中細胞感染或病毒增殖相較於未與該抗體或抗原結合抗體片段接觸之對照細胞檢體減少。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)提供至少一個第一細胞檢體及至少一個第二細胞檢體；(b)使該至少一個第一細胞檢體與該抗體或抗原結合抗體片段接觸；(c)用CoV或假CoV感染該至少一個第一細胞檢體及該至少一個第二細胞檢體；(d)確定相較於適合對照，該抗體或抗原結合抗體片段是否引起以下中之一或多者：相較於未與該抗體或抗原結合抗體片段接觸之對照細胞檢體，測試細胞檢體之細胞中(I)細胞存活增加；(II)細胞感染減少；(III)病毒增殖減少；(IV)細胞壓力或死亡標記物減少；或(V)炎性細胞介素減少。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)提供至少一名第一測試個體及至少一名第二個體或來源於至少一名第一測試個體及至少一名第二個體之細胞檢體；(b)用CoV或假CoV感染該至少一名第一測試個體及該至少一名第二個體或來源於至少一名第一測試個體及該至少一名第二個體之細胞檢體；(c)將該抗體或抗原結合抗體片段投與該至少一名第二個體或使來源於至少一名第一測試個體及至少一名第二個體之細胞檢體與該抗體或抗原結合抗體片段接觸；(d)確定(c)中投與該抗體或抗原結合抗體片段是否引起以下中之一或多者：(I) CoV相關症狀減輕；(II) CoV病毒血症減輕；(III)存活增加；(IV)體重增加；或(V)測試細胞檢體之細胞中細胞感染或病毒增殖相較於未與該抗體或抗原結合抗體片段接觸之對照細胞檢體減少。

在一些實施例中，該方法可包含：(a)提供至少一個第一細胞檢體及至少一個第二細胞檢體；(b)用CoV或假CoV感染該至少一個第一細胞檢體及該至少一個第二細胞檢體；(c)使該至少一個第一細胞檢體與該抗體或抗原結合抗體片段接觸；(d)確定相較於適合對照，該抗體或抗原結合抗體片段是否引起以下中之一或多者：相較於未與該抗體或抗原結合抗體片段接觸之對照細胞檢體，測試細胞檢體之細胞中(I)細胞存活增加；(II)細胞感染減少；(III)病毒增殖減少；(IV)細胞壓力或死亡標記物減少；或(V)炎性細胞介素減少。

在一個態樣中，本文提供篩選結合至CoV或CoV-S之抗體或抗原結合抗體片段的方法，該方法包含：包含本文所揭示之抗體中之任一者之1、2、3、4、5或6個CDR的抗體或抗原結合抗體片段是否可包含以下特徵中之一或多者：(i)結合至CoV之S蛋白質；(ii)結合至CoV-S之S1次單元；(iii)結合至CoV-S之RBD；(iv)結合至CoV-S之NTD；(v)結合至CoV-S之ACE2結合模體；(vi)與ACE2競爭；(vii)與抗體CR3022競爭；(viii)中和SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-NL63或HCoV-OK43或其變異株中之一或多者；(ix)中和SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-NL63或HCoV-OK43或其變異株中之一或多者的假病毒；(x)使易感測試細胞檢體中之細胞中細胞感染或病毒增殖相較於未與抗體或抗原結合抗體片段接觸之對照細胞檢體減少；或(xi)在活體內預防或治療CoV感染。在篩選期間，本文所揭示之抗體中的任一者及/或包含本文所揭示之抗體之一或多個CDR的抗體可用作候選抗體或對照抗體。

在一個態樣中，本發明亦關於組合物，其包含至少一種親和力成熟之第一抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在一些實施例中，該至少一種第一抗體或抗原結合抗體片段可包含：包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH；及包含VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3之VL，且該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之胺基酸序列分別與選自由以下組成之群之抗CoV-S抗體的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之胺基酸序列一致：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。

在一些實施例中，該第一抗體或抗原結合抗體片段可包含Fc區，視情況其中該Fc區可包含SEQ ID NO:411、412、413、414、415、416或417之胺基酸序列。

在一個實施例中，該第一抗體抗原結合抗體片段之HC及LC分別為選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體之HC及LC：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在某些實施例中，該組合物可進一步包含至少一種第二抗體或抗原結合抗體片段，該至少一種第二抗體或抗原結合抗體片段包含：包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH；及包含VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3之VL。在特定實施例中，該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之胺基酸序列可分別與選自由以下組成之群之抗CoV-S抗體的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之胺基酸序列一致：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在一些實施例中，該第二抗體或抗原結合抗體片段可包含Fc區，視情況其中該Fc區可包含SEQ ID NO:411、412、413、414、415、416或417之胺基酸序列。

在特定實施例中，根據本發明之抗體或抗原結合抗體片段可包含： (1) 包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:210之胺基酸序列的LC； (2)包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:220之胺基酸序列的LC； (3)包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:230之胺基酸序列的LC； (4)包含SEQ ID NO:40之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:240之胺基酸序列的LC； (5)包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:250之胺基酸序列的LC； (6)包含SEQ ID NO:60之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列的LC； (7)包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:270之胺基酸序列的LC； (8)包含SEQ ID NO:80之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:280之胺基酸序列的LC； (9)包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:290之胺基酸序列的LC； (10)包含SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:300之胺基酸序列的LC； (11)包含SEQ ID NO:110之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:310之胺基酸序列的LC；或 (12)包含SEQ ID NO:120之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:320之胺基酸序列的LC。

在其他實施例中，根據本發明之組合物可包含：(A)至少一種選自由包含如上文所描述之HC及LC組合的抗體或抗原結合抗體片段組成之群的第一抗體或抗原結合抗體片段；及(B)醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在又其他實施例中，該組合物可另外包含至少一種選自由包含如上文所描述之HC及LC組合的抗體或抗原結合抗體片段組成之群的第二抗體或抗原結合抗體片段。

另外，本發明進一步涵蓋經分離之抗體及其抗原結合抗體片段，其與如本文所描述之抗CoV抗體或其抗原結合抗體片段中之任一者或多者競爭結合。

本發明亦涵蓋與如本文所描述之抗CoV抗體或其抗原結合抗體片段中之任一者或多者結合相同抗原決定基的經分離之抗體或其抗原結合抗體片段。

本發明進一步涵蓋如本文所描述之抗CoV抗體或其抗原結合抗體片段中之任一者或多者的親和力成熟之變異體。

在一個態樣中，本文揭示一種治療有需要之個體因SARS-CoV、SARS-CoV-2及/或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒引起之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之抗體或其抗原結合抗體片段，該抗體或其抗原結合抗體片段與ADI-58125結合相同的抗原決定基及/或與ADI-58125競爭結合。

在一個態樣中，本文揭示一種降低感染SARS-CoV、SARS-CoV-2及/或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的患者死亡、住院、機械通氣或其組合之風險的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的經分離之抗體或其抗原結合抗體片段，該經分離之抗體或其抗原結合抗體片段與ADI-58125結合相同的抗原決定基及/或與ADI-58125競爭結合。

在另一個態樣中，本文揭示一種預防個體感染SARS-CoV、SARS-CoV-2及/或視情況選自由MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63組成之群之另一冠狀病毒的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的經分離之抗體或其抗原結合抗體片段，該經分離之抗體或其抗原結合抗體片段與ADI-58125結合相同的抗原決定基及/或與ADI-58125競爭結合。

在另一態樣中，本發明亦提供一種用於治療有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內以至少300 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約300 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以約500 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約600 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以約4500 mg之劑量投與。

在一些實施例中，個體具有至少一個使其更易於出現不良臨床結果之風險因素。在一些實施例中，該至少一個風險因素係選自由以下組成之群：選自由超過55歲、超過60歲或超過65歲組成之群的高齡；糖尿病；慢性呼吸病況；肥胖；高血壓；心臟或心血管病況；慢性發炎性或自體免疫病況；及免疫功能不全狀態。在一些實施例中，該個體為免疫功能不全者。

在一些實施例中，個體有較高疾病進展風險。在一些實施例中，該個體係(a) 50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素；(b)在約18歲至約50歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、心臟疾病、鐮狀細胞病或地中海貧血、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠；或(c)在約12歲至約17歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、鐮狀細胞病或地中海貧血、先天性或後天性心臟病、神經發育障礙、醫學相關技術依賴、哮喘或慢性呼吸道疾病、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠。在一些實施例中，個體為50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素。在一些實施例中，個體患有高血壓且使用至少一種規定或推薦之藥物。在一些實施例中，個體患有需要每日療法之中度至重度哮喘。

在另一態樣中，本發明提供一種用於誘導處於COVID疾病進展之高風險之個體針對CoV之免疫反應的組合物，其中該組合物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內投與。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防處於COVID疾病進展之高風險之個體之冠狀病毒感染的組合物，其中該組合物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內投與。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有較高COVID疾病進展風險之個體的冠狀病毒感染之症狀的組合物，其中該組合物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內投與。

在另一態樣中，本發明提供一種用於降低處於COVID疾病進展之高風險之個體的死亡、住院、機械通氣或其組合之風險的組合物，其中該組合物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內投與。

相關申請案

本申請案主張以下之優先權：2021年4月30日申請之美國臨時申請案63/182,033；2021年5月21日申請之美國臨時申請案第63/191,410號；2021年6月7日申請之美國臨時申請案第63/197,717號；2021年6月16日申請之美國臨時申請案第63/211,334號；2021年8月16日申請之美國臨時申請案第63/233,443號；2021年9月13日申請之美國臨時申請案第63/243,259號；2021年9月17日申請之美國臨時申請案第63/245,509號；2021年9月28日申請之美國臨時申請案第63/249,158號；2021年10月18日申請之美國臨時申請案第63/256,753號；2021年11月15日申請之美國臨時申請案第63/279,202號；2021年11月22日申請之美國臨時申請案第63/281,914號；2021年11月27日申請之美國臨時申請案第63/283,433號；2021年12月22日申請之美國臨時申請案第63/292,781號；2022年1月12日申請之美國臨時申請案第63/298,832號；2022年1月25日申請之美國臨時申請案第63/302,714號；2022年3月3日申請之美國臨時申請案第63/316,067號；2022年3月28日申請之美國臨時申請案第63/324,569號；2022年3月29日申請之美國臨時申請案第63/324,995號；2022年4月5日申請之美國臨時申請案第63/327,436號；及2022年4月19日申請之美國臨時申請案第63/332,312號。該等申請案各自之全部內容以引用的方式併入本文中。 A. 定義

應理解，本發明不限於所描述之特定方法、方案、細胞株、動物物種或屬及試劑，因此，其可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲限制本發明之範圍，本發明之範圍將僅由隨附申請專利範圍限制。除非上下文另外明確規定，否則如本文所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參照物。因此，舉例而言，提及「一個細胞」包括複數個此類細胞，且提及「該蛋白質」包括提及一或多種蛋白質及熟習此項技術者已知之其等效物，諸如此類。除非另外明確指示，否則本文所使用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。

棘蛋白 (S 蛋白質 )：如本文所使用，除非另外陳述，否則S蛋白質包括任何冠狀病毒形式之S蛋白質。術語冠狀病毒S蛋白質(「CoV-S」)用於描述任何冠狀病毒之S蛋白質。確切地說，「SARS-CoV-S」及「SARS-CoV-2-S」涵蓋SARS-CoV及SARS-CoV-2之S蛋白質。SEQ ID NO:401係SARS-CoV-S之例示性多肽序列，包含1288個胺基酸(寄存編號PDB:6VSB_B)。SEQ ID NO:403係SARS-CoV-2-S之例示性多肽序列，包含1273個胺基酸(GenBank：QHD43416.1)。SEQ ID NO:402(3864個核苷酸)編碼SARS-CoV-S(SEQ ID NO:401)且SEQ ID NO:404(3822個核苷酸NC_045512: 21563.25384，亦參見GenBank:MN908947之對應區)編碼SARS-CoV-2-S(SEQ ID NO:403)。

在一些實施例中，「SARS-CoV-S」及「SARS-CoV-2-S」涵蓋SEQ ID No 401及403之任何突變體、剪接變異體、同功異型物、直系同源物、同源物及變異體。在一些實施例中，CoV-S包含與SEQ ID NO:401或SEQ ID NO:403具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之多肽序列。

「CoV感染之有效治療或預防」在本文中係指在投與有效量之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段之後，消除個體體內之CoV，或預防個體體內CoV之擴增，或者消除或減少症狀，諸如發熱、咳嗽、呼吸短促、流鼻涕、鼻塞、結膜炎及/或胃腸症狀。在一些情況下，有效治療可消除對個體戴上呼吸器之需求或減少個體需要戴上呼吸器之時間。治療可以單藥療法或結合諸如抗病毒劑或消炎劑之類另一活性劑實現。

如本文所使用，「治療」係用於獲得有益或所希望之臨床結果的方法。出於本發明之目的，有益或所希望之臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：諸如發熱或咳嗽之類COV-S相關病況之任何態樣的改善。舉例而言，在治療CoV感染之情形下，此包括降低嚴重程度；緩解發熱、咳嗽、呼吸短促及其他相關症狀；降低復發頻率；提高遭受CoV相關症狀之個體的生活品質；及降低治療CoV相關症狀所需之其他藥物的劑量。其他相關症狀包括但不限於腹瀉、結膜炎、嗅覺喪失及味覺喪失。可緩解或預防之又其他症狀包括發炎、細胞介素風暴及/或敗血症。

「減少發病率」或「防治」或「預防」意思指降低特定疾病、病況、症狀或病症(術語疾病、病況及病症在本申請案通篇可互換使用)之嚴重程度中的任一者。嚴重程度降低包括藉由例如減少對藥物或療法之需求、藥物或療法之量及/或對藥物或療法之暴露來減少一般用於該病況之藥物及/或療法。嚴重程度降低亦包括減少特定病況、症狀或病症之持續時間及/或頻率(包括例如延遲或增加個體下一次間歇性發作之時間)。此進一步包括消除對個體戴上呼吸器之需求或減少個體需要戴上呼吸器之時間。

「改善」CoV感染相關病況之一或多種症狀意思指使該病況之一或多種症狀，例如發熱或咳嗽或呼吸短促相較於未投與抗CoV-S拮抗劑抗體減少或改善。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。同樣，此可包括消除對個體戴上呼吸器之需求或減少個體需要戴上呼吸器之時間。

如本文所使用，「控制CoV相關症狀」或「控制」另一種CoV-S相關病況係指維持或減小該病況之一或多種症狀的嚴重程度或持續時間(相較於治療前水準)。舉例而言，個體之症狀的持續時間或嚴重程度或頻率相較於治療前水準減小至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一者。症狀之持續時間或嚴重程度或頻率減小可持續任何時間長度，例如2週、4週(1個月)、8週(2個月)、16週(3個月)、4個月、5個月、6個月、9個月、12個月等。

如其中所使用，「延遲」CoV-S相關病況(諸如呼吸短促、支氣管炎或肺炎，例如間質性肺炎)之發展意思指推遲、阻止、減慢、延緩、穩定及/或延後病況或疾病之進展。取決於所治療之病況或疾病及/或個體的病史，此延遲可具有不同時間長度。熟習此項技術者將顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，因為該個體不會發展症狀。「延遲」症狀發展之方法係這樣一種方法，當與不使用該方法相比較時，該方法在給定時間範圍內降低症狀發展之機率及/或在給定時間範圍內減輕症狀之程度。此類比較通常係基於使用統計顯著數目之個體進行的臨床研究。

CoV相關病況(諸如咳嗽或發熱)之「發展」或「進展」意謂該病症之初始表現及/或隨後發生之進展。咳嗽或發熱之發展可為可偵測的且可使用此項技術中熟知的標準臨床技術評估。然而，發展亦指可能偵測不到的進展。出於本發明之目的，發展或進展係指症狀之生物過程。「發展」包括發生、復發及發作。如本文所使用，病況之「發作」或「發生」包括初始發作及/或復發。

如本文所使用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係足以實現有益或所希望結果的量。對於防治性用途，有益或所希望結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度或延遲疾病之發作，該疾病包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理表型之生物化學、組織學及/或行為症狀。對於治療性用途，有益或所希望結果包括諸如以下之臨床結果：降低症狀強度、持續時間或頻率；及減少由CoV感染引起之一或多種症狀，包括其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理表型；提高罹患該疾病之個體的生活品質；減少治療該疾病所需之其他藥物的劑量；增強另一種藥物之作用；及/或延遲患者疾病之進展；消除對個體戴上呼吸器之需求或減少個體需要戴上呼吸器之時間。

有效劑量可分一或多次投藥投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接實現防治性或治療性治療之量。在臨床情形下，應理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可結合或可不結合另一種藥物、化合物或醫藥組合物達成。因此，在投與一或多種治療劑的情形中，可考慮「有效劑量」，且若結合一或多種其他試劑，可達成或已達成所希望的結果，則可認為單一試劑係以有效量給予。

「適合宿主細胞」或「宿主細胞」一般包括可使用易於得到的技術及材料以重組方式產生主題抗CoV-S抗體及其抗原結合片段的任何細胞。舉例而言，可根據習知技術，在經基因工程改造之宿主細胞中產生本發明之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段。適合宿主細胞係可用外源DNA轉型或轉染且在培養物中生長之細胞類型，且包括細菌、真菌細胞(例如酵母)及培養之高等真核細胞(包括培養的多細胞生物體之細胞)，尤其是培養之哺乳動物細胞，例如人類或非人類哺乳動物細胞。在一個例示性實施例中，此等抗體可在CHO細胞中表現。用於操作經選殖之DNA分子並將外源DNA引入多種宿主細胞中的技術揭示於以下中：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)；及 Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel等人編輯, New York, NY: Green and Wiley and Sons (1993)。

在一些例示性實施例中，抗體可在交配勝任型酵母，例如可在培養物中生長之任何單倍體、二倍體或四倍體酵母中表現。可用於醱酵表現方法中之酵母可以單倍體、二倍體或其他多倍體形式存在。

「選擇性標記物」在本文中係指如例如經由轉型事件賦予接受該基因之細胞生長表型(物理生長特徵)的基因或基因片段。選擇性標記物允許該細胞在未接受該選擇性標記物基因之細胞不能生長之條件下在選擇性生長培養基中存活及生長。選擇性標記物基因大體上分成若干類型，包括陽性選擇性標記物基因，諸如賦予細胞對抗生素或其他藥物、溫度(當兩個溫度敏感性(「ts」)突變體雜交或ts突變體轉型時)之抗性的基因；陰性選擇性標記物基因，諸如賦予細胞在不含所有不具有該生物合成基因之細胞所需特定營養物之培養基中生長之能力的生物合成基因，或使細胞不能進行不具有野生型基因之細胞之生長的經突變誘發之生物合成基因；及類似基因。

「表現載體」在本文中係指含有促進操作以使外來蛋白質在目標宿主細胞內表現之元件的DNA載體，該目標宿主細胞例如為細菌、昆蟲、酵母、植物、兩棲動物、爬行動物、禽類或哺乳動物細胞，例如CHO或HEK細胞。便利地，可先在例如大腸桿菌之類細菌宿主中執行用於轉型之DNA的序列操作及產生，且載體通常將包括促進此類操作之序列，包括細菌複製起點及適當細菌選擇標記物。選擇標記物編碼在選擇性培養基中生長之經轉型宿主細胞存活或生長所需的蛋白質。未用含有選擇基因之載體轉型之宿主細胞將無法在該培養基中存活。典型選擇基因編碼這樣一類蛋白質，該等蛋白質(a)賦予針對抗生素或其他毒素之抗性、(b)補充營養缺陷型缺陷或(c)供應無法自複合培養基獲得之關鍵營養物。用於酵母轉型之例示性載體及方法描述於例如Burke, D., Dawson, D.及Stearns, T., Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual, Plainview, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press (2000)中。用於本發明方法中之表現載體可包括酵母或哺乳動物特異性序列，包括用於鑑別經轉型宿主之選擇性營養缺陷型或藥物標記物。藥物標記物可進一步用於在酵母宿主細胞中擴增載體之複本數。

將感興趣之多肽編碼序列可操作地連接至轉錄及轉譯調控序列，該等序列使得該多肽可在所需宿主細胞，例如酵母或哺乳動物細胞中表現。此等載體組分可包括但不限於以下中之一或多者：強化子元件、啟動子及轉錄終止序列。用於分泌多肽之序列亦可包括例如信號序列及類似序列。複製起點，例如酵母或哺乳動物複製起點，係視情況選用的，因為表現載體可整合至宿主細胞基因體中。

當核酸與另一個核酸序列呈功能關係時，其係「可操作地連接的」。舉例而言，若信號序列之DNA係表現為參與多肽分泌之前蛋白形式，則其可操作地連接至該多肽之DNA；若啟動子或強化子影響序列之轉錄，則其可操作地連接至編碼序列。一般而言，「可操作地連接」意謂所連接之DNA序列為連續的，且在分泌性前導序列之情況下，其為連續的且在閱讀框架內。然而，強化子不必為相鄰的。連接係藉由在適宜限制位點處連接或者經由熟習此項技術者熟悉之PCR/重組方法(GATEWAY ^®Technology(用於選殖DNA之通用方法)；Invitrogen, Carlsbad California)實現。若不存在此類位點，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸接頭或連接子。

啟動子係位於結構基因起始密碼子之上游(5')(一般在約100至1000 bp內)的非轉譯序列，其控制其可操作地連接之特定核酸序列之轉錄及轉譯。此類啟動子分成若干類別：誘導型、組成型及阻遏型啟動子(其回應於不存在阻遏子而增加轉錄量)。誘導型啟動子可回應於培養條件之某種變化(例如營養物之存在或缺乏或者溫度變化)而引起處於其控制下之DNA之轉錄量增加。

啟動子片段亦可充當同源重組及表現載體整合至宿主細胞(例如酵母或哺乳動物細胞)基因體中相同位點的位點；或者，選擇性標記物可用作同源重組之位點。用於不同真核及原核細胞中的適合啟動子係熟知的且為可商購的。

感興趣之多肽不僅可直接以重組方式產生，而且亦可以與異源多肽之融合多肽形式產生，該異源多肽例如為信號序列或在成熟蛋白或多肽之N末端處具有特定裂解位點之其他多肽。一般而言，信號序列可為載體之一種組分，或其可為插入至載體中之編碼多肽之序列的一部分。選擇的異源信號序列較佳地係經由宿主細胞，例如哺乳動物細胞、昆蟲細胞或酵母細胞內可用標準路徑之一識別及加工的信號序列。此外，此等信號肽序列可經工程改造以增強在表現系統中之分泌。感興趣之分泌信號亦包括哺乳動物及酵母信號序列，其對於所分泌之蛋白質可為異源的，或可為所分泌蛋白質之天然序列。信號序列包括前肽序列，且在一些情況下可包括原肽序列。許多此類信號序列在此項技術中為已知的，包括免疫球蛋白鏈上所發現之信號序列，例如K28前毒素原序列、PHA-E、FACE、人類MCP-1、人類血清白蛋白信號序列、人類Ig重鏈、人類Ig輕鏈及類似信號序列。舉例而言，參見Hashimoto等人, Protein Eng.,11(2):75 (1998)；及Kobayashi等人, Therapeutic Apheresis,2(4):257 (1998))。

可藉由將轉錄活化物序列插入至載體中來增加轉錄。此等活化物為DNA之順式作用元件，通常為約10至300 bp，其作用於啟動子以增加其轉錄。轉錄強化子係相對取向及位置獨立的，見於轉錄單元之5'及3'端、內含子內以及編碼序列本身內。強化子可剪接至表現載體中編碼序列5'或3'端之位置處，但較佳位於啟動子5'端之位點處。

用於真核宿主細胞中之表現載體亦可含有終止轉錄及穩定mRNA所必需之序列。此類序列通常可自真核或病毒DNA或cDNA之轉譯終止密碼子之3'端，在非轉譯區中獲得。此等區含有轉錄為mRNA非轉譯部分中之聚腺苷酸化片段的核苷酸區段。

採用標準連接技術或PCR/重組方法來構築含有以上所列組分中之一或多者之適合載體。將經分離之質體或DNA片段以產生所需質體所需之形式或經由重組方法裂解、調整且重新連接。為進行分析以證實所構築質體中之正確序列，使用連接混合物來轉型宿主細胞，且適當時，藉由抗生素抗性(例如安比西林(ampicillin)或勻黴素(Zeocin))來選擇成功的轉型體。自轉型體製備質體，藉由限制性核酸內切酶消化進行分析及/或定序。

作為限制且連接片段之替代方案，可使用基於特定附接(「 att」)位點及重組酶之重組方法將DNA序列插入載體中。此類方法描述於例如Landy, Ann . Rev . Biochem ., 58:913-949 (1989)中；且為熟習此項技術者所知。此類方法利用由λ重組蛋白及大腸桿菌編碼之重組蛋白的混合物介導之分子間DNA重組。重組係在相互作用DNA分子上之att位點之間發生。關於 att位點之描述，參見Weisberg及Landy, Site-Specific Recombination in Phage Lambda, Lambda II, 第211-250頁, Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Press (1983)。轉換側接重組位點之DNA區段，以使得在重組之後， att位點為包含由各親本載體所供給之序列的混合序列。重組可發生於具有任何拓樸結構之DNA之間。

Att位點可藉由以下方式引入至感興趣之序列中：將感興趣之序列連接選殖入至適當載體中；經由使用特異性引物產生含有 attB位點之PCR產物；產生選殖至含有att位點之適當載體中之cDNA庫；及類似方式。

如本文所使用，摺疊係指多肽及蛋白質之三維結構，其中各胺基酸殘基之間之相互作用用以穩定該結構。雖然非共價相互作用在確定結構方面很重要，但感興趣之蛋白質通常將具有由兩個半胱胺酸殘基形成之分子內及/或分子間共價二硫鍵。對於天然存在之蛋白質及多肽，或其衍生物及變異體，適當摺疊通常為引起最佳生物活性之佈置，且可便利地藉由針對活性，例如配體結合、酶活性等之分析來監測。

在一些情況下，例如在所希望產物為合成來源的情況下，基於生物活性之分析將不太有意義。此類分子之適當摺疊可基於物理特性、能量考慮、模型化研究及類似因素來確定。

表現宿主可藉由引入編碼一或多種酶之序列進行進一步修飾，該一或多種酶增強摺疊及雙硫鍵形成，亦即，摺疊酶、伴侶蛋白等。此類序列可使用此項技術中已知之載體、標記物等在宿主細胞中組成性或誘導性表現。較佳地，經由靶向方法將包括足以用於所希望表現模式之轉錄調控元件在內的序列穩定整合至酵母基因體中。

舉例而言，真核蛋白質二硫鍵異構酶(「PDI」)不僅為蛋白質半胱胺酸氧化及二硫鍵異構化之高效催化劑，而且亦展現伴侶蛋白活性。PDI之共表現可促進具有多個二硫鍵之活性蛋白質的產生。免疫球蛋白重鏈結合蛋白(「BIP」)；親環蛋白；及類似物之表現亦值得關注。

培養之哺乳動物細胞係用於產生所揭示之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段的例示性宿主。如所提及的，CHO細胞特別適於表現抗體。用於在哺乳動物細胞中製造單株抗體的許多程序係此項技術中已知的。(參見Galfre, G.及Milstein, C., Methods Enzym., 73:3-46, 1981；Basalp等人, Turk. J. Biol., 24:189-196, 2000；Wurm, F.M., Nat. Biotechnol., 22:1393-1398, 2004；及Li等人, mAbs, 2(5):466-477, 2010)。如下文更詳細地提及，用於哺乳動物單株抗體製造方案中之常用宿主細胞株包括但不限於人類胚胎視網膜母細胞之細胞株PER.C6®(Crucell N.V., Leiden, The Netherlands)、NS0鼠類骨髓瘤細胞(Medical Research Council, London, UK)、CV1猴腎細胞株、293人類胚胎腎細胞株、BHK幼倉鼠腎細胞株、VERO非洲綠猴腎細胞株、人類子宮頸癌細胞株HELA、MDCK犬腎細胞、BRL布法羅大鼠(buffalo rat)肝細胞、W138人類肺細胞、HepG2人類肝細胞、MMT小鼠乳房腫瘤細胞、TRI細胞、MRC5細胞、Fs4細胞、骨髓瘤或淋巴瘤細胞或中國倉鼠(灰倉鼠( Cricetulus griseus))卵巢(CHO)細胞及類似細胞。此項技術中已知CHO細胞之許多不同次純系或次細胞株，其係有用的且經最佳化以產生重組單株抗體，諸如DP12 (CHO K1 dhfr-)細胞株，NS0細胞係對氮雜鳥嘌呤具有抗性的NS-1細胞之非Ig分泌性、非輕鏈合成次純系。其他中國倉鼠及CHO細胞係可商購的(得自ATCC等)，包括CHO-DXB11(CHO-DUKX)、CHO-pro3、CHO-DG44、CHO 1-15、CHO DP-12、Lec2、M1WT3、Lec8、pgsA-745及類似細胞，其皆經基因改變成使細胞株之各種參數最佳化。單株抗體通常使用分批饋料方法製造，其中單株抗體鏈係在哺乳動物細胞株中表現且分泌至在生物反應器中之組織培養基中。培養基(或饋料)連續地供應至生物反應器中以使重組蛋白表現最大化。接著，自收集之培養基純化出重組單株抗體。在一些情況下，需要額外步驟以經由還原二硫鍵等重新組裝抗體。此類產生方法可在單一批次中按比例調整至高達10,000 L或更多。現常規地使用此類細胞株及方法獲得多達20皮克/個細胞/天，由此提供高達10 g/L或更高之力價，自10 kL至25 kL之生物反應器總計得到15至100 kg。(Li等人, 2010)。以下提供此產生方法之各種詳情，包括將編碼抗體之聚核苷酸選殖至表現載體中、用此等表現載體轉染細胞、選擇經轉染細胞以及自此等細胞表現及純化重組單株抗體。

為了在哺乳動物細胞中重組產生抗CoV-S抗體或抗原結合片段，一般將編碼該抗體或其片段之核酸插入可複製載體中用於進一步選殖(擴增DNA)或表現。使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體重鏈及輕鏈之DNA的寡核苷酸探針)容易地分離或合成編碼抗體之DNA。載體組分一般包括但不限於以下一或多者：信號序列、複製起點、一或多個標記物基因、強化子元件、啟動子及轉錄終止序列。啟動子、終止子、選擇性標記物、載體及其他元件之選擇係在此項技術中之一般技能水準內的常規設計問題。許多此類元件係此項技術中已知的且可經由商業供應商得到。

本發明之抗體不僅可直接以重組方式產生，而且亦可以與異源多肽之融合多肽形式產生，該異源多肽較佳地為信號序列或在成熟蛋白或多肽之N末端處具有特異性裂解位點之其他多肽。所選同源或異源信號序列較佳為經宿主細胞識別及加工(亦即，藉由信號肽酶裂解)之信號序列。在哺乳動物細胞表現中，可使用哺乳動物信號序列以及病毒分泌性前導序列，例如單純疱疹gD信號。

此類表現載體及選殖載體一般將含有使載體能夠在一或多個所選宿主細胞中複製之核酸序列。通常，在選殖載體中，此序列係使載體能夠獨立於宿主染色體DNA而複製之序列，且包括複製起點或自主複製序列。多種細菌、酵母及病毒之此類序列係熟知的，例如來自質體pBR322之複製起點適於大部分革蘭氏陰性細菌，2mu質體起點適於酵母，且各種病毒起點(猴病毒40(「SV40」)、多瘤病毒、腺病毒、水皰性口炎病毒(「VSV」)或牛乳頭狀瘤病毒(「BPV」)可用於哺乳動物細胞中的選殖載體。一般而言，哺乳動物表現載體不需要複製起點組分(通常可僅使用SV40起點，因為其含有早期啟動子)。

此等載體亦通常含有選擇基因，亦稱為選擇性標記物。典型選擇基因編碼如下蛋白質：(a)賦予對抗生素或其他毒素，例如對安比西林、新黴素(neomycin)、甲胺喋呤(methotrexate)或四環素(tetracycline))的抗性；(b)補充營養缺陷型缺陷；或(c)供應無法獲自複合培養基之關鍵營養物，例如編碼桿菌之D-丙胺酸消旋酶的基因。

選擇方案的一個實例利用藥物來停滯宿主細胞生長。藥物選擇一般用於選擇已插入外來DNA之經培養哺乳動物細胞。此類細胞通常稱為「轉染體」。在選擇劑存在下培養且能夠將感興趣基因傳到其子代的細胞稱為「穩定轉染體」。此類顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸及潮黴素。例示性選擇性標記物係編碼對抗生素新黴素具有抗性之基因。選擇係在新黴素型藥物，諸如G-418或類似物存在下進行。此等經異源基因成功轉型之細胞產生賦予藥物抗性之蛋白質且因此在選擇方案中存活。

選擇系統亦可用於增加感興趣之基因的表現量，此過程稱為「擴增」。轉染體之擴增通常藉由在低含量選擇劑存在下培養細胞，且接著增加選擇劑之量以選擇產生高含量的所引入基因之產物的細胞來進行。用於哺乳動物細胞之例示性適合選擇性標記物係能夠鑑別有能力吸收抗體核酸之細胞的標記物，諸如二氫葉酸還原酶(「DHFR」)、胸苷激酶、金屬硫蛋白-I及金屬硫蛋白-II (較佳為靈長類動物金屬硫蛋白基因)、腺苷去胺酶、鳥胺酸去羧酶等。

舉例而言，用於哺乳動物細胞的可擴增選擇性標記物係二氫葉酸還原酶，其賦予對甲胺喋呤之抗性。亦可使用其他藥物抗性基因(例如潮黴素抗性、多藥抗性、嘌呤黴素乙醯基轉移酶)。先藉由在含有甲胺喋呤(「MTX」，DHFR之競爭性拮抗劑)之培養基中培養所有轉型體來鑑別經DHFR選擇基因轉型之細胞。當採用野生型DHFR時，適當宿主細胞係缺乏DHFR活性之中國倉鼠卵巢(「CHO」)細胞株。

或者，經編碼抗體、野生型DHFR蛋白質及另一種選擇性標記物(諸如胺基糖苷3'-磷酸轉移酶(「APH」))之DNA序列轉型或共轉型的宿主細胞(特別是含有內源性DHFR的野生型宿主)可藉由使細胞在含有針對該選擇性標記物之選擇劑(諸如胺基醣苷抗生素，例如卡那黴素(kanamycin)、新黴素或G418)的培養基中生長來進行選擇。參見美國專利第4,965,199號。

此等載體可包含促進編碼抗體之DNA之轉錄的強化子序列。已知來自哺乳動物基因(例如球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)之許多強化子序列。常用的強化子係來源於真核細胞病毒之強化子。其實例包括在複製起點之後側(bp 100-270)的SV40強化子、細胞巨大病毒早期啟動子強化子、在複製起點之後側的多瘤病毒強化子及腺病毒強化子(關於用於活化真核啟動子之強化元件，亦參見Yaniv, Nature, 297:17-18(1982))。強化子可剪接至載體中抗體編碼序列5'或3'端之位置處，但較佳位於啟動子5'端之位點處。

表現載體及選殖載體一般亦包含由宿主生物體識別且與抗體核酸可操作地連接的啟動子。已知真核細胞之啟動子序列。幾乎所有的真核基因均具有富AT區，其位於轉錄起始位點上游約25至30個鹼基處。在許多基因轉錄起點上游70至80個鹼基處發現的另一序列為CNCAAT區，其中N可為任何核苷酸。在大部分真核基因之3'端處為AATAAA序列，其可為將聚A尾添加至編碼序列之3'端的信號。所有此等序列均宜插入真核表現載體中。

在哺乳動物宿主細胞中利用載體進行的抗體轉錄可例如受啟動子控制，該等啟動子獲自病毒基因體，該等病毒諸如為多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、BPV、禽類肉瘤病毒、細胞巨大病毒、逆轉錄病毒、B型肝炎病毒，且最佳地為SV40；或獲自異源哺乳動物啟動子，例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子；獲自熱休克啟動子，只要此類啟動子與宿主細胞系統相容即可。

SV40病毒之早期及晚期啟動子宜以亦含有SV40病毒複製起點之SV40限制性片段形式獲得。人類細胞巨大病毒之即刻早期啟動子適宜以HindIII E限制性片段形式獲得。使用BPV作為載體在哺乳動物宿主中表現DNA之系統揭示於美國專利第4,419,446號中。關於此系統之改良描述於美國專利第4,601,978號中。關於在小鼠細胞中在得自單純疱疹病毒之胸苷激酶啟動子控制下表現人類β-干擾素cDNA，亦參見Reyes等人, Nature, 297:598-601 (1982)。或者，可使用勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)長末端重複序列作為啟動子。

可使用強轉錄啟動子，諸如來自SV40、細胞巨大病毒或骨髓增生性肉瘤病毒之啟動子。參見例如美國專利第4,956,288號及美國專利公開案第20030103986號。其他適合之啟動子包括來自金屬硫蛋白基因之啟動子(美國專利第4,579,821號及第4,601,978號)及腺病毒主要晚期啟動子。用於哺乳動物細胞中之表現載體包括在美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；10801 University Blvd., Manassas, VA. USA)分別以寄存編號98669、98668及PTA-5266保藏的pZP-1、pZP-9及pZMP21，及此等載體之衍生物。

真核宿主細胞(酵母細胞、真菌細胞、昆蟲細胞、植物細胞、動物細胞、人類細胞或來自其他多細胞生物體之有核細胞)中使用的表現載體一般亦將含有轉錄終止及使mRNA穩定所需的序列。此類序列通常可自真核或病毒DNA或cDNA之非轉譯區的5'端且偶爾3'端獲得。此等區域在編碼抗體之mRNA的非轉譯部分中含有以聚腺苷酸化片段形式轉錄的核苷酸區段。一種有用的轉錄終止組分係牛生長激素聚腺苷酸化區域。參見WO94/11026及其中所揭示之表現載體。

用於選殖或表現主題抗體之適合宿主細胞包括上文所描述之原核生物、酵母或高等真核生物細胞。然而，脊椎動物細胞最受關注，且脊椎動物細胞於培養物中之繁殖已成為常規程序。有用哺乳動物宿主細胞株之實例係經SV40轉型之猴腎CV1株(COS-1 (ATCC編號CRL 1650)；及COS-7，ATCC CRL 1651)；人類胚腎細胞株(經次選殖以在懸浮培養物中生長之293或293細胞(ATCC編號CRL 1573；Graham等人, J . Gen . Virol ., 36:59-72(1977))；幼倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10，ATCC編號CRL 1632；BHK 570，ATCC編號CRL 10314)；CHO細胞(CHO-K1，ATCC編號CCL 61；CHO-DG44，Urlaub等人, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 77:4216-4220(1980))；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cells)(TM4，Mather, Biol . Reprod ., 23：243-251(1980))；猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL34)；布法羅大鼠肝細胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI細胞(Mather等人, Annals N . Y . Acad . Sci ., 383:44-68(1982))；MRC 5細胞；FS4細胞；及人類肝細胞瘤株(Hep G2)。額外的適合細胞株係此項技術中已知的且得自公共保藏庫，諸如美國典型培養物保藏中心(Manassas, VA)。

宿主細胞經上述用於產生抗體之表現或選殖載體轉型，且在經改良以適於誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所需序列之基因的習知營養培養基中培養(如前文所論述)。

用於產生本發明之抗體的哺乳動物宿主細胞可在多種培養基中培養。可商購的培養基，諸如漢氏F10 (Ham's F10)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)、最低必需培養基((「MEM」(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)、羅斯威爾帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)-1640培養基(「RPMI-1640」，Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)及杜爾貝科氏改良型伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)((「DMEM」，Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)，適於培養宿主細胞。另外，以下中所描述之培養基中之任一者可用作宿主細胞之培養基：Ham等人 , Meth. Enz., 58:44 (1979)；Barnes等人, Anal. Biochem., 102:255 (1980)；美國專利第4,767,704號、第4,657,866號、第4,927,762號、第4,560,655號或第5,122,469號；WO 90/03430；WO 87/00195；或美國專利再審查第30,985號可用作宿主細胞培養基。此等培養基中之任一者均可視需要補充激素及/或其他生長因子(諸如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩衝液(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素(諸如健大黴素(Gentamycin)藥物)、微量元素(定義為通常以微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能量來源。亦可包括熟習此項技術者已知之適當濃度的任何其他必要補充劑。培養條件，諸如溫度、pH值及類似條件，為先前用於經選擇用於表現之宿主細胞之培養條件，且對於一般熟習此項技術者而言將顯而易見。培養基及培養條件之開發及最佳化方法係此項技術中已知的(參見Gronemeyer等人, Bioengineering, 1(4):188-212, 2014)。

使培養條件最佳化且選出較佳的細胞株純系之後，在生物反應器(許多型號係可商購的)中，最通常以分批饋料方法培養此等細胞(黏附細胞或懸浮培養物)，該分批饋料方法涉及連續地饋送細胞培養物以及培養基及饋料，針對選擇且選定用於此目的之特定細胞株最佳化。(參見Butler, M., Appl. Microbiol. Biotechnol., 68:283-291, 2005；及Kelley, B., mAb, 1(5):443-452, 2009)。亦可使用灌注系統，其中將培養基及饋料連續地供應至培養物中，同時自生物反應器排出相同體積之培養基。(Wurm, 2004)。合成培養基，亦為可商購的，可用於使細胞在分批饋料之培養物中生長，由此避免由外部來源，諸如使用動物組分，諸如牛血清白蛋白等引起之污染的可能性。然而，亦可商購不含動物組分之水解產物以幫助增大細胞密度、培養物活力及生產力。(Li等人, 2010)。已執行許多研究以致力於使細胞培養基最佳化，包括仔細關注滾瓶中可用的頭部空間、在生長及表現階段期間之氧化還原電位、在產生期間維持二硫鍵之還原劑的存在等。(參見例如Hutterer等人, mAbs, 5(4):608-613, 2013；及Mullan等人, BMC Proceed., 5(增補版8):P110, 2011)。已開發出各種方法來解決在重組單株抗體產生期間發生有害氧化的可能性。(參見例如美國專利第8,574,869號)。可藉由連續地或以分開投與之量饋送營養物來使培養之細胞生長。通常，在細胞生長期間，藉由使用探針，利用直接連接至經校準之分析器在線監測，或藉由操作人員干預離線監測各種製程參數，諸如細胞濃度、pH值、溫度、CO ₂、dO ₂、重量莫耳滲透濃度、代謝物(諸如葡萄糖、乳酸鹽、麩醯胺酸及麩胺酸)之量，及類似參數。培養步驟亦通常涉及藉由此項技術中已知用於細胞選擇之任何方式確保在培養物中生長之細胞維持經轉染之重組基因。

醱酵之後，亦即，在獲得最大細胞生長及重組蛋白表現之後，在培養步驟之後通常為收集步驟，藉此自培養基分離出細胞且由此獲得收集之細胞培養基。(參見Liu等人, mAbs, 2(5):480-499, 2010)。通常，在培養後，使用各種純化步驟，涉及管柱層析法及類似方法，將重組單株抗體與細胞組分及細胞培養基組分分離。重組單株抗體產生之此階段所需的確切純化步驟取決於蛋白質表現之部位，亦即在細胞本身之細胞溶質中，或將蛋白質排出至細胞培養基中的較常用之較佳途徑。各種細胞組分可使用此項技術中已知之技術分離，諸如差速離心技術、基於重力之細胞沈降及/或尺寸排阻層析/過濾技術，過濾技術可包括切向流微量過濾或深層過濾。(參見Pollock等人, Biotechnol. Bioeng., 110:206-219, 2013；及Liu等人, 2010)。可藉由使用連續碟片式離心機實現細胞組分之大規模離心，隨後使用深層過濾器及膜過濾器澄清。(參見Kelley, 2009)。最通常地，在澄清之後，由於蛋白質A對抗體Fc域具有高親和力，故重組蛋白藉由蛋白質A層析進一步純化，且通常使用低pH值/酸化溶離步驟進行(通常，將酸化步驟與預防病毒失活步驟組合)。使用酸性或陽離子型聚電解質進行之凝集及/或沈澱步驟亦可用於將懸浮培養物中之動物細胞與可溶性蛋白質分離。(Liu等人, 2010)。最後，通常使用陰離子及陽離子交換層析、疏水相互作用層析(「HIC」)、疏水性電荷誘導層析(HCIC)、使用陶瓷羥基磷灰石(Ca ₅(PO ₄) ₃OH) ₂之羥基磷灰石層析及此等技術之組合來精製重組單株抗體之溶液。所需單株抗體之最終調配及濃縮可藉由使用超速離心技術來實現。純化產率通常為70至80%。(Kelley, 2009)。

術語「 所需蛋白質」或「 所需抗體」在本文中可互換使用且一般係指對目標(亦即，CoV-S)具特異性之親本抗體，或嵌合抗體或人類化抗體或自其衍生的其結合部分，如本文所描述。術語「抗體」意欲包括具有適合且識別抗原決定基之特定形狀的任何含多肽鏈分子結構，其中一或多種非共價結合相互作用使分子結構與抗原決定基之間的複合物穩定。原型抗體分子係免疫球蛋白，且來自所有來源的所有類型之免疫球蛋白，即IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等均視為「抗體」，該等來源例如人類、嚙齒動物、兔、牛、綿羊、豬、犬、其他哺乳動物、雞、其他禽類等。其實例包括嵌合抗體、人類抗體及其他非人類哺乳動物抗體、人類化抗體、單鏈抗體(諸如scFv)、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR (例如可源自鯊魚之單鏈抗體)、小模組化免疫藥物(small-modular immunopharmaceuticals，「SMIP」)及抗體片段，諸如Fab、Fab'、F(ab') ₂及類似物(參見Streltsov等人, Protein Sci.,14(11):2901-9 (2005)；Greenberg等人, Nature,374(6518):168-73 (1995)；Nuttall等人, Mol. Immunol.,38(4):313-26 (2001)；Hamers-Casterman等人, Nature,363(6428):446-8 (1993)；Gill等人, Curr. Opin. Biotechnol.,(6):653-8 (2006))。

舉例而言，抗體或其抗原結合片段可藉由基因工程產生。在此技術中，如同其他方法一樣，使產抗體細胞對所需抗原或免疫原敏感。使用自產抗體細胞分離之信使RNA作為使用PCR擴增法製造cDNA之模板。載體庫係藉由將擴增之免疫球蛋白cDNA之適當部分插入至表現載體中而產生，該等載體各自含有保留最初抗原特異性的一個重鏈基因及一個輕鏈基因。組合庫係藉由將重鏈基因庫與輕鏈基因庫組合來構築。此產生共表現重鏈及輕鏈(類似於抗體分子之Fab片段或抗原結合片段)之純系庫。將攜帶此等基因之載體共轉染至宿主細胞中。當在經轉染宿主中誘導抗體基因合成時，重鏈及輕鏈蛋白質自組裝產生活性抗體，其可藉由用抗原或免疫原篩選來偵測。

感興趣之抗體編碼序列包括由天然序列編碼者，以及由於遺傳密碼簡併性而在序列方面與所揭示之核酸不同的核酸，及其變異體。變異體多肽可包括胺基酸(「aa」)取代、添加或缺失。胺基酸取代可為保守胺基酸取代或消除非必需胺基酸之取代，諸如改變醣基化位點，或藉由取代或缺失非功能所需之一或多個半胱胺酸殘基而使摺疊異常減至最少的取代。變異體可設計成保留或增強蛋白質特定區(例如功能域、催化胺基酸殘基等)之生物活性。變異體亦包括本文中所揭示之多肽之片段，特別是生物活性片段及/或對應於功能域之片段。活體外突變誘發經選殖基因之技術係已知的。本發明亦包括已使用普通分子生物技術修飾以便改善其對蛋白水解降解之抗性或使溶解度特性最佳化或使其更適合作為治療劑的多肽。

嵌合抗體可藉由重組方式，藉由將自一個物種之產抗體細胞獲得的V _L及V _H區與來自另一物種之恆定輕鏈及重鏈區組合來製造。嵌合抗體通常利用嚙齒動物或兔可變區及人類恆定區，以便產生具有主要人類域之抗體。此類嵌合抗體之產生係此項技術中熟知的，且可藉由標準方式(如例如以全文引用的方式併入本文中之美國專利第5,624,659號中所述)來實現。另外，經考慮，本發明嵌合抗體之人類恆定區可選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區。

人類化抗體經工程改造成含有甚至更擬似人類之免疫球蛋白域，且僅併入動物源性抗體之互補決定區。此係藉由小心地檢查單株抗體可變區之高變環之序列，且使其適合人類抗體鏈之結構來實現。雖然表面上較複雜，但該方法實際上簡單明瞭。參見例如以引用的方式完全地併入本文中的美國專利第6,187,287號。

除整個免疫球蛋白(或其重組對應物)之外，亦可合成包含抗原決定基結合位點之免疫球蛋白片段(例如Fab'、F(ab') ₂或其他片段)。「片段」或最小免疫球蛋白可利用重組免疫球蛋白技術進行設計。舉例而言，用於本發明之「Fv」免疫球蛋白可藉由合成融合之可變輕鏈區及可變重鏈區產生。抗體組合亦值得關注，例如包含兩種不同Fv特異性之雙功能抗體。在另一個實施例中，免疫球蛋白片段涵蓋小分子免疫藥物(「SMIP」)、駱駝抗體、奈米抗體及IgNAR。

免疫球蛋白及其片段可經轉譯後修飾，例如以添加可用於本發明之方法及組合物中的效應物部分，諸如化學連接子、可偵測部分，諸如螢光染料、酶、毒素、受質、生物發光材料、放射性材料、化學發光部分及類似物；或特異性結合部分，諸如鏈黴抗生物素蛋白、抗生物素蛋白或生物素，及類似物。額外效應物分子之實例提供在下文中。

若聚核苷酸序列根據遺傳密碼轉譯產生多肽序列(亦即，聚核苷酸序列「編碼」多肽序列)，則該聚核苷酸序列「對應於」該多肽序列；若兩個聚核苷酸序列編碼相同多肽序列，則一個聚核苷酸序列「對應於」另一個聚核苷酸序列。

DNA構築體之「異源」區或域為較大DNA分子內的在自然界中未發現與該較大分子相關之可鑑別DNA區段。因此，當異源區編碼哺乳動物基因時，側接該基因之DNA通常不側接源生物體基因體中之哺乳動物基因體DNA。異源區之另一個實例為編碼序列本身在自然界中未發現之構築體(例如cDNA，其中基因體編碼序列含有內含子或密碼子不同於天然基因之合成序列)。對偶基因變異或天然發生之突變事件不會產生如本文所定義之DNA異源區。

「編碼序列」係對應於或編碼蛋白質或肽序列之密碼子的框內序列。若兩個編碼序列或其互補序列編碼相同胺基酸序列，則該等序列彼此對應。編碼序列與適當調控序列聯合可經轉錄且轉譯成多肽。聚腺苷酸化信號及轉錄終止序列通常將位於編碼序列之3'端。「啟動子序列」係能夠起始下游(3'方向)編碼序列之轉錄的DNA調控區，且通常含有用於結合影響編碼序列轉錄之調控分子，例如轉錄因子的額外位點。當RNA聚合酶結合細胞中之啟動子序列且將編碼序列轉錄成mRNA，該mRNA隨後又轉譯成編碼序列所編碼之蛋白質時，該編碼序列處於啟動子序列之「控制下」或「可操作地連接」至啟動子。

現已充分瞭解脊椎動物中抗體之一般結構。參見Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190:5 (1971)。抗體由分子量約23,000道爾頓之兩條相同的輕多肽鏈(「輕鏈」)及分子量53,000-70,000之兩條相同的重鏈(「重鏈」)組成。四條鏈藉由二硫鍵接合，呈「Y形」組態，其中輕鏈支托始於「Y形」組態開口處之重鏈。「Y形」組態之「分支」部分命名為F _ab區；「Y形」組態之主幹部分命名為F _C區。胺基酸序列取向自「Y形」組態頂部處之N末端延伸至每條鏈底部處之C末端。N末端具有可變區，其對引發其之抗原具有特異性，且長度為約100個胺基酸，輕鏈與重鏈之間及抗體與抗體之間存在細微差異。

可變區在每條鏈中連接至恆定區，該恆定區延伸其餘鏈長且在一個特定類別之抗體內不隨抗體(亦即，引發其之抗原)之特異性而變化。主要存在五類已知恆定區，其決定免疫球蛋白分子之類別(IgG、IgM、IgA、IgD及IgE，對應於γ、μ、α、δ及ε重鏈恆定區)。恆定區或類別決定該之後續效應功能，包括補體之活化(參見Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 第2版, 第413-436頁, New York, NY: Holt, Rinehart, Winston (1976))及其他細胞反應(參見Andrews等人, Clinical Immunology, 第1-18頁, W. B. Sanders, Philadelphia, PA (1980)；Kohl等人, Immunology, 48:187 (1983))；而可變區確定將與其反應之抗原。輕鏈分類為κ (kappa)或λ (lambda)。每個重鏈類別均可與κ或λ輕鏈一起製備。輕鏈及重鏈彼此共價鍵結，且當藉由融合瘤或藉由B細胞產生免疫球蛋白時，兩條重鏈之「尾部」部分藉由共價二硫鍵彼此鍵結。

表述「可變區」或「VR」係指抗體中每對輕鏈及重鏈內直接參與抗體與抗原之結合的域。每條重鏈在一端具有可變區(VH)，隨後為多個恆定域。每條輕鏈在一端具有可變區(VL)且在其另一端具有恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。

表述「互補決定區」、「高變區」或「CDR」係指在抗體輕鏈或重鏈之可變區中發現的一或多個高變區或互補決定區(「CDR」)(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第4版, Bethesda, MD: U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (1987))。此等表述包括如Kabat等人( Sequences of Proteins of Immunological Interest, NIH出版號91-3242, Bethesda, MD: U.S. Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health (1983))所定義之高變區或抗體之3維結構中之高變環(Chothia及Lesk, J . Mol . Biol ., 196:901-917 (1987))。每條鏈中之CDR藉由構架區(「FR」)保持緊密靠近，且與來自另一鏈之CDR一起促成抗原結合位點之形成。在CDR內存在被描述為選擇性決定區(「SDR」)之選擇胺基酸，其表示抗體-抗原相互作用中CDR所使用之關鍵接觸殘基(參見Kashmiri等人, Methods, 36(1):25-34 (2005))。

「抗原決定基」或「結合位點」係抗原上由抗原結合肽(諸如抗體)特異性結合之區域或區。蛋白質抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基(亦稱作抗原決定基之免疫顯性組分)及不直接參與結合之其他胺基酸殘基，諸如被特定抗原結合肽有效地阻斷之胺基酸殘基(換言之，該胺基酸殘基在特定抗原結合肽之「足跡」內)。術語抗原決定基在本文中包括在特異性結合至抗CoV-S抗體的CoV-S (例如SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S)之任何特定區域中的兩種類型之胺基酸結合位點。CoV-S可包含多個不同的抗原決定基，其可包括但不限於(1)線性肽抗原決定子；(2)構形抗原決定子，其由在成熟CoV-S構形中位置彼此靠近的一或多個不連續胺基酸組成；及(3)轉譯後抗原決定子，其整體或部分由共價連接至CoV-S蛋白質之分子結構(諸如碳水化合物基團)組成。具體言之，術語「抗原決定基」包括如藉由已知且公認之方法，諸如丙胺酸掃描技術或使用長度不同之各種S蛋白質部分所確定的蛋白質或肽(例如CoV-S)中參與抗體與此類蛋白質或肽之結合的特定殘基。

片語抗體(例如第一抗體)與另一抗體(例如第二抗體) 結合「實質上」或「至少部分」相同之抗原決定基意思指，第一抗體之抗原決定基結合位點包含至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高百分比的構成第二抗體之抗原決定基結合位點的抗原上之胺基酸殘基。此外，第一抗體與第二抗體結合實質上或部分相同或重疊之抗原決定基意謂第一抗體與第二抗體競爭與抗原之結合，如上所描述。因此，術語與單株抗體「結合至實質上相同之抗原決定基或決定子」意謂一種抗體與該抗體「競爭」。

片語與感興趣之抗體「結合至相同或重疊之抗原決定基或決定子」意謂，抗體與該感興趣之抗體「競爭」該感興趣之抗體所特異性結合的CoV-S上之至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個)或所有殘基。與本文所描述之單株抗體結合至實質上或基本上相同之抗原決定基的一或多種抗體之鑑別可使用丙胺酸掃描容易地確定。另外，可使用任一種可評估抗體競爭的多種免疫篩選分析。多種此類分析係此項技術中常規地實踐且熟知的(參見例如1997年8月26日頒予之美國專利第5,660,827號，其以引用之方式特定地併入本文中)。應理解，無論如何皆不需要實際上確定本文所描述之抗體所結合之抗原決定基來鑑別與本文所描述之單株抗體結合至相同或實質上相同或重疊之抗原決定基的抗體。

舉例而言，當待檢查之測試抗體係自不同來源動物獲得，或甚至屬於不同Ig同型時，可採用簡單的競爭分析，其中將對照抗體與測試抗體混合，且接著施加至含有CoV-S之檢體。基於ELISA、放射免疫分析、西方墨點法(Western blotting)及使用BIACORE®(GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA)分析之方案適用於此類簡單競爭研究中。

在某些實施例中，在施加至CoV-S (例如SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S)抗原檢體之前，將對照抗CoV-S抗體與不同量之測試抗體(例如以約1:1、1:2、1:10或約1:100之比率)預混合一段時間。在其他實施例中，對照抗體及不同量之測試抗體可在暴露於SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S抗原檢體期間簡單地分開添加且混合。只要經結合抗體可區別於游離抗體(例如藉由使用分離或洗滌技術除去未結合抗體)且對照抗體可區別於測試抗體(例如藉由使用物種特異性或同型特異性二次抗體或藉由用可偵測標記特異性標記對照抗體)，即可確定測試抗體是否減少對照抗體與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S抗原之結合，表明測試抗體與對照抗CoV-S抗體識別實質上相同之抗原決定基。(經標記)對照抗體在完全不相關之抗體(不結合CoV-S之抗體)存在下之結合可充當對照高值。對照低值可藉由將經標記之對照抗體與相同但未標記之對照抗體一起培育來獲得，其中將發生競爭且減少經標記抗體之結合。在測試分析中，經標記抗體之反應性在測試抗體存在下顯著降低表明測試抗體識別實質上相同之抗原決定基，亦即，該測試抗體與經標記之對照抗體競爭。舉例而言，在約1:1或1:10與約1:100之間之任何比率的測試抗體下，使對照抗體與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之結合減少至少約50%，諸如至少約60%或更佳至少約70%(例如約65-100%)的任何測試抗體被視為與對照抗體結合至實質上相同或重疊之抗原決定基或決定子的抗體。

較佳地，此類測試抗體將使對照抗體與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S(或另一種CoV-S)抗原之結合減少在無測試抗體存在下觀測到的對照抗體之結合的至少約50%、至少約60%、至少約80%或至少約90%(例如約95%)。

亦可有利地採用簡單競爭分析，其中將測試抗體以飽和濃度施加至上面固定有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S (或另一種CoV-S)之表面。該簡單競爭分析中之表面較佳地係BIACORE®(GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA)晶片(或適於表面電漿子共振(「SPR」分析之其他介質)。量測結合SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之對照抗體與塗有COV-S之表面的結合。將此單獨對照抗體與含有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之表面之結合與在測試抗體存在下對照抗體之結合相比較。在測試抗體存在下對照抗體與含有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之表面的結合顯著減少表明，測試抗體與對照抗體識別實質上相同之抗原決定基，因此測試抗體與對照抗體「競爭」。使對照抗體之結合減少至少約20%或更高百分比、至少約40%、至少約50%、至少約70%或更高百分比之任何測試抗體均可視為與對照抗體結合至實質上相同之抗原決定基或決定子的抗體。較佳地，此類測試抗體將使對照抗體與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之結合減少至少約50%(例如至少約60%、至少約70%或更高百分比)。應瞭解，對照抗體與測試抗體之次序可逆轉；亦即，在競爭分析中，對照抗體可先結合至表面，且接著使測試抗體與該表面接觸。較佳地，使用下述「夾心型」結合分析。或者，先使對SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S抗原具有較高親和力的抗體結合至含有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S之表面，因為預期所觀察到的第二抗體之結合減少(假定該等抗體競爭)將具有較大量值。此類分析之其他實例提供於例如Saunal及Regenmortel, J . Immunol . Methods, 183:33-41 (1995)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中。

另外，具體言之，亦可使用基於西方墨點之分析來確定一種抗體是否與另一種抗體結合COV-S上之一或多個相同或重疊之抗原決定基或測試抗體所結合之抗原決定基。在此分析中，製備對應於抗體所結合之抗原，亦即CoV-S蛋白質的肽庫，其包含蛋白質之重疊部分，通常為10-25個、10-20個或10-15個胺基酸長。合成涵蓋CoV-S序列的此等不同重疊胺基酸肽且使其共價結合至PEPSPOTS ^TM硝化纖維膜(JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany)。接著，製備墨點且根據製造商之建議進行探測。

基本上，免疫墨點分析接著藉由螢光方式偵測庫中哪些肽結合至測試抗體且由此可鑑別抗原，亦即COV-S上之哪些殘基與測試抗體相互作用。(參見美國專利第7,935,340號，以引用之方式併入本文中)。

此項技術中已知各種抗原決定基定位技術。舉例而言，抗原及抗體之X射線共結晶學；NMR；SPR (例如在25℃或37℃下)；基於陣列之寡肽掃描(或「肽掃描分析」)；定點突變誘發(例如丙胺酸掃描)；突變誘發定位；氫-氘交換；噬菌體展示；及限制性蛋白水解係此項技術中熟知的所有抗原決定基定位技術(參見例如 Epitope Mapping Protocols: Second Edition, Methods in Molecular Biology, Mike Schutkowski及Ulrich Reineke編輯, 第2版, New York, NY: Humana Press (2009)；及 Epitope Mapping Protocols, Methods in Molecular Biology,Glenn Morris編輯, 第1版, New York, NY: Humana Press (1996)，兩者均以全文引用之方式併入本文中)。

與本文所描述之單株抗體結合實質上或基本上相同之抗原決定基的一或多種抗體之鑑別可使用多種可評估抗體競爭之免疫篩選分析中之任一者容易地確定，該等單株抗體例如為選自由以下組成之群的抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。多種此類分析係此項技術中常規地實踐且熟知的(參見例如1997年8月26日頒予之美國專利第5,660,827號，其以引用之方式併入本文中)。應理解，無論如何皆不需要確定本文所描述之抗體所結合之抗原決定基來鑑別與本文所描述之單株抗體結合至相同或實質上相同之抗原決定基的抗體。

舉例而言，當待檢查之測試抗體係自不同來源動物獲得，或甚至屬於不同Ig同型時，可採用簡單的競爭分析，其中將對照抗體(例如選自由以下組成之群的抗體中之一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)與測試抗體混合，且接著施加至含有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S中之任一者或兩者之檢體，已知其各自被選自由以下組成之群的抗體所結合：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。基於ELISA、放射免疫分析、西方墨點法及BIACORE®(GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA)分析之方案(如本文實例部分中所描述)適用於此類簡單競爭研究中。

在某些實施例中，該方法包含在施加至CoV-S抗原檢體之前，將對照抗體與不同量之測試抗體(例如以約1:1、1:2、1:10或約1:100之比率)預混合一段時間。在其他實施例中，對照抗體及不同量之測試抗體可在暴露於CoV-S抗原檢體期間分開添加且混合。只要經結合抗體可區別於游離抗體(例如藉由使用分離或洗滌技術除去未結合抗體)且對照抗體可區別於測試抗體(例如藉由使用物種特異性或同型特異性二次抗體或藉由用可偵測標記特異性標記對照抗體)，即可使用該方法確定測試抗體是否減少對照抗體與COV-S抗原之結合，表明測試抗體與對照抗體(例如選自由以下組成之群的抗體：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)識別實質上相同之抗原決定基。(經標記)對照抗體在完全不相關之抗體(不結合CoV-S之抗體)存在下之結合可充當對照高值。對照低值可藉由將經標記之對照抗體與相同但未標記之對照抗體一起培育來獲得，其中將發生競爭且減少經標記抗體之結合。在測試分析中，經標記抗體之反應性在測試抗體存在下顯著降低表明測試抗體識別實質上相同之抗原決定基，亦即，該測試抗體與經標記之對照抗體競爭。舉例而言，在約1:1或1:10與約1:100之間之任何比率的選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131組成之群的對照抗體、測試抗體下，使選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131組成之群的抗體中之任一者與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S抗原之結合減少至少約50%，諸如至少約60%或更佳至少約70%(例如約65-100%)的任何測試抗體被視為分別與選自由以下組成之群之抗體中之任一者結合至實質上相同或重疊之抗原決定基或決定子的抗體：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131。較佳地，此類測試抗體將使選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131組成之群的抗體中之任一者與SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S抗原中之至少一者，較佳地每一者之結合減少在無測試抗體存在下觀測到的選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131組成之群的抗體中之任一者之結合的較佳至少約50%、至少約60%、至少約80%或至少約90%(例如約95%)。此等方法可適合於鑑別及/或評價與其他對照抗體競爭之抗體。

亦可有利地採用簡單競爭分析，其中將測試抗體以飽和濃度施加至上面固定有SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S或兩者之表面。該簡單競爭分析中之表面較佳地屬於適於OCTET®及/或PROTEON®之介質。量測對照抗體(例如選自由以下組成之群之抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)與塗有CoV-S之表面的結合。將此單獨對照抗體與含有CoV-S之表面的結合與在測試抗體存在下對照抗體之結合相比較。在測試抗體存在下對照抗體與含有CoV-S之表面的結合顯著減少表明，測試抗體與對照抗體識別實質上相同之抗原決定基，因此測試抗體與對照抗體「競爭」。使對照抗體(諸如選自由以下組成之群的抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)與SARS-CoV-S及SARS-CoV-2-S抗原之結合減少至少約20%或更高百分比、至少約40%、至少約50%、至少約70%或更高百分比的任何測試抗體可被視為與對照抗體(例如選自由以下組成之群的抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)結合至實質上相同之抗原決定基決定子。較佳地，此類測試抗體將使對照抗體(例如選自由以下組成之群的抗體中之任一者：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131)與CoV-S抗原之結合減少至少約50%(例如至少約60%、至少約70%或更高百分比)。應瞭解，對照抗體與測試抗體之次序可逆轉；亦即，在競爭分析中，對照抗體可先結合至表面，且接著使測試抗體與該表面接觸。較佳地，先使對SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S具有較高親和力的抗體結合至含有CoV-S之表面，因為預期所觀察到的第二抗體之結合減少(假定該等抗體競爭)將具有較大量值。此類分析之其他實例提供於例如Saunal及Regenmortel, J . Immunol . Methods, 183:33-41 (1989)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中。

確定抗體、其抗原結合片段或抗體衍生物，例如本文中舉例說明之任何抗CoV-S抗體的親和力成熟抗體或抗原結合片段是否結合於以上所定義之抗原決定基區之一內可藉由熟習此項技術者已知之方式進行。在此類定位/表徵方法之另一個實例中，抗CoV-S抗體之抗原決定基區可藉由抗原決定基「足跡法」，使用對SARS-CoV-S及SARS-CoV-2-S蛋白質中暴露之胺/羧基進行之化學修飾來確定。此類足跡技術之一個具體實例係使用藉由質譜法偵測之氫-氘交換(「HXMS」)，其中發生受體與配體蛋白醯胺質子之氫/氘交換、結合及反交換，其中參與蛋白質結合之主鏈醯胺基團經保護以免於發生反交換且因此將保持氘化。此時，可藉由胃蛋白酶蛋白水解、快速微孔高效液相層析分離及/或電噴霧電離質譜法來鑑別相關區域(參見例如Ehring H., Analytical Biochemistry, 267(2):252-259 (1999)；及Engen, J. R. & Smith, D. L., Anal. Chem., 73:256A-265A (2001))。適合抗原決定基鑑別技術之另一實例係核磁共振抗原決定基定位(「NMR」)，其中通常將在游離抗原及抗原與抗原結合肽(諸如抗體)之複合物的二維NMR光譜中信號之位置相比較。抗原通常經 ¹⁵N同位素選擇性標記，使得在NMR光譜中僅觀察到對應於抗原之信號且觀察不到來自抗原結合肽之信號。與游離抗原之光譜比較，源自於涉及與抗原結合肽之相互作用之胺基酸的抗原信號在複合物光譜中通常會移位，且可以該方式鑑別涉及結合之胺基酸。參見例如 Ernst Schering Res. Found. Workshop,(44):149-67 (2004)；Huang等人, J. Mol. Biol., 281(1):61-67 (1998)；以及Saito及Patterson, Methods,9(3):516-24 (1996)。抗原決定基定位/表徵亦可使用質譜(「MS」)法執行(參見例如Downard, J. Mass Spectrom., 35(4):493-503 (2000)；以及Kiselar及Downard, Anal. Chem., 71(9):1792-801 (1999))。

蛋白酶消化技術亦可用於抗原決定基定位及鑑別之情形。抗原決定子相關區域/序列可藉由蛋白酶消化，例如藉由使用約1:50比率的胰蛋白酶比SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S，在37℃及pH7-8下消化隔夜(「o/n」)，隨後使用質譜(「MS」)分析鑑別肽來確定。隨後，受抗CoV-S抗體保護以免胰蛋白酶裂解的肽可藉由比較經歷胰蛋白酶消化之檢體以及與抗體一起培育且隨後經例如胰蛋白酶消化之檢體(由此揭露該抗體之足跡)來鑑別。其他酶，如胰凝乳蛋白酶或胃蛋白酶，亦可用於類似抗原決定基表徵方法中。另外，酶消化可提供一種用於分析在CoV-S結合多肽之情形下潛在抗原決定子序列是否在CoV-S之區域內的快速方法。若多肽未經歷表面暴露，則其很可能在免疫原性/抗原性方面不相關(關於類似技術之論述，參見例如Manca, Ann. Ist. Super. Sanità.,27(1):15-9 (1991))。

定點突變誘發係可用於表徵結合抗原決定基之另一種技術。舉例而言，在「丙胺酸掃描」定點突變誘發(例如又稱為丙胺酸掃描、丙胺酸掃描突變誘發、丙胺酸掃描突變、組合丙胺酸掃描或產生丙胺酸點突變)中，經由諸如直接肽或蛋白質合成、定點突變誘發、GENEART™ Mutagenesis Service(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA U.S.A.)或鳥槍突變誘發之類方法，用丙胺酸殘基(或在野生型序列中存在丙胺酸情況下，使用另一個殘基，諸如纈胺酸)置換蛋白質區段內的每個殘基。由此，使用此技術產生該分子之一系列單點突變體；產生的突變體之數量等於該分子中殘基之數量，每個殘基係一次一個，經單一丙胺酸殘基置換。由於丙胺酸的體積不大、具化學惰性之甲基官能基可模擬許多其他胺基酸可能具有的二級結構偏好，故一般使用丙胺酸置換天然(野生型)殘基。隨後，可使用諸如但不限於SPR結合實驗之類方法，量測用丙胺酸置換天然殘基對丙胺酸掃描突變體與其結合搭配物之結合親和力所具有的影響。若突變導致結合親和力顯著降低，則突變殘基很可能參與結合。對結構抗原決定基具有特異性之單株抗體(亦即，不結合未摺疊蛋白質之抗體)可用作結合親和力實驗之陽性對照以驗證丙胺酸置換不會影響蛋白質之總體三級結構(因為蛋白質總體摺疊之變化可能間接影響結合且由此產生假陽性結果)。參見例如Clackson及Wells, Science, 267:383-386 (1995)；Weiss等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(16):8950-8954 (2000)；及Wells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93:1-6 (1996)。實例5鑑別出CoV-S中與本文所揭示之抗CoV-S抗體特異性相互作用的特定抗原決定基或殘基。

電子顯微法亦可用於抗原決定基「足跡法」。舉例而言，Wang等人, Nature, 355:275-278(1992)使用低溫電子顯微法、三維影像重建及X射線結晶學之協調應用來確定Fab片段在天然豇豆嵌紋病毒(cowpea mosaic virus)之衣殼表面上的物理足跡。

用於抗原決定基評價的其他形式之「無標記」分析包括SPR(在商業上以BIACORE®系統銷售，GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA)及反射干涉光譜法(reflectometric interference spectroscopy，「RifS」)(參見例如Fagerstam等人, Journal of Molecular Recognition,3:208-14 (1990)；Nice等人, J. Chromatogr., 646:159-168 (1993)；Leipert等人, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3308-3311 (1998)；Kroger等人, Biosensors and Bioelectronics,17:937-944 (2002))。

表述「構架區」或「FR」係指在抗體輕鏈及重鏈之可變區內的一或多個構架區(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第4版, Bethesda, MD: U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (1987))。此等表述包括插入在抗體輕鏈及重鏈之可變區內之CDR之間的該等胺基酸序列區。

術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C末端區。「Fc區」可為天然序列Fc區或變異Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈Fc區的邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230至其羧基末端延伸。Fc區中之殘基編號係如在Kabat中EU索引之編號。Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Bethesda, MD: U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (1991)。免疫球蛋白之Fc區一般包含兩個恆定域：CH2及CH3。

術語「Fc受體」或「FcR」描述結合至抗體Fc區之受體。較佳的FcR為天然序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類之受體，包括對偶基因變異體及此等受體之替代剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，其具有主要在細胞質域方面不同的類似胺基酸序列。FcR評述於Ravetch及Kinet, Ann. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods,4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995)中。「FcR」亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人, J . Immunol ., 117:587 (1976)；及Kim等人, J . Immunol ., 24:249 (1994))，且主要用於調節及/或延長循環中抗體之半衰期。就所揭示之抗CoV-S抗體係無糖基化的而言，根據表現系統及/或序列，預期主題抗體結合FcRn受體，但不結合(或最低限度地結合)Fcγ受體。

「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之至少一種效應功能。例示性「效應功能」包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性(「CDC」)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(「ADCC」)；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如B細胞受體(「BCR」))等。此類效應功能一般需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合且可使用此項技術中已知用於評價此類抗體效應功能之各種分析評估。

「天然序列Fc區」包含與自然界中所發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。「變異Fc區」包含因至少一個胺基酸修飾而不同於天然序列Fc區，但保留天然序列Fc區之至少一種效應功能的胺基酸序列。較佳地，變異Fc區相較於天然序列Fc區或相較於親本多肽之Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如在天然序列Fc區中或在親本多肽之Fc區中有約一個至約十個胺基酸取代，且較佳有約一個至約五個胺基酸取代。本文中之變異Fc區較佳地與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約80%序列一致性，且最佳與其具有至少約90%序列一致性，更佳地與其具有至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性。

在一些實施例中，本發明之抗體或抗原結合抗體片段的Fc區可結合至Fc受體(FcR)。FcR可為但不限於Fcγ受體(FcgR)、FcgRI、FcgRIIA、FcgRIIB1、FcgRIIB2、FcgRIIIA、FcgRIIIB、Fcε受體(FceR)、FceRI、FceRII、Fcα受體(FcaR)、FcaRI、Fcα/μ受體(Fca/mR)或新生兒Fc受體(FcRn)。Fc可為IgM、IgD、IgG、IgE或IgA同型。IgG同型可為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。

已知Fc區中之某些胺基酸修飾可調節Ab效應功能及特性，諸如但不限於抗體依賴性細胞之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)及半衰期(Wang X.等人, Protein Cell. 2018年1月; 9(1): 63-73；Dall'Acqua W. F.等人, J Biol Chem. 2006年8月18日;281(33):23514-24. Epub 2006年6月21日；Monnet C.等人, Front Immunol. 2015年2月4日;6:39. doi: 10.3389/fimmu.2015.00039. eCollection 2015)。突變可為對稱或不對稱的。在某些情況下，含具有一或多個不對稱突變之Fc區(亦即，兩個Fc區不一致)的抗體可提供較佳的功能，諸如ADCC (Liu Z.等人, J Biol Chem. 2014年2月7日; 289(6): 3571-3590)。

本文所揭示之抗體可變區序列中之任一者均可與野生型(WT) Fc或變異Fc組合使用。在特定實施例中，可使用選自表 9中所描述之Fc序列的Fc。本文所揭示之可變區序列中的任一者可與包括表 9中所提供之Fc變異體中之任一者在內的任何適當Fc組合使用以形成本發明之抗體或抗原結合抗體片段。在各Fc之C末端之離胺酸(K)可存在或不存在。

IgG1型Fc視情況可包含一或多個胺基酸取代。此類取代可包括例如N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、G236-deleted、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、P331S、F243L、R292P、Y300L、V305I、P396L、S239D、I332E、S298A、E333A、K334A、L234Y、L235Q、G236W、S239M、H268D、D270E、K326D、A330M、K334E、G236A、K326W、S239D、E333S、S267E、H268F、S324T、E345R、E430G、S440Y、M428L、N434S、L328F、M252Y、S254T、T256E及/或其任何組合(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引) (Dall'Acqua W. F.等人, J Biol Chem. 2006年8月18日;281(33):23514-24. Epub 2006年6月21日；Wang X.等人, Protein Cell. 2018年1月; 9(1): 63-73)，或例如N434A、Q438R、S440E、L432D、N434L及/或其任何組合(殘基編號係根據EU編號)。Fc區可進一步包含一或多個額外胺基酸取代。此類取代可包括但不限於A330L、L234F、L235E、P3318及/或其任何組合(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。IgG1型Fc之具體例示性取代組合包括但不限於：M252Y、S254T及T256E(「YTE」變異體)；M428L及N434A(「LA」變異體)；M428L及N434S(「LS」變異體)；M428L、N434A、Q438R及S440E(「LA-RE」變異體)；L432D及N434L(「DEL」變異體)；以及L234A、L235A、L432D及N434L(「LALA-DEL」變異體)(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。在特定實施例中，IgG1型Fc變異體可包含SEQ ID NO:411、412、413、414、415、416或417之胺基酸序列。在一個實施例中，Fc變異體係LA變異體且包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列。

當Ab係IgG2時，Fc區視情況可包含一或多個胺基酸取代。此類取代可包括但不限於P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E及/或其任何組合(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。Fc區視情況可進一步包含一或多個額外胺基酸取代。此類取代可包括但不限於M252Y、S254T、T256E及/或其任何組合(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。

IgG3型Fc區視情況可包含一或多個胺基酸取代。此類取代可包括但不限於E235Y (殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。

IgG4型Fc區視情況可包含一或多個胺基酸取代。此類取代可包括但不限於E233P、F234V、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及/或其任何組合(殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。該取代可例如為S228P (殘基編號係根據如Kabat中之EU索引)。

在一些情況下，人類樣Fc區之聚糖可經工程改造以改變效應功能(例如參見Li T.等人, Proc Natl Acad Sci U S A.2017年3月28日;114(13):3485-3490. doi: 10.1073/pnas.1702173114. Epub 2017年3月13日)。

如本文所使用，「經分離」之抗體係指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體。在一些實施例中，經分離抗體實質上不含其他非預期之細胞物質及/或化學物質。

如本文所使用，「特異性結合(specific binding)」或「特異性地結合(specifically binds)」意思指，抗體或其抗原結合部分與抗原之相互作用取決於特定結構(例如抗原決定子或抗原決定基)之存在。舉例而言，抗體或其抗原結合部分結合至特定蛋白質，而非一般蛋白質。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分特異性結合目標，例如SARS-CoV-S及/或SARS-CoV-S-2。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分特異性結合至多於一種冠狀病毒棘蛋白，例如SARS-CoV-S之棘蛋白及SARS-CoV-2-S之棘蛋白。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分例如經由保守抗原決定基接合而特異性結合至兩種不同但相關的抗原，例如SARS-CoV1-S之棘蛋白及SARS-CoV2-S之棘蛋白。 B. 對 CoV-S 具有結合活性之抗 CoV-S 抗體及其結合片段

CoV-S係指冠狀病毒之S蛋白質，其在病毒粒子之表面上作為結構蛋白表現。如先前所提及，S蛋白質在冠狀病毒結合至宿主細胞上之受體方面起到重要作用且決定宿主趨向性(Zhu Z.等人, Infect Genet Evol. 2018年7月;61:183-184)。SARS-CoV及SARS-CoV-2經由S蛋白質之受體結合域(RBD)結合至宿主細胞之血管收縮素轉化酶2(ACE2.)且使用ACE2作為進入宿主細胞之受體(Ge X.Y.等人, Nature. 2013年11月28日;503(7477):535-8. doi: 10.1038/nature12711. Epub 2013年10月30日；Hoffmann M.等人, Cell. 2020年3月4日. pii: S0092-8674(20)30229-4)。SARS-CoV亦可使用CD209L(又稱為L-SIGN)作為替代性受體(Jeffers S. A.等人, Proc Natl Acad Sci U S A.2004年11月2日;101(44):15748-53. Epub 2004年10月20日)。MERS-CoV經由S蛋白質之不同RBD結合宿主細胞之二肽基肽酶4 (「DPP4」，亦稱為CD26)。冠狀病毒之細胞進入不僅取決於S蛋白質與宿主細胞受體之結合，而且通常亦取決於宿主細胞蛋白酶對S蛋白質之激活，且近來發現，SARS-CoV-2使用絲胺酸蛋白酶TMPRSS2進行S蛋白質之激活且接著使用ACE2實現進入(Wu A.等人, Cell Host Microbe. 2020年3月11日;27(3):325-328；Hoffmann M.等人, Cell. 2020年3月4日. pii: S0092-8674(20)30229-4)。

SARS-CoV之S蛋白質稱為SARS-CoV-S且可例如包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列(1288個胺基酸)。SARS-CoV-2之S蛋白質稱為SARS-CoV-2-S且可例如包含SEQ ID NO:403之胺基酸序列(1273個胺基酸)。

本發明提供特異性結合至CoV之例示性抗體及抗原結合抗體片段，其中此等抗體及抗原結合抗體片段中之至少一些特異性結合至SARS-CoV-2-S及/或SARS-CoV-2-S。歸因於不同CoV物種之間的序列相似性，本發明之此類抗體或抗原結合抗體片段亦可與其他CoV物種之S蛋白質交叉反應。

本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的例示性CoV之S蛋白質包括例如：蝙蝠SARS CoV (GenBank寄存編號FJ211859)、SARS CoV (GenBank寄存編號FJ211860)、BtSARS.HKU3.1 (GenBank寄存編號DQ022305)、BtSARS.HKU3.2 (GenBank寄存編號DQ084199)、BtSARS.HKU3.3 (GenBank寄存編號DQ084200)、BtSARS.Rm1 (GenBank寄存編號DQ412043)、BtCoV.279.2005 (GenBank寄存編號DQ648857)、BtSARS.Rf1 (GenBank寄存編號DQ412042)、BtCoV.273.2005 (GenBank寄存編號DQ648856)、BtSARS.Rp3 (GenBank寄存編號DQ071615)、SARS CoV.A022 (GenBank寄存編號AY686863)、SARSCoV.CUHK-W1 (GenBank寄存編號AY278554)、SARSCoV.GDO1 (GenBank寄存編號AY278489)、SARSCoV.HC.SZ.61.03 (GenBank寄存編號AY515512)、SARSCoV.SZ16 (GenBank寄存編號AY304488)、SARSCoV.Urbani (GenBank寄存編號AY278741)、SARSCoV.civet010 (GenBank寄存編號AY572035)或SARSCoV.MA.15 (GenBank寄存編號DQ497008)、Rs SHC014 (GenBank®寄存編號KC881005)、Rs3367 (GenBank®寄存編號KC881006)、WiV1 S (GenBank®寄存編號KC881007)。

在一些實施例中，本文所提供之抗體及抗原結合抗體片段亦可結合至且中和現有的蝙蝠CoV或先前出現的蝙蝠CoV。具有此類結合及/或中和能力之抗體及抗原結合抗體片段將特別適用於未來可能由動物儲主(如蝙蝠)溢出引起的大流行病。實際上，經顯示，ADI-55688、ADI-55689、ADI-55993、ADI-5600、ADI-56046、ADI-55690、ADI-56010及ADI-55951可中和真實的蝙蝠冠狀病毒WIV1 (參見Wec A.等人, Science. 2020年6月15日的圖3E ;eabc7424. doi: 10.1126/science.abc7424)。

或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可結合，例如特異性結合並中和先前出現的來自其他物種(例如蝙蝠)之冠狀病毒的S蛋白質。

又或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的CoV之S蛋白質可包括例如中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Riyadh_2_2012 (GenBank寄存編號KF600652.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_18_2013 (GenBank寄存編號KF600651.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_17_2013 (GenBank寄存編號KF600647.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_15_2013 (GenBank寄存編號KF600645.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_16_2013 (GenBank寄存編號KF600644.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_21_2013 (GenBank寄存編號KF600634)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_19_2013 (GenBank寄存編號KF600632)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Buraidah_1_2013 (GenBank寄存編號KF600630.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Hafr-Al-Batin_1_2013 (GenBank寄存編號KF600628.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_12_2013 (GenBank寄存編號KF600627.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Bisha_1_2012 (GenBank寄存編號KF600620.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Riyadh_3_2013 (GenBank寄存編號KF600613.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Riyadh_1_2012 (GenBank寄存編號KF600612.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_3_2013 (GenBank寄存編號KF186565.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_1_2013 (GenBank寄存編號KF186567.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_2_2013 (GenBank寄存編號KF186566.1)、中東呼吸症候群冠狀病毒分離株Al-Hasa_4_2013 (GenBank寄存編號KF186564.1) 、中東呼吸症候群冠狀病毒(GenBank寄存編號KF192507.1)、β冠狀病毒England 1-N1 (GenBank寄存編號NC_019843)、MERS-CoV_SA-N1 (GenBank寄存編號KC667074)、中東呼吸症候群冠狀病毒之以下分離株(GenBank寄存編號：KF600656.1、GenBank寄存編號：KF600655.1、GenBank寄存編號：KF600654.1、GenBank寄存編號：KF600649.1、GenBank寄存編號：KF600648.1、GenBank寄存編號：KF600646.1、GenBank寄存編號：KF600643.1、GenBank寄存編號：KF600642.1、GenBank寄存編號：KF600640.1、GenBank寄存編號：KF600639.1、GenBank寄存編號：KF600638.1、GenBank寄存編號：KF600637.1、GenBank寄存編號：KF600636.1、GenBank寄存編號：KF600635.1、GenBank寄存編號：KF600631.1、GenBank寄存編號：KF600626.1、GenBank寄存編號：KF600625.1、GenBank寄存編號：KF600624.1、GenBank寄存編號：KF600623.1、GenBank寄存編號：KF600622.1、GenBank寄存編號：KF600621.1、GenBank寄存編號：KF600619.1、GenBank寄存編號：KF600618.1、GenBank寄存編號：KF600616.1、GenBank寄存編號：KF600615.1、GenBank寄存編號：KF600614.1、GenBank寄存編號：KF600641.1、GenBank寄存編號：KF600633.1、GenBank寄存編號：KF600629.1、GenBank寄存編號：KF600617.1)、祖魯棕蝠冠狀病毒(Coronavirus Neoromicia) /PML-PHE1/RSA/2011 GenBank寄存編號：KC869678.2、蝙蝠冠狀病毒Taper/CII_KSA_287/Bisha/Saudi Arabia/GenBank寄存編號：KF493885.1、蝙蝠冠狀病毒Rhhar/CII_KSA_003/Bisha/Saudi Arabia/2013 GenBank寄存編號：KF493888.1、蝙蝠冠狀病毒Pikuh/CII_KSA_001/Riyadh/Saudi Arabia/2013 GenBank寄存編號：KF493887.1、蝙蝠冠狀病毒Rhhar/CII_KSA_002/Bisha/Saudi Arabia/2013 GenBank寄存編號：KF493886.1、蝙蝠冠狀病毒Rhhar/CII_KSA_004/Bisha/Saudi Arabia/2013 GenBank寄存編號：KF493884.1、BtCoV.HKU4.2 (GenBank寄存編號EF065506)、BtCoV.HKU4.1 (GenBank寄存編號NC_009019)、BtCoV.HKU4.3 (GenBank寄存編號EF065507)、BtCoV.HKU4.4 (GenBank寄存編號EF065508)、BtCoV 133.2005 (GenBank寄存編號NC 008315)、BtCoV.HKU5.5 (GenBank寄存編號EF065512); BtCoV.HKU5.1 (GenBank寄存編號NC_009020)、BtCoV.HKU5.2 (GenBank寄存編號EF065510)、BtCoV.HKU5.3 (GenBank寄存編號EF065511)、人類β冠狀病毒2c Jordan-N3/2012 (GenBank寄存編號KC776174.1；人類β冠狀病毒2c EMC/2012 (GenBank寄存編號JX869059.2)、家蝠屬蝙蝠冠狀病毒HKU5分離株(GenBank寄存編號：KC522089.1、GenBank寄存編號：KC522088.1、GenBank寄存編號：KC522087.1、GenBank寄存編號：KC522086.1、GenBank寄存編號：KC522085.1、GenBank寄存編號：KC522084.1、GenBank寄存編號：KC522083.1、GenBank寄存編號：KC522082.1、GenBank寄存編號：KC522081.1、GenBank寄存編號：KC522080.1、GenBank寄存編號：KC522079.1、GenBank寄存編號：KC522078.1、GenBank寄存編號：KC522077.1、GenBank寄存編號：KC522076.1、GenBank寄存編號：KC522075.1、GenBank寄存編號：KC522104.1、GenBank寄存編號：KC522104.1、GenBank寄存編號：KC522103.1、GenBank寄存編號：KC522102.1、GenBank寄存編號：KC522101.1、GenBank寄存編號：KC522100.1、GenBank寄存編號：KC522099.1、GenBank寄存編號：KC522098.1、GenBank寄存編號：KC522097.1、GenBank寄存編號：KC522096.1、GenBank寄存編號：KC522095.1、GenBank寄存編號：KC522094.1、GenBank寄存編號：KC522093.1、GenBank寄存編號：KC522092.1、GenBank寄存編號：KC522091.1、GenBank寄存編號：KC522090.1、GenBank寄存編號：KC522119.1 GenBank寄存編號：KC522118.1 GenBank寄存編號：KC522117.1 GenBank寄存編號：KC522116.1 GenBank寄存編號：KC522115.1 GenBank寄存編號：KC522114.1 GenBank寄存編號：KC522113.1 GenBank寄存編號：KC522112.1 GenBank寄存編號：KC522111.1 GenBank寄存編號：KC522110.1 GenBank寄存編號：KC522109.1 GenBank寄存編號：KC522108.1、GenBank寄存編號：KC522107.1、GenBank寄存編號：KC522106.1、GenBank寄存編號：KC522105.1)、家蝠屬蝙蝠冠狀病毒HKU4分離株(GenBank寄存編號：KC522048.1、GenBank寄存編號：KC522047.1、GenBank寄存編號：KC522046.1、GenBank寄存編號：KC522045.1、GenBank寄存編號：KC522044.1、GenBank寄存編號：KC522043.1、GenBank寄存編號：KC522042.1、GenBank寄存編號：KC522041.1、GenBank寄存編號：KC522040.1 GenBank寄存編號：KC522039.1、GenBank寄存編號：KC522038.1、GenBank寄存編號：KC522037.1、GenBank寄存編號：KC522036.1、GenBank寄存編號：KC522048.1 GenBank寄存編號：KC522047.1 GenBank寄存編號：KC522046.1 GenBank寄存編號：KC522045.1 GenBank寄存編號：KC522044.1 GenBank寄存編號：KC522043.1 GenBank寄存編號：KC522042.1 GenBank寄存編號：KC522041.1 GenBank寄存編號：KC522040.1、GenBank寄存編號：KC522039.1 GenBank寄存編號：KC522038.1 GenBank寄存編號：KC522037.1 GenBank寄存編號：KC522036.1、GenBank寄存編號：KC522061.1 GenBank寄存編號：KC522060.1 GenBank寄存編號：KC522059.1 GenBank寄存編號：KC522058.1 GenBank寄存編號：KC522057.1 GenBank寄存編號：KC522056.1 GenBank寄存編號：KC522055.1 GenBank寄存編號：KC522054.1 GenBank寄存編號：KC522053.1 GenBank寄存編號：KC522052.1 GenBank寄存編號：KC522051.1 GenBank寄存編號：KC522050.1 GenBank寄存編號：KC522049.1 GenBank寄存編號：KC522074.1、GenBank寄存編號：KC522073.1 GenBank寄存編號：KC522072.1 GenBank寄存編號：KC522071.1 GenBank寄存編號：KC522070.1 GenBank寄存編號：KC522069.1 GenBank寄存編號：KC522068.1 GenBank寄存編號：KC522067.1、GenBank寄存編號：KC522066.1 GenBank寄存編號：KC522065.1 GenBank寄存編號：KC522064.1、GenBank寄存編號：KC522063.1或GenBank寄存編號：KC522062.1。

或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的CoV之S蛋白質可包括例如FCov.FIPV.79.1146.VR.2202 (GenBank寄存編號NV_007025)、傳染性胃腸炎病毒(TGEV) (GenBank寄存編號NC_002306；GenBank寄存編號Q811789.2；GenBank寄存編號DQ811786.2；GenBank寄存編號DQ811788.1；GenBank寄存編號DQ811785.1；GenBank寄存編號X52157.1；GenBank寄存編號AJ011482.1；GenBank寄存編號KC962433.1；GenBank寄存編號AJ271965.2；GenBank寄存編號JQ693060.1；GenBank寄存編號KC609371.1；GenBank寄存編號JQ693060.1；GenBank寄存編號JQ693059.1；GenBank寄存編號JQ693058.1；GenBank寄存編號JQ693057.1；GenBank寄存編號JQ693052.1；GenBank寄存編號JQ693051.1；GenBank寄存編號JQ693050.1)或豬繁殖與呼吸症候群病毒(PRRSV) (GenBank寄存編號NC_001961.1；GenBank寄存編號DQ811787)。

或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的CoV之S蛋白質可包括例如BtCoV.1A.AFCD62 (GenBank寄存編號NC_010437)、BtCoV.1B.AFCD307 (GenBank寄存編號NC_010436)、BtCov.HKU8.AFCD77 (GenBank寄存編號NC_010438)、BtCoV.512.2005 (GenBank寄存編號DQ648858)、豬流行性腹瀉病毒PEDV.CV777 (GenBank寄存編號NC_003436、GenBank寄存編號DQ355224.1、GenBank寄存編號DQ355223.1、GenBank寄存編號DQ355221.1、GenBank寄存編號JN601062.1、GenBank寄存編號N601061.1、GenBank寄存編號JN601060.1、GenBank寄存編號JN601059.1、GenBank寄存編號JN601058.1、GenBank寄存編號JN601057.1、GenBank寄存編號JN601056.1、GenBank寄存編號JN601055.1、GenBank寄存編號JN601054.1、GenBank寄存編號JN601053.1、GenBank寄存編號JN601052.1、GenBank寄存編號JN400902.1、GenBank寄存編號JN547395.1、GenBank寄存編號FJ687473.1、GenBank寄存編號FJ687472.1、GenBank寄存編號FJ687471.1、GenBank寄存編號FJ687470.1、GenBank寄存編號FJ687469.1、GenBank寄存編號FJ687468.1、GenBank寄存編號FJ687467.1、GenBank寄存編號FJ687466.1、GenBank寄存編號FJ687465.1、GenBank寄存編號FJ687464.1、GenBank寄存編號FJ687463.1、GenBank寄存編號FJ687462.1、GenBank寄存編號FJ687461.1、GenBank寄存編號FJ687460.1、GenBank寄存編號FJ687459.1、GenBank寄存編號FJ687458.1、GenBank寄存編號FJ687457.1、GenBank寄存編號FJ687456.1、GenBank寄存編號FJ687455.1、GenBank寄存編號FJ687454.1、GenBank寄存編號FJ687453 GenBank寄存編號FJ687452.1、GenBank寄存編號FJ687451.1、GenBank寄存編號FJ687450.1、GenBank寄存編號FJ687449.1、GenBank寄存編號AF500215.1、GenBank寄存編號KF476061.1、GenBank寄存編號KF476060.1、GenBank寄存編號KF476059.1、GenBank寄存編號KF476058.1、GenBank寄存編號KF476057.1、GenBank寄存編號KF476056.1、GenBank寄存編號KF476055.1、GenBank寄存編號KF476054.1、GenBank寄存編號KF476053.1、GenBank寄存編號KF476052.1、GenBank寄存編號KF476051.1、GenBank寄存編號KF476050.1、GenBank寄存編號KF476049.1、GenBank寄存編號KF476048.1、GenBank寄存編號KF177258.1、GenBank寄存編號KF177257.1、GenBank寄存編號KF177256.1、GenBank寄存編號KF177255.1)、HCoV.229E (GenBank寄存編號NC_002645)、HCoV.NL63.Amsterdam.I (GenBank寄存編號NC_005831)、BtCoV.HKU2.HK.298.2006 (GenBank寄存編號EF203066)、BtCoV.HKU2.HK.33.2006 (GenBank寄存編號EF203067)、BtCoV.HKU2.HK.46.2006 (GenBank寄存編號EF203065)或BtCoV.HKU2.GD.430.2006 (GenBank寄存編號EF203064)。

或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的CoV之S蛋白質可包括例如HCoV.HKU1.C.N5 (GenBank寄存編號DQ339101)、MHV.A59 (GenBank寄存編號NC 001846)、PHEV.VW572 (GenBank寄存編號NC 007732)、HCoV.OC43.ATCC.VR.759 (GenBank寄存編號NC_005147)或牛腸道冠狀病毒(BCoV.ENT) (GenBank寄存編號NC_003045)。

或者，本發明之抗體或抗原結合抗體片段可特異性結合的CoV之S蛋白質可包括例如BtCoV.HKU9.2 (GenBank寄存編號EF065514)、BtCoV.HKU9.1 (GenBank寄存編號NC_009021)、BtCoV.HkU9.3 (GenBank寄存編號EF065515)或BtCoV.HKU9.4 (GenBank寄存編號EF065516)。

在一些情況下，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段以下述解離常數(KD)結合至CoV-S (例如SARS-CoV-S及/或SARS-CoV-2-S，及/或上文所列之CoV S蛋白質中之任一者)：(i) 100 nM或更低；(ii)約10 nM或更低；(iii)約1 nM或更低；(iv)約100 pM或更低；(v)約10 pM或更低；(vi)約1 pM或更低；或(vii)約0.1 pM或更低。

本發明提供結合CoV-S (包括人類CoV-S)之例示性抗體或其抗原結合片段，其視情況可為親和力成熟的。結合CoV-S之其他抗體或其抗原結合片段，包括具有不同CDR及抗原決定基特異性者，可使用本說明書之揭示內容且使用此項技術中一般已知的方法獲得。此類抗體及其抗原結合片段在活體內拮抗CoV-S之生物作用且因此可用於治療或預防COV-S相關病況，包括尤其冠狀病毒感染。在較佳實施例中，根據本發明之抗體或其抗原結合片段包含本文所描述之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段的一或多個CDR、V _L鏈及/或V _H鏈。

在一些實施例中，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段將干擾、阻斷、減弱或調節COV-S與其在宿主細胞上之受體(例如ACE2、CD209L、L-SIGN、DPP4或CD26)或宿主細胞上激活S蛋白質之蛋白質(例如TMPRSS2)之間的相互作用。若S蛋白質與其受體之結合受阻斷或減少，則可禁止CoV病毒粒子進入細胞，亦即，防止對其他細胞之感染。另外，若防止S導致結合至激活S蛋白質之蛋白質，則S蛋白質將不會被活化且因此經由受體進入宿主細胞可減少，亦即，防止對其他細胞之感染。

在一些情況下，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段係「中和」抗體，例如其實質上或完全防止CoV-S與宿主受體或激活性蛋白之特異性相互作用。因此，CoV病毒粒子可實質上或完全地被宿主免疫細胞，諸如吞噬細胞，經由例如Fc受體介導之吞噬作用或由於病毒粒子在細胞外部之時間增加引起的單純吞噬作用來清除。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段例如藉由以防止CoV-S特異性結合至其在宿主細胞上之受體或激活性蛋白的位置及/或方式保持結合至CoV-S來中和CoV-S。因此，可實質上或完全地防止CoV病毒粒子進入細胞，亦即，防止對其他細胞之感染。在某些實施例中，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段在活體外中和CoV(例如SARS-CoV及/或SARS-COV-2)，如藉由本文實例中所描述之中和分析中的任一者所量測，其IC50為約100 nM或更低、約50 nM或更低、約20 nM或更低、約10 nM或更低、約5 nM或更低、約2 nM或更低、約1 nM或更低、約500 pM或更低、約200 pM或更低、約100 pM或更低、約50 pM或更低、約20 pM或更低、約10 pM或更低、約5 pM或更低、約2 pM或更低、或約1 pM或更低，或其IC50為約5 µg/mL或更低、約4.5 µg/mL、約4 µg/mL、約3.5 µg/mL、約3 µg/mL、約2.5 µg/mL、約2 µg/mL或更低、約1.5 µg/mL或更低、約1 µg/mL或更低、約500 ng/mL或更低、約500 ng/mL或更低、約400 ng/mL或更低、約200 ng/mL或更低、約100 ng/mL或更低、約50 ng/mL或更低、約20 ng/mL或更低、約10 ng/mL或更低、約5 ng/mL或更低、約2 ng/mL或更低、或約1 ng/mL或更低、或約0.6 ng/mL或更低、或約0.1 ng/mL至約5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約4.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約4 µg/mL、約0.5 ng/mL至約3.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約3 µg/mL、約0.5 ng/mL至約2.5 µg/mL、約0.5 ng/mL至約2 µg/mL、約1 ng/mL至約2 µg/mL、約1 ng/mL至約1.5 µg/mL、約100 ng/mL至約1.1 µg/mL、約100 ng/mL至約1 µg/mL、約100 ng/mL至約500 ng/mL、約400 ng/mL至約1.1 µg/mL、約300 ng/mL至約1.1 µg/mL、約250 ng/mL至約1.1 µg/mL、約200 ng/mL至約1.1 µg/mL。在另一個實施例中，經分離之抗體或抗原結合抗體片段可中和SARS-CoV及/或SARS-CoV-2，其IC90為約10 µg/mL或更低，其IC90為約1至約10 µg/mL，其IC90為約2至約10 µg/mL，其IC90為約3至約10 µg/mL，其IC90為約5至10 µg/mL，其IC90為約7至10 µg/mL，其IC90為約8至10 µg/mL，其IC90為約9至10 µg/mL，其IC90為約10 µg/mL、9 µg/mL、8 µg/mL、7 µg/mL、6 µg/mL或5 µg/mL。

在一些情況下，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段或其混合液當投與感染冠狀病毒之宿主或易感染冠狀病毒者，諸如健康護理工作人員時，可促進宿主中針對冠狀病毒之中和反應，該中和反應足以允許宿主能夠產生有效的細胞介導之針對病毒的免疫反應，例如T細胞介導或細胞介素介導的針對冠狀病毒之免疫反應，及/或使宿主對其他治療方法，諸如藥物、抗病毒劑或其他生物試劑更具反應性。

如所提及，根據本發明之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段具有多種用途。舉例而言，主題抗體及片段可用於防治性或治療性應用，以及在結合分析中用於診斷。主題抗CoV-S抗體或其抗原結合片段可用於CoV-S，尤其是人類CoV-S或其配體之親和純化且可用於篩選分析中以鑑別CoV-S活性之其他拮抗劑。一些抗體或其抗原結合片段可用於抑制CoV-S與其在宿主細胞上之受體(例如ACE2、CD209L、L-SIGN、DPP4或CD26)或宿主細胞上激活S蛋白質之蛋白質(例如TMPRSS2)的結合或抑制COV-S介導之活性及/或生物作用。

如本文所使用，術語「與COV-S相關之一或多種生物作用」係指由COV-S介導、誘導或以其他方式可歸因於COV-S之任何生物作用，例如結合特性、功能特性及具有生物意義之其他特性。COV-S之非限制性例示性生物作用包括COV-S與其在宿主細胞上之受體(例如ACE2、CD209L、L-SIGN、DPP4或CD26)或宿主細胞上激活S蛋白質之蛋白質(例如TMPRSS2)的結合、活化宿主細胞以允許病毒進入、由CoV進入免疫細胞(例如經由一或多個CoV抗原呈現於宿主細胞之MHC分子上)引起之免疫細胞活化及由此引起的發炎。主題抗CoV-S抗體能夠抑制此等例示性CoV-S生物活性中之一者、其組合或全部。舉例而言，本文所提供之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段可中和CoV病毒粒子或降低CoV病毒粒子之感染性。

根據本發明之抗體或其抗原結合片段可用於多種治療應用。舉例而言，在一些實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段可用於治療與CoV-S相關之病況，諸如但不限於與CoV感染相關之症狀。CoV可為任何CoV，包括SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-229E及HCoV-NL63，且亦可為上文所列CoV物種中之任一者。

CoV感染相關之症狀的具體實例係發熱、咳嗽、乾咳、呼吸短促或呼吸困難、疲勞、疼痛、流鼻涕、鼻塞、喉嚨痛、結膜炎、胸部疼痛、頭痛、肌肉痛、發冷、嗅覺喪失及味覺喪失，以及胃腸症狀，包括腹瀉。與冠狀病毒感染相關之併發症及/或疾病/病症可包括例如支氣管炎、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、器官衰竭、多器官系統衰竭、兒科發炎性多系統症候群、急性呼吸窘迫症候群(在血液及器官中引起低氧的嚴重肺部病況)、血栓、心臟病況、心肌損傷、心肌炎、心臟衰竭、心跳停止、急性心肌梗塞、節律異常、靜脈血栓栓塞、重症加護後症候群、休克、過敏性休克、細胞介素釋放症候群、敗血性休克、散播性血管內凝血、缺血性中風、大腦內出血、微血管病性血栓形成、精神病、癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態、創傷性腦損傷、中風、缺氧性腦損傷、腦炎、可逆性後部白質腦病、壞死性腦病、感染後腦炎、自體免疫介導之腦炎、急性彌漫性腦脊髓炎、急性腎損傷、急性肝損傷、胰臟損傷、免疫性血小板減少症、亞急性甲狀腺炎、胃腸併發症、麴黴病、對另一病毒或細菌感染之易感性增加及/或妊娠相關併發症。某些疾病及病況，諸如高血壓、1型糖尿病、肝病、超重、慢性肺病(包括囊腫性纖維化、肺纖維化及哮喘)、由移植引起之免疫系統受損、免疫抑制劑使用或HIV感染，以及腦及神經系統病況，可增加CoV感染相關併發症及疾病之風險。

主題抗CoV-S抗體及其抗原結合片段可單獨使用或與其他活性劑或藥物(包括其他生物試劑)結合使用，以治療阻斷、抑制或中和CoV-S之活體內作用或者阻斷或抑制CoV-S與其在宿主細胞上之受體(例如ACE2、CD209L、L-SIGN、DPP4或CD26)或宿主細胞上激活S蛋白質之蛋白質(例如TMPRSS2)之相互作用在治療上合乎需要的任何個體。在一些實施例中，主題抗CoV-S抗體及其抗原結合片段，例如ADI-58125，可與第二抗體或其抗原結合片段組合使用，其中該第二抗體或其抗原結合片段係選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131或其組合。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58122。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58127。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58129。在一個實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段係ADI-58131。

在此部分中鑑別根據本發明之例示性抗CoV抗體及其抗原結合片段，以及其特定CDR。

構成本發明之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段對CoV-S，諸如SARS-CoV-S或SARS-CoV-S2具有結合親和力。本發明之一些抗體以類似K _D(M)結合至SARS-CoV-S或SARS-CoV-S2，而本發明之一些抗體以比結合至SARS-CoV-S2要低的K _D(M)(亦即，較高親和力)結合至SARS-CoV-S，且本發明之一些抗體以比結合至SARS-CoV-S要低的K _D(M)(亦即，較高親和力)結合至SARS-CoV-S-2。 C. 抗 CoV-S 抗體多肽序列及編碼其之核酸序列 本文所揭示之抗體

本文特別提供之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段包括：抗體ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130、ADI-58131及其抗原結合片段。任何Fc變異體，包括但不限於表 9中具體揭示之Fc變異體在內，均可與本文所揭示之可變序列中的任一者組合使用。在一些實施例中，Fc變異體係LA變異體且包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體ADI-58125包含SEQ ID NO: 413之Fc變異體。

表 1 - 表 8顯示分配給個別抗體之HC、VH、VH FR1、VH CDR1、VH FR2、VH CDR2、VH FR3、VH CDR3、VH FR4、LC、VL、VL FR1、VL CDR1、VL FR2、VL CDR2、VL FR3、VL CDR3及VL FR4之個別胺基酸序列的SEQ ID NO，以及分配給個別抗體之VH及VL之核酸序列的SEQ ID NO。 所揭示抗體之變異及編碼此類變異之聚核苷酸序列

在一個實施例中，本文揭示抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段，其包含(i)與所揭示之抗體中之任一者之VH CDR3相同的VH CDR；(ii)VH CDR3及VL CDR3，二者與所揭示之抗體中之任一者之VH CDR3及VL CDR3相同；(iii)與所揭示之抗體中之任一者之相應CDR相同的至少1、2、3、4、5或6個CDR；或(iv)全部與所揭示之抗體中之任一者之6個CDR相同的6個CDR，該等所揭示之抗體選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，本文揭示視情況可經親和力成熟的抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段，其包含剛剛前一段之CDR要求(i)-(iv)中之一者，另外其中(a) VH包含與所揭示之抗體中之任一者的VH之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列且(b)VL包含與所揭示之抗體中之任一者的VL之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，該等所揭示之抗體選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，本文揭示視情況可經親和力成熟的抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段，其包含剛剛前一段之VH及VL要求(i)-(iv)中之一者，另外其中(a)重鏈包含與所揭示之抗體中之任一者的重鏈之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列且(b)輕鏈包含與所揭示之抗體中之任一者的輕鏈之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列，該等所揭示之抗體選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，本揭示案涵蓋視情況可經親和力成熟的抗CoV-S抗體或抗原結合抗體片段，其包含剛剛前一段之CDR要求(i)-(iv)中之一者，另外其中(a) VH與所揭示之抗體中之任一者的VH相同且(b)VL與所揭示之抗體中之任一者的VL相同，該等所揭示之抗體選自由以下組成之群：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，本發明包括抗體及抗原結合片段，其視情況可經親和力成熟的，對COV-S具有結合特異性且與選自由以下組成之群之抗體中之一者結合相同抗原決定基：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，本發明包括抗體及抗原結合片段，其對COV-S具有結合特異性，視情況可經親和力成熟且與選自由以下組成之群之抗體中之任一者結合相同抗原決定基：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在其他實施例中，抗CoV-S抗體及抗原結合片段視情況可經親和力成熟，包含以下或由以下組成：上述FR、CDR、VH及VL序列、以及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的組合，包括其全部，或與其至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。

在另一個實施例中，抗原結合片段包含對CoV-S具有結合特異性之Fab片段，或由其組成。Fab片段較佳地包括選自由以下組成之群之抗體中之任一者的VH及VL序列：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131，或與其至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。此實施例進一步包括含有此類VH及VL序列之添加、缺失及變異體，同時保持對CoV-S之結合特異性的Fab。

在一些實施例中，Fab片段可藉由酶消化(例如木瓜蛋白酶)親本完全抗體產生。在另一個實施例中，抗CoV-S抗體，諸如選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131組成之群之抗體中之任一者，及其Fab片段可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞)中表現來產生。

在額外實施例中，本文揭示編碼對COV-S具有結合特異性之抗體多肽的聚核苷酸，該等抗體多肽包括選自由以下組成之群之抗體中之任一者的VH及VL：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131，以及片段、變異體、視情況經親和力成熟之變異體及上述FR、CDR、VH及VL序列以及重鏈及輕鏈序列中一或多者的組合，包括其全部，或與其至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。

在其他實施例中，本發明涵蓋經分離之抗CoV-S抗體及抗原結合片段其包含(i)與選自由以下組成之群的抗體中之任一者之VH相同的VH：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131；以及(ii)與另一種選自由以下組成之群之抗體之VL相同的VL：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131，或其變異體，其中視情況該V _H或V _L多肽中之一或多個構架區殘基(「FR殘基」)及/或CDR殘基已經另一個胺基酸殘基取代，產生特異性結合COV-S之抗CoV-S抗體。

本發明亦包括此等抗體之人類化、靈長類化及其他嵌合形式。該等嵌合抗體及人類化抗體可包括衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區之Fc。

在一些實施例中，嵌合抗體或人類化抗體或片段或VH或VL多肽源自於或來源於一或多種人類抗體，例如自純系人類B細胞群鑑別的人類抗體。

在一些態樣中，本發明提供載體，其包含編碼如本文所揭示之抗CoV-S抗體或其片段的核酸分子。在一些實施例中，本發明提供宿主細胞，其包含編碼如本文所揭示之抗CoV-S抗體或其片段的核酸分子。

在一些態樣中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其與本文所揭示之抗體或其抗原結合片段競爭結合至CoV-S。

在一些態樣中，本發明提供一種核酸分子，其編碼本文所揭示之抗體或抗原結合片段中之任一者。

在一些態樣中，本發明提供一種醫藥或診斷組合物，其包含至少一種如本文所揭示之抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，本發明提供一種用於治療或預防個體的與CoV-S含量升高相關之病況的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的至少一種如本文所揭示之經分離抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，本發明提供一種抑制COV-S與個體體內之其受體(例如ACE2、L-SIGN、CD209L、DPP4、CD26)或激活S蛋白質之蛋白質(例如TMPRSS2)之結合的方法，其包含投與有效量的至少一種如本文所揭示之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，投與一或多種選自由以下組成之群的抗體可抑制COV-S與其受體，例如ACE2的結合：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在一些態樣中，本發明提供一種選擇性結合至CoV-S之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合至CoV-S的K _D小於或等於5×10 ^- ⁵M、10 ^- ⁵M、5×10 ^- ⁶M、10 ^- ⁶M、5×10 ^- ⁷M、10 ^- ⁷M、5×10 ^- ⁸M、10 ^- ⁸M、5×10 ^- ⁹M、10 ^- ⁹M、5×10 ^- ¹⁰M、10 ^- ¹⁰M、5×10 ^- ¹¹M、10 ^- ¹¹M、5×10 ^- ¹²M、10 ^- ¹²M、5×10 ^- ¹³M或10 ^- ¹³M；較佳地，其K _D小於或等於5×10 ^- ¹⁰M、10 ^- ¹⁰M、5×10 ^- ¹¹M、10 ^- ¹¹M、5×10 ^- ¹²M或10 ^- ¹²M；更佳地，其K _D小於約100 pM、小於約50 pM、小於約40 pM、小於約25 pM、小於約1 pM、在約10 pM與約100 pM之間、在約1 pM與約100 pM之間、或在約1 pM與約10 pM之間。較佳地，抗CoV-S抗體或抗原結合片段與除SARS-CoV-S或SARS-CoV-2-S外的CoV之S蛋白質具有交叉反應性。

本發明抗體及其抗原結合片段可經轉譯後修飾以添加效應物部分，諸如化學連接子；可偵測部分，諸如螢光染料、酶、受質、生物發光材料、放射性材料及化學發光部分；或功能性部分，諸如鏈黴抗生物素蛋白、抗生物素蛋白、生物素、細胞毒素、細胞毒性劑及放射性材料。

抗體及其抗原結合片段亦可經化學修飾以提供額外優點，諸如多肽的增加之溶解度、穩定性及循環時間(活體內半衰期)，或降低之免疫原性(參見美國專利第4,179,337號)。用於衍生化之化學部分可選自水溶性聚合物，諸如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇及類似物。該等抗體及其片段可在該分子內之隨機位置處，或在該分子內的預先確定之位置處進行修飾，且可包括一個、兩個、三個或更多個連接之化學部分。

聚合物可具有任何分子量，且可為分支或未分支的。對於聚乙二醇，為便於處理及製造，較佳之分子量在約1 kDa與約100 kDa之間(術語「約」指示在聚乙二醇之製備中，一些分子比所述分子量要重，一些分子比所述分子量要輕)。取決於所需治療型態(例如所需持續釋放之持續時間、對生物活性之影響(若存在)、處理之簡易性、抗原性之程度或缺乏及聚乙二醇對治療性蛋白質或類似物之其他已知影響)，可使用其他大小。舉例而言，聚乙二醇之平均分子量可為約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000 kDa。分支聚乙二醇描述於例如以下中：美國專利第5,643,575號；Morpurgo等人, Appl. Biochem. Biotechnol., 56:59-72 (1996)；Vorobjev等人, Nucleosides and Nucleotides,18:2745-2750 (1999)；及Caliceti等人, Bioconjug. Chem.,10:638-646 (1999)，其各自之揭示內容以引用之方式併入本文中。

熟習此項技術者可使用多種連接方法(參見例如以引用的方式併入本文中的EP 0 401 384，揭示一種將PEG與G-CSF偶合之方法；及Malik等人, Exp . Hematol ., 20:1028-1035(1992)(報導使用三氟乙烷磺醯氯使GM-CSF聚乙二醇化))。舉例而言，聚乙二醇可經胺基酸殘基經由反應性基團(諸如游離胺基或羧基)共價結合。反應性基團係活化聚乙二醇分子可結合之基團。具有游離胺基之胺基酸殘基可包括離胺酸殘基及N末端胺基酸殘基；具有游離羧基之胺基酸殘基可包括天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基及C末端胺基酸殘基。硫氫基亦可用作連接聚乙二醇分子之反應性基團。出於治療目的，較佳在胺基處連接，諸如在N末端或離胺酸基團處連接。

如上文所描述，聚乙二醇可經由與多個胺基酸殘基中之任一者的鍵聯連接至蛋白質。舉例而言，聚乙二醇可經由與離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸殘基之共價鍵連接至多肽。可採用一或多種反應化學物質將聚乙二醇連接至特定胺基酸殘基(例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸)或連接至多於一種類型之胺基酸殘基(例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸及其組合)。

或者，活體內半衰期延長之抗體或其抗原結合片段可經由與白蛋白(包括但不限於重組人類血清白蛋白或其片段或變異體(參見例如美國專利第5,876,969號、EP 0 413 622及美國專利第5,766,883號，以全文引用之方式併入本文中))或其他循環血液蛋白(諸如運鐵蛋白或鐵蛋白)融合而產生。在一個較佳實施例中，本發明之多肽及/或抗體(包括其片段或變異體)與人類血清白蛋白之成熟形式(亦即，如EP 0 322 094之圖1及圖2中所示之人類血清白蛋白的胺基酸1-585)融合，該專利以全文引用之方式併入本文中。本發明亦涵蓋編碼本發明之融合蛋白的聚核苷酸。

關於可偵測部分，其他例示性酶包括但不限於辣根過氧化酶、乙醯膽鹼酯酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及螢光素酶。其他例示性螢光材料包括但不限於若丹明(rhodamine)、螢光素、異硫氰酸螢光素、傘酮、二氯三嗪基胺、藻紅素及丹磺醯氯。其他例示性化學發光部分包括但不限於流明諾(luminol)。其他例示性生物發光物質包括但不限於螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。其他例示性放射性材料包括但不限於碘125 ( ¹²⁵I)、碳14 ( ¹⁴C)、硫35 ( ³⁵S)、氚( ³H)及磷32 ( ³²P)。

此項技術中已知用於將抗體或其抗原結合片段與可偵測部分及類似物結合的方法，諸如Hunter等人, Nature, 144:945 (1962)；David等人, Biochemistry, 13:1014 (1974)；Pain等人, J . Immunol . Meth ., 40:219 (1981)；及Nygren, J ., Histochem . and Cytochem ., 30:407 (1982)所描述之方法。

本文所描述之實施例進一步包括與本文中所闡述之抗體、抗體片段、雙功能抗體、SMIP、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、多肽、可變區及CDR實質上同源之變異體及等效物。此等變異體及等效物可含有例如保守取代突變(亦即，一或多個胺基酸經類似胺基酸取代)。舉例而言，保守取代係指一個胺基酸經相同通用類別內之另一個胺基酸取代，例如一個酸性胺基酸經另一個酸性胺基酸取代，一個鹼性胺基酸經另一個鹼性胺基酸取代，或一個中性胺基酸經另一個中性胺基酸取代。保守胺基酸取代之意圖係此項技術中熟知的。

在其他實施例中，本發明涵蓋與本文所闡述之抗原結合片段、可變區及CDR之多肽序列中之任一者或多者具有至少90%或更高序列同源性的多肽序列。更佳地，本發明涵蓋與本文所闡述之抗原結合片段、可變區及CDR之多肽序列中之任一者或多者具有至少95%或更高序列同源性，甚至更佳地至少98%或更高序列同源性，且仍更佳地至少99%或更高序列同源性的多肽序列。

用於確定核酸與胺基酸序列之間之同源性的方法已為一般熟習此項技術者所熟知。

在其他實施例中，本發明進一步涵蓋另外具有抗CoV-S活性的本文所闡述之抗原結合片段、可變區及CDR之上述多肽同源物。抗CoV-S活性之非限制性實例闡述於本文中，例如抑制CoV-S與其受體，諸如ACE2或L-SIGN或激活S蛋白質之蛋白質之結合，由此減少進入細胞中之CoV的能力。

在其他實施例中，本發明進一步涵蓋結合前述序列中之任一者之抗體(包括但不限於抗個體基因型抗體)的產生及用途。在一個例示性實施例中，此類抗個體基因型抗體可向已接受抗CoV-S抗體之個體投與，以調節、降低或中和抗CoV-S抗體之作用。此類抗體亦可用於治療以存在抗CoV-S抗體為特徵之自體免疫疾病。此類抗體(例如抗個體基因型抗體)的另一個例示性用途係用於偵測本發明之抗CoV-S抗體，例如監測個體之血液或其他體液中存在之抗CoV-S抗體之含量。舉例而言，在一個實施例中，本發明提供一種使用抗個體基因型抗體監測個體體內該抗CoV-S抗體或其抗原結合片段之活體內含量或中和投與該抗CoV-S抗體或其抗原結合片段之個體體內之該抗CoV-S抗體的方法。

本發明亦涵蓋抗CoV-S抗體，其包含本文所描述之多肽或聚核苷酸序列中之任一者，該等聚核苷酸序列經本文所描述之其他聚核苷酸序列中之任一者取代。舉例而言，本發明涵蓋包含本文所描述之VL及VH序列中之任一者之組合的抗體，且進一步涵蓋由本文所描述之CDR序列中之任一者取代為本文所描述之其他CDR序列中之任一者而產生的抗體，但不限於此。

本發明之另一個實施例涵蓋將此等聚核苷酸併入表現載體中以在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK-293細胞)中或在真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞)中表現。在本文所描述的本發明之一個實施例中，Fab片段可在適合宿主中表現全長聚核苷酸之後，藉由酶消化(例如木瓜蛋白酶)選自由以下組成之群的抗體中之任一者產生：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。在另一個實施例中，抗CoV-S抗體，諸如選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131組成之群的抗體中之任一者，或其Fab片段，可經由在哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞)中表現編碼選自由ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131組成之群的抗體中之任一者的聚核苷酸產生。

亦涵蓋包含該等聚核苷酸之宿主細胞及載體。

本發明進一步涵蓋包含編碼如本文所闡述之可變重鏈及輕鏈多肽序列以及個別CDR (高變區)之聚核苷酸序列的載體，以及包含該等載體序列之宿主細胞。在一個實施例中，宿主細胞係哺乳動物細胞，諸如CHO細胞。在一個實施例中，宿主細胞係酵母細胞。 D. 包含抗 CoV-S 抗體之抗體 - 藥物結合物

在一些態樣中，本發明進一步係針對抗體-藥物結合物(ADC)，其包含(a)本文所描述之任何抗體或抗原結合抗體片段；及(b)直接地或間接地(例如經由連接子)與該抗體或抗原結合抗體片段結合的藥物。

在一些態樣中，該藥物可為但不限於細胞毒性藥物、細胞凋亡藥物、免疫刺激藥物、抗微生物藥、抗細菌藥或疫苗、抗病毒藥、抗蠕蟲藥、抗寄生蟲藥、消炎藥、抗組織胺、抗纖維化藥、免疫抑制藥物、類固醇、支氣管擴張劑、β阻斷劑、ACE抑制劑、酶、絲胺酸蛋白酶抑制劑、毒素、放射性同位素、化合物、小分子、小分子抑制劑、蛋白質、肽、載體、質體、病毒粒子、奈米粒子、DNA分子、RNA分子、siRNA、shRNA、微小RNA、寡核苷酸及成像藥物。

抗病毒藥可為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；抗蠕蟲藥可為伊維菌素；抗寄生蟲藥可為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮；抗細菌藥或疫苗可為肺結核疫苗BCG；消炎藥可為環索奈德、TNF抑制劑(例如阿達木單抗)、TNF受體抑制劑(例如依那西普)、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗)、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗)或安乃近；抗組胺藥可為貝他斯汀；ACE抑制劑可為莫西普利；且抑制CoV-S之激活的藥物可為絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如萘莫司他。

毒素可為細菌、真菌、植物或動物毒素，或其片段。實例包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素、外毒素A鏈、蓖麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α帚麴菌素、油桐( Aleurites fordii)蛋白、石竹蛋白或美洲商陸( Phytolacca Americana)蛋白。

細胞毒性藥物或抗增生藥物可為例如但不限於小紅莓、道諾黴素、葫蘆素、毛殼素、球毛殼菌素、克林黴素、卡奇黴素、奈莫柔黴素、念珠藻素、蒙薩卡星、安絲菌素、絲裂黴素C、格爾德黴素、米徹黴素、蝴蝶黴素、番紅菌素、沖酯黴素、寡黴素、放線菌素、山卓黴素、寄端黴素、聚酮黴素、羥基玫瑰樹鹼、硫代秋水仙鹼、甲胺喋呤、雷公藤內酯、他托布林、乳胞素、海兔毒素、奧瑞他汀、單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、特羅他汀、妥巴他汀A、康普瑞汀、類美登素、MMAD、MMAF、DM1、DM4、DTT、16-GMB-APA-GA、17-DMAP-GA、JW 55、吡咯并苯并二氮呯、SN-38、Ro 5-3335、普瓦那黴素、倍癌黴素、巴弗洛黴素、紫杉醇、妥布賴森、阿魏醇、魯索爾A、煙黴素、吸水菌酯素、殺粉蝶黴素葡萄糖苷、瓢菌素、安三烯菌素、燼灰紅菌素、類鬼筆環肽、鬼筆環肽、植物鞘胺醇、殺粉蝶黴素、普洛尼汀、鬼臼毒素、短桿菌素A、血根鹼、西奈芬淨、荷伯希二烯、微鞘藻素B、微囊藻素、黏胞毒素A、單歧藻毒素、曲普林A、肌基質蛋白、黴菌毒素B、諾措林A、土荊皮丙酸B、偽神經素A、環巴胺、紅麴黃素、秋水仙鹼、阿非迪黴素、恩格爾林、蛹蟲草菌素、凋亡蛋白、埃坡黴素A、利馬醌、異卓酚酮、艾索妥拉林、喹哪朵肽、伊沙匹隆、艾洛普辛、銅綠菌素、農桿菌素、埃坡黴素或其衍生物(例如參見Polakis P.等人, Pharmacol Rev .2016年1月;68(1):3-19. doi: 10.1124/pr.114.009373) (藥物可獲自許多供應商，包括Creative Biolabs®)。

放射性同位素可為例如但不限於At ²¹¹、I ¹³¹、In ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²及Lu之放射性同位素。

在某些實施例中，該藥物可為但不限於MMAE或MMAF。

在一些實施例中，Ab或抗原結合Ab片段與藥物直接結合以形成ADC。

在一些實施例中，該抗體或抗原結合抗體片段與藥物間接結合以形成ADC。

可使用任何適當的結合方法來產生ADC(例如Nolting B. Methods Mol Biol.2013;1045:71-100；Jain N.等人, Pharm Res. 2015年11月;32(11):3526-40；Tsuchikama K.等人, Protein Cell.2018年1月;9(1):33-46；Polakis P.等人, Pharmacol Rev. 2016年1月;68(1):3-19)。可用於執行結合之方法的實例包括但不限於化學結合及酶結合。

化學結合可利用例如但不限於離胺酸醯胺偶合、半胱胺酸偶合及/或藉由基因工程改造進行之非天然胺基酸併入。酶結合可利用例如但不限於使用轉肽酶進行之肽轉移、使用微生物轉麩醯胺酸酶進行之肽轉移及/或N-聚醣工程改造。

在某些態樣中，可使用一或多個可裂解連接子進行結合。可裂解連接子能夠在回應於例如但不限於細胞外與細胞內環境(pH、氧化還原電位等)之間的環境差異時或藉由特定溶酶體酶裂解藥物。

可裂解連接子之實例包括但不限於腙連接子；肽連接子，包括組織蛋白酶B反應性連接子，諸如纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接子；二硫化物連接子，諸如N-琥珀醯亞胺基-4-(2-吡啶基二硫基) (SPP)連接子或N-琥珀醯亞胺基-4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)連接子；及焦磷酸二酯連接子。

或者或同時，可使用一或多個不可裂解連接子。不可裂解連接子之實例包括硫醚連接子，諸如N-琥珀醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)及順丁烯二醯亞胺基己醯基(mc)連接子。一般而言，相較於可裂解連接子，不可裂解連接子對蛋白水解降解具有較高抗性且較穩定。 E. 包含抗 CoV-S 抗原結合抗體片段之嵌合抗原受體

在一些實施例中，根據本發明的對CoV-S具特異性之化合物可為嵌合抗原受體(CAR)。具體言之，本發明之CAR包含結合至CoV-S之抗原結合(AB)域、跨膜(TM)域及細胞內信號傳導(ICS)域。在一些實施例中，CAR可包含接合該AB域與該TM域的鉸鏈。在一些實施例中，CAR可包含一或多個共刺激(CS)域。 AB 域

根據本發明之CAR將包含結合至COV-S之抗原結合(AB)域。在一些實施例中，CAR之AB域可包含本文所揭示之抗COV-S抗原結合抗體片段中之任一者。

在一些實施例中，CAR之AB域可包含本文所揭示之抗COV-S抗體中任一者的抗原結合域中之任一者。

在一些實施例中，CAR之AB域可包含本文所揭示之抗COV-S抗體、抗COV-S抗原結合抗體片段、抗COV-S多特異性Ab、抗COV-S多特異性抗原結合抗體片段及抗COV-S ADC，或其ABD中之任一者。

在一些實施例中，CAR之AB域可包含抗COV-S scFv。

在一些實施例中，AB域可包含與包含選自由以下組成之群的抗體中之任一者之VH及VL的scFv至少80%、至少85%至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在一些態樣中，AB域可與選自由以下組成之群之抗體中之任一者競爭結合至COV-S：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。鉸鏈

在一些實施例中，CAR可在AB域與TM域之間包含鉸鏈序列。一般熟習此項技術者應瞭解，鉸鏈序列係促進可撓性之短胺基酸序列(參見例如Woof J.M.等人, Nat. Rev. Immunol., 4(2): 89-99 (2004))。鉸鏈序列可為來源於或獲自任何適合分子的任何適合序列。

在一些實施例中，鉸鏈序列之長度可基於CAR之細胞外部分所需之長度最佳化，該長度可基於目標分子內抗原決定基之位置。舉例而言，若抗原決定基係在目標分子內之近膜區中，則較長的鉸鏈可為最佳的。

在一些實施例中，鉸鏈可來源於或包括免疫球蛋白Fc區之至少一部分，該免疫球蛋白Fc區例如為IgG1 Fc區、IgG2 Fc區、IgG3 Fc區、IgG4 Fc區、IgE Fc區、IgM Fc區或IgA Fc區。在某些實施例中，鉸鏈包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgM或IgA免疫球蛋白Fc區在其CH2及CH3域內的至少一部分。在一些實施例中，鉸鏈亦可包括相應免疫球蛋白鉸鏈區之至少一部分。在一些實施例中，鉸鏈來源於或包括經修飾之免疫球蛋白Fc區的至少一部分，該經修飾之免疫球蛋白Fc區例如為經修飾之IgG1 Fc區、經修飾之IgG2 Fc區、經修飾之IgG3 Fc區、經修飾之IgG4 Fc區、經修飾之IgE Fc區、經修飾之IgM Fc區或經修飾之IgA Fc區。經修飾之免疫球蛋白Fc區可具有一或多個突變(例如點突變、插入、缺失、複製)，產生使鉸鏈與Fc受體(FcR)之結合減少的一或多個胺基酸取代、修飾或缺失。在一些態樣中，經修飾之免疫球蛋白Fc區可設計成具有一或多個突變，該一或多個突變產生使鉸鏈與一或多個FcR之結合減少的一或多個胺基酸取代、修飾或缺失，該一或多個FcR包括但不限於FcγRI、FcγR2A、FcγR2B1、Fcγ2B2、Fcγ3A、Fcγ3B、FcεRI、FcεR2、FcαRI、Fcα/μR或FcRn。

在一些態樣中，免疫球蛋白恆定區之一部分可充當AB域(例如scFv或奈米抗體)與TM域之間的鉸鏈。鉸鏈可具有在抗原結合後使表現CAR之細胞的反應性相較於不存在鉸鏈之情況增加的長度。在一些實例中，鉸鏈之長度係或係約12個胺基酸或其長度不超過12個胺基酸。例示性鉸鏈包括具有至少約10至229個胺基酸、約10至200個胺基酸、約10至175個胺基酸、約10至150個胺基酸、約10至125個胺基酸、約10至100個胺基酸、約10至75個胺基酸、約10至50個胺基酸、約10至40個胺基酸、約10至30個胺基酸、約10至20個胺基酸或約10至15個胺基酸且包括在任一所列範圍之端點之間之任何整數的鉸鏈。在一些實施例中，鉸鏈具有約12個或更少胺基酸、約119個或更少胺基酸、或約229個或更少胺基酸。例示性鉸鏈包括CD28鉸鏈、單獨IgG4鉸鏈、連接至CH2及CH3域之IgG4鉸鏈，或連接至CH3域之IgG4鉸鏈。例示性鉸鏈包括但不限於Hudecek M.等人(2013) Clin . Cancer Res ., 19:3153；國際專利申請公開案第WO2014031687號；美國專利第8,822,647號；或公開之申請案第US2014/0271635號中所描述之鉸鏈。

已知鉸鏈序列包括來源於CD8α分子或CD28分子之鉸鏈序列。跨膜 (TM) 域

關於TM域，CAR可設計成包含TM域，該TM域與CAR之AB域融合。鉸鏈序列可插入AB域與TM域之間。TM域可來源於天然或合成來源。在來源為天然的時，該域可來源於任何膜結合蛋白或跨膜蛋白。通常，TM域表示跨膜蛋白(亦稱為整合蛋白)之單一跨膜α螺旋。TM域可例如來源於CD28、CD3ε、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、TCR α、TCR β或CD3ζ及/或含有其功能性變異體(諸如保留其大部分結構(例如跨膜)特性者)之TM域(亦即，至少包含其一或多個跨膜區)。

或者，TM域可為合成的，在此情況下，TM域將主要包含疏水性殘基，諸如白胺酸及纈胺酸。較佳地，在合成TM域之兩端處將發現苯丙胺酸、色胺酸及纈胺酸之三聯體。TM域一般在膜中具有熱力學穩定性。其可為單一α螺旋、跨膜β桶、短桿菌素A之β螺旋或任何其他結構。跨膜螺旋的長度通常為約20個胺基酸。

常用的TM域包含CD28(例如人類CD28)之TM區。通常，使用長度例如在2與10個胺基酸之間的短寡肽或多肽間隔子在CAR之TM域與ICS域之間形成鍵聯。 細胞內信號傳導 (ICS) 域及共刺激 (CS) 域

CAR之ICS域或細胞質域一般會觸發或引起置放有CAR之細胞的至少一種正常效應功能的活化。術語「效應功能」係指細胞之特化功能。T細胞之效應功能例如可為溶胞活性或輔助活性，包括分泌細胞介素。因此，術語「細胞內信號傳導域」或「ICS域」係指蛋白質中轉導效應功能信號且引導細胞執行特化功能之部分。儘管通常可採用完整ICS域，但在許多情況下，不必使用完整鏈。就使用胞內信號傳導域之截短部分而言，此類截短部分只要轉導效應功能信號即可用於替代完整鏈。因此，術語「細胞內信號傳導域」或「ICS域」意欲包括足以轉導效應功能信號的ICS域之任何截短部分。

已知ICS域之實例包括共同作用以在抗原受體接合之後起始信號轉導的T細胞受體(TCR)及輔助受體之細胞質序列，以及此等序列之任何衍生物或變異體，及具有相同功能能力之任何合成序列。

經由單獨一個ICS域產生之信號可能不足以完全活化細胞，且亦可能需要二級或共刺激信號。在此類情況下，在CAR之細胞質部分中可包括共刺激域(CS域)。CS域係轉導此類二級或共刺激信號之域。在一些情況下，本發明之CAR可包含兩個或多於兩個CS域。該一或多個CS域可位於ICS域之上游或ICS域之下游。

T細胞活化可由兩個不同種類之細胞質信號傳導序列介導：經由TCR起始抗原依賴性初級活化的細胞質信號傳導序列(初級細胞質信號傳導序列)；及以抗原非依賴性方式起作用以提供二級或共刺激信號的細胞質信號傳導序列(二級細胞質信號傳導序列)。初級細胞質信號傳導序列以刺激方式或以抑制方式調控TCR複合物之初級活化。以刺激方式起作用之初級細胞質信號傳導序列可含有信號傳導模體，該等模體稱為基於免疫受體酪胺酸之活化模體或ITAM。此類細胞質信號傳導序列可包含在CAR之ICS或CS域中。

含ITAM之初級細胞質信號傳導序列的實例包括來源於淋巴細胞受體鏈之ICS域、TCR/CD3複合蛋白、Fc受體次單元、IL-2受體次單元、CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD66d、CD79a、CD79b、CD278(ICOS)、FcεRI、DAP10及DAP12的初級細胞質信號傳導序列。常用之ICS域包含來源於CD3ζ之細胞質信號傳導序列。在一些情況下，CD3ζ ICS域可與一或多個其他細胞質域組合。舉例而言，CAR之細胞質域可包含CD3ζ ICS域及CS域，其中CS區係指包含共刺激分子之細胞內域的CAR之一部分。共刺激分子為淋巴球對抗原之有效反應所需的除抗原受體或其配體以外的細胞表面分子。

共刺激分子之實例包括I類MHC分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白質、細胞介素受體、整合素、信號傳導淋巴球活化分子(SLAM蛋白質)、活化NK細胞受體、鐸配體受體(Toll ligand receptor)、B7-H3、BAFFR、BTLA、BLAME (SLAMF8)、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8 α、CD8 β、CD11a、LFA-1 (CD11a/CD18)、CD11b、CD11c、CD11d、CD18、CD19、CD19a、CD27、CD28、CD29、CD30、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD84、CD96 (Tactile)、CD100 (SEMA4D)、CD103、CRTAM、OX40 (CD134)、4-1BB (CD137)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、CD160 (BY55)、SELPLG (CD162)、DNAM1 (CD226)、Ly9 (CD229)、SLAMF4 (CD244、2B4)、ICOS (CD278)、CEACAM1、CDS、CRTAM、DAP10、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAT、LFA-1、LIGHT、LTBR、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNFR2、TRANCE/RANKL、VLA1、VLA-6、與CD83特異性結合之配體及類似物。CAR之ICS域及CS域可按隨機或指定次序彼此連接，視情況經由短寡肽或多肽連接子，例如長度在2與10個胺基酸之間的連接子彼此連接。 例示性 CAR 構築體

CAR構築體可包含以下型式：「AB域-鉸鏈-TM域-CS域-ICS域」。

CAR可包含與以下例示性構築體中的任一者至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在以下例示性構築體中，「抗CoV-S scFv」可為藉由連接選自由以下組成之群的抗CoV-S抗體中之任一者的VH及VL(以VH-連接子-VL或VL-連接子-VH之次序)而產生的scFv：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。

在一些實施例中，前導序列(LS)可置於編碼CAR之聚核苷酸序列的上游。前導序列促進細胞表面上CAR之表現。 進一步修飾

根據本發明之CAR、編碼其之核苷酸序列、編碼其之載體及包含編碼該等CAR之核苷酸序列的細胞可經進一步修飾、工程改造、最佳化或附接以便提供各種特徵或針對各種特徵選擇。此等特徵可包括但不限於功效、持久性、目標特異性、降低之免疫原性、多重靶向、增強之免疫反應、擴增、生長、降低之脫靶效應、降低之個體毒性、改善之目標細胞毒性、改善的疾病緩解性免疫細胞之吸引力、偵測、選擇、靶向及類似特徵。舉例而言，該等細胞可工程改造成表現另一CAR或具有自殺機制，且可經修飾以移除內源性受體或諸如TCR及/或MHC分子之類分子或改變其表現。

在一些實施例中，編碼CAR之載體或核酸序列進一步編碼其他基因。該載體或核酸序列可經構築以允許使用多種技術，包括共轉染兩個或多於兩個質體、使用多個啟動子或雙向啟動子或產生雙順反子或多順反子載體來共表現多個基因。多順反子載體之構築可包括編碼IRES元件或2A肽，諸如T2A、P2A、E2A或F2A (例如參見Kim, J.H.等人, 「High cleavage efficiency of a 2A peptide derived from porcine teschovirus-1 in human cell lines, zebrafish and mice」, PLoS One. 2011;6(4))。表現CAR之細胞可進一步包含一或多個內源性基因之破壞。功效

本發明之CAR及表現此等CAR之細胞可進一步修飾以改善針對表現目標分子之細胞的功效。該等細胞可為表現COV-S之細胞。該等表現COV-S之細胞可為癌細胞、血管細胞或任何其他目標疾病相關細胞。在一些實施例中，功效之改善可藉由增加針對表現目標分子之細胞的細胞毒性，例如針對癌細胞之細胞毒性來量測。在一些實施例中，功效之改善亦可藉由細胞毒性介體之產生增加來量測，該等細胞毒性介體諸如但不限於FNγ、穿孔素及顆粒酶B。在一些實施例中，功效之改善可由當將表現CAR之細胞投與個體時疾病之標誌細胞介素減少或疾病症狀緩解顯示。可減少之其他細胞介素包括TGF-β、IL-6、IL-4、IL-10及/或IL-13。功效之改善可由COV-S特異性免疫細胞反應，諸如T細胞之細胞毒性顯示。在癌症之情況下，功效之改善可由較佳之腫瘤細胞毒性、腫瘤中較佳之浸潤、免疫抑制介體減少、體重減輕減少、腹水減少、腫瘤負荷減小及/或壽命增加顯示。在自體免疫疾病之情況下，自體反應性細胞之反應性降低或自體反應性T細胞、B細胞或Ab之減少可表示功效之改善。在一些實施例中，亦可研究基因表現譜以評價CAR之功效。

在一個態樣中，表現CAR之細胞經進一步修飾以逃避或中和免疫抑制性介體之活性，該等免疫抑制性介體包括但不限於前列腺素E2 (PGE2)及腺苷。在一些實施例中，此逃避或中和為直接的。在其他實施例中，此逃避或中和係經由用一或多種結合搭配物(例如埃茲蛋白(ezrin))抑制蛋白激酶A (PKA)來介導。在一個特定實施例中，表現CAR之細胞進一步表現肽「調控次單元I錨定干擾物」(RIAD)。RIAD被認為可抑制蛋白激酶A(PKA)與埃茲蛋白之締合，由此阻止PKA對TCR活化之抑制(Newick K.等人, Cancer Immunol Res.2016年6月;4(6):541-51)。

在一些實施例中，表現CAR之細胞可誘導廣泛免疫反應，與抗原決定基擴散一致。

在一些實施例中，表現CAR之細胞進一步包含歸巢機制。舉例而言，該細胞可以轉殖基因方式表現一或多種刺激性趨化因子或細胞介素或其受體。在特定實施例中，該等細胞經基因修飾以表現一或多種刺激性細胞介素。在某些實施例中，使用一或多種歸巢機制來幫助本發明細胞更有效地積累於疾病部位。在一些實施例中，表現CAR之細胞經進一步修飾以在CAR活化時釋放誘導性細胞介素，例如以將先天性免疫細胞吸引至目標細胞或活化針對目標細胞之先天性免疫細胞(所謂的第四代CAR或TRUCKS)。在一些實施例中，CAR可共表現歸巢分子，例如CCR4或CCR2b，以增加向疾病部位之運輸。控制 CAR 表現

在一些情況下，調控CAR或表現CAR之細胞的活性可能係為有利的。舉例而言，使用例如與二聚化域融合之凋亡蛋白酶誘導細胞凋亡(參見例如Di等人, N Engl . J . Med .2011年11月3日; 365(18):1673-1683)可用作本發明之CAR療法中的安全開關。在另一實例中，表現CAR之細胞亦可表現誘導性凋亡蛋白酶-9 (iCaspase-9)分子，該分子在投與二聚體藥物(例如瑞米杜西(rimiducid) (亦稱為AP1903 (Bellicum Pharmaceuticals)或AP20187 (Ariad))之後引起凋亡蛋白酶-9之活化及細胞之凋亡。iCaspase-9分子含有在CID存在下介導二聚化之二聚化學誘導劑(CID)結合域。此引起表現CAR之細胞之誘導性及選擇性耗乏。在一些情況下，iCaspase-9分子係由與編碼CAR之載體不同的核酸分子編碼。在一些情況下，iCaspase-9分子係由與編碼CAR之載體相同的核酸分子編碼。iCaspase-9可提供安全開關以避免表現CAR之細胞的任何毒性。參見例如Song等人, Cancer Gene Ther.2008; 15(10):667-75；Clinical Trial Id. No. NCT02107963；及Di等人, N. Engl. J. Med.2011; 365:1673-83。

用於調控本發明之CAR療法之替代性策略包括利用例如藉由使表現CAR之細胞缺失，例如藉由誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)去活化或切斷CAR活性的小分子或抗體。舉例而言，本文所描述的表現CAR之細胞亦可表現由能夠誘導細胞死亡(例如ADCC或補體誘導之細胞死亡)的分子識別之抗原。舉例而言，本文所描述的表現CAR之細胞亦可表現能夠由抗體或抗體片段靶向之受體。此類受體之實例包括EpCAM、VEGFR、整合素(例如整合素ανβ3、α4、αΙ3/4β3、α4β7、α5β1、ανβ3、αν)、TNF受體超家族成員(例如TRAIL-R1、TRAIL-R2)、PDGF受體、干擾素受體、葉酸受體、GPNMB、ICAM-1、HLA-DR、CEA、CA-125、MUC1、TAG-72、IL-6受體、5T4、GD2、GD3、CD2、CD3、CD4、CD5、CD11、CD11a/LFA-1、CD15、CD18/ITGB2、CD19、CD20、CD22、CD23/lgE受體、CD25、CD28、CD30、CD33、CD38、CD40、CD41、CD44、CD51、CD52、CD62L、CD74、CD80、CD125、CD147/基礎免疫球蛋白(basigin)、CD152/CTLA-4、CD154/CD40L、CD195/CCR5、CD319/SLAMF7及EGFR，及其截短型式(例如保留一或多個細胞外抗原決定基但缺乏細胞質域內之一或多個區域的型式)。舉例而言，本文所描述的表現CAR之細胞亦可表現缺乏信號傳導能力但保留由能夠誘發ADCC之分子(例如西妥昔單抗(ERBITUX®))識別之抗原決定基的截短之表皮生長因子受體(EGFR)，使得西妥昔單抗之投與誘導ADCC且隨後表現CAR之細胞耗乏(參見例如WO2011/056894，及Jonnalagadda等人, Gene Ther .2013; 20(8)853-860)。

在一些實施例中，CAR細胞包含編碼自殺多肽(諸如RQR8)之聚核苷酸。參見例如WO2013153391A，其特此全文引用之方式併入。在包含聚核苷酸之CAR細胞中，自殺多肽可在CAR細胞之表面處表現。自殺多肽亦可在胺基末端處包含信號肽。另一策略包括在本文所描述的表現CAR之細胞中表現組合來自CD32及CD20抗原兩者之目標抗原決定基的高度緊密標記物/自殺基因，其結合利妥昔單抗(rituximab)，藉由例如ADCC引起表現CAR之細胞的選擇性耗乏(參見例如Philip等人, Blood2014; 124(8)1277-1287)。用於耗盡表現CAR之細胞的其他方法包括投與CAMPATH®，其係選擇性結合及靶向成熟淋巴球，例如表現CAR之細胞，以例如藉由誘導ADCC進行破壞的一種單株抗CD52抗體。在其他實施例中，表現CAR之細胞可使用CAR配體(例如抗個體基因型抗體)進行選擇性靶向。在一些實施例中，抗個體基因型抗體可引起效應細胞活性，例如ADCC或ADC活性，由此減少表現CAR之細胞之數目。在其他實施例中，CAR配體，例如抗個體基因型抗體，可偶合至誘導細胞殺死之試劑(例如毒素)，由此減少表現CAR之細胞之數目。或者，CAR分子本身可組態成使得活性可調控，例如打開及切斷，如下所述。

在一些實施例中，需要可控制CAR活性的可調控CAR (RCAR)以使CAR療法之安全性及功效最佳。在一些實施例中，RCAR包含一組多肽，在最簡單實施例中通常為兩個多肽，其中本文所描述之標準CAR的組分，例如AB域及ICS域，係分配於獨立多肽或成員上。在一些實施例中，該組多肽包括二聚化開關，其在存在二聚化分子時可將多肽彼此偶合，例如可將AB域與ICS域偶合。此類可調控CAR之額外描述及例示性組態提供於本文及特此以全文引用的方式併入的國際公開案第WO2015/090229號中。

在一個態樣中，RCAR包含兩個多肽或成員：1)細胞內信號傳導成員，其包含ICS域(例如本文所描述之初級ICS域)及第一開關域；2)抗原結合成員，其包含如本文所描述之AB域(例如特異性結合本文所描述之目標分子的AB域)及第二開關域。視情況，RCAR包含本文所描述之TM域。在一個實施例中，TM域可安置於細胞內信號傳導成員上、抗原結合成員上或兩者上。除非另外指示，否則當本文描述RCAR之成員或元件時，次序可如所提供，但亦包括其他次序。換言之，在一個實施例中，次序係如本文所陳述，但在其他實施例中，次序可不同。例如，在跨膜區一側上之元件的次序可與實例不同，例如開關域相對於ICS域之位置可不同，例如反向。

在一些實施例中，表現CAR之免疫細胞可僅短暫表現CAR。舉例而言，細胞可用包含編碼本發明CAR之核酸序列的mRNA轉導。在此情形中，本發明亦包括可直接轉染至細胞中之RNA構築體。產生用於轉染之mRNA之方法涉及用專門設計之引子活體外轉錄(IVT)模板，隨後添加聚A，以產生構築體，該構築體含有3'及5'非轉譯序列(「UTR」)、5'帽及/或內部核糖體進入位點(IRES)、待表現之核酸及長度通常為50-2000個鹼基之聚A尾(SEQ ID NO:405)。由此產生之RNA可有效轉染不同種類之細胞。在一個實施例中，模板包括CAR之序列。在一個實施例中，RNA CAR載體係藉由電穿孔轉導至細胞中。 目標特異性

表現CAR之細胞除包含第一CAR外，亦可進一步包含一或多個CAR。此等額外CAR可對或可不對該第一CAR之目標分子具有特異性。在一些實施例中，該一或多個額外CAR可用作抑制性或活化性CAR。在一些態樣中，一些實施例之CAR係刺激性或活化性CAR；在其他態樣中，其係共刺激CAR。在一些實施例中，細胞進一步包括抑制性CAR (iCAR，參見Fedorov等人, Sci . Transl . Medicine, 2013年12月; 5(215): 215ra172)，諸如識別除第一CAR之目標分子外之抗原的CAR，其中藉由抑制性CAR與其配體之結合來減弱或抑制經由第一CAR遞送的活化信號，以例如減少脫靶效應。

在一些實施例中，CAR之AB域係免疫結合物或係免疫結合物之一部分，其中該AB域與一或多種異源分子，諸如但不限於細胞毒性劑、成像劑、可偵測部分、多聚化域或其他異源分子結合。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或酶活性毒素。在一些實施例中，AB域與一或多種細胞毒性劑結合，該一或多種細胞毒性劑諸如為化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素；細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素。

在一些實施例中，為增強持久性，細胞可經進一步修飾以過度表現促存活信號，逆轉抗存活信號，過度表現Bcl-xL，過度表現hTERT，缺乏Fas或表現TGF-β顯性陰性受體。亦可藉由投與細胞介素，例如IL-2、IL-7及IL-15促進持久性。 F. B 細胞篩選及分離

在一個實施例中，本發明涵蓋可用於分離至少一種CoV-S抗原特異性細胞之抗原特異性B細胞純系群的製備及分離，該純系群可用於產生對所需CoV-S抗原具特異性的針對CoV-S之單株抗體，或對應於此類抗體之核酸序列。製備及分離該抗原特異性B細胞純系群之方法教示於例如Carvalho-Jensen等人之美國專利公開案第US2007/0269868號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。製備及分離該抗原特異性B細胞純系群之方法在本文之實例中亦有教示。依據大小或密度「富集」細胞群之方法係此項技術中已知的。參見例如美國專利第5,627,052號。除藉由抗原特異性富集細胞群之外，亦可使用此等步驟。 G. 產生抗體及其片段之方法

在另一個實施例中，本發明涵蓋用於產生抗CoV-S抗體及其片段之方法。產生抗體之方法係一般熟習此項技術者所熟知的。舉例而言，產生嵌合抗體之方法現為此項技術中熟知的(參見例如Cabilly等人之美國專利第4,816,567號；Morrison等人, Proc . Natl . Acad . Sci . U . S . A ., 81:8651-55 (1984)；Neuberger等人, Nature, 314:268-270 (1985)；Boulianne, G.L.等人, Nature, 312:643-46 (1984)，其各自之揭示內容以全文引用的方式併入本文中)。

如上文所提及，產生人類化抗體之方法現為此項技術中熟知的(參見例如Queen等人之美國專利第5,530,101號、第5,585,089號、第5,693,762號及第6,180,370號；Winter之美國專利第5,225,539號及第6,548,640號；Carter等人之美國專利第6,054,297號、第6,407,213號及第6,639,055號；Adair之美國專利第6,632,927號；Jones, P.T.等人, Nature, 321:522-525 (1986)；Reichmann, L.等人, Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyen, M.等人, Science, 239:1534-36 (1988)，其各自之揭示內容以全文引用的方式併入本文中)。

具有CoV-S結合特異性的本發明之抗體多肽亦可藉由使用一般熟習此項技術者熟知之習知技術構築表現載體來產生，該表現載體含有啟動子(視情況作為真核或原核操縱子之組分)及編碼抗體重鏈之DNA序列，其中編碼抗體特異性所需之CDR的DNA序列係來源於非人類細胞來源，例如兔或嚙齒動物B細胞來源，而編碼抗體鏈其餘部分之DNA序列係來源於人類細胞來源。

第二表現載體係使用一般熟習此項技術者熟知之相同習知方式產生，該表現載體含有啟動子(視情況作為真核或原核操縱子之組分)及編碼抗體輕鏈之DNA序列，其中編碼抗體特異性所需CDR之DNA序列係來源於非人類細胞來源，例如兔或嚙齒動物B細胞來源，而編碼抗體鏈其餘部分之DNA序列係來源於人類細胞來源。

表現載體係藉由一般熟習此項技術者熟知之習知技術轉染至宿主細胞中，由此產生經轉染之宿主細胞，該經轉染之宿主細胞藉由一般熟習此項技術者熟知之習知技術培養，產生該等抗體多肽。

宿主細胞可用以上描述之兩個表現載體共轉染，第一表現載體含有編碼啟動子(視情況作為真核或原核操縱子之組分)及輕鏈源性多肽的DNA，且第二載體含有編碼啟動子(視情況作為真核或原核操縱子之組分)及重鏈源性多肽的DNA。該兩個載體含有不同的選擇性標記物，但較佳地達成實質上相同的重鏈及輕鏈多肽表現。或者，可使用單一載體，該載體包括編碼重鏈及輕鏈多肽兩者之DNA。重鏈及輕鏈之編碼序列可包含cDNA、基因體DNA或兩者。

用於表現抗體多肽之宿主細胞可為細菌細胞，諸如大腸桿菌；或真核細胞，諸如巴斯德畢赤酵母( P . pastoris)。在一個實施例中，出於此目的，可使用明確定義類型之哺乳動物細胞，諸如骨髓瘤細胞、CHO細胞株、NSO細胞株或HEK293細胞株。

可構築載體之通用方法、產生宿主細胞所需之轉染方法及自該等宿主細胞產生抗體多肽所需之培養方法皆包括習知技術。雖然用於產生抗體之細胞株較佳為哺乳動物細胞株，但可替代地使用任何其他適合細胞株，諸如細菌細胞株，諸如大腸桿菌源性之細菌菌株；或酵母細胞株。

類似地，在產生後，即可根據此項技術中之標準程序純化抗體多肽，諸如錯流過濾、硫酸銨沈澱、親和管柱層析、疏水相互作用層析(「HIC」)及類似方法。

本文所描述之抗體多肽亦可用於設計且合成可用於與本發明之抗體多肽相同之治療應用的肽或非肽模擬物(參見例如Saragobi等人, Science, 253:792-795 (1991)，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

在另一個實施例中，本發明涵蓋用於使結合至CoV-S之抗體重鏈及輕鏈人類化之方法。用於使可應用於抗CoV-S抗體的抗體重鏈及輕鏈人類化之例示性方法在本文中已鑑別且為此項技術中習知的。 H. 篩選分析

此處所描述之篩選分析可用於鑑別高親和力抗CoV-S Ab，其可用於治療展現CoV-S相關疾病或病症之症狀之個體的與CoV-S相關之疾病及病症。

在一些實施例中，抗體用作診斷工具。該抗體可用於分析檢體及/或個體體內存在之CoV-S之量。熟習此項技術者應瞭解，此類抗體不必為中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體並非中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體結合至與中和抗體所結合之抗原決定基不同的抗原決定基。在一些實施例中，兩種抗體不彼此競爭。

在一些實施例中，將本文所揭示之抗體用於或提供於偵測哺乳動物組織或細胞中之CoV-S的分析套組及/或方法中，以便篩選/診斷與CoV-S含量變化相關之疾病或病症。該套組包含結合CoV-S之抗體以及用於指示抗體與CoV-S之結合(若存在)及視情況指示CoV-S蛋白質含量的構件。用於指示抗體存在的各種構件均可使用。舉例而言，可將螢光團、其他分子探針或酶連接至抗體且可以多種方式觀測抗體之存在。用於篩選此類病症之方法可涉及使用套組，或僅使用一種所揭示之抗體並確定該抗體是否結合至檢體中之CoV-S。熟習此項技術者應瞭解，較高或升高含量之CoV-S將使較大量之抗體結合至檢體中之CoV-S。因此，抗體結合程度可用於確定檢體中CoV-S的量。CoV-S之量超過預定量(例如未患CoV-S相關病症之人類個體將具有的量或範圍)之個體或檢體可表徵為患有CoV-S介導之病症。

本發明進一步提供一種用於偵測本發明之抗CoV-S抗體與CoV-S之結合的套組。確切地說，該套組可用於偵測與抗CoV-S抗體或其免疫反應性片段具有特異性反應性之CoV-S的存在。該套組亦可包括結合至受質之抗體、與抗原具有反應性之二次抗體及用於偵測二次抗體與抗原之反應的試劑。此類套組可為ELISA套組且可包含受質、一次及二次抗體(適當時)及任何其他所需試劑，諸如本文所描述之可偵測部分、酶受質及有色試劑。診斷套組亦可呈免疫墨點套組形式。診斷套組亦可呈化學發光套組(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD)形式。診斷套組亦可為基於鑭系元素之偵測套組(PerkinElmer, San Jose, CA)。

熟練臨床醫生應瞭解，生物檢體包括但不限於血清、血漿、尿液、糞便檢體、唾液、黏液、胸膜液、滑液及脊髓液。 I. 改善或減少與 CoV 相關之疾病及病症的症狀、或者治療或預防與 CoV 相關之疾病及病症的方法

在另一個實施例中，本文所描述之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段可用於改善或減少與CoV-S相關之疾病及病症的症狀，或者治療或預防與CoV-S相關之疾病及病症。本文所描述之抗CoV-S抗體或其抗原結合片段，以及組合，亦可以如下文更詳細地描述之醫藥組合物形式以治療有效量投與需要治療與CoV-S相關之疾病及病症的患者。

CoV感染之症狀可包括發熱、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉嚨痛、支氣管炎、肺炎、呼吸短促、胸部疼痛、頭痛、肌肉痛、發冷、疲勞、結膜炎、腹瀉、嗅覺喪失及味覺喪失。與冠狀病毒感染相關之併發症及/或疾病/病症可包括例如支氣管炎、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、器官衰竭、多器官系統衰竭、兒科發炎性多系統症候群、急性呼吸窘迫症候群(在血液及器官中引起低氧的嚴重肺部病況)、血栓、心臟病況、心肌損傷、心肌炎、心臟衰竭、心跳停止、急性心肌梗塞、節律異常、靜脈血栓栓塞、重症加護後症候群、休克、過敏性休克、細胞介素釋放症候群、敗血性休克、散播性血管內凝血、缺血性中風、大腦內出血、微血管病性血栓形成、精神病、癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態、創傷性腦損傷、中風、缺氧性腦損傷、腦炎、可逆性後部白質腦病、壞死性腦病、感染後腦炎、自體免疫介導之腦炎、急性彌漫性腦脊髓炎、急性腎損傷、急性肝損傷、胰臟損傷、免疫性血小板減少症、亞急性甲狀腺炎、胃腸併發症、麴黴病、對另一病毒或細菌感染之易感性增加及/或妊娠相關併發症。某些疾病及病況，諸如高血壓、第1型糖尿病、肝病、超重、慢性肺病(包括囊腫性纖維化、肺纖維化及哮喘)，由移植、使用免疫抑制劑或HIV感染引起之免疫系統受損，以及腦及神經系統病況，可增加CoV感染相關併發症及疾病之風險。

另外，主題抗CoV-S抗體及抗原結合片段可單獨使用或與其他活性劑，例如引起鎮痛作用之類鴉片及非類鴉片鎮痛劑(諸如NSAID)結合使用。在一些實施例中，阿司匹林(Aspirin)及/或乙醯胺苯酚可與主題抗CoV-S抗體或抗原結合片段結合。阿司匹林係另一種類型之非類固醇消炎化合物。

主題抗體潛在地視情況可與以下中之一或多者組合：(i)抗病毒藥，視情況為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；(ii)抗蠕蟲藥，視情況為伊維菌素；(iii)抗寄生蟲藥，視情況為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮；(iv)抗細菌疫苗，視情況為肺結核疫苗BCG；或(v)消炎藥，視情況為類固醇(諸如環索奈德)、TNF抑制劑(例如阿達木單抗)、TNF受體抑制劑(例如依那西普)、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗)、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗)或安乃近；(vi)抗組胺藥，視情況為貝他斯汀；(vii)ACE抑制劑，其視情況為莫西普利；或(viii)抑制CoV-S之激活的藥物，視情況為絲胺酸蛋白酶抑制劑，進一步視情況為萘莫司他，以便增加或增強疼痛管理。此可允許將此類鎮痛化合物投與較長持續時間，或以減少之劑量投與，由此潛在地緩解與其相關之不良副作用。

被投與醫藥調配物之個體可例如為需要此類治療、預防及/或改善或將在其他方面得益於CoV-S介導之活性之抑制或衰減的任何人類或非人類動物。舉例而言，個體可為診斷患有前述疾病或病症中之任一者或被認為有罹患前述疾病或病症中之任一者之風險的個體。在一些情況下，個體可處於晚期Cov感染狀態，例如戴上呼吸器之個體。在一些情況下，個體可為具有一或多個與不良CoV治療或恢復預後相關之風險因素(諸如高齡、肥胖、糖尿病等，及先前鑑別之其他因素)的個體。本發明進一步包括本文所揭示之醫藥調配物中之任一者在製造用於治療、預防及/或改善與CoV或CoV-S活性相關之任何疾病或病症(包括上文所提及之例示性疾病、病症及病況中之任一者)的藥劑中的用途。

本發明亦提供一種用於治療有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3；且其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3或2天內以至少300 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約300 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以約500 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約600 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係以約1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以約4500 mg之劑量投與。

在一些實施例中，個體具有使其較易於出現不良臨床結果之至少一個風險因素。在一些實施例中，該至少一個風險因素係選自由以下組成之群：選自由超過55歲、超過60歲或超過65歲組成之群的高齡；糖尿病；慢性呼吸病況；肥胖；高血壓；心臟或心血管病況；慢性發炎性或肥胖症自體免疫病況；及免疫功能不全狀態。在一些實施例中，個體為免疫功能不全者。在一些實施例中，個體有較高疾病進展風險。在一些實施例中，該個體係(a) 50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素；(b)在約18歲至約50歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、心臟疾病、鐮狀細胞病或地中海貧血、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠；或(c)在約12歲至約17歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、鐮狀細胞病或地中海貧血、先天性或後天性心臟病、神經發育障礙、醫學相關技術依賴、哮喘或慢性呼吸道疾病、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠。在一些實施例中，個體為50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素。在一些實施例中，個體患有高血壓且使用至少一種規定或推薦之藥物。在一些實施例中，個體患有需要每日療法之中度至重度哮喘。

J. 投藥

在一個實施例中，本文所描述之抗CoV-S抗體或其CoV-S結合片段，以及該等抗體或其抗原結合片段之組合係以在0.1 mg/ml與約以下中之任一者之間的濃度投與個體：0.5、1、5、10、15 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 mg/ml +/-10%。

在另一個實施例中，本文所描述之抗CoV-S抗體及其片段係以在每公斤接受個體之體重約0.01與100.0 mg或200.0 mg之間的劑量投與個體。在某些實施例中，取決於CoV-S相關疾病之類型及嚴重程度，約1 µg/kg至50 mg/kg(例如0.1-20 mg/kg)之抗體係例如藉由一或多次獨立投與抑或藉由連續輸注投與患者之初始候選劑量。在另一個實施例中，約1 µg/kg至15 mg/kg(例如0.1 mg/kg-10 mg/kg)之抗體係投與患者之初始候選劑量。取決於若干因素，例如所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫療從業者已知之其他因素，典型每日劑量可在約1 µg/kg至100 mg/kg或更高範圍內。然而，其他劑量方案亦可為適用的。

舉例而言，除本文所論述之相對劑量(mg/kg)外，可向個體投與絕對劑量(mg)之主題抗CoV-S抗體及其抗原結合片段。因此，在一個實施例中，向個體投與劑量在約1微克與約2000毫克之間的本文所描述之抗CoV-S抗體及其抗原結合片段，不管投與途徑如何。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係以約150 mg劑量肌肉內投與，以約300 mg劑量肌肉內投與，以約450 mg劑量肌肉內投與，以約500 mg劑量靜脈內投與，以約600 mg劑量肌肉內投與，以約1200 mg劑量肌肉內投與或以約1200 mg劑量靜脈內投與。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在個體之血清檢體中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL或約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在個體之血清檢體中達到約30 µg/mL、約40 µg/mL、約50 µg/mL、約60 µg/mL、約70 µg/mL、約80 µg/mL、約90 µg/mL、約100 µg/mL、約110 µg/mL、約120 µg/mL、約130 µg/mL、約140 µg/mL、約150 µg/mL、約160 µg/mL、約170 µg/mL、約180 µg/mL、約190 µg/mL或約200 µg/mL、約210 µg/mL、約220 µg/mL、約230 µg/mL、約240 µg/mL、約250 µg/mL、約260 µg/mL、約270 µg/mL、約280 µg/mL、約290 µg/mL、約300 µg/mL、約350 µg/mL或約400 µg/mL之最大濃度(Cmax)。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在個體之血清檢體中達到最大濃度的中值時間係投與之後約5-30天、約6-20天、約7-18天或約8-15天或約13-15天。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中達到最大濃度之中值時間為投與之後約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。

在一些實施例中，在投與之後約6-20天、約7-18天、約8-15天或約13-15天，抗體或其抗原結合片段在個體之血清檢體中達到約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度(Cmax)。

在一些實施例中，自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100-2000 d* µg/mL、約1000-2000 d* µg/mL、約1400-2000 d* µg/mL、約200-1500 d* µg/mL、約400-1400 d* µg/mL、約500-1300 d* µg/mL、約600-1000 d* µg/mL或約800-900 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約500 d* µg/mL、約600 d* µg/mL、約700 d* µg/mL、約800 d* µg/mL、約900 d* µg/mL、約1000 d* µg/mL、約1100 d* µg/mL、約1200 d* µg/mL、約1300 d* µg/mL、約1400 d* µg/mL、約1500 d* µg/mL、約1600 d* µg/mL、約1700 d* µg/mL、約1800 d* µg/mL、約1900 d* µg/mL或約2000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000-10000 d* µg/mL、約2000-5000 d* µg/mL、約3000-4000 d* µg/mL、約5000-10000 d* µg/mL、約5000-8000 d* µg/mL或約6000-8000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000 d* µg/mL、約2000 d* µg/mL、約3000 d* µg/mL、約4000 d* µg/mL、約5000 d* µg/mL、約6000 d* µg/mL、約7000 d* µg/mL、約8000 d* µg/mL、約9000 d* µg/mL或約10000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000 d* µg/mL、約2000 d* µg/mL、約3000 d* µg/mL、約4000 d* µg/mL、約5000 d* µg/mL、約6000 d* µg/mL、約7000 d* µg/mL、約8000 d* µg/mL、約9000 d* µg/mL或約10000 d* µg/mL。

在一些實施例中，自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000 d* µg/mL、約2000 d* µg/mL、約3000 d* µg/mL、約4000 d* µg/mL、約5000 d* µg/mL、約6000 d* µg/mL、約7000 d* µg/mL、約8000 d* µg/mL、約9000 d* µg/mL、約10000 d* µg/mL、約11000 d* µg/mL、約12000 d* µg/mL、約13000 d* µg/mL、約14000 d* µg/mL、約15000 d* µg/mL、約20000 d* µg/mL、約21000 d* µg/mL、約22000 d* µg/mL、約23000 d* µg/mL、約24000 d* µg/mL、約25000 d* µg/mL、約26000 d* µg/mL、約27000 d* µg/mL、約28000 d* µg/mL、約29000 d* µg/mL或約30000 d* µg/mL。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50-200天、約50-160天、約50-140天、約40-130天、約50-100天、約60-100天、約60-90天、約70-90天、約90-100天、約70-80天、約80-130天、約100-150天、約110-140天或約120-140天。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、165、170、75、180、185、190、195或200天。

在一些實施例中，該方法進一步包含自該個體獲得上皮內層液體(ELF)檢體。ELF檢體可包含來自上呼吸道，例如鼻咽或口咽；下呼吸道，例如肺及/或肺泡組織的ELF檢體。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。受體佔有率(RO)可與病毒動態模型相關聯以便能預測病毒負荷之自然時間過程以及抗體或其抗原結合片段對病毒清除率及感染率的作用。在一些實施例中，RO可使用以下計算：1)抗體或其抗原結合片段之活體外SARS-CoV-2結合動力學，例如締合速率常數(k _on)及解離速率常數(k _off)，例如自Biacore分析獲得；2)在檢體，例如ELF檢體中抗體或其抗原結合片段之濃度的時間過程；及3)在投與抗體或其抗原結合片段後病毒負荷之時間過程。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中產生至少50%、60%、70%、80%或90%之SARS-CoV-2受體佔有率。在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段在ELF檢體中引起持久的SARS-CoV-2受體佔有，例如約20天、約25天、約28天、約30天、約40天、約50天、約60天。在其他實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段將維持超過與在活體外感染後分析中約95%或100%病毒生長抑制相關之濃度(例如約0.27 mg/L或約0.5 mg/L)的抗體或其抗原結合片段之濃度。

在一些實施例中，肌肉內(IM)投與約300 mg劑量之ADI-58125在ELF檢體中引起約90% SARS-CoV-2受體佔有率，持續至少28天，且在ELF檢體中維持超過與活體外100%病毒生長抑制相關之濃度(亦即，0.5 mg/mL)的ADI-58125之濃度。

在一些實施例中，肌肉內(IM)投與約300 mg劑量之ADI-58125在ELF檢體中引起約90% SARS-CoV-2受體佔有率，持續至少28天，且在ELF檢體中維持超過與活體外95%病毒生長抑制相關之濃度(亦即，0.274 mg/mL)的ADI-58125之濃度。

在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段在COVID-19疫苗接受者中引起約100-2000之50%病毒中和力價(MN50)，例如在峰值血清病毒中和抗體(sVNA)力價之範圍內。在一些實施例中，投與該抗體或其抗原結合片段維持比針對真實SARS-CoV-2(USA-WA1)的0.011 μg/mL之活體外90%抑制濃度(IC ₉₀)要高約100倍的抗體或其抗原結合片段之血清濃度，持續最少6個月。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之病毒中和力價係使用如實例1中所描述的溶斑減少中和測試(PRNT)測定。PRNT係一項血清學測試，其利用特定抗體中和病毒，繼而防止病毒在細胞單層中引起溶斑形成的能力(Stephen J.等人 , The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene.81 (5): 825-833)。通常，該分析涉及將恆定量之病毒與所測試之血清試樣的稀釋液混合，隨後該混合物平板接種至個別病毒之適當細胞株的細胞上。溶斑形成單位之濃度可藉由在數天之後形成的溶斑之數目測定。接著，添加關鍵染料(例如中性紅)以觀察溶斑並用個別盤中溶斑之數目除以病毒粒子之原始數目來計算中和百分比。取決於病毒，溶斑形成單位係藉由鏡檢觀測、螢光抗體或與受感染細胞反應的特定染料來量測。當前，PRNT測試被視為用於偵測及量測可中和引起許多疾病之病毒之抗體的「黃金標準」。其具有較高靈敏度且在一些病毒之診斷中比許多其他血清學測試的特異性要高。在一些實施例中，使用經過驗證之方法，例如SOP-VC-M204報告80%中和力價。在一些實施例中，報告50%中和力價。

在一些實施例中，在投與之後約3、6或12個月，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中具有約100-2000、約200-1500、約300-1500或約500-1500之病毒中和力價。在一些實施例中，在投與之後約3、6或12個月，抗體或其抗原結合片段在該個體之血清檢體中具有約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000之病毒中和力價。

在一些實施例中，在投與之後約3個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約800-1300或約900-1100。在一些實施例中，在投與之後約6個月，在該個體之血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約200-500或約300-600。

在一個較佳實施例中，本文所描述之抗CoV-S抗體或其抗CoV-S抗原結合片段，以及該等抗體或其抗原結合片段之組合係以每二十六週或更短時間一次，諸如每十六週或更短時間一次、每八週或更短時間一次、每四週或更短時間一次、每兩週或更短時間一次、每週或更短時間一次或者每天或更短時間一次的頻率投與接受個體。

根據較佳實施例，含有抗體之藥劑或醫藥組合物係經由選自以下一或多者之途徑經外周投與個體：經口、舌下、經頰、表面、經直腸、經由吸入、經皮、皮下、靜脈內、動脈內或肌肉內、經由心內投與、骨內、皮內、腹膜內、經黏膜、經陰道、玻璃體內、經上皮、關節內、關節周圍或局部。

Fab片段可每兩週或更短時間、每週或更短時間、每天或更短時間一次、每天多次及/或每幾個小時投與。在一個實施例中，患者每天接受0.1 mg/kg至40 mg/kg之Fab片段，一天以1至6次之分次劑量或以連續灌注形式給予，由此有效獲得所希望的結果。

應理解，投與給定患者之抗體或Fab之濃度可高於或低於上述例示性投與濃度。

熟習此項技術者將能夠經由例如藉由本文中之揭示內容及以下中之教示內容所指導之常規實驗來確定投與之有效劑量及頻率： Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Brunton, L.L.等人編輯, 第11版, New York, New York: McGraw-Hill (2006)；Howland, R. D.等人, Pharmacology, Volume 864, Lippincott's illustrated reviews., Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2006)；及Golan, D. E., Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy, Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2007)。

在另一個實施例中，本文所描述之抗CoV-S抗體或其CoV-S結合片段，以及該等抗體或其抗原結合片段之組合係以醫藥調配物形式投與個體。在一個較佳實施例中，個體為人類。

在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體為青少年。在一些實施例中，個體為兒童或兒科個體。在一個實施例中，個體為兒科個體，例如出生至11歲，例如出生至＜1個月、1個月至＜2歲或2-11歲的個體。在其他實施例中，青少年為12-17歲或12-15歲。在一個實施例中，成年人超過18歲。在一些實施例中，個體不具有已知的近期COVID-19暴露。在一些實施例中，個體具有已知的近期COVID-19暴露。在一個實施例中，近期暴露係在過去14天內，在過去10天內，在過去7天內，在過去6天、5天、4天、3天、2天或24小時內發生。在一些實施例中，個體患有COVID-19症狀或活動性COVID-19感染。在一些實施例中，該個體具有COVID-19症狀，持續不到5天、不到4天、不到3天、不到2天或不到1天。在一些實施例中，個體在症狀發作之5天、4天、3天、2天或1天內進行治療。在一些實施例中，早期治療，例如在症狀發作之5天、4天、3天、2天1天內接受治療使COVID-19相關住院及所有原因死亡的風險降低。在一些實施例中，個體，例如成年人、青少年或兒童經疫苗接種或已接受COVID-19疫苗接種。在一些實施例中，個體，例如成年人、青少年或兒童未經疫苗接種或未接受COVID-19疫苗接種。在一些實施例中，個體，例如成年人、青少年或兒童有COVID-19暴露之風險。舉例而言，個體可為急救員、醫生、護士、臨床醫師等。

在一些實施例中，個體為免疫功能不全者。在一些實施例中，個體為明顯免疫功能不全之個體，例如成年個體或兒科個體，而且其潛伏醫學病況或治療該等病況之治療引起個體免疫功能不全及/或使其發展重度有症狀之COVID-19的風險增加。在一些實施例中，個體不具有已知的近期COVID-19暴露。在一些實施例中，個體具有已知的近期COVID-19暴露。在一個實施例中，近期暴露係在過去14天內，在過去10天內，在過去7天內，在過去6天、5天、4天、3天、2天或24小時內發生。在一些實施例中，免疫功能不全個體包括但不限於積極治療實體腫瘤或血液科惡性疾病之個體；採取免疫抑制療法之實體器官移植(SOT)接受者；CAR-T細胞療法或HCT接受者；患有中度或重度原發性免疫缺乏症之個體；患有晚期或未經治療之HIV感染或服用高劑量皮質類固醇、烷基化劑、抗代謝物或TNF阻斷劑之個體。在一些實施例中，免疫功能不全個體經疫苗接種或已接受COVID-19疫苗接種。在一些實施例中，免疫功能不全個體未經疫苗接種或未接受COVID-19疫苗接種。

在一些實施例中，有較高疾病進展風險之個體係約18至約50歲且具有一或多種選自由以下組成之群之現有醫學狀況者：(i)肥胖(身體質量指數(BMI)≥30 kg/m ²)；(ii)糖尿病(1型或2型)；(iii)慢性腎病(藉由腎病膳食改良(MDRD)計算的59 mL/min/1.73 m ²或更低之eGFR，包括進行血液透析之末期腎病)；(iv)慢性肺病(肺氣腫/慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、間質性肺病[包括特發性肺纖維化]、囊腫性纖維化或中度至重度哮喘[定義為需要每日療法])；(v)心臟疾病(心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病或高血壓[服用至少一種規定或推薦之藥物])；(vi)鐮狀細胞病或地中海貧血；(vii)實體器官或血液幹細胞移植接受者；(viii)因潛伏疾病或免疫抑制藥物(例如皮質類固醇≥20毫克/天普賴松或等效物)引起之其他免疫缺乏症；(ix)唐氏症候群；(x)中風或影響腦血流量之腦血管疾病；(xi)物質使用病狀；或(xii)懷孕。

「醫藥組合物」或「藥劑」係指適於向個體，較佳地哺乳動物，更佳地人類投與之化學或生物組合物。此類組合物可經特別調配成供經由多種途徑中之一或多者投與，該等途徑包括但不限於經頰、上表皮、硬膜外、吸入、動脈內、心內、腦室內、皮內、肌肉內、鼻內、眼內、腹膜內、脊柱內、鞘內、靜脈內、經口、非經腸、經由灌腸劑或栓劑經直腸投與、皮下、真皮下、舌下、經皮及經黏膜。此外，投與可藉助於注射劑、散劑、液體、凝膠劑、滴劑或其他投與手段進行。

在一個實施例中，抗CoV-S抗體或其抗原結合片段，以及該等抗體或其抗原結合片段之組合可視情況與一或多種活性劑組合投與。此類活性劑包括(i)抗病毒藥，視情況為瑞德西韋、法匹拉韋、達盧那韋、奈非那韋、沙奎那韋、洛匹那韋或利托那韋；(ii)抗蠕蟲藥，視情況為伊維菌素；(iii)抗寄生蟲藥，視情況為羥氯喹、氯喹或阿托喹酮；(iv)抗細菌疫苗，視情況為肺結核疫苗BCG；或(v)消炎藥，視情況為類固醇(諸如環索奈德)、TNF抑制劑(例如阿達木單抗)、TNF受體抑制劑(例如依那西普)、IL-6抑制劑(例如克拉紮珠單抗)、IL-6受體抑制劑(例如托珠單抗)或安乃近；(vi)抗組胺藥，視情況為貝他斯汀；(vii)ACE抑制劑，視情況為莫西普利；或(viii)抑制CoV-S之引發的藥物，視情況為絲胺酸蛋白酶抑制劑，進一步視情況為萘莫司他。

抗組織胺可為對抗組織胺之作用或其自細胞(例如肥大細胞)之釋放的任何化合物。抗組織胺包括但不限於阿伐斯丁(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他啶(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、貝他斯汀、溴苯那敏(brompheniramine)、布克珍(buclizine)、勝克敏(cetirizine)、勝克敏類似物、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、CS 560、二苯環庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非那定(fexofenadine)、HSR 609、羥口井(hydroxyzine)、左卡巴司汀(levocabastine)、洛拉他定(loratadine)、甲基東莨菪鹼(methscopolamine)、咪唑司汀(mizolastine)、諾阿斯米唑(norastemizole)、苯茚胺(phenindamine)、普魯米近(promethazine)、吡拉明(pyrilamine)、特非那定(terfenadine)及曲尼司特(tranilast)。

在CoV感染中，呼吸道症狀通常因額外細菌感染而加重。因此，此類活性劑亦可為抗生素，其包括但不限於阿米卡星(amikacin)、胺基糖苷類(aminoglycosides)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林、安莎黴素(ansamycins)、阿斯凡納明(arsphenamine)、阿奇黴素(azithromycin)、阿洛西林(azlocillin)、安曲南(aztreonam)、桿菌肽(bacitracin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenems)、卡本西林(carbenicillin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢菌素(cefalothin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢菌素(cephalosporins)、氯黴素(chloramphenicol)、西司他汀(cilastatin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、克林達黴素(clindamycin)、氯唑西林(cloxacillin)、黏桿菌素(colistin)、複方磺胺甲噁唑(co-trimoxazole)、達福普汀(dalfopristin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(dicloxacillin)、地紅黴素(dirithromycin)、多尼培南(doripenem)、多西環素(doxycycline)、依諾沙星(enoxacin)、厄他培南(ertapenem)、紅黴素(erythromycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷黴素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、梭鏈孢酸(fusidic acid)、加替沙星(gatifloxacin)、格爾德黴素(geldanamycin)、建他黴素(gentamicin)、醣肽、除莠黴素(herbimycin)、亞胺培南(imipenem)、異菸肼(isoniazid)、康黴素、左氧氟沙星(levofloxacin)、林可黴素(lincomycin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、大環內酯(macrolides)、磺胺米隆(mafenide)、美羅培南(meropenem)、甲氧西林(methicillin)、甲硝噠唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、二甲胺四環素(minocycline)、單醯胺菌素(monobactams)、莫西沙星(moxifloxacin)、莫匹羅星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、苯唑西林(oxacillin)、土黴素(oxytetracycline)、巴龍黴素(paromomycin)、青黴素(penicillin)、青黴素類、哌拉西林(piperacillin)、平板黴素(platensimycin)、多黏菌素B (polymyxin B)、多肽、百浪多息(prontosil)、吡口井甲醯胺(pyrazinamide)、喹啉酮(quinolones)、奎奴普丁(quinupristin)、立複黴素(rifampicin)、利福平(rifampin)、羅紅黴素(roxithromycin)、觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素(streptomycin)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、對胺基苯磺醯胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺異口咢唑(sulfisoxazole)、磺醯胺(sulfonamides)、替考拉寧(teicoplanin)、泰利黴素(telithromycin)、四環素(tetracycline)、四環素類、替卡西林(ticarcillin)、磺甲硝咪唑(tinidazole)、托普黴素(tobramycin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶-磺胺甲口咢唑、醋竹桃黴素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)及萬古黴素(vancomycin)。

活性劑亦包括醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、皮質類固醇(corticosteroids)、皮質醇(cortisol)、乙酸可體松(cortisone acetate)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸氟可體松(fludrocortisone acetate)、糖皮質激素(glucocorticoid)、羥皮質酮(hydrocortisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、類固醇(steroid)及曲安西龍(triamcinolone)。亦考慮此等活性劑之任何適合組合。

「醫藥賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」為一種載劑，通常為液體，在其中調配活性治療劑。在一個實施例中，活性治療劑係本文所描述之人類化抗體或其一或多個片段。賦形劑一般不向調配物提供任何藥理學活性，但其可提供化學及/或生物穩定性及釋放特性。例示性調配物可例如見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.編輯, 第19版, Philadelphia, PA: Williams and Wilkins (1995)，該文獻以引用的方式併入。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「賦形劑」包括生理上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑。在一個實施例中，載劑適用於非經腸投與。或者，載劑可適用於靜脈內、腹膜內、肌肉內或舌下投與。醫藥學上可接受之載劑包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。此類介質及藥劑在醫藥活性物質中之用途係此項技術中眾所周知的。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮將其用於本發明之醫藥組合物中。亦可在組合物中併入補充性活性化合物。

醫藥組合物通常必須在製造及儲存條件下為無菌且穩定的。本發明涵蓋醫藥組合物以凍乾形式存在。該組合物可調配為溶液、微乳液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物之溶劑或分散介質。本發明進一步涵蓋在醫藥組合物中包括穩定劑。可例如藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。

在許多情況下，較佳在組合物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)或氯化鈉。可藉由包括延遲吸收之試劑，例如單硬脂酸鹽及明膠來延長可注射組合物之吸收。此外，鹼性多肽可調配成延時釋放調配物形式，例如包括緩釋聚合物之組合物形式。活性化合物可與將保護化合物免於快速釋放之載劑一起製備，該等載劑諸如為控釋調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸、聚乳酸及聚乙醇酸共聚物(「PLG」)。製備此類調配物之多種方法為熟習此項技術者所知。

對於所述實施例中之每一者，化合物可藉由多種劑型投與。涵蓋一般熟習此項技術者已知的任何生物學上可接受之劑型及其組合。此類劑型之實例包括但不限於可復原散劑、酏劑、液體、溶液、懸浮液、乳液、散劑、顆粒劑、粒子、微粒、可分散顆粒劑、扁囊劑、吸入劑、氣霧劑吸入劑、貼片、粒子吸入劑、植入物、積存式植入物、可注射劑(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內注射劑)、輸注液及其組合。

以上關於各個本發明所示實施例之描述並不意欲為詳盡的或將本發明侷限於所揭示之精確形式。雖然本文中出於說明目的描述本發明之特定實施例及實例，但熟習相關領域之技術者將認識到，在本發明之範圍內可進行各種等效修改。本文所提供之本發明教示可適用於除上文所描述之實例以外之其他目的。

某些抗CoV-S抗體聚核苷酸及多肽揭示於隨本專利申請案一起提交之序列表中，且該序列表之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

先前技術、實施方式及實例中所引用之每個文獻(包括專利、專利申請案、雜誌文章、摘要、手冊、書籍或其他揭示內容)之全部揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何製造及使用本發明之完整揭示內容及描述，且並不意欲限制本發明之範圍。已努力確保所用數字(例如量、溫度、濃度等)之準確性，但亦應允許存在一些實驗誤差及偏差。除非另有指示，否則份數為重量份；分子量為平均分子量；溫度以攝氏度計；且壓力為在大氣壓下或接近大氣壓。實例實例 1 ： 1 期 、隨機分組、雙盲、單次遞增劑量研究

本實例提供在1期、隨機分組、雙盲、單次遞增劑量研究中ADI-58125之安全性、藥物動力學及病毒中和抗體力價資料。在此1期研究中，以健康參與者評估三個劑量水準之ADI-58125：300 mg IM、500 mg IV及600 mg IM。所有劑量水準均利用100 mg/ml濃度之ADI-58125。

簡言之，將個體隨機分組為8名活性劑:2名安慰劑，且每個劑量水準具有1名活性劑:1名安慰劑之哨兵隊列(sentinel cohort)。為了適應預期之Tmax的差異，IM及IV個體分別在給藥後72小時及24小時內被限制於1期病房中。每天評估到出院時IM隊列中個體之注射部位反應。持續進行安全性監測，在隨機分組之後3、6、9及12個月，每週進行電話通話及門診訪視。 人口統計資料

在本研究中，有三十名健康志願者接受ADI-58125或安慰劑。基線特徵在各隊列間良好平衡( 表 10)。參與者之平均年齡為37.3歲(範圍：18-55歲)且53%(16)為女性；40%(12)參與者鑑別為西班牙裔或拉丁美洲人。有一名個體鑑別為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，有三名參與者鑑別為黑種人或非裔美國人，有一名參與者鑑別為亞洲人，有兩名參與者鑑別為夏威夷原住民或其他太平洋島民，且有24名參與者鑑別為白種人。允許選擇多於一個人種的參與者。參與者的平均BMI為24.0 kg/m ²(範圍：19.9-29.4 kg/m ²)。所有個體接受全劑量之研究藥物且全部留在研究中。表 10. 基線特徵

特徵	隊列 1 (N=10)	隊列 2 (N=10)	隊列 3 (N=10)
年齡，歲中值(範圍) ＞50, n (%)	37.5 (18.0-48.) 0	40.5 (20.0-54.0) 2 (20.0)	34.0 (18.0-55.0) 2 (20.0)
男性，n (%) 女性，n (%)	4 (40.0) 6 (60.0)	4 (40.0) 6 (60.0)	6 (60.0) 4 (40.0)
人種，n (%) 亞洲人	1 (10.0)	0	0
黑種人或非裔美國人	1 (10.0)	1 (10.0)	1 (10.0)
白種人	6 (60.0)	9 (90.0)	8 (80.0)
夏威夷原住民或其他太平洋島民	2 (20.0)	0	0
多種	1 (10.0)	0	1 (10.0)
種族西班牙裔或拉丁美洲人非西班牙裔或拉丁美洲人	1 (10.0) 9 (90.0)	6 (60.0) 4 (40.0)	5 (50.0) 5 (50.0)
平均(SD)身體質量指數，kg/m ²	23.5 (3.1)	23.7 (1.8)	24.9 (3.4)

安全性及耐受性

未觀測到嚴重不良事件、特別關注之不良事件、研究藥物相關不良事件、研究中止、死亡或注射部位反應或過敏反應。

隊列1包括300 mg IM ADI-58125 (N=8)及安慰劑(N=2)參與者。隊列1(300 mg IM)中有一名參與者報告單次發作之眩暈，眩暈在IM注射之後不久發生且在允許參與者進食之後消退。此AE為輕度的，認為與研究藥物不相關，且在無伴隨藥物投與情況下消退(參見表11及表12)。

隊列2包括500 mg IV ADI-58125(N=8)及安慰劑(N=2)參與者。隊列2(500 mg IV)中有一名參與者報告在輸注之後約10小時開始肌肉骨胳性胸痛且在次日早晨出院之前消退。體檢或在該事件期間執行的ECG未發現異常。此事件為輕度的，認為與研究藥物不相關，且在無干預或伴隨藥物投與情況下消退。

隊列2(500 mg IV)中有另一名參與者報告單次發作之嘔吐。此事件在輸注之後約24小時發生並在該事件之後立即消退且在出院之前未發生。在該事件之後不久進行的體檢中未發現異常。此事件為輕度的，認為與研究藥物不相關，且在無干預或伴隨藥物投與情況下消退。

隊列3包括600 mg IM ADI-58125(N=8)及安慰劑(N=2)參與者。隊列3(600 mg IM)中有一名參與者報告其左大腿上有瘀傷，該瘀傷係在其注射之後11天偶然發現且在其第14天訪視時報告。此發現在包括體檢在內之注射部位監測期間未發現，且在其第7天訪視時亦未發現或報告。此事件為輕度的，認為與研究藥物不相關。

對隊列1的所有可獲得的不良事件、實驗室、體檢及生命徵象資料進行評價並得出結論：隊列1中之單一不良事件與研究藥物不相關。在審查期間未發現臨床上相關的實驗室、體檢或生命徵象值。未鑑別出其他問題。表 11. 不良事件彙總 ( 設定記錄及未設定記錄的不良事件 ) ， 安全性群體 - 到第 2 天的隊列 1 .

	總數 (N=10) n (%)
治療前AE之數量	0
發生任何治療前AE之參與者的數量[1]	0
TEAE之數量	1 (10.0)
發生任何TEAE之參與者的數量[2]	1 (10.0)
發生未設定記錄之TEAE的參與者之數量	0
發生設定記錄之TEAE的參與者之數量[3]	0
藥物相關TEAE之數量	0
發生任何相關TEAE之參與者的數量	0
嚴重TEAE之數量	0
發生任何嚴重TEAE之參與者的數量	0
SAE之數量	0
發生任何SAE之參與者的數量	0

AE=不良事件，TEAE=治療中出現之不良事件，SAE=嚴重不良事件。N為安全性群體中參與者之數量。百分比係基於安全性群體中參與者之總數。

[1] 僅收集自獲得知情同意時起至給予研究藥物時的研究程序AE。

[2] TEAE定義為在起始研究藥物之前不存在的任何事件或在暴露於研究藥物之後強度或頻率惡化的已經存在之任何事件。

[3]設定記錄之AE係在投與研究藥物之後第4天記錄。第4天之後的局部反應視為非設定記錄之AE。缺失的與研究藥物之關係輸入為「相關的」且所有設定記錄之AE皆假定為「相關的」。缺失的嚴重程度輸入為「重度」。4級(可能危及生命)設定記錄之AE被認為SAE。

對於參與者計數，若參與者經歷一或多次事件，則其僅計數一次。對於AE計數，每次發生的AE皆計數。AE係以最高嚴重程度及與研究藥物之最強關係彙總。

不良事件術語係使用23.1版MedDRA編碼。標 12. 根據系統器官類別、首選術語及嚴重程度進行之治療中出現之不良事件 ( 設定記錄及未設定記錄的 ) 的彙總， 安全性群體 - 到第 21 天的隊列 1.

系統器官類別首選術語嚴重程度	總數 (N=10) n (%)
發生任何TEAE之參與者的數量	1 (10.0)
神經系統病症	1 (10.0)
眩暈	1 (10.0)
輕度	1 (10.0)

TEAE=治療中出現之不良事件。N為安全性群體中參與者之數量。百分比係安全性群體中參與者之總數。

在彙總(SOC或PT)之每個層級，經歷多於一次TEAE之參與者僅在最高嚴重程度下計數一次。

缺失的研究不良事件嚴重程度輸入為「重度」。

設定記錄的AE為對IM注射之局部反應且在研究第4天收集，並輸入為與研究藥物相關。

TEAE定義為在起始研究藥物之前不存在的任何事件或在暴露於研究藥物之後強度或頻率惡化的已經存在之任何事件。

不良事件術語係使用23.1版MedDRA編碼。

到給藥後最少12週，有7名參與者(2/10[20%]隊列1；3/10[30%]隊列2；2/10[20%]隊列3)報告11例AE；所有AE皆為輕度嚴重程度且被認為與研究藥物不相關。 藥物動力學

使用在給藥之前(給藥前)以及給藥後8小時、24小時(第2天)、第3天、第4天、第7天、第14天及第21天收集之血液檢體評價300 mg IM劑量的藥物動力學(PK)。在Q2 Solutions(Ithaca, NY)，使用經過驗證之LBA(配體結合分析)-混合LC-MS/MS分析量測ADI-58125血清濃度，其中定量範圍為0.5 µg/mL至200 µg/mL。研究團隊人員對治療保持不知情。僅外部測試實驗室(Q2 Solutions及Viroclinics)及藥理學供應商(Certara及ePD/ICPD)對個別參與者治療為非盲的。

初步中期藥物動力學分析展示在單次IM投與300 mg ADI-58125之後，在8名個體體內可觀測到的血清濃度( 圖1)。最大濃度(Cmax)、達到最大濃度之中值時間(Tmax)及自0至20天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _20d)彙總於表 13中。基於此等資料，定量系統藥理學/基於生理學之藥物動力學(QSP/PBPK)模型充分預測出所觀測到的ADI-58125濃度且在21天之取樣間隔內存在相對較小的偏差( 圖 2)。QSP/PBPK模型預測出ADI-58125之終末消除半衰期為約80天。

與預測之半衰期一致，其他藥物動力學分析亦展示ADI-58125具有長期保護之潛力。如圖 17中所示，單次IM投與300 mg ADI-58125(n=8)觀測到約60-100天之半衰期。

亦評估給藥後3個月及6個月之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。到給藥後3個月，報告嚴重程度為輕度之8例不良事件(AE)；未報告研究藥物相關AE、嚴重AE、注射部位反應或過敏反應。單次300 mg IM注射ADI-58125到第180天之PK曲線以及500 mg IV及600 mg IM劑量之ADI-58125到第90天之PK曲線係與劑量成比例的且與半衰期延長之mAb一致( 圖 19)。

在單次300 mg IM注射之後達到最大濃度之中值時間(T _max)為13天(範圍：6-20)。

基於自接受300 mg IM之參與者收集的6個月之資料，ADI-58125之估計半衰期為96.8天。表 13. ADI - 58125 之初步藥物動力學參數估計

治療	T _max ，中值 ( 範圍 ) ，天	C _max ，平均值 (SD) ， µg/ml	AUC _第 _0-21 _天，平均值 (SD) ， *dµg/ml**	AUC _第 _0-90 _天，平均值 (SD) ， *dµg/ml**	AUC _第 _0-180 _天，平均值 (SD) ， *dµg/ml**	T _1/2 (SD) ，天
300 mg IM (n-8)	13 (6-20)	50.0 (14.9)	843 (259)	3260 (836)	4990 (1140)	96.8 (13.8)
600 mg IM (n-8)	13 (3-20)	85.6 (19.2)	1480 (371)	6060 (1160)	-	-
500 mg IV (n-8)	0.0417 (0.0417-0.0417)	169 (29.1)	1870 (294)	6360 (1230)	-	-

僅包括接受ADI-58125之參與者。縮寫：AUC=血清濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大濃度，SD=標準差，Tmax=達到最大濃度之時間，T ₁ _/ ₂，半衰期。 中和抗體

經顯示，在先前感染或疫苗接種之情況下產生的病毒中和抗體(VNA)力價為保護免受COVID-19影響的關鍵相關因素(Khoury DS等人, medRxiv. 2021年1月1日；Earle KA等人, medRxiv. 2021年1月1日)。此等資料為評價用於預防背景之ADI-58125的推薦劑量提供有用的支持性標記。

最初使用在第二次劑量之mRNA疫苗BNT162b2後兩週產生的437之峰值50% SARS-CoV-2中和幾何平均力價(GMT)(Mulligan MJ等人, Nature.2020年10月; 586(7830):589-593)來評價推薦的300 mg IM之ADI-58125劑量，其目標為維持接近此臨限值之VNA。然而，近期針對由BNT162b2關鍵試驗得到的6個月跟蹤資料進行之分析展示，到6個月時，疫苗效力為91.3%，此時力價可能比在第二次劑量之後兩週觀測到的峰值要低得多。儘管無法獲得報告疫苗效力之相應群體的中和抗體力價資料，但其他研究顯示，用BNT162b2進行疫苗接種之個體到第150天時的中和抗體力價降低約10倍(Wang Z等人, Nature,2021年2月10日: 1-7)。恢復期血清(Wheatley AK等人, Nat Commun .2021年2月19日;12(1):1162)及由Moderna mRNA疫苗誘導之中和抗體反應(Widge等人, N Engl J Med .2021年1月7日; 384(1):80-82；等人, Nature. 2021年2月10日:1-7)展示出類似的中和抗體力價曲線衰減。舉例而言，在疫苗接種1後第43天測試的所有年齡組中Moderna疫苗mRNA-1273之峰值活病毒ID50幾何平均VNA力價為約1000，且到第209天，18至55歲、56至70歲及71歲或更大年齡之參與者分別衰減至406、171及131 (Doria-Rose N等人, N Engl J Med.2021年4月6日)。總體而言，此等資料證實以下觀點：較低的VNA力價針對有症狀疾病提供預防作用。

使用在給藥之前(給藥前)以及給藥後8小時、24小時(第2天)、第7天及第14天收集的血液檢體評價血清病毒中和力價。使用在Viroclinics Biosciences(Rotterdam, NL)操作之溶斑減少中和測試(PRNT)來量測針對SARS-CoV-2變異株BavPat-1/2020(具有D614G)之血清力價。將病毒與血清之連續稀釋液一起培育，且接著，將病毒/血清混合物添加至匯合的Vero-E6細胞單層中。在感染之後16-24小時，對感染區域進行免疫染色並使用自動偵測進行定量。使用經過驗證之方法(SOP-VC-M204)報告80%中和力價(MN80)；50%中和力價(MN50)為未經驗證之讀出且出於資訊目的而報告。

有關由接受單次300 mg IM劑量之ADI-58125的參與者得到的血清中和力價之分析呈現圖 3中。到注射後第13天，80%中和力價[MN80，幾何平均值(CV%)]為569 (43.8%)且50%中和力價[MN50，幾何平均值(CV%)]為1382 (32.7%)。來自接受安慰劑之參與者的檢體未展示高於偵測下限(LLOD)之一致反應。

將線性回歸模型與時間相配之個別MN50力價相擬合，且ADI-58125濃度展示兩個量測值之間的強相關性(R ²=0.955)。QSP/PBPK模型預測的注射後6個月之中值ADI-58125濃度(8.03 µg/mL)的線性內插預測中值MN50力價為約247。

對於mRNA疫苗，諸如BNT162b2及mRNA-1273，此值可能在疫苗接種後約6個月保持在50% SARS-CoV-2中和GMT力價之範圍內(Wang等人 , Nature. 2021年2月10日:1-7；Doria-Rose N等人, N Engl J Med.2021年4月6日)。

亦在單次IM投與300 mg ADI-58125、單次IM投與600 mg ADI-58125及單次IV投與500 mg ADI-58125之後，評估在給藥後第2天、第7天、第14天、第21天、3個月及6個月在該個體中之血清病毒中和抗體(sVNA)力價。sVNA資料呈現於表 14中。將針對真實SARS-CoV-2之ADI-58125 sVNA力價與藉由溶斑減少中和分析量測之AZD1222及mRNA-1273誘導之力價相比較。ADI-58125血清濃度對於MN50 sVNA力價具有高度預測性( 圖 20)。表 14. 根據 研究日及治療組之中和抗體力價

治療組	分析	第2天	第7天	第14天	第21天	第90天	第180天
300 mg IM	MN50	346 (121.6)	1230 (33.0)	1380 (32.7)	1250 (35.7)	944 (10.0)	327 (58.9)
MN80	130 (176.6)	537 (40.3)	569 (43.8)	405 (21.3)	424 (48.1)	99.2 (44.1)
600 mg IM	MN50	1720 (87.4)	3680 (27.9)	2520 (49.3)	1980 (40.4)	-	-
MN80	538 (61.3)	1460 (30.5)	968 (39.3)	634 (27)	-	-
500 mg IV	MN50	5050 (44.5)	4480 (41.0)	4230 (59.3)	3840 (49.0)	-	-
MN80	2330 (54.9)	1680 (24.5)	1450 (58.5)	1140 (31.7)	-	-
Placebo	MN50	19.8 (145.8)	15.6 (158.5)	17.7 (194.5)	13.5 (98.6)	-	-
MN80	10.3 (67.7)	8 (0)	8 (0)	8 (0)	-	-

縮寫：IM=肌肉內，IV=靜脈內，MN50=50%中和力價，MN80=80%中和力價。值顯示為幾何平均值(變異係數%)。

在單次300 mg IM劑量之ADI-58125之後，50% sVNA力價(幾何平均值)在第2天為346，在第14天為1380且維持直至第21天。到第2天，MN50 sVNA力價明顯高於與AZD1222相關之峰值力價且類似於與mRNA-1273相關之峰值力價( 圖 18)。到第7天，與ADI-58125相關之MN50 sVNA力價明顯高於與AZD1222 (P＜0.0001)及mRNA-1273(P＜0.01)相關之峰值力價，且維持在與mRNA-1273相關之力價相當的水準，直至研究第6個月( 圖 18)，表明ADI-58125中和抗體力價亦支持長期保護的潛力。

亦藉由溶斑減少分析來測定在投與ADI-58125之後針對SARS-CoV-2 BavPat(D614G)、B.1.351/Beta及B.1.617.2/Delta變異株的sVNA力價。將此等資料與獨立志願者隊列中在第二次劑量之經授權疫苗之後7-30天的力價相比較。如圖 27中所示，在單次300 mg IM注射ADI-58125之後的80%中和(MN80) sVNA力價高於在2次劑量之mRNA-1273疫苗接種之後7-30天針對BavPat、B.1.351/Beta及B.1.617.2/Delta變異株中每一者的力價，且此趨向維持至少3個月。到6個月時，ADI-58125 sVNA力價為由mRNA-1273疫苗接種所誘導的針對測試變異株之峰值力價的0.6倍、1.4倍及1.8倍。在投與ADI-58125及2次劑量之mRNA 1273疫苗接種之後MN80比較之統計彙總顯示下表中。藉由雙側曼惠特尼U檢驗測定P值。因此，此等結果進一步證實單次300 mg IM注射ADI-58125針對有症狀之COVID-19提供最少6個月之長期防護的潛力。

	第 1 天 (8 小時 )	第 2 天 (24 小時 )	第 7 天	第 21 天	第 3 個月	第 6 個月
BavPat1	0.0029850	0.9699000	0.0001111	0.0008383	0.0004763	0.0129800
Beta	0.3837000	0.0040960	0.0000159	0.0000397	0.0000159	0.0905400
Delta	0.1533000	0.0048460	0.0002029	0.0003651	0.0002450	0.0059970

結論

總體而言，在包括300 mg IM劑量及用於確定安全邊限之兩種較高劑量(500 mg IV及600 mg IM)在內的任一劑量隊列中未觀測到安全性或耐受性問題。因此，高達600 mg IM的單次劑量之ADI-58125具有良好耐受性。初步中期資料指示，在IM投與單次300 mg劑量之後的ADI-58125 PK與QSP/PBPK模型預測一致。此等PK資料及sVNA力價資料證實單次300 mg IM注射ADI-58225治療COVID-19並針對COVID-19提供最少6個月之長期防護的潛力。

總而言之，本實例中所提供的不存在安全性及耐受性信號、證實先前模型預測之PK結果及適當的早期VNA力價支持在進行的有關COVID-19之預防及治療的2/3期試驗中對單次300 mg IM注射ADI-58125進行進一步評價。實例 2 ： 藉由溶斑減少中和測試測定的 ADI - 58125 針對 SARS - CoV - 2 變異株之血清力價

使用溶斑減少中和測試(PRNT)量測針對SARS-CoV-2 D614G及B.1.351變異株的血清力價。簡言之，將400 PFU SARS-CoV-2病毒與ADI-58125之連續稀釋液一起培育1小時。接著，將病毒/抗體混合物添加至匯合的Vero-E6細胞單層中並培育48小時，隨後添加中性紅瓊脂覆層。在感染之後24小時，對溶斑計數並計算使溶斑相對於對照(亦即，僅病毒且無抗體)減少50%(PRNT50)或90%(PRNT90)的抗體濃度( 圖 4)。使兩種病毒變異株感染宿主細胞之能力減小50%或90%的中和抗體力價顯示於下表中。

SARS-CoV-2 變異株	PRNT ₅₀(ng/ml)	PRNT ₉₀ (ng/ml)
D614G	31.25	125
B.1.351	31.25 - 62.5	250

實例 3 ：利用 ADI - 58125 針對 SARS - CoV - 2 變異株 進行的 感染後分析

執行感染後分析以量測預防SARS-CoV-2 D614G及B.1.351變異株在受感染細胞中進行病毒複製所需的抗體濃度。簡言之，用SARS-CoV-2 D614G或B.1.351變異株感染細胞。在1小時培育之後，洗掉未結合之病毒，並將含有各種濃度ADI-58125抗體之培養基添加至受感染細胞單層中。每天對病毒上清液取樣並藉由溶斑分析定量Vero E6細胞上之感染性病毒負荷( 圖 5)。

圖 6中顯示濃度曲線，示出預防受感染細胞中病毒複製所需的抗體量。如圖 6中所示，當與對照相比較時，0.125 µg/ml ADI-58125能夠減小兩種變異株之病毒負荷，且隨著抗體濃度增加，病毒負荷明顯減小。實例 4 ： ADI - 58125 及 ADI - 58122 針對一大組變異株之強效中和活性

評估ADI-58125及ADI-58122針對自然循環的具有單點及/或雙點突變之SARS-CoV-2變異株以及新出現譜系的中和活性，該等新出現譜系包括Alpha/B.1.1.7變異株、Beta/B.1.351變異株、Gamma/P.1變異株、B.1.617變異株((例如B.1.617.1/Kappa及B.1.617.2/Delta)、Omicron譜系BA.1.、BA.1.1及BA.2、C.37/Lambda變異株及Mu/B.1621變異株。包括若干其他SARS-CoV-2抗體作為比較劑。簡言之，在斑點減少中和測試中，使用Vero細胞評估針對真實SARS-CoV-2病毒變異株之中和活性。使用非線性回歸曲線擬合測定半數最大抑制濃度(IC ₅₀)值。在慢病毒假病毒分析中評估含有棘蛋白中之單個或雙胺基酸突變以及在感興趣變異株及關注變異株(VOC)中觀測到之完整突變集的若干SARS-CoV-2變異株。使用D614G (SARS-CoV-2之早期變異株)作為參考物以計算抗體之中和活性的IC ₅₀倍數變化。在非複製性水皰性口炎病毒假病毒分析中評估ADI-58125針對SARS-CoV-2變異株之活體外中和活性，該等變異株包括所報告的對經緊急使用授權(EUA)之mAb展現減小之敏感性的變異株。藉由用變異株之IC50除以D614G參考病毒株之平均IC50 (14.6 ng/mL)來計算倍數減小。

如圖 7、圖 8A及圖 8B中所示，ADI-58125及ADI-58122能夠中和所有常見的循環SARS-CoV-2變異株及新出現的譜系。具體言之，對於測試的所有假病毒變異株，包括新出現的譜系，包括Alpha/B.1.1.7變異株、Beta/B.1.351變異株、Gamma/P.1變異株、B.1.617(例如B.1.617.1/Kappa及B.1.617.2/Delta)、Delta plus/AY.1、C.37/Lambda及Mu/B.1621變異株( 圖 8A)，以及具有單個/雙棘蛋白突變之變異株( 圖 8B)，ADI-58125保持在參考D614G變異株之0.4至5.1倍範圍內的活體外中和活性。另外，ADI-58125維持針對所有測試SARS-CoV-2變異株的中和活性，該等變異株併入所報告的會增加對EUA mAb之抗性的突變( 圖 8C)。ADI-58125之IC50值(在D614G病毒株之0.6至2.4倍範圍內)小於所觀測的巴尼韋單抗(bamlanivimab)、埃特司韋單抗(etesevimab)、卡西瑞單抗(casirivimab)、伊德維單抗(imdevimab)及索曲韋單抗(sotrovimab)的IC50值。此等資料支持對ADI-58125進行進一步臨床研究，不僅針對COVID-19，而且亦針對未來由其他SARS樣病毒引起之爆發之潛在效用。實例 5 ： 先驗地預測 ADI - 58125 之肌肉內 ( IM ) 藥物動力學的全身定量系統藥理學 / 基於生理學之藥物動力學 ( QSP / PBPK ) 模型： 用於治療及預防冠狀病毒疾病 ( COVID - 19 ) 的半衰期延長之單株抗體

本實例提供QSP/PBPK模型，該模型係使用ADI-58125特異性生理化學特性以及公開的有關其他抗體之非人類靈長類動物(NHP)及人類PK資料構築，用於先驗地預測及確定NHP及人類PK。

將現有的QSP/PBPK模型改良成包括3個不同的肺部子隔室：上呼吸道、下呼吸道及肺泡組織( 圖 9A)。每個子隔室( 圖 9B)含有上皮內層液體(ELF)間隙( 圖 9B)。將該模型分別與7種半衰期延長之抗體的數位化NHP及人類血清PK資料擬合以估計藥物的表觀新生兒Fc受體(FcRn)結合親和力(K _D _, _FcRn)及生體可用率。使用由4種額外抗體得到的鼻咽拭子(上呼吸道)及肺(下呼吸道) ELF PK資料使肺中胞吞轉送之單一速率常數最佳化。正電荷斑為抗體進入及離開內體間隙之胞飲速率的共變數( 圖 9B)。將在給藥後前21天內收集的所觀測之NHP(ADI-58125 10 mg/kg IM)及人類(ADI-58125 300 mg IM)PK資料與由1000次迭代模擬得到的模型預測相比較。

擬合之NHP K _D _, _FcRn之分佈提供對NHP血清PK資料之準確預測( 圖 9C)。NHP ADI-58125 K _D _, _FcRn最佳化為35.7 nM且使用針對所有抗體的3.74之平均NHP:人類K _D _, _FcRn比率得到人類ADI-58125 K _D _, _FcRn(9.55 nM)。使用來自NHP之個體間變化性及來自正在進行之1期研究之實際重量分佈的基於模型之模擬人類血清PK資料與初始21天資料相符( 圖 9D)。使用成年人CDC體重分佈(45-150 kg)，模擬的中值半衰期為74.4天。

對於初始QSP/PBPK模型預示(projection)，使用改良之QSP全身PBPK模型、估計之BHP及人類表觀K _D _, _FcRn分佈以及參考美國疾病控制中心體重分佈提供對NHP及人類ADI-58125血清濃度-時間曲線之初始模擬(1000次迭代)預測。當量測之NHP ADI-58125血清濃度變得可用時，將原始資料疊合於NHP之初始中值及90%預測區間(PI)預測上。

對於最佳化之QSP/PBPK模型預示，藉由估計NHP肌肉內(IM)生體可用率及ADI-58125 K _D _, _FcRn並將NHP:人類K _D _, _FcRn比率應用於所估計的ADI-58125之NHP K _D _, _FcRn值以便更好地預測人類ADI-58125濃度-時間曲線，使改良之QSP/PBPK模型最佳化。當量測之人類ADI-58125血清濃度變得可用時，將原始資料疊合於人類之預測中值及90%預測區間(PI)預測上。接著，藉由使用中期人類PK資料估計K _D _, _FcRn及IM可用率，並估計一些關鍵參數之個體間變化性以更好地反映所觀測之變化性，使QSP/PBPK模型最佳化。

模擬人類體重以及在人體及NHP中K _D _, _FcRn分佈的直方圖顯示於圖 21A - 圖 21C中。

圖 22A - 圖 22B顯示在單次靜脈內(IV)及肌肉內(IM)投與10 mg/kg ADI-58125之後初始QSP/PBPK模型預測之NHP中值(90%預測區間(PI))血清ADI-58125濃度-時間曲線，其中疊合量測之濃度資料。圖 23A - 圖 23B顯示在單次靜脈內(IV)及肌肉內(IM)投與10 mg/kg ADI-58125之後最佳化之QSP/PBPK模型預測之NHP中值(90% PI)血清ADI-58125濃度-時間曲線，其中疊合量測之濃度資料。藉由使用中期人類PK資料估計K _D _, _FcRn(4.27 nM)及IM生體可用率(92%)，並估計一些關鍵參數之個體間變化性以更好地反映所觀測之變化性，使QSP全身PBPK模型最佳化。圖 24A - 圖 24D顯示在以300 mg IM、500 mg IM或500 mg IV投與ADI-58125之後於健康成年參與者中觀測的及最佳化的QSP/PBPK模型預測之人類中值(90% PI)血清ADI-58125濃度-時間曲線，其中疊合量測之濃度資料。

模型化策略涉及改良設計用於野生型IgG1 mAb的平台全身PBPK模型以預測半衰期延長之mAb之PK。改良之QSP/PBPK模型考慮了與FcRn之結合親和力的改變且包括正電荷斑(patche of positive charge，PPC)作為進入內體間隙中之胞飲速率的共變數(CLup)。模型充分地先驗預測在NHP及人體中觀測之ADI-58125 PK，由此支持所選擇之劑量。此創新的基於QSP之模型化及模擬方法能夠在可得到PK資料之前評價候選劑量方案，由此支持在COVID-19大流行期間ADI-58125臨床計劃之快速推進。實例 6 ：證實 ADI - 58125 用於治療冠狀病毒疾病 ( COVID - 19 ) 之劑量選擇的全身定量系統藥理學 / 基於生理學之藥物動力學 ( QSP / PBPK ) 模型

本實例提供證實有關患有輕度至中度COVID-19之非臥床患者的2/3期COVID-19治療研究(STAMP：NCT04805671)之劑量選擇的QSP/PBPK模型。

QSP/PBPK模型包含15個特定組織及表示身體其餘部分之一個組織；每個組織經由流動至全身循環之血液及淋巴流連接。在組織內皮間隙中，mAb藉由胞飲(CL _up)進入，且經由與新生兒Fc受體(FcRn)之相互作用，結合FcRn之mAb再循環，且未結合之藥物消除(K _deg)。對QSP/PBPK模型進行改良以使得肺隔室細分成肺泡以及上部(鼻咽/口咽)及下部肺呼吸道隔室(支氣管；圖9A)。假定上部、下部及肺泡子隔室分別構成8.5%、8.5%及83.0%之肺部體積且貢獻2.5%、5.0%及92.5%之肺部血流量。假定每個肺部子隔室中之FcRn濃度係相同的，mAb再循環回到ELF及間質隔室，則肺部上皮中之CL _up比血管內皮細胞要慢10倍，且對於肺上皮細胞，內體間隙為細胞間隙之0.5%。亦使mAb藉由胞吞轉送(k _trans)穿過上皮細胞且在進入間質間隙後，經由淋巴流離開肺或經由FcRn介導之再循環再進入血管間隙。使用來自參考mAb MHAA4549A、VIS-410、ASN-1及ASN-2的血清PK資料以及ELF及鼻咽拭子PK資料校準k _trans。假定在臨床相關劑量下，與SARS-CoV-2病毒之結合不會影響ADI-58125 PK。

使用QSP/PBPK模型模擬上呼吸道(鼻咽/口咽上皮內層液體[ELF]隔室)中之受體佔有率(RO)及藥物暴露情況。將RO與現有病毒動態模型相關聯以便能預測病毒負荷之自然時間過程以及ADI-58125對病毒清除率及感染率之作用。

RO係使用以下計算：1)由Biacore分析得到的活體外ADI-58125-SARS-CoV-2結合動力學(締合速率常數(k _on)為1.52E+06 M ^- ¹•s- ¹及解離速率常數(k _off)為2.81E-04 s ^- ¹)；2) QSP/PBPK模型預測之肺部上呼吸道ELF中ADI-58125濃度的時間過程；及3)使用針對真實SARS-CoV-2(例如Delta變異株)的0.007 µg/mL之活體外50%半數最大濃度(IC ₅₀)，在峰值病毒負荷(例如對於所有患者為log 10 ⁷至log 10 ⁹複本/毫升)下投與ADI-58125之後病毒負荷之時間過程。對於所有患者，假定每個病毒粒子有40個棘蛋白，每個棘蛋白有3個結合位點，計算莫耳SARS-CoV-2病毒結合位點容量。

使用QSP/PBPK模型及2018 CDC參考體重分佈(45-150 kg)模擬一系列候選ADI-58125方案之1000個濃度-時間曲線。針對2個標準評價ADI-58125方案：1)在ELF中達到幾乎完全(＞90%)且持久(28天)之SARS-CoV-2 RO的能力；及2)維持ELF ADI-58125濃度＞0.27 mg/L之能力，此與在針對Beta變異株之活體外感染後分析中的95%病毒生長抑制作用相關。

依據RO( 圖 10A)及病毒生長抑制作用( 圖 10B)，單次300 mg IM ADI-58125劑量滿足劑量選擇標準。圖 10A顯示QSP模型預測的與病毒生長抑制相關之中值(90%預測區間，PI) ADI-58125 PK曲線。達到相關目標濃度之時間提供於下。

濃度 (mg/L)	基質	達到濃度之中值時間 ( 小時 )
0.04	上部/下部隔室ELF	5
0.27	上部/下部隔室ELF	10
0.4	上部/下部隔室ELF	11

表 15顯示ADI-58125針對所關注之SARS-CoV-2變異株之效力。表 15. ADI - 58125 針對所關注之 SARS - CoV - 2 變異株的效力

譜系	WHO 名稱	IC ₉₀(µg/mL)	*10 IC ₉₀(µg/mL)**
Victoria	-	0.015	0.15
B.1.1.7	Alpha	0.023	0.23
B.1.351	Beta	0.095	0.95
P.1	Gamma	0.034	0.34
B.1.617.2	Delta	0.04	0.4

如圖 10A及表 15中所示，ADGI-58125達到比其他關注變異株之IC ₉₀高10倍的ELF濃度。

圖 10B顯示在單次300 mg IM注射ADI-58125之後，在各種Delta變異株病毒粒子密度下ADI-58125之受體佔有率。

此等資料支持對用於治療COVID-19之ADI-58125 300 mg IM劑量進行評價。預測ADI-58125在ELF中達到幾乎完全(＞90%)之SARS-CoV-2 RO且維持高於與活體外95%病毒生長抑制相關之濃度的ELF ADI-58125濃度。

總之，300 mg IM方案具有預計的在病毒複製之關鍵組織部位迅速地達到並維持目標組織濃度的能力，包括在基線病毒負荷範圍內達到幾乎完全(＞90%)且持久(28天)之SARS-Cov-2的能力。實例 7 ：證實 ADI - 58125 用於預防冠狀病毒疾病 ( COVID - 19 ) 之劑量選擇的全身定量系統藥理學 / 基於生理學之藥物動力學 ( QSP / PBPK ) 模型

本實例提供證實2/3期COVID-19預防研究(EVADE：NCT04859517)之劑量選擇的QSP/PBPK模型。

使用QSP/PBPK模型及CDC參考體重分佈(45-150 kg)模擬一系列候選ADI-58125單次注射方案之1000個濃度-時間曲線。

在可獲得人類PK資料之前，在人體中進行之QSP PBPK模型預測係基於估計的NHP之IM生體可用率，而9.55 nM之K _D _, _FcRn值係基於其他半衰期延長之抗體的平均NHP:人類K _D _, _FcRn比率乘以ADI-581258之NHP K _D _, _FcRn值得到。隨後，藉由使用中期人類PK資料估計K _D _, _FcRn(4.27 nM)及IM生體可用率(92.2%)，並估計一些關鍵參數之個體間變化性以更好地反映所觀測之變化性，使QSP/PBPK模型最佳化。

針對兩個標準評價ADI-58125 IM給藥方案：(1)達到在COVID-19疫苗接受者之峰值sVNA力價範圍內的經量測50%中和(MN50)血清病毒中和抗體(sVNA)力價的能力；及(2)在≥90%的模擬患者中維持比針對真實SARS-CoV-2(USA-WA1)的0.011 μg/mL之活體外90%抑制濃度(IC ₉₀)高100倍之血清ADI-58125濃度最少6個月的能力。此臨限值係基於利用呼吸道合胞病毒及HIV之先例，其中比活體外IC50高約100倍之血清濃度與在動物模型中及/或在人體中之保護作用相關聯。

在經量測之人類ADI-58125血清濃度變得可用後，藉由與人類資料再擬合，允許對個體間變化進行正式估計，來使QSP/PBPK模型最佳化，並更新ADI-58125劑量方案模擬。

模擬人類體重以及在人體中K _D _, _FcRn分佈的直方圖顯示於圖 21A - B中。

使用原始模型，預計單次IM注射300 mg或更多ADI-58125可在大部分模擬患者中維持血清濃度長達12個月( 圖 25A - C)。表16A顯示ADI-58125針對所關注之SARS-CoV-2變異株之效力。

最佳化模型證實此等預測，且表明單次300 mg IM注射使SARS-CoV-2變異株之覆蓋範圍具有比用於支持此目標之原始變異株要高的IC ₉₀值( 圖 26A - C)。

基於由首次用於人體之1期研究(參見實例1)得到的資料，ADI-58125維持COVID-19疫苗接受者在2次劑量之後所達到的力價(AZD1222，平均力價80；mRNA-1273，力價327)範圍內的MN50力價。根據QSP/PBPK預計的給藥後52週ADI-58125之中值血清濃度為5.3 mg/L以及與ADI-58125濃度及MN50力價相關之回歸，預測在給藥後一年的MN50為231。表 16A. ADI - 58125 針對所關注之 SARS - CoV - 2 變異株的效力

譜系	WHO 名稱	IC ₅₀(µg/mL)	IC ₉₀(µg/mL)	*100 IC ₉₀(µg/mL)**
Victoria	-	0.004	0.015	1.5
B.1.1.7	Alpha	0.007	0.023	2.3
B.1.351	Beta	0.013	0.095	9.5
P.1	Gamma	0.008	0.034	3.4
B.1.617.2	Delta	0.007	0.04	4

此等資料支持對在暴露前及暴露後背景下單次300 mg IM注射ADI-58125之COVID-19預防作用進行評價。該單次300 mg IM方案預計能夠在大部分模擬患者中迅速超過IC ₉₀目標，維持有效濃度長達12個月及提供比針對SARS-CoV-2變異株之較低疾病覆蓋範圍要高的功效邊限。實例 8 ： 在敍利亞倉鼠中 ADI - 58125 之活體內防治功效

在倉鼠中活體內評估ADI-58125之防治功效。簡言之，在用1e5個溶斑形成單位(pfu)之SARS-2/WA-1進行鼻內攻擊之前24小時，對敍利亞倉鼠腹膜內給予一系列劑量之ADI-58125 (n=40；9.25-2000 µg)或對照mAb(假治療之同型相配IgG)(n=20；9.25或2000 µg)以評價ADI-58125之防治功效( 圖 11)。

每天對倉鼠稱重，持續6天，同時在攻擊後第3天及第6天，在處死每組五隻動物後評估抗體力價、病毒負荷及肺組織病理學。

如圖 12A中所示，在第6天，與對照相比較，ADI-58125劑量≥55 µg與防止體重減輕相關。接受約333 µg及2000 µg劑量之倉鼠展示出有限的肺炎組織病理學證據( 圖 12B)。接受最高劑量(2000 µg)之倉鼠在肺檢體中並無可偵測之病毒( 圖 13)。確切地說，在暴露後第3天，用333 µg及2000 µg ADI-58125治療使感染性病毒負荷相較於對照明顯減小(P＜0.005)。關於病毒亞基因體RNA(sgRNA)觀測到類似趨勢，sgRNA係在活動性病毒感染期間產生。此外，在包括亞治療劑量在內的所有ADI-58125劑量下皆未觀測到抗體依賴性增強之跡象。

總之，此等資料展示，在倉鼠模型中防治性投與ADI-58125提供針對SARS-CoV-2感染之劑量依賴性防護作用，且相對於對照抗體，ADI-58125在333 µg及2000 µg劑量下提供針對體重減輕及病理學之顯著保護且抑制病毒複製。實例 9 ： 在非人類靈長類動物中 ADI - 58125 之活體內防治功效

在非人類靈長類動物(NHP)中，在活體內進一步評估ADI-58125之防治功效。簡言之，在用1e6 pfu之SARS-2/WA-1進行鼻內/氣管內攻擊之前3天，對恆河獼猴靜脈內給予ADI-58125(n=8；5或25 mg/kg)或對照mAb(假治療的同型相配IgG)(n=4；25 mg/kg)以評價ADI-58125之防治功效( 圖 14 )。

藉由逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR，所有檢體)及溶斑分析(僅NP及OP拭子)評估鼻咽(NP)及口咽(OP)檢體(每天)中以及支氣管肺泡灌洗(BAL)檢體(第1天、第3天及第5天)中的病毒負荷。

如圖 15中所示，25 mg/kg之ADI-58125劑量與上呼吸道及下呼吸道中病毒複製減少相關聯，且在測試的所有呼吸系統隔室中sgRNA均低於偵測限。確切地說，關於基因體RNA資料(資料未示出)觀測到類似趨向。如藉由感染性病毒之清除加速所展示，在5 mg/kg劑量水準下亦觀測到顯著保護作用。此外，在25 mg/kg ADI-58125劑量下，在NP及OP隔室中未偵測到病毒粒子( 圖 16)。

此等資料展示，在NHP模型中，ADI-58125在5-25 mg/kg之劑量範圍內賦予對SARS-CoV-2感染之強效防護。此等結果支持進一步研究ADI-58125用於預防人類之COVID-19。實例 10 ： 在預先進行疫苗接種之成年人中評價 ADI - 58125 補充相對於 BNT162b2 COVID - 19 疫苗加打之安全性、耐受性及 SARS - CoV - 2 抗體力價的 1 / 2 期 、開放標記、比較劑對照之研究

在無已知的冠狀病毒疾病19 (COVID-19)或嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染史且在給予研究藥物時已完成初次BNT162b2 COVID-19疫苗系列最少6個月的成年人中進行1/2期、隨機分組、開放標記、比較劑對照之研究。參與者接受單次開放標記IM注射之ADI-58125或BNT162b2疫苗加打並跟蹤12個月。

每個隊列之參與者均接受研究藥物(ADI-58125或BNT162b2)。成年男性及女性參與者在同意時年齡必須≥18歲。在預定投與研究藥物之前28天內，招收並篩選健康或患有穩定慢性醫學病況且在給予研究藥物時已完成初次COVID-19疫苗系列最少6個月的參與者參與研究。

篩選程序在獲得書面知情同意書之後開始，且包括確認納入及排除標準、醫療史、先前COVID-19疫苗接種及用藥(亦即，在預定給予研究藥物之前30天內服用之藥物)記錄、病毒RT-PCR及血清學測試、基線實驗室測試，包括血清病毒中和抗體力價、生命徵象量測及體檢。

關鍵納入標準包括在同意時年齡≥18歲的男性或女性個體；健康或患有穩定慢性醫學病況，包括免疫功能不全，該穩定慢性醫學病況定義為在招收之前6週內沒有因疾病惡化而需要明顯改變療法或住院的疾病；在給予研究藥物之前至少6個月，根據EUA或批准之給藥指導原則，接受並完成BNT162b2 COVID-19疫苗系列。

關鍵排除標準包括已知的SARS-CoV-2感染史、先前曾投與除BNT162b2 COVID-19疫苗系列外的SARS-CoV疫苗、先前曾投與SARS-CoV-2單株抗體、與疫苗或單株抗體相關的嚴重不良反應及/或針對研究干預之任何組分之嚴重過敏反應(例如全身性過敏反應)史、研究者認為與長期出血相關之病況的出血性素質、禁忌肌肉內注射。

符合隨機分組條件的參與者在第1天早晨被容許進入病房並在研究藥物投與之後限制於該病房最少1小時。每名參與者均接受單次IM劑量之研究藥物。

要求參與者在投與研究藥物後完成電子日記以監測並記錄局部反應、全身事件及退熱藥物使用情況，持續7天。

額外的安全性評估包括監測AE、生命徵象量測及體檢。監測參與者之所有不良事件直至第90天且經由常規門診訪視、遠距醫療或電話聯繫監測其SAE及AESI直至12個月。

在12個月內的特定時間點評估血清病毒結合及中和抗體力價。

監測參與者是否為潛在的COVID-19病例。若參與者在任何時間發展急性呼吸疾病，則參與者可聯繫站點且應當進行面對面或遠距醫療訪視，在此期間，進行SARS-CoV-2 RT-PCR測試並量測血清病毒中和抗體力價。

在整個隨訪期中，僅收集ADI-58125接受者的血液檢體用於PK及ADA分析。PK之取樣時間點係基於人類PK之模型化及模擬，使用在1期及2期研究中利用ADI-58125產生之資料確定。

主要指標包括： • 在第7天、第14天、第28天以及第2個月、第6個月及第12個月的SARS-CoV-2中和活性之幾何平均力價(GMT) • 在第7天、第14天、第28天以及第2個月、第6個月及第12個月的SARS-CoV-2棘蛋白結合抗體含量，包括針對NTD、RBD及S2次單元之抗體 • 基於治療中出現之不良事件(TEAE)、局部反應原性、全身反應原性及退熱劑使用之發生情況評估ADI-58125之安全性及耐受性 • 體檢、生命徵象(體溫、脈搏率、呼吸速率以及收縮及舒張血壓)相對於基線之變化

次要指標包括： • 自基線至給藥後7、14及28天中和力價之幾何平均倍數升高(GMFR) • 在第7天、第14天及第28天SARS-CoV-2特異性血清中和力價升高＞4倍的患者之百分比 • 在第7天、第14天、第28天以及第2個月、第6個月及第12個月的SARS-CoV-2棘蛋白結合抗體相對於基線之變化，包括針對NTD、RBD及S2次單元之抗體 • RT-PCR確認的有症狀COVID-19之發生率 • ADI-58125之PK參數 • ADI-58125之免疫原性(ADA反應)

探索性指標包括如藉由針對N蛋白質之陽性血清學所確定的無症狀SARS-CoV-2感染之發生率。 免疫學分析

對於SARS-CoV-2特異性血清中和力價，提供在基線時(給藥之前)以及在第7天、第14天、第28天以及第3個月、第6個月及第12個月時每個治療組的幾何平均力價及雙側95% CI。

幾何平均力價(GMT)及相關雙側CI係藉由基於t分佈以自然對數尺度計算平均值及CI，且接著對結果求指數得到。

提供在以下時間點時每個治療組的及雙側95% CI：第7天、第14天及第28天；GMFR侷限於在基線時以及指定給藥後時間點時無缺失值的參與者。GMFR係以經對數變換之分析結果之差(稍後時間點-基線)的平均值計算且轉換回原始尺度。雙側CI係藉由使用經對數轉換之分析結果之平均差值的史都登氏t分佈(Student's t-distribution)計算CI且將限值轉換回原始尺度來獲得。

提供在以下時間點時每個治療組中升高＞4倍之參與者的百分比(及雙側95% CI)：第7天、第14天及第28天。使用克洛珀-皮爾森法(Clopper-Pearson method)計算CI。 安全性分析

對安全性變數不執行正式統計測試。提供有關人口統計資料及其他基線特徵的描述性統計。使用監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA®)參照系統器官類別及首選術語對所有AE進行分類。彙總每個隊列的局部及全身反應原性、退熱藥物使用情況及TEAE。根據MedDRA編碼詞典，以系統器官類別及首選術語呈現TEAE之發生率、與研究藥物之關係及嚴重程度。對於生命徵象，使用描述性統計彙總每個隊列在各時間點之觀測結果及相對於基線之變化。 PK 分析

使用非隔室分析法計算ADI-58125之血清PK參數。提供所有PK參數之描述性統計(最小值、最大值、中值、平均值、標準差及變異係數)。

因此，本研究將評價相較於COVID-19疫苗加打，在接受ADI-58125補充的預先進行疫苗接種之成年人中SARS-CoV-2中和/結合抗體反應的量值；ADI-58125補充之安全性及耐受性；ADI-58125之藥物動力學及免疫原性；及相較於COVID-19疫苗加打，在接受ADI-58125補充的預先進行疫苗接種之成年人中RT-PCR確認的有症狀COVID-19之發生率。實例 11 ： 在免疫功能不全個體中 ADI - 58125 作為預防選擇之評價

本實例將評價ADI-58125在免疫功能不全群體中預防有症狀COVID-19的情況。

此隊列包括已知近期無暴露但潛伏醫學病況使其發展重度有症狀COVID-19之風險增加的明顯免疫功能不全之成年參與者。招收的參與者包括例如積極治療實體腫瘤或惡性血液病之個體、進行免疫抑制療法之SOT接受者、CAR-T細胞療法或HCT接受者、患有中度或重度原發性免疫缺乏症的個體、患有晚期或未治療之HIV感染的個體或當前服用高劑量皮質類固醇、烷基化劑、抗代謝物或TNF阻斷劑的個體。

參與者被分配至接受單次IM劑量之ADI-58125(至多N=200)。研究以單組、開放標記方式評價在明顯免疫功能不全成年人中ADI-58125之安全性、耐受性、PK及sVNA力價。實例 12 ： 在兒科群體中 ADI - 58125 作為治療或預防選擇之評價

本實例提供在兒科群體中ADI-58125之評價。將包括自出生至11歲之兒童的獨立開放標記隊列添加至：(1) 2/3期隨機分組、雙盲、安慰劑對照之試驗中以評價ADI-58125在治療患有輕度或中度COVID-19之非臥床參與者中的功效及安全性(STAMP)；及(2) 2/3期隨機分組、雙盲、安慰劑對照之試驗中以評價ADI-58125在預防COVID-19中之功效及安全性(EVADE)。 治療研究

對於治療研究(STAMP)，對自出生至11歲的患有輕度或中度COVID-19之兒童給予用ADI-58125進行之開放標記治療。此隊列之目標係評價ADI-58125在患有輕度至中度COVID-19之兒童中的安全性、耐受性及藥物動力學。

此隊列內招收三個年齡組：出生至＜1個月、1個月至＜2歲及2歲至11歲。預期研究之推薦劑量隨年齡變化且不會超過預期的300 mg IM之成年人治療劑量。舉例而言，在一個實施例中，給藥方案可如下： a) 對於自出生至＜1個月的兒童，15 mg/kg b) 對於1個月至＜2歲的兒童，10 mg/kg c) 對於2歲至11歲的兒童，5 mg/kg

最終劑量選擇係基於模型化及模擬，且藉由確定的類似單株抗體之藥物動力學及在成年人及青少年中觀測到的ADI-58125之藥物動力學獲悉。此外，對出生至11歲之兒童的PK持續地進行審查以確保暴露係在所希望之目標內。

招收自出生至11歲的具有輕度或中度COVID-19之症狀且呈陽性SARS-CoV-2測試的兒童以接受單次IM劑量之ADI-58125。所有年齡組同時招收參與者。在研究站點投與ADI-58125並在給藥後監測參與者之急性疾病惡化、過敏及注射部位反應。第1天之後直至第29天，監測參與者之安全性、PK、病毒力價及臨床結果。此外，繼續長期跟蹤參與者之安全性、PK、ADA及COVID-19急性期後之後遺症的發展至約5個半衰期。 預防研究

對於預防研究(EVADE)，對自出生至11歲的有發展SARS CoV-2感染之風險的兒童給予用ADI-58125進行之開放標記治療。此隊列之目標係評價在有發展SARS CoV-2感染之風險的兒童中ADI-58125之安全性、耐受性及藥物動力學。

將招收三個年齡組：出生至＜1個月、1個月至＜2歲及2歲至11歲。預期在此研究中設計成達到最少6個月防護作用的推薦劑量將隨年齡變化且不會超過預期的300 mg IM之成年人治療劑量。舉例而言，在一個實施例中，劑量方案可如下： a) 對於出生至＜1個月，10 mg/kg(且在第一次劑量後4個月利用第二次10 mg/kg劑量) b) 對於1個月至＜2歲，10 mg/kg c) 對於2歲至11歲，5 mg/kg

計劃的兒科研究之初步樣本大小估計係基於相關PK參數[例如濃度-時間曲線下面積(AUC)及觀測到的最大濃度(C _max)]的30%之預測CV%。預期每個年齡組將招收介於4名與8名之間的兒童以提供＞80%功效，從而獲得對每個年齡組之AUC及C _max的合理精確估計(亦即，95% CI以及60%及140%之幾何平均值)。為確保每個年齡種類有適當的樣本大小，在兩個研究中彙集每個年齡組的PK資料進行分析。預期總樣本大小包括2至11歲及1個月至＜2歲年齡組中的16名參與者以及出生至＜1個月年齡組中的8名參與者。

招收自出生至11歲的兒童接受單次IM劑量的ADI-58125。所有年齡組同時招收參與者。ADI-58125將在研究站點投與且在給藥後將監測參與者之急性過敏及注射部位反應。第1天之後，監測參與者之安全性、PK、ADA及SARS-CoV-2感染(有症狀或無症狀)的發展約5個半衰期。針對實驗室確認的COVID-19對發展符合COVID樣疾病(CLI)之徵象或症狀的參與者進行評價。監測患有實驗室確認之COVID-19之參與者的臨床及病毒學結果。實例13 ： 開發用於治療及預防 COVID - 19 的 半衰期延長之單株抗體 ADI - 58125 的 群體藥物動力學 (PPK)

本實例提供群體藥物動力學(PPK)模型，該模型描述在1期及2/3期COVID-19預防及治療研究中在靜脈內(IV)及肌肉內(IM)投與之後的血清ADI-58125濃度-時間曲線。

基於自1期首次用於人體的單次遞增劑量研究(24名成年人，IV及IM)以及自2/3期COVID-10預防(EVADE，659名成年人，IM)及治療(STAMP，189名成年人，IM)研究得到的PK資料開發ADI-58125 PPK模型。分析中包括1,486份PK樣本。使用由1期研究得到的資料開發基礎結構模型，描述ADI-58125之血清處置。該基礎結構模型係自使用來自非人類靈長類動物研究之資料開發的初步模型調適得到。若可行，則在該模型中包括體重之影響，與其他mAb之模型一致。使用視覺預測檢查(VPC)圖鑑定該模型，並使用自舉/重取樣方法評價PPK參數之精確性。評價共變數(例如體重、年齡及基線病毒負荷)對ADI-58125血清處置之影響。使用預測校正之視覺預測檢查(PC-VPC)圖鑑定PPK模型。使用個別事後PK參數產生ADI-58125暴露量之個體特異性估計。

PPK模型包含2個全身隔室、關於IV投與之零階輸注及關於IM投與之一階吸收，並提供與基於VPC曲線( 圖 28)及擬合優度曲線( 圖 49)之資料的穩健擬合。評價體重對全身清除率、分佈清除率及分佈體積參數之變化的影響並將其包括在該模型中。已發現0.658之擬合指數最適合體重與全身清除率及分佈清除率兩個清除率項之間的關係，而指數為1.0之直接線性關係最適合中央隔室與周邊隔室的體積。

體重影響清除率、隔室間清除率以及中央與周邊體積隔室。體重與清除率之間的關係並不暗示在所研究之群體體重範圍(38.6至178.7 kg)內對劑量調整的需求。基線病毒負荷或年齡對ADI-58125清除率無明顯影響。以研究天數表示之中值[範圍]半衰期；1期(α1.71[1.18-2.46]；β 125 [117-149])、2/3期預防(α 1.86 [0.640-3.13]；β 136 [105-209])及2/3期治療(α 1.89 [0.631-3.01]；β 136 [108-206])。群體平均IM生體可用率估計值為90.5%。圖 54顯示藉由研究測定的在單次300 mg IM ADI-58125劑量之後的PPK模型中值(90%置信區間)濃度-時間曲線。

群體藥物動力學模型提供與在健康成年人中觀測到的ADI-58125濃度-時間曲線的精確且無偏差之擬合。VPC曲線顯示，基於模型之模擬重獲可靠的觀測資料( 圖 28 )。此外，傳統的擬合優度曲線顯示，基於群體平均值及個體值，與該資料之擬合係精確且無偏差的( 圖 49)。條件加權殘差曲線指示相對於群體擬合之濃度及自給藥起之時間存在最小偏差。

使用事後經驗貝氏PK參數估計值計算導出的AUC、Cmax及半衰期之PK參數，彙總於下表16B中。分析中所包括的24名個體之劑量非依賴性PK參數的分佈提供於圖 50中。表 16B. 在所有劑量下ADI-58125的藥物動力學參數.

參數，中值(範圍)	ADI-58125 300 mg IM (n=8)	ADI-58125 500 mg IV (n=8)	ADI-58125 600 mg IM (n=8)
AUC _0-6 _個月 _,g*h/L	123 (79.6-133)	249 (205-309)	247 (202-375)
Cmax, mg/L	44.8 (30.8-56.4)	158 (118-187)	85.5 (66.5-131)
CL, mL/d	1.69 (1.49-2.28)	1.24 (0.954-1.59)	1.39 (0.530-1.95)
Vss, L	5.46 (4.48-8.88)	5.35 (4.71-7.11)	5.97 (4.72-7.55)
T _{1/2 α}，天	1.84 (1.64-2.14)	1.75 (1.65-1.90)	1.81 (1.58-1.99)
T _{1/2 β}，天	99.4 (79.3-114)	130 (96.9-173)	134 (97.9-277)

AUC：曲線下面積。Cmax：最大血清濃度。CL：清除率。T ₁ _/ ₂：半衰期。Vss：穩態分佈體積。

消除半衰期之中值群體預測值為123天，範圍自79-277天。該結果與預期的ADI-58125之PK特徵(亦即，延長的半衰期及高IM生體可用率)一致。當比較300 mg與600 mg IM組時，自時間零至6個月的中值AUC及Cams以與劑量成比例之方式增加。此與在群體PK模型開發期間發現最適當的線性消除一致。

圖 51顯示在IV或iM投與情況下群體平均預測濃度隨時間的變化。在300 mg劑量下，ADI-58125具有穩健的IM生體可用率。自IM庫吸收引起的峰值濃度低於利用IV庫所見到的峰值濃度，但在約2個月之後，型態類似。IM生體可用率之群體平均估計值為92.2%，此亦得到群體PK模型之證實。

總之，利用線性消除及一階IM吸收之雙隔室PPK模型提供與所觀測的ADI-58125濃度-時間資料之精確且無偏差的擬合。另外，ADI-58125展示出高IM生體可用率及125至136天的中值終末消除半衰期。就延長的半衰期及高IM生體可用率而言，該等結果與預期的ADI-58125之PK特徵一致。此PPK模型可用於未來的PK-藥效學分析以及所進行的證實2/3期劑量選擇之模擬。實例 14 . ADI - 58125 可解決之 患者群 暴露前防治

ADI-58125可用於以下成年及兒科個體： • 當前未感染SARS-CoV-2且已知近期未曾暴露於感染SARS-CoV-2之個體者及 ○ 因醫學病況或接受免疫抑制藥物或治療而患有中度至重度免疫不全且可能不會對COVID-19疫苗接種產生適當免疫反應者；或 ○ 由於對COVID-19疫苗及/或COVID-19疫苗組分有嚴重不良反應(例如嚴重過敏反應)史，而不推薦根據批准或經授權之時程表，用任何可獲得的COVID-19疫苗進行疫苗接種者。

以下患者群亦符合接受ADI-58125之條件： • 在接受B細胞耗乏療法(例如利妥昔單抗(rituximab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、阿侖單抗(alemtuzumab))之1年內的患者 • 接受布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton tyrosine kinase inhibitors)之患者 • 嵌合抗原受體T細胞接受者 • 患有慢性移植物抗宿主疾病或服用針對另一適應症之免疫抑制藥物的造血細胞移植後接受者 • 正在接受有效療法的惡性血液病患者 • 肺移植接受者 • 接受實體器官移植(除肺移植外)之1年內的患者 • 近期用T或B細胞耗乏劑治療急性排斥反應的實體器官移植接受者 • 嚴重聯合免疫缺乏症患者 • CD4 T淋巴球細胞計數＜50個細胞/立方毫米的患有未治療之HIV的患者治療

CDC COVID-19治療指導原則基於4個關鍵要素對抗SARS-CoV-2療法之以下風險組進行優先排序：年齡、疫苗接種狀態、免疫狀態及臨床風險因素。各組按優先級遞減之次序分層列出，且此等患者群符合接受ADI-58125作為COVID之治療的條件：

第1層： • 預期由於潛伏病況而不會對COVID-19疫苗接種或SARS-CoV-2感染產生適當免疫反應的免疫功能不全個體，不管疫苗狀態如何(參見以下免疫功能不全病況)；或 • 患重度疾病之風險最高的未進行疫苗接種之個體(任何年齡≥75歲者或任何年齡≥65歲且具有額外風險因素者)

第2層： • 未包括在第1層中的有患重度疾病之風險的未進行疫苗接種之個體(任何年齡≥65歲者或任何年齡＜65歲且具有臨床風險因素者)

第3層 • 患重度疾病之風險較高的經疫苗接種之個體(任何年齡≥75歲者或任何年齡≥65歲且具有臨床風險因素者)

第4層 • 有患重度疾病之風險的經疫苗接種之個體(任何年齡≥65歲者或任何年齡＜65歲且具有臨床風險因素者)。 暴露後防治

ADI-58125可用於成年及兒科個體中進行個體之COVID-19暴露後防治，該等個體有較高的進展至重度COVID-19之風險，包括住院或死亡，且 ○ 未經完全疫苗接種或 ○ 預期不會對完全SARS-CoV-2疫苗接種產生適當免疫反應者(例如患有免疫功能不全病況之個體，包括服用免疫抑制藥物者)及 ▪ 曾暴露於感染SARS-CoV-2之個體且符合疾病控制與預防中心(CDC)之緊密接觸標準者或 ▪ 由於在同一機構環境(例如療養院、監獄)中之其他個體發生SARS-CoV-2感染而有較高暴露於感染SARS-CoV-2之個體之風險者

以下患者群亦符合接受ADI-58125作為防治性替代方案之條件： • 在患有COVID情況下試圖迅速地降低其病毒負荷的擔心「長期COVID」之暴露患者；及 • 由於即將出行、工作義務或其他原因而無法選擇隔離的暴露患者。兒科

儘管相較於成年人，兒童發展重度COVID-19之風險較低，但一小群兒童會經歷不良結果，包括嚴重急性疾病，諸如多系統發炎症候群或MIS-C，及長期疾病後遺症，又稱為長期COVID。需要安全且有效的療法來預防高風險兒童之嚴重疾病及住院以及COVID-19併發症，諸如MIS-C及長期COVID。類似地，儘管關於患有中度至重度免疫功能不全之兒童對COVID-19疫苗之免疫反應的資料極少，但與患有某些形式之免疫功能不全的成年人類似，一小群此等兒童可能對疫苗具有次佳的免疫反應，且因此有可能會得益於被動免疫方法。當前，CDC建議患有中度至重度免疫功能不全的5歲至11歲兒童接受3次劑量的初次Pfizer-BioNTech疫苗接種且患有中度至重度免疫功能不全之準青少年及青少年接受總計4次劑量的mRNA COVID-19疫苗。ADI-58125可用於兒科個體。實例 15 . 對抗 SARS - CoV - 2 及未來會出現之 SARS 樣病毒的廣譜且強效之中和抗體的開發

藉由共有共同逃脫突變的三類公開之RBD抗體來控制針對SARS-CoV-2之中和抗體反應( 圖 29A及圖 29B)。新出現的Omicron (B.1.1.529/BA.1)變異株在全部三種公開類別之抗體的抗原決定基中含有突變( 圖 30)。Omicron (B.1.1.529/BA.1)變異株中之保守棘蛋白突變包括A67V、Δ69-70、T95I、G142D/Δ143-145、Δ211/L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493K、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K及L981F ( 圖 30)。

許多臨床階段/EUA授權之抗體靶向共同抗原決定基，諸如LY-CoV016(埃特司韋單抗)、REGN10933(卡西瑞單抗)(二者皆屬於第1類)；LY-CoV555(巴尼韋單抗)、ADZ8895(COV2-2196或替沙格韋單抗(tixagevimab))、CT-P59(瑞達韋單抗(regdanvimab))(全部屬於第2類)；以及REGN10987(伊德維單抗)及AZD1061(COV2-2130或西加韋單抗(cilgavimab))(二者皆屬於第3類)。來自此等抗體之逃脫突變係藉由如先前所描述之深度突變掃描確定；具體言之，Ly-Cov555之E484及Q493；Ly-CoV16之K417；REGN10933之K417、E484及Q493；REGN10987之G446及N440；AZD1061之G446；及索曲韋單抗之G339等(Starr T.等人, Science, 2021；Greany, A.等人, Nat. Comm., 2021；Dong J.等人, Nat. Micro., 2021)。如圖 30、圖 31、圖 32A及圖 32B中所示，ADI-58125結合至與通常引起之nAb所識別之抗原決定基不同的抗原決定基。所要求的廣譜中和抗體諸如ADI-58125之固有特徵藉由靶向免疫靜止抗原決定基(保護免受免疫壓力影響)及識別高度保守殘基(可能對於病毒適應性至關重要)而提供對於抗性之高阻擋作用。

圖 41描繪在慢病毒假病毒分析中ADI-58125相對於D614G參考病毒株之IC50之平均倍數變化。所有棘蛋白變異株皆含有D614G取代。為了最大限度地減小潛在分析變化性之影響，將D614G與每種變異株並行測試，並使用變異株相配之D614G IC50值計算IC50之倍數變化。關注變異株及其後代譜系以紅色突出顯示。資料表示至少兩個獨立實驗之平均值，且誤差條表示標準差。如圖 41中所示，ADI-58125展現針對所關注的新出現之B.1.1.529/BA.1/Omicron變異株之中和活性的328倍損失。類似地，含有R346K突變之B.1.1.529/Omicron假病毒引起IC50相對於D614G之286倍降低，該突變當前存在於約10%的經定序之Omicron變異株中。然而，儘管中和活性降低，但ADI-58125仍維持針對Omicron之中和效力。圖 42A顯示ADI-58125及ADI-58122針對Omicron(BA.1)及D614G(又稱為野生型、WT)之中和曲線，且圖 42B顯示使用假病毒中和分析得到的ADI-58125針對D614G及Omicron亞譜系(BA.1、BA.1.1及BA.2)之中和曲線。如圖 42A中所示，ADI-58125保持針對Omicron(BA.1)變異株之部分效力，且針對Omicron之IC50為約211.8 ng/mL且針對D614G之IC50為約0.6 ng/ml。經顯示，ADI-58122針對D614之IC50為約8.5 ng/mL且針對Omicron變異株之IC50為約＞4000 ng/ml。圖 42B亦顯示ADI-58125針對Omicron BA.1及BA.1.1亞譜系之活體外中和活性。

其他活體外研究檢查在真實及假病毒分析中眾多針對Omicron變異株(B.1.1.529/BA.1)之mAb的中和效力。在整個研究中之發現顯示，在處於後期臨床開發或具有緊急使用授權(EUA)之mAb中，ADI-58125係少數幾種針對Omicron展示中和活性之mAb之一。在針對Omicron的兩項不同的真實中和分析中，資料顯示ADI-58125的IC ₅₀(中和效力之量度)為約0.2至1.1 µg/mL且其IC ₉₀為約9.943 µg/mL。亦參見例如Dejnirattisai等人(2022) SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 leads to widespread escape from neutralizing antibody responses；Planas等人(2021) Considerable escape of SARS-CoV-2 variant Omicron to antibody neutralization；Liu等人(2021) Strikig antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2；Cameroni等人(2021) Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift；及Lusvarghi等人(2022) Comparison of SARS-CoV-2 Omicron neutralization by therapeutic antibodies, convalescent sera, and post-mRNA vaccine booster sera，其各自之全部內容明確地以引用之方式併入本文中。

對Victoria以及所有關注變異株，即Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron (BA.1.、BA.1.1及BA.2)執行額外結合及中和分析。Omicron(其中未具體說明之Omicron係指亞譜系BA.1)含有集中在棘蛋白(S)基因中的前所未有之數量的突變，該S蛋白質基因攜帶30個取代加6個殘基之缺失及3個殘基之插入。相較於BA.1，BA.1.1具有額外R346K突變。BA.2在RBD中之6個位置處與BA.1不同。觀測到BA.2 RBD對ACE2的略微增加之親和力，此可能構成其傳播性增加的基礎。亦比較對BA.1與BA1.1及BA.2之中和作用，其中使用疫苗血清顯示，BA.1.1及BA.2要比BA.1更難中和。

使用斑點減少中和測試(FRNT)量測抗體之中和潛力。簡言之，將受感染斑點數目之減少與無抗體存在之陰性對照孔相比較。簡言之，將經連續稀釋之Ab或血漿與SARS-CoV-2病毒株混合並在37℃下培育1小時。接著，一式兩份，將混合物轉移至含有匯合之Vero細胞單層的經細胞培養物處理的96孔平底微量盤中，且再培育2小時，隨後將1.5%半固體羧甲基纖維素(CMC)覆蓋培養基添加至各孔中以限制病毒擴散。接著，藉由用人類抗NP mAb(mAb206)，隨後過氧化酶結合之山羊抗人類IgG(A0170；Sigma)對Vero細胞染色來執行斑點形成分析。最後，藉由添加TrueBlue過氧化酶受質來觀察在無抗體存在下的斑點(受感染細胞)，每孔約100個。在經典AID EliSpot讀取器上，使用AID ELISpot軟體對感染病毒之細胞斑點計數。計算斑點減少百分比並使用來自SPSS套裝軟體之probit程式測定IC ₅₀。

對開發用於商業用途之抗體執行真實中和分析( 圖 43及圖 44)。如圖43及圖44中所示，儘管ADI-58125對BA.2之中和作用被破壞，但其仍能夠中和BA.1及BA.1.1。亦參見例如Nutalai等人(2022) Potent cross-reactive antibodies following Omicron breakthrough in vaccinees，其全部內容明確地以引用之方式併入本文中。

此等資料一致地證實，ADI-58125係針對Omicron變異株展示中和活性之少數mAb之一，且亦始終證實由多種臨床前研究得到的發現，該等研究顯示，ADI-58125保持針對包括Alpha、Beta、Delta及Gamma在內之其他關注變異株的活性，且ADI-58125保持針對包括Lambda、Mu及Delta plus變異株在內之不同循環SARS-CoV-2變異株組合之中和活性，由此證明其在不斷發展。 薩貝冠狀病毒 ( Sarbecovirus ) 交叉反應性結合分析

先評估針對17種酵母表面展示之薩貝冠狀病毒RBD-SD1蛋白質之組合的結合至表面展示之RBD的單次100 nM濃度之ADI-58125及人類ACE2(hACE2；作為C末端IgG1 Fc結合物以二價型式表現，近似分子量為290 kDa；Sino Biological，目錄號10108-H02H)。將每孔0.1 OD的經誘導細胞等分至96孔盤中並用PBSF(含0.1% w/v BSA之PBS)洗掉誘導培養基。接下來，使細胞再懸浮於100 µL的15 µg/mL之ADI-58125或29 μg/ml之hACE2中並在24℃培育30分鐘，隨後用PBSF洗滌兩次。隨後，將細胞用50 µL的1:100稀釋之別藻藍蛋白(APC)結合之單株小鼠抗血球凝集素標籤(HA)、11抗體(BioLegend，目錄號901524)、1:100稀釋之藻紅素(PE)結合之山羊抗人類IgG多株抗體(Southern Biotech，目錄號2040-09)及5 µg/mL碘化丙錠(Invitrogen，目錄號P1304MP)標記；並在冰上培育20分鐘。對於每種薩貝冠狀病毒，僅用二次試劑標記額外檢體以確定背景信號水準。將細胞用PBSF洗滌兩次，洗掉二次染色試劑，隨後在BD FACS Canto II上經由流動式細胞測量術進行分析。收集各檢體之正常及活酵母細胞(分別藉由正向散射-側向散射(FSC×SSC)及碘化丙錠併入測定)以量測表面RBD-SD1表現及ADI-58125/ACE2結合之平均螢光強度(MFI)。 SARS-CoV-2 變異株結合分析

評價通常存在於GISAID中之SARS-CoV-2變異株的ADI-58125/ADI-58122結合情況。為了更全面地評估在D405、G502、G504及Y505殘基處不同取代之影響，產生併入在每個殘基處之全部19個取代的RBD。抗體結合實驗基本上如關於薩貝冠狀病毒結合所描述來執行，不同之處在於，酵母細胞用其KDApp濃度0.43 nM之ADI-58125染色以使與變異株之結合親和力相較於Wuhan-Hu-1 RBD-SD1之差異的動態範圍最大。結合信號係藉由用平均PE MFI除以平均APC MFI並減去未經一次標記之細胞的PE/APC比率正規化的N末端HA表現信號及背景染色，且以ADI-58125結合之野生型SARS-CoV-2的百分比表示。

藉由在重鏈及輕鏈可變區中引入多樣性來使針對SARS-CoV-2 BA.1 Omicron變異株之ADI-58125親和力成熟。簡言之，藉由對在每個cdr中具有變化的正向引發之寡核苷酸定序來獲得VH及VL CDR多樣化。與以上CDR含有同源性的FR1-FR4寡核苷酸係以反向引發方向定序以經由PCR組裝及擴增完整重鏈或輕鏈可變區。將重鏈可變區(FR1-FR4)轉型至含有親本之輕鏈質體的酵母中。將輕鏈可變區(FR1-FR4)轉型至含有親本之重鏈質體的酵母中。藉由使用抗原滴定進行多輪FACS，分選最高親和力生物素化之SARS-CoV-2棘蛋白結合物來執行選擇。

圖 52A提供比較ADI-58125及親和力成熟子代對來自Omicron BA.1變異株之S1之結合親和力的圖。圖 52B提供比較ADI-58125及親和力成熟子代中和Omicron BA.1變異株之能力的圖。如圖 52A中所示，親和力成熟子代能夠使針對Omicron BA.1 S1蛋白質之結合親和力增加超過100倍(ADI-58125的291 nM之K _D相對於親和力成熟子代的2.11 nM之K _D)。類似地，親和力成熟子代能夠使針對Omicron BA.1變異株之中和作用提高約40倍(ADI-58125的0.215 µg/mL之IC ₅₀相對於親和力成熟子代的0.005 µg/mL之IC ₅₀)，同時維持針對其他VOC及SARS-CoV的活性( 圖 52B)。

圖 53A提供比較經重新工程改造之ADI-58125子代對包括BA.1 Omicron變異株、Beta變異株、Delta變異株及D614G在內之各種SARS-CoV-2變異株以及SARS-CoV之結合親和力的圖。圖 53B顯示經重新工程改造之ADI-58125子代的相應中和IC ₅₀。如圖53A及圖53B中所示，親和力成熟之ADI-58125子代維持針對關注變異株之結合及中和活性。實例 16 . 恆河獼猴氣管內 - 鼻內暴露模型中 ADI - 58125 針對 SARS - CoV - 2 之功效

本研究展示，ADI-58125治療提供針對SARS-CoV-2感染的防護，僅引起輕微至輕度肺部發炎。使恆河獼猴在前3天接受ADI-58125(25 mg/kg或5 mg/kg)或不相關的對照單株抗體(mAb)(5 mg/kg)之後暴露於SARS-CoV-2。藉由比較及對比發現來評價各組之鏡檢肺病變，以便支持提供防治及治療益處之mAb的開發。

方法與材料

研究中包括總共12隻恆河獼猴。該研究包含3組：第1組接受25 mg/kg對照mAb；第2組接受25 mg/kg ADI-58125；及第3組接受5 mg/kg ADI-58125。每組具有4隻相同物種之NHP，該等NHP係隨機分配，依據性別及體重平衡。參見表17。

攻擊劑：第1組-第3組SARS-CoV-2

目標攻擊劑量/途徑：IT/IN暴露1×10 ⁶pfu。

分別在研究第5天及第6天實施安樂死的5小時內，由獸醫學病理學家執行所有屍體剖檢。所有屍體剖檢係依據IAW病理學分部SOP執行。適當時，所有總體發現均記錄於當前驗證版本之Pristima中。依據IAW病理學分部SOP收集組織並藉由將該等組織浸入含10%中性緩衝福馬林(formalin)之經標記容器中，保持根據當前驗證的病原體特異性不活化時間確定的時間進行固定。收集每隻動物之組織。當總體觀測需要組織病理學評價時，亦收集額外組織。

依據病理學分部SOP自生物防護取出組織並運輸至USAMRIID組織學實驗室進行加工。依據IAW病理學分部SOP對組織進行修整，加工，包埋於石蠟中，藉由切片法切割，染色，蓋上蓋玻片並篩選。產生組織塊及載片。

將肺、鼻甲、氣管、喉、氣管支氣管淋巴結及嗅球組織切片複本置放於帶正電荷之載片上並依據IAW病理學分部SOP，藉由免疫組織化學(IHC)程序進行染色。

由獸醫學病理學家檢查所有載片並所有發現記錄於當前驗證版本之Pristima中。在載片評價結束後，USAMRIID人員依據IAW病理學分部SOP將試樣儲存或存檔。

結果

所有動物皆存活至研究第5天或第6天且在研究結束時實施安樂死。存活至研究結束並實施安樂死的動物稱為存活者。存活者資料在表 17中詳述。表 17. 動物表

組	動物編號	攻擊日期	治療	死亡狀態( 研究結束、臨床疾病、被發現死亡)	大致死亡日期 / 時間
1	1294	2021年1月8日	對照mAb (25 mg/kg)	研究結束	21年1月13日/0920
1	7137	2021年1月8日	對照mAb (25 mg/kg)	研究結束	21年1月13日/0837
1	642R	2021年1月8日	對照mAb (25 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/0955
1	1221	2021年1月8日	對照mAb (25 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/1029
2	0246	2021年1月8日	ADI-58125 (25 mg/kg)	研究結束	21年1月13日/0855
2	7175	2021年1月8日	ADI-58125 (25 mg/kg)	研究結束	21年1月13日/0935
2	6334	2021年1月8日	ADI-58125 (25 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/1036
2	8011	2021年1月8日	ADI-58125 (25 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/0954
3	5240	2021年1月8日	ADI-58125 (5 mg/kg)	研究結束	21年1月13日/0919
3	8075	2021年1月8日	ADI-58125 (5 mg/kg)	研究結束	13 JAN 21/0936
3	1430	2021年1月8日	ADI-58125 (5 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/0911
3	3471	2021年1月8日	ADI-58125 (5 mg/kg)	研究結束	21年1月14日/0911

屍體剖檢發現

第 1 組：該組中最一致的總體發現係氣管支氣管淋巴結增大(正常值的1.5倍至3倍)(在該組中3/4之NHP中存在)。在屍體剖檢時疑似與疾病或攻擊相關的該組中之額外總體發現包括右後肺葉之肺門區的中度紅色變色及實變(在該組中1/4之NHP(1221)中存在)(參見圖 33及圖 34)。在所有肺葉中均可見輕度多灶性紅色變色(在該組中1/4之NHP(1294)中存在)(參見圖 39)。在左下鼻甲中可見輕度多灶性紅色變色(在該組中1/4之NHP(624R)中存在)。

第 2 組：該組中最一致的總體發現係氣管支氣管淋巴結增大(正常值的1.5倍至3倍)(在該組中3/4之NHP中存在)。在屍體剖檢時疑似與疾病或攻擊相關的該組中之額外總體發現包括所有肺葉中(在該組中1/4之NHP(0246)中存在)以及左前及左後肺葉中(在該組中1/4之NHP(8011)中存在)可見輕度多灶性紅色變色。

第 3 組：該組中最一致的總體發現係氣管支氣管淋巴結增大(正常值的1.5倍至3倍)(在該組中之所有NHP中存在)。在屍體剖檢時疑似與疾病或攻擊相關的該組中之額外總體發現包括所有肺葉中可見輕度多灶性紅色變色以及自左後肺葉至胸壁之局部廣泛性纖維性黏連(在該組中1/4之NHP(5240)中存在)(參見圖 40)。

此等組中之其他記錄的總體屍體剖檢發現被認為與疾病或攻擊不相關。

鏡檢發現

每隻NHP之肺部依據嚴重程度分級之主要組織病理學發現的彙總呈現於表 18中。每隻NHP之鼻甲的依據嚴重程度分級之組織學發現彙總呈現於表 19中。

第 1 組：該組中存在的疾病相關鏡檢病變主要見於肺中。另外，鼻甲及氣管具有疑似與攻擊或疾病相關之病變。該組中的所有NHP均患有輕度至中度多灶性間質(肺泡隔增大)、血管周及/或細支氣管周肺發炎，主要由淋巴球及組織細胞以及少量嗜中性球構成。該組中3/4之NHP中存在的額外肺部發現係輕微至輕度2型肺細胞增生且2/4之NHP (1221及642R)具有在肺泡內腔內之輕度纖維蛋白沈積或肺泡隔擴大。在該組所有NHP體內的發炎區域中IHC呈多灶性輕微至輕度陽性(參見圖 35)。

該組中的所有NHP在一或多個鼻甲切片中有輕度至中度發炎，主要由淋巴球及漿細胞構成，存在少量嗜中性球，有糜爛或潰瘍、變性以及壞死及水腫區域(參見圖 36)。該組中之所有NHP在氣管之黏膜下層中有輕微至輕度發炎，由淋巴球、漿細胞及嗜中性球構成。在該組中的2隻NHP(7137及1221)中，氣管內層的稀有上皮細胞呈IHC陽性，且在1隻NHP(7137)中，鼻甲內層之稀有上皮細胞呈IHC陽性。該組中3/4之NHP在鼻甲所有切片中IHC呈陰性。

該組中的所有NHP均在氣管支氣管淋巴結中有輕度多灶性竇性組織細胞增多病。該組中之兩隻NHP(642R及1221)亦有引流嗜中性球性發炎。在該組中的所有NHP中檢查到氣管支氣管淋巴結所有切片中及一個嗅球(1221)中IHC呈陰性。三個嗅球(642R、1294及7137)及所有喉組織在修整時缺失。

第 2 組：該組中存在的疑似疾病相關鏡檢病變主要見於肺中。另外，鼻甲及氣管具有疑似與攻擊相關之病變。在該組中所有動物之肺部中存在的主要組織學病變係多灶性及/或局部輕微至輕度發炎，主要由組織細胞及淋巴球構成，有少量嗜中性球。在每隻NHP中檢查的八個肺葉切片中，在兩個切片中(0246)及一個切片(7175及6334)中存在多灶性輕度發炎。在兩個切片(6334)中及一個切片(8011)中存在多灶性輕微發炎。在檢查的八個切片中的一個切片(6334)中亦可見局部輕微發炎。在所有動物中，在血管周圍存在發炎，且其使肺泡隔擴大，有時會延伸至肺泡內腔中。在該組中的所有NHP中檢查之肺組織的所有發炎區域中IHC呈陰性(參見圖 37)。

該組中的所有NHP在一或多個鼻甲切片中有輕度至明顯發炎，主要由淋巴球及漿細胞構成，存在少量嗜中性球，有糜爛或潰瘍、變性以及壞死及水腫區域。該組中的四隻NHP中有三隻(7175、6334及8011)在氣管中有輕微黏膜下層發炎，由淋巴球、漿細胞及嗜中性球構成。該組中有一隻NHP (6334)在喉部黏膜下層中有多灶性輕度發炎，由淋巴球、漿細胞及嗜中性球構成。在鼻甲、氣管及喉之所有切片中IHC呈陰性。

該組中的所有NHP均在氣管支氣管淋巴結中有輕度多灶性竇性組織細胞增多病。氣管支氣管淋巴結、嗅球(8011、7175、6334)及喉(8011、7175、6334)之所有切片中IHC呈陰性。對於NHP 0246，嗅球及喉在修整時缺失。

第 3 組：該組中存在的疑似疾病相關鏡檢病變主要見於肺中。另外，鼻甲及氣管具有疑似與攻擊相關之病變。在該組中3/4之動物之肺部中存在的主要組織學病變係多灶性及/或局部輕微至輕度發炎，主要由組織細胞及淋巴球構成，有少量嗜中性球。在每隻NHP中檢查的八個肺葉切片中，在所檢查的八個切片中的一個(5240、1430及3471)中存在多灶性輕度發炎。在一個切片(3471)中存在多灶性輕微發炎。在支氣管或細支氣管周圍存在發炎(3471及5420)，且其使肺泡隔擴大且有時會延伸至肺泡內腔(3471及1430)中。在該組所有NHP中之所有發炎區域中IHC呈陰性(參見圖 38)。

該組中的所有NHP在一或多個鼻甲切片中有輕度至中度發炎，主要由淋巴球及漿細胞構成，存在少量嗜中性球，有糜爛或潰瘍、變性以及壞死及水腫區域。該組中之所有NHP在氣管之黏膜下層中有輕微至輕度發炎，由淋巴球、漿細胞及嗜中性球構成。一隻NHP(3471)在氣管黏膜中有局部糜爛。該組中的四隻NHP中有三隻(8075、5240及1430)在喉部黏膜下層內有多灶性輕度發炎。所檢查的該組所有NHP的鼻甲、氣管及喉之所有切片中IHC呈陰性。

該組中有兩隻NHP具有輕微至輕度淋巴增生且所有NHP在氣管支氣管淋巴結中具有輕度多灶性竇性組織細胞增多病。對於該組中的所有NHP，氣管支氣管淋巴結及嗅球呈IHC陰性。對於NHP 3471，嗅球及喉在修整時缺失。

其他記錄的鏡檢發現出現於此等組中且被認為偶然發現且與疾病不相關。表 18. 基於嚴重程度之肺病變

動物編號	依據嚴重程度評定之肺病變
	發炎		2型肺細胞增生	纖維蛋白沈積肺泡內腔/肺泡隔	隔膜纖維狀變化	IHC +
	受影響的肺切片之數量 –檢查8個切片
第 1 組
7137	2	1 – 輕度，1 – 輕微	1	0	0	是
1294	2	3 -輕度，2 -輕微	0	0	0	是
642R	2	1 -輕度，1 -輕微	2	2	0	是
1221	3	1 – 中度，4 -輕度，	2	2	0	是
第 2 組
0246	2	2 -輕度	0	0	0	否
7175	2	1 -輕度，1 -輕微(局部)	0	0	0	否
6334	2	1 -輕度，2 -輕微(多灶性)及1 -輕微(局部)	0	0	0	否
8011	1	1 -輕微(局部)	0	0	0	否
第 3 組
8075	0		0	0	0	否
5240	2	1 -輕度	0	0	0	否
1430	2	1 -輕度，1 -輕微	0	0	0	否
3471	2	1 -輕度	0	0	2*	否

			嚴重程度關鍵詞
			無變化	0
			輕微	1
			輕度	2
			中度	3
			顯著	4
			重度	5

表 19. 基於嚴重程度評定之鼻甲病變

動物編號	依據嚴重程度評定之鼻甲病變
發炎	潰瘍或糜爛	水腫	黏膜下層或黏膜變性及壞死
	淋巴漿細胞性	嗜中性球

第 1 組
7137	3	3	是	2	2
1294	2	2	是	0	2
642R	2	2	否	2	0
1221	2	2	否	0	0
第 2 組
0246	2	2	否	0	0
7175	4	4	是	2	3
6334	3	3	是	2	2
8011	2	2	是	0	0
第 3 組
8075	2	2	否	0	0
5240	3	3	是	0	2
1430	2	2	否	0	0
3471	3	3	否	0	2


	嚴重程度關鍵詞
	無變化	0
	輕微	1
	輕度	2
	中度	3
	顯著	4
	重度	5

概述

總體與鏡檢相關性

第 1 組：NHP 1221右後肺葉之肺門區的中度紅色變色及實變與疾病相關鏡檢發現相關(參見圖 33)。在自右後肺葉獲取的周邊及中央切片內可見大面積發炎、水腫、II型肺細胞增生及纖維蛋白沈積。此等病變為IHC陽性的。在NHP 1294的整個肺葉中所見多灶性紅色變色可與疾病相關鏡檢發現相關。在受影響肺葉中，存在出血、水腫及輕微至輕度發炎(所有所檢查的中央切片及所檢查的一個周邊切片)。來自此NHP之肺組織呈IHC陽性。該組中3/4之NHP (1294、642R及1221)的總體增大之氣管支氣管淋巴結與輕度竇性組織細胞增多病相關，此發現與反應性淋巴結最相符。反應性淋巴結具有增加之淋巴流，此藉由髓竇內存在的吞噬細胞之數量增加(竇性組織細胞增多病)使來自組織之引流增加而顯而易見。此鏡檢發現可作為由SARS-CoV-2病毒攻擊引起之抗原刺激的證據。NHP 642R之左下鼻甲上存在的紅色變色與任何疾病相關鏡檢發現並不相關。

第 2 組：所有肺葉(0246)且侷限於左前及左後肺葉(8011)中可見之多灶性輕度紅色變色及與疾病相關鏡檢發現不相關。根據鏡檢，肺部此等切片具有水腫或充血，此被視為非特異性組織學發現。該組中3/4之NHP (0246、7175及8011)的總體增大之氣管支氣管淋巴結與輕度竇性組織細胞增多病相關，此發現與反應性淋巴結最相符。反應性淋巴結具有增加之淋巴流，此藉由髓竇內存在的吞噬細胞之數量增加(竇性組織細胞增多病)使來自組織之引流增加而顯而易見。此鏡檢發現可作為由SARS-CoV-2病毒攻擊引起之抗原刺激的證據。

第 3 組：NHP 5240自左後肺葉至左胸壁中存在之肺黏連以及多個紅色變色區域與疾病相關鏡檢發現不相關。鏡檢可見肺葉之間有纖維性黏連；然而，在胸膜纖維化區域，潛在的肺實質沒有鏡檢變化且IHC呈陰性。獼猴之肺部中常見胸膜或胸膜下纖維化，伴有或不伴有肺與相鄰肺葉或胸腔的黏連。該組中所有NHP之總體增大的氣管支氣管淋巴結與兩隻NHP(8075及5240)中之輕微至輕度淋巴增生及所有NHP中之輕度竇性組織細胞增多病相關。此等組織學發現與反應性淋巴結最相符。反應性淋巴結具有增加之淋巴流，此藉由髓竇內存在的吞噬細胞之數量增加(竇性組織細胞增多病)使來自組織之引流增加而顯而易見。此鏡檢發現可作為由SARS-CoV-2病毒攻擊引起之抗原刺激的證據。

組織病理學

第 1 組：該組所有NHP均在一或多個鼻甲切片中具有輕度至中度淋巴漿細胞性及嗜中性球性發炎。2/4之NHP(7137及642R)具有輕度黏膜下層水腫，2隻NHP出現鼻上皮潰瘍及/或糜爛(7137及1294)且兩隻NHP在黏膜或黏膜下層內出現變性及壞死(7137及1294)。發炎及其他鏡檢發現之成因在組織學上並不明顯。如在NHP 7137中存在少數呈IHC陽性之上皮細胞所示，懷疑此等發現係鼻甲內SARS-CoV-2感染之結果。然而，發炎亦可與實驗攻擊途徑相關操作有關。

該組中疑似與SARS-CoV-2感染之結果或實驗攻擊途徑/人工操作(在研究第1天及第3天執行之支氣管肺泡灌洗)有關的其他鏡檢發現為氣管中可見的多灶性至輕度發炎。在該組中2/4之NHP(1221及7137)的氣管上皮中偶見IHC呈陽性。

第 2 組：該組所有NHP均在一或多個鼻甲切片中具有輕度至顯著淋巴漿細胞性及嗜中性球性發炎。發炎之成因在組織學上不明顯。懷疑此等發現係鼻甲內SARS-CoV-2感染之結果。然而，發炎亦可與實驗攻擊途徑相關操作有關。

該組中懷疑與實驗攻擊途徑/人工操作(在研究第1天及第3天執行之支氣管肺泡灌洗)有關的其他鏡檢發現存在於氣管及喉中。該組四隻NHP中有三隻(7175、6334及8011)在氣管中出現輕微黏膜下層發炎。該組中有一隻NHP(6334)在喉部黏膜下層中出現多灶性輕度發炎。在檢查的氣管及喉之所有切片中IHC呈陰性。

第 3 組：該組所有NHP均在一或多個鼻甲切片中具有輕度至中度淋巴漿細胞性及嗜中性球性發炎。發炎或局部潰瘍之成因在組織學上不明顯。懷疑此等發現係鼻甲內SARS-CoV-2感染之結果。然而，發炎亦可與實驗攻擊途徑相關操作有關。

該組中懷疑與實驗攻擊途徑/人工操作(在研究第1天及第3天執行之支氣管肺泡灌洗)有關的其他鏡檢發現存在於氣管及喉中。該組所有NHP在氣管黏膜下層中出現輕微至輕度發炎，且在一隻NHP(3471)中可見局部區域黏膜糜爛。該組中的四隻NHP中有三隻(8075、5240及1430)在喉部黏膜下層內有多灶性輕度發炎。

結論

第1組中有一隻NHP(1221)的肺部總體發現、第1組中3/4之NHP的肺部中存在之組織學發現及第1組中所有動物之結果並行報告感染SARS-CoV-2之恆河獼猴的組織病理學發現(Munster VJ等人, Nature.2020年9月;585(7824):268-72)。所有動物在所檢查的肺部8個切片中的2至5個切片中出現不同程度的肺部發炎。該組所有動物在發炎區域中以及在呼吸道上皮內存在的陽性免疫組織化學證實SARS-CoV-2為引起該組中肺部之鏡檢發現的潛在原因。

在第2組所有NHP之肺部的主要鏡檢發現為在所檢查的8個肺切片中之1至3個中出現的多灶性輕微至輕度發炎。在肺部不存在其他明顯的鏡檢病變。另外，所檢查的該組中所有NHP之所有肺切片上IHC呈陰性。懷疑抗體治療提供一定保護作用，在所檢查的該組之組織切片上僅引起輕微至輕度肺部發炎。

在第3組中3/4之NHP之肺部的主要鏡檢發現為在所檢查的8個肺切片中之1至2個中出現的多灶性輕微至輕度發炎。在肺部不存在其他明顯的鏡檢病變。值得注意的是，一隻NHP(8075)未出現通常與SARS-CoV-2感染相關之肺部發炎。另外，所檢查的該組中所有NHP之所有肺切片上IHC呈陰性。懷疑抗體治療提供一定保護作用，在所檢查的該組之組織切片上僅引起輕微至輕度肺部發炎。實例 17 . 基於 Omicron 的 ADI - 58125 用於預防及治療 SARS - CoV - 2 之 劑量選擇

在主要分析群體，即Omicron出現之前的組(pre-Omicron group；患者感染或暴露於非Omicron變異株)中，ADI-58125達到主要目標且針對全部三種適應症具有統計顯著性(暴露前後COVID-19之防治及治療)，展示統計上顯著且有臨床意義的功效。在暴露前及暴露後防治中，在RT-PCR證實之有症狀COVID-19的預防方面，ADI-58125與相對風險相較於安慰劑分別降低71%及75%相關。在有關Omicron出現後之組(患者暴露於Omicron變異株)的探索性分析中，在暴露前防治中，ADI-58125與發展RT-PCR證實之有症狀COVID-19的風險相較於安慰劑的有臨床意義之降低相關。在治療中，ADI-58125與到第29天發生COVID-19相關住院或所有原因引起之死亡的相對風險相較於安慰劑之66%降低相關。對於症狀發作之三天內治療的患者，ADI-58125與到第29天時COVID-19住院或由任何原因引起之死亡的風險相較於安慰劑降低77%相關。有關每項實驗中可獲得的安全性資料之初步分析未揭露出ADI-58125之安全性問題。 SARS - CoV - 2 之預防： ADI - 58125 - PREV - 001 ( EVADE )

為了確定預防之適當藥效學目標，對自疫苗及其他單株抗體(mAb)計劃獲得的臨床資料進行評價以確定與針對有症狀COVID-19之防護相關的中和抗體力價臨限值。為執行此分析，利用公開的疫苗效力資料(Polack 2020；Abu-Raddad 2021；Andrews 2021；AstraZeneca 2021；Clemens 2021；Emary 2021；Falsey 2021；Hitchings 2021；Liu 2021a；Lopez Bernal 2021；Madhi 2021；Nasreen 2021；O'Brien 2021；Tartof 2021；UKHSA 2021)，以及在投與後不同時間點自ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222(AstraZeneca)及BNT162b2(BioNTech/Pfizer)疫苗獲得的檢體及針對不同關注變異株的幾何平均血清中和IC50值(AstraZeneca 2021；Liu 2021a)。使用相同的真實病毒中和分析來評價所有疫苗接種者的血清檢體。亦使用此分析測定ADI-58125、其他臨床階段之mAb及經授權用於緊急使用之mAb(包括REGEN-COV[Regeneron]及AZD7442[AstraZeneca])針對上代SARS-CoV-2病毒株(Victoria)以及所有關注變異株(Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron)的中和IC50值(Liu 2021a；Dejnirattisai 2022)。此允許直接比較所量測的疫苗誘導之中和抗體力價與在被動抗體投與之後的預計血清中和力價，接著將其與各別報告的功效相關(AstraZeneca 2021；O'Brien 2021；Regeneron 2021)。

預計的mAb之血清中和力價係藉由用中和IC50值除以在抗體之後之給定時間點基於內部(ADI-58125)或公開的(REGEN-COV及AZD7442)藥物動力學資料(FDA 2020；Loo 2021)估計的血清抗體濃度來計算。基於血清中和抗體力價與所報告的疫苗及mAb針對有症狀COVID-19之功效之間的相關性( 圖 45)，約1:100之臨限血清中和力價與相對於安慰劑約70%的針對有症狀疾病之防護作用相關。鑒於在此分析中ADI-58125針對Omicron變異株的活體外IC50值為1.029 µg/mL，達到此臨限中和力價將需要約100 µg/mL之血清ADI-58125濃度。

為評價ADI-58125之給藥方案，基於由在24名健康成年參與者中進行的ADI-58125之1期、首次用於人體(FIH)、單次遞增劑量研究得到的資料開發初步群體PK(PopPK)模型。PopPK模型利用雙隔室模型，且自中央隔室具有線性清除率(CL)。對於IM投與，使用一階速率常數描述血管外吸收。CL及分佈體積係根據參數異速縮放。基於在關鍵試驗(EVADE或STAMP)中招收之個體的體重分佈，由500名隨機模擬之個體估計中值及80%(10-90%)預測區間(PI)。

在EVADE中用於評價對有症狀COVID-19之預防的1200 mg IM劑量係基於預計的在初始吸收階段後達成以下目標的能力選擇：1)在三個月(或12週)內血清中之中值ADI-58125濃度(100 mg/L)，預計該濃度與如以上基於IC50值估計的約1:100之血清病毒中和力價相關；；及2)在給藥後三個月(或12週)內血清中ADI-58125之中值濃度(99.4 mg/L)，假定ELF:血清比率為約10%，預計該濃度達成針對上皮內層液體(ELF)中Omicron變異株之90%中和濃度(IC90，9.94 µg/mL)(Wollacott 2016；Deng 2018)(圖46)。使用產生的針對真實病毒之IC50及IC90值進行選擇以維持整個先前劑量選擇工作的一致性。

如圖45中所示，預測的在IM投與1200 mgADI-58125之後針對Omicron變異株之第3個月血清中和抗體力價超過預測的在當前依據EUA授權給予單次300 mg IM劑量之後AZD7442的中和力價。為了提供超出初始3個月的防護作用，將設計ADI-58125之再給藥策略。

為了確定安全邊限，將由以上描述之PopPK模型確定的推薦1200 mg IM劑量所預期之暴露量與在GLP大鼠毒理學研究中獲得的暴露量相比較。此等資料表明，相對於在人體中之1200 mg IM劑量，AUC及Cmax之安全邊限分別為約3倍及51倍，如表20中所示。表 20 ： 基於血清暴露量及體重外推確定的推薦 ADI - 58125 臨床劑量之估計安全邊限

人類劑量及劑型 (mg)	模擬的人類單次劑量 AUC _0-52 _週 *(hrµg/mL)**	模擬的人類單次劑量 AUC _0-52 _週 *(dµg/mL)**	模擬的人類單次劑量 Cmax (µg/mL)	AUC 安全邊限 ( 倍數)	Cmax 安全邊限 ( 倍數)	基於體重之安全邊限 (80.9 kg 的人)
600 mg IM*	305665	12736	77	5.2	101.8	40
500 mg IV*	282425	11767	126	5.6	62.5	48
1200 mg IM	611330	25472	154	2.6	50.9	20
1200 mg IV	677819	28242	303	2.3	26.1	20

縮寫：AUC=血清濃度-時間曲線下面積；AUC ₀ _- ₅₂ _週=自時間零至給藥後52週的AUC；AUC ₀ _- _inf=自時間零至無限之AUC；Cmax=最大血清濃度；IM=肌肉內；IV=靜脈內；NOAEL=未觀測到不良作用水準。 ^*在FIH研究中評價之劑量。注意：表20中呈現之模擬係基於利用典型個體(體重=80.9 kg)之PopPK模型。安全邊限係藉由用在NOAEL為300 mg/kg(IV)(Cmax：7890 µg/mL，AUC ₀ _- _inf：1590000 hr*µg/mL)下性別組合之大鼠平均第22天參數除以模擬的人類Cmax及AUC ₀ _- ₅₂ _週計算。AUC相關安全邊限計算係基於AUC ₀ _- _inf資料。

迄今為止在整個臨床計劃中產生的資料亦表明，ADI-58125在不同研究群中具有良好耐受性。在盲法安全性資料審查及至少9個月隨訪中，在任何劑量水準下皆未觀測到注射部位反應、過敏反應或其他研究藥物相關AE。類似地，對於由STAMP及EVADE得到的盲法安全性資料之持續內部審查未揭露安全性問題。報告一例過敏事件(風疹/蕁麻疹)，研究者將其評為輕度且自限性的(不需要任何治療)。獨立資料監測委員會(independent data monitoring committee，iDMC)亦審查三種情形之非盲資料，並為EVADE提供盲法安全性更新，且建議繼續該等研究。

基於到目前為止之招收情況，有約1460名參與者在整個臨床試驗中接受劑量水準在300 mg IM至500 mg IV/600 mg IM範圍內的ADI-58125。鑒於到目前為止所鑑別的安全信號缺乏、適當安全邊限(基於AUC、Cmax及體重外推)、人類TCR研究中ADI-58125特異性結合之缺乏、大鼠GLP毒理學研究中ADI-58125特異性發現之缺乏及在面對湧現的Omicron變異株時在預防背景下獲得益處之前景，1200 mg IM劑量之潛在益處勝過參與者之潛在風險，且推薦劑量可在安全監管下併入EVADE試驗中。治療 SARS - CoV - 2 ： ADI - 58125 - TRMT - 001 ( STAMP )

評價用於治療適應症的針對Omicron變異株之ADI-58125的劑量選擇並將其與先前變異株相比較，且得出結論，需要較高的劑量及替代性投與途徑(靜脈內)來達成治療由此變異株引起之疾病所希望的暴露量。

為了鑑別在治療背景下的適當給藥方案，使用上述基於1期資料之PopPK模型。劑量選擇係設計成在90%的模擬患者中達到超出針對Omicron變異株之活體外IC90的組織調整之濃度，評價10%及15%之ELF:血清比率。使用10%之ELF:血清比率，IV投與1200 mg劑量在28天時於90%之模擬患者的血清中達成與ELF濃度相關的等於或高於針對Omicron以及其他SARS-CoV-2 VOI/VOC之IC90的ADI-58125濃度。使用產生的針對真實病毒之IC90值進行選擇以維持與先前劑量選擇工作的一致性。

由PopPK模型測定的關於推薦之1200毫克IV劑量水準所預期之暴露量以及基於GLP大鼠毒理學研究之安全邊限呈現於表20中。此等資料表明相對於在人體中之1200 mg IV劑量，AUC及Cmax之安全邊限分別為2.3倍及26倍。

基於到目前為止之招收情況，有約1460名參與者在整個臨床試驗中接受劑量在300 mg IM至500 mg IV/600 mg IM範圍內的ADG20。鑒於到目前為止所鑑別的安全信號缺乏、適當安全邊限(基於AUC、Cmax及體重外推)、人類TCR研究中ADG20特異性結合之缺乏、大鼠GLP毒理學研究中ADG20特異性發現之缺乏及在面對湧現的Omicron變異株時在預防環境下獲得益處之前景，1200 mg IV劑量之潛在益處勝過參與者之潛在風險，且推薦劑量可在安全監管下併入STAMP研究中。額外 Omicron 中和結果

在不同實驗室中進行的多種真實及假型化VLP中和分析中評價ADI-58125針對Omicron變異株之活性(表21)。如表21中所示，針對Omicron之IC50值在0.129至1.703 µg/mL範圍內。出於選擇之目的，使用IC50及IC90值進行選擇以在先前劑量選擇工作中維持一致性。ADI-58125以1.029 µg/mL之IC50及9.943 µg/之IC90中和真實Omicron病毒，分別表示相對於Victoria參考病毒株的257倍及663倍活性降低。另外，在同一分析中並行測試經授權之mAb。除ADI-58125外，僅S309、AZD1061及AZD8895以及AZD7442混合液在測試的抗體濃度範圍內實現＞50%中和作用，且此等mAb展示的IC50值在0.319至2.03 µg/mL範圍內(圖48)。然而，AZD1061及AZD8895皆未達到90%中和，而S309及AZD7442展現的IC90值分別為5.92及2.03 µg/mL。REGN10933、REGN10987、LY-CoV16及LY-CoV555展示活性之完全或幾乎完全損失。在兩項假型化慢病毒中和分析中，ADI-58125展示的針對B.1.1.529/BA.1之效力有65至328倍降低。表 21 ：Omicron中和結果之彙總

變異株 / 亞譜系	分析 / mAb	實驗室 / 公開案	細胞	IC50 值 (nM 及 μg/mL)	IC90 值 (nM 及 μg/mL)	IC50 值之倍數變化 ( 參考病毒株 )	IC90 值之倍數變化 ( 參考病毒株 )
B.1.1.529/BA.1	真實中和；ADI-58125	Gavin Screaton; (Dejnirattisai 2022)	Vero	6.87 nM 1.03 µg/mL ^a	66.3 nM 9.94 µg/mL ^a	257 (Victoria)	663 (Victoria)
B.1.1.529/BA.1	假型化慢病毒；ADI-58125	Carol Weiss; unpublished	HEK 293T-ACE2- TMPRSS2	1.26 nM 0.189 µg/mL	n.d.	328 (D614G)	n.d.
B.1.1.529/BA.1 plus R346K	假型化慢病毒；ADI-58125	Carol Weiss; unpublished	HEK 293T-ACE2- TMPRSS2	0.86 nM 0.129 µg/mL	n.d.	286 (D614G)	n.d.
B.1.1.529/BA.1	假型化慢病毒；ADI-58125	Monogram; unpublished	HEK 293-ACE2- TMPRSS2	1.74 nM 0.261 µg/mL	n.d.	65 (D614G)	n.d.
B.1.1.529/BA.1	真實中和；ADI-58124	Olivier Schwartz (Planas 2021)	U2OS-ACE2 GFP (S-Fuse)	2.69 nM 0.403 µg/mL	n.d.	21 (Delta)	n.d.
B.1.1.529/BA.1	假型化VSV；ADI-58124	David Ho (Liu 2021b)	Vero E6	未得到資料	n.d.	43 (D614G)	n.d.
B.1.1.529/BA.1 plus R346K	假型化VSV；ADI-58124	David Ho (Liu 2021b)	Vero E6	未得到資料	n.d.	51 (D614G)	n.d.
B.1.1.529/BA.1	假型化VSV；ADI-58124	Davide Corti (Cameroni 2021)	Vero E6	11.3 nM 1.703 µg/mL	n.d.	183 (Wuhan-Hu-1)	n.d.

ACE2=血管收縮素轉化酶2；HEK=人類胚腎；n.d.=未測定；VSV=水皰性口炎病毒 a 顯示的IC50及IC90值分別係使用由Dejnirattisai 2022得到的中和百分比資料計算。中和曲線係使用非線性回歸，以四參數可變斜率擬合以計算IC50。IC90係藉由將參數F(最大反應分率)限制於90來測定。所有分析皆使用GraphPad Prism(9.3.1版)執行。

使用ADI-58125及ADI-58124進行的額外研究亦彙總於表21中。此等研究包括真實及假型化水皰性口炎病毒(VSV)中和分析，該等分析展示IC50相較於各研究之各別參考病毒株有21至183倍變化。亦在表現Omicron棘蛋白突變之完整集合加在一小群循環Omicron變異株中偵測到的R346K突變之假型化病毒樣粒子(VLP)中評價ADI-58125及ADI-58124活性。基於慢病毒及VSV假病毒中和資料，ADI-58125針對Omicron+R346K之活性看來與所報告的其針對Omicron之活性類似(表21)(Liu 2021b)。每項研究之分析方法詳述提供於表22中。表 22. 病毒序列及中和分析方法

變異株 / 亞譜系	分析 /mAb	實驗值	呈現的棘蛋白 AA 取代	分析方法
B.1.1.529/BA.1	真實中和；ADI-58125	Gavin Screaton	A67V、Δ69-70、T95I、G142D/Δ143- 145、Δ211/L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、A701V、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	中和活性係經由如Dejnirattisai 2022中所描述之斑點減少中和測試量測。簡言之，將連續稀釋之抗體與SARS-CoV-2病毒株Victoria或B.1.1.529混合並在37℃下培育1小時。隨後，一式兩份，將混合物轉移至Vero細胞單層上並培育2小時，隨後將1.5%半固體羧甲基纖維素覆層培養基添加至各孔中以限制病毒擴散。接著，藉由用人類抗核蛋白mAb (mAb206)，隨後過氧化酶結合之山羊抗人類IgG對Vero細胞染色來執行斑點形成分析。最後，藉由添加TrueBlue過氧化酶受質來觀察在無抗體存在下的斑點(受感染細胞)，每孔約100個斑點。在經典AID ELISpot讀取器上對感染病毒之細胞斑點計數。
B.1.1.529/BA.1	假型化慢病毒；ADI-58125	Carol Weiss	A67V、H69-、V70-、T95I、G142D、V143-、Y144-、Y145-、N211-、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	假病毒中和分析係如Neerukonda 2021中所描述執行。假病毒之產生：藉由用棘蛋白、螢光素酶及gag-pol質體共轉染HEK 293T細胞來產生帶有SARS-CoV-2 D614G及變異棘蛋白構築體之慢病毒假病毒粒子。收集轉染後48小時的培養物上清液，過濾並立即使用或在-80℃冷凍。中和分析：先將表現ACE2及絲胺酸蛋白酶TMPRSS2之HEK 293T細胞以3e ⁴個細胞/孔之密度接種至96孔盤中並使其生長隔夜。將約1e ⁶RLU/mL假病毒與調定量之ADG20一起在37℃下培育1小時，隨後將其添加至細胞中。對於測試的每個變異株，並行測試D614G參考病毒株以考慮潛在的分析變化性。使假病毒感染進行48小時，隨後量測細胞之螢光素酶活性。
B.1.1.529/BA.1加R346K	假型化慢病毒；ADI-58125	Carol Weiss	A67V、H69-、V70-、T95I、G142D、V143-、Y144-、Y145-、N211I、L212V、V213R、-214E、-214P、R214E、G339D、R346K、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	與以上關於B.1.1.529/BA.1所描述相同。
B.1.1.529/BA.1	假型化慢病毒；ADI-58125	Monogram	A67V、H69-、V70-、T95I、G142D、V143-、Y144-、Y145-、N211-、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	假病毒中和分析係如Huang 2021中所描述，使用SARS-CoV-2棘蛋白假型化之慢病毒粒子執行。假病毒之產生：簡言之，HEK293細胞在用棘蛋白質體及編碼螢火蟲螢光素酶(Luc)報導體基因之慢病毒主鏈質體轉染之後產生假病毒。轉染後兩天，收集上清液中之假病毒，過濾並冷凍。中和分析：中和分析係使用前一天用人類ACE2及TMPRSS2表現質體轉染之HEK293目標細胞執行。次日，將相當於約50 000 RLU之體積的假病毒與連續抗體稀釋液在37℃下混合1小時，且隨後將其添加至10 000個ACE2-TMPRSS2HEK293細胞中。在37℃及7% CO2條件下3天之後，量測細胞之螢光素酶信號作為病毒感染之指標。
B.1.1.529/BA.1	真實中和；ADI-58124	Olivier Schwartz	A67V、Δ69-70、T95I、G142D. Δ143- 145、Δ211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	S-Fuse真實中和分析係如Planas 2021中所描述執行。簡言之，將S-Fuse細胞(U2OS-ACE2 GFP1 -10或GFP11細胞)以8×10 ³個細胞/孔平板接種。將SARS-CoV-2病毒株與連續稀釋之mAb一起在室溫下培育15分鐘，隨後將其添加至S-Fuse細胞中。在培育18小時之後，將細胞用2%三聚甲醛固定，洗滌並用Hoechst染色。由於S-Fuse細胞感染SARS-CoV-2觸發GFP表現，故使細胞成像以計算融合細胞之數量，此係藉由GFP面積及細胞核數量測定。
B.1.1.529/BA.1	假型化VSV；ADI-58124	David Ho	A67V、Δ69-70、T95I、G142D. Δ143- 145、Δ211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	VSV假病毒中和係如Liu 2021b中所描述執行。假病毒之產生：用SARS-CoV-2棘蛋白質體轉染HEK293T細胞隔夜，且接著用VSV-G假型化之ΔG-螢光素酶感染兩小時。將細胞用新培養基再新且再培養24小時，隨後收集含有VSV假病毒粒子之上清液。中和分析：將抗體之連續稀釋液與病毒一起在37℃下培育1小時。接下來，將Vero-E6細胞以3×10 ⁴個細胞/孔之密度添加至抗體-病毒混合物中。在37℃下培育約10小時之後，量測螢光素酶活性作為感染指標。
B.1.1.529/BA.1加R346K	假型化VSV；ADI-58124	David Ho	A67V、Δ69-70、T95I、G142D. Δ143- 145、Δ211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、R346K、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	與以上關於B.1.1.529/BA.1所描述相同。
B.1.1.529/BA.1	假型化VSV；ADI-58124	Davide Corti	A67V、Δ69-70、T95I、G142D. Δ143- 145、Δ211、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K、L981F	VSV假病毒中和係如Cameroni 2021中所描述執行。假病毒之產生：將編碼SARS-CoV-2 D614G或Omicron棘蛋白之質體轉染至Lenti-X293T細胞中。轉染後一天，將細胞用VSV luc(VSV-G)以MOI 3感染1小時，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌，並在37℃下培育24小時，隨後收集含有VSV假病毒之上清液。中和分析：將Vero-E6細胞以20 000個細胞/孔之密度接種至96孔盤中，保持隔夜。將抗體與VSV假病毒在37℃下混合1小時，隨後將其添加至所接種之細胞中。在37℃下再培育1小時之後，向各孔中添加100 µL培養基且再培育16-24小時，隨後偵測螢光素酶活性。

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Safety and upper respiratory pharmacokinetics of the hemagglutinin stalk-binding antibody VIS410 support treatment and prophylaxis based on population modeling of seasonal influenza A outbreaks. EBioMedicine 5: 147-155. 實例 18 . 由用於 評價 ADI - 58125 在 治療患有輕度或中度 COVID - 19 之 非臥床參與者中之功效及安全性的 2 / 3 期隨機分組、 雙盲、安慰劑對照試驗 ( STAMP ) 得到的初步結果

STAMP試驗係評價ADI-58125作為基於年齡或共患病而有較高疾病進展風險之非臥床患者的輕度中度COVID-19之潛在治療的安全性及功效。

若患者具有陽性SARS-CoV-2測試且症狀持續時5天或更短時間，則招收該患者。將患者以1:1隨機分組成接受藉由單次肌肉內(IM)注射投與的ADI-58125或安慰劑，並跟蹤主要功效直至第29天。主要功效指標係患有由證實或疑似除Omicron外的SARS-CoV-2變異株引起之疾病的患者到第29天時的COVID-19相關住院或所有原因引起之死亡。

在包括336名患者(n=169，ADI-58125；n=167，安慰劑)主要功效分析中，ADI-58125與到第29天時COVID-19相關住院或所有原因引起之死亡的風險相較於安慰劑統計學上顯著之減少(8[4.7%]相對於23[13.8%])相關聯，展示有利於ADI-58125的66%相對風險降低(RRR)。標準化之風險差異為-8.6%(95% CI：-14.65、-2.57；p=0.0052)。在所有關鍵亞組中皆觀測到ADI-58125之有利治療作用。在症狀發作3天內治療的患者中，與安慰劑相比，ADI-58125使COVID-19住院或所有原因引起之死亡的風險降低，且標準化之RRR為75%。如藉由唾液檢體所評估，相較於安慰劑，ADI-58125使自基線至第5天之病毒負荷有較大降低，且經調整之最小平方平均差異為-0.81 log ₁₀複本/毫升(95% CI：-1.3、-0.3；p=0.0020)。針對安全性分析之中值跟蹤期為99天(n=192，ADI-58125；n=200，安慰劑)。無研究藥物相關SAE(包括死亡)及過敏反應報告。最常報告的AE為設定記錄之注射部位反應，其皆為輕度至中度且各組之間的發生率類似。

單次劑量之ADI-58125 300 mg IM使患有輕度至中度COVID-19之高風險非臥床患者的COVID-19相關住院及所有原因引起之死亡的風險相較於安慰劑有統計顯著且有臨床意義之降低。ADI-58125具有良好耐受性且其安全型態與安慰劑類似。實例 19 . 早期 ADI - 58125 單株抗體療法 在 輕度及中度 COVID - 19 中之臨床及病毒學結果

峰值SARS-CoV-2病毒複製發生於上呼吸道中的症狀前及早期有症狀階段。在症狀發作後的早期階段立即投與單株抗體可為最有益的。此處，評價早期療法對接受ADI-58125之患者之功效的影響。

在ADI-58125治療研究(STAMP)中招收患有輕度或中度COVID-19之高風險患者，該研究之主要指標為患有由證實或疑似除Omicron外之SARS-CoV-2病毒株引起之疾病的患者到第29天時的COVID-19相關住院或所有原因引起之死亡。將患者以1:1隨機分組成接受藉由單次肌肉內(IM)注射投與之ADI或安慰劑。對於此子組分析，評價在症狀發作之3天內接受療法的患者。

在總群體中，研究符合主要指標，展示在336名患者中COVID-19住院或所有原因引起之死亡的相對風險有66%的降低。在症狀發作之3天內接受療法的261名患者(n=133，ADI-58125；n=128，安慰劑)中，ADI-58125與到第29天時COVID-19相關住院或所有原因引起之死亡的風險相較於安慰劑的統計顯著之減少(4 [3%]相對於15 [11.7%]，標準化之風險差異-8%，95% CI：-14.11，-1.86，p=0.0106)相關聯，展示有利於ADI-58125的72%標準化相對風險降低。當作為早期療法給予時，如藉由唾液檢體所評估，ADI-58125使自基線至第5天之病毒負荷相較於安慰劑有較大降低，且經調整之最小平方平均差異為-0.97 log10複本/毫升(95%CI：-1.540、-0.391；p=0.0011)。無研究藥物相關SAE(包括死亡)及過敏反應報告。

用單次劑量之ADI-58125 300 mg IM進行的早期療法使患有輕度至中度COVID-19之高風險非臥床患者的COVID-19相關住院及所有原因引起之死亡的風險相較於安慰劑有72%之降低。在前3天內進行療法亦使疾病進展風險較高之患者體內的病毒負荷相較於安慰劑有較大降低且引起有利的結果。實例 20 . 將 中和力價與預防 COVID - 19 之功效相關的預測模型之驗證

大部分抗病毒疫苗，包括COVID-19疫苗在內，均誘導中和抗體作為保護相關性(correlate of protection，CoP)。此處描述可預測預防有症狀COVID-19所需之絕對血清中和抗體力價的新穎模型，以及由ADI-58125用於預防之2/3期臨床試驗進行之其驗證。

為了測定與防護有症狀COVID-19相關聯的中和抗體(nAb)力價，進行文獻搜尋以評價來自疫苗及單株抗體(mAb)之功效資料。以實驗方式量測或基於mAb藥物動力學(PK)及中和IC50資料預計由疫苗接種或被動mAB療法誘導的中值真實病毒血清中和力價。根據先前關於ADI-58125之FIH研究，PK與中和力價以一種可預測之方式相關。因此，為了驗證CoP，使用基於第55天及第76天(Omicron BA.1/BA1.1)以及第90天(Delta)ADI-58125之2/3期資料，由群體PK模型之血清濃度計算針對Delta及Omicron變異株的預測nAb力價及相應功效且接著與由EVADE臨床試驗得到的在COVID-19預防方面之臨床功效結果相比較。

CoP被鑑別為1:100之真實病毒血清中和力價，其將針對有症狀COVID-19之發展提供約70%之防護。在55、76及90天時ADI-58125之群體PK中值血清濃度分別為29.8 mg/L、26.7 mg/L及24.6 mg/L。將在第90天針對Delta之中和力價外推至1：4100，預測ADI-58125將具有至少70%保護作用。此與由EVADE試驗觀測到的臨床結果一致，其中服用ADI-58125之患者到3個月時經歷有症狀COVID-19之發展的71%減輕。將在第55天及第76天針對Omicron之中和力價分別外推至1:29及1:26。鑒於有較高IC50，模型預測ADI-58125針對Omicron之功效為約50%及46.6%。此在EVADE中之55天及76天的中值跟蹤期所觀測的62.3%及50.9%功效之範圍內( 圖 55)。

總之，將1:100之真實病毒血清中和力價確定為預防有症狀COVID-19之CoP且在模型中使用2/3期臨床資料驗證，該模型可用以基於循環變異株之IC50預測預期結果及再給藥策略。

已完整描述且實現本發明，本發明藉由以下申請專利範圍進一步描述。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將本發明限於本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例。因此，本發明不受揭示內容之限制，而實際上，本發明之範圍完全由以下申請專利範圍決定。

本發明可藉由除前述描述及實例中特定描述之方式以外的方式來實踐。根據以上教示，本發明之多種修改及變化皆為可能的，且因此，均在所附申請專利範圍之範圍內。表 1. 抗體序列

ADI ID	VH FR1	SEQ ID NO	VH CDR1	SEQ ID NO	VH FR2	SEQ ID NO	VH CDR2	SEQ ID NO	VH FR3	SEQ ID NO	VH CDR3	SEQ ID NO	VH FR4	SEQ ID NO
ADI-58120	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASG	1	FTFSRFAMH	2	WVRQAPGKGLEYVS	3	AINLNGDSKYYTDSVRG	4	RFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYC	5	VKDGGYYDSSGPGH	6	WGQGTLVTVSS	7
ADI-58121	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASG	11	FTFSRFAMH	12	WVRQAPGKGLEYVS	13	AINLNGDSKYYTDSVRG	14	RFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYC	15	VKDGGYYDSSGPGH	16	WGQGTLVTVSS	17
ADI-58122	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASG	21	FTFSRFAMH	22	WVRQAPGKGLEYVS	23	AINLNGDSKYYTDSVRG	24	RFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYC	25	VKDGGYYDSSGPGH	26	WGQGTLVTVSS	27
ADI-58123	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASG	31	FTFSRFAMH	32	WVRQAPGKGLEYVS	33	AINLNGDSKYYTDSVRG	34	RFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYC	35	VKDGGYYDSSGPGH	36	WGQGTLVTVSS	37
ADI-58124	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASG	41	FTFSSYYMN	42	WVRQAPGKGLEWVS	43	SISEDGYSTYYPDSLKG	44	RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRADDTAVYYC	45	ARDFSGHTAWAGTGFEY	46	WGQGTLVTVSS	47
ADI-58125	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASG	51	FTFSSYYMN	52	WVRQAPGKGLEWVS	53	SISEDGYSTYYPDSLKG	54	RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRADDTAVYYC	55	ARDFSGHTAWAGTGFEY	56	WGQGTLVTVSS	57
ADI-58126	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASG	61	FPFKGTYMT	62	WVRQAPGKGLEWVS	63	IIYSGGDTYYADSVKG	64	RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAMYYC	65	ARDREMAIITERTYGLDV	66	WGQGTTVTVSS	67
ADI-58127	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASG	71	FPFKGTYMT	72	WVRQAPGKGLEWVS	73	IIYSGGDTYYADSVKG	74	RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAMYYC	75	ARDREMAIITERTYGLDV	76	WGQGTTVTVSS	77
ADI-58128	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG	81	GTFSSYAIS	82	WVRQAPGQGLEWMG	83	GIIPIFVTANYAQKFQG	84	RVTITADKSTTTVYMELSSLRSEDTAVYYC	85	ARGRMATIRGGQNYYYYYGMDV	86	WGQGTTVTVSS	87
ADI-58129	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG	91	GTFSSYAIS	92	WVRQAPGQGLEWMG	93	GIIPIFVTANYAQKFQG	94	RVTITADKSTTTVYMELSSLRSEDTAVYYC	95	ARGRMATIRGGQNYYYYYGMDV	96	WGQGTTVTVSS	97
ADI-58130	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASG	101	FTFDDYAMH	102	WVRQAPGKGLEWVS	103	GISWNSGSINYADSVKG	104	RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYC	105	ASDSNYRDYYYHYGMDV	106	WGQGTTVTVSS	107
ADI-58131	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASG	111	FTFDDYAMH	112	WVRQAPGKGLEWVS	113	GISWNSGSINYADSVKG	114	RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYC	115	ASDSNYRDYYYHYGMDV	116	WGQGTTVTVSS	117

表 2. 抗體序列

ADI ID	VH 序列	SEQ ID NO
ADI-58120	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQM SSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSS	8
ADI-58121	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQM SSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSS	18
ADI-58122	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQM SSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSS	28
ADI-58123	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQM SSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSS	38
ADI-58124	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISEDGYSTYYPDSLKGRFTISRDSAKNSLYLQM NSLRADDTAVYYCARDFSGHTAWAGTGFEYWGQGTLVTVSS	48
ADI-58125	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISEDGYSTYYPDSLKGRFTISRDSAKNSLYLQM NSLRADDTAVYYCARDFSGHTAWAGTGFEYWGQGTLVTVSS	58
ADI-58126	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFPFKGTYMTWVRQAPGKGLEWVSIIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMN SLRVEDTAMYYCARDREMAIITERTYGLDVWGQGTTVTVSS	68
ADI-58127	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFPFKGTYMTWVRQAPGKGLEWVSIIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMN SLRVEDTAMYYCARDREMAIITERTYGLDVWGQGTTVTVSS	78
ADI-58128	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFVTANYAQKFQGRVTITADKSTTTVYMEL SSLRSEDTAVYYCARGRMATIRGGQNYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS	88
ADI-58129	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFVTANYAQKFQGRVTITADKSTTTVYMEL SSLRSEDTAVYYCARGRMATIRGGQNYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS	98
ADI-58130	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSINYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQ MNSLRAEDTALYYCASDSNYRDYYYHYGMDVWGQGTTVTVSS	108
ADI-58131	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSINYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQ MNSLRAEDTALYYCASDSNYRDYYYHYGMDVWGQGTTVTVSS	118

表 3. 抗體序列

ADI ID	VH DNA	SEQ ID NO
ADI-58120	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActtTCCTGTTCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTaggtttGCTATGCACTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGACTGGAATATGTTTCAGCTATTaatctgAATGGGgacAGCaaaTACTACaccGACTCCGTGaggGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAGCAGTgtgAGAcccgacGACACGGCTttcTATTACTGTgtaaaagacgggggtTACTACgattcctccGGTcctgggcacTGGGGGCAAGGGACCttgGTCACCGTCTCCTCA	9
ADI-58121	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAttgTCCTGTTCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTaggtttGCTATGCACTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGACTGGAATATGTTTCAGCTATTaatctgAATGGGgatAGCaagTACTACacaGACTCCGTGagaGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAGCAGTgtaAGAccagacGACACGGCTttcTATTACTGTgttaaggatggcggcTACTACgatagttccGGTcctggtcacTGGGGGCAAGGGACCcttGTCACCGTCTCCTCA	19
ADI-58122	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActtTCCTGTTCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTagattcGCTATGCACTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGACTGGAATATGTTTCAGCTATTaatcttAATGGGgacAGCaagTACTACaccGACTCCGTGaggGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAGCAGTgttAGAcctgacGACACGGCTttcTATTACTGTgtaaaagacggaggaTACTACgacagttccGGTcccggacacTGGGGGCAAGGGACCcttGTCACCGTCTCCTCA	29
ADI-58123	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAttgTCCTGTTCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTagatttGCTATGCACTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGACTGGAATATGTTTCAGCTATTaacttgAATGGGgatAGCaaaTACTACacgGACTCCGTGagaGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAGCAGTgttAGAccggacGACACGGCTttcTATTACTGTgtcaaagacgggggaTACTACgatagtagtGGTcctggccacTGGGGGCAAGGGACCcttGTCACCGTCTCCTCA	39
ADI-58124	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActtTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATtatATGAACTGGGTCagaCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTgaggatggatacagtacaTACTACcctGACTCActtAAGGGCagaTTCACCATCTCCAGAGACagtGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCgacGACACGGCTGTGTATTACTGTgccagagatttcagtggtcacaccgcttgggccggtacgggaTTTgaaTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA	49
ADI-58125	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActgTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATtatATGAACTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTgaggacggatacagcaccTACTACcccGACTCActgAAGGGCagaTTCACCATCTCCAGAGACagcGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCgatGACACGGCTGTGTATTACTGTgccagagatttttcaggccacacggcgtgggcaggaacgggaTTTgagTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA	59
ADI-58126	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGATCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActgTCCTGTGCAGCCTCTGGGTTCccgtttaagggcaccTACATGaccTGGGTCagaCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAatcATTTATAGCGGTGGTgatACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCagaTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGttcCTTCAAATGAACAGCCTGAGAgtgGAGGACACGGCCatgTATTACTGTgccagggatagagagatggcgataatcacggaaaggactTACGGTttgGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	69
ADI-58127	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGATCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGActgTCCTGTGCAGCCTCTGGGTTCcccttcaagggaactTACATGacaTGGGTCaggCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAatcATTTATAGCGGTGGTgatACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCagaTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGttcCTTCAAATGAACAGCCTGAGAgtcGAGGACACGGCCatgTATTACTGTgccagagatagggagatggcgatcattaccgagaggacgTACGGTcttGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	79
ADI-58128	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCagcGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGaggCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTgttACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGacaACAgtaTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTgctagaggaaggatggccacaataagaggcgggcagaacTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	89
ADI-58130	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCtcaGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGagaCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTgtaACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGacaACAgttTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTgccagaggtaggatggccacgattaggggtggacagaatTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	99
ADI-58129	GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGActgTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCagaCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAaatTATGCGGACTCTGTGAAGGGCaggTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTgcgtccgatagtaactatagggacTACTACTACcatTACGGTATGGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	109
ADI-58131	GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGAttgTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCaggCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAaacTATGCGGACTCTGTGAAGGGCagaTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTgcttctgatagtaattatagggacTACTACTACcatTACGGTATGGACGTCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA	119

表 4. 抗體序列

ADI ID	VL FR1	SEQ ID NO	VL CDR1	SEQ ID NO	VL FR2	SEQ ID NO	VL CDR2	SEQ ID NO	VL FR3	SEQ ID NO	VL CDR3	SEQ ID NO	VL FR4	SEQ ID NO
ADI-58120	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC	201	RAS ENI LH YLA	202	WYQQKPGQAPRL VIY	203	DAS R RAT	204	GIP GRFSGSG AGTDFTLTI NSLEPEDFAVYYC	205	QQR ANWPQN	206	FGGGTKVEIK	207
ADI-58121	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC	211	RAS ENI LH YLA	212	WYQQKPGQAPRL VIY	213	DAS R RAT	214	GIP GRFSGSG AGTDFTLTI NSLEPEDFAVYYC	215	QQR ANWPQN	216	FGGGTKVEIK	217
ADI-58122	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC	221	RAS ENI LH YLA	222	WYQQKPGQAPRL VIY	223	DAS R RAT	224	GIP GRFSGSG AGTDFTLTI NSLEPEDFAVYYC	225	QQR ANWPQN	226	FGGGTKVEIK	227
ADI-58123	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC	231	RAS ENI LH YLA	232	WYQQKPGQAPRL VIY	233	DAS R RAT	234	GIP GRFSGSG AGTDFTLTI NSLEPEDFAVYYC	235	QQR ANWPQN	236	FGGGTKVEIK	237
ADI-58124	QSVLTQPPSVSGAPGQR ITISC	241	TGSSSNIGAGYDVH	242	WYQQLPGTAPKLLIY	243	G SS SR N S	244	GVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYC	245	QSYDSSLSVLY T	246	FGTGTKVTVL	247
ADI-58125	QSVLTQPPSVSGAPGQR ITISC	251	TGSSSNIGAGYDVH	252	WYQQLPGTAPKLLIY	253	G SS SR N S	254	GVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYC	255	QSYDSSLSVLY T	256	FGTGTKVTVL	257
ADI-58126	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISC	261	SG GSSNIGSN SVN	262	WYQQLPGTAPKLLIY	263	SN SQRPS	264	GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYC	265	AAWDDSLNTFRYV	266	FGTGTKVTVL	267
ADI-58127	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISC	271	SG GSSNIGSN SVN	272	WYQQLPGTAPKLLIY	273	SN SQRPS	274	GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYC	275	AAWDDSLNTFRYV	276	FGTGTKVTVL	277
ADI-58128	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC	281	QASQDISNYLN	282	WYQQKPGKAPKLLIY	283	DASNLET	284	GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC	285	QQYDNLPLT	286	FGPGTKVDIK	287
ADI-58129	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC	291	QASQDISNYLN	292	WYQQKPGKAPKLLIY	293	DASNLET	294	GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC	295	QQYDNLPLT	296	FGPGTKVDIK	297
ADI-58130	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC	301	RSSQSLLHSNGYNYLD	302	WYLQKPGQSPQLLIY	303	LGSNRAS	304	GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC	305	MQALQTPRT	306	FGQGTKVEIK	307
ADI-58131	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC	311	RSSQSLLHSNGYNYLD	312	WYLQKPGQSPQLLIY	313	LGSNRAS	314	GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC	315	MQALQTPRT	316	FGQGTKVEIK	317

表 5. 抗體 VL 序列

ADI ID	VL 蛋白質	SEQ ID NO
ADI-58120	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIK	208
ADI-58121	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIK	218
ADI-58122	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIK	228
ADI-58123	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIK	238
ADI-58124	QSVLTQPPSVSGAPGQRITISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGSSSRNSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSVLYTFGTGTKVTVL	248
ADI-58125	QSVLTQPPSVSGAPGQRITISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGSSSRNSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSVLYTFGTGTKVTVL	258
ADI-58126	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNTFRYVFGTGTKVTVL	268
ADI-58127	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNTFRYVFGTGTKVTVL	278
ADI-58128	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGPGTKVDIK	288
ADI-58129	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGPGTKVDIK	298
ADI-58130	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK	308
ADI-58131	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK	318

表 6. 抗體 VL 序列

ADI ID	VL DNA	SEQ ID NO
ADI-58120	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCctgTCCTGCAGGGCCAGTgaaaatatattgcacTACttgGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGcttgtcATCTATGATGCATCCaggAGGGCCACTGGCATCCCAggaAGGTTCAGTGGCAGTGGGgcgGGGACAGACTTCACTctgACCATCaatAGCttgGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTcaacaaagagccaattggccccaaaacTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA	209
ADI-58121	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCcttTCCTGCAGGGCCAGTgagaacatcctgcacTACttgGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGttggtaATCTATGATGCATCCaggAGGGCCACTGGCATCCCAggtAGGTTCAGTGGCAGTGGGgcgGGGACAGACTTCACTctgACCATCaacAGCctgGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTcaacaaagagccaattggccacagaatTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA	219
ADI-58122	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCcttTCCTGCAGGGCCAGTgagaatattttgcacTACttgGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGctggttATCTATGATGCATCCagaAGGGCCACTGGCATCCCAgggAGGTTCAGTGGCAGTGGGgccGGGACAGACTTCACTctgACCATCaatAGCctgGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTcaacagagggcgaactggcctcaaaacTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA	229
ADI-58123	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCcttTCCTGCAGGGCCAGTgaaaatatcttgcatTACttgGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGctggtgATCTATGATGCATCCaggAGGGCCACTGGCATCCCAggcAGGTTCAGTGGCAGTGGGgcaGGGACAGACTTCACTttgACCATCaacAGCcttGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTcaacagagagcaaattggcctcaaaatTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA	239
ADI-58124	CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGattACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAActgttgATCTATGGTagtAGCtccaggaatTCAGGGGTCCCTGACagaTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGttgCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCcaatcatacgacagctcactgtccgtgcttTATacgTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCctg	249
ADI-58125	CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGatcACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAActtctgATCTATGGTtctAGCtccaggaacTCAGGGGTCCCTGACaggTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGcttCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCcaaagttatgactctagtctgtccgtcttgTATacgTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCctg	259
ADI-58126	CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAggtAGCTCCAACATCGGAAGTAATtcaGTAAACTGGTACCAGCAGttgCCAGGAACGGCCCCCAAActtcttATCTATAGTAATtctCAGagaCCCTCAGGGGTCCCTGACaggTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGttgCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTgcagcatgggacgattccttgaatactttcagaTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCctg	269
ADI-58127	CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAggcAGCTCCAACATCGGAAGTAATagcGTAAACTGGTACCAGCAGttgCCAGGAACGGCCCCCAAAttgttgATCTATAGTAATagtCAGaggCCCTCAGGGGTCCCTGACagaTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGcttCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTgctgcatgggacgattctttgaacactttcaggTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCctt	279
ADI-58128	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATcttAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGttgCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTcaacaatacgataatctgcccttgACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA	289
ADI-58129	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATttgAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGctgCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTcaacagtatgataacctgccgcttACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA	299
ADI-58130	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCActtTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCctgCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGcttCTGATCTATTTGGGTTCTAATaggGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCatgcaagccctgcagactccaaggACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA	309
ADI-58131	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCActgTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCctgCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGcttCTGATCTATTTGGGTTCTAATagaGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCatgcaggctttgcagacacctagaACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA	319

表 7. 抗體 HC 序列

ADI ID	HC 序列	SEQ ID NO
ADI-58120	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	10
ADI-58121	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	20
ADI-58122	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHAHYTQKSLSLSPGK	30
ADI-58123	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEYVSAINLNGDSKYYTDSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMSSVRPDDTAFYYCVKDGGYYDSSGPGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	40
ADI-58124	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISEDGYSTYYPDSLKGRFTISRDSAKNSLYLQMNSLRADDTAVYYCARDFSGHTAWAGTGFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	50
ADI-58125	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISEDGYSTYYPDSLKGRFTISRDSAKNSLYLQMNSLRADDTAVYYCARDFSGHTAWAGTGFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYTQKSLSLSPGK	60
ADI-58126	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFPFKGTYMTWVRQAPGKGLEWVSIIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAMYYCARDREMAIITERTYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	70
ADI-58127	EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFPFKGTYMTWVRQAPGKGLEWVSIIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAMYYCARDREMAIITERTYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYTQKSLSLSPGK	80
ADI-58128	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFVTANYAQKFQGRVTITADKSTTTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGRMATIRGGQNYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	90
ADI-58129	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFVTANYAQKFQGRVTITADKSTTTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGRMATIRGGQNYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYTQKSLSLSPGK	100
ADI-58130	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSINYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCASDSNYRDYYYHYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	110
ADI-58131	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSINYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCASDSNYRDYYYHYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYTQKSLSLSPGK	120

表 8. 抗體 LC 序列

ADI ID	LC 序列	SEQ ID NO
ADI-58120	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	210
ADI-58121	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	220
ADI-58122	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	230
ADI-58123	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASENILHYLAWYQQKPGQAPRLVIYDASRRATGIPGRFSGSGAGTDFTLTINSLEPEDFAVYYCQQRANWPQNFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	240
ADI-58124	QSVLTQPPSVSGAPGQRITISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGSSSRNSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSVLYTFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	250
ADI-58125	QSVLTQPPSVSGAPGQRITISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGSSSRNSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSVLYTFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	260
ADI-58126	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNTFRYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	270
ADI-58127	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNTFRYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	280
ADI-58128	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	290
ADI-58129	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	300
ADI-58130	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	310
ADI-58131	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	320

表 9. 例示性 Fc 變異體

Fc 變異體名稱	SEQ ID NO:	Fc	與 WT 之差異
WT	411	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	0
YTE	412	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL YI TR EPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	3
LA	413	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYTQKSLSLSPG	2
LS	414	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH SHYTQKSLSLSPG	2
LA-RE	415	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV LHEALH AHYT RK ELSLSPG	4
DEL	416	PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DE LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	2
LALA-DEL	417	PPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DE LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	4

專利或申請案文件含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要費用後，專利局將提供附有彩圖之此專利或專利申請公開案之複本。

圖 1描繪在單次IM投與300 mg ADI-58125後21天時段內8名個體中ADI-58125之平均血清濃度。

圖 2描繪在300 mg IM劑量後在21天之抽樣間隔內定量系統藥理學/基於生理學之藥物動力學(QSP/PBPK)模型預測的及觀測到的ADI-58125濃度。線表示中值模型預測之ADI-58125曲線，陰影區域表示90%預測區間，且黑色圓形表示觀測到的ADI-58125濃度。

圖 3描繪接受單次300 mg IM劑量之ADI-58125之參與者的血清中和力價。

圖 4係描繪溶斑減少中和測試(PRNT)之實驗程序的示意圖。

圖 5係描繪用於量測預防受感染細胞中病毒複製所需抗體濃度的感染後分析之實驗程序的示意圖。

圖 6描繪用於預防受感染細胞中SARS-CoV-2 D614G及beta B.1.351變異株之複製的ADI-58125之濃度曲線。

圖 7描繪ADI-58125及ADI-58122針對真實SARS-CoV-2變異株之中和活性，該等變異株包括Alpha/B.1.1.7、Beta/B.1.351、Gamma/P.1、Delta/B.1.617及Omicron變異株。亦顯示額外抗體作為比較劑。

圖 8A描繪ADI-58125及ADI-58122針對編碼循環SARS-CoV-2變異株之棘蛋白之假病毒的中和活性。圖 8B描繪在假病毒分析中ADI-58125及ADI-58122針對編碼具有單個/雙棘蛋白突變之SARS-CoV-2棘蛋白之假病毒的中和活性。中和活性係以相對於D614G參考變異株之倍數變化表示。圖 8C描繪ADI-58125針對與對EUA mAb之抗性有關之SARS-CoV-2變異株的中和活性。點表示ADI-58125針對SARS-CoV-2變異株之中和活性。

圖 9A - 圖 9D描繪QSP/PBPK模型之概述。圖 9A描繪組織層面圖。圖 9B描繪特定地針對上呼吸道、下呼吸道及肺內肺泡間隙的細胞層面圖。圖 9C描繪在單次ADI-58125 10 mg/kg IM劑量後NHP血清中預測之中值ADI-58125濃度，其中疊合所觀測之NHP ADI-58125濃度資料(黑色點)。陰影區域表示90%預測區間。圖 9D描繪在單次ADI-58125 300 mg IM劑量之後於人體中預測之中值人類血清及ELF PK，其中疊合觀測之人類血清(紅色線)、ELF上呼吸道(藍線)及ELF下呼吸道(金色)之ADI-58125濃度資料(黑色點)。陰影區域表示90%預測區間。CL _up，抗體進入及離開內體間隙之胞飲速率；CL _up _{_} _epi，抗體進入及離開上皮間隙之胞飲速率；FR，再循環至血管間隙之FcRn結合抗體之分率；L，淋巴流動速率；LG，大；k _deg，降解常數；k _off，抗體與FcRn之一階解離速率常數；k _on，抗體與FcRn之二階締合速率常數；Q，血液或組織流動速率；SM，小。

圖 10A - 圖 10B描繪在成年人中ADI-58125 300 mg IM之QSP/PBPK模型預測。圖 10A描繪在感染後分析中在單次300 mg IM注射之後不同隔室中QSP/PBPK預測之中值ADI-58125濃度，其疊合與SARS-CoV-2 Beta變異株之95%病毒生長抑制(如藉由點線所指示)相關之臨限值。陰影區域表示90%預測區間。圖 10B描繪在單次300 mg IM注射之後以佔有率百分比表示的在各種Delta變異株病毒粒子密度(10 ⁷、10 ⁸及10 ⁹)下ADI-58125之受體佔有率(RO)，其中點線表示90% RO之臨限值。

圖 11係在倉鼠中進行之活體內功效研究的示意性表示。在用SARS-2/WA-1攻擊之前24小時，用一系列劑量(9.25-2000 µg)之ADI-58125或對照mAb治療倉鼠以評價ADI-58125之防治功效。

圖 12A- 圖 12B描繪ADI-58125對感染SARS-CoV-2之敍利亞倉鼠(Syrian hamsters)之體重增加及肺病理學的影響。確切地說，圖 12A描繪在第6天體重相對於基線之變化。圖 12B描繪總體肺病理學評分。條柱表示平均值±標準差。點線表示體重相對於基線無變化。統計比較係使用不成對雙側t檢定(A)及不成對雙側曼-惠特尼測試(Mann-Whiteney) (B)計算：相對於對照，*P＜0.05；****P＜0.0001。

圖 13描繪ADI-58125對感染SARS-CoV-2之敍利亞倉鼠中病毒負荷的影響。條柱表示平均值±標準差。點線指示偵測限。統計比較係不成對雙側t檢定計算：相對於對照，**P＜0.005；***P＜0.001；****p＜0.0001。

圖 14係在非人類靈長類動物(NHP)中進行之活體內功效研究的示意性表示。在用SARS-2/WA-1攻擊之前3天，用5 mg/kg或25 mg/kg ADI-58125或用對照mAb (25 mg/kg)治療恆河獼猴以評價ADI-58125之防治功效。

圖 15描繪ADI-58125對恆河獼猴病毒複製之影響，確切地說，對支氣管肺泡灌洗(BAL)、鼻咽(NP)及口咽(OP)檢體中次基因體病毒RNA之複製的影響。

圖 16描繪ADI-58125對恆河獼猴體內病毒力價之影響。

圖 17描繪在單次IM投與300 mg ADI-58125後3個月時段內8名個體中ADI-58125之平均血清濃度。

圖 18描繪接受單次300 mg IM劑量之ADI-58125之參與者的血清中和力價與在AZD1222及mRNA-1273疫苗接種之後之峰值反應的比較。統計分析係藉由雙尾曼-惠特尼U檢驗進行(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0001)。

圖 19描繪在單次IM投與300 mg ADI-58125、單次IM投與600 mg ADI-58125及單次IV投與500 mg ADI-58125之後6個月時段內個體體內ADI-58125之平均血清濃度。

圖 20描繪在6個月時段內ADI-58125血清濃度與sVNA之間的關係。線表示平均線性回歸。斜線表示95%置信區間。黑色圓形表示個別時間相配之ADI-58125血清濃度及MN50 sVNA力價量測值。線性回歸不包括自在試驗期間接受疫苗接種之參與者在SARS-CoV-2疫苗接種之後獲取的檢體。

圖 21A- 圖 21C描繪模擬人類體重(A)以及在健康成年人(log正常值，B)及NHP(正常值，C)中其他半衰期延長之mAb之估計K _D _, _FcRn值分佈。

圖 22A- 圖 22B描繪在靜脈內(IV；A)及肌肉內(IM；B)投與之後基於其他半衰期延長之mAb的NHP K _D _, _FcRn值分佈之觀測的(點)及模型預測的NHP中值(90%預測區間)血清ADI-58125 PK曲線。點表示原始觀測資料。實線表示模擬中值。陰影區域表示90%預測區間。

圖 23A- 圖 23B描繪在靜脈內(IV；A)及肌肉內(IM；B)投與之後NHP中觀測的(點)及最佳化QSP模型預測的NHP中值(90%預測區間)血清ADI-58125濃度-時間曲線。點表示原始觀測資料。實線表示模擬中值。陰影區域表示90%預測區間。

圖 24A- 圖 24D描繪基於其他半衰期延長之mAb (A、C)及最佳化之後(B、D)之人類K _D _, _FcRn值分佈先驗預測之健康成年參與者之觀測的(點)相對於QSP模型預測的中值(90%預測區間)血清ADI-58125 PK曲線。點表示原始觀測資料。實線表示模擬中值。陰影區域表示90%預測區間。

圖 25A- 圖 25C描繪基於其他半衰期延長之mAb之人類K _D _, _FcRn值分佈(如圖21A-B中所示)先驗地預測的在人體中單次IM 150 mg(A)、300 mg(B)及450 mg(C)注射之後QSP模型預測之中值(90%預測區間)血清ADI-58125 PK曲線。虛線表示100*針對USA-WA1/2020變異株的0.011 µg/mL或1.1 mg/L之活體外IC ₉₀。

圖 26A- 圖 26C描繪在人體中單次IM 150 mg(A)、300 mg(B)及450 mg(C)注射之後最佳化QSP模型預測之中值(90%預測區間)血清ADI-58125 PK曲線。虛線表示100*針對USA-WA1/2020變異株的0.011 µg/mL或1.1 mg/L之活體外IC ₉₀。

圖 27描繪接受單次300 mg IM劑量之ADI-58125之參與者的血清中和力價(幾何平均MN80)與用2次劑量之mRNA-1273疫苗接種之峰值力價的比較。 ^a△統計比較係基於初步結果。 ^b峰值疫苗反應時間點：第2次劑量後7至31天； ^c排除在SARS-CoV-2疫苗接種後獲取之檢體。所獲得的ADI-58125針對各變異株之力價的統計比較係使用雙側曼惠特尼U檢驗執行：* P＜0.05；** P＜0.01；*** P＜0.001；ns，不顯著相對於針對相應變異株之mRNA-1273疫苗接種反應。

圖 28描繪基礎ADI-58125藥物動力學模型之視覺預測檢查曲線。

圖 29A描繪ADI-58125在SARS-CoV-2 S蛋白質中之關鍵結合殘基，且在全部循環SARS-CoV-2變異株中此等殘基之較強保守性。頻率係由截至2021年10月15日在全球共享流感資料倡議組織(Global Initiative on Sharing All influenza Data，GISAID)中寄存之3,928,364個序列計算。圖 29B描繪第1類(例如LY-CoV016、REGN10933)、第2類(例如P2B-2F6、LY-CoV555、COV2-2196)及第3類(例如REGN10987、COV2-2130、LY-CoV1404)抗體在SARS-CoV-2 S蛋白質中之關鍵結合殘基。

圖 30描繪新出現的Omicron (B.1.1.529)變異株在全部三種公開的之抗體類別之抗原決定基中含有突變。

圖 31描繪ADI-58125結合至與共同引起之nAb所識別之抗原決定基不同的抗原決定基。

圖 32A描繪ADI-58125與其他臨床階段/EUA授權抗體之間的不重疊抗原決定基。圖 32B描繪ADI-58122與ADI-58125之間的不重疊抗原決定基。

圖 33描繪在6 dpi右後肺葉中之肺門區中紅色變色及實變(黑色箭頭)之局部擴展區域。RM 1221。

圖 34描繪右後肺葉之斷面圖，顯示在6 dpi實變/非充氣(黑色箭頭)之局部擴展區域。RM 1221。

圖 35A- 圖 35E描繪右後肺葉，中央切片。圖 35A。在6 dpi、2×、H&E、RM 1221下之中度間質性肺炎。圖 35B，圖35A中之加框區域，在6 dpi、10×、H&E、RM 1221下肺泡隔擴大並延伸至肺泡內腔中的中度發炎以及中度II型肺細胞增生。圖 35C，圖35B中之加框區域，肺泡隔藉由中等數量之淋巴球、組織細胞、嗜中性球及纖維蛋白而擴大，且延伸至內腔中。在6 dpi、20×、H&E、RM 1221下多灶性肺泡隔內襯II型肺細胞(箭頭) 圖 35D。在發炎區域中之稀少IHC陽性標記，2×，SARS-CoV-2之核衣殼蛋白，RM 1221。圖 35E，圖35D中之加框區域，發炎區域中之稀少IHC陽性標記，20×，SARS-CoV-2之核衣殼蛋白，RM 1221。

圖 36A- 圖 36B描繪鼻甲。圖 36A。在5 dpi、4×、H&E、RM 7137下局部廣泛潰瘍區域，伴隨次相鄰區發炎、出血及水腫。圖 36B，圖36A中之加框區域：在5 dpi、10×、H&E、RM 7137下黏膜潰瘍，伴隨輕度至中度淋巴漿細胞性及嗜中性球發炎以及壞死、出血及水腫。

圖 37A- 圖 37D描繪右後肺葉，中央切片。圖 37A。在5 dpi、2×、H&E、RM 7175下，血管周圍多灶性輕度發炎，肺泡隔擴大且有時延伸至內腔中。圖 37B，圖37A中之加框區域：在5 dpi、10×、H&E、RM 7175下，血管周圍主要由組織細胞及淋巴球以及較少嗜中性球構成之輕度發炎，及肺泡隔擴大。圖 37C。在5 dpi、2×、SARS-CoV-2之核衣殼蛋白、RM 7175下在發炎區域中未鑑別出IHC標記。圖 37D。在5 dpi、10×、SARS-CoV-2之核衣殼蛋白、RM 7175下在發炎區域中未鑑別出IHC標記。

圖 38A- 圖 38D描繪左後肺葉，中央切片。RM 1430。圖 38A 。在6 dpi、2×、H&E、RM 1430下，血管周圍多灶性輕度發炎，肺泡隔擴大且延伸至內腔中。圖 38B，圖38A中之加框區域：在6 dpi、10×、H&E、RM 1430下，血管周圍主要由組織細胞及淋巴球以及較少嗜中性球構成之輕度發炎，且肺泡隔擴大並延伸至肺泡內腔內。圖 38C。在6 dpi、2×、SARS-CoV-2之核衣殼蛋白、RM 1430下在發炎區域中未鑑別出IHC標記。圖 38D。在6 dpi、10×、SARS-CoV-2之核衣殼蛋白、RM 1430下在發炎區域中未鑑別出IHC標記。

圖 39描繪在5 dpi所有肺葉均輕微紅色變色。RM 1294。

圖 40描繪在5 dpi自左後肺葉至胸腔可見所有肺葉中的多灶性輕微變紅色，伴隨局部廣泛纖維黏連。RM5240。

圖 41描繪在慢病毒假病毒分析中ADI-58125之IC50相對於D614G參考病毒株之平均倍數變化。

圖 42A顯示使用假病毒中和分析測定的ADI-58125及ADI-58122針對Omicron BA.1變異株(紅色)及D614G參考病毒株(黑色)之中和曲線。

圖 42B顯示使用假病毒中和分析測定的ADI-58125針對D614G及Omicron亞譜系(BA.1、BA.1.1及BA.2)之中和曲線。

圖 43顯示在真實中和分析中ADI-58125、ADI-58122、ADI-58127及其他市售抗體針對Victoria及Omicron亞譜系(BA.1、BA.1.1及BA.2)之中和曲線。

圖 44顯示在真實中和分析中ADI-58125、ADI-58122、ADI-58127及其他市售抗體針對Victoria以及所有關注變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron(BA.1、BA.1.1及BA.2)之中和資料。

圖 45描繪藉由疫苗接種或mAb投與誘導之血清中和抗體力價與報告的疫苗或mAb針對有症狀COVID-19之功效之間的相關性。將在指定時間點時自AZD1222及BNT162b2疫苗接種者獲得的檢體針對指定變異株之幾何平均血清中和力價相對於所報告的在相配時間點針對指定變異株之疫苗效力作圖。紅色及黑色點線分別指示在投與300 mg IM AZD7442或1200 mg IMADI-58125後第3個月預測的針對Omicron變異株之血清中和抗體力價。預測的血清中和抗體力價係藉由用在指定時間點估計的mAb之血清濃度除以該mAb針對Omicron之中和IC50來計算。*分別顯示的在8個月及6.5個月時REGEN-COV(1200 mg SC)及AZD7442(300 mg IM)之保護功效資料係獲自公開之報告(AstraZeneca 2021；O'Brien 2021；Regeneron 2021)。顯示的AZD7442及REGEN-COV針對Delta變異株之預測血清中和抗體力價係藉由用在指定時間點自公開之PK資料估計之血清抗體濃度除以mAb針對Delta之中和IC50來計算。縮寫：FRNT50=50%斑點減少中和測試(focus reduction neutralization test)；3M=第3個月。

圖 46描繪在單次1200 mg IM劑量之後預測之中值(10%-90%PI)ADI-58125血清濃度-時間曲線。使用來自首次用於人體研究之資料開發的初步PopPK模型進行模擬。黑色實線及陰影區域分別表示中值及80%(10%-90%)預測區間。紅色實線指示與1:100之目標臨限血清中和力價相關聯的ADI-58125之中值血清濃度。藍色及綠色虛線/點線表示假定ELF:血清比率為10%(藍色)或15%(綠色)，ADI-58125針對ELF中之Omicron變異株的中值IC90(虛線)及IC50(點線)值。縮寫：ELF=上皮內層液體；sVNT=血清病毒中和力價。

圖 47描繪在單次1200 mg IV劑量之後預測之中值(10%-90% PI)ADI-58125血清濃度-時間曲線。使用來自首次用於人體研究之資料開發的初步PopPK模型進行模擬。黑色實線及陰影區域分別表示中值及80%(10%-90%)預測區間。紅色實線指示與1:100之目標臨限血清中和力價相關聯的ADI-58125之中值血清濃度。藍色及綠色虛線/點線表示假定ELF:血清比率為10%(藍色)或15%(綠色)，ADI-58125針對ELF中之Omicron變異株的中值IC90(虛線)及IC50(點線)值。縮寫：ELF=上皮內層液體；sVNT=血清病毒中和力價。

圖 48描繪ADI-58125及EUA mAb對真實Omicron病毒之中和曲線。如藉由斑點減少中和分析所測定的真實Omicron病毒(B.1.1.529)之抗體中和情況。資料點及誤差條表示平均值及標準差。點線指示50%及90%中和。

圖 49描繪ADI-58125 PK模型之擬合優度曲線。

圖 50描繪所有劑量(300 mg IM、500 mg IV及600 mg IM)之關鍵ADI-58125 PK參數分佈。CL：清除率。T ₁ _/ ₂：半衰期。Vss：穩態分佈體積。

圖 51描繪在IV及IM投與情況下隨時間變化的ADI-58125之群體中值預測濃度。

圖 52A提供比較ADI-58125及親和力成熟子代對來自Omicron BA.1變異株之S1之結合親和力的圖。圖 52B提供比較ADI-58125及親和力成熟子代中和Omicron BA.1變異株之能力的圖。

圖 53A提供比較親和力成熟ADI-58125子代對不同關注變異株之結合親和力的圖。圖 53B提供比較親和力成熟ADI-58125子代中和不同關注變異株之能力的圖。

圖 54描繪在1期及2/3期預防及治療研究中在300 mg IM劑量之後的中值(90%置信區間)ADI-58125濃度-時間曲線。陰影區域表示90% CI。實線表示中值。

圖 55描繪藉由疫苗接種或mAb投與誘導之血清中和抗體力價與報告的疫苗或mAb針對有症狀COVID-19之功效之間的相關性。將在指定時間點時自AZD1222及BNT162b2疫苗接種者獲得的檢體針對指定變異株之幾何平均血清中和力價相對於所報告的在相配時間點針對指定變異株之疫苗效力作圖。使用基於第55天及第76天(Omicron BA.1/BA1.1)以及第90天(Delta) ADI-58125之2/3期資料，由群體PK模型得到之血清濃度計算針對Delta及Omicron變異株的預測nAb力價及相應功效且接著與由EVADE臨床試驗得到的在COVID-19預防方面之臨床功效結果相比較。縮寫：FRNT50=50%斑點減少中和測試。


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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly 
                      20                  25      
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
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          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactt       60
          tcctgttcag cctctggatt caccttcagt aggtttgcta tgcactgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attaatctga atggggacag caaatactac      180
          accgactccg tgaggggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          cttcaaatga gcagtgtgag acccgacgac acggctttct attactgtgt aaaagacggg      300
          ggttactacg attcctccgg tcctgggcac tgggggcaag ggaccttggt caccgtctcc      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>51
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Phe Thr Phe Ser Arg Phe Ala Met His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
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          <![CDATA[<400> 19]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagattg       60
          tcctgttcag cctctggatt caccttcagt aggtttgcta tgcactgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attaatctga atggggatag caagtactac      180
          acagactccg tgagaggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          cttcaaatga gcagtgtaag accagacgac acggctttct attactgtgt taaggatggc      300
          ggctactacg atagttccgg tcctggtcac tgggggcaag ggacccttgt caccgtctcc      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210> 20]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Phe Thr Phe Ser Arg Phe Ala Met His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactt       60
          tcctgttcag cctctggatt caccttcagt agattcgcta tgcactgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attaatctta atggggacag caagtactac      180
          accgactccg tgaggggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          cttcaaatga gcagtgttag acctgacgac acggctttct attactgtgt aaaagacgga      300
          ggatactacg acagttccgg tcccggacac tgggggcaag ggacccttgt caccgtctcc      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Phe Thr Phe Ser Arg Phe Ala Met His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagattg       60
          tcctgttcag cctctggatt caccttcagt agatttgcta tgcactgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attaacttga atggggatag caaatactac      180
          acggactccg tgagaggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          cttcaaatga gcagtgttag accggacgac acggctttct attactgtgt caaagacggg      300
          ggatactacg atagtagtgg tcctggccac tgggggcaag ggacccttgt caccgtctcc      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Leu Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Val Arg Pro Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Pro Gly His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactt       60
          tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctattata tgaactgggt cagacaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtgagg atggatacag tacatactac      180
          cctgactcac ttaagggcag attcaccatc tccagagaca gtgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agccgacgac acggctgtgt attactgtgc cagagatttc      300
          agtggtcaca ccgcttgggc cggtacggga tttgaatact ggggccaagg aaccctggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactg       60
          tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctattata tgaactgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtgagg acggatacag cacctactac      180
          cccgactcac tgaagggcag attcaccatc tccagagaca gcgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc cagagatttt      300
          tcaggccaca cggcgtgggc aggaacggga tttgagtact ggggccaagg aaccctggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Glu Asp Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Phe Ser Gly His Thr Ala Trp Ala Gly Thr Gly Phe Glu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Phe Pro Phe Lys Gly Thr Tyr Met Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 65]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
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          <![CDATA[<400> 66]]>
          Ala Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val 
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 67]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 68]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactg       60
          tcctgtgcag cctctgggtt cccgtttaag ggcacctaca tgacctgggt cagacaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaatc atttatagcg gtggtgatac atactacgca      180
          gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgttcctt      240
          caaatgaaca gcctgagagt ggaggacacg gccatgtatt actgtgccag ggatagagag      300
          atggcgataa tcacggaaag gacttacggt ttggacgtct gggggcaagg gaccacggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Phe Pro Phe Lys Gly Thr Tyr Met Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ala Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val 
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 79]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 79]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactg       60
          tcctgtgcag cctctgggtt ccccttcaag ggaacttaca tgacatgggt caggcaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaatc atttatagcg gtggtgatac atactacgca      180
          gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgttcctt      240
          caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gccatgtatt actgtgccag agatagggag      300
          atggcgatca ttaccgagag gacgtacggt cttgacgtct gggggcaagg gaccacggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Glu Met Ala Ile Ile Thr Glu Arg Thr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 387]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtccag cgtgaaggtc       60
          tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gaggcaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttgttac agcaaactac      180
          gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgac aacagtatac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc tagaggaagg      300
          atggccacaa taagaggcgg gcagaactac tactactact acggtatgga cgtctggggg      360
          caagggacca cggtcaccgt ctcctca                                          387
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 459]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      340                 345                 350         
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
              370                 375                 380                 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 387]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc       60
          tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gagacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttgtaac agcaaactac      180
          gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgac aacagtttac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc cagaggtagg      300
          atggccacga ttaggggtgg acagaattac tactactact acggtatgga cgtctggggg      360
          caagggacca cggtcaccgt ctcctca                                          387
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 459]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Val Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Arg Met Ala Thr Ile Arg Gly Gly Gln Asn Tyr Tyr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      340                 345                 350         
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
              370                 375                 380                 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val 
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactg       60
          tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt cagacaagct      120
          ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataaattat      180
          gcggactctg tgaagggcag gttcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat      240
          ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc gtccgatagt      300
          aactataggg actactacta ccattacggt atggacgtct gggggcaagg gaccacggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val 
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合]]>成聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 119]]>
          gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagattg       60
          tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt caggcaagct      120
          ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataaactat      180
          gcggactctg tgaagggcag attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat      240
          ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc ttctgatagt      300
          aattataggg actactacta ccattacggt atggacgtct gggggcaagg gaccacggtc      360
          accgtctcct ca                                                          372
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asp Ser Asn Tyr Arg Asp Tyr Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          000
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          000
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          000
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          000
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          000
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          000
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          000
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          000
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          000
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          000
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          000
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          000
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          000
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          000
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          000
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          000
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          000
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          000
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          000
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          000
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          000
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          000
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          000
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          000
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          000
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          000
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          000
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          000
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          000
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          000
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          000
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          000
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          000
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          000
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          000
          <![CDATA[<210> 156]]>
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          <![CDATA[<210> 157]]>
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          <![CDATA[<210> 159]]>
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          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
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          <![CDATA[<400> 162]]>
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          <![CDATA[<400> 163]]>
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          <![CDATA[<400> 195]]>
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          <![CDATA[<400> 197]]>
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          <![CDATA[<400> 198]]>
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          <![CDATA[<400> 199]]>
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          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          000
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>]]> 203
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工]]>序列之描述：合成肽
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctgtcctgca gggccagtga aaatatattg cactacttgg cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggcttgt catctatgat gcatccagga gggccactgg catcccagga      180
          aggttcagtg gcagtggggc ggggacagac ttcactctga ccatcaatag cttggagcct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcaacaa agagccaatt ggccccaaaa cttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln Asn 
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 217]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 218]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<400> 219]]>
          gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctttcctgca gggccagtga gaacatcctg cactacttgg cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggttggt aatctatgat gcatccagga gggccactgg catcccaggt      180
          aggttcagtg gcagtggggc ggggacagac ttcactctga ccatcaacag cctggagcct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcaacaa agagccaatt ggccacagaa tttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 220]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 227]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 228]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctttcctgca gggccagtga gaatattttg cactacttgg cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctggt tatctatgat gcatccagaa gggccactgg catcccaggg      180
          aggttcagtg gcagtggggc cgggacagac ttcactctga ccatcaatag cctggagcct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag agggcgaact ggcctcaaaa cttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa a                                                321
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          <![CDATA[<211> 214]]>
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          <![CDATA[<400> 230]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctttcctgca gggccagtga aaatatcttg cattacttgg cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctggt gatctatgat gcatccagga gggccactgg catcccaggc      180
          aggttcagtg gcagtggggc agggacagac ttcactttga ccatcaacag ccttgagcct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag agagcaaatt ggcctcaaaa tttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描]]>述：合成多肽
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Leu His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ile Thr Ile Ser Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 12]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 24]]&gt;<![CDATA[6
          Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Val Leu Tyr Thr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Val Leu Tyr Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
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          cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag gattaccatc       60
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          cttccaggaa cagcccccaa actgttgatc tatggtagta gctccaggaa ttcaggggtc      180
          cctgacagat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggttg      240
          caggctgagg atgaggctga ttattactgc caatcatacg acagctcact gtccgtgctt      300
          tatacgttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctg                                336
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          <![CDATA[<400> 250]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Val Leu Tyr Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
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          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
                          165                 170                 175     
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215             
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          <![CDATA[<400> 251]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ile Thr Ile Ser Cys 
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          <![CDATA[<400> 252]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 253]]>
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400> 254]]>
          Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser 
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          <![CDATA[<400> 255]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 256]]>
          Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Val Leu Tyr Thr 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<400> 257]]>
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
          1               5                   10  
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
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          Leu Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Val Leu Tyr Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
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          cttccaggaa cagcccccaa acttctgatc tatggttcta gctccaggaa ctcaggggtc      180
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          caggctgagg atgaggctga ttattactgc caaagttatg actctagtct gtccgtcttg      300
          tatacgttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctg                                336
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                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
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          Leu Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215             
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 265]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<211> 13]]>
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          <![CDATA[<400> 266]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Thr Phe Arg Tyr Val 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<400> 267]]>
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<400> 268]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Thr Phe Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc       60
          tcttgttctg gaggtagctc caacatcgga agtaattcag taaactggta ccagcagttg      120
          ccaggaacgg cccccaaact tcttatctat agtaattctc agagaccctc aggggtccct      180
          gacaggttct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggttgcag      240
          tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggacg attccttgaa tactttcaga      300
          tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctg                                336
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          <![CDATA[<211> 218]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Thr Phe Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
                          165                 170                 175     
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 272]]>
          Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Asn 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 275]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 275]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<211> 13]]>
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          <![CDATA[<400> 276]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Thr Phe Arg Tyr Val 
          1               5                   10              
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          1               5                   10  
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Thr Phe Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
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          ccaggaacgg cccccaaatt gttgatctat agtaatagtc agaggccctc aggggtccct      180
          gacagattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggcttcag      240
          tctgaggatg aggctgatta ttactgtgct gcatgggacg attctttgaa cactttcagg      300
          tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctt                                336
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          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Thr Phe Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
                          165                 170                 175     
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatctta attggtatca gcagaaacca      120
          gggaaagccc ctaagttgct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca      180
          aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct      240
          gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tacgataatc tgcccttgac tttcggccct      300
          gggaccaaag tggatatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 214]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成多肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 290]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 295]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 296]]>
          Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 297]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 297]]>
          Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 299]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<400> 299]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttga attggtatca gcagaaacca      120
          gggaaagccc ctaagctgct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca      180
          aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct      240
          gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataacc tgccgcttac tttcggccct      300
          gggaccaaag tggatatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
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          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
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          <![CDATA[<400> 302]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<22]]>3> 人工序列之描述：合成肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 303]]&gt;
          <br/><![CDATA[Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 304]]>
          Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 305]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 306]]>
          Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 307]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<21]]>3> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 307]]&gt;
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          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 308]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          gatattgtga tgactcagtc tccactttcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc       60
          atctcctgca ggtctagtca gagcctgctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg      120
          tacctgcaga agccagggca gtctccacag cttctgatct atttgggttc taatagggcc      180
          tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc      240
          agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagccct gcagactcca      300
          aggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa                                336
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          1               5                   10                  15      
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                      20              
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 312]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 313]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 313]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 315]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 317]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          gatattgtga tgactcagtc tccactgtcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc       60
          atctcctgca ggtctagtca gagcctgctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg      120
          tacctgcaga agccagggca gtctccacag cttctgatct atttgggttc taatagagcc      180
          tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc      240
          agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggcttt gcagacacct      300
          agaacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa                                336
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<400> 321]]>
          000
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<400> 322]]>
          000
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<400> 323]]>
          000
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          000
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
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          <![CDATA[<400> 329]]>
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          <![CDATA[<400> 333]]>
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          <![CDATA[<400> 334]]>
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          <![CDATA[<400> 335]]>
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          <![CDATA[<400> 336]]>
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          <![CDATA[<400> 339]]>
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          <![CDATA[<400> 345]]>
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          <![CDATA[<400> 349]]>
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          <![CDATA[<400> 351]]>
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          <![CDATA[<400> 352]]>
          000
          <![CDATA[<210> 353]]>
          <![CDATA[<400> 353]]>
          000
          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<400> 354]]>
          000
          <![CDATA[<210> 355]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
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          <![CDATA[<400> 356]]>
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          <![CDATA[<210> 357]]>
          <![CDATA[<400> 357]]>
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          <![CDATA[<400> 358]]>
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          <![CDATA[<211> 1288]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群相關冠狀病毒]]>
          <![CDATA[<400> 401]]>
          Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu 
                  35                  40                  45              
          His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp 
              50                  55                  60                  
          Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr 
              130                 135                 140                 
          Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe 
                      180                 185                 190         
          Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr 
                  195                 200                 205             
          Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro 
                      260                 265                 270         
          Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys 
              290                 295                 300                 
          Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys 
                          325                 330                 335     
          Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu 
                  355                 360                 365             
          Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro 
              370                 375                 380                 
          Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 
                          405                 410                 415     
          Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys 
                      420                 425                 430         
          Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn 
                  435                 440                 445             
          Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe 
              450                 455                 460                 
          Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly 
                          485                 490                 495     
          Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val 
                      500                 505                 510         
          Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn 
              530                 535                 540                 
          Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val 
                  595                 600                 605             
          Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile 
              610                 615                 620                 
          His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val 
                          645                 650                 655     
          Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala 
                      660                 665                 670         
          Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Gly Ser Ala Ser Ser Val Ala 
                  675                 680                 685             
          Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser 
              690                 695                 700                 
          Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val 
                          725                 730                 735     
          Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr 
                  755                 760                 765             
          Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln 
              770                 775                 780                 
          Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser 
                          805                 810                 815     
          Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly 
                      820                 825                 830         
          Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp 
                  835                 840                 845             
          Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu 
              850                 855                 860                 
          Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile 
                          885                 890                 895     
          Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr 
                      900                 905                 910         
          Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn 
                  915                 920                 925             
          Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala 
              930                 935                 940                 
          Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val 
                          965                 970                 975     
          Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln 
                      980                 985                 990         
          Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg  Leu Gln Ser Leu Gln  Thr Tyr Val 
                  995                 1000                 1005             
          Thr Gln  Gln Leu Ile Arg Ala  Ala Glu Ile Arg Ala  Ser Ala Asn 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Ala  Ala Thr Lys Met Ser  Glu Cys Val Leu Gly  Gln Ser Lys 
              1025                 1030                 1035             
          Arg Val  Asp Phe Cys Gly Lys  Gly Tyr His Leu Met  Ser Phe Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Gln Ser  Ala Pro His Gly Val  Val Phe Leu His Val  Thr Tyr Val 
              1055                 1060                 1065             
          Pro Ala  Gln Glu Lys Asn Phe  Thr Thr Ala Pro Ala  Ile Cys His 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Gly  Lys Ala His Phe Pro  Arg Glu Gly Val Phe  Val Ser Asn 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Thr  His Trp Phe Val Thr  Gln Arg Asn Phe Tyr  Glu Pro Gln 
              1100                 1105                 1110             
          Ile Ile  Thr Thr Asp Asn Thr  Phe Val Ser Gly Asn  Cys Asp Val 
              1115                 1120                 1125             
          Val Ile  Gly Ile Val Asn Asn  Thr Val Tyr Asp Pro  Leu Gln Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Glu Leu  Asp Ser Phe Lys Glu  Glu Leu Asp Lys Tyr  Phe Lys Asn 
              1145                 1150                 1155             
          His Thr  Ser Pro Asp Val Asp  Leu Gly Asp Ile Ser  Gly Ile Asn 
              1160                 1165                 1170             
          Ala Ser  Val Val Asn Ile Gln  Lys Glu Ile Asp Arg  Leu Asn Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Val Ala  Lys Asn Leu Asn Glu  Ser Leu Ile Asp Leu  Gln Glu Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Gly Lys  Tyr Glu Gln Gly Ser  Gly Tyr Ile Pro Glu  Ala Pro Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Asp Gly  Gln Ala Tyr Val Arg  Lys Asp Gly Glu Trp  Val Leu Leu 
              1220                 1225                 1230             
          Ser Thr  Phe Leu Gly Arg Ser  Leu Glu Val Leu Phe  Gln Gly Pro 
              1235                 1240                 1245             
          Gly His  His His His His His  His His Ser Ala Trp  Ser His Pro 
              1250                 1255                 1260             
          Gln Phe  Glu Lys Gly Gly Gly  Ser Gly Gly Gly Gly  Ser Gly Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Ser Ala  Trp Ser His Pro Gln  Phe Glu Lys 
              1280                 1285             
          <![CDATA[<210> 402]]>
          <![CDATA[<211> 3864]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群相關冠狀病毒]]>
          <![CDATA[<400> 402]]>
          atgttcgtgt tcctggtgct cctgcctctg gtgagcagcc agtgcgtgaa cctgaccacc       60
          cgaacccagc tcccaccagc ctacaccaac agctttacac ggggcgtgta ctaccctgac      120
          aaggtgttca gatctagcgt cctgcacagc actcaggacc tcttcctgcc gttcttcagc      180
          aacgtgacat ggttccacgc catccacgtg agcggcacaa acggaaccaa gcggtttgat      240
          aaccccgtcc tgccattcaa tgatggagtt tacttcgcca gtaccgagaa gagtaacatc      300
          atccggggct ggatcttcgg caccaccctg gatagcaaaa cacagagcct cctgatcgtg      360
          aacaatgcca cgaacgtcgt gatcaaggtg tgcgagttcc agttttgcaa tgatcctttc      420
          ctgggtgtgt actaccacaa gaacaacaag agctggatgg aaagcgagtt cagagtctac      480
          agcagcgcca acaactgcac attcgagtac gtctctcagc cttttctgat ggaccttgag      540
          gggaaacaag gcaacttcaa gaacctgaga gaattcgtgt tcaagaacat cgacggctac      600
          ttcaaaatct actccaagca cacacccatc aacctggtcc gggacctccc tcagggcttc      660
          agcgccctgg aacccctggt cgacctgccc ataggcatca acataacgcg gttccaaacc      720
          ctgctggccc tgcatagatc ctacctgact cctggcgaca gcagcagcgg atggaccgcc      780
          ggagctgcag cctactatgt gggctacctg caacctagaa ccttcctgct gaagtacaac      840
          gagaacggca caatcacaga cgccgtcgac tgcgccctgg accctctctc tgagacaaag      900
          tgcaccctga agtccttcac cgtggaaaag ggcatctacc agaccagcaa cttccgggtg      960
          cagcctacag agagcatcgt gcgatttcca aacattacca acctctgccc cttcggcgag     1020
          gtgtttaacg ccacaagatt tgcctccgtt tacgcctgga atagaaagag aatcagcaat     1080
          tgtgtggccg actactccgt gctgtataac agcgcctctt tcagcacctt caagtgctac     1140
          ggcgtttccc caacaaagct gaatgacctg tgcttcacca acgtgtacgc cgactccttc     1200
          gtaattagag gcgatgaggt gcggcagatc gcaccaggcc agaccggtaa gatcgctgac     1260
          tacaactata agctgcctga tgattttaca ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaac     1320
          ctggatagca aggtgggcgg caactacaac tacctgtacc ggctgtttcg caagtctaac     1380
          ctgaaacctt tcgagagaga catctccaca gagatctacc aggccggttc tacaccttgt     1440
          aacggggtgg aaggcttcaa ctgttacttc cctctgcaaa gctacggctt ccagcctacc     1500
          aatggagtcg gctaccagcc ataccgggtg gtcgtgctgt ccttcgagtt actccacgcc     1560
          cccgccaccg tctgcggtcc taagaagtcc accaatctgg ttaagaacaa atgcgtgaac     1620
          ttcaacttca acggcctgac cgggaccggc gtgctgaccg aaagcaacaa aaagttcctc     1680
          cccttccagc agttcggccg tgatatcgct gacaccacag atgccgtcag agatccacag     1740
          accctggaaa tcctggatat tacaccctgc tccttcggag gagtttctgt gatcaccccc     1800
          gggaccaata ccagcaacca ggtggctgtg ctgtaccaag atgttaactg caccgaggtt     1860
          cctgtggcca tccacgccga tcagctgaca cctacttgga gagtgtactc cactggctcc     1920
          aatgtgttcc agaccagggc cggatgtctg atcggcgccg agcacgtgaa taacagttac     1980
          gagtgcgaca tccctatcgg cgccggcatc tgtgccagct accagaccca gacaaacagc     2040
          cctgggtctg cttcctctgt agctagccag agcatcatcg cctacaccat gagcctgggc     2100
          gcagagaaca gcgtggccta ttccaacaac tctatcgcca ttcccaccaa ctttacaatt     2160
          agcgtcacaa cagagatcct gcccgtgagc atgaccaaga ccagcgtgga ctgtacaatg     2220
          tacatctgtg gcgacagcac tgaatgcagc aacctgctgc tgcaatacgg ctccttttgc     2280
          acccaactga accgggcgct gaccggaatc gccgtggaac aggacaaaaa tacccaggag     2340
          gtgttcgccc aagtgaagca gatctacaag accccaccta tcaaggactt cggcggcttt     2400
          aactttagcc agattctccc tgatccttct aagcctagca agcggagctt tatcgaggat     2460
          ctgctgttca acaaggtcac cctggccgat gccggcttta tcaaacagta tggcgattgc     2520
          ctgggcgaca tagccgccag agatctgatc tgcgcccaga aattcaacgg cctgacagtt     2580
          ctcccacctc tgctgaccga cgagatgatc gctcagtaca cctctgccct gctggctggc     2640
          accatcacat ctgggtggac atttggcgcc ggcgccgccc tgcagatccc ctttgccatg     2700
          cagatggcct atagattcaa cggaatcggc gtgacccaga acgtgctgta tgaaaaccag     2760
          aagctgatcg ctaaccagtt caattctgcc atcggcaaga tccaggactc cctctcctct     2820
          accgccagcg ccctgggcaa actgcaggac gtggtgaatc agaacgccca agccctgaac     2880
          accctggtga agcagctcag cagcaatttt ggcgccatca gctctgtgct gaacgatatc     2940
          ctgtctagac tggaccctcc agaagccgaa gtccagatcg atagactgat cacaggcaga     3000
          ctgcagtccc tgcaaaccta cgtgacccaa cagctgatca gggccgctga aataagagcc     3060
          agcgccaatc tcgccgctac caagatgtcc gagtgtgtgc tgggacagtc taaacgcgtt     3120
          gacttctgcg gcaaaggcta tcacctgatg agcttccccc agagcgcgcc gcacggcgtg     3180
          gtgttcctgc atgtgacata cgtgcctgcc caagagaaga atttcacaac cgcccctgcc     3240
          atctgccacg acggcaaggc ccacttccca agagagggcg ttttcgtttc caatggcaca     3300
          cactggttcg tgacacaaag aaacttctac gaaccccaga ttatcaccac cgacaacacc     3360
          ttcgtgagtg gcaattgtga cgtggtcatc ggaatcgtga acaacacagt gtacgaccct     3420
          ctgcaacctg agctggactc ttttaaggaa gagctggaca agtactttaa aaaccacacc     3480
          agccccgatg tggacctggg cgacatcagt ggcattaacg ccagcgtggt gaacatccaa     3540
          aaggaaatcg acagactgaa cgaggtggcc aagaacctga acgagtccct gatcgacctg     3600
          caggagctcg gcaaatacga gcagggatcc ggatacatcc ccgaggcccc cagagatggc     3660
          caggcctacg tgcggaagga cggcgagtgg gtactgctga gcacattcct gggcagatcc     3720
          ctggaggtgc tgttccaggg cccaggccat caccaccatc accaccatca tagcgcctgg     3780
          tcccaccccc agttcgagaa gggcggcggt agtggagggg gcggatctgg cggctcagct     3840
          tggagccacc cccagttcga aaag                                            3864
          <![CDATA[<210> 403]]>
          <![CDATA[<211> 1273]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2]]>
          <![CDATA[<400> 403]]>
          Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu 
                  35                  40                  45              
          His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp 
              50                  55                  60                  
          Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr 
              130                 135                 140                 
          Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe 
                      180                 185                 190         
          Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr 
                  195                 200                 205             
          Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro 
                      260                 265                 270         
          Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys 
              290                 295                 300                 
          Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys 
                          325                 330                 335     
          Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu 
                  355                 360                 365             
          Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro 
              370                 375                 380                 
          Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 
                          405                 410                 415     
          Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys 
                      420                 425                 430         
          Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn 
                  435                 440                 445             
          Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe 
              450                 455                 460                 
          Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly 
                          485                 490                 495     
          Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val 
                      500                 505                 510         
          Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn 
              530                 535                 540                 
          Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val 
                  595                 600                 605             
          Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile 
              610                 615                 620                 
          His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val 
                          645                 650                 655     
          Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala 
                      660                 665                 670         
          Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala 
                  675                 680                 685             
          Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser 
              690                 695                 700                 
          Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val 
                          725                 730                 735     
          Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr 
                  755                 760                 765             
          Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln 
              770                 775                 780                 
          Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser 
                          805                 810                 815     
          Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly 
                      820                 825                 830         
          Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp 
                  835                 840                 845             
          Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu 
              850                 855                 860                 
          Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile 
                          885                 890                 895     
          Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr 
                      900                 905                 910         
          Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn 
                  915                 920                 925             
          Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala 
              930                 935                 940                 
          Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val 
                          965                 970                 975     
          Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln 
                      980                 985                 990         
          Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg  Leu Gln Ser Leu Gln  Thr Tyr Val 
                  995                 1000                 1005             
          Thr Gln  Gln Leu Ile Arg Ala  Ala Glu Ile Arg Ala  Ser Ala Asn 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Ala  Ala Thr Lys Met Ser  Glu Cys Val Leu Gly  Gln Ser Lys 
              1025                 1030                 1035             
          Arg Val  Asp Phe Cys Gly Lys  Gly Tyr His Leu Met  Ser Phe Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Gln Ser  Ala Pro His Gly Val  Val Phe Leu His Val  Thr Tyr Val 
              1055                 1060                 1065             
          Pro Ala  Gln Glu Lys Asn Phe  Thr Thr Ala Pro Ala  Ile Cys His 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Gly  Lys Ala His Phe Pro  Arg Glu Gly Val Phe  Val Ser Asn 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Thr  His Trp Phe Val Thr  Gln Arg Asn Phe Tyr  Glu Pro Gln 
              1100                 1105                 1110             
          Ile Ile  Thr Thr Asp Asn Thr  Phe Val Ser Gly Asn  Cys Asp Val 
              1115                 1120                 1125             
          Val Ile  Gly Ile Val Asn Asn  Thr Val Tyr Asp Pro  Leu Gln Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Glu Leu  Asp Ser Phe Lys Glu  Glu Leu Asp Lys Tyr  Phe Lys Asn 
              1145                 1150                 1155             
          His Thr  Ser Pro Asp Val Asp  Leu Gly Asp Ile Ser  Gly Ile Asn 
              1160                 1165                 1170             
          Ala Ser  Val Val Asn Ile Gln  Lys Glu Ile Asp Arg  Leu Asn Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Val Ala  Lys Asn Leu Asn Glu  Ser Leu Ile Asp Leu  Gln Glu Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Gly Lys  Tyr Glu Gln Tyr Ile  Lys Trp Pro Trp Tyr  Ile Trp Leu 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Phe  Ile Ala Gly Leu Ile  Ala Ile Val Met Val  Thr Ile Met 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Cys  Cys Met Thr Ser Cys  Cys Ser Cys Leu Lys  Gly Cys Cys 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Cys  Gly Ser Cys Cys Lys  Phe Asp Glu Asp Asp  Ser Glu Pro 
              1250                 1255                 1260             
          Val Leu  Lys Gly Val Lys Leu  His Tyr Thr 
              1265                 1270             
          <![CDATA[<210> 404]]>
          <![CDATA[<211> 3822]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2]]>
          <![CDATA[<400> 404]]>
          atgtttgttt ttcttgtttt attgccacta gtctctagtc agtgtgttaa tcttacaacc       60
          agaactcaat taccccctgc atacactaat tctttcacac gtggtgttta ttaccctgac      120
          aaagttttca gatcctcagt tttacattca actcaggact tgttcttacc tttcttttcc      180
          aatgttactt ggttccatgc tatacatgtc tctgggacca atggtactaa gaggtttgat      240
          aaccctgtcc taccatttaa tgatggtgtt tattttgctt ccactgagaa gtctaacata      300
          ataagaggct ggatttttgg tactacttta gattcgaaga cccagtccct acttattgtt      360
          aataacgcta ctaatgttgt tattaaagtc tgtgaatttc aattttgtaa tgatccattt      420
          ttgggtgttt attaccacaa aaacaacaaa agttggatgg aaagtgagtt cagagtttat      480
          tctagtgcga ataattgcac ttttgaatat gtctctcagc cttttcttat ggaccttgaa      540
          ggaaaacagg gtaatttcaa aaatcttagg gaatttgtgt ttaagaatat tgatggttat      600
          tttaaaatat attctaagca cacgcctatt aatttagtgc gtgatctccc tcagggtttt      660
          tcggctttag aaccattggt agatttgcca ataggtatta acatcactag gtttcaaact      720
          ttacttgctt tacatagaag ttatttgact cctggtgatt cttcttcagg ttggacagct      780
          ggtgctgcag cttattatgt gggttatctt caacctagga cttttctatt aaaatataat      840
          gaaaatggaa ccattacaga tgctgtagac tgtgcacttg accctctctc agaaacaaag      900
          tgtacgttga aatccttcac tgtagaaaaa ggaatctatc aaacttctaa ctttagagtc      960
          caaccaacag aatctattgt tagatttcct aatattacaa acttgtgccc ttttggtgaa     1020
          gtttttaacg ccaccagatt tgcatctgtt tatgcttgga acaggaagag aatcagcaac     1080
          tgtgttgctg attattctgt cctatataat tccgcatcat tttccacttt taagtgttat     1140
          ggagtgtctc ctactaaatt aaatgatctc tgctttacta atgtctatgc agattcattt     1200
          gtaattagag gtgatgaagt cagacaaatc gctccagggc aaactggaaa gattgctgat     1260
          tataattata aattaccaga tgattttaca ggctgcgtta tagcttggaa ttctaacaat     1320
          cttgattcta aggttggtgg taattataat tacctgtata gattgtttag gaagtctaat     1380
          ctcaaacctt ttgagagaga tatttcaact gaaatctatc aggccggtag cacaccttgt     1440
          aatggtgttg aaggttttaa ttgttacttt cctttacaat catatggttt ccaacccact     1500
          aatggtgttg gttaccaacc atacagagta gtagtacttt cttttgaact tctacatgca     1560
          ccagcaactg tttgtggacc taaaaagtct actaatttgg ttaaaaacaa atgtgtcaat     1620
          ttcaacttca atggtttaac aggcacaggt gttcttactg agtctaacaa aaagtttctg     1680
          cctttccaac aatttggcag agacattgct gacactactg atgctgtccg tgatccacag     1740
          acacttgaga ttcttgacat tacaccatgt tcttttggtg gtgtcagtgt tataacacca     1800
          ggaacaaata cttctaacca ggttgctgtt ctttatcagg atgttaactg cacagaagtc     1860
          cctgttgcta ttcatgcaga tcaacttact cctacttggc gtgtttattc tacaggttct     1920
          aatgtttttc aaacacgtgc aggctgttta ataggggctg aacatgtcaa caactcatat     1980
          gagtgtgaca tacccattgg tgcaggtata tgcgctagtt atcagactca gactaattct     2040
          cctcggcggg cacgtagtgt agctagtcaa tccatcattg cctacactat gtcacttggt     2100
          gcagaaaatt cagttgctta ctctaataac tctattgcca tacccacaaa ttttactatt     2160
          agtgttacca cagaaattct accagtgtct atgaccaaga catcagtaga ttgtacaatg     2220
          tacatttgtg gtgattcaac tgaatgcagc aatcttttgt tgcaatatgg cagtttttgt     2280
          acacaattaa accgtgcttt aactggaata gctgttgaac aagacaaaaa cacccaagaa     2340
          gtttttgcac aagtcaaaca aatttacaaa acaccaccaa ttaaagattt tggtggtttt     2400
          aatttttcac aaatattacc agatccatca aaaccaagca agaggtcatt tattgaagat     2460
          ctacttttca acaaagtgac acttgcagat gctggcttca tcaaacaata tggtgattgc     2520
          cttggtgata ttgctgctag agacctcatt tgtgcacaaa agtttaacgg ccttactgtt     2580
          ttgccacctt tgctcacaga tgaaatgatt gctcaataca cttctgcact gttagcgggt     2640
          acaatcactt ctggttggac ctttggtgca ggtgctgcat tacaaatacc atttgctatg     2700
          caaatggctt ataggtttaa tggtattgga gttacacaga atgttctcta tgagaaccaa     2760
          aaattgattg ccaaccaatt taatagtgct attggcaaaa ttcaagactc actttcttcc     2820
          acagcaagtg cacttggaaa acttcaagat gtggtcaacc aaaatgcaca agctttaaac     2880
          acgcttgtta aacaacttag ctccaatttt ggtgcaattt caagtgtttt aaatgatatc     2940
          ctttcacgtc ttgacaaagt tgaggctgaa gtgcaaattg ataggttgat cacaggcaga     3000
          cttcaaagtt tgcagacata tgtgactcaa caattaatta gagctgcaga aatcagagct     3060
          tctgctaatc ttgctgctac taaaatgtca gagtgtgtac ttggacaatc aaaaagagtt     3120
          gatttttgtg gaaagggcta tcatcttatg tccttccctc agtcagcacc tcatggtgta     3180
          gtcttcttgc atgtgactta tgtccctgca caagaaaaga acttcacaac tgctcctgcc     3240
          atttgtcatg atggaaaagc acactttcct cgtgaaggtg tctttgtttc aaatggcaca     3300
          cactggtttg taacacaaag gaatttttat gaaccacaaa tcattactac agacaacaca     3360
          tttgtgtctg gtaactgtga tgttgtaata ggaattgtca acaacacagt ttatgatcct     3420
          ttgcaacctg aattagactc attcaaggag gagttagata aatattttaa gaatcataca     3480
          tcaccagatg ttgatttagg tgacatctct ggcattaatg cttcagttgt aaacattcaa     3540
          aaagaaattg accgcctcaa tgaggttgcc aagaatttaa atgaatctct catcgatctc     3600
          caagaacttg gaaagtatga gcagtatata aaatggccat ggtacatttg gctaggtttt     3660
          atagctggct tgattgccat agtaatggtg acaattatgc tttgctgtat gaccagttgc     3720
          tgtagttgtc tcaagggctg ttgttcttgt ggatcctgct gcaaatttga tgaagacgac     3780
          tctgagccag tgctcaaagg agtcaaatta cattacacat aa                        3822
          <![CDATA[<210> 405]]>
          <![CDATA[<211> 2000]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa       60
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      120
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      180
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      240
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      300
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      360
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      420
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      480
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      540
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      600
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      660
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      720
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      780
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      840
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      900
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa      960
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1020
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1080
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1140
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1200
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1260
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1320
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1380
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1440
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1500
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1560
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1620
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1680
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1740
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1800
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1860
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1920
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1980
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                                                 2000
          <![CDATA[<210> 406]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          000
          <![CDATA[<210> 407]]>
          <![CDATA[<400> 407]]>
          000
          <![CDATA[<210> 408]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          000
          <![CDATA[<210> 409]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          000
          <![CDATA[<210> 410]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          000
          <![CDATA[<210> 411]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：野生型FC區序列]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 412]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 413]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 414]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 415]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成多肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 415]]&gt;
          <br/><![CDATA[Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 417]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                  195                 200                 205             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 418]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2]]>
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 419]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：GD-穿山甲序列]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Val Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          His Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 420]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：RaTG13序列]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Ile Thr Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Trp Asn Ser Lys His Ile Asp Ala Lys Glu Gly Gly Asn Phe 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ala Asn Leu Lys Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Lys Pro Cys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Thr Gly Leu Asn Cys Tyr Tyr Pro Leu Tyr Arg Tyr Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Tyr Pro Thr Asp Gly Val Gly His Gln 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 421]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：穿山甲_GX-P2V序列]]>
          <![CDATA[<400> 421]]>
          Val Lys Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Trp Asn Ser Val Lys Gln Asp Ala Leu Thr Gly Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Lys Leu Lys Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Val Gly Leu Asn Cys Tyr Tyr Pro Leu Glu Arg Tyr Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          His Pro Thr Thr Gly Val Asn Tyr Gln 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 422]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：Rs4231序列]]>
          <![CDATA[<400> 422]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Leu Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Asn Ser Lys Asp Ser Ser Thr Ser Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Tyr Arg Trp Val Arg Arg Ser Lys Leu Asn Pro Tyr Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Leu Ser Asn Asp Ile Tyr Ser Pro Gly Gly Gln Ser Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ile Gly Pro Asn Cys Tyr Asn Pro Leu Arg Pro Tyr Gly Phe Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Ala Gly Val Gly His Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 423]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：SHC014序列]]>
          <![CDATA[<400> 423]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Leu Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Asn Ser Lys Asp Ser Ser Thr Ser Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Tyr Arg Trp Val Arg Arg Ser Lys Leu Asn Pro Tyr Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Leu Ser Asn Asp Ile Tyr Ser Pro Gly Gly Gln Ser Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Gly Pro Asn Cys Tyr Asn Pro Leu Arg Pro Tyr Gly Phe Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Ala Gly Val Gly His Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 424]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：A021序列]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Ser Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Pro Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Arg Gly Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Ser Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 425]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：麝貓007-2004序列]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Pro Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Gly Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Ser Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 426]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：CS24序列]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
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          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Pro Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Ser Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 427]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 嚴重急性呼吸症候群相關冠狀病毒]]>
          <![CDATA[<400> 427]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 428]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：Frankfurt 1序列]]>
          <![CDATA[<400> 428]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Cys Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Phe Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 429]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：WIV1序列]]>
          <![CDATA[<400> 429]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Gln Thr Gly Asn Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Ser Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Phe Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Asn Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 430]]>
          <![CDATA[<211> 104]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 關於未知之描述：LYRa11序列]]>
          <![CDATA[<400> 430]]>
          Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Met Gly Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala Thr Ser Ser Gly Asn Phe 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Lys Tyr Arg Ser Leu Arg His Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Pro Ala Phe Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Asn Gly Ile Gly Tyr Gln 
                      100                 
          <![CDATA[<210> 431]]>
          <![CDATA[<211> 74]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Gly Ala Val Ile Leu Met Phe Trp Tyr Pro Cys Ser Thr Asn Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Arg His Lys Ala Val Ile Leu Met Phe Trp Tyr Pro Cys Ser Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Glu Arg His Lys Ala Val Ile Leu Met Phe Trp Tyr Pro Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Asn Gln Asp Glu Arg His Lys Gly Ala Val Ile Met Phe Trp 
              50                  55                  60                  
          Cys Ser Thr Asn Gln Asp Glu Arg His Lys 
          65                  70

Claims

一種誘導有需要個體中針對冠狀病毒(coronavirus；CoV)之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(spike protein of a coronavirus；CoV-S)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(heavy chain variable；VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(light chain variable region；VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3； (a) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(maximum concentration；Cmax)； (b) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01至30天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天； (c) 其中在投與之後約0.01至20天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度； (d) 其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100至2000 d* µg/mL、約1000至2000 d* µg/mL、約1400至2000 d* µg/mL、約200至1500 d* µg/mL、約400至1400 d* µg/mL、約500至1300 d* µg/mL、約600至1000 d* µg/mL或約800至900 d* µg/mL； (e) 其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至8000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至4000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約2000至4000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約6000至8000 d* µg/mL； (f) 其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至6000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約4000至6000 d* µg/mL； (g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000至30000 d* µg/mL、約5000至30000 d* µg/mL、約10000至30000 d* µg/mL、約10000至15000 d* µg/mL、約20000至30000 d* µg/mL或約25000至30000 d* µg/mL；及/或 (h) 其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50至200天、約50至160天、約50至140天、約40至130天、約50至100天、約60至100天、約60至90天、約70至90天、約90至100天、約70至80天、約80至130天、約100至150天、約110至140天或約120至140天。
一種預防有需要個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(CoV-S)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3； (a) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)； (b) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01至30天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天； (c) 其中在投與之後約0.01至20天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度； (d) 其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100至2000 d* µg/mL、約1000至2000 d* µg/mL、約1400至2000 d* µg/mL、約200至1500 d* µg/mL、約400至1400 d* µg/mL、約500至1300 d* µg/mL、約600至1000 d* µg/mL或約800至900 d* µg/mL； (e) 其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至8000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至4000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約2000至4000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約6000至8000 d* µg/mL； (f) 其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至6000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約4000至6000 d* µg/mL； (g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000至30000 d* µg/mL、約5000至30000 d* µg/mL、約10000至30000 d* µg/mL、約10000至15000 d* µg/mL、約20000至30000 d* µg/mL或約25000至30000 d* µg/mL；及/或 (h) 其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50至200天、約50至160天、約50至140天、約40至130天、約50至100天、約60至100天、約60至90天、約70至90天、約90至100天、約70至80天、約80至130天、約100至150天、約110至140天或約120至140天。
一種治療有需要個體之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(CoV-S)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3； (a) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)； (b) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01至30天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天； (c) 其中在投與之後約0.01至20天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度； (d) 其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100至2000 d* µg/mL、約1000至2000 d* µg/mL、約1400至2000 d* µg/mL、約200至1500 d* µg/mL、約400至1400 d* µg/mL、約500至1300 d* µg/mL、約600至1000 d* µg/mL或約800至900 d* µg/mL； (e) 其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至8000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至4000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約2000至4000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約6000至8000 d* µg/mL； (f) 其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至6000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約4000至6000 d* µg/mL； (g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000至30000 d* µg/mL、約5000至30000 d* µg/mL、約10000至30000 d* µg/mL、約10000至15000 d* µg/mL、約20000至30000 d* µg/mL或約25000至30000 d* µg/mL；及/或 (h) 其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50至200天、約50至160天、約50至140天、約40至130天、約50至100天、約60至100天、約60至90天、約70至90天、約90至100天、約70至80天、約80至130天、約100至150天、約110至140天或約120至140天。
一種治療有需要個體之冠狀病毒感染之症狀的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(CoV-S)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3； (a) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)； (b) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01至30天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天； (c) 其中在投與之後約0.01至20天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體之血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度； (d) 其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100至2000 d* µg/mL、約1000至2000 d* µg/mL、約1400至2000 d* µg/mL、約200至1500 d* µg/mL、約400至1400 d* µg/mL、約500至1300 d* µg/mL、約600至1000 d* µg/mL或約800至900 d* µg/mL； (e) 其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至8000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至4000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約2000至4000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約6000至8000 d* µg/mL； (f) 其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至6000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約4000至6000 d* µg/mL； (g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000至30000 d* µg/mL、約5000至30000 d* µg/mL、約10000至30000 d* µg/mL、約10000至15000 d* µg/mL、約20000至30000 d* µg/mL或約25000至30000 d* µg/mL；及/或 (h) 其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50至200天、約50至160天、約50至140天、約40至130天、約50至100天、約60至100天、約60至90天、約70至90天、約90至100天、約70至80天、約80至130天、約100至150天、約110至140天或約120至140天。
如請求項4之方法，其中該症狀包含以下至少一者：支氣管炎、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸衰竭、器官衰竭、多器官系統衰竭、兒科發炎性多系統症候群、急性呼吸窘迫症候群、血栓、心臟病況、心肌損傷、心肌炎、心臟衰竭、心跳停止、急性心肌梗塞、節律異常、靜脈血栓栓塞、重症加護後症候群、休克、過敏性休克、細胞介素釋放症候群、敗血性休克、散播性血管內凝血、缺血性中風、大腦內出血、微血管病性血栓形成、精神病、癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態、創傷性腦損傷、中風、缺氧性腦損傷、腦炎、可逆性後部白質腦病、壞死性腦病、感染後腦炎、自體免疫介導之腦炎、急性播散性腦脊髓炎、急性腎損傷、急性肝損傷、胰臟損傷、免疫性血小板減少症、亞急性甲狀腺炎、胃腸併發症、麴黴病、對另一病毒或細菌感染之易感性增加及/或妊娠相關併發症。
一種降低經感染冠狀病毒之個體之死亡、住院、機械通氣或其組合之風險的方法，該方法包含向該個體投與結合至冠狀病毒之棘蛋白(CoV-S)的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3； (a) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約10 µg/mL至約1000 µg/mL、約20 µg/mL至約500 µg/mL、約30 µg/mL至約400 µg/mL、約40 µg/mL至約300 µg/mL、約50 µg/mL至約200 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL或約30 µg/mL至約70 µg/mL、約100 µg/mL至約400 µg/mL、約150 µg/mL至約350 µg/mL之最大濃度(Cmax)； (b) 其中該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到最大濃度的中值時間(Tmax)係約0.01至30天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天； (c) 其中在投與之後約0.01至20天、約3至20天、約6至20天、約7至18天、約8至15天或約13至15天內，該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中達到約30 µg/mL至約200 µg/mL、約100 µg/mL至約200 µg/mL、約30 µg/mL至約100 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約70 µg/mL或約30 µg/mL至約65 µg/mL之最大濃度； (d) 其中自第0天至第21天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _21d)係約100至2000 d* µg/mL、約1000至2000 d* µg/mL、約1400至2000 d* µg/mL、約200至1500 d* µg/mL、約400至1400 d* µg/mL、約500至1300 d* µg/mL、約600至1000 d* µg/mL或約800至900 d* µg/mL； (e) 其中自第0天至第90天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _90d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至8000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至4000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約2000至4000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約6000至8000 d* µg/mL； (f) 其中自第0天至第180天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _180d)係約1000至10000 d* µg/mL、約2000至5000 d* µg/mL、約3000至6000 d* µg/mL、約5000至10000 d* µg/mL、約5000至8000 d* µg/mL或約4000至6000 d* µg/mL； (g) 其中自第0天至第365天之血清濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _365d)係約1000至30000 d* µg/mL、約5000至30000 d* µg/mL、約10000至30000 d* µg/mL、約10000至15000 d* µg/mL、約20000至30000 d* µg/mL或約25000至30000 d* µg/mL；及/或 (h) 其中該抗體或其抗原結合片段之血清半衰期為約50至200天、約50至160天、約50至140天、約40至130天、約50至100天、約60至100天、約60至90天、約70至90天、約90至100天、約70至80天、約80至130天、約100至150天、約110至140天或約120至140天。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該CoV-S係SARS-CoV之棘蛋白(SARS-CoV-S)或SARS-CoV-2之棘蛋白(SARS-CoV-2-S)。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段與SARS-CoV-S及SARS-CoV-2-S交叉反應。
如請求項1至8中任一項之方法，其中SARS-CoV-S包含SEQ ID NO:401之胺基酸序列，且其中SARS-CoV-2-S包含SEQ ID NO:403之胺基酸序列。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2-S係B.1.1.7變異株、B. 1.351變異株、B.1.1.28變異株、B.1.429變異株、P.1變異株、B.1.617變異株、B.1.617.2變異株、C.37變異株、1.621變異株、AY.1變異株、1.623變異株、C.36變異株、A.27變異株、AV.1變異株、B.1.1.482變異株、B.1.1.523變異株、B.1.427變異株、AY.4變異株、AY.11變異株、SEQ ID NO: 403之D614G變異株、B.1.1.529/BA.1變異株、BA.1.1變異株或BA.2變異株。
一種方法，其係用於誘導有需要個體針對冠狀病毒Omicron變異株之免疫反應、用於治療有需要個體因Omicron變異株引起之冠狀病毒感染、用於預防有需要個體因Omicron變異株引起之冠狀病毒感染、用於治療有需要個體因Omicron變異株引起之個體感染之症狀及/或用於降低感染Omicron變異株之個體之死亡、住院、機械通氣或其組合之風險，該方法包含向該個體投與經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變區(VH)，其包括含SEQ ID NO: 52之VH CDR1、含SEQ ID NO: 54之VH CDR2及含SEQ ID NO: 56之VH CDR3；以及輕鏈可變區(VL)，其包括含SEQ ID NO:252之VL CDR1、含SEQ ID NO:254之VL CDR2及含SEQ ID NO:256之VL CDR3。
如請求項11之方法，其中該Omicron變異株包含B.1.1.529/BA.1變異株、BA.1.1變異株或BA.2變異株。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該VH包含與SEQ ID NO:58具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列且該VL包含與SEQ ID NO: 258具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該VH包含SEQ ID NO: 58或由其組成，且該VL包含SEQ ID NO:258或由其組成。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該個體係人類個體。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體為成年人、青少年或兒童。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體具有使其較易於出現不良臨床結果的至少一個風險因素。
如請求項17之方法，其中該至少一個風險因素係選自由以下組成之群：選自由超過55歲、超過60歲或超過65歲組成之群的高齡；糖尿病；慢性呼吸病況；肥胖；高血壓；心臟或心血管病況；慢性發炎性或自體免疫病況；及免疫功能不全狀態。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體為免疫功能不全者。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該個體有較高疾病進展之風險。
如請求項20之方法，其中該個體係(a) 50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素；(b)在約18歲至約50歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、心臟疾病、鐮狀細胞病或地中海貧血、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾患或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群(Down Syndrome)、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠；或(c)在約12歲至約17歲之間且具有一或多種選自由以下組成之群的現有醫學狀況：肥胖、糖尿病、慢性腎病、鐮狀細胞病或地中海貧血、先天性或後天性心臟病、神經發育障礙、醫學相關技術依賴、哮喘或慢性呼吸道疾病、實體器官或血液幹細胞移植接受者、因潛伏疾病或免疫抑制藥物引起之其他免疫缺乏症、唐氏症候群、中風或腦血管疾病、物質使用病狀及妊娠。
如請求項20或21之方法，其中該個體為50歲或以上年齡且無共病病況或使COVID-19進展之額外風險因素。
如請求項20或21之方法，其中該個體患有高血壓且服用至少一種規定或推薦之藥物。
如請求項20或21之方法，其中該個體患有需要每日療法之中度至重度哮喘。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該抗體或該其抗原結合片段係經肌肉內或靜脈內投與。
如請求項1至25中任一項之方法，其中該抗體或該其抗原結合片段係按以下投與：約100 mg至約5000 mg、約300 mg至約4500 mg、約500 mg至約4500 mg、約1200 mg至約4500 mg、約100 mg至約2000 mg、約200 mg至約1500 mg、約300 mg至約600 mg、約500 mg至約1200 mg、約300 mg至約1200 mg之劑量；或約4500 mg劑量、約1200 mg劑量、約600 mg劑量或約500 mg劑量；或在同一天兩次各600 mg之劑量或在同一天兩次各300 mg之劑量。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係投與一次或每週投與。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該方法進一步包含自該個體獲得上皮內層液體(epithelial lining fluid；ELF)檢體。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該ELF檢體包含來自上呼吸道、下呼吸道及/或肺泡組織之ELF檢體。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段在該個體之ELF檢體中達到約1 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約80 µg/mL、約80 µg/mL至約100 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約1 µg/mL至約50 µg/mL、約2 µg/mL至約25 µg/mL或約2 µg/mL至約10 µg/mL之濃度。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段在該ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。
如請求項1至31中任一項之方法，其中在投與之後約28天，該抗體或其抗原結合片段在該ELF檢體中具有至少50%、60%、70%、80%或90%之受體佔有率。
如請求項1至32中任一項之方法，其中在投與之後約6個月，該抗體或其抗原結合片段在該個體血清中具有約100至2000、約200至1500、約300至1500或約500至1500之病毒中和力價。
如請求項1至33中任一項之方法，其中在投與之後約第0天至第14天、約第7天至第21天、約3個月或約6個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約10至6000、約50至600、約500至1500、約1000至2500、約100至2500、約500至2000、約500至1500、約400至1200、約200至1500、約300至1000、約400至800、約400至1000或約500至600。
如請求項34之方法，其中在投與之後約第7天、第14天或第21天，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約300至2000、約400至600、約600至1500、約1100至1700、約500至1700、約500至1500、約400至1200、約400至800、約400至1000或約500至600。
如請求項34之方法，其中在投與之後約3個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約200至1000、約200至800、約200至500、約400至900或約400至600。
如請求項34之方法，其中在投與之後約6個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之80%病毒中和力價(MN80)係約10至500、約300至500或約50至200。
如請求項1至37中任一項之方法，其中在投與之後約第0天至第14天、約第7天至第21天、約3個月、約6個月或約12個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約100至6000、約300至1500、約1700至3800、約3800至5200、約300至5500、約1200至4500、約1300至4300、約1200至4000、約100至2500、約500至2500、約800至2000、約1000至1800、約800至1300、約900至1100或約1300至1500。
如請求項38之方法，其中在投與之後約第7天、第14天或第21天，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約1000至4500、約1200至4500、約1300至4300、約1200至3900、約1500至4000、約1800至3800、約3800至4500、約1000至1800或約1200至1500。
如請求項38之方法，其中在投與之後約3個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約800至1300或約900至1100。
如請求項38之方法，其中在投與之後約6個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約200至500或約300至600。
如請求項38之方法，其中在投與之後約12個月，在該個體血清檢體中該抗體或其抗原結合片段之50%病毒中和力價(MN50)係約150至500或約200至400。
如請求項33至42中任一項之方法，其中該病毒中和力價係使用溶斑減少中和測試(plaque reduction neutralization test；PRNT)測定。
如請求項1至43中任一項之方法，其中在投與之後約3個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1至300 mg/L、約1至250 mg/L、約1至200 mg/L、約1至100 mg/L、約100至250 mg/L、約150至200 mg/L、約120至170 mg/L、約1至90 mg/L、約1至80 mg/L、約1至70 mg/L、約1至60 mg/L、約1至50 mg/L、約1至40 mg/L、約1至30 mg/L、約1至20 mg/L、約1至10 mg/L、約2至9 mg/L、約3至8 mg/L、約4至6 mg/L、約5至80 mg/L、約10至70 mg/L或約10至60 mg/L。
如請求項1至44中任一項之方法，其中在投與之後約6個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約1至100 mg/L、約1至90 mg/L、約1至80 mg/L、約1至70 mg/L、約1至60 mg/L、約1至50 mg/L、約1至40 mg/L、約1至30 mg/L、約1至20 mg/L、約1至10 mg/L、約2至9 mg/L、約3至8 mg/L、約4至6 mg/L、約5至80 mg/L、約10至70 mg/L、約10至60 mg/L、約5至25 mg/L、約10至30 mg/L、約15至25 mg/L、約20至100 mg/L、約30至100 mg/L、約50至80 mg/L或約60至70 mg/L。
如請求項1至45中任一項之方法，其中在投與之後約12個月，在該個體體內該抗體或其抗原結合片段之血清濃度係約0.1至30 mg/L、約1至30 mg/L、約1至20 mg/L、約1至10 mg/L、約10至20 mg/L、約0.1至3 mg/L、約0.5至8 mg/L、約0.5至10 mg/L、約2至9 mg/L、約5至15 mg/L、約3至8 mg/L或約4至6 mg/L。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段之清除率係約0.1至10 mL/d、約0.1至5.0 mL/d、約0.1至3.0 mL/d、約0.5至2.5 mL/d或約1.0至2.0 mL/d。
如請求項1至47中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段之穩態分佈體積係約1至10 L、約2至8 L、約4至9 L、約4至8 L、或約5至7 L。
如請求項1至48中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與至少一種選自由以下組成之群的抗體組合投與：ADI-58120、ADI-58121、ADI-58122、ADI-58123、ADI-58124、ADI-58125、ADI-58126、ADI-58127、ADI-58128、ADI-58129、ADI-58130及ADI-58131。
如請求項1至49中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與疫苗組合投與。
如請求項50之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係(a)與COVID-19疫苗並行地投與；(b)在投與COVID-19疫苗之後投與；或(c)在投與COVID-19疫苗之前投與。
如請求項1至51中任一項之方法，其中投與該抗體或其抗原結合片段減輕該個體之肺部發炎。
如請求項1至52中任一項之方法，其中投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之COVID-19住院或死亡的風險。
如請求項1至53中任一項之方法，其中投與該抗體或其抗原結合片段降低該個體之病毒負荷。
如請求項1至54中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係在症狀發作之5、4、3、2或1天內投與該個體。